PL214290B1 - Podstawione pochodne 1-oksa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-enu, sposób ich wytwarzania, srodek leczniczy je zawierajacy oraz ich zastosowanie - Google Patents
Podstawione pochodne 1-oksa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-enu, sposób ich wytwarzania, srodek leczniczy je zawierajacy oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL214290B1 PL214290B1 PL367748A PL36774802A PL214290B1 PL 214290 B1 PL214290 B1 PL 214290B1 PL 367748 A PL367748 A PL 367748A PL 36774802 A PL36774802 A PL 36774802A PL 214290 B1 PL214290 B1 PL 214290B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- oxa
- dec
- spiro
- diaza
- ene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Description
(13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 498/10 (2006.01) A61K 31/438 (2006.01) A61P 29/02 (2006.01)
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 21.06.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
21.06.2002, PCT/EP02/006880 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
03.01.2003, WO03/000699
Podstawione pochodne 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu, sposób ich wytwarzania, (54) środek leczniczy je zawierający oraz ich zastosowanie | |
(73) Uprawniony z patentu: G^NENTHAL GMBH, Akwizgran, DE | |
(30) Pierwszeństwo: | (72) Twórca(y) wynalazku: |
25.06.2001, DE, 10130020.4 | HELMUT HEINRICH BUSCHMANN, Esplugues de Llobregat, ES WERNER GϋNTER ENGLBERGER, Stolberg, DE |
(43) Zgłoszenie ogłoszono: | TIENO GERMANN, Akwizgran, DE |
07.03.2005 BUP 05/05 | HAGEN-HEINRICH HENNIES, Simmerath, DE CORINNA MAUL, Akwizgran, DE BERND SUNDERMANN, Akwizgran, DE |
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | JORG HOLENZ, Akwizgran, DE |
31.07.2013 WUP 07/13 | MICHAEL HAURAND, Akwizgran, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Edward Buczyński |
PL 214 290 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są podstawione pochodne 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu, sposób ich wytwarzania, środek leczniczy je zawierający oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych.
Leczenie przewlekłych i nie przewlekłych stanów bólowych ma w medycynie wielkie znaczenie. Istnieje powszechne zapotrzebowanie na silnie skuteczne terapie przeciwbólowe dla sprostającego wymaganiom chorych i celowo ukierunkowanego leczenia przewlekłych i nie przewlekłych stanów bólowych, przy czym należy pod tym rozumieć skuteczne i zadowalające leczenie bólów u pacjentów. Dokumentuje się to wielką liczbą prac naukowych, które ostatnio pojawiły się w dziedzinie analgetyki stosowanej bądź w podstawowych badaniach nocycepcji.
Klasyczne opioidy, takie jak morfina, są silnie skuteczne w terapii bólów od silnych do najsilniejszych. Ich stosowanie jednak ogranicza się wskutek znanych działań ubocznych, takich jak depresja oddychania, wymioty, uspokojenie, zaparcie i wywołanie tolerancji. Poza tym w przypadku bólów neuropatycznych lub incydentalnych, na które cierpią zwłaszcza chorzy z nowotworem, są one mniej skuteczne.
Opioidy wywierają swe działanie przeciwbólowe wskutek związania z receptorami błonowymi, należącymi do rodziny tak zwanych receptorów sprzężonych z białkiem G. Biochemiczne i farmakologiczne scharakteryzowanie podtypów tych receptorów rozbudziło obecnie nadzieję na to, że podtypowo właściwe opioidy dysponują innym profilem działanie/działanie uboczne niż np. morfina. Dalsze badania farmakologiczne tymczasem uprawdopodobniły istnienie wielu podtypów tych receptorów opioidowych (μ1, μ2, κ1, κ2, κ3, δ1 i δ2).
Obok tego są dalsze receptory i kanały jonowe, które istotnie uczestniczą w systemie powstawania bólu i dalszego przewodzenia bólu, np. tak zwane miejsce wiązania-batrachotoksyny (-BTX)(=miejsce 2 wiązania) kanału sodowego lub jonowego kanału-NMDA, przez który przebiega istotna część komunikacji synapsów poprzez sterowanie wymianą jonów wapnia między komórką neuronową a jej otoczeniem.
Podstawowym zadaniem wynalazku jest postawienie do dyspozycji przeciwbólowo czynnych związków, które nadawałyby się do terapii bólu - ewentualnie też do terapii bólów przewlekłych i neuropatycznych. Ponadto związki te miałyby możliwie nie wywoływać żadnego z ubocznych działań, które zazwyczaj występują w przypadku stosowania opioidów, np. morfiny, takich jak np. nudności, wymioty, uzależnienie, depresja oddychania lub zaparcie.
Zadanie to rozwiązuje się dzięki przeciwbólowo czynnej, podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I),
w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, szczególnie korzystnie w postaci jej chlorowodorków, albo w postaci jej solwatów, zwłaszcza hydratów;
PL 214 290 B1 w którym w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, szczególnie korzystnie w postaci jej chlorowodorków, w którym 1
R1 oznacza niepodstawiony albo przez F, Cl, Br, I, -CN, N-alkilo-N-aryloaminę, N,N-dialkiloaminę, amid, karboksyalkil, karboksybenzyl podstawiony metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, 2-metylopropyl, n-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, 3-metylobutyl lub rodnik o wzorze CH2-C(CH3)=CH2, zwłaszcza metyl, etyl, CH2-C(CH3)=CH2, CH(C(=O)OCH2CH=CH2)-CH2C(=O)O-tert.-butyl, 2-cyjanoetyl, CH2-CH2-NH-C(=O)CH3, 2-(N-etylo-N-(3-metylofenylo)amino)-etyl, 2-(N,N-dimetyloamino)-etyl, 2-(C(=O)-NH-(3-naftylo)etyl, 1,2-(di-(C(=O)O-tert.-butylo)etyl, 3-(N-metylo-N-fenyloamino)-propyl, 1-(C(=O)O-benzylo)-3-metylobutyI, 1-(C(=O)O-butylo)-3-metylo-butyl, CH2CO2-etyl, CH2-CH2CO2etyl, CH2-CH2-Ofenyl, CH2-CH2-S-CH2-CH3; niepodstawiony albo przez F, Cl, Br, I, -CM, alkil, aryl, karboksyalkil, karboksybenzyl, O-alkil, O-benzyl podstawiony cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyklo[3.1.1]heptan-3-yl, zwłaszcza 2-fenylocyklopropyl, 2-(O-benzylo)-cyklopentyl, 2-(karboksyetylo)cykloheksyl, 7,7-dimetylo-2-metylobicyklo[3.1.1]heptan-3-yl; cyklopropylometyl, 7,7-dimetylo-2-oksobicyclo[2.2.1]hept-1-ylo- metyl;
niepodstawiony albo przez fenoksyl, -CH2-P(=O)(Oetyl)2 podstawiony fenyl, 1-naftyl lub 2-naftyl;
CH2-aryl, CH2-CH2-aryl, CH2-CH2-CH2-aryl, CH2-CH2-CH2-CH2-aryl, CH(CH3)-aryl, CH (CH3) -CH2-aryl, CH2-CH-(aryl)2, CH (CO2alkil)-CH2-aryl, CH2-CH2-CH-(Aryl)2, przy czym arylem jest niepodstawiony fenyl, 1-naftyl lub 2-naftyl albo przez F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, alkil, CF3, alkoksyl, alkilenodioksyl podstawiony fenyl, zwłaszcza benzyl, -CH2-naft-1-yl, 2-fluorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 3-metoksybenzyl, 2-etoksybenzyl, 2,4-difluorobenzyl, 3,5-dichlorobenzyl, 3-fluoro-5-trifluorometylobenzyl, 3-fluoro-4-trifluorometylobenzyl, 2-chloro-6-fluorobenzyl, 2,5-dimetoksybenzyl, 2-chloro-6-metylo-benzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 3,4-dioksymetylenobenzyl, CH(CH3)-fenyl, CH(CH3)-(4-CH3-fenyl), CH(CH3)-(4-nitrofenyl), CH(CH3)-(2,3-dioksyetylenofenyl), CH2-CH2-fenyl, CH2-CH2-(2-fluorofenyl), CH2-CH2-(3-fluorofenyl), CH2-CH2-(4-fluorofenyl), CH2-CH2-(4-chlorofenyl), CH2-CH2-(3,4-dichlorofenyl), CH2-CH2-(3-metoksyfenyl), CH2-CH2-(2,5-dimetoksyfenyl), CH(CO2-tert.-butyl) -CH2-fenyl, CH(CO2-metylo)-CH2-(4-chlorofenyl), CH2-CH(fenyl)2, CH(CH3)-CH2-(4-chlorofenyl), CH2-CH2-CH(fenyl)2, CH2-CH2-CH2-fenyl;
niepodstawioną albo przez aryl, alkiloaryl lub karboksyetyl podstawioną pirolidynę lub piperydynę, zwłaszcza pirolidyn-3-yl, N-(4-trifluorobenzylo)-pirolidyn-3-yl, N-(3-metoksybenzylo)pirolidyn-3-yl, N-(CH2-(3-naftylo)pirolidyn-3-yl lub N-(karboksyetylo)-piperydyn-4-yl;
niepodstawiony albo przez alkil, F, Cl, Br, I, -CN, aryl, alkiloaryl podstawiony (CH2)1-3-heterocyklil, przy czym heterocyklilem jest furanyl, benzofuranyl, 1,4-dioksanyl, benzo-1,4-dioksanyl, tienyl, pirydynyl, pirolidynyl, 1H-indolil, imidazolyl, piperydynyl, tetrahydrofuranyl, zwłaszcza CH2-furan-2-yl, 5-metylofuran-2-
CH2-tien-2-yl
CH2-pirydyn-3-yl, CH2-pirydyn-4-yl, CH2-CH2-pirydyn-2-yl, CH2-CH2-(1H-indol-3-il), CH2-CH2-pirolidyn-1-yl, CH2-(N-2,6-dichlorobenzylopirolidyn-3-yl), CH2-CH2-(N-metylopirolidyn-2-yl), -(CH2)3-imidazol-1-il, CH2-(tetrahydrofuran-2-yl) lub
NH-C(=O)-(4-dietyloaminofenyl); i ' lub CH (CO2metylo) -CH2-(1H-indol-3-il);
PL 214 290 B1 2
R2 oznacza H;
niepodstawiony albo przez F, Cl, Br, I, -CN podstawiony metyl, etyl lub CH2-C(CH3)=CH2, zwłaszcza metyl, etyl, 2-cyjanoetyl, CH2-C(CH3)=CH2;
niepodstawiony albo przez F, Cl, Br, I, -CN, metoksyl, etoksyl podstawiony benzyl lub fenetyl, zwłaszcza benzyl, 4-fluorobenzyl, 2-chloro-6-fluorobenzyl, 2,5-dimetoksybenzyl, fenetyl; albo CH2furanyl, zwłaszcza CH2-furan-2-yl, CH2-benzofuranyl, zwłaszcza CH2-benzofuran-2-yl, CH2-pirydynyl, zwłaszcza CH2-pirydyn-3-yl, CH2-tetrahydrofuranyl, zwłaszcza CH2-tetrahydrofuran-2-yl, CH2-CH2pirydynyl, zwłaszcza CH2-CH2-pirydyn-2-yl; albo 12
R1 i R2 razem tworzą
przy czym arylem jest fenyl albo przez F, Cl, Br, I podstawiony fenyl, zwłaszcza 4-fluorofenyl, a
R6 oznacza H lub C1-4-alkil, zwłaszcza metyl;
R10 oznacza H, C(=O)Ometyl, C(=O)Oetyl, C(=O)O-n-propyl, C(=O)O-izopropyl, C(=O)O-n-butyl, C(=O)O-tert.-butyl;
R15 oznacza H lub CH2-aryl;
R16 oznacza H;
R17 oznacza H;
C3-8-cykloalkil, zwłaszcza cykloheptyl;
aryl, zwłaszcza niepodstawiony albo przez metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, tert.-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, tert.-butoksyl podstawiony fenyl lub naftyl;
((CH2)1-3-alkilo-aryl lub CH(CH3)-aryl, przy czym arylem jest niepodstawiony albo przez alkil, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, alkoksyl podstawiony fenyl lub naftyl;
niepodstawiony albo przez alkil, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, alkoksyl podstawiony pirydynyl, pirazynyl lub tieno[2,3-d]pirymidynyl; albo C (=O)R22; a 22
R22 oznacza fenyl lub alkoksy-podstawiony fenyl, O-metyl, O-etyl, O-n-propyl, O-izopropyl, O-n-butyl, O-tert.-butyl, O-benzyl, niepodstawiony benzyl, przez F podstawiony benzyl, niepodstawiony pirazynyl lub przez alkil podstawiony pirazynyl;
R3 oznacza SO2R12; a 12
R12 oznacza metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, zwłaszcza n-propyl;
7,7-dimetylo-2-okso-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylometyl;
fenyl albo przez metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, tert.-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, tert.-butoksyl, OCF3, CO2metyl podstawiony fenyl, zwłaszcza 4-metylofenyl, 3-trifluoro-metylofenyl, 4-fluorofenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-metoksyfenyl, 4-trifluorometo-ksyfenyl, 4-nitrofenyl, 2-CO2metylo-fenyl, 2,5-dichlorofenyl, 3-fluoro-6-metylofenyl, 3-bromo-6-metoksy-fenyl, 2-metylo-5-nitrofenyl, 2,4,6-trimetylofenyl;
PL 214 290 B1 benzyl albo przez metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, tert.-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, tert.-butoksyl, OCF3 podstawiony benzyl;
niepodstawiony albo przez metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, tert.-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, tert.-butoksyl podstawiony furanyl lub tienyl, zwłaszcza tien-2-yl, 5-chlorotien-2-yl; albo oznacza NR18R19; a
R18 i R19 niezależnie od siebie oznaczają H, metyl lub etyl; albo
R3 oznacza COR13; a 13
R13 oznacza niepodstawiony albo przez O-metyl, O-etyl, O-(CH2)2-CH3, O-benzyl, O-fenyl, gdzie fenyl jest rodnikiem niepodstawionym albo podstawionym przez F, Cl, Br, I, -CN, przez O-C(=O)-metyl, O-C(=O)-etyl podstawiony metyl, etyl, C(=O)Ometyl, n-propyl, izopropyl, 2-metylopropyl, n-butyl, tert.-butyl, n-pentyl lub 3-metylobutyl, zwłaszcza metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, CH2-O-CH2-CH2-OCH3, CH(CH3)-O-fenyl, CH2-CH2-C(=O)OCH3, C(CH3)2-OC(=O)CH3, CH2-O-benzyl, CH2-O-(3-chlorofenyl), CH2-CH2-CH2-O-fenyl, CH(OC'(=O)metyl)CH3;
cyklopropyl, 2-fenylocyklopropyl, 1-adamantyl;
niepodstawiony albo przez F, Cl, Br, I, -CN, fenyl, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, tert.-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, tert.-butoksyl, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, SCH3, CH2OC-(=O)fenyl, -N(CH3) podstawiony fenyl lub naftyl, zwłaszcza 4-fluorofenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-bromofenyl, 4-fenylofenyl (4-bifenylil), 4-etylofenyl, 4-CF3-fenyl, 4-metoksyfenyl, 2-etoksyfenyl, 4-tert.-butyl, 3-OCF3-fenyl, 4-OCF3-fenyl, 4-SCF3-fenyl, 3-SCF2-fenyl, 2-CH2-OC(=O)fenyl, 3-dimetyloaminofenyl, 2,3-dichlorofenyl, 2,4-difluorofenyl, 3-chloro-4-fluorofenyl, 3-chloro-2-fluorofenyl, 4-CF3-3-fluorofenyl, 3-CF3-6-fluorofenyl, 4-bromo-3-metylofenyl, 2-chloro-4-nitrofenyl, 2,3,4,5,6-pentafluorofenyl, 2,6-difluoro-3-metylofenyl, 2,3-difluoro-4-metylofenyl, 2-chloro-5-metylo-6-fluorofenyl, 1-naftyl, 2-naftyl;
niepodstawiony lub podstawiony (C1-2-alkilo)-aryl, zwłaszcza benzyl, fenetyl, CH (C2H5)-fenyl, CH (NH-SO2-(4-metylofenyl))-CH2-fenyl, CH-CH-fenyl, CH-CH-(3-trifluorofenyl); albo niepodstawiony lub alkilopodstawiony furanyl, benzofuranyl, niepodstawiony albo przez alkil, CF3, aryl, O-fenyl, chlor, S-metyl, S-etyl podstawiony tienyl, pirydynyl, pirazolil, benzodihydropiranyl, izoksazolil, zwłaszcza 1,5-dimetylofuran-3-yl, 2-metylo-5-tert.-butylo-furan-3-yl, 3-chlorotien-2-yl, 1-(4-chlorofenyl)-5-trifluorme-thyl-pyrazol-4-il, 1-metylo-3-tert.-butylopirazol-5-il,
-4-il, 5-metylo-3-(2-chloro-6-fluorofenylo)-izoksazol-4-il.
Te, zgodne z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze (I) okazały się związkami skutecznymi przeciwbólowo. Mogą one wiązać się w miejscu wiązania-ΒΤΧ kanału sodowego bądź są substancjami antagonistycznymi względem NMDA, wykazującymi działanie przeciwbólowe.
Farmakologicznie dopuszczalnymi lub fizjologicznie zgodliwymi solami w myśl tego wynalazku są takie sole związków według wynalazku o ogólnym wzorze (I), które w przypadku farmaceutycznego zastosowania są fizjologicznie zgodliwe, zwłaszcza w przypadku zastosowania u ssaków i/lub ludzi, tzn. nie wywołują żadnego (ostrego) istotnego uszczerbku funkcji fizjologicznych danego gatunku. Takie farmakologicznie dopuszczalne (fizjologicznie zgodliwe) sole można przykładowo tworzyć z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi albo w przypadku, gdy związki według wynalazku są kwasami, zwłaszcza kwasami karboksylowymi, można tworzyć sole z zasadami.
Farmakologicznie dopuszczalne sole związków według wynalazku o ogólnym wzorze (I), korzystnie tworzy się z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, metanosulfonowym, p-toluenosulfonowym, węglowym, mrówkowym, octowym, szczawiowym, bursztynowym, winowym, migdałowym, fumarowym, mlekowym, cytrynowym, glutaminowym lub asparaginowym. Jeśli w przypadku związków według wynalazku chodzi o kwasy, np. o kwasy karboksylowe, to można farmakologicznie dopuszczalne sole tworzyć też drogą reakcji z zasadami, takimi jak np. wodorotlenek sodowy, wodorowęglan sodowy lub węglan sodowy. W przypadku utworzonych soli chodzi m.in. o chlorowodorki, bromowodorki, fosforany, węglany, wodorowęglany, mrówczany, octany, szczawiany,
PL 214 290 B1 bursztyniany, winiany, fumarany, cytryniany i glutaminiany bądź o sole sodowe. Korzystnymi są również hydraty związków według wynalazku, które można otrzymać np. drogą krystalizacji z roztworu wodnego.
O ile związki według wynalazku zawierają co najmniej jedno centrum asymetrii, to mogą one występować w postaci swoich racematów, w postaci czystych enancjomerów i/lub (w przypadku wielu centrów asymetrii) diastereoizomerów lub w postaci mieszanin tych enancjomerów bądź diastereoizomerów, i to zarówno jako substancje jak i jako farmakologicznie dopuszczalne sole tych związków. Mieszaniny te mogą występować w każdym dowolnym stosunku zmieszania tych stereoizomerów.
Korzystnymi, zgodnymi z wynalazkiem związkami o ogólnym wzorze (I) są takie związki, które są znamienne tym, że
R6 oznacza H lub metyl;
R10 oznacza H lub C(=O)Oetyl;
R15 oznacza H lub benzyl;
R16 oznacza H; a 17
R17 oznacza Η;
cykloheptyl; fenyl, 2-metylofenyl, 3-metylofenyl, 2,4-dimetylofenyl, 2-etylofenyl, 3-trifluorometyl, 4-fluorofenyl, 4-chlorofenyl, 2-metoksyfenyl, 3,5-dimetoksyfenyl, 3-chloro-6-metylofenyl;
benzyl, CH2-(4-tert.-butylofenyl), CH2-(e-naftyl), CH(CH3)-fenyl, (CH2)3-fenyl; pirydyn-2-yl, (4-trifluorometylo)pirydyn-2-yl, tieno[2,3-d]pirymidyn-4-yl; albo C(=O)-(4-metoksyfenyl), C(=O)-benzyl, C(=O)-CH2-(3,4-difluorofenyl), C(=O)-(2-metylopirazyn-5-yl), C(=O)O-tert.-butyl lub O-benzyl.
Wybranymi i szczególnie korzystnymi, zgodnymi z wynalazkiem związkami o wzorze (I) są:
• 3-(1H-indol-3-ilo)-2-{[8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian metylowy • {4-[(8-fenylometanosulfonyIo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo)-amino]-benzylo}-fosfonian dietylowy • (4-cykloheptylo-piperazyn-1-ylo)-[8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • [8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-en-3-ylo]-(4-fenylo-piperazyn-1-ylo)-metanon • cyklopentyloamid kwasu 8-(2-chloro-4-nitro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-naftalen-2-ylometylo-piperazyn-1-ylo)-(8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo)-metanon • fenetyloamid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (1-fenylo-etylo)-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(3,4-dichlorofenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • N'-[8-(tiofeno-2-sulfonyIo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-hydrazyd kwasu 4-dietyloamino-benzoesowego • (2-pirolidyn-1-ylo-etylo)-amid kwasu 8-(3-chloro-4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • fenetylo-amid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-benzenosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • [3-(2-metylo-piperydyn-1-ylo)-propylo]-amid kwasu 8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego • [2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-metylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-acetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(5-fluoro-2-metylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
PL 214 290 B1 • benzylo-fenetylo-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(2-metylo-5-nitro-benzeno-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego • (2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-fenoksy-fenylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (1-p-tolilo-etylo)-amid kwasu 8-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-fluoro-benzyloamid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-fenylo-1-{4-[8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperazyn-1-yl}-etanon • [1-(4-trifluorometylo-benzylo)-pirolidyn-3-ylo]-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-(4-o-tolilo-piperazyn-1-ylo)metanon • benzylo-(2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [8-(2,5-dichlorobenzo-sulfonyl)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-(4-tieno[2,3-d]pirymidyn-4-ylo-piperazyn-1-ylo)-metanon • (benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (3-metylo-4-m-tolilo-piperazyn-1-ylo)-[8-(tiofen-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • [4-(1-fenylo-etylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • [4-(2,4-dimetylo-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • cyklopentyloamid kwasu 8-(2-chloro-pyridino-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-naftalen-2-ylometylo-piperazyn-1-ylo)-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • (pirydyn-3-ylometylo)-amid kwasu 8-[3-fenylo-2-(tolueno-4-sulfonyloamino)-propionylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(5-fluoro-2-metylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-nitro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-fluoro-5-trifluorometylo-benzyloamid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzhydrylo-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-[3-fenylo-2-(tolueno-4-sulfonyloamino)-propionylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [(8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo)-amino]-octan etylowy, • (2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-(3-dimetyloamino-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [1-(naftalen-2-ylokarbamoilo)-etylo]-amid kwasu 8-(2,8-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (1-p-tolilo-etylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
PL 214 290 B1 • [4-(4-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-(8-fenylometanosulfonyl-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo)-metanon • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-acetylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego • 2,5-difluoro-benzyloamid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (1-naftalen-2-ylometylo-pirolidyn-3-ylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-etoksy-benzyloamid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-etylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • diester 1-allilowo-4-tert-butylowy diester kwasu 2-{[8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-bursztynowego • naftalen-2-yloamid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-{[8-(2-fenylo-cyklopropanokarbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy • 4-[8-(2,4-difluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino)-piperydyno-1-karboksylan etylowy • (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(4-chloro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]eno-3-karboksylowego • (5-metylo-furan-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-metoksybenzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(4-chloro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(1-metylo-pirolidyn-2-ylo)-etylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-{[8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy • 3,5-dichlorobenzyloamid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [1-(3-metoksy-benzylo)-pirolidyn-3-ylo]-amid kwasu 8-{2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • dimetyloamid kwasu 3-(4-naftalen-2-ylometylo-piperazyno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego • 3-{[8-(7,7-dimetylo-2-okso-bicyklo[2.2.1]hept-1-ylometanosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian etylowy • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3,4-dimetoksy-benzyloamid kwasu 8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo)-[4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon • dimetyloamid kwasu 3-(4-tieno[2,3-d]pirymidyn-4-ylo-piperazyno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego • [8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-en-3-yIo]-[4-(3,5-dimetoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon • 3-fluoro-4-trifluorometylo-benzyloamid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego
PL 214 290 B1 • 4-[(8-butyryIo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonyIo)-amino]-piperydyno-1-karboksylan etylowy • (2-fenylo-cyklopropylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(5-metylo-pirazyno-2-karbonylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon • 2,4-difluoro-benzyloamid kwasu 8-dimethylsulfamoyl-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(3-fluoro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2,2-difenylo-etylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego • dimetyloamid kwasu 3-[4-(3-fenylo-propylo)-piperazyno-1-karbonylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego • 3-{[8-(3,5-difluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionianu etylowego • izobutylo-amid kwasu 8-(propano-1-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego • [4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • [1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-5-ylo)-etylo]-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • fenyloamid kwasu 8-butyryl-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklooktyloamid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-[2-(2-metoksy-etoksy)-acetyl]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • izobutyloamid kwasu 8-(4-bromo-3-metylobenzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [3-(metylo-fenylo-amino)-propylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-{[8-(2-metylo-5-nitro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy • [8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-en-3-ylo]-[4-(4-fluoro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon • metylo-pirydyn-3-ylometylo-amid kwasu 8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-(3,4-difluoro-fenylo)-1-{4-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karbonylo]-piperazyn-1-ylo}-etanon • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-{[8-(2-metylo-5-nitro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]amino}-propionian etylowy • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-[2-(3-chloro-fenoksy)-acetylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego • benzylo-fenetylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzylo-fenetylo-amid kwasu 8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-cyjano-etylo)-pirydyn-3-ylometylo-amid kwasu 8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-cyjano-etylo)-(tetrahydro-furan-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • metylo-pirydyn-3-ylometylo-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
PL 214 290 B1 • benzyloamid kwasu 8-(pirydyno-4-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • etylo-(2-metylo-allilo)-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(2-fluoro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • izobutylo-amid kwasu 8-(5-tert-butylo-2-metylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-fenylo-akryloilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometylosulfanylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (5-metylo-furan-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(3-fluoro-4-trifluorometylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-(7,7-dimetylo-2-okso-bicyklo[2.2.1]hept-1-ylo-metanosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tetrahydrofuran-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2,4-difluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • {[8-(3-chloro-tiofeno-2-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}octan etylowy • 4-okso-4-{3-[(tiofen-2-ylometylo)-karbamoilo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-yl}-maślan metylowy • benzyloamid kwasu 8-(2-etylosulfanylo-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-{[8-(2-chloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}propionian etylowy • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(4-fenoksy-butyrylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(4-trifluorometylo-pirydyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon • cyklopropylmetylo-amid kwasu 8-(2-chloro-5-trifluorometylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-{[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(2-fenoksy-propionylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(3-metoksy-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • izobutylo-amid kwasu 8-(2-metylosulfanylo-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopentyloamid kwasu 8-(5-tert-butylo-2-metylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-chloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (naftalen-1-ylometylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec- 2-eno-3-karboksylowego • [2-(4-fluorofenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
PL 214 290 B1 • (pirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-3-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(4-metoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-chloro-benzyloamid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-ylo)-(4-o-tolilo-piperazyn-1-ylo)-metanon • (8-fenylometanosulfonyl-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-ylo)-(4-pirydyn-2-ylo-piperazyn-1-ylo)-metanon • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-trifluorometylosulfanylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • izobutylo-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-(3-izobutylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonylo)-benzoesan metylowy • 2-[(8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo)-amino]-3-fenylo-propionian tert-butylowy • [1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-5-ylo)-etylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (3-imidazol-1-ilo-propylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-[8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec--2-eno-3-karbonylo]-piperazyno-1-karboksylan benzylowy • dimetyloamid kwasu 3-(4-cykloheptylo-piperazyno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego • 4-metylo-2-{[8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-pentanian tert-butylowy • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-chloro-2-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-{[8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-4-metylo-pentanian tert-butylowy • 3-{[8-(6-chloro-2-fluoro-3-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian etylowy • benzyloamid kwasu 8-(2-fenoksy-propionylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(5-fluoro-2-metylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [8-(5-chloro-tiofen-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(2-metoksy-fenylo)-piperydyn-1-ylo]-metanon • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2-chloro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopentyloamid kwasu 8-(2-fenoksy-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 1-[8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karbonylo]-piperydyno-2-karboksylan etylowy • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2-chloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(2,3-dichloro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
PL 214 290 B1 • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-heksanoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(2,3-difluoro-4-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2,5-dimetoksy-benzylo)-furan-2-ylometylo-amid kwasu 8-(4-fluorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-metoksy-benzyloamid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(4-chloro-fenylo)-1-metylo-etylo]-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(3,4-dichlorofenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-[2-(3-chloro-fenoksy)-acetylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-cyjano-etylo)-(2-pirydyn-2-yl-etylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(4-chloro-fenylo)-1-metylo-etylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2,6-difluoro-3-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(2-benzyloksy-acetylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • fenyloamid kwasu 8-(2,3-dichlorobenzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopentyloamid kwasu 8-(5-bromo-2-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • octan 2-(3-benzylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-ylo)-1,1-dimetylo-2-oksoetylowy • (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-[3-(2-chloro-6-fluoro-fenylo)-5-metylo-iozoksazolo-4-karbonylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • benzyloamid kwasu 8-[3-(2-chloro-6-fluoro-fenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karbonylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • izobutylo-amid kwasu 8-(naftalenokarbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 1-[8-(5-tert-butylo-2-metylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperydyno-2-karboksylan etylowy • benzyloamid kwasu 8-(3-difluorometylosulfanylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • fenyloamid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-fenylo-cyklopropylo)-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-fenoksy-butyryl)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-chloro-4-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-(5-tert-butylo-2-metylo-2H-pirazolo-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
PL 214 290 B1 • [8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(3-fenylo-propylo)piperazyn-1-ylo]-metanon • (pirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzoesan 2-(3-cyklopentylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-karbonylo)-benzylowy • dimetyloamid kwasu 3-[4-(4-tert-butylo-benzylo)-piperazyno-1-karbonylo]-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego • {[8-(2-etoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-octan etylowy • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(naftaleno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (3-fenylo-propylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 1-[8-(4-tert-butylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperydyno-2-karboksylan etylowy • [2-(3-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-[3-(2,6-dichloro-fenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karbonylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [1-(naftalen-2-ylokarbamoilo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-(4-chloro-fenylo)-2-{[8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian metylowy • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-fenoksy-etylo)-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5] -dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(2-fenoksy-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(naftaleno-2-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(3-chloro-4-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-(2-fenylo-butyrylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-fluoro-benzyloamid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-chloro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-benzylo-piperazyn-1-ylo)-[8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • benzyloamid kwasu 8-(3-chloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-benzylo-piperydyn-1-ylo)-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-en-3-ylo]-metanon • benzyloamid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [1-(4-nitro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego
PL 214 290 B1 • 4-metylo-2-{[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-pentanian tert-butylowy • [4-(4-fluoro-fenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-1-ylo]-(8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,6-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo)metanon • [2-(etylo-m-tolilo-amino)-etylo]-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(2,5-dimetylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-cykloheptylo-piperazyn-1-ylo)-[8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • benzyloamid kwasu 8-(2-benzyloksy-acetylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu R,R-8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro- [4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego;
oraz ich chlorowodorki.
Dalszym przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania zgodnych z wynalazkiem pochodnych 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I)
2 3 w którym R1, R2 i R3 są zdefinowane tak, jak przy omawianiu wzoru 1, znamienny tym, że (a) związek o wzorze (II)
BOC
II
PL 214 290 B1 na drodze reakcji ze środkiem metylenowania, korzystnie z Ph3PCH3Br w obecności tert.-butanolanu potasowego w THF, przeprowadza się w związek (III)
(b) związek (III) z chloro-hydroksyiminooctanem etylowym (IV)
CI '-„OCyEt s!OH
IV poddaje się reakcji w obecności zasady, korzystnie w obecności wodorowęglanu sodowego lub wodorotlenku litowego, korzystnie w środowisku rozpuszczalnika organicznego, zwłaszcza metanolu, dichlorometanu lub THF, z utworzeniem pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o wzorze (V)
(c) związek (V) albo bezpośrednio albo po uprzednim zmydleniu funkcyjnej grupy estrowej karboksylanu etylowego związku (V) i ewentualnie wobec zaktywowania tej tak utworzonej funkcyjnej grupy kwasu karboksylowego przeprowadza się drogą reakcji z aminą o wzorze HNR1R2, w której 12 symbole R1 i R2 są zdefiniowane tak, jak przy omawianiu wzoru I, w pochodną 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o wzorze (VI)
PL 214 290 B1
(d) na drodze usunięcia zabezpieczającej grupy-BOC ze związku (VI) otrzymuje się związek o wzorze (I) z R3 = H
zorze R12SO2Cl przekształca się w związek (I) z R3 = SO2R12, w którym R12 jest zdefiniowany tak, jak przy omawianiu wzo13 ru I, albo za pomocą chlorku kwasu karboksylowego o wzorze R13COCl przekształca się w związek (I)
13 13 z R3 = COR13, w którym R13 jest zdefiniowany tak, jak przy omawianiu wzoru I.
Przy tym wprowadzenie grupy BOC-zabezpieczającej (BOC = tert-butyloksykarbonyl) przed etapem (a) oraz utworzenie grupy egzometylenowej w etapie (a) i 1,3-dipolarna cykloaddycja w etapie (b) sposobu według wynalazku następuje analogicznie do znanego z literatury fachowej przepisu według publikacji WO 97/33887, strony 78-82. Zakończające etapy reakcji (c), (d) i ewentualnie (e) - wychodzące ze spiroestru (V) wobec utworzenia amidu za pomocą reakcji z pierwszorzędową lub drugorzędową aminą ((c)) (ewentualnie po uprzednim rozszczepieniu tego estru etylowego i ewentualnie wobec zaktywowania wolnej grupy funkcyjnej kwasu karboksylowego, np. za pomocą dicykloheksylokarbodiimidu (DCC), 1-hydroksybenzotriazolu i trietyloaminy bądź N-metylomorfoliny i odczynnika-Castro (odczynnika-BOP) w np. DMF), usunięcie grupy BOC-zabezpieczającej z amidu (VI) ((d)) i wobec ewentualnie następującej reakcji z chlorkami kwasowymi lub chlorkami kwasu sulfonowego
PL 214 290 B1 ((e)) - przeprowadza się według ogólnie znanych specjaliście metod, takich jakie podano np. w Peptide Chemistry, M. Bodansky, Springer-Verlag, 1993. Niżej podany schemat reakcji streszcza zgodną z wynalazkiem sekwencję syntezy.
|zR3=h IzR3=SO2R12;COR13
PL 214 290 B1
Stosowane w sposobie według wynalazku związki i odczynniki są, o ile nie nabywa się ich komercyjnie, dostępne za pomocą postępowania znanego specjaliście ze stanu techniki.
Zgodne z wynalazkiem pochodne 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-enu są nieszkodliwe pod względem toksykologicznym, tak więc nadają się one jako farmaceutyczne substancje czynne w środkach leczniczych.
Dalszym przedmiotem wynalazku przeto jest też środek leczniczy, zawierający substancję czynną i znane substancje pomocnicze, wyróżnia się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera podstawioną pochodną 1-oksa-2,8-diazaspiro-[4.5]dec-2-enu o wyżej zdefiniowanym, ogólnym wzorze (I), w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci jej chlorowodorków.
Zgodne z wynalazkiem środki lecznicze mogą być aplikowane jako ciekłe postacie leków w postaci roztworów do wstrzykiwań, kropelek lub soków, jako półstałe postacie leków w postaci granulatów, tabletek, peletek, przepasek, kapsułek, plastrów lub aerozoli, i zawierać obok co najmniej jednej, zgodnej z wynalazkiem pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-enu o wzorze (I) zależnie od galenowej postaci ewentualnie materiały nośnikowe, wypełniacze, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, barwniki i/lub środki wiążące. Dobór substancji pomocniczych oraz ich stosowanych ilości zależy od tego, czy środek leczniczy ma być stosowany ustnie, doustnie, pozajelitowo, dożylnie, śródotrzewnowo, poprzezskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo, doodbytniczo lub miejscowo, np. na infekcje na skórze, błonach śluzowych i do oczu. Do aplikowania doustnego nadają się m.in. preparaty w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, granulatów, kropelek, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstytuowalne prep a raty suche oraz aerozole. Zgodne z wynalazkiem pochodne 1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-enu w zasobniku w rozpuszczonej postaci lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspom a gających penetrację skóry, są odpowiednimi preparatami aplikowania poprzezskórnego. Ze stosowanych doustnie lub poprzezskórnie postaci preparatów mogą zgodne z wynalazkiem, podstawione pochodne tetrahydrochinolinowe uwalniać się z opóźnieniem. Podawane pacjentowi ilości substancji czynnej zmieniają się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu podawania, od wskazania i od stopnia ciężkości schorzenia. Zwykle aplikuje się 2-500 mg/kg co najmniej jednej, zgodnej z wynalazkiem pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o wzorze (I).
Zgodne z wynalazkiem zastosowanie podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym, wyżej zdefiniowanym wzorze (I) w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci soli korzystnie dotyczy zwalczania bólu, zwłaszcza bólu przewlekłego i neuropatycznego, i/lub leczenia migreny.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest nieoczekiwane zastosowanie podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-enu o wyżej zdefiniowanym wzorze (I) w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli fizjologicznie dopuszczalnych, w szczególności w postaci jej chlorowodorków; do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i/lub profilaktyki nietrzymania moczu i/lub świądu i/lub szumu w uszach i/lub biegunki.
Z powinowactwa do miejsca wiązania-ΒΤΧ wynikają dalsze dziedziny zastosowania terapeutycznego. I tak zgodna z wynalazkiem, podstawiona pochodna 1-oksa-2,8-diaza-spir[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I) w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci jej chlorowodorków, albo w postaci jej solwatów, zwłaszcza hydratów; stosuje się do wytwarzania środka leczniczego do znieczulenia, zwłaszcza do znieczulenia miejscowego, i/lub do leczenia i/lub profilaktyki niemiarowości i/lub wymiotów i/lub schorzeń sercowo-naczyniowych i/lub niedokrwień mózgowych i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub uzależnienia od narkotyków i/lub uzależnienia od leków i/lub stanów zapalnych i/lub zawrotu głowy i/lub stosuje się jako środek nootropowy (neurotropowy) i/lub środek zmniejszający napięcie mięśni.
Dalej z powinowactwa do receptora-NMDA wynikają dalsze dziedziny zastosowania, gdyż substancje NMDA-antagonistyczne, jak wiadomo, mają m.in. działanie neurozabezpieczające a zatem mogą też być dobrze zastosowane w przypadku obrazów chorobowych towarzyszących zwyrodnieniu i uszkodzeniu nerwów, takich jak choroba Parkinsona i pląsawica Huntingtona itp. Dalszymi wskazaniami substancji NMDA-antagonistycznych według wynalazku są padaczka, jaskra, osteoporoza, ototoksyczność, objawy odstawienia towarzyszące nadużywaniu alkoholu i/lub narkotyków, udar mózgu oraz z tym związane niedokrwienia mózgowe, zawały mózgowe, obrzęki mózgu, hipoksja, anoksja, a także zastosowanie do anksjolizy i do znieczulenia.
PL 214 290 B1
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zatem zastosowanie zgodnej z wynalazkiem pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]-aec-2-enu o wyżej zdefiniowanym wzorze (I) wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci jej chlorowodorków; do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i/lub profilaktyki odczynów zapalnych i/lub uczuleniowych i/lub zapalenia żołądka i/lub wrzodów i/lub depresji i/lub stanów wstrząsowych i/lub narkolepsji i/lub padaczki i/lub nadwagi i/lub astmy i/lub jaskry i/lub zespołu hiperkinetycznego.
Zgodne z wynalazkiem związki o wzorze (I) ponadto wiążą się też skutecznie na receptorze-a2A bądź okazały się inhibitorami wychwytu-NA/wychwytu-5HT.
Stąd też dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o wyżej zdefiniowanym ogólnym wzorze (I) w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci jej chlorowodorków; do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i/lub profilaktyki bezbodźcowości i/lub żarłoczności i/lub anoreksji i/lub katalepsji i/lub do rozbicia lęku (anksjolizy) i/lub do podwyższenia czuwania i/lub zwiększenia popędu płciowego.
Następnie korzystne jest zastosowanie podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o wyżej zdefiniowanym ogólnym wzorze (I) w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci jej chlorowodorków; do wytwarzania środka leczniczego do leczenia zaburzeń dwubiegunowych i/lub pomenopauzalnych uderzeń gorąca i/lub zanikowego stwardnienia bocznego (ALS) i/lub dystrofii zanikowej (RSD) i/lub porażenia kurczowego i/lub zespołu niespokojnych nóg i/lub oczopląsu nabytego i/lub stwardnienia rozsianego i/lub choroby Parkinsona i/lub choroby Alzheimera i/lub pląsawicy Huntingtona.
Niżej, za pomocą przykładów, objaśnia się bliżej wynalazek.
P r z y k ł a d y
Stosowane chemikalia i rozpuszczalniki nabyto komercyjnie od jednego z następujących oferentów: Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Μϋΐheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japonia; albo wytworzono według sposobów ogólnie znanych ze stanu techniki.
Cienkowarstwowe badania chromatograficzne przeprowadzano za pomocą gotowych płytek o nazwie HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, firmy E. Merck, Darmstadt.
Każdą próbkę analizowano za pomocą ESI-MS i/lub NMR. Spektrometryczne badania masowe (ESI-MS) przeprowadzano za pomocą spektrometru masowego o nazwie LCQ Classic firmy Finne1 gan. Badania -1H-NMR związków według wynalazku przeprowadzano za pomocą przyrządu o nazwie 300 MHz DPX Advance NMR-Gerat firmy Bruker.
Wytwarzanie zgodnych z wynalazkiem, podstawionych pochodnych 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu
4-metyleno-piperydyno-1-karboksylan tert-butylowy.
Do zawiesiny 5,34 g (15 mmoli) bromku metylotrifenylofosfoniowego w 50 ml eteru etylowego w warunkach mieszania w temperaturze 0°C (na łaźni lodowej) dodaje się 1,6 g (14 mmoli) tertbutanolanu potasowego. Po 15-minutowym mieszaniu powoli dodaje się 2,00 g (10 mmoli) 1-Boc-4-piperydonu (z firmy Merck KGaA) w 15 ml eteru etylowego. Zawiesinę tę nadal miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C. Po dodaniu 60 ml 10%-owego, wodnego roztworu-NH4CI oddziela się warstwę organiczną, suszy nad siarczanem magnezowym i pod próżnią uwalnia od rozpuszczalnika. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylowy = 5:1) otrzymuje się 1,71 g (89%) 4-metyleno-piperydyno-1-karboksylanu tert-butylowego w postaci bezbarwnej cieczy.
Widmo-1H-NMR (d6-DMSO/TMSext.) : δ = 1,47 ppm (s, 9H, C(CH3)3); 2,16-2,19 ppm (m, 4H, CH2); 3,40-3,44 ppm (m, 4H,CH2); 4,74 (s, 2H, C=CH2).
1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3,8-dikarboksylan 8-tert-butylowo-3-etylowy
Do mieszaniny 0,50 g (2,6 mmola) 4-metyleno-piperydyno-1-karboksylanu tert-butylowego i 0,60 g (3,9 mmola) 2-chloro-2-hydroksyiminooctanu etylowego w 10 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C (na łaźni lodowej) powoli dodaje się 0,55 ml (3,9 mmola) uprzednio świeżo przedestylowanej trietyloaminy. Po 12-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej następczo wdozowuje się 0,79 g (5,1 mmola) 2-chloro-2-hydroksyiminooctanu etylowego i 0,72 ml (5,1 mmola) trietyloaminy w temperaturze 0°C i ponownie miesza się w ciągu 24 godzin. Po przemyciu 10%-owym, wodnym, roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym wodnym roztworem NaCl otrzymuje się, po suszeniu warstwy orga20
PL 214 290 B1 nicznej (MgSO4) i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią, żółto zabarwiony olej. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:eter etylowy = 4:1) otrzymuje się 320 mg (39%) 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3,8-dikarboksyIanu 8-tert-butylowo-3-etylowego w postaci słabo żółto zabarwionego oleju.
Widmo-1H-NMR (d6-DMSO/TMSext.) : δ = 1,37 ppm (t, J=6,0 Hz, 3H, CH3); 1,46 ppm (s, 9H, C(CH3)3); 1,67-1,75 ppm (m, 2H,CH2); 1,85-1,92 ppm (m, 2H, CH2); 2,96 ppm (s, 2H, CH2); 3,39-3,49 ppm (m, 2H, CH2); 3,60-3,70 ppm (m, 2H, CH2); 4,35 (q, J=6,0 Hz, 2H, CH2).
Ester 8-tert-butylowy kwasu 1oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3,8-dikarboksylowego
Mieszaninę 320 mg (1 mmol) 4-metyleno-piperydyno-1-dikarboksylanu 8-tert-butylowo-3-etylowego w 2 ml MeOH i 70 mg (1,5 mmola) jednowodzianu wodorotlenku litowego w 1,3 ml H2O miesza się w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią pozostałość rozprowadza się w wodzie i octanie etylowym i rozdziela, przy czym warstwę wodną nastawia się kwasem cytrynowym na odczyn o wartości pH=4. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4) i pod próżnią uwalnia od rozpuszczalnika. Otrzym uje się 280 mg (98%) wolnego kwasu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Widmo-1H-NMR (d6-DMSO/TMSext.) : δ = 1,47 ppm (s, 9H, C(CH3)3); 1,73-1,78 ppm (m, 2H, CH2); 1,88-1,93 ppm (m, 2H, CH2); 2,97 ppm (s, 2H, CH2); 3,39-3,48 ppm (m, 2H, CH2); 3,65-3,74 ppm (m, 2H, CH2); 9,35 (s, 1H, COOH).
Ogólny przepis reakcji 8-tert-butylowego estru kwasu 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3,8-dikarboksylowego z pierwszorzędowymi lub drugorzędowymi aminami.
Mieszaninę 1 równoważnika 8-tert-butylowego estru kwasu 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3,8-dikarboksylowego, 1 równoważnika danej aminy, 2,7 równoważnika N-metylomorfoliny i 1,8 równoważnika odczynnika-Castro (odczynnik-BOP) w DMF wurde miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika DMF pod próżnią pozostałość zadaje się za pomocą H2O i octanu etylowego i rozdziela. Warstwę organiczną przemywa się za pomocą H2O, 10%-owego kwasu cytrynowego, nasyconego roztworu-Na2CO3 i nasyconego roztworu-NaCl, suszy (MgSO4) i uwalnia pod próżnią od rozpuszczalnika. Po chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eter etylowy/heksan = 10:1) otrzymuje się dane produkty sprzęgania.
W kilku przypadkach sprzęganie przeprowadza się za pomocą DCC (1 równoważnik), 1-hydroksybenzotriazolu (1 równoważnik) i trietyloaminy (1 równoważnik) w DMF w temperaturze 0°C. Po upływie 1 godziny w temperaturze 0°C pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i nadal miesza w ciągu 12 godzin. Następnie odsącza się a przesącz rodziela się między wodny, nasycony roztwór-NaHCO3 i eter etylowy. Warstwę organiczną przemywa się 10%-owym kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem-NaHCO3 i nasyconym roztworem-NaCl, suszy (MgSO4) i uwalnia pod próżnią od rozpuszczalnika. Po chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eter etylowy:heksan = 10:1) otrzymuje się dane produkty sprzęgania.
3-benzylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-karboksylan tert-butylowy
Analogicznie do omówionego wyżej przepisu ogólnego (z odczynnikiem-Castro) otrzymuje się 250 mg (56%) 3-benzylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-karboksylanu tert-butylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej z 340 mg (1,2 mmola) 8-tert-butylowego estru kwasu 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3,8-dikarboksylowego i 130 mg (1,2 mmola) benzyloaminy.
Widmo-1H-NMR (d6-DMSO/TMSext.) : δ = 1,46 ppm (s, 9H, C(CH3)3); 1,63-1,70 ppm (m, 2H, CH2); 1,79-1,89 ppm (m, 2H,CH2); 2,98 ppm (s, 2H, CH2); 3,35-3,45 ppm (m, 2H, CH2); 3,55-3,65 ppm (m, 2H,CH2); 4,51 ppm (d, J=6 Hz, 2H, N-CH2); 7,15-7,20 ppm (m, 1H, NH); 7,26-7,33 ppm (m,5H, aryl-H).
R,R-3-(2-benzyloksy-cyklopentylokarbamoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-karboksylan tert-butylowy
Analogicznie do omówionego wyżej przepisu ogólnego (z DCC) otrzymuje się 700 mg (55%) R,R-3(2-benzyloksy-cyklopentylokarbamoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-karboksylanu tert-butylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej z 800 mg (2,8 mmola) 8-tert-butylowego estru kwasu 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3,8-dikarboksylowego i 540 mg (2,8 mmola) R,R-2-benzyloksy-cyklopentyloaminy.
Widmo-1H-NMR-(d6-DMSO/TMSext.) : δ = 1,46 ppm (s, 9H, C(CH3)3); 1,60-2,00 ppm (m, 9H, CH2); 2,15-2,30 ppm (m, 1H, CH2); 2,99 ppm (s, 2H, CH2); 3,40-3,50 ppm (m, 2H, CH2); 3,59-3,65 ppm (m,2H,CH2); 3,80-3,90 ppm (m, 1H, CH); 4,25-4,45 ppm (m, 1H, CH); 4,61 ppm (m, 2H, O-CH2) ; 6,51-6,53 ppm (m, 1H, NH); 7,25-7,34 ppm (m, 5H, aryl-H).
PL 214 290 B1
Ogólny przepis odszczepiania grupy-Boc
Odpowiednią N-Boc-piperydynę zadaje się nadmiarem 4M metanolowego roztworu-HCl w temperaturze pokojowej i miesza (pod kontrolą chromatografii cienkowarstwowej-DC). Po zakończonej reakcji roztwór zatęża się aż do pierwszego zmętnienia, po czym zadaje się eterem etylowym i w celu uzupenienia strącania przechowuje się w temperaturze 4°C w ciągu nocy. Wytrąconą substancję stałą odsącza się, przemywa małymi porcjami eteru etylowego i suszy pod próżnią.
Chlorowodorek benzyloamidu kwasu 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
Analogicznie do poprzednio omówionego przepisu z 250 mg (0,7 mmola) 3-benzylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-karboksylanu tert-butylowego otrzymuje się 130 mg (60%) benzyloamidu kwasu 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego jako chlorowodorku w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Widmo-1H-NMR (d6-DMSO/TMSext.) : δ = 1,92-2,06 ppm (m, 4H, CH2); 3,10-3,18 ppm (m, 6H, CH2); 4,31-4,40 ppm (m, 2H, CH2); 7,15-7,33 ppm (m, 5H,aryl-H); 8,99-9,13 ppm (m, 3H, NH).
Chlorowodorek (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amidu kwasu R,R,1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
Analogicznie do ogólnego przepisu z 700 mg (2,5 mmola) R,R-3-(2-benzyloksy-cyklopentylokarbamoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-karboksylanu tert-butylowego otrzymuje się 490 mg (50%) (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amidu kwasu R,R-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego jako chlorowodorku w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Widmo-1H-NMR (d6-DMSO/TMSext.) : δ = 1, 50-1,75 ppm (m, 4H, CH2); 1,92-2,11 ppm (m, 6H, CH2); 3,06-3,20 ppm (m, 6H, CH2); 3,82-3,95 ppm (m, 1H, CH); 4,10-4,20 ppm (m, 1H, CH); 4,42-44,60 ppm (m, 2H, O-CH2); 7,20-7,34 ppm (m, 5H, aryl-H); 8,47-8,54 ppm (m, 1H, NH); 9,05-9,15 ppm (m, 2H, NH).
Ogólny przepis reakcji piperydyn z halogenkami kwasu karboksylowego lub halogenkami kwasu sulfonowego.
Do roztworu odpowiedniego halogenku kwasowego (1,5 równoważnika), trietyloaminy (2 równoważniki) w dichlorometanie w temperaturze 0°C dodaje się daną piperydynę (1 równoważnik). Całość pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w ciągu nocy. Po hydrolizie za pomocą 10%-owego, wodnego roztworu-NH4Cl suszy się warstwę organiczną (MgSO4) i pod próżnią uwalnia od rozpuszczalnika. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (mieszanina octan etylowy-heksan o zmiennym składzie) otrzymuje się związki docelowe.
Benzyloamid kwasu 8-(2-benzyloksy-acetylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego (przykład 219)
Analogicznie do wyżej omówionego przepisu ogólnego 120 mg (0,42 mmola) benzyloamidu kwasu 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego (zasada, uwolniona za pomocą wodnego roztworu-NaOH) poddaje się reakcji z 116 mg (0,63 mmola) chlorku benzyloksyacetylu, uzyskując 60 mg (34%) benzyloamidu kwasu 8-(2-benzyloksy-acetylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego. Otrzymuje się bezbarwny olej, który przy dłuższym pozostawieniu w temperaturze pokojowej powoli krystalizuje.
Widmo-1H-NMR (d6-DMSO/TMSext.) : δ = 1,55-1,69 ppm (m, 2H, CH2); 1,75-1,85 ppm (m, 2H, CH2); 2,92 ppm (s, 2H, CH2); 3,20-3,32 ppm (m, 1H, CH2); 3,35-3,48 ppm (m, 1H, CH2); 3,50-3,60 (m, 1H, CH2); 3,94-4,05 ppm (m, 1H, CH2); 6,95-7,05 ppm (m, 1H, NH); 7,15-7,35 ppm (m, 10H, aryl-H).
(2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid kwasu R,R-8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego (przykład 220)
Jak wyżej opisano, 490 mg (1,24 mmola) (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amidu kwasu R,R-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego (zasada, uwolniona za pomocą wodnego roztworu-NaOH) poddaje się reakcji z 410 mg (1,86 mmola) chlorku 5-chloro-tiofeno-2-sulfonylu, uzyskując 480 mg (72%) (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amidu kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego. Otrzymuje się bezbarwną, krystaliczną substancję stałą.
Widmo-1H-NMR (d6-DMSO/TMSext.) : δ = 1,40-1,55 ppm (m, 1H, CH2); 1,60-2,05 ppm (m, 8H, CH2); 2,10-2,30 ppm (m, 1H, CH2); 2,93-3,05 ppm (m, 2H, CH2); 2,00 ppm (m, 2H, CH2); 3,41-3,55 ppm (m, 2H, CH2); 3,75-3,88 ppm (m, 1H, CH); 4,20-4,32 ppm (m, 1H, CH); 4,42-4,60 ppm (m, 2H, OCH2); 6,42-6,48 (d, 1H, aryl-H; 7,00 ppm (d, J=3 Hz, 1H, aryl-H); 7,22-7,40 ppm (m, 5H, aryl-H).
Sposobem tym wytwarza się związki wyszczególnione w tabeli 1; alternatywnie możliwe jest wytwarzanie też równoległosyntetyczne drogą półautomatyczną.
PL 214 290 B1
T a b e l a 1 | |
Przykład | Związek |
1 | 2 |
1 | 3-(1H-indol-3-ilo)-2-{[8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian metylowy |
2 | {4-[(8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo)-amino]-benzylo}fosfonian dietylowy |
3 | (4-cykloheptylo-piperazyn-1-ylo)-[8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-ylo]- -metanon |
4 | [8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-(4-fenylo-piperazyn-1-ylo)- metanon |
5 | cyklopentyloamid kwasu 8-(2-chloro-4-nitro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3- -karboksylowego |
6 | 4-naftalen-2-ylometylo-piperazyn-1-ylo)-(8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2- -en-3-ylo)-metanon |
7 | fenetyloamid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
8 | (1-fenylo-etylo)-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3- karboksylowego |
9 | [2-(3,4-dichloro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
10 | N'-[8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-hydrazyd kwasu 4-dietyloamino-benzoesowego |
11 | (2-pirolidyn-1-ylo-ethyl)-amid kwasu 8-(3-chloro-4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
12 | fenetyloamid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
13 | (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-benzenosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
14 | 4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -ylo]-metanon |
15 | 3-(2-metylo-piperydyn-1-ylo)-propylo]-amid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
16 | [2-(1 H-indol-3-ilo)-etylo]-metylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
17 | (2-acetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(5-fluoro-2-metylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza- spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego |
18 | benzylo-fenetylo-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3- -karboksylowego |
19 | (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(2-metylo-5-nitro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
20 | (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2- -eno-3-karboksylowego |
21 | (2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
22 | (4-fenoksy-fenylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3- -karboksylowego |
23 | (1-p-tolilo-etylo)-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3- -karboksylowego |
PL 214 290 B1
cd. Tabeli 1 | |
1 | 2 |
24 | 3-fluoro-benzyloamid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbo- ksylowego |
25 | 2-fenylo-1-{4-[8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperazyn-1- -ylo}-etanon |
26 | [1-(4-trifluorometylo-benzylo)-pirolidyn-3-ylo]-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
27 | [8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-(4-o-tolilo-piperazyn-1-ylo)-metanon |
28 | benzylo-(2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno- -3-karboksylowego |
29 | [8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-(4-tieno[2,3]-pirymidyn-4-ylo-piperazyn-1 -ylo)-metanon |
30 | {benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro- [4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
31 | (3-metylo-4-m-tolilo-piperazyn-1-ylo)-[8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -ylo]-metanon |
32 | [4-(1-fenylo-etylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]- -metanon |
33 | 4-(2,4-dimetylo)-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2- -en-3-ylo]-metanon |
34 | cyklopentyloamid kwasu 5-(2-chloro-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno- -3-karboksylowego |
35 | 4-naftalen-2-ylometylo-piperazyn-1-ylo)-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon |
36 | (pirydyn-3-ylometylo)-amid kwasu 8-[3-fenylo-2-(tolueno-4-sulfonyloamino)-propionylo]-1-oksa- -2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
37 | (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(5-fluoro-2-metylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza- spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
38 | (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-nitro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
39 | 3-fluoro-5-trifluorometylo-benzyloamid kwasu 5-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego |
40 | benzhydrylo-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno- -3-karboksylowego |
41 | (2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-[3-fenylo-2-(tolueno-4-sulfonyloamino)-propionylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
42 | (8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo)-amino-octan etylowy |
43 | (2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-(3-dimetyloamino-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno- -3-karboksylowego |
44 | [1-(naftalen-2-ylokarbamoilo)-etylo]-amid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1- -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
45 | (1-p-tolilo-etylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbo- ksylowego |
46 | [4-(4-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-(8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-en-3- -ylo)-metanon |
47 | (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
48 | benzyloamid kwasu 8-acetylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 1
1 | 2 |
49 | 2,5-difluoro-benzylamid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego |
50 | (1-naftalen-2-ylometylo-pirolidyn-3-ylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8- -diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
51 | 2-etoksy-benzyloamid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3- -karboksylowego |
52 | (tiofeno-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-etylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
53 | 2-{[8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-bu rsztyn ian 1-allil owo-4-te rt-b utylowy |
54 | naftalen-2-yloamid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksyl owego |
55 | 4-{[8-(2-fenylo-cyklopropanokarbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy |
56 | 4-{[8-(2,4-difluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy |
57 | (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
58 | [2-(4-chloro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3- -karboksylowego |
59 | (5-metylo-furan-2-ylometylo)-amid kwasu 5-(4-metoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego |
60 | [2-(4-chloro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 3-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
61 | [2-(1-metylo-pirolidyn-2-ylo)-etylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-karboksylowego |
62 | 4-{[8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy |
63 | 3,5-dichloro-benzyloamid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
64 | 1-(3-metoksy-benzylo)-pirolidyn-3-ylo]-amid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
65 | dimetyloamid kwasu 3-(4-naftalen-2-ylometylo-piperazyno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego |
66 | 3-{[8-(7,7-dimetylo-2-okso-bicyklo[2.2.1]hept-1-ylometanosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian etylowy |
67 | (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
68 | 3,4-dimetoksy-benzyloamid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
69 | 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn- -1-ylo]-metanon |
70 | dimetyloamid kwasu 3-(4-tieno[2,3-d]pirymidyn-4-ylo-piperazyn-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego |
71 | [8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(3,5-dimetoksy-fenylo-piperazyn-1 -ylo]-metanon |
PL 214 290 B1
cd. Tabeli 1 | |
1 | 2 |
72 | 3-fluor-4-trifluorometylo-benzyloamid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego |
73 | (2-benzyloksy-cyklopentylo-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego |
74 | 4-[(8-butyrylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo)-amino]-piperydyno-1-karboksylan etylowy |
75 | (2-fenylo-cyklopropylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego |
76 | [8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(5-metylo-pirazyno-2- -karbonylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon |
77 | 2,4-difluoro-benzyloamid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
78 | [2-(3-fluoro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego |
79 | (2,2-difenylo-etylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
80 | dimetyloamid kwasu 3-[4-(3-fenylo-propylo)-piperazyno-1-karbonylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego |
81 | 3-{[8-(3,5-difluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian -etylowy |
82 | izobutylo-amid kwasu 8-(propano-1-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
83 | [4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro- [4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon |
84 | [1-(2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksyn-5-ylo)-etylo]-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
85 | fenyloamid kwasu 8-butyrylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
86 | cyklooktyloamid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
87 | benzyloamid kwasu 8-[2-(2-metoksy-etoksy)-acetylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3- karbo-ksylowego |
88 | izobutylo-amid kwasu 8-(4-bromo-3-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
89 | [3-(metylo-fenylo-amino)-propylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
90 | 4-([8-(2-metylo-5-nitro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy |
91 | 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(4-fluoro-fenylo)-piperazyn- -1-ylo]-metanon |
92 | metylo-pirydyn-3-ylometylo-amid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
93 | 2-(3,4-difluoro-fenylo)-1-{4-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec- -2-eno-3-karbonylo]-piperazyn-1-ylo}-etanon |
94 | cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 1
1 | 2 |
95 | 3-{[8-(2-metylo-5-nitro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian etylowy |
96 | tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-[2-(3-chloro-fenoksy)-acetylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
97 | benzylo-fenetylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
98 | benzylo-fenetylo-amid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego |
99 | (2-cyjano-etylo)-pirydyn-3-ylometylo-amid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
100 | (2-cyjano-etylo)-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
101 | metylo-pirydyn-3-ylometylo-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
102 | benzyloamid kwasu 8-(pirydyno-4-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
103 | etylo-(2-metylo-allilo)-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
104 | [2-(2-fluoro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
105 | izobutylo-amid kwasu 8-(5-tert-butylo-2-metylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego |
106 | (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-fenylo-acryloilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbo- ksylowego |
107 | cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego |
108 | cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometylosulfanyl-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
109 | (5-metylo-furan-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec- -2-eno-3-karboksyl owego |
110 | cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(3-fluoro-4-trifluorometylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
111 | (2-etylosulfanylo-etylo-amid kwasu 8-(7,7-dimetylo-2-okso-bicyklo[2.2.1]hept-1-ylo-metanosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
112 | (tetrahydrofuran-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2,4-difluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]- dec- 2-eno-3-karboksylowego |
113 | {[8-(3-chloro-tiofeno-2-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-octan etylowy |
114 | 4-okso-4-{3-[(tiofen-2-ylometylo)-karbamoilo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-ylo}-maślan mety- lowy |
115 | benzyloamid kwasu 8-(2-etylosulfanylo-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec- -2-eno-3-karboksyl owego |
116 | 3-{[8-(2-chloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian etylowy |
117 | cyklopropylometylo-amid kwasu (4-trifluorometoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec- -2-eno-3-karboksyl owego |
PL 214 290 B1
cd. Tabeli 1 | |
1 | 2 |
118 | cyklopropylometylo-amid kwasu (4-fenoksy-butyrylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbo- ksylowego |
119 | [8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-4-trifluorometylo- -pirydyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon |
120 | cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(2-chloro-5-trifluorometylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro- [4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
121 | 2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro- [4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
122 | 4-{[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy |
123 | cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(2-fenoksy-propionylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego |
124 | [2-(3-metoksy-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
125 | izobutylo-amid kwasu 8-(2-metylosulfanylo-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego |
126 | cyklopentyloamid kwasu 8-(5-tert-butylo-2-metylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro- [4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
127 | (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-chloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
128 | (naftalen-1-ylometylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego |
129 | [2-(4-fliloro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
130 | (pirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-3-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego |
131 | benzyloamid kwasu 8-(4-metoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
132 | 3-chloro-benzyloamid kwasu 8-{3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro- [4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
133 | (8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo)-(4-o-tolilo-piperazyn-1-ylo)- metanon |
134 | (8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo)-(4-pirydyn-2-ylo-piperazyn-1- -ylo)-metanon |
135 | (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-{4-trifluorometylosulfanylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
136 | benzylo-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
137 | izobutylo-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
138 | 2-(3-izobutylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonylo)-benzoesan metylowy |
139 | 2-[(8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo)-amino]-3-fenylo-propionian tert-butylowy |
140 | [1-(2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksyn-5-ylo)-etylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
141 | (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 1
1 | 2 |
142 | (3-imidazol-1-ilo-propylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
143 | 4-[8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperazyno-1-karboksylan benzylowy |
144 | dimetyloamid kwasu 3-(4-cykloheptylo-piperazyno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego |
145 | 4-metylo-2-{[8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-pentanian tert-butylowy |
146 | (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-chloro-2-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego |
147 | 2-{[8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-4-metylo-pentanian tert-butylowy |
148 | 3-{[8-(6-chloro-2-fluoro-3-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}propionian etylowy |
149 | benzyloamid kwasu 8-(2-fenoksy-propionylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
150 | (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(5-fluoro-2-metylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
151 | 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(2-metoksy-fenylo)-piperydyn-1 -ylo]-metanon |
152 | (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2-chloro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbo- ksylowego |
153 | cyklopentylo-amid kwasu 8-(2-fenoksy-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2- -eno-3-karboksylowego |
154 | (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
155 | 1-[8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperydyno-2-karboksylan etylowy. |
156 | (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2-chloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec- -2-eno-3-karboksylowego |
157 | cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(2,3-dichloro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego |
158 | cyklopropylometylo-amid kwasu 8-heksanoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
159 | cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(2,3-difluoro-4-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]- dec-2-eno-3-karboksylowego |
160 | (2,5-dimetoksy-benzylo)-furan-2-ylometylo-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
161 | (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego |
162 | 3-metoksy-benzyloamid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
163 | (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec- -2-eno-3-karboksyl owego |
164 | [2-(4-chloro-fenylo)-1-metylo-etylo]-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
PL 214 290 B1
cd. Tabeli 1 | |
1 | 2 |
165 | [2-(3,4-dichloro-fenylo)-etylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
166 | benzyloamid kwasu 8-[2-(3-chloro-fenoksy)-acetylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
167 | (2-cyjano-etylo)-(2-pirydyn-2-yloetylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
168 | [2-(4-chloro-fenylo)-1-metylo-etylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza- -spiro [4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
169 | 2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 5-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
170 | (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2,6-difluoro-3-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec- -2-eno-3-karboksyl owego |
171 | benzyloamid kwasu 8-(2-benzyloksy-acetylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
172 | fenyloamid kwasu 8-(2,3-dichloro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
173 | cyklopentyloamid kwasu 8-(5-bromo-2-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro- [4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego |
174 | octan 2-(3-benzylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-ylo)-1,1-dimetylo-2-okso-etylowego |
175 | (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-[3-(2-chloro-6-fluoro-fenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karbonylo]- -1-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
176 | 4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro- [4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon |
177 | benzyloamid kwasu 8-[3-(2-chloro-6-fluoro-fenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karbonylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.51dec-2-eno-3-karboksylowego |
178 | izobutylo-amid kwasu 8-(naftaleno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksy- lowego |
179 | 1-[8-(5-tert-butylo-2-metylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperydyno-2-karboksylan etylowy |
180 | benzyloamid kwasu 8-(3-difluorometylosulfanylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno- -3-karboksylowego |
181 | fenyloamid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
182 | (2-fenylo-cyklopropylo)-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksyl owego |
183 | (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-fenoksy-butyrylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3- -karboksylowego |
184 | (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-chloro-4-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro- [4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
185 | (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-(5-tert-butylo-2-metylo-2H-pirazolo-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 1
1 | 2 |
186 | [8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1 -ylo]-metanon |
187 | (pirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec- -2-eno-3-karboksyl owego |
188 | benzoesan 2-(3-cyklopentylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-karbonylo)-benzylowy |
189 | dimetyloamid kwasu 3-[4-(4-tert-butylo-benzylo)-piperazyno-1-karbonylo]-1-oksa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego |
190 | {[8-(2-etoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-octan etylowy |
191 | (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza- spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
192 | (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(naftaleno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego |
193 | (3-fenylo-propylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno- -3-karboksylowego |
194 | (2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
195 | 1-[8-(4-tert-butylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperydyno-2-karboksylan etylowyr |
196 | [2-3-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
197 | (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-[3-(2,6-dichloro-fenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karbonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
198 | [1-naftalen-2-ylokarbamoilo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
199 | (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego |
200 | 3-(4-chloro-fenylo)-2-{[8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian metylowy |
201 | (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
202 | (2-fenoksy-etylo)-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2 -eno-3-karboksylowego |
203 | benzyloamid kwasu 8-(2-fenoksy-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
204 | cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(naftaleno-2-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
205 | benzyloamid kwasu 8-(3-chloro-4-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
206 | (2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-(2-fenylo-butyrylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 1
1 | 2 |
207 | 2-fluoro-benzyloamid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego |
208 | (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-chloro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
209 | (4-benzylo-piperazyn-1ylo)-[8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2- -3-ylo]-metanon |
210 | benzyloamid kwasu 8-(3-chloro-benzenosulfonylo)-1oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyowego |
211 | (4-benzylo-piperydyn-1ylo)-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec- -2-en-3-ylo]-metanon |
212 | benzyloamid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2, 8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
213 | [1-(4-nitro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego |
214 | 4-metylo-2-{[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-pentanian tert-butylowy |
215 | [4-(4-fluoro-fenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-1-ylo]-(8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]- dec-2-en-3-ylo)-metanon |
216 | [2-(etylo-m-tolilo-amino)-etylo]-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
217 | benzyloamid kwasu 8-(2,5-dimetylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
218 | (4-cykloheptylo-piperazyn-1-ylo)-[8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2- -en-3-ylo]-metanon |
219 | benzyloamid kwasu 8-(2-benzyloksy-acetylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
220 | (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu R,R-8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego |
Testowanie farmakologiczne
Badania wiązaniowe na kanale sodowym
Miejsce 2 wiązania (wiązanie-BTX)
Miejsce 2 wiązania kanału sodowego jest tak zwanym miejscem wiązania batrachotoksyny (BTX). 3
Jako ligand stosowano α-benzoesan [ H]-batrachotoksyniny A20 (10 nM w szarży). Te cząstki kanałów jonowych (synaptosomy) nagromadzano z kory mózgowej szczurów według Gray'a i Whittaker'a (E.G. Gray i V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88). Jako wiązanie niecharakterystyczne zdefiniowana jest radioaktywność, którą mierzy się w obecności weratrydyny.
Inkubację prowadzono w temperaturze 37°C w ciągu 120 minut. Warunki oznaczania odpowiadały warunkom z publikacji Pauwels'a, Leysen'a i Laduron'a (P.J. Pauwels, J.E. Leysen i P.M. Laduron (1986) Eur. J. Pharmacol. 124, 291-298).
Związki według wynalazku testowano w tym oznaczaniu; wyniki pomiarów zestawiono w tabeli 2.
T a b e l a 2
Przykład | Wiązanie-ΒΤΧ, 10μΜ, % zahamowania |
1 | 2 |
1 | 68 |
2 | 55 |
3 | 78 |
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 2
1 | 2 |
5 | 64 |
6 | 49 |
8 | 63 |
11 | 69 |
14 | 79 |
15 | 88 |
16 | 60 |
18 | 53 |
19 | 66 |
20 | 69 |
21 | 63 |
23 | 60 |
24 | 41 |
26 | 84 |
27 | 74 |
28 | 52 |
30 | 56 |
31 | 80 |
32 | 66 |
33 | 67 |
35 | 50 |
37 | 70 |
38 | 65 |
40 | 47 |
45 | 49 |
47 | 71 |
48 | 43 |
50 | 87 |
52 | 63 |
53 | 47 |
55 | 47 |
57 | 45 |
61 | 79 |
62 | 49 |
63 | 38 |
64 | 91 |
65 | 67 |
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 2
1 | 2 |
67 | 80 |
69 | 50 |
71 | 54 |
73 | 75 |
74 | 47 |
79 | 83 |
80 | 44 |
83 | 72 |
84 | 58 |
85 | 62 |
87 | 42 |
88 | 45 |
89 | 81 |
91 | 72 |
92 | 65 |
93 | 52 |
96 | 72 |
97 | 79 |
98 | 56 |
99 | 50 |
102 | 43 |
103 | 53 |
106 | 62 |
108 | 43 |
115 | 48 |
119 | 72 |
121 | 42 |
124 | 54 |
126 | 56 |
127 | 70 |
133 | 47 |
135 | 85 |
136 | 44 |
140 | 60 |
141 | 61 |
144 | 53 |
146 | 67 |
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 2
1 | 2 |
149 | 40 |
150 | 86 |
152 | 56 |
153 | 41 |
155 | 48 |
156 | 70 |
160 | 75 |
163 | 40 |
164 | 52 |
166 | 58 |
168 | 69 |
169 | 48 |
170 | 59 |
171 | 44 |
172 | 60 |
173 | 62 |
176 | 76 |
177 | 45 |
179 | 55 |
180 | 57 |
181 | 50 |
182 | 47 |
183 | 68 |
184 | 73 |
186 | 56 |
188 | 77 |
189 | 69 |
191 | 75 |
192 | 87 |
193 | 66 |
194 | 68 |
195 | 85 |
196 | 51 |
197 | 70 |
199 | 67 |
201 | 61 |
205 | 53 |
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 2
1 | 2 |
207 | 56 |
208 | 74 |
209 | 61 |
210 | 62 |
211 | 48 |
212 | 58 |
214 | 61 |
216 | 64 |
217 | 51 |
218 | 79 |
Badania zahamowania ponownego przyswajania noradrenaliny (zahamowania wychwytu-NA) Aby można było próbę tę przeprowadzić w badaniach in vitro, świeżo wyizolowuje się synaptosomy ze strefy mózgowej szczura. Zastosowanie znajduje tak zwana frakcja-P2, którą preparuje się według przepisu Gray'a i Whittaker'a (E.A. Gray i V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88). Dla wychwytu-NA wyizolowuje się te pęcherzykowe cząstki z podwzgórza mózgu męskich osobników szczura.
Dla transportera-NA określono następujące dane charakterystyczne: wychwyt-NA: Km = 0,32 ± 0,11 μΜ (Każdorazowo N = 4, tzn. wartość średnia ± odchyłka standardowa z 4 niezależnych szeregów doświadczalnych, które przeprowadzono w potrójnych badaniach równoległych).
Szczegółowe omówienie metody można zaczerpnąć z literatury fachowej (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand i B. Wilffert (1996) Arzneim. Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036).
Związki według wynalazku testowano w tym oznaczaniu; wyniki pomiarów zestawiono w tabeli 3.
T a b e l a 3
Przykład | Wychwyt, 10 μΜ, % zahamowania |
1 | 2 |
3 | 59 |
4 | 45 |
5 | 53 |
7 | 50 |
8 | 48 |
9 | 77 |
10 | 41 |
12 | 54 |
13 | 43 |
14 | 70 |
15 | 41 |
18 | 64 |
20 | 70 |
21 | 61 |
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 3
1 | 2 |
22 | 42 |
23 | 49 |
27 | 80 |
30 | 48 |
31 | 66 |
32 | 43 |
33 | 42 |
37 | 52 |
38 | 44 |
42 | 47 |
44 | 48 |
45 | 59 |
47 | 92 |
50 | 50 |
55 | 50 |
64 | 61 |
65 | 63 |
67 | 59 |
69 | 56 |
73 | 93 |
75 | 65 |
78 | 42 |
79 | 58 |
80 | 60 |
84 | 67 |
89 | 68 |
96 | 49 |
97 | 83 |
98 | 82 |
101 | 43 |
102 | 48 |
103 | 47 |
104 | 49 |
105 | 53 |
106 | 47 |
107 | 42 |
108 | 42 |
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 3
1 | 2 |
109 | 40 |
110 | 45 |
111 | 40 |
112 | 45 |
113 | 50 |
114 | 42 |
115 | 55 |
116 | 60 |
117 | 46 |
118 | 46 |
119 | 43 |
120 | 40 |
121 | 55 |
122 | 41 |
123 | 42 |
124 | 49 |
125 | 40 |
126 | 67 |
127 | 51 |
128 | 45 |
129 | 43 |
130 | 61 |
131 | 57 |
132 | 46 |
133 | 48 |
134 | 51 |
135 | 56 |
136 | 53 |
137 | 49 |
138 | 49 |
139 | 51 |
140 | 83 |
141 | 61 |
142 | 49 |
143 | 47 |
144 | 56 |
145 | 46 |
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 3
1 | 2 |
146 | 61 |
149 | 50 |
150 | 48 |
153 | 45 |
155 | 41 |
156 | 60 |
163 | 62 |
164 | 80 |
165 | 55 |
166 | 53 |
167 | 63 |
168 | 79 |
169 | 64 |
170 | 43 |
171 | 73 |
172 | 41 |
173 | 60 |
176 | 52 |
177 | 47 |
178 | 51 |
179 | 49 |
180 | 61 |
181 | 51 |
182 | 73 |
183 | 67 |
184 | 62 |
185 | 45 |
186 | 63 |
187 | 44 |
188 | 49 |
189 | 45 |
191 | 74 |
192 | 41 |
193 | 47 |
194 | 65 |
195 | 41 |
196 | 40 |
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 3
1 | 2 |
197 | 41 |
198 | 52 |
199 | 78 |
200 | 43 |
201 | 58 |
203 | 58 |
204 | 48 |
205 | 46 |
207 | 50 |
208 | 52 |
209 | 51 |
210 | 42 |
211 | 49 |
212 | 55 |
213 | 46 |
214 | 45 |
215 | 42 |
216 | 40 |
217 | 40 |
218 | 44 |
Badania zahamowania ponownego przyswajania serotoniny (zahamowania wychwytu -5HT)
Aby można było próbę tę przeprowadzić w badaniach in vitro, świeżo wyizolowuje się synaptosomy ze strefy mózgowej szczura. Zastosowanie znajduje tak zwana frakcja-P2, którą preparuje się według przepisu Gray'a i Whittaker'a (E.A. Gray i V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88). Dla wychwytu-5HT wyizolowuje się te pęcherzykowe cząstki z podwzgórza mózgu męskich osobników szczura.
Szczegółowe omówienie metody można zaczerpnąć z literatury fachowej (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand i B. Wilffert (1996) Arzneim. Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036).
Związki według wynalazku testowano w tym oznaczaniu; wyniki pomiarów zestawiono w tabeli 4.
T a b e l a 4
Przykład | Wychwyt-5HT, 10 μΜ, % zahamowania |
1 | 2 |
1 | 47 |
2 | 55 |
3 | 51 |
4 | 54 |
5 | 59 |
6 | 54 |
9 | 75 |
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 4
1 | 2 |
10 | 40 |
14 | 78 |
15 | 55 |
16 | 60 |
17 | 46 |
19 | 80 |
24 | 40 |
25 | 51 |
26 | 65 |
27 | 49 |
28 | 43 |
29 | 42 |
31 | 69 |
33 | 57 |
35 | 44 |
37 | 70 |
39 | 65 |
40 | 45 |
41 | 70 |
43 | 41 |
44 | 80 |
46 | 40 |
48 | 41 |
49 | 50 |
50 | 57 |
51 | 49 |
52 | 60 |
53 | 53 |
54 | 43 |
55 | 65 |
56 | 52 |
57 | 41 |
58 | 55 |
59 | 45 |
60 | 65 |
61 | 72 |
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 4
1 | 2 |
62 | 73 |
63 | 55 |
64 | 61 |
65 | 81 |
66 | 40 |
67 | 58 |
68 | 52 |
69 | 63 |
70 | 54 |
71 | 43 |
72 | 42 |
73 | 46 |
74 | 43 |
76 | 42 |
77 | 41 |
81 | 46 |
82 | 42 |
83 | 52 |
84 | 68 |
85 | 41 |
86 | 46 |
87 | 40 |
88 | 46 |
90 | 48 |
91 | 45 |
92 | 51 |
93 | 42 |
94 | 57 |
95 | 54 |
99 | 44 |
100 | 43 |
101 | 46 |
104 | 41 |
109 | 56 |
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 4
1 | 2 |
130 | 64 |
144 | 41 |
147 | 67 |
148 | 47 |
150 | 70 |
152 | 41 |
154 | 48 |
156 | 41 |
157 | 52 |
158 | 42 |
159 | 40 |
160 | 50 |
161 | 44 |
162 | 40 |
164 | 54 |
165 | 41 |
T est-(/.2A
Tu wiązanie mierzy się poprzez wypieranie znaczonego liganda. Test ten przeprowadza się według przepisu J.P. Devlin'a, „High throughput screening - the discovery of bioactive substances, strony 275-453, Marcel Dekker, Nowy Jork, 1997. Membrany, które zawierają alfa-receptory tego podtypu (ludzkiego), nabyto komercyjnie.
Związki według wynalazku testowano w tym oznaczaniu; wyniki pomiarów zestawiono w tabeli 5.
T a b e l a 5
Przykład | a2A ludzkie, 1 μΜ, % zahamowania |
21 | 31 |
27 | 37 |
151 | 33 |
Wiązanie receptora (miejsce wiązania glicyny w kanale receptora-NMDA)
Badania w celu określenia powinowactwa zgodnych z wynalazkiem związków do miejsca wiązania glicyny w kanale receptora-NMDA przeprowadzono na homogenatach błony mózgowej (homogenat z obszaru kory i hipokampu z mózgu męskich osobników szczurów, rasy Wistar) [B.M. Baron, B.W. Siegel, B.L. Harrison, R.S. Gross, C. Hawes i P.Towers, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, tom 279, strona 62, 1996].
W tym celu korę i hipokamp wypreparowano ze świeżo pobranych mózgów szczurzych i w 5 mmol/l octanowego buforu-TRIS, 0,32 mol/l sacharozy pH=7,4 (10 ml/g ciężaru w stanie świeżym) homogenizowano w warunkach chłodzenia w lodzie za pomocą homogenizatora Potter'a (firmy Braun, Melsungen, RFN, 10 skoków tłoka przy 500 obrotach na minutę (Upm)) i następnie odwirowywano w ciągu 10 minut w temperaturze 4°C przy przyspieszeniu 1000 g. Pierwszy supernatant zebrano a osad ponownie z 5 mmol/l octanowego bufora-TRIS, 0,32 mol/l sacharozy pH=7,4 (5 ml/g pierwotnej świeżej odważki) homogenizowano w warunkach chłodzenia w łodzie za pomocą homogenizatora Potter'a (10 skoków tłoka przy 500 Upm) i odwirowywano w ciągu 10 minut w temperaturze 4°C przy przyspieszeniu 1000 g. Wynikowy supernatant złączono z supernatantem z pierwszego wirowaPL 214 290 B1 nia i w ciągu 20 minut odwirowywano w temperaturze 4°C przy przyspieszeniu 17000 g. Supernantant po tym wirowaniu odrzucono i ten osad błonowy pobrano za pomocą 5 mmol/l octanowego buforuTRIS pH=8,0 (20 ml/g pierwotnego ciężaru w świeżym stanie) i ujednorodniano za pomocą 10 skoków tłoka przy 500 Upm.
Następnie homogenat błonowy inkubowano w ciągu 1 godziny w temperaturze 4°C i odwirowywano w ciągu 30 minut w temperaturze 4°C przy 50000 g. Supernatant odrzucono a probówki wirówkowe z osadem błonowym zamknięto parafilmem i zamrożono na 24 godziny w temperaturze -20°C. Następnego dnia ten osad błonowy rozmrożono, pobrano za pomocą 5 mmol/l chłodnego jak lód, octanowego buforu-TRIS, 0,1% saponiny (wagowo/objętościowych) pH=7,0 (10 ml/g pierwotnej odważki świeżej), homogenizowano za pomocą 10 skoków tłoka przy 500 Upm i następnie odwirowywano w ciągu 20 minut w temperaturze 4°C przy 50000 g. Wynikowy supernatant odrzucono a osad w małej objętości pobrano za pomocą 5 mmol/l octanowego buforu-TRIS pH=7,0 (około 2 ml/g pierwotnej odważki świeżej) i ponownie homogenizowano za pomocą 10 skoków tłoka przy 500 Upm. Po określeniu zawartości protein homogenat błonowy za pomocą 5 mmol/l octanowego buforu-TRIS o pH=7,0 nastawiono na stężenie protein rzędu 10 mg proteiny/ml i w równych objętościach zamrożono aż do przeprowadzania testu.
Dla testu wiązania receptora rozmrożono równe objętości, rozcieńczono w stosunku 1:10 za pomocą 5 mmol/l octanowego buforu-TRIS o pH=7,0, w warunkach chłodzenia w lodzie homogenizowano homogenizatorem Potter'a (za pomocą 10 skoków tłoka przy 500 Upm) i w ciągu 60 minut odwirowywano w temperaturze 4°C przy 55000 g. Ten supernatant zdekantowano a osad błonowy za pomocą 50 mmol/l chłodnego jak lód, octanowego buforu-TRIS o pH=7,0 nastawiono na stężenie protein rzędu 1 mg/ml, ponownie homogenizowano za pomocą 10 skoków tłoka przy 500 Upm i w warunkach mieszania mieszadłem magnetycznym na łaźni lodowej utrzymywano w zawiesinie. Ten homogenat błonowy stosowano w teście wiązaniowym receptora.
W teście wiązaniowym jako bufor stosowano 50 mmol/l octanowego buforu-TRIS o pH=7,0, 3 a jako radioaktywny ligand stosowano 1 nmol/1 (3H)-MDL 105,519 (Baron B.M. i współpracownicy, 1996). Udział niespecyficznego wiązania określano w obecności 1 mmol/l glicyny.
W dalszych szarżach dodawano związki według wynalazku w szeregu stężeniowym i określano wypieranie radioaktywnego liganda z jego specyficznego wiązania w miejscu związania glicyny w kanale receptora-NMDA. Szarże inkubowano w temperaturze 4°C w ciągu 120 minut, po czym w celu określenia radioaktywnego liganda, związanego na homogenacie błonowym, zbierano za pomocą filtracji przez filtracyjną matę z włókna szklanego (GF/B). Radioaktywność, którą zatrzymano na filtrze z włókna szklanego, mierzono w liczniku cząstek-β po dodaniu scyntylatora.
Związki według wynalazku testowano w tym oznaczaniu; wyniki pomiarów zestawiono w tablicy 6.
T a b l i c a 6
Przykład | Wiązanie-GlyB, 10 μΜ, % zahamowania |
34 | 37 |
36 | 38 |
137 | 36 |
174 | 41 |
175 | 91 |
190 | 89 |
202 | 59 |
206 | 39 |
Farmaceutyczne sporządzanie środka leczniczego według wynalazku 1 g chlorowodorku [1-(3-metoksybenzylo)-pirolidyn-3-ylo]-amidu kwasu 8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego (przykład 64) rozpuszczono w temperaturze pokojowej w 1 l wody do wstrzykiwań, po czym dodatkiem chlorku sodowego nastawiono warunki izotoniczne.
PL 214 290 B1
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Podstawiona pochodna 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I) w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, szczególnie korzystnie w postaci jej chlorowodorków, w którym 1R1 oznacza niepodstawiony albo przez F, Cl, Br, I, -CN, N-alkilo-N-aryloaminę, N,N-dialkiloaminę, amid, karbnoksyalkil, karboksybenzyl podstawiony metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, 2-metylopropyl, n-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, 3-metylobutyl lub rodnik o wzorze CH2-C(CH3)=CH2, zwłaszcza metyl, etyl, CH2-C(CH3)=CH2, CH(C(=O)OCH2CH=CH2)-CH2C(=O)O-tert.-butyl, 2-cyjanoetyl, CH2-CH2-NH-C(=O)CH3, 2-(N-etylo-N-(3-metylofenylo)amino)-etyl, 2-(N,N-dimetyloamino)-etyl, 2-(C(=O)-NH-(e-naftylo)-etyl, 1,2-(di-(C(=O)O-tert.-butylo)-etyl, 3-(N-metylo-N-fenyloamino)-propyl, 1-(C(=O)O-benzylo)-3-metylo-butyl, 1-(C(=O)O-butylo)-3-metylo-butyl, CH2CO2-etyl, CH2-CH2CO2-etyl, CH2-CH2-Ofenyl, CH2-CH2-S-CH2-CH3;niepodstawiony albo przez F, Cl, Br, I, -CN, alkil, aryl, karboksyalkil, karboksybenzyl, O-alkil, O-benzyl podstawiony cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyklo[3.1.1]heptan-3-yl, zwłaszcza 2-fenylocyklopropyl, 2-(O-benzylo)-cyklopentyl, 2-(karboksyetylo)cykloheksyl, 7,7-dimetylo-2-metylobicyklo[3.1.1]heptan-3-yl;cyklopropylometyl, 7,7-dimetylo-2-okso-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylo-metyl;niepodstawiony albo przez fenoksyl, -CH2-P(=O)(Oetyl)2 podstawiony fenyl, 1-naftyl lub 2-naftyl;CH2-aryl, CH2-CH2-aryl, CH2-CH2-CH2-aryl, CH2-CH2-CH2-CH2-aryl,CH(CH3)-aryl, CH(CH3)-CH2-aryl, CH2-CH-(aryl)2, CH(CO2alkil)-CH2-aryl, CH2-CH2-CH-(Aryl)2, przy czym arylem jest niepodstawiony fenyl, 1-naftyl lub 2-naftyl albo przez F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, alkil, CF3, alkoksyl, alkilenodioksyl podstawiony fenyl, zwłaszcza benzyl, -CH2-naft-1-yl, 2-fluorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 3-metoksybenzyl, 2-etoksybenzyl, 2,4-difluorobenzyl, 3,5-dichlorobenzyl, 3-fIuoro-5-trifluorometylobenzyl, 3-fluoro-4-trifluorometylobenzyl, 2-chloro-6-fluorobenzyl, 2,5-dimetoksybenzyl, 2-chloro-6-metylobenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 3,4-dioksymetylenobenzyl, CH(CH3)-fenyl, CH(CH3)-(4-CH3-fenyl), CH(CH3)-(4-nitrofenyl), CH(CH3)-(2,3-dioksyetylenofenyl), CH2-CH2-fenyl, CH2-CH2-(2-fluorofenyl), CH2-CH2-(3-fluorofenyl), CH2-CH2-(4-fluorofenyl), CH2-CH2-(4-chlorofenyl), CH2-CH2-(3,4-dichlorofenyl), CH2-CH2-(3-metoksyfenyl), CH2-CH2-(2,5-dimetoksyfienyl), CH(CO2-tert.butyl)-CH2-fenyl, CH(CO2-metylo)-CH2-(4-chlorofenyl), CH2-CH(fenyl)2, CH(CH3)-CH2-(4-chlorofenyl), CH2-CH2-CH(fenyl)2, CH2-CH2-CH2-fenyl;niepodstawioną albo przez aryl, alkiloaryl lub karboksyetyl podstawioną pirolidynę lub piperydynę, zwłaszcza pirolidyn-3-yl, N-(4-trifluorobenzylo)-pirolidyn-3-yl, N-(3-metoksybenzylo)-pirolidyn-3-yl, N-(CH2-(e-naftylo)-pirolidyn-3-yl lub N-(karboksyetyIo)-piperydyn-4-yl;PL 214 290 B1 niepodstawiony albo przez alkil, F, Cl, Br, I, -CN, aryl, alkiloaryl podstawiony (CH2)1-3-heterocyklil, przy czym heterocyklilem jest furanyl, benzofuranyl, 1,4-dioksanyl, benzo-1,4-dioksanyl, tienyi, pirydynyl, pirolidynyl, 1H-indolil, imidazolyl, piperydynyl, tetrahydrofuranyl, zwłaszcza CH2-furan-2-yl, 5-metylofuran-2--yl CH2-benzofuran-2-yl, , CH2-tien-2-yl,CH2-pirydyn-3-yl, CH2-pirydyn-4-yl, CH2-CH2-pirydyn-2-yl, CH2-CH2-(1H-indol-3-il), CH2-CH2-pirolidyn-1-yl, CH2-(N-2,6-dichlorobenzylopirolidyn-3-yl), CH2-CH2-(N-metylo-pirolidyn-2-yl), -(CH2)3-imidazol-1-il, CH2-(tetrahydrofuran-2-yl) lub , lub CH(CO2metylo)-CH2-(1 H-indol-3-il);NH-C(=O)-(4-dietyloaminofenyl); i 2R2 oznacza H;niepodstawiony albo przez F, Cl, Br, I, -CN podstawiony metyl, etyl lub CH2-C(CH3)=CH2, zwłaszcza metyl, etyl, 2-cyjanoetyl, CH2-C(CH3)=CH2;niepodstawiony albo przez F, Cl, Br, I, -CN, metoksyl, etoksyl podstawiony benzyl lub fenetyl, zwłaszcza benzyl, 4-fluorobenzyl, 2-chloro-6-fluorobenzyl, 2,5-dimetoksybenzyl, fenetyl; albo CH2-furanyl, zwłaszcza CH2-furan-2-yl, CH2-benzofuranyl, zwłaszcza CH2-benzofuran-2-yl, CH2-pirydynyl, zwłaszcza CH2-pirydyn-3-yl, CH2-tetrahydrofuranyl, zwłaszcza CH2-tetrahydrofuran-2-yl, CH2-CH2pirydynyl, zwłaszcza CH2-CH2-pirydyn-2-yl; alboR1 i R2 razem tworzą przy czym arylem jest fenyl albo przez F, Cl, Br, I podstawiony fenyl, zwłaszcza 4-fluorofenyl, a R6 oznacza H lub C1-4-alkil, zwłaszcza metyl;R10 oznacza H, C(=O)Ometyl, C(=O)Oetyl, C(=O)O-n-propyl, C(=O)O-izopropyl, C(=O)O-n-butyl, C(=O)O-tert.-butyl;R15 oznacza H lub CH2-aryl;R16 oznacza H;PL 214 290 B1R17 oznacza H;C3-8-cykloalkil, zwłaszcza cykloheptyl;aryl, zwłaszcza niepodstawiony albo przez metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, tert.-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, tert.-butoksyl podstawiony fenyl lub naftyl;((CH2)1-3-alkilo-aryl lub CH(CH3)-aryl, przy czym arylem jest niepodstawiony albo przez alkil, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, alkoksyl podstawiony fenyl lub naftyl;niepodstawiony albo przez alkil, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, alkoksyl podstawiony pirydynyl, pirazynyl lub tieno[2,3-d]pirymidynyl; albo C (=O)R22; a 22R22 oznacza fenyl lub alkoksy-podstawiony fenyl, O-metyl, O-etyl, O-n-propyl, O-izopropyl, O-n-butyl, O-tert.-butyl, O-benzyl, niepodstawiony benzyl, przez F podstawiony benzyl, niepodstawiony pirazynyl lub przez alkil podstawiony pirazynyl;R3 oznacza SO2R12; a 12R12 oznacza metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, zwłaszcza n-propyl;7,7-dimetylo-2-okso-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylometyl;fenyl albo przez metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, tert.-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, tert.-butoksyl, OCF3, CO2metyl podstawiony fenyl, zwłaszcza 4-metylofenyl, 3-trifluorometylofenyl, 4-fluorofenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-metoksyfenyl, 4-trifluorometoksyfenyl, 4-nitrofenyl, 2-CO2metylofenyl, 2,5-dichlorofenyl, 3-fluoro-6-metylofenyl, 3-bromo-6-metoksyfenyl, 2-metylo-5-nitrofenyl, 2,4,6-trimetylofenyl;benzyl albo przez metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, tert.-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, tert.-butoksyl, OCF3 podstawiony benzyl;niepodstawiony albo przez metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, tert.-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, tert.-butoksyl podstawiony furanyl lub tienyl, zwłaszcza tien-2-yl, 5-chlorotien-2-yl; albo oznacza NR18R19; aR18 i R19 niezależnie od siebie oznaczają H, metyl lub etyl; alboR3 oznacza COR13; aR13 oznacza niepodstawiony albo przez O-metyl, O-etyl, O-(CH2)2-CH3, O-benzyl, O-fenyl, gdzie fenyl jest rodnikiem niepodstawionym albo podstawionym przez F, Cl, Br, I, -CN, przez O-C(=O)-metyl, O-C(=O)-etyl podstawiony metyl, etyl, C(=O)Ometyl, n-propyl, izopropyl, 2-metylopropyl, n-butyl, tert.-butyl, n-pentyl lub 3-metylobutyl, zwłaszcza metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, CH2-O-CH2-CH2-OCH3, CH(CH3)-O-fenyl, CH2-CH2-C(=O)OCH3, C(CH3)2-OC(=O)CH3, CH2-O-benzyl, CH2-O-(3-chlorofenyl), CH2-CH2-CH2-O-fenyl, CH(OC(=O)metyl) CH3; cyklopropyl, 2-fenylocyklopropyl, 1-adamantyl;niepodstawiony albo przez F, Cl, Br, I, -CN, fenyl, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, tert.-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, tert.-butoksyl, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, SCH3, CH2OC(=O)fenyl, -N(CH3) podstawiony fenyl lub naftyl, zwłaszcza 4-fluorofenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-bromofenyl, 4-fenylofenyl (4-bifenylil), 4-etylofenyl, 4-CF3-fenyl, 4-metoksyfenyl, 2-etoksyfenyl, 4-tert.-butyl, 3-OCF3-fenyl, 4-OCF3-fenyl, 4-SCF3-fenyl, 3-SCF2-fenyl, 2-CH2-OC(=O)fenyl, 3-dimetyloaminofenyl, 2,3-dichlorofenyl, 2,4-difluorofenyl, 3-chloro-4-fluorofenyl, 3-chloro-2-fluorofenyl, 4-CF3-3-fluorofenyl, 3-CF3-6-fluorofenyl, 4-bromo-3-metylofenyl, 2-chloro-4-nitrofenyl, 2,3,4,5,6-pentafluorofenyl, 2,6-difluoro-3-metylofenyl, 2,3-difluoro-4-metylofenyl, 2-chloro-5-metylo-6-fluorofenyl, 1-naftyl, 2-naftyl;niepodstawiony lub podstawiony (C1-2-alkilo)-aryl, zwłaszcza benzyl, fenetyl, CH (C2H5)-fenyl, CH(NH-SO2-(4-metylofenyl))-CH2-fenyl, CH=CH-fenyl, CH=CH-(3-trifluorofenyl); albo niepodstawiony lub alkilopodstawiony furanyl, benzofuranyl, niepodstawiony albo przez alkil, CF3, aryl, O-fenyl, chlor, S-metyl, S-etyl podstawiony tienyl, pirydynyl, pirazolil, benzodihydropiranyl, izoksazolil, zwłaszcza 1,5-dimetylofuran-3-yl, 2-metylo-5-tert.-butylo-furan-3-yl, 3-chlorotien-2-yl, 1-(4-chlorofenyl)-5-trifluormethyl-pyrazol-4-il, 1-metylo-3-tert.-butylopirazol-5-il, , pirydyn-4-yl, 2-metylotiopirydyn-3-yl,PL 214 290 B12-etylotiopirydyn-3-yl, 2-fenoksypirydyn-3-yl, 2-chloropirydyn-3-yl, 5-metylo-3-(2,6-dichlorofenylo)-izoksazol-4-il, 5-metylo-3-(2-chloro-6-fluorofenylo)-izoksazol-4-il.
- 2. Podstawiona pochodna 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu według zastrzeżenia 1, znamienna tym, żeR6 oznacza H lub metyl;R10 oznacza H lub C(=O)Oetyl;R15 oznacza H lub benzyl;R16 oznacza H; aR17 oznacza Η;cykloheptyl; fenyl, 2-metylofenyl, 3-metylofenyl, 2,4-dimetylofenyl, 2-etylofenyl, 3-trifluorometyl, 4-fluorofenyl, 4-chlorofenyl, 2-metoksyfenyl, 3,5-dimetoksyfenyl, 3-chloro-6-metylofenyl; benzyl, CH2-(4-tert.-butylofenyl), CH-Y-naftyl), CH(CH3)-fenyl, (CH2)3-fenyl; pirydyn-2-yl, (4-trifluorometylo)pirydyn-2-yl, tieno[2,3-d]pirymidyn-4-yl; alboC(=O)-(4-metoksyfenyl), C(=O)-benzyl, C(=O)-CH2-(3,4-difluorofenyl), C(=O)-(2-metylopirazyn-5-yl), C(=O)O-tert.-butyl lub O-benzyl.
- 3. Podstawiona pochodna 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że jest wybrana ze zbioru, który obejmuje:• 3-(1H-indol-3-ilo)-2-{[8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian metylowy • {4-[(8-fenylometanosulfonyIo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo)-amino]-benzylo}-fosfonian dietylowy • (4-cykloheptylo-piperazyn-1-ylo)-[8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • [8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-en-3-ylo]-(4-fenylo-piperazyn-1-ylo)-metanon • cyklopentyloamid kwasu 8-(2-chloro-4-nitro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-naftalen-2-ylometylo-piperazyn-1-ylo)-(8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo)-metanon • fenetyloamid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (1-fenylo-etylo)-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(3,4-dichlorofenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • N'-[8-(tiofeno-2-sulfonyIo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-hydrazyd kwasu4-dietyloamino-benzoesowego • (2-pirolidyn-1-ylo-etylo)-amid kwasu 8-(3-chloro-4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • fenetylo-amid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-benzenosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • [3-(2-metylo-piperydyn-1-ylo)-propylo]-amid kwasu 8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego • [2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-metylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-acetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(5-fluoro-2-metylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzylo-fenetylo-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(2-metylo-5-nitro-benzeno-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowegoPL 214 290 B1 • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego • (2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-fenoksy-fenylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (1-p-tolilo-etylo)-amid kwasu 8-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-fluoro-benzyloamid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-fenylo-1-{4-[8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperazyn-1-yl}-etanon • [1-(4-trifluorometylo-benzylo)-pirolidyn-3-ylo]-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-(4-o-tolilo-piperazyn-1-ylo)metanon • benzylo-(2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [8-(2,5-dichlorobenzo-sulfonyl)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-(4-tieno[2,3-d]pirymidyn-4-ylo-piperazyn-1-ylo)-metanon • (benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (3-metylo-4-m-tolilo-piperazyn-1-ylo)-[8-(tiofen-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • [4-(1-fenylo-etylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • [4-(2,4-dimetylo-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • cyklopentyloamid kwasu 8-(2-chloro-pyridino-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-naftalen-2-ylometylo-piperazyn-1-ylo)-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • (pirydyn-3-ylometylo)-amid kwasu 8-[3-fenylo-2-(tolueno-4-sulfonyloamino)-propionylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(5-fluoro-2-metylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-nitro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-fluoro-5-trifluorometylo-benzyloamid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzhydrylo-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-[3-fenylo-2-(tolueno-4-sulfonyloamino)-propionylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [(8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo)-amino]-octan etylowy, • (2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-(3-dimetyloamino-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [1-(naftalen-2-ylokarbamoilo)-etylo]-amid kwasu 8-(2,8-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (1-p-tolilo-etylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [4-(4-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-(8-fenylometanosulfonyl-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo)-metanon • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowegoPL 214 290 B1 • benzyloamid kwasu 8-acetylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego • 2,5-difluoro-benzyloamid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (1-naftalen-2-ylometylo-pirolidyn-3-ylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-etoksy-benzyloamid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylmetylo)-amid kwasu 8-(4-etylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • diester 1-allilowo-4-tert-butylowy diester kwasu 2-{[8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-bursztynowego • naftalen-2-yloamid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-{[8-(2-fenylo-cyklopropanokarbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy • 4-[8-(2,4-difluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino)-piperydyno-1-karboksylan etylowy • (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(4-chloro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]eno-3-karboksylowego • (5-metylo-furan-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-metoksybenzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(4-chloro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(1-metylo-pirolidyn-2-ylo)-etylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-{[8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy • 3,5-dichlorobenzyloamid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [1-(3-metoksy-benzylo)-pirolidyn-3-ylo]-amid kwasu 8-{2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • dimetyloamid kwasu 3-(4-naftalen-2-ylometylo-piperazyno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego • 3-{[8-(7,7-dimetylo-2-okso-bicyklo[2.2.1]hept-1-ylometanosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian etylowy • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3,4-dimetoksy-benzyloamid kwasu 8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo)-[4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon • dimetyloamid kwasu 3-(4-tieno[2,3-d]pirymidyn-4-ylo-piperazyno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego • [8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-en-3-yIo]-[4-(3,5-dimetoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon • 3-fluoro-4-trifluorometylo-benzyloamid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-[(8-butyryIo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonyIo)-amino]-piperydyno-1-karboksylan etylowy • (2-fenylo-cyklopropylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowegoPL 214 290 B1 • [8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(5-metylo-pirazyno-2-karbonylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon • 2,4-difluoro-benzyloamid kwasu 8-dimethylsulfamoyl-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(3-fluoro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2,2-difenylo-etylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego • dimetyloamid kwasu 3-[4-(3-fenylo-propylo)-piperazyno-1-karbonylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-eno-8-sulfonowego • 3-{[8-(3,5-difluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionianu etylowego • izobutylo-amid kwasu 8-(propano-1-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego • [4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • [1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-5-ylo)-etylo]-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • fenyloamid kwasu 8-butyryl-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklooktyloamid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-[2-(2-metoksy-etoksy)-acetyl]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • izobutyloamid kwasu 8-(4-bromo-3-metylobenzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [3-(metylo-fenylo-amino)-propylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-{[8-(2-metylo-5-nitro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy • [8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-en-3-ylo]-[4-(4-fluoro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon • metylo-pirydyn-3-ylometylo-amid kwasu 8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-(3,4-difluoro-fenylo)-1-{4-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperazyn-1-ylo}-etanon • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-{[8-(2-metylo-5-nitro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]amino}-propionian etylowy • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-[2-(3-chloro-fenoksy)-acetylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzylo-fenetylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-eno-3-karboksylowego • benzylo-fenetylo-amid kwasu 8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-cyjano-etylo)-pirydyn-3-ylometylo-amid kwasu 8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-cyjano-etylo)-(tetrahydro-furan-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • metylo-pirydyn-3-ylometylo-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(pirydyno-4-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • etylo-(2-metylo-allilo)-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowegoPL 214 290 B1 • [2-(2-fluoro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • izobutylo-amid kwasu 8-(5-tert-butylo-2-metylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-fenylo-akryloilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometylosulfanylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (5-metylo-furan-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(3-fluoro-4-trifluorometylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-(7,7-dimetylo-2-okso-bicyklo[2.2.1]hept-1-ylo-metanosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tetrahydrofuran-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2,4-difluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • {[8-(3-chloro-tiofeno-2-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}octan etylowy • 4-okso-4-{3-[(tiofen-2-ylometylo)-karbamoilo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-yl}-maślan metylowy • benzyloamid kwasu 8-(2-etylosulfanylo-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-{[8-(2-chloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}propionian etylowy • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(4-fenoksy-butyrylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(4-trifluorometylo-pirydyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon • cyklopropylmetylo-amid kwasu 8-(2-chloro-5-trifluorometylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-{[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(2-fenoksy-propionylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(3-metoksy-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • izobutylo-amid kwasu 8-(2-metylosulfanylo-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopentyloamid kwasu 8-(5-tert-butylo-2-metylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-chloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (naftalen-1-ylometylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec- 2-eno-3-karboksylowego • [2-(4-fluorofenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (pirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-3-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(4-metoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowegoPL 214 290 B1 • 3-chloro-benzyloamid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-ylo)-(4-o-tolilo-piperazyn-1-ylo)-metanon • (8-fenylometanosulfonyl-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-ylo)-(4-pirydyn-2-ylo-piperazyn-1-ylo)-metanon • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-trifluorometylosulfanylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • izobutylo-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-(3-izobutylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonylo)-benzoesan metylowy • 2-[(8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo)-amino]-3-fenylo-propionian tert-butylowy • [1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-5-ylo)-etylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (3-imidazol-1-ilo-propylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-[8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec--2-eno-3-karbonylo]-piperazyno-1-karboksylan benzylowy • dimetyloamid kwasu 3-(4-cykloheptylo-piperazyno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego • 4-metylo-2-{[8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-pentanian tert-butylowy • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-chloro-2-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-{[8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-4-metylo-pentanian tert-butylowy • 3-{[8-(6-chloro-2-fluoro-3-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian etylowy • benzyloamid kwasu 8-(2-fenoksy-propionylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(5-fluoro-2-metylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [8-(5-chloro-tiofen-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(2-metoksy-fenylo)-piperydyn-1-ylo]-metanon • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2-chloro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopentyloamid kwasu 8-(2-fenoksy-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 1-[8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karbonylo]-piperydyno-2-karboksylan etylowy • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2-chloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(2,3-dichloro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-heksanoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(2,3-difluoro-4-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowegoPL 214 290 B1 • (2,5-dimetoksy-benzylo)-furan-2-ylometylo-amid kwasu 8-(4-fluorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-metoksy-benzyloamid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(4-chloro-fenylo)-1-metylo-etylo]-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(3,4-dichlorofenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-[2-(3-chloro-fenoksy)-acetylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-cyjano-etylo)-(2-pirydyn-2-yl-etylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(4-chloro-fenylo)-1-metylo-etylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2,6-difluoro-3-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(2-benzyloksy-acetylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • fenyloamid kwasu 8-(2,3-dichlorobenzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopentyloamid kwasu 8-(5-bromo-2-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • octan 2-(3-benzylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-ylo)-1,1-dimetylo-2-oksoetylowy • (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-[3-(2-chloro-6-fluoro-fenylo)-5-metylo-iozoksazolo-4-karbonylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1 -ylo]-[8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • benzyloamid kwasu 8-[3-(2-chloro-6-fluoro-fenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karbonylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • izobutylo-amid kwasu 8-(naftalenokarbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 1-[8-(5-tert-butylo-2-metylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperydyno-2-karboksylan etylowy • benzyloamid kwasu 8-(3-difluorometylosulfanylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • fenyloamid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-fenylo-cyklopropylo)-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-fenoksy-butyryl)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-chloro-4-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-(5-tert-butylo-2-metylo-2H-pirazolo-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(3-fenylo-propylo)piperazyn-1-ylo]-metanon • (pirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowegoPL 214 290 B1 • benzoesan 2-(3-cyklopentylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-karbonylo)-benzylowy • dimetyloamid kwasu 3-[4-(4-tert-butylo-benzylo)-piperazyno-1-karbonylo]-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego • {[8-(2-etoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-octan etylowy • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(naftaleno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (3-fenylo-propylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 1-[8-(4-tert-butylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperydyno-2-karboksylan etylowy • [2-(3-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-[3-(2,6-dichloro-fenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karbonylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [1-(naftalen-2-ylokarbamoilo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-(4-chloro-fenylo)-2-{[8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian metylowy • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-fenoksy-etylo)-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(2-fenoksy-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(naftaleno-2-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(3-chloro-4-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-(2-fenylo-butyrylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-fluoro-benzyloamid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-chloro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-benzylo-piperazyn-1-ylo)-[8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • benzyloamid kwasu 8-(3-chloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-benzylo-piperydyn-1-ylo)-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-en-3-ylo]-metanon • benzyloamid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [1-(4-nitro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-metylo-2-{[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-pentanian tert-butylowy • [4-(4-fluoro-fenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-1-ylo]-(8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo)metanonPL 214 290 B1 • [2-(etylo-m-tolilo-amino)-etylo]-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(2,5-dimetylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-cykloheptylo-piperazyn-1-ylo)-[8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • benzyloamid kwasu 8-(2-benzyloksy-acetylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu R,R-8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro- [4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego;oraz ich chlorowodorki.
- 4. Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I)1 2 3 w którym R1, R2 i R3 są zdefinowane tak, jak w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że (a) związek o wzorze (II) na drodze reakcji ze środkiem metylenowania, korzystnie z Ph3PCH3Br w obecności tert.-butanolanu potasowego w THF, przeprowadza się w związek (III)PL 214 290 B1 (b) związek (III) z chloro-hydroksyiminooctanem etylowym (IV)ClNOHIV poddaje się reakcji w obecności zasady, korzystnie w obecności wodorowęglanu sodowego lub wodorotlenku litowego, korzystnie w środowisku rozpuszczalnika organicznego, zwłaszcza metanolu, dichlorometanu lub THF, z utworzeniem pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o wzorze (V) (c) związek (V) albo bezpośrednio albo po uprzednim zmydleniu funkcyjnej grupy estrowej karboksylanu etylowego związku (V) i ewentualnie wobec zaktywowania tej tak utworzonej funkcyjnej grupy kwasu karboksylowego przeprowadza się drogą reakcji z aminą o wzorze HNR1R2, w której 12 symbole R1 i R2 są zdefiniowane tak, jak w zastrzeżeniu 1, w pochodną 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o wzorze (VI)PL 214 290 B1 (d) na drodze usunięcia zabezpieczającej grupy-BOC ze związku (VI) otrzymuje się związek o wzorze (I) z R3 = H3 12 (e) ewentualnie związek (I) z R3 = H za pomocą chlorku kwasowego o wzorze R12SO2Cl prze3 12 12 kształca się w związek (I) z R3 = SO2R12, w którym R12 jest zdefiniowany tak, jak w zastrzeżeniu 1, albo za 13 3 13 pomocą chlorku kwasu karboksylowego o wzorze R13COCl przekształca się w związek (I) z R3 = COR13, 13 w którym R13 jest zdefiniowany tak, jak w zastrzeżeniu 1.
- 5. Środek leczniczy, zawierający substancję czynną i znane substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera podstawioną pochodną 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I), określonym w zastrzeżeniu 1, w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci jej chlorowodorków.
- 6. Zastosowanie podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I), określonym w zastrzeżeniu 1, w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci jej chlorowodorków; do wytwarzania środka leczniczego dc zwalczania bólu, zwłaszcza bólu neuropatycznego i/lub przewlekłego, i/lub do leczenia migreny i/lub zapobiegania migrenie.PL 214 290 B1
- 7. Zastosowanie podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I), określonym w zastrzeżeniu 1, w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci jej chlorowodorków; do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i/lub profilaktyki nietrzymania moczu i/lub świądu i/lub szumu w uszach i/lub biegunki.
- 8. Zastosowanie podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I), określonym w zastrzeżeniu 1, w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci jej chlorowodorków; do wytwarzania środka leczniczego do znieczulenia, zwłaszcza do znieczulenia miejscowego, i/lub do leczenia i/lub profilaktyki niemiarowości i/lub wymiotów i/lub schorzeń sercowonaczyniowych i/lub niedokrwień mózgowych i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub uzależnienia od narkotyków i/lub uzależnienia od leków i/lub stanów zapalnych i/lub zawrotu głowy i/lub zastosowanie jako środka nootropowego (neurotropowego) i/lub środka zmniejszającego napięcie mięśni.
- 9. Zastosowanie podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I), określonym w zastrzeżeniu 1, w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci jej chlorowodorków; do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i/lub profilaktyki odczynów zapalnych i/lub uczuleniowych i/lub zapalenia żołądka i/lub wrzodów i/lub depresji i/lub stanów wstrząsowych i/lub narkolepsji i/lub padaczki i/lub nadwagi i/lub astmy i/lub jaskry i/lub zespołu hiperkinetycznego.
- 10. Zastosowanie podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I), określonym w zastrzeżeniu 1, w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci jej chlorowodorków; do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i/lub profilaktyki bezbodźcowości i/lub żarłoczności i/lub anoreksji i/lub katalepsji i/lub do rozbicia lęku i/lub do podwyższenia czuwania i/lub zwiększenia popędu płciowego.
- 11. Zastosowanie podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I), określonym w zastrzeżeniu 1, w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci chlorowodorków; do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń dwubiegunowych i/lub pomenopauzalnych uderzeń gorąca i/lub zanikowego stwardnienia bocznego (ALS) i/lub dystrofii zanikowej (RSD) i/lub porażenia kurczowego i/lub zespołu niespokojnych nóg i/lub oczopląsu nabytego i/lub stwardnienia rozsianego i/lub choroby Parkinsona i/lub choroby Alzheimera i/lub pląsawicy Huntingtona.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10130020A DE10130020A1 (de) | 2001-06-25 | 2001-06-25 | Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate |
PCT/EP2002/006880 WO2003000699A1 (de) | 2001-06-25 | 2002-06-21 | Substituierte 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-derivate als arzneimittel gegen schmerz |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL367748A1 PL367748A1 (pl) | 2005-03-07 |
PL214290B1 true PL214290B1 (pl) | 2013-07-31 |
Family
ID=7689008
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL367748A PL214290B1 (pl) | 2001-06-25 | 2002-06-21 | Podstawione pochodne 1-oksa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-enu, sposób ich wytwarzania, srodek leczniczy je zawierajacy oraz ich zastosowanie |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8048890B2 (pl) |
EP (1) | EP1401841B1 (pl) |
JP (1) | JP4410554B2 (pl) |
KR (1) | KR100917112B1 (pl) |
CN (1) | CN1315840C (pl) |
AR (1) | AR036098A1 (pl) |
AT (1) | ATE302782T1 (pl) |
AU (1) | AU2002310768B2 (pl) |
BR (1) | BR0211053A (pl) |
CA (1) | CA2451859C (pl) |
CO (1) | CO5540301A2 (pl) |
CZ (1) | CZ20033432A3 (pl) |
DE (2) | DE10130020A1 (pl) |
DK (1) | DK1401841T3 (pl) |
EC (1) | ECSP034924A (pl) |
ES (1) | ES2245402T3 (pl) |
HK (1) | HK1064669A1 (pl) |
HU (1) | HU228774B1 (pl) |
IL (2) | IL159544A0 (pl) |
MX (1) | MXPA03012013A (pl) |
NO (1) | NO332217B1 (pl) |
NZ (1) | NZ530689A (pl) |
PE (1) | PE20030146A1 (pl) |
PL (1) | PL214290B1 (pl) |
PT (1) | PT1401841E (pl) |
RU (1) | RU2296128C2 (pl) |
SI (1) | SI1401841T1 (pl) |
SK (1) | SK287390B6 (pl) |
WO (1) | WO2003000699A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200400489B (pl) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10130020A1 (de) | 2001-06-25 | 2003-12-04 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate |
PL373956A1 (pl) * | 2002-08-14 | 2005-09-19 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Zastosowanie reboksetyny do leczenia uderzeń gorąca |
DE102004023635A1 (de) * | 2004-05-10 | 2006-04-13 | Grünenthal GmbH | Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
DE102005016170A1 (de) * | 2005-04-07 | 2006-10-12 | Grünenthal GmbH | 4,5,6,7- Tetrahydro-isoxazolo(4,5c)pyridin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
DE102005044814A1 (de) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Grünenthal GmbH | Substituierte Sprio-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
DE102005044813A1 (de) | 2005-05-19 | 2007-10-04 | Grünenthal GmbH | Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
DE102005023784A1 (de) * | 2005-05-19 | 2006-11-30 | Grünenthal GmbH | Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
US9340558B2 (en) | 2007-11-02 | 2016-05-17 | Pain Therapeutics Inc. | Filamin a binding anti-inflammatory and analgesic |
US8653068B2 (en) | 2009-10-30 | 2014-02-18 | Pain Therapeutics, Inc. | Filamin A binding anti-inflammatory and analgesic |
US8614324B2 (en) * | 2008-10-31 | 2013-12-24 | Pain Therapeutics, Inc. | Filamin A binding anti-inflammatory and analgesic |
US8580808B2 (en) * | 2009-10-30 | 2013-11-12 | Pain Therapeutic, Inc. | Filamin A-binding anti-inflammatory analgesic |
WO2010051476A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Pain Therapeutics, Inc. | Filamin a-binding anti-inflammatory analgesic |
US20100279996A1 (en) * | 2009-05-04 | 2010-11-04 | Lindsay Burns Barbier | Novel analgesic that binds filamin a |
WO2010084499A2 (en) * | 2009-01-26 | 2010-07-29 | Israel Institute For Biological Research | Bicyclic heterocyclic spiro compounds |
US8580809B2 (en) * | 2009-10-30 | 2013-11-12 | Pain Therapeutics, Inc. | Filamin A-binding anti-inflammatory analgesic |
US8822464B2 (en) | 2011-11-28 | 2014-09-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | N-aryl-piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors |
US8741892B2 (en) | 2011-12-05 | 2014-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8642774B2 (en) * | 2011-12-08 | 2014-02-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8796467B2 (en) | 2011-12-13 | 2014-08-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8846948B2 (en) | 2011-12-13 | 2014-09-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8883789B2 (en) | 2011-12-14 | 2014-11-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors |
US8716277B2 (en) | 2011-12-14 | 2014-05-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted imidazole compounds useful as positive allosteric modulators of mGlu5 receptor activity |
US8937176B2 (en) | 2011-12-14 | 2015-01-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8889677B2 (en) | 2012-01-17 | 2014-11-18 | Boehringer Ingellheim International GmbH | Substituted triazoles useful as mGlu5 receptor modulators |
EP2872899B1 (en) | 2012-07-13 | 2018-07-11 | Pain Therapeutics, Inc. | Alzheimer's disease assay in a living patient |
JP6417324B2 (ja) | 2012-07-13 | 2018-11-07 | ペイン セラピューティクス インコーポレイテッド | τリン酸化を阻害する方法 |
US9433604B2 (en) | 2013-10-08 | 2016-09-06 | Pain Therapeutics Inc. | Method for inhibiting growth of cancer cells |
LT3402783T (lt) | 2016-01-13 | 2020-05-11 | Grünenthal GmbH | 3-(karboksietil)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekano dariniai |
SI3402785T1 (sl) | 2016-01-13 | 2020-07-31 | Gruenenthal Gmbh | Derivati 3-(karboksimetil)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-(4.5)-dekana |
JP6917379B2 (ja) | 2016-01-13 | 2021-08-11 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 8−アミノ−2−オキソ−1,3−ジアザ−スピロ−[4.5]−デカン誘導体 |
RS60315B1 (sr) | 2016-01-13 | 2020-07-31 | Gruenenthal Gmbh | Derivati 3-((hetero-)aril)-alkil-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana |
AR107434A1 (es) | 2016-01-13 | 2018-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Derivados de 3-((hetero)aril)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano |
NZ758117A (en) | 2017-04-12 | 2022-01-28 | Il Dong Pharma | Isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and uses thereof |
CN109793713B (zh) * | 2019-03-26 | 2021-05-28 | 李世系 | 一种用于麻醉的短效催眠镇静的药物组合物及其注射剂制备方法及应用 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL127065C (pl) * | 1964-04-22 | |||
GB1227365A (pl) * | 1968-07-29 | 1971-04-07 | ||
JPH02164882A (ja) * | 1988-12-20 | 1990-06-25 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | スピロ化合物及びその中間体 |
US5534520A (en) | 1990-04-10 | 1996-07-09 | Fisher; Abraham | Spiro compounds containing five-membered rings |
US5073560A (en) * | 1990-07-20 | 1991-12-17 | Fisons Corporation | Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents |
US5849736A (en) * | 1993-11-24 | 1998-12-15 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
US5739336A (en) | 1995-06-23 | 1998-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 1,3,8-triaza- and 3,8-diaza-1-oxaspiro 4,5! decane derivatives |
DE19528472A1 (de) | 1995-08-03 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
EP0854869B1 (en) * | 1995-09-29 | 2004-08-25 | Eli Lilly And Company | Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation |
ZA972195B (en) * | 1996-03-15 | 1998-09-14 | Du Pont Merck Pharma | Spirocycle integrin inhibitors |
EP0888344A1 (en) * | 1996-03-15 | 1999-01-07 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Spirocycle integrin inhibitors |
US6214834B1 (en) | 1997-03-28 | 2001-04-10 | Dupont Pharmaceuticals Company | Integrin inhibitor prodrugs |
DE59910360D1 (de) | 1998-11-18 | 2004-09-30 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 2-alkyl- 3-(4,5- dihydroisoxazol- 3-yl)-halogenbenzolen |
KR20030000243A (ko) | 2001-06-22 | 2003-01-06 | 이 석 민 | 동물사료 제조방법 및 그에 적합한 기밀 플라스틱백발효용기 |
DE10130020A1 (de) | 2001-06-25 | 2003-12-04 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate |
-
2001
- 2001-06-25 DE DE10130020A patent/DE10130020A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-06-19 AR ARP020102303A patent/AR036098A1/es unknown
- 2002-06-21 DK DK02735422T patent/DK1401841T3/da active
- 2002-06-21 JP JP2003507102A patent/JP4410554B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-21 IL IL15954402A patent/IL159544A0/xx unknown
- 2002-06-21 CN CNB028166825A patent/CN1315840C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-21 AT AT02735422T patent/ATE302782T1/de active
- 2002-06-21 RU RU2004100823/04A patent/RU2296128C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 CA CA2451859A patent/CA2451859C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-21 EP EP02735422A patent/EP1401841B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-21 HU HU0400810A patent/HU228774B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 MX MXPA03012013A patent/MXPA03012013A/es active IP Right Grant
- 2002-06-21 NZ NZ530689A patent/NZ530689A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 CZ CZ20033432A patent/CZ20033432A3/cs unknown
- 2002-06-21 AU AU2002310768A patent/AU2002310768B2/en not_active Ceased
- 2002-06-21 DE DE50204037T patent/DE50204037D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-21 BR BR0211053-9A patent/BR0211053A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 SK SK1570-2003A patent/SK287390B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 SI SI200230221T patent/SI1401841T1/sl unknown
- 2002-06-21 ES ES02735422T patent/ES2245402T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-21 WO PCT/EP2002/006880 patent/WO2003000699A1/de active IP Right Grant
- 2002-06-21 PT PT02735422T patent/PT1401841E/pt unknown
- 2002-06-21 PL PL367748A patent/PL214290B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 PE PE2002000537A patent/PE20030146A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-21 KR KR1020037016835A patent/KR100917112B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-19 NO NO20035730A patent/NO332217B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 CO CO03111723A patent/CO5540301A2/es active IP Right Grant
- 2003-12-22 EC EC2003004924A patent/ECSP034924A/es unknown
- 2003-12-24 IL IL159544A patent/IL159544A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-24 US US10/744,082 patent/US8048890B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-01-22 ZA ZA200400489A patent/ZA200400489B/en unknown
- 2004-09-30 HK HK04107516A patent/HK1064669A1/xx unknown
-
2011
- 2011-05-26 US US13/116,578 patent/US8557796B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL214290B1 (pl) | Podstawione pochodne 1-oksa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-enu, sposób ich wytwarzania, srodek leczniczy je zawierajacy oraz ich zastosowanie | |
DK2670752T3 (en) | PYRROLOPYRAZINE SPIROCYCLIC PIPERIDINAMIDE AS ION CHANNEL MODULATORS | |
US8153795B2 (en) | Substituted 1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]-decan-2-one-compounds and the use thereof for producing drugs | |
EP1601674B1 (en) | Hydroxyalkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders | |
EP3280418B1 (en) | Azacarbazole btk inhibitors | |
JP2004536095A5 (pl) | ||
EP2393812A1 (de) | Substituierte spiroamide als bir-modulatoren | |
KR20190129071A (ko) | 증식성 장애의 치료에 사용하기 위한 트리사이클릭 화합물 | |
JP2012506396A (ja) | 痛みを治療するためのブラジキニンb1レセプター(b1r)インヒビターとしてのピリミジン−及びトリアジン−スルホンアミド誘導体 | |
EP2864335A1 (en) | Pyranopyridone inhibitors of tankyrase | |
KR20230035437A (ko) | 7-치환된 1-아릴-나프티리딘-3-카르복실산 아미드 및 그의 용도 | |
BRPI0709759A2 (pt) | compostos restrito como antagonista de receptor de cgrp,composição que compreende referido composto e uso do mesmo | |
EP2260043A1 (en) | Substituted sulfonamide derivatives | |
EP4061814A1 (en) | Triazatricycle compounds for the treatment of autoimmune disease | |
CN117157299B (zh) | 三环杂环衍生物及其组合物和应用 | |
WO2024015412A1 (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives as estrogen receptor degraders | |
TW202417435A (zh) | 用於治療之parp14之靶向蛋白質降解 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140621 |