SK287390B6

SK287390B6 - Substituované deriváty 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie

Info

Publication number: SK287390B6
Application number: SK1570-2003A
Authority: SK
Inventors: Helmut Heinrich Buschmann; Werner G�Nter Englberger; Tieno Germann; Hagen-Heinrich Hennies; Corinna Sundermann; Bernd Sundermann; Jrg Holenz
Original assignee: Grnenthal Gmbh
Priority date: 2001-06-25
Filing date: 2002-06-21
Publication date: 2010-08-09
Also published as: DE50204037D1; SI1401841T1; CA2451859C; IL159544A0; AU2002310768B2; CO5540301A2; RU2296128C2; NO20035730L; EP1401841B1; NO20035730D0; HUP0400810A2; KR20040008226A; PE20030146A1; WO2003000699A8; CN1547584A; US20110224172A1; MXPA03012013A; NZ530689A; CZ20033432A3; US20040192916A1

Abstract

Sú opísané substituované deriváty 1-oxa-2,8-diaza- spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I), spôsob ich výroby, lieky s ich obsahom a ich použitie na výrobu liekov.

Description

Vynález sa týka substituovaných derivátov l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu, spôsobu ich výroby, liekov tieto látky obsahujúcich a použitia týchto látok na výrobu liekov, ako i farmaceutických prípravkov tieto látky obsahujúcich.

Doterajší stav techniky

Ošetrenie chronických a nechronických bolestivých stavov má v medicíne veľký význam. V súčasnosti existuje celosvetová potreba účinnej terapie bolestivých stavov a cieľovo orientovaného ošetrenia chronických a nechronických bolestivých stavov vhodného pre pacientov, pričom sa pod tým chápe ošetrenie úspešné a vedúce k spokojnosti pacientov. Toto sa ukazuje vo veľkom počte vedeckých prác, ktoré sa v poslednom čase objavili v oblasti užívaných analgetík, prípadne v základnom výskume pre nocicepciu.

Klasické opiáty, ako je napríklad morím, majú pri terapii silných až veľmi silných bolestí dobré účinky. Sú však pri aplikácii limitované známymi vedľajšími účinkami, ako sú napríklad dýchacie problémy, zvracanie, útlmové stavy, obstipácia, ako i vznik tolerancie. Okrem toho sú pri neuropatických alebo incidenciálnych bolestiach, ku ktorým patria obzvlášť bolesti u pacientov s nádormi, menej účinné.

Opiáty rozvíjajú svoj analgetický účinok väzbou na membránové receptory, ktoré patria do skupiny tzv. G-proteín-viazaných receptorov. Biochemická a farmakologická charakterizácia subtypov týchto receptorov vzbudzuje teraz nádej, že subtypovo špecifické opiáty fungujú cez iný profil účinku/vedľajšieho účinku ako napríklad morím. Ďalšie farmakologické skúšky medzitým preukázali ako pravdepodobnú existenciu viacerých subtypov týchto opiátových receptorov (μι, μ₂, k_b k₂, k₃, δ[ a δ₂).

Okrem toho existujú ďalšie receptory a iónové kanály, ktoré sa podstatne zúčastňujú na systéme vzniku bolesti a ďalšieho vedenia bolesti, ako je napríklad tzv. Batrachotoxín-(BTX)-väzbové miesto (= väzbové miesto 2) sodíkového kanálu alebo N-metyl-D-aspartátiónový kanál (NMDA-iónový kanál), cez ktorý prebieha podstatná časť komunikácie synapsií a ktorým je riadená výmena iónov vápnika medzi nervovou bunkou a jej okolím.

Úlohou predloženého vynálezu je objavenie nových analgetický účinných zlúčenín, ktoré by boli vhodné na terapiu bolestivých stavov, pripadne tiež na terapiu chronických a neuropatických bolestí. Okrem toho by nemali tieto účinné látky vykazovať pokiaľ možno žiadne vedľajšie účinky, ktoré sa bežne vyskytujú pri použití opiátov, napríklad morfínu, ako je napríklad nevoľnosť, zvracanie, závislosť, dýchacie ťažkosti alebo obstipácia, alebo tieto vykazovať len v nepatrnej miere.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu teda sú substituované deriváty l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I):

prípadne vo forme jeho racemátov, jeho čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme jeho kyselín alebo jeho báz alebo vo forme jeho solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, alebo vo forme jeho solvátov, obzvlášť hydrátov, pričom:

R¹ a R² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 10 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami v alkyle alebo NH-C-(=O)-arylovú skupinu, pričom aspoň jeden zo zvyškov R¹ a R² neznamená vodíkový atóm, alebo spoločne znamenajú skupinu -(CR⁴R⁵)m-(CR⁶R⁷)n-Y-(CR⁸R⁹)p-(CR¹⁰R¹¹)q, pričom m, n, p a q znamenajú číslo 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5 s tým opatrením, že m + n > 1 a p + q > 1, alebo skupinu -CH₂-CH₂-C(aryl)=CH-CH₂; R³ znamená vodíkový atóm alebo skupinu SO₂R¹² alebo COR¹³;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu C(=O)R¹⁴;

Y znamená skupinu CR¹⁵R¹⁶ alebo NR¹⁷ alebo kyslíkový atóm;

R¹² a R¹³ znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 10 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu NR¹⁸R¹⁹;

R¹⁴znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu OR²⁰;

R¹⁵ a R¹⁶ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu C(=O)R²¹;

R¹⁷znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu C(=O)R²²;

R¹⁸ a R¹⁹ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle;

R²⁰ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle;

R²'znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu OR²³;

R²² znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu OR²⁴; a

R²³ a R²⁴ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) sa ukázali ako analgeticky účinné zlúčeniny. Môžu sa viazať na BTX väzbové miesta sodíkového kanálu, prípadne sú NMDA-antagonisty s analgetickým účinkom.

Výrazy „alkylová skupina“, „alkylová skupina s 1 až 18 uhlíkovými atómami“, „alkylová skupina s 1 až 12 uhlíkovými atómami“, „alkylová skupina s 1 až 10 uhlíkovými atómami“, „alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami“, „alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami“, „alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami“, „alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami“ a „alkylová skupina s 1 až 2 uhlíkovými atómami“ zahrnujú v zmysle predloženého vynálezu acyklické nasýtené alebo nenasýtené uhľovodíkové zvyšky, ktoré môžu byť priame alebo rozvetvené a nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované rovnako alebo rôzne substituované, s 1 až 18 uhlíkovými atómami (to znamená s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 alebo 18 uhlíkovými atómami), prípadne s 1 až 12 uhlíkovými atómami (to znamená s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 alebo 12 uhlíkovými atómami), prípadne s 1 až 10 uhlíkovými atómami (to znamená s

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 uhlíkovými atómami), prípadne s 1 až 8 uhlíkovými atómami (to znamená s 1,

2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 uhlíkovými atómami), prípadne s 1 až 6 uhlíkovými atómami (to znamená s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 uhlíkovými atómami), prípadne s 1 až 4 uhlíkovými atómami (to znamená s 1, 2, 3 alebo 4 uhlíkovými atómami), prípadne s 1 až 3 uhlíkovými atómami (to znamená s 1, 2 alebo 3 uhlíkovými atómami), prípadne s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami (to znamená s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami), teda alkanylovú skupinu s 1 až 18, 1 až 12, 1 až 10, 1 až 8, 1 až 6, 1 až 4, 1 až 3, prípadne 1 až 2 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 18, 2 až 12, 2 až 10, 2 až 8, 2 až 6, 2 až 4, 2 až 3, prípadne s 2 uhlíkovými atómami a alkinylovú skupinu s 2 až 18, 2 až 12, 2 až 10, 2 až 8, 2 až 6, 2 až 4, 2 až 3, prípadne 2 uhlíkovými atómami. Pritom majú alkenylové skupiny aspoň jednu dvojitú väzbu C-C a alkinylové skupiny aspoň jednu trojitú väzbu C-C. Výhodne je uvedená alkylová skupina zvolená zo skupiny zahrnujúcej metylovú, etylovú, n-propylovú, 2-propylovú, n-butylovú, izobutylovú, sek.-butylovú, terc-butylovú, n-pentylovú, izopentylovú, neopentylovú, n-hexylovú, 2-hexylovú, n-oktylovú, n-nonylovú, n-decylovú, n-dodecylovú, etenylovú (vinylovú), etinylovú, propenylovú (-CH₂CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -C(=CH₂)-CH₃), propinylovú (-CH₂-C=CH, -Ce=C-CH₃), butenylovú, butinylovú, pentenylovú, pentinylovú, hexenylovú, hexinylovú, oktenylovú a oktinylovú skupinu.

Výraz „cykloalkylová skupina s 3 až 10 uhlíkovými atómami“, „cykloalkylová skupina s 3 až 8 uhlíkovými atómami“, prípadne „cykloalkylová skupina“, znamená na účely tohto vynálezu cyklické nasýtené alebo nenasýtené uhľovodíkové zvyšky s 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 uhlíkovými atómami, prípadne s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 uhlíkovými atómami, pričom každý zvyšok je nesubstituovaný alebo raz substituovaný alebo viackrát rovnako alebo rôzne substituovaný a prípadne benzokondenzovaný. Ďalej môže ísť o bicyklický, tricyklický alebo polycyklický kruhový systém. Ako cykloalkylová skupiny možno napríklad uviesť skupiny, ktoré sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptanylovú a cyklooktanylovú skupinu, ako i adamantylovú a bicyklo[3.1.1]heptan-3-ylovú skupinu.

Výraz „arylová skupina“ znamená v zmysle predloženého vynálezu zvyšok zo skupiny zahrnujúcej fenylovú, naftylovú, fenantrenylovú, antracenylovú a bifenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát rovnako alebo rôzne substituované. Výhodne je arylový zvyšok zvolený zo skupiny zahrnujúcej nesubstituovanú alebo raz substituovanú alebo viackrát rovnako alebo rôzne substituovanú fenylovú, 1-naftylovú alebo 2-naftylovú skupinu.

Výraz „heterocyklylová skupina“ znamená monocyklický alebo polycyklický organický zvyšok, v ktorom aspoň jeden cyklus obsahuje aspoň jeden heteroatóm, prípadne tiež 2, 3, 4 alebo 5 heteroatómov, pričom tieto heteroatómy sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru a cyklický zvyšok je nasýtený alebo nenasýtený a môže byť nesubstituovaný alebo raz substituovaný alebo viackrát rovnako alebo rôzne substituovaný. Príkladmi heterocyklylových zvyškov v zmysle predloženého vynálezu sú monocyklické päťčlenné, šesťčlenné alebo sedemčlenné organické zvyšky s jedným heteroatómom alebo s 2, 3, 4 alebo 5 rovnakými alebo rôznymi heteroatómami, pri ktorých ide o dusík, kyslík a/alebo síru a ich benzokondenzovaný analóg. Podskupinu heterocyklylových zvyškov tvoria „heteroarylové“ zvyšky, pri ktorých ide o také heterocykly, v ktorých je aspoň jeden cyklus, ktorý obsahuje heteroatóm alebo heteroatómy, heteroaromatický. Každý heteroarylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz substituovaný alebo viackrát rovnako alebo rôzne substituovaný. Ako príklady heterocyklylových zvyškov v zmysle predloženého vynálezu možno uviesť pyrolidinylovú, tetrahydrofurylovú, 1,4-dioxanylovú, piperidinylovú, piperazinylovú a obzvlášť morfolinylovú skupinu. Príkladmi heteroarylových zvyškov sú pyrolylová, furanylová, tienylová, pyrazolylová, imidazolylová, pyridazinylová, pyrimidinylová, pyrazinylová, izoxazolylová, tieno[2,3djpyrimidinylová, indolylová a pyridinylová skupina, ako i ich benzokondenzované analógy. Všetky tieto zvyšky sa môžu vyskytovať substituované alebo nesubstituované.

Výrazy „alkylcykloalkylová skupina s 1 až 12 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 10 uhlíkovými atómami v cykloalkyle“, „alkylcykloalkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 10 uhlíkovými atómami v cykloalkyle“, „alkylcykloalkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 10 uhlíkovými atómami v cykloalkyle“, „alkylcykloalkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 10 uhlíkovými atómami v cykloalkyle“, „alkylheterocyklylová skupina s 1 až 12 uhlíkovými atómami v alkyle“, „alkylheterocyklylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle“, „alkylheterocyklylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle“, „alkylheterocyklylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle“, „alkylarylová skupina s 1 až 12 uhlíkovými atómami v alkyle“, „alkylarylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle“, „alkylarylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle“ a „alkylarylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle“ znamená na účely predloženého vynálezu, že cykloalkylový, heterocyklylový, prípadne arylový zvyšok je viazaný cez alkylovú skupinu s 1 až 12, 1 až 6, 1 až 4, prípadne 1 až 3 uhlíkovými atómami na zlúčeninu, s ním substituovanú. Obzvlášť výhodným príkladom „alkylcykloalkylovej skupiny“ je cyklopropylmetylový zvyšok.

V súvislosti s „alkylovou“, „alkanylovou“, „alkenylovou“, „alkinylovou“ a „cykloalkylovou“ skupinou sa chápe pod pojmom „substituovaná“, pokiaľ sa výraz nedefinuje na inom mieste opisu, prípadne v nárokoch, v zmysle predloženého vynálezu jednoduchá alebo viacnásobná substitúcia jedného alebo viacerých vodíkových atómov napríklad fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou, NH-arylovou skupinou, NH-heterocyklylovou skupinou, NH-alkylarylovou skupinou, skupinou N-(alkyl)₂, N-(alkylaryl)₂, N-alkyl-N-aryl, nitroskupinou, hydroxyskupinou, O-alkylovou skupinou, S-alkylovou skupinou, O-arylovou skupinou, O-alkyl-O-alkylovou skupinou, C(=O)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=O)-arylovou skupinou, C(=O)-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=Oj-heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, CO₂-alkylovou skupinou, CO₂-alkylarylovou skupinou, skupinou C(=O)-NH₂, C(=O)NH-alkylovou skupinou, C(=O)NH-arylovou skupinou, C(=O)NH-heterocyklylovou skupinou, skupinou C(=O)N(alkyl)₂, skupinou C(=O)N(alkylaryl)₂, cykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou alebo heterocyklylovou skupinou, pričom pod viacnásobne substituovanými zvyškami sa chápu také zvyšky, ktoré sú substituované buď na rovnakých alebo rôznych atómoch viackrát, napríklad dvakrát alebo trikrát, napríklad trikrát na rovnakom uhlíkovom atóme, ako je v prípade trifluórmetylovej skupiny alebo skupiny -CH₂CF₃ alebo na rôznych miestach, ako je v prípade skupiny -CH(OH)-CH=CH-CHC1₂. Viacnásobná substitúcia môže byť s rovnakými alebo s rôznymi substituentmi. Na účely predloženého vynálezu je obzvlášť výhodnou substituovanou alkylovou skupinou trifluórmetylová skupina.

So zreteľom na „arylovú“, „heterocyklylovú“, ako i „heteroarylovú“ skupinu sa chápe v zmysle predloženého vynálezu „substituovaný“ jednoduchá alebo viacnásobná, napríklad dvojnásobná, trojnásobná alebo štvornásobná substitúcia jedného alebo viacerých vodíkových atómov kruhového systému vhodným substituentom. Pokiaľ nie sú významy týchto vhodných substituentov v súvislosti s „arylovou“, „heterocyklylovou“ alebo „heteroarylovou“ skupinou definované na inom mieste opisu alebo v nárokoch, ide o vhodnú substitúciu fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou, NH-arylovou skupinou, NH-alkylarylovou skupinou, NH-heterocyklylovou skupinou, skupinou N-(alkyl)₂, N-(alkylaryl)₂, nitroskupinou, skupinou SH, S-alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, O-alkylovou skupinou, O-cykloalkylovou skupinou, O-arylovou skupinou, O-alkylarylovou skupinou, O-heterocyklylovou skupinou, skupinou CHO, C(=O)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=O)-arylovou skupinou, C(=O)-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, karboxyskupinou, CO₂-alkylovou skupinou, CO₂-alkylarylovou skupinou, skupinou C(=O)NH₂, C(=O)NH-alkylovou skupinou, C(=O)-NH-arylovou skupinou, C(=O)NH-heterocyklylovou skupinou, skupinou C(=O)N(alkyl)₂, skupinou SO₂NH₂, skupinou SO₃H, trifluórmetylovou skupinou, difluórmetylovou skupinou, fluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, fluórmetoxyskupinou, skupinou SCF₃, SCHF₂, SCH₂F, alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou a/alebo heterocyklylovou skupinou, na jednom alebo prípadne rôznych atómoch (pričom jeden substituent môže byť prípadne sám substituovaný). Viacnásobná substitúcia môže byť pritom s rovnakými alebo s rôznymi substituentmi. Pre „arylovú skupinu“ a „heterocyklylovú skupinu“ sú pritom obzvlášť výhodné substituenty alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fluór, chlór, bróm, jód, trifluórmetylová skupina, O-alkylová skupina, trifluórmetoxyskupina, fenylová skupina, kyanoskupina a/alebo nitroskupina.

„Benzokondenzovaný“ znamená na účely predloženého vynálezu to, že benzénový kruh je nakondenzovaný na iný cyklus.

Farmaceutický použiteľné, prípadne fyziologicky prijateľné soli v zmysle predloženého vynálezu sú také soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), ktoré sú pri farmaceutickej aplikácii, obzvlášť pri aplikácii u cicavcov a/alebo ľudí, fyziologicky prijateľné, to znamená, že nevyvolávajú žiadne (akútne) podstatné ovplyvnenie fyziologických funkcií daného druhu. Takéto farmaceutický použiteľné (fyziologicky prijateľné) soli sa môžu napríklad tvoriť s anorganickými alebo organickými kyselinami, alebo v prípade, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú kyseliny, obzvlášť karboxylové kyseliny, tiež s bázami.

Výhodne sa farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) tvoria s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou uhličitou, kyselinou mravčou, kyseli5 nou octovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou jantárovou, kyselinou vínnou, kyselinou mandľovou, kyselinou filmárovou, kyselinou mliečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutamovou alebo kyselinou asparágovou. Pokiaľ pri zlúčeninách podľa predloženého vynálezu ide o kyseliny, napríklad karboxylové kyseliny, sa môžu farmaceutický prijateľné soli vytvoriť tiež reakciou s bázami, ako je napríklad hydroxid sodný, hydrogénuhličitan sodný alebo uhličitan sodný. Pri vytvorených soliach okrem iného ide o hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany, uhličitany, hydrogenuhličitany, mravčany, octany, šťaveľany, jantarany, vínany, fumaráty, citráty a glutamáty, prípadne o sodné soli. Rovnako výhodné sú hydráty zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré sa môžu napríklad získať kryštalizáciou z vodných roztokov.

Pokiaľ obsahujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) aspoň jedno asymetrické centrum, môžu sa vyskytovať vo forme jeho racemátov, vo forme čistých enantiomérov a/alebo (v prípade viacerých asymetrických centier) diastereomérov alebo vo forme zmesí týchto enantiomérov, prípadne diastereomérov, a síce tak v substancii, ako tiež ako farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín. Zmesi sa môžu vyskytovať v každom ľubovoľnom pomere stereoizomérov. Chirálne zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa výhodne vyskytujú ako enantioméme čisté zlúčeniny.

Výhodné substituované deriváty l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I) sú také, kde:

R¹ a R² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle alebo NH-C(=O)-arylovú skupinu, pričom aspoň jeden zo zvyškov R¹ a R² neznamená vodíkový atóm, alebo spoločne znamenajú skupinu -(CR⁴R⁵)m-(CR⁶R⁷)n-Y-(CR⁸R⁹)p(CR¹⁰R¹¹)q, pričom m znamená číslo 1, n znamená číslo 0, p znamená číslo 1 alebo 2 a q znamená číslo 1 alebo 2, alebo skupinu -CH₂-CH₂-C(aryl)=CH-CH₂;

R³ znamená skupinu SO₂R¹² alebo COR¹³;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo skupinu C(=O)R¹⁴;

Y znamená skupinu CR¹⁵R¹⁶ alebo NR¹⁷;

R¹² znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo skupinu NR¹⁸R¹⁹;

R¹³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle alebo heterocyklylovú skupinu;

R¹⁴ znamená skupinu OR²⁰;

R¹⁵ a R¹⁶ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle;

R¹⁷ znamená vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo skupinu C(=O)R²²;

R¹⁸ a R¹⁹ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami; R²⁰ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami;

R²² znamená arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo skupinu OR²⁴; a

R²⁴ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle.

Obzvlášť výhodné substituované deriváty l-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I) sú také, kde:

R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle alebo NH-C(=O)-arylovú skupinu a

R² znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylarylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle; pričom celkom obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny, kde:

R¹ znamená nesubstituovanú alebo fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, N-alkyl-N-arylamínovou skupinou, Ν,Ν-dialkylamínovou skupinou, amidovou skupinou, karboxylalkylovou skupinou a karboxybenzylovou skupinou substituovanú metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú, 2-metylpropylovú, n-butylovú, ŕerc-butylovú, n-pentylovú, 3-metylbutylovú alebo CH₂-C(CH₃)=CH₂ skupinu, obzvlášť metylovú skupinu, etylovú skupinu, skupinu CH₂-C(CH₃)=CH₂, CH(C(=O)OCH₂CH=CH2CH=CH2) -C(=0)0-tere-butylovú skupinu, 2-kyanoetylovú skupinu, skupinu CH₂-CH₂-NH-C(O)CH, 2-(N-etyl-N-(3-metylfenyl)amino)-etylovú skupinu, 2-(N,N-dimetylamino)-etylovú skupinu, 2-(C(=O)-NH-(beta-naftyl)etylovú skupinu, l,2-(di-(C(=O)O-ŕerc-butyl)-etylovú skupinu, 3-(N-metyl-N-fenylamino)-propylovú skupinu, l-(C(=O)O-benzyl)-3-metyl-butylovú skupinu, l-(C(=O)-butyl)-3-metyl-butylovú skupinu, CH₂CO₂-etylovú skupinu, CH₂-CH₂-O-fenylovú skupinu a skupinu CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₃; nesubstituovanú alebo fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, karboxylalkylovou skupinou, karboxybenzylovou skupinou, O-alkylovou skupinou alebo O-benzylovou skupinou substituovanú cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú a bicyklo[3.1.1]heptan-3-ylovú skupinu, obzvlášť 2-fenylcyklopropylovú skupinu, 2-(O-benzyl)-cyklopentylovú skupinu, 2-(karboxyetyl)cyklohexylovú skupinu, 7,7-dimetyl-2-metylbicyklo[3.1.1]-heptan-3-ylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu alebo 7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo [2.2.1]hept-l-yl-metylovú skupinu; nesubstituovanú alebo fenoxyskupinou alebo skupinou -CH₂-P(=O)-(O-etyl)₂ substituovanú fenylovú skupinu alebo 2-naftylovú skupinu;

CH₂-arylovú skupinu, CH₂-CH₂-arylovú skupinu, CH₂-CH₂-CH₂-arylovú skupinu, CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-arylovú skupinu, CH(CH₃)-arylovú skupinu, CH(CH₃)-CH₂-arylovú skupinu, skupinu CH₂-CH-(aryl)₂, CH(CO₂alkyl)-CH₂-arylovú skupinu a skupinu CH₂-CH₂-CH-(aryl)₂, pričom arylová skupina je nesubstituovaná fenylová, 1-naftylová alebo 2-naftylová skupina alebo fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkyléndioxyskupinou substituovaná fenylová skupina, najmä benzylová skupina, -CH₂-naft-l-ylová skupina, 2-fluórbenzylová skupina, 3-fluórbenzylová skupina, 3-chlórbenzylová skupina, 3-metoxybenzylová skupina, 2-etoxybenzylová skupina, 2,4-difluórbenzylová skupina, 3,5-dichlórbenzylová skupina, 3-fluór-5-trifluórmetylbenzylová skupina, 3-fluór-4-trifluórmetylbenzylová skupina, 2-chlór-6-fluórbenzylová skupina, 2,5-di-metoxybenzylová skupina, 2-chlór-6-metylbenzylová skupina, 3,4-di-metoxybenzylová skupina, 3,4-dioxymetylénbenzylová skupina, CH(CH₃)-fenylová skupina, skupina CH(CH₃)-(4-CH₃-fenyl), skupina CH(CH₃)-(4-nitrofenyl), skupina CH(CH₃)-(2,3-dioxyetylénfenyl), CH₂-CH₂-fenylová skupina, skupina CH₂-CH₂-(3-fluórfenyl), skupina CH₂-CH₂-(4-fluórfenyl), skupina CH₂-CH₂-(4-chlórfenyl), skupina CH₂-CH₂-(3,4-dichlórfenyl), skupina CH₂-CH₂-(3-metoxyfenyl), skupina CH₂-CH₂-(2,5-dimetoxyfenyl), CH(CO₂-íerc-butyl)-CH₂-fenylová skupina, skupina CH(CO₂-metyl)-CH₂-(4-chlórfenyl), skupina CH₂-CH(fenyl)₂, skupina CH(CH₃)-CH₂-(4-chlórfenyl) a skupina CH₂-CH₂-CH₂-fenyl;

nesubstituovaný alebo arylovou skupinou, arylalkylovou skupinou alebo karboxyetylovou skupinou substituovaný pyrolidin alebo piperidín, obzvlášť pyrolidin-3-yl, N-(4-trifluórbenzyl)-pyrolidin-3-yl, -(3-metoxyben^zyl)-pyrolidin-3-yl, N-(CH₂-(beta-naftyl)-pyrolidin-3-yl alebo N-(karboxyetyl)-piperidin-4-yl;

nesubstituovanú alebo alkylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, arylovou skupinou alebo alkylarylovou skupinou substituovanú (CH₂)₁.₃-heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl znamená furanylovú, benzofuranylovú, 1,4-dioxanylovú, benzo-l,4-dioxanylovú, tienylovú, pyridinylovú, pyrolidinylovú, lH-indolylovú, imidazolylovú, piperidinylovú alebo tetrahydrofuranylovú skupinu, obzvlášť CH₂-furan-2-ylovú, 5-metylfuran-2-ylovú, CH₂-benzofuran-2-ylovú skupinu

CH₂-tién-2-ylovú, CH₂-pyridin-3-ylovú, CH₂-pyridin-4-ylovú, CH₂-CH₂-pyridin-2-ylovú, CH₂-CH₂-(1H-indol-3-ylovú), CH₂-CH₂-( 1 H-indol-3-ylovú), CH₂-CH₂-pyrolidin-1 -ylovú, CH₂-(N-2,6-dichlórbenzylpyrolidin-3-ylovú), CH₂-CH₂-(N-metyl-pyrolidin-2-ylovú), -(CH₂)₃-imidazol-l-ylovú, CH₂-(tetrahydrofuran-2-ylovú) skupinu alebo skupinu:

alebo skupinu CH(CO₂-metyl)-CH₂-(lH-indol-3-yl) alebo NH-(C=O)-(4-dietyl-aminofenyl) a R² znamená vodíkový atóm;

nesubstituovanú alebo fluórom, chlórom, brómom alebo kyanoskupinou substituovanú metylovú alebo etylovú skupinu alebo skupinu CH₂-C(CH₃)=CH₂, obzvlášť metylovú, etylovú alebo 2-kyanoetylovú skupinu alebo skupinu CH₂-C(CH₃)=CH₂;

nesubstituovanú alebo fluórom, chlórom, jódom, kyanoskupinou, metoxyskupinou alebo etoxyskupinou substituovanú benzylovú skupinu alebo fenyletylovú skupinu, obzvlášť benzylová, 4-fluórbenzylovú, 2-chlór-6-fluórbenzylovú, 2,5-dimetoxybenzylovú alebo fenyletylovú skupinu; alebo

CH₂-furanylovú skupinu, obzvlášť CH₂-furan-2-ylovú skupinu, CH₂-benzofuranylovú skupinu, obzvlášť CH₂-benzofuran-2-ylovú skupinu, CH₂-pyridinylovú skupinu, obzvlášť CH₂-pyridin-3-ylovú skupinu, CH₂-tetrahydrofuranylovú skupinu, obzvlášť CH₂-tetrahydrofuran-2-ylovú skupinu a CH₂-CH₂-pyridinylovú skupinu, obzvlášť CH₂-CH₂-pyridin-2-ylovú skupinu.

Ďalšia skupina výhodných zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) je vytvorená z takých, ktoré sa vyznačujú tým, že R¹ a R² znamenajú spoločne skupiny:

alebo pričom aryl znamená fenylovú skupinu alebo fluórom, chlórom, brómom alebo jódom substituovanú fenylovú skupinu, obzvlášť 4-fluórfenylovú skupinu;

R⁶ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú skupinu;

R¹⁰ znamená vodíkový atóm alebo C(=O)O-metylovú, C(=O)O-etylovú, C(=O)O-n-propylovú, C(=O)O-izopropylovú, C(=O)O-n-butylovú alebo C(=O)O-terc-butylovú skupinu;

R¹⁵ znamená vodíkový atóm alebo CH₂-arylovú skupinu;

R¹⁶ znamená vodíkový atóm;

R¹⁷ znamená vodíkový atóm;

cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, obzvlášť cykloheptylovú skupinu;

arylovú skupinu, obzvlášť nesubstituovanú alebo metylovou, etylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou, Zerc-butylovou alebo trifluórmetylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, n-propoxyskupinou, izopropoxyskupinou, n-butoxyskupinou alebo terc-butoxyskupinou substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu;

((CH₂)₁.₃-alkyl)-arylovú alebo CH(CH₃)-arylovú skupinu, pričom aryl znamená nesubstituovanú alebo alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou alebo alkoxyskupinou substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu;

nesubstituovanú alebo alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou alebo alkoxyskupinou substituovanú pyridinylovú, pyrazinylová alebo tieno[2,3-d]pyrimidinylovú skupinu; alebo skupinu C(=O)R²²; a

R²² znamená fenylovú skupinu, alkoxysubstituovanú fenylovú skupinu, O-metylovú, O-etylovú, O-n-propylovú, O-izopropylovú, O-n-butylovú, O-íerc-butylovú a O-benzylovú skupinu, nesubstituovanú benzylovú skupinu, fluórom substituovanú benzylovú skupinu, nesubstituovanú pyrazinylová skupinu alebo alkylovou skupinou substituovanú pyrazinylová skupinu;

pričom z týchto zlúčenín sú celkom obzvlášť výhodné také zlúčeniny, v ktorých:

R⁶ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu;

R¹⁰znamená vodíkový atóm alebo C(=0)0-etylovú skupinu;

R¹⁵ znamená vodíkový atóm alebo benzylovú skupinu;

R¹⁶ znamená vodíkový atóm; a

R¹⁷ znamená vodíkový atóm;

cykloheptylovú skupinu, fenylovú, 2-metylfenylovú, 3-metylfenylovú, 2,4-dimetylfenylovú, 2-etylfenylovú, 3-trifluórmetylovú, 4-fluórfenylovú, 4-chlórfenylovú, 2-metoxyfenylovú, 3,5-dimetoxyfenylovú a 3-chlór-6-metylfenylovú skupinu;

benzylovú, CH₂-(4-ŕerc-butylfenylovú), CH₂-(beta-naftylovú), CH(CH₃)-fenylovú a (CH₂)₃-fenylovú skupinu;

pyridin-2-ylovú, (4-trifluórmetyl)-pyridin-2-ylovú a tieno[2,3-d]pyrimidín-4-ylovú skupinu; alebo C(=O)-(4-metoxyfenylovú), C(=O)-benzylovú, C(=O)-CH₂-(3,4-difluórfenylovú), C(=O)-(2-metylpyrazin-5-ylovú), C(=O)O-/erc-butylovú alebo O-benzylovú skupinu.

Ďalej je výhodné, že keď v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu R³ znamená skupinu SO₂R¹²,

R¹² znamená metylovú, etylovú, n-propylovú alebo izopropylovú skupinu, obzvlášť n-propylovú skupinu; 7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]hept-l-yl-metylovú skupinu;

fenylovú skupinu alebo metylovou, etylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou alebo terc-butylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, nitroskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, n-propoxyskupinou, izopropoxyskupinou, n-butoxyskupinou, tercbutoxyskupinou, skupinou OCF₃ alebo CO₂-metylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, obzvlášť 4-metylfenylovú, 3-trifluórmetylfenylovú, 4-fluórfenylovú, 2-chlórfenylovú, 3-chlórfenylovú, 4-chlórfenylovú, 4-metoxyfenylovú, 4-trifluórmetoxyfenylovú, 4-nitrofenylovú, 2-CO₂-metylfenylovú, 2,5-di-chlórfenylovú, 3-fluór-6-metylfenylovú, 3-bróm-6-metoxyfenylovú, 2-metyl-5-nitrofenylovú alebo 2,4,6-trimetylfenylovú skupinu;

benzylovú skupinu alebo metylovou, etylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou alebo trifluórmetylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, nitroskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, n-propoxyskupinou, izopropoxy-skupinou, n-butoxyskupinou alebo terc-butoxyskupinou alebo skupinou OCF₃ substituovanú benzylovú skupinu;

nesubstituovanú alebo metylovou, etylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou, íerc-butylovou a trifluórmetylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, nitroskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, n-propoxyskupinou, izopropoxy-skupinou a n-butoxyskupinou substituovanú furanylovú alebo tienylovú skupinu, obzvlášť tién-2-ylovú alebo 5-chlórtién-2-ylovú skupinu;

alebo skupinu NR¹⁸R¹⁹; a

R¹⁸ a R¹⁹ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, metylovú alebo etylovú skupinu.

Ďalej je výhodné, že keď v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu R³ znamená skupinu COR¹³,

R¹³ znamená nesubstituovanú alebo O-metylovou, O-etylovou skupinou, skupinou O-(CH₂)₂-OCH₃, O-benzylovou skupinou, O-fenylovou skupinou, pričom fenyl je nesubstituovaný alebo substituovaný fluórom, chlórom, brómom, jódom alebo kyanoskupinou, O-C(=O)-metylovou skupinou alebo O-C(=O)-etylovou skupinou substituovanú metylovú, C(=O)O-metylovú, n-propylovú, izopropylovú, 2-metylpropylovú, n-butylovú, íerc-butylovú, n-pentylovú alebo 3-metylbutylovú skupinu, obzvlášť metylovú, etylovú, n-propylovú, n-butylovú, ierc-butylovú, n-pentylovú skupinu, skupinu CH₂-O-CH₂-CH₂-OCH₃, CH(CH₃)-O-fenylovú skupinu, skupinu CH₂-CH₂-C(=O)OCH₃, skupinu C(CH₃)₂-OC(=O)CH₃, CH₂-O-benzylovú skupinu, CH₂-O-(3-chlórfenylovú) skupinu, CH₂-CH2-CH₂-O-fenylovú skupinu alebo skupinu CH(OC(=O)metyl)CH₃;

cyklopropylovú, 2-fenylcyklopropylovú alebo 1-adamantylovú skupinu;

nesubstituovanú alebo fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, fenylovou, metylovou, etylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou, /erc-butylovou alebo trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, n-propoxyskupinou, izopropoxyskupinou, n-butoxyskupinou, terc-butoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou alebo fluórmetoxyskupinou, skupinou SCF₃, SCHF₂, SCH₂F, SCH₃, CH₂OC(=O)fenylovou skupinou alebo skupinou -N(CH₃) substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, obzvlášť 4-fluórfenylovú, 2-chlórfenylovú, 3-chlórfenylovú, 4-brómfenylovú, 4-fenylfenylovú, (4-bifenylovú), 4-etylfenylovú, 4-metylfenylovú, 4-metoxyfenylovú, 2-etoxyfenylovú, 4-terc-butylovú, 3-OCF₃-fenylovú, 4-OCF₃-fenylovú, 4-SCF₃-fenylovú, 3-SCF₂-fenylovú, 2-CH₂-OC(=O)-fenylovú, 3-dimetylamino fenylovú, 2,3-dichlórfenylovú, 2,4-difluórfenylovú, 3-chlór-4-fluórfenylovú, 3-chlór-4-fluórfenylovú, 3-chlór-2-fluórfenylovú, 4-trifluórmetyl-3-fluórfenylovú, 3-trifluórmetyl-6-fluórfenylovú, 4-bróm-3-metylfenylovú, 2-chlór-4-nitrofenylovú, 2,3,4,5,6-pentafluórfenylovú, 2,6-difluór-3-metylfenylovú, 2,3-difluór-4-metylfenylovú, 2-chlór-5-metyl-6-fluórfenylovú, 1-naftylovú alebo 2-naftylovú skupinu;

nesubstituovanú alebo substituovanú alkylarylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť benzylovú, fenyletylovú, CH(C₂H₅)-fenylovú, CH(NH-S0₂-(4-metylfenyl)-CH₂-fenylovú skupinu, CH=CH-fenylovú skupinu alebo CH=CH-(3-trifluórfenylovú) skupinu; alebo nesubstituovanú alebo alkyl-substituovanú furanylovú alebo benzofuranylovú skupinu, nesubstituovanú alebo alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, arylovou skupinou, O-fenylovou skupinou, chlórom, S-metylovou skupinou alebo S-etylovou skupinou substituovanú tienylovú, pyridinylovú, pyrazolylovú, benzodihydropyranylovú alebo izooxazolylovú skupinu, obzvlášť l,5-dimetylfuran-3-ylovú, 2-metyl-5-/erc-butyl-furan-3-ylovú, 3-chlórtién-2-ylovú, l-(4-chlórfenyl)-5-trifluórmetyl-pyrazol-4-ylovú alebo l-metyl-3-ŕerc-butyl-pyrazol-5-ylovú skupinu, skupinu:

•Cl

Ό' pyridín-4-ylovú, metylpyridín-3-ylovú, 2-etyltiopyridín-3-ylovú, 2-fenoxypyridín-3-ylovú, 2-chlórpyridín-3-ylovú, 5-metyl-3-(2,6-dichlórfenyl)-izoxazol-4-ylovú alebo 5-metyl-3-(2-chlór-6-fluórfenyl)-izoxazol-4-ylovú skupinu.

Zvolené a obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) sú: metylester kyseliny 3-(lH-indol-3-yl)-2-{[8-(4-trifluórmetoxybenzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karbonylj-amino} -propiónovej, dietylester kyseliny {4-[(8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karbonyl)-amino]-benzyl}fosfónovej, (4-cykloheptyl-piperazin-l-yl)-[8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, [8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-(4-fenyl-piperazin-l-yl)-metanón, cyklopentylamid kyseliny 8-(2-chlór-4-nitro-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (4-naftalen-2-ylmetyl-piperazin-l-yl)-(8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-metanón, fenetylamid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én—3-karboxylovej, (l-fenyl-etyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, {2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,

N'-[8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-hydrazid kyseliny 4-dietylaminobenzoovej, (2-pyrolidin-l-yl-etyl)-amid kyseliny 8-(3-chlór-4-fluórbenzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej fenetylamid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-dimetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-benzénsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-1 -yl]-[8-(tiofén-2-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, [3-(2-metyl-piperidin-l-yl)-propyl]-amid kyseliny 8-(2,5-dichlórbenzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, [2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-metyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxybenzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, (2-acetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-(5-fluór-2-metylbenzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzyl-fenetyl-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-dimetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-(2-metyl-5-nitrobenzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (4-fenoxy-fenyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (l-p-tolyl-etyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, 3-fluór-benzylamid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, 2-fenyl-l-{4-[8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-piperazin-l-yl}-etanón, [l-(4-trifluórmetyl-benzyl)-pyrolidin-3-yl]-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, [8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-(4-o-tolyl-piperazin-l-yl)-metanón, benzyl-(2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-(4-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-metanón, (benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, (3-metyl-4-m-tolyl-piperazin-l-yl)-[8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, [4-( 1 -fenyl-etyl)-piperazin-l -yl]-[8-(toluén-4-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, [4-(2,4-dimetyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-[8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]metanón, cyklopentylamid kyseliny 8-(2-chlór-pyridín-3-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (4-naftalen-2-ylmetyl-piperazin-l-yl)-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -yl] -metanón, (pyridin-3-ylmetyl)-amid kyseliny 8-[3-fenyl-2-(toluén-4-sulfonylamino)-propionyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro- [4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-dimetylamino-etyl)-ainid kyseliny 8-(5-fluór-2-metyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-nitro-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,

3-fluór-5-trifluórmetyl-benzylamid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, benzhydryl-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-[3-fenyl-2-(toluén-4-sulfonylamino)-propionyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, etylester kyseliny [(8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karbonyl)-amino]-octovej, (2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-(3-dimetylamino-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [l-(naftalen-2-ylkarbamoyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (l-p-tolyl-etyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [4-(4-chlór-fenyl)-piperazin-l-yl]-(8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-yl)-metanón, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-acetyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxy-lovej,

2,5-difluór-benzylamid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (l-naftalen-2-ylmetyl-pyrolidin-3-yl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,

2-etoxy-benzylamid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-etyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, l-alylester-4-terc-butylester kyseliny 2-{[8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karbonyl] -amino} -j antárovej, naftalén-2-ylamid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 4-{[8-(2-fenyl-cyklopropánkarbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino} -piperidín-1 -karboxylovej, etylester kyseliny 4-{[8-(2,4-difluór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-piperidín-1 -karboxylovej, (2-dimetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(4-chlór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (5-metyl-furan-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(4-chlór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(1-metyl-pyrolidin-2-yl)-etyl]-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, etylester kyseliny 4-{[8-(4-bróm-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-piperidín-1 -karboxylovej,

3,5-dichlór-benzylamid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [l-(3-metoxy-benzyl)-pyrolidin-3-yl]-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro- [4.5] dec-2-én-3-karboxylovej, dimetylamid kyseliny 3-(4-naftalen-2-ylmetyl-piperazín-l-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej, etylester kyseliny 3-{[8-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2.2.I]hept-l-ylmetánsul-fonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro- [4.5] dec-2-én-3 -karbonyl] -amino} -propiónovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,

3.4- dimetoxy-benzylamid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-[4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-l-yl]-metanón, dimetylamid kyseliny 3-(4-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl-piperazín-1 -karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej, [8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(3,5-dimetoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-metanón,

3-fluór-4-trifluórmetyl-benzylamid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 4-[(8-butyryl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl)-amino]-piperidín-l-karboxylovej, (2-fenyl-cyklopropyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(5-metyl-pyrazín-2-karbonyl)-piperazin-1 -yl] -metanón,

2.4- difluór-benzylamid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(3-fluór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2,2-difenyl-etyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, dimetylamid kyseliny 3-[4-(3-fenyl-propyl)-piperazín-l-karbonyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej, etylester kyseliny 3-{[8-(3,5-difluór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-propiónovej, izobutyl-amid kyseliny 8-(propán-1 -sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-l-yl]-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, [ 1 -(2,3-dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-5-yl)-etyl]-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, fenylamid kyseliny 8-butyryl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklooktylamid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-[2-(2-metoxy-etoxy)-acetyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, izobutyl-amid kyseliny 8-(4-bróm-3-metyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [3-(metyl-fenyl-amino)-propyl]-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, etylester kyseliny 4-{[8-(2-metyl-5-nitro-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino} -piperidín-1 -karboxylovej, [8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(4-fluór-fenyl)-piperazin-l-yl]metanón, metyl-pyridin-3-ylmetyl-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,

2-(3,4-difluór-fenyl)-l-{4-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl] -piperazin-1 -yl} -etanón, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 3-{[8-(2-metyl-5-nitro-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino} -propióno vej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-[2-(3-chlór-fenoxy)-acetyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzyl-fenetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzyl-fenetyl-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-kyano-etyl)-pyridin-3-ylmetyl-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5Jdec-2-én-3 -karboxylovej, (2-kyano-etyl)-(tetrahydro-furan-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzén-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, metyl-pyridin-3-ylmetyl-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(pyridín-4-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etyl-(2-metyl-alyl)-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(2-fluór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, izobutyl-amid kyseliny 8-(5-íerc-butyl-2-metyl-furán-3-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-fenyl-akryloyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetylsulfanyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (5-metyl-furan-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(3-fluór-4-trifluórmetyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2.2. ljhept-1 -ylmetánsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tetrahydro-furan-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2,4-difluór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny {[8-(3-chlór-tiofén-2-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}octovej, metylester kyseliny 4-oxo-4-{3-[(tiofén-2-ylmetyl)-karbamoyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-yl}-maslovej, benzylamid kyseliny 8-(2-etylsulfanyl-pyridín-3-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 3-{[8-(2-chlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-propióno vej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-fenoxy-butyryl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(4-trifluórmetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl] -metanón, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2-chlór-5-trifluórmetyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 4-{[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]amino } -piperidín-1 -karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2-fenoxy-propionyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(3-metoxy-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, izobutyl-amid kyseliny 8-(2-metylsulfanyl-pyridín-3-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopentylamid kyseliny 8-(5-terc-butyl-2-metyl-furán-3-karbonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-chlór-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (naftalén-l-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(4-fluór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, (pyridin-4-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-bróm-3-metyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(4-metoxy-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,

3-chlór-benzylamid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-(4-o-tolyl-piperazin-l-yl)-metanón, (8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-(4-pyridin-2-yl-piperazin-l-yl)-metanón, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetylsulfanyl-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, izobutyl-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, metylester kyseliny 2-(3-izobutylkarbamoyl-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-8-sulfonyl)-benzoovej, ŕerc-butylester kyseliny 2-[(8-dimetylsulfamoyl-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karbonyl)-amino]-3-fenyl-propiónovej, [l-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-etyl]-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8 -(4-bróm-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro [4,5] -dec-2-én-3 -karboxylovej, (3-imidazol-l-yl-propyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylester kyseliny 4-[8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karbonyl]-piperazín-1 -karboxylovej, dimetylamid kyseliny 3-(4-cykloheptyl-piperazín-l-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej, ŕerc-butylester kyseliny 4-metyl-2-{[8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]amino} -pentáno vej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-chlór-2-fluór-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, ŕerc-butylester kyseliny 2-{[8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]amino} -4-metyl-pentáno vej, etylester kyseliny 3-{ [8-(6-chlór-2-fluór-3-metyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]amino } -propiónovej, benzylamid kyseliny 8-(2-fenoxy-propionyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(5-fluór-2-metyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(2-metoxy-fenyl)-piperidin-l-yl]-metanón, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2-chlór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopentylamid kyseliny 8-(2-fenoxy-pyridín-3-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny l-[8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karbonyl]-piperidín-2-karboxylovej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2-chlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2,3-dichlór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-hexanoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2,3-difluór-4-metyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2,5-dimetoxy-benzyl)-furan-2-ylmetyl-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro- [4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej,

3-metoxy-benzylamid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(4-chlór-fenyl)-1 -metyl-etyl]-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-[2-(3-chlór-fenoxy)-acetyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-kyano-etyl)-(2-pyridin-2-yl-etyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, [2-(4-chlór-fenyl)-I-metyl-etyl]-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2,6-difluór-3-metyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(2-benzyloxy-acetyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, fenylamid kyseliny 8-(2,3-dichlór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopentylamid kyseliny 8-(5-bróm-2-metoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,

2-(3-benzylkarbamoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-yl)-l,l-dimetyl-2-oxo-etylester kyseliny octovej, (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-[3-(2-chlór-6-fluór-fenyl)-5-metyl-izoxazol-4-karbonyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-l-yl]-[8-(4-triíluórmetoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, benzylamid kyseliny 8-[3-(2-chlór-6-fluór-fenyl)-5-metyl-izoxazol-4-karbonyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, izobutyl-amid kyseliny 8-(naftalénkarbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny l-[8-(5-Zerc-butyl-2-metyl-furán-3-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-piperidín-2-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(3-difluórmetylsulfanyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, fenylamid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-fenyl-cyklopropyl)-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-fenoxy-butyryl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-chlór-4-fluór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-(5-terc-butyl-2-metyl-2H-pyrazol-3-karbonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro- [4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(3-fenyl-propyl)-piperazín-l-yl]metanón, (pyridin-4-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,

2-(3-cyklopentylkarbamoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-karbonyl)-benzylester kyseliny benzoovej, dimetylamid kyseliny 3-[4-(4-terc-butyl-benzyl)-piperazín-l-karbonyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej, etylester kyseliny {[8-(2-etoxy-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én—3-karbonyl]-amino[-octovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(naftalén-l-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (3-fenyl-propyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro- [4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester l-[8-(4-terc-butyl-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karbonyl]-piperidín-2-karboxylovej, [2-(3-trifluórmetyl-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-(2,6-dichlór-fenyl)-5-metyl-izoxazol-4-karbonyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [l-(naftalen-2-ylkarbamoyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, metylester kyseliny 3-(4-chlór-fenyl)-2-{ [8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino} -propiónovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-fenoxy-etyl)-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzosulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(2-fenoxy-pyridín-3-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(naftalén-2-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(3-chlór-4-fluór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, (2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-(2-fenyl-butyryl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, 2-fluór-benzylamid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8 -(3-chlór-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro- [4,5]-dec-2-én-3 -karboxylovej, (4-benzyl-piperazin-l-yl)-[8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, benzylamid kyseliny 8-(3-chlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (4-benzyl-piperidin-l-yl)-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, benzylamid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, [l-(4-nitro-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, ŕerc-butylester kyseliny 4-metyl-2-{[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karbonyl]-amino} -pentáno vej, [4-(4-fluór-fenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl]-(8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-metanón, [2-(etyl-m-tolyl-amino)-etyl]-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(2,5-dimetyl-furán-3-karbonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, (4-cykloheptyl-piperazin-l-yl)-[8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, benzylamid kyseliny 8-(2-benzyloxy-acetyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny R,R-8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, ako i ich hydrochloridy.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob výroby derivátov 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I). Tento spôsob sa vyznačuje tým, že sa:

a) zlúčenina všeobecného vzorca (II):

éoc _(πχ ktorá je komerčne dostupná alebo je jednoduchým spôsobom získateľná z piperidin-4-ónu a činidla zavádzajúceho skupinu BOC, nechá reagovať s metylačným činidlom, výhodne s Ph₃PCH₃Br, za prítomnosti terc-butylátu draselného v tetrahydrofuráne, na zlúčeninu všeobecného vzorca (III):

^Ďoc (III)

b) zlúčenina vzorca (III) sa podrobí reakcii s etylchlóroximidoacetátom vzorca (IV):

(IV) za prítomnosti bázy, výhodne hydrogenuhličitanu sodného alebo hydroxidu lítneho, výhodne v organickom rozpúšťadle, obzvlášť v metylalkohole, dichlórmetáne alebo tetrahydrofuráne, za tvorby derivátu 1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu vzorca (V):

c) zlúčenina vzorca (V) sa nechá reagovať buď priamo alebo po predchádzajúcom zmydelnení etylesterovej funkcie karboxylovej kyseliny zlúčeniny vzorca (V) a prípadne za aktivácie takto vytvorenej funkcie karboxylovej kyseliny, s amínom všeobecného vzorca NHR’R², pričom R¹ a R² sú definované skôr, na derivát 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (VI):

d) odstránením ochrannej skupiny BOC zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R³ = H:

a

e) prípadne sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R³ = H, premení pomocou chloridu kyseliny vzorca R¹²SO2C1 na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom R³ = SO2R¹², pričom R¹² je definovaný skôr, alebo pomocou chloridu karboxylovej kyseliny vzorca R¹³COC1 na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R³= COR¹³, pričom R¹³ je definovaný skôr.

Pritom prebieha zavedenie ochrannej skupiny BOC (BOC = ŕerc-butoxy-karbonyl) pred krokom a), ako i tvorba exo-metylénovej skupiny v kroku a) a 1,3-dipoláma cykloadícia v kroku b) spôsobu podľa predloženého vynálezu analogicky, ako je uvedené v z literatúry známom predpise podľa WO 97/33887, str. 78 až 82. Nasledujúce reakčné kroky c), d) a prípadne e) - vychádzajúce zo spiroesteru vzorca (V) za tvorby amidu pomocou reakcie s primárnym alebo sekundárnym amínom (c)) (prípadne po predchádzajúcom štiepení etylesteru a prípadne za aktivácie voľnej funkcie karboxylovej kyseliny, napríklad pomocou dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), 1-hydroxybenzotriazolu a trietylamínu, prípadne N-metylmorfolínu a Castro-Reagenz (BOP-Reagenz), napríklad v dimetylformamide), odstránenie BOC-ochrannej skupiny z amidu vzorca (VI) (d)) a za prípadne nasledujúcej reakcie s chloridmi kyselín alebo chloridmi sulfónových kyselín (e)) - sa vykonáva pomocou odborníkom známych metód, ako je uvedené napríklad v „Peptide Chemistry“, M. Bodansky, Springer - Verlag, 1993. Nasledujúca reakčná schéma zahŕňa sekvenciu syntézy podľa predloženého vynálezu.

Zlúčeniny a reagencie, použité pri spôsobe podľa predloženého vynálezu, pokiaľ nie sú komerčne dostupné, sú dostupné pomocou metód, odborníkom známych zo stavu techniky.

Deriváty l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu podľa predloženého vynálezu sú toxikologický neškodné, takže sú vhodné ako farmaceutické účinné látky.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je derivát l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu, teda také liečivo, ktoré obsahuje aspoň jeden substituovaný derivát l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu, ktorý sa vyskytuje ako definovaný všeobecný vzorec (I) vo forme jeho racemátov, jeho čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme jeho kyselín alebo jeho báz alebo vo forme jeho solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme jeho hydrochloridov alebo vo forme jeho solvátov, najmä hydrátov.

Lieky podľa predloženého vynálezu sa môžu aplikovať ako kvapalné liekové formy vo forme injekčných roztokov, kvapiek alebo štiav, ako polopevné liekové formy vo forme granulátov, tabliet, peliet, náplastí, kapsúl alebo aerosólov a obsahujú okrem aspoň jedného derivátu l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu vždy podľa galenickej formy prípadne nosné materiály, plnivá, rozpúšťadlá, zried’ovacie prostriedky, farbivá a/alebo spojivá. Voľba pomocných látok, ako i ich použité množstvá závisí od toho, či sa má liek aplikovať orálne, perorálne, parenterálne, intravenózne, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskulárne, intranazálne, bukálne, rektálne alebo miestne, napríklad na infekcie na koži, sliznici alebo na oči. Na orálnu aplikáciu sú vhodné prípravky vo forme tabliet, dražé, kapsúl, granulátov, štiav a sirupov, na parenterálnu, topickú a inhalačnú aplikáciu sú vhodné roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky, ako i spreje. Deriváty l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu podľa predloženého vynálezu v depote v rozpustenej forme alebo v náplasti, prípadne za prídavku prostriedkov podporujúcich penetráciu kožou, sú vhodné perkutánne aplikačné prípravky. Orálne alebo perkutánne použiteľné formy prípravkov môžu substituované tetrahydrochinolínové deriváty podľa predloženého vynálezu uvoľňovať protrahovane. Množstvo účinnej látky, aplikovanej na pacienta, kolíše v závislosti od hmotnosti pacienta, od druhu aplikácie, indikácie a závažnosti ochorenia. Zvyčajne sa aplikuje 2 až 500 mg/kg aspoň jedného derivátu l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu.

Výhodne sa deriváty l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu podľa predloženého vynálezu používajú na ošetrenie bolesti, obzvlášť chronických a neuropatických bolestí, ale tiež pri migrénach, takže ďalším predmetom predloženého vynálezu je použitie aspoň jedného derivátu l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu, tiež vo forme ich racemátov; enantiomérov, diastereomérov, najmä zmesí ich enantiomérov alebo diastereomérov alebo jednotlivých enantiomérov alebo diastereomérov; ich báz a/alebo solí s fyziologicky prijateľnými kyselinami, najmä hydrochloridových solí, na výrobu liekov na ošetrenie bolestí, najmä neuropatických a/alebo chronických bolestí a/alebo na ošetrenie a/alebo profylaxiu migrén.

Prekvapujúco sa ukázalo, že deriváty l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu sú tiež veľmi vhodné na ďalšie indikácie, obzvlášť na ošetrenie močovej inkontinencie, dráždivého svrbenia, hučania v ušiach a/alebo diarey. Ďalším predmetom predloženej prihlášky je teda použitie aspoň jedného derivátu l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu, tiež vo forme ich racemátov; enantiomérov, diastereomérov, najmä zmesí ich enantiomérov alebo diastereomérov alebo jednotlivých enantiomérov alebo diastereomérov; ich báz a/alebo solí s fyziologicky prijateľnými kyselinami, najmä hydrochloridových solí, na výrobu liekov na ošetrenie a/alebo profylaxiu močovej inkontinencie a/alebo dráždivého svrbenia a/alebo hučania v ušiach a/alebo diarea.

Z afinity k BTX-väzbovým miestam vyplývajú ďalšie oblasti terapeutického použitia, takže substituované deriváty l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu vo forme ich racemátov, ich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme jeho kyselín alebo jeho báz alebo vo forme jeho solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme jeho hydrochloridov, alebo vo forme jeho solvátov, obzvlášť hydrátov, sa môžu použiť na výrobu liekov na anestéziu, obzvlášť lokálnu anestéziu a/alebo na ošetrenie a/alebo profylaxiu arytmií a/alebo emézy a/alebo kardiovaskulárnych ochorení a/alebo cerebrálnych ischémií a/alebo závislosti od alkoholu a/alebo závislosti od drog a/alebo závislosti od medikamentov a/alebo zápalov a/alebo vertigo a/alebo ako nootropiká (neurotropika) a/alebo svalové relaxans.

Ďalej vyplývajú z afinity na NMDA-receptory ďalšie oblasti použitia, lebo NMDA-antagonisti majú, ako je známe, okrem iného neuroprotektívny účinok a môžu sa preto dobre použiť pri ochoreniach, vyskytujúcich sa pri degenerácii a poškodení nervov, ako je Parkinsonova a Huntingtonova choroba a podobne. Ako ďalšie indikácie NMDA-antagonistov podľa predloženého vynálezu možno uviesť epilepsiu, glaukóm, osteoporózu, ototoxicitu, abstinenčné príznaky súvisiace so zneužívaním alkoholu a/alebo drog, prípady mŕtvice, ako i s tým súvisiaca cerebrálna ischémia, cerebrálne infarkty, mozgové edémy, hypoxie, anoxie, ako i použitie na anxiolýzu a v anestézii. Ďalším predmetom predloženého vynálezu teda je použitie aspoň jedného substituovaného derivátu l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu tiež vo forme jeho racemátov; enantiomérov a diastereomérov, obzvlášť zmesí ich enantiomérov alebo diastereomérov alebo jednotlivých enantiomérov alebo diastereomérov; ich báz a/alebo solí s fyziologicky prijateľnými kyselinami, najmä hydrochloridových solí, na výrobu liekov na ošetrenie a/alebo profylaxiu epilepsie, Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby, glaukómu, ototoxicity, abstinenčných príznakov pri zneužívaní alkoholu a/alebo drog, prípadov mŕtvice, cerebrálnych ischémií, cerebrálnych infarktov, mozgových edémov, hypoxie, anoxie a/alebo na anxiolýzu a/alebo anestéziu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu sa viažu okrem toho účinne tiež na alfa₂A-receptor, prípadne sa tiež javia ako NA-Uptake/5HT-Uptake-inhibítor. Preto je ďalším predmetom predloženého vynálezu použitie substituovaných derivátov l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu vo forme ich racemátov, ich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, najmä enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme jeho kyselín alebo jeho báz alebo vo forme jeho solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme jeho hydrochloridov, alebo vo forme jeho solvátov, najmä hydrátov, na výrobu liekov na ošetrenie a/alebo profylaxiu zápalových a/alebo alergických reakcií a/alebo gastritídy a/alebo ulceru a/alebo depresií a/alebo stavov šoku a/alebo narkolepsie a/alebo epilepsie a/alebo nadváhy a/alebo astmy a/alebo glaukómu a/alebo hyperkinetického syndrómu; porúch motoriky a/alebo bulímie a/alebo anorexie a/alebo katalepsie a/alebo na anxiolýzu a/alebo na zvýšenie vigilancie a/alebo libida; bipolámych porúch a/alebo postmenopauzálnych návalov horúčavy a/alebo amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS) a/alebo reflex-sympatetickej dystrofie (RSD) a/alebo spastického ochrnutia alebo syndrómu nepokojných nôh a/alebo získaného nystagmu a/alebo sklerózy multiplex a/alebo Parkinsonovej choroby a/alebo Alzheimerovej choroby a/alebo Huntingtonovej choroby.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob ošetrenia nehumánnych cicavcov alebo ľudí, ktorí potrebujú ošetrenie medicínsky relevantných symptómov, aplikáciou terapeuticky účinnej dávky substituovaného derivátu l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu, tiež vo forme jeho racemátov, jeho čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme jeho kyselín alebo jeho báz alebo vo forme jeho solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme jeho hydrochloridov, alebo vo forme jeho solvátov, najmä hydrátov; alebo lieky podľa predloženého vynálezu. Vynález sa týka obzvlášť zodpovedajúceho spôsobu ošetrenia bolestí, najmä neuropatických bolestí a/alebo chronických bolestí a/alebo migrén a/alebo močovej inkontinencie, a/alebo dráždivého svrbenia a/alebo hučania v ušiach a/alebo diarey a/alebo arytmií a/alebo emézy a/alebo kardiovaskulárnych ochorení a/alebo cerebrálnych ischémií a/alebo závislosti od alkoholu a/alebo závislosti od drog a/alebo závislosti od medikamentov a/alebo zápalov a/alebo vertiga a/alebo zápalových reakcii a/alebo alergických reakcií a/alebo gastritídy a/alebo ulceru a/alebo depresii a/alebo stavov šoku a/alebo narkolepsie a/alebo epilepsie a/alebo nadváhy a/alebo astmy a/alebo glaukómu a/alebo hyperkinetického syndrómu a/alebo porúch motoriky a/alebo bulímie a/alebo anorexie a/alebo katalepsie a/alebo na anxiolýzu a/alebo na zvýšenie vigilancie a/alebo libida a/alebo profylaxiu bipolámych porúch a/alebo postmenopauzálnych návalov horúčavy a/alebo amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS) a/alebo reflex-sympatetickej dystrofie (RSD) a/alebo spastického ochrnutia a/alebo syndrómu nepokojných nôh a/alebo získaného nystagmu a/alebo sklerózy multiplex a/alebo Parkinsonovej choroby a/alebo Alzheimerovej choroby a/alebo Huntingtonovej choroby.

V nasledujúcom je vynález ďalej objasnený pomocou príkladov uskutočnenia bez toho, aby sa na obmedzoval.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Používané chemikálie a rozpúšťadlá sa komerčne získali od niektorého z nasledujúcich dodávateľov: Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mulheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japan; alebo sa vyrobia pomocou všeobecných postupov, známych zo stavu techniky.

Skúšky s použitím chromatografie na tenkej vrstve sa vykonávajú pomocou hotových dosiek HPTLC, Kieselgel 60 F 254 firmy E. Merck, Darmstadt.

Každá vzorka sa analyzovala pomocou ESI-MS a/alebo NMR. Hmotové spektrometrické skúšky (ESI-MS) sa vykonávali pomocou hmotového spektrometra firmy Finnegan, LCQ Classic. Skúšky ’H-NMR zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa vykonávali pomocou NMR-prístroja 300 MHz DPX Advance firmy Bruker.

Výroba substituovaných derivátov l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu podľa predloženého vynálezu Terc-butylester kyseliny 4-metylén-piperidín-l-karboxylovej

K suspenzii 5,34 g (15 mmólov) metyltrifenylfosfóniumbromidu v 50 ml dietyléteru sa za miešania pri teplote 0 °C (ľadový kúpeľ) pridá 1,6 g (14 mmólov) ŕerc-butylátu draselného. Po miešaní počas 15 minút sa pomaly pridá roztok 2,00 g (10 mmólov) 1 -Boc-4-piperidónu (Merck KGaA) v 15 ml dietyléteru, načo sa suspenzia mieša ďalších 30 minút pri teplote 0 °C. Po prídavku 60 ml 10 % vodného roztoku chloridu amónneho sa organická fáza oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zbaví rozpúšťadla. Po chromatografii na silikagéli (hexán : etylacetát = 5 : 1) sa získa 1,71 g (89 %) íerc-butylesteru kyseliny 4-metylén-piperidín-l-karboxylovej vo forme bezfarebnej kvapaliny.

‘H-NMR spektrum (de-DMSO/TMSext.): δ = 1,47 ppm (s, 9H, C(CH₃)₃), 2,16 - 2,19 ppm (m, 4H, CH₂), 3,40

- 3,44 ppm (m, 4H, CH₂), 4,74 (s, 2H, C=CH₂).

8-Zerc-Butylester-3-etylester kyseliny 1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3,8-dikarboxylovej

K zmesi 0,50 g (2,6 mmólov) terc-butylesteru kyseliny 4-metylén-piperidín-l-karboxylovej a 0,60 g (3,9 mmólov) etylesteru kyseliny 2-chlór-2-hydroxyiminooctovej v 10 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C (ľadový kúpeľ) pomaly pridá 0,55 ml (3,9 mmólov) vopred čerstvo destilovaného trietylamínu. Po miešaní počas 12 hodín pri teplote miestnosti sa pri teplote 0 °C pridá 0,79 g (5,1 mmólov) etylesteru kyseliny 2-chlór-2-hydroxyiminooctovej a 0,72 ml (5,1 mmólov) trietylamínu a znova sa nechá miešať počas 24 hodín. Po premytí 10 % vodnou kyselinou citrónovou a nasýteným roztokom chloridu sodného sa získa po usušení organickej fázy (síran horečnatý) a odstránení rozpúšťadla vo vákuu žltá olejovitá látka. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli (hexán : dietyléter = 4 : 1) sa získa 320 mg (39 %) 8-ŕerc-butylesteru-3-etylesteru kyseliny l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3,8-dikarboxylovej vo forme ľahko žltkavo sfarbenej olejovitej látky.

‘H-NMR spektrum (d6-DMSO/TMS_ext.): δ = 1,37 ppm (t, J = 6,0 Hz, 3H, CH₃), 1,46 ppm (s, 9H, C(CH₃)₃), 1,67 - 1,75 ppm (m, 2H, CH₂), 1,85 - 1,92 ppm (m, 2H, CH₂), 2,96 ppm (s, 2H, CH₂), 3,39 - 3,49 ppm (m, 2H, CH₂), 3,60 - 3,70 ppm (m, 2H, CH₂), 4,35 (q, J = 6,0 Hz, 2H, CH₂).

8-Zerc-Butylester kyseliny l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én—3,8-dikarboxylovej

Zmes 320 mg (1 mmól) terc-butylesteru-3-etylesteru kyseliny 4-metylén-piperidín-l-karboxylovej v 2 ml metylalkoholu a 70 mg (1,5 mmol) monohydrátu hydroxidu lítneho v 1,3 ml vody sa mieša počas 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získaný zvyšok vyberie do vody a etylesteru kyseliny octovej a rozdelí sa, pričom sa vodná fáza okyslí kyselinou citrónovou na pH = 4. Organická fáza sa usuší (síran horečnatý) a vo vákuu sa zbaví rozpúšťadla. Získa sa takto 280 mg (98 %) voľnej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky.

’H-NMR spektrum (d₆-DMSO/TMS_cxt.): δ = 1,47 ppm (s, 9H, C(CH₃)₃), 1,73 - 1,78 ppm (m, 2H, CH₂), 1,88

- 1,93 ppm (m, 2H, CH₂), 2,97 ppm (s, 2H, CH₂), 3,39 - 3,48 ppm (m, 2H, CH₂), 3,65 - 3,74 ppm (m, 2H, CH₂), 9,35 (s, 1H, COOH).

Všeobecný predpis pre reakciu 8-terc-butylesteru kyseliny l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3,8-dikarboxylovej s primárnymi alebo sekundárnymi amínmi

Zmes 1 ekvivalentu 8-terc-butylesteru kyseliny l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3,8-dikarboxylovej, 1 ekvivalent zodpovedajúceho amínu, 2,7 ekvivalentov N-metylmorfolínu a 1,8 ekvivalentov Castro-Reagenz (BOP - Reagenz) v DMF sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Po odstránení DMF vo vákuu sa získaný zvyšok zmieša s vodou a etylesterom kyseliny octovej a oddelí sa. Organická fáza sa premyje vodou, 10 % roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom uhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou síranu horečnatého a vo vákuu sa zbaví rozpúšťadla. Po stĺpcovej chromatografii (silikagél, dietyléter : hexán = 10 : 1) sa získajú zodpovedajúce produkty kopulácie.

V niektorých prípadoch sa vykonáva kopulácia s DCC (1 ekvivalent), 1-hydroxybenzotriazolom (1 ekvivalent) a trietylamínom (1 ekvivalent) v DMF pri teplote 0 °C. Po 1 hodine pri teplote 0 °C sa nechá zmes zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa ďalších 12 hodín. Potom sa prefiltruje a filtrát sa rozdelí medzi vodný nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a dietyléter. Organická fáza sa premyje 10 % kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa (síran horečnatý) a vo vákuu sa zbaví rozpúšťadla. Po stĺpcovej chromatografii (silikagél, dietyléter : hexán = 10 : 1) sa získajú zodpovedajúce produkty kopulácie.

Terc-butylester kyseliny benzylkarbamoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-karboxylovej

Analogicky, ako je opísané v uvedenom všeobecnom predpise (s Castro-Reagenz) sa získa 250 mg (56 %) terc-butylesteru kyseliny 3-benzylkarbamoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-karboxylovej vo forme bezfarebnej pevnej látky z 340 mg (1,2 mmol) 8-íerc-butylesteru l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3,8-dikarboxylovej a zo 130 mg (1,2 mmol) benzylamínu.

‘H-NMR spektrum (de-DMSO/TMSex,.): δ = 1,46 ppm (s, 9H, C(CH₃)₃), 1,63 - 1,70 ppm (m, 2H, CH₂), 1,79

- 1,89 ppm (m, 2H, CH₂), 2,98 ppm (s, 2H, CH₂), 3,35 - 3,45 ppm (m, 2H, CH₂), 3,55 - 3,65 ppm (m, 2H, CH₂), 4,51 ppm (d, J = 6 Hz, 2H, N-CH₂), 7,15 - 7,20 ppm (m, 1H, NH), 7,26 - 7,33 ppm (m, 5H, aryl-H).

Terc-butylester kyseliny R,R-3-(2-benzyloxy-cyklopentylkarbamoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-karboxylovej

Analogicky, ako je opísané v uvedenom všeobecnom predpise (s DCC) sa získa 700 mg (55 %) /erc-butylesteru kyseliny R,R-3-(2-benzyloxy-cyklopentylkarbamoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-karboxylovej vo forme bezfarebnej pevnej látky z 800 mg (2,8 mmólov) 8-íerc-butylesteru l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3,8-dikarboxylovej a z 540 mg (2,8 mmol) R,R-2-benzyloxy-cyklopentylamínu.

’H-NMR spektrum (d₆-DMSO/TMS_ext.): δ = 1,46 ppm (s, 9H, C(CH₃)₃), 1,60 - 2,00 ppm (m, 9H, CH₂), 2,15

- 2,30 ppm (m, 1H, CH_Z), 2,99 ppm (s, 2H, CH₂), 3,40 - 3,50 ppm (m, 2H, CH₂), 3,59 - 3,65 ppm (m, 2H, CH₂), 3,80 - 3,90 ppm (m, 1H, CH), 4,25 - 4,35 ppm (m, 1H, CH), 4,61 ppm (m, 2H, O-CH₂), 6,51 - 6,53 ppm (m, 1H, NH), 7,25 - 7,34 ppm (m, 5H, aryl-H).

Všeobecný predpis na odštiepenie skupiny BOC

Zodpovedajúci N-BOC-piperidín sa pri teplote miestnosti zmieša s prebytkom 4 M metanolického roztoku kyseliny chlorovodíkovej a nechá sa miešať (kontrola DC). Po úplnej reakcii sa roztok zahustí až do vytvorenia prvého zákalu, potom sa zmieša s dietyléterom a kvôli dosiahnutiu úplného vyzrážania sa nechá cez noc pri teplote 4 °C. Vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje, premyje sa malými dávkami dietyléteru a vo vákuu sa usuší.

Hydrochlorid benzylamidu kyseliny l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej

Analogicky, ako je opísané v predchádzajúcom všeobecnom predpise sa získa z 250 mg (0,7 mmol) tercbutylesteru kyseliny 3-benzylkarbamoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-karboxylovej 130 mg (60 %) benzylamidu kyseliny l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej ako hydrochlorid vo forme bezfarebnej pevnej látky.

‘H-NMR spektrum (d₆-DMSO/TMS_ext): δ = 1,92 - 2,06 ppm (m, 4H, CH₂), 3,10 - 3,18 ppm (m, 6H, CH₂), 4,31 -4,40 ppm (m, 2H, CH₂), 7,15 - 7,33 ppm (m, 5H, aryl-H), 8,99 - 9,13 ppm (m, 3H, NH).

Hydrochlorid (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amidu kyseliny R,R-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej

Analogicky, ako je opísané v predchádzajúcom všeobecnom predpise sa získa zo 700 mg (2,5 mmol) terc-butylesteru kyseliny R,R-3 -(2-benzyloxy-cyklopentylkarbamoyl-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-karboxylovej 490 mg (50 %) (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amidu kyseliny R,R-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej ako hydrochlorid vo forme bezfarebnej pevnej látky.

‘H-NMR spektrum (d^-DMSO/TMSext): δ = 1,50 - 1,75 ppm (m, 4H, CH₂), 1,92 - 2,11 ppm (m, 6H, CH₂), 3,06 - 3,20 ppm (m, 6H, CH₂), 3,82 - 3,95 ppm (m, 1H, CH), 4,10 - 4,20 ppm (m, 1H, CH), 4,42 - 4,60 ppm (m, 2H, O-CH)J, 7,20 - 7,34 ppm (m, 5H, aryl-H), 8,47 - 8,54 ppm (m, 1H, NH), 9,05 - 9,15 ppm (m, 2H, NH).

Všeobecný predpis na reakciu piperidínov s halogenidmi karboxylových kyselín alebo halogenidmi sulfónových kyselín

K roztoku zodpovedajúceho halogenidu kyseliny (1,5 ekvivalentu), trietylamínu (2 ekvivalenty) a N,N-dimetyl-4-aminopyridínu (DMAP, katalytické množstvo) v dichlórmetáne sa pri teplote 0 °C pridá zodpovedajúci piperidín (1 ekvivalent). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Po hydrolýze sa pomocou 10 % vodného roztoku chloridu amónneho sa organická fáza usuší (síran horečnatý) a vo vákuu sa zbaví rozpúšťadla. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli (zmesi etylester kyseliny octovej - hexán s premenlivým zložením) sa získajú cieľové zlúčeniny.

Benzylamid kyseliny 8-(2-benzyloxy-acetyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej (príklad 219)

Analogicky, ako je opísané v predchádzajúcom všeobecnom predpise sa nechá reagovať 120 mg (0,42 mmol) benzylamidu kyseliny l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-karboxylovej (báza, uvoľnená vodným hydroxidom sodným) so 116 mg (0,63 mmol) benzyloxyacetylchloridu na 60 mg (34 %) benzylamide kyseliny (2-benzyloxy-acetyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej vo forme bezfarebnej olejovitej látky, ktorá pri dlhšom státí pri teplote miestnosti pomaly kryštalizuje.

'H-NMR spektrum (de-DMSO/TMS^): δ = 1,55 - 1,69 ppm (m, 2H, CHJ, 1,75 - 1,85 ppm (m, 2H, CHJ, 2,92 ppm (s, 2H, CHJ, 3,20 - 3,32 ppm (m, 1H, CHJ, 3,35 - 3,48 ppm (m, 1H, CHJ, 3,50 - 3,60 ppm (m, 1H, CHJ, 3,94 - 4,05 ppm (m, 1H, CHJ, 6,95 - 7,05 ppm (m, 1H, NH), 7,15 - 7,35 ppm (m, 10H, aryl-H).

(2-Benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny R,R-8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej (príklad 220)

Analogicky, ako je opísané v predchádzajúcom všeobecnom predpise sa nechá reagovať 490 mg (1,24 mmol) (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amidu kyseliny R,R-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-karboxylovej (báza, uvoľnená vodným hydroxidom sodným) so 410 mg (1,86 mmol) 5-chlór-tiofén-2-sulfonylchloridu na 480 mg (72 %) (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amidu kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej vo forme bezfarebnej pevnej kryštalickej látky.

'H-NMR spektrum ((^-DMSO/TMSex,.): δ = 1,40 - 1,55 ppm (m, 1H, CHJ, 1,60 - 2,05 ppm (m, 8H, CHJ, 2,10 - 2,30 ppm (m, 1H, CHJ, 2,93 - 3,05 ppm (m, 2H, CHJ, 2,00 ppm (m, 2H, CHJ, 3,41 - 3,55 ppm (m, 2H, CHJ, 3,75 - 3,88 ppm (m, 1H, CH), 4,20 - 4,32 ppm (m, 1H, CH), 4,42 - 4,60 ppm (m, 2H, O-CHJ, 6,42 - 6,48 ppm (d, 1H, aryl-H), 7,00 ppm (d, J = 3 Hz, 1H, aryl-H), 7,22 - 7,40 ppm (m, 5H, aryl-H).

Pomocou tohto spôsobu sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 1; alternatívne je možná paralelne syntetická výroba poloautomatickým spôsobom.

Tabuľka 1

Príklad
1	metylester kyseliny 3-(lH-indol-3-yl)-2-{[8-(4-trifluórmetoxybenzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]amino}-propiónovej
2	dietylester kyseliny {4-[(8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl)aminoj-benzyl} -fosfónovej
3	(4-cykloheptyl-piperazin-l-yl)-[8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-yl]- metanón
4	[8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-(4-fenyl-piperazín-l-yl)- metanón
5	cyklopentylamid kyseliny 8-(2-chlór-4-nitro-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
6	(4-naftalen-2-ylmetyl-piperazin-l-yl)-(8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én- -3-yl)-metanón
7	fenetylamid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
8	(l-fenyl-etyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej
9	[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3 -karboxylovej
10	N'-[8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-hydrazid kyseliny 4-dietylamino-benzoovej

Príklad
11	(2-pyrolidin-1 -yl-etyl)-amid kyseliny 8-(3-chlór-4-fluór-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
12	fenetylamid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
13	(2-dimetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-benzénsulfonyl-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
14	[4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-l-yl]-[8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- -yl]-metanón
15	[3-(2-metyl-piperidin-l-yl)-propyl]-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
16	[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-metyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
17	(2-acetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-(5-fluór-2-metyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
18	benzyl-fenetyl-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
19	(2-dimetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-(2-metyl-5-nitro-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
20	(2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3 -karboxylovej
21	(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
22	(4-fenoxy-fenyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
23	(l-p-tolyl-etyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
24	3-fluór-benzylamid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-l -oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
25	2-fenyl-l-{4-[8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-piperazín- -l-yl}-etanón
26	[l-(4-trifluórmetyl-benzyl)-pyrolidin-3-yl]-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
27	[8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-(4-o-tolyl-piperazin-l-yl)-metanón
28	benzyl-(2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
29	[8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-(4-tieno[2,3-d]pyrimi- din-4-yl-piperazin-1 -yl)-metanón
30	(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro- [4,5] dec-2-én-3 -karboxylovej
31	(3-metyl-4-m-tolyl-piperazin-l-yl)-[8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én- -3-yl]-metanón
32	[4-(l-fenyl-etyl)-piperazin-l-yl]-[8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]- -metanón
33	[4-(2,4-dimetyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-[8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3 -yl] -metanón
34	cyklopentylamid kyseliny 8-(2-chlór-pyridín-3-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én- -3-karboxylovej
35	(4-naftalen-2-ylmetyl-piperazin-l-yl)-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro- [4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón
36	(pyridin-3-ylmetyl)-amid kyseliny 8-[3-fenyl-2-(toluén-4-sulfonylamino)-propionyl]-l-oxa-2,8- -diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
37	(2-dimetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-(5-fluór-2-metyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
38	(tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-nitro-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3 -karboxylovej
39	3-fluór-5-trifluórmetyl-benzylamid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-

Príklad
	-spiro [4,5] dec-2-én-3 -karboxylovej
40	benzhydryl-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
41	(2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-[3-fenyl-2-(toluén-4-sulfonylamino)-propionyl]-l-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
42	etylester kyseliny [(8-fenylmetánsulfonyl-1 -oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karbonyl)amino]-octovej
43	(2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-(3-dimetylamino-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3 -karboxylovej
44	[l-(naftalén-2-ylkarbamoyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8- -diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
45	(l-p-tolyl-etyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- -karboxylovej
46	[4-(4-chlór-fenyl)-piperazin-l-yl]-(8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én- -3-yl)-metanón
47	(2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
48	benzylamid kyseliny 8-acetyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
49	2,5-difluór-benzylamid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3 -karboxylovej
50	(l-naftalen-2-ylmetyl-pyrolidin-3-yl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8- -diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
51	2-etoxy-benzylamid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
52	(tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-etyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
53	1 -alylester-4-ŕerc-butylester kyseliny 2- {[8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-jantárovej
54	naftalen-2-ylamid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej
55	etylester kyseliny 4-{[8-(2-fenyl-cyklopropánkarbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én- -3-karbonyl]-amino}piperidín-l-karboxylovej
56	etylester kyseliny 4-{[8-(2,4-difluór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]amino} -piperidín-1 -karboxylovej
57	(2-dimetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
58	[2-(4-chlór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én- -3-karboxylovej
59	(5-metyl-furan-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
60	[2-(4-chlór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3 -karboxylovej
61	[2-(l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etyl]-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
62	etylester kyseliny 4-{[8-(4-bróm-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]- -amino} -piperidín-1 -karboxylovej
63	3,5-dichlór-benzylamid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
64	[l-(3-metoxy-benzyl)-pyrolidin-3-yl]-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8- -diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
65	dimetylamid kyseliny 3-(4-naftalen-2-ylmetyl-piperazín-1 -karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej
66	etylester kyseliny 3-{[8-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]hept-l-ylmetánsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-propiónovej
67	(2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonylj-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-

Príklad
	-2-én-3-karboxylovej
68	3,4-dimetoxy-benzylamid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
69	(8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2₎8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-[4-(3-fenyl-propyl)-piperazin- -l-yl]-metanón
70	dimetylamíd kyseliny 3 -(4-tieno[2,3-d]pyrimidín-4-yl-piperazin-1 -karbonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej
71	[8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(3,5-dimetoxy-fenyl)- piperazin-1 -yl] -metanón
72	3-fluór-4-trifluórmetyl-benzylamid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-l-oxa-2,8-diaza—spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej
73	(2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
74	etylester kyseliny 4-[(8-butyryl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl)-amino]-piperidín-1-karboxylovej
75	(2-fenyl-cyklopropyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én- -3-karboxylovej
76	[8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(5-metyl-pyrazín-2- -karbonylj-piperazin-1 -yl]-metanón
77	2,4-difluór-benzylamid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
78	[2-(3-fluór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3 -karboxylovej
79	(2,2-difenyl-etyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3 -karboxylovej
80	dimetylamíd kyseliny 3-[4-(3-fenyl-propyl)-piperazín-l -karbonyl]-l -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej
81	etylester kyseliny 3-{[8-(3,5-difluór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino} -propiónovej
82	izobutyl-amid kyseliny 8-(propán-l-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-\|4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
83	[4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-l-yl]-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro- [4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón
84	[l-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-etyl]-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8- -diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
85	fenylamid kyseliny 8-butyryl-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
86	cyklooktylamid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej
87	benzylamid kyseliny 8-[2-(2-metoxy-etoxy)-acetyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
88	izobutyl-amid kyseliny 8-(4-bróm-3-metyl-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
89	[3-(metyl-fenyl-amino)-propyl]-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
90	etylester kyseliny 4-{ [8-(2-metyl-5-nitro-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karbonyl] -amino} -piperidín-1 -karboxylovej
91	[8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(4-fluór-fenyl)-pipe- razin-1 -y 1] -metanón
92	metyl-pyridin-3-ylmetyl-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
93	2-(3,4-difluór-fenyl)-l-{4-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3 -karbonyl] -piperazin-1 -yl} -etanón
94	cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
95	etylester kyseliny 3-{[8-(2-metyl-5-nitro-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én- -3 -karbonyl] -amino} -propiónovej

Príklad
96	(tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-[2-(3-chlór-fenoxy)-acetyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec- -2 -én-3 -karboxylovej
97	benzyl-fenetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
98	benzyl-fenetyl-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyI)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3 -karboxylovej
99	(2-kyano-etyl)-pyridin-3-ylmetyl-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8- -diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
100	(2-kyano-etyl)-(tetrahydro-íurán-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-I- -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
101	metyl-pyridin-3-ylmetyl-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej
102	benzylamid kyseliny 8-(pyridín-4-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
103	etyl-(2-metyl-alyl)-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
104	[2-(2-fluór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej
105	izobutyl-amid kyseliny 8-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-furán-3-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
106	(tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-fenyl-akryloyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
107	cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3 -karboxylovej
108	cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetylsulfanyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
109	(5-metyl-furan-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-l -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3 -karboxylovej
110	cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(3-fluór-4-trifluórmetyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej
111	(2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2.2.I]hept-l-ylmetánsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
112	(tetrahydro-furan-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2,4-difluór-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej
113	etylester kyseliny {[8-(3-chlór-tiofén-2-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl] -amino} -octovej
114	metylester kyseliny 4-oxo-4-{3-[(tiofen-2-ylmetyl)-karbamoylJ-I-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-yl}-maslovej
115	benzylamid kyseliny 8-(2-etylsulfanyl-pyridín-3-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3 -karboxylovej
116	etylester kyseliny 3-{[8-(2-chlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]amino} -propiónovej
117	cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
118	cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-fenoxy-butyryl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
119	[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(4-trifluórmetyl- pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-metanón
120	cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2-chlór-5-trifluórmetyl-benzoylj- l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
121	(2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec- -2-én-3-karboxylovej
122	etylester kyseliny 4-{ [8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3 -karbonyl] -amino} -piperidín-1 -karboxylovej
123	cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2-fenoxy-propionyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én- -3-karboxylovej

Príklad
124	[2-(3-metoxy-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]- dec-2-én-3 -karboxylovej
125	izobutyl-amid kyseliny 8-(2-metylsulfanyl-pyridín-3-karbonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
126	cyklopentylamid kyseliny 8-(5-íerc-butyl-2-metyl-furán-3-karbonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej
127	(tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-chlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3 -karboxylovej
128	(naftalén-l-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3 -karboxylovej
129	[2-(4-fluór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
130	(pyridin-4-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-bróm-3-metyI-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
131	benzylamid kyseliny 8-(4-metoxy-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
132	3-chlór-benzylamid kyseliny 8-(3-triŕluórmetyl-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej
133	(8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-(4-o-tolyl-piperazin-l-yl)metanón
134	(8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-(4-pyridín-2-yl-piperazin-l- -yl)-metanón
135	(tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetylsulfanyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
136	benzylamid kyseliny 8-(tiofen-2-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
137	izobutyl-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
138	metylester kyseliny 2-(3-izobutylkarbamoyl-l -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfonyl)benzoovej
139	íerc-butylester kyseliny 2-[(8-dimetylsulfamoyl-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl)-amino]-3-fenyl-propiónovej
140	[l-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-etyl]-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa- -2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
141	(tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- -karboxylovej
142	(3-imidazol-1-yl-propyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
143	benzylester kyseliny 4-[8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonylj-piperazín-1 -karboxylovej
144	dimetylamid kyseliny 3 -(4-cykloheptyl-piperazín-1 -karbonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej
145	terc-butylester kyseliny 4-metyl-2-{[8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl] -amino} -pentánove j
146	(tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-chlór-2-fluór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3 -karboxylovej
147	terc-butylester kyseliny 2-{[8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyll-amino}-4-metyl-pentánovej
148	etylester kyseliny 3-{ [8-(6-chlór-2-fluór-3-metyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karbonyl] -amino} -propiónovej
149	benzylamid kyseliny 8-(2-fenoxy-propionyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
150	(tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(5-fluór-2-metyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej
151	[8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(2-metoxy-fenyl)- -piperidin-1 -yl] -metanón
152	(tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2-chlór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
153	cyklopentylamid kyseliny 8-(2-fenoxy-pyridín-3-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-

Príklad
	-én-3 -karboxylovej
154	(2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
155	etylester kyseliny 1 -[8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl] -piperidín-2-karboxylovej
156	(tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2-chlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3 -karboxylovej
157	cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2,3-dichlór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
158	cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-hexanoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
159	cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2,3-difluór-4-metyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej
160	(2,5-dimetoxy-benzyl)-furan-2-ylmetyl-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro [4,5 ] dec-2-én-3 -karboxylovej
161	(2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej
162	3-metoxy-benzylamid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3 -karboxylovej
163	(2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
164	[2-(4-chlór-fenyl)~ 1 -metyl-etyl]-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
165	[2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza- - spiro [4,5 ] dec-2 -én-3 -karboxylovej
166	benzylamid kyseliny 8-[2-(3-chlór-fenoxy)-acetyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
167	(2-kyano-etyl)-(2-pyridin-2-yl-etyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
168	[2-(4-chlór-fenyl)-l-metyl-etyl]-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza- -spiro [4,5 ] dec-2 -én-3 -karboxylovej
169	(2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro- [4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
170	(tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2,6-difluór-3-metyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej
171	benzylamid kyseliny 8-(2-benzyloxy-acetyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
172	fenylamid kyseliny 8-(2,3-dichlór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
173	cyklopentylamid kyseliny 8-(5-bróm-2-metoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej
174	2-(3 -benzylkarbamoyl-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5 ] dec-2-én-8-yl)-1,1 -dimetyl-2-oxo-etylester kyseliny octovej
175	(2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-[3-(2-chlór-6-fluór-fenyl)-5-metyl-izoxazol-4-karbonyl]-l- -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
176	[4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-l-yl]-[8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro- [4,5 ] dec-2 -én-3 -y 11 -metanón
177	benzylamid kyseliny 8-[3-(2-chlór-6-fluór-fenyl)-5-metyl-izoxazol-4-karbonyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
178	izobutyl-amid kyseliny 8-(naftalénkarbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
179	etylester kyseliny l-[8-(5-/erc-butyl-2-metyl-furán-3-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyll-piperidín-2-karboxylovej
180	benzylamid kyseliny 8-(3-difluórmetylsulfanyl-benzoyl)-l -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
181	fenylamid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
182	(2-fenyl-cyklopropyl)-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej
183	(tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-fenoxy-butyryl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-kar-

Príklad
	boxylovej
184	(tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-chlór-4-fluór-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3 -karboxylovej
185	(2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-(5-íerc-butyl-2-metyl-2H-pyrazol-3-karbonyl)-1 -oxa-2,8- -diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
186	[8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(3-fenyl-propyl)-pipe- razin-1 -yl]-metanón
187	(pyridin-4-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
188	2-(3-cyklopentylkarbamoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-karbonyl)-benzylester kyseliny benzoovej
189	dimetylamid kyseliny 3-[4-(4-terc-butyl-benzyl)-piperazín-1 -karbonyl]-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5 ] dec-2 -én- 8 -sulfóno vej
190	etylester kyseliny {[8-(2-etoxy-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}octovej
191	(2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej
192	(tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(naftalén-l-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én- -3-karboxylovej
193	(3-fenyl-propyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3 -karboxylovej
194	(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5 ] dec-2-én-3 -karboxylovej
195	etylester l-[8-(4-íerc-butyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-piperidin-2- -karboxylovej
196	[2-(3-trifIuórmetyl-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
197	(tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-[3-(2,6-dichlór-fenyl)-5-metyl-izoxazol-4-karbonyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
198	[l-(naftalen-2-ylkarbamoyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
199	(2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro- [4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
200	metylester kyseliny 3-(4-chlór-fenyl)-2-{ [8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5] dec-2-én-3 -karb ony 1] -amino} -propióno vej
201	(2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
202	(2-fenoxy-etyl)-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzosulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej
203	benzylamid kyseliny 8-(2-fenoxy-pyridín-3-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
204	cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(naftalén-2-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én- -3-karboxylovej
205	benzylamid kyseliny 8-(3-chlór-4-fluór-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
206	(2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-(2-fenyl-butyryl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
207	2-íluór-benzylamid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
208	(tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-chlór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
209	(4-benzyl-piperazin-l-yl)-[8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- -yl]-metanón
210	benzylamid kyseliny 8-(3-chlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej

Príklad
211	(4-benzyl-piperidin-l-yl)-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3 -yl] -metanón
212	benzylamid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)- l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
213	[l-(4-nitro-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3 -karboxylovej
214	terc-butyl ester kyseliny 4-metyl-2-{[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro- [4,5] dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-pentáno vej
215	[4-(4-fluór-fenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl]-(8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]- dec-2-én-3-yl)-metanón
216	[2-(etyl-m-tolyl-amino)-etyl]-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3 -karboxylovej
217	benzylamid kyseliny 8-(2,5-dimetyl-furán-3-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
218	(4-cykloheptyl-piperazin-l-yl)-[8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- -yl]-metanón
219	benzylamid kyseliny 8-(2-benzyloxy-acetyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
220	(2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny R,R-8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej

Farmakologické testy

Substituované deriváty l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu sa podrobili nasledujúcim farmakologickým 5 testom:

Skúšky väzby na sodíkovom kanáli väzbové miesto 2 (BTX väzba)

Väzbové miesto 2 sodíkového kanálu je tzv. batrachotoxínové (BTX) väzbové miesto. Ako ligand sa používa [³H]-batrachotoxín A20 a-benzoát (10 nM vo vsádzke). Tieto častice iónového kanálu (synaptozómy) sa obohatili z krysej mozgovej kôry podľa Graya a Whittakera (E. G. Gray a V. P. Whittaker (1962), J. Anat., 10 76, 79 - 88). Ako nešpecifická väzba je definovaná rádioaktivita, ktorá sa zmeria za prítomnosti Veratridínu.

Inkubácia sa vykonáva pri teplote 37 °C počas 120 minút. Podmienky pokusu boli rovnaké, ako je opísané v publikácii Pauwelsa, Leysena a Ladurona (P. J. Pauwels, J. E. Leysen a P. M. Laduron (1986), Eur. J. Pharmacol., 124, 291 - 298).

V tomto pokuse sa testovali zlúčeniny podľa predloženého vynálezu; výsledky merania sú uvedené v ta15 buľke 2.

Tabuľka 2

Príklad	BTX-väzba, 10 μΜ, % inhibície
1	68
2	55
3	78
5	64
6	49
8	63
11	69
14	79
15	88
16	60
18	53
19	66
20	69
21	63
23	60
24	41
26	84
27	74
28	52
30	56

Príklad	BTX-väzba, 10 μΜ, % inhibície
31	80
32	66
33	67
35	50
37	70
38	65
40	47
45	49
47	71
48	43
50	87
52	63
53	47
55	47
57	45
61	79
62	49
63	38
64	91
65	67
67	80
69	50
71	54
73	75
74	47
79	83
80	44
83	72
84	58
85	62
87 -	42
88	45
89	81
91	72
92	65
93	52
96	72
97	79
98	56
99	50
102	43
103	53
106	62
108	43
115	48
119	72
121	42
124	54
126	56
127	70
133	47
135	85
136	44
140	60
141	61
144	53

Príklad	BTX-väzba, 10 μΜ, % inhibície
146	67
149	40
150	86
152	56
153	41
155	48
156	70
160	75
163	40
164	52
166	58
168	69
169	48
170	59
171	44
172	60
173	62
176	76
177	45
179	55
180	57
181	50
182	47
183	68
184	73
186	56
188	77
189	69
191	75
192	87
193	66
194	68
195	85
196	51
197	70
199	67
201	61
205	53
207	56
208	74
209	61
210	62
211	48
212	58
214	61
216	64
217	51
218	79

Skúšky inhibície zachytávania noradrenalínu (NA-Uptakehemmung)

Aby sa mohli vykonávať tieto štúdie in vitro, čerstvo sa izolujú synaptozómy z krysích mozgových areálov. Používa sa zodpovedajúca tzv. „P₂“ frakcia, ktorá sa preparuje podľa predpisu Graya a Whittakera (E. G. 5 Gray a V. P. Whittaker (1962), J. Anat., 76, 79 - 88). Pre NA-Uptake sa tieto vezikuláme častice izolujú z hypotalamu mozgu samčích krýs.

Pre NA-transportér sa zistili nasledujúce charakteristické dáta:

NA-uptake: Km = 0,32 ± 0,11 μΜ (N - 4, t. j. stredná hodnota ± SEM zo 4 nezávislých radov pokusov, ktoré sa vykonávali v trojnásobných paralelných pokusoch).

Detailný opis metódy možno nájsť v literatúre (pozri M. Ch. Frink, H. H. Hennies, W. Engelberg, M. Haurand a B. Wilffert (1996), Arzheim. Forsch./Drug Res., 46 (III), 11, 1029 - 1036).

V tomto pokuse sa testovali zlúčeniny podľa predloženého vynálezu; výsledky merania sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3

Príklad	NA-Uptake, 10 μΜ, % inhibície
3	59
4	45
5	53
7	50
8	48
9	77
11	41
12	54
13	43
14	70
15	41
18	64
20	70
21	61
22	42
23	49
27	80
30	48
31	66
32	43
33	42
37	52
38	44
42	47
44	48
45	59
47	92
50	50
55	50
64	61
65	63
67	59
69	56
73	93
75	65
78	42
79	58
80	60
84	67
89	68
96	49
97	83
98	82
101	43
102	48
103	47
104	49
105	53

Príklad	NA-Uptake, 10 μΜ, % inhibície
106	47
107	42
108	42
109	40
110	45
111	40
112	45
113	50
114	42
115	55
116	60
117	46
118	46
119	43
120	40
121	55
122	41
123	42
124	49
125	40
126	67
127	51
128	45
129	43
130	61
131	57
132	46
133	48
134	51
135	56
136	53
137	49
138	49
139	51
140	83
141	61
142	49
143	47
144	56
145	46
146	61
149	50
150	48
153	45
155	41
156	60
163	62
164	80
165	55
166	53
167	63
168	79
169	64
170	43
171	73
172	41

Príklad	NA-Uptake, 10 μΜ, % inhibície
173	60
176	52
177	47
178	51
179	49
180	61
181	51
182	73
183	67
184	62
185	45
186	63
187	44
188	49
189	45
191	74
192	41
193	47
194	65
195	41
196	40
197	41
198	52
199	78
200	43
201	58
203	58
204	48
205	46
207	50
208	52
209	51
210	42
211	49
212	55
213	46
214	45
215	42
216	40
217	40
218	44

Skúšky inhibície zachytávania serotonínu (5HT-Uptakehemmung)

V tomto pokuse sa testovali zlúčeniny podľa predloženého vynálezu; výsledky merania sú uvedené v ta10 buľke 4.

Tabuľka 4

Príklad	5HT-Uptake, 10 μΜ, % inhibície
1	47
2	55
3	51
4	54
5	59
6	54
9	75
10	40
14	78
15	55
16	60
17	46
19	80
24	40
25	51
26	65
27	49
28	43
29	42
31	69
33	57
35	44
37	70
39	65
40	45
41	70
43	41
44	80
46	40
48	41
49	50
50	57
51	49
52	60
53	53
54	43
55	65
56	52
57	41
58	55
59	45
60	65
61	72
62	73
63	55
64	61
65	81
66	40
67	58
68	52
69	63
70	54
71	43
72	42
73	46

Príklad	5HT-Uptake, 10 μΜ, % inhibície
74	43
76	42
77	41
81	46
82	42
83	52
84	68
85	41
86	46
87	40
88	46
90	48
91	45
92	51
93	42
94	57
95	54
99	44
100	43
101	46
104	41
109	56
130	64
144	41
147	67
148	47
150	70
152	41
154	48
156	41
157	52
158	42
159	40
160	50
161	44
162	40
164	54
165	41

a_2A-pokus

Tu sa meria väzba cez vytesnenie značeného ligandu. Test sa vykonáva podľa predpisu J. P. Devlina „High throughput screening - the discovery of bioactive substances“, str. 275 - 453, Marcel Dekker, New 5 York, 1997. Membrány, ktoré obsahujú α-receptory subtypov (humánne), sú komerčne dostupné.

V tomto pokuse sa testovali zlúčeniny podľa predloženého vynálezu; výsledky merania sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5

Príklad	ot_2A ľudský, 1 μΜ, % inhibície
21	31
27	37
151	33

Receptorová väzba (glycín-väzbové miesto NMDA-receptorového kanálu)

Skúšky na zistenie afinity zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) pre glycínové väzbové miesta NMDA-receptorového kanálu sa vykonávali na homogenizátoch mozgových membrán (homogenizát z kortexu a hypokampu z mozgu samčích krýs, kmeň Wistar) (Barón, B. M., Siegel, B. W., Harri son, B. L., Gross, R. S., Haves, C. a Towers, P., Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 279, str. 62 až 68, 1996).

Kortex a hypokampus sa vypreparovali z čerstvo odobratých krysích mozgov a homogenizovali v 5 mmóloch/1 TRIS-acetátového pufra, 0,32 mólu/1 sacharózy pEI 7,4 (10 ml/g čerstvej hmotnosti) pomocou Potterovho homogenizátora (firma Braun, Melsungen, Nemecko, 10 zdvihov banky pri 500 otáčkach za minúta) za chladenia ľadom a potom sa odstred’ovali počas 10 minút pri 1 000 g a teplote 4 °C. Prvý supematant sa uloží a sediment sa znova homogenizuje s 5 mmólmi/1 TRIS-acetátového pufra, 0,32 mólu/1 sacharózy pH 7,4 (5 ml/g pôvodnej čerstvej hmotnosti) pomocou Potterovho homogenizátora (10 zdvihov banky pri 500 otáčkach za minúta) za chladenia ľadom a potom sa odstred’uje počas 10 minút pri 1000 g a teplote 4 °C. Získaný supematant sa spojí so supematantom z prvého odstreďovania a odstred’uje sa pri 17 000 g počas 20 minút pri teplote 4 °C. Supematant po tomto odstredení sa vyleje a sediment membrán sa vyberie 5 mmólmi/1 TRIS-acetátového pufra pH 8,0 (20 ml/g pôvodnej čerstvej hmotnosti) a homogenizuje sa pri 10 zdvihoch banky pri 500 otáčkach za minúta.

Potom sa membránový homogenizát inkubuje počas jednej hodiny pri teplote 4 °C a odstred’uje sa počas 30 minút pri 50 000 g a teplote 4 °C. Supematant sa vyleje a centrifugačné kyvety so sedimentom membrán sa uzatvoria parafínom a zmrazia sa počas 24 hodín pri teplote -20 °C. Potom nasledujúci deň sa sediment membrán nechá roztopiť a vyberie sa pomocou 5 mmólov/1 ľadového TRIS-acetátového pufra, 0,1 % saponínu (hmotnosť/objem) pH 7,0 (10 ml/g pôvodnej čerstvej hmotnosti), homogenizuje sa pri 10 zdvihoch banky pri 500 otáčkach za minúta a potom sa odstred’uje počas 20 minút pri 50 000 g a teplote 4 °C. Získaný supernatant sa vyleje, sediment sa vyberie malým objemom 5 mmólov/1 TRIS-acetátového pufra pH 7,0 (asi 2 ml/g pôvodnej čerstvej hmotnosti) a znova sa homogenizuje za 10 zdvihov banky pri 500 otáčkach za minúta. Po stanovení obsahu proteínov sa membránový homogenizát upraví 5 mmólmi/1 TRIS-acetátového pufra pH 7,0 na koncentráciu proteínu 10 mg proteínu/ml a po rovnakých dieloch sa nechá zmraziť až do vykonávania pokusov.

Kvôli testu väzby na receptory sa vzorka nechá roztopiť, zriedi sa 1 : 10 5 mmólmi/1 TRIS-acetátovým pufrom, pH 7,0, homogenizuje sa za 10 zdvihov pri 500 otáčkach za minúta za chladenia ľadom v Potterovom homogenizátore a odstred’uje sa počas 60 minút pri 55 000 g pri teplote 4 °C. Supematant sa oddekantaje a membránový sediment sa nariedi pomocou ľadového 50 mmólov/1 TRIS-acetátového pufra pH 7,0 na koncentráciu proteínu 1 mg/ml a znova sa homogenizuje pri 10 zdvihoch a pri 500 otáčkach za minúta a za miešania pomocou magnetického miešača sa v ľadovom kúpeli udržiava v suspenzii. Tento membránový homogenizát sa použije v teste väzby na receptory.

Vo väzbovom teste sa ako pufor použije 50 mmólov/1 TRIS-acetátového pufra pH 7,0 a ako rádioaktívny ligand 1 nmól/1 [³H]-MDL 105.519 (Barón, B. M. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 279, str. 62 - 68 (1996)). Podiel nešpecifickej väzby sa stanovuje za prítomnosti 1 mmól/1 glycínu.

V ďalších vsádzkach sa pridávajú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v koncentračných radoch a zisťuje sa vytesňovanie rádioaktívneho ligandu z jeho špecifickej väzby na glycín-väzbové miesto NMDA-receptorového kanálu. Vsádzky sa inkubujú počas 120 minút pri teplote 4 °C a potom sa kvôli stanoveniu rádioaktívnych ligandov, viazaných na membránový homogenizát, získajú filtráciou cez filtračný materiál zo sklených vláken (typ Whatman GF/B, firma Adi Hassel, Mníchov, Nemecko). Rádioaktivita, získaná z filtra zo sklených vláken, sa meria po prídavku scintilátora v beta-čítači.

V tomto teste sa testovali zlúčeniny podľa predloženého vynálezu; výsledky merania sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6

Príklad	GlyB-väzba, 10 μΜ, % inhibície
34	37
36	38
137	36
174	41
175	91
190	89
202	59
206	39

Farmaceutický prípravok lieku podľa predloženého vynálezu g hydrochloridu [l-(3-metoxybenzyl)-pyrolidin-3-yl]-amidu kyseliny 8-(2,5-dichlórbenzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej (pr. 64) sa rozpustí pri teplote miestnosti v 1 1 vody na injekčné účely a potom sa prídavkom chloridu sodného nastaví na izotonické podmienky.

Claims

1. Substituované deriváty l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I):

prípadne vo forme jeho racemátov, jeho čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme jeho kyselín alebo jeho báz alebo vo forme jeho solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme jeho hydrochloridov alebo vo forme jeho solvátov, obzvlášť hydrátov, pričom:

R¹ a R² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 10 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami v alkyle alebo NH-C-(=O)-arylovú skupinu, pričom aspoň jeden zo zvyškov R¹ a R² neznamená vodíkový atóm, alebo spoločne znamenajú skupinu -(CR⁴R⁵)m-(CR⁶R⁷)n-Y-(CR⁸R⁹)p-(CR¹⁰R¹¹)q, pričom m, n, p a q znamenajú číslo 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5 s tým opatrením, žem + n>lap + q>l, alebo skupinu -CH₂-CH₂-C(aryl)=CH-CH₂; R³ znamená vodíkový atóm alebo skupinu SO₂R¹² alebo COR¹³;

Y znamená skupinu CR¹⁵R¹⁶ alebo NR¹⁷ alebo kyslíkový atóm;

R¹⁴ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu OR²⁰;

R¹⁷ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu C(=O)R²²;

R¹⁸ a R¹⁹ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlí kovými atómami v alkyle, heterocyklylová skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle;

R²⁰ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylová skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle;

R²¹ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylová skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu OR²³;

R²²znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylová skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu OR²⁴; a

R²³ a R²⁴ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylová skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle.

2. Substituované deriváty l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom:

R¹ a R² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylová skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle alebo NH-C(=O)-arylovú skupinu, pričom aspoň jeden zo zvyškov R¹ a R² neznamená vodíkový atóm, alebo spoločne znamenajú skupinu -(CR⁴R⁵)m-(CR⁶R⁷)n-Y-(CR⁸R⁹)p(CR¹⁰R¹¹)q, pričom m znamená číslo 1, n znamená číslo 0, p znamená číslo 1 alebo 2 a q znamená číslo 1 alebo 2, alebo skupinu -CH₂-CH₂-C(aryl)=CH-CH₂;

R³ znamená skupinu SO₂R¹² alebo COR¹³;

Y znamená skupinu CR¹⁵R¹⁶ alebo NR¹⁷;

R¹² znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylová skupinu alebo skupinu NR¹⁸R¹⁹;

R¹⁴ znamená skupinu OR²⁰;

R¹⁷znamená vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylová skupinu alebo skupinu C(=O)R²²; R¹⁸ a R¹⁹ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami; R²⁰ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami;

R²² znamená arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylová skupinu alebo skupinu OR²⁴; a

3. Substituované deriváty l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca (I), v ktorom:

R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylová skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle alebo NH-C(=O)-arylovú skupinu a

R² znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylarylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle;

4. Substituované deriváty l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu podľa nároku 3 všeobecného vzorca (I), v ktorom:

R¹ znamená nesubstituovanú alebo fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, N-alkyl-N-arylamínovou skupinou, Ν,Ν-dialkylamínovou skupinou, amidovou skupinou, karboxylalkylovou skupinou a karboxybenzylovou skupinou substituovanú metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú, 2-metylpropylovú, n-butylovú, terc-butylovú, n-pentylovú, 3-metylbutylovú alebo CH₂-C(CH₃)=CH2 skupinu, obzvlášť metylovú skupinu, etylovú skupinu, skupinu CH2-C(CH₃)=CH₂, CH(C(=O)OCH₂CH=CH₂-CH=CH₂) -C(=O)O-íerc-butylovú skupinu, 2-kyanoetylovú skupinu, skupinu CH₂-CH₂-NH-C(O)CH, 2-(N-etyl-N-(3-metylfenyl)amino)-etylovú skupinu, 2-(N,N-dimetylamino)-etylovú skupinu, 2-(Ο(=Ο)-ΝΗ-β-naftylj-etylovú skupinu, l,2-(di-(C(=O)O-íerc-butyl)-etylovú skupinu, 3-(N-metyl-N-fenylamino)-propylovú skupinu, l-(C(=O)O-benzyl)-3-metyl-butylovú skupinu, l-(C(=O)-butyl)-3-metyl-butylovú skupinu, CH₂CO₂-etylovú skupinu, CH₂-CH₂-O-fenylovú skupinu a skupinu CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₃; nesubstituovanú alebo fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, karboxylalkylovou skupinou, karboxybenzylovou skupinou, O-alkylovou skupinou alebo O-benzylovou skupinou substituovanú cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú a bicyklo[3.1.1]heptan-3-ylovú skupinu, obzvlášť 2-fenylcyklopropylovú skupinu, 2-(O-benzyl)cyklopentylovú skupinu, 2-(karboxyetyl)cyklohexylovú skupinu, 7,7-dimetyl-2-metylbicyklo[3.1.1]-heptan3-ylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu alebo 7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo [2.2.1]hept-l-yl-metylovú skupinu; nesubstituovanú alebo fenoxyskupinou alebo skupinou -CH₂-P(=O)-(O-etyl)₂ substituovanú fenylovú skupinu alebo 2-naftylovú skupinu;

CH₂-arylovú skupinu, CH₂-CH₂-arylovú skupinu, CH₂-CH₂-CH₂-arylovú skupinu, CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-arylovú skupinu, CH(CH₃)-arylovú skupinu, CH(CH₃)-CH₂-arylovú skupinu, skupinu CH₂-CH-(aryl)₂, CH(CO₂alkyl)-CH₂-arylovú skupinu a skupinu CH₂-CH₂-CH-(aryl)₂, pričom arylová skupina je nesubstituovaná fenylová, 1-naftylová alebo 2-naftylová skupina alebo fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkyléndioxyskupinou substituovaná fenylová skupina, najmä benzylová skupina, -CH₂-naft-l-ylová skupina, 2-fluórbenzylová skupina, 3-fluórbenzylová skupina, 3-chlórbenzylová skupina, 3-metoxybenzylová skupina, 2-etoxybenzylová skupina, 2,4-difluórbenzylová skupina, 3,5-dichlórbenzylová skupina, 3-fluór-5-trifluórmetylbenzylová skupina, 3-fluór-4-trifluórmetylbenzylová skupina, 2-chlór-6-fluórbenzylová skupina, 2,5-dimetoxybenzylová skupina, 2-chlór-6-metylbenzylová skupina, 3,4-di-metoxybenzylová skupina, 3,4-dioxymetylénbenzylová skupina, CH(CH₃)-fenylová skupina, skupina CH(CH₃)-(4-CH₃-fenyl), skupina CH(CH₃)-(4nitrofenyl), skupina CH(CH₃)-(2,3-dioxyetylénfenyl), CH₂-CH₂-fenylová skupina, skupina CH₂-CH₂-(3-fluórfenyl), skupina CH₂-CH₂-(4-fluórfenyl), skupina CH₂-CH₂-(4-chlórfenyl), skupina CH₂-CH₂-(3,4-dichlórfenyl), skupina CH₂-CH₂-(3-metoxyfenyl), skupina CH₂-CH₂-(2,5-dimetoxyfenyl), CH(CO₂-ferc-butyl)CH₂-fenylová skupina, skupina CH(CO₂-metyl)-CH₂-(4-chlórfenyl), skupina CH₂-CH(fenyl)₂, skupina CH(CH₃)-CH₂-(4-chlórfenyl) a skupina CH₂-CH₂-CH₂-fenyl;

nesubstituovaný alebo arylovou skupinou, arylalkylovou skupinou alebo karboxyetylovou skupinou substituovaný pyrolidín alebo piperidín, obzvlášť pyrolidin-3-yl, N-(4-trifluórbenzyl)-pyrolidin-3-yl, -(3-metoxybenzyl)-pyrolidin-3-yl, N-(CH₂-(beta-naftyl)-pyrolidin-3-yl alebo N-(karboxyetyl)-piperidin-4-yl;

nesubstituovanú alebo alkylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, arylovou skupinou alebo alkylarylovou skupinou substituovanú (CH₂)₁.₃-heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl znamená furanylovú, benzofuranylovú, 1,4-dioxanylovú, benzo-l,4-dioxanylovú, tienylovú, pyridinylovú, pyrolidinylovú, ΙΗ-indolylovú, imidazolylovú, piperidinylovú alebo tetrahydro furanylovú skupinu, obzvlášť CH₂-furan-2-ylovú, 5-metylfuran-2-ylovú, CH₂-benzofuran-2-ylovú skupinu

I

CH₂-tién-2-ylovú, CH₂-pyridin-3-ylovú, CH₂-pyridin-4-ylovú, CH₂-CH₂-pyridin-2-ylovú, CH₂-CH₂-(lH-indol-3-ylovú), CH₂-CH₂-(lH-indol-3-ylovú), CH₂-CH₂-pyrolidin-l-ylovú, CH₂-(N-2,6-dichlórbenzylpyro42 lidin-3-ylovú), CH₂-CH₂-(N-metyl-pyrolidin-2-ylovú), -(CH₂)₃-imidazol-1 -ylovú, CH₂-(tetrahydrofurán-2-ylovú) skupinu alebo skupinu:

alebo skupinu CH(CO₂-metyl)-CH₂-(l H-indol-3-yl) alebo NH-(C=O)-(4-dietyl-aminofenyl) a

R² znamená vodíkový atóm;

nesubstituovanú alebo fluórom, chlórom, jódom, kyanoskupinou, metoxyskupinou alebo etoxyskupinou substituovanú benzylovú alebo fenyletylovú skupinu, obzvlášť benzylovú, 4-fluórbenzylovú, 2-chlór-6-fluórbenzylovú, 2,5-dimetoxybenzylovú alebo fenyletylovú skupinu; alebo

5. Substituované deriváty l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca (I), v ktorom: pričom:

pričom:

aryl znamená fenylovú skupinu alebo fluórom, chlórom, brómom alebo jódom substituovanú fenylovú skupinu, obzvlášť 4-fluórfenylovú skupinu;

R¹⁰znamená vodíkový atóm alebo C(=O)O-metylovú, C(=O)O-etylovú, C(=O)O-n-propylovú, C(=O)O-izopropylovú, C(=O)O-n-butylovú alebo C(=O)O-íerc-butylovú skupinu;

R¹⁵ znamená vodíkový atóm alebo CH₂-arylovú skupinu;

R¹⁶ znamená vodíkový atóm;

R¹⁷ znamená vodíkový atóm;

arylovú skupinu, obzvlášť nesubstituovanú alebo metylovou, etylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou, ŕerc-butylovou alebo trifluórmetylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, n-propoxyskupinou, izopropoxyskupinou, n-butoxyskupinou alebo ŕerc-butoxyskupinou substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu;

((CH₂)i_₃-alkyl)-arylovú alebo CH(CH₃)-arylovú skupinu, pričom aryl znamená nesubstituovanú alebo alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou alebo alkoxyskupinou substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu;

nesubstituovanú alebo alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou alebo alkoxyskupinou substituovanú pyridinylovú, pyrazinylovú alebo tieno[2,3-d]pyrimidinylovú skupinu; alebo skupinu C(=O)R²²; a

R²² znamená fenylovú skupinu, alkoxysubstituovanú fenylovú skupinu, O-metylovú, O-etylovú, O-n-propylovú, O-izopropylovú, O-n-butylovú, 0-íerc-butylovú a O-benzylovú skupinu, nesubstituovanú benzylovú skupinu, fluórom substituovanú benzylovú skupinu, nesubstituovanú pyrazinylovú skupinu alebo alkylovou skupinou substituovanú pyrazinylovú skupinu;

6. Substituované deriváty l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu podľa nároku 5 všeobecného vzorca (I), v ktorom:

R⁶ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu;

R¹⁰ znamená vodíkový atóm alebo C(=O)O-etylovú skupinu;

R¹⁵ znamená vodíkový atóm alebo benzylovú skupinu;

R¹⁶ znamená vodíkový atóm; a

R¹⁷ znamená vodíkový atóm;

benzylovú, CH₂-(4-terc-butylfenylovú), CH₂-(beta-naftylovú), CH(CH₃)-fenylovú a (CH₂)₃-fenylovú skupinu;

pyridin-2-ylovú, (4-trifluórmetyl)-pyridin-2-ylovú a tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylovú skupinu; alebo

C(=O)-(4-metoxyfenylovú), C(=O)-benzylovú, C(=O)-CH₂-(3,4-difluór-fenylovú), C(=O)-(2-metylpyraζίη-5-ylovú), C(=O)O-íerc-butylovú alebo O-benzylovú skupinu.

7. Substituované deriváty l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu podľa niektorého z nárokov 1 až 6 všeobecného vzorca (I), v ktorom:

R³ znamená skupinu SO₂R¹²,

fenylovú skupinu alebo metylovou, etylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou alebo terc-butylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, nitroskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, n-propoxyskupinou, izopropoxyskupinou, n-butoxyskupinou, terc-butoxyskupinou, skupinou OCF₃ alebo CO₂-metylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, obzvlášť 4-metylfenylovú, 3-trifluórmetylfenylovú, 4-fluórfenylovú, 2-chlórfenylovú, 3-chlórfenylovú, 4-chlórfenylovú, 4-metoxyfenylovú, 4-trifluórmetoxyfenylovú, 4-nitrofenylovú, 2-CO₂-metylfenylovú, 2,5-dichlórfenylovú, 3-fluór-6-metylfenylovú, 3-bróm-6-metoxyfenylovú, 2-metyl-5-nitrofenylovú alebo 2,4,6-trimetylfenylovú skupinu;

benzylovú skupinu alebo metylovou, etylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou alebo trifluórmetylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, nitroskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, n-propoxyskupinou, izopropo-xyskupinou, n-butoxyskupinou alebo terc-butoxyskupinou alebo skupinou OCF₃ substituovanú benzylovú skupinu;

nesubstituovanú alebo metylovou, etylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou, íerc-butylovou a trifluórmetylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, nitroskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, n-propoxyskupinou, izopropo-xyskupinou a n-butoxyskupinou substituovanú furanylovú alebo tienylovú skupinu, obzvlášť tién-2-ylovú alebo 5-chlórtién-2-ylovú skupinu;

alebo skupinu NR^,8R¹⁹; a

8. Substituované deriváty l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu podľa niektorého z nárokov 1 až 6 všeobecného vzorca (I), v ktorom:

R³ znamená skupinu COR¹³,

R¹³ znamená nesubstituovanú alebo O-metylovou, O-etylovou skupinou, skupinou O-(CH₂)₂-OCH₃, O-benzylovou skupinou, O-fenylovou skupinou, pričom fenyl je nesubstituovaný alebo substituovaný fluórom, chlórom, brómom, jódom alebo kyanoskupinou, O-C(=O)-metylovou skupinou alebo O-C(=O)-etylovou skupinou substituovanú metylovú, C(=O)O-metylovú, n-propylovú, izopropylovú, 2-metylpropylovú, n-butylovú, terc-butylovú, n-pentylovú alebo 3-metylbutylovú skupinu, obzvlášť metylovú, etylovú, n-propylovú, n-butylovú, ŕerc-butylovú, n-pentylovú skupinu, skupinu CH₂-O-CH₂-CH₂-OCH₃, CH(CH₃)-O-fenylovú skupinu, skupinu CH₂-CH₂-C(=O)OCH₃, skupinu C(CH₃)₂-OC(=O)CH₃, CH₂-O-benzylovú skupinu, CH₂-O-(3-chlórfenylovú) skupinu, CH₂-CH₂-CH₂-O-fenylovú skupinu alebo skupinu CH(OC(=O)metyl)CH₃;

cyklopropylovú, 2-fenylcyklopropylovú alebo 1-adamantylovú skupinu;

nesubstituovanú alebo fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, fenylovou, metylovou, etylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou, ŕerc-butylovou alebo trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, n-propoxyskupinou, izopropoxyskupinou, n-butoxyskupinou, íerc-butoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou alebo fluórmetoxyskupinou, skupinou SCF₃,

SCHF₂, SCH₂F, SCH₃, CH₂OC(=O)fenylovou skupinou alebo skupinou -N(CH₃) substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, obzvlášť 4-fluórfenylovú, 2-chlórfenylovú, 3-chlórfenylovú, 4-brómfenylovú, 4-fenylfenylovú, (4-bifenylovú), 4-etylfenylovú, 4-metylfenylovú, 4-metoxyfenylovú, 2-etoxyfenylovú, 4-terc-butylovú, 3-OCF₃-fenylovú, 4-OCF₃-fenylovú, 4-SCF₃-fenylovú, 3-CSF₂-fenylovú, 2-CH₂-OC(=O)fenylovú, 3-dimetylaminofenylovú, 2,3-dichlórfenylovú, 2,4-difluórfenylovú, 3-chlór-4-fluórfenylovú, 3-chlór-4-fluórfenylovú, 3-chlór-2-fluórfenylovú, 4-trifluórmetyl-3-íluórfenylovú, 3-trifluórmetyl-6-fluórfenylovú, 4-bróm-3-metylfenylovú, 2-chlór-4-nitrofenylovú, 2,3,4,5,6-pentafluórfenylovú, 2,6-difluór-3-metylfenylovú, 2,3-difluór-4-metylfenylovú, 2-chlór-5-metyl-6-fluórfenylovú, 1-naftylovú alebo 2-naftylovú skupinu;

nesubstituovanú alebo substituovanú alkylarylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť benzylovú, fenyletylovú, CH(C₂H₅)-fenylovú, CH(NH-SO₂-(4-metylfenyl)-CH₂-fenylovú skupinu, CH=CH-fenylovú skupinu alebo CH=CH-(3-trifluórfenylovú) skupinu; alebo nesubstituovanú alebo alkyl-substituovanú furanylovú alebo benzofuranylovú skupinu, nesubstituovanú alebo alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, arylovou skupinou, O-fenylovou skupinou, chlórom, S-metylovou skupinou alebo S-etylovou skupinou substituovanú tienylovú, pyridinylovú, pyrazolylovú, benzodihydropyranylovú alebo izooxazolylovú skupinu, obzvlášť l,5-dimetylfuran-3-ylovú, 2-metyl-5-Zerc-butyl-furan-3-ylovú, 3-chlórtién-2-ylovú, l-(4-chlórfenyl)-5-trifluórmetyl-pyrazol-4-ylovú alebo l-metyl-3-Zerc-butyl-pyrazol-ó-ylovú skupinu, skupinu:

pyridin-4-ylovú, metylpyridin-3-ylovú, 2-etyltiopyridin-3-ylovú, 2-fenoxypyridin-3-ylovú, 2-chlórpyridin-3-ylovú, 5-metyl-3-(2,6-dichlórfenyl)-izoxazol-4-ylovú alebo 5-metyl-3-(2-chlór-6-fluórfenyl)-izoxazol-4-ylovú skupinu.

9. Substituované deriváty 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorými sú:

metylester kyseliny 3-(lH-indol-3-yl)-2-{[8-(4-trifluórmetoxybenzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karbonylj-amino} -propiónovej, dietylester kyseliny {4-[(8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karbonyl)-amino]benzyl}-fosfónovej, (4-cykloheptyl-piperazin-l-yl)-[8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, [8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-(4-fenyl-piperazin-l-yl)-metanón, cyklopentylamid kyseliny 8-(2-chlór-4-nitro-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (4-naftalen-2-ylmetyl-piperazin-l-yl)-(8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-metanón, fenetylamid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (l-fenyl-etyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, {2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,

N'-[8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-hydrazid kyseliny 4-dietylaminobenzoovej, (2-pyrolidin-l-yl-etyl)-amid kyseliny 8-(3-chlór-4-fluórbenzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej fenetylamid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-dimetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-benzénsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-l-yl]-[8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, [3-(2-metyl-piperidin-l-yl)-propyl]-amid kyseliny 8-(2,5-dichlórbenzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, [2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-metyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxybenzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, (2-acetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-(5-fluór-2-metylbenzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzyl-fenetyl-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-dimetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-(2-metyl-5-nitrobenzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (4-fenoxy-fenyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (l-p-tolyl-etyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, 3-fluór-benzylamid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,

2- fenyl-l-{4-[8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-piperazin-l-yl}-etanón, [l-(4-trifluórmetyl-benzyl)-pyrolidin-3-yl]-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, [8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-(4-o-tolyl-piperazin-l-yl)-metanón, benzyl-(2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-(4-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-metanón, (benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, (3-metyl-4-m-tolyl-piperazin-l-yl)-[8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, [4-(l-fenyl-etyl)-piperazin-l-yl]-[8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, [4-(2,4-dimetyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-[8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, cyklopentylamid kyseliny 8-(2-chlór-pyridm-3-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (4-naftalen-2-ylmetyl-piperazin-1 -yl)-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, (pyridin-3-ylmetyl)-amid kyseliny 8-[3-fenyl-2-(toluén-4-sulfonylamino)-propionyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5] dec-2-én-3 -karboxylovej, (2-dimetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-(5-fluór-2-metyl-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-nitro-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,

3- fluór-5-trifluórmetyl-benzylamid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, benzhydryl-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-[3-fenyl-2-(toluén-4-sulfonylamino)-propionyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, etylester kyseliny [(8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karbonyl)-amino]-octovej, (2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-(3-dimetylamino-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [l-(naftalen-2-ylkarbamoyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, (l-p-tolyl-etyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [4-(4-chlór-fenyl)-piperazin-l-yl]-(8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-yl)-metanón, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-acetyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,

2,5-difluór-benzylamid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (l-naftalen-2-ylmetyl-pyrolidin-3-yl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej,

2-etoxy-benzylamid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-etyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, l-alylester-4-íerc-butylester kyseliny 2-{[8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karbonyl] -amino} -j antáro vej, naftalen-2-ylamid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 4-{[8-(2-fenyl-cyklopropánkarbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino} -piperidín-1 -karboxylovej, etylester kyseliny 4-{[8-(2,4-difluór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-piperidín-1 -karboxylovej, (2-dimetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(4-chlór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (5-metyl-furan-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(4-chlór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etyl]-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 4-{[8-(4-bróm-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karbonyl]-amino}piperidín-1 -karboxylovej,

3,5-dichlór-benzylamid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [l-(3-metoxy-benzyl)-pyrolidin-3-yl]-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro- [4.5] dec-2-én-3-karboxylovej, dimetylamid kyseliny 3-(4-naftalen-2-ylmetyl-piperazín-l-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej, etylester kyseliny 3-{[8-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1 ]hept-1 -ylmetánsul-fonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro- [4.5] dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-propiónovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,

3.4- dimetoxy-benzylamid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-[4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-l-yl]-metanón, dimetylamid kyseliny 3-(4-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl-piperazín-l-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej, [8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(3,5-dimetoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-metanón,

3-fluór-4-trifluórmetyl-benzylamid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 4-[(8-butyryl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl)-amino]-piperidín-l-karboxylovej, (2-fenyl-cyklopropyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(5-metyl-pyrazín-2-karbonyl)-piperazin-1 -yl] -metanón,

2.4- difluór-benzylamid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(3-fluór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2,2-difenyl-etyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, dimetylamid kyseliny 3-[4-(3-fenyl-propyl)-piperazín-l-karbonyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej, etylester kyseliny 3-{[8-(3,5-difluór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-propiónovej, izobutyl-amid kyseliny 8-(propán-l-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-1 -yl]-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, [l-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxín-5-yl)-etyl]-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, fenylamid kyseliny 8-butyryl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklooktylamid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-[2-(2-metoxy-etoxy)-acetyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, izobutyl-amid kyseliny 8-(4-bróm-3-metyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [3-(metyl-fenyl-amino)-propyl]-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, etylester kyseliny 4-{[8-(2-metyl-5-nitro-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]amino} -piperidín-1 -karboxylovej, [8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(4-fluór-fenyl)-piperazin-l-yl]metanón, metyl-pyridin-3-ylmetyl-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,

2-(3,4-difluór-fenyl)-l-{4-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl] -piperazin-1 -yl} -etanón, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 3-{[8-(2-metyl-5-nitro-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]amino} -propiónovej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-[2-(3-chlór-fenoxy)-acetyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzyl-fenetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzyl-fenetyl-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-kyano-etyl)-pyridin-3-ylmetyl-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, (2-kyano-etyl)-(tetrahydro-furan-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzén-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza- spiro [4,5] dec-2-én-3 -karboxylovej, metyl-pyridin-3-ylmetyl-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(pyridín-4-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etyl-(2-metyl-alyl)-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(2-fluór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, izobutyl-amid kyseliny 8-(5-terc-butyl-2-metyl-furán-3-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-fenyl-akryloyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetylsulfanyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (5-metyl-furan-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(3-fluór-4-trifluórmetyl-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]hept-l-ylmetánsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tetrahydro-furan-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2,4-difluór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny {[8-(3-chlór-tiofen-2-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-octovej, metylester kyseliny 4-oxo-4-[3-[(tiofen-2-ylmetyl)-karbamoyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-yl}-maslovej, benzylamid kyseliny 8-(2-etylsulfanyl-pyridín-3-karbonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 3-{[8-(2-chlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}propiónovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-fenoxy-butyryl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(4-trifluórmetyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-metanón, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2-chlór-5-trifluórmetyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 4-{[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]amino} -piperidin-1 -karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2-fenoxy-propionyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(3-metoxy-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, izobutyl-amid kyseliny 8-(2-metylsulfanyl-pyridín-3-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopentylamid kyseliny 8-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-furán-3-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-chlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (naftalen-l-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(4-fluór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, (pyridin-4-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-bróm-3-metyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(4-metoxy-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,

3-chlór-benzylamid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-(4-o-tolyl-piperazin-l-yl)-metanón, (8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-(4-pyridin-2-yl-piperazin-l-yl)-metanón, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetylsulfanyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, izobutyl-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, metylester kyseliny 2-(3-izobutylkarbamoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-8-sulfonyl)-benzoovej, íerc-butylester kyseliny 2-[(8-dimetylsulfamoyl-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karbonyl)-amino]-3-fenyl-propiónovej, [l-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-etyl]-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza- spiro [4,5 ] dec-2 -én-3 -karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, (3-imidazol-l-yl-propyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylester kyseliny 4-[8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karbonyl]-piperazín-1 -karboxylovej, dimetylamid kyseliny 3-(4-cykloheptyl-piperazín-l-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej, ŕerc-butylester kyseliny 4-metyl-2-{[8-(tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karbonylJamino } -pentánovej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-chlór-2-íluór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, íerc-butylester kyseliny 2-{[8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]amino} -4-metyl-pentánovej, etylester kyseliny 3-{[8-(6-chlór-2-fluór-3-metyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]amino} -propiónovej, benzylamid kyseliny 8-(2-fenoxy-propionyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(5-fluór-2-metyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [8-(5-chlór-tiofen-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(2-metoxy-fenyl)-piperidin-l-ylJmetanón, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2-chlór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopentylamid kyseliny 8-(2-fenoxy-pyridín-3-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny l-[8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karbonyl]-piperidín-2 -karboxylovej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2-chlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2,3-dichlór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-hexanoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2,3-difluór-4-metyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2,5-dimetoxy-benzyl)-furan-2-ylmetyl-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro- [4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, 3-metoxy-benzylamid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(4-chlór-fenyl)-l-metyl-etyl]-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-[2-(3-chlór-fenoxy)-acetyl]-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-kyano-etyl)-(2-pyridin-2-yl-etyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, [2-(4-chlór-fenyl)-l-metyl-etyl]-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2,6-difluór-3-metyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(2-benzyloxy-acetyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, fenylamid kyseliny 8-(2,3-dichlór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopentylamid kyseliny 8-(5-bróm-2-metoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,

2-(3-benzylkarbamoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-yl)-l,l-dimetyl-2-oxo-etylester kyseliny octovej, (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-[3-(2-chlór-6-fluór-fenyl)-5-metyl-izoxazol-4-karbonyl]-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, [4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-l-yl]-[8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -yl] -metanón, benzylamid kyseliny 8-[3-(2-chlór-6-fluór-fenyl)-5-metyl-izoxazol-4-karbonyl]-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, izobutyl-amid kyseliny 8-(naftalénkarbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 1 -[8-(5-íerc-butyl-2-metyl-furán-3-karbonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-piperidín-2-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(3-difluórmetylsulfanyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, fenylamid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-fenyl-cyklopropyl)-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-fenoxy-butyryl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-chlór-4-fluór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-(5-terc-butyl-2-metyl-2H-pyrazol-3-karbonyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-l-yl]-metanón, (pyridin-4-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,

2-(3-cyklopentylkarbamoyl-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-karbonyl)-benzylester kyseliny benzoovej, dimetylamid kyseliny 3-[4-(4-/erc-butyl-benzyl)-piperazín-l-karbonyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej, etylester kyseliny {[8-(2-etoxy-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-octovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(naftalén-1 -karbonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (3-fenyl-propyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro- [4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester l-[8-(4-terc-butyl-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karbonyl]-piperidín-2-karboxylovej, [2-(3-trifluórmetyl-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-(2,6-dichlór-fenyl)-5-metyl-izoxazol-4-karbonyl]-l-oxa-2,8-diaza-spiro [4,5] dec-2-én-3 -karboxylovej, [l-(naftalen-2-ylkarbamoyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, metylester kyseliny 3-(4-chlór-fenyl)-2-{[8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karbonyl]-amino} -propiónovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, (2-fenoxy-etyl)-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzosulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(2-fenoxy-pyridín-3-karbonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(naftalén-2-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(3-chlór-4-fluór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, (2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-(2-fenyl-butyryl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, 2-fluór-benzylamid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofen-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-chlór-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (4-benzyl-piperazin-l-yl)-[8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, benzylamid kyseliny 8-(3-chlór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (4-benzyl-piperidin-l-yl)-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, benzylamid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, [l-(4-nitro-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, terc-butylester kyseliny 4-metyl-2-{[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karbonyl] -amino} -pentáno vej, [4-(4-fluór-fenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl]-(8-fenylmetánsulfonyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-metanón, [2-(etyl-m-tolyl-amino)-etyl]-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(2,5-dimetyl-furán-3-karbonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (4-cykloheptyl-piperazin-l-yl)-[8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, benzylamid kyseliny 8-(2-benzyloxy-acetyl)-f-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3-karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny R,R-8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3 -karboxylovej, ako i ich hydrochloridy.

10. Spôsob výroby derivátov l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I), v ktorom majú R¹, R² a R³ významy definované v niektorom z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa t ý m , že sa:

a) zlúčenina všeobecného vzorca (II):

nechá reagovať s metylačným činidlom, výhodne s Ph₃PCH₃Br, za prítomnosti terc-butylátu draselného v tetrahydrofuráne, na zlúčeninu všeobecného vzorca (III):

í

za prítomnosti bázy, výhodne hydrogenuhličitanu sodného alebo hydroxidu lítneho, výhodne v organickom rozpúšťadle, obzvlášť v metylalkohole, dichlórmetáne alebo tetrahydrofuráne, za tvorby derivátu l-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-énu vzorca (V):

c) zlúčenina vzorca (V) sa nechá reagovať buď priamo alebo po predchádzajúcom zmydelnení etylesterovej funkcie karboxylovej kyseliny zlúčeniny vzorca (V) a prípadne za aktivácie takto vytvorenej funkcie karbo5 xylovej kyseliny, s amínom všeobecného vzorca NHR’R², pričom R¹ a R² sú definované v niektorom z nárokov 1 až 8, na derivát l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (VI):

10 d) odstránením ochrannej skupiny BOC zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R³ = H:

15 a

e) prípadne sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R³ = H, premení pomocou chloridu kyseliny vzorca R¹²SO2C1 na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom R³ = SO2R¹², pričom R¹² je definovaný v niektorom z nárokov 1 až 8, alebo pomocou chloridu karboxylovej kyseliny vzorca R¹³COC1 na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R³ = COR¹³, pričom R¹³ je definovaný v niektorom z nárokov 1 až 8.

20

11. Liek, obsahujúci aspoň jeden substituovaný derivát l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vo forme jeho racemátov, jeho čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme jeho kyselín alebo jeho báz alebo vo forme jeho solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme jeho hydrochlo25 ridov alebo vo forme jeho solvátov, najmä hydrátov.

12. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu l-oxa-2,8-diaza-spiro [4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vo forme jeho racemátov, jeho čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme jeho kyselín alebo jeho báz, alebo vo forme jeho solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme jeho hydrochloridov alebo vo forme jeho solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liekov na ošetrenie bolesti, najmä neuropatickej bolesti a/alebo chronickej bolesti a/alebo na ošetrenie a/alebo profylaxiu migrén.

13. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu l-oxa-2,8-diaza-spiro [4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vo forme jeho racemátov, jeho čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme jeho kyselín alebo jeho báz, alebo vo forme jeho solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme jeho hydrochloridov alebo vo forme jeho solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liekov na ošetrenie a/alebo profylaxiu močovej inkontinencie a/alebo dráždivého svrbenia a/alebo hučania v ušiach a/alebo diarey.

14. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu l-oxa-2,8-diaza-spiro [4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vo forme jeho racemátov, jeho čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme jeho kyselín alebo jeho báz, alebo vo forme jeho solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme jeho hydrochloridov alebo vo forme jeho solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liekov na anestéziu, obzvlášť lokálnu anestéziu a/alebo na ošetrenie a/alebo profylaxiu arytmií a/alebo emézy a/alebo kardiovaskulárnych ochorení a/alebo cerebrálnych ischémií a/alebo závislosti od alkoholu a/alebo závislosti od drog a/alebo závislosti od medikamentov a/alebo zápalov a/alebo vertiga a/alebo ako nootropikum (neurotropikum) a/alebo svalové relaxans.

15. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu l-oxa-2,8-diaza-spiro [4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vo forme jeho racemátov, jeho čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme jeho kyselín alebo jeho báz, alebo vo forme jeho solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme jeho hydrochloridov alebo vo forme jeho solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liekov na ošetrenie a/alebo profylaxiu zápalových a/alebo alergických reakcií a/alebo gastritídy a/alebo ulceru a/alebo depresii a/alebo šokových stavov a/alebo narkolepsie a/alebo epilepsie a/alebo nadváhy a/alebo astmy a/alebo glaukómu a/alebo hyperkinetického syndrómu.

16. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vo forme jeho racemátov, jeho čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme jeho kyselín alebo jeho báz, alebo vo forme jeho solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme jeho hydrochloridov alebo vo forme jeho solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liekov na ošetrenie a/alebo profylaxiu porúch motoriky a/alebo bulímie a/alebo anorexie a/alebo katalepsie a/alebo na anxiolýzu a/alebo na zvýšenie vigilancie a/alebo libida.

17. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vo forme jeho racemátov, jeho čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme jeho kyselín alebo jeho báz, alebo vo forme jeho solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme jeho hydrochloridov alebo vo forme jeho solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liekov na ošetrenie a/alebo profylaxiu bipolámych porúch a/alebo postmenopauzálnych návalov horúčavy a/alebo amyotroílckej laterálnej sklerózy (ALS) a/alebo reflex-sympatetickej dystrofie (RSD) a/alebo spastického ochrnutia a/alebo syndrómu nepokojných nôh a/alebo získaného nystagmu a/alebo sklerózy multiplex a/alebo Parkinsonovej choroby a/alebo Alzheimerovej choroby a/alebo Huntingtonovej choroby.