RO119545B1

RO119545B1 - Derivaţi de 4-aminotetrahidrobenzizoxazol ca inhibitori ai absorbţiei gaba

Info

Publication number: RO119545B1
Application number: RO97-01639A
Authority: RO
Inventors: Erik Falch; Jens Kristian Perregaard; Arne Schousboe; Larsen Povl Krogsgaard; Bente Frolund; Lenz Sibylle Moltzen
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 1995-02-28
Filing date: 1996-02-28
Publication date: 2004-12-30
Also published as: CZ271197A3; AU697610B2; ES2253748T3; SI0812318T1; SK281879B6; ATE317391T1; DE69635798T2; PL187404B1; SK115197A3; US6174909B1; FI973519L; MX9706280A; CZ290837B6; ZA961591B; CN1087290C; KR19980702546A; HK1008527A1; BR9607443A; NO309474B1; DK0812318T3

Abstract

Prezenta invenţie se referă la derivaţi de 4-aminotetrahidrobenzizoxazol cu formula Ia sau Ib: având activitate de inhibare a absorbţiei GABA şi astfel fiind utilizabili în tratamentul analgeziei, psihozei, convulsiilor, anxietăţii sau tulburărilor musculare şi de mişcare, cum sunt tulburările spastice sau simptomele spastice, în boala Huntington sau Parkinson, activitatea anticonvulsivă asigură, în mod special, utilizarea acestora ca agenţi antiepileptici cu spectru larg. ŕ

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de 4-aminotetrahidrobenzizoxazol, având activitate de inhibare a absorbției GABA, fiind, astfel, utilizați în tratamentul analgeziei, psihozei, convulsiilor, anxietății sau tulburărilor musculare și de mișcare, cum sunt tulburările spastice sau simptomele spastice, în boala Huntington sau Parkinson. Activitatea anticonvulsivă asigură, în mod special, utilitatea ca agenți antiepileptici, cu spectru larg.

Aminoacidul neutru, acidul 4-aminobutanoic (GABA), este un inhibitor al transmiterii în sistemul nervos central. Există dovezi considerabile, directe și indirecte, că funcționarea defectuoasă a sinapselor de inhibare, mediate de GABA, poate constitui un factor important, ce provoacă tulburările asociate crizei epileptice (P. Krogsgaard-Larsen et al., Epilepsy Res., Cercetări privind epilepsia, 1987, 1, 77-93), făcând ca medicamentele GABA-ergice să fie agenți terapeutici potențiali antiepileptici.

în plus, intensificarea activității GABA-ergice poate fi utilă în tratamentul anxietății, durerii, tulburărilor musculare și de mișcare, și tulburărilor mentale și emoționale (W. Loscher, Eur. J. Pharmacol., 1985, 110,103-108).

întrucât stimularea directă a receptorilor GABA de către substanțe agoniste nu pare să reprezinte cea mai adecvată abordare terapeutică în bolile epileptice (R. G. Fariello și colab., Eds., Neutransmitters, Seizures, and Epilepsy II, 1984, New York, Raven Press; B. Meldrum și R. Hsauton, Eur. J. Pharmacol., 1980,61,231 -237; Krogsgaard-Larsen și colab., J. Med. Chem., 1994,37,2489-2505.), neurotransmisia GABA poate fi facilitată prin manipularea mecanismelor de absorbție GABA. I nhibarea farmacologică a transportului GABA neuronal sau/și glial, presupusă a fi responsabilă pentru încheierea proceselor de neutrotransmitere GABA, asigură un mecanism pentru susținerea nivelelor de GABA eliberat sinaptic în sinapse, mărind astfel transmisia mediată de GABA (P. Krogsgaard-Larsen și colab., J. Med. Chem., 1994, 37, 2489-2505).

Strategiile pentru asemenea intervenții farmacologice pot fi: 1) blocajul eficient al absorbției GABA, atât neuronal cât și glial, sau 2) blocajul selectiv al absorbției GABA în celulele gliale, în scopul de a crește cantitatea de GABA preluat de agentul purtător neuronal, cu creșterea ulterioară a concentrației GABA în terminațiile nervoase. Există dovezi care sugerează că inhibitorii de absorbție GABA glia- selectivi pot prezenta un interes deosebit ca agenți antiepileptici (E. Falch și colab., Drug Design andDelivery, 1987,2,9-21; Falch și colab., Drug Dev. Res., 1990, 21, 169-188).

Inhibitorii clasici de absorbție GABA sunt acidul nipecotic, guvacin și THPO. Derivații N-substitutiți, activi oral, ai acidului nipecotic și guvacinului, sunt descriși de F. E. Aii și colab., în J. Med. Chem., 1985, 28, 553-560; US 4383999 și US 4514414, atribuite lui SmithKline Beckmann Corporation; EP 236342 și EP 231996, atribuite lui Novo Industri A/S și H. S. White și colab., Eur. J. Pharmacol. 1993, 236,147-149.

în EP0273744 sunt descriși derivați ai tetrahidrobenzizoxazolului nesubstituiți în poziția 4, care sunt utilizați ca relaxanți musculari, cu acțiune la nivel central.

DE 2602643 descrie derivați ai benzizotiazolinei ca agenți antitrombotici.

J.Med.Chem., voi.28 (5), pag.653-60, și WO 8700171A descriu derivați de 4,4-dif enil (sau d/-heteroaril)-3-butenil, ai unor aminoacizi prezentând proprietăți de inhibare a absorbției GABA.

(R,S)-4-amino-3-hidroxi-4,5,6,7-1,2-benzizoxazolul, cunoscut și ca Exo-THPO, a fost descris în Sokilde, B., Teză de doctorat, Royal Danish School of Pharmacy, 1993. ExoTHPO este prezentat ca având afinitate moderată pentru sistemele de absorbție GABA.

în ceea ce privește convulsia, în special epilepsia, în ciuda faptului că sunt disponibile medicamente antiepileptice, mulți dintre pacienți nu au resimțit controlul crizelor epileptice, în consecință, un obiectiv al prezentei invenții este de a furniza normedicamente GABA- ergice, eficiente în tratamentul maladiilor asociate cu neurotransmisia GABA, în mod deosebit în controlul crizei epileptice.

RO 119545 Β1

S-a descoperit acum faptul că o clasă de derivați de 4-aminotetrahidrobenzizoxazol sau -izotiazol inhibă absorbția GABA neuronală și/sau glială.

în mod corespunzător, prezenta invenție se referă la derivați de 4-aminotetrahidrobenzizoxazol, cu formula generală la sau Ib:

în care R¹ este selectat din grupul constând din:

B) o grupare cu formula generală Y-(CH₂)_f-(CHR¹¹)_s-(CH₂), - în care Y este selectat 65 din următoarele grupări (1) - (5):

p7t> p10b X c=c t _R8b

R^7b FI¹⁰⁰\

N-CH-

k (5)

U este CHR^10b, NR^10b, O sau S, U¹ este NR^10b, O sau S; p este 0 sau 1; q este 0 sau

1; V este C sau N, iar linia punctată reprezintă o legătură atunci când V este C și nu repre zintă nici o legătură atunci când V este N; A este O, S, CH₂, (CH₂)₂, CH=CH-CH₂, (CH₂)₃, CH=CH sau O-CH₂;

R^a și R^b reprezintă fiecare unul sau mai mulți substituenți selectați dintre halogen, alchil C_V4, alcoxi C_M, hidroxi, nitro, alchiltio C_V4, alchilsulfonil C₁₄, alchil-C₁₄ sau d/-(alchil C₁.₄)amino, cian, trifluormetil, trifluormetilsulfoniloxi și trifluormetiltio, rși /sunt, în mod inde pendent, 0,1,2 sau 3, s este 0 sau 1, cu condiția ca atunci când Y este o grupare (I), în care U este NR^10b, O sau S, sau o grupare (4), atunci r+ s + tsă fie cel puțin 2; iar atunci când Y este o grupare (3) sau o grupare (5), în care V este N, atunci r + s + t să fie cel puțin 1;

R^7b, R^8b și R^9b sunt selectați, în mod independent, din grupul constând din hidrogen, alchil C₁₄, alchenil conținând până la 4 atomi de carbon, alchinil conținând până la 4 atomi de carbon, alcoxi C₁₄ -alchil C_v4, cicloalchil C₃.₇, cicloalchil C₃₇-alchil C₁₄, fenil, fenil-alchil C_b4, fenoxi-alchil C₁₄ și heteroaril selectat dintre 2-tienil, 3-tienil, 2-furil, 3-furil, imidazolil, oxazolil, pirazolil, pirimidinil, pirolil, tiazolil, 1,2,4-triazolil, 2-piridinil, 3-piridil sau 4-piridil, ori care grupare fenil sau heteroaril prezentă fiind opțional substituită cu unul sau doi substituenți, selectați dintre halogen, alchil C₁₄, alcoxi C,.₄; hidroxi, nitro, alchiltio C_b4, alchilsulfonil C₁₄, alchil C₁₄ sau d/(alchilamino C_V4), cian, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluorometilsulfoniloxi și fenil, care pot fi substituiți din nou cu halogen, metil, metoxi sau trifluorometil; iar

RO 119545 Β1 oricare grupare alchil prezentă fiind opțional substituită cu una sau trei grupări hidroxi, care din nou sunt opțional esterificate cu un acid carboxilic C₂.,₈, cu condiția ca acestea să nu fie selectate în același timp dintre hidrogen, alchil C,^, alchenil, conținând până la 4 atomi de carbon, și alchinil, conținând până la 4 atomi de carbon.

R’^Ob și R¹¹ sunt, în mod independent, hidrogen, alchil 0,.4, alchenil, conținând până la 4 atomi de carbon, sau alchinil, conținând până la 4 atomi de carbon; și

C) o grupare cu formula generală

Y^c-(CH₂)_n-W-(CH₂)_m în care n este 1,2 sau 3; m este 2 sau 3; W este O sau S; iar Y^c este o grupare (1) - (5), așa cum au fost definite la punctul B), cu condiția ca n să nu poată fi 1 atunci când Y^c este o grupare (1) sau (4), în care U sau, respectiv, U¹ este NR^10b, S sau O;

D) o grupare cu formula generală:

_R11d i

Y^d-O-(CH₂)_k-CH-(CH₂)_rîn care, k este 0, 1,2 sau 3;

/ este 0,1, 2 sau 3; R^11d este așa cum a fost definit mai sus, la punctul B); și Y^d este selectat din grupările (2) și (5), așa cum au fost definite mai sus, la punctul

B), și din următoarele grupări (8) - (10) _R7d _Rl0d

1 rM-C— ch<⁶> ;

R™ \

C=N — /

în care, p, q, R^a, R^b și A sunt așa cum au fost definiți la punctul B), iar R^7d - R^1,d sunt așa cum au fost definiți pentru R^7b - R^10b și, respectiv, R¹¹ la punctul B);

R² este hidrogen sau C^-alchil;

R³-R⁶ sunt selectați, în mod independent, dintre hidrogen, hidroxi și C,^-alchil, orice grupare alchil fiind, opțional, substituită cu una sau două grupări hidroxi,

X este oxigen;

P este hidrogen sau o grupare ZR, în care:

Z este CO, CS, SO₂ sau CR’R^U, R’ și R^u fiind hidrogen, hidroxi sau alchil 0,.4, iar dacă

Z este CO sau CS, atunci R este selectat dintre grupările care constau din:

i) hidrogen, alchil C,-C,₈. alchenil C₂-C,₈, cicloalchil C₃-C₈, cicloalchenil C₃.C₈ sau cicloalch(en)il-alch(en)il C₄-C₂₆, opțional substituite cu una sau două grupări hidroxi, sau fenil, opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți, selectați din grupul constând din halogen, trifluormetil alchil C,-C₄, alcoxi C,-C₄, alchiltio C,-C₄, aciloxi C,-C₅sau cian; sau ii) QR^V, în care Q este O sau S, iar R^v este selectat dintre substituenții definiți pentru R la punctul i) de mai sus; și iii) NR^xR^y, în care R^x și R^y sunt, în mod independent, selectați dintre substituenții definiți

RO 119545 Β1 pentru R la punctul i) de mai sus, sau R^x și R^y sunt combinați, pentru a forma un inel heterociclic, cu unul până la opt membri, conținând de la unul la trei atomi de azot și de la zero 150 la trei atomi de oxigen sau sulf; sau dacă Z este CR'R^U, R este selectat dintre grupările constând din:

iv) o grupare OR* așa cum este definită la punctul ii);

v) o grupare NR^KR^y așa cum este definită la punctul iii); sau vi o grupare OC(O)R^Z, SC(O)R^Z, OC(S)R^Z sau SC(S)R^Z, în care R^z este selectat dintre 155 substituenții definiți pentru R conform punctului i) de mai sus;

dacă Z este SO₂, R este selectat dintre grupările de la punctul i) definit mai sus, cu condiția că P poate să nu fie hidrogen atunci când R¹ - R⁶ sunt toți hidrogen, X este oxigen și derivatul există ca un amestec racemic;

sau bromhidrat de (fî, S) -4-(4-fenilbuit -1 -ilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2- 160 benzizoxazol;

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.

Invenția se referă, de asemenea, la o compoziție farmaceutică cuprinzând cel puțin un derivat de 4-aminotetrahidrobenzizoxazol, într-o cantitate eficientă terapeutic, împreună cu un agent purtător și/sau diluant farmaceutic acceptabili. 165

Invenția se referă și la utilizarea unui derivat de 4-aminotetrahidrobenzizoxazol pentru fabricarea unui preparat farmaceutic, în vederea tratării bolilor asociate cu neurotransmisia GABA, în special în vederea tratării analgeziei, psihozei, convulsiilor, epilepsiei, anxietății, tulburărilor musculare și de mișcare, tulburărilor spastice sau a simptomelor bolilor Huntington sau Parkinson, preferabil a convulsiilor. 170

Compușii cu formula generală I există ca izomeri optici ai acestora, și asemenea izomeri optici, precum și orice amestec al acestora, incluzând amestecurile racemice, sunt, de asemenea, incluse în invenție.

în contextul de față, termenul alchil inferior reprezintă un alchil cu catenă liniară sau ramificată, cum ar fi metil, etil, propil, izopropil, butii și terț-butiI. în mod similar, termenii 175 alchenil și alchinil inferior reprezintă asemenea grupări, având până la 4 atomi de carbon și având cel puțin o dublă legătură sau, respectiv, o triplă legătură. Alcoxi inferior, alchiltio inferior, alchilsulfonil inferior, alchilamino inferior, dialchilamino inferior etc. reprezintă, în mod similar, asemenea grupări, în care restul alchil este o grupare alchil inferioară, așa cum s-a definit mai sus. 180

Termenul de cicloalchil reprezintă un inel carbociclic saturat, având 3 până la 7 atomi de carbon inclusiv, iar termenul de halogen reprezintă F, CI, Br sau I.

Alch(en/in)il înseamnă că gruparea respectivă poate fi o grupare alchil, alchenil sau alchinil. Heteroaril înseamnă 2-tienil, 3-tienil, 2-furil, 3-furil, oxazolil, pirazolil, pirimidinil, pirolil, tiazolil, 1,2,4-triazolil, 2-piridil, 3-piridil, sau 4-piridil. 185

Compușii în care P este o grupare ZR sunt promedicamente pentru compușii în care P este H. Atunci când P este H, compusul există ca forme tautomere, după cum urmează:

^R\	R‘ R^z * » N Λ	OH ____/	R¹ R* V 4 L^r3		190
		li		j	r
R⁵		< /-^N X	-		V^NH	195
	R⁶			R^e

RO 119545 Β1

Astfel, atunci când reacționează cu reactantul corespunzător, cu scopul de a introduce gruparea ZR, respectiva grupare este introdusă la atomul -O exo în inelul izoxazolic/izotiazolic, sau la atomul N din inel, în funcție de condițiile de reacție. în cele ce urmează, compușii în care P este H sunt, din motive de conveniență, numiți ca având prima formă menționată, respectiv ca având formula la. în mod similar, compușii în care R¹ sau R² reprezintă o grupare R² OCO sunt promedicamente pentru compușii corespunzători, în care R¹sau R² este hidrogen.

Sărurile de adiție acidă ale compușilor utilizați în prezenta invenție, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, sunt săruri formate cu acizi netoxici, organici sau anorganici. Exemple de astfel de săruri organice sunt cele cu acizii maleic, fumărie, benzoic, ascorbic, embonic, succinic, oxalic, b/s-metilensalicilic, metansulfonic, etandisulfonic, acetic, propionic, tartric, salicilic, citric, gluconic, lactic, malic, mandelic, cinamic, citraconic, aspartic, stearic, palmitic, itaconic, glicolic, p-amino-benzoic, glutamic, benzen sulfonic și teofilin acetic, precum și ca 8-haloteofiline, de exemplu 8-bromoteofilina. Exemple de asemenea săruri anorganice sunt cele cu acizii clorhidric, bromhidric, sulfuric, sulfamic, fosforic și azotic.

Este de preferat ca R¹ să fie o grupare așa cum este definită în:

B) de mai sus, în care Y este o grupare cu formula (1), (2) sau (3), în care R^7b și R^8bsunt fenil, heteroaril, sau fenil sau heteroaril substituit, cel mai preferabil fenil, fenil substituit cu halogen, alchil inferior, alcoxi inferior sau trifluorometil, 2-tienil, 2-tienil substitutit cu metil, pirolil sau pirolil substitutit cu metil sau etil. în special, Y este o grupare cu formula (1), în care U este CH₂ sau O, sau o grupare cu formula (2), sau Y este o grupare cu formula (4) sau (5), în care p și q sunt 0 și A este sulf, sau -CH₂CH₂ --, iar R^a și R^b sunt hidrogen.

în formula (1), (2) sau (3), R^9b este preferabil hidrogen sau alchil inferior, în special hidrogen, iar R¹⁰b este hidrogen, iar în formula (1), (2), (3), (4) și (5), s este preferabil 0, iar r + t este 0-5, mai preferabil 1 -3, cel mai preferabil 2.

C) de mai sus, în care Y^c este o grupare cu formula (1), în care U este CH₂, o grupare cu formula (2), (3) sau (5), în care radicalii R^7b și R^8b sunt fenil, heteroaril, sau fenil substituit, sau heteroaril substituit, cel mai preferabil fenil, fenil substituit cu halogen, alchil inferior, alcoxi inferior sau trifluorometil, 2-tienil, 2-tienil substituit cu metil, pirolil, sau pirolil substituit cu metil sau etil. R^9b este preferabil hidrogen sau alchil inferior, în mod special hidrogen, R^10b este hidrogen, iar n + m este preferabil 0-5, mai preferabil 1-3, cel mai preferabil 2, sau

D) de mai sus, în care Y este o grupare cu formula (6), (7) sau (8), în care formulele R^7d și R^8d sunt, în mod independent, fenil, fenil substituit cu halogen, alchil inferior, trifluorometil sau alcoxi inferior, în special clor, fluor, metil, trifluorometil, sau metoxi, 2-tienil, 2-tienil substituit cu alchil inferior, cel mai preferabil metil, pirolil, sau pirolil substituit cu metil sau etil. R^9d -R^11d sunt, de preferință, hidrogen, iar k + / este 0-4, mai preferabil 0-2, cel mai preferabil 1.

R² este preferabil hidrogen, alch(en/in)îl inferior sau o grupare R² OCO. Cel mai preferabil R² este hidrogen sau alchil inferior, în special hidrogen sau metil.

De preferință, R³ este hidrogen sau alchil inferior, R⁴ -R⁶ sunt hidrogen, iar X este oxigen.

P este preferabil hidrogen sau o grupare ZR, în care Z este CH'R^U, R* și R^u fiind hidrogen, hidroxi sau alchil inferior, cel mai preferabil hidrogen sau metil, iar R este o grupare OC(O)R², SC(O)R², OC(S)R² sau SC(S)R^Z, în care R² este alch(en(il, inferior, în special tert-butil, sau fenil opțional substituit; sau în care Z este CO sau CS și R este NR^X R^y, în care R^x și R^y sunt hidrogen sau alchil inferior, sau R^x și R^y formează un inel heterociclic, având unul sau doi atomi de azot și fiind, opțional, monosubstituit, sau disubstituit cu oxo.

De preferință, compusul are structura cu formula la.

RO 119545 Β1

Atunci când R¹ și/sau R² este o grupare așa cum este definită la punctele B), C), sau D), de preferință, P să fie hidrogen.

R² este hidrogen sau alch(en/in)il inferior, în mod deosebit hidrogen sau metil.

R³ este hidrogen sau alchil inferior, în mod deosebit hidrogen sau metil, R⁴- R⁶ sunt hidrogen, iar X este oxigen.

P este o grupare ZR, în care Z este CH₂ sau CH(CH₃), iar R este o grupare OC(O)R², în care R² este alchil inferior, sau fenil substituit în mod opțional, sau heteroaril; sau în care Z este CO, iar R este NR^X R^y, în care R^x și R^y sunt hidrogen sau alchil inferior, sau R^x și R^yformează, împreună, un heterociclu.

într-o altă subclasă preferată, de compuși din prezenta invenție, R¹ este o grupare așa cum este definită la punctul B) de mai sus, în care s este 0 și r+ teste 0-4, în special 1 -3, iar Y este o grupare cu formula (1) sau (2), în care R^7b și R^8b sunt, în mod independent, fenil, fenil substituit cu halogen, alchil inferior, trifluorometil sau alcoxi inferior, în special clor, fluor, metil, trifluorometil, sau metoxi, 2-tienil, 2-tienil substituit cu alchil inferior, cel mai preferabil metil, pirolil, sau pirolil substituit cu metil sau etil, R^9b -R^10b sunt hidrogen, iar U este CH₂ sau O, sau Y este o grupare cu formula (5), în care p și q sunt 0, iar A este sulf sau -CH₂CH₂ - iar R^a și R^b sunt hidrogen; și

R², R³, R⁴ -R⁶ și X sunt așa cum au fost definiți în subclasa preferată de mai sus, iar P este hidrogen.

în conformitate cu o altă subclasă preferată, de compuși ai prezentei invenții, R¹ este o grupare așa cum a fost definită în C) mai sus, unde Y este o grupare cu formula (1), unde U este CH₂ sau o grupare cu formula (3) sau (5), în care formulele R^7b și R^8b sunt, în mod independent, fenil, fenil substituit cu halogen, alchil inferior, trifluorometil sau alcoxi inferior, în special clor, fluor, metil, trifluorometil, sau metoxi, 2-tienil, 2-tienil substituit cu alchil inferior, cel mai preferabil metil, pirolil, sau pirolil substituit cu metil sau etil, R^9b și R^10b sunt hidrogen, W este O, n este 1-3, cel mai preferabil 1, și m este 2-4, cel mai preferabil 2 sau 3; și

R², R³, R⁴ -R⁶ și X sunt așa cum au fost definiți în subclasa preferată de mai sus și P este hidrogen.

în conformitate cu o altă subclasă preferată, de compuși din prezenta invenție, R¹este o grupare așa cum este definită la punctul D) de mai sus, în care Y este o grupare cu formula (6), (7) sau (8), în care formulele R^7d și R^8d sunt, în mod independent, fenil, fenil substituit cu halogen, alchil inferior, trifluorometil, sau alcoxi inferior, în special clor, fluor, metil, trifluorometil sau metoxi, 2-tienil, 2-tienil substituit cu alchil inferior, cel mai preferabil metil, pirolil, sau pirolil substituit cu metil sau etil, R^9d, R^10d și R^11d sunt hidrogen, W este O, k+ I este 0-3, cel mai preferabil 1 sau 2; și R², R³, R⁴ - R⁶ și X sunt așa cum au fost definiți în subclasa preferată de mai sus, iar P este hidrogen.

Compozițiile farmaceutice din această invenție, sau cele care sunt fabricate în conformitate cu această invenție, pot fi administrate pe orice cale adecvată, de exemplu oral, sub formă de tablete, capsule, pulberi, siropuri etc., sau parenteral, sub formă de soluții pentru injectare. Pentru prepararea unor asemenea compoziții, pot fi utilizate metode bine cunoscute în domeniu, și orice agenți purtători, acceptabili din punct de vedere farmaceutic, diluanți, excipienți, sau alți aditivi utilizați, în mod obișnuit, în acest domeniu.

în mod convenabil, compușii invenției sunt administrați sub forma unor unități de dozaj, conținând respectivii compuși într-o cantitate de aproximativ 0,1 până la 1000 mg.

Doza zilnică totală este, în mod obișnuit, de aproximativ 0,5 până la 5000 mg, și cel mai preferabil de aproximativ 1,0 până la 500 mg de compus activ al invenției.

Metoda pentru prepararea noilor compuși cu formula I din prezenta invenție cuprinde;

a) îndepărtarea grupării protectoare acil a unui compus cu formula II sau III:

250

255

260

265

270

275

280

285

290

RO 119545 Β1

în care,

R\ R³ -R⁶, X și ZR suiW așa cum au fost definiți mai înainte, iar Ac este grupare protectoare acil, pentru a obține un compus cu formula I, în care R² este hidrogen;

b) Alchilarea unei amine cu formula HNR¹R², în care R¹ și R² sunt așa cum au fost definiți mai înainte, cu o cetonă cu formula IV sau V:

R⁴	O	O-Z-R	^r4	O A	.O
	3	χί			O
R⁵	a		R⁵	X	Z-R
	R⁶			R^e
în care,		IV				V

R⁴ -R⁶, X și ZR sunt așa cum au fost definiți mai înainte, în prezența unui agent de reducere;

c) îndepărtarea grupării B a unui compus cu formula VI sau VII:

	R²n’ 3	OB /	r' ,^r2
R⁵		3'ⁿ	KXa
	R⁶		R*
		VI	VII
în care

R¹ -R⁶ și X sunt așa cum au fost definite mai înainte, iar B este alchil inferior, fenil alchil inferior, sau o grupare ZR așa cum a fost definită mai sus, pentru a obține un compus cu formula I, în care P este H;

d) Reducerea dublei legături a unei baze Shiff, a unei oxime, sau a unui eter al oximei, cu următoarea formulă VIII sau IX:

VIII

IX în care,

R’, R⁴ -R⁶, X și ZR sunt așa cum au fost definite mai sus.

RO 119545 Β1

345

e) Arilarea unui compus cu formula X:

în care

OH

350

R', R³ -R⁶ și X sunt așa cum au fost definiți mai sus, cu un agent de acilare, cu formula R² ’-O-CO-hal, în care hal este clor sau brom, iar R²' este așa cum a fost definit mai 355 sus.

Materia primă pentru prepararea intermediarilor izoxazolici, cu formulele II până la X, este 4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol-3-olul, care este, în mod convenabil, preparat conform metodei descrisă de R. Jaquier și colab., Bull.Soc.Chim.Fr., 1970, 5,1978-1985. Materia primă pentru tioizoxazolii corespunzători este ciclohexanon-2-carboxamida. Detaliile 360 privind conversia acestor intermediari în compușii cu formula I sunt date în secțiunea experimentală.

Gruparea protectoare acil în metoda a) este, în mod convenabil, îndepărtată prin hidroliză apoasă, catalizată de baze (hidroxid de sodiu, sau potasiu, sau carbonat de potasiu), sau de acizi (acid clorhidric sau bromhidric), hidrogenarea grupărilor benziloxi-carbonil, sau 365 1,1,1 -tricloretiloxicarbonil, sau deprotejarea catalizată de acid anhidru, de exemplu a grupării protectoare f-Boc. Hidrogenarea implică fie hidrogenarea catalitică într-un aparat Parr, utilizând Pd drept catalizator, fie hidrogenarea în prezența metalelor, cum ar fi zincul, în soluție acidă apoasă, ca de exemplu acid acetic diluat.

Aminele utilizate în alchilarea reductivă din metoda b) sunt disponibile comercial, sau 370 sunt preparate în conformitate cu metodele bine cunoscute din literatură, ca, de exemplu, cele descrise de F, E, Aii și colab., în J. Med. Chem. 1985, 28, 553-560; US 4383999 și US 4514414, atribuite lui SmithKline Beckmann Corporation; EP 236342 și EP 231996, atribuite lui Novo Industri A/S și H. S. White și colab., Eur. J. Pharmacol. 1993, 236,147-149.

NaBH₄ sau NaCNBH₃, preferabil în prezența unui agent de deshidratare, cum ar fi sitele mo- 375 leculare, pot fi utilizați ca agenți de reducere într-un solvent protic, cum ar fi, de exemplu, metanol, etanol, apă, sau amestecuri ale acestora. Sărurile adecvate ale aminelor sunt utilizate pentru a obține condiții optime de pH.

Grupările protectoare B în metoda c) sunt îndepărtate în mod eficient, prin hidroliză catalizată de baze sau acizi. Dacă B este o grupare O-alchil, cum ar fi metoxi sau etoxi, 380 aceasta ar putea fi îndepărtată în mod convenabil, prin tratare cu un acid tare (de exemplu, acid bromhidric 48% în acid acetic glacial), la temperaturi ridicate.

Bazele Schiff, oximele, sau eterii oximelor în metoda d), sunt reduse în mod convenabil la derivații aminelor corespunzătoare, prin hidrogenare catalitică, utilizând, de exemplu, Pd sau Pt drept catalizatori, sau prin reducere cu aluminiu amalgamat, sau cu LiAIH₄ sau 385 aih₃.

Secțiunea experimentală

Punctele de topire se determină pe un aparat Buchi SMP-20 și sunt necorectate. Spectrele de masă se obțin pe un sistem Quattro MS-MS de la VG Biotech, Fisons Instruments. Sistemul MS-MS este conectat la un sistem modular HP1050 HPLC. Un volum 390 de 20 până la 50 μΙ din probă (10 pg/ml), dizolvat într-un amestec 1:1 de acid acetic 1% în acetonitril/apă, este introdus, prin intermediul unui dozator automat, la un flux de 30 μΙ/min,

RO 119545 Β1 în Electrospray Source. Spectrul se obține la două seturi standard de condiții de operare: un set pentru a obține informații privind greutatea moleculară (MH+) (21 eV), iar celălalt set pentru a induce modelele de fragmentare (70 eV). Valoarea de fond se scade. Intensitățile relative ale ionilor sunt obținute din modelul de fragmentare. Când nu este indicată intensitatea pentru ionul molecular (MH+), acest ion este prezent doar în primul set de condiții de operare. Spectrele ¹H-RMN se înregistrează, pentru toți compușii noi, la 250 MHz, pe un spectrometru Bruker AC 250, la 200 MHz, pe un spectrometru Bruker AC 200 F, sau așa cum este prevăzut în experimente. Ca solvenți, se utilizează clorform deuterat (99,8% D), sau dimetilsulfoxid (99,9% D). TMS se utilizează ca standard de referință intern. Valorile chimice de scindare sunt exprimate în ppm. Sunt utilizate următoarele abrevieri pentru multiplicitatea semnalelor RMN: s = singular, d= dublet, t= triplet, q= cuartet, qui= quintet, h= heptet, dd = dublu dublet, dt = dublu triplet, dq = dublu cvartet, tt = triplet de triplete, m = multiplet. Semnalele RMN corespunzând protonilor acizi sunt, în general, omise. Conținutul de apă în compușii cristalini se determină prin titrare Karl Fischer. Procedeele standard de prelucrare se referă la extracția cu solventul organic indicat din soluții apoase corespunzătoare, uscarea extractelor organice combinate (pe sulfat de magneziu, sau sulfat de sodiu anhidru), filtrare și evaporarea solventului în vid. Pentru coloana cromatografică, se utilizează silicagel de tip Kieselgel 60, 230 - 400 mesh ASTM.

Exemplul 1. 3-Etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 1a

Materia primă, 4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol-3-olul, se prepară conform procedeului descris în literatură (R.Jaquier și colab., Bull.Soc.Chim.Fr., 1970, 5,1978-1985). La o soluție de 100 g de derivat al izoxazolului în 31 de acetonă se adaugă 200 g de carbonat de potasiu. După încălzire la temperatura de 50°C timp de 45 de min, se adaugă, prin picurare timp de 1,5 h, o soluție de 170 ml de bromoetan în 300 ml de acetonă. Amestecul se agită peste noapte la temperatura de 50°C. După răcire, sărurile anorganice se filtrează, iar acetona se evaporă în vid. Amestecul de produs O- și N-alchilat rămas se separă pe o coloană cromatografică pe silicagel (eluat cu acetat de etil/heptan 40:60). Evaporarea solvenților conduce la obținerea a 65 g de produs din titlu, sub forma unui ulei vâscos.

¹H-RMN (CDCI₃): δ:1,40 (t, 3H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,25-2,30 (m, 2H), 2,50-2,60 (m, 2H), 4,30 (q, 2H).

Exemplul 2. 3-Etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol-4-onă, 2a (Metoda d))

La o soluție de 35 g de 3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol 1a în 500 ml de acid acetic glacial, la temperatura de 10°C, se adaugă 29 ml de acid sulfuric concentrat. O soluție de 71 g de dicromat de sodiu în 300 ml de acid acetic glacial, ținută la temperatura de 40-45°C, se adaugă, prin picurare, timp de 1 h, la temperatura de 20-25°C. Amestecul se agită timp de încă 3 h, la temperatura de 25-30°C. Amestecul de reacție se toarnă pe gheață și dietileter (3 I). pH-ul se corectează la valoarea >10, prin adăugare de soluție apoasă concentrată de NaOH. Faza organică se separă și se prelucrează. Compusul din titlu brut rămas se purifică pe o coloană cromatografică, pe silicagel (eluat cu acetat de etil/heptan 1:1). 3-Etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol-4-ona pură se spală cu diizopropil eter și apoi se usucă. Se obține o cantitate de 27 g. P.t. 98-99°C.

Exemplul 3. (R,S)-4-Amino-3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 3a

La o soluție de 8 g de 3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol-4-onă, 2a, în 400 ml de etanol, se adaugă 20 g de clorhidrat de hidroxilamină, 16 g de carbonat de sodiu și 600 ml de apă. Amestecul se încălzește până la temperatura de reflux, timp de 3 h. Solvenții se evaporă parțial (2/3). Amestecul rămas se lasă la temperatura camerei, timp de 0,5 h, iar produsul cristalin precipitat, în final, se filtrează, se spală cu apă și se usucă. Se obține o cantitate de derivat al oximei de 7 g. P.t. 216-218°C. La o soluție de 200 g de HgCI₂ în 4 I de apă, se adaugă 125 g de folie de aluminium tăiată în bucăți mici (0,5 x 0,5 cm). Aceste

RO 119545 Β1

445 bucăți de aluminiu se lasă timp de 1 min și după aceea se filtrează și se spală cu etanol. Se suspendă 25 g de derivat al oximei în 21 de metanol și 500 ml de apă și se adaugă folia de aluminiu. Amestecul rezultat se agită timp de 5 zile. Precipitatele se filtrează și se spală cu metanol. Soluțiile metanolice combinate se evaporă în vid. Produsul brut rămas se agită cu dietil eter. Materia primă nedizolvată (oxima) se filtrează, iar dietil eterul se evaporă în vid, obținându-se compusul din titlu, sub forma unui ulei vâscos. Se obțin 23 g.

’H-RMN (CDCI₃) δ: 1,40 (t, 3H), 1,40-1,75 (m, 4H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,50-2,60 (m, 2H), 3,90 (t larg, 1H),4,30 (q, 2H).

Exemplul 4. Bromhidrat de 4-amino-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 4a, enantiomer A

Se dizolvă 17,5 g de (R,S)-4-amino-3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benz-izoxazol, 3a, în 500 ml de diclormetan, și se adaugă 30 ml de trietilamină, la temperatura de 5*C. Se adaugă, prin picurare, o soluție de 22 g de clorură de (R)-(-)-a-metoxifenilacetil în 80 ml de diclormetan, la temperatura de 5-10”C. Amestecul rezultat se agită timp de 2 h, la temperatura camerei. Se adaugă 2I de apă, iar faza organică se separă, se spală cu acid clorhidric diluat și se prelucrează ca mai sus. Se obțin 34 g de produs.Diastereomerii acestui amestec se separă prin HPLC preparativă pe silica gel (eluat cu heptan/acetat de etil 3:2). Cantitatea de diastereomer mai puțin polar B este de 13 g, sub forma unui ulei. Cantitatea de diastereomer mai polar A este de 11,5 g. P.t. 96-97°C.

¹H-RMN (CDCI3) δ:1,30 (t, 3H), 1,80-2,05 (m, 4H), 2,45-2,75 (m, 2H), 3,30 (s, 3H),

4,25 (q, 2H), 4,60 (s, 1H), 4,95 (dt, 1H), 6,85 (d larg, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H).

Diastereomerul A (3,7 g) se dizolvă în soluție apoasă, formată din 175 ml de acid bromhidric 48% și 175 ml de apă. Această soluție se refluxează timp de 1,25 h. Solventul se evaporă în vid. Se adaugă diclormetan și apă. Faza organică se separă, se spală cu apă și, în final, se descarcă. Fazele apoase combinate se evaporă în vid. Se adaugă etanol/eter 1:1, precipitatele se filtrează, iar solvenții se evaporă, lăsând sarea 4a bromhidrat brută impură (enantiomer A), sub forma unui ulei. Se obțin 4,0 g. Purificarea produsului este arătată mai jos, în exemplele 5 și 6. Sarea brută bromhidrat a enantiomerului B, 4b se izolează, în mod corespunzător, din diastereomerul B.

Exemplul 5.4-(terț-Butiloxicarbonilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro- 1,2-benz- izoxazol, 5a, enantiomer A.

Un amestec de 4,0 g de bromhidrat de 4-amino-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2benzizoxazol, 4a, brut, enantiomer A, de la exemplul 4, se dizolvă într-un amestec apă/dioxan 1:1. După răcire la temperatura de 10°C, se adaugă o soluție de 1,2 g de NaOH în 12 ml de apă. Se adaugă 3,5 g de dicarbonat de d/'-terf-butil, dizolvat în 12 ml de dioxan, la temperatura de 15-20°C. Amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 1,5 h. Se adaugă 120 ml apă, iar pH-ul se corectează la o valoare > 10, prin adăugarea unei cantități mici de NaOH. După agitare timp de încă 30 de min, se adaugă dietil eter (200 ml). Faza organică se separă și se descarcă. Prin adăugarea KHSO₄, pH-ul se corectează la valoarea

3-4, iar faza apoasă se extrage cu 2 x 100 ml de dietileter. Fazele organice combinate se prelucrează așa cum este descris mai înainte, lăsând compusul brut din titlu protejat cu Boc. Compusul pur din titlu, 5a, se obține pe o coloană cromatografică pe silicagel (eluat cu heptan/acetat de etil/etanol 7:3:1). Se obțin 0,9 g de produs. P.t. găsit: 135”C.

¹H-RMN (CDCIg) δ:1,45 (s, 9H), 1,75-2,10 (m, 4H), 2,45-2,70 (m, 2H), 4,50 (dt, 1H), 5,05 (d larg, 1H).

Enantiomerul B corespunzător se prepară printr-un procedeu similar:

4-(tert-butiloxicarbonilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazole, 5b, enantiomer B.

P.t. 134°C. Spectrul RMN este identic cu spectrul de mai sus pentru compusul 5a.

450

455

460

465

470

475

480

485

490

RO 119545 Β1

Exemplul 6. Clorhidrat de (+)-4-amino-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 6a (=izomer-(s)).

Se dizolvă 0,9 g de enantiomer A, protejat cu Boc, 5a, obținut în exemplul 5, în 200 ml de soluție saturată de HCI, în eter, și se agită la temperatura camerei, timp de 1,25 h. Solventul se evaporă, iar uleiul rămas se dizolvă într-un amestec 1:1 de etanol în eter. Compusul cristalin precipitat, din titlu, se filtrează. Se obțin 0,5 g. P.t. 209-210°C.[a]_o =+19,4° (c= 1,0 M, metanol).

’H-RMN (DMSO-d₆) δ: 1,75-2,05 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 2H), 4,25 (t larg, 1H), 8,40 (s larg, 4H). MS m/z (%): 155 (MH⁺, 49%, 138 (100%), 113 (16%), 65 (58%).

în mod asemănător, se prepară izomerul-(-) (sau izomerul (R)):

Clorhidrat de (-)-(R)-4-amino-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 6b

P.t. 209-210°C. [a]_D = -20,0° (c=1,0 M, metanol).

Spectrele ¹H-RMN și spectrul MS sunt aceleași cu cel pentru enantiomerul (+) de mai sus.

Compusul 8a se obține într-un mod corespunzător, prin separarea HPLC a derivaților de (R)-(-)-a-metoxifenilacil- carboxamidă diastereomeri ai compusului 7a. O modificare a metodei de la exemplul 4 se utilizează pentru a scinda grupările protectoare.

Bromhidrat de (+)-3-hidroxi-4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 6c

La 9 g de diastereomercel mai polar, separat prin intermediul cromatografiei HPLC, se adaugă, în picătură, o soluție dietilborohidrură de litiu 1M în 80 ml de THF anhidru, timp de 20 min, la temperatura de 0-5°C. Amestecul se agită mai departe, peste noapte, la temperatura camerei. Amestecul se toarnă pe 500 g de gheață, iar pH-ul se corectează la valoarea 2, prin adăugare de HCI concentrat. Pentru a îndepărta THF, amestecul se evaporă în vid. Soluția apoasă rămasă se extrage de două ori, cu 50 ml de acetat de etil. Soluția apoasă rămasă se alcalinizează, prin adăugare de soluție concentrată de NaOH, (pH =11). Acetatul de etil (100 ml) se adaugă, iar faza organică se separă ulterior și se prelucrează ca mai sus. întreaga cantitate astfel izolată, de enantiomer 3-etoxi-4-metilamino- 4,5,6,7- tetrahidro-1,2-benzizoxazol (4,6 g), se dizolvă într-un amestec de acid bromhidric 33%, în 150 ml de acid acetic glacial. Amestecul se încălzește la 90°C și se agită timp de 1 h. Soluția se evaporă în vid. Uleiul vâscos se agită cu un amestec de etanol/dietil eter 1:1. Sarea cu acid bromhidric, precipitată, se filtrează și se usucă peste noapte, în vid. Se obțin 4,2 g. P.t.

207- 209°C. [a]_D =+5,6° (c= 1,0 M, metanol).Spectrele ¹H-RMN și MS sunt identice cu spectrul amestecului racemic al compusului 8a. Puritatea enantiomerică prin determinare HPLC: ee > 99.

Bromhidratul de (-)-3-hidroxi-4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 6d, se prepară, în mod analog, din celălalt derivat diastereoizomer al carboxamidei. P.t.

208- 209°C. [a]₀ =-5,9 (c=1,0 M, metanol). Puritatea enantiomerică prin determinare HPLC: ee > 99.

Exemplul 7. (R, S)-3-etoxi-4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 7a

La o soluție de 4,5 g de 3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol-4-onă, 2a, în 100 ml de metanol se adaugă 15 g de clorhidrat de metilamină, 5 ml de soluție 33% de metilamină în etanol, și pulbere de site moleculare (3 Â). în final, se adaugă 7 g de cianoborohidrură de sodiu. Amestecul se agită peste noapte. Sărurile anorganice se filtrează, iar solvenții se evaporă în vid. Se adaugă acetat de etil și apă, iar pH-ul se corectează la o valoare > 10, prin adăugare de soluție concentrată de NaOH. Faza organică se prelucrează ulterior ca mai sus. Compusul brut din titlu se utilizează fără o-purifiGare-ulterioară. Se obțin 4,8 g.

¹H-RMN (CDCI₃) δ: 1,40 (t, 3H), 1,65-1,80 (m, 3H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,05 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,50-2,60 (m, 2H), 3,60 (t, 1H), 4,30 (q, 2H).

RO 119545 Β1

Următorii 3-etoxiizoxazoli se prepară în mod similar:

(R,S)-4-[4,4-bis(4-fluorofenil)butan-1-ilamino]-3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2benzizoxazol, 7b ’H-RMN (CDCI₃) δ: 1,35 (t, 3H), 1,40-1,55 (m, 3H), 1,60-1,85 (m, 3H), 1,90-2,10 (m, 3H), 2,45-2,60 (m,2H), 2,65 (t, 2H), 3,70 (t, 1H), 3,85 (t, 1H), 4,30 (q, 2H), 6,95 (t, 4H), 7,15 (dd, 4H).

(R, S)-3-Etoxi-4-(2-hidroxietilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 7c

P.t. 72-74’C. ’H-RMN (CDCI₃) ,δ:1,40 (t, 3H), 1,65-2,00 (m, 4H), 2,45 (s, 2H), 2,45-2,70 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,60-3,70 (m, 2H), 3,75 (t, 1H), 4,30 (q, 2H).

(R, S)-3-etoxi-4-( 1 -pirolidinil)-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol 7d ’H-RMN (CDCI₃) δ:1,40 (t, 3H), 1,40-1,55 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 6H), 2,00-2,25 (m, 2H), 2,50-2,80 (m, 4H), 3,25 (t, 1H), 4,30 (dq, 2H).

(R,S)-4-(4,4-difenilbutan-1 -ilamino]-3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 7e

Se prepară prin intermediul butilaminei 30a și se izolează sub forma unui ulei. ’HRMN (CDCI3) δ:1,35 (t, 3H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,60 (s, 1H), 1,60-2,00 (m, 6H), 2,00-2,20 (m, 2H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,65 (t, 1H), 3,85 (t, 1H), 4,30 (q, 2H), 7,10-7,30 (m, 10H).

(R, S)-4-(4-fenilbutan-1 -ilamino]-3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 7f

Se izolează sub forma unui ulei. ¹H-RMN (CDCI₃) δ:1,40 (t, 3H), 1,60 (s, 1H), 1,50-2,00 (m, 8H), 2,50-2,70 (m, 6H), 3,70 (t, 1H), 4,30 (q, 2H), 7,15-7,35 (m, 5H).

(R,S)-4-(3,3-difenilpropan-1-ilamino]-3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benz-izoxazol, 7g Se izolează sub formula unui ulei.

’H-RMN (CDCIg) δ:1,40 (t, 3H), 1,60 (s, 1H), 1,60-1,80 (m, 4H), 1,85-2,00 (m, 1H),

2,25 (q, 2H), 2,50-2,65 (m, 3H), 3,65 (t, 1H), 4,10 (t, 1H), 4,25 (q, 2H), 7,15-7,35 (m, 10H).

(R,S)-4-[N-[3-( 10,11 -dihidrodibenzo[a,d]ciclohept-5-iliden)propan-1-yl]amino]-3- etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 7h

Se prepară prin intermediul clorhidratului de 3-(10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohept-

5-liden)propilamină, (preparat așa cum este descris în J. Org. Chem., 1962, 27, 4134-37) și se izolează sub forma unui ulei.

’H-RMN (CDCI₃) δ: 1,40 (t, 3H), 1,50-2,05 (m, 6H), 2,35 (q, 2H), 2,40-2,65 (m, 2H), 2,65-2,85 (m, 2H), 2,85-3,50 (m,3H), 3,65 (t,1H), 4,25 (q, 2H), 5,90 (t, 1H), 7,00-7,07 (m,1 H), 7,07-7,21 (m, 6H), 7,21-7,33 (m,1H).

Exemplul 8A. Bromhidrat de (R,S)-3-Hidroxi-4-metilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,2benzizoxazol, 8a (Metoda c)

O soluție de (R, S)-3-etoxi-4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 7a, (3,8 g) într-o soluție 33% acid bromhidric în acid acetic glacial (150 ml) se încălzește la temperatura de 60-75°C, timp de 1 h. Solvenții se evaporă în vid și se adaugă un amestec etanol/eter 1:1. Sarea cristalină cu acid bromhidric 8a se filtrează. Se obțin: 3,6 g. P.t. 184-186°C.

’H-RMN (DMSO-d₆) δ:1,75-2,15 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,60-2,70 (m, 2H), 4,20 (semnal larg, 1H), 8,60 (s larg, 1H).

Următorii compuși se sintetizează în mod corespunzător:

Romhidratde(R,S)-4-[4,4-Bis(4-fluorofenil)butan-1-ilamino]-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 8b.

P.t. 205-206’C. ’H-RMN (DMSO-d₆) δ: 1,45-1,60 (m, 2H), 1,70-2,10 (m, 6H), 2,55-2,70 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 4,00 (t, 1H), 4,20 (s larg, 1H), 7,15 (t, 4H), 7,35 (dd, 4H). MS m/z (%): 399 (MH+, 4%), 138 (100%), 67 (84%).

Bromhidrat de (R,S)-4-(2-Acetiloxietilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-, 2-benzizoxazol, 8c.

540

545

550

555

560

565

570

575

580

585

RO 119545 Β1

P.t. 164-165’C. ’H-RMN (DMSO-d₆) δ: 1,75-1,95 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,55-2,70 (m, 2H), 3,30 (t, 2H), 4,20-4,40 (m, 3H), MS m/z (%): 241 (MH+, 17%), 138 (59%), 67 (100%), 41 (84%).

Bromhidrat de (R,S)-3-Hidroxi-4-(1-pirolidinil)-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol,8d.

P.t. 209-210’C. Ή-RMN (DMSO-d₆) δ: 1,70-2,30 (m, 8H), 2,60-2,75 (m, 2H),

3.10- 3,70 (m, 4H), 4,35 (s larg, 1H). MS m/z (%): 209 (MH+, 5%), 138 (35%), 72 (56%), 67 (100%), 41 (79%).

(R,S)-4-(2-propen-1 -ilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, oxalat (acetonă), 8f.

Acest compus se purifică prin intermediul derivatului de 4-tert-butiloxi-carbonilamină, care este deprotejat așa cum este descris în exemplul 8B. P.t. 182-183’C.

Ή-RMN (DMSO-d₆) δ:1,75-2,20 (m, 4H), 2,60-2,75 (m, 2H), 3,65 (d, 2H), 4,15 (s larg, 1H), 5,40 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,85-6,00 (m, 1H), 7,70 (semnal larg, 3H), MS m/z (%): 195 (MH+, 9%), 138 (57%), 67 (100%), 41 (92%).

Bromhidratde(R,S)-4-(4,4-difenilbutan-1-ilamino]-3-hidroxi-4,5,6,7-tetra-hidro-1,2benzizoxazol, 8g.

P.t. 221-222’C (etanol).

’H-RMN (DMSO-d₆) δ:1,45-1,65 (m, 2H), 1,70-2,10 (m, 6H), 2,55-2,75 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,95 (t, 1H), 4,20 (larg s, 1H), 7,15-7,40 (m, 10H). MS m/z (%): 363 (MH+, 100%), 138(89%).

Bromhidrat(R,S)-4-(4-fenilbut-1-ilamino]-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 8h.

P.t. 202-204’C (etanol).

’H-RMN (DMSO-d₆) δ: 1,55-1,65 (m, 4H), 1,70-2,15 (m, 4H), 2,50-2,70 (m, 4H), 3,00 (t, larg 2H), 4,25 (s larg, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H), MS m/z (%): 287 (MH+, 6%), 138 (100%), 91 (42%), 67 (63%).

Bromhidrat de (R,S)-4-(3,3-difenilpropan-1 -ilamino]-3-hidroxi-4,5,6,7-tetra-hidro-1,2benzizoxazoli, 8i.

P.t. 218-220°C. (etanol).

’H-RMN (DMSO-dg) δ:1,70-2,10 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 4,05 (t, 1H), 4,25 (s larg, 1H), 7,15-7,40 (m, 10H). MS m/z (%): 349 (MH+, 5%), 138 (100%), 67 (30%).

Următorii compuși se prepară într-un mod similar, exceptând faptul că acei compuși din titlu cristalizează din acetonă (8j, 8k, 8I, 8m, 8n, 8p) sau dietileter (80).

Bromhidrat de (R,S)-4-[N-[3-(10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohept-5-iliden)propan-1il]amino]-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 8j.

P.t. 228-230’C (dese.).

Ή-RMN (DMSO-d₆) δ:1,55-2,00 (m, 4H), 2,15-2,65 (m, 4H), 2,65-3,00 (m, 4H),

3.10- 3,40 (m, 2H), 3,77-3,87 (m, 1H), 5,80 (t, 1H), 7,00-7,28 (m,8H), MS m/z (%): 387 (MH+, 5%), 233 (7%), 138 (41%), 43 (100%).

Bromhidrat de (R,S)-4-[N-[3-(10,11 -dihidrodibenzo[a,d]ciclohept-5-iliden)propan)-1 -il] metilamino]-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 8k.

P.t. 215-217’C (dese.).

Ή-RMN (DMSO-d₆) δ:1,70-2,10 (m, 4H), 2,40-2,95 (m,6H), 3,05-3,44 (m,7H), 4,34-4,43 (m,1 H), 5,80 (t, 1H), 7,05-7,30 (m,8H). MS m/z (%): 401 (MH+, 26%), 265 (66%), 233 (30%), 138 (84%), 43 (100%).

Bromhidrat de (R,S)-4-[N-3-(Fenotiazin-10-il)propan-1 -il]amino]-3-hidroxi-4,5,6,7- tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 8I.

P.t. 187-189’C.

RO 119545 Β1 ’H-RMN (DMSO-d_e) δ:1,65-2,12 (m,6H), 2,50-2,71 (m,2H), 3,00-3,16 (m,2H), 3,95 (t,2H), 4,09-4,20 (m,1H), 6,97 (dd,2H), 7,07 (d, 2H), 7,10-7,26 (m, 4H). MS m/z (%): 394 (MH+, 3%), 256 (7%), 138 (18%), 43 (100%).

Bromhidrat de (R,S)-4-[N-[4,4-dA(2-tolil)butan-1 -il]-metilamino]-3-hidroxi-4,5,6,7- tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 8m.

P.t. 193-195’C (dese.).

¹H-RMN (DMSO-d₆) δ: 1,65-2,20 (m,8H), 2,26 (s,6H), 2,55-2,80 (m,5H), 3,15-3,35 (m, 2H), 4,25 (t, 1H), 4,36-4,47 (m,1 H), 7,03-7,21 (m,8H). MS m/z (%): 405 (MH+, 4%), 268 (27%), 138 (30%), 43 (100%).

Bromhidrat de (R,S)-4-[N-[4,4-d/-(2-tolil)butan-1 -il]amino]-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 8n.

P.t. 217-219’C (dese.).

¹H-RMN (DMSO-d₆) δ:1,55-2,18 (m,8H), 2,25 (d,6H), 2,52-2,75 (m,2H), 3,06 (t,2H), 4,13-4,27 (m,2H), 7,03-7,20 (m,8H). MS m/z (%): 391 (MH+, 7%), 195 (15%), 145 (80%), 138 (92%), 105 (100%).

(R,S)-4-[N-[1,1-d/-(2-tolil)but-1-en-4-il]metilamino]-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-

1,2-benzizoxazol, 8o.

P.t. 177-179’C.

¹H-RMN (DMSO-d₆) δ:1,70-2,14 (m,8H), 2,21 (s,3H), 2,36-2,80 (m,6H), 3,15-3,40 (m, 2H), 4,35-4,47 (m,1H), 5,74 (t, 1H), 6,98-7,30 (m,8H). MS m/z (%): 403 (MH+, 19%), 266 (40%), 143 (77%), 138 (100%), 105 (49%), 67 (20%).

Bromhidratde(R,S)-4-[N-1,1-dA(2-tolill)but-1-en-4-il]amino]-3-hidroxi-4,5,6,7- tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 8p.

P.t. 209-211°C (cu dese.) ¹H-RMN (DMSO-d₆) δ:1,70-2,15 (m,7H), 2,22 (s,3H), 2,27-2,45 (m,2H), 2,54-2,73 (m,2H), 3,11 (t,2H), 4,16-4,24 (m,1 H), 5,73 (t,1 H), 6,96-7,26 (m,8H). MS m/z (%): 389 (MH+, 5%), 143 (33%), 138 (100%), 105 (29%), 67 (44%).

Exemplul 8b. Bromhidrat (R,S)-3-hidroxi-4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 8a (Metoda c)).

Acestă metodă este o cale alternativă la metoda de la exemplul 8A, de preparare a compusului 8a și a derivaților similari.

într-o soluție de 3,56 g d/'-fert-butil dicarbonat în 50 ml de THF se adaugă o soluție de 2,60 g bromhidrat de (R,S)-3-etoxi-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol 3a și 2,07 g de carbonat de potasium în 25 ml apă. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 20 h și se evaporă. Se adaugă 30 ml apă la reziduu și amestecul se extrage cu 3 x 50 ml de eter. Extractele organice combinate se usucă și se evaporă, iar reziduul se recristalizează din eter/petrol ușor, pentru a se obține 2,69 g de (R,S)-3-etoxi-4-(tert-butiloxicarbonilamino)-4,5,6,7- tetrahidro-1,2-benzizoxazol: p.t. 111-113°C. Se adaugă 425 mg de hidrură de sodiu 60% în ulei mineral, în porțiuni mici, la o soluție de 1,00 g din respectivul compus, și 2,18 ml de iodură de metil în 45 ml THF. Amestecul se agită peste noapte, la temperatura camerei, și se adaugă metanol, pentru a distruge excesul de hidrură de sodiu. După evaporare, se adaugă la reziduu 25 ml de apă. Extracția cu 3 x 50 ml de acetat de etil, uscarea și evaporarea, conduc la 1,05 g de (R,S)-3-etoxi-4-(N-metil-tert-butiloxi-carbonilamino)- 4,5, 6, 7-tetrahidro -1,2-benzizoxazol, sub forma unui ulei galben.

¹H-RMN (60 MHz, CDCI₃) δ: 1.40 (t, 3H), 1.55 (s, 9H), 1,65-2,2 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 5,20 (m, 1 H).

La 1,05 g de (R,S)-3-etoxi-4-(N-metil-terf-butiloxicarbonil-amino)-4,5,6,7-tetrahidro-

1,2-benzizoxazol, se adaugă 15 ml de soluție de acid acetic glacial 33%, iar amestecul se agită la temperatura de 80°C, timp de 25 min. După evaporare, se adaugă la reziduu acid

640

645

650

655

660

665

670

675

680

685

RO 119545 Β1 bromhidric 33%, în 15 ml de acid acetic glacial, și amestecul se agită la temperatura de 80’C, timp de 25 min. Evaporarea și recristalizarea reziduului (din acetonitril-etanol-eter) conduc la 807 mg de compus din titlu: p.t. 188-190’0.

¹H-RMN (60 MHz, D₂O) δ:2,05 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 4,35 (m, 1H).

Următorii compuși se prepară într-un mod similar, utilizând iodură de etil în loc de iodură de metil:

Bromhidrat de (R,S)-4-etilamino-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 8e.

P.t.: 188-191’0 (din acetonitril-etanol-eter).

¹H-RMN (60 MHz, D₂O) δ:1,30 (t, 3H), 2,05 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 3,25 (q, 2H), 4,35 (m, 1 H).

Exemplul 9. Bromhidrat de (R,S)-4-(2-hidroxietil-amino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-

1,2-benzizoxazol, 9a.

La o soluție de 1,3 g de bromhidrat de(R,S)-4-(2-acetiloxi-etilamină)-3-hidroxi-4,5,6,7tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 8c, în 50 ml de apă, se adaugă 7 ml de soluție acid bromhidric 48%. Amestecul se încălzește la temperatura de 100°C, timp de 1 h. Solventul se evaporă în vid, iar uleiul rămas se dizolvă în etanol. După evaporarea unei fracțiuni majore de etanol, sarea bromhidrat a compusului 9a cristalizează și, ulterior, se filtrează și se usucă. Se obțin 0,9 g. P.t. 172-173’C.

¹H-RMN (DMSO-d_g) δ: 1,70-1,95 (m, 2H), 1,95-2,30 (m, 2H),2,55-2,75 (m, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,70 (q, 2H), 4,25 (s larg, 1H), 5,20 (s larg, 1H), 8,65 (s larg, 2H), 11,95 (s, larg 1H). MS m/z (%): 199 (MH+, 16%), 138 (33%), 67 (91%), 41 (100%).

Exemplul 10. (R,S)-4-[N-[4,4-Bis(4-fluorofenil)butan-1 -il]-N-metilamino]-3-etoxi- 4,5,

6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 10a.

La 1,0 g de (R,S)-3-etoxi-4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 7a, în metil izobutil cetonă (MIBK) (10 ml) se adaugă 2,0 g de clorură de b/s-4,4-(4-fluorofenil) -1-butii, 1,0 g de carbonat de potasiu și 0,5 g de iodură de potasiu. Amestecul se refluxează peste noapte. Sărurile anorganice se filtrează, iar MIBK se evaporă. Uleiul rămas se purifică pe o coloană cromatografică, pe silicagel (eluat cu heptan - acetat de etil 2:3). Se obțin 1,6 g de compus din titlu, sub forma unui ulei.

¹H-RMN (CDCI₃) δ: 1,35 (t, 3H), 1,35-1,50 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 3H), 1,90-2,05 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,35-2,60 (m, 4H), 3,60 (t, 1H), 3,85 (t, 1H), 4,25 (q, 2H), 6,95 (t, 4H), 7,15 (dd, 4H).

Următorii derivați 3-etoxi se prepară într-un mod corespunzător:

(R,S)-4-[-N-(4,4-Difenilbut-1-il)-N-metilamino]-3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 10b.

Se prepară prin alchilare cu 4,4-difenil-1 -butii iodură, 29a, și se izolează sub forma unui ulei.

Ή-RMN (CDCI₃) δ:1,30 (t, 3H), 1,35-1,50 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 4H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,30-2,50 (m, 4H), 3,55 (t, 1H), 3,85 (t, 1H), 4,25 (q, 2H), 7,10-7,30 (m, 10H).

Următorii compuși se prepară într-un mod similar, exceptând faptul că alchilările se efectuează în acetonă, fără adăugare de iodură de potasiu.

(R,S)-4-[N-[3-(10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohept-5-iliden)propan-1-il]metilamino]-3etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 10c.

Se prepară prin alchilare cu bromură de 3-(10,11-dihidrodibenzo [a,d] ciclohept5-iliden)-1 -propti (preparat așa cum este descris în J. Org. Chem., 1962,27,4134-37) și se izolează sub forma unui ulei.

’H-RMN-iGDOăHXSO (t,3H), 1,60-1,74 (m,3H), 1,87-2,06 (m,1H), 2,20 (s,3H), 2,20-2,35 (m,2H), 2,45-2,70 (m,4H), 2,70-3,50 (m,4H), 3,50-3,63 (m,1 H), 4,24 (q, 2H), 5,88 (t,1H), 6,98-7,30 (m,8H).

RO 119545 Β1 (R,S)-4-[N-[4,4-d/-(2-tolil)butan-1 -il]-metilamino]-3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2- benzizoxazol, 10d.

Se prepară prin alchilare cu iodură de 4,4-d/-(2-tolil)-1 -butii, 34a, și se izolează sub forma unui ulei.

’H-RMN (CDCI₃) δ:1,28 (t, 3H), 1,42-1,56 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 4H), 1,87-2,05 (m, 740

3H), 2,20 (s, 3H), 2,26 (dd,6H), 2,35-2,60 (m, 4H), 3,60 (t, 1H), 4,23 (q, 2H), 7,00-7,17 (m, 8H).

(R,S)-4-[N-[1,1-d/-(2-tolil)but-1-en-4-il]metilamino]-3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2 -benzizoxazol, 10e.

Se prepară prin alchilare cu iodură de 4,4-cfr-(2-tolil)-3-butenil, 36a, și se izolează sub 745 forma unui ulei.

’H-RMN (CDCI₃) δ:1,33 (t, 3H), 1,55-1,80 (m, 4H), 1,90-2,07 (m,2H), 2,17 (dd, 6H),

2,26 (s, 3H), 2,45-2,67 (m, 4H), 3,57 (t, 1H), 4,26 (q, 2H), 5,81 (t, 1H), 7,00-7,17 (m, 8H).

Exemplul 11 (Metoda c). Bromhidratde (R,S)-4-[N-[4,4-bis(4-fluorofenil) butan-1 -il]N-metilamino]-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 11a. 750 întreaga cantitate de produs 10a (1,6 g), de la exemplul 10, se încălzește la temperatura de 80°C, într-o soluție de acid bromhidric 33%, în 60 ml de acid acetic glacial, timp de 1 h. Solventul se evaporă în vid. Produsul brut se dizolvă în mod repetat, în etanol, și se evaporă în vid. Uleiul vâscos rămas se dizolvă în 15 ml de acid acetic glacial și se adaugă

150 ml de apă. După uscare prin congelare peste noapte, rămâne o pulbere amorfă de corn- 755 pus din titlu, 11 a. Această pulbere se agită cu dietileter și se filtrează. După uscare în vid, la temperatura de 50’C, timp de 24 h, se colectează bromhidratul amor pur. Se obțin 1,2 g.

P.t. 68-70°C.

’H-RMN (DMSO-d₆ înregistrat la temperatura de 60‘C.) δ:1,60-2,15 (m, 8H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,70 (s larg, 3H), 3,20 (t larg , 2H), 4,05 (t, 1H), 4,45 (t, 1H), 7,10 (t, 4H), 760

7,35 (dd, 4H). MS m/z (%): 413 (MH+, 10%), 203 (13%), 138 (100%), 109 (12%), 67 (58%),

Următorii derivați 3-hidroxi se prepară într-un mod corespunzător:

Bromhidratde(R,S)-4-[-N-(4,4-difenilbut-1-il)-N-metilamino]-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 11b. P.t. 174-176°C (etanol/dietil eter 1:1).

’H-RMN (DMSO-d₆) δ:1,50-2,10 (m, 6H), 2,60-2,80 (m, 4H), 3,15-3,40 (m, 2H), 3,30 765 (s,3H), 3,95 (t, 1H), 4,40 (s larg, 1H), 7,15-7,45 (m, 10H). MS m/z (%): 377 (MH+, 100%), 240 (56%), 138 (49%).

Exemplul 12. (R,S)-4-(N-terț-Butiloxicarbonil-N-metilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 12a.

La o soluție de 7,0 g de bromhidrat de (R,S)-3-hidroxi-4-metil-amino-4,5,6,7-tetra- 770 hidro-1,2-benzizoxazol, 8a, într-un amestec de 50 ml de dioxan și 80 ml de apă se adaugă, la temperatura de 10°C, 1,1 g de NaOH și o soluție de 6,0 g de d/'-terț-butildicarbonat în 20 ml de dioxan. Amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 1,5 h. Se adaugă 150 ml de apă. După agitare, timp de încă 20 min, se adaugă 100 ml de dietil eter. Faza organică se separă și se descarcă. pH-ul soluției apoase se corectează la valoarea de 4, prin 775 adăugare de KHSO₄. Faza apoasă se extrage în repetate rânduri, cu 3 x 100 ml dietileter. Fazele organice combinate se prelucrează așa cum s-a arătat mai înainte.Se obțin 5,3 g. P.t. 151-152°C.

’H-RMN (CDCI₃) δ:1,50 (s, 9H), 1,65-2,10 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 5,15 (s larg, 1H). 780

Prin aceeași metodă se sintetizează: —-------(R,S)-4-(tert-Butiloxicarbonilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 12b.

P.t. 175-177°C (din acetat de etil-petrol ușor).

RO 119545 Β1

Exemplul 13. (R,S)-4-(N-terț-butiloxicarbonil- N-metilamino)- 3- pivaloiloximetiloxi-

4,5,6,7- tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 13a.

La o suspensie formată din 5 g de (R,S)-4-(N-terț-butiloxicarbonil-N-metil-amino)3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 12a, în 50 ml de acetonă, se adaugă, cu precauție (la o temperatură sub 30’C), 2,5 g de te/f-butoxid de potasiu. Se adaugă o soluție de 7,5 g de iodură de pivaloiloximetil în 10 ml de acetonă și amestecul se agită peste noapte. Sărurile anorganice se filtrează, iar acetona se evaporă. Purificarea pe o coloană cromatografică pe silicagel (eluat cu heptane/acetat de etil 3:2) conduce la 3,9 g de produs din titlu, 13a, sub forma unui ulei.

’H-RMN (CDCI₃) ,0:1,30 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 1,50-2,10 (m, 6H), 2,50-2,60 (m, 5H), 5,00-5,30 (semnal larg, 1H), 5,85 (dd, 2H).

O fracțiune mai polară, de la coloana cromatografică, conține 2,1 g de (R,S)-4-(Nterf-butiloxicarbonil-N-metilamino)-2-pivaloiloximetil-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol-3-onă, 13b.

’H-RMN (CDCI3) δ: 1,20 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 1,60-2,10 (m, 4H), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 5,00-5,10 (semnal larg, 1H), 5,75 (s, 2H),

Următorii compuși se sintetizează în mod corespunzător:

(R,S)-4-(te/ț-butiloxicarbonilamino)-3-pivaloiloximetiloxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2- benzizoxazol, 13c, sub forma unui ulei.

’H-RMN (CDCI3) δ: 1,25 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,80-1,95 (m, 4H), 2,50-2,75 (m,2H), 4,75 (s larg, 2H), 5,90 (s, 2H).

(R,S)-4-(terț-butiloxicarbonilamino)-2-pivaloiloximetil-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 13d, sub forma unui ulei.

’H-RMN (CDCQ δ:1,20 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,30-2,55 (m, 2H), 4,50-4,90 (m, 2H), 5,75 (s, 2H).

Exemplul 14. Hemioxalat de (R,S)-4-metilamino-3-pivaloiloximetiloxi-4,5,6,7- tetrahidro-1,2-benz-izoxazol, 14a (Metoda a)).

La o soluție de 3,7 g de (R,S)-4-(N-tert-butiloxicarbonil-N-metilamino)-3-pivaloiloximetiloxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 13a, în diclormetan, ținută la temperatura de 20°C, se adaugă 19 ml de acid trifluoracetic. Amestecul se agită la temperatura de 20°C, timp de încă 1 h. Solvenții se evaporă la temperatura camerei, în vid. Uleiul rămas se dizolvă în 100 ml de dietileter și 100 ml apă. Se adaugă carbonat de potasiu, pentru a se obține o valoare a pH-ului > 9. Faza organică se separă și se prelucrează ca mai sus. Se obțin 2,4 g de compus din titlu, brut, sub forma unei baze libere. La o soluție a întregii cantități de bază, 14a, în 10 ml de etanol se adaugă 0,7 g de acid oxalic. Sarea hemioxalat precipitată se filtrează. Se obțin 1,2 g. P.t. 201-202°C.

’H-RMN (DMSO-d₆) δ: 1,15 (s, 9H), 1,65-2,05 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,55-2,80 (m, 2H), 3,85 (t, 1H), 5,90 (dd, 2H). MS m/z (%): 283 (MH+), 138 (30%), 57 (100%).

într-un mod corespunzător, din (R,S)-4-(N-terț-butiloxicarbonil-N-metilamino) -2-pivaloiloximetil-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol-3-onă (13b), se izolează hemioxalatul de (R,S)-4-metilamino-2-pivaloiloximetil-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benz-izoxazol-3-ona, 14b.

P.t. 177-178°C (din acetonă). ’H-RMN (DMSO-d₆) δ:1,15 (s, 9H), 1,60-2,05 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,45-2,60 (m, 2H), 3,80 (t, 1H), 5,80 (dd, 2H). MS m/z (%): 283 (MH+), 123 (52%), 57 (52%), 55 (100%).

în mod similar, prin tratarea (R,S)-4-(ie/ț-butiloxicarbonil-N-metilamino)-2- pivaloiloximetil-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol-3-onei (13c) cu o soluție 2,5 M de HCI, în acetat de etil, conduce la hemioxalatul de (R,S)-4-metilamino-3-pivaloiloxi-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol-3-onă, 14c.

P.t. 157-168°C (din acetonitril-eter).

RO 119545 Β1

1H-RMN (CDCI₃) δ: 1,20 (s, 9H), 2,0-2,35 (m,4H), 2,50-2,85 (m,2H), 4,25-4,50 (m, 1H), 5,90 (s, 2H).

Enantiomerii compusului 14a se prepară după cum urmează:

Din bromhidrat de (+)-3-hidroxi-4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benz-izoxazol, 6c, se prepară enantiomerul corespunzător al 4-(N-terț-butiloxicarbonil-N-metilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazolului, prin reacție cu dicarbonat de d+te/f-butil, conform procedeului utilizat în exemplul 12. Reacția ulterioară cu iodură de pivaloiloximetil, ca în exemplul 13, conduce la izomerul pur al 4-(N-te/ț-butiloxicarbonil-N-metilamino) -3-pivaloiloximetiloxi -4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol. Așa cum s-a descris anterior (exemplul 14), gruparea protectoare Boc se scindează prin tratare cu acid trifluoroacetic. Enantiomerul A pur al compusului 14a cristalizează din acetonă, sub formă de sare hemioxalat. P.t. 211-213°C. Rotația optică este [a]₀ = -5,4° (C=1, MeOH).

într-un mod corespunzător, din compusul 6d se prepară celălalt izomer:

Hemioxalat de 4-metilamino-3-pivaloiloximetiloxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benz-izoxazol, enantiomer B. P.t. 210-213°C. Rotația optică este [ot]_D =+5,6°(C=1, MeOH).

Pentru a demonstra puritatea enantiomerică, ambii compuși se analizează prin ’HRMN, în prezența R(-)-1-(9-antril)-2,2,2-trifluoretanolului. Există o scindare a singleților din gruparea terț-butil și gruparea metil, ambele în două semnale singlet pentru racemat. Enantiomerul A dă semnale la δ (ppm): 1,15 (s, 9H) și 2,15 (s, 3H). Enantiomerul B dă singleți la δ (ppm): 1,20 (s, 9H) și 2,25 (s, 3H). Nu se detectează impurități de alți izomeri în cei doi compuși. Limita de detectare este estimată a fi de 2%.

Exemplul 15. Clorhidratde (R,S)-4-metilamino-2-fenilaminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol-3-onă, 15a (Metoda a)).

La o soluție de 1,0 g de (R,S)-4-(N-te^-butiloxicarbonil-N-metilamino)-3-hidroxi- 4,5,6, 7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 12a, în 10 ml de diclormetan se adaugă 0,6 ml fenilizocianat. Amestecul se agită peste noapte, la temperatura camerei. Diclorometanul se evaporă. (R,S) -4-(N-ter(-butiloxicarbonil-N-metilamino)-2-fenilaminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol-3-ona cristalizează din dietileter. Compusul respectiv cristalizat (0,4 g) este adus sub formă de suspensie, într-o soluție saturată de HCI în dietileter. După câteva minute de agitare, aproape tot compusul se dizolvă și începe să precipite sarea cu acid clorhidric a compusului din titlu. După o agitare timp de 2 h, precipitatul compusului din titlu se filtrează și se spală cu grijă cu dietileter. Se obțin 0,3 g. P.t. 168-170’C.

¹H-RMN (DMSO-d₆) δ:1,65-2,05 (m, 2H), 2,15-2,30 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,60-2,80 (m, 2H), 4,20 (s larg, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,55 (d, 2H).

Următorii compuși se prepară în mod asemănător.

Oxalatde(R,S)-2-Metilaminocarbonil-4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benz-izotiazol-3-una, 15b. P.t. 153°C (acetonă).

¹H-RMN (DMSO-d₆) δ: 1,75-2,15 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,85 (d, 3H), 4,15 (s larg, 1H),7,80 (q, 1H),9,15(s larg, 3H). MS m/z(%):226 (MH+), 160(9%), 138 (57%), 67 (100%), 65 (50%).

Clorhidrat de (R,S)-2-benzilaminocarbonil-4-metil-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizotiazol-3-onă, 15c. P.t. 85-89°C (dietileter).

¹H-RMN (DMSO-d₆) ,δ:1,80-2,05 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 4,15 (s larg, 1H), 4,45 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H), 8,45 (t, 1 H), 9,30-9,60 (d larg, 2H). MS m/z (%): 302 (MH+), 169 (8%), 138(58%), 91 (97%), 65 (100%),

Exemplul 16. (R,S)-4-[N-[bis(4-fluorofenil)metil-2-oxietil]-N-metilamino]-3-hidroxi- 4,5,

6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, sare de sodiu 16a (metoda c)).

La o soluție de 1,1 g de (R,S)-4-metilamino-3-pivaloiloxi-metiloxi-4,5,6,7-tetra-hidro-

1,2-benzizoxazol, 14a, în 18 ml de MIBK se adaugă 0,7 g de carbonat de potasiu și 1,8 g

835

840

845

850

855

860

865

870

875

880

RO 119545 Β1 de ester metansulfonat al bîs(4-fluorofenil)metil-2-oxietanol. Amestecul se refluxează peste noapte. Sărurile anorganice se filtrează și se evaporă MIBK. Cromatografia pe coloană conduce la (R,S)-4-[N-[b/s(4-fluorofenil)metil-2-oxietil]-N-metilamino]-3-pivaloiloxi-metiloxi-4,5,6, 7-tetrahidro-1,2-benzizoxazolul pur. Se obțin 1,4 g.

’H-RMN (CDCI₃) δ: 1,20 (s, 9H), 1,60-1,80 (m, 3H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,55 (t larg, 2H), 2,60-2,80 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,65 (dt, 1 H), 5,35 (s, 1 H), 5,90 (dd, 2H), 7,00 (t, 4H), 7,30 (dd, 4H), 7,55 (d, 2H).

La 0,6 g de derivat protejat de pivaloiloximetil, în 7 ml de etanol, se adaugă 1,4 ml de apă și 0,7 g de pulbere de NaOH. Amestecul se agită peste noapte. Etanolul se evaporă în vid și se adaugă 25 ml de apă. Produsul cristalin precipitat se filtrează și se spală cu apă. După uscare, peste noapte, la temperatura de 70-80”C, în vid, rămân 350 mg de sare pură de sodiu a compusului din titlul. P.t. 178-18ΓΟ.

’H-RMN (DMSO-d₆) δ:1,30-1,90 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2,60-2,85 (m, 2H), 3,25 (t, 1H), 3,40 (t, 2H). MS m/z (%): 415 (MH+4%), 203 (100%), 183 (63%), 138 (42%), 67 (30%).

Următorii compuși se prepară în mod asemănător:

Sarea de sodiu a (R,S)-4-[N-[b/s(4-clorfenil)metil-2-oxietil]-N-metilamino]-3-hidroxi-

4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazolului, 16b. P.t. 201-203°C (apă/etanol).

’H-RMN (DMSO-d₆) δ:1,40-1,60 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,75-1,85 (m, 1H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,65-2,90 (m, 2H), 3,35 (t, 1H), 3,35-3,50 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 7,45 (s, 8H). MS m/z (%): 447 (MH+), 235 (78%), 165 (57%), 138 (100%), 67 (56%).

Clorhidratulde(R,S)-4-[N-(difenilmetil-2-oxietil)-N-metilamino]-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 16c. P.t. 108-113°C (amorf) (dietileter).

’H-RMN (DMSO-d₆) ,δ:1,70-2,10 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,60-2,75 (m, 2H), 2,80 (s larg, 3H), 3,40-3,60 (m, 2H), 3,80 (t larg, 2H), 4,55 (s larg, 1H), 5,55 (s, 1H), 7,20-7,45 (m, 10H). MS m/z (%): 379 (MH+, 4%), 167 (100%), 152 (74%),138 (36%), 67 (32%).

într-un mod similar, tratarea (R,S)-4-[N-(4,4-b/s[3-metiltien-2-il]-3-butenil)-N-metilamino]-3-pivaloiloximetiloxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazolului cu NaOH în etanol apos, urmată de acidularea cu HCI 4M și extracția cu clorură de metilen, conduce la clorhidratul de(R,S)-4-[N-(4,4-b/s[3-metiltien-2-il]-3-butenil)-N-metil-amino]-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-

1,2-benzizoxazol, 16 d. P.t. 135-138°C (din acetonitril eter).

1H-RMN (DMSO-d₆) δ: 1,95 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,95-2,20 (m, 4H), 2,55-2,90 (m, 6H), 3,35 (s, 3H), 4,40-4,50 (m,1H), 6,0 (t, 1H), 6,85 (d,1H), 6,95 (d, 1H), 7,35 (d,1H), 7,55 (d,1H).

Exemplul 17. Bromhidrat(R,S)-3-etoxi-4-dimetilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 17a.

Un amestec de bromhidrat, de 526 mg de (R,S)-3-etoxi-4-amino-4,5,6,7-tetra-hidro-

1,2-benzizoxazol, 3a, și 8 ml de NaOH 1M, se extrage cu 3x10 ml clorură de metilen. Extractele combinate se usucă și se evaporă. La reziduu se adaugă 3 ml acid formic, formaldehidă 30% și 3 g formiat de sodiu, și amestecul se agită la 60°C, timp de 3 h, și la 100°C, timp de 2 h. După evaporare, la reziduu se adaugă 20 ml de apă, iar pH-ul se corectează la valoarea 10, cu NaOH 2 M. Amestecul este supus extracției cu 3x40 ml de clorură de metilen, iar extractele combinate se usucă și se evaporă. Reziduul se dizolvă în 25 ml de eter și se adaugă, prin picurare, un exces de acid bromhidric 33% în acid acetic glacial, pentru a precipita compusul din titlu (422 mg). Recristalizarea din acetonitril-eter conduce la un compus pur din punct de vedere analitic: p.t. 158-160’C.

’H-RMN (60 MHz, D₂O) δ:1,60 (t, 3H), 2,20 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 3,05 (s, 6H), 4,50 (q,2H), 4,55 (m, 1H).

RO 119545 Β1

Exemplul 18. Bromhidratde (R,S)-4-dimetilamino-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2benzizoxazol, 18a (metoda c).

O soluție de 250 mg de bromhidrat de (R,S)-3-etoxi-4-dimetilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 17a, și o soluție de acid bromhidric 33% în 5 ml de acid acetic glacial, se agită la temperatura de 80’C, timp de 25 min. Amestecul se evaporă și se adaugă la reziduu o soluție de acid bromhidric 33%, în 5 ml de acid acetic glacial. După agitare la temperatura de 80’C, timp de 25 min, amestecul se evaporă, iar reziduul se recristalizează din acetonitril-etanol-eter, pentru a se obține compusul din titlu (199 mg): p.t. 183-186’C. Compusul este cristalizat cu 0,33 mol de apă.

’H-RMN (60 MHz, D₂O) δ: 2,35 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 3,25 (s, 6H), 4,70 (m,1H).

Exemplul 19. Clorhidrat(R,S)-3-benziloxi-4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 19a.

Un amestec de 1,20 g de (R,S)-3-hidroxi-4-(N-metil-N-te/ț-butiloxicarbonil-amino)-

4.5.6.7- tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 12a, și 1,23 g de carbonat de potasiu în 25 ml de DMF, se agită la temperatura de 40°C, timp de 45 min. Se adaugă 1,59 ml de bromură de benzii și se continuă agitarea la temperatura de 40’C, timp de 20 h Amestecul de reacție se evaporă și se adăugă la reziduu 25 ml de apă. Extracția cu 3x50 ml clorură de metilen, uscarea și evaporarea, conduc la un ulei. Cromatografia rapidă pe silicagel (eluat: toluen conținând acetat de etil (0-75%)), a eluat (R,S)-3-benziloxi-4-(N-metil-N-tert-butiloxicarbonilamino)-4,

5.6.7- tetrahidro-1,2-benzizoxazol (sub forma unui ulei în cantitate de 620 mg). Un amestec de 620 mg din compusul respectiv, 15 ml de HC11M și 20 ml etanol se agită la temperatura de 45’C, timp de 80 min. Evaporarea și recristalizarea reziduului din acetonitril- eter conduc la obținerea compusului din titlu (460 mg). P.t. 156-159°C.

Următorul compus este sintetizat în mod corespunzător:

Clorhidrat de (R,S)-3-Benziloxi-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 19b. P.t. 168-170’C.

Exemplul 20. Clorhidrat de (R,S)-3-hidroxi-4-[N-(4,4-difenil-3-butenil)metilamino]-4,5,

6.7- tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 20a (Metoda c).

Un amestec, format din 442 mg de compus 19a, 622 mg de carbonat de potasiu, 50 mg iodură de sodiu și 646 mg de 4,4-difenil-3-butenilbromură în 8 ml de DMF, se agită la temperatura de 120’C, timp de 24 h. O soluție de 500 mg de bromură de 4,4-difenil- 3-butenil în 3 ml DMF se adaugă și se continuă agitarea la temperatura de 120’C, timp de 24 h. Amestecul de reacție se evaporă și se adaugă la reziduu 20 ml apă. Extracțiile cu 3x25 ml eter, uscarea și evaporarea, conduc la obținerea compusului sub forma unui ulei. Prin cromatografie rapidă pe silicagel (eluent: toluen-acetat de etil (0-100%)), se obțin 590 nmg de (R,S)-3-benziloxi-4-[N-(4,4-difenil-3-butenil) metilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-1,2- benz- izoxazol, sub forma unui ulei de culoare slab gălbuie. O soluție din 590 mg de compus respectiv, în 16 ml de etanol și 8 ml de HCI concentrat, se refluxează timp de 3 zile. Evaporarea și recristalizarea reziduului din amestecul acetonă - etanol - eter conduc la compusul din titlu (212 mg). P.t. 119-120’C.

¹H-RMN (D₂O și DMSO-dg) δ:1,60-1,98 (m, 4H), 2,35-2,6 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 5,91 (t, 7,0-7,4 (m, 10H). Spectrul ¹H-RMN indică prezența a 0,75 echivalenți de etanol.

Următorii compuși se sintetizează în mod corespunzător:

Clorhidrat de (R,S)-3-hidroxi-4-[N-(4,4-difenil-3-butenil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1,2benzizoxazol, 20b. P.t. 140-143°C (din acetonitril).

¹H-RMN (D₂O și DMSO-d₆) δ: 1,80-2,20 (m, 4H), 2,40-2,60 (m, 4H), 3,10-3,30 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 1H), 6,10 (t, 1H), 7,10-7,45 (m,10H).

930

935

940

945

950

955

960

965

970

975

RO 119545 Β1

Clorhidrat de (R,S)-3-hidroxi-4-[N-(4,4-b/s[3-metiltien-2-il]-3-butenil)amino]-4,5,6,7tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 20 c.

P.t. 188-19ΓΟ (din etanol-acetonitril).

Ή-RMN (D₂O și DMSO-d₆) δ: 1,85-2,15 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,45-2,90 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 2H), 4,20-4,35 (m,1H), 6,10 (t,1H), 6,90 (m, 1 H), 7,0 (m, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,40 (t, 1H).

Exemplul 21. 2-Benzilamino-3,4,5,6-tetrahidrobenzamidă, 21a.

Un amestec format din 10,0 g de ciclohexanon-2-carboxamidă (US 4169952), atribuit lui du Pont de Nemours, (1979)), 8,4 g de benzilamină, 35 ml de toluen și 2 g de site moleculare (Union Carbide 3A) se refluxează timp de 2 h, într-un separator de apă Dean-Stark. Amestecul de reacție se filtrează, iar filtratul se evaporă. Reziduul este cristalizat dintr-o fracțiune de petrol ușor, pentru a se obține compusul din titlu, într-o cantitate de 16 g. P.t. 73-74’C.

Exemplul 22. 3-Hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizotiazol, 22a

La o soluție de 15 g de 2-benzilamino-3,4,5,6-tetrahidrobenzamidă, 21a, în 100 ml de acid acetic glacial, se adaugă un exces de hidrogen sulfurat la temperatura de 80°C, timp de 4 h. Amestecul de reacție se evaporă și se adaugă la reziduu eter, ceea ce permite cristalizarea. Cristalele se dizolvă în 30 ml acetat de etil și 8,3 ml soluție de brom, în 30 ml de acetat de etil, se adaugă prin picurare, la temperatura camerei. Amestecul se agită timp de 20 h la temperatura camerei și se evaporă. Purificarea pe coloana cromatografiei pe silicagel (eluent: acetat de etil - etanol 1:1 conținând acid acetic glacial 1 %) conduc la 3,3 g de compus din titlu: P.t. 157-158°C.

Exemplul 23. 3-Clor-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizotiazol, 23a.

Un amestec format din 4,74 g de 3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benz-izotiazol, 22a, 12,7 g de clorhidrat de piridină, 2,1 g de acid forsforic și 25 ml de oxiclorură de fosfor, se amestecă la 90’C, timp de 5 h. Amestecul de reacție se evaporă și la reziduu se adaugă 130 ml de acetat de etil. Se adaugă 150 ml de soluție saturată de carbonat acid de sodiu și, după 10 min de agitare, se separă fazele. Faza apoasă se extrage cu 2 x 150 ml de acetat de etil și fazele organice combinate se usucă și se evaporă, pentru a obține compusul din titlu, sub forma unui ulei. Purificarea pe coloană cromatografică, pe silicagel (eluant: toluen acetat de etil 1:1), conduce la 2,8 g de compus din titlu, sub forma unui ulei de culoare galbenă.

Exemplul 24. 3-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizotiazol-4-onă, 24a

O soluție de 4,4 g de diclorură de sodiu în 30 ml de acid acetic glacial se adaugă prin picurare, timp de 1 h, la o soluție de 2,7 g de 3-clor-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizotiazol, 23a, și 1,8 ml acid sulfuric, concentrat în 80 ml de acid acetic glacial. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei încă 2 h și se neutralizează cu o soluție saturată, de carbonat acid de sodiu. Extracția cu 3 x 150 ml de eter, uscarea și evaporarea, conduc la obținerea unui ulei. La purificarea pe coloană cromatografică, pe silicagel (eluent: toluen - acetat de etil 1:1), a eluat întâi 3-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizotiazol-7-onă (680 mg). Ultimele fracțiuni conțin compusul din titlu (780 mg). P.t. 84-85°C.

Exemplul 25. 3-Metoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizotiazol-4-onă, 25a

Un amestec de 600 mg de 3-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizotiazol-4-onă, 24a, și o soluție de 506 mg de sodiu în 22 ml de metanol, se agită la temperatura de ΘΟ'Ό, timp de 1 h. Amestecul de reacție se evaporă și la reziduu se adaugă 20 ml de apă. Extracția cu 3 x 30 ml clorură de metilen, uscarea și evaporarea, conduc la obținerea unui ulei. Purificarea pe coloană cromatografică, pe silicagel (eluant; toluen acetat de etil 4:1) conduce la 251 mg de compus din titlu. P.t. 45-46°C.

RO 119545 Β1

1030

Exemplul 26 (Metoda c). Bromhidrat de (R,S)-4-amino-3-hidroxi-4,5,6,7- tetrahidro-

1,2-benz-izotiazol, 26a

La o soluție de 185 mg de 3-metoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizotiazol-4-onă, 25a, și 780 mg de acetat de amoniu în 7 ml de metanol, se adaugă, în porții, 44 mg de borohidrură de sodiu. Amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 48 h, și se acidulează cu HCI concentrat. Amestecul de reacție se evaporă și la reziduu se adaugă 3 ml de apă. Soluția apoasă se spală cu eter (3 x15 ml) și se adaugă hidroxid de potasiu solid, până la pH >10. Extracția cu 3 x 15 ml de eter, uscarea și evaporarea, conduc la obținerea unui ulei. Uleiul se dizolvă în etanol și se adaugă un exces de HCI în acetat de etil, pentru a precipita 68 mg de clorhidrat de (R,S)-3-metoxi-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizotiazol. La 60 mg din clorhidratul respectiv, se adaugă o soluție de acid bromhidric 33% în 3 ml de acid acetic glacial, și amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 48 h. Evaporarea și recristalizarea reziduului (metanol-eter) conduc la obținerea a 28 mg de compus din titlu. P.t. 160-165'C, ¹H-RMN (D₂O) δ:1,78-2,04 (m, 3H), 2,05-2,28 (m, 1H), 2,72-2,87 (m, 2H), 4,23-4,39 (m, 1 H).

Exemplul 27. Bromhidrat de (R,S)-3-hidroxi-4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2benz-izotiazol, 27a.

(R,S)-3-metoxi-4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizotiazolul este sintetizat așa cum este descris pentru compusul 7a în exemplul 7, utilizând 200 mg de compus 25a, în 5 ml metanol, 217 pl soluție de metilamină 33% în etanol, site moleculare (3 Â) pulbere și 234 mg de cianoborohidrură de sodiu. Uleiul rezultat se dizolvă în eter și se adaugă un exces de HCI în acetat de etil, pentru a precipita 172 mg de clorhidrat de (R,S)-3-metoxi- 4metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benz-izotiazol. P.t. 146-148. Se adaugă la 100 mg produs o soluție de acid bromhidric în acid acetic glacial (33%, 6 ml) și amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 48 h. Evaporarea și recristalizarea reziduului din metanol-eter conduc la obținerea a 53 mg de compus din titlu. P.t. 192°C (dese.).

¹H-RMN (200 MHz, D₂O): δ: 1,82-2,24 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,68-2,92 (m, 2H), 4,16-4,30 (1H).

Exemplul 28 (metoda e). (R,S)-3-Hidroxi-N-metil-N-(4-feniloxicarbonil) amino-4,5,

6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 28a

La o soluție de 1,0 g de bromhidrat de (R,S)-3-hidroxi-N-metilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,2-benzizoxazol și 1,8 ml de trietilamină în 10 ml de dimetilformamidă anhidră, menținută la temperatura de 0°C, se adaugă, prin picurare, 0,7 g de clorformiat de fenil în 10 ml de THF. După agitare peste noapte, la temperatura camerei, se adăugă 200 ml de apă și 100 ml de acetat de etil. pH-ul se corectează la 1-2, prin adăugare de acid clorhidric. Faza organică se separă și se prelucrează ca mai sus. Compusul din titlu cristalizează prin agitare cu dietileter. Se obțin 1,0 g. P.t. 147-149°C.

Ή-RMN (CDCI₃) ,δ:1,70-1,95 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 2H),2,6-2,7 (m, 2H), 2,85 (s, 1H), 2,95 (s, 2H), 5,35 (s larg, 1H), 7,10-7,40 (m, 5H), 8,05 (s larg, 1H). MS m/z (%): 289 (MH+, 10%), 138 (100%), 95 (24%), 67 (77%).

Exemplul 29. Iodură de 4,4-difenil-1-butil, 29a

La o suspensie formată din 15 g de magneziu în 75 ml de THF anhidru, se adaugă 0,5 g de bromobenzen. După o reacție inițial exotermă, amestecul se încălzește la reflux și se adaugă, prin picurare, timp de 30 min, o soluție de 90 g bromobenzen în 200 ml de THF anhidru. Amestecul se încălzește încă 1,5 h. Amestecul se răcește la temperatura camerei și excesul de magneziu se filtrează într-o atmosferă inertă. Se adaugă, prin picurare, o soluție de 40 g ester metilic al acidului 4-clorobutiric, în 160 ml de THF anhidru, la temperatura

1035

1040

1045

1050

1055

1060

1065

1070

RO 119545 Β1 de 15-25°G. După încă 30 min de agitare, amestecul se toarnă într-o soluție apoasă de NH₄CI și gheață. Se adaugă dietil eter (500 ml). Faza organică se prelucrează conform procedeului standard de prelucrare. Se obțin 65 g de 4-cloro-1,1 -difenilbutan-1 -ol brut. 30 g de alcool brut se dizolvă într-un amestec de 60 ml acid acetic glacial și 60 ml soluție de acid iodhidric 57%. Se adaugă 5 g de fosfor roșu și amestecul se sulfurează timp de 6 h. După răcire lentă, la temperatura camerei, amestecul se toarnă în apă și dietileter. Faza organică se prelucrează urmând procedeul standard de mai sus, obținându-se 39 g de iodură de butii din titlu, 29a, sub forma unui ulei, care se utilizează fără purificare ulterioară.

Exemplul 30. Clorhidrat de 4,4-difenil-1-butilamină,30a

La o soluție de 20 g de iodură de 4,4-difenil-1-butil, 29a, în 150 ml de DMF anhidră, se adaugă 10 g de azidă de sodiu. După 1,5 h de reflux, amestecul se răcește la temperatura camerei și, ulterior, se toarnă în dietileter și apă. Faza organică se prelucrează conform procedeului standard de mai sus. Se obțin 14 g 4,4-difenil-1 -butilazidă. 10 g de azidă brută se dizolvă în 150 ml de etanol, 10 ml de apă și 10 ml acid acetic glacial. Se adaugă Paladiu 2% pe cărbune activ și amestecul se hidrogenează într-un aparat Parr la 3 atm, timp de 1,5 h. Catalizatorul se filtrează și solvenții se evaporă în vid. Uleiul vâscos rămas se dizolvă în apă și diclorometan. Se adaugă o soluție apoasă de NaOH, pentru a corecta pH-ul la o valoare >11. Faza organică se separă și se prelucrează conform procedeului standard de mai sus. Sarea clorhidrat se prepară prin adăugarea HCI la o soluție a compusului cu grupare amino liberă, în dietileter. Se obțin 3,4 g. P.t. 172-175’C.

Următorii compuși se prepară într-o manieră similară, cu excepția faptului că aminele nu sunt precipitate ca săruri clorhidrat:

4.4- dh(2-tolil)-1 -butilamina, 30b. Se prepară prin intermediul iodurii de 4,4-d/-(2-tolil)1-butii, 33a, și se izolează sub forma unui ulei.

¹H-RMN (CDCI₃) δ:1,20 (s larg, 2H), 1,42-1,58 (m,2H), 1,87-2,03 (m,2H), 2,27 (s, 6H), 2,70 (t, 2H), 4,23 (t, 1H), 7,05-7,16 (m, 8H).

4.4- d/-(2-tolil)-3-butenilamina, 30c. Se prepară prin intermediul iodurii de 4,4-dh{2talil)-3-butenil, 36a, și se izolează sub forma unui ulei.

Ή-RMN (CDCI₃) δ:1,20 (s larg, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,18 (q, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 5,75 (t, 1H), 7,02 -7,18 (m, 8H).

Exemplul 31. Hemioxalatde (R,S-3-benzoiloximetiloxi-4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 31 a.

Un amestec de 22 g clorură de benzoil, 6 g de paraformaldehidă și câteva cristale de ZnCI₂, se încălzesc la temperatura de 100-105°C, timp de 2,5 h. Clorură de benzoiloximetil brută se izolează prin eluarea amestecului de reacție prin silicagel (eluat cu heptan/diclormetan 1:1). Se obțin 12 g de produs. întreaga cantitate de clorură brută se dizolvă în 100 ml acetonă și se adaugă iodură de sodiu. După refluxare timp de 7 h, acetona se evaporă în vid, iar iodură de benzoiloximetil brută se izolează prin extracție cu dietileter din apă conținând tiosulfat de sodiu, prin procedeul standard de prelucrare. Derivatul iodurat pur se izolează pe o coloană cromatografică pe silicagel (eluat cu heptan/diclormetan în raport de 1:1). Se obțin 5 g de produs. La o soluție de 1,5 g de (R,S)-4-(N-tert-butiloxicarbonil- N-metilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2- benzizoxazol, 12a, în 30 ml de acetonă, într-o atmosferă inertă de azot, se agăugă 0,8 g de tert-butoxid de potasiu. Amestecul se răcește la temperatura de 10°C și se adaugă o soluție de 2,5 g iodură de benzoiloximetil. Amestecul se agită peste noapte, la temperatura camerei, la întuneric. Acetona se evaporă în vid, iar produsul brut rămas se purifică pe coloană cromatografică, pe silicagel (eluat cu heptan/ acetat de etil 7:3). Se obțin 1,3 g de produs sub forma unui ulei. Gruparea protectoare terț Boc se îndepărtează, așa cum s-a descris mai sus, prin tratare cu acid trifluoroacetic în diclorometan. După evaporarea solvenților, produsul brut se dizolvă în apă răcită cu gheață,

RO 119545 Β1 pH-ul se corectează la valoarea de 9 -10, prin adăugare de soluție apoasă diluată, de carbonat de potasiu. Extracția cu dietil eter și prelucrarea fazei organice, utilizând procedeul standard de mai sus, conduce la obținerea a 1 g de produs din titlu, brut. Sarea hemioxalat, 31a, cristalizează din acetonă. Se obțin 900 mg. P.t. 188-189’C.

¹H-RMN (DMSO-d₆) ,6:1,60-2,05 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,55-2,80 (m, 2H), 3,85 (t, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,60 (t, 2H), 7,65-7,75 (m, 1H), 8,00 (dd, 2H). MS m/z (%): 303 (MH+), 198(17%), 105(100%).

într-un mod corespunzător, se prepară următorii derivați 3-substituiți.

Hemioxalat de (R,S)-4-metilamino-3-(2,4,6-trimetilbenzoiloximetiloxi)- 4,5,6,7 -tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 31b.

P.t. 217’C (acetonă), Ή-RMN (DMSO-d₆) δ: 1,60-2,05 (m, 4H), 2,20 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,45 (S, 3H), 2,55-2,80 (m, 2H), 3,90 (t, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,95 (s, 2H). MS m/z (%): 345 (MH+), 240 (100%), 147 (94%).

Hemioxalat de (R,S)-4-metilamino-3-(2,6-difluorbenzoiloximetiloxi)-4,5,6,7-tetra hidro-

1.2- benzizoxazol, 31c.

P.t. 196-197°C (acetonă). ¹H-RMN (DMSO-d₆) δ: 1,60-2,05 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,55-2,80 (m, 2H), 3,85 (t, 1H), 6,15 (s, 2H)7,30 (t, 2H), 7,70-7,85 (m, 1H). MS m/z (%): 339 (MH+), 234 (17%), 141 (100%).

Hemioxalat de (R,S)-4-metilamino-3-(2-metilbenzoiloximetiloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-

1.2- benzizoxazol, 31 d. P.t. 195-196”C.

¹H-RMN (DMSO-d₆) 6:1,60-2,05 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,55-2,80 (m, 2H), 3,85 (t, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,90 (d, 1H). MS m/z (%): 317 (MH+, 2%), 212 (19%), 119 (100%), 91 (74%).

Exemplul 32. (R,S)-4-[N-3-(fenotiazin-10-il)propan-1-il]amino]-3-etoxi-4,5,6,7- tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 32a.

O soluție de 654 mg de 3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol-4-onă, 2a, și 1,02 g de 3-(fenotiazin-10-il)-1 -propilamină (preparată așa cum este descris în EP-A-0-200450) în 130 ml de toluen, se refluxează (105°C) timp de 6 h. La soluția care fierbe se adaugă 10 mg de acid p-toluensulfonic monohidrat și se menține la reflux încă 16 h. Această soluție se răcește la temperatura de 5“C și se adaugă apoi la o soluție de 635 mg de NaCNBH₄, în 50 ml metanol, la temperatura de 10“C. Amestecul de reacție rezultat se agită timp de 20 min, înainte de adăugarea a încă 500 mg de NaCNBH₄. Amestecul de reacție se agită o perioadă suplimentară de timp, de 10 min, la temperatura de 10°C. Amestecul de reacție se toarnă apoi în apă și se separă fazele. Faza apoasă se extrage cu 3 x 250 ml de acetat de etil. Fazele organice combinate se spală cu o soluție apoasă saturată de NaCI, se usucă (Na₂SO₄) și se evaporă în vid. Reziduul se cromatografiază (eluat cu n-heptan/acetat de etil 1:1) pentru a se obține 640 mg de compus din titlu, sub forma unui ulei.

¹H-RMN (CDCI₃) δ:1,33 (t, 3H), 1,50-2,00 (m, 7H), 2,40-2,60 (m, 2H), 2,70-2,84 (m, 2H), 3,65 (t, 1H), 3,97 (t, 2H), 4,26 (q, 2H), 6,85-6,95 (m, 4H), 7,08-7,18 (m, 4H).

Exemplul 33. 2,2-di-(2-tolill)-tetrahidrofuran, 33a.

La o suspensie formată din 33 g de șpan de magneziu în 150 ml de tetrahidrofuran anhidru, se adaugă 4 ml de 2-bromotoluen. Amestecul de reacție se încălzește până la reflux și începe o reacție exotermică. Se îndepărtează mantaua de încălzire și se adaugă 137 ml de 2-bromotoluen în 500 ml de THF anhidru, prin picurare, timp de peste 1 h, la temperatura de reflux (reacție exotermă). Amestecul de reacție rezultat este adus la reflux pentru încă 1,5 h. Amestecul se răcește la temperatura camerei, iar excesul de magneziu se filtrează într-o atmosferă inertă. Se adaugă, prin picurare, o soluție de 56,4 g ester metilic al acidului 4-clorbutiric în 200 ml de THF, la temperatura de 20°C. Amestecul de reacție se agită la

1125

1130

1135

1140

1145

1150

1155

1160

1165

1170

RO 119545 Β1 temperatura camerei timp de încă 1 h, și apoi se toarnă într-o soluție apoasă de NH₄CI și gheață. Faza organică se prelucrează conform procedeului standard de prelucrare. După evaporarea solventului organic, reziduul se suspendă într-un amestec de n-heptan/acetat de etil 4:1. Filtrarea cristalelor rezultate conduce la 32,5 g de 2,2-d/-(2-tolil)-tetrahidrofuran, 33a.

Ή-RMN (CDCI₃) δ:1,96 (s, 6H), 1,96-2,10 (m,2H), 2,57 (t, 2H), 4,02 (t, 2H), 7,00-7,07 (m, 2H), 7,07-7,23 (m, 4H), 7,57-7,65 (m, 2H).

Exemplul 34. Iodură de 4,4-di-(2-tolil)-1-butil, 34a.

Se dizolvă 28 g de 2,2-d/-(2-tolil)-tetrahidrofuran, 33a, brut, în 250 ml de acid acetic. Se adaugă 3 g paladiu 5% pe cărbune activ, și amestecul se hidrogenează într-un aparat Parr, la presiunea de 3 atm și temperatura de 55’C, timp de 5 h. Catalizatorul se filtrează, iar solventul se evaporă în vid. Uleiul rămas se cromatografiază (eluat cu n-heptan/acetat de etil 15:1), pentru a se obține 17gde4,4-d/-(2-tolil)-1-butanol.Osoluție de 19gde4,4-df (2-tolil)-1 -butanol în 400 ml de acid acetic se aduce la reflux, timp de 3 h. Soluția răcită se evaporă în vid, pentru a se obține 17 g de 4,4-c//-(2-tolil)-1 -butii acetat, sub forma unui ulei. O soluție de 9,2 g de 4,4-di-(2-tolil)-1-butil acetat în 150 ml de soluție apoasă de acid iodic 57% se aduce la reflux, timp de 3 h. Soluția răcită se toarnă într-un amestec de apă cu gheață, iar faza apoasă se extrage cu dietileter. Fazele organice combinate se spală cu apă și o soluție apoasă saturată, de NaCI, se usucă (Na₂SO₄) și se evaporă în vid, pentru a se obține 11,7 g de compus din titlu, 34a, sub forma unui ulei, care se utilizează fără o purificare ulterioară.

¹H-RMN (CDCIg) δ:1,80-2,10 (m, 4H), 2,28 (s, 6H), 3,17 (t, 2H), 4,26 (t, 1H), 7,12 (s, 8H).

Exemplul 35. (R,S)-4-[N-[4,4-di-(2-tolil)butan-1-il]amino]-3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-

1,2- benzizoxazol, 35a.

Compusul din titlu se prepară conform procedeului descris în Synlett 1995, 1079-1080, utilizând 1,7 g de 4,4-d/-(2-tolil)-1 -butilamină, 30b, 1,0 g de 3-etoxi-4,5,6,7- tetrahidro-1,2-benzizoxazol-4-onă, 2a, 4,3 ml de izopropilat de titan (IV), 0,6 g de NaCNBHg și 20 ml de etanol. Se obțin 1,0 g de compus din titlu, care se izolează sub forma unui ulei.

Ή-RMN (CDCI₃) ,δ: 1,32 (t, 3H), 1,40-1,85 (m, 7H), 1,85-2,05 (m, 3H), 2,27 (s, 6H), 2,45-2,75 (m, 4H), 3,68 (t, 1H), 4,27 (q, 2H), 7,05-7,15 (m, 8H).

(R,S)-4-[N-1,1 -c//-(2-tolil)but-1 -en-4-il]amino]-3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro -1,2-benzizoxazol, 35b.

Compusul din titlu se prepară conform procedeului descris în Synlett 1995, 1079-1080, utilizând 3,3 g de 4,4-c//-(2-tolil)-3-butenilamină, 30c, 2,0 g de 3-etoxi- 4,5,6,7tetrahidro-1,2-benzizoxazol-4-onă, 2a, 8,2 ml de izopropilat de titan (IV),1,4 g de NaCNBH₃și 40 ml de etanol. Se obțin 1,9 g de compus din titlu, care se izolează sub forma unui ulei.

Ή-RMN (CDCI₃) δ:1,33 (t, 3H), 1,40-2,05 (m, 5H), 2,10 (s, 3H), 2,17-2,30 (m, 5H), 2,40-2,70 (m, 2H), 2,76 (t, 2H), 3,67 (t, 1H), 4,27 (q, 2H), 5,80 (t, 1H), 7,03-7,17 (m, 8H).

Exemplul 36. Iodură de 4,4-di-(2-tolil)-3-butenil, 36a.

O soluție de 40 g de 2,2-d/-(2-tolil)-tetrahidrofuran, 33a, în 250 ml de soluție apoasă de acid iodic 57%, se aduce la reflux, timp de 30 min. Soluția răcită se extrage cu dietileter. Fazele organice combinate se spală cu apă și cu o soluție apoasă saturată de NaCI, se usucă (Na₂SO₄ anhidru) și se evaporă în vid. Reziduul se cromatografiază (n-heptan/acetat de etil 15:1) pentru a obține 44 g de compus din titlu, 36a, sub forma unui ulei.

Ή-RMN (CDCIg) δ: 2,10(5,314^ 2,30 (s, 3H), 2,65 (q, 2H), 3,19 (t, 2H), 5,73 (t, 1H), 7,05-7,22 (m, 8H).

RO 119545 Β1

1220

Exemplul 37. (R,S)-3-benzensulfoniloxi- 4-(N-terț-butiloxica rbonil- N-metilamino)-

4.5.6.7- tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 37a.

O soluție de 9 g de (R,S)-4-(N-terț-butiloxicarbonil-N-metilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 12a, 7,5 ml de trietilamină și 350 ml de THF anhidru se răcește la temperatura de O’C. Se adaugă, prin picurare, 5,2 ml de clorură de benzensulfonil în 100 ml de THF anhidru, la temperatura de O’C. Amestecul de reacție rezultat se agită timp de 3 h, la temperatura de O’C, și timp de 60 h, la temperatura de 22’C. Precipitatul format se îndepărtează prin filtrare, iar solventul organic se evaporă în vid. Reziduul se cromatografiază (n-heptan/acetat de etil 1:1) pentru a obține 5,5 g de compus din titlu, 37a, sub forma unui ulei.

¹H-RMN (CDCI₃) 0:1,40-1,94 (m, 11H), 1,94-2,14 (m, 2H), 2,60-2,72 (m, 5H), 4,95-5,36 (m, 1H), 7,58 (t, 2H), 7,70 (t, 1H), 8,02 (d, 2H).

Exemplul 38. Clorhidrat de (R,S)-3-Benzensulfoniloxi-4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 38a.

La o soluție de 5,4 g de (R,S)-3-benzensulfoniloxi-4-(N-terț-butiloxicarbonil-N-metilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 37a, în 100 ml de dietileter se adaugă o soluție saturată de HCI în 50 ml de dietil eter, și amestecul rezultat se agită timp de 48 h, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se evaporă în vid, iar reziduul se suspendă în 100 ml de dietileter anhidru. Cristalele rezultate se colectează prin filtrare și se usucă, pentru a obține 4,0 g de compus din titlu, 38a. P.t. 162-163’C (cu descompunere).

¹H-RMN (CDCI3) 6:1,75-2,15 (m, 2H), 2,46-3,04 (m, 7H), 4,25 (dd, 1H), 7,60 (t, 2H), 7,76 (t, 1H), 8,03 (d, 2H).

Exemplul 39. (R,S)-3-benzensulfoniloxi-4-[N-metil-N-(2-propinil)amino]-4,5,6,7- tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 39a.

O suspensie, formată din 3,5g de clorhidrat de (R,S)-3-benzensulfoniloxi- 4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 38a, și 4,2 g de K₂CO₃ în 200 ml de metilizobutilcetonă, se încălzește la temperatura de de 50’C, timp de 1 h. Se adaugă prin picurare, la temperatura de 50°C, 1,8 ml de 3-bromo-1-propină în 50 ml de metilizobutilcetonă. Amestecul de reacție rezultat se agită timp de încă 2 h, la temperatura de 50’C, și apoi timp de 72 h, la 117’C (temperatura de reflux). Amestecul răcit se filtrează și solventul se evaporă în vid. Reziduul este supus CC (n-heptan/acetat de etil/trietilamină 14:5:1) pentru a obține 0,92 g de compus din titlu 39a. P.t. 85-87’C.

¹H-RMN (CDCI3) 6:1,54-2,15 (m, 4H), 2,25 (t, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,52-2,77 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,79 (t, 1H), 7,57 (t, 2H), 7,71 (t, 1 H), 8,05 (dd, 2H).

Exemplul 40. (R,S)-4-(N-terț-butiloxicarbonil-N-metilamino)-3-etoximetiloxi-4,5,6,7tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 40a.

La o soluție de 3,5 g de (R,S)-4-(N-terț-butiloxicarbonil-N-metilamino)-3-hidroxi-

4.5.6.7- tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 12a, în 200 ml de acetonă, se adăugă 2,2 g de K₂CO₃. Suspensia rezultată se încălzește la temperatura de reflux. Se adaugă, prin picurare, 1,5 g clorură de etoximetil în 100 ml de acetonă, la temperatura de 65’C și amestecul de reacție rezultat se încălzește, se refluxează, timp de 2 h. Suspensia răcită se filtrează, iar solventul organic se evaporă în vid. Reziduul se supune CC (n-hepten/acetat de etil/metanol 10:10,1), pentru a rezulta 0,5 g de produs din titlu, 40a, sub forma unui ulei.

Ή-RMN (CDCI3) 6:1,24 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,50-2,10 (m, 4H), 2,50-2,70 (m, 5H), 3,75 (q, 2H), 4,90-5,13 (s larg, 1H), 5,20-5,44 (m, 2H),

Exemplul 41. (R,S)-3-hidroxi-4-benzilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol bromhidrat 41a.

Se adaugă la o soluție de (R,S)-4-amino-3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benz-izoxazol, 3a, (din 0,53 g și bromhidrat teh.) în 10 ml de etanol, 0,31 ml de benzaldehidă. Amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 20 min și apoi se răcește într-o baie de gheață. Se

1225

1230

1235

1240

1245

1250

1255

1260

1265

RO 119545 Β1 adaugă 0,15 g de borohidrură de sodiu, și amestecul se agită la temperatura de 0°C, timp de 30 de min, și la temperatura camerei, timp de 20 h. După evaporare, se adaugă 10 ml de apă, și amestecul se acidulează cu HCI 4M. Soluția apoasă se spală cu 2 x 10 ml de eter și se alcalinizează, prin adăugarea NaOH 4M. Extracția cu 3x15 ml clorură de metilen, uscarea și evaporarea conduc la 0,31 g de (R,S)-3-etoxi-benzilamino-4,5,6,7-tetra-hidro- 1,2benz-izoxazol. Clorhidratul se prepară prin adăugarea unei soluții de HCI în acetat de etil, și precipitarea clorhidratului, prin adăugare de eter. P.t. 192-194°C.

Tratarea respectivului compus cu acid bromhidric, așa cum este descris în exemplul 8a, conduce la obținerea compusului 41a. P.t. 202-205’C.

Ή-RMN (D₂O) 0:1,95-2,25 (m, 4H), 2,60-2,90 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,35-4,60 (m, 1H), 7,55 (s, 5H).

Următorul compus se sintetizează în mod corespunzător:

Bromhidrat de (R,S)-3-hidroxi-4-(2,2-difeniletilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol, 41b. P.t. 180-183°C.

Ή-RMN (D₂O și DMSO-dg, 1:1) 6:1,80-2,15 (m, 4H), 2,45-2,75 (m, 2H), 3,70-4,00 (m, 2H), 4,30-4,65 (m, 2H), 7,50 (s, 10H).

Farmacologie

Compușii din invenție au fost testați în următoarele modele de testare, bine cunoscute și recunoscute.

Absorbția sinaptozomiior GABA

Inhibarea absorbției GABA se efectuează prin metoda descrisă de Falch și colab. în Drug Dev. Res., 1990, 21,169-188. Prin această metodă, se determină inhibarea totală a absorbției GABA, adică inhibarea neuronală și glială. Rezultatele sunt prezentate în tabelul I care urmează.

Antagonismul izoniazidei

Testul reprezintă un test pentru antagonismul convulsiilor induse de izoniazidă la șoareci.

Substanța test este administrată subcutanat la șoareci (masculi NMRI/BOM, greutatea corporală 20-25 g) și 30 de min mai târziu se administrează subcutanat 300 mg de izoniazidă. Per doză se utilizează cinci șoareci și este inclus un grup de control, care primește numai izoniazidă. Această doză de izoniazidă induce atacurile epileptice intermitente tonice.

Animalele sunt plasate individual, în cuști de tip Macrolon II, și se înregistrează momentul când apar pentru prima dată convulsiile. Experimentul este oprit după 90 min. Animalele care nu au avut convulsii într-un interval de timp de 60 min, sunt înregistrate ca +(protejate). Rezultatele, respectiv numărul de șoareci protejați per număr de șoareci testați, este menționat sub formă de fracții, după cum urmează: 0/5,1/5 ... 5/5. Valorile ED₅₀ calculate prin analiza log probit sunt prezentate în tabelul I de mai jos.

Tabelul 1

Inhibarea absorbției GABA în sinaptosomi și antagonismul izoniazidei

Comp. nr.	Inhibarea absorbției GABA IC₅₀ micro M)	Izoniazid ND₅₀(micro mol/kg
6a (+)sau formă (S)	>300	nt
formă 6b (-) sau (R)	120	nt
formă 6c (+)	42	>320
formă 6d (-)	>300	nt

RO 119545 Β1

Tabelul 1 (continuare)

1315

Comp. nr.	Inhibarea absorbției GABA IC₅₀ micro M)	Izoniazid ND₅₀(micro mol/kg
0,33333333333	65	>320
8b	24	110
8c	120	>120
8d	210	>140
8	100	>300
8f	100	320
Qg	0,17’	56
8h	4,8’	150
8i	14	310
8j	11	nedeterminat
8k	nt	68
8I	nt	71
8m	nt	27
8n	nt	44
8o	nt	50
0,83333333333	nt	30
0,375	180	>140
0,45833333333	73	67
11b	41	640
0,0833333333	>300	86
14b	>300	220
0,125	⁷⁰	>120
15b	80	72
15c	84*	>120
0,16666666667	45	55
16b	49	81
16c	36	160
16d	31	63
0.25	280	nt
0,33333333333	37	97
20b	14	nt

1320

1325

1330

1335

1340

1345

RO 119545 Β1

Tabelul 1 (continuare)

Comp. nr.	Inhibarea absorbției GABA IC₅₀ micro M)	Izoniazid ND₅₀ (micro mol/kg
20c	17	nt
26a	>300	nt
28a	nt	200
31a	nt	210
31b	300’	55
31c	nt	210
31d	nt	nt
41a	140	77
41b	22	>190

* Date preliminare în plus, unii dintre compușii invenției au fost testați pentru inhibarea absorbției GABA neuronală și glială, respectiv prin metoda descrisă de Falch și colab. în Drug Dev. Res., 1990,21,169-188. Aceste teste au arătat faptul că unii dintre compuși inhibă, în mod predominant, absorbția glială. în final, unii dintre compuși au arătat efectul asupra altor modele de convulsii.

Apare evident, din tabelul de mai sus, că unii dintre compușii din invenție, care nu inhibă absorbția GABA in vitro, dovedesc a avea efect în testul antagonismului izoniazidei in vivo, arătând că acești compuși sunt promedicamente.

în mod corespunzător, compușii invenției sunt considerați utili în tratamentul bolilor asociate cu neurotransmisia GABA, de exemplu ca analgezice, antipsihotice, anticonvulsive, sau ca medicamente anxiolitice, ori ca medicamente pentru tratamentul tulburărilor musculare sau de mișcare, care sunt antispastice sau antisimptomatice, în boala Hungtington sau cea a lui Parkinson.

Exemple de formulări

Formulările farmaceutice ale invenției pot fi preparate prin metode convenționale, cunoscute în domeniu. Tabletele pot fi, de exemplu, preparate prin amestecarea ingredientului activ cu adjuvanți convenționali și/sau diluanți și comprimarea ulterioară a amestecului într-o mașină convențională de tabletat. Exemple de adjuvanți sau diluanți cuprind: amidon de porumb, amidon de cartofi, talc, stearat de magneziu, gelatină, lactoză, substanțe rășinoase și altele asemănătoare. Orice alți adjuvanți sau aditivi utilizați în mod obișnuit pentru astfel de scopuri, ca de exemplu agenți de colorare, arome, conservanți etc., pot fi utilizați, cu condiția ca aceștia să fie compatibili cu ingredienții activi.

Soluțiile pentru injectare pot fi preparate prin dizolvarea ingredientului activ și a aditivilor posibili, într-o porțiune de solvent pentru injectare, de preferință apă sterilă, ajustând soluția la volumul dorit, sterilizarea soluției și încărcarea acesteia în ampule sau fiole. Poate fi adăugat orice aditiv adecvat, folosit, în mod convențional, în domeniu, cum ar fi agenți de tonicitate, conservanți, antioxidanți etc.

RO 119545 Β1

1) Tablete conținând 5,0 mg de compus 20a, calculat ca bază liberă:

Compusul 20a	5,0 mg
Lactoză	60 mg
Amidon de porumb	30 mg
Hidroxipropilceluloză	2,4 mg
Celuloză microcristalină	19,2 mg
Croscarmeloză de sodiu Tip A	2,4 mg
Stearat de magneziu	0,84 mg

2) Tablete conținând 50 mg din compusul 8b, calculat ca bază liberă:

Compusul 8b	0,5 mg
Lactoză	46,9 mg
Amidon de porumb	23,5 mg
Povidonă	1,8 mg
Celuloză microcristalină	14,4 mg
Croscarmeloză de sodiu Tip A	1,8 mg
Stearat de magneziu	0,63 mg

3) Sirop conținând per mililitru:

Compusul 11a	25 mg
Sorbitol	500 mg
Hidroxipropilceluloză	15 mg
Glicerină	50 mg
Metil-paraben	1 mg
Propil-paraben	0,1 mg
Etanol	0,005 ml
Arome	0,05 mg
Zaharină sodică	0,5 mg
Apă	până la 1 ml

1410

1415

4) Soluție pentru injectare, conținând per mililitru:

Compusul 14a	10 mg
Sorbitol	5,1 mg
Acid acetic	0,08 mg
Apă pentru injectare	până la 1 ml

1420

RO 119545 Β1

Claims

Revendicări

1. Derivat de 4-aminotetrahidrobenzizoxazol, cu formula generală I:

R¹ este selectat din grupul constând din:

B) o grupare cu formula generală Y-(CH₂)_r-(CHR¹¹)_s-(CH₂)_t - în care Y este selectat din următoarele grupări (1) - (5): _R7b _R1Db \ l

C“C — _R8b sau (4)

R^7b _R10b \ i

N-CH- (5) în care,

U este CHR^10b, NR^10b, O sau S, U¹ este NR^10b, O sau S; p este 0 sau 1; q este 0 sau 1; V este C sau N, iar linia punctată reprezintă o legătură atunci când V este C, și nu reprezintă nici o legătură atunci când V este N; A este O, S, CH₂, (CH₂)₂, CH=CH-CH₂, (CH₂)₃, CH=CH sau O-CH₂;

R^a și R^b reprezintă, fiecare, unul sau mai mulți substituenți selectați dintre halogen, alchil C,.₄, alcoxi C₁₄, hidroxi, nitro, alchiltio C,.₄, alchilsulfonil C,.₄, alchil-C,.₄ sau d/(alchil C₁.₄)amino, cian, trifluorometil, trifluorometilsulfoniloxi și trifluorometiltio, rși tsunt, în mod in dependent, 0,1,2 sau 3, s este 0 sau 1, cu condiția ca, atunci când Y este o grupare (1), în care U este NR^10b, O sau S, sau o grupare (4), atunci r + s + t să fie cel puțin 2; iar atunci când Y este o grupare (3) sau o grupare (5), în care V este N, atunci r + s + tsă fie cel puțini;

R^7b, R^8b și R^9b sunt selectați în mod independent din grupul constând din hidrogen, alchil 0,.4, alchenil conținând până la 4 atomi de carbon, alchinil conținând până la 4 atomi de carbon, alcoxi C,.₄ -alchil C₁₄, cicloalchil C₃.₇, cicloalchil C₃.₇-alchil C,.₄, fenil, fenil-alchil 0,.4, fenoxi-alchil C,.₄ și heteroaril selectat dintre 2-tienil, 3-tienil, 2-furil, 3-furil, imidazolil, oxazolil, pirazolil, pirimidinil, pirolil, tiazolil, 1,2,4-triazolil, 2-piridinil, 3-piridil sau 4-piridil, oricare grupare fenil sau heteroaril prezentă, fiind opțional substituită cu unul sau doi substituenți, selectați dintre halogen, alchil C₁₄, alcoxi C,.₄, hidroxi, nitro, alchiltio C_M, alchilsulfonil C₁₄, alchil C,.₄sau d/(alchilamino C,.₄), cian, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluorometilsulfoniloxi și fenil,

RO 119545 Β1 care pot fi substituiți din nou cu halogen, metil, metoxi sau trifluorometil; iar oricare grupare alchil prezentă fiind opțional substituită cu una sau trei grupări hidroxi, care din nou sunt opțional esterificate cu un acid carboxilic C₂.₁₈, cu condiția ca acestea să nu fie selectate în același timp dintre hidrogen, alchil C,.₄, alchenil conținând până la 4 atomi de carbon și alchinil conținând până la 4 atomi de carbon.

R^,Ob și R¹¹ sunt, în mod independent, hidrogen, alchil 0,.4, alchenil conținând până la 4 atomi de carbon, sau alchinil conținând până la 4 atomi de carbon; și

C) o grupare cu formula generală

1475

1480 în care, n este 1,2 sau 3; m este 2 sau 3; W este O sau S; iar Y^c este o grupare (1) - (5), așa cum au fost definite la punctul B) cu condiția ca n să nu poată fi 1 atunci când Y^e este o grupare (1) sau (4), în care U sau, respectiv, U¹ este NR^10b, S sau O;

D) o grupare cu formula generală _R1td

I

Y^d-O-(CH₂)_k-CH—(CH₂)|în care, k este 0, 1,2 sau 3;

/este 0,1,2 sau 3; R^Ud este așa cum a fost definit mai sus, la punctul B); și

Y^d este selectat din grupările (2) și (5), așa cum au fost definite mai sus, la punctul B) și din următoarele grupări (6) - (10):

1485

1490

1495

R^7d R^10dR ' I\ _A8d._c__CH_C=N — p9d (θ) ; p8d(?)

1500 (CH₂)p y_CH=N— ₍₉₎ (CH₂)p )=N(CH₂)_q (10)

1505

1510 în care, p, q, R^a, R^b și A sunt așa cum au fost definiți la punctul B), iar R^7d - R^11d sunt așa cum au fost definiți pentru R^7b - R^10b și, respectiv, R”, la punctul B);

R² este hidrogen sau alchil C,.₄;

R³-R⁶ sunt selectați, în mod independent, dintre hidrogen, hidroxi și alchil C,.₄, orice grupare alchil fiind opțional substituită cu una sau două grupări hidroxi,

X este oxigen;

P este hidrogen sau o grupare ZR, în care:

Z este CO, CS, SO₂ sau CR'R^U, R' și R^u fiind hidrogen, hidroxi sau alchil C₁₄, iar dacă Z este CO sau CS, atunci R este selectat dintre grupările care constau din:

i) hidrogen, alchil C,-C,₈₁ alchenil C₂-C,₈, cicloalchil C₃-C₈, cicloalchenil C₃.C_e sau cicloalch(en)il-alch(en)il C₄-C₂₆, opțional substituite cu una sau două grupări hidroxi, sau

1515

1520

RO 119545 Β1 fenil, opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți, selectați din grupul constând din halogen, trifluorometil, alchil alcoxi alchiltio C,-^, aciloxi C,-C₅sau cian; sau ii) QR^V, în care Q este O sau S, iar R^y este selectat dintre substituenții definiți pentru R la punctul i) de mai sus; și iii) NR^xR^y, în care R^x și R^y sunt, în mod independent, selectați dintre substituenții definiți pentru R la punctul i) de mai sus, sau R^x și R^y sunt combinați pentru a forma un inel heterociclic, cu unul până la opt membri, conținând de la unul la trei atomi de azot și de la zero la trei atomi de oxigen sau sulf; sau dacă Z este CR'R^U, R este selectat dintre grupările constând din:

iv) o grupare OR^V așa cum este definită la punctul ii);

v) o grupare NR^xR^y așa cum este definită la punctul iii); sau vi o grupare OC(O)R^Z, SC(O)R^Z, OC(S)R^Z sau SC(S)R^Z, în care R² este selectat dintre substituenții definiți pentru R, conform punctului i) de mai sus;

dacă Z este SO₂, R este selectat dintre grupările de la punctul i) definit mai sus; cu condiția că P poate să nu fie hidrogen atunci când R¹ - R⁶ sunt toți hidrogen, X este oxigen și derivatul există ca un amestec racemic; sau bromhidrat de (R,S) -4-(4-fenilbuit -1-ilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
2. Derivat în conformitate cu revendicarea 1, caracterizat prin aceea că R¹ este o grupare așa cum este definită la punctul B), în care Y este o grupare cu formula (1), (2) sau (3), în care R^7b și R^8b sunt fenil, heteroaril, sau fenil sau heteroaril substituiți.
3. Derivat în conformitate cu revendicarea 2, caracterizat prin aceea că R¹ este o grupare cu formula (1) sau (2), în care U este CH₂ sau O.
4. Derivat în conformitate cu revendicarea 2 sau 3, caracterizat prin aceea că R^9beste hidrogen sau alchil C₁₄.
5. Derivat în conformitate cu revendicarea 4, caracterizat prin aceea că R^7b și R^8bsunt, în mod independent, fenil, fenil substituit cu halogen, alchil C_w, alcoxi C_w sau trifluorometil, 2-tienil, 2-tienil substituit cu metil, pirolil, sau pirolil substituit cu metil, sau etil.
6. Derivat în conformitate cu revendicarea 5, caracterizat prin aceea că Y este o grupare cu formula (1), (2) sau (3), în care U este CH₂ sau O, s este 0, iar r +1 este 0 - 5.
7. Derivat în conformitate cu revendicarea 6, caracterizat prin aceea că R⁴-R⁶ sunt hidrogen, iar R³ este hidrogen sau alchil C,.₄.
8. Derivat în conformitate cu revendicarea 1, caracterizat prin aceea că R¹ este o grupare așa cum este definită la punctul B), în care Y este o grupare cu formula (4) sau (5).
9. Derivat în conformitate cu revendicarea 8, caracterizat prin aceea că r+ teste 0-5.
10. Derivat în conformitate cu revendicarea 9, caracterizat prin aceea că R¹ este o grupare cu formula (5), în care p și q sunt 0, A este sulf sau -CH₂CH₂-, iar R^a și R^b sunt hidrogen.
11. Derivat în conformitate cu revendicarea 10, caracterizat prin aceea că R⁴-R⁶ sunt hidrogen, iar R³ este hidrogen sau alchil C₁₄.
12. Derivat în conformitate cu revendicarea 1, caracterizat prin aceea că R¹ este o grupare așa cum este definită la punctul C).
13. Derivat în conformitate cu revendicarea 12, caracterizat prin aceea că Y^c este o grupare cu formula (1), unde U este CH₂ sau o grupare cu formula (2), în care radicalii R^7bși R^8b sunt fenil, heteroaril, sau fenil sau heteroaril substituiți.

RO 119545 Β1

1570
14. Derivat în conformitate cu revendicarea 12, caracterizat prin aceea că R^9b este hidrogen sau alchil C_M.
15. Derivat în conformitate cu revendicarea 1, caracterizat prin aceea că R¹ este o grupare așa cum este definită la punctul C), în care Y^c este o grupare cu formula (5).
16. Derivat în conformitate cu revendicarea 1, caracterizat prin aceea că R¹ este o grupare așa cum este definită la punctul D), în care Y^d este o grupare cu formula (2), (5), (6), (7), (8),(9) sau (10).
17. Derivat în conformitate cu revendicarea 16, caracterizat prin aceea că Y^d este o grupare cu formula (6), (7) sau (8), R^9d este hidrogen sau alchil C1j}, R^10d și R’^1d sunt hidrogen, iar R^7d și R^8d sunt fenil, fenil substituit cu halogen, alchil C,.4, alcoxi C^, sau trifluorometil, 2-tienil, 2-tienil substituit cu alchil C^, pirolil sau pirolil substituit cu metil, sau etil.
18. Derivat în conformitate cu revendicarea 17, caracterizat prin aceea căk + /este 0-4.
19. Derivat în conformitate cu oricare dintre revendicările 1...18, caracterizat prin aceea că P este hidrogen.
20. Derivat în conformitate cu oricare dintre revendicările 1...18, caracterizat prin aceea că este un derivat cu formula la și că P este o grupare ZR, așa cum este definită în revendicarea 1, în care Z este CH₂, iar R este o grupare OC(O)R², așa cum este definită la punctul vi) din revendicarea 1.
21. Compoziție farmaceutică ce cuprinde cel puțin un derivat de 4-aminotetrahidrobenzizoxazol, în conformitate cu oricare dintre revendicările 1...20, într-o cantitate eficientă terapeutic, împreună cu un agent purtător și/sau diluant farmaceutic acceptabili.
22. Utilizarea unui derivat de 4-aminotetrahidrobenzizoxazol, în conformitate cu oricare dintre revendicările 1 ...20, pentru fabricarea unui preparat farmaceutic în vederea tratării bolilor asociate cu neurotransmisia GABA.
23. Utilizarea unui derivat de 4-aminotetrahidrobenzizoxazol, în conformitate cu oricare dintre revendicările 1...20, pentru fabricarea unui preparat farmaceutic în vederea tratării analgeziei, psihozei, convulsiilor, epilepsiei, anxietății, tulburărilor musculare și de mișcare, tulburărilor spastice sau a simptomelor bolilor Huntington sau a lui Parkinson, preferabil a convulsiilor.