CN1176638A - 4－氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑化合物 - Google Patents

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Abstract

通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的4－氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑化合物,式中R1～R6、X和P在说明书中有进一步定义。所公开的化合物有GABA(4－氨基丁酸)抑制活性,可用于治疗痛觉缺失、精神病、惊厥、焦虑或肌肉与运动失调、尤其癫痫。

Description

4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑化合物
本发明涉及新型4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑，它有GABA摄取抑制活性，因而可用于治疗痛觉缺失、精神病、惊厥、焦虑或者肌肉与运动失调，例如亨廷顿舞蹈病或帕金森神经机能障碍中的痉挛性失调或症状。其抗惊厥活性尤其提供了作为广谱抗癫痫剂的有用性。
发明背景
天然氨基酸4-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中的一种抑制性传递质。有颇多的直接和间接证据表明，GABA中介的抑制性突触的运作受损可能是癫痫发作失调的一个重要病因性因素(P.Krogsgaard-Larsen et a1.，Epi1epsy Res.1987，1，77-93)，这使GABA能(GABA-ergic)药物成为潜在的抗癫痫治疗剂。
此外，GABA能活性的增强可能可用于治疗焦虑、疼痛、肌肉与运动失调和精神与情感失调(W.Lscher，Eur.J.Phamacol.，1985，110，103-108)。
虽然激动剂对GABA受体的直接刺激看来并不代表癫痫病的最适用治疗法(R.G.Fariello et al.，Eds.，Neutransmitters，Seizures，和EpilepsyII，1984，New York，Raven Press；B.Meldrum和R.Horton.Eur.J.Pharmacol.1980，61，231-237；Krogsgaard-Larsen et al.，J.Med.Chem.1994，37，2489-2505.)，但操纵GABA摄取机制可以促进GABA神经传递。被认为对GABA神经传递过程的终止负有责任的、神经元和/或神经胶质GABA传输的药理学抑制，为保持突触中突触释放的GABA的水平从而增加GABA中介的传递提供了一种机制(P.Krogsgaard-Larsen et al.，J.Med.Chem.1994，37，2489-2505)。
此类药理学干预的战略可以是：1)有效阻断神经和神经胶质两者的GABA摄取，或2)选择性阻断GABA摄取到神经胶质细胞中，以增加神经元载体对GABA的摄取量和随后提高神经末梢中的GABA浓度。有证据表明，神经胶质选择的GABA摄取抑制剂可能特别有利于作为抗癫痫剂(E.Falch et al.，Drug Design和Delivery，1987，2，9-21；Falch et al.Drug Dev.Res.，1990，21，169-188)。
经典的GABA摄取抑制剂是3-哌啶甲酸、四氢烟酸和THPO。3-哌啶甲酸和四氢烟酸的经口活性N-取代衍生物详见F.E.Ali et al.，J.Med.Chem.1985，28，553-560；美国专利4,383,999和美国专利4,514,414(属于史密斯克莱恩贝克曼公司)；  EP236342和EP231996(属于Novo Industri A/S)和H.S.White et al.，Eur.J.Pharmacol.1993，236，147-149。
关于惊厥，尤其癫痫，尽管事实上抗癫痫药物是可得的，但很多患者不能感受到发作控制。因此，本发明的一个目的是提供能有效治疗与GABA神经传递相联系的疾病、尤其发作控制的新型GABA能药物。
发明概要
现在已经发现，一类新型4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑能抑制神经元和/或神经胶质GABA摄取。
因此，本发明涉及通式Ia或Ib的新型4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑：式中R1和R2独立地选自如下一组：
A)氢、环烷基、苯基或基团
Figure A9619216000092
式中R7、R8和R9独立地选自如下一组：氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级烷氧低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，苯基，苯基低级烷基，苯氧基低级烷基，和选自2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、1，2，4-三唑基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基的杂芳基，任选地被选自如下的一个或两个取代基取代的任何苯基或杂芳基：卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、低级烷硫基、低级烷基磺酰、低级烷基或二(低级烷基)氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰氧基和还可以有卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的苯基；以及任选地被一至三个羟基取代的任何烷基，这些羟基又任选地被C2-18羧酸酯化；
B)通式Y-(CH2)r-(CHR11)s-(CH2)t-所示的基团，式中Y选自下列基团(1)～(5)：
Figure A9619216000101
式中U是CHR10b、NR10b、O或S，U1是NR10b、O或S；p是0或1；q是0或1；V是C或N，虚线表示：当V是C时代表一个键，当V是N时无键；
A是O，S，CH2，(CH2)2，CH＝CH-CH2，(CH2)3，CH＝CH或O-CH2；Ra和Rb各代表选自下列的一个或多个取代基：卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、低级烷硫基、低级烷基磺酰、低级烷基-或二(低级烷基)氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲磺酰氧基和三氟甲硫基；
r和t独立地是0、1、2或3，s是0或1，其先决条件是当Y为基团(1)[其中U是NR10b、O或S]或基团(4)时，则r+s+t是至少2；而当Y为基团(3)或基团(5)[其中V是N]时，则r+s+t是至少1；R7b、R8b和R9b同A)中R7、R8和R9的定义，其先决条件是它们不同时选自氢、低级烷基、低级链烯基和低级链炔基；
R10b和R11独立地是氢、低级烷基、低级链烯基或低级链炔基；和
C)通式Yc-(CH2)n-W-(CH2)m-所示的基团，式中n是1、2或3，m是2或3；W是O或S；Yc是B)中定义的基团(1)～(5)，其先决条件是当Y是基团(1)或(4)，其中U或U1分别为NR10b、S或O时，n可以不是1；
D)通式
Figure A9619216000111
所示的基团，式中k是0、1、2或3；1是0、1、2或3；R11d同以上B)中R11的定义；Y选自以上B)中定义的基团(2)和(5)以及下列基团(6)～(10)：式中p、q、Ra、Rb和A同B)中的定义，R7d～R11d分别同B)中R7b～R10b和R11的定义，或者
R1和R2合在一起代表亚烷基，从而形成一个4～8元含氮环；或者
R1和R2之一是一个R2′OCO基团，其中R2′是苯基或以上A)中定义的杂芳基，或被选自下列的一个或多个取代基取代的苯基或此类杂芳基：卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、低级烷硫基、低级烷基磺酰、低级烷基-或二(低级烷基)氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰氧基、苯基和有卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的苯基；
R3～R6独立地选自氢、羟基和低级烷基，任何一个烷基都任选地有一个或两个羟基取代；
X是氧或硫；
P是氢或基团ZR，其中
Z是CO、CS、SO2或CRtRu，Rt和Ru是氢、羟基或低级烷基，且如果Z是CO或CS时，则R选自下列各组：
i)氢，任选地有一个或两个羟基取代的C1-C18烷基、C2-C18链烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基或C4-C26环烷(烯)基-烷(烯)基，或者任选地有选自下列一组的一个或多个取代基取代的苯基：卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C5酰氧基或氰基；或者
ii)QRv，其中Q是O或S，Rv选自以上i)中为R定义的取代基；和
iii)NRxRy，其中Rx和Ry独立地选自以上i)中为R定义的取代基，或者Rx和Ry合在一起形成一个四至八元的含1～3个氮原子和0～3个氧或硫原子的杂环；或者
如果Z是CRtRu，则R选自下列一组：
iv)基团QRv，如ii)中所定义；
v)基团NRxRy，如iii)中所定义；或者
vi)基团OC(O)Rz、SC(O)Rz、OC(S)Rz或SC(S)Rz，其中Rz选自以上i)中为R定义的取代基；
如果Z是SO2，则R选自以上定义的基团I)；
其先决条件是，当R1～R6都是氢，X是氧且该化合物以一种外消旋混合物形式存在时，P可以不是氢；
或者其药物上可接受的盐。
已经发现本发明化合物能抑制神经元和/或神经胶质GABA摄取，其中一些化合物主要抑制神经胶质摄取。因此，这些化合物可用于治疗与GABA神经传递相联系的疾病，例如作为止痛药、精神抑制药、抗惊厥药或抗焦虑药，或作为肌肉与运动失调例如亨廷顿舞蹈病或帕金森神经机能障碍中的痉挛性失调或症状的治疗药物。
另一方面，本发明提供一种医药组合物，其中包含治疗有效量的通式I的至少一种新型4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑，以及药物上可接受的载体和/或稀释剂。
又一方面，本发明提供通式I的4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑用于制造上述失调和疾病治疗用医药制剂的用途。
此外，本发明也提供通式I的4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑的制备方法。
发明详细说明
通式I化合物以其光学异构体形式存在，这样的光学异构体以及其任何混合物，包括外消旋混合物，也是本发明所涵盖的。
在本发明范围内，低级烷基这一术语系指直链或支链C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。类似地，低级链烯基和低级链炔基系指有可多达4个碳原子且分别有至少一个双键或叁键的此类基团。低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基磺酰、低级烷基氨基、低级二烷基氨基等类似地指其烷基部分是以上定义的低级烷基的此类基团。
环烷基这一术语系指有3～7个碳原子(包括已有极限)的饱和碳环，卤素这一术语指F、Cl、Br或I。
烷(烯/炔)基系指该基团可以是一个烷基、烯基或炔基。
杂芳基系指2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、1，2，4-三唑基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
其P为基团ZR的化合物是其P为H的化合物的药物前体。当P为H时，该化合物以如下互变异构形式存在：
Figure A9619216000131
因此，当为了引进基团ZR而与适当反应物反应时，所述基团或者在异噁唑/异噻唑环的外在O原子上或者在环N原子上引进，这取决于反应条件。以下，为方便起见，其P为H的化合物以其先提到的形式即以其通式Ia命名。类似地，其R1或R2为基团R2′OCO的化合物是其R1或R2为氢的对应化合物的药物前体。
本发明中使用的化合物的药物上可接受酸加成盐，是与无毒有机酸或无机酸生成的盐。此类有机盐的实例是与马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、embonic酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸以及8-卤代茶碱如8-溴茶碱生成的盐。此类无机盐的实例是与盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸生成的盐。
较好的是，R1是
以上A)中定义的基团，即低级烷(烯/炔)基，任选地有羟基取代，后者可以用C2-22羧酸、较好用C2-4羧酸酯化；或者苯基或苯基-低级烷基，任选地有卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基取代；R1更好的是甲基、乙基或苯基丁基；
以上B)中定义的基团，其中Y是通式(1)、(2)或(3)的基团，式中R7b和R8b是苯基、杂芳基或者有取代的苯基或杂芳基，最好的是苯基，有卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基取代的苯基，2-噻吩基，有甲基取代的2-噻吩基，吡咯基，或者有甲基或乙基取代的吡咯基。具体地说，Y是其中U为CH2或O的通式(1)的基团，或通式(2)的基团，或者Y是通式(4)或(5)的基团，其中p和q是0，A是硫或-CH2CH2-，Ra和Rb是氢。在通式(1)、(2)或(3)中，R9b较好地是氢或低级烷基，尤其是氢，R10b是氢，而且在通式(1)、(2)、(3)、(4)和(5)中，s较好的是0，且r+t是0～5、更好的是1～3，最好的是2；
以上C)中定义的基团，其中Yc是其中U为CH2的通式(1)的基团，通式(2)、(3)或(5)的基团，这些通式中R7b和R8b是苯基、杂芳基或者有取代的苯基或杂芳基，最好的是苯基，有卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基取代的苯基，2-噻吩基，有甲基取代的2-噻吩基，吡咯基，或者有甲基或乙基取代的吡咯基。R9b较好的是氢或低级烷基，尤其是氢，R10b是氢，n+m较好的是0～5、更好的是1～3、最好的是2；或者
以上D)中定义的基团，其中Y是通式(6)、(7)或(8)的基团，这些通式中R7d和R8d独立地是苯基，有卤素、低级烷基、三氟甲基或低级烷氧基、尤其氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基取代的苯基，2-噻吩基，有低级烷基、最好是甲基取代的2-噻吩基，吡咯基，或者有甲基或乙基取代的吡咯基。R9d-R11d较好的是氢，k+1是0～4、更好的是0～2、最好的是1。
R2较好的是氢、低级烷(烯/炔)基或基团R2′OCO。最好的是，R2是氢或低级烷基，尤其氢或甲基。
较好的是，R3是氢或低级烷基，R4-R6是氢，且X是氧。
P较好的是氢或基团ZR，式中Z是CRtRu，Rt和Ru是氢，羟基或低级烷基，最好的是氢或甲基，而R是基团OC(O)Rz、SC(O)Rz、OC(S)Rz或SC(S)Rz，式中Rz是低级烷(烯)基，特别是叔丁基，或任选地有取代的苯基；或式中Z是CO或CS，而R是NRxRy，其中Rx和Ry是氢或低级烷基，或者Rx和Ry形成一个有一个或两个N原子且任选地有氧代单取代或双取代的杂环。
较好的是，该化合物具有通式Ia的结构。
具体地说，较好的是，当R1是一个选自以上定义的A)中的较好基团、尤其一个低级烷(烯/炔)基，而R2是氢或低级烷(烯/炔)基时，基团P不是氢。
当R1和/或R2是按B)、C)或D)定义的一个基团时，较好的是，P是氢。
在本发明化合物的一个较好子类中，R1是A)中定义的一个基团，即烷(烯/炔)基，任选地有羟基取代，后者可以用C2-22羧酸酯化；或者苯基或苯基低级烷基，任选地有卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基取代，R1最好的是甲基、乙基或苯基丁基；
R2是氢或低级烷(烯/炔)基，特别是氢或甲基；
R3是氢或低级烷基，特别是氢或甲基，R4-R6是氧，X是氢；
P是基团ZR，式中Z是CH2或CH(CH3)，R是基团OC(O)Rz，其中Rz是低级烷基或任选地有取代的苯基或杂芳基；或式中Z是CO而R是NRxRy，其中Rx和Ry是氢或低级烷基，或Rx和Ry形成一个杂环。
在本发明化合物的又一个较好子类中，R1是以上B)中定义的一个基团，其中s是0，且r+t是0～4、尤其1～3，Yb是通式(1)或(2)的基团，式中R7b和R8b独立地是苯基，有卤素、低级烷基、三氟甲基或低级烷氧基、尤其氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基取代的苯基，2-噻吩基，有低级烷基、最好是甲基取代的2-噻吩基，吡咯基，或者有甲基或乙基取代的吡咯基，R9b和R10b是氢，U是CH2或O，或者Yb是通式(5)的基团，式中p和q是0，A是硫或-CH2CH2-，Ra和Rb是氢；而且
R2、R3、R4-R6和X同以上较好子类中的定义，P是氢。
按照本发明化合物的另一个较好子类，R1是以上C)中定义的一个基团，其中Y是通式(1)的基团，式中U是CH2，或者通式(3)或(5)的基团，在这些式中，R7b和R8b独立地是苯基，有卤素、低级烷基、三氟甲基或低级烷氧基、尤其氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基取代的苯基，2-噻吩基，有低级烷基、最好是甲基取代的2-噻吩基，吡咯基，或者有甲基或乙基取代的吡咯基，R9b和R10b是氢，W是0，n是1～3、最好是1，m是2～4、最好是2或3；而且
R2、R3、R4-R6和X同以上较好子类中的定义，P是氢。
按照本发明化合物的又另一个较好子类，R1是以上D)中定义的一个基团，其中Y是通式(6)、(7)或(8)的基团，在这些通式中，R7d和R8d独立地是苯基，有卤素、低级烷基、三氟甲基或低级烷氧基、尤其氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基取代的苯基，2-噻吩基，有低级烷基、最好是甲基取代的2-噻吩基，吡咯基，或者有甲基或乙基取代的吡咯基，R9d、R10d和R11d是氢，W是0，k+1是0～3，最好是1或2；而且
R2、R3、R4-R6和X同以上较好子类中的定义，P是氢。
本发明的医药组合物或按照本发明制造的医药组合物，可以通过任何适当途径给药，例如以片剂、胶囊剂、粉末剂、糖浆剂等形式经口给药，或以注射溶液剂形式非经肠给药。为了制备此类组合物，可以使用技术上众所周知的方法，而且可以使用任何药物上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、或本门技术上通常使用的其它添加剂。
方便地说，本发明化合物是以所述化合物含量约0.1～1000mg的单元剂量形式给药的。
每日总剂量通常在约0.5～5000mg、最好约1.0～500mg本发明活性化合物的范围内。
本发明用于制备通式I新型化合物的方法包括：
a)为了得到其中R2为氢的通式I化合物，可脱除通式II或III化合物中的酰基保护基：式中R1、R3-R6、X和ZR同以上定义，Ac是一个酰基保护基；
b)在还原剂的存在下，用通式IV或V的酮使其中R1和R2同以上定义的通式HNR1R2的胺烷基化：式中R4-R6、X和ZR同以上定义；
c)为了得到其中P为H的通式I化合物，可脱除通式VI或VII化合物中的B基团：
Figure A9619216000181
式中R1-R6和X同以上定义，B是低级烷基、苯基低级烷基或以上定义的基团ZR；
d)使如下通式VIII或IX的席夫碱、肟或肟醚的双键还原：
Figure A9619216000182
式中R1、R4-R6、X和ZR同以上定义；
e)用其卤素为Cl或Br且R2′同以上定义的通式R2′-O-CO-卤素的酰化剂使通式X的化合物酰化：式中R1、R3-R6和X同以上定义。
用于制备通式II～X的异噁唑中间体的起始原料是4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-3-醇，这是按照R.Jaquier et a1.，Bull.Soc.Chim.Fr.1970，5，1978-1985所述的方法方便地制备的。对应硫代异噁唑的起始原料是环己酮-2-羧酰胺。这些中间体转化成通式I化合物的细节在实验部分给出。
方法a)中的酰基保护基可通过碱(氢氧化钠或钾或碳酸钾)或酸(盐酸或氢溴酸)催化的水解、苄氧羰基或1，1，1-三氯乙氧羰基的加氢或者诸如t-Boc保护基的无水酸催化  脱保护方便地脱除。加氢涉及或者用Pd作为催化剂在Parr装置中的催化加氢，或者在酸性水溶液如稀乙酸中在金属如锌的存在下的加氢。
方法b)中用于还原性烷基化的胺可从商业渠道得到，或者按照诸如以下文献中所述的成熟文献方法制备：F.E.Ali et al.，J.Med.Chem.1985，28，553-560；美国专利4,383,999和美国专利4,514,414(属于史密斯克莱恩贝克曼公司)；EP 236342和EP 231996(属于NovoIndustri A/S)和H.S.White et al.，Eur.J.Pharmacol.1993，236，147-149。可以在一种质子传递溶剂如甲醇、乙醇、水或其混合物中，较好在一种脱水剂如分子筛的存在下，用NaBH4或NaCNBH3作为还原剂。使用这些胺的适当盐，以获得最佳pH条件。
方法c)中保护基团B是用碱或酸催化水解有效地脱除的。如果B是O-烷基例如甲氧基或乙氧基，则可以通过在高温用强酸(如48％氢溴酸的冰醋酸溶液)处理方便地去除。
方法d)中的席夫碱、肟或肟醚是通过利用诸如Pd或Pt作为催化剂的催化加氢，或者通过用汞齐化铝或用LiAlH4或AlH3还原，方便地还原成对应的胺衍生物的。
实验部分
熔点是用Büchi  SMP-20装置测定的，未予以修正。质谱是用购自VG Biotech，Fisons Instruments公司的Quattro MS-MS系统得到的。该MS-MS系统连接一台HP 1050型HPLC系统。溶于1％乙酸的乙腈/水(1∶1)混合液中的样品(10μg/ml)的20～50μl体积，通过自动采样器以30μl/min的流量引进电喷雾源(ElectrospraySource)。谱线是以两组标准操作条件获得的。一组得到分子量信息(MH+)(21eV)，另一组产生碎裂过程图形(70eV)。将背景扣除。离子的相对强度是从碎裂过程图形得到的。当不指出分子离子(MH+)的强度时，这种离子只是在第一组操作条件下才存在。所有新型化合物的1H NMR都是在Bruker AC 250谱仪上以250MHz、Bruker AC 200F谱仪上以200MHz或各实验中提到的其它方式记录的。用氘化氯仿(99，8％D)或二甲基亚砜(99，9％D)作为溶剂。用TMS作为内插参照标准。化学位移值用ppm值表示。用下列缩略语表示NMR信号的倍率：s＝单线态，d＝双线态，t＝三线态，q＝四线态，qui＝五线态，h＝七线态，dd＝双双线态，dt＝双三线态，dq＝双四线态，tt＝三线态中的三线态，m＝多线态。对应于酸质子的NMR信号一般予以省略。结晶化合物中水的含量是用Karl Fischer滴定法测定的。标准后处理程序系指用指定有机溶剂从适当水溶液中萃取、合并有机萃取物干燥(用无水MgSO4或Na2SO4)、过滤和真空蒸发溶剂。柱色谱法使用Kieselgel60型硅胶，230～400目ASTM。
实例1
3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑，1a
按照文献程序(R.Jaquier et al.，Bull.Soc.Chim.Fr 1970，5，1978-1985)制备起始原料4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-3-醇。向此噁唑衍生物(100g)的丙酮(3升)溶液中添加碳酸钾(200g)。在50℃加热45分钟后，用1.5小时时间滴加溴乙烷(170ml)的丙酮(300ml)溶液。混合物在50℃搅拌过夜。冷却后，将无机盐滤出，真空蒸发丙酮。留下的O-和N-烷基化产物混合物用硅胶柱色谱法分离(用乙酸乙酯/庚烷(40∶60)洗脱)。蒸发溶剂，给出65g粘稠油状标题产物。1H NMR(CDCl3)：δ1.40(t，3H)，1.70-1.85(m，4H)，2.25-2.30(m，2H)，2.50-2.60(m，2H)，4.30(q，2H).
实例2
3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-4-酮，2a(方法d))
在10℃向3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑1a(35g)的冰醋酸(500ml)溶液中添加浓H2SO4(29ml)。在20～25℃，用1小时时间，滴加保持在40～45℃的重铬酸钠(71g)的冰醋酸(300ml)溶液。混合物在25～30℃再搅拌3小时。将反应混合物倾入冰和二乙醚(3升)中。添加浓NaOH水溶液，将pH调到＞10。将有机相分离，进行后处理。留下的粗标题化合物用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脱)纯化。纯粹3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-4-酮用二异丙醚洗涤、干燥。产率27g。Mp 98-99℃。
实例3
(R，S)-4-氨基-3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑，3a
向3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-4-酮2a(8g)的乙醇(400ml)溶液中添加盐酸羟铵(20g)、Na2CO3(16g)和水(600ml)。此混合物在回流温度下加热3小时。使溶剂部分蒸发(2/3)。剩余混合物在室温放置0.5小时，最后将沉淀的结晶产物滤出、用水洗涤、干燥。肟衍生物的产率7g。Mp 216-218℃。向HgCl2(200g)的水(4升)溶液中添加切成小片(0.5×0.5cm)的铝箔(125g)。让这些小片滞留约1分钟，随后滤出，用乙醇洗涤。使肟衍生物(25g)悬浮在甲醇(2升)和水(500ml)中，添加该铝箔。所形成的混合物搅拌5天。将沉淀物滤出，用甲醇洗涤。合并的甲醇溶液进行真空蒸发。剩余的粗产品与二乙醚一起搅拌。将未溶解的起始原料(肟)滤出，真空蒸发二乙醚，留下粘稠油状的标题化合物。产率23g。1H NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H)，1.40-1.1.75(m，4H)，1.90-2.05(m，2H)，2.50-2.60(m，2H)，3.90(宽t，1H)，4.30(q，2H).
实例4
4-氨基-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐4a，对映体A
把(R，S)-4-氨基-3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑3a(17.5g)溶解在二氯甲烷(500ml)中，在5℃添加三乙胺(30ml)。在5-10℃滴加(R)-(-)-α-甲氧基苯乙酰氯(22g)的二氯甲烷(80ml)溶液。所形成的混合物在室温搅拌2小时。加水(2升)，分离有机相，用稀盐酸洗涤，像以上那样进行后处理。产率34g。这种混合物的非对映体用制备型硅胶HPLC(用庚烷/乙酸乙酯(3∶2)洗脱)分离。极性较小的非对映体B的产率13g，呈油状。极性较大的非对映体A的产率11.5g。Mp 96-97℃。1H NMR(CDCl)δ1.30(t，3H)，1.80-2.05(m，4H)，2.45-2.75(m，2H)，3.30(s，3H)，4.25(q，2H)，4.60(s，1H)，4.95(dt，1H)，6.85(宽d，1H)，7.30-7.45(m，5H).把非对映体A(3.7g)溶解在48％氢溴酸水溶液(175ml)和水(175ml)中。此溶液回流1.25小时。真空蒸发溶剂。加二氯甲烷和水。将有机相分离、用水洗涤、最后抛弃。合并的水相真空蒸发。添加乙醇/乙醚(1∶1)，将沉淀物滤出，蒸发溶剂，留下不纯的粗氢溴酸盐4a(对映体A)，呈油状。产率4.0g。其纯化见以下实例5和6。从非对映体B相应地分离出对映体B的粗氢溴酸盐4a。
实例5
4-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑5a，对映体A
把实例4的粗4-氨基-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐4a对映体A的混合物(4.0g)溶解在水/二噁烷的1∶1混合物中。冷却到10℃之后，添加NaOH溶液(1.2g的12ml水溶液)。在15～20℃添加溶解在二噁烷(12ml)中的草酸二叔酯(3.5g)。该混合物在室温搅拌1.5小时。加水(120ml)，加少量NaOH把pH调到＞10。再搅拌30分钟后，添加二乙醚(200ml)。将有机相分离、抛弃。添加KHSO4，把pH调到3～4，水相用二乙醚(2×100ml)萃取。合并的有机相同上述一样进行后处理，留下粗的Boc保护的标题化合物。用硅胶柱色谱法(用庚烷/乙酸乙酯/乙醇(7∶3∶1)洗脱)得到纯粹的标题化合物5a。产率0.9g。
Mp：135℃.1H NMR(CDCl3)δ 1.45(s，9H)，1.75-2.10(m，4H)，2.45-2.70(m，2H)，4.50(dt，1H)，5.05(宽d，1H).
用类似方法制备了相应的对映体B：
4-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑5b时映体B。Mp 134℃。其NMR谱同以上化合物5a的NMR谱。
实例6
(+)-4-氨基-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·盐酸盐6a(＝(S)异构体)
把实例5得到的Boc保护的对映体A 5a(0.9g)溶解在饱和HCl乙醚溶液(200ml)中，在室温搅拌1.25小时。将溶剂蒸发，把剩余的油溶解在乙醇/乙醚的1∶1混合液中。滤出沉淀的结晶标题化合物。产率：0.5g。Mp 209-210℃.[α]D＝+19.4(c＝1.0M，甲醇).1HNMR(DMSO-d6)δ1.75-2.05(m，4H)，2.55-2.65(m，2H)，4.25(宽t，1H)，8.40(宽s，4H).MSm/z(％)：155(MH+，49％，138(100％)，113(16％)，65(58％).
用相应的方法制备了(-)-异构体(或(R)-异构体)：
(-)-(R)-4-氨基-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·盐酸盐6b。Mp 209-210℃。[α]D＝-20℃(c＝1.0M，甲醇)。1H NMR和MS谱同以上(+)-对映体的一样。
通过化合物7a的非对映体(R)-(-)-α-甲氧基苯酰基羧酰胺衍生物的HPLC分离，以相应方式拆析了化合物8a，用改进的实例4方法去掉保护基团。
(+)-3-羟基-4-甲氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐6c
在0～5℃，用20分钟时间，向通过HPLC色谱法分离并溶解在无水THF中的极性最大的非对映体(9g)中，滴加1M三乙基硼氢化锂的无水THF溶液(80ml)。该混合物进一步在室温搅拌过夜。将混合物倾到冰上(500g)，添加浓盐酸把pH调到2。混合物真空蒸发，脱除THF。留下的水溶液用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。添加浓NaOH溶液(pH 11)，使剩余水溶液成为碱性。添加乙酸乙酯(100ml)，随后分离有机相，同上进行后处理。这样分离的3-乙氧基-4-甲氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑对映体(4.6g)全部溶解在33％HBr/冰醋酸混合液(150ml)中。此混合物加热到90℃，搅拌1小时。溶液真空蒸发。剩余粘稠油状物与乙醇/乙醚(1∶1)混合液一起搅拌。把沉淀的氢溴酸盐滤出、真空干燥过夜。产率4.2g。Mp 207-209℃。[α]D＝+5.6°(c＝1.0M，甲醇)。1H NMR和MS谱同外消旋混合物，即化合物8a的谱一样。HPLC测定的对映体纯度：ee＞99。
从其它非对映体羧酰胺衍生物类似地制备了(-)-3-羟基-4-甲氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑氢溴酸盐6d。Mp 208-209℃。[α]D＝-5.9°(c＝1.0M，甲醇)。HPLC测定的对映体纯度：ee＞99。
实例7
(R，S)-3-乙氧基-4-甲氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑7a
向3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-4-酮2a(4.5g)的甲醇(100ml)溶液中添加甲胺盐酸盐(15g)、33％甲胺(5ml)乙醇溶液和分子筛(3 )粉末。最后添加氰基硼氢化钠(7g)。混合物搅拌过夜。滤出无机盐、真空蒸发溶剂。添加乙酸乙酯和水，添加浓NaOH溶液把pH调到＞10。随后，有机相同以上一样进行后处理。粗标题化合物无需进一步纯化即可使用。产率4.8g。1H NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H)，1.65-1.80(m，3H)，1.85-2.00(m，1H)，2.05(s，1H)，2.45(s，3H)，2.50-2.60(m，2H)，3.60(t，1H)，4.30(q，2H).
  以类似方式合成了下列3-乙氧基异噁唑：
  (R，S)-4-[4，4-二(4-氟苯基)丁-1-基氨基]-3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑7b。
  1H NMR(CDCl3)δ 1.35(t，3H)，1.40-1.55(m，3H)，1.60-1.85(m，
                                            10     2
  3H)，1.90-2.10(m，3H)，2.45-2.60(m，2H)，2.65(t，2H)，3.70(t，1H)，3.85(t，1H)，
  4.30(q，2H)，6.95(t，4H)，7.15(dd，4H).
  (R，S)-3-乙氧基-4-(2-羟基乙氨基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑7c。
Mp 72-74℃.1H NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H)，1.65-2.00(m，4H)，2.45(s，2H)，2.45-
2.70(m，2H)，2.85(t，2H)，3.60-3.70(m，2H)，3.75(t，1H)，4.30(q，2H).
(R，S)-3-乙氧基-4-(1-吡咯烷基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑7d。1H NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H)，1.40-1.55(m，2H)，1.70-1.90(m，6H)，2.00-2.25(m，2H)，2.50-2.80(m，4H)，3.25(t，1H)，4.30(dq，2H).
(R，S)-4-(4，4-二苯基丁-1-基氨基)-3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑，7e。是通过丁胺30a制备的，以油状物形式分离。1H NMR(CDCl3)δ1.35(t，3H)，1.40-1.50(m，2H)，1.60(s，1H)，1.60-2.00(m，6H)，2.00-2.20(m，2H)，2.45-2.60(m，2H)，2.65(t，2H)，3.65(t，1H)，3.85(t，1H)，4.30(q，2H)，7.10-7.30(m，10H).
(R，S)-4-(4-苯基丁-1-基氨基)-3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑7f。以油状物形式分离。1H NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H)，1.60(s，1H)，1.50-2.00(m，8H)，2.50-2.70(m，6H)，3.70(t，1H)，4.30(q，2H)，7.15-7.35(m，5H).
(R，S)-4-(3，3-二苯基丙-1-基氨基)-3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑7g。以油状物形式分离。1H NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H)，1.60(s，1H)，1.60-1.80(m，4H)，1.85-2.00(m，1H)，2.25(q，2H)，2.50-2.65(m，3H)，3.65(t，1H)，4.10(t，1H)，4.25(q，2H)，7.15-7.35(m，10H).
(R，S)-4-[N-[3-(10，11-二氢二苯并[a，d]环庚-5-亚基)丙-1-基]氨基]-3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑，7h。是通过3-(10，11-二氢二苯并[a，d]环庚-5-亚基)丙胺·盐酸盐制备的(按J.Org.Chem.(1962)，Vol.27，4134-37所述的方法制备)，以油状物形式分离。1HNMR(CDCl3)δ1.40(t，3H)，1.50-2.05(m，6H)，2.35(q，2H)，2.40-2.65(m，2H)，2.65-2.85(m，2H)，2.85-3.50(m，3H)，3.65(t，1H)，4.25(q，2H)，5.90(t，1H)，7.00-7.07(m，1H)，7.07-7.21(m，6H)，7.21-7.33(m，1H).
实例8A
(R，S)-3-羟基-4-甲氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐8a(方法c))
(R，S)-3-乙氧基-4-甲氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑7a(3.8g)在33％HBr冰醋酸溶液(150ml)中的溶液，在60～75℃加热1小时。真空蒸发溶剂，添加乙醇/乙醚的1∶1混合液。滤出结晶氢溴酸盐8a。产率：3.6g。
Mp：184-186℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.75-2.15(m，4H)，2.65(s，3H)，2.60-2.70(m，2H)，4.20(broad signal，1H)，8.60(宽、s，1H).
相应地合成了下列化合物：
(R，S)-4-[4，4-二(4-氟苯基)丁-1-基氨基]-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐8b。Mp 205-206℃.1H NMR(DMSO-d6)δ 1.45-1.60(m，2H)，1.70-2.10(m，6H)，2.55-2.70(m，2H)，3.05(t，2H)，4.00(t，1H)，4.20(宽s，1H)，7.15(t，4H)，7.35(dd，4H).MS m/z(％)：399(MH+，4％)，138(100％)，67(84％).
(R，S)-4-(2-乙酰氧基乙氨基)-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑氢溴酸盐8c。Mp 164-165℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.95(m，2H)，2.00-2.20(m，2H)，2.10(s，3H)，2.55-2.70(m，2H)，3.30(t，2H)，4.20-4.40(m，3H).MSm/z(％)：241(MH+，17％)，138(59％)，67(100％)，41(84％).
(R，S)-3-羟基-4-(1-吡咯烷基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐8d。
Mp 209-210℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.30(m，8H)，2.60-2.75(m，2H)，3.10-3.70(m，4H)，4.35(宽s，1H)MS m/z(％)：209(MH+，5％)，138(35％)，72(56％)，67(100％)，41(79％).
(R，S)-4-(2-丙烯-1-基氨基)-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·草酸盐(丙酮)8f。此化合物是通过4-叔丁氧羰基氨基衍生物纯化的，后者按实例8B中所述去保护。Mp 182-183℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.75-2.20(m，4H)，2.60-2.75(m，2H)，3.65(d，2H)，4.15(宽s，1H)，5.40(d，1H)，5.45(d，1H)，5.85-6.00(m，1H)，7.70(宽信号，3H).MS m/z(％)：195(MH+，9％)，138(57％)，67(100％)，41(92％).
(R，S)-4-(4，4-二苯基丁-1-基氨基)-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐8g。Mp 221-222℃(乙醇).1H NMR(DMSO-d6)δ1.45-1.65(m，2H)，1.70-2.10(m，6H)，2.55-2.75(m，2H)，3.05(t，2H)，3.95(t，1H)，4.20(宽s，1H)，7.15-7.40(m，10H).MS m/z(％)：363(MH+，100％)，138(89％).
(R，S)-4-(4-苯基丁-1-基氨基)-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐8h。Mp 202-204℃(乙醇).1H NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.65(m，4H)，1.70-2.15(m，4H)，2.50-2.70(m，4H)，3.00(broad t，2H)，4.25(宽s，1H)，7.15-7.35(m，5H).MS m/z(％)：287(MH+，6％)，138(100％)，91(42％)，67(63％).
(R，S)-4-(3，3-二苯基丙-1-基氨基)-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐8i。Mp 218-220 ℃(乙醇).1H NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.10(m，4H)，2.40(t，2H)，2.55-2.70(m，2H)，2.95(t，2H)，4.05(t，1H)，4.25(宽s，1H)，7.15-7.40(m.10H).MS m/z(％)：349(MH+，5％)，138(100％)，67(30％).
以类似方式制备下列化合物，所不同的是，标题化合物是用丙酮(8j、8k、8l、8m、8n、8p)或二乙醚(8o)结晶的。
(R，S)-4-[N-[3-(10，11-二氢二苯并[a，d]环庚-5-亚基)丙-1-基]氨基]-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐8j。Mp 228-230℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55-2.00(m，4H)，2.15-2.65(m，4H)，2.65-3.00(m，4H)，3.10-3.40(m，2H)，3.77-3.87(m，1H)，5.80(t，1H)，7.00-7.28(m，8H)，MS m/z(％)：387(MH+，5％)，233(7％)，138(41％)，43(100％)
(R，S)-4-[N-[3-(10，11-二氢二苯并[a，d]环庚-5-亚基)丙-1-基]甲氨基]-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐8k。  Mp 215-217℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.10(m，4H)，2.40-2.95(m，6H)，3.05-3.44(m，7H)，4.34-4.43(m，1H)，5.80(t，1H)，7.05-7.30(m，8H)，MS m/z(％)：401(MH+，26％)，265(66％)，233(30％)，138(84％)，43(100％)
(R，S)-4-[N-3-(吩噻嗪-10-基)丙-1-基]氨基]-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐81。Mp 187-189℃.1H NMR(DMSO-d6)δ 1.65-2.12(m，6H)，2.50-2.71(m，2H)，3.00-3.16(m，2H)，3.95(t，2H)，4.09-4.20(m，1H)，6.97(dd，2H)，7.07(d，2H)，7.10-7.26(m，4H)，MS m/z(％)：394(MH+，3％)，256(7％)，138(18％)，43(100％)
(R，S)-4-[N-[4，4-二(2-甲苯基)丁-1-基]甲氨基]-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐8m。Mp 193-195℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.65-2.20(m，8H)，2.26(s，6H)，2.55-2.80(m，5H)，3.15-3.35(m，2H)，4.25(t，1H)，4.36-4.47(m，1H)，7.03-7.21(m，8H)，MS m/z(％)：405(MH+，4％)，268(27％)，138(30％)，43(100％)
(R，S)-4-[N-[4，4-二(2-甲苯基)丁-1-基]氨基]-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐8n。Mp 217-219℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.55-2.18(m，8H)，2.25(d，6H)，2.52-2.75(m，2H)，3.06(t，2H)，4.13-4.27(m，2H)，7.03-7.20(m，8H)，MS m/z(％)：391(MH+，7％)，195(15％)，145(80％)，138(92％)，105(100％)
(R，S)-4-[N-[1，1-二(2-甲苯基)丁-1-烯-4-基]甲氨基]-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑80。Mp 177-179℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.14(m，8H)，2.21(s，3H)，2.36-2.80(m，6H)，3.15-3.40(m，2H)，4.35-4.47(m，1H)，5.74(t，1H)，6.98-7.30(m，8H)，MS m/z(％)：403(MH+，19％)，266(40％)，143(77％)，138(100％)，105(49％)，67(20％)
(R，S)-4-[N-1，1-二(2-甲苯基)丁-1-烯-4-基]氨基]-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐8p。Mp 209-211℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.15(m，7H)，2.22(s，3H)，2.27-2.45(m，2H)，2.54-2.73(m，2H)，3.11(t，2H)，4.16-4.24(m，1H)，5.73(t，1H)，6.96-7.26(m，8H)，MS m/z(％)：389(MH+，5％)，143(33％)，138(100％)，105(29％)，67(44％).
实例8B
(R，S)-3-羟基-4-甲氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐8a(方法c))
本方法是实例8A中化合物8a和类似衍生物的制备方法的一种替代途径。
把草酸二叔丁酯(3.56g)的THF(50m1)溶液添加到(R，S)-3-乙氧基-4-氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐3a(2.60g)和碳酸钾(2.07g)的水(25ml)溶液中。混合物在室温搅拌20小时，蒸发。向残留物中加水(30ml)，混合物用乙醚(3×50ml)萃取。合并的有机萃取物干燥、蒸发，残留物用乙醚/石油醚重结晶，给出(R，S)-3-乙氧基-4-(叔丁氧羰基氨基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑(2.69g)：mp 111-113℃。把矿物油中的60％氢化钠(425mg)分小批添加到所述化合物(1.00g)和甲基碘(2.18ml)的THF(45ml)溶液中。混合物在室温搅拌过夜，添加甲醇以破坏过量的氢化钠。蒸发后，向残留物中加水(25ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取、干燥、蒸发，给出黄色油状(R，S)-3-乙氧基-4-(N-甲基叔丁氧羰基氨基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑(1.05g)。1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ1.40(t，3H)，1.55(s，9H)，1.65-2.2(m，4H)，2.55(m，2H)，2.60(s，3H)，4.35(q，2H)，5.20(m，1H).A33％氢溴酸的冰醋酸溶液(15ml)添加到(R，S)-3-乙氧基-4-(N-甲基叔丁氧羰基氨基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑(1.05g)中，混合物在80℃搅拌25min。蒸发后，向残留物中添加33％氢溴酸的冰醋酸溶液(15ml)，混合物在80℃搅拌25min。蒸发，残留物重结晶(乙腈-乙醇-乙醚)，给出标题化合物(807mg)：mp188-190℃。1H NMR(60 MhzD2O)δ 2.05(m，4H)，2.75(m，2H)，2.85(s，3H)，4.35(m，1H).
用乙基碘代替甲基碘，以类似方式制备了如下化合物：
(R，S)-4-乙氨基-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐8e。Mp：188-191℃(用乙腈-乙醇-乙醇结晶)。1H NMR(60 MHz，D2O)δ1.30(t，3H)，2.05(m，4H)，2.70(m，2H)，3.25(q，2H)，4.35(m，1H).
实例9
(R，S)-4-(2-羟基乙氨基)-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐9a
向(R，S)-4-(2-乙酰氧基乙氨基)-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐8c(1.3g)的水(50ml)溶液中添加48％HBr水溶液(7ml)。混合物在100℃加热1小时。真空蒸发溶剂，把剩余油状物溶解在乙醇中。当大部分乙醇蒸发时，化合物9a的氢溴酸盐结晶，随后滤出、干燥。产率：0.9g。Mp 172-173℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.95(m，2H)，1.95-2.30(m，2H)，2.55-2.75(m，2H)，3.10(t，2H)，3.70(q，2H)，4.25(宽s，1H)，5.20(宽s，1H)，8.65(宽s，2H)，11.95(宽s，1H).MS m/z(％)：199(MH+，16％)，138(33％)，67(91％)，41(100％).
实例10
(R，S)-4-[N-[4，4-二(4-氟苯基)丁-1-基]-N-甲氨基]-3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑10a
向(R，S)-3-乙氧基-4-甲氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑7a(1.0g)的甲基·异丁基酮(MIBK)(10ml)溶液中添加4，4-二(4-氟苯基)丁-1-基氯(2.0g)、碳酸钾(1.0g)和碘化钾(0.5g)。混合物回流过夜。滤出无机盐，蒸发MIBK。残留油状物用硅胶柱色谱法(用庚烷/乙酸乙酯(2∶3)洗脱)纯化。油状标题化合物的产率1.6g。1H NMR(CDCl3)δ1.35(t，3H)，1.35-1.50(m，2H)，1.60-1.75(m，3H)，1.90-2.05(m，3H)，2.20(s，3H)，2.35-2.60(m，4H)，3.60(t，1H)，3.85(t，1H)，4.25(q，2H)，6.95(t，4H)，7.15(dd，4H).
以相应方式制备了如下3-乙氧基衍生物：
(R，S)-4-[N-(4，4-二苯基丁-1-基)-N-甲氨基]-3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑10b，通过用4，4-二苯基丁-1-基碘29a进行烷基化来制备，分离成种油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.30(t，3H)，1.35-1.50(m，2H)，1.60-1.70(m，4H)，1.90-2.10(m，2H)，2.15(s，3H)，2.30-2.50(m，4H)，3.55(t，1H)，3.85(t，1H)，4.25(q，2H)，7.10-7.30(m，10H).
以类似方式制备下列化合物，所不同的是，烷基化是在丙酮中、不添加碘化钾进行的。
(R，S)-4-[N-[3-(10，11-二氢二苯并[a，d]环庚-5-亚基)丙-1-基]甲氨基]-3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑10c。通过用3-(10，11-二氢二苯并[a，d]环庚-5-亚基)丙-1-基溴(按J.Org.Chem.(1962)，V0l.27，4134-37所述方法制备)进行烷基化来制备，分离成油状物。1HNMR(CDCl3)δ1.30(t，3H)，1.60-1.74(m，3H)，1.87-2.06(m，1H)，2.20(s，3H)，2.20-2.35(m，2H)，2.45-2.70(m，4H)，2.70-3.50(m，4H)，3.50-3.63(m，1H)，4.24(q，2H)，5.88(t，1H)，6.98-7.30(m，8H)
(R，S)-4-[N-[4，4-二(2-甲苯基)丁-1-基]甲氨基]-3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑10d。通过用4，4-二(2-甲苯基)丁-1-基碘34a进行烷基化来制备，分离成油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.28(t，3H)，1.42-1.56(m，2H)，1.60-1.80(m，4H)，1.87-2.05(m，3H)，2.20(s，3H)，2.26(dd，6H)，2.35-2.60(m，4H)，3.60(t，1H)，4.23(q，2H)，7.00-7.17(m，8H)
(R，S)-4-[N-[1，1-二(2-甲苯基)丁-1-烯-4-基]甲氨基]-3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑10e。通过用4，4-二(2-甲苯基)丁-3-烯基碘36a进行烷基化来制备，分离成油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.33(t，3H)，1.55-1.80(m，4H)，1.90-2.07(m，2H)，2.17(dd，6H)，2.26(s，3H)，2.45-2.67(m，4H)，3.57(t，1H)，4.26(q，2H)，5.81(t，1H)，7.00-7.17(m，8H)
实例11(方法c)
(R，S)-4-[N-[4，4-二(4-氟苯基)丁-1-基]-N-甲基氨基]-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐11a
实例10的产品10a(1.6g)全部在33％氢溴酸的冰醋酸溶液(60ml)中在80℃加热1小时。真空蒸发溶剂。残留粗产品重复溶于乙醇中和真空蒸发。残留粘稠油状物溶于冰醋酸(15ml)中，加水(150ml)。冻干过夜之后，留下一种无定形的标题化合物11a粉末。这种粉末与二乙醚一起搅拌、滤出。在50℃真空干燥24小时后，收集纯粹无定形氢溴酸盐。产率1.2g。Mp 68-70℃。1H NMR(DMSO-d6记录温度60℃)δ1.60-2.15(m，8H)，2.55-2.70(m，2H)，2.70(宽s，3H)，3.20(宽t，2H)，4.05(t，1H)，4.45(t，1H)，7.10(t，4H)，7.35(dd，4H).MS m/z(％)：413(MH+，10％)，203(13％)，138(100％)，109(12％)， 67(58％).
以相应方式制备如下3-羟基衍生物：
(R，S)-4-[N-(4，4-二苯基丁-1-基)-N-甲氨基]-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐11b。Mp174-176℃(乙醇/＝乙醚(1∶1))。1HNMR(DMSO-d6)δ1.50-2.10(m，6H)，2.60-2.80(m，4H)，3.15-3.40(m，2H)，3.30(s，3H)，3.95(t，1H)，4.40(宽s，1H)，7.15-7.45(m，10H).MS m/z(％)：377(MH+，100％)，240(56％)，138(49％).
实例12
(R，S)-4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑12a
在10℃，向(R，S)-3-羟基-4-甲氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐8a(7.0g)的二噁烷(50ml)与水(80ml)混合物溶液中添加NaOH(1.1g)和连二碳酸二叔丁酯(6.0g)的二噁烷(20ml)溶液。混合物在室温下搅拌1.5小时。加水(150ml)。再搅拌20分钟之后，添加二乙醚(100ml)。将有机相分离、抛弃。添加KHSO4把水相的pH调到4。水相用二乙醚(3×100ml)重复萃取。合并的有机相同以上一样进行后处理。产率5.3g。Mp 151-152℃.1H NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，1.65-2.10(m，4H)，2.55-2.65(m，2H)，2.75(s，3H)，5.15(宽s，1H).
用相同方法合成：
(R，S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑12b。Mp 175-177℃(用乙酸乙酯-石油醚结晶)。
实例13
(R，S)-4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-新戊酰氧甲氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑13a
向(R，S)-4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑12a(5g)的丙酮(50ml)悬浮液中，(在30℃以下的温度)小心添加叔丁醇钾(2.5g)。添加新戊酰甲基碘(7.5g)的丙酮(10ml)溶液，混合物搅拌过夜。将无机盐滤出、蒸发丙酮。硅胶柱色谱法(用庚烷/乙酸乙酯(3∶2)洗脱)纯化产生3.9g油状标题化合物13a 1H NMR(CDCl3)δ1.30(s，9H)，1.50(s，9H)，1.50-2.10(m，6H)，2.50-2.60(m，5H)，5.00-5.30(宽信号，1H)，5.85(dd，2H).
柱色谱法纯化的一个极性较大级分含有2.1g(R，S)-4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-2-新戊酰氧甲基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-3-酮13b。1H NMR(CDCl3)δ1.20(s，9H)，1.50(s，9H)，1.60-2.10(m，4H)，2.40-2.50(m，2H)，2.65(s，3H)，5.00-5.10(宽信号，1H)，5.75(s，2H).
相应地合成了下列化合物：
(R，S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-3-新戊酰氧甲氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑13c(油)。1H-NMR(CDCl3)δ1.25(s，9H)，1.45(s，9H)，1.80-1.95(m，4H)，2.50-2.75(m，2H)，4.75(宽s，2H)，5.90(s，2H).
(R，S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-新戊酰氧甲基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑13d(油)。1H-NMR(CDCl3)δ1.20(s，9H)，1.45(s，9H)，1.80-2.00(m，4H)，2.30-2.55(m，2H)，4.50-4.90(m，2H)，5.75(s，2H).
实例14
(R，S)-4-甲氨基-3-新戊酰氧甲氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·半草酸盐14a(方法a))
向保持在20℃的(R，S)-4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-新戊酰氧甲氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑13a(3.7g)的二氯甲烷溶液中添加三氟乙酸(19ml)。混合物在20℃又搅拌1小时。在室温下真空蒸发溶剂。把残留油状物溶解在二乙醚(100ml)和水(100ml)中。添加碳酸钾，以达到pH＞9。将有机相分离，同以上一样进行后处理。游离碱形式粗标题化合物的产率2.4g。向14a碱全部溶于乙醇(10ml)的溶液中添加草酸(0.7g)。滤出沉淀的半草酸盐。产率1.2g。Mp 201-202℃。1HNMR(DMSO-d6)δ1.15(s，9H)，1.65-2.05(m，4H)，2.40(s，3H)，2.55-2.80(m，2H)，3.85(t，1H)，5.90(dd，2H).MS m/z(％)：283(MH+)，138(30％)，57(100％).
以相应方式，从(R，S)-4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-2-新戊酰氧甲基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-3-酮(13b)分离出(R，S)-4-甲氨基-2-新戊酰氧甲基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-3-酮·半草酸盐14b。Mp 177-178℃(用丙酮结晶)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(s，9H)，1.60-2.05(m，4H)，2.50(s，3H)，2.45-2.60(m，2H)，3.80(t，1H)，5.80(dd，2H).MS m/z(％)：283(MH+)，123(52％)，57(52％)，55(100％).
类似地，(R，S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-3-新戊酰氧甲氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑13c用2.5M  HCl的乙酸乙酯溶液处理，给出(R，S)-4-氨基-3-新戊酰氧甲氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·盐酸盐14c。Mp 157-158℃(用乙腈-乙醚结晶)。1H-NMR(CDCl3)δ 1.20(s，9H)，2.0-2.35(m，4H)，2.50-2.85(m，2H)，4.25-4.50(m，1H)，5.90(s，2H).
化合物14a的对映体制备如下：
从(+)-3-羟基-4-甲氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐6c，按照实例12的程序，与草酸二叔丁酯反应，制备了4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑的相应对映体。同在实例13中一样，与新戊酰氧甲基碘进一步反应，给出4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-新戊酰氧甲氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑的纯异构体。如前面所述(实例14)，通过用三氟乙酸处理，使Boc保护基脱除。以半草酸盐形式，用丙酮结晶出化合物14a的纯对映体A。Mp211-213℃。旋光度是[α]D＝-5.4°(c＝1，MeOH)。
以相应方式，从化合物6d制备了另一种异构体：
4-甲氨基-3-新戊酰氧甲氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·半草酸盐，对映体B，Mp 210-213℃。旋光度是[α]D＝+5.6°(c＝1，MeOH)。
为了证明对映体纯度，在R(-)-1-(9-蒽基)-2，2，2-三氟乙醇的存在下对两种化合物都进行1H NMR分析。叔丁基和甲基两者的单线态都分裂成外消旋体的两个单线态信号。对映体A在δ(ppm)1.15(s，9H)和2.15(s，3H)给出单线态。对映体B在δ(ppm)1.20(s，9H)和2.25(s，3H)给出单线态。在这两种化合物中均未检出来自其它异构体的杂质。检测极限估计为2％。
实例15(方法a))
(R，S)-4-甲氨基-2-苯基氨基羰基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-3-酮·盐酸盐15a
向(R，S)-4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑12a(1.0g)的二氯甲烷(10ml)溶液中添加苯基异氰酸酯(0.6ml)。该混合物在室温下搅拌过夜。蒸发二氯甲烷。用二乙醚结晶出(R，S)-4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-2-苯基氨基羰基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-3-酮。把所述结晶化合物(0.4g)悬浮在饱和的氯化氢二乙醚溶液中。搅拌几分钟后，该化合物几乎全部溶解，标题化合物的盐酸盐开始沉淀。搅拌2小时后，将沉淀的标题化合物滤出，用二乙醚仔细洗涤。产率0.3g。Mp 168-170℃。1HNMR(DMSO-d6)δ1.65-2.05(m，2H)，2.15-2.30(m，2H)，2.65(s，3H)，2.60-2.80(m，2H)，4.20(宽s，1H)，7.20(t，1H)，7.40(t，2H)，7.55(d，2H).
以相应方式制备了下列化合物：
(R，S)-2-甲基氨基羰基-4-甲氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑-3-酮·草酸盐15h  Mp：153℃(丙酮)。1H NMR(DMSO-d6)δ 1.75-2.15(m，4H)，2.60-2.70(m，2H)，2.65(s，3H)，2.85(d，3H)，4.15(宽s，1H)，7.80(q，1H)，9.15(宽  s，3H).MS m/z(％)：226(MH+)，160(9％)，138(57％)，67(100％)，65(50％).
(R，S)-2-苄基氨基羰基-4-甲氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑-3-酮·盐酸盐15c。Mp：85-89℃(二乙醚)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.05(m，2H)，2.10-2.30(m，2H)，2.60-2.80(m，2H)，2.65(s，3H)，4.15(宽s，1H)，4.45(d，2H)，7.20-7.40(m，5H)，8.45(t，1H)，9.30-9.60(宽d，2H).MS m/z(％)：302(MH+)，169(8％)，138(58％)，91(97％)，65(100％).
实例16
(R，S)-4-[N-[二(4-氟苯基)甲基-2-氧乙基]-N-甲基氨基]-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·钠盐16a(方法c))
向(R，S)-4-甲氨基-3-新戊酰氧甲氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑14a(1.1g)的MIBK(18ml)溶液中添加碳酸钾(0.7g)和甲磺酸二(4-氟苯基)甲基-2-氧乙醇酯(1.8g)。混合物回流过夜。滤出无机盐，蒸发MIBK。柱色谱法纯化给出(R，S)-4-[N-[二(4-氟苯基)甲基-2-氧乙基]-N-甲基氨基]-3-新戊酰氧甲氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑。产率1.4g。1H NMR(CDCl3)δ1.20(s，9H)，1.60-1.80(m，3H)，1.95-2.05(m，1H)，2.25(s，3H)，2.55(宽t，2H)，2.60-2.80(m，2H)，3.50(t，2H)，3.65(dt，1H)，5.35(s，1H)，5.90(dd，2H)，7.00(t，4H)，7.30(dd，4H)，7.55(d，2H)·向新戊酰氧甲基保护的衍生物(0.6g)的乙醇(7ml)溶液中添加水(1.4ml)和NaOH粉末(0.7g)。混合物搅拌过夜。真空蒸发乙醇，加水(25ml)。滤出沉淀的结晶产物，用水洗涤。在70～80℃真空干燥过夜之后，残留350mg标题化合物的纯钠盐。Mp：178-81℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.90(m，2H)，2.15-2.35(m，4H)，2.60-2.85(m，2H)，3.25(t，1H)，3.40(t，2H)，MS m/z(％)：415(MH+，4％)，203(100％)，183(63％)，138(42％)，67(30％).
以相应方式制备下列化合物：
(R，S)-4-[N-[二(4-氯苯基)甲基-2-氧乙基]-N-甲基氨基]-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑钠盐16b。Mp：201-203℃(水/乙醇)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.60(m，2H)，1.60-1.70(m，1H)，1.75-1.85(m，1H)，2.20-2.35(m，2H)，2.20(s，3H)，2.65-2.90(m，2H)，3.35(t，1H)，3.35-3.50(m，2H)，5.55(s，1H)，7.45(s，8H).MS m/z(％)：447(MH+)，235(78％)，165(57％)，138(100％)，67(56％).
(R，S)-4-[N-(二苯基甲基-2-氧乙基)-N-甲基氨基]-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·盐酸盐16c。Mp：108-113℃(无定形)(二乙醚)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.70-2.10(m，2H)，2.10-2.30(m，2H)，2.60-2.75(m，2H)，2.80(宽s，3H)，3.40-3.60(m，2H)，3.80(宽t，2H)，4.55(broad s，1H)，5.55(s，1H)，7.20-7.45(m，10H).MS m/z(％)：379(MH+，4％)，167(100％)，152(74％)，138(36％)，67(32％).
以类似方式，在乙醇水溶液中用NaOH处理(R，S)-4-[N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-N-甲基氨基]-3-新戊酰氧甲氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑，然后用4M  HCl酸化，用二氯甲烷萃取，给出(R，S)-4-[N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-N-甲基氨基]-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·盐酸盐16d。Mp 135-138℃(用乙腈-乙醚结晶)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.95(s，3H)，2.0(s，3H)，1.95-2.20(m，4H)，2.55-2.90(m，6H)，3.35(s，3H)，4.40-4.50(m，1H)，6.0(t，1H)，6.85(d，1H)，6.95(d，1H)，7.35(d，1H)，7.55(d，1H).
实例17
(R，S)-3-乙氧基-4-二甲氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐17a
(R，S)-3-乙氧基-4-氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐3a(526mg)和1M  NaOH(8ml)的混合物用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并的萃取液干燥、蒸发。添加甲酸(3ml)、30％甲醛(3ml)和甲酸钠(3g)到残留物中，混合物在60℃搅拌3小时、在100℃搅拌20小时。蒸发后，向残留物中加水(20ml)，用2M  NaOH把pH调到10。混合物用二氯甲烷(3×40ml)萃取，合并的萃取液干燥、蒸发。把残留物溶解在乙醚(25ml)中，滴加过量33％氢溴酸的冰醋酸溶液，沉淀出标题化合物(422mg)。用乙腈-乙醚重结晶，给出分析纯化合物：mp158-160℃。1HNMR(60 MHz，D2O)δ1.60(t，3H)，2.20(m，4H)，2.85(m，2H)，3.05(s，6H)，4.50(q，2H)，4.55(m，1H).
实例18
(R，S)-4-二甲氨基-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐18a(方法c))
(R，S)-3-乙氧基-4-二甲氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐17a(250mg)和33％氢溴酸的冰醋酸溶液(5ml)的溶液在80℃搅拌25min。混合物蒸发，向残留中添加33％氢溴酸的冰醋酸溶液(5ml)。在80℃搅拌25min后，将混合物蒸发，残留物用乙腈-乙醇-乙醚重结晶，给出标题化合物(199mg)：Mp 183-186℃。该化合物有0.33mol结晶水。1H NMR(60 MHz， D2O)δ 2.35(m，4H)，3.00(m，2H)，3.25(s，6H)，4.70(m，1H).
实例19
(R，S)-3-苄氧基-4-甲氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·盐酸盐19a
(R，S)-3-羟基-4-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑12a(1.20g)和碳酸钾(1.23g)在DMF  (25ml)中的混合物在40℃搅拌45min。添加苄基溴(1.59ml)，连续在40℃搅拌20小时。反应混合物蒸发，向残留物中加水(25ml)。用二氯甲烷(3×50ml)萃取、干燥和蒸发，给出一种油状物。硅胶闪急色谱法(洗脱剂：含乙酸乙酯(0～75％)的甲苯)洗脱出(R，S)-3-苄氧基-4-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑(油状，620mg)。所述化合物(620mg)、1M HCl(15ml)和乙醇(20ml)的混合物在45℃搅拌80min。蒸发、残留物用乙腈-乙醚重结晶，给出标题化合物(460mg)。Mp 156-159℃。
相应地合成了如下化合物：
(R，S)-3-苄氧基-4-氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·盐酸盐19h。Mp 168-170℃。
实例20
(R，S)-3-羟基-4-[N-(4，4-二苯基3-丁-烯基)甲氨基]-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·盐酸盐20a(方法c))
化合物19a( 442mg)、碳酸钾(622mg)、碘化钠(50mg)和4，4-二苯基丁-3-烯基溴(646mg)在DMF(8ml)中的混合物在120℃搅拌24小时。添加4，4-二苯基丁-3-烯基溴(500mg)的DMF(3ml)溶液，继续在120℃搅拌24小时。反应混合物蒸发，向残留物中加水(20ml)。用乙醚(3×25ml)萃取、干燥、蒸发，给出一种油状物。硅胶闪急色谱法(洗脱剂：甲苯-乙酸乙酯(0～100％))给出(R，S)-3-苄氧基-4-[N-(4，4-二苯基丁-3-烯基)甲氨基]-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑(590mg)，呈浅黄色油状。所述化合物(590mg)的乙醇(1 6ml)和浓盐酸(gml)溶液回流3天。蒸发，残留物用丙酮-乙醇-乙醚重结晶，给出标题化合物(212mg)。Mp.119-120℃.1H NMR(D2O和DMSO-d6)δ1.60-1.98(m，4H)，2.35-2.6(m，2H)，2.58(s，3H)，3.10(m，2H)，4.18(m，1H)，5.91(t，1H)，7.0-7.4(m，10H)。1H NMR谱显示存在0.75当量乙醇。
相应地合成了下列化合物：
(R，S)-3-羟基-4-[N-(4，4-二苯基丁-3-烯基)氨基]-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·盐酸盐·水合物20b。Mp 140-143℃(用乙腈结晶)。1H-NMR(D2O和DMSO-d6)δ1.80-2.20(m，4H)，2.40-2.60(m，4H)，3.10-3.30(m，2H)，4.15-4.30(m，1H)，6.10(t，1H)，7.10-7.45(m，10H).
(R，S)-3-羟基-4-[N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)氨基]-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·盐酸盐20c。Mp 188-191℃(用乙醇-乙腈结晶)。
1H-NMR(D2O和DMSO-d6)δ1.85-2.15(m，4H)，2.05(s，3H)，2.08(s，3H)，2.45-2.90(m，4H)，3.15-3.30(m，2H)，4.20-4.35(m，1H)，6.10(t，1H)，6.90(m，1H)，7.0(m，1H)，7.25(t，1H)，7.40(t，1H).
实例21
2-苄氨基-3，4，5，6-四氢苯甲酰胺21a
环己酮-2-甲酰胺(杜邦公司的美国专利4169952(1979))(10.0g)、苄胺(8.4g)、甲苯(35ml)和分子筛(联合碳化物公司3A，2g)的混合物在迪安-斯达克水分离器中回流2小时。反应混合物过滤、滤液蒸发。残留物用石油醚结晶，给出标题化合物(16g)。Mp 73-74℃。
实例22
3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑22a
向2-苄氨基-3，4，5，6-四氢苯甲酰胺21a(15g)的冰醋酸(100ml)溶液中，在80℃添加过量硫化氢4小时。反应混合物蒸发，向残留物中添加乙醚，使之结晶。把晶体溶解在乙酸乙酯(30ml)中，在室温滴加溴(8.3ml)的乙酸乙酯(30ml)溶液。混合物在室温搅拌20小时，蒸发。硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯-乙醇(1∶1)，含1％冰醋酸)给出标题化合物(3.3g)·Mp 157-158℃。
实例23
3-氯-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑23a
3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑22a(4.74g)、盐酸吡啶鎓(12.7g)、磷酸(2.1g)和磷酰氯(25ml)的混合物在90℃搅拌5小时。反应混合物蒸发，向残留物中添加乙酸乙酯(130ml)。添加饱和碳酸氢钠溶液(130ml)，搅拌10分钟后，将两相分离。水相用乙酸乙酯(2×150ml)萃取，合并的有机相干燥、蒸发，给出一种油状物。硅胶柱色谱法(洗脱剂：甲苯-乙酸乙酯(1∶1))给出黄色油状标题化合物(2.8g)。
实例24
3-氯-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑-4-酮24a
用1小时时间向3-氯-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑23a(2.7g)和浓硫酸(1.8ml)的冰醋酸(80ml)溶液中滴加重铬酸钠(4.4g)的冰醋酸(30ml)溶液。反应混合物在室温下再搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠溶液中和。用乙醚(3×150ml)萃取、干燥、蒸发，给出一种油状物。硅胶柱色谱法(洗脱剂：甲苯-乙酸乙酯(1∶1))先洗脱出3-氯-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑-7-酮(680mg)。后面的级分含有标题化合物(780mg)。Mp 84-85℃。
实例25
3-甲氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑-4-酮25a
3-氯-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑-4-酮24a(600mg)和钠(506mg)的甲醇(22ml)溶液的混合物在90℃搅拌1小时。反应混合物蒸发，向残留物中加水(20ml)。向二氯甲烷(3×30ml)萃取、干燥、蒸发，给出一种油状物。硅胶柱色谱法(洗脱剂：甲苯-乙酸乙酯(4∶1))给出标题化合物(251mg)。Mp 45-46℃。
实例26(方法c))
(R，S)-4-氨基-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑·氢溴酸盐26a
向3-甲氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑-4-酮25a(185mg)和乙酸铵(780mg)的甲醇(7ml)溶液中分批添加硼氢化钠(44mg)。混合物在室温下搅拌48小时，用浓盐酸酸化。混合物蒸发，向残留物中加水(3ml)。水溶液用乙醚(3×15ml)洗涤，添加固体氢氧化钾直至pH＞10。用乙醚(3×15ml)萃取、干燥、蒸发，给出一种油状物。把油状物溶解在乙醇中，添加过量盐酸乙酸乙酯溶液，沉淀出(R，S)-3-甲氧基-4-氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑·盐酸盐(68mg)。向所述盐酸盐(60mg)中添加33％氢溴酸的冰醋酸(3ml)溶液，混合物在室温下搅拌48小时。蒸发，残留物重结晶(甲醇-乙醚)，给出标题化合物(28mg)。Mp 160-165℃.1H NMR(D2O)δ1.78-2.04(m，3H)，2.05-2.28(m，1H)，2.72-2.87(m，2H)，4.23-4.39(m，1H).
实例27
(R，S)-3-羟基-4-甲氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑·氢溴酸盐27a
用化合物25a(200mg)的甲醇(5ml)溶液、33％甲胺(217μ1)的乙醇溶液、分子筛(3)粉末和氰基硼氢化钠(234mg)，像对化合物7a所述的那样，合成了(R，S)-3-甲氧基-4-甲氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑。所生成的油状物溶解在乙醚中，添加过量盐酸乙酸乙酯溶液，沉淀出(R，S)-3-甲氧基-4-甲氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑·盐酸盐(172mg)，Mp 146-148℃。向其100mg中添加氢溴酸的冰酯酸溶液(33％，6ml)，混合物在室温下搅拌48小时。蒸发，残留物用甲醇-乙醚重结晶，给出标题化合物(53mg)，Mp 192℃(分解)。1H-NMR(200MHz，D2O)：δ1.82-2.24(m，4H)，2.72(s，3H)，2.68-2.92(m，2H)，4.16-4.30(1H).
实例28(方法e))
(R，S)-3-羟基-N-甲基-N-(4-苯氧羰基)氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑28a
向保持在0℃的、(R，S)-3-羟基-N-甲氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐(1.0g)和三乙胺(1.8ml)的干燥二甲基甲酰胺(10ml)溶液中滴加氯甲酸苯酯(0.7g)的THF(10ml)溶液。在室温下搅拌过夜之后，加水(200ml)和乙酸乙酯(100ml)。添加盐酸把pH调到1～2。将有机相分离，同以上一样进行后处理。与二乙醚一起搅拌，结晶出标题化合物。产率1.0g。Mp 147-149℃.1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.95(m，2H)，2.05-2.20(m，2H)，2.6-2.7(m，2H)，2.85(s，1H)，2.95(s，2H)，5.35(宽s，1H)，7.10-7.40(m，5H)，8.05(宽s，1H).MS m/z(％)：289(MH+，10％)，138(100％)，95(24％)，67(77％).
实例29
4，4-二苯基丁-1-基碘29a
向镁屑(15g)的干燥THF(75ml)悬浮液中添加少许溴苯(0.5g)。初期放热反应开始之后，把混合物加热到回流，用30分钟时间滴加溴苯(90g)的干燥THF(200ml)溶液。混合物又加热1.5小时。将混合物冷却到室温，在惰性气氛下滤出过量的镁。在15～25℃滴加4-氯丁酸甲酯(40g)的干燥THF(160ml)溶液。进一步搅拌30分钟后，把混合物倾入NH4Cl和冰的水溶液中。添加二乙醚(500ml)。有机相按照标准后处理程序进行后处理。得到65g粗4-氯-1，1-二苯基丁-1-醇。把这种粗醇(30g)溶解在冰醋酸(60ml)和57％碘酸水溶液(60ml)的混合物中。添加红磷(5g)，混合物回流6小时。缓缓冷却到室温后，把混合物倾入水和二乙醚中。有机相按照以上标准程序进行后处理，得到39g油状标题丁基碘29a，无需进一步纯化即可使用。
实例30
4，4-二苯基丁-1-基胺·盐酸盐30a
向4，4-二苯基丁-1-基碘29a(20g)的干燥DMF(150ml)溶液中添加叠氮化钠(10g)。回流1.5小时后，把混合物冷却到室温，随后倾入二乙醚和水中。有机相按照以上标准程序进行后处理。产生4，4-二苯基丁-1-基叠氮14g。把粗叠氮化物(10g)溶解在乙醇(150ml)、水(10ml)和冰醋酸(10ml)中。添加2％钯/炭黑，混合物在Parr装置中在3大气压下加氢1.5小时。滤出催化剂，真空蒸发溶剂。把残留粘稠油状物溶解在水和二氯甲烷中。添加NaOH水溶液把pH调到＞11。将有机相分离、按照以上标准程序进行后处理。向该游离氨基化合物的二乙醚溶液中添加HCl，制备盐酸盐。产率3.4g。Mp 172-175℃。
以类似方式制备下列化合物，所不同的是，这些胺不以盐酸盐形式沉淀。
4，4-二(2-甲苯基)丁-1-基胺30b。通过4，4-二(2-甲苯基)丁-1-基碘33a制备，分离成油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.20(s宽，2H)，1.42-1.58(m，2H)，1.87-2.03(m，2H)，2.27(s，6H)，2.70(t，2H)，4.23(t，1H)，7.05-7.16(m，8H)
4，4-二(2-甲苯基)丁-3-烯基胺30c。通过4，4-二(2-甲苯基)丁-3-烯基碘36a，分离成油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.20(s  宽，2H)，2.11(s，3H)，2.18(q，2H)，2.26(s，3H)，2.77(t，2H)，5.75(t，1H)，7.02-7.18(m，8H).
实例31
(R，S)-3-苯甲酰氧甲氧基-4-甲氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·半草酸盐31a
苯甲酰氯(22g)、多聚甲醛(6g)和少数几粒ZnCl2晶体的混合物在100～105℃加热2.5小时。让反应混合物通过硅胶洗脱(用庚烷/二氯甲烷(1∶1)洗脱)，分离出粗苯甲酰氧甲基氯。产率12g。把粗氯化物全部溶解在丙酮(100ml)中，添加碘化钠。回流7小时后，真空蒸发丙酮，按标准后处理程序，用二乙醚从含硫代硫酸钠的水中萃取，分离出粗苯甲酰氧甲基碘。用硅胶柱色谱法(用庚烷/二氯甲烷(1∶1)洗脱)分离出纯碘化物衍生物。产率5g。在惰性氮气氛下，向(R，S)-4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑12a(1.5g)的丙酮(30ml)溶液中添加叔丁醇钾(0.8g)。把混合物冷却到10℃，添加苯甲酰氧甲基碘(2.5g)溶液。混合物在黑暗中在室温下搅拌过夜。真空蒸发丙酮，残留粗产物用硅胶柱色谱法(用庚烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱)纯化。产率1.3g，呈油状物。像以上所述那样，在二氯甲烷中用三氟乙酸处理，脱除叔丁氧羰基保护基。在溶剂蒸发后，把粗产品溶解在冰冷却的水中，添加稀碳酸钾水溶液，把pH调到9～10。用二乙醚萃取，有机相用以上标准程序进行后处理，给出1g粗标题产品。用丙酮结晶出半草酸盐31a。产率900mg。Mp 188-189℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.60-2.05(m，4H)，2.45(s，3H)，2.55-2.80(m，2H)，3.85(t，1H)，6.15(s，1H)，7.60(t，2H)，7.65-7.75(m，1H)，8.00(dd，2H).MSm/z(％)：303(MH+)，198(17％)，105(100％).
以相应方式制备下列3-取代的衍生物：
(R，S)-4-甲氨基-3-(2，4，6-三甲基苯甲酰氧甲氧基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·半草酸盐31b。Mp 217℃(丙酮)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.60-2.05(m，4H)，2.20(s，6H)，2.25(s，3H)，2.45(s，3H)，2.55-2.80(m，2H)，3.90(t，1H)，6.10(s，1H)，6.95(s，2H).MS m/z(％)：345(MH+)，240(100％)，147(94％)·
(R，S)-4-甲氨基-3-(2，6-二氟苯甲酰氧甲氧基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·半草酸盐31c。Mp 196-197℃(丙酮)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.60-2.05(m，4H)，2，45(s，3H)，2.55-2.80(m，2H)，3.85(t，1H)，6.15(s，2H)7.30(t，2H)，7.70-7.85(m，1H).MS m/z(％)：339(MH+)，234(17％)，141(100％).
(R，S)-4-甲氨基-3-(2-甲基苯甲酰氧甲氧基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·半草酸盐31d。Mp 195-196℃.1HNMR(DMSO-d6)δ1.60-2.05(m，4H)，2.40(s，3H)，2.50(s，3H)，2.55-2.80(m，2H)，3.85(t，1H)，6.10(s，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.55(t，1H)，7.90(d，1H).MS m/z(％)：317(MH+，2％)，212(19％)，119(100％)，91(74％).
实例32
(R，S)-4-[N-3-(吩噻嗪-10-基)丙-1-基氨基]-3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑32a
3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-4-酮2a(654mg)和3-(吩噻嗪-10-基)丙-1-基胺(按EP-A-0-200-450中所述制备)(1.02g)的甲苯(130ml)溶液在回流下(105℃)沸腾6小时。向沸腾溶液中添加对甲苯磺酸·一水合物(10mg)，再沸腾16小时。将此溶液冷却到5℃，然后添加到10℃的、NaCNBH4(635mg)的甲醇(50ml)溶液中。所形成的反应混合物搅拌20min，然后进一步添加NaCNBH4(500mg)。反应混合物在10℃再搅拌10min。把反应混合物倾入水中，将两相分离。水相用乙酸乙酯(3×250ml)萃取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、真空蒸发。残留物进行柱色谱法(正庚烷/乙酸乙酯(1∶1))纯化，给出油状标题化合物(640mg)。1H NMR(CDCl3)δ1.33(t，3H)，1.50-2.00(m，7H)，2.40-2.60(m，2H)，2.70-2.84(m，2H)，3.65(t，H)，3.97(t，2H)，4.26(q，2H)，6.85-6.95(m，4H)，7.08-7.18(m，4H)
实例33
2，2-二(2-甲苯基)四氢呋喃33a
向镁屑(33g)的干燥THF(150ml)悬浮液中添加2-溴甲苯(4ml)。反应混合物加热回流，放热反应开始。去掉加热罩，在回流温度下用1小时时间滴加2-溴甲苯(137ml)的干燥THF(500ml)溶液(放热反应)。所形成的反应混合物在回流下进一步沸腾1.5小时。把混合物冷却到室温，在惰性气氛下滤出过量Mg。在20℃添加4-氯丁酸甲酯(56.4g)的干燥THF(200ml)溶液。反应混合物在室温又搅拌1小时，然后倾入NH4Cl和冰的水溶液中。有机相按照标准后处理程序进行后处理。有机溶剂蒸发后，残留物悬浮在正庚烷/乙酸乙酯＝4/1的混合物中。所形成晶体过滤，给出2，2-二(2-甲苯基)四氢呋喃33a(32.5g)。1H NMR(CDCl3)δ1.96(s，6H)，1.96-2.10(m，2H)，2.57(t，2H)，4.02(t，2H)，7.00-7.07(m，2H)，7.07-7.23(m，4H)，7.57-7.65(m，2H)
实例34
4，4-二(2-甲苯基)丁-1-基碘34a
把粗2，2-二(2-甲苯基)四氢呋喃33a(28g)溶解在乙酸(250ml)中。添加5％钯/炭黑(3g)，混合物在Parr装置中在3大气压和55℃加氢5小时。将催化剂滤出、真空蒸发溶剂。残留油状物进行柱色谱法(正庚烷/乙酸乙酯(15∶1)洗脱)纯化，给出4，4-二(2-甲苯基)丁-1-醇(17g)。4，4-二(2-甲苯基)丁-1-醇(19g)的乙酸(400ml)溶液在回流下沸腾3小时。冷却的溶液进行真空蒸发，给出油状乙酸4，4-二(2-甲苯基)丁-1-酯(17g)。乙酸4，4-二(2-甲苯基)丁-1-酯(9.2g)的57％碘酸水溶液(150ml)溶液在回流下沸腾3小时。冷却的溶液倾入冰水混合物中，水相用二乙醚萃取。合并的有机相用水和饱和NaCl水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、真空蒸发，给出油状标题化合物34a(11.7g)，无需进一步纯化即可使用。1H NMR(CDCl3)δ1.80-2.10(m，4H)，2.28(s，6H)，3.17(t，2H)，4.26(t，1H)，7.12(s，8H)
实例35
(R，S)-4-[N-[4，4-二(2-甲苯基)丁-1-基]氨基]-3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑35a
用4，4-二(2-甲苯基)丁-1-基胺30b(1.7g)、3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-4-酮2a(1.0g)、异丙基化钛(IV)(4.3ml)、NaCNBH3(0.6g)和乙醇(20ml)，按照Synlett(1995)1079-1080中所述的程序，制备了标题化合物。标题化合物的产率是1.0g，分离成油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.32(t，3H)，1.40-1.85(m，7H)，1.85-2.05(m，3H)，2.27(s，6H)，2.45-2.75(m，4H)，3.68(t，1H)，4.27(q，2H)，7.05-7.15(m，8H)
(R，S)-4-[N-1，1-二(2-甲苯基)丁-1-烯-4-基氨基]-3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑35h
用4，4-二(2-甲苯基)丁-3-烯基胺30c(3.3g)、3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-4-酮2a(2.0g)、异丙基化钛(IV)(8.2ml)、NaCNBH3(1.4g)和乙醇(40ml)，按照Synlett(1995)1079-1080中所述的程序，制备了标题化合物。标题化合物的产率是1.9g，分离成油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.33(t，3H)，1.40-2.05(m，5H)，2.10(s，3H)，2.17-2.30(m，5H)，2.40-2.70(m，2H)，2.76(t，2H)，3.67(t，1H)，4.27(q，2H)，5.80(t，1H)，7.03-7.17(m，8H)
实例36
4，4-二(2-甲苯基)丁-3-烯基碘36a
2，2-二(2-甲苯基)四氢呋喃33a(40g)在57％碘酸水溶液(250ml)中的溶液在回流下沸腾30min。冷却的溶液用二乙醚萃取。合并的有机相用水和饱和NaCl水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、真空蒸发。残留物进行柱色谱法(正庚烷/乙酸乙酯(15∶1))纯化，给出油状标题化合物(44g)。1H NMR(CDCl3)δ 2.10(s，3H)，2.30(s，3H)，2.65(q，2H)，3.19(t，2H)，5.73(t，1H)，7.05-7.22(m，8H)
实例37
(R，S)-3-苯磺酰氧基-4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑37a
(R，S)-4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑12a(9g)、三乙胺(7.5ml)和干燥THF(350ml)的溶液冷却到0℃。在0℃滴加苯磺酰氯(5.2ml)的干燥THF(100ml)溶液。所形成的反应混合物在0℃搅拌3小时、在22℃搅拌60小时。过滤除去所形成的沉淀物，真空蒸发有机溶剂。残留物进行柱色谱法(正庚烷/乙酸乙酯(1∶1))纯化，给出油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.94(m，11H)，1.94-2.14(m，2H)，2.60-2.72(m，5H)，4.95-5.36(m，1H)，7.58(t，2H)，7.70(t，1H)，8.02(d，2H)
实例38
(R，S)-3-苯磺酰氧基-4-甲氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·盐酸盐3ga
向(R，S)-3-苯磺酰氧基-4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑37a(5.4g)的干燥二乙醚(100ml)溶液中添加饱和HCl(g)干燥二乙醚溶液(50ml)，所形成的混合物在室温下搅拌48小时。反应混合物真空蒸发，残留物悬浮在干燥二乙醚(100ml)中。过滤收集所形成的晶体、干燥，给出标题化合物38a(4.0g)。Mp 162-163℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ1.75-2.15(m，2H)，2.46-3.04(m，7H)，4.25(dd，1H)，7.60(t，2H)，7.76(t，1H)，8.03(d，2H)
实例39
(R，S)-3-苯磺酰氧基-4-[N-甲基-N-(2-丙炔基)氨基]-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑39a
(R，S)-3-苯磺酰氧基-4-甲氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·盐酸盐3 8a(3.5g)和K2CO3(4.2g)在甲基·异丁基酮(200ml)中的悬浮液在50℃加热1小时。在50℃滴加3-溴-1-丙炔(1.8ml)的甲基·异丁基酮(50ml)溶液。所形成的反应混合物在50℃又搅拌2小时、然后在117℃(回流温度)搅拌72小时。冷却的混合物过滤，真空蒸发溶剂。残留物进行柱色谱法(正庚烷/乙酸乙酯/三乙胺(14∶5∶1))纯化，给出标题化合物39a(0.92g)。Mp 85-87℃。1H NMR(CDCl3)δ 1.54-2.15(m，4H)，2.25(t，1H)，2.33(s，3H)，2.52-2.77(m，2H)，3.40(t，2H)，3.79(t，1H)，7.57(t，2H)，7.71(t，1H)，8.05(dd，2H)
实例40
(R，S)-4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-乙氧甲氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑40a
向(R，S)-4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-羟基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑12a(3.5g)的丙酮(200ml)溶液中添加K2CO3(2.2g)。所形成的悬浮液加热到回流温度。在65℃滴加乙氧甲基氯(1.5g)的丙酮(100ml)溶液，所形成的反应混合物在回流下沸腾2小时。冷却的悬浮液过滤，真空蒸发有机溶剂。残留物进行柱色谱法(正庚烷/乙酸乙酯/甲醇(10∶10∶1))纯化，给出标题化合物40a(0.5g)，呈油状。1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，3H)，1.48(s，9H)，1.50-2.10(m，4H)，2.50-2.70(m，5H)，3.75(q，2H)，4.90-5.13(s broad，1H),5.20-5.44(m，2H).
实例41
(R，S)-3-羟基-4-苄氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐41a
向(R，S)-4-氨基-3-乙氧基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑3a(0.53g，氢溴酸盐)的乙醇(10ml)溶液中添加苯甲醛(0.31ml)。混合物在室温下搅拌20min，然后用冰浴冷却。添加硼氢化钠(0.15g)，混合物在0℃搅拌30min，然后在室温下搅拌20小时。蒸发后，加水(10ml)，混合物用4M  HCl酸化。水溶液用乙醚(2×10ml)洗涤，添加4M NaOH调至碱性。用二氯甲烷(3×15ml)萃取、干燥、蒸发，给出(R，S)-3-乙氧基-4-苄氨基-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑(0.31g)。添加HCl乙酸乙酯溶液、添加乙醚使盐酸盐沉淀出来，制备了盐酸盐。Mp192-194℃。
所述化合物像实例8a中所述那样用HBr处理，给出41a。Mp202-205℃.1H-NMR(D2O)δ1.95-2.25(m，4H)，2.60-2.90(m，2H)，4.45(s，2H)，4.35-4.60(m，1H),7.55(s，5H).
相应地合成了如下化合物：
(R，S)-3-羟基-4-(2，2-二苯基乙氨基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑·氢溴酸盐41b。Mp180-183-℃.1H-NMR(D2O和DMSO-d6.1∶1)δ1.80-2.15(m，4H)，2.45-2.75(m，2H)，3.70-4.00(m，2H)，4.30-4.65(m，2H)，7.50(s，10H).
药理学
本发明化合物按下列众所周知和公认的试验模式进行测试：
GABA摄取突触体
GABA摄取抑制是用Falch等人(Drug Dev，Res.，1990,21，169-188)所述的方法进行的。这种方法确定了总体神经元与神经胶质的GABA摄取抑制。结果列于以下表I中。
异烟肼拮抗作用
本试验是异烟肼诱发小鼠惊厥的拮抗试验。
试验物质对小鼠(雄性NMRI/BOM，体重20～25g)经皮下给药，30分钟后经皮下给药300mg异烟肼。每个剂量用5只小鼠，包括一个只接受异烟肼的对照组。这个异烟肼剂量诱发间歇式强直发作。
把这些动物个体地关进Marolon II型笼中，记录首次发生惊厥的时间。实验在90min后停止。60min内尚未发生惊厥的动物记录为+(受保护)。受保护小鼠数目与受试小鼠数目之比用分数表述如下：0/5、1/5、……5/5。用对数概率分析计算的ED50值列于以下表I中。表I：突触体中的GABA摄取抑制和异烟肼拮抗作用
    化合物号 GABA-摄取抑制IC50(μM)     异烟肼ED50(μmol/kg)
    6a(+)或(S)-形式6b(-)或(R)-形式6c(+)-形式6d(-)-形式8a8b8c8d8e8f8g8h8i8j8j8l8m8n8o8p9a11a11b14a14b     ＞30012042＞300650.241202101001000.17*4.8*0.141.1无无无无无无1800.730.41＞300＞300     无无＞320.无＞320110.＞120.＞140.＞300320.56.150.310.未测定68.71.27.44.50.30.＞140.67.640.86.220.
    化合物号 GABA-摄取抑制IC50(μM)     异烟肼ED50(μmol/kg)
    15a15b15c16a16b16c16d18a20a20b20c26a28a31a31b31c31d41a41b     708084*4.54.90.360.312800.370.140.17＞300无无300*无无14022     ＞120.72.＞120.55.81.160.63.无97.无无无200.210.55.210.无77.＞190.
*＝初步数据
此外，本发明的一些化合物已经用Falch等人(Drug  Dev，  Res.，1990， 21，169-188)所述的方法分别进行了神经元和神经胶质的GABA摄取抑制试验。这些试验显示，其中一些化合物主要抑制神经胶质摄取。最后，其中一些化合物在其它惊厥模式中显示出效果。
从上表显而异见，一些在离体试验中不抑制GABA摄取的本发明化合物，在活体异烟肼拮抗作用试验中显示出效果，表明这些化合物是药物前体。
因此，本发明化合物被认为可用于治疗与GABA神经传递相联系的疾病，例如，作为止痛药、精神抑制药、抗惊厥药或抗焦虑药，或者作为肌肉与运动失调的治疗药物，例如亨廷顿舞蹈病或帕金森神经机能障碍中的镇痉药或消除症状药。
配方实例
本发明的医药配方可以通过本技术中常用的方法制备。例如，片剂的制备可以使有效成分与普通助剂和/或稀释剂混合，随后在常用压片机上将混合物压片。助剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。通常用于此类目的的任何其它助剂或添加剂，例如着色剂、矫味矫臭剂、防腐剂等，只要它们是与有效成分兼容的，就可以使用。
注射用溶液剂的制备可以使有效成分和可能添加剂溶解于一部分注射用溶剂、较好是无菌水中，把该溶液调到预期体积，该溶液灭菌，然后灌装到适用安瓿或管形瓶中。可添加技术上常用的任何适用添加剂，例如张度剂、防腐剂、抗氧剂等。
本发明配方的典型处方实例如下：
1)含有5.0mg按游离碱计算的化合物20a的片剂：
化合物20a                                  5.0mg
乳糖                                       60mg
玉米淀粉                                   30mg
羟丙基纤维素                               2.4mg
微晶纤维素                                 19.2mg
交联羧甲基纤维素钠A型                      2.4mg
硬脂酸镁                                   0.84mg
2)含有0.5mg按游离碱计算的化合物8b的片剂：
化合物8b                                   0.5mg
乳糖                                       46.9mg
玉米淀粉                                   23.5mg
聚乙烯基吡咯烷酮                           1.8mg
微晶纤维素                                 14.4mg交联羧甲基纤维素钠A型         1.8mg硬脂酸镁                      0.63mg3)糖浆剂，每毫升含：化合物11a                     25mg山梨糖醇                      500mg羟丙基纤维素                  15mg甘油                          50mg对羟基苯甲酸甲酯              1mg对羟基苯甲酸丙酯              0.1mg乙醇                          0.005ml芳香剂                        0.05mg糖精钠                        0.5mg水                            加至1ml4)注射用溶液剂，每毫升含：化合物14a                     10mg山梨糖醇                      5.1mg乙酸                          0.08mg注射用水                      加至1ml

Claims (30)

1.通式I的4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑化合物：
Figure A9619216000021
式中R1和R2独立地选自如下一组：
A)氢、环烷基、苯基或基团
Figure A9619216000022
式中R7、R8和R9独立地选自如下一组：氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级烷氧低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，苯基，苯基低级烷基，苯氧基低级烷基，和选自2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、1，2，4-三唑基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基的杂芳基，任选地被选自如下的一个或两个取代基取代的任何苯基或杂芳基：卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、低级烷硫基、低级烷基磺酰、低级烷基或二(低级烷基)氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰氧基和还可以有卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的苯基；以及任选地被一至三个羟基取代的任何烷基，这些羟基又任选地被C2-18羧酸酯化；
B)通式Y-(CH2)r-(CHR11)s-(CH2)t-所示的基团，式中Y选自下列基团(1)～(5)：
Figure A9619216000031
式中U是CHR10b、NR10b、O或S，U1是NR10b、O或S；p是0或1；q是0或1；V是C或N，虚线表示：当V是C时代表一个键，当V是N时无键；
A是O，S，CH2，(CH2)2，CH＝CH-CH2，(CH2)3，CH＝CH or O-CH2；Ra和Rb各代表选自下列的一个或多个取代基：卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、低级烷硫基、低级烷基磺酰、低级烷基-或二(低级烷基)氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲磺酰氧基和三氟甲硫基；
r和t独立地是0、1、2或3，s是0或1，其先决条件是当Y为基团(1)[其中U是NR10b、O或S]或基团(4)时，则r+s+t是至少2；而当Y为基团(3)或基团(5)[其中V是N]时，则r+s+t是至少1；R7b、R8b和R9b同A)中R7、R8和R9的定义，其先决条件是它们不同时选自氢、低级烷基、低级链烯基和低级链炔基；
R10b和R11独立地是氢、低级烷基、低级链烯基或低级链炔基；和
C)通式Yc-(CH2)n-W-(CH2)m-所示的基团，式中n是1、2或3，m是2或3；W是O或S；Yc是B)中定义的基团(1)～(5)，其先决条件是当Y是基团(1)或(4)，其中U或U1分别为NR10b、S或O时，n可以不是1；
D)通式所示的基团，式中k是0、1、2或3；1是0、1、2或3；R11d同以上B)中R11的定义；Y选自以上B)中定义的基团(2)和(5)以及下列基团(6)～(10)：
Figure A9619216000041
式中p、q、Ra、Rb和A同B)中的定义，R7d～R11d分别同B)中R7b～R10b和R11的定义，或者
R1和R2合在一起代表亚烷基，从而形成一个4～8元含氮环；或者
R1和R2之一是一个R2′OCO基团，其中R2′是苯基或以上A)中定义的杂芳基，或被选自下列的一个或多个取代基取代的苯基或此类杂芳基：卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、低级烷硫基、低级烷基磺酰、低级烷基-或二(低级烷基)氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰氧基、苯基和有卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的苯基；
R3～R6独立地选自氢、羟基和低级烷基，任何一个烷基都任选地有一个或两个羟基取代；
X是氧或硫；
P是氢或基团ZR，其中
Z是CO、CS、SO2或CRtRu，Rt和Ru是氢、羟基或低级烷基，且如果Z是CO或CS时，则R选自下列各组：
i)氢，任选地有一个或两个羟基取代的C1-C18烷基、C2-C18链烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基或C4-C26环烷(烯)基-烷(烯)基，或者任选地有选自下列一组的一个或多个取代基取代的苯基：卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C5酰氧基或氰基；或者
ii)QRv，其中Q是O或S，Rv选自以上i)中为R定义的取代基；和
iii)NRxRy，其中Rx和Ry独立地选自以上i)中为R定义的取代基，或者Rx和Ry合在一起形成一个四至八元的含1～3个氮原子和0～3个氧或硫原子的杂环；或者
如果Z是CRtRu，则R选自下列一组：
iv)基团QRv，如ii)中所定义；
v)基团NRxRy，如iii)中所定义；或者
vi)基团OC(O)Rz、SC(O)Rz、OC(S)Rz或SC(S)Rz，其中Rz选自以上i)中为R定义的取代基；
如果Z是SO2，则R选自以上定义的基团i)；
其先决条件是，当R1～R6都是氢，X是氧且该化合物以一种外消旋混合物形式存在时，P可以不是氢；
或者其药物上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其特征在于X是氧。
3.权利要求2的化合物，其特征在于R1是任选地有羟基取代的低级烷(烯/炔)基，该羟基可以有C2-22羧酸酯化，或者任选地有卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基取代的苯基或苯基-低级烷基，R1较好的是甲基、乙基或苯基丁基。
4.权利要求3的化合物，其特征在于R2是氢、低级烷基或基团R2′OCO，式中R2′同权利要求1中的定义。
5.权利要求3或4的化合物，其特征在于P不是氢，P较好是权利要求1中定义的基团ZR，式中Z是CH2，且R是权利要求1的vi)中定义的基团OC(O)R2。
6.权利要求5的化合物，其特征在于R4～R6是氢，且R3是氢或低级烷基、较好是氢或甲基。
7.权利要求6的化合物，其特征在于它是通式Ia的化合物。
8.权利要求2的化合物，其特征在于R1是B)、C)或D)中定义的基团。
9.权利要求8的化合物，其特征在于R1是B)中定义的基团，其中Y是通式(1)、(2)或(3)的基团，式中R7b和R8b是苯基、杂芳基或者有取代的苯基或杂芳基，较好的是通式(1)或(2)的基团，式中U是CH2或O。
10.权利要求9的化合物，其特征在于R9b是氢或低级烷基，较好的是氢。
11.权利要求10的化合物，其特征在于R7b和R8b独立地是苯基，有卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基取代的苯基，2-噻吩基，有甲基取代的2-噻吩基，吡咯基，或有甲基或乙基取代的吡咯基。
12.权利要求11的化合物，其特征在于Y是通式(1)、(2)或(3)的基团，式中U是CH2或O，且s是0，r+t是0～5、较好是1～3，最好是2。
13.权利要求12的化合物，其特征在于R4～R6是氢且R3是氢或低级烷基、较好是氢或甲基。
14.权利要求8的化合物，其特征在于R1是B)中定义的基团，其中Y是通式(4)或(5)的基团。
15.权利要求14的化合物，其特征在于r+t是0～5、较好是1～3、最好是2。
16.权利要求15的化合物，其特征在于R1是通式(5)的基团，式中p和q是0，A是硫或-CH2CH2-，且Ra和Rb是氢。
17.权利要求16的化合物，其特征在于R4～R6是氢，且R3是氢或低级烷基、较好是氢或甲基。
18.权利要求8的化合物，其特征在于R1是C)中定义的基团，较好是这样一个基团，其中Yc是通式(1)的基团，式中U是CH2，或通式(2)的基团，这些通式中的R7b和R8b是苯基、杂芳基，或者有取代的苯基或杂芳基。
19.权利要求18的化合物，其特征在于R9b是氢或低级烷基、较好是氢。
20.权利要求8的化合物，其特征在于R1是C)中定义的基团，其中Yc是通式(5)的基团。
21.权利要求8的化合物，其特征在于R1是D)中定义的基团，其中Yc是通式(2)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)的基团。
22.权利要求21的化合物，其特征在于Yd是通式(6)、(7)或(8)的基团，R9d是氢或低级烷基、较好是氢，R10d和R11d是氢，R7d和R8d是苯基，有卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基取代的苯基，2-噻吩基，有低级烷基取代的2-噻吩基，吡咯基，或者有甲基或乙基取代的吡咯基。
23.权利要求22的化合物，其特征在于k+1是0～4、较好是1～3。
24.权利要求8～23中任何一项的化合物，其特征在于R2是氢、低级烷基或基团R2′-O-CO-，式中R2′同权利要求1中的定义。
25.权利要求24的化合物，其特征在于R2是氢或低级烷基、较好是氢或甲基。
26.权利要求8～25中任何一项的化合物，其特征在于P是氢。
27.权利要求8～25中任何一项的化合物，其特征在于它是通式Ia的化合物，且在于P是权利要求1中定义的基团ZR，式中Z是CH2且R是权利要求1的vi)中定义的基团OC(O)R2，较好是新戊酰氧基或苯甲酰氧基。
28.一种医药组合物，其中包含治疗有效量的、权利要求1～27中任何一项的至少一种新型4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑，以及药物上可接受的载体和/或稀释剂。
29.权利要求1～27中任何一项的4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑用于制造与GABA神经传递有关的疾病的治疗用医药制剂的用途。
30.权利要求1～27中任何一项的4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑用于制造医药制剂的用途，所述医药制剂可用于治疗痛觉缺失、精神病、惊厥、癫痫、焦虑、肌肉与运动失调、亨廷顿舞蹈病或帕金森神经机能障碍的痉挛性失调或症状，较好是惊厥。
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