HU196961B - Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU196961B
HU196961B HU863574A HU357486A HU196961B HU 196961 B HU196961 B HU 196961B HU 863574 A HU863574 A HU 863574A HU 357486 A HU357486 A HU 357486A HU 196961 B HU196961 B HU 196961B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alk
ester
phenyl
Prior art date
Application number
HU863574A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41733A (en
Inventor
Kurt Eichenberger
Hans Kuehnis
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HUT41733A publication Critical patent/HUT41733A/hu
Publication of HU196961B publication Critical patent/HU196961B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására — e képletben R jelentése nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport,
R„ R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport,
Alkj jelentése adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkiléncsoport,
Alk2 jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport és Αη, jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport —, azzal jellemezve, hogy
a) egy (V) általános képletű vegyületet — e képletben
Árjelentése karboxil-, anhidrid-alakú vagy aktív észterezett karboxilcsoport,
R, Rj, Rj és R3 jelentése pedig az előbbiekben megadott —, vagy ennek egy sóját egy (XHb) általános képletű vegyülettel — e képletben
Alkj, Alk2, Arj és R^ jelentése az előbbiekben megadott — vagy egy reakcióképes észterével észterezzük vagy sójával reagáltatjuk, vagy
b) egy (Vili) általános képletű vegyületet — e képletben
R, Rj, Rj, R3, Rj és Alkj jelentése az előbbiekben megadott — vagy ennek egy sóját egy (IX) általános képletű vegyülettel — e képletben Alk2 és Arj jelentése az előbbiekben megadott — vagy ennek egy reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy
c) egy (X) általános képletű vegyületet — e képletben
Y' jelentése acetál-alakú karbonilcsoport,
R, R,, R2, R3, Rj, Alk,, Alk? és Ar2 jelentése pedig az előbbiekben megadott — vagy ennek egy sóját hidrolizáljuk.
A fentiekben és a továbbiakban alkalmazott meghatározások jelentése — amennyiben külön másképp nem adjuk meg — az alábbi:
A „rövid szénláncú” kifejezés azt jelenti, hogy az így meghatározott csoportok vagy vegyületek — amennyiben másképp nem adjuk meg—legfeljebb 7, és előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak.
A helyettesített csoportok viselhetnek egy vagy több, egymás közt azonos vagy egymástól eltérő helyettesítőt; ezek bármely alkalmas helyzetben előfordulhatnak.
Az 1—4 szénatomos alkilcsoport lehet például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- vagy tercier-butíl-csoport.
Az Alk, helyén szereplő, adott esetben fenilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkiléncsoport az alkilénláncban ugyancsak legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz, és előnyösen 2—4 szénatommal választja el az X csoportot és a nitrogénatomot. Ilyen, az Alk, helyén szereplő csoportok például az 1-fenil-1,2etilén-, 2-fenil-etilén- és az 1- vagy 2-fenil-l,3propilén-csoport.
A halogénatom rendszáma előnyösen legfeljebb 35, és lehet különösen fluoratom vagy klóratom, továbbá brómatom, de halogénatomként jódatom is szerepelhet.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban szív- és érrendszeri hatásokat mutatnak.
Kalcium-antagonista hatásuk van, gátolják az areceptorokat, továbbá szerotonin-antagonista hatásuk is van, amint ezt például patkányokból izolált, perfundált mezenteriális (vékonybélből származó) érpreparátummal végzett in vitro kísérletben a káliummal és a noradrenalinnal kiváltott érszűkítő hatás gátlásával kimutathatjuk. így például a 2,6 - dimetil 4 - (3 - nitro - fenil) - 1,4 - dihidro - piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 - metil - észter - 5-[2-[N-(4-/4 - fluor - fenil/ - 4 - oxo - n - butil) - N - metil - amino] - etil - észter] 50%-os gátló koncentrációja (IC5c) a káliummal Kiváltott érszűkítő hatás esetében körülbelül 10“· mól/liter, míg a noradrenalinnal kiváltott érszűkítő hatás esetében körülbelül 3 · 10_,° mól/liter. Továbbá, az új vegyületek és ezek sói kötődnek a szerotoninj-receptorokhoz, amint ezt a patkányagy membrán kötőhelyeihez kapcsolódó triciált ketanszerin kiszorításával kimutathatjuk [J. E. Leysen és munkatársai, MolecuL Pharmacol., 21, 301—304 (IS 8 2)]. Például a 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) 1,4 - dihidro - piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 - metil észter-5- [2 - [N-(4-/4-fluor-fenil)-4-oxo-nbutil) - N - metil - amino] - etil - észter] 50%-os gátló koncentrációja (ICJO) ebben a vizsgálatban körülbelül 10-’ mól/liter.
A találmány szerinti új vegyületeknek ezenkívül a kórosan magas vérnyomást csökkentő hatásuk van, amint ezt például a vese eredetű magas vérnyomásban szenvedő patkányok vérnyomásának csökkentése útján kimutathatjuk. így például, ha vese eredetű magas vérnyomásban szenvedő patkányoknakszájon át beadunk 15 mg/kg 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - 1,4 - dihidro - piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 metil - észter - 5 - [2 - [N - (4 - /4 - fluor-fenil/ - 4oxo - n - butil) - N - metil - amino] - etil - észterl-t, akkor 2 óra múlva körülbelül 6,02 · 103 Pa (45 Hgmm) vérnyomáscsökkenést figyelhetünk meg.
így az (I) általános képletű vegyületeket például a szív koszorúereit tágító és a kórosan magas vérnyomást csökkentő szerekként használhatjuk bizonyos szív- és érrendszeri betegségek kezelésében, például angina pectoris és következményei, érgörcsök, központi és környéki vérellátási zavarok, magas vérnyomás, szívritmuszavarok és szívelégtelenség esetében, továbbá e vegyületekkel gátolhatjuk a vérlemezkék aggregációját, illetve alkalmazhatjuk őket migrén kezelésére is. Ugyanakkor, a találmány szerinti új vegyületek egyben értékes köztitermékek is, amelyeket más, és különösen gyógyászatilag hatásosabb vegyületek előállítására használhatunk.
A találmány tárgya különösen eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az (I) általános képletben
R jelentése a 2-es és/vagy 3-as helyzetben egyszeresen helyettesített fenilcsoport,
Rj, R2 és R3 jelentése legfeljebb négy szénatomot tartalmazó, rövid szénláncú alkilcsoport,
Alk, és Alk2 jelentése helyettesítetlen, 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó «, ω-alkilén-csoport,
Rj jelentése legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövid szénláncú alkilcsoport, és
Αγ2 jelentése legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport.
Az 145 952 sz. európai szabadalmi bejelentésben ugyancsak 3,5-diacil-dihidro-piridmeket ismertet-23 nek, amelyek azonban szerkezetüket tekintve lényegesen különböznek az (1) általános képletű vegyületektől.
Az (1) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
a) eljárás:
Az (V) általános képletű kiindulási anyagok lehetnek például karbonsavak (Ac* jelentése karboxilcsoport), karbonsav-anhidridek, és különösen vegyes anhidridek, például savhalogenidek, mint például savkloridok vagy savbromidok, vagy pedig savazidok (Ac] jelentése halogén-karbonil-csoport, például klór-karbonil-csoport vagy bróm-karbonil-csoport, vagy pedig azido-karbonil-csoport), továbbá aktivált észterek, például ciano-metil-észterek (Ac] jelentése dano-metoxi-karbonil-csoport).
Az (V) és a (Xllb) általános képletű vegyületek átalakítása céljából valamely (V) általános képletű kiindulási anyagot, ahol
Ac] jelentése karboxilcsoport, vagy egy anhidridből, és különösen egy vegyes anhidridből, mint például savhalogenidből, például savkloridból vagy savbromidból, vagy pedig egy savazidból, vagy egy aktivált észterből, mint például ciano-metilészterből leszármaztatható csoport, egy (Xllb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A megadott típusú karbonsav-észtereket oly módon is előállíthatjuk, hogy kiindulási anyagként a szabad karbonsavak sóit, és különösen alkálifémvagy alkáliföldfémsóit használjuk, és ezeket a (Xllb) általános képletű vegyületeknek megfelelő alkoholok reakcióképes észtereivel, például a megfelelő halogenidekkel, mint például kloridokkal, bromidokkal vagy jodidokkal, vagy pedig szerves szulfonsav-észterekkel, például rövid szénláncú alkánszulfonsavészterekkel vagy aromás szulfonsav-észterekkel, mint például metánszulfonsav-észterekkel vagy p-toluolszulfonsav-észterekkel reagáltatjuk, vagy pedig a megfelelő, hidrolizálhatő imino-észtereket, például a megfelelő imino-(rövid szénláncú alkil)-észtereket az észterekké hidrolizáljuk.
A (Xllb) általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő, oly módon, hogy valamely (XHd) általános képletű, ahol a hidroxilcsoport reakcióképes észteresftett formában, például halogénatom, mint például klór-, brómvagy jódatom, vagy pedig szulfoniloxicsoport formájában, például aromás szulfoniloxicsoport, például p-toluolszulfoniloxi-csoport formájában lehet jelen, vegyületet célszerűen valamely kondenzálószer, mégpedig valamely bázikus jellegű kondenzálószer, például valamely alkálifém vagy alkáliföldfém oxidja, hidroxidja vagy karbonátja, mint például nátriumhidroxid vagy kalcium-karbonát jelenlétében, és általában valamely oldószer, például valamely rövid szénláncú alkanol, mint például etanol Jelenlétében, magas vagy alacsony hőmérsékleten valamely (Xlle) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A (Xlleí általános képletű vegyületeket fém-származékaik formájában is használhatjuk, ahol a nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén valamely alkalmas fématom, például lítiumatom vagy káliumatom van.
Ilyen esetekben a (Xlld) általános képletű vegyüle- , tekkel lefolytatott, a fentiekben leírt reakciót valamely semleges, vízmentes oldószerben, például éterszerű oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, vagy pedig aromás oldószerben, mint például toluolban, és célszerűen védőgáz, például nitrogéngáz atmoszférában végezzük.
A (Xlle) általános képletű vegyületeknek megfelelő fémszármazékokat például oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Xlle) általános képletű vegyületet egy vízmentes oldószerben, például tetrahidrofuránban, célszerűen védőgáz, például argon atmoszférában valamely alkalmas szerves alkálifémvegyülettel, például butil-lítiummal reagáltatunk, és a reakcióelegyben előállított fémszármazékot elkülönítése nélkül, közvetlenül felhasználhatjuk a fent leírt reakcióhoz.
A (XHe) általános képletű vegyületeket szintén önmagában ismert módon állíthatjuk elő, például oly módon, hogy valamely (XHf) általános képletű vegyületet vagy ennek reakcióképes származékát valamely (Xllg) általános képletű aminnal reagáltatjuk.
A megfelelő alkoholt reakcióképes észtere, például halogenid, mint például klorid vagy bromid, vagy pedig szulfonsav-észtere, például metánszulfonsavésztere vagy p-toluolszulfonsav-észtere formájában is használhatjuk, és e származékot valamely kondenzálószer, például egy bázikus jellegű kondenzálószer, például egy alkálifém vagy alkáliföldfém karbonátja, oxidja vagy hidroxidja, mint például nátrium-karbonát vagy nátrium-hidroxid jelenlétében reagáltatjuk a (XJIg) általános képletű aminokkal. E reakciókat célszerűen valamely semleges oldószerben végezzük, így például abban az esetben, ha valamely reakcióképes karbonsav-származékot reagáltatunk egy (XHg) általános képletű aminnal, akkor a reakciót valamely aromás jellegű oldószerben, mint például benzolban vagy toluolban végezzük, míg, ha valamely (XHf) álta’ános képletű, reakcióképes észteresftett alkanolt reagáltatunk egy (XHg) általános képletű aminnal, akkor a reakciót valamely rövid szénláncd alkanolban, mint például etanolban végezzük. A (Xllg) általános képletű aminokat a nitrogénatomon fématomot viselő származékaik, például alkálifém-származékaik, mint például lítiumszármazékaik formájában is használhatjuk, az ilyen reakciókat általában valamely éterszenloídószerben, mint például di(n-butil)éterben, és valamely védőgáz, például nitrogén vagy argon atmoszférában végezzük.
Az (V) általános képletű szabad karbonsavakat előnyösen valamely savas jellegű, a víz kihasadását elősegítő katalizátor jelenlétében, például valamely prctontartalmú sav, mint például sósav, bróm-hidrogérsav, kénsav, foszforsav, bórsav, benzol-szulfonsav vagy toluol-szulfonsav, vagy pedig valamely Lewis sav, mint például bór-trifluorid-éterát jelenlétében, a felhasznált alkohol fölöslege és/vagy valamely semleges oldószer jelenlétében, szükség esetén a reakció során felszabaduló víz desztillációs, például azeotróp desztillációs eltávolítása közben reagáltatjuk a (Xllb) általános képletű vegyületekkel. E reakciókat a víz megkötésére alkalmas kondenzálószerek, például megfelelően helyettesített karbodiimidek, mint például Ν,Ν’-dietil-, Ν,Ν’-diciklohexil- vagy N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propÍl)-karbodiimid je' 3 lenlétében, valamely semleges szerves oldószerben is végezhetjük. A vegyes anhidrideket, és különösen a savhalogenideket például savmegkötőszerek, például szerves, és különösen tercier nitrogén-bázisok, mint például trietil-amin, etil-diizopropil-amin vagy piridin jelenlétében, vagy pedig szervetlen bázisok, mint például alkálifémek vagy alkáli-földfémek hidroxidjai vagy karbonátjai, mint például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid vagy nátrium-, káliumvagy kalcium-karbonát jelenlétében reagáltatjuk az alkoholokkal vagy alkoholátokkal, például alkálifémek rövidszénláncú alkoholátjaival.
A reakcióképes észtereket, például a ciano-metílésztereket vagy pentaklór-fenil-észtereket valamely, a reakcióban résztvevő reagensekre nézve semleges oldószerben, körülbelül 0 ’C és körülbelül 120 ’C közötti, és előnyösen szobahőmérséklet és körülbelül 60 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a (XJIb) általános képletű vegyületekkel.
b) eljárás
A (IX) általános képletű szabad karbonsavakat előnyösen ugyanúgy reagáltatjuk a (Vili) általános képletű vegyületekkel, ahogyan ezt a fentiekben az (V) általános képletű karbonsavaknak a (XI lb) általános képletű vegyületekkel lejátszódó reakciójára leírtuk
A (IX) általános képletű vegyületek reakcióképes észtereit, például ciano-metil-észtereit vagy pentaklór-fenil-észtereit például a reakcióban résztvevő reagensekkel szemben semleges oldószerben, körülbelül 0 ‘C és körülbelül 120 ’C közötti, és előnyösen szobahőmérséklet és körülbelül 60 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a (IX) általános képletű vegyületekkel.
A hidroxilcsoport reakcióképes, észteresített formában, például halogenid, mint például klorid, bromid vagyjodid formájában, vagy szulfoniloxicsoport, például aromás szulfoniloxicsoport, mint például p-toluolszulfonil-oxi-csoport formájában is lehet, az ilyen vegyületeket célszerűen valamely kondenzálószer jelenlétében, például egy bázikus jellegű kondenzálószer, mint például egy alkálifém vagy alkáliföldfém oxidja, hidroxidja vagy karbonátja, mint például nátrium-hidroxid vagy kalcium-karbonát jelenlétében, és általában egy oldószer, például egy rövid szénláncú alkanol, mint például etanol jelenlétében, magas vagy alacsony hőmérsékleten reagáltatjuk a (VIII) általános képletű aminokkal. A (VIII) általános képletű vegyületeket fémszármazékaik formájában is alkalmazhatjuk, e származékokban a nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén egy alkalmas fématom, például lítiumatom vagy káliumatom van jelen. Ilyen esetekben a (IX) általános képletű, ahol a hidroxilcsoport helyén például halogénatom, mint például klóratom szerepel, vegyületekkel lejátszódó reakciót valamely semleges, vízmentes oldószerben, például egy éterszerű oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, vagy pedig valamely aromás oldószerben, mint például tokióiba, célszerűen védőgáz, például nitrogén atmoszférában végezzük.
A (VIII) általános képletű vegyületeknek megfelelő fémszármazékokat szokásos, önmagában ismert módon, például valamely vízmentes oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, és célszerűen védőgáz, például argon atmoszférában valamely alkalmas szerves alkálifémvegyülettel, mint például butil-lftiummal való reakció útján állíthatjuk elő, és a reakcióelegyben előállított fém-vegyületet — annak elkülönítése nélkül — közvetlenül felhasználhatjuk a fent leírt reakcióhoz.
A (Vili) általános képletű kiindulási anyagokat közvetlenül a reakcióelegyben — in situ — állíthatjuk elő, ahol e (Vili) általános képletű vegyületekhez vezető gyűrűzárás az adott reakciókörülmények között ugyanabban a reakcióelegyben lejátszódhat. Ennek megfelelően, a (Vili) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XV) vagy (XIX) általános képletű vegyületet egy (XIDi) vagy (XlVa) általános képletű vegyülettel és ammóniával reagáltatun k; vagy pedig élj árhatunk úgy is, hogy valamely (XI) vagy (XIII) általános képletű vegyületet (XVJa) vagy (XVIIIa), vagy pedig (XVIIa) általános képletű vegyülettel és—mindhárom esetben ammóniával reagáltatunk, és így a (VIII) általános képletű kiindulási anyagokhoz jutunk, ahol az ilyen reakciókat általában valamely alkalmas oldószerben, például egy rövid szén láncú alkanolban, mint például etanolban, adott esetben magas vagy alacsony hőmérsékleten, és célszerűen védőgáz, például nitrogén atmoszférában végezzük. Ahelyett, hogy az l,4-dihidro-piridingyűrűt közvetlenül a reakcióelegyben — in situ — állítanánk elő, eljárhatunk úgy is, hogy előre elkészített (Villa) általános képletű karbonsavakból indulunk ki, és ezeket a (Vlllb) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. A (Villa) általános képletű karbonsavak helyett használhatjuk ezek származékait Is, például a megfelelő karbonsav-anhidrideket, és különösen a vegyes anhidrideket, például a rövid szénláncú alkánkarbonsavakkal, mint például hangyasavval képzett vegyes anhidrideket, továbbá a savhalogenideket, mint például a megfelelő savkloridokat, savbromidokat, valamint a savamidokat és ezen kívül az aktivált észtereket, például a ciano-metil-észtereket is. Ezeket a származékokat adott esetben kondenzálószerek jelenlétében reagáltathatjuk a (Vlllb) általános képletű vegyületekkel, illetve a (Villa) általános képletű szabad karbonsavakat reagáltathatjuk olyan (Vlllb) általános képletű vegyületekkel is, ahol a HO-csoport helyén azidocsoport szerepel, és így a (VIII) általános képletű vegyületekhez jutunk. A (Villa) általános képletű karbonsavakat sóik formájában, és különösen alkálifém- vagy alkáliföldfém sóik formájában is reagáltathatjuk a (Vlllb) általános képletű alkoholok reakcióképcs észtereivel, például a megfelelő halogenidckkcl, mint például kloridokkal, bromidokkal vagy jodidokkal, vagy pedig a szerves szulfonsavakkal képzett észterekkel, például rövid szénláncú alkánszulfonsav-észterekkel vagy aromás szulfonsav-észterekkel, mint például a metánszulfonsav-észterekkel vagy p- toluolszulfonsav-észtcrckkel, és így a megfelelő karbonsav-észterekhez jutunk. Eljárhatunk úgy is, hogy megfelelő, hidrolizálható imino-észtcrckct, például a megfelelő imino-(rövid szénláncú alkil)-észtereket például vizes ásványi savakkal, például sósavval hidrolizáljuk, és így kapjuk a megfelelő észtereket. Az ilyen típusú imino-észtereket például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VIIIc) általános képletű nitrilt valamely savas kondenzálószer, például sósav jelenlétében, valamely alkalmas oldószerben, például egy semleges oldószerben, például valamely aromás oldószerben, mint például benzolban, a szokásos, önmagában ismert módon egy (VlIIb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. ,
A b) eljárást oldószerek vagy hígítószerek nélkül, vagy pedig ezek jelenlétében, és a reakció és/vagy a reakcióban részt vevő reagensek jellegétől függően alacsony vagy magas hőmérsékleten, például körülbelül —10 ‘C és körülbelül 150 ’C közötti hőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson vagy zárt edényben, adott esetben nyomás alatt, és/vagy semleges atmoszférában, például nitrogén atmoszférában végezhetjük.
A karbonilcsoport f inkciós származékai például az acctálok, például a di(;övid szénláncú alkil)-acctálok, mint például a dimetil acctálok és a dictil-acctálok, továbbá a gyűrűs acetálok, mint például az etilén-acetál, vagyis a megfelelő dioxolán.
Az Y' csoportot hidrolízis, és különösen savas körülmények között végzett hidrolízis útján alakíthatjuk át karbonilcsoporttá.
A fenti reakciókat általában valamely oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében végezzük, ahol bizonyos reagensek egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak, és a reakciókat szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például nyitott vagy zárt edényben, és/vagy egy semleges gáz, például nitrogén atmoszférában végezzük.
A(X) általános képletű kiindulási anyagokat önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például az
a)—b) eljárásváltozatokban leírt módszerekkel analóg módon. így például eljárhatunk analóg módon, ha olyan vegyületeket használunk, amelyek (Xa) általános képletű csoportot tartalmaznak. Valamely, a (Xa) általános képletű csoportot tartalmazó, a (XII) általános képletű vegyülettel analóg, megfelelő kiindulási anyagot az ott leírt eljárásváltozatta] analóg módon állíthatunk elő.
A (X) általános képletű kiindulási anyagokat ezenkívül úgy is előállíthatjuk, hogy valamely, a fentiekben megadott (VI) általános képletű vegyületet egy — a (XIIc) általános képletű vegyületekkel analóg szerkezetű — (Xb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a (Xb) általános képletű kiindulási anyagokat szintén a (Xllf) általános képletű vegyületeknek a (Xllg) általános képletű vegyületekkel lejátszódó reakciójára leírt körülményekkel analóg körülmények között állíthatjuk elő.
Ezeket a reakciókat önmagában ismert módon általában valamely oldószer vagy hígítószer jelenlétében, magas vagy alacsony hőmérsékleten, például körülbelül —15 ’C és körülbelül 150 ’C közötti hőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson vagy zárt edényben, adott esetben nyomás alatt és/vagy semleges atmoszférában, például nitrogén alatt végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk hidrátjuk formájában is, vagy pedig kristályos formájuk tartalmazhatja például a kristályosításhoz használt oldószert.
Az (I) általános képletű vegyületek az előállításukhoz használt reakciók és/vagy a kiindulási anyagok jellegétől függően racemátok keverékei, racemátok vagy tiszta optikai antipódok formájában kaphatók.
A racemát-keverékek ezek kémiai szerkezete és az egyes racemátok fizikai-kémiai különbségei alapján önmagában ismert módszerekkel, például kromatográfia és/vagy frakcionált kristályosítás útján a tiszta lucernátokra, illetve diasztereomerekre választhatók szét.
A racemátok önmagában ismert módszerekkel választhatók szét az optikai aritipódokra, például valamely, optikailag aktív oldószerből való átkristályosftás útján, alkalmas mikroorganizmusok segítségével, vagy pedig oly módon, hogy valamely, sóképzésre alkalmas, például bázikus tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületet egy optikailag aktív, sóképzésre alkalmas szerrel, például egy optikailag aktív savval reagáltatnak, és az így kapott só-keveréket például az egyes sók különböző oldhatósága alapján szétválasztják a diasztereomer sókra; ez utóbbiakból a tiszta antipódokat például bázissal való kezelés útján szabadíthatják fel.
Az (1) általános képletű semleges vegyületek optikai antipódjait például a c) eljárásváltozattal is előállíthatjuk, e célra valamely, optikailag aktív (V) általános képletű, ahol
Rj jelentése hidrogénatom és
Ac°j jelentése észteresített vagy amidéit karboxilcsoport, savat használunk, és e savat például a megfelelő racém savból a szokásos módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy valamely optikailag aktív bázissal sót képezünk, a diasztereomer sókat szétválasztjuk, és az optikailag aktív savakat felszabadítjuk. Ez utóbbiak reakciójával juthatunk az (1) általános képletnek megfelelő, a —COOR, általános képletű csoportot tartalmazó vegyületekhez.
Továbbá, az—COOR, általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket a fent leírt eljárással, optikailag aktív alkoholok felhasználásával átészteresíthetjük, és az így kapott diasztereomer-keveréket például frakcionált kristályosítás útján szétválaszthatjuk az antípódokra.
Sgy diasztereomer-keverékből vagy racemátból előnyösen a farmakológiailag aktívabb diasztereomert vagy antipódot különítjük el.
A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekből a bevezetőben különösen értékesként említett vegyületeket lehet előállítani Az új kiindulási anyagok és köztitermékek előállítására szolgáló eljárások ugyancsak a találmány oltalmi köréhez tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen mir t farmakológiailag hatásos vegyületek, elsősorban a szív koszorúereit tágító és a magas vérnyomást csöiíkentő szerekként használhatók, mégpedig szívós é /rendszeri betegségekben, amilyen például az anginr pectoris és következményei, érgörcsök, központi és perifériális vérellátási zavarok, magas vérnyomás, szívritmuszavarok és szívelégtelenség, valamint migrén kezelésére, továbbá a vérlemezkék aggregációjának gátlására. így e vegyületeket — előnyösen gyógyszerkészítmények formájában — az állati és emberi szervezet megelőző és/vagy gyógyászati kezelésére használhatjuk, különösen szív- és érrendszeri betegségekben, mint például az angina pectoris és következményei, érgörcsök, magas vérnyomás és szívelégtelenség esetében.
Az önmagában vagy a szokásos vivő- és segédanyagokkal együtt adagolt hatóanyag dózisa a kezelt egyedtől, annak életkorától és egyéni állapotától, valamint az adagolás módjától függ. Például, egy körülbelül 70 kg testtömegű emlős napi orális dózisa — a betegség jellegétől, a kezelt egyén állapotától és életkorától függően — előnyösen körülbelül 10 mg és 500 mg között, és különösen körülbelül 20 mg és körülbelül 200 mg között, és még különösebben 70 mg és 150 mg között van.
A gyógyszerkészítményeket melegvérűeknek enterálisan, például orálisan vagy rektálisan, továbbá nyelv alá helyezve, ezenkívül parenterálisan alkalmazhatjuk. A megfelelő dózisegységformák, és különösen a szájon át adagolt és/vagy nyelv alá helyezett készítmények ilyen formái például a drazsék, tabletták és kapszulák, amelyek előnyösen körülbelül 10 mg és körülbelül 300 mg közötti, és különösen 20 mg és körülbelül 200 mg közötti mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok kíséretében.
Alkalmas vivőanyagok különösen a töltőanyagok, mint például a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit és szorbit, a cellulóz-készítmények és/vagy a kalcium-foszfátok, mint például a trikalcium-foszfát és a kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá a kötőanyagok, mint például a keményítőcsiriz, amelyet például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőből készíthetünk, továbbá a zselatin, tragakanta, a metilcellulóz és/vagy kívánt esetben a szétesést elősegítő anyagok, mint például az említett keményítőfélék, továbbá a karboxi-metil-keményítő, a térhálósított polivinil-pirrolidon, az agar, alginsav vagy ennek valamely sója, mint például a nátrium-alginát. A segédanyagok elsősorban a folyást szabályozó és kenőanyagok lehetnek, ilyenek például a szilícium-dioxid, talkum, a sztearinsav és sói, mint például a magnézium- és kalcium-sztearát, és/vagy a polietilén glikol. A drazsémagokat elláthatjuk alkalmas, adott esetben a gyomornedvnek ellenálló bevonatokkal, e célra többek között tömény cukor-oldatokat használhatunk, amely oldatok adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinil-pirrolidont, polietilén-glikolt és/ vagy titán-dioxidot tartalmazhatnak, vagy pedig alkalmas szerves oldószerekkel vagy oldószer-keverékekkel készült lakk-oldatokat. Ezenkívül, a gyomornedvnek ellenálló bevonatok céljaira használhatunk alkalmas cellulóz-készítményeket mint például acetil-cellulóz-ftalátot vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátot. A tabletták vagy drazsé-bevonatok az azonosítás vagy a különböző hatóanyagdózisok megkülönböztetése céljából színező- vagy festékanyagokat is tartalmazhatnak.
További, orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból készült, két részből összeilleszthető kapszulák, valamint a zselatinból és egy lágyítószerből, például glicerinből vagy szorbitból álló, lágy zárt kapszulák. A két részből összeilleszthető kapszulákban a hatóanyag granulátum formájában, például töltőanyagokkal, mint például laktózzal, kötőanyagokkal, mint például keményítővel és/vagy csúsztatószerekkel, mint például talkummal vagy magnézium-sztearáttal, és adott esetben stabilizálószerekkel együtt lehet jelen. A lágy kapszulákban a hatóanyag alkalmas folyadékokban, mint például zsíros olajok6 bán, paraffin-olajban vagy cseppfolyós halmazállapotú polietilén-glikolokban oldott vagy szuszpendált állapotban van jelen, és ezek a készítmények is tartalmazhatnak stnbilizálószereket. Előnyösek többek között az olyan kapszulák, amelyeket egyrészt könnyen szét lehet harapni, hogy ezáltal a hatóanyag a nyelv alól felszívódva lehetőleg gyorsan hasson, másrészt e kapszulákat szétrágás nélkül, egészben is le lehet nyelni. Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények például a kúpok, amelyekben a hatóanyag egy kúpalapanyaggal összekeverve van jelen. Kúpalapanyagként használhatunk például természetes vagy szintetikus triglicerideket, paraffin-szénhidrogéneket, polietilén-glikolokat és nagy szénatomszámú alkanolokat. Használhatunk ezenkívül zselatinból készült végbélkapszulákat is, amelyek ugyancsak egy alapanyaggal összekeverve tartalmazzák a hatóanyagot; ebben az esetben alapanyagként például cseppfolyós halmazállapotú trigliceridek, polietilén-giikolok és paraffin-szénhidrogének jöhetnek számításba.
Parenterális adagolás céljára alkalmasak elsősorban egy hatóanyag valamely vázoldható formájának vizes oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, például a megfelelő olajos injekciós szuszpenziók, ahol e célra alkalmas, lipofil oldószereket vagy vivőanyagokat használunk, például zsíros olajokat, mint például szezámolajat, vagy szintetikus zsírsav-észtereket, például olajra v-etil-észtert vagy triglicerideket; használhatunk továbbá vizes injekciós szuszpenziókat, amelyek a szuszpenzió viszkozitását növelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt, és adott esetben stabilizálószereket tartalmazhatnak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módszerekkel, például a szokásos keverési, granulálási, drazsírozási, oldási vagy fagyasztva szárítási műveletekkel állíthatjuk elő: így például orálisan alkalmazható gyógyszerkészítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük szilárd vivőanyagokkal, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket vagy granulátumot kívánt vagy szükséges esetben megfelelő segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsémagokká alakítjuk.
A találmány szerinti, az előbbiekben leírt eljárást a továbbiakban—a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. A hőmérsékleteket ’C-ban adjuk meg. A kiviteli példák szerinti kitermelések kb. 30—90% közötti értékűek. Ezeket az eljárás optimalizálása nélkül értük el.
1. példa
6,2 g 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) -1,4 - dihidro - piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 - metil - észter - 5 12 - [N - (4,4 - etilén - dioxi - 4 - /4 - fluor - fenil/ - n butil) - N - metil - amino] - etil - észter] 100 ml 2 □ só sav és 50 ml etanol elegyével készült oldatát 5 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljulí A maradék elegyhez erősen lúgos reakcióig nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt nátriumszulfáton megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és
-611
196 961 á maradékot 300-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon az (la) képletű 2,6 - diniéül -4-(3- nitro - fenil) -1,4 - dihidro - piridin - 3,5
- dikarbonsav - 3 - metil - észter - 5 - [2 - |N - (4 - /4 fluor - fenil/ - 4 - oxo - n - butil) - N - metil - amino] etil - észteréhez jutunk. E vegyület jellemző adatai a következők:
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 250 MHz FT): 1,88 (m, 2H, -C-CHj-C-), 2,24 (s, 3H, NCHJ, 2,36 (s, 6H, dihidro-píridil-CH3), 2,44, 2,60 (2t, 4H, N-CHJ, 2,96 (t, 2H, -CH2CO), 3,64 (s, 3H, COOCHJ, 4,12 (m, 2H, -OCHJ, 5,12 (s, IH, 4-dihidro-piridil-H), 5,8 (s, IH, NH), 7,1-8,15 (m, 8H, fenií-H).
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
g 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) -1,4 - dihidro
- piridin - 3,5 - dikarl onsav - 3 - metil - észter -5-(2klór - etil - észter) (2 407115 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentés), 2,42 g 2 - (4 fluor - fenil - 2 - (3 - metil - amino - 1 - propil) - 1,3 dioxolán és 1,44 g Hünig-bázis (etii-diizopropílamin) elegyét 90 percig egy 140—150 ’C hőmérsékletre előre felmelegített olajfürdőben keverjük. Lehűlés után a bedermedt ömledéket etil-acetátban feloldjuk, az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal, majd vízzel többször mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon nyerstermékként 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) -1,4 - dihidro - piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 metil - észter - 5 - {2 - [N - (4’4 - etilén - dioxi - 4 - /4 fluor - fenil/ - n - butil) - N - metil - amino] - etil - észteret kapunk, amelyet tisztítás nélkül felhasználhatunk a következő reakciólépésben.
2. példa
0,778 g 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - 1,4 - dihidro - piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 - metil - észter 5-(2- metil - amino) - etil - észter {Chem. Pharm. Bull., 28, 2605 (1980)}, 0,401 g to-kfór-4-fluorbutirofenon, 0,414 g kálium-karbonát és 0,3 g (0,002 mól) nátrium-jodid 20 ml izopropanollal készült elegyét 60 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot nátríum-hídroxíd-oldattal meglúgosítjuk és diklórmetánnal kirázzuk. A diklór-metános részt vizes nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert 1 edesztilláljuk. A maradékot 300-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk, ily módon 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) -1,4 - dihidro - piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 - metil észter -5-(2-[N-(4- /4- fluor-fenil/ - 4 - oxo - n butil) - N - metil - amino] - etil - észterj-t kapunk, amelynek jellemző adatait az 1. példában adtuk meg.
3. példa ml dimetil-formamid és 44 ml acetonitril elegyéhez —30 ’C hőmérsékleten, keverés közben, 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 3,55 g oxalíl-klorid és 25 ml acetonitril elegyét A kapott, fehér színű szuszpenziót félórán át —30 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 13,5 g 2,6 - dimetil -4-(3- nitro fenil) -1,4 - dihidro - piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 metil - ész ért. Utána az elegyet mindaddig tovább keveijük, míg sárga színű oldatot nem kapunk. Ezután, ugyancsak —30 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük N - [4 - (4 - fluor - fenil) - 4 - oxo - n - butil] N - metil - 2 - amino - 1 - fenil - etanol és N - [4 - (4 fluor - fenil) - 4 - oxo - n-butil] - N - metil- 2- amino 2 - fenil - etanol keverékét (11,7 g), 25 ml piridinnel hígítva. A reakcióelegyet éjszakán át keveijük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, és az oldatot tízzel és nátrium-karbonát-oldattal mossuk. Ezután í szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegy ével többször kromatografáljuk. Ily módon amorf formában 2,6 - diniéül -4-(3- nitro - fenil) -1,4 - dihidro - piridin - 3,5
- dikarbonsav - 3 - metil - észter - 5-{2-[N-(4-/4fluor - fenil/ - 4 - oxo - n - buti!) - N - metil - amino] - 2
- fenil - etil - észter}-t kapunk.
13C-NMR-spektrum (CDCIJ /csak az oldallánc alifás szénatomjainak kémiai eltolódását adjuk meg/: 66,7, 66,6 (NCH), 64,2, 64,0 (OCHJ, 53,5, 53,4 (NCHJ, 51,11, 51,08 (OCHJ, 38,4 (NCH3, 35,8 (CH2 CO), 21,7 (CH2CHjCO); vékonyréteg-kromatográfiás R<értéke: 0,41 (futtató elegy: diklór-metán és metanol 95 :5 arányú elegye).
Ugyanebből a kísérletből amorf formában a 2,6 dimetil -4-(3- nitro - fenil) -1,4 - dihidro - piridin 3,5 - dikarbonsav - 3 - metil - észter - 5 - {2 - (N - (4 /4 - fluor - fenil/ - 4 - oxo - n - butil) - N - metil - amino ] - 1 - fenil - etil - észterj-t is elkülöníthetjük.
í3C-NMR-spektrum (CDC13) /csak az oldallánc alifás szénatomjainak kémiai eltolódását adjuk meg/:
73,3 (d, OCH), 62,7 (t, NCH2CH), 56,6 (t, NCHjCHJ, 42,5 (q, NCHJ, 35,9 (t, CH2CO), 21,5 (t, CH2CH2CO); vékonyréteg-kromatográfiás Rj-érték’i: 0,38 (futtató elegy: diklór-metán és metanol 95: 5 arányú elegye).
A kiindulási anyagokat az alábbi módon állíthatjuk elő:
A 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) -1,4 - dihidro piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 - metil - észter előállítását a Bayer cég 11706 számú európai szabadalmi bejelentése ismerteti.
Az amino-alkoholok előállítása céljából 20 g 2 - (3
- klór - propil) -2-(4- fluor - fenil) - 1,3 - dioxolán,
9,9 g N - benzil - metil - amin és 22,5 g kálium-karbonát 50 ml acetonnal készült elegyét 3 napig forraljuk. Utána az oldatían részeket kiszűtjük, a szűríetről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyének felhasználásával gyors-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Az így kapott amino-dioxolánt alkoholban csontszenes palládium jelenlétében, szobahőmérsékleten debenztlezzük.
4,8 g így előállított 2 - (3 - metil - amino - propil) - 2
- (4 - fluor - fenil) -1,3 - dioxolán és 2,9 g feníl-etilénoxid .50 ml izopropanollal készült elegyét 15 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyének felhasználásával gyors-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Az így előállított, ketálozott amint -alkohol-keveréket tisztítás nélkül felhasználhatjuk a következő reakciólépésben.
-713
196 961
A kapszulák előállítása:
A hatóanyagot alaposan összekeverjük a talkummal és a kolloid szilícium-dioxiddal, a keveréket egy
0,5 mm nyílásméretű szitán átszitáljuk, majd e keverék 11-11 mg-nyi részleteit alkalmas méretű, keményzselatinból készült kapszulákba töltjük.
6,0 g ketálozott amino-alkohol-keveréket 100 ml 2 n sósav és 150 ml aceton elegyével 4 órán át forralunk. Ezután az oldatról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk diklór-metán és víz között. A vizes oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az N - [4 - (4 - fluor - fenil) - 4 - oxo - n - butil] - N - metil - 2 - amino -1 - fenil - etanol és N - [4 - (4 - fluor - fenil) - 4 - oxo - n - butil] - N - metil - 2 - amino fenil - etanol így kapott keverékét közvetlenül észteresítjük a dihidro-piridin-karbonsavval.
4. példa mg hatóanyagot tartalmazó, alábbi összetételű tablettákat a szokásos módon állítunk elő:
Összetétel:
2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) -1,4 dihidro - piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 metil - észter - 5 - {2 - [N - (4 - /4 - fluor fenil/ - 4 - oxo - n - butil) - N - metil - amino] - etil - észter) 20 mg búzakeményítő 60 mg tejcukor 50 mg kolloid szilícium-dioxid 5 mg talkum 9 mg magnézium-sztearát 1 mg
145 mg
A tabletták előállítása:
A hatóanyagot összekeverjük a búzakeményítő egy részével, a tejcukorral és a kolloid szilícium-dioxiddal, és a keveréket átszitáljuk. A búzakeményítő egy további részletét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn keményítő-csirizzé alakítjuk, és a fenti porkeveréket e keményítő-csirizzel megnedvesítjük, így enyhén képlékeny masszát kapunk. Ezt a masszát átnyomjuk egy körülbelül 3 mm nyílásméretű szitán, majd megszárítjuk, és az így kapott száraz granulátumot mégegyszer átszitáljuk. Ezután a maradék búzakeményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot is hozzáadjuk, és a keveréket 145 mg egyedi súlyú, osztóvonallal ellátott tablettákká préselj ÜL
5. példa mg hatóanyagot tartalmazó, alábbi összetételű kapszulákat a szokásos módon állítunk elő:
Összetétel:
2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - 1,4 dihidro - piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 metil - észter - 5-{2-[N-(4-/4 - fluor fenil/ - 4 - oxo - n - butil) - N - metil - amino] - etil - észter] ' 2500 mg, talkum 200 mg, kolloid szilícium-dioxid 50 mg.
6. példa
5,0 g 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenih -1,4 - dihidro - piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 - metil-észter-5[2 - [N - (4 - /4 - fluor - fenil/ - 4 - oxo - n - butil) - N metil - amino] - etil - észter] 9 ml 1 n sósavval készült oldatát vízzel 5000 ml térfogatra egészítjük ki. A steril oldatot 5 ml-énként ampullákba töltjük, így az ampullákban 5 ml oldatban 5 mg hatóanyag lesz.
7. példa
A 4—6. példákban megadott módon járunk el, de a tabletták, diazsék, kapszulák és más, hasonlók hatóanyagaként az ott megadott helyett a 2. és 3. példában megadott (1) általános képletű vegyületeket, vagy a sóképzésre alkalmas ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddíciós sóit használjuk.

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek előállítására — e képletben
    R jelentése nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport,
    R„ R,, Rj és R, jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos aíkilcsoport,
    Alk, jelentése adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkiléncsoport,
    Alk, jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport és Ar, jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport —, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (V) általános képletű vegyületet—e képletben
    Ac] jelentése karboxil-, anhidrid-aíakú vagy aktív észterezett karboxilcsoport,
    R, R„ R, és R3 jelentése pedig az előbbiekben megadott —, vagy ennek egy sóját egy (Xllb) általános képletű vegyülettel — e képletben
    Alk,, Alk„ Ar, és R, jelentése az előbbiekben megadott — vagy egy reakcióképes észterével észterezzük vagy sójával reagáltatjuk, vagy
    b) egy (Vili) általános képletű vegyületet — e képletben
    R, R,, R„ Rj, R4 és Alk, jelentése az előbbiekben megadott — vagy ennek egy sóját egy (IX) általános képletű vegyülettel—e képletben Alk, és Ar, jelentése az előbbiekben megadott — vagy ennek egy reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy
    c) egy (X) általános képletű vegyületet — e képletben
    Y' jelentése acetál-alakú karbonilcsoport,
    -815
    196 961
    R, Rn R2, R3, R4, Alk,, Alk2 és Árjelentése pedig az előbbiekben megadott — vagy ennek egy sóját hidrolizáljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására — e képletben
    R jelentése nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport,
    R„ R2, R3 és R, jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    Alk, jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport,
    AJk2 jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport és Ar, jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport, — azzal jellemezve, hogy
    a) egy (V) általános képletű vegyületet — e képletben
    Ac’, jelentése karboxil-, anhidrid-alakú vagy aktív észterezett karboxilcsoport,
    R, R,, Rj és Rj jelentése pedig az előbbiekben megadott —, vagy ennek egy sóját egy (XHb) általános képletű vegyülettel — e képletben
    Alk„ Alk2, Ar, és R4 jelentése az előbbiekben megadott — vagy egy reakcióképes észterével észterezzük vagy sójával reagáltatjuk, vagy
    b) egy (Vili) általános képletű vegyületet — e képletben
    R, R„ R2, R3j R4 és Alk, jelentése az előbbiekben megadott — vagy ennek egy sóját egy (IX) általános képletű vegyülettel—e képletben Alk2 és Árjelentése az előbbiekben megadott — vagy ennek egy reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy
    c) egy (X) általános képletű vegyületet — e képletben
    Y' jelentése acetál-alakd karbonilcsoport,
    R, R,, Rp R3, R4, Alk,, Alk2és Árjelentése pedig az előbbiekben megadott — vagy ennek egy sóját hidrolizáljuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (XHb) általános képletű vegyület reakcióképes észtereként egy megfelelő halogénedét vagy szulfonsavésztert alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (IX) általános képletű vegyület egy reakcióképes származékaként egy megfelelő halogenidet vagy egy szulfonsavésztert alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy Y' helyén a karbonilcsoport egy gyűrűs acetálját, pl. etilénacetálját tartalmazó (X) általános képletű vegyületet alkalmazunk és a hidrolízist egy sav jelenlétében hajtjuk végre.
  6. 6. Az 1. vagy a 3—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - 1,4 dihidro - piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 - metil -5 -[2N - (4 - /4 - fluor - fenil/ - 4 - oxo - n - butil) - N-metil
    5 - amino] - etilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. A 2—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás
    2,6 - dimetil -4-(3- nitro - feni!) - 1,4 - dihidropiridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 - metil - 5 - [2- N-(4-/41 θ fluor - fenil/ - 4 - oxo - n - butil) - N - metil - amino] etilészter előállítására, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk
  8. 8. Az 1. vagy a 3—5. igénypont szerinti eljárás 2,6 dimetil -4-(3- nitro - fenil) - 1,4 - dihidro - piridin15 3>5 - dikarbonsav - 3 - metilészter - 5 - {2 - IN -(4 - /4
    - fluor - fenil/ - 4 - oxo - n - butil) - N - metil - amino] 2 - fenil - etilészter és 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - 1,4 - dihidro - piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 metilészter - 5- (2-[N-(4-/4 - fluor - fenil/ - 4 - oxo
    20 n - butil - N - metil - amino] -1 - fenil - etilészter előállítására, azzal jellemezve,, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  9. 9. Eljárás koszorűér-tágító és vérnyomáscsökkentő hatású készítmények előállítására, azzal jellemezik ve, hogy az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületeket — e képletben minden helyettesítő az 1. igénypontban megadott jelentésű —, önmagukban, vagy a gyógyszerkészftésben szokásos vivőanyagokkal, kötőanyagokkal, csüsztatószerekkel, ízesítő
    30 anyagokkal és más hasonlókkal összekeverve, adott esetben más, hasonló hatású és az 1. igénypont szerinti vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató hatóanyagokkal együtt tablettákká, drazsékká, kapszulákká, kúpokká, injekciós oldatokká vagy más ha35 sonlókká alakítunk át.
  10. 10. A 9. igénypontok szerinti eljárás koszorúér-tágító és vérnyomáscsökkentő hatású készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületek szőkébb körét képező 2. igény4θ pont szerinti (I) általános képletű vegyületeket — e képletben minden helyettesítő a 2. igénypontban megadott jelentésű — önmagukban, vagy a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel, ízesítő anyagokkal és más A „ hasonlókkal összekeverve, adott esetben más, hasonló hatású és a 2. igénypont szerinti vegyületekkel színe -getikus hatást nem mutató hatóanyagokkal együtt tablettákká, drazsékká, kapszulákká, kúpokká, injekciós oldatokká vagy más hasonlókká alakítunk át.
HU863574A 1985-08-14 1986-08-13 Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU196961B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH350485 1985-08-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41733A HUT41733A (en) 1987-05-28
HU196961B true HU196961B (en) 1989-02-28

Family

ID=4257414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU863574A HU196961B (en) 1985-08-14 1986-08-13 Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4808603A (hu)
EP (1) EP0214094A1 (hu)
JP (1) JPS6239569A (hu)
KR (1) KR870002077A (hu)
AU (1) AU6110386A (hu)
DD (1) DD258604A5 (hu)
DK (1) DK386086A (hu)
ES (1) ES2000865A6 (hu)
FI (1) FI863238A (hu)
GR (1) GR862105B (hu)
HU (1) HU196961B (hu)
NO (1) NO863269L (hu)
PT (1) PT83192B (hu)
ZA (1) ZA866082B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63135381A (ja) * 1986-11-26 1988-06-07 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 多剤耐性癌細胞に対する感受性増強剤及びその製造方法
JP2861274B2 (ja) * 1989-06-06 1999-02-24 武田薬品工業株式会社 アミノケトン誘導体
US5434179A (en) * 1989-06-06 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for improving brain function using cholinesterase-inhibiting aminoketone compounds
FR2671349B1 (fr) * 1991-01-09 1993-04-23 Lafon Labor Nouveaux derives de 1,4-dihydropyridine, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0145956A1 (de) * 1983-11-16 1985-06-26 Ciba-Geigy Ag Neue Amid-Verbindungen
JPS60156671A (ja) * 1984-01-25 1985-08-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
NO863269D0 (no) 1986-08-13
DD258604A5 (de) 1988-07-27
NO863269L (no) 1987-02-16
PT83192B (en) 1988-09-22
JPS6239569A (ja) 1987-02-20
GR862105B (en) 1986-12-30
ZA866082B (en) 1987-03-25
FI863238A (fi) 1987-02-15
HUT41733A (en) 1987-05-28
PT83192A (en) 1986-09-01
DK386086D0 (da) 1986-08-13
FI863238A0 (fi) 1986-08-08
AU6110386A (en) 1987-02-19
DK386086A (da) 1987-02-15
KR870002077A (ko) 1987-03-30
EP0214094A1 (de) 1987-03-11
US4808603A (en) 1989-02-28
ES2000865A6 (es) 1988-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI83954B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara asymmetriska 1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5 -dikarboxylsyraestrar.
IE59656B1 (en) Indolizine derivatives, process for preparing them and the compositions containing them
EP0237573B1 (en) Novel benzothiazine derivatives
US4559349A (en) Carboxamides
US4603135A (en) Substituted piperazinyl alkyl esters of 2-amino-4-aryl-1,4-dihydro-6-alkyl-3,5-pyridinedicarboxylates
HU194871B (en) Process for production of dihydropiridin-carbonils and medical preparatives containing them
JP2656594B2 (ja) ジアミン化合物、その製法及び該化合物を含有する高血圧症及び炎症を治療するための医薬
IE52631B1 (en) N-carboxyalkyl dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB2111978A (en) 1,4-Dihydropyridine compounds
US4888335A (en) 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents
HU218909B (hu) Pirido[2,3-f][1,4]tiazepinek és pirido[3,2-b][1,5]benzotiazepinek, eljárás előállításura, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU193333B (en) Process for production of 2-amino-axazilons and medical preparatives containing thereof
HU196961B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0245919B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
US4579859A (en) Vasodilating trinitratoalkyl esters of 2-cyano-1,4-dihydropyridines
EP0247345A2 (en) 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylates incorporating an alkyleneaminoalkylene-heteroatom moiety
EP0093945A2 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives
HU212268B (en) Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent
IE50059B1 (en) 1-benzoxepin-5(2h)-one derivatives and their salts;processes and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
JPS62289582A (ja) 置換チアシクロアルケノ〔３，２−ｂ〕ピリジン類
EP0220917B1 (en) 1,4-dihydropyridine pharmaceutical derivatives and their salts, and the preparation thereof
JP3178070B2 (ja) ラクトンおよびラクタム化合物
JPS6352031B2 (hu)
US5229414A (en) Diamine compounds
JPH0559107B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee