NO863269L - Umettede forbindelser. - Google Patents
Umettede forbindelser.Info
- Publication number
- NO863269L NO863269L NO863269A NO863269A NO863269L NO 863269 L NO863269 L NO 863269L NO 863269 A NO863269 A NO 863269A NO 863269 A NO863269 A NO 863269A NO 863269 L NO863269 L NO 863269L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- group
- lower alkyl
- phenyl
- halogen
- Prior art date
Links
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 202
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 188
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 113
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 72
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 68
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 54
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 29
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 23
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 16
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 15
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 74
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 69
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 54
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 15
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 15
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 14
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 11
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 11
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 9
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 8
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 6
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical group C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 4
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920006389 polyphenyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DELJOESCKJGFML-DUXPYHPUSA-N (e)-3-aminobut-2-enenitrile Chemical compound C\C(N)=C/C#N DELJOESCKJGFML-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004317 1,3,5-triazin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=N1 0.000 description 1
- PFGXHFNOSCUXOP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-2-amine Chemical compound NC1OCCO1 PFGXHFNOSCUXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CCC1=CC=CC=C1 LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXFDJSQOCVDXBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-2-(4-fluorophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(CCCCl)OCCO1 FXFDJSQOCVDXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- MOZGWPPJHBVREU-KXFIGUGUSA-N 2-cyanoethyl (z)-2-aminobut-2-enoate Chemical compound C\C=C(/N)C(=O)OCCC#N MOZGWPPJHBVREU-KXFIGUGUSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BIIDREQICRVVGR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-fluorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-n-methylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(CCCNC)OCCO1 BIIDREQICRVVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1,1,2,2-tetratritioethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C([3H])([3H])C([3H])([3H])N(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010891 Ptelea trifoliata Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005586 carbonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N chromium(2+) Chemical class [Cr+2] UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N copper chromite Chemical compound [Cu]=O.[Cu]=O.O=[Cr]O[Cr]=O JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006257 n-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006256 n-propyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N oxaluric acid Chemical compound NC(=O)NC(=O)C(O)=O UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000000369 oxido group Chemical group [*]=O 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical class OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Paper (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåter til fremstilling av nye, umettede forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel
hvori R betyr en karbocyklisk eller heterocyklisk arylrest, betyr laverealkyl, en av gruppene R2og R^betyr laverealkyl, og den andre betyr laverealkyl, cyan eller amino,
X betyr oksygen, eller gruppen -NH-, Alk1betyr laverealkylen eller eventuelt substituert fenyllaverealkylen som adskiller gruppen X fra nitrogenatomet med minst 2 karbonatomer, R4betyr hydrogen, laverealkyl eller eventuelt substituert fenyl, Z betyr gruppen -(C=0)- eller en enkeltbinding, Alk2betyr lavereallylen, som adskiller gruppene Z og Y fortrinnsvis med 2-4 karbonatomer, Y betyr gruppen -(C=0)-, og Ar1betyr en monocyklisk karbocyklisk eller heterocyklisk arylrest som salter av forbindelse med formel I med saltdannende grupper.
En karbocyklisk eller heterocyklisk arylrest R er i første rekke en tilsvarende monocyklisk rest, kan imidlertid også
være en bi- eller polycyklisk karbocyklisk eller heterocyklisk rest med aromatiske egenskaper.
Karbocykliske rester R av denne typen er spesielt en eventuelt substituert fenyl, videre naftyl.
Heterocykliske arylrester R er fortrinnsvis tilsvarende monocykliske rester, kan imidlertid også være tilsvarende bi-eller polycykliske rester, idet sistnevnte kan bestå av flere heterocykliske ringer eller'med en eller flere heterocykliske ringer med en eller flere påkondenserte karbocykliske ringer, spesielt en eller flere påkondenserte benzoringer. De vanligvis foreliggende heterocykliske rester R, som fortrinnsvis består av 5 eller 6 ringledddkan inneholde inntil 4 like eller forskjellige hetero-, spesielt nitrogen-, oksygen-
eller svovelatomer, fortrinnsvis 1, 2, 3 eller 4 nitrogenatomer, et oksygen- eller svovelatom, eller 1 eller 2 nitrogenatomer sammen med et oksygen- eller svovelatom som ringledd. De er bundet med karbonatomet av 4-stilling av 1,4-dihydropyridinringen, vanligvis over et ringkarbonatom.
Monocykliske 5-leddede heteroarylrester R er f. eks. tilsvarende monoaza-, diaza-, triaza-, tetraza-, monooksa-, monotia-, oksaza-, oksadiaza-, tiaza-.eller tiadiazacykliske rester, som pyrryl-, pyrazolyl-, imidazcblyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, furyl-, tienyl-, isoksazolyl-, oksazolyl-, oksadiazolyl-, isotiazolyl-, tiazolyl- eller tiadiazolylrester, mens monocykliske 6-leddede heteroarylrest R f. eks. er tilsvarende monoaza-, diaza- eller triazacykliske rester som pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- eller triazinylrester. Bicykliske heteroarylrester er speielt monocykliske heteroarylrester med påkondensert benzoring, hefceroringen kan være 5- eller 6-leddet, idet en 5-leddet heteroarylrest f. eks. betyr monoaza-, diaza-, diaza-monooksa-, monooksa-, monotia-, oksaza- eller tiazacyklisk rest, og en 6-leddet hereroaryl-rest, f. eks. en monoaza- eller en diazacyklisk heteroarylrest. Slike bicykliske rester som kan være bundet over et ringkarbonatom av den hetero- eller karbocykliske rest, er f. eks. indolyl-, isoindolyl-, benzimidazolyl-, benzoksadiazolyl-, benzofuranyl-, benzofurazanyl-, benzotianyl-, benztiazolyl-, benztiadiazolyl-, chinolinyl- eller isochinolinylrest-er, idet nitrogenholdige mono- eller bicykliske heteroarylrester av nevnte typer kan foreligge, spesielt usubstituert eller substituert pyridylrester, som også N-oksyder, f.eks. pyridyl-N-oksyd.
En monocyklisk karbocyklisk arylrest Ar^, er i første rekke en usubstituert eller 1- eller flere ganger substituert fenylrest, mens en monocyklisk heteroarylrest Ar^ eksempelvis betyr en monocyklisk monooksa-, monoaza eller monotiaarylrest,
f. eks. slike som definert for R, i første rekke usubstituert eller en eller flere ganger like eller forskjellige substituenter, furyl, pyridyl, resp. tienyl.
De karbocykliske og heterocykliske arylrester R samt Ar^kan være usubstituert eller substituert. Substiuenter er i første rekke bundet til ringkarbonatomet, eller også ved ringnitrogenatomene. Det er tilstede en til tre ganger og er like eller forskjellige, fortrinnsvis tilstede enkeltvis. Sub-stiuentene av ringkarbonatomene er blant annet eventuelt substituerte hydrokarbonrester, som tilsvarende alifatiske, cyklo-alifatiske,aromatiske eller aralifatiske hydrokarbonrester,
f. eks. laverealkyl, laverealkenyl, laverealkinyl, laverealkylen, cykloalkyl, cykloalkyllaverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl. Substituenter av slike hydrokarbonrester, spesielt av laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl, er f. eks. eventuelt foretrede eller forestrede hydroksygrupper som hydroksy, eventuelt f. eks. med eventuelt foretret eller forestret hydroksy substituert laverealkoksy, f. eks. laverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, eller halogenlaverealkoksy, eventuelt f. eks. med eventuelt foretret eller forestret hydroksy, substituert laverealkenyloksy, f. eks. laverealkenyloksy eller halogenlaverealkenyloksy, J.averealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy eller halogen, og/eller eventuelt funksjonell modifisert karboksy, som karboksy, forestret karboksy, f. eks. laverealkoksykarbonyl, amidert karboksy,
som karbamoyl, N-laverealkylkarbamoyl eller N,N-dilaverealkyl-karbamoyl eller cyan. Cykliske substituenter spesielt fenyl kan dessuten også inneholde som substituenter laverealkyl, som eventuelt kan være substituert f. eks. som angitt. Ytterligere substituenter av arylrester R, samt Ar^er f. eks. eventuelt foretrete eller forestrede hydroksygrupper, som hydroksy, eventuelt f. eks. med eventuelt foretret eller forestrede hyd-
roksysubstituert laverealkoksy, f. eks. laverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy eller halogenlaverealkoksy, eventuelt f. eks. med eventuelt forestret eller foretret hydroksy, substituert laverealkenyloksy, f. eks. laverealkenyloksy eller halogenlaverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy eller halogen, nitro, eventuelt substituert amino, som amino, N-laverealkylamino, N,N-dilav-erealkylamino, N-laverealkyl-N-fenyllaverealkylamino, laverealkylenamino, oksalaverealkylenamino, tialaverealkylenamino eller azalaverealkylenamino, idet azanitrogenet kan være sub-stiuert eller f. eks. substituert ved eventuelt f. eks. som ovenfor omtalte substituerte laverealkylfenyl eller fenyllaverealkyl, eller acylamino, f. eks. laverealkanoylamino, azido, acyl, som laverealkanoyl eller eventuelt funksjonelt modifisert karboksy, som karboksy, forestret karboksy, f. eks. laverealkoksykarbonyl, eller amidert karboksy som karbamoyl, N-laverealkylkarbamoyl eller N,N-dilaverealkylkarbamoyl, videre cyan, eventuelt funksjonelt modifisert sulfo, som sulfoamino-sulfonyl, N-laverealkylaminosulfonyl eller N,N-dilaverealkyl-aminosulfonyl, og/eller foretret merkapto som eventuelt kan være oksydert som laverealkyltio, laverealkylsulfinyl eller laverealkylsulfonyl. Substituenten av ringnitrogenatomene er i første rekke det overnevnte eventuelt substituert hydrokarbonrester som laverealkyl, videre hydroksy eller oksido.
Heterocykliske arylrester R resp. Ar^kan f. eks. alt etter typen av substitusjonen foreligge i forskjellige tautomere former.
De ovenfor og nedenfor anvendte definisjoner har så vidt ikke annet spesielt angis følgende betydning: Av uttrykket "lavere" betyr at tilsvarende definerte grupper eller forbindelser hvis intet annet er definert, inneholder til og med 7, fortrinnsvis til og med 4 karbonatomer. Substituerte rester kan inneholde en eller flere like eller forskjellige substituenter, disse kan innta en eller annen egnet stilling.
Naftyl kan være 1- eller 2-naftyl.
Pyrryl er f. eks. 2- eller 3-pyrryl, pyrazolyl, f. eks. 3-eller 4-pyrazonyl, imidazolyl f. eks. 2- eller 4-imidazolyl, triazolyl f. eks. 1,3,5-lH-triazol-2-yl eller 1,3,4-triazol-2-yl og tetrazolyl, f. eks. 1,2,3,4-lH-tetrazol-5-yl, mens furyl betyr 2- eller 3-furyl og tienyl 2- eller 3-tienyl. Isoksazolyl er f. eks. 3-isoksazolyl, oksazolyl f. eks. 2-eller 4-oksazolyl, oksadiazolyl, f. eks. 1,3,4-oksadiazol-2-
yl, tiazolyl f. eks. 4-tiazolyl og tiadiazolyl f. eks. 1,3,4-tiadiazolyl-2-yl.
Pyridyl er 2-, 3- eller 4-pyridyl, pyridazinyl f. eks. 3-pyridazinyl, pyrimidinyl, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, pyrazinyl, 2-pyrazinyl og triazinyl f. eks. 1,3,5-triazin-2-yl.
Indolyl er f. eks. 2-, 3- eller 5-indolyl, isoindolyl f. eks. 1- isoindolyl, benzimidazolyl, f. eks. 2- eller 5-benzimidazolyl, benzofuranyl, f. eks. 2- eller 3-benzofuranyl, benzofurazanyl (også 2,1,3-benzoksadiazolyl), f. eks. 4-benzofurazanyl, benzotienyl,,f. eks. 3-benzotienyl, benztiazolyl, f. eks. 2- benztiazolyl, 2,1,3-benztiadiazolyl, f. eks. 2,1,3-benz-tiadiazol-4-yl, chinolinyl, f. eks. 2- eller 4-chinolinyl og isochinolinyl, f. eks. 1-isochinolinyl.
Laverealkyl er f. eks. metyl, etyl, N-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert. butyl, videre n-pentyl, n-heksyl eller n-heptyl, mens laverealkenyl f. eks. betyr allyl eller metallyl, og laverealkinyl f. eks. propargyl.
Cykloalkyl er fortrinnsvis 5 til 7 ringkarbonatomer og er
f. eks. cyklopentyl eller cykloheksyl, mens cykloalkyllaverealkyl f. eks. kan være cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl
eller cykloheksylmetyl.
Fenyllaverealkyl er f. eks. benzyl eller 1- eller 2-fenyl-etyl, idet substituenten spesielt av fenyldelen er eventuelt foretret eller forestret hydroksygrupper, som hydroksy eller halogen, eventuelt f. eks. med eventuelt foretrete eller forestrede hydroksy substituert laverealkyl eller laverealkoksy, f. eks. laverealkyl, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy eller halogenlaverealkoksy.
Laverealkoksy betyr i første rekke metoksy, etoksy, n-propyl-oksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy eller tert.-butyloksy.
I en laverealkoksylavérealkoksyrest er den terminale lavere-alkoksygruppe fortrinnsvis adskilt mer enn et karbonatom fra tilknytningsoksygenatomet, slike rester er f.eks. 2-metoksy-etoksy eller 2-etoksy-etoksy.
I en halogenlaverealkoksyrest kan det være tilstede en eller flere halogenatomer, fortrinnsvis har et atomnummer inntil 35 og spesielt betyr fluor og/eller klor, slike rester er f. eks. difluormetoksy eller 1,1,2-trifluor-2-klor-etoksy.
Laverealkenyloksy er f. eks. allyloksy eller metallyloksy og halogenlaverealkenyloksy som kan inneholde en eller flere halogenatomer idet sistnevnte fortrinnsvis har et atomnummer inntil 35, og spesielt betyr fluor, og/eller klor, f. eks. 1,2-diklor-vinyloksy.
Laverealkinyloksy er f. eks. propargyloksy, mens laverealkyl-endioksyd f. eks. betyr metylendioksy eller etylendioksy.
Laverealkylen Alk1og Alk2har resp. inntil 8 karbonatomer idet Alk.^ skiller gruppen X. og nitrogenatomet med 2 til 8, fortrinnsvis 2 til 4 karbonatomer. Laverealky.len Alk2adskiller gruppene Z og Y med 2 til 6, fortrinnsvis med 2 til 4 karbonatomer. Begge rester Alk^og Alk2er resp. f. eks. etylen, 1,2- eller 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,6-heksylen, 1,7-heptylen eller 1,8-oktylen.
Eventuelt substituert fenyllaverealkylen Alk^har i alkylen-delen likeledes inntil 8 karbonatomer, og adskiller gruppen X av nitrogenatomet med 2 til 8, fortrinnsvis med 2 til 4 karbonatomer. Disse rester Alk^representerer f. eks. med 1- fenyl-l,2-etylen, 2-fenyletylen eller 1- eller 2-fenyl-l,3-propylen.
Laverealkylendioksy f. eks. metylendioksy eller 1,2-etylendioksy.
Laverealkanoyloksy er f. eks. acetyloksy, propionyloksy eller pivaloyloksy.
Halogen har fortrinnsvis et atomnummer til og med 35, og er spesielt fluor eller klor, videre brom, kan imidlertid også være jod.
Hydroksysubstituert laverealkyl er f. eks. 2-hydroksyetyl.
Halogensubstituert laverealkyl er f. eks. trifluormetyl, 1,1, 2- trifluor-2-klor-etyl eller klormety"l.
Laverealkoksykarbonyl er f. eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl,,n-propyloksykarbonyl, isopropyloksykarbonyl, n-butyloksy-karbonyl, isobutyloksykarbonyl eller tert.-butyloksykarbonyl.
N-lavereallyl-karbamoyl er f. eks. N-metyl-karbamoyl eller N-etylkarbamoyl, mens N,N-dilaverealkyl-karbamoyl f. eks. er N ,N-dimetylkarbamoyl eller Nr/.N-dietylkarbamoyl. N-laverealkylamino er f. eks. N-metylamino, N-etylamino, N-n-propylamino eller N-isopropylamino.
N,N-dilaverealkylamino er f. eks. N,N-dimetylamino, N-etyl-N-metylamino eller N,N-dietylamino, mens N-laverealkyl-N-fenyllaverealkylamino f. eks. betyr N-benzyl-N-metylamino eller N-metyl-N-(2-fenyletyl)-amino.
Laverealkylenamino inneholder fortrinnsvis 4 til 6 ringkarbonatomer og er f. eks. pyrrolidino eller piperidino, mens oksalaverealkylenamino f. eks. kanrbety 4-morfolino, tialaverealkylenamino, f. eks. 4-tiomorfolino, og eventuelt azasub-stituert azalaverealkylenamino, f. eks. piperazino, 4-metyl-piperazino, 4-fenylpiperazino, 4-benzylpiperazino eller 4-(2-fenyletyl)-piperazin.
Laverealkanoylamino er f. eks. acetylamino eller propionyl-amino.
Laverealkanoyl er f. eks. formyl, acetyl,-propionyl eller pivaloyl.
Laverealkyltio er f. eks. metyltio, etyltio, n-propyltio eller isopropyltio, mens laverealkylsulfinyl f. eks. betyr metyl-sulfinyl og laverealkylsulfonyl f. eks. metylsulfonyl eller etylsulfonyl.
N-laverealkylaminosulfonyl er f.eks. N-metylåminosulfonyl, mens N,N-dilaverealkylaminosulfonyl f. eks. er N,N-dimetyl-aminosulfonyl.
I en substituert laverealkoksykarbonyl er substituenten vanligvis adskilt med minst 2, fortrinnsvis med 2 eller 3 karbonatomer fra oksygenet. Slike rester er f. eks. hydroksylavere-alkoksykarbonyl som 2-hydroksyetoksykarbonyl eller 2,3-di-hydroksypropyloksykarbonyl, laverealkoksy-laverealkoksykarbo nyl, f. eks. 2-metoksyetoksykarbonyl, dilaverealkylamino-laverealkoksykarbonyl, f. eks. 2-dimetylaminoetoksykarbonyl, 2-dietylaminoetoksykarbonyl eller 3-dimetylaminopropyloksy-karbonyl, laverealkylenaminolaverealkoksykarbonyl, f. eks. 2-pyrrolidinoetoksykarbonyl eller 2-piperidinoetoksykarbonyl, morfolinolaverealkoksykarbonyl, f. eks. 2-(4-morfolino)-etoksykarbonyl, eller (4-laverealkyl-piperazino)-laverealkoksykarbonyl, f. eks. 2-(4-metylpiperazino)-etoksykarbonyl.
Fenyllaverealkoksykarbonyl er f. eks. benzyloksykarbonyl
eller 2-fenyletoksykarbonyl.
N,N-Iaverealkylen-karbamoyl er f. eks. pyrrolidinokarbonyl eller piperidinokarbonyl, idet tilsvarende rester, hvori laverealkylendelen er avbrutt med oksygen, svovel eller usubstituert eller substituert nitrogen, f. eks. betyr 4-morfolino-karbonyl, 4-tiomorfolinokarbonyl, 1-piperazinokarbonyl eller 4-metyl-l-piperazinokarbonyl.
Forbindelse med formel I med saltdannende basiske egenskaper kan foreligge i form av salter, spesielt av syreaddisjonssalter, i første rekke tilsvarende farmasøytiske anvendbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter. Slike salter er f. eks. med mineralsyrer som halogenhydrogensyrer, f. eks. klorhydrogen-syre eller bromhydrogensyre, videre salpetersyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller organiske syrer, som karboksylsyrer,
f. eks. eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, ravsyre, malein-syre, hydroksymaleinsyre, metylmaleinsyre, fumarsyre, eple-syre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acet-oksybensosyre, embonsyre, nikotinsyre, eller isonikotinsyre, videre aminosyrer, eller organiske sulfonsyrer, som eventuelt hydroksyholdig laverealkansulfonsyrer, f. eks. metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, eller etan-l,2-di-sulfonsyre, eller arylsulfonsyrer, f. eks. benzensulfonsyrer, 4-metylbenzensulfonsyrer, eller naftalinsulfonsyrer, eller
med andre organiske stoffer, som askorbinsyrer.
Salter av utgangsstoffer med saltdannende basiske egenskaper er f. eks. slike med mineralsyrer, f. eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med organiske syrer, f. eks. eddiksyre.
Forbindelsene med formel I og deres salter har verdifulle far-makologiske egenskaper, fremfor alt i de kardiovaskulære om-råder. De virker som kalsiumantagonister og har a-reseptor-blokkerende samt serotonin-antagonistiske egenskaper, slik det f. eks. lar seg vise in-vitro-forsøk på isolert perfun-dert mesentarialkar for rotter / Mc. Gregor D., J. Physiol. 177, 21-30 (1965)_7 ved hjelp av hemming av kalium- og noradrenalinindusert vasokonstriksjon, eksempelvis under anvendelse av 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metylester-5-/ 2-/_ N-(4-(4-fluorfenyl)-4-okso-n-butyl)-N-metyl-amino7etylester/med en konsentrasjon på ca. 10 — 8 mol/liter (IC,-n). for hemming av kalium-indusert vasokonstriksjon og på ca. 3.10 -10 mol/liter (IC^g) for hemming av noradrenalinindusert vasokonstriksjon. Videre lar vinningen av de nye forbindelser eller deres salter til serotonin-reseptorer seg påvise ved hjelp av fortregning av 3 H-ketanserin fra bindingssted på o membraner av rottehjerne /"Leysen J.E. et al. Molecul. Pharmacol. 21, 301-305 (1982)_7, f. eks. under anvendelse av 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3 , S-dikarboksylsyre-S^metylester-S-/ 2-/_ N-(4-(4-fluorfenyl)-4-okso-n-butyl)-N-metyl-amino7etylester/ —8 ~*
ved en konsentrasjon på ca. 10 mol/liter (IC^g).
De nye forbindelser eller deres salter virker dessuten anti-hypertensivt slik det f. eks. lar seg vise ved senkning av blodtrykket på renal hypertonisk rotte. Således kan det f. eks. 2 timer etter p.o. applikasjon av 15 mg/kg 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-/~2-/ N-(4-(4-fluorfenyl)-4-okso-n-butyl)-N-mety1- aitiing7etylester7 på renal hypertonisk rotte iakttas en blod-trykks senkning på ca. 45 mm Hg.
Forbindelsene med formel I og salter av slike forbindelser kan derfor f. eks. finne anvendelse som koronardilatorer og antihypertensiva til behandling av kardiovaskulære sykdoms-tilfeller, som Angina pectoris og dens følger, kar-spasmer, sentrale og perifere gjennomblødningsforstyrrelser, høyt blodtrykk, arytmier og hjerteinsuffisiens, videre til hemming av plateaggregasjon eller til behandling av migrene. De nye forbindelser er imidlertid også verdifulle mellomprodukter til fremstilling av andre, spesielt farmasøytiske virksomme forbindelser .
Oppfinnelsen vedrører spesielt nye forbindelser med formel I, hvori R betyr en mono- eller bicyklisk karbocyklisk arylrest, eller en fem- til seks-leddet monocyklisk heteroarylrest inneholdende en til fire ringnitrogenatomer, et ringoksygen- eller ringsvovelatom eller en eller to ringnitrogenatomer sammen med et ringoksygen- eller et ringsvovelatom, og som over et ringkarbonatom er forbundet med karbonatomet av 4-stilling av 1,4-dihydropyridinringen, og som eventuelt inneholder en påkondensert benzoring, spesielt fenyl, naftyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl tetrazolyl, furyl, tienyl, isoksazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, isotiazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzoksadiazolyl, benzofuranyl, benzofurazanyl, benzotienyl, benztiazolyl, 2,1, 3-benztiadiazolyl, chinolinyl eller isochinolinyl, idet disse rester som substituenter kan inneholde ringkarbonatomer eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkenyl, laverealkinyl, laverealkylen, cykloalkyl, fenyl og/eller fenyllaverealkyl, idet laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl eventuelt hydroksy, laverealkoksy, laverealkyllaverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkenyloksy, halogenlaverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-lavere alkylkarbamoyl, N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, og/eller cyan og cykliske rester også laverealkyl, som på sin side kan være substituert som angitt, kan være substituert med hydroksy, laverealkoksy, laverelaverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkenyloksy, halogenlaverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy, halogen, nitro, amino, N-laverealkylamino, N,N-dilaverealkylamino, N-laverealkyl-N-fenyllaverealkylamino, laverealkylenamino, okslaverealkylenamino, tialaverealkylenamino, og/eller aza-laverealkylamino, idet azanitrogenatomer kan være substituert med laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl, idet disse rester som substituenten kan inneholde hydroksy, laverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkenyloksy, halogenlaverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl, N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, og/eller cyan, de cykliske rester kan også inneholde laverealkyl som substituenter, og/eller også kan være substituert med laverealkanoylamino, azido, laverealkanoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl, N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, cyan, sulfo, aminosulfonyl, N-laverealkylaminosulfonyl, N,N-dilaverealkyl± aminosulfonyl, laverealkyltio, laverealkylsulfonyl, og/eller laverealkylsulfonyl, og/eller ringnitrogenatomer eventuelt kan være substituert med laverealkyl, som substituenter eventuelt kan inneholde hydroksy, laverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, halogenlaverealkoksy/ laverealkenyloksy, halogenlaverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl,. N-laverealkylkarbamoyl, N,N-dilaverealkyl-karbamoyl eller cyan, eller kan være substituert med hydroksy eller - oksido, betyr laverealkyl, en av restene R, og R~betyr laverealkyl, og den andre laverealkyl,cyan eller amino, X betyr oksygen, eller gruppen -NH-, Alk1betyr laverealkylen eller eventuelt spesielt i fenyldelen eventuelt foretret eller forestret hydroksy, eventuelt foretret eller forestret hydroksy substituert laverealkyl eller laverealkoksy eller med karboksy, laverealkoksykarbonyl eller cyan substituert fenyllaverealkylen som adskiller gruppen X fra nitrogenatomet med 2 til 8 karbonatomer, R^betyr hydrogen, laverealkyl, eventuelt spesielt i fenyldelen med eventuelt foretret eller forestret hydroksy, med eventuelt foretret eller forestret hydroksy substituert laverealkyl eller laverealkoksy substituert fenyllaverealkyl, Z betyr -(C=0)- eller en enkeltbinding. Alk2betyr laverealkylen, som adskiller gruppen Z og Y med 2 til 6 karbonatomer, Y betyr gruppen -(C=0)-, og Ar^betyr en monocyklisk karbocyklisk aryl- eller heteroarylrest, og spesielt betyr fenyl, naftyl, pyrryl, furyl, tienyl eller pyridyl, idet disse rester kan være substituert som definert ovenfor i forbindelse med R, samt salter, spesielt farmasøytiske anvendbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter av slike forbindelser med saltdannende egenskaper.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke nye forbindelser med formel I, hvori R og Ar^resp. betyr fenyl eller naftyl, som eventuelt er substituert med laverealkyl, fenyl og/eller fenyllaverealkyl, idet slike rester på sin side som substituenter kan inneholde hydroksy, laverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkylendioksy, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl, og/eller cyan, de cykliske rester også laverealkyl, og/ eller substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkenyloksy, halogenlaverealkenyloksy, laverealkylendioksy, halogen, nitro, amino, N-laverealkylamino, N,N-dilaverealkylamino, laverealkanoylamino, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, cyan, sulfo, aminosulfonyl, N-laverealkylaminosulfonyl, N,N-dilaverealkylaminosulfonyl laverealkyltio, laverealkylsulfinyl, og/eller laverealkylsulfonyl, eller R og Ar^resp. betyr over et ringkarbonatom bundet pyrryl, furyl, tienyl, pyridyl, 1-oksido-pyridyl eller imidazolyl, R betyr også benzofurazanyl eller benzodiazolyl, idet slike rester eventuelt er substituert som angitt for en fenyl- eller naftylrest R resp. Ar^, og spesielt kan inneholde laverealkyl, laverealkoksyfc ..halogen og/eller eventuelt med
laverealkyl, laverealkoksy, halogen, og/eller nitro substituert fenyl, R, betyr laverealkyl, R„ og R resp. betyr
i ^3
laverealkyl, eller en av gruppene R2og R^betyr laverealkyl og den andre laverealkyl eller cyan, X betyr oksygen eller gruppen -NH-, Alk^betyr gruppen -(CH2)-, hvori n har verdier fra 2 til 6, R^betyr hydrogen, laverealkyl eller fenyllaverealkyl, Z betyr gruppen -(C=0)- eller en enkeltbinding, Alk2betyr gruppen -(CH2) -, idet m betyr verdier fra 2 til
6, fortrinnsvis 2 til 4, og Y betyr gruppen -(C=0)-, samt salter, spesielt farmasøytisk anvendbare ikke-toksiske syre-addis jonssalter av slike forbindelser med saltdannende basiske egenskaper. Oppfinnelsen vedrører i tillegg forbindelsen med formel I, som definert umiddelbart ovenfor, hvori Alk^betyr gruppen -(CH2)-, hvori n betyr verdiene fra 2 til 6, og hvori et hydrogen er erstattet med fenyl, som eventuelt er substituert med laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkylendioksy, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl, og/eller cyan.
Oppfinnelsen vedrører helt spesielt nye forbindelser med formel I, hvori R og Ar^resp. betyr fenyl, som eventuelt er substituert med laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, halogenlaverealkoksy, halogenlaverealkenyloksy, laverealkylendioksy, halogen, trifluormety1, nitro, laverealkanoylamino, eventuelt med forestret eller foretret hydroksy, substiutert fenyl eller fenyllaverealkyl, og/eller cyan, idet en fenylrest R resp. Ar^ kan ha en eller flere like eller"forskjellige av de nevnte substituenter, eller R og Ar^resp. betyr pyridyl, furyl, 1-oksido-pyridyl eller tienyl, R også benzofurazanyl, som kan være substituert med laverealkyl eller halogen, R^, R2ogR^betyr resp. laverealkyl, X betyr oksygen, eller gruppen -NH-, Alk^og Alk2resp. betyr gruppen -(CH2) -, hvori n betyr verdier fra 2 til 4, R^betyr hydrogen eller laverealkyl, Z betyr gruppen -(C=0)- eller en enkeltbinding, og Y betyr gruppen -(C=0)-, samt salter, spesielt farmasøytiske anvendbare ikke-toksiske salter, av s^ike forbindelser med saltdannende basiske egenskaper. I tillegg vedrører oppfinnelsen forbindel sen med formel I som definert umiddelbart ovenfor, hvori Alk^ betyr gruppen -(CH2)n~, hvori n betyr verdier fra 2 til 4, hvori et hydrogen erstattet med fenyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkylendioksy, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl, og/eller cyan.
Oppfinnelsen vedrører spesielt nye forbindelser med formel I hvori R betyr en substituert eller fortrinnsvis lavere alkyl, laverealkoksy, halogenlaverealkoksy eller halogenlaverealkenyloksy, hvori halogen har et atomnummer til og med 35, halogen med et atomnummer til og med 35, trifluormetyl, nitro, og/eller cyan, mono- eller disubstituert fenyl, idet substituenter inntar 2- og/eller 3-stilling, R-^, R2og R^resp. betyr laverealkyl, X betyr oksygen eller gruppen -NH-, Alk^og Alk resp. betyr -(CH,,)^-, hvori n betyr verdier fra 2 til 4, R^betyr hydrogen eller laverealkyl, Z betyr en enkeltbinding, Y betyr gruppen -(C=0)-, Ar^ betyr eventuelt med halogen med et atomnummer til og med 35 substituert fenyl, eller pyridyl, f. eks. 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl, samt salter, spesielt farmasøytiske anvendbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter av slike forbindelser. Oppfinnelsen vedrører i tillegg forbindelse med formel I som definert umiddelbart ovenfor, idet Alk^betyr gruppen~(CH2^n-'hvori n betyr verdier fra 2 til 4, og hvori et hydrogenatom er erstattet med fenyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy eller halogen.
Oppfinnelsen vedrører spesielt nye forbindelser med formel
I, hvori R betyr med halogen med et atomnummer til og med 35 f.eks. fluor, klor eller brom, mono- eller disubstituerte eller trifluormetyl, nitro eller cyan monosubstituert fenyl, idet substituenter inntar 2- og/eller 3-stilling, R^, og R^resp. betyr laverealkyl i første rekke metyl, X betyr oksygen eller gruppen -NH-, Alk^ og Alk2resp. betyr gruppen
-(CH2)n-, idet n betyr verdier fra 2 til 3, R4betyr hydrogen eller laverealkyl i første rekke metyl, Z betyr en enkelt-
binding, Y betyr gruppen -(C=0)-, og Ar^betyr eventuelt med halogen med atomnummer til og med 35, f. eks. fluor, substituert fenyl, samt salter, spesielt farmasøytiske anvendbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter av slike forbindelser. Oppfinnelsen vedrører i tillegg forbindelser med formel I som definert umiddelbart ovenfor, hvori Alk^betyr gruppen -(CH,,)^-, hvori n betyr verdier fra 2 til 3, og hvori et hydrogen er erstattet med fenyl.
Oppfinnelsen vedrører spesielt nye forbindelser med formel I hvori R betyr med halogen med atomnummer til og med 35, f. eks. fluor, klor eller brom, mono- eller disubstituert eller med nitro eller cyano monosubstituert fenyl, idet substituenter inntar 2- eller 3-stilling, R^, R2og R^resp. betyr laverealkyl, i første rekke metyl, X betyr oksygen, Alk^og Alk2resp. betyr gruppen -(CH2) -, hvori n betyr verdiene fra 2 til 3, R^betyr laverealkyl i første rekke metyl, Z betyr en enkeltbinding, Y betyr gruppen -(C=0)- og Ar^betyr med halogen med et atomnummer til og med 35, f. eks. fluor, substituert fenyl, samt salter, spesielt farmasøytiske anvendbare ikke-toksiske syreaddisjonsalter av slike forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelse med formel I,
hvori R betyr 2- og/eller 3-stilling med halogen med et atomnummer til og med 35, mono- eller disubstituert eller med nitro eller cyano monosubstituert fenyl, R^, R2og R^betyr laverealkyl med inntil 4 karbonatomer, X betyr oksygen, Alk^betyr usubstituert eller med fenyl substituert a ,o.'-alkylen med 2 eller 3 karbonatomer, Alk2betyr a,co-alkylen med 2
eller 3 karbonatomer, R^betyr usubstituert eller med fenyl substituert laverealkyl med inntil 4 karbonatomer, Z betyr en enkeltbinding, Y betyr gruppen -(C=0)-, og Ar^betyr usubstituert eller med halogen med et atomnummer til og med 35 substituert fenyl eller tienyl, samt salter, spesielt far-masøytiske anvendbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter av slike forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I hvori R betyr 2- og/eller 3-stilling med halogen med et atomnummer til og med 35, mono- eller disubstituert eller med nitro eller cyan monosubstituert fenyl, R^, R2og R^betyr laverealkyl med inntil 4 karbonatomer, X betyr oksygen, Alk^og Alk2betyr substituert a,<o-alkylen med 2 eller 3 karbonatomer, R^betyr laverealkyl med inntil 4 karbonatomer, Z betyr en enkeltbinding, Y betyr gruppen -(C=0)- og Ar^betyr med halogen med et atomnummer på til og med 35 monosubstituert fenyl, samt salter, spesielt farmasøytiske anvendbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter av slike forbindelser.
Forbindelsen vedrører spesielt de i eksemplene omtalte spe-sifikke forbindelser.
Forbindelsene med formel I og salter av slike forbindelser med saltdannende egenskaper kan fremstilles på i og for seg kjent måte, idet f. eks.
a) en forbindelse med formel
hvori en av restene X og Y betyr gruppen med formel -NH2, og
den andre betyr hydroksy eller gruppen med formel -NH2,
eller en tautomer herav, eller en tilsvarende tautomerbland-ing ringsluttes eller
b) en forbindelse med formel R-CHO (III) eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat herav omsettes med en forbindelse
med formel
eller en tautomer herav eller en tilsvarende tautomerbland-ing eller
c) i en forbindelse med formel
hvor en av restene Ac° og Ac° betyr en til gruppen -COOR^
resp. i resten med formel
?4
-COX-Alk1-N-Z-Alk2-Y-Ar1(Va)
overførbar gruppe, og den andre betyr gruppen -COOR^ eller gruppen med formel Va eller en tii gruppen -COOR^ resp. gruppen med formel Va overførbar rest overføres resten Ac° til gruppen -COOR1og/eller resten Ac°i resten med formel Va, eller
d) en forbindelse med formel
eller en reaksjonsdyktig ester herav omsettes med en forbindelse med formel
eller
e) en forbindelse med formel
hvori minst en av gruppene Z, og Z2betyr en ved hjelp av
reduksjon til gruppen Alk^resp. Alk,, overførbar gruppe,
og den andre betyr gruppen Alk^resp. Alk2eller en ved hjelp av reduksjon til gruppen Alk^resp. Alk2overførbar gruppe, overføres gruppen Z^og/eller Z2bed hjelp av reduksjon til gruppen Alk^resp. Alk2, eller
f) en forbindelse med formel
eller et salt herav omsettes med en forbindelse med formel
eller et reaksjonsdyktig derivat herav, eller
g) i en forbindelse med formel
hvori X^har betydningen av R^eller betyr en avspaltbar eller med hydrogen erstattbar gruppe, Y' har betydningen av Y, eller betyr en til gruppen Y overførbar gruppe, idet minst en avspaltbar og med hydrogen erstattbar gruppe X^avspaltes og erstattes med hydrogen, og/eller en fra Y forskjellige gruppe Y<1>omdannes til gruppen Y, den fra R^forskjellige gruppe X^avspaltes og erstattes med hydrogen, og/ eller den fra Y forskjellige gruppe Y' omdannes i gruppe Y, eventuelt ytterligere til funksjonelle grupper bundne beskyttelsesgrupper avspaltes og erstattes med hydrogen,
idet utgangsstoffene med formel II til X, hvis de har saltdannende egenskaper også kan anvendes i form av deres salter,
og gruppene R, R^, R2, R^, R4, X, Z, Alk^, Alk2, Y og Ar^
har den under formel I angitte betydning, og hvis ønsket omdannes den annen forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I, og/eller om ønsket omdannes et dannet salt til den fri forbindelse eller til et annet salt, og/
eller hvis ønsket, omdannes en dannet fri forbindelse med formel I med saltdannende egenskaper til et salt, og/eller hvis ønsket, oppdeles en dannet racematblanding i de rene racemater resp. i diastereomere, og/eller et dannet racemat i de optiske antipoder.
Vanligvis dannes de i fremgangsmåtevariant a) anvendte utgangsstoffer med formel II in situ og ringslutningen ifølge fremgangsmåten kan finne sted under reaksjonsbetingelser for fremstillingen av utgangsmaterialet. Således kan man få utgangsstoffer med formel II og under reaksjonsbetingelsene vanligvis også de tilsvarende produkter med formel I, idet aa) en forbindelse med formel III eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat herav omsettes med en forbindelse med formel en forbindelse med formel
og ammoniakk, eller
ab) en forbindelse med formel III eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat herav, omsettes med en forbindelse med formel
og en forbindelse med formel XII, efler
ac) en forbindelse med formel III eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat herav, omsettes med en forbindelse med formel
og en forbindelse med formel XI eller XIII, eller ad) ammoniakk omsettes med en forbindelse med formel
eller
ae) ammoniakk omsettes med en forbindelse med formel
og en forbindelse med formel XI eller XIII, eller af) ammoniakk omsettes med en forbindelse med formel
eller
ag) en forbindelse med formel XIII omsettes med en forbindelse med formel XVI eller formel
eller
ah) en forbindelse med formel XIV omsettes med en forbindelse med formel XV, eller med en forbindelse med formel
Derved kan forbindelsene med formel XI til XIX også anvendes i form av fcautomere herav, eller i form av tautomere blandinger, utgangsstoffer av overnevnte formel med saltdannende egenskaper kan også anvendes i form av salter. Videre har de overnevnte forbindelser gruppene R, R^, R^ f R^, R^, X,
Z, Alk^, Alk2, Y og Ar^den i forbindelse med formel I angitte betydning.
Reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av aldehyder med formel III er blant annet de tilsvarende acetaler, dvs. de tilsvarende R-Di-(foretrete hydroksy)-metyl-forbindelser, som dilaverealkyl-, f. eks. dimetyl- eller dietylacetaler eller acylaler, f. eks. de tilsvarende di-acyloksymety1-forbindelser, som dilaverealkanoylacylaler, f. eks. diacetylacylaler, eller de tilsvarende dihalogen-, f. eks. diklor eller di-brom-forbindelser, videre addisjonsforbindelser, som slike med et alkalimetall-, f. eks. kaliumhydrogensulfit.
Det for overnevnte ringslutningsreaksjoner anvendte amoniakk kan også anvendes i form av et middel som avgir denne forbindelse in situ, f. eks. i form av et ammoniumsalt, som ammoniumacetat eller ammoniumhydrogenkarbonat.
Ved ringslutningsreaksjonen a), samt kondensasjonsreaksjonen aa) til ah) for fremstilling av det vanligvis in situ dannede utgangsmateriale for ringslutningsreaksjonen, dreier det seg om varianter av dihydropyridinsyntesen av Hantzsch. Ved varianten aa) avspaltes til sammen tre molekyl i vann, ved den videre variant delvis i steden for vannavspaltning en addisjonsreaksjon, dvs. vannavspaltning foregår allerede ved fremstilling av et eller to utgangsstoffer. Ved omsetningen av forbindelsen med formel III med forbindelsene med formel IV og XIII ifølge trinn ac), forbindelser med formel XIII med forbindelse med formel XVIII ifølge trinn ag), eller
av forbindelse med formel XIV med forbindelse med formel XIX ifølge trinn ah), avspaltes i tillegg til resp. i steden
for vann,ammoniakk. Hvis det ifølge variant aa) fremstilles forbindelse med formel I, hvori FL, og R3adskiller seg fra hverandre, kan det oppstå biprodukter som i 2- og 6-stilling inneholder de samme substituenter. Ved ikke samtidig sammen-føring av reaksjonsdeltagerne kan dannelsen av slike biprodukter imidlertid nedsettes, idet man befordrer et bestemt reaksjonsforløp som in situ forløper ifølge en annen variant,
da tilsvarende den graderte tilsetning av reaksjonskomponent-
ene f. eks. i første rekke kan oppstå en forbindelse med den generelle formel XIII eller formel XIV.
Ringslutnimgs- resp. kondensasjonsreaksjonen ifølge fremgangsmåten gjennomføres på i og for seg kjent måte hvis nødvendig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, spesielt et basisk kon-densas jonsmiddel , som et overskudd av basisk reaksjonskompon-
ent eller en ekstra, f. eks. organisk base som piperidin eller etyldiisopropylamin, eller et-metallalkoholat, alkalimetall-laverealkanolat, og/eller et egnet derivatiserings-
eller vannopptagende middel, videre vanligvis i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel og ved reaksjonstemperaturer i området fra ca. værelsestemperatur til ca. 150°C, spesielt oppløsningsmidlets koketemperatur. Eventuelt foregår omsetningen i en inertgass-, f. eks. nitrogenatmosfære, og/eller f. eks. ved anvendelse av et lavtkokende oppløsningsmiddel, og/eller ammoniakk, i lukkede kar under forhøyet trykk.
De i fremgangsmåtevarianten anvendte utgangsstoffer er kjent,
og kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter .
Således lar f. eks. utgangsstoffer med formel XII seg frem-stille ved omsetning av forbindelse med formel
med forbindelse med formel på vanlig måte. I steden for karboksylsyre med formel Xlla kan det også anvendes funksjonelle derivater herav, som tilsvarende karboksylsyreanhydrid, spesielt blandede anhydrider som slike med laverealkankarboksylæyrer, f. eks. maursyre, videre syrehalogenider, f. eks. tilsvarende klorider, bromider, videre syreazider, aktiverte estere, f. eks. cyanmetylester. Disse kan eventuelt i nærvær av kondensasjonsmidler ved omsetning med en forbindelse med formel Xllb, fri karboksylsyre med formel Xlla også ved omsetning med forbindelse med formel Xllb, hvori isteden for gruppen HX- acido-gruppen står, omsettes til forbindelse med formel XII. Karboksylsyre med formel Xlla kan også som salter spesielt som alkalimetall-eller jordalkalimetallsalter omsettes med reaksjonsdyktige estere av alkoholer med formel Xllb, hvori X betyr oksygen, tilsvarende halogenider, f. eks. klorider, bromider eller jodider, eller organiske sulfonsyreestere, f. eks. lavere-alkansulfonsyre- eller arensulfonsyreestere som metansulfonsyre-, resp. p-toluensulfonsyreestere omsettes til tilsvarende karboksylsyreestere, eller tilsvarende hydrolyserbare iminoestere, som tilsvarende iminolaverealkylestere hydrolyseres til estrene. Iminoestere av denne type på vanlig måte er tilgjengelig fra forbindelser med formel Xlla svarende nitriler med formel°— ved omsetning med forbindelse med formel Xlla hvor X betyr oksygen i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel, f. eks. klorhydrogen, i et egnet oppløsningsmiddel, f. eks. av en slik inert karakter som et aromat f. eks. benzen. Forbindelser med formel Xllb igjen er tilgjengelig på i og for seg kjent måte, ved omsetning av forbindelse med formel hvori hydroksygruppen kan foreligge i reaksjonsdyktig for-estre form, som f. eks. som halogen, f. eks. klor, brom eller jod, eller en sulfonyloksygruppe, f. eks. en arylsulfonyloksy- som p-toluensulfonyloksygruppe, med forbindelser med formel
hensiktsmessig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f. eks.
et slikt av basisk karakter, som et oksyd, hydroksyd eller karbonat et alkalimetall- eller jordalkalimetall, som natriumhydroksyd eller kalsiumkarbonat, og vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel, f. eks. et laverealkanol, som etanol, ved forhøyet eller nedsatt temperatur. Forbindelser med formel Xlle kan også anvendes i form av deres metall-derivater hvori det ved nitrogenet stående hydrogenatom erstattet med et egnet metall, f.eks. litium eller kalium.
I slike tilfeller foregår den omtalte omsetning med forbindelse med formelXlld i et inert oppløsningsmiddel, f. eks. et slikt av eterisk karakter, som tetrahydrofuran, eller et aromatisk oppløsningsmiddel, som toluen, hensiktsmessig under beskyttelsesgass , som--nitrogen .
Til formel Xlle svarende metallforbindelser er vanligvis tilgjengelig f. eks. ved omsetning med en egnet alkalimetall-organisk forbindelse, f. eks. butyllitium i et vannfritt oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, hensiktsmessig under en beskyttelsesgass, f. eks. karbon, idet den i reaksjonsblandingen inneholdte metallforbindelse kan anvendes uten å isolere denne for overnevnte omsetning.
Forbindelse med formel Xlla er igjen fremstillbare på i og for seg kjent måte, f. eks. ved omsetning av en forbindelse med formel
eller et reaksjonsdyktig derivat herav med et amin med formel
Foreligger Z i formel Xllf som gruppe -(C=0)-, så kan den tilgrunnliggende karboksylsyre med formel Xllf også anvendes som funksjonelt derivat, f. eks. ved tilsvarende karboksylsyreanhydrid, spesielt blandet anhydrid, som et med laverealkankarboksylsyre, f. eks. maursyre, videre som syrehalogenid eller f. eks. som tilsvarende klorid, bromid, videre syreazid, videre som aktiverte estere, f. eks. cyanmetylester. Disse kan eventuelt i nærvær av kondensasjonsmidler f. eks.
av slike med basisk.karakter, f. eks. tertiære aminer som N-etyl-N,N-diisopropylamin eller et overskudd av aminet som omsettes med formel Xllg, omsettes med et amin med formelXllg på vanlig måte til en forbindelse med formel Xllg, hvori Z er gruppen -(C=0)-.
Foreligger Z i formel Xllf som enkeltbinding, så kan tilsvarende alkohol også foreligge i form av et reaksjonsdyktig ester, f. eks. som halogenid, som klorid eller bromid, eller
som sulfonsyreester, som metan- eller p-toluensulfonsyre-
ester, som anvendes med et amin med formel Xllg, vanlig-
vis i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f. eks. et slikt av basisk karakter, som et karbonatoksyd eller hydroksyd av et alkalisk metall eller jordalkalimetall, f. eks. natrium-karbonat eller -hydroksyd. Slike omsetninger foretas hensiktsmessig i et inert oppløsningsmiddel, f. eks. et slikt av aromatisk karakter som benzen eller toluen, for reaksjo-
nen av reaksjonsdyktig karboksylsyrederivater med et amin med formel Xllg eller et laverealkanol, f. eks. etanol, for omsetning av reaksjonsdyktige forestrede alkoholer med for-
mel Xllf med et amin med formel Xllg. Sistnevnte kan også anvendes som N-metallderivat, f. eks. som alkalimetallderi-
vat som et slikt med litium, idet slike reaksjoner foretas vanligvis i et eteraktig oppløsningsmiddel, f. eks. di-n-butyleter eller under en beskyttelsesgass som nitrogen eller argon.
Omsetningen av de fri karboksylsyre med formel Xlla med forbindelse med formel Xllb, foregår fordelaktig i nærvær av sur vannavspaltningsbefordrende katalysator som en proton-
syre, f. eks. klorhydrogen-'bromhydrogen-, svovel-, fos-
for- eller borsyre, benzensulfon- eller toluensulfonsyre,
eller en Lewissyre, f. eks. av bortrifluorid-eterat med et overskudd av den anvendte alkohol, og/eller i et inert opp-løsningsmiddel, hvis ønsket under des tillativ, f. eks. azeo-
trop kjerne av det ved reaksjonen frigjorte vann. Videre kan omsetningen også foretas i nærvær av vandige kondensasjonsmidler som egnede substituerte karbodiimider, f. eks.N,N'-dietyl-, N,N<1->dicykloheksyl- eller N-ety1-N'-(3-dimetyl-aminopropyl ) -karbodiimid , inerte organiske oppløsningsmidler.Blandede anhydrider, spesielt syreanhydrider omsettes eksem-pelvis i nærvær av syrebindende midler, f. eks. organiske, spesielt tertiære nitrogenbaser som trietylamin, etyldiisopropylamin, eller pyridin, eller orgså uorganiske baser,
f. eks. alkalimetall- elle.r,„jordalkalimetallhydroksyder
eller karbonater, som natrium-, kalium- eller kalsiumhyd-roksyder resp. -karbonat, med alkoholer eller med alkoho-later, f. eks. alkalimetall-laverealkanolater.
Omsetningen av reaksjonsdyktige estere er f. eks. cyanmetyl-eller pentaklorfenylestere, med forbindelse med formel Xllb gjennomføres eksempelvis i et overfor reaksjonsdeltagerne inerte oppløsningsmiddel i temperaturområdet fra ca. 0°C
til ca. 120°C, fortrinnsvis ved værelsestemperatur til ca. 6 0°C.
Hydrolysen av imidoesterutgangsstoffer foregår eksempelvis ved hjelp av vannholdig mineralsyre, som saltsyre eller svovelsyre idet man f. eks. de ved addisjon av klorhydrogen ved nitriler med omsetning med vannfri alkoholer, spesielt usubstituert eller substituerte laverealkanoler, dannede iminoester-salter, f. eks. -hydroklorider etter tilsetning av vann kan hydrolysere direkte til de tilsvarende estere. Man kan f.eks. også fra en blanding av nitril, alkohol og svovelsyre med egnet vanninnhold uten isolering ha en in situ dannet imidoester få den ønskede esterforbindelse med formel
XI.
Utgangsstoffer med formel XIV, XVI, XVII og XVIII kan fremstilles idet det gåes ut fra tilsvarende utgangsmaterialer på analog og vanlig måte.
Utgangsstoffer med formel IV dannes analogt in situ som omtalt ved fremstilling av utgangsstoffene med formel II, og ring-slutning ifølge fremgangsmåten til sluttproduktet med formel I kan foregå med de for fremstilling av utgangsmaterialet gitte betingelser i samme reaksjonsblanding. Følgelig er utgangsstoffer med formel IV tilgjengelig ved omsetning av en forbindelse med formel XII med slike med formel XI og ammoniakk, eller av forbindelser av formel XII med slike med formel XIII, eller av forbindelse med formel XIV med slike med formel XI med XII, idet slike omsetninger vanligvis gjennom- føres i et egnet oppløsningsmiddel, f. eks. en laverealkanol, som etanol, som eventuelt ved forhøyede eller nedsatt temperatur, hensiktsmessig under en beskyttelsesgass som nitrogen.
Utgangsstoffer med formel V kan tilsvarende den resp. de i inneholdte rester Ac° eksempelvis være karboksylsyrer (Ac°
er karboksyl), karboksylsyreanhydrider, spesielt blandede anhydrider som syrehalogenider, f. eks. -klorider eller -bromider, eller -azider (Ac° er halogenkarbonyl, f. eks. klor- eller bromkarbonyl eller azidokarbonyl), eller aktiverte estere, f. eks. cyanmetylestere (Ac° er cyanmetoksykarbonyl), disse kan eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel ved behandling med tilsvarende alkoholer omdannes til de tilsvarende etere, eksempelvis til omdannelse av gruppen Ac° til en av gruppen COOR^svarende estergrupper ved omsetning med en til betydningen av R^svarende laverealkanol eller et reaksjonsdyktig derivat herav, f. eks. et tilsvarende alkoholat, fri karboksylsyre, også ved omsetning med egnede diazo-forbindelser som diazolaverealkan, idet det oppstår forbindelse med formel I som inneholder gruppen-COOR^.
For omdannelse av gruppen Ac° til gruppen med overnevnte formel Va omsettes et utgangsstoff med formel V idet Ac°
betyr karboksyl, resten av et anhydrid, spesielt et blandet anhydrid, som syrehalogenid, f. eks. -klorid eller -bromid eller et azid, eller en aktivert ester, som en eyanmetyl-ester med en forbindelse med formel Xllb på vanlig måte. Karboksylsyreestere av angitte type hvori X betyr et oksygen, kan likeledes fåes når det som utgangsstoffer anvendes salter, spesielt alkalimetall-, eller jordalkalimetallsalter av de fri karboksylsyrer, og disse behandles med reaksjonsdyktige estere av forbindelse med formel Xllb svarende alkoholer,
hvori X er oksygen som tilsvarende halogenider, f. eks. klorider, bromider eller jodider eller organiske sulfonsyreestere, f. eks. laverealkansulfonsyrer- eller arensulfonsyreestere som
metansulfonsyre- resp. p-toluensulfonsyreestere, eller når tilsvarende hydrolyserbare iminoestere som tilsvarende iminolaverealkylestere hydrolyseres til estrene.
Iminoestere av denne type er f. eks. tilgjengelig fra utgangsstoffer med formel V, hvori Ac° betyr cyangruppen, ved omsetning med en til betydningen av R, svarende laverealkanol og/eller en alkohol med formel Xllb hvori X betyr oksygen,
i nærvær av ét surt kondensasjonsmiddel som klorhydrogen eller konsentrert svovelsyre.
Omsetningen av fri karboksylsyre med alkoholer, som laverealkanoler, eller med forbindelse med formel Xllb foregår fortrinnsvis på samme måte som er beskrevet ovenfor for omsetningen av karboksylsyre med formel Xlla med forbindelse med formel Xllb. Omsetningene av til formél V svarende reaksjonsdyktige estere, f. eks. cyanmetyl-, benztriazol-l-yl-eller pentaklorfenylestere med betydningen av R^tilsvarende laverealkanoler resp. med forbindelse med formel Xllb, gjenn-omføres eksempelvis i et oveffor reaksjonsdeltagerne inerte oppløsningsmiddel i temperaturområdet fra ca. 0°C til ca. 120°C, fortrinnsvis ved væreIsestemperatur inntil ca. 6°C.
Også hydrolysen av imidoesterutgangsstoffene foregår eksempelvis som beskrevet ovenfor i forbindelse med fremgangsmåtevariant a).
Utgangsstoffer med formel V med fri karboksylgruppe Ac° kan f. eks. fåes idet de tilsvarende 2-cyanetylestere fremstilles idet f. eks. en av den ovenfor omtalte fremgangsmåter ab) eller ag) anvendes en forbindelse med formel XIII, i steden for gruppen -C00R1, står en 2-cyanoetoksykarbonylgruppe,
f. eks. kan en med aminokrotonsyre-2-cyanetylester som inneholder gruppen av R2omsettes med de øvrige reaksjonskompo-nenter, og deretter spaltes den således dannede 2-cyanetyl-esterforbindelse under miljøbetingelser, f. eks. ved hjelp av vandig eller vandig-lavalkanolisk l-n natriumhydroksyd
ved væreIsestemperatur til fri karboksylsyre. Sistnevnte kan hvis nødvendig på i og for seg kjent måte overføres i de ønskede reaksjonsdyktige funksjonelle derivater.
De som utgangsstoffer for fremgangsmåtevariant c) likeledes aktuelle nitrilforbindelser med formel V kan f. eks. fremstilles analogt til en av fremgangsmåtevariantene aa) til ah), idet det anvendes utgangsstoffer som i steden for resten
-COOR^inneholder en cyangruppe, som eksempelvis i steden for en forbindelse med formel XIII gruppen R2holdige 3-amino-krotonitril. De for fremgangsmåtevariant d) nødvendige utgangsstoffer med formel VI kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f. eks. analogt i fremgangsmåtetrinn aa) til ah) omtalte omsetninger, idet i steden for forbindelsene XII, XIV, XVI og XVII eller XVIII anvendes slike utgangsstoffer som i steden for gruppen med formel
når gruppen med formel -COX-Alk^-OH (VIb) resp. en reaksjonsdyktig ester herav. Reaksjonsdyktige estere er f. eks.
med en halogenhydrogensyre, f. eks. saltsyre eller en organisk sulfonsyre, som en arylsulfonsyre, f. eks. p-toluensulfonsyre dannet ester, hvori hydroksygruppen altså f. eks. er erstattet med halogen, som klor eller brom eller f. eks. med arylsulfonyloksy, som p-toluensulfonyloksy. Således kan f. eks. et utgangsstoff med formel
fåes analogt de for fremstilling av utgangsstoffene med formel XII omtalte metode, f.ceks. ved omsetning med forbindelse
med formel Xlla med forbindelse med formel HX-Alk^-OH (Xlld) eller en reaksjonsdyktig ester, f.eks. et halogenid som amid eller jodid, som omtalt. Det kan omsettes nitril med formel XIIc med en forbindelse med formel Xlld, hvori X betyr oksygen, i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel, f. eks. klorhydrogen, til de tilsvarende iminoester-salt som deretter ved hjelp av vann i surt medium, f. eks. som beskrevet ovenfor hydrolyseres til den tilsvarende karboksyl-syreester.
De overnevnte reaksjoner og likeledes fremgangsmåtevariant
d) kan gjennomføres under i og for seg kjente reaksjonsbetingelser, i fravær eller vanligvis i nærvær av oppløsning
og fortynningsmidler, alt etter typen av reaksjonen og/eller reaksjonsdeltagerne ved nedsatt eller forhøyet temperatur,
f. eks. i temperaturområdet fra ca. -10°C til ca. 150°C
under atmosfærisk trykk eller i et lukket kar, eventuelt under trykk, og/eller i en inert atmosfære, f. eks. under nitrogenatmosfære.
De for fremgangsmåtevariant e) nødvendige ved hjelp av reduksjon til gruppen Alk^ resp. Alk2 overførbare grupper resp. Z2, inneholder C-C-dobbelt- og/eller treganger-bindinger, og/eller karbonyl- resp. tiokarbonylgrupper i den tilsvarende alkylenrest.
Reduksjonen av umettede grupper til-karbon-karbonenkelt-bindinger foregår eksempelvis ved hjelp av aktivert hydrogen, som hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f. eks. en nikkel-, platina-, eller palladiumkatalysator, mens reduksjonen av karbonylgrupper til metylengruppen ved hjelp av hydrogen foregår i nærvær f. eks. av en kobberkromit-katalysator, eller etter Clemmesens metode, f. eks. ved hjelp av eventuelt amalgamert sink i en mineralsyre, f. eks. saltsyre. Reduksjonen av tionylgrupper kan foregå på tilsvarende måte, f. eks. under anvendelse av en svovelfast katalysator. Reduksjonen av de overnevnte enkeltgrupper kan videre foregå ved hjelp av et til reduksjonsmiddel, f. eks. natrium-borhydrid eller diboran. Ved disse reduksjoner må hvis ønskelig sørges for at andre over for reduksjonen føl-
somme grupper f. eks. umettede grupper eller nitrogrupper ikke angripes, f. eks. ved valg av egnede reduksjonsmiddel, dets for reduksjonen som skal gjennomføres nødvendige do-sering og/eller egnede fremgangsmåtebetingelser, f. eks. for-høyet eller nedsatt temperatur, og/eller ved anvendelse av et egnet oppløsningsmiddel. Disse omsetninger gjennomføres på i og for seg kjent måte, vanligvis ved nærvær av oppløs-nings- og fortynningsmidler, alt etter typen av reduksjonen og/eller reaksjonsdeltagere ved nedsatt eller forhøyet temperatur, f. eks. i temperaturområdet fra ca. -15°C til ca. 120°C under normalt trykk eller i lukket kar, eventuelt under trykk og/eller under en beskyttelsesgass, f. eks. nitrogen .
Utgangsstoffer med formel VII kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, f. eks. analogt de under a) til d) omtalte fremgangsmåter. Således kan man f. eks. gå frem analogt de i trinnene aa) til ah) omtalte reaksjonstrinn når man i steden for forbindelsene XII, XIV, XVI, XVII eller XVIII anvendes slike forbindelser, i steden for den ovenfor definerte gruppe Va inneholder gruppen med formel
Således kan f. eks. et utgangsstoff med formel
anvendes analogt for fremstilling av forbindelse med formel XII angitte metoder, f. eks. gående ut fra forbindelser med formel Xlla eller reaksjonsdyktige derivat herav, f. eks.
anhydrider, syrehalogenider, f. eks. klorider, azider,
blandede estere som cyanmetylester eller pentaklorfenol-
estere, karboksylsyre med formel Xlla kan også som salter spesielt med alkalimetall- eller jordalkalimetallsålter omsettes med reaksjonsdyktige estere med formel
som tilsvarende halogenider f. eks. klorider, bromider, eller jodider, eller organiske sulfonsyreestere, f. eks. slike med laverealkansulfonsyrer, som metansulfonsyrer eller arylsulfonsyrer, som benzensulfonsyre til tilsvarende karboksylsyreestere. Alkoholer med formel VIIc kan på den annen side omsettes med nitriler med formel XIIc på vanlig måte i nærvær av sure kondensasjonsmidler som en mineralsyre f. eks. klorhydrogen eller svovelsyre til saltene av tilsvarende iminoestere som deretter hydrolyseres ved hjelp av vann som beskrevet til karboksylsyreestere. Disse omsetninger foretas ved vanlige i og for seg kjente reaksjonsbetingelser. Utgangsstoffer med formel VIIc er tilgjengelig f. eks. ved omsetning av forbindelsene med formel HO-Z^-A (Vlld), hvori A betyr en egnet avspaltbar gruppe, f. eks. halogen som klor, brom eller jod eller en sulfonyloksy- som p-toluensulfonyloksygruppe, med forbindelser med formel Xlle.
Hvis i de for fremgangsmåtevariant f) nødvendige utgangs-stof f er med formel IX gruppen Z betyr gruppen -(C=0)-, så kan den tilsvarende karboksylsyre også anvendes som funksjonelt derivat, f. eks. som tilsvarende karboksylsyreanhydrid, spesielt blandede anhydrider, som et med laverealkankarboksylsyre, f. eks. maursyre, videre som syrehalogenid, f. eks. som tilsvarende klorid, bromid, videre syreazid, videre som aktiverte estere, f. eks. cyanmetylester.
,Omsetningen av fri karboksylsyrer med formel IX med forbindelser med formel VIII foregår^fortrinnsvis på samme måte som er beskrevet ovenfor for omsetning av karboksylsyre med for-
mel Xlla med forbindelse med formel Xllb.
Omsetningene av reaksjonsdyktige estere, f. eks. cyanmetyl-eller pentaklorfenylestere med formel IX med forbindelser med formel VIII, gjennomføres eksempelvis i et overfor reaksjonsdeltagerne inerte oppløsningsmiddel.'.i et temperatur-område fra ca. 0°C til ca. 12 0°C, fortrinnsvis ved værelsestemperatur til ca. 60°C.
Når Z i formel IX betyr en enkeltbinding, så kan hydroksygruppen også foreligge i reaksjonsdyktig forestret form som f. eks. som halogen, f. eks. klor, brom eller jod, eller som sulfonyloksygruppe, f. eks. som arylsulfonylgruppen som som p-toluensulfonyloksygruppe, som omsettes med et amin med formel VIII, hensiktsmessig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f. eks. et slikt av basisk karakter, som et oksyd, hydroksyd eller karbonat av et alkalimetall- eller jordalkalimetall, som natriumhydroksyd eller kalsiumkarbonat, og vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel, f.eks. en laverealkanol, som etanol, ved forhøyet eller nedsatt temperatur. Forbindelser med formel VIII kan også anvendes i form av deres me-tallderivater, hvori det ved nitrogenet plasserte hydrogenatom erstattes ved et egnet metall, f. eks. litium eller kalium. I slike tilfeller foregår den omtalte omsetning med forbindelser med formel IX, hvori i steden for hydroksygruppen f. eks. står halogen, som f. eks^. klor, i et inert vannfritt oppløsningsmiddel, f. eks. et slikt av en eteraktig karakter som tetrahydrofuran eller et aromatisk oppløsnings-middel, f. eks. toluen, hensiktsmessig under en beskyttelsesgass som nitrogen.
Tilsvarende formel VIII svarende metallforbindelser er tilgjengelige på vanlig måte, f. eks. ved omsetning med en egnet alkalimetall-organisk forbindelse, som butyllitium i et vannfritt oppløsningsmiddel, som tetrahydrofuran, hensiktsmessig under en beskyttelsesgass,° "f. eks. argon, idet den i reak sjonsblandingen tilsvarende metallforbindelse kan anvendes for ovenfor omtalte omsetning uten at den må isoleres.
Utgangsstoffer med formel VIII kan som beskrevet ved fremstilling av utgangsstoffene med formel II dannes analogt in situ, idet ringslutningen til forbindelser med formel VIII kan foregå under de gitte betingelser i samme .reaksjonsblanding. Følgelig er utgangsstoffer med formel VIII eksempelvis tilgjengelige ved omsetning av forbindelsene med formel XV eller formel XIX med forbindelse med formel
eller formel med ammoniakk eller forbindelser med formel XI eller XIII omsettes med slike forbindelser med formel eller formel eller forbindelse med formel resp. med ammoniakk til utgangsstoffer med formel VIII, idet slike omsetninger vanligvis gjennomføres i et egnet oppløs-ningsmiddel, f. eks. i laverealkanol, som etanol eller eventuelt ved forhøyet eller nedsatt temperatur, hensiktsmessig under en beskyttelsesgass som nitrogen. I steden for å danne 1,4-dihydropyridinringen in situ, kan man imidlertid også gå ut fra ferdigdannede karboksylsyrer med formel og omsettes disse med forbindelse med formel HX-Alkn-NHR. 14.
(VHIb) . I steden for karboksylsyre med formel (Villa) kan det også anvendes funksjonelle derivater herav som tilsvarende karboksylsyreanhydrider, spesielt blandede anhydrider, som slike med laverealkankarboksylsyre, f. eks. maursyre, videre syrehalogenider, f. eks. tilsvarende klorider, bromider, videre syreazider-7- videre aktiverte estere f. eks.
cyanmetylester. Disse kan eventuelt i nærvær av konden-sas jonsmidler ved omsetning med en forbindelse med formel VHIb, fri karboksylsyrer med formel Villa eller også ved omsetning med forbindelse med VHIb, hvori det i steden for gruppen HX- står azidogruppen, omsettes til forbindelse med formel VIII. Karboksylsyrer med formel Villa kan også som salter, spesielt som alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter omsettes med et reaksjonsdyktig ester av alkoholer med formel VHIb, hvori X betyr oksygen som tilsvarende halogenider f. eks. klorider, bromider eller jodider eller estere av organiske sulfonsyrer, f. eks. laverealkansulfonsyrer- eller arensulfonsyreestere som metansulfonsyre- resp. p-toluensulfonsyreester, til tilsvarende karboksylsyreestere eller man hydrolyserer de tilsvarende hydrolyserbare estere som tilsvarende iminolaverealkylestere, eksempelvis ved hjelp av vannholdig mineralsyre, som saltsyre til estrene. Iminoestereaav denne type er eksempelvis tilgjengelig fra nitriler med formel
ved omsetning med forbindelse med formel VHIb, hvori X betyr oksygen i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel, f. eks. klorhydrogen i et egnet oppløsningsmiddel, f. eks. et slikt av inert karakter som et aromat, f. eks. bensen på vanlig måte.
Fremgangsmåtevariant f) samt de nedenfor omtalte reaksjoner kan gjennomføres ved i og for seg kjente reaksjonsbetingelser, i fravær eller vanligvis nærvær av oppløsnings- eller fortynningsmidler alt etter typen av reaksjonen og/eller reaksjonsdeltagerne ved nedsatt eller forhøyet temperatur, f. eks. i temperaturområdet fra ca. -10°C til ca. 150°C under atmosfærisk trykk, eller i et lukket kar, eventuelt under trykk og/eller i en inert atmosfære, f. eks. under en nitrogenatmosfære.
Beskyttede funksjonelle grupper ifølge fremgangsmåtevariant g) er f. eks. i de aromatiske rester R og/eller Ar^inneholdende beskyttet hydroksy- og/eller aminogrupper, idet beskyttelsesgruppene er avspaltbare og med hydrogen erstattbare grupper. En til gruppen Y overførbar gruppe Y<1>, er et funksjonelt modifisert og således beskyttet derivat av gruppen -(C=0)-, hvorav sistnevnte kan dannes. Funksjonelle derivater av gruppen -(C=0)- er f. eks. acetalene, som dilaverealkyl, f. els. dimetyl-, eller dietylacetaler, videre også cykliske acetaler, som f. eks. etylenacetal, nemlig det tilsvarende dioksolan, videre addisjonsforbindelser, som slike med bisulfitér, f. eks. et alkalimetall-, f. eks. ka-liumbisulfit.
Avspaltningen av gruppene X^samt av hydroksy- og/eller ami-nobeskyttelsesgruppene foregår ved hjelp av solvolyse, som hydrolyse, alkoholyse, eller aeidolyse, eller ved hjelp av reduksjon, innbefattende hydrogenolyse, idet det ene funksjonelt modifiserte derivat til gruppen -(C=0)- svarende gruppe Y' ved hjelp av hydrolyse, spesielt ved hjelp av sur hydrolyse omdannes til gruppen -(C=0)-.
En spesiell egnet avspaltbar hydroksy- eller aminobeskyttel-sesgruppe er i første rekke en hydrogenolytisk avspaltbar a-aryllaverealkylgruppe, som en eventuelt substituert 1-polyfenyllaverealkyl- eller 1-fenyllaverealkylgruppe, f. eks. benzhydryl eller trityl, hvori substituentene spesielt av fenyldelen f. eks. kan være laverealkyl, som metyl eller lavere alkoksy, som metoksy, og i første rekke benzyl, mens en avspaltbar gruppe X1samt hydroksy- og/eller; aminobeskyttelsesgrupper betyr eri solvolytisk eller hydrolytisk eller acidolytisk, videre en reduktivt innbefattende hydro genolytisk avspaltbar rest, spesielt en tilsvarende acylrest som en acylrest av en organisk karboksylsyre, f. eks. laverealkanoyl, som acetyl eller aroyl, som benzoyl, videre acylresten av en halvester og karbonsyre som laverealkoksykarbonyl, f. eks ..! metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller tert.-butyloksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl?
f. eks. 2 , 2 , 2-trikloscetoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbo-nyl, eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksykarbonyl, f. eks. benzyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl, eller aroylmetoksykarbonyl, f. eks. fenacyloksykarbonyl, videre en eventuelt substituert 1-polyfenyl-laverealkylgruppe, f. eks. som angitt ovenfor og i første rekke trityl.
Hydrogenolytisk avspaltbare rester X^, spesielt eventuelt substituert 1-fenyllaverealkylgrupper, videre også egnet acylgrupper som eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksykarbonyl, samt i de aromatiske rester R og/eller R^tilstedeværende hydroksy-, og/eller aminobeskyttelsesgrupper av denne type, avspaltes ved behandling med katalytisk aktivert hydrogen, f. eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator, med en egnet edelmetallkatalysator, f. eks. palladium eller platina, idet det må sørges for at en til gruppen X-^svarende fenyllaverealkyl-, nemlig benzylgruppe, hvis ønsket ikke avspaltes, f. eks. ved volumetrisk kontroll av opptatt hydrogenmengde, og rett-tidig avbrudd av hydrogenerihgen og/ eller ved valg av en egnet katalysator og/eller oppløsnings-middel.
Hydrolytiske avspaltbare grupper X^isom acylgrupper av organiske karboksylsyrer,f. eks. laverealkanoyl og av halvestere av karbonsyre, f. eks. laverealkoksykarbonyl, videre f. eks. tritylrester, samt i rester R og Ar^ved funksjonelle grupper som hydroksy- og/eller aminogrupper plasserte beskyttelsesgrupper av denne type, kan alt etter typen og grupper avspaltes ved behandling med vann eller sure eller basiske betingelser, f. eks. i nærvær av en mineralsyre, som klorhydro gen-, eller svovelsyre, dette gjelder spesielt også for til betydningen av Y' svarende acetaler eller et alkalimetall eller jcrdalkalimetallhydroksyd, eller -karbonat, eller et amin som isopropylamin.
Acidolytisk avspaltbare rester X^og/eller ved funksjonelle grupper f. eks. ved hydroksy, og/eller amino plasserte beskyttelsesgrupper i en rest R og/eller av Ar^er spesielt visse acylrester av halvestere av karbonsyre, som f. eks. tert.-laverealkoksykarbonyl eller eventuelt substituert difenylmetoksykarbonylrester, videre også en tert.-lavere-alkylrest, slike rester kan f. eks. avspaltes ved behandling med egnede sterke organiske karboksylsyrer, som eventuelt med halogen, spesielt fluor substituerte laverealkankarboksylsyre, i første rekke med trifluoreddiksyre, (hvis nød-vendig i nærvær av et aktivert middel som anisol), samt med maursyre.
Med reduktivt avspaltbare rester X^og/eller ved funksjonelle grupper f. eks. i nevnte hydroksy- og/eller aminogrupper plasserte beskyttelsesgrupper i en rest R og/eller av R^, forstås også slike grupper som avspaltes ved behandling med et kjemiske reduksjonsmiddel (spesielt med reduserende metall eller en reduserende metallforbindelse). Slike rester er spesielt 2-halogenlaverealkoksykarbonyl eller arylmet-oksykarbonyl, som f. eks. kan avspaltes ved behandling med et reduserende tungmetall som sink piler med et reduserende tungmetallsalt, som krom (II)-salt, f. eks. -klorid eller -acetat, vanligvis i nærvær av en organisk karboksylsyre, som maursyre eller eddiksyre, og av vann.
Beskyttelsesgruppene, som er plassert på en rest R, og/eller R^tilstedeværende funksjonelle hydroksy- og/eller aminogrupper, tilsvarer det overnevnte avspaltbare ved hjelp av de omtalte metoder, og med hydrogen erstattbare grupper, idet slike grupper under den omtalte fremgangsmåte samtidig avspaltes med andre grupper'"" el ler deretter i en adskilt
fremgangsmåteforholdsregel.
De overnevnte reaksjoner gjennomføres vanligvis i nærvær
av et oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, idet egnede reaksjonsdeltagere samtidig også skal fungere som slike, og hvis nødvendig under avkjøling eller oppvar-ming, f. eks. i et åpent eller lukket kar, og/eller i at-mosfæren av inert gass, f. eks. av nitrogen.
Utgangsstoffer med formel X kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f. eks. analogt de under a) til f) omtalte fremgangsmåte. Således kan man f. eks. gå frem analogt de i trinnene aa) til ah) omtalte reaksjonstrinn når man i steden for forbindelser med formel VII, XIV, XVI, XVII eller XVIII anvende slike forbindelser som i steden for den ovenfor definerte gruppe Va inneholder gruppen med formel
En i gruppe Xa inneholdende med formel XII analogtv.svar-
ende utgangsstoff kan fåes analogt i de der omtalte fremgangsmåte f or ho Ids re gler .
Utgangsstoffer med formel X kan dessuten fåes ved omsetning med forbindelsene av den ovenfor angitte formel VI med det til formel Xlle analogt strukturerte stoffer med formel
idet fremstillingen av utgangsstoffene med formel Xb igjen kan foregå analogt den ved omsetning av forbindelsene Xllf med slike med formel Xllg beskrevne fremgangsmåter.
Disse omsetninger gjennomføres på i og for seg kjent måte, vanligvis i nærvær av oppløsnings- eller fortynningsmidler med forhøyet eller nedatt temperatur, f. eks. i temperaturområdet fra ca. -50°C til<b>era. 15 0°C under normalt trykk eller i lukket kar eventuelt under trykk og/eller under en beskyttelsesgass, f. eks. nitrogen.
Ifølge fremgangsmåten oppnådde forbindelser med formel I, kan på i og for seg kjent måte omdannes til andre forbindelser med formel I, f. eks. ved omdannelse av i forbindelsene med formel I inneholdte substituenter til andre av formel I omfattede substituenter.
Således kan man f. eks. overføre en forestret karboksy-gruppe -COOR^ved omforestring i en annen estergruppe. Derved anvender man fortrinnsvis tilsvarende alkoholforbindel-ser som har et kokepunkt som ligger tydelig over det av alkoholen med den forestrede gruppe i forbindelsen med formel I som skal omdannes, og gjennomfører reaksjonen f. eks. i et overskudd av hydroksyforbindelsene og/eller et inert organisk fortrinnsvis likeledes tydelig over alkoholen av den forestrede gruppe kokende oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, f. eks. et alkalimetall-lavere-alkanolat, som natrium- eller kalium-metanolat, eller -eta-nolat, i varmen, vanligvis under avdestillering av fri-gjort alkohol.
Forbindelsene med formel I hvori R^betyr benzyl, kan ved avspaltning av benzylgruppen og av dens erstatning med hydrogen omdannes til slike forbindelser som formel I, hvoriR^er hydrogen. For slike avspaltninger egner det seg en katalytisk debenzylering ved hjelp av hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f. eks. platina eller Raney-nikkel. På den annen side kan forbindelser med formel I hvori R^er hydrogen omdannes til slike forbindelser med formel I, hvori R4 betyr en fenyllaverealkylgruppe, f. eks. ved omsetning med en fenyllaverealkanol, hvis hydroksy-gruppe kan foreligge i reaksjonsdyktig forestret form, f. eks. som halogenid som som klorid eller bromid. Hensiktsmessig foretas slike omsetninger,^., nærvær av basisk middel, f. eks. et oksyd eller hydroksyd eller karbonat av alkali- eller jordalkalimetall, som natriumhydroksyd, kalsiumhydroksyd eller -karbonat og vanligvis i nærvær av et oppløsningsmidd-el som en laverealkanol, som etanol.
Forbindelser med formel I, hvori R betyr en N-oksydasjon tilgjengelig azaheterocyklisk rest, f. eks. pyridyl, kan ved hjelp av N-oksydasjonen omdannes til slike forbindelser med formel I, hvori R betyr en N-oksydert azaheterocyklus, f.-eks. N-oksidopyridyl.
Oksydasjonen kan gjennomføres ved i og for seg kjent måte,
f. eks. ved behandling med organiske persyrer, som lavere-alkanpersyre eller arenpersyre, som eventuelt egnet substituerte perbenzosyrer, f. eks. pereddik- eller 3-klorperben-zosyre, fortrinnsvis ved værelsestemperatur eller noe høye-religgende reaksjonstemperatur, eller med vandig hydrogen-peroksyd, f. eks. ved temperaturer på inntil 100°C i nærvær eller fravær av laverealkansyrer, f. eks. eddiksyre. Derved må spesielt anvendelse av persyrer påsees at det ikke kan inntre noen overoksydasjon på grunn av en for lang reak-sjonstid.
Alt etter reaksjonsbetingelser kan det fåes forbindelser med formel I i fri form eller i form av salter.
Således kan dannede syreaddisjonssalter på i og for seg kjent måte, f. eks. ved behandling med en base, som et alkalimet-allhydroksyd, omdannes til de fri forbindelser eller f. eks. ved behandling av egnede syrer eller tilsvarende derivater herav i andre salter. Dannede fri forbindelser med formel I kan f. eks. ved behandling med syrer eller tilsvarende an-ionutvekslere omdannes til deres"salter.
På grunn av det snevre forhold mellom forbindelsene med formel I i fri form og i formgav deres salter, er det i det fore- gående og følgende med fri forbindelser eller deres salter eventuélt også å forstå de tilsvarende salter resp. forbindelser .
Forbindelsene med formel I innbefattende deres salter, kan også fåes i form av deres hydrater eller deres krystaller kan f. eks. inneslutte det til krystallisasjon anvendte oppløsningsmiddel.
Forbindelsen med formel I kan alt etter fremgangsmåtereak-sjonen og/eller type av utgangsstoffer fåes i form av racematblandinger, racemater eller optiske antipoder.
Dannede racematblandinger kan på grunn av deres kjemiske struktur og de fysikalsk-kjemiske forskjeller av racematene på kjent måte spaltes i de rene racemater resp. diastereo-merer, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering.
Racematene lar seg etter i og for seg kjent metode, oppdele
i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av egnede nitroorganismer eller ved omsetning av en forbindelse med formel I med saltdannende f. eks. basiske egenskaper, med optisk aktivt saltdannende middel, som en optisk aktiv syre, adskillelse av på denne måte dannede blandinger av salter,
f. eks. på grunn av deres forskjellige oppløseligheter, i de diastereomere salter hvorav antipodene f. eks. kan frigjøres ved behandling av en base.
Optiske antipoder av nøytrale forbindelser med formel I kan
f. eks. også fåes ifølge fremgangsmåte c) under anvendelse av en optisk aktiv syre med formel V (Ac° betyr karboksy,
Ac°er forestret eller amidert karboksy), idet man får
denne f. eks. med den tilsvarende racemiske syre på vanlig måte, f. eks. ved saltdannelse med en optisk aktiv base,
adskillelse av de diastereomere salter, frigjøring av de optiske aktive syrer og deres omdannelse til en til formel I svarende forbindelse i den inneholdende gruppe -COOR^-.
Videre kan man f. eks. omforestre forbindelsene med formel
I med gruppen -COOR-^- under anvendelse av en optisk aktiv alkohol etter den ovenfor omtalte fremgangsmåte, og oppdele de således oppnådde diastereomerblanding f. eks. ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon i antipodene.
Fordelaktig isolerer man fra diastereomerblandingen resp. racemater den farmakologisk mere aktive diastereomere resp. den mere aktive antipode.
Oppfinnelsen vedrører også utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt oppnådd forbindelse, og gjennomfører de manglende trinn, eller anvender utgangsstoff i form av et derivat, f. eks. et salt, og/eller dets racemat, resp. antipoder eller danner det under reak-sjonsbetingeIsene.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til innledningsvis som spesielt verdifulle omtalte forbindelser. Nye utgangsstoffer og mellomprodukter som fremgangsmåte til deres fremstilling omfattes av oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel I eller farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende egenskaper, anvendes spesielt som .farmakologisk virksomme forbindelser i første rekke som coronardilatorer og antihypertensiva til behandling av cardiovaskulære sykdomstilstander, som Angina Pectoris og dens følger, kar-spasmer, sentrale og perifere gjennomblødningsforstyrrelser, høyt blodtrykk, arrhytmier og hjerteinsuffisiens, samt av migrene, videre til hemming av plateaggregasjon. Derved kan man anvende dem fortrinns vis i form av farmasøytiske preparater i en fremgangsmåte til profylaktisk og/eller terapeutisk behandling av det dyriske eller menneskelige legeme, spesielt ved behandling av kardiovaskulære sykdomstilstander som Angina Pectoris og dens følger, kar-spasmer, høyt blodtrykk og hjerteinsuffisiens.
Doseringen av det virksomme stoff kan administreres alene eller sammen med de vanlige bære- eller hjelpematerialer, avhengig av arten som skal behandles, dens alder og den individuelle tilstand, samt administreringsmåte. De daglige doser ligger f. eks. for pattedyr med en legemsvekt på ca. 70 kg, alt etter sykdommens type, individuelle tilstand og alder, fortrinnsvis mellom 10 og 500 mg, spesielt mellom ca. 20 mg og ca. 200 mg, spesielt ca. ved 70 mg til 150 mg ved oral administrering.
Farmasøytiske preparater inneholder forbindelsene med formel
I eller farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende egenskaper som virksomt stoff. Forbindelsene med formel I eller deres farmasøytisk anvendbare salter anvendes til fremstilling av legemidler som coronardilatorer og antihypertensiva til behandling av kardiovaskulære sykdomstilstander, Angina Pectoris og dens følger, karspasmer, sentrale og perifere gjennomblødningsforstyrrelser, høyt blodtrykk, arrytmier og hjerteinsuffisiens, samt av migrene videre til anvendelse som hemmere ved plateaggregasjon.
Ved de farmasøytiske preparater dreier det seg om slike til enteral som peroral eller rektal, videre til sublingualt, samt til parenteral administrering på varmblodsdyr. Tilsvarende dosisenhetsformer spesielt til peroral og/eller sublingual administrering, f. eks. drageer, kapsler eller
tabletter, inneholder fortrinnsvis fra ca. 10 mg til ca.
300 mg, spesielt fra ca. 20 mg til ca. 200 mg av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk godtagbart salt av en til saltdannelse egnet tilsvarende forbindelser sammen med
farmasøytisk anvendbare bærestoffer.
Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer som sukker, f.
eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbit,eellulosepre-parater og/eller kalsiumfosfater, f. eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemiddel, som stivel-sesklister under anvendelse av f. eks. mais-, hvete-, ris-eller potetstivelse, gelatiner, tragant, metylcellulose, og/eller hvis ønskelig sprengmidler som de nevnte stivelser, videre karboksymetylstivelse, tverrkryssbundet polyvinyl-pyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt herav, som natrium-alginat. Hgelpemidler er i første rekke strømningsregu-lerings- og smøremidler, f. eks. kiselsyre, talkum, stearin-syre eller salter herav, som magnesium- eller kalsiumstea-rat, og/eller polyetylenglykol. Drage-kjerner kan utstyres med egnede eventuelt mavesaftresistente overtrekk, idet man anvender blant annet konsentrerte sukkeroppløsninger som eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrroli-don, polyetylenglykol, og/eller titandioksyd eller lakk-oppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller opp-løsningsmiddelblandinger, eller til fremstilling av mave-saf tresistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulose-preparater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropyl-metylcelluloseftalat. Til tablettene eller drageovertrekk-ene kan det settes farvestoffer eller pigmenter, f. eks.
til identifisering eller til karakterisering av forskjellige virksomme stoffdose.
Ytterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikk-kapsler av gelatin, samt myke, lukkede kapsler av gelatin og et mykningsmiddel som glycerol eller sorbit. Stikk-kapslene kan inneholde det virksomme stoff i form av et granulat, f. eks. i blanding med fyllstoffer som laktose, bindemidler som stivelse, og/eller glidemidler, som talkum eller magnesiumstearat og eventuelt av stabilisatorer. I myke kapsler er det virkspmme stoff fortrinnsvis oppløst eller suspendert til egnede væsker som fete oljer, para-finolje eller flytende polyetylenglykoler, idet det eventuelt kan være tilsatt stabilisatorer. Foretrukket er bl.
a. kapsler som såvel et kan avbites for ved sublingalt opp-tak av virksomt:stoff oppnå en hurtigst mulig virkning som også kan svelges utygget.
Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer det
f. eks. på tale suppositorier, som består av en kombina-
sjon av det virksomme stoff med en suppositorie grunnmasse. Som suppositorie grunnmasse egner det seg f. eks. naturlig eller syntetiske triglycerider, parafinerhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatin-rektalkapsler som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoff med en grunnmasse, som grunnmasse-stoffer kommer det f. eks. på tale flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner.
Til parenteral administrering egner det seg i.første rekke vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløselig form, f. eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av det virksomme stoff, som tilsvarende oljeaktige injeksjonssuspensjoner, idet man anvender de egnede ilipofiloppløs-ningsmidler eller bærere som fete oljer, f. eks. sesamolje eller syntetisk fettsyreester, f. eks. etyloleat, eller triglycerider, eller vandige injeksjonssuspensjoner, som inneholder viskositetsøkende stoffér, f. eks. natriumkarboksy-metylcellulose, sorbit, og/eller dekstran eventuelt stabilisatorer .
De farmasøytiske preparater i .hehhold-til oppfinnelsen kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f. eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings-, dragerings-, oppløsnings-eller lyofiliseringsfremgangsmåter. Således kan man få farmasøytiske preparater til oral anvendelse, idet man kom-binerer det virksomme stoff med faste bærestoffer, granul-erer eventuelt en dannet blanding, og forarbeider blandingen resp. granulatet hvis nødvendig eller ønskelig med tilsetning av egnede hjelpestoffer til tabletter eller drage-kjerner.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eks-empler, hvor temperaturene er angitt i Celsiusgrader.
Eksempel 1
En oppløsning av 6,2 g 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3 , 5-dikarboksylsyre-3-metylester-5-/ 2-/_ N-(4-etylendioksy-4-(4-fluorfenyl)-n-butyl)-N-metyl-amino/ etylester/ i 100 ml 2-n saltsyre og 50 ml etanol oppvarmes 5 timer under tilbakeløp og reaksjonsoppløsningen inndampes deretter. Residuet blandes med natronlut inntil sterk alkalisk reaksjon og reaksjonsblandingen ekstraheres med metylenklorid. Etter tørkning av den organiske fase over natriumsulfat, avdampes til tørrhet og residuet kromatograferes over 300-ganger mengden kiselgel, hvoretter man får 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksyl-syre-S-metylester-S-/ 2-/ N-(4-(4-fluorfenyl)-4-okso-n-butyl)-N-metylamino/etylester/.med følgende formel
Det har følgende karakteristika:
250 MHz FT-<1>H-NMR (CDC13): 1,88 (m, 2H, -C-CH2-C-), 2,24 (s, 3H, NCH3), 2,36 (s, 6H, dihydropyridyl-CH2), 2,44, 2,60
(2t, 4H, N-CH2), 2,96 (t, 2H, -CH2CO), 3,64 (s, 3H, COOCH3), 4,12 (m, 2H, -OCH2-), 5,12 (s, 1H, 4-dihydropyridyl-H), 5,8
(s, 1H, NH), 7,1-8,15 (m,"8H, fenyl-H).
Utgangsstoffer fremstilles som følger:
En blanding av 4 g 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metylester-5-(2-kloretyl-ester) (DOS-2 , 407 ,115 ), 2,42 a '{ 2-(4-f luorfenyl)-2-/~3-metylenamino-propyl-(1]_/-1, 3-dioksolan og 1,4 4 g Hiinig-base oppvarmes i et til 114 0 -150°C foroppvarmet oljebad i løpet av 90 minutter under omrøring. Etter avkjøling opptas den stivnede smelte i eddiksyreetylester, den organiske fase vaskes flere ganger med mettet kokesaltoppløsning, deretter med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes hvoretter man får 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metylester-5-/ 2-/ N-(4-etylendioksy-4-(4-fluorfenyl)-n-butyl)-N-metyl-aming/etylester/ som råprodukt som videreforarbeides som sådan.
Eksempel 2
Analogt de i beskrivelsen omtalte på den i overnevnte be-stående eksempel illustrerte fremgangsmåte kan det i det det gåes ut fra tilsvarende utgangsstoffer eller hvis de har saltdannende egenskaper også deres salter, også fremstilles følgende forbindelser med formel I, eller hvis disse har saltdannende egenskaper også deres salter, spesielt deres farmasøytiske anvendbare ikke-toksiske syreaddi-sj onssalter: a) 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metylester-5-/ 2-/_ N-(4-(4-f luorfenyl)-1,4-diokso-n-buty1)-N-metyl-amino/etylester/. b) 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metylester-5-/~2-/ N-etyl-N-(4-(4-fluor-fenyl) -4-okso-n-butyl)-amino/etylester/.
' c) 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metyles'ter-5-/ 2-(_ N-benzyl-N-(4-(4-
fluorfenyl)-4-okso-n-butyl)aming/etylester/.
d) 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metylester-5-/~2-/~N-metyl-N-(4-fenyl-1,4-diokso-n-buty1)amino/etylester/. e) 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metylester-5-/~2-/~N-metyl-N-(4-fenyl-4-okso-n-butyl)-aming/-etylester7. f) 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metylester-5-/ 2-/ N-benzyl-N-(4-fenyl-4-okso-n-butyl)aming/-etylester/. g) 2i, 6-dimetyl-4- (3-nitrofenyl) -1, 4-dihydropyridin-3 , 5-dikarboksylsyre-3-metylester-5-/ 2- £ N-metyl-N-(3-(2-tenoyl)
propyl)amino/-etylester/.
h) 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metylester-5-/ 2-^~N-benzyl-N-(3-(2-te-noyl )propyl)aming/-etylester7.
Eksempel 3
0,778 g 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metylester-5-(2-metylamino)etylester (Chem. Pharm. Bull. 28, 2605, 1980), 0,401 g^-klor-4-fluorobutyrofenon, 0,414 g kaliumkarbonat og 0,3 g (0,002 mol) natriumjodid oppvarmes i 20 ml isopropanol i 6 0 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes i vakuum residuet blandes med natronlut i alkalisk reaksjon, reaksgonsblandingen ekstraheres méd metylenklorid og metylenkloridoppløsningen vaskes med vandig natriumtiosulfatoppløsning. Deretter tørkes den organiske fase over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet kromatograferes over 30 0-ganger kis-elgelmengder. Man får således 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metylester-5-/ 2-l_ N- (4- (4-f luorfenyl) -4-okso-n-butyl) -N-metyl-aming7etylester7
karakterisering, se eksempel 1.
Eksempel 4
Til en blanding av 47 ml dimetylformamid og 44 ml acetoni-tril dryppes under omrøring ved -30°C i løpet av 20 minutter en blanding av 3,55 g oksalylklorid og 25 ml aceto-nitril. Den hvite suspensjon omrøres 30 minutter ved -30°C, deretter tilsettes 13,5 g 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metylester. Det om-røres videre inntil det oppstår en gul oppløsning. Ved -30°C tildryppes derpå en oppløsning av 11,7 g av en blanding av N-4-(4-fluorfenyl)-4-okso-n-butyl-N-metyl-2-amino-l-fenyl-etanol og N-4-(4-fluorfenyl)-4-okso-n-butyl-N-metyl-2-amino-2-fenyl-etanol i 25 ml pyridin. Det utrøres natten over ved værelsestemperatur og inndampes deretter ved nedsatt trykk. Residuet oppløses i metylenklorid og ekstraheres med vann og soda. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes, og residuet kromatograferes i en blanding av metylenklorid/metanol 98:2 flere ganger. Man får således 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metylester-5-/ 2-/~N-(4-(4-fluorfenyl)-4-okso-n-butyl)-N-metyl-amino/-2-fenyl-etylester/ i amorf form.
<13>C-NMR (CDCl-j) (bare de alifatiske karbonatomer av sidekje-dene er angitt): 66,7, 66,6 (NCH), 64,2, 64,0 (0CH2), 53,5, 53,4, (NCH2), 51,11, 51,08 (OCH3), 38,4 (NCH3), 35,8 (CH2CO), 21,7 (CH2CH2CO)m R : 0,41 (metylenklorid/metanol: 95/5).
Fra samme blanding kan det isoleres 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metylester-5-/ 2-/-N-(4-(4-fluorfenyl)-4-okso-n-butyl)-N-metyl-amino7~ l-fenyl-etylester7 i amorf form.
<13>C-NMR (CDCl-j) (bare i sidekjedens alifatiske karbonatom er angitt)73.3 (d, OCH), 62,7 (t, NCH2CH), 56,6 (t, NCH2CH2), 42,5 (q, NCH3), 35, '9- (t, CH2C0) , 21,5 (t, CH2CH2CO) :
Rf: 0,38 (metylenklorid)metanol: 95/5).
Utgangsmaterialene kan fremstilles som følger: 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsy-re-3-metyl-ster er omtalt i EP-A 11706 (Bayer).
Til fremstilling av aminoalkoholer oppvarmes en blanding av 20 g 2-(3-klorpropyl)-2-(4-fluorfenyl)-1,3-dioksolan, 9,9 g N-benzylmetylamin og 2 2,5 kaliumkarbonat i 50 ml aceton i 3 dager under tilbakeløp. Deretter frafiltreres og inndampes og residuet renses ved blitzkromatografi under anvendelse av en blanding av metylenklorid/metanol (98:2). Det dannede aminodioksolan debenzyleres i alkohol med Pd/C ved værelsestemperatur.
En blanding av 4,8 g av den således dannede 2-(3-metylamino-propyl)-2-(4-fluorfenyl)-1,3-dioksolan med 2,9 g fenyletyl-enoksyd oppvarmes i 50 ml ieopropanol 15 timer under til-bakeløp. Etter inndampning renses residuet blitzkromato-grafisk under anvendelse av en blanding av metylenklorid/ metanol (98:2). Blandingen av den således dannede ketaliserte aminoalkohol forarbeides direkte.
6,0 g av den ketaliserte aminoalkoholblanding oppvarmes med 100 ml 2-n HC1 og 150 ml aceton 4 timer under tilbake-løp. Oppløsningen inndampes og residuet fordeles mellom metylenklorid og vann. Den vandige, oppløsning gjøres alkalisk med natriumbikarbonat og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase tørkes og inndampes. Blandingen av N-4-(4-fluorfenyl)-4-okso-n-butyl-N-metyl-2-amino-l-fenyl-etanol og N-4-(4-fluorfenyl)-4-okso-n-butyl-N-metyl-2-amino-2-fenyletanol forestres direkte med dihydropyridinkarbok-sylsyre.
Eksempel 5
Tabletter inneholdende 2 0 mg aktivt stoff fremstilles ved følgende sammensetning på vanlig måte:
Sammensetning:
Fremstilling:
Det virksomme stoff blandes med en del av hvetestivelsen, med melkesukker og kolloidal kiselsyre, og blandingen drives gjennom en sikt. En ytterligere del av hvetestivelsen forklistres med 5-ganger vannmengden på vannbad og pulver-blandingen med dette klister knaes inntil det er dannet en plastisk masse. Den plastiske masse trykkes gjennom en sikt på ca. 3 mm maskevidde, tørkes og den dannede tørre granulat drives igjen gjennom en sikt. Deretter tilbland-es den resterende hvetestivelse, talkum og magnesiumstearat, og blandingen presses til tabletter av 145 mg vekt med bruddanvisning.
Eksempel 6
Kapsler, inneholdende 10 mg aktivt stoff, fremstilles på vanlig måte:
Sammensetning:
Fremstilling:
Det aktive stoff blandes med talkum og kolloidal kiselsyre, blandingen drives gjennom en sikt med 0,5 mm maskevidde,
og denne fylles i porsjoner på hver 11 mg i hårdgelatin-kapsler av egnet størrelse.
Eksempel 7
En oppløsning av 5,0 g 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,S-dikarboksylsyre-S-metylester-S-/ 2- £ N-(4-(4-fluorfenyl)-4-okso-n-butyl)-N-metylamino/etylester7
i 9 ml l-n saltsyre oppfylles med vann til 5000 ml. Den sterile oppløsning fylles i ampuller til 5 ml som 5 ml oppløsning inneholdende 5 mg virksomt stoff.
Eksempel 8
1 steden for de i eksemplene 5 til 7 som aktive stoff anvendte forbindelser, kan det også anvendes de i eksemplene 2 og 4 nevnte forbindelser med formel I, eller hvis de har saltdannende egenskaper, deres farmasøytisk godtagbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter som virksomme stoffer i tabletter, drageer, kapsler, etc.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formel
hvori R betyr en karbocyklisk eller heterocyklisk arylrest, R1 betyr laverealkyl, en av gruppene R^ og R^ betyr laverealkyl og den andre betyr laverealkyl, cyan eller amino, X betyr oksygen eller gruppen -NH-, Alk-^ betyr laverealkylen, eller eventuelt substituert fenyllaverealkyl-n, som adskiller gruppen X fra nitrogenatomet med minst to karbonatomer, R4 betyr hydrogen, laverealkyl eller eventuelt substituert fenyllaverealkyl, Z betyr gruppen -(C=0)- eller en enkeltbinding, Alk2 betyr laverealkylen, som adskiller gruppene Z og Y, fortrinnsvis med 2-4 karbonatomer, Y betyr gruppen
-(C=0)-, og Ar^ betyr en monocyklisk, karbocyklisk eller heterocyklisk arylrest samt salter av slike forbindelser med saltdannende egenskaper,
karakterisert ved ata) en forbindelse med formel
hvori en av restene X og Y betyr gruppen med formel
-NH„ og den andre betyr hydroksy eller gruppen med formel
-NH2 , eller en tautomer herav med tilsvarende tautomer-blanding ringsluttes, eller
b) en forbindelse med formel R-CHO (III) eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat herav, omsettes med en
forbindelse med formel
eller en tautomer herav, eller en tilsvarende tautomer blanding, ellerd) i en forbindelse med formel
hvori en av restene Ac° og Ac° betyr en til gruppen -COOR^ resp. i resten med formel
overførbar gruppe, og den andre betyr gruppen -COOR^ , eller gruppen med formel Va, eller en til gruppen -COOR^ resp. den med formel Va overfø rbar rest, overføres resten Ac° i gruppen -COOR^ og/eller resten Ac° i en rest med formel
Va, ellerd) en forbindelse med formel
eller en reaksjonsdyktig ester herav, omsettes med en forbindelse med formel
ellere) en forbindelse med formel
hvori minst en av gruppene Z^ og 1^ betyr en ved hjelp av reduksjon til gruppene Alk^ resp. Alk2 overførbar gruppe, og den andre betyr gruppen Alk^ resp. Alk2 eller en av reduksjon til gruppen Alk^ resp. Alk2 overførbar gruppe, overføres gruppen Z^ og/eller gruppen Z2 ved hjelp av reduksjon til gruppen Alk^ resp. Alk2, ellerf) en forbindelse med formel
eller et salt herav omsettes med en forbindelse med formel
eller et reaksjonsdyktig derivat herav, ellerg) i en forbindelse med formel
hvori X^ har betydningen av R4 , eller betyr en avspaltbar og med hydrogen erstattbar gruppe, Y <1> har betydningen av Y eller en til gruppen Y overførbar gruppe, med minst en avspaltbar med hydrogen erstattbar gruppe X^ avspaltes og erstattes med hydrogen, og/eller en fra Y forskjellig gruppe Y <1> , omdannes til gruppen Y med den med forskjellige grupper X^ avspaltes og erstattes med hydrogen, og/eller en fra Y forskjellige grupper Y' omdannes til gruppen Y, eventuelt ytterligere ved funksjonelle grupper bundede beskyttelsesgrupper avspaltes og erstattes med hydrogen, idet utgangsstoffene med formel II til X, hvis det har saltdannende egenskaper, også kan anvendes i form av deres salter og gruppene R, R^, '"R2, R^ , R^ , X, Z, Alk^ og Alk2 , Y og Ar^ har den under formel I angitte betydning, og hvis ønsket, omdannes den dannede forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I, og/eller hvis ønskelig, omdannes et dannet salt til den fri forbindelse, eller til et annet salt, og/eller hvis ønskelig, omdannes en dannet fri forbindelse med formel I med saltdannende basiske egenskaper, til et salt, og/eller hvis ønskelig, oppdeles en dannet racematblanding i de rene racemater,
resp. diastereomere, og/e^ ller et dannet racemat, oppdeles i de optiske antipoder.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R og Ar^ resp. for fenyl og naftyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, fenyl og/eller fenyllaverealkyl, idet slike rester på sin side kan inneholde hydroksy, laverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkylendioksy, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl, og/eller cyan, de cykliske rester også laverealkyl, som substituenter, og/eller med hydroksy, laverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkenyloksy, halogenlaverealkenyloksy, laverealkylendioksy, halogen, nitro, amino, N-laverealkylamino, N,N-dilaverealkylamino, laverealkanoylamino, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, cyan, sulfo, aminosulfonyl, N-laverealkylaminosulfonyl, N,N-dilaverealkylaminosulfonyl, laverealkyltio, laverealkylsulfinyl, og/eller laverealkylsulfonyl, eller R og Ar^ resp. betyr over ringatomkarbonet bundet pyrryl, furyl, tienyl, pyridyl, 1-oksido-pyridyl eller imidazolyl, R også betyr benzofurazanyl, eller benzoksadiazolyl, idet slike rester eventuelt er substituert som for en fenyl- eller naftylrest R resp. Ar^ -angitt, og spesielt kan inneholde som substituenter laverealkyl, laverealkoksy, halogen, og/eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, og/eller nitro substituert fenyl, R^ betyr laverealkyl, R2 og R^ resp. betyr laverealkyl, eller en av gruppene R2 og R^ betyr laverealkyl, og den andre laverealkyl eller cyan, X betyr oksygen eller gruppen -NH, Alk1 betyr gruppen -(CH2 )n~ , hvori n betyr verdiene fra 2 til 6, R4 betyr hydrogen, laverealkyl eller fenyllaverealkyl, Z betyr gruppen -(C=0)- eller en enkeltbinding, Alk2 betyr gruppen~ (CH2 ^m -' nvori ™ betyr verdier fra 2 til 6, fortrinnsvis 2 til 4, og Y betyr gruppen -(C=0 )-.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvor R betyr usubstituert eller fortrinnsvis med laverealkyl, laverealkoksy, halogenlaverealk oksy eller halogenlaverealkenyloksy, hvori halogen har et atomnummer til og med 35, halogen med et atomnummer til og med 35, trifluormetyl, nitro og/eller cyan, mono- eller disubstituert fenyl, idet substituentene inntar 2- og/ eller 3-stilling, Ri, og R^ resp. betyr laverealkyl, X betyr oksygen eller gruppen -NH-, Alk^ og Alk2 resp. betyr gruppen~ (^H2 ^n -' ^vori n betyr verdier fra 2 til 4,
R^ betyr hydrogen eller laverealkyl, Z betyr en enkeltbinding, Y betyr en -(C=0)-, og Ar^ betyr eventuelt med halogen med et atomnummer til og med 35 substituert fenyl eller pyridyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I,
hvori Alk^ betyr gruppen -(CH2 )n , hvori n betyr verdier fra 2 til 4, og hvori et hydrogenatom er erstattet med fenyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy eller halogen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R betyr halogen med et atomnummer til og med 35, mono-eller disubstituert, eller med nitro eller cyan monosubstituert fenyl, idet substituenter inntar 2- og/eller 3-stillingen, R^ , R2, R^ resp. betyr laverealkyl, X betyr oksygen, Alk1 og Alk2 resp. betyr gruppen -(CH2 )n~ , hvori n betyr verdiene fra 2 til 3, R^ bétyr laverealkyl, Z betyr en enkeltbinding, Y betyr gruppen -C=0)- og Ar^ betyr med halogen med atomnummer til og med 35 substituert fenyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R betyr i 2- og/eller 3-stilling med halogen med et atomnummer til og med 35 mono- eller disubstituert eller med nitro eller cyan monosubstituert fenyl, R-^ , R2 og R^ betyr lavere alkyl med inntil 4 karbonatomer, X betyr oksygen, Alk^ betyr usubstituert eller med fenyl substituert a,co-alkylen med 2 eller 3 karbonatomer, Alk2 betyr a,u>-alkylen med 2 eller 3 karbonatomer, R4 betyr substituert eller med fenyl substituert med laverealkyl med inntil 4 karbonatomer, Z betyr en enkeltbinding, Y betyr gruppen -(C=0)-, og Ar^ betyr usubstituert eller med halogen med et atomnummer på til og med 35 substituert fenyl, eller tienyl.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R betyr i 2- og/eller 3-stilling med halogen med et atomnummer til og med 35, mono- eller disubstituert, eller med nitro eller cyano monosubstituert fenyl, R^ , R., og R^ betyr laverealkyl med inntil 4 karbonatomer, X betyr oksygen, Alk^ og Alk2 betyr usubstituert a,<«>-alkylen med 2 eller 3 karbonatomer, R^ betyr laverealkyl med inntil 4 karbonatomer, Z betyr en enkeltbinding, Y betyr gruppen -(C=0)-og Ar^ betyr med halogen med et atomnummer til og med 35 monosubstituert fenyl.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 2,6-dimetyl-4- (3-nitrofenyl) -1., 4-dihydropyridin-3 ,5-dikarbok-sylsyre-3-metylester-5-/ 2-/~N-(4-(4-fluorfenyl)-4-okso-n-butyl) -N-mety lamino/etyles ter/ eller dets salt.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksyl-syre-9-metylester-5-/~2--^ N- (4 - (4-f luorfenyl) -1, 4-diokso-n-buty1)-N-metylamino/etylester/,
2 , 6-dimetyl-4-(3-nitr'ofenyl)-1, 4-dihydropyridin-3 ,5-dikar-boksylsyre-3-metylester-5-/ 2-/~N-etyl-N-(4-(4-fluorfenyl)-4-okso-n-butyl)amino/etylester/,
2 , 6-dimetyl-4- (3-nitrofenyl) -l.,.4-dihydropyridin-3 , 5-dikar-boksylsyre-3-met <y>l ester-5-/2 - </_> N-benz <y>l -N-(4-(4-f luorfenyl )-4-okso-n-butyl)aming7etylester7,
2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikar-boksylsyre-3-metylester-5-/ 2-/ N-metyl-N-(4-fenyl-1,4-diokso-n-butyl)amino/etylester/,
2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikar-boksylsyre-3-metylester-5-/ 2-/ N-metyl-N-(4-fenyl-4-okso-n-butyl)amino/-etylester/,
2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikar-boksylsyre-3-metylester-5-/ 2-^ N-benzyl-N-(4-fenyl-4-okso-n-buty1)amino7-etylester/,
2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikar-boksylsyre-3-metylester-5-/ 2-/_ N-metyl^N-(3-(2-tienyl) propyl)aming7etylester7,
2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikar-boksylsyre-3-metylester-5-/ 2-/ N-benzyl-N-(3-(2-tenoyl) propyl)amino7_etylester7,
eller deres salter.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 2 , 6-dimetyl-4- (3-nitrofenyl) -l,.4-dihydropyridin-3 , 5-dikarbok-sylsyre-3-metylester-5-/ 2-/ N-(4-(4-fluorfenyl)-4-okso-n-butyl) -N-metyl-amino7-2-fenyl-etylester7/ 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metylester-5-/ 2-/~N-(4-(4-fluorfenyl)-4-okso-n-butyl)-N-metyl-amino7-l-fenyl-etylester7 eller deres sålter.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH350485 | 1985-08-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO863269D0 NO863269D0 (no) | 1986-08-13 |
NO863269L true NO863269L (no) | 1987-02-16 |
Family
ID=4257414
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO863269A NO863269L (no) | 1985-08-14 | 1986-08-13 | Umettede forbindelser. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4808603A (no) |
EP (1) | EP0214094A1 (no) |
JP (1) | JPS6239569A (no) |
KR (1) | KR870002077A (no) |
AU (1) | AU6110386A (no) |
DD (1) | DD258604A5 (no) |
DK (1) | DK386086A (no) |
ES (1) | ES2000865A6 (no) |
FI (1) | FI863238A (no) |
GR (1) | GR862105B (no) |
HU (1) | HU196961B (no) |
NO (1) | NO863269L (no) |
PT (1) | PT83192B (no) |
ZA (1) | ZA866082B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63135381A (ja) * | 1986-11-26 | 1988-06-07 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 多剤耐性癌細胞に対する感受性増強剤及びその製造方法 |
US5434179A (en) * | 1989-06-06 | 1995-07-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for improving brain function using cholinesterase-inhibiting aminoketone compounds |
JP2861274B2 (ja) * | 1989-06-06 | 1999-02-24 | 武田薬品工業株式会社 | アミノケトン誘導体 |
FR2671349B1 (fr) * | 1991-01-09 | 1993-04-23 | Lafon Labor | Nouveaux derives de 1,4-dihydropyridine, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant. |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0145956A1 (de) * | 1983-11-16 | 1985-06-26 | Ciba-Geigy Ag | Neue Amid-Verbindungen |
JPS60156671A (ja) * | 1984-01-25 | 1985-08-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 |
-
1986
- 1986-08-07 US US06/895,604 patent/US4808603A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-08 EP EP86810349A patent/EP0214094A1/de not_active Withdrawn
- 1986-08-08 FI FI863238A patent/FI863238A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-08-11 GR GR862105A patent/GR862105B/el unknown
- 1986-08-12 DD DD86293596A patent/DD258604A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-12 ES ES8601041A patent/ES2000865A6/es not_active Expired
- 1986-08-13 NO NO863269A patent/NO863269L/no unknown
- 1986-08-13 PT PT83192A patent/PT83192B/pt unknown
- 1986-08-13 HU HU863574A patent/HU196961B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-13 AU AU61103/86A patent/AU6110386A/en not_active Abandoned
- 1986-08-13 DK DK386086A patent/DK386086A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-13 ZA ZA866082A patent/ZA866082B/xx unknown
- 1986-08-14 JP JP61189711A patent/JPS6239569A/ja active Pending
- 1986-08-14 KR KR1019860006713A patent/KR870002077A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT41733A (en) | 1987-05-28 |
GR862105B (en) | 1986-12-30 |
DK386086D0 (da) | 1986-08-13 |
FI863238A (fi) | 1987-02-15 |
KR870002077A (ko) | 1987-03-30 |
ES2000865A6 (es) | 1988-03-16 |
ZA866082B (en) | 1987-03-25 |
EP0214094A1 (de) | 1987-03-11 |
US4808603A (en) | 1989-02-28 |
NO863269D0 (no) | 1986-08-13 |
AU6110386A (en) | 1987-02-19 |
PT83192A (en) | 1986-09-01 |
HU196961B (en) | 1989-02-28 |
PT83192B (en) | 1988-09-22 |
DD258604A5 (de) | 1988-07-27 |
FI863238A0 (fi) | 1986-08-08 |
DK386086A (da) | 1987-02-15 |
JPS6239569A (ja) | 1987-02-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2722279B2 (ja) | アミノメチレンで置換した非芳香族複素環式化合物及びサブスタンスpのアンタゴニストとしての使用 | |
NO853609L (no) | Karbonylforbindelser. | |
WO1999037619A1 (en) | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor | |
MXPA02000978A (es) | Antagonistas del receptor de quimioquina y metodosde uso de los mismos. | |
WO1999037651A1 (en) | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor | |
US5576336A (en) | Indole derivatives as dopamine D4 antagonists | |
EP0816356B1 (en) | 1-(2-(1-piperidinyl)-1-ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazole derivatives and their pharmaceutical use | |
EP0937715B1 (en) | Tetrahydrobenzindole compounds | |
US4497808A (en) | N-Oxide compounds useful in the treatment of cardiovascular ailments | |
JPH04225986A (ja) | 新規なピリド〔2,3−f〕〔1,4〕チアゼピン類およびピリド〔3,2−b〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン類 | |
NO863269L (no) | Umettede forbindelser. | |
US4711901A (en) | 1-6-naphthyridine derivatives useful in the treatment of blood vessel diseases | |
NO844560L (no) | Nye amidforbindelser. | |
US4705786A (en) | Novel oxadiazolyl-1,4-dihydropyridines useful as antihypertensive agents | |
EP1204664A1 (en) | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor | |
JPS62114965A (ja) | 塩基性カルボニル化合物及びその塩並びにその製造方法 | |
US3686188A (en) | N-benzofurylmethyl-arylalkyleneimines | |
EP0364091B1 (en) | Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)butyl bridged bicyclic imides | |
JPS59116267A (ja) | 2−ヒドロキシメチル−3−カルバモイル−1,4−ジヒドロピリジン化合物、その製造方法及び前記化合物を含有する医薬用調製物 | |
US6166034A (en) | Spiro piperidine derivatives as 5HT1D receptor antagonists | |
WO2001009094A2 (en) | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor | |
JPS60126266A (ja) | 新規アミド化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬組成物 | |
NO173062B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzo(5,6)cykloheptapyridiner |