NO844560L - Nye amidforbindelser. - Google Patents

Nye amidforbindelser.

Info

Publication number
NO844560L
NO844560L NO844560A NO844560A NO844560L NO 844560 L NO844560 L NO 844560L NO 844560 A NO844560 A NO 844560A NO 844560 A NO844560 A NO 844560A NO 844560 L NO844560 L NO 844560L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
lower alkyl
phenyl
substituted
formula
alkyl
Prior art date
Application number
NO844560A
Other languages
English (en)
Inventor
Bruno Kamber
Thomas Leutert
Hans Kuehnis
Kurt Eichenberger
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO844560L publication Critical patent/NO844560L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører nye amid-forbindelser og deres salter, fremgangsmåte til deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser og deres anvendelse for fremstilling av farmasøytiske preparater eller som farmakologisk virksomme forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører spesielt substituerte 3-karbamoyl-1,4-dihydropyridin-forbindelser med formel I
hvor n står for 1, 2 eller 3, Ar betyr en karbocyklisk eller heterocyklisk arylrest, Ac betyr acylresten av en syre, Z står for en rest -OR^eller -NRgRg, R^ betyr hydrogen, usubstituert eller substituert laverealkyl,
en karbocyklisk eller heterocyklisk arylrest eller fritt, foretret eller forestret hydroksy, R2og R^står uavhengig av hverandre for hydrogen, usubstituert eller substiturt laverealkyl, formyl eller funksjonelt omdannet formyl, karboksy eller funksjonelt omdannet karboksy, en karbocyklisk eller heterocyklisk arylrest eller usubstituert, mono- eller disubstituert amino, R^betyr hydrogen eller laverealkyl, R,, og R^betyr uavhengig av hverandre hydrogen, usubstituert eller substituert laverealkyl eller en karbocyklisk eller heterocyklisk arylrest, R7, Rg og Rg betyr uavhengig av hverandre hydrogen, usubstituert eller substituert alkyl eller en karbocyklisk eller heterocyklisk arylrest, hvori R^og R,, eller R^ og R^tilsammen kan bety usubstituert eller substituert laverealkylen, hvori
et karbonatom eventuelt er erstattet med et heteroatom, hvori R. og R<- tilsammen, likeledes som R,- og R^tilsammen og/eller Rg og R^tilsammen, kan bety uavhengig av hverandre usubstituert eller substituert laverealkylen, hvori et karbonatom kan være erstattet med et heteroatom, optiske isomerer av forbindelser med formelen I, blandinger av disse optiske isomerer og salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppering, fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser, slike forbindelser som inneholder farmasøytiske midler og deres anvendelse for fremstilling av farmasøytiske preparater eller som farmakologisk virksomme forbindelser.
De ovenfor-, samt etterfølgende anvendte definisjoner har, dersom ikke spesielt definert, de følgende betydninger: Uttrykket "lavere" betyr at tilsvarende definerte grupper eller forbindelser inneholder til og med 7, fortrinnsvis til og med 4 karbonatomer.
Substituerte rester kan inneholde en eller flere, like eller ulike substituenter, disse kan substituere hvilken som helst egnet stilling.
I den ovenfor angitte formel I står n i første rekke for
1, men kan også bety 2 eller 3. Er n 2 eller 3, så er de da flere ganger opptrendende rester R^, R,, og Rg hver uavhengig fra hverandre.
En karbocyklisk eller heterocyklisk arylrest er i første rekke en tilsvarende monocyklisk rest, men kan dog også være en bi- eller polycyklisk, karbocyklisk eller heterocyklisk rest med aromatiske egenskaper.
Karbocykliske rester av denne art er spesielt fenyl,
videre naftyl, f.eks. 1- eller 2-riaftyl.
Heterocykliske arylrester er fortrinnsvis tilsvarende monocykliske rester, men kan imidlertid også være tilsvarende bi- eller polycykliske rester, hvorved sistnevnte kan bestå av flere heterocykliske ringer, eller av en eller flere heterocykliske ringer med en eller flere tilkondenserte karbocykliske ringer, spesielt en eller flere tilkondenserte benzoringer. De vanligvis tilstedeværende heterocykliske rester, som fortrinnsvis består av 5 eller 6 ringledd, kan inneholde inntil 4, like eller forskjellige hetero-atomer, spesielt nitrogen-, oksygen- og/eller svovelatomer, fortrinnsvis ett, to eller tre eller fire nitrogenatomer, et oksygen- eller svovelatom, eller ett eller to nitrogenatomer sammen med et oksygen- eller svovelatom som ringledd. De er bundet med 4-ringkarbon-atomet til 1,4-dihydro-pyridinringen vanligvis over et ringkarbonatom.
Monocykliske femleddede heteroarylrester er f.eks. tilsvarende monoaza-, diaza-, triaza-, tetraza-, monooksa-, monotia-, oksaza-, oksadiaza-, tiaza- eller tiadiaza-cykliske rester, som pyrryl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, furyl-, tienyl-, isoksazolyl-, oksazolyl-, oksadiazolyl-, isotiazolyl-,tiazolyl eller tiadiazolylrester, mens monocykliske, seksleddede heteroarylrester er f.eks. tilsvarende monoaza-, diaza-eller triazacykliske rester som pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- eller triazinylrester. Bicykliske heteroarylrester er spesielt monocykliske heteroaryl-
rester med tilkondensert benzoring-, heteroringen kan være fem- eller seksleddet, hvorved de femleddede heteroarylrester fremstiller f.eks. en monoaza-, diaza-, monooksa-, monotia-, oksaza-, tiaza-, oksadiaza- eller tiadiazacyklisk rest, og de seksleddede heteroarylrester fremstiller f.eks. en monoaza- eller en diazacyklisk heteroarylrest. Slike bicykliske rester er f.eks. indolyl-, isoindolyl-, benzimidazolyl-, benzofuranyl-, benzotienyl-, benztiazolyl-, benzoksadiazolyl-, benztiadiazolyl-, kinolinyl- eller isokinolinylrester.
De karbocykliske og heterocykliske arylrester kan være usubstituert eller substituert, hvorved i første rekke ringkarbonatomer, men også ringnitrogenatomer kan være substituert. Substituenten til ringkarbonatomer er blant annet eventuelt substituerte hydrokarbonrester, som tilsvarende alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske eller aralifatiske hydrokarbonrester, som laverealkyl, laverealkenyl, laverealkinyl, laverealkylen, cykloalkyl, cykloalkyllaverealkyl, fenyl, fenyllaverealkyl, fenyllaverealkyltio og/eller fenyllaverealkoksy, hvorved substituenter av slike hydrokarbonrester, spesielt av laverealkyl, fenyl, fenyllaverealkyl, fenyllaverealkyltio og/eller fenyllaverealkoksy, kan være f.eks. foretrede eller forestrede hydroksygrupper, som hydroksy, laverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy eller halogen, og/eller eventuelt funksjonelt omdannet karboksy, som karboksy, forestret karboksy, f.eks. laverealkoksykarbonyl, amidert karboksy, som karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl eller N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, eller cyan. Cykliske substituenter, spesielt fenyl, kan dessuten også inneholde som substituenter laverealkyl som eventuelt kan være substituert, f.eks. som angitt. Ytterligere substituenter av arylrester Ar er f.ek. eventuelt foretret eller forestret hydroksygruppe, som hydroksy, laverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkenyloksy, halogenlaverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy eller halogen, nitro, eventuelt substituert amino, som amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, N-laverealkyl-N-fenyllaverealkylamino, laverealkylenamino, oksalaverealkylenamino, tialaverealkylenamino eller azalaverealkylenamino, hvorved aza-nitrogenet kan være usubstituert eller substituert f.eks. med eventuelt, f.eks. som ovenfor beskrevet, substituert laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl, eller acylamino, f.eks. laverealkanoylamino, azido, acyl, som laverealkanoyl, eller eventuelt funksjonelt omdannet karboksy, som karboksy, forestret karboksy, f.eks. laverealkoksykarbonyl eller amidert karboksy, som karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl eller N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, eller cyan, eventuelt funksjonelt omdannet sulfo, som sulfo eller aminosulfonyl og/eller foretret merkapto, som eventuelt kan værer oksydert, som laverealkyltio, laverealkylsulfinyl eller laverealkylsulfonyl. Substituenter til ringnitrogenatomer er i første rekke
de ovenfor nevnte, eventuelt substituerte hydrokarbonrester, som laverealkyl eller laverealkoksykarbonyl, videre hydroksy eller oksido.
Heterocykliske arylrester Ar kan foreligge f.eks. alt
etter arten av substituentene i forskjelligartede tautomere former.
Partielt mettede fem- eller seksleddede monoaza-, diaza-eller triaza-heteroarylrester er f.eks. dihydropyrrolyl, dihydroimidazolyl, dihydropyridinyl, dihydropyrimidinyl eller tetrahydrotriazinyl. Eksempler på slike rester med okso-substituenter er 2-okso-l,2-dihydro-l-pyrrolinyl, 2-okso-l,2-dihydro-4-pyrimidinyl eller 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl. En helt mettet heteroarylrest tilsvarer heterocyklyl. Fem- eller seksleddede monoaza- eller diazaheterocyklyl er f.eks. pyrrolidinyl, piperidinyl, imidazolidinyl eller piperazinyl. Eksempler på slike rester med okso-substituenter er 2-pyrrolidinon-l-yl, 2-piperidinon-l-yl og fremfor alt 2-imidazolidinon-l-yl.
En acylrest Ac kan bety de tilsvarende rester av en karboksylsyre, spesielt laverealkanoyl, videre usubstituert eller substituert, f.eks. laverealkyl, laverealkoksy,
nitro og/eller halogen inneholdende benzoyl, eller en organisk sulfonsyre, spesielt laverealkylsulfonyl eller usubstituert eller substituert, f.eks. laverealkyl, laverealkoksy, nitro og/eller halogen inneholdende fenylsulfonyl. Acylrester Ac står dog i første rekke
for acylrester av monoestere, videre også av monoamider av karbonsyren, som fremforalt usubstituert eller substituert, f.eks. fritt eller foretret hydroksy, som laverealkoksy, eller usubstituert eller substituert amino, som f.eks. ovenfor beskrevet amino, og i første rekke for disubstituert amino, som dilaverealkylamino, N-laverealkyl-N-fenyllaverealkyl-amino eller eventuelt med oksygen, svovel eller usubstituert eller, f.eks. med laverealkyl, substituert nitrogen avbrutt laverealkylenamino, eller en usubstituert eller f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy, nitro og/eller halogen substituert fenyl-, tienyl-,
furyl-, pyrryl- eller pyridylrest inneholdende laverealkoksykarbonyl, videre laverealkenyloksy- eller laverealkinyloksykarbonyl, men også N- usubstituert eller N-mono- eller N,N-disubstituert karbamoyl, som N-laverealkylkarbamoyl, N,N-dilaverealkylkarbamoyl, N-hydroksykarbamoyl, eller eventuelt i laverealkylendelen med oksygen, svovel eller usubstituert eller, f.eks. med laverealkyl, substituert nitrogen avbrutt N,N-laverealkylen-karbamoyl. Dessuten omfatter acylrester Ac også acylrester av cykliske karbonsyrederivater, som f.eks. 5-tetrazolyl eller usubstituert eller med laverealkyl eller fenyl substituert 4,5-dihydro-2-oksazolyl eller 5,6-dihydro-4H-l,3-oksazin-2-yl.
Alkyl inneholder fortrinnsvis 1 til 12 karbonatomer, f.eks. n-decyl, og i første rekke laverealkyl. Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl eller tert.-butyl, videre n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-heksyl, isoheksyl eller n-heptyl.
En substituert laverealkylrest R, inneholder som substituenter f.eks. usubstituert eller spesielt mono- eller disubstituert amino, som laverealkylamino, dilaverealkylamino, N-laverealkyl-N-fenyl-laverealkyl-amino eller eventuelt
med oksygen, svovel eller usubstituert eller, f.eks. med laverealkyl eller laverealkanoyl, substituert nitrogen
avbrutt laverealkylenamino, hvorved en slik substituent fortrinnsvis er adskilt av minst 2 karbonatomer fra ringnitrogenatomet. Den kan videre være substituert f.eks. med karboksy eller funksjonelt omdannet karbokay, f.eks. karboksymetyl, eller med laverealkoksy, hvorved slikt laverealkoksy er foretrukket, som på sin side er substituert med laverealkoksy, f.eks. 2-metoksyetoksy-metyl, eller med fenyl, som på sin side eventuelt inneholder laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro som substituenter, f.eks. benzyl, eller være substituert med N-pyrrolyl, N-imidazolyl, N-pyrazolyl, N-indolyl eller N-isoindolyl, f.eks. N-imidazolylmetyl.
Funksjonelt omdannet karboksy er f.eks. forestret
karboksy, f.eks. laverealkoksykarbonyl, eller amidert karboksy, som f.eks. karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl eller N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, eller cyan. Funksjonelt omdannet karboksy som betydning av og R_ er fortrinnsvis cyan.
Med en amino-laverealkylrest R^, som er substituert med funksjonelt omdannet karboksy, er sistnevnte fortrinns-
vis karbamoyl eller C-amidino[-C(=NH)~NH2]•
Fenyllaverealkyl er f.eks. benzyl eller 1- eller 2-fenyletyl. Den kan i fenylringen være substituert f.eks. med fritt eller foretret hydroksy, laverealkyl, nitro, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkanoyl-
amino og/eller halogen.
Laverealkylen inneholder f.eks. to til syv, spesielt tre
til fem kjedekarbonatomer og er bl.a. 1,3-propylen eller 1,4-butylen. Laverealkylen, hvori et karbonatomer er erstattet med et heteroatom, er f.eks. oksa-, tia- eller azalaverealkylen. Laverealkylen, aza-, oksa- eller tialaverealkylen, dannet tilsammen av restene Rg og Rg,
er fortrinnsvis C2-C7-laverealkylen, C^-C^-aza-, C^-C^-oksa-
eller C^-C^-tialaverealkylen, spesielt C^-C^-laverealkylen, C4~oksa- eller C^-azalaverealkylen, i første rekke 1,5-pentylen, 3-oksa- eller 3-aza-l,5-pentylen og fremforalt 3-aza-l,5-pentylen.
Laverealkylen, aza-, oksa- eller tialaverealkylen, dannet tilsammen av restene R,, og R^, betyr fortrinnsvis laverealkylen med 2 til 5 kjedekarbonatomer, aza-, oksa- eller tialaverealkylen med hver 3 eller 4 kjedekarbonatomer, spesielt C2~C,--laverealkylen eller C^-azalaverealkylen og i første rekke 1,5-pentylen.
Laverealkylen, aza-, oksa- eller tialaverealkylen, dannet tilsammen av restene R. og Rc, er fortrinnsvis C-.-C,.-4 b Jo laverealkylen, C^-C^-oksa- eller C2-C4-tialaverealkylen, spesielt 1,3-propylen, 2-oksa- eller 2-tia-l,3-propylen og i første rekke 1,3-propylen.
Laverealkylen, hvori et karbonatom eventuelt er erstattet
med et heteroatom, dannet tilsammen av restene R^og R2
eller dannet tilsammen av R^og R^, betyr fortrinnsvis C^-C^-laverealkylen, hvori det med C2~hhv. C6-karbonatomet til 1,4-dihydropyridinringen direkte bundede karbonatom eventuelt er erstattet med et oksygen-, svovel- eller et nitrogenatom som er substituert med hydrogen eller laverealkyl, spesielt C^-C^-laverealkylen eller 3-oksa-, 3-tia- eller 3-aza-l,3-propylen - nummereringen av C-atomene begynner derved på nitrogenatomet - og betyr
fremfor alt 1,2-etylen, 1,3-propylen eller 1,4-butylen.
Laverealkylen-, oksa-, tia- og azalaverealkylen-rester
kan være substituert f.eks. med hydroksy, laverealkoksy, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, halogen,
karboksy og/eller funksjonelt omdannet karboksy, på aza-nitrogenet også med laverealkanoyl, fenyl eller fenyllaverealkyl eller spesielt med laverealkyl. Rester som f.eks. C-.-C.-aza-, C.-oksa- eller C..-C.-tialavere-3 4 4 3 4 alkylen inneholder det angitte tall av karbonatomer og ytterligere det angitte heteroatom.
Naftyl kan være f.eks. 1- eller 2-naftyl.
Pyrryl er f.eks. 2- eller 3-pyrryl, pyrazolyl betyr f.eks. 3- eller 4-pyrazolyl, imidazolyl betyr feks. 2- eller 4-imidazolyl, triazolyl betyr f.eks. 1,3,5-lH-triazol-2-yl eller 1,3,4-triazol-2-yl og tetrazolyl betyr f.eks. 1,2,3,4-lH-tetrazol-5-yl, mens furyl betyr 2- eller 3-furyl og tienyl betyr 2- eller 3-tienyl. Isoksazolyl er f.eks. 3-isoksazolyl, oksazolyl betyr f.eks. 2- eller 4-oksazolyl, oksadiazolyl betyr f.eks. 1,3,4-oksadiazol-2-yl, isotiazolyl betyr f.eks. 3-isotiazolyl, tiazolyl betyr 2- eller 4-tiazolyl, og tiadiazolyl betyr f.eks. 1,3,4-tiadiazol-2-yl. Benzoksadiazolyl og benztiadiazolyl er fortrinnsvis 2,1,3-benzoksadiazol-4-yl og 2,1,3-benztiadia-zol-4-yl.
Pyridyl er 2-, 3- eller 4-pyridyl, pyridazinyl er feks. 3- pyridazinyl, pyrimidinyl er 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, pyrazinyl er 2-pyrazinyl og triazinyl er f.eks. 1,3,5-triazin-2-yl.
Indolyl er f.eks. 2-, 3- eller 5-indolyl, isoindolyl er f.eks. 1-isoindolyl, benzimidazolyl f.eks. 2- eller 5-benzimidazolyl, benzofuranyl er f.eks. 2- eller 3-benzofuranyl, benzotienyl er f.eks. 3-benzotienyl, benztiazolyl er f.eks. 2-benztiazolyl, kinolinyl er f.eks. 2- eller 4- kinolinyl og isokinolinyl er f.eks. 1-isokinolinyl.
Laverealkenyl er f.eks. allyl eller metallyl og laverealkinyl er f.eks. propargyl.
Cykloalkyl inneholder fortrinnsvis 5 til 7 ringkarbonatomer og er f.eks. cyklopentyl eller cykloheksyl, mens cykloalkyllaverealkyl kan være f.eks. cyklopropylmetyl,
cyklopentylmetyl eller cykloheksylmetyl.
Foretret hydroksy er i første rekke laverealkoksy, videre f.eks. fenyllaverealkoksy, aryloksy eller heteroaryloksy.
Acyloksy er f.eks. med en av de ovenfor definerte
acylrester Ac substituert hydroksy, fortrinnsvis benzoyloksy, som eventuelt er substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen, laverealkyl og/eller nitro og er i første rekke laverealkanoyloksy.
Laverealkoksy står f.eks. for metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy eller tert-butyloksy.
I en laverealkoksylaverealkoksyrest er den terminale laverealkoksygruppe fortrinnsvis adskilt av mer enn ett karbonatom fra tilknytningskarbonatomet, slike rester er f.eks. 2-metoksy-etoksy eller 2-etoksy-etoksy.
Laverealkenyloksy er f.eks. allyloksy eller metallyloksy,
og halogenlaverealkenyloksy, som kan inneholde ett eller flere halogenatomer, hvorved sistnevnte fortrinnsvis oppviser et atomnummer til og med 35 og står spesielt for fluor og klor, er f.eks. 1,2-diklor-vinyloksy.
I en halogen-laverealkoksyrest kan være tilstede ett eller flere halogenatomer, som fortrinnsvis oppviser et atomnummer til og med 35 og står spesielt for fluor eller klor, slike rester er f.eks. 1,1,2-trifluor-2-klor-etoksy eller fortrinnsvis difluormetoksy.
Laverealkinyloksy er f.eks. propargyloksy, mens laverealkylendioksy betyr f.eks. metylendioksy eller etylen-dioksy.
Laverealkanoyloksy er f.eks. acetyloksy, propionyloksy
eller pivaloyloksy.
Halogensubstituert laverealkyl er f.eks. trifluormetyl, l,l,2-trifluor-2-klor-etyl eller klormetyl.
Halogen har fortrinnsvis et atomnummer til og med 35 og
er spesielt fluor eller klor, videre brom, kan dog også være jod.
Laverealkoksykarbonyl er f.eks. metoksykarbonyl, etoksy-karbonyl, n-propyloksykarbonyl, isopropyloksykarbonyl, n-butyloksykarbonyl, isobutyloksykarbonyl eller tert.-butyloksykarbonyl.
N-laverealkyl-karbamoyl er f.eks. N-metyl-karbamoyl eller N-etyl-karbamoyl, mens N,N-dilaverealkyl-karbamoyl er f.eks. N,N-dimetylkarbamoyl eller N,N-dietyl-karbamoyl.
Laverealkylamino er f.eks. N-metylamino, N-etylamino, N-n-propylamino eller N-isopropylamino.
Dilaverealkylamino er f.eks. N,N-dimetylamino, N-etyl-N-metylamino eller N,N-dietylamino, mens N-laverealkyl-N-fenyllaverealkylamino betyr f.eks. N-benzyl-N-metylamino eller N-metyl-N-(2-fenyletyl)-amino.
Laverealkylenamino inneholder f.eks. 2 til 7, fortrinnsvis 4 eller 5 ringkarbonatomer og er f.eks. pyrrolidino eller piperidino, mens oksalaverealkylenamino kan være f.eks. morfolino, som 4-morfolino (3-oksa-l,5-pentylenamino), tia-laverealkylenamino, f.eks. tiomorfolino, som 4-tiomorfolino , og eventuelt azasubstituert azalaverealkylenamino, f.eks. piperazino, som 1-piperazino kan bety (3-aza-l,5-pentylenamino), 4-metylpiperazino, 4-fenyl-piperazino, 4-benzyl-piperazino eller 4-(2-fenyletyl)-piperazino.
Acylamino er f.eks. med en av de ovenfor definerte acylrester Ac substituert amino, fortrinnsvis benzoylamino, som eventuelt er substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen, laverealkyl og/eller nitro, og er i første rekke laverealkanoylamino.
Laverealkanoylamino er f.eks. acetylamino eller propionyl-amino.
Acyl som sådant er f.eks. en av de ovenfor definerte acylrester Ac, fortrinnsvis benzoyl, som eventuelt er substituert som angitt for benzoylamino og er i første rekke laverealkanoyl, f.eks. formyl, acetyl, propionyl eller pivaloyl. Ytterligere foretrukne acylrester er furanylkarbonyl, tienylkarbonyl, pyrrylkarbonyl eller pyridinylkarbonyl og spesielt furan-2-yl-karbonyl.
Foretret merkapto er i første rekke laverealkyltio, men også f.eks. fenyltio. Okydert foretret merkapto er fortrinnsvis laverealkylsulfinyl eller laverealkylsulfonyl. Laverealkyltio er f.eks. metyltio, etyltio, n-propyltio eller isopropyltio, mens laverealkylsulfinyl betyr f.eks. metylsulfinyl og laverealkylsulfonyl betyr f.eks. metyl-sulfonyl eller etylsulfonyl.
I en aminolaverealkylgruppe er amino fortrinnsvis adskilt av minst 2 karbonatomer fra tilknytningskarbonatomet, slike rester er i første rekke 2-disubstituert amino-laverealkyl, som 2-dilaverealkylaminoetyl, f.eks. 2-dimetylaminoetyl eller 2-dietylaminoetyl, 2-lavere-alkylenaminoetyl, f.eks. 2-pyrrolidino-etyl eller 2-piperidino-etyl, 2-(4-mofolino)-etyl, eller 2-(4-lavere-alkylpiperazino)-etyl, f.eks. 2-(4-metylpiperazino)-etyl.
I et substituert laverealkoksykarbonyl er substituenten vanligvis adskilt av minst 2, fortrinnsvis av 2 eller 3 karbonatomer fra oksygenet. Slike rester er f.eks. hydroksylaverealkoksykarbonyl, som 2-hydroksyetoksykarbonyl eller 2,3-dihydroksypropyloksykarbonyl, laverealkoksy- laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2-metoksyetoksykarbonyl, dilaverealkylamino-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2-dimetyl-aminoetoksykarbonyl, 2-dietylaminoetoksykarbonyl eller 3- dimetylaminopropyloksykarbonyl, laverealkylenamino-laverealkoksykarbonyl, fe.ks. 2-pyrrolidinoetoksykarbonyl eller 2-piperidinoetoksykarbonyl, morfolino-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2-(4-morfolino)-etoksykarbonyl, eller 4- laverealkyl-piperazino-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2-(4-metylpiperazino)-etoksykarbonyl.
Fenyllaverealkoksykarbonyl er f.eks. benzyloksykarbonyl eller 2-fenyletoksy-karbonyl.
N,N-laverealkylen-karbamoyl er f.eks. pyrrolidinokarbonyl eller piperidinokarbonyl, hvorved tilsvarende rester i hvilke laverealkyldelen er avbrutt av oksygen, svovel eller usubstituert eller substituert nitrogen, betyr f.eks. 4-morfolinokarbonyl, 4-tiomorfolino-karbonyl, 1-piperazino-karbonyl eller 4-metyl-l-piperazino'-karbonyl.
Salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen er i første rekke farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter, som slike av forbindelser med formel I med sure grupper, f.eks. med en fri karboksy- eller sulfogruppe. Slike salter er i første rekke metall- eller ammoniumsalter, som alkalimetall- eller jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, samt ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, hvorved i første rekke kommer på tale alifatiske, cykloalifatiske, cyklo-alifatisk-alifatiske eller aralifatiske primære, sekundære eller tertiære mono-, di- eller polyaminer, samt heterocykliske baser for saltdannelsen, som laverealkylaminer, f. eks. trietylamin, hydroksylaverealkylamin, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin,.basisk alifatiske estere av karboksylsyrer, f.eks. 4-aminobenzosyré-2-dietylaminoetyl-ester, laverealkylenaminer, f.eks. 1-etyl-piperidin, cykloalkylaminer, f.eks. dicykloheksylamin, eller benzyl-aminer, f.eks. N,N'-dibenzyl-etylendiamin, videre baser av pyridintype, f.eks. pyridin, kollidin eller kinolin. Forbindelser med formel I med basiske grupper kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. trifluor-eddiksyre, samt med aminosyrer, som arginin og lysin.
Ved tilstedeværelse av flere sure eller basiske grupper
kan dannes mono- eller polysalter. Forbindelser med formel I med en sur, f.eks. fri karboksygruppe, og en fri basisk, f.eks. en aminogruppe, kan også foreligge i form av indre salter, dvs. i zwitterionisk form, eller det kan foreligge en del av molekylet som indre salt og en annen del som normalt salt.
For isolering eller rensning kan også farmasøytisk uegnede salter finne anvendelse. For terapeutisk anvendelse anvendes kun de farmasøytisk anvendbare, ikke toksiske salter, som derfor er foretrukne.
Forbindelsene med formel I og salter av slike forbindelser med saltdannende egenskaper har verdifulle farmakologiske egenskaper. De oppviser fremforalt sterke antihypertensive og hypotensive virkninger som lar seg påvise eksempelvis på den våkne, renalhypertoniske rotte i analogi med den av Byrom og Wilson, J.Physiol. (London), bd. 93, side 301
(1938), Gerold et al, Heiv. Physiol. Pharmacol. Acta, bd. 24, side 58 (1966) og Goldblatt et al., J.Exptl. Med.,bd.59, side 347 (1934) beskrevne testanordning i doser fra ca. 0,3 mg/kg p.o.. Den blodtrykksenkende virkning kan vises f.eks. også på den narkotiserte katt ved intravenøs administrering fra doser av ca. 0,001 mg/kg. Videre har forbindelsene langvarende farmakologiske virkninger, f.eks. en langvarende hypotensiv resp. vasodilaterende virkning, som lar seg påvise, f.eks. på våken hund og på narkotisert hund ved intravenøs administrering av doser fra ca. 0,01 mg/kg. Forbindelsene med formel I utmerker seg videre derved at de oppviser negative inotrope og negative kronotrope effekter, førstnevnte lar seg påvise eksempelvis in vitro ved en hemming av kontraksjonskraften av det isolerte, venstre, med konstant frekvens stimulert marsvinhjerteforkammer fra en konsentrasjon av ca. 10 nmol/1 og sistnevnte på de høyre, spontant slagende marsvinhjerteforkammer fra en konsentrasjon av ca. 1 nmol/1. Herved utmerker seg forbindelsene .med formel I derved at de oppviser relativt til den negativt kronotrope virkning kun svake negative inotrope effekter. Dessuten bevirker forbindelsene med formel I, som ved kalsiumantagonister er generelt vanlige, eksempelvis på den nakotiserte hund ifølge den reflektoriske kardio-stimulering en økning av hjertefrekvensen, som dog inntrer forsinket og er begrenset. Ved den narkotiserte rotte blir hjertefrekvensen minsket
ved administreringen av forbindelser med formel I på
tross av en økning av aktiviteten av sumpatikusen.
Forbindelsene med formel I virker dessuten coronardilaterende, som lar seg påvise f.eks. på det isolerte, perfunderte marsvinhjerte ifølge Langendorff i konsentrasjoner på
ca. 0,1 nmol/1. Herved skal fremheves at forbindelsene med formel I oppviser relativt til den coronardillaterende virkning kun svake negative inotrope effekter. Affiniteten av forbindelsene til kalsiumkanaler kan påvises in vitro i nitrendipin-reseptorbindingstesten.<3>H-nitrendipin blir spesifikt bundet av membran-preparater av marsvin-hjertet. IC^Q-verdiene, som angir konsentrasjonen av testforbindelsen, som er nødvendig for å minske den spesifikke binding av<3>H-nitrendipin hvis 50% ligger ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved ca. 0,1 nmol/1 eller derover. Videre hentyder elektorfysiologiske undersøkelser på forbindelser med formel I, f.eks. registreringen av den intercellulære avledning av aksjonspotensialet på den isolerte papillær-
2+
muskel til marsvinhjertet, på en sterk hemming av Ca ione-innstrømningen. Således inntrer f.eks. på det delvis av
K<+->ione depolariserte papillærmuskel-preparat i konsentrasjoner av 10 nmol/1 eller mindre en hemming av "slow potentials" på 50%. Ved undersøkelse på det ikke-depolariserte preparat forlenger forbindelser med formel I bemerkelses-verdig varigheten av aksjonspotensialet i konsentrasjoner fra 10 nmol/1, muligens ifølge en ytterligere virkning på kaliumutstrømningen. Dessuten blir også in vitro på det isolerte perfunderte mesenterialkarskikt til rotte foretrukket den av kalium- eller kalsium-ioner (fra ca. 0,1
nmol/1) induserte ovenfor den av noradrenalin (fra ca.
10 nmol/1) induserte vasokonstriksjon hemmet av for-
bindelser med formel I. Forbindelsene med formel I utmerker seg videre ved forholdsmessig hurtig begynnelse av de farmakologiske virkninger, kjemisk holdbarhet og, i sammenligning med de cardiovaskulære virkninger, en relativt lav toksisitet.
Forbindelsene med formel I og salter av slike forbindelser
med saltdannende egenskaper kan derfor finne anvendelse f.eks. som antihypertensiva og coronardilatorer til behandling av kardiovaskulære sykdomstilstander, som fremforalt angina pectoris og hypertoni, videre f.eks. arrhythmias, cerebral og perifer gjennomblødnings-forstyrrelser, pulmonaler hypertoni, migrene, karspasmer eller hjerteinsuffisiens og ytterligere indikasjoner, som f.eks. arteriosklerose, spasmer av glatt muskulatur, som bronchier, uterus, tarmer etc, eller generelle funksjons-forstyrrelser nos hjernen.
De nye forbindelser er imidlertid også verdifulle mellomprodukter for fremstilling av andre, spesielt farmasøytiske virksomme forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I,
hvor n står for 1, 2 eller 3, Ar står for en mono- eller bicyklisk, karbocyklisk arylrest eller en 5- eller 6-leddet en til og med 4 ringnitrogenatomer, et ringoksygen- eller
ringsvovelatom eller ett eller to ringnitrogenatomer sammen et ringoksygenatom eller et ringsvovelatom som ringledd inneholdende, monocyklisk heteroarylrest, som eventuelt inneholder en tilkondensert benzoring, og betyr spesielt fenyl, naftyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, tienyl, isoksazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, isotiazolyl, tiazolyl, tiadazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, benzoksadiazolyl, benztiadiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, kinolinyl eller isokinolinyl, hvorved i disse rester er ringkarbonatomer eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkenyl, laverealkinyl, laverealkylen, cykloalkyl, fenyl, fenyllaverealkyl , fenyllaverealkoksy og/eller fenyllaverealkyltio, hvorved laverealkyl, fenyl, fenyllaverealkyl, fenyllaverealkoksy og/eller fenyllaverealkyltio eventuelt kan inneholde som substituenter hydroksy, laverealkoksy, halogen-laverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkylkarbamoyl, N,N-dilaverealkyl-karbamoyl og/eller cyan de cykliske rester kan også inneholde som substituenter laverealkyl, som på
sin side kan være substituert som angitt, og/eller med hydroksy, laverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy, halogen, nitro, amino, laverealkyl-amino, dilaverealkylamino, N-laverealkyl-N-fenyllaverealkylamino, laverealkylenamino, oksalaverealkylenamino, tialaverealkylenamino og/eller azalaverealkylenamino, hvori aza-nitrogenatomet kan være substituert med laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl, hvorved disse substituenter kan inneholde hydroksy, laverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl,. N,N-dilaverealkyl-karbamoyl og/eller cyan som substituenter og/eller kan være substituert med laverealkanoylamino, azido, karboksy,
laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkylkarbamoyl, N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, cyan, sulfo, aminosulfonyl, laverealkyltio, laverealkylsulfinyl og/eller laverealkyl-sulf onyl, og/eller ringnitrogenatomer kan eventuelt være substituert med laverealkoksykarbonyl eller med laverealkyl, som som substituenter eventuelt kan inneholde hydroksy, laverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkylkarbamoyl, N,N-dilaverealkyl-karbamoyl eller cyan, eller kan være substituert med hydroksy eller oksido, rester Ac står for laverealkanoyl, usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, nitro og/eller halogen substituert benzoyl, laverealkylsulfonyl, usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, nitro og/eller halogen substituert fenylsulfonyl, laverealkoksykarbonyl, hydroksylaverealkoksykarbonyl, laverealkoksy-laverealkoksykarbonyl, aminolaverealkoksykarbonyl, laverealkylaminolaverealkoksykarbonyl, N,N-dilaverealkylamino-laverealkoksykarbonyl, N-laverealkyl-N-fenyllaverealkyl-aminolaverealkoksykarbonyl, N,N-laverealkylenaminolavere-alkoksykarbonyl, morfolinolaverealkoksykarbonyl, tiomorfolinolaverealkoksykarbonyl, piperazinolaverealkoksy-karbonyl, 4-laverealkyl-piperazino-laverealkoksykarbonyl, usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, nitro og/eller halogen substituert fenyl-, tienyl-, furyl-, pyrryl-•eller pyridyl-laverealkoksykarbonyl, laverealkenyloksy- eller laverealkinyloksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl, N,N-dilaverealkylkarbamoyl, N-hydroksy-karbamoyl, N,N-laverealkylenkarbamoyl, morfolinokarbonyl, tiomorfolinokarbonyl,piperazinokarbonyl, 4-laverealkyl-piperazinokarbonyl, 5-tetrazolyl, usubstituert eller med laverealkyl eller fenyl substituert 4,5-dihydro-2-oksazolyl eller 5,6-dihydro-4H-l,3-oksazin-2-yl, Z betyr en rest -0R7eller -NRgRg, R^ betyr hydrogen; laverealkyl som eventuelt er substituert med laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, som bærer på et nitrogenatom eventuelt laverealkyl eller laverealkanoyl som substituenter, karboksy, funksjonelt omdannet karboksy, laverealkoksy, laverealkoksy-laverealkoksy eller fenyl, som på sin side eventuelt inneholder som substituenter laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro, eller N-pyrrolyl, N-imidazolyl, N-pyrazolyl, N-indolyl eller N-isoindolyl; fenyl som eventuelt er substituert som en fenyl-laverealkyl-rest R^ ; hydroksy, laverealkoksy eller fenyllaverealkoksy,
R2og R^betyr uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl, som eventuelt er substituert med hydroksy, laverealkoksy, som eventuelt inneholder amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino eller acylamino som substituenter, acyloksy eller fenyl, formyl, dilaverealkylacetal eller -ditioacetal, laverealkylenacetal eller -ditioacetal, funksjonelt omdannet karboksy; fenyl, som eventuelt inneholder laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, laverealkylendioksy, halogen, nitro, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkanoylamino, karboksy, funksjonelt omdannet karboksy og/eller laverealkyltio som substituenter; pyrryl, furyl, tienyl eller pyridyl, hvorved disse rester eventuelt er substituert som en fenylrest R2eller R^; amino, laverealkylamino eller dilaverealkylamino, R^ betyr hydrogen eller laverealkyl, R,, betyr hydrogen, usubstituert eller med fritt eller foretret hydroksy, fritt eller foretret merkapto, som eventuelt kan være oksydert, med karboksy, funksjonelt omdannet karboksy, med amino som eventuelt på sin side inneholder laverealkyl, karboksy, funksjonelt omdannet karboksy eller acyl som substituenter, med en mono- eller bicyklisk karbocyklisk arylrest eller en fem- eller seks-leddet heteroarylrest ifølge den ovenfor angitte definisjon for Ar substituert laverealkyl, usubstituert eller med fritt eller foretret hydroksy, laverealkyl, nitro, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkanoylamino og/eller halogen substituert fenyl eller en eventuelt på samme måte substituert, monocyklisk fem-eller seksleddet heteroarylrest ifølge den ovenfor angitte definisjon på Ar, Rb, betyr hydrogen, laverealkyl, usubstituert eller med fritt eller foretret hydroksy, laverealkyl,
nitro, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkanoylamino og/eller halogen substituert fenyl-laverealkyl, usubstituert eller som en fenyllaverealkylrest R^substituert fenyl eller en eventuelt på samme måte substituert monocyklisk fem- eller seksleddet heteroarylrest, og R^, Rg og R^betyr uavhengig av hverandre hydrogen; alkyl som eventuelt er substituert med amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, oksa-, tia- eller azalaverealkylenamino, hvori aza-nitrogenet eventuelt bærer laverealkyl eller laverealkanoyl som substituenter, acylamino, fritt eller foretret hydroksy eller en karbocyklisk arylrest eller heteroarylrest som ovenfor definer for gruppen Ar; eller en karbocyklisk arylrest eller heteroarylrest som definert ovenfor for gruppen Ar, hvori R^ og R2tilsammen eller R^og R^tilsammen kan bety C^-C^-laverealkylen, i hvilket det med C2~resp. Cg-karbonatomet til 1,4-dihydropyridinringen direkte bundede karbonatom eventuelt er erstattet av et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom,
som er substituert med hydrogen eller laverealkyl, hvori R^og R,, tilsammen kan bety usubstituert eller med fritt eller foretret hydroksy, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino og/eller halogen, på azanitrogenet også med laverealkyl, substituert laverealkylen, oksa-, tia- eller azalaverealkylen, hvori R,- og R^tilsammen kan bety laverealkylen, aza-, oksa- eller tialaverealkylen, hvorved disse rester eventuelt er substituert på karbonatomer med fritt eller foretret hydroksy, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, halogen, karboksy og/eller funksjonelt omdannet karboksy og på aza-nitrogenet eventuelt substituert med laverealkyl, og hvori Rg og Rg tilsammen kan bety laverealkylen, aza-, oksa- eller tialaverealkylen, hvorved disse rester eventuelt er substituert på karbonatomer med fritt eller foretret hydroksy, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, halogen, karboksy, funksjonelt omdannet karboksy eller en fem- eller seksleddet monoaza-, diaza-
eller triaza-heteroarylrest, som eventuelt er helt eller partielt mettet og eventuelt er substituert på karbonatomer med okso og er eventuelt substituert på azanitrogenatomene med laverealkyl eller fenyl, hvilket på sin side kan inneholde laverealkyl, halogen, laverealkoksy og/eller nitro som substituenter; og er eventuelt substituert på aza-nitrogenet med laverealkyl, som på sin side eventuelt inneholder en karbocyklisk arylrest eller heteroarylrest som definert ovenfor for gruppe Ar og/eller fritt eller foretret hydroksy, acyloksy, amino, laverealkylamino og/eller dilaverealkylamino som substituenter; med acyl eller fenyl, hvilket på sin side kan inneholde laverealkyl, halogen, laverealkoksy og/eller nitro som substituenter, optiske isomere av forbindelser med formel I, blandinger av disse optiske isomerer og salter av slike forbindelser med saltdannende grupper.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med
formel I, hvor n står for 1, 2 eller 3, Ar betyr fenyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, fenyl, fenyllaverealkyl, fenylaverealkoksy og/eller fenyllaverealkyltio, hvorved slike rester på sin side kan inneholde hydroksy, laverealkoksy, laverealkylendioksy, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl og/eller cyan, de cykliske rester også laverealkyl som substituenter, og/eller er substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen-laverealkoksy, laverealkylendioksy, halogen, nitro, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkanoylamino, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, cyan, sulfo, aminosulfonyl, laverealkyltio, laverealkylsulfinyl og/eller er substituert med laverealkylsulfonyl, eller betyr pyrryl, furyl, tienyl, pyridyl, benzoksadiazolyl eller benztiadiazolyl, hvorved disse rester eventuelt er substituert som en fenylrest Ar, og inneholder spesielt laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro substituert fenyl som substituenter, resten Ac står for laverealkanoyl, laverealkylsulfonyl,
laverealkoksykarbonyl, hydroksy-laverealkoksykarbonyl, laverealkoksylaverealkoksykarbonyl, N,N-dilaverealkylamino-laverealkoksykarbonyl, N-laverealkyl-N-fenylaverealkyl-amino-laverealkoksykarbonyl, N ,-N-laverealkylenamino-laverealkoksykarbonyl, (4-morfolino)-laverealkoksykarbonyl, laverealkenyloksy- eller laverealkinyloksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl, N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, N,N-laverealkylenkarbamoyl, 4-morfolinokarbonyl eller 4-laverealkyl-l-piperazino-karbonyl, Z betyr en rest -OR., eller -NR0Rn, R. står for hydrogen, laverealkyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, laverealkylenaminolavere-alkyl, (4-morfolino)-laverealkyl, karboksy-laverealkyl, laverealkoksykarbonyl-laverealkyl eller laverealkoksy-laverealkoksy-laverealkyl, hvorved dilaverealkylamino, laverealkylenamino resp. 4-morfolino er adskilt av minst to karbonatomer fra ringnitrogenatomet, eller står for fenyllaverealkyl, fenyl, hydroksy eller laverealkoksy,
R2og R^betyr uavhengig av hverandre laverealkyl, som eventuelt er substituert med hydroksy, laverealkoksy,
som eventuelt inneholder amino, laverealkylamino eller dilaverealkylamino som substituenter, laverealkanoyloksy eller fenyl, formyl, dilaverealkylacetal eller -ditioacetal, laverealkylenacetal eller -ditioacetal, cyan, fenyl, tienyl eller amino, R4betyr hydrogen eller laverealkyl, R5betyr hydrogen, usubstituert eller med hydroksy, laverealkoksy, merkapto, laverealkyltio, karboksy, karbamoyl, amino, laverealkanoylamino, karbamoylamino, guanidino, med fenyl, som på sin side kan være substituert med hydroksy og/eller halogen, imidazolyl eller indolyl substituert laverealkyl, usubstituert eller med hydroksy, laverealkoksy, laverealkyl, nitro, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino og/eller halogen substituert fenyl eller usubstituert eller på samme måte som angitt for en fenylrest R^substituert pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, tienyl, isoksazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, isotiazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller triazinyl, R^
betyr hydrogen, laverealkyl, fenylaverealkyl, usubstituert eller med hydroksy, laverealkoksy, laverealkyl, nitro, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino og/eller halogen substituert fenyllaverealkyl eller en usubstituert eller på samme måte som angitt for en fenyllaverealkyl-rest Rg angitt substituert rest fra gruppen fenyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, tienyl, isoksazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, isotiazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, og triazinyl, og R^, Rg og Rg betyr uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl eller med amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, oksa-, tia- eller azalaverealkylenamino, hvori Aza-nitrogenatomet eventuelt er substituert med laverealkyl, laverealkanoylamino, hydroksy, laverealkoksy eller med fenyl, hvilket kan være usubstituert eller på sin side substituert med amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, hydroksy, laverealkoksy, halogen og/eller nitro, eller betyr med pyrryl, furyl, tienyl eller pyridyl, hvorved disse grupper kan være substituert på samme måte som fenyl, substituert laverealkyl eller fenyl, pyrryl, furyl, tienyl eller pyridyl, hvorved disse grupper kan være substituert på samme måte som en fenyl-laverealkyl-rest R^, Rg eller Rg, hvori R^og R2 tilsammen eller R^
og R^tilsammen kan betyr C^-C^-laverealkylen, i hvilket det med C2 resp. C6-karbonatomet til 1,4-dihydropyridinringen direkte bundede karbonatom eventuelt er erstattet av et oksygen-, svovel- eller et nitrogenatom, hvilket er substituert med hydrogen eller laverealkyl, hvori R4
og R,- tilsammen kan bety usubstituert eller hydroksysubstituert C^-C^-laverealkylen, C^-C^-oksa- eller C2_C4-tialaverealkylen, hvori R,, og Rg tilsammen kan bety laverealkylen med 2 til 5 kjedekarbonatomer eller azalaverealkylen med 3 eller 4 kjedekarbonatomer hvorved disse rester kan være usubstituert eller substituert med hydroksy, laverealkoksy, amino, laverealkylamino eller dilaverealkylamino, og hvori Rg og Rg tilsammen kan bety
C^-C-y-laverealkylen, C^-C^-aza-, C^-C^-oksa- eller C^- C^-tialaverealkylen, hvorved disse rester eventuelt er substituert på karbonatomer med hydroksy, laverealkoksy, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino eller fem- eller seksleddet monoaza- eller diazaheterocyklyl som eventuelt er substituert på karbonatomer med okso og på azahydrogenatom-ene eventuelt med laverealkyl eller fenyl, hvilket på sin side kan inneholde laverealkyl, halogen, laverealkoksy og/eller nitro som substituenter; og er substituert på azanitrogenet eventuelt med laverealkyl, som på sin side kan væ re substituert med fenyl, pyrryl, furyl, tienyl og/eller pyridyl, hvorved disse rester selv inneholder eventuelt laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, halogen og/eller nitro som substituenter og/eller kan være substituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, amino, laverealkylamino og/eller dilaverealkylamino;
med benzoyl, laverealkanoyl, furanylkarbonyl, tienylkarbonyl, pyrrylkarbonyl, pyridinylkarbonyl eller fenyl, hvilket på sin side kan inneholde laverealkyl, halogen, lavere-
alkoksy og/eller nitro som substituenter, optiske isomere av forbindelser med formel I, blandinger av disse optiske isomere og salter av slike forbindelser med saltdannende grupper.
Oppfinnelsen vedrører helt særskilt forbindelser med formel I, hvori n står for 1 eller 2, Ar står for fenyl, tienyl,
furyl eller benoksadiazolyl, hvorved disse grupper eventuelt er mono-, di- eller trisubstituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogenlaverealkoksy, fenyllaverealkoksy, fenyllaverealkyltio, laverealkylendioksy, halogen, trifluormetyl, nitro, laverealkanoylamino og/eller cyan, rester Ac betyr laverealkanoyl, laverealkylsulfonyl, laverealkoksykarbonyl, 2-lavere-alkoksy^lcj.verealkoksykarbonyl, N,N-dilaverealkylamino-laverealkoksykarbonyl, N-laverealkyl-N-fenyllaverealkyl-amino-laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl, N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, N,N-laverealkylen-karbamoyl eller 4-morfolinokarbonyl, Z står for
en rest -OR^eller -NRgRg, R^betyr hydrogen, laverealkyl, 2-(dilaverealkylamino)-laverealkyl, 2-(laverealkylenamino)-laverealkyl, 2-(4-morfolino)-laverealkyl, karboksylaverealkyl eller laverealkoksylaverealkoksy-laverealkyl, R2 og R^betyr uavhengig fra hverandre laverealkyl, hydroksylaverealkyl, cyan eller amino, R^betyr hydrogen eller laverealkyl, R^ betyr hydrogen, usubstituert eller med hydroksy, laverealkoksy, merkapto, laverealkyltio, karboksy, karbamoyl, amino, karbamoylamino, guanidino, fenyl, hvilke på sin side kan være substituert med hydroksy, eller imidazol-4-yl eller indol-3-yl substituert laverealkyl eller fenyl, tiazolyl, imidazolyl, furyl, tienyl, pyridyl eller pyrimidinyl, hvorved disse rester eventuelt er substituert med hydroksy, laverealkoksy og/eller amino, Ro, betyr hydrogen, laverealkyl, fenyllaverealkyl, hvilket er usubstituert eller substituert med hydroksy, laverealkoksy og/eller amino, eller fenyl, tiazolyl, imidazolyl, furyl, tienyl, pyridyl eller pyrimidinyl, hvorved disse rester eventuelt er substituert som en fenyllaverealkyl-rest Rg, og R^, Rg og Rg betyr uavhengig fra hverandre hydrogen eller usubstituert eller med amino, laverealkyl-amino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, oksa- eller azalaverealkylenamino, hvori aza-nitrogenet eventuelt er substituert med laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, fenyl, hvilket kan være usubstituert eller på sin side substituert med amino, hydroksy, laverealkoksy og/eller halogen, eller med tienyl eller pyridyl, hvorved disse grupper kan være substituert på samme måte som fenyl-, substituert laverealkyl, hvori R4og R^tilsammen kan bety C^-C^-laverealkylen, hvori R,, og Rg tilsammen kan bety C^-C^-laverealkylen eller C^-azalaverealkylen og hvori Rg og Rg tilsammen kan bety C^-C^-laverealkylen, som eventuelt er substituert med 2-imidazolidinon-l-yl, som i 3-stilling kan inneholde fenyl eller laverealkyl som substituent, C4oksa- eller C4~azalaverealkylen, hvorved aza-nitrogenet er mono- eller disubstituert med laverealkyl, som på sin side kan være usubstituert eller substituert med fenyl, som kan inneholde laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro som substituent, tienyl og/eller pyridyl, eller kan være substituert med benzoyl, furanylkarbonyl, fenyl eller laverealkoksyfenyl, optiske isomerer av forbindelser med formel I, blandinger av disse optiske isomerer og farma-søytisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper.
Oppfinnelsen vedrører hovedsakelig forbindelser med formel I, hvori n står for 1 eller 2, Ar står for usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, halogenlaverealkoksy, benzyloksy, benzyltio, halogen, trifluormetyl, nitro og/eller cyan mono- eller disubstituert fenyl, 2- eller 3-tienyl,
men står også for 2,1,3-benzoksadiazol-4-yl, resten Ac betyr laverealkylsulfonyl eller laverealkoksykarbonyl, Z står for en rest -0R7eller -NRgRg, R2 betyr hydrogen, videre 2-(4-morfolino)-etyl, R2betyr laverealkyl, hydroksymetyl, cyan eller amino, R^står for laverealkyl, R^ betyr hydrogen eller laverealkyl, R^betyr hydrogen, usubstituert eller med fenyl, som på sin side kan være substituert med hydroksy, substituert laverealkyl, fenyl eller usubstituert eller amino-substituert tiazolyl,
R6betyr hydrogen, laverealkyl eller fenyl, R^ står for hydrogen, laverealkyl eller laverealkyl, som er substituert med fenyl, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, 4-morfolino, 1-piperazino, hvilket på sin side kan inneholde på 4-nitrogenet laverealkyl som substituenter, eller laverealkoksy, Rg og Rg betyr uavhengig av hverandre hydrogen, usubstituert eller med laverealkoksy, fenyl eller pyridyl substituert laverealkyl, hvori R^og R^tilsammen kan bety 1,3-propylen, hvori R,- og R^tilsammen kan stå for 1,5-pentylen, og hvori Rg ogRg tilsammen kan bety 1,5-pentylen, 3-(3-fenyl-2-imidazolidinon-l-yl)-1,5-pentylen, 3-(2-imidazolidinon-l-yl)-1,5-pentylen eller 3-oksa- eller 3-aza-l,5-pentylen,, hvorved aza-nitrogenet eventuelt er substituert med laverealkyl, benzyl, difenylmetyl, hvorved restene inneholder benzyl eller difenylmetyl eventuelt halogen, laverealkyl og/eller laverealkoksy som substituenter, benzoyl, furanylkarbonyl, fenyl eller laverealkoksyfenyl, optiske isomerer av forbindelser med formel I, blandinger av disse optiske isomerer og farma-søytisk anvendbare salter av slike forbindelser med salt-dannende grupper.
Oppfinnelsen vedrører fremforalt forbindelser med formel I, hvori n står for 1, Ar betyr 2- eller 3-nitro-fenyl,
2- eller 3-difluormetoksy-fenyl, 2- eller 3-metyl-fenyl,
2- eller 3-trifluormetyl-fenyl, 2,3-dimetyl-fenyl, 2,3-diklor-fenyl, 2- eller 3-benzyloksy-fenyl eller 2- eller 3- benzyltiofenyl, Ac betyr laverealkoksykarbonyl, Z står for en rest -OR^ eller -NRgRg, R^ er hydrogen R2og R^ betyr uavhengig av hverandre laverealkyl, R^er hydrogen,
R,, betyr laverealkyl eller fenyl, R^betyr hydrogen, R^betyr usubstituert eller med 4-morfolino, 1-piperazino eller 4-laverealkyl-l-piperazino substituert laverealkyl,
Rg og Rg står uavhengig av hverandre for hydrogen, usubstituert eller med fenyl eller pyridyl substituert laverealkyl, og hvori Rg og Rg tilsammen kan bety 3-aza-1,5-pentylen, i hvilket aza- nitrogenet eventuelt er substituert med benzyl eller difenylmetyl, optiske isomere av forbindelser med formel I, blandinger av disse optiske isomerer og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper.
Foretrukket er forbindelsene med formel I, hvori Ar betyr
2- eller 3-nitro-fenyl, 2- eller 3-difluormetoksy-fenyl,
2- eller 3-metyl-fenyl, 2- eller 3-trifluormetyl-fenyl, 2,3-dimetyl-fenyl, 2,3-diklorfenyl, 2- eller 3-benzyloksy-fenyl eller 2- eller 3-benzyltio-fenyl, men videre også 2,1,3-benzoksadiazol-4-yl. Av særskilt betydning er forbindelsene med formel I, hvori Ar betyr 2- eller 3-nitrofenyl og helt spesielt 3-nitro-fenyl. En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsene med formel I, hvori Ac betyr laverealkoksykarbonyl,2-lavere-
alkoksy-laverealkoksykarbonyl, laverealkylsulfonyl, karbamoyl, N-alkyl- eller N,N-dialkylkarbamoy1, spesielt laverealkoksykarbonyl, 2-laverealkoksy-laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-alkyl- eller N,N-dialkylkarbamoyl, og fremforalt laverealkoksykarbonyl. Å fremheve er forbindelsene med formel I, hvori Z står for en rest -NRgRg. Foretrukket er forbindelsene med formel I, hvori Z betyr en rest -OR^. Foretrukne er videre forbindelsene med formel I, hvori R^
er hydrogen. Foretrukne er også forbindelsene med formel I hvori R^og/eller R^ betyr laverealkyl, hydroksylaverealkyl, spesielt hydroksymetyl, cyan eller amino. Foretrukne er forbindelsene med formel I, hvori en av restene R2og R^
står for laverealkyl og den andre som står for R^ og R^
under formel I angitte rester, spesielt betyr laverealkyl, hydroksylaverealkyl, cyan eller amino. Av spesiell inter-esse er forbindelsene med formel I, hvori R^betyr laverealkyl, spesielt metyl eller etyl, og fremforalt betyr metyl. Foretrukne er videre forbindelsene med formel I, hvori R^ betyr laverealkyl, spesielt metyl eller etyl, og fremforalt metyl. Av spesiell betydning er forbindelsene med formel I, hvori R^er hydrogen. Foretrukne er forbindelsene med formel I, hvori R,- betyr laverealkyl eller fenyl, spesielt C-^-C^-laverealkyl eller fenyl, fremforalt isopropyl, sek.-butyl (1-metylpropyl) eller fenyl, og betyr i første rekke isopropyl. Foretrukne er videre forbindelsene med formel I, hvori R^står for hydrogen. Videre er foretrukket forbindelsene med formel I, hvori R^ betyr usubstituert eller med 4-morfolino eller 4-laverealkyl-l-piperazino substituert laverealkyl, og betyr spesielt C2~C4-laverealkyl. Foretrukne er videre forbindelsene med formel I, hvori Ro0
og Rg tilsammen betyr 3-aza-l,5-pentylen, hvorved aza-nitrogenet er substituert med benzyl eller difenylmetyl.
Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene beskrevne spesifikke forbindelser. Den vedrører videre også alle optiske isomerer samt hvilke som helst blandinger av optiske isomerer, f.eks. blandinger bestående av alle optiske isomerer, som i eksemplene beskrevne spesifikke forbindelser.
Forbindelsene med formel I og salter av slike forbindelser med saltdannende egenskaper kan fremstilles på i og for seg kjent måte, idet man f.eks.
a) omsetter en forbindelse med formel II
hvori n' står for 0, 1 eller 2 og Rfe betyr en eventuelt aktivert karboksygruppe, med det forbehold at R, er forskjellig fra en rest C(=0)-Z, når n' står for 1 eller 2 med en forbindelse med formelen III
hvori n" står for 1, 2 eller 3, og R!, R' og R' har den
4 b b
under formel I for R^, R,- og R^angitte betydning, kan dog være forskjellig fra restene R^, R^hhv. R^i formel II, med det forbehold at summen av n<1>og n" ikke er større enn 3 eller a<1>) i en forbindelse med formel Ila
hvori n<1>står for 1, 2 eller 3 og Rcer en i resten C(=0)-Z overførbar gruppe, overfører denne i resten C(=0)-Z, eller
b) omsetter en forbindelse med formelen IV, eller et reaksjonsdyktig derivat derav, med en forbindelse med formelen
V.eller et tautomer derav, og med en forbindelse med formelen
VI,
eller
b<1>) omsetter fullstendig analogt til fremgangsmåte b) en forbindelse med formel Va med en forbindelse med formelen
VI,
eller
c) ringslutter en forbindelse med formelen VII
hvori en av restene X og Y står for gruppen med formelen
-NH-R^ og den andre er hydroksy eller begge betyr gruppen med formelen -NH-R^, eller et tautomer derav eller en tilsvarende tautomerblanding, eller
d) omsetter en forbindelse med formelen Ar-CHO (IV) eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav med en
forbindelse med formelen VIII
eller et tautomer derav eller en tilsvarende tautomer blanding, eller
e) i en forbindelse med formel IX
hvori Acq betyr en i gruppen Ac overførbar rest, overfører
denne i gruppen Ac,
hvorved i de ovenfor nevnte utgangsstoffer med formlene II til IX, Ila og Va, som såfremt de oppviser saltdannende egenskaper også kan anvendes i form av deres salter, symbolene n, Ar, Ac, , R2, R^, R^, R^, Rg og Z har de under formel I angitte betydninger, og dersom ønsket omdanner en dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I, og/eller dersom ønsket omdanner et dannet salt i den frie forbindelse eller i et annet salt, og/eller dersom ønsket omdanner en dannet fri forbindelse med formel I med salt-dannende egenskaper i et salt, og/eller dersom ønsket oppspalter en dannet blanding av isomerer eller racemater i de enkelte isomerer eller racemater, og/eller dersom ønsket oppspalter dannede racemater i de optiske antipoder.
I en forbindelse med formelen II er R, b f.eks. en fri karboksygruppe eller en aktivert karboksygruppe for formålet av tilknytning av en amid- hhv. en peptidbinding.
For gjennomføring av fremgangsmåtevarianten a) kan karboksy-gruppen eksempelvis ved overføring i et syreazid, -anhydrid,
-imidazolid, -isoksazolid eller en aktivert ester, som en av
de nedenfor nevnte, eller ved reaksjon med et karbodiimid,
som N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid, eventuelt under tilsetning av N-hydroksysuccinimid, et usubstituert eller f.eks. med halogen, metyl eller metoksy substituert 1-hydroksybenzotriazol eller 4-hydroksybenzo-l,2,3.-triazin-3-oksyd (jfr. bl.a. DE-OS 1.917.690, DE-OS 1.937.656.
DE-OS 2.202.613), eller spesielt av N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid, eller med N,N<1->karbonyldiimidazol aktiveres. Videre kan de også derved aktiveres ved at man overfører de først f.eks. med trimetylsilylklorid til den tilsvarende trimetylsilylester og deretter overfører med et egnet halogeneringsmiddel, f.eks. tionylklorid, i .det tilsvarende syrehalogenid, spesielt syreklorid.
For dannelse av aktiverte estere, som ovenfor er omtalt,
egner seg f.eks. eventuelt med elektrontUtrekkende substituenter substituerte fenoler og tiofenoler som fenol, tiofenol, tibkresol, p-nitrotiofenol, 2,4,5- og 2,4,6-triklorfenol, penta(fluor eller klor)fenol, o- og p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, p-cyanfenol, videre f.eks. N-hydroksysuccinimid, N-hydroksyftalimid og N-hydroksy-piperidin.
For gjennomføring av fremgangsmåten a) blir alltid en forbindelse med formelen II og III underkastet på i og for seg kjent måte en kondensasjonsreaksjon.
Som den mest anvendte metode til tilknytning av amid- hhv. peptidbindinger skal nevnes karbodiimidmetoden, videre også acidmetoden, den aktiverte estermetoden og anhydridmetoden, samt Merrifield-metoden, N-karboksyanhydridmetoden eller N-tiokarboksyanhydrid og syrekloridmetoden.
Ved en særskilt foretrukket fremstilling av forbindelsene med formel I anvender man som koblingsmetode karbodiimidmetoden med N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid i nærvær av 1-hydroksybenzotriazol. Herved blir først en forbindelse med formelen II, hvori K er en fri karboksygruppe først intermediært overført med 1-hydroksy-benzotriazol i den tilsvarende benzotriazol-l-yl-ester, som deretter omsettes under innvirkning av det ovenfor nevnte karbodiimid med en forbindelse med formelen III, fortrinnsvis en slik hvori Z er OR^og R^er eventuelt substituert laverealkyl eller hvori Z betyr NRgRg, til en forbindelse med formelen I.
Utgangsstoffene med formel II og formelen III kan uavhengig fra hverandre anvendes som racemat, racemat-blanding, som optisk isomer eller som blanding av flere optiske isomerer. Til eksempel er beskrevet Chem. Pharm. Bull. 28, 2809-2812 (1980) fremstillingen av optiske isomerer med formelen II av en racemisk forbindelse med formel II.
Svært mange utgangsstoffer med formelen III - aminosyrer, di- og tripeptider og deres C-terminale eventuelt substituerte laverealkylestere - er kjente, såvel som racemater, racematblandinger som også som optiske isomere, og er videre fremstillbar på analog måte til de kjente utgangsstoffer.
Utgangsstoffer med formelen II, hvori n<1>står for 0 er kjente fra f.eks. europeisk patentansøkning 11.706 og videre fremstillbar på analog måte til de kjente utgangs-stof f er. Utgangsstoffer med formel II, hvori n<1>står for 1 eller 2 lar seg f.eks. derved fremstille ved at man omsetter forbindelser med formel II, hvori n' står for 0, med en forbindelse med formelen Illa
hhv. en forbindelse med formelen Illb
hvori R, har den under formel II angitte betydning og R^, R,- og Rg har den under formel I angitte betydning og
R4, R^ og Rg har den under formel I for R4, R,- og Rg angitte betydning, kan dog være forskjellig fra R^, R,, hhv. Rg,
på samme måte som ovenfor beskrevet for fremstillingen av forbindelser med formel I av hver av en forbindelse med formelen II og III. Forbindelser med formelen Illa og formenen Illb er kjente, de er enten identisk med forbindelser med formelen III, hvori Z betyr OR^ og R^står for hydrogen og n" betyr 1 hhv. 2, eller lar seg fremstille av nettopp disse forbindelser ifølge de samme aktiveringsmetoder som de som er beskrevet ovenfor for forbindelser med formelen II.
Fremgangsmåtevarianten a') omfatter blant annet overføringen av forbindelser med formelen Ila, hvori Rcbetyr f.eks.
en beskyttet og/eller funksjonelt omdannet karboksygruppe,
i forbindelser med formel I. Under en beskyttet karboksygruppe forståes en av en beskyttelsesgruppe, som vanligvis kommer til anvendelse i peptidkjemien, beskyttet karboksygruppe. Slike beskyttelsesgrupper er lett avspaltbare, eksempelvis solvolyttisk, reduktivt, fotolytisk eller også under fysiologiske betingelser, dvs. uten at uønskede bireaksjoner finner sted, hvorved som regel fåes forbindelser med formelen I, i hvilken Z betyr OR^og R^er hydrogen.
Beskyttelsesgrupper av denne art samt deres avspaltning er eksempelvis beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, videre i "The Peptides", Vol. I, Schroder og Llibke, Academic Press, London, New York, 1965, samt i "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. opplag bd. 15/1, Georg Thieme
Verlag, Stuttgart, 1974.
Således beskyttes karboksygrupper eksempelvis ved hydrazid-dannelse eller ved forestring. For forestring er egnet f.eks. lavere substituerte alkanoler som cyanmetanol, 2,2,2-trikloretanol eller benzoylmetanol. En særskilt fordelaktig kategori av substituerte alkanoler er etanoler som i (i-stilling bærer en trisubstituert silylgruppe, som trifenylsilyl-, dimetyl-butyl-silyl- eller fremforalt en trimétylsilylgruppe. Som f.eks. beskrevet i belgisk patent nr. 851.576 egner seg spesielt godt disse alkoholer for beskyttelse av karboksygruppene, da de tilsvarende silyletylestere, f.eks. (3- (trimetylsilyl)-etylester, riktignok har stabiliteten av vanlige alkylestere, lar seg dog selektivt avspalte under milde betingelser ved innvirkning av fluoridione-avgivende reagenser, f.eks. fluorider av kvaternære organiske baser, som tetraetylammoniumfluorid. Men de kan også avspaltes på samme måte som den vanlig substituerte alkylester, ved alkalisk hydrolyse, f.eks. ved hjelp av alkalimetallhydroksyder, -karbonater eller
-bikarbonater.
Er i en forbindelse med formelen Ila (hhv. I) R en
c
funksjonelt omdannet karboksygruppe, også f.eks. cyan, en imidoester, spesielt en imidolaverealkylester, en eventuelt substituert karbamoylgruppe eller et syrehalogenid, så
lar denne seg på i og for seg kjent måte, spesielt ved hydrolyse i alkalisk eller surt medium, overføre i en forbindelse med formel I, hvori Z betyr OR^ og R^står for hydrogen, hvorved man i førstnevnte tilfelle også direkte kan få et salt. En forbindelse med formelen Ila, hvori Rcer cyan, lar seg dessuten ovérføre på vanlig måte, f.eks. ved addisjon av eventuelt substituerte laverealkanoler i nærvær av en vannfri syre, som klorhydrogen, og etterfølgende forsiktig hydrolyse av den dannede imidoester til forbindelser med formelen I, hvori R7er eventuelt substituert laverealkyl, det samme lykkes også ved omsetningen av en forbindelse
med formelen Ila, hvori Rcer et syrehalogenid, med eventuelt substituerte laverealkanoler.
Ved denne fremgangsmåtevariant kan dog også anvendes ut-gangsstof f er med formelen Ila, i hvilken Rcer f.eks. formyl eller et reaksjonsdyktig derivat derav - som definert nedenfor -, hydroksymetyl eller metyl, hvilke kan overføres ifølge vanlige oksydasjonsmetoder i forbindelser med formel I, fortrinnsvis i slike hvori Z betyr OR^og R-,
står for hydrogen.
Spesielt ved gjennomføringen av fremgangsmåtevarianten a'
må påaktes at uønskede biraksjoner, hvilke kan ha til følge omdannelsen av ytterliger grupperinger i molekylet, ikke inntrer.
Utgangsstoffer med formelen Ila, hvori n' står for 1,2 eller 3, lar seg fremstille f.eks. på analog måte som beskrevet ovenfor for forbindelsene med formel II, hvori n' står for 1 eller 2, nemlig ved omsetning av en forbindelse med formelen II, hvori n' står for 0 eller 1, med forbindelser som adskiller seg fra slike med formelen Illa og Illb ved tilstedeværelsen av R i steden for R, .
c b
Reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av det i fremgangsmåtevarianten b) som utgangsstoff anvendte aldehyd med formelen IV, likeledes som av formylgrupper generelt, er blant annnet de tilsvarende acetaler, som dilaverealkyl-, f.eks. dimetyl- eller dietylacetaler, acylaler som dilavere-alkanoylacylaler, f.eks. diacetylacylal, eller spesielt de tilsvarende dihalogenmetylforbindelser, f.eks. diklormetyl-eller dibrommetyl-forbindelser, videre addisjonsforbindelser som slike med vann eller et alkalimetallhydrogensulfitt, f.eks. kaliumhydrogensulfitt.
En variant av denne fremgangsmåte består deri å omsette først en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V, f.eks. i nærvær av en organisk eller uorganisk base, f.eks. en katalyttisk mengde piperidin, eller fortrinnsvis i nærvær av en uorganisk eller organisk syre, f.eks. mineral-syre, så som saltsyre, eller f.eks. p-toluensulfonsyre, og at det dannede mellomprodukt med formelen Va
etter dens isolering eller uten å isolere dette las inntre i reaksjon med en forbindelse med formelen VI.
Utgangsprodukter med formelen IV og VI er kjente, og ytterligere utgangsstoffer er fremstillbare analogt til de kjente. Utgangsmaterialet med formelen V lar seg ut-vinne på i og for seg kjent måte, f.eks. ved at man omsetter en forbindelse med formelen III, f.eks. med diketener ifølge Pharm. Acta. Heiv. 38, 616 (1963).
Vanligvis dannes in situ de i fremgangsmåtevarianten c) anvendte utgangsstoffer med formelen VII og ringslutningen ifølge fremgangsmåten finner sted under reaksjonsbetingelsene for fremstillingen av utgangsmaterialet. Således kan man få utgangsstoffer med formelen VII og under reaksjonsbetingelsene vanligvis også de tilsvarende sluttprodukter med formelen I, idet man ca) omsetter en forbindelse med formelen IV eller et ovenfor definert reaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav med en forbindelse med formelen
av en forbindelse med formelen V og en forbindelse med formelen R^-NH2(X) , eller cb) omsetter en forbindelse med formelen IV eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav, med en forbindelse med formelen og en forbindelse med formelen VIb eller VI, eller cc) omsetter en forbindelse med formelen X med en forbindelse med formelen og en forbindelse med formelen V, eller cd) omsetter en forbindelse med formelen X med en forbindelse med formelen Va og en forbindelse med formelen Vb eller VI, eller ce) omsetter en forbindelse med formelen X med en forbindelse med formelen eller cf) omsetter en forbindelse med formel VI med en forbindelse med formelen Va eller formelen eller cg) omsetter en forbindelse med formelen Vb med en forbindelse med formelen Via eller med en forbindelse med formelen
Herved kan med unntak av forbindelsene med formlene IV og X anvendes forbindelsene med formlene V, Va-c, VI,Vla-c,
VII og XI i form av tautomerer eller i form av tautomer-blandinger, utgangsstoffer med de ovenfor nevnte formler med saltdannende egenskaper kan også anvendes i form av salter. Videre har i de ovennevnte forbindelser symbolene n, Ar, Ac, R^, R2, R3, R4/, R6og 2 den under formel 1 angitte betydning.
En forbindelse med formelen X kan også anvendes i form av
et middel som avgir disse forbindelser in situ, f.eks. ammoniakk i form av et ammoniumsalt, som ammoniumacetat eller ammoniumhydrogenkarbonat, eller en lettmetallforbindelse, f.eks. alkalimetallforbindelser, som natriumamid eller
litium-N-metylamid.
Ved ringslutningsreaksjonen c), samt kondensasjonsreaksjonene ca) til cg) for fremstilling av de vanligvis in situ dannede utgangsmaterialer for ringslutningsreaksjonen, likeledes som også ved fremgangsmåtevariant b), dreier det seg om varianter av dihydropyridinsyntesen ifølgeHantzsch. Ved varianten ca) avspaltes tilsammen tre molekyler vann, ved ytterligere varianter inntrer delvis i steden for vannavspaltningen en addisjonsreaksjon, dvs. vannavspaltningen skjer allerede ved fremstillingen av ett eller av to ut-gangsstof fer . Ved omsetningen av forbindelsene med formelen IV med forbindelser med formelen Vb og VI ifølge variant cb), av forbindelser med formelen VI med forbindelser med formelen Vc ifølge variant cf), eller av forbindelser med formelen Vb med forbindelser med formelen VIc ifølge variant cg) blir ytterligere til hhv. i steden for vann avspaltet en forbindelse med formelen X.
Dersom ifølge variant ca) skal fremstilles forbindelser med formel I, kan dannes uønskede biprodukter, f.eks. av typen av 1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyrederivater, som tilsvarende diester. Ved ikke-samtidig tilførsel av reaksjonsdeltakere kan imidlertid dannelsen av slike biprodukter minskes, idet man fremmer et bestemt reaksjons-forløp som ln situ forløper ifølge en annen vairant, da ifølge den doserte tilsetning av reaksjonskomponentene, f.eks. først kan dannes en forbindelse med den generelle formel VI eller med formel Vb.
Ringslutnings- hhv. kondensasjonsreaksjonene ifølge fremgangsmåten gjennomføres på i og for seg kjent måte, dersom nødvendig, i nærvær av et kondensasjonsmiddel, spesielt et basisk kondensasjonsmiddel, som et overskudd av en basisk reaksjonskomponent eller en ytterligere, f.eks. organisk base, som piperidin eller etyl-diisopropyl-amin, eller et metallalkoholat, som alkalimetall-laverealkanolat, eller, dersom en forbindelse med formel X foreligger som en slik med et lettmetall, så som natriumamid, i nærvær av sure midler, så som en organisk karboksylsyre, f.eks. eddiksyre, og/eller et egnet dehydratiserings- eller vannopptagende-middel,videre vanligvis i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel og ved reaksjonstemperaturer i området fra omtrent værelsetemperatur til ca. 150°C, spesielt ved koketemperatur av oppløsningsmidlet. Eventuelt skjer omsetningen i en inertgassatmosfære, f.eks. nitrogenatmosfære, og/eller f.eks. ved anvendelse av et lavtkokende oppløsningsmiddel og/eller et utgangsstoff med formelen X, i lukket kar under forhøyet trykk.
De i fremgangsmåtevariantene anvendte utgangsstoffer er kjente eller kan fremstilles ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter. Således lar seg eksempelvis fremstille en forbindelse med formelen Va av hver av en forbindelse med formel V og
CV, en forbindelse med formelen Via lar seg fremstille av hver av en med formlene VIb og IV, en forbindelse med formelen Vb lar seg fremstille av hver av en med formlene V og X, en forbindelse med formelen Vc lar seg fremstille av hver av en med formlene Vb og IV, en forbindelse med formelen VIc lar seg fremstille av hver av en med formlene VI og IV
og en slik med formelen XI lar seg fremstille av hver av en med formlene VIb og Va.
Fremgangsmåtevarianten d) gjennomføres på i og for seg kjent måte. Reaksjonsdyktige funksjonelle derivater til aldehyd med formelen IV er ovenfor beskrevet. Reaksjonen gjennomføres i fravær, fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel eller en tilsvarende blanding og/eller i nærvær av et kondensasjonsmiddel, hvorved man arbeider under kjøling, ved værelsetemperatur, eller fortrinnsvis under oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 0°C til ca. 200°C, fortrinnsvis fra ca. 40°C til ca. 150°, og dersom nødvendig i et lukket kar, eventuelt under trykk og/eller under en inertgassatmosfære.
Utgangsmaterialet med formelen VIII kan fremstilles på i og for seg kjent måte, for eksempel kan man ved reaksjon av en forbindelse med formel V, fortrinnsvis en slik, hvori Z er forskjellig fra en hydroksygruppe, med en forbindelse med formelen VI direkte oppnå utgangsmaterialet med formelen
VIII.
De i fremgangsmåtevarianten e) anvendte utgangsstoffer med formelen IX kan svarende til den i utgangsstoffene inneholdende rest Acq eksempelvis være karboksylsyrer (Acq er karboksy), karboksylsyreanhydrider, spesielt blandede anhydrider, som syrehalogenider, f.eks. syreklorider eller syrebromider (Acq er halogenkarbonyl, f.eks. klor-eller bromkarbonyl), videre aktiverte estere, f.eks. cyanmetyl- eller pentaklorfenylester (Acq er cyanmetoksykarbonyl eller pentaklorfenyloksykarbonyl). Slike utgangs-stof fer kan omdannes, eventuelt i nærvær av kondensasjons-midler, ved behandling med en alkohol, som en usubstituert eller substituert laverealkanol, eller et reaksjonsdyktig derivat derav, f.eks. et tilsvarende alkoholat, som alkalimetallalkoholat, frie karboksylsyrer kan også omdannes ved omsetning med egnede diazo-forbindelser, som usubstituerte eller substituerte diazonlaverealkaner,
i forbindelser med formel I, i hvilken Ac betyr acylresten av en monoester av karbonsyren. Slike forbindelser kan likeledes fåes når man som utgangsstoffer med formelen IX anvender salter, spesielt alkalimetall- eller jordalkali-metallsalter til den frie karboksylsyre og behandler disse med reaksjonsdyktige estere av alkoholer, som usubstituert eller substituerte laverealkanoler, som tilsvarende halogenider, f.eks. klorider, bromider eller jodider, eller organiske sulfonsyreestere, f.eks. laverealkansulfonsyre-eller arensulfonsyreestere, som metansulfonsyre- hhv. p-toluensulfonsyreestere, eller når man hydrolyserer tilsvarende hydrolyserbare iminoestere, som tilsvarende imino-laverealkylestere, til estrene.
Omsetningen av frie karboksylsyrer med alkoholer, som usubstituerte eller substituerte laverealkanoler, skjer fordelaktig i nærvær av en sur, vannavspaltende katalysator, som en protonsyre, f.eks. klorhydrogen-, bromhydrogen-, svovel-, fosfor- eller borsyre, benzensulfon- eller toluensulfonsyre, eller en Lewis-syre, f.eks. bortrifluorid-eterat, i et overskudd av den anvendte alkohol og/eller i et inert oppløsningsmiddel, dersom nødvendig under destillativ, f.eks. azeotrop, fjernelse av det ved reaksjonen frigjorte vann. Videre kan man også gjennomføre omsetningen i nærvær av vannbindende kondensasjonsmiddel, som egnede substituerte karbodiimider, f.eks. N,N<1->dietyl-, N,N'-dicykloheksyl- eller N-etyl-N<1->(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, eventuelt i inerte organiske oppløsningsmidler. Blandede anhydrider, spesielt syrehalogenider, omsettes eksempelvis i nærvær av syrebindende midler, f.eks. organiske, spesielt tettiære nitrogenbaser, som trietylamin, etyl-diisopropylamin eller pyridin eller også i nærvær av uorganiske baser, f.eks. av alkalimetall- eller jordalkali-metallhydroksyder eller -karbonater, som natrium-, kalium-eller kalsiumhydroksyd hhv. -karbonat, med alkoholer eller med alkoholater, f.eks. alkalimetallaverealkoksyder.
Omsetningen av reaksjonsdyktige estere, f.eks. cyanmetyl-eller pentaklorfenylestere, med alkoholer gjennomføres eksempelvis i et- overfor reaksjonsdeltagerne inert opp-løsningsmiddel og i temperaturområdet fra ca. 0°C til ca. 120°C, fortrinnsvis ved værelsetemperatur inntil ca. 60°C.
Hydrolysen av iminoesterutgangsstoffet, spesielt imino-laverealkylester-utgangsstoffer, skjer eksempelvis ved hjelp av vannholdige mineralsyrer, som saltsyre eller svovelsyre, hvorved man f.eks. som ved addisjonen av klorhydrogen til nitriler og omsetning med vannfrie alkoholer, spesielt usubstituert eller substituerte laverealkanoler dannede iminoestersalter, f.eks. -hydroklorider, etter tilsetning av vann direkte,kan hydrolysere til de tilsvarende estere. Man kan f.eks. også av en blanding av nitril-utgangsmateriale, en alkohol og svovelsyre med egnet vanninnhold, uten isolering av den in situ dannede iminoester oppnå den ønskede esterforbindelse med formelen I.
Forbindelser med formel I, i hvilke resten Ac fremstiller acylresten av et karbonsyremonoamid, kan man få av forbindelser med formelen IX, i hvilken Ac ostår for en karboksygruppe, en syreanhydridgruppe, som halogenkarbonyl, f.eks. klorkarbonyl, eller en aktivert estergruppe, som cyanmetoksykarbonyl eller pentaklorfenyloksykarbonyl, idet man omsetter slike utgangsstoffer, eventuelt i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel, med ammoniakk eller et ammoniakk-avgivende middel eller et N-mono- eller N,N-disubstituert amin.
Disse omdannelser av karboksygrupper og egnede funksjonelt omdannede reaksjonsdyktige karboksygrupper i eventuelt N-mono- eller N,N-disubstituerte karbamoylgrupper kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ifølge den for dannelsen av estergruppene beskrevne fremgangsmåter.
Forbindelser med formelen I, i hvilken gruppen Ac står for karbamoyl, kan man likeledes oppnå utgående fra forbindelser med formelen IX, i hvilken resten Ac o fremstiller cy 2an.
Slike utgangsstoffer kan overføres hydrolyttisk, fortrinns-
vis under sure eller basiske betingelser, f.eks. i nærvær av et alkalimetall- som natriumhydroksyd, og, dersom ønsket, av hydrogenperoksyd, i et vandig-alkoholisk oppløsningsmiddel, som vandig etanol, i den ønskede forbindelse med formel I med en karbamoylgruppe Ac.
De ovenfor og nedenfor angitte reaksjoner kan gjennomføres under i og for seg kjente reaksjonsbetingelser i fravær eller vanligvis i nærvær av oppløsnings- eller fortynningsmiddel,
alt etter arten av reaksjonen og/eller reaksjonsdeltager ved senket eller forhøyet temperatur, f.eks. i temperaturområdet fra ca. -10°C til ca. 150°C, under atmosfærisk
trykk eller i et lukket kar, eventuelt under trykk, og/eller i en inert atmosfære, f.eks. under en nitrogenatmosfære.
Utgangsstoffer med formel IX med frie karboksygrupper Acq kan fåes f.eks. idet man fremstiller den tilsvarende 2-cyano-etylester og spalter denne under milde betingelser, f.eks. ved hjelp av vandig eller vandig-laverealkanolisk l-n. natriumhydroksyd ved værelsetemperatur til den frie karboksylsyre. 2-cyanetylesteren selv kan man oppnå f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formelen VI, hvori Ac står for en 2-cyan-etyloksykarbonylgruppe, og en forbindelse med formelen V. Den i utgangsmaterialet med formelen IX tilstedeværende
frie karboksygruppe, kan dersom nødvendig overføres på i og for seg kjent måte i den ønskede reaksjonsdyktige, funksjonelt omdannede form.
De som utgangsstoffer for fremgangsmåtevarianten e) likeledes i betraktning kommende nitrilforbindelser med formelen IX kan fremstilles f.eks. analogt til de ovenfor nevnte 2-cyan-etylester-forbindelser, idet man anvender mellomprodukter, som inneholder i steden for resten Ac en cyangruppe.
Forbindelser med formel I, hvori er funksjonelt omdannet formyl, lar seg fremstille f.eks. ifølge fremgangsmåte b)
av en forbindelse med formelen V, hvori R^ betyr funksjonelt omdannet formyl, f.eks. et dilaverealkylacetal, og en forbindelse med formlene IV og VI (jfr; også europeisk patent-søknad 107.203).
Forbindelser med formel I, hvori R^ er funksjonelt omdannet formyl, lar seg omdanne på i og for seg kjent måte i forbindelser med formel I, hvori R^betyr formyl, som på sin side kan overføres på i og for seg kjent måte i andre forbindelser med formel I, hvori R^betyr f.eks. hydroksymetyl, hydroksyimino eller cyan, (jfr. belgisk patent 879.263). Likeledes er det mulig, f.eks. analogt fremgangsmåte b) å
fremstille av en forbindelse med formel V, hvori n = 0,
R^betyr funksjonelt omdannet formyl og Z betyr fortrinnsvis en gruppe -OR^, hvori R^står for eksempel for en syrebeskyttelsesgruppe, så som 2-cyanetyl eller karbamoyl-metyl, og hver av en forbindelse med formlene IV og VI først en forbindelse med formel II, hvori n = 0 og R^betyr funksjonelt omdannet formyl. Ved sistnevnte tilfelle kan resten R^igjen overføres som ovenfor angitt f.eks. i formyl, hydroksymetyl, hydroksyimino eller cyan. De omtalte forbindelser med formel II lar seg overføre ifølge fremgangsmåte a) i forbindelser med formelen I.
På analog måte er også oppnåelig forbindelser med formel I, hvori R^er funksjonelt formyl, nemlig f.eks. ifølge fremgangsmåte cb) ved omsetning av hver av en forbindelse med formelen VIb) med en forbindelse med formelen VIb, hvori R^betyr funksjonelt omdannet formyl. Slike forbindelser med formel I lar seg igjen overføre på i og for seg kjent måte i andre forbindelser med formel I, hvori R^ betyr f.eks. formyl, hydroksymetyl, hydroksyimino eller cyan.
Forbindelser med formel II-analogt også formelen I - , hvori R^betyr amino, kan fremstilles f.eks. ifølge fremgangsmåte c), spesielt ifølge varianten cb), av en forbindelse med formelen Vb<1>, som er fullstendig analog til en forbindelse med formelen Vb, hvori R^ betyr amino og n står for f.eks. 0,
og hver av en forbindelse med formelene IV og VIb (jfr. Liebigs Ann. Chem. 1977, 1895-1908).Utgangsforbindelser
med formelen Vb' er oppnåelig ifølge de vanlige amidinsynteser, f.eks. ved overføring av en forbindelse'NC-CH2-COZ i den tilsvarende iminoeter, f.eks. ved hjelp av metanol og HCl,
og behandling av sistnevnte, f.eks. med ammoniakk.
På samme måte lar seg også fremstille forbindelser med formel I, hvori R~betyr amino, nemlig f.eks. etter fremgangsmåte b) av hver av en forbindelse med formelen IV og V med en forbindelse med formelen VI, hvori R2 betyr amino.
Forbindelser med formel I, hvori Ac betyr en acylrest av cykliske karbonsyrederivater og/eller R2 betyr en karbocyklisk eller heterocyklisk arylrest, kan fremstilles f.eks. ifølge fremgangsmåte b), hvorved utgangsforbindelsene med formelen VI er oppnåelig, f.eks. analogt den i US patent 4.414.213 beskrevne fremgangsmåte.
Forbindelser med formel I, hvori R^betyr usubstituert eller substituert laverealkyl, kan fåes f.eks. ved N-alkylering av tilsvarende forbindelser med formel I, hvori R^ er hydrogen, (jfr. US patent 4.258.042).
Forbindelser med formel I, hvori R^betyr f.eks. hydroksy,
lar seg fremstille, f.eks. ifølge fremgangsmåte c), spesielt ifølge variant ce), av en forbindelse med formel XI og hydroksylamin (jfr. europeisk patentsøknad 93 945). Av slike forbindelser med formel I, hvori R^er hydroksy, får man ifølge i og for seg kjente metoder ved O-alkylering og O-acylering forbindelser med formel I, hvori R1er foretret eller forestret hydroksy.
Forbindelser med formel I, hvori R^og R2tilsammen betyr usubstituert eller substituert laverealkylen, hvori et karbonatom eventuelt er erstattet av et heteroatom, lar seg fremstille f.eks. ifølge fremgangsmåte b') jfr.
Liebgs Ann. Chem. 1977, 1888-1894). Fullstendig analogt er forbindelser med formel I, hvori R^og R^tilsammen betyr usubstituert eller substituert laverealkylen, hvori et karbonatom eventuelt er erstattet av et heteroatom, oppnåelig f.eks. ved en omsetning av en forbindelse med formelen Via med en forbindelse med formelen Vb ifølge fremgangsmåte cg).
Forbindelser med formelen I, hvori R, er hydrogen er oppnåelig f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formelen Via med en forbindelse med formelen Vb, i hvilken R^betyr dilaverealkylamino eller laverealkylenamino.
Det dannes først 3,4-dihydropyridin, som fører ved hydrering, eksempelvis i iseddik over PtO^/i en addisjons-eliminerings-reaksjon til de ønskede forbindelser [jfr. Angew. Chem. 93, 755-763 (1981]. Forbindelser med formel I, hvori R2er hydrogen, er oppnåelige fullstendig analogt en forbindelse med formelen Va og en forbindelse med formelen VI, hvori R2betyr dilaverealkylamino eller laverealkylenamino.
Det finnes tallrike litteraturhenvisninger på fremstillingen av 4-aryl-l,4-dihydropyridiner, f.eks. i Angew.
Chem. 93, 755-763 (1981), Liebigs Ann. Chem. 1977, 1888-1894 og 1895-1908, BE 879 263, DE-A-3 207 982, i de europeiske patentsøknader 26 317, 60 897, 93 945 og 107 203, samt i US-patentene 4 258 042 og 4 414 213.
Forbindelser med formelen I som er oppnåelig ifølge oppfinnelsen kan på en i og for seg kjent måte omdannes i andre forbindelser med formelen I..
Således kan man f.eks. i forbindelser med formel I, hvori R^står for hydrogen, ved behandling med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol med formelen R^-OH (XII) innføre en organisk rest R^og således oppnå forbindelser med formelen I, hvori R^er forskjellig fra hydrogen.
Reaksjonsdyktige estere av forbindelser med formelen XII, f.eks. av usubstituerte eller substituerte laverealkanoler, er slike av sterke, uorganiske eller organiske syrer, herved kommer eksempelvis i betraktning de tilsvarende halogenider, spesielt klorider, bromider eller jodider, videre sulfater, ytterligere laverealkansulfonsyre- eller arensulfonsyreestere, f.eks. metansulfonsyre-, benzensulfonsyre- eller p-toluensulfonsyreestere. Omsetningen gjennomføres, dersom nødvendig, under kjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 0°C til ca. 100°C, i nærvær av et egnet basisk kondensasjonsmiddel, f.eks. et alkalimetall, alkalimetallamid eller -hydrid, eller i nærvær av et alkali-metalllaverealkoksyd, som natrium- eller kalium-metoksyd, -etoksyd eller -tert-butoksyd, i nærvær eller fravær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, ved senket eller forhøyet temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca.
0°C til ca. 100°C, og/eller under atmosfærisk trykk eller i et lukket kar.
Fortrinnsvis anvender man i slike N-substitueringsreaksjoner
i første rekke forbindelser med formelen I, som ikke inneholder andre primære eller sekundære aminogrupper som substituenter, da disse eventuelt likeledes kan tre i reaksjon med det reaksjonsdyktige ester av en alkohol med formelen XII.
Forbindelser med formel I, hvori Z står for resten
NRgRg eller for 0R?, hvorved R7 er eventuelt substituert laverealkyl, kan omdannes på samme måte som beskrevet ovenfor for forbindelser med formelen Ila, hvori R c bety 2r en funksjonelt omdannet karboksygruppe, f.eks. ved hydrolyse i alkalisk eller surt medium, i en forbindelse med formelen I, hvori Z står for hydroksyd. Omvendt lar forbindelser med formel I, i hvilke Z betyr hydroksy, på i og for seg kjent måte ifølge de vanlige metoder for forestring, f.eks. med et overskudd av en laverealkanol i nærvær av en syre, f.eks. klorhydrogen, som katalysator, seg overføres i en forbindelse med formelen I, hvori Z betyr 0R? og R^betyr eventuelt substituert laverealkyl. Analogt kan forbindelser med formelen I, hvori Z betyr hydroksy, også ifølge de vanlige metoder ved amiddannelse, f.eks. ved omsetning med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin, eventuelt under bortføring av det ved reaksjonen dannede vann, overføres 1 forbindelser med formel I, hvori Z betyr gruppen NRgRg.
Forbindelser med formelen I, i hvilken n står for 1 eller
2 og Z er hydroksy, er identisk med forbindelser med formelen II, hvori n' står for 1 eller 2 og Rfa betyr karboksy. De kan ifølge fremgangsmåte a) ved omsetning med en forbindelse med formelen III overføres i andre forbindelser med formelen I, hvori n står for 2 eller 3.
Forbindelser med formel I, hvori Z betyr 0R? og R^er benzyl kan omdannes, f.eks. ved hydrogenolyse i andre forbindelser med formelen I, hvori Z står for hydroksy.
Videre kan ifølge oppfinnelsen oppnåelige forbindelser
med formelen I, tilstedeværende substituenter omdannes i andre substituenter. Således kan man overføre f.eks. forestrede karboksygrupper som tilsvarende grupper Ac og/eller C(=0)-OR7, ved omestring i andre estere. Herved anvender man fortrinnsvis tilsvarende alkohol forbindelser som oppviser et kokepunkt som ligger klart over det til alkoholen i den forestrede gruppe i forbindelsen med formelen I som skal omdannes, og man gjennomfører reaksjonen f.eks. i et overskudd av hydroksyforbindelsen og/ eller i et inert organisk, fortrinnsvis likeledes klart over alkoholen i den forestrede gruppe kokende oppløsnings-middel, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, f.eks.
et alkalimetall-laverealkoksyd, som natrium- eller kalium-metoksyd eller -etoksyd, eller en ortotitansyre-laverealkyl-ester, som f.eks. ortotitansyre-isopropylester, ved oppvarming og vanligvis under avdestillering av den frigjorte alkohol.
Forestrede karboksygrupper, f.eks. tilsvarende rester Ac eller fremforalt en rest Z = C(=0)-OR7kan f.eks. også over-føres derved i andre estere ved at man først f.eks. for-såper disse surt eller fortrinnsvis alkalisk og overfører den dannede syre på i og for seg kjent måte i en annen ester.
Forbindelser med formelen I med forestrede karboksygrupper, som laverealkoksykarbonylgrupper, spesielt tilsvarende grupper Ac eller resten C(=0)-OR7, kan omdannes i slike med tilsvarende karbamoylgrupper, f.eks. med behandling med ammoniakk, videre med mono- eller di-substituerte aminer, dersom nødvendig under forhøyet temperatur og/ eller i et lukket kar.
Egnede substituenter til en aromatisk rest, f.eks. halogenatomer, spesielt fluoratomer, kan utbyttes mot andre substituenter, f.eks. en eventuelt substituert aminogruppe, (f.eks. ved behandling med et primært eller sekundært amin, f.eks. en forbindelse med formelen X).
Alle i de beskrevne fremgangsmåter og etteroperasjoner omtalte utgangsstoffer, som inneholder ett eller flere optisk aktive karbonatomer, kan innsettes som racematblandinger, racemater, optiske isomerer eller blandinger av optiske isomerer i de tilsvarende reaksjoner og gir som regel forbindelser med formel I, hvori på de tilsvarende karbonatomer foreligger den samme konfigurasjon eller de samme konfigurasjoner som i utgangsproduktet.
Alt etter reaksjonsbetingelser kan forbindelsene med
formel I fåes i fri form eller i form av salter.
Dannede syreaddisjonssalter kan på i og for seg kjent
måte omdannes i de frie forbindelser, f.eks. ved behandling med en base, som et alkalimetallhydroksyd, eller i andre salter, f.eks. ved behandling med egnede syrer eller
derivater derav. Dannede frie forbindelser med salt-dannende egenskaper, f.eks. med tilsvarende basiske grupper, kan omdannes, f.eks. ved behandling med syrer eller tilsvarende anioneutvekslere i deres salter.
På grunn av det nære slektskap mellom forbindelsene med formel I i fri form og i form av salter, skal ovenfor og nedenfor med frie forbindelser eller deres salter hensikts-messig eventuelt også forståes de tilsvarende salter,
hhv. frie forbindelser.
Forbindelsene, inbefattet deres salter, kan også fåes i form av deres hydrater eller deres krystaller kan inn-slutte f.eks. det til krystallisasjonen anvendte opp-løsningsmiddel .
Forbindelsene med formel I, kan fåes alt etter fremgangs-måtereaksjoner og/eller art av utgangsstoffer i form av racemater, racematblandinger eller optiske antipoder.
Dannede racematblandinger kan oppspaltes på grunn av fysikalsk--kjemiske ulikheter av racematene på kjent måte i de rene racemater hhv.diastereomerer, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon.
Racemater lar seg spalte ifølge i og for seg kjente metoder i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisasjon av et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av egnede mikroorganismer eller ved omsetning av en forbindelse med formel I med salt-dannende, f.eks. basiske, egenskaper med et optisk aktivt, saltdannende middel, som en optisk aktiv syre, og adskillelse av de på denne måte oppnådde blandinger av salter, f.eks. på grunn av deres forskjellige oppløseligheter, i de diastereomere salter,
av hvilke antipodene, f.eks. ved behandling med en base, kan frigjøres.
Optiske antipoder av nøytrale forbindelser med formelen I
kan man også få f.eks. ifølge fremgangsmåte e) under anvendelse av en optisk aktiv syre med formelen IX, hvorved man kan danne disse f.eks. av den tilsvarende racemiske syre på vanlig måte, f.eks. ved saltdannelse med en optisk aktiv base, adskillelse av de diastereomere salter og frigjøring av den optisk aktive syre, eller under anvendelse av et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en optisk aktiv syre.
Videre kan man omestre, f.eks. forbindelser med formel I,
som inneholder en forestret karboksygruppe, f.eks. en tilsvarende gruppe Ac, under anvendelse av en optisk akt iv alkohol ifølge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte og oppspalte den således oppnådde diastereomerblanding i antipodene, f.eks. ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon .
Fordelaktig isolerer man av en diastereomerblanding hhv. racemat det farmakologisk mer aktive isomer hhv. de mer aktive antipoder. Den farmakologisk aktivitet er som regel da særskilt høy, når på C4-karbonatomet til 1,4-dihydro-pyridingelettet foreligger den følgende konfigurasjon: 4R, når ifølge regelen av Cahn, Ingold og Prelog substituenten i 5-stilling, dvs. aminosyre-sidekjeden, har mindre prioritet enn resten Ac i 3-stilling i dihydropyridinskjellet-et og høyere prioritet enn resten Ar. Omvendt 4S, når resten Ac har en mindre prioritet enn aminosyre-sidekjeden og høyere prioritet enn resten Ar. Det er altså foretrukket den følgende konfigurasjon på C4-karbonatomet,
hvori karbonatomene C3, C4 og C5 ligger i papirplanet,
rester Ar ovenfor og hydrogenatomet bak papirplanet:
Oppfinnelsen vedrører også slike utførelsesformer av fremgangsmåten hvoretter man utgår fra et hvilket som helst trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt oppnåelig forbindelse og gjennomfører de manglende trinn eller anvender et utgangsstoff i form av et derivat, f.eks. salt, og/eller dets racemat hhv. antipoder eller danner et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene.
Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer, som fører til de ovenfor som særskilt værdifulle forbindelser. Nye utgangssstoffer og fremgangsmåte til deres fremstilling danner likeledes en gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Oppfinnelsen vedrører også nye mellomprodukter, som oppnåes ved fremgangsmåten samt fremgangsmåte til deres fremstilling.
Oppfinnelsen vedrører likeledes anvendelsen av forbindelser med formel I eller av farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende egenskaper, spesielt som farmakologiske, i første rekke som coronardilatoriske og/eller antihypertensive anvendbare forbindelser. Herved kan man anvende disse, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater, ved en fremgangsmåte for profylaktisk og/eller terapeutisk behandling av det animalske eller humane legeme, spesielt for behandling av angina pectoris, hypertonie og andre cardiovaskulære sykdommer.
Doseringen av det virksomme stoff som administreres alene eller sammen med det vanlige bære- og hjelpemateriale, avhenger av arten som skal behandles, alderen og den individuelle tilstand samt administreringsmåte. De daglige doser ligger for pattedyr med en kroppsvekt av ca. 70 kg,
alt etter arten av sykdommen, individuell tilstand og alder, fortrinnsvis mellom 1 og 100 mg og spesielt mellom 2 og 20 mg.
Oppfinnelsen vedrører dessuten farmasøytiske preparater, som inneholder forbindelsene med formel I eller farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende egenskaper som virksomme stoffer, samt fremgangsmåte til deres fremstilling.
Ved de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen dreier det seg om slike for enteral, som peroral eller rektal, dessuten for sublinguale, samt for parenteral administrering til varmblodige vesner. Tilsvarende doseenhetsformer, spesielt for peroral og/eller sublingual administrering, f.eks. dragår, tabletter eller kapsler, inneholder fortrinnsvis fra ca. 0,5 til ca. 100 mg, spesielt fra ca. 5 til ca. 50 mg av en forbindelse med formelen I eller et farmasøytisk godtagbart salt av en for saltdannelse egnet tilsvarende forbindelse sammen med farmasøytisk anvendbare bærestoffer.
Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer som sukker,
f.eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsium-fosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler,
som stivelsesklister under anvendelse av f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatiner, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og/eller dersom ønsket sprengmidler, som de ovenfor nevnte stivelser,
videre karboksymetylstivelse, tverrfornettet polyvinylpyrrolidon, Agar, alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke viskosi-tetregulerende midler og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter derav, som magnesium-
eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Drage-
kjerner kan forsynes med egnede, eventuelt magesaft-resistente overtrekk, hvorved man anvender blant annet konsen-trerte sukkeroppløsninger, som eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, eller lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningamidler eller oppløsningsmiddel-blandinger eller for fremstilling av mavesaft- resistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparater,
som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcellulose-ftalat. Tablettene eller dragé-overtrekkene kan være tilsatt farvestoffer eller pigmenter, f.eks. for identifi-sering eller for karakterisering av ulike virkestoffdoser.
Ytterligere oraltanvendbare farmasøytiske preparater er stikkapsler av gelatiner, samt myke, lukkede kapsler av gelatin og et mykningsmiddel, som glycerin eller sorbit. Stikkapslene kan inneholde virksomme stoffer i form av
et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer som laktose, bindemidler, som stivelse og/eller glidemidler, som talkum eller magnesiumstearat og eventuelt stabilisatorer. I
myke kapsler er det virksomme stoff fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, som fete oljer, parafin-olje eller flytende polyetylenglykoler, hvorved eventuelt kan være tilsatt stabilisatorer. Foretrukket er blant annet kapsler som kan bites lett i stykker ved tegn på et anfall av angina pectoris ved sublingual opptak av det virksomme stoff for å oppnå en hurtigst mulig virkning og som også kan svelges udelte.
Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer i betraktning f.eks. suppositorier som består av en kombinasjon av det virksomme stoff med en suppositoriegrunnmasse.
Som suppositoriegrunnmasser egner seg f.eks. naturlige
eller syntetiske triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan også anvendes gelatin-rektalkapsler, som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoff med en grunnmasse.
Som grunnmasse kommer på tale f.eks. flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner.
For parenteral administrering egner seg i første rekke vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløselig form, f.eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av det virksomme stoff, som tilsvarende oljeholdige injeksjonssuspensjoner, hvorved man anvender egnede liofile oppløsnings-midler eller bæremidler, som fete oljer, f.eks. sesamolje eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat, eller triglycerider, eller vandige injeksjonssuspensjoner, som inneholder viskositetsøkende stoffer, f.eks. natriumkarboksy-metylcellulose, sorbit og/eller dekstran og eventuelt stabilisatorer.
De farmasøytiske preparater i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på i og for seg kjent måte,
f.eks. ved hjelp av konvensjonell blande-, granulerings-, dragé-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter. Således kan man oppnå farmasøytiske preparater for oral anvendelse idet man kombinerer det virksomme stoff med faste bærestoffer, eventuelt granulerer en dannet blanding og forarbeider blandingen, hhv. granulatet, dersom ønsket eller nødvendig, etter tilsetning av egnede hjelpestoffer, til tabletter eller dragé-kjerner.
De etterfølgende eksempler a) til c) skal illustrere fremstillingen av noen typiske applikasjonsformer, men ski på ingen måte fremstille de eneste utførelsesformer av slike.
a) Tabletter som inneholder 25 mg virksomt stoff,
kan fremstilles som følger:
Det virksomme stoff blir blandet med 60 g maisstivelse og laktosen knadd med en av 10 g maisstivelse og vann fremstilt klister. Den fuktige masse blir granulert, tørket og blandet med den krystallinske cellulose og magnesium-stearatet. Den homogene blanding blir presset til tabletter av 250 mg (med bruddrille), disse har en diameter på 9 mm. b) Kapsler som inneholder 10 mg virksomt stoff kan fremstilles som følger:
Det virksomme stoff blir grundig blandet med talkum og kolloidal kiselsyre, blandingen blir drevet gjennom en sikt med 0,5 mm maskevidde og denne fylles i porsjoner av hver 11 mg i hårdgelatinkapsler av egnet størrelse.
c) En steril oppløsning av 5,0 g virksomt stoff i 5000 ml destillert vann fylles i ampuller på 5 ml, som i
5 ml oppløsning inneholder 5 mg virksomt stoff.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser med formelen I, men skal dog ikke begrense omfanget av oppfinnelsen på noen måte. Temperaturer blir angitt i grader Celsius.
Eksempel 1
En blanding av 9,6 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5-metylester, 3,6 g L-valin-etylester-hydroklorid og 2,5 ml N-etylmorfolin i 90 ml vannfri dimetylformamid omrøres
i 16 timer ved 80°C under nitrogenatmosfære. Den gule reaksjonsblanding tilsetter man under is-vannkjøing med 300 ml isvann. Deretter omrøres ytterligere 1 time i isbadet ved 0-5°C, hvorved råproduktet utskiller seg som høyviskos masse. Oppløsningsmidlet avdekanteres og residuumet tørkes under forminsket trykk. Det således oppnåelige harpiksaktige råprodukt er en 1:1 diastereomerblanding av (4R)- og (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS) -1-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl]amid.
For adskillelse av diastereomerene blir råproduktet tilsatt 30 ml diisopropyleter og omrørt i 1 time ved 0-5°C, hvorved (+)-(4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl]amid krystalliserer i form av svakt gule krystaller. Den første diastereomer av disse er konfigurativt enhetlig, den smelter ved 198-200°C og den spesifikke dreining er [ct]^° = + 75° (c = 0,6, etanol).
For isolering av den andre diastereomeren inndampes moderluten under forminsket trykk. Man renser residuumet ved kromatografi på den ca. 100 ganger mengde av silikagel (eluering med en 7:3 blanding av heksan og eddiksyreetylester) og krystalliserer den råe andre diastereomer ved omrøring i 20 ml dietyleter ved o-5°C. Det således oppnåelige (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(S)-1-etoksy-karbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid smelter ved 147-148°C. Råproduktet renses videre ved omkrystallisering av aceton.
De således dannede lysgule, finbladaktige nåler smelter ved 156-157°C, hvorved samtidig som ny krystallmodifikasjon
dypgule, rombiske krystaller av smeiten begynner å vokse,
ny smeltning finner sted ved 171-172°C. Denne krystallinske andre diastereomer er konfigurativt enhetlig og viser en spesifikk dreining av [a]D = -34,9° (c = 1,0, etanol).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En oppløsning av 6,7 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-monometylester [se europeisk patentsøknad 11.706], 3,4 g 1-hydroksybenzotriazol og 4,6 g N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid i 100 ml vannfri dimetylformamid blir latt stå 16 timer ved 0-5°C under nitrogenatmosfære. Det utkrystalliserte N,N<1->dicykloheksylurinstoff blir avfiltrert. Man tilsetter det gule filtrat under isbadkjøling med 300 ml vann og omrører ytterligere 1 time ved 0-5°C, hvorved det amorfe råprodukt blir utskilt. Det blir frafUtrert, filter-residuumet vasket med 400 ml vann og tørket i vakuum. For ytterligere rensning blir råproduktet oppløst i 40 ml eddiksyreetylester og omrørt i 1 time ved 0-5°C. Deretter fjerner man det utkrystalliserte N,N'-dicykloheksylurinstoff ved filtrering og inndamper filtratet under forminsket trykk, hvorved fåes 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5-metylester som høyviskøst skum i kvantitativt utbytte: 250 MHz FT-<1>H-NMR (CDC13): 2,46 (2s,6H, dihydropyridyl-CH3); 3,70 (s, 3H, -C00CH3); 5,44 (s, 1H, 4-dihydropyridyl-H); 6,78 (s, 1H, N-H); 6,92, 7,39, 8,04 (3m, 4H, benzotriazolyl-H); 6,48, 7,79, 8,14, 8,24 (4m, 4H, fenyl-H).
Eksempel 2
En blanding av 12,5 g (S)-N-acetoacetyl-a-amino-isovalerian-syre-etylester [fremstilt analogt Pharm. Acta Heiv. 3( 3, 616
(1963)], 6,2 g 3-amino-krotonsyre-metylester og 8,2 g 3-nitrobenzaldehyd i 100 ml etanol omrøres i 16 timer ved 80°C under nitrogenatmosfære. Den gule reaksjonsblanding inndampes under forminsket trykk. Det oljeholdige residuum oppløses i 300 ml diklormetan og vaskes to ganger med hver gang 100 ml vann. Man tørker den organiske fase med natriumsulfat, filtrerer og inndamper filtratet under forminsket trykk. Residuumet renser man ved kromatografi på den ca. 100 ganger mengde av silikagel (eluering med en 7:3 blanding av heksan og eddiksyreetylester). Det således oppnåelige harpiks-holdige råprodukt er en 1:1 diastereoblanding av (4R)- og (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitro-fenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-l-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl]amid. Adskillelsen av diastereomerene skjer som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 3
Til en oppløsning av 3,5 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-klorid [se Chem. Pharm. Bull. 28, 2809 (1980)] og 1,3 ml N-etylmorfolin i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran drypper man ved 0-10°C en oppløsning av 1,8 g L-valin-etylester-hydroklorid i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran. Etter avslutning av tilsetningen lar man oppvarme til værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes under forminsket trykk. Residuumet oppløses i 100 ml diklormetan og vaskes flere ganger med vann. Man tørker den organiske fase med natriumsulfat, filtrerer og inndamper filtratet under forminsket trykk. Residuumet renses ved kromatografi på
den ca. 100 ganger mengde av silikagel (eluering med en 3:7 blanding av eddiksyreetylester og heksan). Det således oppnåelige råprodukt er en 1:1 diastereomerblanding av (4R)- og (4S)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4- (3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-etoksy-karbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid. Adskillelsen av diastereomerene skjer som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 4
Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man
av en blanding av 42 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitro-fenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5- metylester, 16 g D-valin-etylester-hydroklorid og 11 ml N-etylmorfolin i 350 ml vannfritt dimetylformamid (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-
5-karboksylsyre-N-[-[(IR)-l-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid som etter omkrystallisering av en blanding av aceton og diisopropyleter smelter ved 199-200°C. Denne diastereomer er konfigurativ enhetlig og viser en spesifikk drining av [a]^° -75° (c = 0,7, etanol).
Av moderluten isoleres analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte, (+)-(4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IR)-1-etoksykarbonyl-2- metyl-l-propyl]amid. Ved findeling av det amorfe råprodukt med dietyleter krystalliserer denne diastereomer i konfigurativ enhetlig form, den smelter ved 144-145°C og viser en spesifikk dreining av [a]D = +30°
(c= 0,4, etanol).
Eksempel 5
Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man av
en blanding av 10,2 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitro-fenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-5-isopropylester, 3,5 g L-valin-etylester-hydroklorid og 2,5 ml N-etylmorfolin i 90 ml vannfritt dimetylformamid (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-isopropoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-l-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl)-amid, som etter omkrystallisering av eddiksyreetylester smelter ved 178-179°C. Den spesifikke dreining av denne konf igurativt enhetlige diastereomer er [a] ^= -28^
(c = 0,9, etanol).
Av moderluten isoleres analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte, (+)-(4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-isopropoksy-karbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid i amorf form. Den spesifikke dreining av denne amorfe diastereomere er [a]^° = +46° (c = 0,45, etanol), den inneholder ifølge<1>H-NMR-spektrum ennu ca. 20% av (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-isopropoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(lS)-l-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl]amid. Utgangsmaterialet kan fåes som følger. Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man av en blanding av 16,2 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-monoisopropylester [se europeisk patent-søknad 11.706], 7,6 g 1-hydroksybenzotriazol og 10,2 g N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid i 225 ml vannfritt dimetylformamid 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5-isopropylester som amorft produkt.
250 mHz FT-<1>H-NMR (CDC13): 1,13, 1,30 (2d, 6H, Isopropyl-CH3); 2,44, 2,46 (2s, 6H, dihydropyridyl-CH3); 5,00 (m, 1H, -0-CH-); 5,40 (s, 1H, 4-dihydropyridyl-H); 6,28 (s, 1H,-NH-); 6,89, 7,40, 8,05 (3m, 4H, benzotriazolyl-H); 7,49, 7,79, 8,15, 8,25 (4m, 4H, fenyl-H).
Eksempel 6
Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man
av en blanding av 30 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitro-fenyl )-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3- (1-benzotriazolyl)-ester-5- isopropylester, 9,8 g D-valin-etylester-hydroklorid og 6,8 ml N-etylmorfolin i 120 ml vannfritt dimetylformamid (+)-(4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-isopropoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IR)-1-etoksykarbo-nyl-2-metyl-l-propyl]-amid. Denne konfigurativt enhetlige diastereomere smelter ved 176-177°C og viser en spesifikk dreining av [a]p° = +24 (c = 0,53, etanol).
Av moderluten isoleres analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte, (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-isopropoksy-karbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N[(IR)-1-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl]amid i amorf form. Den spesifikke dreining av denne amorfe diastereomere er [ct]^°=
o 1
-47 (c = 0,65, etanol), den inneholder ifølge H-NMR-spektrum ennu ca. 5% av (+)-(4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-isopropoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IR)-l-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid.
Eksempel 7
Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man
av en blanding av 42 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitro-fenyl )-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5-isopropylester, 14 g L-Leucin-metylester-hydroklorid og 9,6 ml N-etylmorfolin i 250 ml vannfri dimetylformamid (+)-(4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-isopropoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-metoksykarbonyl-3-metyl-l-butyl]-amid, som etter omkrystallisasjon av eddiksyreetylester smelter ved 176-177°C. Denne krystallinske diastereomer er konfigurativt enhetlig og viser en spesifikk dreining av [a]^ = + 106° (c = 0,48, etanol).
Av moderluten isoleres analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-isopro-poksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-l-metoksykarbonyl-3-metyl-l-butyl]-amid. Ved finfordeling av det amorfe råprodukt med dietyleter krystalliserer denne diastereomer i konfigurativ enhetlig form, den smelter ved 154-155°C og viser en spesifikk dreining av [a]p<0>= -55° (c = 0,78, etanol).
Eksempel 8
Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man
av en blanding av 21 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitro-fenyl )-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5-isopropylester, 6,9 g D-leucin-metylester-hydroklorid og 4,8 ml N-etylmorfolin i 120 ml vannfritt dimetylformamid
(-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-isopropoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IR)-1-metoksykarbonyl-3-metyl-l-butyl]-amid, som etter omkrystallisasjon av eddiksyreetylester smelter ved 175-176°C. Denne konfigurativt enhetlige diastereomer viser en spesifikk dreining av
[a]^° -109° (c = 0,28, etanol).
Av moderluten isoleres analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte (+)-(4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-isopropoksy-karbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IR)-l-metoksykarbonyl-3-metyl-l-butyl]-amid i amorf, dog konfigurativ enhetlig form. Den spesifikke dreining av denne diastereomer er [ct]^° = + 48° (c = 0,79, etanol).
Eksempel 9
Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man
av en blanding av 23 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitro-fenyl) -pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5-metylester, 9,3 g D-leucin-etylester-hydroklorid og 3,5 ml N-etylmorfolin i 150 ml vannfritt dimetylformamid (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IR)-l-etoksykarbonyl-3-metyl-1-butyl]-amid, som etter omkrystallisering av en blanding av eddiksyreetylester og diisopropyleter smelter ved 207-209°C. Denne diastereomer er konfigurativ enhetlig, den spesifikke dreining er [ct]D= -116° (c = 0,76, etanol).
Av moderluten isoleres analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte, (+)-(4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IR)-l-etoksykarbonyl-3-metyl-l-butyl]-amid. Etter omkrystallisasjon av råproduktet av en blanding av dietyleter og heksan får man et krystallinsk produkt som smelter ved 112-114°C og hvis spesifikke dreining er [a]^° =+21° (c = 0,5, etanol). Denne krystallinske form inneholder på grunn av<1>H-NMR-spektrumet ennu 5-10% (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IR)-l-etoksykarbonyl-3-metyl-l-butyl]amid.
Eksempel 10
Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man av en blanding av 19,2 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-3-metylester, 7,8 g L-leucin-etylester-hydroklorid og 2,9 ml N-etylmorfolin i 120 ml vannfritt dimetylformamid
(+)-(4S)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N[(IS)-1-etoksykarbonyl-3-metyl-l-butyl]-amid, som etter omkrystallisasjon av en blanding av eddiksyreetylester og diisopropyleter smelter ved 206-207°C. Denne krystallinske form er konfigurativt enhetlig, den spesifikke dreining er [a] = + 105° (c =
0,26, etanol).
Av moderluten isoleres analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte, (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-etoksykarbonyl-3-metyl-l-butyl]-amid som råprodukt. Ved omkrystallisasjon av en blanding av dietyleter og heksan får man et krystallinsk produkt som smelter ved 118-120°C
og hvis spesifikke dreining er [a]<2>^ = -23° (c = 0,7,
etanol). Denne krystallinske form inneholder ifølge<1>H-NMR-spektrumet ennu ca. 20% (+)-(4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-l-etoksykarbonyl-3-metyl-l-butyl]-
amid.
Eksempel li
Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man
av en blanding av 25 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitro-fenyl) -pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5-metylester, 8,6 g L-prolin-metylester-hydroklorid og 6,6 ml N-etylmorfolin i 120 ml vannfritt dimetylformamid (+)-(4S)-5-[(2S)-2-metoksykarbonyl-pyrrolidin-l-yl-karbonyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin, som etter omkrystallisasjon av en blanding av eddiksyreetylester og heksan smelter ved 180-181°C. Denne krystallinske diastereomer er konfigurativt enhetlig, den spesifikke dreining er [a]<20>^+104° (c =0,7,etanol).
Av moderluten isoleres analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte (-)-(4R)-5-[(2S)-2-metoksykarbonyl-pyrrolidin-1-yl-karbonyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-
(3-nitrofenyl)-pyridin som etter omkrystallisasjon av en blanding av eddiksyreetylester og diisopropyleter smelter ved 118-119°C. Denne konfigurativt enhetlige diastereomer viser en spesifikk dreining av [ct]D= -59° (c = 0,5, etanol.
Eksempel 12
Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man
av en blanding av 23 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitro-fenyl) -pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5-metyl-ester, 7,9 g D-prolin-metylester-hydroklorid og 6 ml N-etylmorfolin i 150 ml vannfritt dimetylformamid (-)-(4R)-5-[2R)-2-metoksykarbonyl-pyrrolidin-l-yl-karbonyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin, som etter omkrystallisering av en blanding av aceton og diisopropyleter smelter ved 180-181°C. Denne krystallinske diastereomer er konfigurativt enhetlig og viser en spesifikk dreining av [a]20 = -97° (c = 0,97, etanol).
Av moderluten isoleres analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte (+)-(4S)-5-[(2R)-2metoksykarbonyl-pyrrolidin-l-yl-karbonyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin, som etter omkrystallisering av en blanding av aceton og dietyleter smelter ved 120-122°C.
Denne konfigurativt enhetlige diastereomer viser en
spesifikk dreining av [a] = +56° (c = 0,55, etanol).
Eksempel 13
Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man
av en blanding av 18 g 1,4 dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitro-fenyl) -pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5-metylester, 4,7 g glycin-metylester-hydroklorid og 4,7 ml N-etylmorfolin i 150 ml vannfritt dimetylformamid racemisk 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-(metoksykarbonyl-metyl)-amid i amorf form.
250 MHz FT-<1>H-NMR (CDC13): 2,32, 2,35 (2s, 6H, dihydropyridyl-CH3); 3,67, 3,73 (2s, 6H, -C00CH3); 4,00 (d, 2H, -N-CH2); 4,96 (s, 1H, 4-dihydropyridyl-H); 5,75 (s, 1H, 1-dihydropyridyl-H); 5,90 (t, 1H, -C0NH); 7,4-8,18 (m, 4H, fenyl-H).
Eksempel 14
Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man
av en blanding av 15 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitro-fenyl) -pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5-metylester, 5,2 g a-aminoisosmørsyre-etylester-hydroklorid og 3,6 ml N-etylmorfolin i 100 ml vannfritt
r
dimetylformamid racemisk 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitro-fenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-(1-etoksykarbonyl-l-metyl-l-etyl)-amid, som etter om-krystallisas jon av en blanding av eddiksyreetylester og dietyleter smelter ved 160-161°C.
Eksempel 15
Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man
av en blanding av 18,5 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5-metylester, 6 g L-alanin-etylester-hydroklorid og 4,6 ml N-etylmorfolin i 100 ml vannfritt dimetylformamid en 1:1 diastereomerblanding av (4R)- og (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-etoksykarbonyl-l-etyl]-amid som etter omkrystallisasjon av en blanding av eddiksyreetylester og diisopropyleter smelter ved 134-135°C.
Eksempel 16
Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man
av en blanding av 21,7 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitro-fenyl )-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5-metylester og 8,2 g L-tyrosin-metylester i 100 ml vannfritt dimetylformamid en 1:1 diastereomerblanding av (4R)-
og (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitro-fenyl) -pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-l-metoksykarbonyl-2-
(4-hydroksyfenyl)-1-etyl]amid i amorf form. 250 MHz FT """H-NMR (CDC13) : 2,18, 2,21, 2,30, 2,32 (4s, 6H, dihydropyridyl-CH3); 2,80-3,10 (m, 2H, fenyl-CH2); 3,65, 3,75 (2s,
6H, -C00CH3); 4,74-4,94 (m, 1H, -C0N-CH-); 4,83 (s, 1H, 4-dihydropyridyl-H), 5,5-5,8 (m, 3H, -NH og -0H); 6,52-6,78 (m, 4H, hydroksyfenyl-H); 7,30-8,06 (m, 4H, nitrofenyl-H).
Eksempel 17
Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man av en blanding av 20 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitro-fenyl) -pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5-metylester, 11,5 g D,L-a-fenylglycin-benzylester-hydroklorid og 5,2 ml N-etylmorfolin i 90 ml vannfritt dimetylformamid en racemisk 1:1 diastereomerblanding av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-(1-benzyloksykarbonyl-l-benzyl)-amid i amorf form. 250 MHzFT-<1>H-NMR (CDC13/: 2,23, 2,26, 2,32, 2,33 (4s, 6H, dihydropyridyl-H); 3,63, 2,67 (2s,
3H, -C00CH3); 4,96, 5,09 (2s, 2H, -C00CH2); 5,15, 5,16
(2s, 1H, 4-dihydropyridyl-H); 5,5 (m, 1H, -N-CH-); 5,6,
5,65 (2s, 1H, 1-dihydropyridyl-H); 6,32, 6,40 (2d, 1H,
-C0NH-); 7,04-8,12 (m, 14H, fenyl-H).
Eksempel 18
Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man av en blanding av 20 g 4-(2-difluormetoksyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5-metylester, 7 g L-valin-etylester-hydroklorid og 4,9 ml N-etylmorfolin i 150 ml vannfritt dimetylformamid en 1:1 diastereomerblanding av (4R)- og (4S)-4-(2-difluormetoksy-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-l-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid, som etter omkrystallisering av en av blanding av en blanding av dietyleter og diisopropyleter smelter ved 98-99°C.
Utgangsmaterialet kan fåes som følger:
Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man av en blanding av 17 g 4-(2-difluormetoksyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylsyre-monometylester [Fremstilling analogt EP 11.706; Smp. 150-152°C], 8 g 1-hydroksybenzotriazol og 11 g N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid i 150 ml vannfritt dimetylformamid 4-(2-difluormetoksy-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5-metylester som råprodukt i amorf form som uten ytterligere rensning anvendes ved den følgende omsetning.
Eksempel 19
Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man
av en blanding av 20 g 1,4-dihydro-2,—dimetyl-4-(3-nitro-fenyl) -pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5-metylester, 8,9 g L-a-fenylglycin-etylester-hydroklorid og 5,2 ml N-etylmorfolin i 150 ml vannfritt dimetylformamid en 1:1 diastereomerblanding av (4R)- og (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-etoksykarbo-nyl-l-benzyl]-amid som harpiksaktig råprodukt.
For adskillelsen av diastereomerene blir råproduktet tilsatt en blanding av eddiksyreetylester og diisopropyleter og omrørt i 1 time ved 0-5°C, hvorved en første diastereomer krystalliserer. Denne konfigurativt enhetlige diastereomer smelter ved 193-194°C og viser en spesifikk dreining av [a]43g -66° (c = 0,7, etanol).
For isolering av det andre diastereomer blir moderluten inndampet under forminsket trykk og residuumet renset ved kromatografi på den ca. 100 ganger mengde av silikagel (eluering med en 1:1 blanding av heksan og eddiksyreetylester) . Eluatet blir inndampet under forminsket trykk og residuumet omkrystallisert av en blanding av eddiksyreetylester og heksan. Det således oppnåelige andre diastereomer smelter ved 139-140°C og viser en spesifikk dreining av
[a] = + 46 (c = 0,8, etanol): denne krystallinske form
1
er ifølge H-NMR-spektrum ennu forurenset med ca. 20% av den første diastereomer.
Eksempel 20
Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man
av en blanding av 20 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitro-fenyl) -pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5-metylester, 8,9 g D-a-fenylglycin-etylester-hydroklorid og 5,2 ml N-etylmorfolin i 150 ml vannfri dimetylformamid en 1:1 diastereomerblanding av (4R)- og (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[IR)-1-etoksykarbonyl-l-benzyl]-amid som høyviskost råprodukt.
For adskillelse av diastereomerene blir råproduktet tilsatt en blanding av eddiksyreetylester og diisopropyleter og latt stå under 16 timer ved 0-5°C, hvorved en første diastereomer krystalliserer. Krystallene blir avfiltrert og omkrystallisert av etylalkohol. Det således oppnåelige diastereomer er konfigurativt enhetlig; det smelter ved 196-197°C og viser en spesifikk dreining av [al^g = +61°
(c = 0,34, etanol).
For isolering av' det andre diastereomer blir moderluten inndampet under forminsket trykk og residuumet blir renset ved kromatografi på den ca. 100 ganger mengde av silikagel (eluering med en 1:1 blanding av heksan og eddiksyreetylester) . Eluatet blir inndampet under forminsket trykk og residuumet omkrystallisert to ganger av en blanding av eddiksyreetylester og dietyleter.
Det således oppnåelige andre diastereomer smelter ved 134-135°C og viser en spesifikk dreining av [a]n = -45°1
(c = 0,7,etanol); denne krystallinske form er ifølge H-NMR-spektrum forurenset med ca. 15% av det første diastereomer.
Eksempel 21
En blanding av 5,9 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5-isopropylester, 5,34 g L-fenylalanyl-L-fenylalanin-0-(2-trimetylsilyl-etyl)-ester-hydroklorid og 1,5 ml N-etylmorfolin i 90 ml vannfritt dimetylformamid omrøres i 15 timer ved 80°C i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen tilsetter man under iskjøling med 200 ml vann. Krystallene blir frafiltrer, vasket med vann og tørket
under forminsket trykk. Dette råprodukt renser man ved kromatografi på den ca. 100 ganger.mengde av silikagel (eluering med en 1:1 blanding av kloroform og metanol).
Det således oppnåelige amorfe produkt er en 1:1 diastereomerblanding av N-[1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-isopropoksykarbo-nyl-4-(3-nitrofenyl)-5-pyridoyl]-L-fenylalanyl-L-fenylalanin-0-(2-trimetyl-etyl)-ester; Det oppviser en tynnskiktkromatografisk Rf-verdi av 0,65 i eluerings-systemet toluen-aceton 1:1.
For spaltning av 2-trimetylsilyl-etyl-esteren omrøres en blanding av 3,6 g av den ovenfor oppnådde ester i 34 ml av en 0,7 M oppløsning av tetraetylammoniumfluorid i dimetylsulfoksyd i 20 minutter ved 20°C. Man kjøler den klare reaksjonsoppløsning i isbadet og tilsetter 24 ml IN saltsyre og 150 ml vann. Det utskilte bunnfall avfiltreres, filterresiduumet vaskes med vann og tørkes over kalium-hydroksyd under forminsket trykk. Råproduktet opptas i eddiksyreetylester, filtreres og filtratet inndampes under forminsket trykk. Ved findeling av det viskøse residuum med diisopropyleter får man amorft N-[1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-isopropoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-pyridoyl]-L-fenylalanyl-L-fenylalanin som diastereomerblanding; det oppviser en tynnskiktkromatografisk Rf-verdi av 0,70 i eluerings-systemet acetonitril-vann 3:1.
Utgangsmaterialet kan fåes som følger:
En blanding av 8,2 g N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanin og 8,3 g L-fenylalanin-(2-trimetylsilyl-etyl)-ester-hydroklorid i 125 ml vannfritt diklormetan tilsettes ved 0°C med 3,50 ml N-etylmorfolin og 6,7 g N,N-dicykloheksylkarbodiimid. Det blir omrørt 1 time ved 0°C og deretter ytterligere 15 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen blir filtrert og filtratet fortynnet med 80 ml diklormetan. Man vasker diklormetanoppløsningen med 1 N sitronsyre, 1 N natrium-hydrogenkarbonat og vann. Den organiske fase blir tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet inndampet under forminsket trykk. Residuumet krystalliserer av en blanding av eddiksyreetylester og petroleter. Den således oppnåelige N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanyl-L-fenylalanin-0-(2-trimetylsilyl-etyl)-ester smelter ved 89-90°C.
1,80 g av dette mellomprodukt blir underkastet i 20 ml metanol i nærvær av 180 mg 10%-ig palladium-kull hydrogenolyse, hvorved pH-verdien til reaksjonsblandingen blir holdt konstant ved 4,0 med 1 N saltsyre. Etter avsluttet reaksjon frafiltreres fra katalysatoren og filtratet inndampes under forminsket trykk, hvor fåes L-fenylalanyl-L-fenylalanin-0-(2-trimetylsilyl-etyl)-ester-hydroklorid som hvitt skum. Produktet oppviser en tynnskiktkromatografisk Rf-verdi på
0,75 i eluerings-systemet kloroform-metanol 8:2.
Eksempel 22
10 g (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-etoksykarbo-nyl-2-metyl-l-propyl]-amid omrøres 15 timer i en blanding av 300 ml metanol og 300 ml 0,1 N natronlut ved værelsetemperatur. Den klare, gule oppløsning blir deretter inndampet under forminsket trykk til tørrhet. Det faste gulaktige residuum blir omrørt i 160 ml IN natronlut ved værelsetemperatur, behandlet med aktivkull, filtrert og filtratet gjort surt med 200 ml IN saltsyre. Den utfelte syre blir avfiltrert, vasket flere ganger med vann og tørket 12 timer ved 50°C i høyvakuum. (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1- karboksy-2-metyl-l-propyl]-amidet smelter ved 217-219°C;
[a]^° -8,1° (c = 0,87, etanol).
Eksempel 23
På fullstendig analog måte til eksempel 22, dog utgående fra (+)-(4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylstyre-N-[(IS)-1-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid får man (+)-(4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-l-karboksy-2-metyl-l-propyl]-amid som smelter ved 198-202°C under spaltning og hvis spesifikke dreining er [a]2<0>= +84,1° (c = 1,0, etanol).
Eksempel 24
47 g (-)- (4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-karboksy-2- metyl-l-propyl]-amid oppvarmes med 30,5 g 0-n-butyl-N,N<1->dicykloheksyl-isourinstoff [fremstilling ifølge Chem. Ber. _99, 1479 (1966) i 400 ml eddiksyreetylester 15 timer under nitrogen til 80°C. Den begynnende suspensjon blir klar og etter en time begynner N,N<1->cicykloheksyl-urinstoff å utskille. Urinstoffet blir avfiltrert, vasket med eddiksyreetylester og filtratet inndampet. Residuumet blir kromatografert på en 1050 g flash-kolonne i en blanding av eddiksyreetylester/heksan 3:7 som løsningsmiddel. Det således rensede produkt (51 g) blir omkrystallisert av 60 ml abs. eter og vasket med en blanding av eter/heksan 95:5. Det således dannede (-) - (4R) .-1, 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3- metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-(n-butoksykarbonyl)-2-metyl-l-propyl]-amid har et smeltepunkt på 69-70°C{ [a]<20>= -22° (c = 0,6 etanol).
Eksempel 25
På fullstendig analog måte til eksempel 24, dog utgående
fra (+)-(4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-karboksy-2-metyl-l-propyl]-amid, får man (+)-(4S)-1,4-dihydro-2,6-
dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-(n-butoksykarbonyl)-2-metyl-l-propyl]-amid med smp. 144-145°C; [a]2° = + 66° (c = 1,0, etanol)
Eksempel 26
På fullstendig analog måte til eksempel 24, dog utgående fra de tilsvarende O-substituerte N,N'-dicykloheksyl-urin-stoffer [femstillet ifølge Chem. Ber. 99_ ,1479 (1966) samt Liebigs Ann. Chemie 597, 235 (1956)], får man de etter-følgende oppførte forbindelser i konfigurativ enhetlig form: a) (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-(n-heksyloksykarbonyl)-2-metyl-l-propyl]-amid; ^ a^ i) 0 ="15,7
+ 3,2° (c 0,31, etanol).
b) (-)-(4R) -1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-(benzyloksykarbonyl)-2-metyl-l-propyl]amid; [a]^<0>= 15,5° (c = 0,9, etanol). c) (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N- ^(1S)-1-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)-1-propoksy]-karbonyl-2-metyl-l-propyl} - amid; [a]<20>= -10,0° (c - 0,93, etanol). d) (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N- \(1S)-1-[3-(4-benzyl-l-piperazinyl) -1-propoksy] -karbonyl-2-metyl-l-propyl)-amid; [a]<20>= -12,7° (c = 0,6, etanol).
Eksempel 27
På fullstendig analog måte til eksempel 24, dog utgående fra en 1:1-diastereomerblanding av (4R)- og (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-l-karboksy-2-metyl-l-propyl]-amid samt de tilsvarende O-substituerte N,N<1->dicykloheksyl-urinstoffer får man etterfølgende oppførte forbindelser som amorfe 1:1-diastereomerblandinger: a) (4R)- og (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-(2-dimetylamino-l-etoksy)-karbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid.
250 MHz FT-<1>H-NMR (CDC13): 0,75 (m, 6H, -CH-j); 2,1 (m, 1H,
-CH); 2,3 (m, 12H, dihydropyridyl - CH3; -N-CH3); 2,55, 4,20
(2m, 4H, -0-CH2-CH2-N); 3,65 (2s, 3H, C00CH3); 4,55 (m, 1H,
-CON-CH); 5,0 (2s, 1H, 4-dihydropyridyl-H); 5,65 (2s, 1H, 1-dihydropyridyl-H); 5,85 (2d, 1H, -CONH); 7,4-8,2 (m, 4H, fenyl-H). b) (4R)- og (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-(3-dimetylamino-l-propoksy)-karbonyl-2-metyl-l-propyl]amid. 250MHz FT-<1>H-NMR (CDC13): 0,75 (m, 6H, -CH3); 1,8 (m, 2H,
-CH2~); 2,1 (m, 1H, -CH-); 2,2-2,4 (m, 15H, dihydropyridyl-
CH3; -CH2-N-CH3); 3,65 (2s, 6H, C00CH3); 4,15 (m, 2H,
C00CH2); 4,5 (m, 1H, -CON-CH); 5,0 (2s, 1H, 4-dihydropyridyl-
H); 5,6 (2s, 1H, 1-dihydropyridyl-H); 5,8 (2d, 1H, -CONH); 7,4-8,2 (m, 4H, fenyl-H). c) (4R)- og (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N- ( (1S)-1- [2- (4-morfolino) -1-etoksy] -karbonyl-2-metyl-l-propyl]' -amid. 250 MHz FT-<1>H-NMR (CDC13): 0,75 (m, 6H, -CH3); 2,1 (m, 1H,
-CH-); 2,3 (m, 6H, dihydropyridyl-CH3); 2,4-2,65 (m, 6H,
-N-CH2); 3,7 (m, 7H, -C00CH3; -0-CH2"); 4,05-4,4 (m, 2H,
C00CH2); 4,55 (m, 1H, CON-CH-); 5,0 (2s, 1H, 4-dihydropyridyl-H), 5,62 (2s, 1H, 1-dihydropyridyl-H); 5,8 (2d,
1H, -CONH); 7,4-8,2 (m, 4H, fenyl-H).
d) (4R)- og (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-(2-metoksy-letoksy)-karbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid. 250 MHz FT-<1>H-NMR (CDC13): 0,75 (m, 6H, -CH-j); 2,1 (m,lH, -CH-); 2,2-2,36 (4s, 6H, dihydropyridyl-CH3); 3,36 (2s, 3H, -0CH3); 3,55 (in, 2H, -0CH2") ; 3,62 (2s, 3H, -C00CH3); 4,25
(m, 2H, -C00CH2-); 4,60 (m, 1H, -CON-CH-); 4,98 (2s, 1H, 4-dihydropyridyl-H); 5,6 (2s, 1H, 1-dihydropyridyl-H); 5,8
(2d, 1H, -CONH-); 7,4-8,2 (m, 4H, fenyl-H).
Eksempel 28
Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man
av en blanding av 54,5 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitro-fenyl ) -pyridin-3 , 5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5-metylester, 31 g D,L-fenylglyein-karbamoyImetylester-hydroklorid [fremstilt analogt Tetrahedron Lett. 24, 5219
(1983)] og 16,2 ml N-etylmorfolin i 300 ml vannfritt dimetylformamid en racemisk 1:1-diastereomerblanding av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[1-(karbamoyl-metoksykarbonyl)-1-fenyl-metyl]*amid som harpiksaktig mellomprodukt. 16 g av det ovenfor angitte mellomprodukt blir omrørt i en blanding av 67 ml 0,5 N natronlut og 50 ml N^-dimetylformamid i 2 timer ved værelsetemperatur. Deretter inndamper man den mørke reaksjonsoppløsning under forminsket trykk til tørrhet. Det mørke residuum blir oppløst i 100 ml 0,02 N natronlut, vasket flere ganger med eddiksyreetylester, ytterligere behandlet med aktivkull, filtrert og filtratet gjort surt med 2 N saltsyre. Den utfelte syre blir frafiltrert, filterresiduumet vasket flere ganger med vann og tørket 12 timer ved 50°C i høyvakuum. Den således oppnådde racemiske 1:1-diastereomerblanding av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-(1-karboksy-l-fenyl-metyl)-amid smelter ved 126-128°C.
Eksempel 2 9
a) 4 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-karboksylsyre-N-(1-karboksy-l-fenyl-metyl) -amid (racemisk 1:1-diastereomerblanding) oppvarmes med 2,6 g 0-(2-dimetylamino-etyl)-N,N'-dicykloheksyl-iso-urinstoff [fremstilling analogt Liebigs Ann. Chem. 597, 235
(1956) i 60 ml eddiksyreetylester i 15 timer under en nitrogenatmosfære til 80°C. Fra utfelt urinstoff frafiltreres og filtratet inndampes under forminsket trykk. Residuumet blir renset ved kromatografi på den ca. 100 ganger mengde av kiselgel (eluering med en 9:1 blanding av metylenklorid og metanol). Man tilsetter til den således dannede råe base 1 ekvivalent 1,7 N alkoholisk saltsyre og inndamper opp-løsningen under forminsket trykk. Det harpiksaktige residuum blir omrørt i en blanding av 20 ml eddiksyreetylester og 50 ml dietyleter i isbad, hvorved 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[1-(2-dimetylamino-l-etoksy)-karbonyl-l-fenyl-metyl]-amid-hydrokloridet krystalliserer. Denne 1:1-diastereomerblanding smelter ved 100 - 112°C under spaltning.
b) På fullstendig analog måte til a), dog utgående fra 0-(2-morfolino-etyl)-N,N'-dicykloheksyl-isourinstoff
[fremstilling analogLiebigs Ann. Chem. 597, 235 (1956) får man 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitro-fenyl )-pyridin-5-karboksylsyre-N- ^1-[2-(4-morfolino)-1-etoksy]-karbonyl-l-fenyl-metyl^-amid-hydrokorid som 1:1-diastereomerblanding som smelter ved 127-129°C.
Eksempel 30
a) Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man av en blanding av 50 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl) -ester-5-metylester, 20,4 g L-isoleucin-etylester-hydroklorid og 12,2 ml N-etylmorfolin i 300 ml vannfritt dimetylformamid (+)-(4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS,2S)-l-etoksykarbonyl-2-metyl-l-butyl]-amid, som etter omkrystallisasjon av en blanding av eddiksyremetylester og diisopropyleter smelter ved 170-171°C. Denne diastereomer a er konfigurativt enhetlig og oppviser en spesifikk dreinging av
[a]20= + 93° (c = 0,44, etanol).
Av moderluten isoleres analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte, (4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS, 2S)-etoksy-karbonyl-2-metyl-l-butyl]-amid. Ved findeling av det amorfe råprodukt med dietyleter krystalliserer denne diastereomer 0, som etter ytterligere omkrystallisasjon av en blanding av eddiksyreetylester o n-heksan smelter ved 117-118 C. Den spesifikke dreining er [a]D 2 0= +5 (c = 0,91, etanol), denne 3-diastereomer inneholder ifølge ''"H-NMR spektrum ennu ca. 25% av den ovenfor nevnte a-diastereomer.
b) På fullstendig analog måte til a), dog utgående fra L-isoleucin-metylester-hydroklorid, får man en
1:1-diastereomerblanding av (4R)- og (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS,2S)-l-metoksykarbonyl-2-metyl-l-butyl] - amid med smp. 139-140°C
Eksempel 31
Analogt den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte får man
av en blanding av 9,4 g N-acetoacetyl-a-amino-cyklo-heksylkarboksylsyre-etylester [fremstilt analogt Pharm. Acta Heiv. _38, 616 (1963)], 4,1 g 3-aminokrotonsyre-metylester og 5,5 g 3-nitrobenzaldehyd i 70 ml etanol amorft 1, 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3-me.toksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-(etoksykarbonyl-1-cykloheksyl)-amid, som krystalliserer ved innrøring med dietyleter, smp. 166-168°C.
Eksempel 32
Analogt den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte får man
av en blanding av 8,1 g N-acetoacetyl-a,a-difenylglycin-etylester [fremstilt analogt Pharm. Acta Heiv. 3_8, 616
(1963)], 2,8 g 3-aminokrotonsyre-metylester og 3,6 g 3-nitrobenzaldehyd i 45 ml etanol amorft 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-(1-etoksykarbonyl-l,1-difenyl-metyl)-amid.
250MHz FT-<1>H-NMR (CDC13): 1,15 (t, 3H, -C00-C-CH3); 2,18, 2,30 (2s, 6H, dihydropyridyl-H); 3,61 (s, 3H, -C00CH3); 4,19 (q, 2H, -C00-CH2-); 5,05 (s, 1H, 4-dihydropyridyl-H); 5,72 (s, 1H, 1-dihydropyridyl-H); 6,96 (s, 1H, -C0NH-); 7,1-8,18 (m, 14H, fenyl-H).
Eksempel 33
Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man
av 7,9 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5-metylester og 5 g D,L-a-[2-(N-tert.-butoksykarbonyl-amino)-4-tiazolyl]-glycinetylester i 30 ml vannfritt dimetylformamid racemisks 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3- metoksykarbonyl-4-(3-nitrof enyl) -pyridin-5-karboksylsyre-N- \_1- [ 2- (N-tert. - butoksykarbonyl-amino)-4-tiazolyl]-1-etoksykarbonyl-metylj-amid som harpiksaktig mellomprodukt.
Dette blir oppløst i 40 ml med saltsyre mettet, iskold iseddik og omrørt 1,5 timer ved 0°C. Deretter blir den kolde reaksjonsoppløsning nøytralisert med 2N natronlut og råproduktet flere ganger ekstrahert med eddiksyreetylester. De forenede organiske ekstrakter inndampes under forminsket trykk, hvorved 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[1-(2-amino-4-tiazolyl)-1-etoksykarbonyl-metyl]-amid
blir tilbake som amorf 1:1-diastereomerblanding.
250 MHz FT-^H-NMR (CDC13): 1,2 (2 t, 3H, -C00-C-CH3); 2,32 (2d, 6H, dihydropyridyl-CH3); 2,65 (2s, 3H, -C00CH3); 4,15 (2m, 2H, -C00-CH2~); 5,0 (2s, 1H, 4-dihydropyridyl-H);
5,06 (s, 1H, -NH2); 5,40 (2s, 1H, -N-CH-); 5,60 (2s, 1H, 1-dihydropyridyl-H); 6,42 (2s, 1H, tiazolyl-H); 6,50, 6,65 (2d, 1H, -CONH); 7,35-8,20 (m, 4H, fenyl-H).
Eksempel 34
a) En oppløsning av 7 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metylsulfonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre
[fremstilt analogt EP 11.706, smp. 228-229°Cj , 3,4 g 1-hydroksybenzotriazol og 4,6 g N,N-dicykloheksylkarbodiimid i 100 ml vannfritt dimetylformamid blir latt stå 16 timer ved 0-5°C under nitrogenatmosfære. Det utkrystalliserte N,N<1->dicykloheksylurinstoff blir avfiltrert. Man til-
setter det gule filtrat med 4 g L-valin-etylester-hydroklorid og 2,8 ml N-etylmorfolin og omrører 16 timer ved 80°C under nitrogenatmosfære. Til den gule reaksjonsblanding tilsetter man under isvannkjøling 250 ml isvann og omrører ytterligere 1 time ved 0-5°C, hvorved råproduktet krystalliserer. Det blir avfiltrert, filter-residuumet vasket med 1 1 vann og tørket i vakuum. Den således oppnåelige 1:1-diastereomerblanding av (4R)- og (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metylsulfonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-l-etoksykarbonyl-2-metyl-1-propyl]-amid smelter etter omkrystalliseringen av eddiksyreetylester ved 191-192°C. b) På fullstendig analog måte til a), dog utgående fra D-valin-etylester-hydroklorid, får man en 1:1-diastereomerblanding av (4R)- og (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metylsulfonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IR)-l-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid som smelter ved 188-191°C.
Eksempel 3 5
En blanding av 44,6 g (S)-N-(3-nitrobenzyliden-acetoacetyl)-a-amino-isovaleriansyre-etylester og 14,1 g 3-amino-crotonsyre-metylester i 350 ml etanol blir omrørt 16 timer ved 80°C under nitrogenatmosfære. Den gule reaksjonsblanding blir inndampet under forminsket trykk og residuumet renset ved kromatografi på den ca. 100 ganger mengde av kiselgel (eluering med en 7:3 blanding av n-heksan og eddiksyreetylester). Det således oppnåelige harpiksaktige råprodukt er en 1:1-diastereomerblanding av (4R)- og (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-l-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid.
Adskillelsen av diastereomerene utføres som beskrevet i eksempel 1.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
I en oppløsning av 21,6 g 3-nitrobenzaldehyd og 32,8 g (S)-N-acetoacetyl-a-amino-isovaleriansyre-etylester [fremstilt analogt Pharm. Acta Heiv. 38, 616 (1963)] i 140 ml vannfri toluen blir innledet HCl-gass i 2 timer ved 5-15°C.
Deretter omrører man ytterligere 2 timer ved værelsetemperatur og inndamper reaksjonsblandingen under forminsket trykk. Residuumet blir omrørt i 4 timer ved 80°C under vannstrålevakuum, hvorved saltsyre blir avspaltet. Den således oppnåelige råe (S)-N-(3-nitrobenzyliden-acetoacetyl)-ct-amino-isovaleriansyre-etylester smelter etter omkrystalliseringen av en blanding av 24 ml tetrahydrofuran og 180 ml dietyleter ved 114-116°C.
Eksempel 36
På fullstendig analog måte til eksempel 35, dog utgående
fra 2-nitrobenzaldehyd, får man først (S)-N-(2-nitrobenzyliden-acetoacetyl)-a-amino-isovaleriansyreetylester [smp. 106-107°C] som mellomprodukt og derav ved kondensasjon med 3-amino-krotonsyre-metylester en harpiksaktig diastereomerblanding av (4R)- og (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid.
Adskillelsen av diastereomerene utføres som beskrevet i eksempel 1, hvorved man etter omkrystallisering fra en blanding av eddiksyreetylester og heksan får et konfigurativt 20 enhetlig diastereomer a, hvis spesifikke dreining er [a]D =
-363,5-6,4° (c = 0,15, etanol) og som smelter ved 179-180°C.
Av moderluten isoleres det amorfe diastereomer 3 som ifølge "'"H-NMR-spektrum inneholder ytterligere'ca. 15% av den ovenfor angitte cx-diastereomer.
250 MHz FT-<1>H-NMR (CDC13)-spektrum til diastereomeren 3:
0,52, 0,6 (2d, 6H, -CH.j); 1,3 (t, 3H, -0-CH2"); 1,98 (m,
1H, -CH-); 2,28, 2,48 (2s, 6H, dihydropyridyl-CH3); 3,55
(s, 3H, -C00CH3); 4,12 (m, 2H, -C00CH2"); 4,6 (m, 1H, -CON-CH-); 5,7, 5,83 (2s, 2H, 1- hhv. 4-dihydropyridyl-H);
7,25-7,8 (m, 4H, fenyl-H).
Eksempel 37
Analogt den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte får man
av 18,7 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5-metylester og 6,7 g L-valinamid i 100 ml vannfritt dimetylformamid en 1:1-diastereomerblanding av (4R)- og (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-l-karbamoyl-2-metyl-l-propyl]-amid som etter omkrystallisering av en blanding av aceton og dietyl-
eter smelter ved 190-191°C.
Eksempel
Eksempel 38
a) Til en blanding av 8,6 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-(l-karboksy-2-metyl-l-propyl)-amid (racemisk 1:1-diastereomerblanding) og 2,5 ml N-etylmorfolin i 50 ml vannfri tetrahydrofuran tildrypper man i løpet av 10 minutter 1,9 ml klormaursyre-isobutylester under kjøling slik at temperaturen ikke overstiger -15°C. Deretter omrører man ytterligere 10 minutter ved -20 til -15°C og tildrypper deretter under kjøling 2,8 ml 2-(2-aminoetyl)-pyridin, slik at temperaturen ikke overstiger -10°C. Etter avslutningen av tilsetningen lar man reaksjonsblandingen oppvarme til værelsetemperatur og omrører ytterligere 3 timer, hvoretter man inndamper dette
under redusert trykk. Det harpiksaktige residuum renser man ved kromatografi på den ca. 100 ganger mengde av kiselgel (eluering med en 95:5 blanding av metylenklorid og metanol). Det således oppnåelige harpiksaktige 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-\l-[2-(2-pyridyl)-1-etylamino]-karbonyl-2-metyl-l-propy]} -amid krystalliserer av en blanding av metylenklorid og dietyleter som 1:4-diasteromerblanding med smp. 158-160°C. b) På fullstendig analog måte til a), dog utgående fra N-metyl-benzylamin, får man en 1:4-diastereomerblanding av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitro-fenyl )-pyridin-5-karboksylsyre-N-[1-(N-benzylmetylamino)-karbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid med smp. 94-95°C. c) På fullstendig analog måte til a), dog utgående fra N-benzyl-piperazin, får man en amorf 3:7-diastereomerblanding av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[1-(4-benzyl-l-piperazinyl) -karbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid.
250MHz FT-<1>H-NMR(CDC13): 0,6-0,85 (m,6H, -CH3); 1,85 (m,
1H, -CH-), 2,2-2,35 (4s, 6H, dihydropyridyl-CH3); 2,4 (m,
4H, -N-CH2); 3,44-3,66 (m, 9H, N-CH2, -C00CH3); 4,85 (m,lH,
-CON-CH-); 5,0 (2s, 1H, 4-dihydropyridyl-H); 5,55, 5,6
(2s, 1H, 1-dihydropyridyl-H): 6,15, 6,30 (2d, 1H, -CONH); 7,25-8,18 (m, 9H, fenyl-H).
d) På fullstendig analog måte til a), dog utgående fra N-difenylmetyl-piperazin, får man en amorf 3:7
diastereomerblanding av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[1-(4-difenylmetyl-l-piperazinyl)-karbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid.
250 MHz FT-<1>H-NMR (CDC13>: 0,55-0,9 (m, 6H, -CH-j); 1,8 (m, 1H, -CH-); 2,15-2,45 (4s, 10H, dihydropyridyl-CH3, -N-CH2~);
3,4-3,6 (m, 4H,
3,55, 3,65 (2s, 3H, -COOCH3);
4,2 (2s, 1H, -CHPh2; 4,8 (m, 1H, -CON-CH); 4,98 (2s, 1H, 4-dihydropyridyl-H); 5,45, 5,55 (2S, 1H, 1-dihydropyridyl-H); 6,1, 6,28 (2d, 1H, -CONH-); 7,15-8,15 (m, 14H, fenyl-H).
e) På fullstendig analog måte til a), dog utgående fra n-butylamin, får man en amorf 1:2-diastereomerblanding
av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[1-(n-butylaminokarbonyl)-2-metyl-l-propyl]-amid.
250 MHz FT-<1>H-NMR (CDCl-j) : 0,65-0,98 (m, 9H, -CH3> ; 1,25-155 (m, 4H, -CH2-CH2-); 1,95 (m, 1H, -CH-); 2,18-2,38 (4s, 6H, dihydropyridyl-CH3); 3,22 (m, 2H, -C0N-CH2~); 3,65 (2s, 3H,
-C00CH3); 4,15 (m, 1H, -CON-CH-); 4,98 (2s, 1H, 4-dihydropyridyl-H); 5,55, 5,65 (2s, 1H, 1-dihydropyridyl-H); 5,8
6,05 (2m, 2H, -CONH); 7,4-8,15 (m, 4H, fenyl-H).
f) På fullstendig analog måte til a), dog utgående fra N-n-heptyl-metylamin, får man en amorf 1:1-diastereomerblanding av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[1_(N-metyl-n-heptylaminokarbonyl)-2-metyl-l-propyl]-amid.
250 MHz FT-<1>H-NMR (CDCl-j): 0,63-0,98 (m, 9H, -CH3)j 1,2-1,6 (m, 10H, -CH2-); 1,9 (m, 1H, -CH-); 2,15,2,35 (2d, 6H,dihydropyridyl-CH3); 2,89, 3,02 (2d, 3H, N-CH3); 3,1-3,55 (m, 2H, N-CH2); 3,6, 3,65 (2s, 3H, C00CH3); 4,8 (m, 1H, -CON-CH-); 5,0 (2s, 1H, 4-dihydropyridyl-H); 5,52, 5,62 (2s, 1H, 1-dihydropyridyl-H); 6,08-6,30 (m, 1H, -CONH); 7,38-8,18 (m,4H-fenyl-H).
Eksempel 39
På fullstendig analog måte til eksempel 22, dog utgående fra (+)-(4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IR)-1-etoksykarbonyl-
2-metyl-l-prop-l]-amid får man (+)-(4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IR)-l-karboksy-2-metyl-l-propyl]-amid som smelter ved 216-218°C og hvis spesifikke dreining er [a]<20>= + 8,0°
(c = 1,0, etanol).
Eksempel 40
På fullstendig analog måte til eksempel 22, dog utgående
fra (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IR)-1-etoksy-karbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid, får man (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IR)-l-karboksy-2-metyl-l-propyl]-amid som smelter ved 121-122° under spaltning og hvis spesifikke dreining er [a]Q = -77,0° (c = 1,0 etanol).
Eksempel 41
På fullstendig analog måte til eksempel 24, dog utgående
fra (+)-(4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IR)-1-karboksy-2-metyl-l-propyl]-amid, får man (+)-(4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IR)-1-(n-butoksykarbonyl)-2-metyl-l-propyl] -amid som smelter ved 67-68°C og har en spesifikk dreining av [a]<20>=^21° (c = 1,0, etanol).
Eksempel 42
På fullstendig analog måte til eksempel 24, dog utgående
fra (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IR)-1-karboksy-2-metyl-l-propyl]-amid, får man (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IR)-1-(n-butoksykarbonyl)-2-metyl-l-propylramid;.'som smelter ved 143-144°C og hvis spesifikke dreining er [a]D = -65° (c = 1,0, etanol).
Eksempel 4 3
På fullstendig analog måte til eksempel 35, dog utgående
fra 3-aminokrotonsyre-etylester, får man en ca. 1:1-diastereomerblanding som harpiksaktig råprodukt. Ved krystallisasjon av en 2:l-blanding av eddiksyreetylester og diisopropyleter får man krystallinsk (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-etoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin- 5-karboksylsyre-N- [ (IS)-l-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid i konfigurativ enhetlig form. Det smelter ved 169-170°C. Dets spesifikke dreining er [a]<20>= -46,6°
(c = 0,476, etanol). Av moderluten isoleres krystallinsk (+)-(4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-etoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-etoksykarbonyl-2- metyl-l-propyl]-amid; smp. 135-136°; [a]<20>= +40,6° (c = 0,94, etanol).
Eksempel 4 4
På fullstendig analog måte til eksempel 35, dog utgående fra 3- aminokrotonsyre-(n-propyl)-ester, får man en ca. 1:1-diastereomerblanding som harpiksaktig råprodukt. Ved krystallisasjon av en 2:l-blanding av eddiksyreetylester og diisopropyleter får man krystallinsk (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-(n-propyloksykarbonyl)-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-l-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid i konfigurativ enhetlig form. Det smelter ved 148-149°C. Dets spesifikke dreining er [a]<20>= -19,9°
(c = 0,55, etanol). Av moderluten isoleres krystallinsk (+)-(4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-(n-propyloksykarbonyl)-4- (3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid; smp. 119-121°;
[a]<20>+ 70,9° (c = 0,67, etanol).
Eksempel 45
2,4 g (S)-N-(3-nitrobenzyliden-acetoacetyl)-a-amino-isovaleriansyre-butylester og 0,92 g amidinoeddiksyre-metylester-hydroklorid [se Ann. Chem. 1977, 1895] oppløses i 6 ml abs. metanol og tildryppes under tilbakeløp med en
av 140 mg natrium og 6 ml abs. metanol fremstilt natrium-metylatoppløsning og oppvarmes ytterligere en time ved tilbakeløp. Det utfelte natriumklorid blir avfiltrert, filtratet inndampet under forminsket trykk og residuumet kromatografert på en kolonne med middels tryk> i en 1:1 blanding av heksan og eddiksyreetylester. Det således dannede, amorfe 2-amino-l,4-dihydro-6-metyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-(n-butoksykarbonyl)-2-metyl-l-propyl]-amid er en S,
4R: S, 4S diastereomerblanding og oppviser følgende NMR-dataer: 250 MHz FT-<1>H-NMR (CDClg) : 0,80 (2m, 6H,isopropyl-CH3); 0,95 (2t, 3H, -C00-C-C-C-CH3); 1,34, 1,60 (2m, 4H, -C00-O CH2-CH2-C); 2,06 (m, 1H,-CHC2); 2,10, 2,18 (2s, 6H, dihydropyridyl-CH3); 2,62 (2s, 6H, -C00CH3); 4,1 (m, 2H,
-C00CH2-C-); 4,46 (m, 1H, -00C-CH-N-C0-); 4,80, 4,86
(2s, 1H, 4-dihydropyridyl-H); 5,84, 5,98 (2d, 1H, -NH-); 6,35 (ls, 2H, -NH2); 6,76, 6,90 (2d, 1H, -C0-NH-); 7,40, 7,64, 8,20, 8,14 (m, t, d,m, 4H, fenyl-H).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
Analogt den i eksempel 35 beskrevne fremgangsmåte får man av en blanding av 14,0 g (S)-N-acetoacetyl-a-amino-isovale-riansyre-butylester, fremstilt analogt Pharm. Acta Heiv. 38, 616 (1963), og 8,2 g 3-nitrobenzaldehyd i 50 ml toluen (S)-N-(3-nitrobenzyliden-acetoacetyl)-a-amino-isovalerian-syre-butylesteren.
Eksempel 4 6
26,5 g 3-etoksykarbonyl-2-dietoksymetyl-l,4-dihydro-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-etoksy-karbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid blir oppløst i 160 ml aceton og tilsatt 26,5 ml 6N saltsyre. Det blir omrørt i 1 time ved værelsetemperatur, reaksjonsoppløsningen inndampes under forminsket trykk og residuumet kromatograferes på en Flash-kolonne i en 8:2 blanding av heksan og eddiksyreetyl-
ester. Det således oppnåelige amorfe 3-etoksykarbonyl-l,4-dihydro-2-formyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-l-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid er en S,4R : S,4S diastereomerblanding og viser følgende NMR-dataer: 250 MHz FT-<1>H-NMR (CDC13): 0,80 (2m, 6H, -C(CH3)2); 1,26 (2m, 6H, -C00-C-CH3); 2,06 (m, 1H, -CHC2); 2,28, 2,36 (2s, 3H, dihydropyridyl-CH3); 4,18 (m, 4H, -C00-CH2-C); 4,53 (m, 1H, -00C-CH-N-C0-); 5,00, 5,16 (2s, 1H, 4-dihydropyridyl-H); 5,72, 5,88 (2d, 1H, -NH-); 6,83, 6,90 (2s, 1H, -C0-NH-); 7,47, 7,70, 8,10, 8,18 (t, m,m,m, 4H, fenyl-H).
Utgangsmaterialet kan syntetiseres som følger:
En blanding av 29,0 g (S)-N-(3-nitrobenzyliden-acetoacetyl)-a-amino-isovaleriansyre-etylester (se eksempel 35), 17,4 g 3-amino-4,4-dietoksy-krotonsyre-etylester, 50 g molekylsikt (Union Carbide 3Å) og 160 ml abs. alkohol blir oppvarmet 40 timer under tilbakeløp. Molekylsikten avfiltreres, filtratet inndampes under forminsket trykk og residuumet kromatograferes på en flash-kolonne i en 1:1 blanding av heksan og eddiksyreetylester. Det således oppnådde 3-etoksykarbonyl-2-dietoksymetyl-l,4-dihydro-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid blir straks videre omsatt.
Eksempel 4 7
6,5 g 3-etoksykarbonyl-l,4-dihydro-2-formyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-letoksykarbo-nyl-2-metyl-l-propyl]-amid oppløses i 100 ml alkohol og under omrøring ved 0°C tilsettes i løpet av 5 minutter 0,65 g natriumborhydrid og utrøres 30 minutter ved værelsetemperatur. Deretter gjøres surt med 2N saltsyre og inndampes under forminsket trykk til tørrhet. Residuumet blir fordelt mellom vann og eddiksyreetylester, den organiske fase tørket, inndampet og residuumet kromatografert på en kolonne med et middels trykk i en 1:1 blanding av heksan og
eddiksyreetylester. Det således dannede amorfe 3-etoksy-karbonyl-l ,4-dihydro-2-hydroksymetyl-6-metyl-4-(3-nitro-fenyl) -pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-l-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid er en S,4R : S,4S diastereomer-
blanding og oppviser følgende NMR-data:
250 MHz FT-<1>H_NMR (CDCl-j): 0,74 (2m, 6H, -C(CH3)2); 1,28
(2m, 6H, -C00-C-CH3); 2,06 (m, 1H, -CHC2); 2,26, 2,32 (2s,
3H, dihydropyridyl-CHJ -J ; 2,76, 2,96 (2m, 1H, -0H) ; 4,1
(m, 4H, -C00-CH2-C-); 4,50 (m, 1H, -00C-CH-N-C0-); 4,68,
4,84 (2m, 2H, -CH2~0); 4,98, 5,02, (2s, 1H, 4-dihydropyridyl-H); 5,72, 5,98 (2d, 1H, -NH-); 6,96, 7,12 (2s, 1H, -C0-NH-); 7,46, 7,67, 8,05, 8,16 (t,t,m,m, 4H, fenyl-H).
Eksempel 48
En blanding av 12,0 g 3-etoksykarbonyl-l,4-dihydro-2-formyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid, 2,0 g hydroksylamin-hydroklorid, 1,6 g natriumkarbonat og 150 ml abs. alkohol blir omrørt i 2,5 timer ved værelsetemperatur. Deretter inndampes under forminsket trykk og residuumet fordeles mellom vann og eddiksyreetylesteren. Den organiske fase tørkes, inndampes og det dannede oksim omsettes straks videre.
En blanding av 12,5 g 3-etoksykarbonyl-l,4-dihydro-2-hydroksy-iminometyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-l-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid,
12,9 g N,N-dicykloheksylkarbodiimid og 50 ml abs. pyridin oppvarmes i 5 timer under tilbakeløp. Herpå inndampes opp-løsningen under forminsket trykk, residumet fordeles mellom IN saltsyre og eddiksyreetylester og avfiltreres fra det utfelte urinstoff. Den organiske fase vaskes med vann og saltoppløsning, tørkes og inndampes. Residuumet kromatograferes på en kolonne med middels trykk i en blanding av heksan og eddiksyreetylester. Det således dannede amorfe 3-etoksykarbonyl-2-cyan-l,4-dihydro-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-l-etoksykarbonyl-2-metyl-1-propyl]amid er en S,4R:S,4S diastereomerblanding og
oppviser følgende NMR-data:
250 MHz FT-<1>H-NMR (CDC13): 0,74 (2m, 6H, -C(CH3)2); 1,26 (m, 6H, -C00-C-CH3); 2,05 (m, 1H, -CHC2); 2,24, 2,32 (2s, 3H, dihydropyridyl-CH3); 4,2 (m, 4H, -C00-CH2-C-); 4,50 (m, 1H, -00C-CH-N-C0-); 5,06, 5,10 (2s, 1H, 4-dihydropyridyl-H); 5,74, 5,86 (2d, 1H, -NH-); 6,26, 6,38 (2s, 1H, -C0-NH-); 7,50, 7,70, 8,14 (t, m, m, 4H, fenyl-H).
Eksempel 4 9
På fullstendig analog måte til eksempel 26 får man også de følgende forbindelser i konfigurativ enhetlig form: a) (-)-([R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-(2-furyl-metoksykarbonyl)-2-metyl-l-propyl]-amid; [alp0 = -38,4°
(c = 0,91, etanol); smp. 76-78°C.
b) (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-20 isopropyloksykarbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid;[a]^ = -18,5 (c = 0,56, etanol); smp. 166-167°C. c) (4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-1-(tert-butyloksykarbonyl)-2-metyl-l-propyl]-amid; smp. 163-164°C.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I
hvori n står for 1, 2 eller 3, Ar betyr en karbocyklisk eller heterocyklisk arylrest, Ac betyr acylresten av en syre, Z står for en rest -OR^ eller -NRgRg, R^ betyr hydrogen, usubstituert eller substituert laverealkyl, en karbocyklisk eller heterocyklisk arylrest eller fritt, foretret eller forestret hydroksyd, R2 og R^ står uavhengig av hverandre for hydrogen, usubstituert eller substituert laverealkyl, formyl eller funksjonelt omdannet formyl, karboksy eller funksjonelt omdannet karboksy, en karbocyklisk eller heterocyklisk arylrest eller usubstituert, mono- eller disubstituert amino, R^ betyr hydrogen eller laverealkyl, Rc og R, betyr uavhengig av hverandre hydrogen, usubstituert eller substituert laverealkyl eller en karbocyklisk eller heterocyklisk arylrest, R^, Rg og Rg betyr uavhengig av hverandre hydrogen, usubstituert eller substituert alkyl eller en karbocyklisk eller heterocyklisk arylrest, hvori R^ og R2 tilsammen eller R^ og R^ tilsammen kan bety usubstituert eller substituert laverealkylen, hvori et karbonatom eventuelt er erstattet av et heteroatom, hvori R4 og R< . tilsammen, likeledes som R^ og R^ tilsammen og/eller Rg og Rg tilsammen kan bety,uavhengig av hverandre usubstituert eller substituert laverealkylen, hvori ett karbonatom kan være erstattet med et heteroatom, optiske isomerer av forbindelser med formelen I, blandinger av disse optiske isomerer og salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppering, karakterisert ved at mana) omsetter en forbindelse med formelen II
hvori n <1> står for 0, 1 eller 2 og Rfa betyr en eventuelt aktivert karboksygruppe, med det forbehold at R, er forskjellig fra en rest C(=0)-Z, når n' står for 1 eller 2, med en forbindelse med formelen III
hvori n" står for 1, 2 eller 3, og R|, R^ og R^ har den under formel I for R4 , R^ og R^ angitte betydning, kan dog være forskjellig fra restene R^ , R^ hhv. R^ i formel II,med det forbehold at summen av n' og n" ikke er større enn 3, ellera') i en forbindelse med formelen Ila
hvori n! står for 1, 2 eller 3 og R er en i resten C(=0)-Z overførbar gruppe, overfører denne i resten C(=0)-Z, eller b) omsetter en forbindelse med formelen IV, eller et reaksjonsdyktig derivat derav, med en forbindelse med formelen V, eller et tautomer derav, og med en forbindelse med formelen VI,
b <1> ) omsetter fullstendig analogt til fremgangsmåte b) en forbindelse med formelen Va med en forbindelse med formelen VI,
c) ringslutter en forbindelse med formelen VII
hvori en av restene X og Y står for gruppen med formelen -NH-R^ og den andre er hydroksy eller begge betyr gruppen med formelen -NH-R^, eller et tautomer derav eller en tilsvarende tautomerblanding, eller d) omsetter en forbindelse med formelen Ar-CHO (IV) eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav med en forbindelse med formelen VIII
eller et tautomer derav eller en tilsvarende tautomer blanding, elleré) i en forbindelse med formelen IX
hvori Acq betyr en i gruppen Ac overførbar rest, overfører denne i gruppen Ac, hvorved i de ovenfor nevnte utgangsstoffer med formlene II til IX, Ila og Va, , som såfremt de har saltdannende egenskaper, også kan anvendes i form av deres salter, symbolene n, Ar, Ac, , R2 , R^ , R4 / R^ , Rg og Z har de under formel I gitte betydninger, og, dersom ønsket, omdanner en dannet forbindelse med formelen I i en annen forbindelse med formelen I, og/eller dersom ønsket, omdanner et dannet salt i den frie forbindelse eller i et annet salt, og/eller, dersom ønsket, omdanner en dannet fri forbindelse med formel I med saltdannende egenskaper i et salt, og/eller, dersom ønsket, oppspalter en dannet blanding av isomerer eller racemater i de enkelte isomerer eller racemater, og/eller, dersom ønsket, oppspalter dannede racemater i de optiske antipoder.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formelen I, hvori n står for 1, 2 eller 3, Ar står for en mono- eller bicyklisk, karbocyklisk arylrest eller for en fem- eller seksleddet, et til og med fire ringnitrogenatomer, et ringoksygen- eller ringsvovelatom, eller ett eller to ringnitrogenatomer sammen med et ringoksygenatom eller et ringsvovelatom som ringledd inneholdende, monocyklisk heteroarylrest, som eventuelt inneholder en tilkondensert benzoring, og betyr spesielt fenyl, naftyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyt, furyl, tienyl, isoksazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, isotiazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, benzoksadiazolyl, benztiadiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, kinolinyl eller isokinolinyl, hvorved i disse rester ringnitrogenatomer kan eventuelt være substituert med laverealkyl, laverealkenyl, laverealkinyl, laverealkylen, cykloalkyl, fenyl, fenyl-laverealkyl, fenyllaverealkoksy og/eller fenyllaverealkyltio, hvorved laverealkyl, fenyl, fenyllaverealkyl, fenylaverealkoksy og/eller fenyllaverealkyltio eventuelt kan inneholde hydroksy, laverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkylkarbamoyl, N,N-dilaverealkyl-karbamoyl og/eller cyan, de cykliske rester kan også inneholde laverealkyl, som på sin side kan være substituert som angitt, som substituenter, og/eller kan være substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy, halogen, nitro, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, N-laverealkyl-N-fenyllaverealkylamino, laverealkylenamino, oksalaverealkylenamino, tialaverealkylenamino og/eller azalaverealkylenamino, hvori azanitrogenatomet kan være substituert med laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl, hvorved disse substituenter kan inneholde hydroksy, laverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl, N,N-dilaverealkylkarbamoyl og/eller cyan som substituenter, og/eller kan være substituert med laverealkanoylamino, azido, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkylkarbamoyl, N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, cyan, sulfo, aminosulfonyl, laverealkyltio, laverealkylsulfinyl og/eller laverealkylsulfonyl, og/eller ringnitrogenatomer kan eventuelt være substituert med lavere alkoksykarbonyl eller med laverealkyl, som kan inneholde som substituenter eventuelt hydroksy, laverealkoksy, halogen-laverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkylkarbamoyl, N,N-dilaverealkyl-karbamoyl eller cyan, eller kan være substituert med hydroksy eller oksido, resten Ac står for laverealkanoyl, usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, nitro og/eller halogen substituert benzoyl, laverealkylsulfonyl, usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, nitro og/eller halogen substituert fenylsulfonyl, laverealkoksykarbonyl, hydroksylaverealkoksykarbonyl, laverealkoksylaverealkoksykarbonyl, aminolaverealkoksykarbonyl, laverealkylaminolaverealkoksykarbonyl, N,N-di-laverealkylaminolaverealkoksykarbonyl, N-laverealkyl-N-fenyllaverealkyl-aminolaverealkoksykarbonyl, N,N-lavere-alkylenaminolaverealkoksykarbonyl, morfolinolaverealkoksykarbonyl, tiomorfolinolaverealkoksykarbonyl, piperazino-laverealkoksykarbonyl, 4-laverealkyl-piperazino-laverealkoksykarbonyl, usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, nitro og/eller halogen substituert fenyl-, tienyl-, furyl-, pyrryl- eller pyridyl-laverealkoksykarbonyl, laverealkenyloksy- eller laverealkinyloksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl, N,N-dilaverealkylkarbamoyl, N-hydroksy-karbamoyl, N,N-laverealkylenkarbamoyl, morfolino-karbonyl, tiomorfolinokarbonyl, piperazinokarbonyl, 4-laverealkyl-piperazinokarbonyl, 5-tetrazolyl, usubstituert eller med laverealkyl eller fenyl substituert. 4,5-dihydro-2-oksazolyl eller 5,6-dihydro-4H-l,3-oksazin-2-yl, Z betyr en rest -OR^ eller -NRgR^ , R^ betyr hydrogen; laverealkyl, som eventuelt er substituert med laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, hvilket på et nitrogenatom eventuelt bærer laverealkyl eller laverealkanoyl som substituenter, karboksy, funksjonelt omdannet karboksy, laverealkoksy, laverealkoksy-laverealkoksy, eller fenyl, som på sin side eventuelt inneholder laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro som substituenter, eller er substituert med N-pyrrolyl, N-imidazolyl, N-pyrazolyl, N-indolyl eller N-isoindolyl; fenyl, som eventuelt er substituert som en fenyl-laverealkyl-rest R^ ; hydroksy, laverealkoksy eller fenyllaverealkoksy, R,> - og R^ betyr uavhengig fra hverandre hydrogen, laverealkyl, som eventuelt er substituert med hydroksy, laverealkoksy, som eventuelt inneholder amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino eller acylamino som substituenter, acyloksy eller fenyl, betyr formyl, dilaverealkylacetal eller -ditioacetal, laverealkylenacetal eller -ditioacetal, funksjonelt omdannet karboksy; fenyl, som eventuelt inneholder laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, laverealkylendioksy, halogen, nitro, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkanoylamino, karboksy, funksjonelt omdannet karboksy og/eller laverealkyltio som substituenter; pyrryl, furyl, tienyl eller pyridyl, hvorved disse rester eventuelt er substituert som en fenylrest R2 eller R^ ; amino, laverealkylamino eller dilaverealkylamino, R^ betyr hydrogen eller laverealkyl, R^ betyr hydrogen, usubstituert eller med fritt eller foretret hydroksy, fritt eller foretret merkapto, som eventuelt kan være oksydert, med karboksy, funksjonelt omdannet karboksy, med amino, som eventuelt på sin side kan inneholde laverealkyl, karboksy, funksjonelt omdannet karboksy eller acyl som substituenter, med en mono- eller bicyklisk karbocyklisk arylrest eller en fem- eller seks-leddet heteroarylrest ifølge den ovenfor angitte definisjon på Ar substituert laverealkyl, usubstituert eller med fritt eller foretret hydroksy, laverealkyl, nitro, amino., laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkanoylamino og/eller halogen substituert fenyl eller betyr en eventuelt på samme måte substituert monocyklisk fem- eller seksleddet heteroarylrest ifølge den ovenfor angitte definisjon for Ar, R^ betyr hydrogen, laverealkyl, usubstituert eller med fritt eller foretret hydroksy, laverealkyl, nitro, amino, laverealkyl-amino, dilaverealkylamino, laverealkanoylamino og/eller halogen substituert fenyllaverealkyl, usubstituert eller som en fenyllaverealkylrest R^ substituert fenyl eller en eventuelt på samme måte substituert monocyklisk fem- eller seksleddet heteroarylrest, og R_, RQ og Rn betyr uavhengig lo y av hverandre hydrogen; alkyl, som eventuelt er substituert med amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, oksa-, tia- eller azalaverealkylenamino, hvori aza-nitrogenet eventuelt bærer laverealkyl eller laverealkanoyl som substituenter, acylamino, fritt eller foretret hydroksy eller en karbocyklisk arylrest eller heteroarylrest som definert ovenfor for gruppen Ar; eller betyr en karbocyklisk arylrest eller heteroarylrest som definert ovenfor for gruppen Ar, hvori R^ og R2 tilsammen eller R^ og R^ tilsammen kan bety C^ -C^ -laverealkylen, i hvilken det med C2- hhv. C6-karbonatomet til 1,4-dihydropyridinringen direkte bundede karbonatom eventuelt er erstattet av et oksygen-, svovel- eller et nitrogenatom, som er substituert med hydrogen eller laverealkyl, hvori R^ og R^ tilsammen kan bety usubstituert eller med fritt eller foretret hydroksy, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino og/eller halogen, på aza-nitrogenet også med laverealkyl, substituert laverealkylen, oksa-, tia- eller azalaverealkylen, hvori R^ og R^ tilsammen kan bety laverealkylen, aza-, oksa- eller tialaverealkylen, hvorved disse rester eventuelt på karbonatomer er substituert med fritt eller foretret hydroksy, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, halogen, karboksy og/eller funksjonelt omdannet karboksy og på aza-nitrogenet eventuelt substituert med laverealkyl, og hvori Rg og Rg tilsammen kan bety laverealkylen, aza-, oksa- eller tialaverealkylen, hvorved disse rester eventuelt på karbonatomer er substituert med fritt eller foretret hydroksy, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, halogen, karboksy, funksjonelt omdannet karboksy eller en fem- eller seksleddet monoaza-, diaza-eller triaza-heteroarylrest, som eventuelt er helt eller partielt mettet og eventuelt er substituert på karbonatomer med okso og på azanitrogenatomene eventuelt med laverealkyl eller fenyl, hvilket på sin side kan inneholde laverealkyl, halogen, laverealkoksy og/eller nitro som substituenter; og er substituert på aza-nitrogenet eventuelt med laverealkyl, som på sin side eventuelt inneholder en karbocyklisk arylrest eller heteroarylrest som ovenfor definert for grupper Ar og/eller inneholder fritt eller foretret hydroksy, acyloksy, amino, laverealkylamino og/eller dilaverealkylamino som substituenter; med acyl eller fenyl, som på sin side kan inneholde laverealkyl, halogen, laverealkoksy og/eller nitro som substituenter, optiske isomerer av forbindelser med formel I, blandinger av disse optiske isomerer og salter av slike forbindelser med saltdannende grupper.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel 1, hvori n står for 1, 2 eller 3, Ar betyr fenyl, som eventuelt er substituert med laverealkyl, fenyl, fenyllaverealkyl, fenyllaverealkoksy og/eller fenyllaverealkyltio, hvorved slike rester på sin side kan inneholde hydroksy, laverealkoksy, laverealkylendioksy, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl og/eller cyan, de cykliske rester kan også inneholde laverealkyl som substituenter, og/eller er substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen-laverealkoksy, laverealkylendioksy, halogen, nitro, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkanoylamino, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, cyan, sulfo, aminosulfonyl, laverealkyltio, laverealkyl-sulf inyl og/eller laverealkylsulfonyl, eller betyr pyrryl, furyl, tienyl, pyridyl, benzoksadiazolyl eller benztiadiazolyl, hvorved disse rester eventuelt er substituert som en fenylrest Ar, og inneholder spesielt laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro substituert fenyl som substituenter, resten Ac står for laverealkanoyl, laverealkylsulfonyl, laverealkoksykarbonyl, hydroksy-laverealkoksykarbonyl, laveralkoksylaverealkoksykarbonyl, N,N-dilaverealkylamino-laverealkoksykarbonyl, N-laverealkyl-N-fenyl-laverealkyl- amino- laverealkoksykarbonyl , N,N-laverealkylenamino-laverealkoksykarbonyl, (4-morfolino)-laverealkoksy-• karbonyl, laverealkenyloksy- eller laverealkinyloksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl, N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, N,N-laveralkylenkarbamoyl, 4-morfolino-karbonyl eller 4-laverealkyl-l-piperazino-karbonyl, Z betyr en rest -OR^ eller -NRgR^ , R^ står for hydrogen, laverealkyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, laverealkylen-aminolaverealkyl, (4-morfolino)-laverealkyl, karboksy-laverealkyl, laverealkoksykarbonyl-laverealkyl eller laverealkoksylaverealkoksy-laverealkyl, hvorved dilaverealkylamino, laverealkylenamino hhv.
4-morfolino er adskilt av minst to karbonatomer fra ringnitrogenatomet, eller står for fenyl-laverealkyl, fenyl, hydroksy eller laverealkoksy, R2 og R^ betyr uavhengig av hverandre laverealkyl, som eventuelt er substituert med hydroksy, laverealkoksy, som eventuelt inneholder amino, laverealkylamino eller dilaverealkylamino som substituenter, laverealkanoyloksy eller fenyl, formyl, dilaverealkylacetal eller -ditioacetal, laverealkylenacetal eller -ditioacetal, cyan, fenyl, tienyl eller amino, R^ betyr hydrogen eller laverealkyl, R^ betyr hydrogen, usubstituert eller med hydroksy, laverealkoksy, merkapto, laverealkyltio, karboksy, karbamoyl, amino, laverealkanoylamino, karbamoylamino, guanidino, med fenyl, hvilket på sin side kan være substituert med hydroksy og/ eller halogen, imidazolyl eller indolyl substituert laverealkyl, usubstituert eller med hydroksy, laverealkoksy, laverealkyl, nitro, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino og/eller halogen substituert fenyl eller usubstituert eller på samme måte som angitt for en fenylrest R< - substituert . pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, tienyl, isoksazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, isotiazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller triazinyl, R^ betyr hydrogen, laverealkyl, fenyllaverealkyl, usubstituert eller med hydroksy, laverealkoksy, laverealkyl, nitro, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino og/eller halogen substituert fenyllaverealkyl eller betyr en usubstituert eller på samme måte som angitt for en fenyl-laverealkyl-rest Rg substituert rest av gruppen fenyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, tienyl, isoksazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, isotiazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, og , Rg og Rg betyr uavhengig fra hverandre hydrogen, laverealkyl eller med amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, oksa-, tia- eller azalaverealkylenamino, hvori aza-nitrogenet eventuelt er substituert med laverealkyl, laverealkanoylamino, hydroksy, laverealkoksy eller med fenyl, hvilket kan være usubstituert eller på sin side substituert med amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, hydroksy, laverealkoksy, halogen og/eller nitro, eller betyr med pyrryl, furyl, tienyl eller pyridyl, hvorved disse grupper kan være substituert på samme måte som fenyl, substituert laverealkyl eller fenyl, pyrryl, furyl, tienyl eller pyridyl, hvorved disse grupper kan være substituert på samme måte som en fenyl-laverealkyl-rest R_, RQ eller R~ , hvori R og R^ tilsammen eller R^ og R^ tilsammen kan bety C^ -C^ -laverealkylen, i hvilket det med C2 hhv. C6-karbonatomet til 1,4-dihydropyridinringen direkte bundede karbonatom eventuelt er erstattet av et oksygen-, svovel- eller et nitrogenatom, hvilket er substituert med hydrogen eller laverealkyl, hvori R4 og R^ tilsammen kan bety usubstituert eller hydroksysubstituert C^ -C^ -laverealkylen, C-j-C^ -oksa-eller C^C^ -tialaverealkylen, hvori Rj- og R^ tilsammen kan bety laverealkylen med 2 til 5 kjedekarbonatomer eller azalaverealkylen med 3 eller 4 kjedekarbonatomer, hvorved disse rester kan være usubstituert eller substituert med hydroksy, laverealkoksy, amino, laverealkylenamino eller dilaverealkylamino, og hvori Rg og Rg tilsammen kan betyC2 -C.y-laverealkylen, C^ -C^ -aza-, C^ -C^ - oksa- eller C^ -C^ -tialaverealkylen, hvorved denne rest eventuelt på karbonatomer er substituert med hydroksy, laverealkoksy, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino eller fem- eller seksleddet monoaza- eller diazaheterocyklyl, som eventuelt er substituert på karbonatomer med okso og på azanitrogen- atomer eventuelt er substituert med laverealkyl eller fenyl, hvilket på sin side kan inneholde laverealkyl, halogen, laverealkoksy og/eller nitro som substituenter, og er substituert på azanitrogenet eventuelt med laverealkyl, som på sin side kan være substituert med fenyl, pyrryl, furyl, tienyl og/eller pyridyl, hvorved disse rester selv eventuelt kan inneholde laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy', halogen og/eller nitro som substituenter, og/eller kan være substituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, amino, laverealkylamino og/eller dilaverealkylamino; med benzoyl, laverealkanoyl, furanylkarbonyl, tienylkarbonyl, pyrrylkarbonyl, pyridinylkarbonyl eller fenyl, hvilke på sin side kan inneholde laverealkyl, halogen, laverealkoksy og/eller nitro som substituenter, optiske isomerer av forbindelser med formelen I, blandinger av disse optiske isomerer og salter av slike forbindelser med saltdannende grupper. ^' Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formelen I, hvori n står for 1 eller 2, Ar står for fenyl, tienyl, furyl eller benzoksadiazolyl, hvorved disse grupper eventuelt er mono-, di- eller trisubstituerte med laverealkyl, laverealkoksy, halogenlaverealkoksy, fenyllaverealkoksy , fenyllaverealkyltio, laverealkylendioksy, halogen, trifluormetyl, nitro, laverealkanoylamino og/eller cyan, resten Ac betyr laverealkanoyl, laverealkylsulfonyl, laverealkoksykarbonyl, 2-laverealkoksy-laverealkoksykarbonyl, N,N-dilaverealkylamino-laverealkoksykarbonyl, N-laverealkyl-N-fenyllaverealkylamino-laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl, N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, N,N-laverealkylen-karbamoyl eller 4-morfolino-karbonyl, Z står for en rest -0R7 eller -NRgRg, R^ betyr hydrogen, laverealkyl, 2-(dilaverealkylamino)-laverealkyl, 2-(laverealkylenamino)-laverealkyl, 2-(4-morfolino)-laverealkyl, karboksylaverealkyl eller laverealkoksylaverealkoksy-laverealkyl, R2 ogR^ betyr uavhengig fra hverandre lavere alkyl, hydroksylaverealkyl, cyan eller amino, R. betyr hydrogen eller laverealkyl, R,, betyr hydrogen, usubstituert eller med hydroksy, laverealkoksy, merkapto, laverealkyltio, karboksy, karbamoyl, amino, karbamoylamino, guanidino, fenyl, hvilke på sin side kan være substituert med hydroksy, eller imidazol-4-yl eller indol-3-yl substituert laverealkyl eller fenyl, tiazolyl, imidazolyl, furyl, tienyl, pyridyl eller pyrimidinyl, hvorved disse rester eventuelt kan være substituert med hydroksy, laverealkoksy og/eller amino, Rfi betyr hydrogen, laverealkyl, fenyllaverealkyl, hvilket er usubstituert eller substituert med hydroksy, laverealkoksy og/eller amino, eller fenyl, tiazolyl, imidazolyl, furyl, tienyl, pyridyl eller pyrimidinyl, hvorved disse rester eventuelt er substituert som en fenyllaverealkyl-rest R,, og R_, RQ og R_ betyr uavhengig o /by av hverandre hydrogen eller usubstituert eller med amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, oksa- eller azalaverealkylenamino, hvori aza-nitrogenet eventuelt er substituert med laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, fenyl, som kan være usubstituert eller på sin side substituert med amino, hydroksy, laverealkoksy og/eller halogen, eller med tienyl eller pyridyl, hvorved disse grupper kan være substituert på samme måte som fenyl, substituert laverealkyl, hvori R4 og R,, tilsammen kan bety C^ -C^ -laverealkylen, hvori R,- og R^ tilsammen kan bety C2 -C,--laverealkylen eller C^ -azalaverealkylen og hvori Rg og Rg tilsammen kan bety C^ -C^ -laverealkylen, som eventuelt er substituert med 2-imidazolidinon-l-yl, hvilket i 3-stilling kan inneholde fenyl eller laverealkyl som substituenter, C^ -oksa- eller C^ -azalaverealkylen, hvorved aza-nitrogenet kan være substituert med laverealkyl, som på sin side er usubstituert eller mono- eller disubstituert med fenyl, hvilket kan inneholde laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro som substituenter, tienyl og/eller pyridyl, eller kan være substituert med benzoyl, furanylkarbonyl, fenyl eller laverealkoksyfenyl, optiske isomerer av forbindelser med formel I, blandinger av disse optiske / isomerer og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formelen I, hvori n står for 1 eller 2, Ar står for usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, halogenlaverealkoksy, benzyloksy, benzyltio, halogen, trifluormetyl, nitro og/eller cyan mono- eller disubstituert fenyl, 2-eller 3-tienyl eller 2,1,3-benzoksadiazol-4-yl, resten Ac betyr laverealkylsulfonyl eller laverealkoksykarbonyl, Z står for en rest -OR^ eller -NRgRg, R^ betyr hydrogen, videre 2-(4-morfolino)-etyl, R2 betyr laverealkyl, hydroksymetyl, cyan eller amino, R^ står for laverealkyl, R^ betyr hydrogen eller laverealkyl, R,- betyr hydrogen, usubstituert eller med fenyl, hvilket på sin side kan være substituert med hydroksy, substituert laverealkyl, fenyl eller usubstituert eller amin-substituert tiazolyl, Rg betyr hydrogen, laverealkyl eller fenyl, står for hydrogen, laverealkyl eller laverealkyl som er substituert med fenyl, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, 4-morfolino, 1-piperazino, hvilket på sin side på 4-nitrogenet kan inneholde laverealkyl som substituenter, eller laverealkoksy, Rg og Rg betyr uavhengig av hverandre hydrogen, usubstituert eller med laverealkoksy, fenyl eller pyridyl substituert laverealkyl, hvori R^ og R,- tilsammen kan bety 1,3-propylen, hvori R,- og Rg tilsammen kan stå for 1,5-pentylen, og hvori Rg og Rg tilsammen kan bety 1,5-pentylen, 3-(3-fenyl-2-imidazolidinon-l-yl)-1,5-pentylen,3-(2-imidazolidinon-l-yl)-1,5-pentylen eller 3-oksa- eller 3-aza-l,5-pentylen, hvorved aza-nitrogenet eventuelt er substituert med laverealkyl, benzyl, difenylmetyl, hvorved restene benzyl eller difenylmetyl eventuelt inneholder halogen, laverealkyl og/eller laverealkoksy som substituenter, benzoyl, furanylkarbonyl, fenyl eller laverealkoksyfenyl, optiske isomerer av forbindelser med formelen I, blandinger av disse optiske isomerer og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I, hvori n står for 1, Ar betyr 2- eller 3-nitro-fenyl,
2- eller 3-difluormetoksy-fenyl, 2- eller 3-metyl-fenyl, 2-eller 3-trifluormetyl-fenyl, 2,3-dimetyl-fenyl, 2,3-diklorfenyl, 2- eller 3-benzyloksy-fenyl eller 2- eller 3-benzyltiofenyl, Ac betyr laverealkoksykarbonyl, Z står for en rest -OR^ eller -NRgRg, R1 er hydrogen, R2 og R^ betyr uavhengig av hverandre laverealkyl, R^ er hydrogen, R^ betyr laverealkyl eller fenyl, Rg betyr hydrogen, R^ betyr usubstituert eller med 4-morfolino, 1-piperazino eller 4- laverealkyl-l-piperazino substituert laverealkyl, Rg og Rg står uavhengig fra hverandre for hydrogen, usubstituert eller med fenyl eller pyridyl substituert laverealkyl, og hvori Rg og Rg tilsammen kan bety 3-aza-l,5-pentylen, i hvilket aza-nitrogenet eventuelt er substituert med benzyl eller difenylmetyl, optiske isomerer av forbindelser med formell, blandinger av disse optiske isomerer og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert v e>.d at man fremstiller (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-N-[(IS)-l-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl]-amid eller farmasøytisk godtagbare salter derav.
<8*>F remgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-isopropoksykarbonyl-4-(3-nitro-fenyl)-pyridin-5- karboksylsyre-N-[(IS)-l-etoksykarbonyl-2-metyl-l-propyl)-amid eller farmasøytisk godtagbare salter derav.
9. Fremgangsmåte ifølge krav I, karakteri sert ved at man fremstiller (-)-(4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksy-N-[(1S)-1-(n-butoksykarbonyl)-2-metyl-l-propyl]-amid eller farmasøytisk godtagbare salter derav.
10. Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at man blander en ifølge fremgangsmåten i henhold til krav 1 oppnådd forbindelse med formel I eller et farmasøytisk anvendbart salt av en slik forbindelse med et farmasøytisk anvendbart bæremateriale.
NO844560A 1983-11-16 1984-11-15 Nye amidforbindelser. NO844560L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH615483 1983-11-16
CH342584 1984-07-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO844560L true NO844560L (no) 1985-05-20

Family

ID=25692968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO844560A NO844560L (no) 1983-11-16 1984-11-15 Nye amidforbindelser.

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0145956A1 (no)
KR (1) KR850003713A (no)
AU (1) AU578633B2 (no)
DD (1) DD228547A5 (no)
DK (1) DK543084A (no)
ES (4) ES8706634A1 (no)
FI (1) FI844466L (no)
GR (1) GR80948B (no)
HU (1) HU193909B (no)
IL (1) IL73509A (no)
NO (1) NO844560L (no)
NZ (1) NZ210223A (no)
PT (1) PT79498B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4994476A (en) * 1984-10-31 1991-02-19 Bristol-Myers Company Dihydropyridin-3,5-dicarboxylates incorporating aryloxypropanolamine moieties
JPH0676405B2 (ja) * 1986-06-13 1994-09-28 日清製粉株式会社 １，４―ジヒドロピリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
US4808603A (en) * 1985-08-14 1989-02-28 Ciba-Geigy Corporation 3,5-diacyl-2,6-dialkyl-4-aryl-1,4-dihydropyridines, their use, and pharmaceutical compositions thereof
US4771057A (en) * 1986-02-03 1988-09-13 University Of Alberta Reduced pyridyl derivatives with cardiovascular regulating properties
IT1204460B (it) * 1986-02-20 1989-03-01 Glaxo Spa Derivati eterociclici
ATE182140T1 (de) * 1990-11-30 1999-07-15 Fujirebio Kk Optisch aktive 1,4-dihydropyridinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DK0536671T3 (da) * 1991-10-07 1996-08-12 Hoechst Ag Carboxylsyreester-beskyttelsesgrupper, en fremgangsmåde til deres fremstilling, kobling til funktionelle grupper samt deres anvendelser
US6593335B1 (en) 1997-12-18 2003-07-15 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6265417B1 (en) 1997-12-18 2001-07-24 Abbott Laboratories Potassium channel openers
CN107857712B (zh) * 2016-09-22 2022-09-09 烟台益诺依生物医药科技有限公司 (r)-3-甲基-2-(3-氧代酰胺基)正丁酸酯

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4285955A (en) * 1978-10-31 1981-08-25 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids
DE3042769A1 (de) * 1980-11-13 1982-06-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen C-3 verknuepfte 1,4-dihydropyridine, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
FR2508446B1 (fr) * 1981-06-25 1986-05-02 Rhone Poulenc Agrochimie Herbicides a fonctions amide et ester derives de la pyridine ainsi que leur procede de preparation et leur application
EP0111453A1 (de) * 1982-12-10 1984-06-20 Ciba-Geigy Ag Amid-Verbindungen
DE3319956A1 (de) * 1983-06-01 1984-12-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
US4755512A (en) * 1984-04-11 1988-07-05 Bristol-Myers Company Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moities

Also Published As

Publication number Publication date
ES8703428A1 (es) 1987-02-16
NZ210223A (en) 1988-10-28
DK543084A (da) 1985-05-17
GR80948B (en) 1985-03-01
DD228547A5 (de) 1985-10-16
KR850003713A (ko) 1985-06-26
AU3547484A (en) 1985-05-23
ES550928A0 (es) 1987-02-16
PT79498A (en) 1984-12-01
FI844466L (fi) 1985-05-17
ES8703424A1 (es) 1987-02-16
ES537646A0 (es) 1987-06-16
ES8706634A1 (es) 1987-06-16
AU578633B2 (en) 1988-11-03
DK543084D0 (da) 1984-11-15
ES550927A0 (es) 1987-02-16
PT79498B (en) 1987-01-13
ES8703427A1 (es) 1987-02-16
HUT35645A (en) 1985-07-29
ES550926A0 (es) 1987-02-16
EP0145956A1 (de) 1985-06-26
HU193909B (en) 1987-12-28
FI844466A0 (fi) 1984-11-14
IL73509A (en) 1988-05-31
IL73509A0 (en) 1985-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005288080B2 (en) Carbostyril compound
JP4629036B2 (ja) アリールアルキルアミン化合物及びその製法
KR100802369B1 (ko) 글루코겐 포스포릴라제 억제제로서의 비시클릭 피롤릴아미드
US7425633B2 (en) Pyrrolidine compounds
US20060247439A1 (en) Mchir antagonists
KR20050044407A (ko) N,n&#39;-치환-1,3-디아미노-2-히드록시프로판 유도체
KR20020035471A (ko) 인테그린이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는카복실산 유도체
KR20040084945A (ko) 세포 유착 억제제
EA008166B1 (ru) Производные азобициклооктанов и нонанов, обладающие активностью в ингибировании dpp-iv
AU2004238521A1 (en) Isoquinoline derivatives and their use as GFAT inhibitors
WO2003053926A1 (fr) Nouveau derive de phenylalanine
KR20030045187A (ko) 도파민 ｄ₃수용체 조절제 (정신병 치료제)로서 유용한테트라히드로벤즈아제핀 유도체
CA2596527A1 (en) Igf-1r inhibitors
KR100767199B1 (ko) 인테그린이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는프로판산 유도체
WO2008038841A1 (fr) Dérivé de thiadiazolone et utilisation de celui-ci
RU2156763C2 (ru) Азотсодержащие гетероциклические производные, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения или профилактики тромботических заболеваний
TW200932221A (en) Imidazole carbonyl compounds
KR20020073206A (ko) 데하이드로 아미노산
JP2000281654A (ja) イソキノリン誘導体
KR20000023646A (ko) 골다공증의 치료에 유용한 인돌 유도체
NO844560L (no) Nye amidforbindelser.
HU184797B (en) Process for preparing quinazoline derivatives
EP0111453A1 (de) Amid-Verbindungen
US4616002A (en) Dihydro pyridine compounds, compositions and use
KR20080065674A (ko) 신규한 인돌 함유 베타 효능제, 이의 제조 방법 및약제로서의 이의 용도