WO2005115975A1 - アリールアルキルアミン化合物及びその製法 - Google Patents

アリールアルキルアミン化合物及びその製法 Download PDF

Info

Publication number
WO2005115975A1
WO2005115975A1 PCT/JP2005/009795 JP2005009795W WO2005115975A1 WO 2005115975 A1 WO2005115975 A1 WO 2005115975A1 JP 2005009795 W JP2005009795 W JP 2005009795W WO 2005115975 A1 WO2005115975 A1 WO 2005115975A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
substituent
added
lower alkyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/009795
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroshi Miyazaki
Junko Tsubakimoto
Kosuke Yasuda
Iwao Takamuro
Osamu Sakurai
Tetsuya Yanagida
Yutaka Hisada
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co., Ltd. filed Critical Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Priority to ES05743307.0T priority Critical patent/ES2561111T3/es
Priority to EP05743307.0A priority patent/EP1757582B1/en
Priority to PL05743307T priority patent/PL1757582T3/pl
Priority to JP2006513965A priority patent/JP4629036B2/ja
Priority to US11/597,966 priority patent/US8362274B2/en
Priority to DK05743307.0T priority patent/DK1757582T3/en
Publication of WO2005115975A1 publication Critical patent/WO2005115975A1/ja
Priority to US12/776,153 priority patent/US8492111B2/en
Priority to US13/106,539 priority patent/US8703721B2/en
Priority to US13/717,448 priority patent/US8759387B2/en
Priority to US13/919,829 priority patent/US8778628B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel arylalkylamine compound having an active action on Ca-sensitive receptor (CaSR) and useful as a pharmaceutical, and a process for producing the same.
  • CaSR Ca-sensitive receptor
  • Parathyroid hormone has a physiological function of inducing bone resorption and increasing blood calcium (Ca), and plays a role in maintaining blood Ca homeostasis. Is. When PTH secretion increases chronically, the calcium concentration in blood increases due to the continuous elution of Ca in bone strength, resulting in metabolic abnormalities. For this reason, secretion and synthesis of PTH are strictly controlled by signal transduction via a Ca-sensitive receptor (CaSR) that senses the concentration of extracellular force, ruthenium ion (Ca 2+ ).
  • CaSR Ca-sensitive receptor
  • Ca-sensitive receptor is one of the G protein-coupled receptors and is expressed on the surface of parathyroid cells. It is known that when a compound that activates the receptor (agonist) binds to the receptor, intracellular Ca 2+ concentration increases and PTH secretion from parathyroid cells is suppressed.
  • Non-Patent Document 1 Brown et al., Nature, 366: 575-580, 1993;
  • Non-Patent Document 2 Nemeth et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 95: 4040-4045, 1998);
  • Non-Patent Document 3 Brown, Annu. Rev. Nutr "20: 507-533, 2000;
  • Non-Patent Document 4 Chattopadhyay, The International Journal of Biochemistry & Cell Biologic, 32: 789-804, 2000;
  • Non-Patent Document 5 Coburn et al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 9: 123-132, 2000).
  • Compounds that have an activating effect on CaSR that is, compounds that selectively act on CaSR and mimic the action of Ca2 +! / Are potent compounds with caldimimetics Called.
  • a compound having an antagonistic action against CaSR that is, a compound that suppresses or inhibits the action of Ca2 + is also referred to as calcilytics.
  • CaSR agost calcimimetics
  • CaSR Ann The following reports have been made on the caldlytics.
  • the present invention provides a novel arylalkylamine compound having an excellent Ca-sensitive receptor (CaSR) activity and a method for producing the same.
  • CaSR Ca-sensitive receptor
  • the ring portion of the heteroaryl represents a bicyclic heterocycle formed by condensation of a 5- to 6-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 2 heteroatoms and a benzene ring.
  • R 1 a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent
  • n represents an integer of 1 to 3.
  • X Single bond hand, -CH --CO
  • Y: — represents O or SO.
  • R 2 represents phenyl or lower alkyl.
  • R 3 R 4 each independently represents a hydrogen atom or lower alkyl.
  • R 5 represents lower alkyl
  • the ring part of the group represented by R 1 is not naphthyridine or a part thereof saturated.
  • R 1 is naphthyl.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient an arylalkylamine compound represented by the above general formula [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic or prophylactic method comprising administering to a patient an effective amount of the compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof, and the compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising The present invention also relates to the compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a production method thereof.
  • the target compound [I] of the present invention may have a plurality of optical isomers (for example, when n is 2 or 3 in the compound [I], the 3-position carbon atom of the nitrogen-containing ring structure moiety) ) O
  • the present invention includes any of these isomers and also includes a mixture thereof.
  • the lower alkyl, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl group, lower alkoxy, and lower alkylamino linear or branched ones having 1 to 6 carbon atoms are mentioned, particularly those having 1 to 4 carbon atoms. Is mentioned.
  • the lower alkanoyl and lower alkanoylamino include those having 2 to 7 carbon atoms, especially 2 to 5 carbon atoms.
  • the lower alkanol includes both lower alkyl CO 2 and lower cycloalkyl CO—.
  • lower cycloalkyl and lower cycloalkenyl include those having 3 to 8 carbon atoms, especially 3 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the lower alkylene include linear or branched ones having 1 to 6 carbon atoms, particularly 1 to 4 carbon atoms.
  • lower alkenyl and lower alkene examples include those having 2 to 7 carbon atoms, especially 2 to 5 carbon atoms.
  • examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • examples of the amino group which may have a substituent include cyclic amino (1-pyrrolidyl, 1-piperidyl, 1-piperadil, 4 morpholinyl, etc.).
  • the aryl moiety of the “aryl having a substituent may be monocyclic or bicyclic” represented by Ar A formula reel.
  • heteroaryl portion of “having a substituent, but heteroaryl” represented by Ar includes 1 to 2 hetero atoms (selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atomic energy).
  • hetero atoms selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atomic energy.
  • Examples include bicyclic heterocyclic groups formed by condensation of a cyclic 5- to 6-membered heterocyclic ring with a benzene ring. Specifically, for example, benzo chale and the like can be mentioned.
  • Examples of the substituent in "having a substituent, may be aryl" or “having a substituent, heteroaryl” represented by Ar include halogen, Cl, Br, etc. ), Hydroxy, halo-lower alkyl, lower alkyl, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio and the like.
  • lower alkoxy groups (methoxy, ethoxy, etc.), lower alkyl (methyl, etc.) Etc. are suitable.
  • the cyclic hydrocarbon group portion of the "optionally substituted cyclic hydrocarbon group" represented by R 1 may be, for example, partially or entirely saturated.
  • monocyclic hydrocarbon groups having 3 to 7 carbon atoms such as phenol, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclobutyl and cyclopropyl, and carbon numbers such as indanyl, indur, naphthyl and tetrahydronaphthyl. Examples thereof include 9 to 11 bicyclic hydrocarbon groups.
  • cyclic hydrocarbon groups monocyclic hydrocarbon groups such as phenyl and cyclohexyl, and bicyclic hydrocarbon groups such as indanyl and indur are preferred.
  • monocyclic hydrocarbon groups are more preferred, especially phenol and cyclopropyl.
  • the heterocyclic group portion of the "having a substituent, which may have a substituent" represented by R 1 includes a hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur nuclear atom.
  • a saturated or unsaturated monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing at least one group is exemplified.
  • Monocyclic one is a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms. Etc.
  • the bicyclic ring is a heterocyclic ring formed by condensing two saturated or unsaturated two 5- to 7-membered rings, and selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. And those containing other heterogenous atoms.
  • monocyclic compounds include, for example, pyrrolidyl, imidazolidyl, pyrazolidinyl, oxolyl, thioral, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, and pyrazolyl.
  • Bicyclic compounds include, for example, indoleyl, isoindoleyl, indolyl, indazolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benztriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzodioxanyl, benzocenyl, benzofuryl, thienopyri Zyl, thiazolopyridyl, pyropyridyl, pyropyrimidinyl, cyclopentapyrimidinyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, phthalajuril, cinnolinyl, chloro, isochromal, benzothiazinyl, some or all of Bicyclic groups such as saturated cyclic groups and cyclic groups in which these heteroatoms (N or S) are acidified.
  • indolyl benzimidazolyl, benztriazolyl, benzochel, quinolyl, phthalajur, benzothiazin and the like are suitable.
  • heterocyclic group moiety of the “having a substituent, which may be substituted,” represented by R 1 among the monocyclic and bicyclic ones, monocyclic ones are more preferable. .
  • substituent group Q1 As the substituent in the “cyclic hydrocarbon group which may have a substituent” or “heterocyclic group which may have a substituent” represented by R 1 , for example, Examples of the substituent group Q1 are as follows.
  • Substituents may be lower alkyl
  • Halogen, nitro-containing nitro, oxo, carboxy, hydroxy, lower alkoxy and halo, lower alkoxy, etc. may be optionally substituted with one or more selected groups.
  • .Substituents may be lower alkoxy
  • Halogen hydroxy; carboxy; aryl (such as phenol); lower cycloalkyl; lower alkoxy; mono- or di-lower alkylamino; lower alkanoylamino; substituted with oxo, etc.
  • Nitrogen 5- to 6-membered heterocyclic group pyrrolidyl-, piberidinyl, morpholinyl, etc.); and; asil (lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, morpholino-carb, etc.); isotropic May be optionally substituted.
  • Nitrogen 5- to 6-membered heterocyclic group pyrrolidyl-, piberidinyl, morpholinyl, etc.
  • asil lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, morpholino-carb, etc.
  • isotropic May be optionally substituted.
  • Substituted ! may be aliphatic nitrogen-containing 5- to 6-membered heterocyclic group (piveridyl etc.)
  • tetrahydroviral aliphatic nitrogen-containing 5- to 6-membered heterocyclic group
  • R 1 has a substituent! /, But is a phenyl
  • the substituent may be carboxy, halogen (F, C1, etc.), unsubstituted or substituted lower alkyl (carboxy Lower alkyl, halo lower alkyl, etc.), unsubstituted or substituted lower alkoxy (such as low-end lower alkoxy, etc.), asil (lower alkyl sulfone, strong rubamoyl, hydroxy lower alkyl strong rubamoyl, lower alkylamino sulfol, mono —Or di-lower alkylamino lower alkylamino sulfonyl, etc.), or an optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic group (tetrazole or a partially saturated cyclic group), etc. Hope it is U.
  • the “lower alkyl” represented by R 2 is preferably methyl or ethyl.
  • the “lower alkyl” represented by R 3 and R 4 is preferably methyl or ethyl.
  • the “lower alkyl” represented by R 5 is preferably methyl or ethyl.
  • preferred compounds include the following partial structures: A compound having the general formula [I e]
  • X is a single bond, CO or one (CH) — CO—.
  • the compound group which is 2 m is mentioned. More preferable compounds include compounds in which n is 1 or 2, and is a single bond, —CO 2 or one (CH 2) 1 CO 2.
  • Another example is a compound group in which n is 2 and X is a single bond. Furthermore, in any one of the above compound groups, a compound group in which Ar is an aryl optionally having a substituent is mentioned.
  • any one of the above compound groups there may be mentioned a compound group in which Ar may have a phenyl group or a substituent which may have a substituent, and may be naphthyl.
  • Ar may be optionally substituted with a group selected from halogen, hydroxy, sheared lower alkyl, lower alkyl, lower alkoxy, and lower alkylthio force.
  • a group selected from halogen, hydroxy, sheared lower alkyl, lower alkyl, lower alkoxy, and lower alkylthio force is mentioned.
  • Ar may be optionally substituted with a group selected from lower alkyl and lower alkoxy force, and there may be mentioned the compound group which is a group.
  • any one of the above compound groups there is a compound group in which the ring portion of the group represented by R 1 is a cyclic hydrocarbon group or a monocyclic heterocyclic group.
  • any one of the above compound groups a compound group which is (i) (ii) or (iii) below the cyclic group partial force of the group represented by R 1 can be mentioned.
  • a heterocyclic ring formed by condensing two saturated or unsaturated 5- to 7-membered rings, and containing 1 to 6 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom Including bicyclic heterocyclic groups.
  • any one of the above compound groups a compound group that is ⁇ ( ⁇ ) or (m) below the cyclic group partial force of the group represented by R 1 can be mentioned.
  • the compound [I] of the present invention may be in a free form or a pharmaceutically acceptable salt form.
  • Examples of pharmacologically acceptable salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate or hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, kenate, methane.
  • examples thereof include organic acid salts such as sulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, and maleate.
  • a salt with a base for example, an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt or an alkaline earth metal salt such as calcium salt
  • the compound [I] or a salt thereof of the present invention includes an inner salt or an adduct thereof, a solvate or a hydrate thereof, and the like, and includes any deviations.
  • the object compound [I] (especially compound [I e]) or a pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention has an excellent CaSR activating action.
  • the pharmaceutical composition comprising the target compound of the present invention as an active ingredient is a disease in which the pathological condition is expected to be improved by activating CaSR and / or suppressing PTH production (and / or decreasing the blood level of PTH via these).
  • hyperparathyroidism primary hyperparathyroidism, secondary hyperparathyroidism, ectopic hyperparathyroidism, etc.
  • Useful as an active ingredient Useful as an active ingredient.
  • the object compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent activating effect on CaSR. In addition, it has high selectivity for CaSR.
  • the target compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof suppresses the production of PTH through its activity against CaSR, and the blood level of PTH in vivo. It exhibits various medicinal effects, such as lowering blood levels. Therefore, the pharmaceutical composition containing the target compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient can be used for the activity of CaSR.
  • the pharmaceutical composition can also be used to suppress PTH production. It can also be used to lower the blood level of PTH in vivo.
  • the pharmaceutical composition may be used for the treatment or prevention of a disease whose disease state is expected to be improved by inhibiting CaSR activity and / or suppressing PTH production (and / or decreasing the blood level of PTH mediated thereby). Can be used for
  • Compounds having an active action on CaSR include, for example, WO93 / 04373, W094 / 18959, W095 / 11221, W096 / 12697, WO97 / 41090, W09 8/01417, WO03 / 99814 and WO03 / 99776. [It has been described!] It is known that anti-parathyroid function is enhanced through a decrease in blood PTH concentration.
  • a pharmaceutical composition containing the target compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient activates CaSR and / or suppresses PTH production (and / or these).
  • diseases are expected to improve due to decreased blood levels of PTH (eg, hyperparathyroidism (primary hyperparathyroidism, secondary hyperparathyroidism and ectopic parathyroid gland)). It can be used for the treatment or prevention of hyperfunction etc.).
  • a method of administering an effective amount of the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof to a patient, the compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient The use for the manufacture of the pharmaceutical composition comprising is also applied for said purpose and is included in the present invention.
  • the pharmacological effects of the compounds of the present invention are known methods (W097Z37967, WO93 / 04373, W094 / 18959, WO97 / 41090, Nemeth et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA, 95: 4040—4045, 1998; Racke and Nemeth, J. Physiol., 468: 163-176, 1993; and Nemeth et al, J. Pharmacol. Exp. T. 308: 627-635, 2004), or an equivalent method.
  • a method for assessing the action of a test compound using rat parathyroid cells can be suitably used.
  • This method includes the following steps.
  • thyroid cells are collected from rats and cultured primarily.
  • preparation of cells is easier than in the conventional method using parathyroid cells of large animals (such as ushi).
  • changes in PTH production can be observed under a moderate length of incubation, so the test can be performed stably and efficiently. A large number of test substances can be tested.
  • the effect of lowering the PTH level in vivo can be detected by an in vivo test using a known animal model (such as a pathological model of hyperparathyroidism).
  • a rat adenine model for example, a rat 5Z6 nephrectomy (nephrectomy) model, and the like can be applied. More specifically, for example, the methods described in Experimental Examples 3 and 4 below can be applied. it can.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as an active ingredient for pharmaceutical use, it is used together with an inert carrier according to the administration method, and a conventional pharmaceutical preparation (tablet Preparations, granules, capsules, powders, solutions, suspensions, emulsions, injections, drops, etc.).
  • a conventional pharmaceutical preparation tablette Preparations, granules, capsules, powders, solutions, suspensions, emulsions, injections, drops, etc.
  • strong carriers include binders (eg, gum arabic, gelatin, sorbit, polybulurpyrrolidone, etc.), excipients (lactose, sugar, corn starch, sorbit, etc.), lubricants that are acceptable in general medicine.
  • disintegrants potato starch, etc.
  • an injection or infusion it can be formulated using distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, or the like.
  • the method of administration when the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used for pharmaceutical purposes is not particularly limited, and a general oral or parenteral method (intravenous) Intramuscular, subcutaneous, transdermal, nasal, other transmucosal, enteral, etc.) can be applied.
  • a general oral or parenteral method Intravenous
  • Intramuscular, subcutaneous, transdermal, nasal, other transmucosal, enteral, etc. can be applied.
  • the dose is effective enough to exhibit a medicinal effect depending on the potency characteristics of the compound as an active ingredient. What is necessary is just to set suitably in the range of quantity.
  • the dose varies depending on the administration method, patient age, body weight, and condition.
  • the general dose for example, 0.001 to 3 OOmgZkg per day is set to an appropriate amount.
  • the target compound [I] of the present invention can be produced by the following [Method A], [Method B], [Method C], [Method D], [Method E], and [Method F]. It is not limited to these.
  • X is a single bond.
  • the compound shown can be produced, for example, as follows.
  • a compound represented by the general formula [11] or a salt thereof is reacted with a compound represented by the general formula [12] to make the product a pharmacologically acceptable salt, if desired.
  • Product [Ia] can be produced.
  • a conventional reactive residue such as a halogen atom, a lower alkylsulfonyloxy group, and an arylsulfonyloxy group can be preferably used. Atoms are preferred.
  • the salt of the compound [11] for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloride or sulfate can be used.
  • the reaction in the method A can be carried out, for example, as in the following reaction Al and reaction A2. Monkey.
  • reaction of compound [11] or a salt thereof and compound [12] can be carried out, for example, in a suitable solvent in the presence of a catalyst and a base.
  • a palladium catalyst for example, palladium acetate, trisdibenzyldenacetone dipalladium, etc.
  • a palladium catalyst for example, palladium acetate, trisdibenzyldenacetone dipalladium, etc.
  • triphenylphosphine BINAP (2,2 and bis (di-phenylphosphino-l, l'-binaphthyl)), biphenyl-di-2-tert-butylphosphane, etc.
  • a trivalent phosphorus compound or the like may be added.
  • a divalent palladium catalyst without a ligand such as palladium acetate
  • a trivalent phosphorus compound is added when a divalent palladium catalyst without a ligand (such as palladium acetate) is used as a catalyst.
  • Examples of the base include cesium carbonate (Cs CO), sodium butoxide, alkali metal
  • Amides lithium hexamethyl disilazide, potassium hexamethyl disilazide, sodium hexamethyl disilazide, etc. can be suitably used.
  • This reaction suitably proceeds at 0 to 150 ° C, particularly at room temperature to 120 ° C.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction, for example, tert-butanol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, 1-methyl-2-pyrrolidinone, 1,2-dimethoxyethane, diglyme, xylene, or a mixture thereof.
  • a solvent can be appropriately used.
  • reaction of compound [11] or a salt thereof and compound [12] can be carried out, for example, in a suitable solvent in the presence of a base.
  • strong bases include inorganic bases (for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium butoxide, and sodium trioxide.
  • An alkali metal alkoxide such as ummethoxide) or an organic base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, dimethylamine, dimethylaminopyridine, etc.
  • inorganic bases for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium butoxide, and sodium trioxide.
  • An alkali metal alkoxide such as ummethoxide
  • an organic base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, dimethylamine, dimethylaminopyridine, etc.
  • This reaction suitably proceeds at 20 to 200 ° C, particularly 70 to 140 ° C.
  • Solvents include acetonitrile, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-propyl alcohol, tert-butanol, acetone, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, jetyl ether, dioxane, ethyl acetate, toluene, methylene chloride. , Dichloroethane, black mouth form, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1-methyl-2-pyrrolidinone, 1,2-dimethoxyethane, diglyme, xylene or These mixed solvents can be used as appropriate.
  • a thing can be manufactured as follows, for example.
  • reaction of compound [11] or a salt thereof and compound [13] can be carried out in a suitable solvent in the presence of a reducing agent.
  • sodium triacetoxyborohydride sodium borohydride, sodium cyanoborohydride and the like can be suitably used.
  • an organic acid such as acetic acid or propionic acid may be added.
  • This reaction proceeds suitably at 0 to 60 ° C, particularly 20 to 40 ° C.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction.
  • Tan, xylene, or a mixed solvent thereof can be used as appropriate, and among these, methylene chloride can be preferably used.
  • X 1 is -CO-,-(CH) -CO-, -CH (R 2 ) -CO-,
  • X is —CO —— (CH 2) —CO—, —CH (R 2 ) —
  • the compound represented by the general formula [I_c] which is —N (R 5 ) —CO— can be produced, for example, as follows.
  • the product is converted into a pharmacologically acceptable salt.
  • the target compound [Ic] can be produced.
  • reaction of compound [11] or a salt thereof and compound [14a] can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base.
  • an organic base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, dimethylamine, dimethylaminopyridine, etc.
  • an organic base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, dimethylamine, dimethylaminopyridine, etc.
  • This reaction suitably proceeds at ⁇ 20 50 ° C., particularly 10 30 ° C.
  • Any solvent may be used as long as it does not adversely affect the reaction.
  • Tetrahydrofuran, jetyl ether, dioxane, ethyl acetate, toluene, methyl chloride, dichloroethane, chloroform, 1,2-dimethoxyethane, xylene, or a mixed solvent thereof can be used as appropriate.
  • reaction of compound [11] or a salt thereof and compound [14b] is carried out in an appropriate solvent in the presence of a condensing agent, and optionally in the presence or absence of an additive and Z or a base. It can be done.
  • Condensation agents include: O benzotriazole 1-yl N, N, ⁇ ', ⁇ '-tetramethyl carboxy-hexafluorophosphate, DCC (dicyclohexylcarbodiimide), ED C (l ethyl — (3— (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide), chloroformate esters (eg, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate), carbodiimidazole, and the like can be suitably used.
  • additives such as 1-hydroxybenzotriazole and 1-hydroxysuccinimide and a base can be added together with the condensing agent.
  • strong bases include organic bases (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, dimethylamine, dimethylaminopyridine, etc.), alkali metal carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), etc. Can be suitably used. This reaction suitably proceeds at 0 to 100 ° C, particularly 20 to 50 ° C.
  • any solvent that does not adversely influence the reaction may be used.
  • ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1-methyl-2-pyrrolidinone, 1,2-dimethoxyethane, xylene, or a mixed solvent thereof can be used as appropriate.
  • the compound represented by the general formula [Id] wherein X is —NH—CO— can be produced, for example, as follows.
  • a compound represented by the general formula [11] or a salt thereof is reacted with a compound represented by the general formula [15] to make the product a pharmacologically acceptable salt as desired.
  • An object [Id] can be manufactured.
  • reaction of compound [11] or a salt thereof and compound [15] can be carried out in a suitable solvent in the presence or absence of a base.
  • strong bases include inorganic bases (for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and potassium hydroxide). Hydroxy-alkali metal such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, dimethylamine, dimethylaminopyridine, etc. It is out.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • alkali metal alkoxides such as sodium butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and potassium hydroxide
  • Hydroxy-alkali metal such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, dimethylamine, dimethylaminopyridine, etc. It is out.
  • This reaction suitably proceeds at 0 to 60 ° C, particularly 10 to 30 ° C.
  • any solvent that does not adversely influence the reaction may be used.
  • ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1-methyl-2-pyrrolidinone, 1,2-dimethoxyethane, xylene, or a mixed solvent thereof can be used as appropriate.
  • the target compound [a] can also be produced, for example, as follows.
  • a compound represented by the general formula [21] or a salt thereof is reacted with a compound represented by the general formula [22] to obtain a compound represented by the general formula [23]. This is subjected to an oxidation reaction to give a general formula The compound represented by [24] is obtained.
  • the desired compound [Ia] can be produced by reacting the compound [24] with the compound represented by the general formula [25] or a salt thereof to make the product a pharmacologically acceptable salt if desired. .
  • salts of the compounds [21] and [25] for example, salts with inorganic acids such as hydrochloride and sulfate can be used.
  • reaction of compound [21] or a salt thereof and compound [22] can be carried out in a suitable solvent in the presence of a copper reagent.
  • copper reagent copper acetate or the like can be suitably used.
  • a base is added.
  • a strong base for example, triethylamine, pyridine and the like can be preferably used.
  • a dehydrating agent such as molecular sieve 4A may be added to the reaction system!
  • This reaction suitably proceeds at 0 to 40 ° C, particularly 10 to 30 ° C.
  • any solvent that does not adversely influence the reaction may be used.
  • methylene chloride, dichloroethane, or a mixed solvent thereof can be appropriately used, and methylene chloride is particularly preferable.
  • the oxidation reaction of compound [23] can be carried out by a conventional method, for example, in a suitable solvent in the presence of an oxidizing agent.
  • oxidizing agent oxalyl chloride-dimethyl sulfoxide, sulfatrioxide pyridin complex and the like can be suitably used.
  • This reaction suitably proceeds at 70 to 40 ° C, particularly at -70 to 20 ° C.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction.
  • salt oxalyl monodimethyl sulfoxide methylene chloride or the like can be preferably used, and in the case of using a sulfatrioxide pyridine complex as an oxidizing agent, dimethyl sulfoxide can be preferably used.
  • the target compound [I_b] can also be produced, for example, as follows.
  • a compound represented by the general formula [21] or a salt thereof is reacted with the compound [13] to obtain a compound represented by the general formula [26]. This is subjected to an oxidation reaction to obtain a compound represented by the general formula [27].
  • the desired compound [Ib] can be produced by reacting the compound [27] with the compound [25] or a salt thereof to produce a pharmacologically acceptable salt as desired.
  • reaction of compound [21] or a salt thereof and compound [13] can be carried out in the same manner as the reaction of compound [11] and compound [13].
  • the oxidation reaction of the compound [26] can be carried out in the same manner as the oxidation reaction of the compound [23].
  • the reaction of the compound [27] with the compound [25] or a salt thereof can be carried out with the compound [24] and the compound [25]. It can carry out like the reaction with.
  • Compound [11] which is a raw material compound in the above-mentioned method A, method B, method C and method D, can be produced by, for example, the following method.
  • compound [31] is subjected to an oxidation reaction to obtain a compound represented by general formula [32]. This is reacted with the compound [25] or a salt thereof to obtain compound [33].
  • Compound [11] can be produced from compound [33] by removing the amino-protecting group.
  • the amino-protecting group represented by Q includes: t-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, trifluoroacetyl group, 9-fluoromethyloxycarboxyl group conventional amino group protection Any group can be suitably used.
  • reaction of compound [31] with compound [25] or a salt thereof can be carried out in a suitable solvent in the presence of trifluoromethanesulfonic anhydride or the like and in the presence of a base.
  • a base for example, an organic base such as diisopropylethylamine can be suitably used.
  • This reaction suitably proceeds at 50 ° C to room temperature, particularly 20 ° C to room temperature.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction.
  • Tylene, dichloroethane, black mouth form, 1,2-dimethoxyethane, xylene or a mixed solvent thereof can be appropriately used, and methylene chloride can be particularly preferably used.
  • the oxidation reaction of compound [31] can be carried out in the same manner as the oxidation reaction of compound [23].
  • the reaction of compound [32] with compound [25] or a salt thereof can be carried out by reacting compound [24] with compound [23].
  • the reaction can be carried out in the same manner as in the reaction with [25].
  • titanium tetraisopropoxide or the like can be used as a condensing agent, and sodium borohydride or the like can be used as a reducing agent.
  • Removal of the compound [33] powerful amino group protecting group (Q) can be carried out by a conventional method, for example, by acid treatment, base treatment or catalytic reduction in a suitable solvent or without solvent.
  • compound [33] and compound [11] have optical isomers having a chiral center at the 3-position carbon of the nitrogen-containing ring.
  • optically active compound [33] and compound [11] can be produced from the diastereomeric mixture [33] as follows, for example.
  • the compound [33] is reacted with phosgenes, and the resulting product (diastereomer mixture) is purified and separated by crystallization and / or column chromatography, if necessary, to give a general formula [ 34a] and an optically active compound represented by the general formula [34b] are obtained.
  • the optically active compound can be similarly obtained by column separation of the resulting rubamate diastereomeric mixture formed by reacting the resulting carbamoyl chloride diastereomeric mixture with an alcohol (such as tert-butanol). Can be obtained.
  • Compound [33a] or compound [33b] can also be prepared by removing the amino-protecting group to produce general formula [11a] or general formula [1 lb].
  • the reaction with -trochlorochloroformate etc. can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base.
  • a strong base an organic base (for example, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, dimethylamine, dimethylaminopyridine, etc.) can be preferably used.
  • This reaction suitably proceeds at 40 to 40 ° C, particularly 20 ° C to room temperature.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction.
  • Tan, xylene or a mixed solvent thereof can be used as appropriate, and in particular, methylene chloride can be preferably used.
  • This reaction suitably proceeds at room temperature to 120 ° C, particularly 70 to 100 ° C.
  • any solvent that does not adversely affect the reaction may be used. Rum, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1-methyl-2-pyrrolidinone, 1,2-dimethoxyethane, xylene or a mixed solvent thereof should be used as appropriate. You can.
  • raw material compounds can be produced in the same manner as the known methods and the methods described in Z or Reference Examples below.
  • the target compound [I] produced by the above production method may further include the method described in the Examples below, Z, or a known method.
  • the structure can be converted into another target compound [I] by a combination thereof.
  • the compound [I] of the present invention or its starting material compound produced as described above is isolated and purified as it is or as a salt thereof.
  • the salt can be produced by subjecting it to a commonly used salt formation treatment. Isolation and purification can be performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • Table Al, Table A2, Table B, Table CD, Table EF, Table X, Table Y, and Reference Examples at the end show chemical structural formulas and physical property values of the compounds of Examples and Reference Examples.
  • MS 'APCI represents a mass analysis value (atmospheric pressure chemical ionization mass spectrum).
  • CaSR is a member of the G protein-coupled receptor (GPCR).
  • GPCR G protein-coupled receptor
  • PLC phospholipase C
  • Gq G protein
  • a cDNA fragment encoding human CaSR was obtained from a cDNA library derived from human kidney by PCR.
  • cDNA fragments were appropriately connected to an expression vector to obtain a plasmid for expressing functional human CaSR in animal cells.
  • this human CaSR expression plasmid contains neomycin (G418) after transfection into CHO cells together with Ga 16 expression plasmid (plasmid for expressing ⁇ -subunit (a 16) of G protein). To obtain a stable expression cell line.
  • the resulting cell line stably expressed human CaSR and the ⁇ 16 subunit of the G protein.
  • the change in intracellular calcium concentration when stimulated in the presence or absence of the test compound was measured as follows.
  • the cells are collected with a cell scraper, and then added to Hepes buffer (10 mM Hepes (7.3), 10 mM glucose, 140 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl, ImM MgCl) with 0.1% cremophor and 3 ⁇ m.
  • Hepes buffer 10 mM Hepes (7.3), 10 mM glucose, 140 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl, ImM MgCl
  • the suspension was suspended in a solution to which M Fura-2 had been added, and reacted at 37 ° C for 1 hour under the conditions in which various concentrations of the test compound were added (or without the addition).
  • the cells suspended in Hepes buffer are seeded on a plate (number of cells about 2 X 10 ° per well in a 96-well plate), and FDSS (Functional Drug Screening Sysytem; Hamamatsu Photonitas) is used. Then, by detecting the fluorescence intensity (Ratio of 340/380 nm), changes in intracellular force concentration were measured.
  • concentration anti-J curve concentration / response curves, EC50 value, concentration of agony giving a half maximal response
  • the treated product was passed through a cell strainer, and after removing the residue, the cells were collected. This was washed twice with ITS-containing DMEM / F-12 medium (low Ca) containing 5% FCS and suspended in the same medium. Parathyroid cells in the cell suspension were prepared to a cell density of about 5xl04 4 cells Zml. Seed this in a 96-well plate (200 lZwell), about 37 ° C in a CO incubator
  • the ITS-containing DMEM / F-12 medium (low Ca) used above was prepared as follows. Ca-free DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium) (Gibco, catalog No. 21068-028) 500 ml and F-12 (F-12 nutrient mixture; G3 ⁇ 4co, catalog No. 11765-054) 500 ml, ITS (Insulin 5 ⁇ g / ml, transferrin 5 ⁇ g / ml, and selenium 5 ng / ml included? _? Kneading liquor (lTS + Premix; BD Biosciences, Catalog No. 35435) 10 ml was mixed with this. HEPES ( NACALAI TESQUE, catalog No.
  • Rat parathyroid cells were pre-cultured as described in (1) above, the medium was changed, and cultured in a medium supplemented with the test compound and CaCl for 22 to 24 hours (96-well plate, 200 ⁇ 1 / well
  • the cells were collected and removed by centrifugation, and then stored at -80 ° C.
  • PTH (1-84) in the culture supernatant was measured by ELISA to obtain a PTH production value.
  • the measurement of H (1-84) was carried out using a measurement kit (Rat Intact PTH ELISA kit; Immutopics, catalog No. 60-2500).
  • PTH production value From the measured value (PTH production value), the PTH production inhibition rate of the test compound was calculated.
  • PTH production inhibition rate of the test compound was calculated.
  • PTH during culture in 1.15 mM CaCl-containing medium (no test compound added) is used.
  • the production value (A) is the maximum production value, and it is cultured in a 2.15 mM CaCl-containing medium (no test compound added)
  • the PTH production value (B) at the time was set as the minimum production, and the inhibition rate was calculated from the following formula.
  • PTH production inhibition rate (%) ⁇ (A)-(1.15 mM CaCl and various concentrations of test compound
  • the inhibition rate is 0%, and if it is the same as the minimum production level, the inhibition rate is 100%.
  • IC values were determined from the inhibition rate of PTH production in the presence of various concentrations of test compounds.
  • IC values are calculated using concentration response curve plotting software (Graphpad PRISM 3.0; Graphpad S
  • a rat adenine model was used as an animal model of hyperparathyroidism, and its effect on blood PTH levels (blood PTH lowering effect) was examined by the following in vivo tests.
  • the diet is a normal diet (CRF1) force adenine diet (0.75% adenine-containing high phosphorus low calcium diet (CaO. 5%, Pil. 2%); 2 weeks later, blood (250 1) was collected from each individual under ether anesthesia as heparinized blood from the jugular vein. The test was performed using a G (0.50 ⁇ 25 mm) needle, and the blood was compressed and stopped after blood collection. The collected blood was centrifuged at 120 OOrpm for 3 minutes, and the supernatant was collected as a plasma sample.
  • PTH (PTH (1-84)) in the collected plasma was measured by ELISA.
  • test substance On the next day, prior to administration of the test compound, the test substance was orally administered after pre-collecting blood (400 ⁇ l). After 1, 4 and 24 hours after administration, 400 1 blood was collected, and the plasma obtained by centrifugation was stored at -80 ° C (or -20 ° C).
  • Plasma PTH was measured for stored samples.
  • the rat 5Z6 nephrectomy model was used as an animal model of hyperparathyroidism, and the effect on blood PTH level (blood PTH lowering effect) was investigated by the following in vivo tests.
  • test compound was orally administered once a day for 2 weeks, and blood was collected twice a week before administration of the test compound.
  • PTH, Ca, P and BUN concentrations were measured on each collected blood sample.
  • these compounds were subjected to an in vivo test using a rat adenine model in the same manner as in Experimental Example 4, and as a result, these compounds were compared with a control group to which the test compound was not administered in oral administration. It showed an effect of lowering medium PTH level.
  • Example 1.001 By treating in the same manner as in Example 1.001, the compounds shown in Table Al below and Examples 1.002 to 1.081 were obtained.
  • Example 1.082 By treating in the same manner as in Example 1.082, the compound shown in Table Al below and Example 1.083 was used. Got.
  • Example 1.020 4-[(S) 3 [(R) -l- (naphthalene-1-yl) ethylamino] pyrrolidine 1-yl] benzoic acid tert butyl ester (see below) A2, the compound of Example 1.020) was obtained.
  • Example 3.018 (1) In the same manner as in Example 2.016, 1 [(3) — (6-Chloropyrimidine-4-yl) pyridine lysine 3-yl]-(R) -1— (Naphthalene-1-yl ) Ethylamine (free form of the compound of Example 2.012 shown in Table below) was obtained.
  • Example 5.001 By treating in the same manner as in Example 5.001, the compounds shown in Table C below and Examples 5.002 to 5.016 were obtained.
  • Example 6.002 The compound of the postscript Table C and Example 6.002 was obtained by processing like the said Example 6.001.
  • Example 1.082 By treating in the same manner as in Example 1.082, the compounds of Table X below and Examples 10.001 to 10.007 were obtained.
  • Example 3.001 4 [(S) -3 [(R) — 1 (Naphthalene 1 yl) ethynoleamino] pyrrolidine 1 — yl] benzoic acid hydrochloride 150 mg, (1) —alanine methyl ester Add 1 [3 (dimethylaminopropyl)] 3 ethylcarbodiimide hydrochloride 163 mg, 1-hydroxybenzotriazole 115 mg, triethylamine 125 1 to 58 ml of DMF in 5 ml of DMF, and stir the reaction at room temperature for 1 day did. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred and then separated.
  • (R) 3 [black carbocyclic [(R) -1- (naphthalene-1-yl) ethyl] amino] pyrrolidine-1 carboxylic acid tert-butyl ester 15.58 g

Description

明 細 書
ァリールアルキルアミン化合物及びその製法
技術分野
[0001] 本発明は、 Ca感受性受容体 (CaSR)に対する活性ィ匕作用を有し、医薬として有用 な新規ァリールアルキルアミン化合物及びその製法に関する。
背景技術
[0002] 副甲状腺ホルモン (PTH)は、骨吸収を誘導して血中カルシウム (Ca)を増加させる 生理的機能を有し、血中 Caの恒常性を保っための役割を担って 、るホルモンである 。 PTHの分泌亢進が慢性的に持続すると、骨力 の持続的な Caの溶出によって血 中 Ca濃度が上昇し、代謝異常が生じる。このため、 PTHの分泌と合成は、細胞外力 ルシゥムイオン (Ca2+)濃度を感知する Ca感受性受容体 (CaSR)を介したシグナル伝 達により厳密に制御されている。
Ca感受性受容体 (CaSR)は G蛋白共役型受容体の一つであり、副甲状腺の細胞 の表面などに発現している。受容体を活性化させる化合物 (ァゴ二スト）が受容体に 結合すると、細胞内 Ca2+濃度が上昇し、副甲状腺の細胞からの PTH分泌が抑制さ れることが知られている。
[0003] 非特許文献 1： Brown et al.， Nature, 366:575-580, 1993;
非特許文献 2 : Nemeth et al.， Proc.Natl.Acad.Sci USA, 95:4040-4045, 1998) ;
非特許文献 3 : Brown, Annu.Rev.Nutr" 20:507-533, 2000;
非特許文献 4： Chattopadhyay, The International Journal of Biochemistry & Cell Biol ogy, 32:789-804, 2000;及び
非特許文献 5 : Coburn et al.， Curr. Opin.Nephrol.Hypertens . , 9: 123-132, 2000)。 C aSRに対する活性化作用を有する化合物（CaSRァゴ-スト）、すなわち CaSRに選 択的に作用し Ca2 +の作用を模倣ある!/、は増強する化合物は、カルシミメテイクス (c aldmimetics)とも称される。一方、 CaSRに対する拮抗作用を有する化合物（CaSR アンタゴニスト）、すなわち Ca2 +の作用を抑制あるいは阻害する化合物はカルシリ テイクス（calcilytics)とも称される。 CaSRァゴ-スト（calcimimetics)または CaSRアン タゴ-スト（caldlytics)については、以下のような報告がなされている。例えば、 W09 3/04373, W094/18959, W095/11221, W096/12697, WO97/410 90、 WO98/01417, WOOO/21910, WO01/34562, WO02/12181)、 W 001/90069、 WO03/99814及び WO03/99776【こ ίま、 CaSR【こ対する活' 14 化作用又は拮抗作用を有するァミン誘導体が開示されている。そして、 CaSRに対す る活性ィ匕作用を有する化合物は、血中 PTH濃度の低下を通じて抗副甲状腺機能亢 進作用を示すことを期待されることが報告されている。
[0004] 本発明は、優れた Ca感受性受容体 (CaSR)活性ィ匕作用を有する新規ァリールアル キルアミンィ匕合物及びその製法を提供するものである。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 課題を解決するために本発明者等は、鋭意研究の結果、優れた CaSR活性ィ匕作用 を有するァリールアルキルアミンィ匕合物を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式 [I]：
Figure imgf000004_0001
[式中の記号は、以下の意味を表す。
Ar：置換基を有して!/、てもよ 、ァリール又は
置換基を有して 、てもよ 、ヘテロァリール
該ヘテロァリールの環部分は、 1〜2個の異項原子を含む 5〜6員単環式複素環とベンゼン環とが縮合してなる二環式複素環 である、を表す。
R1 :置換基を有していてもよい環式炭化水素基、及び
置換基を有して ヽてもよ ヽ複素環基
からなる群より選択される基を表す。
n: l〜3の整数を表す。 X:単結合手、 -CH —CO
2
CH ) CO
2 m
CH (R2) - CO -
— (CH ) -Y- (C (R3) (R4) ) —CO
2 P q
— NH— CO 又は— N (R5)—CO を表す。
上記の Xの各定義において左端に記載した結合手は R1との結合を表す。 m=l 3の整数を表す。
p=0 2の整数を表す。
q=0 2の整数を表す。
Y:— O 又は SO を表す。
2
R2：フエ-ル又は低級アルキルを表す。
R3 R4:各々独立して、水素原子又は低級アルキル を表す。
R5:低級アルキルを表す。
但し、 R1で表される基の環部分はナフチリジン又はその一部が飽和されたもの ではない。また、 Xが、 -CH—又は— CO であるとき、 R1はナフチルで
2
はない。]
で示されるァリールアルキルアミンィ匕合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。 また、前記一般式 [I]で示されるァリールアルキルアミンィ匕合物又はその薬理的に 許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、前記化合物 [I]又はその薬理的に許容しうる塩の有効量を患者に投与するこ とからなる治療又は予防方法、前記化合物 [I]又はその薬理的に許容しうる塩を有効 成分として含む医薬組成物の製造のための使用に関する。また、前記化合物 [I]又 はその薬理的に許容しうる塩、並びにその製造方法に関する。 課題を解決するための手段
本発明の目的化合物 [I]には、光学異性体が複数存在し得る（例えば、化合物 [I] のうち、 nが 2又は 3である場合には、含窒素環構造部分の 3位炭素原子を不斉中心 とする光学異性体が存在する。 ) o本発明は、これら異性体のいずれをも含み、また、 その混合物をも含むものである。 [0007] 本発明にお！/、て、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル基、 低級アルコキシ、低級アルキルァミノとしては、炭素数 1〜6の直鎖状または分岐鎖状 のものが挙げられ、とりわけ炭素数 1〜4のものが挙げられる。
また、低級アルカノィル、低級アルカノィルァミノとしては、炭素数 2〜7、とりわけ炭 素数 2〜5のものが挙げられる。
低級アルカノィルとしては、低級アルキル CO 又は低級シクロアルキル CO— のいずれも含まれる。
低級シクロアルキル、低級シクロアルケニルとしては、炭素数 3〜8、とりわけ炭素数 3〜6のものが挙げられる。
低級アルキレンとしては、炭素数 1〜6、とりわけ炭素数 1〜4の直鎖状または分岐 鎖状のものが挙げられる。
低級アルケニル、低級ァルケ-レンとしては、炭素数 2〜7、とりわけ炭素数 2〜5の ものが挙げられる。
さらにハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。 また、置換基を有していてもよいアミノ基としては、環状アミノ（1—ピロリジ -ル、 1— ピペリジル、 1ーピぺラジュル、 4 モルホリニル等）が含まれる。
[0008] 本発明の目的化合物 [I]にお 、て、 Arで表される「置換基を有して 、てもよ 、ァリ ール」のァリール部分としては、単環式もしくは二環式ァリールが挙げられる。
具体的には、例えば、フエ-ル、ナフチルなどが挙げられる。
Arで表される「置換基を有して 、てもよ 、ヘテロァリール」のへテロァリール部分と しては、異項原子 (酸素原子、硫黄原子及び窒素原子力 選ばれる）を 1〜2個含む 単環式 5〜6員複素環とベンゼン環とが縮合してなる二環式複素環基が挙げられる。 具体的には、例えば、ベンゾチェ-ルなどが挙げられる。
[0009] Arで表される「置換基を有して 、てもよ 、ァリール」又は「置換基を有して 、てもよ いへテロァリール」における置換基としては、ハロゲン 、 Cl、 Br等）、ヒドロキシ、シ ァ入ハロ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ等が挙 げられる。
これらのうち、低級アルコキシ基 (メトキシ、エトキシなど）、低級アルキル (メチル等） などが好適である。
[0010] R1で表される「置換基を有して ヽてもよ ヽ環式炭化水素基」の環式炭化水素基部 分としては、例えば、一部又は全部が飽和していてもよい、炭素数 3〜： L 1の単環もし くは二環式炭化水素基が挙げられる。
具体的には、例えば、フエ-ル、シクロへキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シ クロプロピルなどの炭素数 3〜7の単環式炭化水素基、及びインダニル、インデュル、 ナフチル、テトラヒドロナフチルなどの炭素数 9〜11の二環式炭化水素基等が挙げら れる。
これら環式炭化水素基のうち、フ ニル、シクロへキシル などの単環式炭化水素 基、及び、インダニル、インデュルなどの二環式基炭化水素基が好適である。
これらのうち、単環式炭化水素基がより好ましぐとりわけフエ-ル及びシクロプロピル 等が好ましい。
[0011] R1で表される「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」の複素環基部分としては、 窒素原子、酸素原子及び硫黄原子力ゝら選ばれる異項原子を 1個以上含む、飽和もし くは不飽和の単環もしくは二環式複素環が挙げられる。
単環式のものとしては、飽和又は不飽和の一個の 5〜7員環力 なる複素環であつ て、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1〜4個の異項原子を含むもの 等が挙げられる。
また二環式のものとしては、飽和又は不飽和の 2個の 5〜 7員環が 2個縮合してなる 複素環であって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1〜6個の異項原 子を含むもの等が挙げられる。
単環式のものとしては、具体的には、例えば、ピロリジ -ル、イミダゾリジ -ル、ピラゾ リジニル、ォキソラ -ル、チオラ-ル、ピロリニル、イミダゾリ-ル、ピラゾリ-ル、ピロリ ル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、フリル、ォキサゾリル、イソォキ サゾリル、ォキサジァゾリル、チェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、 ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、 ピラジ -ル、ピリダジ -ル、ピラ -ル、パーヒドロアゼピ -ル、パーヒドロチアゼピ -ル、 これらの一部又は全部が飽和している環式基、及び、これらのヘテロ原子 (N又は S) が酸化された環式基 (ピリジル— N—ォキシドなど)などの単環式基が挙げられる。 これらのうち、ピロリル、チェニル、チアゾリル、ピぺラジュル、ピリジル、ピリミジ -ル 、ピラジュル、ピリダジ -ルなどが好適である。
また、二環式のものとしては、例えば、インドリ-ル、イソインドリ-ル、インドリル、ィ ンダゾリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリァゾリル、ベンゾチアゾリル、 ベンゾキサゾリル、ベンゾジォキソラニル、ベンゾチェニル、ベンゾフリル、チエノピリ ジル、チアゾロピリジル、ピロ口ピリジル、ピロ口ピリミジニル、シクロペンタピリミジニル 、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジュル、シンノリニル、ク ロマ-ル、イソクロマ-ル、ベンゾチアジナ -ル、これらの一部又は全部が飽和してい る環式基、及び、これらのヘテロ原子 (N又は S)が酸ィヒされた環式基などの二環式 基が挙げられる。
これらのうち、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリァゾリル、ベンゾチェ-ル、 キノリル、フタラジュル、ベンゾチアジナ-ルなどが好適である。
R1で表される「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」の複素環基部分としては、 上記単環式及び二環式のもののうち、単環式のものがより好ましい。
[0012] R1で表される「置換基を有して 、てもよ 、環式炭化水素基」又は「置換基を有して いてもよい複素環基」における置換基としては、例えば、以下の置換基群 Q1のもの が挙げられる。
[0013] <置換基群 Ql >
•ハロゲン（Cl、 F、 Br、 I等）
•シァノ
· -卜 π
•ォキソ基
'ヒドロキシ
•力ノレボキシ
.置換基されて 、てもよ 、低級アルキル
(ハロゲン、シァ入ニトロ、ォキソ、カルボキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及びハロ 低級アルコキシ等力 選択される 1又は複数の基で任意に置換されていてもよい。 ) .置換基されて 、てもよ 、低級アルコキシ
(ノヽロゲン、シァ入ニトロ、ォキソ、カルボキシ及びヒドロキシ等力 選択される 1又は 複数の基で任意に置換されていてもよい。 )
'置換されていてもよいアミノ
(低級アルキル、ハロ低級アルキル等カゝら選択される基でモノ—又はジ―置換されて いてもよい。 )
'置換されていてもよい 5〜6員単環式複素環基 (テトラゾール、ピリダジ -ル、又はこ れらの一部が飽和された環式基等）
(ノヽロゲン、シァ入ニトロ、ォキソ、カルボキシ、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロ低級ァ ルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ及びァシル等カゝら選択される 1又は複 数の基で任意に置換されていてもよい。 )
.置換されて 、てもよ 、フエ-ノレ
(ノヽロゲン、シァ入ニトロ、ォキソ、カルボキシ、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロ低級ァ ルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ及びァシル等カゝら選択される 1又は複 数の基で任意に置換されていてもよい。 )
'ァシル
〔例えば、置換されて 、てもよ 、低級アルカノィル
(ノヽロゲン、シァ入ニトロ、ォキソ、カルボキシ及びヒドロキシ等力 選択される 1又は 複数の基で任意に置換されていてもよい）；
置換されて 、てもよ 、低級シクロアルキルカルボ-ル
(ノヽロゲン、シァ入ニトロ、ォキソ、カルボキシ及びヒドロキシ等力 選択される 1又は 複数の基基で任意に置換されていてもよい）；
置換されて 、てもよ 、低級アルキルスルホ-ル
(ノヽロゲン、シァ入ニトロ、ォキソ、カルボキシ及びヒドロキシ等力 選択される 1又は 複数の基基で任意に置換されていてもよい）；
エステル化されたカルボニル
(ノヽロゲン、シァ入ニトロ、ォキソ、カルボキシ及びヒドロキシ等力 選択される 1又は 複数の基で任意に置換されて 、てもよ 、低級アルコキシカルボ-ル； D—グルクロン 酸の 2位ヒドロキシの水素を除去した基で置換されたカルボニル等）；
置換されていてもよい脂肪族 5〜6員含窒素複素環基— CO—
(ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モル ホリノカルボ-ル等）
(ハロゲン；シァノ；ォキソ；ヒドロキシ；力ノレボキシ；
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ又はハロ低級アルコキシなどで置 換されて!/、てもよ!/、低級アルキル；力ルバモイル；低級アルキルスルホ-ル；及び低 級アルキルスルホニルァミノ力 選択される 1又は複数の基で任意に置換されて 、て もよい。）；
置換されて 、てもよ 、力ルバモイル
(以下の置換基群 Q2から選択される基でモノ 又はジ—置換されていてもよい。 )； 及び；
置換されて 、てもよ 、アミノスルホ -ル
(以下の置換基群 Q2から選択される基でモノ 又はジ—置換されていてもよい。 )； 等。〕
<置換基群 Q2>
置換されて 、てもよ 、低級アルキル
〔ハロゲン；ヒドロキシ；カルボキシ；ァリール（フエ-ル等）；低級シクロアルキル；低級 アルコキシ；モノ一又はジ 低級アルキルアミノ；低級アルカノィルァミノ；ォキソ等で 置換されて 、てもよ 、脂肪族含窒素 5〜6員複素環基 (ピロリジ -ル、ピベリジニル、 モルホリニル等）；及び；ァシル（低級アルカノィル、低級アルコキシカルボニル、カル バモイル、モルホリノカルボ-ル等）；等力 選択される 1又は複数の基で任意に置換 されていてもよい。〕；
置換されて 、てもよ 、低級シクロアルキル
(ヒドロキシ；ヒドロキシ低級アルキル；及び；ォキソ等で置換されて 、てもよ 、脂肪族 含窒素 5〜6員複素環基 (ピロリジニル、ピベリジ-ル、モルホリニル等）；等から選択 される 1又は複数の基で任意に置換されていてもよい。 )；
置換されて!、てもよ 、脂肪族含窒素 5〜6員複素環基 (ピベリジ-ル等） 〔低級アルキル及びァシル (低級アルカノィル、低級アルキルスルホニル、低級アル コキシカルボ-ル、モノ又はジ低級アルキルアミノスルホ -ル、モノ又はジ低級アルキ ルァミノカルボ-ル等)など力 選択される 1又は複数の基で任意に置換されて 、て もよい。〕；及びテトラヒドロビラ-ル。
[0015] R1が、置換基を有して!/、てもよ 、フエ-ルである場合、置換基は、カルボキシ、ハロ ゲン (F、 C1など）、非置換又は置換低級アルキル (カルボキシ低級アルキル、ハロ低 級アルキルなど）、非置換又は置換低級アルコキシ (ノヽ口低級アルコキシ等）、ァシル (低級アルキルスルホ -ル、力ルバモイル、ヒドロキシ低級アルキル力ルバモイル、低 級アルキルアミノスルホ -ル、モノ—又はジ—低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ スルホニル等）、又は置換されていてもよい 5〜6員単環式複素環基 (テトラゾール又 はその一部が飽和された環式基等)等であることが望ま U、。
[0016] R2で表される「低級アルキル」としては、メチル又はェチルが好適である。
R3及び R4で表される「低級アルキル」としては、メチル又はェチルが好適である。 R5で表される「低級アルキル」としては、メチル又はェチルが好適である。
[0017] 本発明の化合物 [I]のうち、好ましいィ匕合物としては、以下の部分構造：
Figure imgf000011_0001
を有する化合物、 すなわち、 一般式〔I e〕
Figure imgf000011_0002
〔式中の記号は、前記と同一意味を有する。〕
で表される化合物が挙げられる。
[0018] さらに好ましい化合物群としては、 Xが単結合手、 CO 又は一（CH ) — CO—
2 m である化合物群が挙げられる。より好ましい化合物としては、 nが 1又は 2であり、 が 単結合手、—CO 又は一（CH ) 一 CO である化合物群が挙げられる。
2 m
あるいはまた、 nが 2であり、 Xが単結合手である化合物群が挙げられる。 さらに、前記いずれかの化合物群において、 Arが置換基を有していてもよい ァリールである化合物群が挙げられる。
さらに、前記いずれかの化合物群において、 Arが置換基を有していてもよいフエ- ル又は置換基を有して 、てもよ 、ナフチルである化合物群が挙げられる。
さらに、前記いずれかの化合物群において、 Arが、ハロゲン、ヒドロキシ、シァ入ハ 口低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルキルチオ力 選択さ れる基で任意に置換されて 、てもよ 、基である化合物群が挙げられる。
さらに、前記いずれかの化合物群において、 Arが、低級アルキル及び低級アルコ キシ力 選択される基で任意に置換されて 、てもよ 、基である化合物群が挙げられ る。
さらに、前記いずれかの化合物群において、 R1で表される基の環部分が環式炭化 水素基である力 又は単環式複素環基である化合物群が挙げられる。
さらに、前記いずれかの化合物群において、 R1で表される基の環式基部分力 以 下の（i) (ii)又は (iii)である化合物群が挙げられる。
(i)一部又は全部が飽和して 、てもよ 、炭素数 3〜11の単環もしくは二環式炭化水 素基；
(ii)飽和又は不飽和の一個の 5〜7員環力 なる複素環であって、窒素原子、酸素原 子及び硫黄原子から選ばれる 1〜4個の異項原子を含む単環式複素環基;又は
(iii)飽和又は不飽和の 2個の 5〜7員環が 2個縮合してなる複素環であって、窒素原 子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1〜6個の異項原子を含む二環式複素環 基。
さらに、前記いずれかの化合物群において、 R1で表される基の環式基部分力 以 下の ω (ϋ)又は (m)である化合物群が挙げられる。
(i)フエ-ル、シクロへキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、インダ -ル、インデュル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、及びこれらの一部又は全部が飽 和している基力 選択される単環もしくは二環式炭化水素基；
(ii)ピロリジ -ル、イミダゾリジニル、ビラゾリジ-ル、ォキソラエル、チオラニル、ピロリ -ル、イミダゾリ-ル、ビラゾリ-ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリァゾリル、テ トラゾリル、フリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、ォキサジァゾリル、チェニル、チア ゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジル、ピぺラジュル、モルホリニル、チ オモルホリニル、ピリジル、ピリミジ -ル、ピラジ -ル、ピリダジ -ル、ピラ -ル、パーヒド ロアゼピ -ル、パーヒドロチアゼピ -ル、これらの一部又は全部が飽和された基、及 び、これらのヘテロ原子 (N又は S)が酸化された基力も選択される単環式複素環基； 又は
(iii)インドリ-ル、イソインドリ-ル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、ベンズイミ ダゾリル、ベンズトリァゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジォキソラ ニル、ベンゾチェニル、ベンゾフリル、チエノピリジル、チアゾロピリジル、ピロ口ピリジ ル、ピロ口ピリミジニル、シクロペンタピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニ ル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾチ アジナニル、これらの一部又は全部が飽和された基、及び、これらのヘテロ原子 (N 又は S)が酸化された基から選択される二環式複素環基。
[0020] 本発明の化合物 [I]は、遊離の形でも、薬理的に許容し得る塩の形でもよい。
薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又は臭 化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シユウ酸塩、クェン酸塩、メタン スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩の 如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には 塩基との塩 (例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の 如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
本発明の化合物 [I]又はその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或 いは水和物等を!、ずれも含むものである。
[0021] 本発明の目的化合物〔I〕（とりわけ化合物〔I e〕）又はそのその薬理的に許容し得 る塩は優れた CaSR活性化作用を有する。本発明の目的化合物を有効成分として含 有する医薬組成物は、 CaSRの活性化および/又は PTHの産生抑制（および/又は これらを介した PTHの血中レベル低下）により病態の改善が見込まれる疾患〔例えば 、副甲状腺機能亢進症 (原発性副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症 及び異所性副甲状腺機能亢進症等)等〕の治療又は予防のための医薬における有 効成分として有用である。
[0022] 本発明の目的化合物 [I]又はその薬理的に許容しうる塩は、 CaSRに対して優れた 活性化作用を有する。また、 CaSRに対して高い選択性を有する。
また、本発明の目的化合物 [I]又はその薬理的に許容しうる塩は、その CaSRに対 する活性ィ匕作用を介して、 PTHの産生を抑制し、生体内において PTHの血中レべ ルを低下させる等、種々の薬効を発揮する。従って、本発明の目的化合物 [I]又はそ の薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物は、 CaSRの活性ィ匕 のために使用できる。また、該医薬組成物は、 PTHの産生を抑制するために使用で きる。また生体内において PTHの血中レベルを低下させるために使用できる。また、 該医薬組成物は、 CaSRの活性ィ匕および/又は PTHの産生抑制（および/又はこれ らを介した PTHの血中レベル低下）により病態の改善が見込まれる疾患の治療又は 予防のために使用できる。
[0023] CaSRに対する活性ィ匕作用を有する化合物は、例えば、例えば、 WO93/04373 、 W094/18959, W095/11221, W096/12697, WO97/41090, W09 8/01417、 WO03/99814及び WO03/99776【こ記載されて!ヽるよう【こ、血中 P TH濃度の低下を通じて抗副甲状腺機能亢進作用を示すことが知られている。
[0024] 従って、本発明の目的化合物 [I]又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として 含有する医薬組成物は、 CaSRの活性化および/又は PTHの産生抑制（および/又 はこれらを介した PTHの血中レベル低下）により病態の改善が見込まれるこれら疾患 、すなわち副甲状腺機能亢進症 (原発性副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機 能亢進症及び異所性副甲状腺機能亢進症等)などの治療又は予防のために使用で きる。
[0025] 本発明の化合物 [I]又はその薬理的に許容しうる塩の有効量を患者に投与する方 法、本発明の化合物 [I]又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含む医薬 組成物の製造のための使用も、前記目的に適用され、本発明に含まれる。
[0026] 本発明の化合物の CaSRに対する活性化作用及び PTH産生抑制作用等の薬理 学的効果は、既知方法 (W097Z37967、 WO93/04373, W094/18959, W O97/41090, Nemeth et al, Proc.Natl.Acad.Sci USA, 95:4040—4045, 1998;Racke and Nemeth, J.Physiol., 468:163- 176, 1993；及び Nemeth et al, J.Pharmacol. Exp.T her. 308:627-635, 2004)、もしくはそれらと同等の方法により確認できる。
[0027] また、 PTH産生抑制作用の試験のためには、例えば、ラットの副甲状腺細胞を用 いて被験化合物の作用をアツセィする方法を好適に用いることができる。
この方法は、以下のような工程を含む。
(i) ラットの初代培養副甲状腺細胞を調製する。
(ラットから副甲状腺細胞採取してこれを初代培養する。 )
(ii) (0の細胞を低いカルシウム濃度の条件の下〔例えば Ca濃度が約 1. 5mM以下 (好ましくは 1. 15mM以下）の培地等の中で〕、種々の濃度の被験物質の存在下 (あ るいは、被験物質の存在下及び非存在下)でインキュベーションする。
(iii)種々の濃度の被験物質の存在下での PTH産生レベルを比較する。
(あるいは、被験物質の存在下と非存在下での PTH産生レベルを比較する。 )
(iv) (iii)の結果から、 PTH産生に対する被験物質の作用（抑制作用又は増強作用） の強さもしくは作用の有無を判定する。
[0028] より詳細には、後記実験例 2の記載と同様にして実施できる。
この方法によれば、大動物（ゥシ等）の副甲状腺細胞を用いる従来の方法と比べて 、細胞の調製が容易である。また、適度な長さの時間のインキュベーションのもとで P TH産生の変化を見ることができるので、安定かつ効率的に試験を実施できる。また 多数の被験物質の試験が可能である。
さらに、インビボ試験で通常用いられる病態モデルと同じ動物（ラット）の細胞を用い ることにより、生体内で強い効果を示す物質を選別するために有利である。
[0029] 生体内における PTHレベル低下作用は、既知の動物モデル (副甲状腺機能亢進 症の病態モデル等）を用いたインビボ試験により検出することができる。
力かる動物モデルとしては、例えば、ラットアデニンモデル、ラット 5Z6腎摘（腎臓 摘出）モデルなどが適用でき、より具体的には例えば、後記実験例 3及び 4に記載の 方法等を適用することができる。
[0030] 本発明の化合物 [I]又はその薬理的に許容しうる塩を、有効成分として医薬用途に 使用する場合、投与方法に応じた不活性な担体とともに用い、慣用の医薬製剤 (錠 剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、乳液、注射剤、点滴剤等)として製剤 化して用いることができる。力かる担体としては、例えば、一般的な医薬において許 容される結合剤 (アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、ポリビュルピロリドン等）、賦形剤 (乳糖、砂糖、コーンスターチ、ソルビット等）、滑沢剤 (ステアリン酸マグネシウム、タ ルク、ポリエチレングリコール等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）などが挙げられる。 注射剤や点滴剤とする場合は、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液など を用いて製剤化することができる。
[0031] 本発明の化合物 [I]又はその薬理的に許容しうる塩を、医薬用途に使用する場合 の投与方法は、特に限定されず、一般的な経口もしくは非経口的な方法 (静脈内、 筋肉内、皮下、経皮、経鼻、その他経粘膜、経腸など)を適用することができる。 本発明の化合物 [I]又はその薬理的に許容し得る塩を、医薬用途に使用する場合 の投与量は、有効成分とする化合物のポテンシーゃ特性に応じ、薬効を発現するの に十分な有効量の範囲で、適宜設定すればよい。投与量は、投与方法、患者の年 令、体重、状態によっても異なる力 一般的な投与量、例えば 1日当たり、 0.001〜3 OOmgZkgの範囲で適切な量に設定される。
[0032] 本発明の目的化合物 [I]は、下記〔A法〕、〔B法〕、〔C法〕、〔D法〕、〔E法〕、〔F法〕 により製造することができる力 これらに限定されるものではない。
[0033] 〔A法〕
Figure imgf000016_0001
(式中、 z1は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。 ) 本発明の目的化合物 [I]のうち、 Xが単結合手である一般式〔I-a〕で示される化合 物は、例えば以下のようにして製造することができる。
まず、一般式〔11〕で示される化合物またはその塩を、一般式〔12〕で示される化合 物と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化 合物〔I-a〕を製造することができる。 [0034] Z1で表される反応性残基としては、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルォキシ 基、ァリールスルホニルォキシ基等の慣用の反応性残基を好適に用いることができる 力 とりわけハロゲン原子が好ましい。
化合物〔11〕の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩が使用できる 前記 A法における反応は、例えば以下の反応 Al、反応 A2のようにして実施するこ とがでさる。
[0035] 反応 A1：
化合物〔11〕又はその塩と化合物〔12〕との反応は、例えば適当な溶媒中、触媒及 び塩基の存在下に実施することができる。
触媒としては、パラジウム触媒〔例えば、酢酸パラジウム、トリスジベンジルデンァセト ンジパラジウム等〕を好適に用いることができる。
また、反応促進のために、トリフエ-ルホスフィン、 BINAP (2,2し bis(di- phenylphosp hino-l,l'-binaphthyl))、ビフエ-ルー 2—ィル一ジ一 tertブチルホスファンなどの 3価 リン化合物 等を添加してもよい。特に、触媒として、配位子のない 2価のパラジウム 触媒 (酢酸パラジウムなど）を用いるときは、 3価リン化合物を添加する。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム (Cs CO )、ナトリウムブトキシド、アルカリ金属
2 3
アミド（リチウムへキサメチルジシラジド、カリウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムへ キサメチルジシラジドなど)等を好適に用いることができる。
[0036] 本反応は、 0〜150°C、とりわけ室温〜 120°Cで好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよぐ例えば tert-ブタノー ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、 1-メチル -2-ピロリジノン、 1,2-ジメトキシ ェタン、ジグリム、キシレン 又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。
[0037] 反応 A2 :
化合物〔11〕又はその塩と化合物〔12〕との反応は、例えば適当な溶媒中、塩基の 存在下に実施することができる。
力かる塩基としては、無機塩基 (例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金 属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムブトキシド、ナトリ ゥムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド等)又は有機塩基 (例えば、トリェチル ァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルァユリ ン、ジメチルァミノピリジン等)等を好適に用いることができる。
[0038] 本反応は、 20〜200°C、とりわけ 70〜140°Cで好適に進行する。
溶媒としては、ァセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 n- プロピルアルコール、 tert-ブタノール、アセトン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、ジメチル スルホキシド、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン、酢酸ェチル、トルェ ン、塩化メチレン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、 1,3-ジメ チル -2-イミダゾリジノン、 1-メチル -2-ピロリジノン、 1,2-ジメトキシェタン、ジグリム、キ シレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。
[0039]
Figure imgf000018_0001
(式中、記号は前記と同一意味を有する。 )
本発明の目的化合物 [I]のうち、 Xが— CH—である一般式〔I-b〕で示される化合
2
物は、例えば以下のようにして製造することができる。
まず、一般式〔11〕で示される化合物またはその塩を、一般式〔13〕で示される化合 物と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化 合物〔I-b〕を製造することができる。
[0040] 化合物〔11〕の塩としては、前記と同様の塩が使用できる。
化合物〔11〕又はその塩と化合物〔13〕との反応は、適当な溶媒中、還元剤の存在 下に実施することができる。
還元剤としては、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シ ァノ水素化ホウ素ナトリウム等を好適に用いることができる。
また、反応促進のために、酢酸、プロピオン酸などの有機酸等を添加するとよい。
[0041] 本反応は、 0〜60°C、とりわけ 20〜40°Cで好適〖こ進行する。 溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよぐ例えば、ァセトニトリ ル、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン、酢酸ェチル、トルエン、塩化メ チレン、ジクロロエタン、クロ口ホルム、 1,2-ジメトキシェタン、キシレン又はこれらの混 合溶媒を適宜用いることができ、これらのうち、とりわけ塩化メチレンを好適に用いるこ とがでさる。
[0042] 〔c法〕
■■ R1— X1— Z2 [14a]
H卜に ~ N /Ar
\ ！ J
CH3
Figure imgf000019_0001
-c]
〔式中、 X1は、 -CO-, - (CH ) -CO-, -CH(R2) -CO-,
2 m
— (CH ) -Y-(C(Rd) (R4)) —CO—、又は— N(R&)— CO—を表し、他の記号
2 P q
は前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物 [I]のうち、 Xが— CO— —（CH ) -CO-, -CH(R2)-
2 m
CO— （CH ) -Y-(C(R3) (R4)) —CO—、又は
2 P q
-N(R5)—CO—である一般式〔I_c〕で示される化合物は、例えば以下のようにして 製造することができる。
まず、一般式〔11〕で示される化合物またはその塩を、一般式〔14a〕又は〔14b〕で 示される化合物と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすること により目的化合物〔I-c〕を製造することができる。
[0043] 化合物〔11〕の塩としては、前記と同様の塩が使用できる。
化合物〔11〕又はその塩と化合物〔14a〕との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在 下に実施することができる。
力かる塩基としては、有機塩基 (例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルアミ ン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン等）等を 好適に用いることができる。
本反応は、—20 50°C、とりわけ 10 30°Cで好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよぐ例えば、ァセトニトリ ル、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン、酢酸ェチル、トルエン、塩化メ チレン、ジクロロエタン、クロ口ホルム、 1,2-ジメトキシェタン、キシレン又はこれらの混 合溶媒を適宜用いることができる。
[0044] また、化合物〔11〕又はその塩と化合物〔14b〕との反応は、適当な溶媒中、縮合剤 の存在下、必要に応じ添加剤及び Z又は塩基の存在下又は非存在下に実施するこ とがでさる。
縮合剤としては、 O ベンゾトリアゾール 1—ィル一 N, N, Ν' , Ν'—テトラメチル ゥ口-ゥムへキサフルォロホスフェート、 DCC (ジシクロへキシルカルボジイミド）、 ED C (l ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド）、クロロギ酸エステ ル類（例えば、クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソブチル）、カルボ-ルジイミダゾール 等を好適に用いることができる。
また、反応を促進させるために、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール、 1—ヒドロキシスク シンイミドなどの添加剤や、塩基を上記縮合剤とともに添加することもできる。
力かる塩基としては、有機塩基 (例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルアミ ン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン等）、炭 酸アルカリ金属 (炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)等を好適に用いることができる。 本反応は、 0〜100°C、とりわけ 20〜50°Cで好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよぐ例えば、ァセトニトリ ル、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン、酢 酸ェチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、 Ν,Ν-ジメチルァセト アミド、 1,3-ジメチル -2-イミダゾリジノン、 1-メチル -2-ピロリジノン、 1,2-ジメトキシエタ ン、キシレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。
[0045] 画
Figure imgf000020_0001
[ 1 1 I [ l-d ]
〔式中の記号は、前記と同一意味を有する。〕 本発明の目的化合物 [I]のうち、 Xが— NH— CO—である一般式〔I-d〕で示される 化合物は、例えば以下のようにして製造することができる。
まず、一般式〔11〕で示される化合物またはその塩を、一般式〔15〕で示される化合 物と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化 合物〔I-d〕を製造することができる。
[0046] 化合物〔11〕の塩としては、前記と同様の塩が使用できる。
化合物〔11〕又はその塩と化合物〔15〕との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下 又は非存在下に実施することができる。
力かる塩基としては、無機塩基 (例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金 属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムブトキシドなどの アルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムなどの水酸ィ匕アルカリ金 属等)又は有機塩基 (例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メ チルモルホリン、ピリジン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン等）等を好適に用 いることがでさる。
[0047] 本反応は、 0〜60°C、とりわけ 10〜30°Cで好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよぐ例えば、ァセトニトリ ル、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン、酢 酸ェチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、 Ν,Ν-ジメチルァセト アミド、 1,3-ジメチル -2-イミダゾリジノン、 1-メチル -2-ピロリジノン、 1,2-ジメトキシエタ ン、キシレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。
[0048] 〔Ε法〕
Figure imgf000021_0001
[ 21 [ 23 ] [ 24 ] [ l-a ]
(式中、記号は前記と同一意味を有する。 )
目的化合物〔ト a〕は、例えば以下のようにして製造することもできる。
まず、一般式〔21〕で示される化合物又はその塩を、一般式〔22〕で示される化合物 と反応させ、一般式〔23〕で示される化合物を得る。これを、酸化反応に付し、一般式 〔24〕で示される化合物を得る。化合物〔24〕を一般式〔25〕で示される化合物又はそ の塩と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的 化合物〔I-a〕を製造することができる。
[0049] 化合物〔21〕及び〔25〕の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩が 使用できる。
[0050] E法における各反応は以下のように実施することができる。
化合物〔21〕又はその塩と化合物〔22〕との反応は、適当な溶媒中、銅試薬の存在 下に実施することができる。
銅試薬としては、酢酸銅等を好適に用いることができる。
また、反応を促進させるため、塩基を添加する。力かる塩基としては、例えば、トリエ チルァミン、ピリジン等を好適に用いることができる。
また、系内に水が混入すると反応速度が低下するので、それを防ぐため、反応系内 には、モレキュラーシーブ 4Aなどの脱水剤を添カ卩してもよ!、。
[0051] 本反応は、 0〜40°C、とりわけ 10〜30°Cで好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよぐ例えば、塩化メチレン 、ジクロロェタン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができ、とりわけ塩化メチレン が好適である。
[0052] 化合物〔23〕の酸化反応は、常法により実施でき、例えば、適当な溶媒中、酸化剤 の存在下に実施することができる。
酸化剤としては、塩化ォキサリル—ジメチルスルホキシド、サルファトリオキシドピリジ ン錯体などを好適に用いることができる。
[0053] 本反応は、 70〜40°C、とりわけ—70〜20°Cで好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよぐ例えば、酸化剤として
、塩ィ匕ォキサリル一ジメチルスルホキシドを用いる場合は、塩化メチレンなどを好適に 用いることができ、酸化剤として、サルファトリオキシドピリジン錯体を用いる場合は、 ジメチルスルホキシドを好適に用いることができる。
[0054] 化合物〔24〕と化合物〔25〕又はその塩との反応は、前記 B法における化合物〔11〕 と化合物〔13〕との反応と同様にして実施できる。 [0055] 〔F法〕
Figure imgf000023_0001
(式中、記号は前記と同一意味を有する。 )
目的化合物〔I_b〕は、例えば以下のようにして製造することもできる。
まず、一般式〔21〕で示される化合物又はその塩を、前記化合物〔13〕と反応させ、 一般式〔26〕で示される化合物を得る。これを、酸化反応に付し、一般式〔27〕で示さ れる化合物を得る。化合物〔27〕を前記化合物〔25〕又はその塩と反応させ、所望に より生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物〔I-b〕を製造するこ とがでさる。
[0056] F法における各反応は以下のように実施することができる。
化合物〔21〕又はその塩と化合物〔13〕との反応は、前記化合物〔11〕と化合物〔13 〕との反応と同様にして実施できる。
化合物〔26〕の酸化反応は、前記化合物〔23〕の酸化反応と同様にして実施できる 化合物〔27〕と化合物〔25〕又はその塩との反応は、前記化合物〔24〕と化合物〔25 〕との反応と同様にして実施できる。
[0057] 〔原料化合物の製法〕
前記 A法、 B法、 C法及び D法における原料ィ匕合物である、化合物〔11〕は、例えば 以下のよう〖こして製造できる。
Figure imgf000024_0001
(式中、 Qはァミノ基保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。 )
[0058] まず、一般式〔31〕で示される化合物又はその塩を、前記化合物〔25〕又はその塩 と反応させ、一般式〔33〕で示される化合物を得る。
あるいはまた、化合物〔31〕を酸化反応に付して、一般式〔32〕で示される化合物を 得る。これを前記化合物〔25〕又はその塩と反応させ、化合物〔33〕を得る。
化合物〔33〕から、アミノ基保護基を除去することにより化合物〔11〕を製造すること ができる。
[0059] Qで表されるアミノ基保護基としては、 t ブトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカ ルボニル基、トリフルォロアセチル基、 9 フルォレ -ルメチルォキシカルボ-ル基隻 の慣用のアミノ基保護基をいずれも好適に使用できる。
[0060] 各反応は以下のように実施することができる。
化合物〔31〕と化合物〔25〕又はその塩との反応は、適当な溶媒中、無水トリフルォ ロメタンスルホン酸などの存在下及び塩基の存在下に実施することができる。かかる 塩基としては、例えば、ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基等を好適に用いる ことができる。
本反応は、 50°C〜室温、とりわけ 20°C〜室温で好適に進行する。 溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよぐ例えば、ァセトニトリ ル、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン、酢酸ェチル、トルエン、塩化メ チレン、ジクロロエタン、クロ口ホルム、 1,2-ジメトキシェタン、キシレン又はこれらの混 合溶媒を適宜用いることができ、とりわけ塩化メチレンを好適に用いることができる。
[0061] 化合物〔31〕の酸化反応は、前記化合物〔23〕の酸化反応と同様にして実施できる 化合物〔32〕と化合物〔25〕又はその塩との反応は、前記化合物〔24〕と化合物〔25 〕との反応と同様にして実施できる。
あるいは、縮合剤としてチタニウムテトライソプロボキシドなどを用い、還元剤として 水素化ホウ素ナトリウムなどを用いて実施することができる。
化合物〔33〕力ものアミノ基保護基 (Q)の除去は、常法により実施でき、例えば、適 当な溶媒中又は無溶媒で酸処理、塩基処理又は接触還元により実施することができ る。
[0062] nが 2又は 3の場合、化合物〔33〕及びィ匕合物〔11〕には、含窒素環の 3位炭素をキ ラル中心とする光学異性体が存在する。
光学活性な化合物〔33〕及びィ匕合物〔11〕は、ジァステレオマー混合物〔33〕から、 例えば、以下のようにして、製造することができる。
まず、化合物〔33〕を、ホスゲン類と反応させ、得られる生成物 (ジァステレオマー混 合物）を、必要に応じ結晶化及び/又はカラムクロマトグラフィーにて精製 ·分離するこ とにより、一般式〔34a〕及び一般式〔34b〕で示される光学活性な化合物を得る。 あるいはまた、生成するカルバモイルクロリドジァステレオマー混合物をアルコール (tert-ブタノールなど）と反応させて生じる力ルバメートジァステレオマー混合物をカラ ム分離することによつても、同様に光学活性体を得ることができる。
化合物〔34a〕又は化合物〔34b〕を H Oと反応させることにより、一般式〔33a〕及び
2
一般式〔33b〕で示される化合物を得る。
化合物〔33a〕又は化合物〔33b〕カもァミノ基保護基を除去することにより、一般式〔 11a]又は一般式〔 1 lb〕を製造することができる。
[0063] 化合物〔33〕とホスゲン類（トリホスゲン、ジホスゲン、カルボ-ルジイミダゾール、 4
-トロフエ-ルクロロホルメート等）との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に実 施することができる。 力かる塩基としては、有機塩基 (例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルアミ ン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン等）等を 好適に用いることができる。
本反応は、 40〜40°C、とりわけ 20°C〜室温で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよぐ例えば、ァセトニトリ ル、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン、酢酸ェチル、トルエン、塩化メ チレン、ジクロロエタン、クロ口ホルム、 1,2-ジメトキシェタン、キシレン又はこれらの混 合溶媒を適宜用いることができ、とりわけ、塩化メチレンを好適に用いることができる。
[0064] 化合物〔34a〕又は化合物〔34b〕と H Oとの反応は、適当な溶媒中、実施すること
2
ができる。
本反応は、室温〜 120°C、とりわけ 70〜100°Cで好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよぐ例えば、ァセトニトリ ル、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジェチルェ 一テル、ジォキサン、酢酸ェチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロェタン、クロロホ ルム、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、 1,3-ジメチル -2-イミダゾリジノン、 1-メチル -2-ピロリ ジノン、 1,2-ジメトキシェタン、キシレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができ る。
[0065] 化合物〔33a〕又は化合物〔33b〕力ものアミノ基保護基 (Q)の除去は、前記化合物 〔33〕からのアミノ基保護基の除去と同様にして実施できる。
その他、原料化合物は、既知方法及び Zまたは後記参考例に記載の方法と同様 にして製造できる。
また、前記製造方法 (A法、 B法、 C法、 D法、 E法、 F法）により製造される目的化合 物〔I〕は、さらに、後記実施例に記載の方法及び Zまたは既知方法又はそれらの組 合せによって、別の目的化合物〔I〕に構造変換することができる。
[0066] 上記のようにして製造される本発明の化合物 [I]もしくはその原料ィ匕合物は、遊離 のままあるいはその塩として単離され、精製される。塩は、通常用いられる造塩処理 に付すことにより製造できる。単離精製は、抽出、濃縮、結晶化、ろ過、再結晶、各種 クロマトグラフィーなど通常の化学的操作を適用して実施できる。 実施例
[0067] 以下、実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、これら実施例は本発明を 制限するものではない。
末尾の表 Al、表 A2、表 B、表 CD、表 EF、表 X、表 Y及び参考例表には、実施例 および参考例の化合物の化学構造式および物性値などを示す。
表中、 MS 'APCI(mZz)は、質量分析値（大気圧化学イオン化マススペクトル）を 表す。
また、本明細書中の略号
「Me」はメチル基、
「Et」ェチル基、
「Bu」はブチル基を各々表す。
[0068] 実験例 1 CaSR活性化作用：
CaSR発現細胞を用いたインビトロ試験
CaSRは G蛋白質共役型受容体（G protein-coupled receptor ;GPCR)の一員であ る。細胞外 Ca2+イオンやァゴニスト（CaSR活性ィ匕作用を有する化合物）等により細 胞の CaSRが刺激を受けて活性ィ匕されると、 G蛋白質 (Gq)を介してホスホリパーゼ C (PLC)が活性化され、細胞内カルシウム濃度が上昇する。
そこで、 CaSR発現細胞株を用い、細胞内カルシウム濃度変化を指標にして、 CaS Rに対する活性化作用を調べた。細胞株の取得およびこれを用いた試験は、より詳 細には、以下の（1)及び（2)のようにして行なった。
[0069] (1)ヒト CaSR発現細胞株の取得
ヒト腎臓由来の cDNAライブラリーから、 PCR法によりヒト CaSRをコードする cDNA 断片を取得した。
〔PCRに用いるプライマーは、ヒト CaSRに関する既知の核酸配列情報（GenBank/E MBL accession no. D50855； GenBank/EMBL accession no. NM000388 ;
Aidaら、 Biochem.Biophys.Res.Commun.ゝ 214: 524—529、 1995年；
Garrettら、 J.Biol.Chem.、 270: 12919-12925、 1995年等）
を基に設計して用いた。また、 CaSRをコードする cDNAは、全長を 3つの部分に分 けて取得した。〕
これら cDNA断片を適宜発現ベクターに接続して、機能的なヒト CaSRを動物細胞 で発現させるためのプラスミドを得た。
また、このヒト CaSR発現プラスミドを、 G a 16発現プラスミド〔G蛋白質の αサブュ- ット（ a 16)を発現させるためのプラスミド〕と共に、 CHO細胞にトランスフエクシヨン後、 ネオマイシン (G418)を含有する培地で選択し、安定発現細胞株を取得した。
得られた細胞株は、ヒトの CaSRと、 G蛋白質の α 16サブユニットを安定に発現した
[0070] (2)細胞内カルシウム濃度の測定
前記（1)で得られた CaSR発現細胞株を用い、被験化合物の存在下又は非存在 下で刺激した時の、細胞内カルシウム濃度の変化を、以下のように測定した。
まず、細胞をセルスクレーパーで回収後、 Hepes緩衝液〔10mM Hepes(7.3), 10mM glucose, 140mM NaCl, 5mM KC1, 2mM CaCl , ImM MgCl〕に 0.1%クレモフォアと 3 μ
2 2
M Fura-2を加えた溶液に懸濁し、これに各種濃度の被験化合物を添加した条件下（ 又は添加しない条件下）にて、 37°Cで 1時間、反応させた。
細胞を洗浄後、 Hepes緩衝液に懸濁したものをプレートに播き（96穴プレートに 1ゥ エルあたり細胞数約 2 X 10°)、 FDSS (Functional Drug Screening Sysytem;浜松ホト 二タス社)を用いて、蛍光強度（Ratio of 340/380nm)を検出することにより、細胞内力 ルシゥム濃度変化を測定した。
[0071] 被験化合物存在下で反応させた時の測定値 (細胞内カルシウム濃度変化)をもとに CaSR活性化能を確認した。
また、被験化合物各種濃度における測定値 (細胞内カルシウム濃度変化)から濃度 反 J心曲 (concentration/response curvesノ 描さ、 EC50値、 concentration of agonis t giving a half maximal response )を永めた。
[0072] 実験例 2 PTH産生抑制作用：
ラット副甲状腺細胞を用いたインビトロ試験
ラットの副甲状腺細胞の初代培養細胞を用い、以下のようなインビトロ試験により、 P TH産生に対する抑制作用を調べた。 [0073] (1)ラット副甲状腺細胞の分離と培養：
10週齢の雄性 CD (SD) IGSラット（系統 Crj、グレード SPF、 日本チヤ一ルス'リバ 一社) 36匹をエーテル麻酔にて安楽死させ、無菌的に副甲状腺が付いた状態で甲 状腺を摘出し、 ITS含有 DMEM/F— 12培地 (低 Ca)中にて保存した。摘出物から、 実体顕微鏡下で副甲状腺を分離し、同培地中に回収した。次に培地を捨て、カルシ ゥムおよびマグネシウムイオンを含有しないリン酸緩衝溶液 (PBS (―) )にて洗浄後、 コラゲナーゼ液〔1. 5mgZmlのコラゲナーゼタイプ IV(Gibco社、カタログ No.17104- 019)を含有する PBS (―)〕を 5ml添加し、 37°Cで 1時間振とうしながら消化した。消 化後、酵素液を捨て、シャーレ上にて副甲状腺をメスで手早く破砕後、これをコラゲ ナーゼ液 7mlで回収し、 37°Cで 90分振とうしながら再び消化した。
処理物をセルストレーナ一に通し、残渣を除去後、細胞を回収した。これを 5%FC S含有の ITS含有 DMEM/F— 12培地（低 Ca)で 2回洗浄後、同培地中に懸濁した 。細胞懸濁液中の副甲状腺細胞は、細胞密度が約 5xl04セル Zmlになるよう調製し た。これを 96穴プレートに播種（200 lZwell)し、 37°C、 COインキュベータ内で約
2
24時間培養した (前培養)。
[0074] 前記で用いる ITS含有 DMEM/F— 12培地 (低 Ca)は、以下のように調製した。 Ca 不含の DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium) (Gibco社、 カタログ No.21068 -028) 500mlと F— 12 (F- 12 nutrient mixture; G¾co社、 カタログ No.11765-054) 500 ml及ひ、ITS (insulin 5 μ g/ml、 transferrin 5 μ g/ml及び selenium 5ng/mlを含？ _?混揿リ (lTS+Premix;BD Biosciences社、カタログ No.35435) 10mlを混合した。これに HEPES (NACALAI TESQUE社、カタログ No.17547- 95) 3.5745g、 200mM L-グルタミン（Gibe o社、カタログ No.25030- 081) 10mlおよびペニシリン-ストレプトマイシン液（lOOxPenicil lin- Streptomycin, liquid ; G¾co社、カタログ No.15140- 122) lmlを溶解して、ろ過滅菌 後、使用した。この培地中の Ca濃度は約 0. 15mMとなる。
[0075] (2) PTH産生抑制作用の試験
ラット副甲状腺細胞を、前記（1)のように前培養した後、培地交換し、被験化合物 及び CaClを添カ卩した培地中で、 22〜24時間培養した（96穴プレート、 200 μ 1/well
2
) o培地としては、 FCSを含まない ITS含有 DMEM/F— 12培地（低 Ca)を基礎とし、 これに各種最終濃度になるよう被験化合物及び CaClを添加して用いた。被験化合
2
物を添加する場合、 Ca濃度は 1.15mMになるよう CaClを添加した。培養後、培養上
2
清を回収し、遠心分離により細胞等を除いた後、— 80°Cで保存した。
前記培養上清中の PTH (1— 84)を ELISA法にて測定し、 PTH産生値とした。 PT
H (1— 84)の測定は、測定キット（Rat Intact PTH ELISA kit ; Immutopics社、カタ口 グ No.60-2500)を用いて行った。
測定値 (PTH産生値)から、被験化合物の PTH産生阻害率を算定した。算定にお いては、便宜的に、 1.15mMCaCl含有培地（被験化合物無添加）で培養時の PTH
2
産生値 (A)を最大産生値とし、 2.15mMCaCl含有培地 (被験化合物無添加)で培養
2
時の PTH産生値 (B)を最小産生と設定し、以下の式から阻害率を求めた。
[0076] PTH産生阻害率（％) = { (A) - (1.15mMCaCl及び各種濃度の被験化合物存在
2
下での PTH産生値） }Z{ (A)— (B) }xlOO
(被験化合物添加時の PTH産生値が、最大産生レベルと同じである場合は、阻害率 0%、最小産生レベルと同じである場合は、阻害率 100%となる。 )
各種濃度の被験化合物存在下での PTH産生阻害率から、 IC 値を求めた。
50
IC 値は、濃度反応曲線プロッティング用ソフト（Graphpad PRISM 3.0 ;Graphpad S
50
oftware社）を用いて算出した。
[0077] 実験例 3 血中 PTHレベルに対する作用（I) :
ラットアデニンモデルでのインビボ試験
副甲状腺機能亢進症の動物モデルとして、ラットアデニンモデルを用い、以下のよ うなインビボ試験により、血中 PTHレベルに対する作用（血中 PTH低下作用）を調べ た。
ラットは、雄性 CD (SD) IGSラット（10週齢程度のもの）（系統 Crj、グレード SPF、 日本チヤ一ルス ·リバ一社)を用いた。
ラット入荷後 7日間の馴化期間を置いた後、食餌を通常食 (CRF1)力 アデニン食 (0.75%アデニン含有高リン低カルシウム食（CaO. 5%、Pil. 2%)；オリエンタルバ ィォサービス社にて飼料調製〕に変更し、 2週間飼育した。 2週間後に各個体よりェ 一テル麻酔下で血液（250 1)をへパリン血として採取した。採血は、頸静脈から 25 G (0.50x25mm)の針を用いて行ない、採血後は圧迫止血した。採取した血液は、 120 OOrpmで 3分間遠心分離した後に、上清を血漿サンプルとして回収した。
[0078] 採取した血漿中の PTH (PTH (1— 84) )を ELISA法にて測定した。
PTH (1— 84)の測定は、前記実験例 2 (2)項記載と同様に行なった。
測定結果をもとに、血中 PTH濃度が十分に上がった個体を選抜し、各群の血中 P TH濃度が均一になるように群分けして、試験に供した。
[0079] 翌日、被験化合物の投与前に、前採血 (400 μ 1)した後、被験物質を経口投与した 。投与後、 1、 4及び 24時間後に各 400 1ずつ採血し、遠心分離で得られた血漿を- 80°C (又は- 20°C)にて保存した。
保存サンプルについて、血漿中 PTHを測定した。
PTHの測定は前記と同様に実施した。
この方法にて、被験化合物による血中 PTHレベル低下作用を確認した。
[0080] 実験例 4 血中 PTHレベルに対する作用（Π)：
ラット 5Z6腎摘モデルでのインビボ試験
副甲状腺機能亢進症の動物モデルとして、ラット 5Z6腎摘モデルを用い、以下の ようなインビボ試験により、血中 PTHレベルに対する作用（血中 PTH低下作用）を調 ベた。
[0081] まず、 5Z6腎摘モデル動物は、以下のようにして作製した。
ラットは、雄性 CD (SD) IGSラット（10週齢程度のもの）（系統 Crj、グレード SPF、 日本チヤ一ルス ·リバ一社)を用いた。
ラット左腎の 2Z3を切除し、一週間後に右腎を摘出した。
右腎摘出の一週間後に高リン低カルシウム食 (CaO. 5%、Pil. 2%)を供与する。 高リン低カルシウム食の供与開始力 一週目に頸静脈より採血して血漿サンプルを 調製する。体重、血中の PTH、 Ca、 P及び BUN濃度を測定し、得られた結果を基に して、群分けを行なった。
[0082] 前記のように調製した動物に、被験化合物を 1日 1回、 2週間経口投与し、採血を週 2回、被験化合物の投与前に行なった。採取した各血液サンプルにっき、 PTH、 Ca 、 P及び BUN濃度を測定した。 この方法にて、被験化合物による血中 PTHレベル低下作用を確認した。
実験例 5 本発明の化合物の薬理作用
本発明の化合物について、前記実験例 2及び 3と同様にして、 CaSRに対する活性 化作用及び PTHの産生抑制作用を測定した結果を以下の表に示した。
活性表
Figure imgf000032_0002
また、これら化合物について、前記実験例 4と同様にして、ラットアデニンモデルを 用いたインビボ試験を行なった結果、これら化合物は、経口投与において、被験化 合物を投与しないコントロール群と比較し、血中 PTHレベルを低下させる作用を示し た。
実施例 1.001
Figure imgf000032_0001
(1) (S)— 3— [ (R)—1— (3—メトキシフエ-ル）ェチルァミノ]ピロリジン二塩酸塩 14 6.6mgおよび 1ーブロモー 2 トリフルォロメチルベンゼン 112.5mg、酢酸パラジウム 22.5mg、 BINAP (2,2し bis(diphenylphosphino- 1,1し binaphthyl)) 62.3mgのトルエン 5mlけん濁液に tert—ブトキシナトリウム 336mgをカ卩え、 80°Cで 16時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加え、攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、濃縮した後、残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 97： 3→80： 20 )で精製することにより、（R)—1— (3—メトキシフエ-ル)ェチル [ (S)—1— (2—ト リフルォロメチルフエ-ル）ピロリジン— 3—ィル]ァミン 78.9mgを得た。
(2) (R)— 1— (3—メトキシフエ-ル）ェチル [ (S)—l— (2 トリフルォロメチルフ ェ -ル）ピロリジン— 3—ィル]ァミン 78.9mgをクロ口ホルム 10mlに溶解し、 4M塩酸 のジォキサン溶液 lmlを加え、撹拌した。反応液を留去後、残渣にジェチルエーテ ルをカ卩え、沈殿物を濾取した後、ジェチルエーテルで洗浄し、（R)—1— (3—メトキ シフエ-ル）ェチル—[(S)—1— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）ピロリジン— 3—ィ ル]アミンニ塩酸塩（後記表 Al、実施例 1.001) 66.7mgを得た。
[0086] 実施例 1.002〜1.081
前記実施例 1.001と同様に処理することにより、後記表 Al、実施例 1.002〜1.081の 化合物を得た。
実施例 1.082
Figure imgf000033_0001
(1) (S)— 3— [(R)—1 （ナフタレンー1 ィル）ェチルァミノ]ピロリジン二塩酸塩 2 OOmg、 4ーブロモアセトフエノン 127mg、ナトリウム tert ブトキシド 214mg、および ビフエ-ルー 2—ィルージ—tertブチルホスファン 76mgをトルエン 2mlに懸濁させ、 窒素ガスを 15分間通じる。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム 59mgをカロえ た後、反応容器を密閉して室温で 3日間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水で洗浄した。有機層を分離後濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製することにより、（S)—1— (4—ァセチルフエ-ル)ピロリジン一 3—ィル一 [ (R)—1— (ナフタレン一 1—ィル)ェチル]アミンを得た。
[0087] (2) 前記（1)で得られる（S)— 1一（4ーァセチルフヱ-ル）ピロリジン 3—ィルー [( R) 1 (ナフタレン一 1—ィル）ェチル]アミンをテトラヒドロフラン 2mlに溶解し、 4M 塩酸 ジォキサン溶液 0. 2mlをカ卩える。析出する固形物を濾取し、エーテルで洗浄 、乾燥することにより、（S)—l— (4—ァセチルフエ-ル）ピロリジン一 3—ィル一 [ (R) —1— (ナフタレン一 1—ィル)ェチル]ァミン塩酸塩 (後記表 Al、実施例 1.082) 90mg を得た。
[0088] 実施例 1.083
前記実施例 1.082と同様に処理することにより、後記表 Al、実施例 1.083の化合物 を得た。
[0089] 実施例 2.001
Figure imgf000034_0001
(1) (R)— 3— [(R)—1— (ナフタレン— 1—ィル）ェチルァミノ]ピロリジン二塩酸塩 1 62mgおよび 2, 3 ジクロロ一ピラジン 79. Omgのエタノール 5ml溶液に炭酸力リウ ム 345mgを加え、還流下 16時間攪拌した。反応溶液を濾過後、溶媒留去し、残渣 に飽和重曹水とクロ口ホルムを加え、分液した。有機層を乾燥、溶媒留去した後、残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 97： 3→80： 20 )次!、でシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 90： 10→0： 100)で精 製することにより、（R)—l— (3 クロロビラジン一 2—ィノレ）ピロリジン一 3—イノレー [ ( R)— 1 (ナフタレン一 1—ィル）ェチル]ァミン 64. Omgを得た。
[0090] (2) (R)— 1— (3 クロロビラジン一 2—ィノレ）ピロリジン一 3—ィノレ一 [(R)— 1— (ナ フタレン一 1—ィル）ェチル]ァミン 64. Omgをクロ口ホルム 2mlに溶解し、 4M塩酸の ジォキサン溶液 3mlを加え、撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジェチルエー テルを加え、沈殿物を濾取した後、ジェチルエーテルで洗浄、乾燥すること〖こより、（ R)— 1— (3 クロロビラジン一 2 ィノレ）ピロリジン一 3 イノレー [ (R)— 1 (ナフタレ ン— 1—ィル)ェチル]アミンニ塩酸塩 (後記表 A2、実施例 2.001) 63. 9mgを得た。
[0091] 実施例 2.002〜2.009
前記実施例 2.001と同様に処理することにより、後記表 A2、実施例 2.002〜2.009の 化合物を得た。
[0092] 実施例 2.010
Figure imgf000034_0002
( 1) (S)— 3— [ (R)— 1 （ナフタレン 1 ィル）ェチルァミノ]ピロリジン二塩酸塩 156.6mgのジォキサン 5mlけん濁液に 2 ブロモピリミジン 87.4mgおよびジィソプ 口ピルェチルァミン 207mgをカ卩え、還流下、 16時間撹拌した。反応液を留去した後 、残渣に飽和重曹水とクロ口ホルムを加え攪拌し、分液した。有機層を乾燥、溶媒留 去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 2→ 0： 1)で精製することにより、 （R)— 1— (ナフタレン一 1—ィル)ェチル [(S)— 1— ( ピリミジン一 2—ィル）ピロリジン一 3—ィル]ァミン 112mgを得た。
[0093] (2) (R)— 1— (ナフタレン一 1—ィル）ェチル [ (S)— 1— (ピリミジン一 2—ィル）ピ 口リジン 3 ィル]ァミン 112mgを酢酸ェチル 10mlに溶解し、 4M塩酸の酢酸ェチ ル溶液 lmlを加え、撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジェチルエーテルをカロ え、沈殿物を濾取した後、酢酸ェチルで洗浄することにより、（R)— 1 （ナフタレン - 1—ィル）ェチル— [ (S) 1 (ピリミジン— 2—ィル）ピロリジン— 3 ィル]アミンニ 塩酸塩 (後記表 A2、実施例 2.010) 68.3mgを得た。
[0094] 実施例 2.011〜2.018
前記実施例 2.010と同様に処理することにより、後記表 A2、実施例 2.011〜2.018の 化合物を得た。
[0095] 実施例 3.001
Figure imgf000035_0001
(1)前記実施例 1.001と同様にして、 4— [(S) 3 [ (R)—l— (ナフタレン一 1—ィル )ェチルァミノ]ピロリジン 1 ィル]ベンゾイツクアシッド tert ブチルエステル（後記 表 A2、実施例 1.020の化合物）を得た。
[0096] (2) 4— [(S)— 3— [(R)— 1— (ナフタレン一 1—ィル）ェチルァミノ]ピロリジン一 1— ィル]ベンゾイツクアシッド tert ブチルエステル 103mgのクロ口ホルム 5ml溶液にトリ フルォロ酢酸 20mlを加え、室温下、 16時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣にトル ェンを加え、再び留去した。残渣をクロ口ホルム 10mlに溶解し、 4M塩酸のジォキサ ン溶液 20mlを加え、撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジェチルエーテルを 加え、沈殿物を濾取した後、ジェチルエーテルで洗浄、乾燥することにより、 4- [(S) — 3 [ (R) 1 (ナフタレン一 1 ィル）ェチルァミノ]ピロリジン一 1 ィル]ベンゾィ ックアシッド塩酸塩 (後記表 A3、実施例 3.001) 89.2mgを得た。
[0097] 実施例 3.002〜3.011
前記実施例 3.001と同様に処理することにより、後記表 A3、実施例 3.002〜3.011の 化合物を得た。
[0098] 実施例 3.012
Figure imgf000036_0001
(1)塩化メチレン (MeOH free)5mlに溶解した、 4— [ (S)— 3— [ (R) - (ナフタレン一 1 ィル）ェチルァミノ]ピロリジン 1 ィル]ベンゾイツクアシッド塩酸塩 (実施例 3.00 1で得られる化合物) 50mgの溶液に、ォキサリルクロリド 43 1を滴下後、ジメチルホ ルムアミドを数滴加え、室温下、 16時間攪拌した。反応液から溶媒を留去し、残渣を 得た。
[0099] (2)前記で得られる化合物にジメチルァミン（2M THF溶液 82 μ 1)と塩化メチレン 1 Omlをカ卩ぇ溶解した後、トリェチルァミン 70. 2 1を加え、室温下、 16時間撹拌した。 反応液に飽和重曹水とクロ口ホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、濃 縮した後、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル 7 : 1 →0： 1 )で精製し、 N, N ジメチル 4— [(S)— 3— [ (R)— 1— (ナフタレン一 1—ィ ル）ェチルァミノ]ピロリジン— 1—ィル]ベンズアミド 22. 4mgを得た。
[0100] (3)塩化メチレン lmlに溶解した N, N -ジメチル 4— [(S)— 3— [ (R)— 1 (ナフ タレン一 1—ィル）ェチルァミノ]ピロリジン一 1—ィル]-ベンズアミド 22. 4mg溶液に、 4M塩酸のジォキサン溶液 3mlを滴下し、しばらく撹拌した。反応液を濃縮後、残渣 に tーブタノールを加え溶解し、凍結乾燥して、 N, N ジメチルー 4— [(S)— 3—[ (R )— 1— (ナフタレン— 1—ィル）ェチルァミノ]ピロリジン— 1—ィル]ベンズアミド塩酸 塩 22. 9mg (後記表 A3、実施例 3.012)を得た。 [0101] 実施例 3.013〜3.016
前記実施例 3.012と同様に処理することにより、後記表 A3、実施例 3.013〜3.016の 化合物を得た。
[0102] 実施例 3.017
Figure imgf000037_0001
(1)ジメチルホルムアミド 8mlに溶解した 2 アミノエタノール 7. 7mg及び 4 [ (S) 3— [ (R)— 1 (ナフタレン一 1—ィル）ェチルァミノ]ピロリジン一 1—ィル]ベンゾイツ クアシッド塩酸塩 (実施例 3.001で得られる化合物) 50mg混合溶液に、 1 ヒドロキシ ベンゾトリアゾール 22. 2mg、トリェチルァミン 70 1、 EDC塩酸塩 31. 4mgを加え、 室温で 16時間撹拌した。反応液を留去し、残渣に飽和重曹水とクロ口ホルムを加え 攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、濃縮し、残渣を NH薄層シリカゲルクロマトグ ラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 39 : 1)および薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ク ロロホルム：メタノーノレ = 9 : 1)で精製し、 N— (2 ヒドロキシェチル) 4— [(S)— 3— [ (R)— 1— (ナフタレン— 1—ィル）ェチルァミノ]ピロリジン— 1—ィル]ベンズアミド 22 . 6mg 得た。
[0103] (2)塩化メチレン lmlに溶解した N— (2 ヒドロキシェチル )一4— [(S)— 3—[ (R)— 1— (ナフタレン— 1—ィル）ェチルァミノ]ピロリジン— 1—ィル]ベンズアミド 22. 6mg 溶液に、 4M塩酸のジォキサン溶液 3mlを滴下し、しばらく撹拌した。反応液を留去 後、残渣に tert—ブタノールを加え溶解し、凍結乾燥して、 N— (2—ヒドロキシェチル )— 4— [(S)— 3— [ (R)— 1 (ナフタレン 1—ィル）ェチルァミノ]ピロリジン 1 ィ ル]ベンズアミド塩酸塩 25. 6mg (後記表 A3、実施例 3.017)を得た。
[0104] 実施例 3.018
Figure imgf000037_0002
(1) 前記実施例 2.016と同様にして、 1 [(3)—（6—クロロピリミジンー4ーィル)ピ 口リジン一 3—ィル]— (R)—1— (ナフタレン一 1—ィル)ェチルァミン (後記表 実施 例 2.012の化合物のフリー体)を得た。
[0105] (2) 1 [(S) - (6—クロ口ピリミジン一 4—ィル）ピロリジン一 3—ィル]— (R)— 1— ( ナフタレン— 1—ィル）ェチルァミン 100mg、フエ-ルボロン酸 52mg、炭酸カリウム 7 8mgをトルエン 2mlに懸濁し、窒素ガスを 5分間通す。テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム 32mgを加えた後、反応混合物を窒素気流下、 100°Cで一終夜撹拌し た。室温まで放冷した後、反応混合物に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加え、分液 した。有機層を乾燥、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン一酢酸ェチル）により精製し、（R)— 1— (ナフタレン一 1—ィル)ェチル — [ (S)—1— (6—フエ-ルビリミジン一 4—ィル）ピロリジン一 3—ィル]ァミン 46mgを 得た。
[0106] (3) (R)— 1 (ナフタレン一 1—ィル）ェチル一 [ (S)— 1— (6 フエ-ルビリミジン —4—ィル）ピロリジン一 3—ィル]ァミン 46mgをテトラヒドロフラン lmlに溶解し、 4M 塩酸—ジォキサン溶液 0. 2mlをカ卩え、室温で放置した。析出固体を濾取し、エーテ ルで洗浄、乾燥して、（R)— 1 (ナフタレン一 1—ィル)ェチル一 [ (S)— 1— (6 フ ェ-ルピリミジン— 4—ィル）ピロリジン— 3—ィル]アミンニ塩酸塩 41mg (後記表 A3、 実施例 3.018)を得た。
[0107] 実施例 3.019〜3.022
前記実施例 3.018と同様に処理することにより、後記表 A3、実施例 3.019〜3.022の 化合物を得た。
[0108] 実施例 4.001
Figure imgf000038_0001
(1) (S)— 3— [(R)—1— (3—メトキシフエ-ル）ェチルァミノ]ピロリジン二塩酸塩 17 6mgおよび（3 トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド 110mg、トリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム 636mgの塩化メチレン 10mlけん濁液に酢酸を数滴カ卩え、室温下、 16時間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロ口ホルムを加え攪拌した後、分液した。 有機層を乾燥、溶媒留去した後、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル = 10： 1)で精製することにより、 （R)— 1— (3 メトキシフエ-ル)ェ チル— [(S)—1— (3 トリフルォロメチルベンジル）ピロリジン— 3—ィル]ァミン 91.2 mg¾ ^守に。
[0109] (2) (R)— 1— (3—メトキシフエ-ル）ェチル—[ (S)—l— (3 トリフルォロメチルべ ンジル）ピロリジン— 3—ィル]ァミン 91.2mgを酢酸ェチル 10mlに溶解し、 4M塩酸 の酢酸ェチル溶液 lmlを加え、撹拌した。反応液を留去後、残渣にジェチルエーテ ルをカ卩え、沈殿物を濾取した後、ジェチルエーテルで洗浄、乾燥して、（R)— 1— (3 —メトキシフエ-ル）ェチル [ (S)— 1— (3 トリフルォロメチルベンジル）ピロリジン —3—ィル]アミンニ塩酸塩 (後記表 B、実施例 4.001) 70.4mgを得た。
[0110] 実施例 4.002〜4.038
前記実施例 4.001と同様に処理することにより、後記表 B、実施例 4.002〜4.038の化 合物を得た。
[0111] 実施例 5.001
Figure imgf000039_0001
(1) (S)— 3— [(R)—1 （ナフタレンー1 ィル）ェチルァミノ]ピロリジン二塩酸塩 1 56.6mgの塩化メチレン 5mlけん濁液を 0°Cに冷やした後、（3 トリフルォロメチル） ベンゾイルク口ライド 208.6mgおよびトリェチルァミン 210 1をカ卩え、反応液を室温 下、 1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロ口ホルムを加え攪拌した後、分液し た。有機層を乾燥、濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル = 2： 1→0： 1)で精製することにより、（S)— 3— [ (R)— 1 (ナフタレン - 1—ィル）ェチルァミノ] 1— (3 トリフルォロメチル）ベンゾィルピロリジン 210mg を得た。 MS 'APCI (m/z) :413 [M+H] +
(2) (S)— 3— [ (R)— 1 (ナフタレン一 1—ィル)ェチルァミノ] 1— (3 トリフル ォロメチル）ベンゾィルピロリジン 210mgをクロ口ホルム 10mlに溶解し、 4M塩酸のジ ォキサン溶液 lmlを加え、撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジェチルエーテ ルをカ卩え、沈殿物を濾取した後、ジェチルエーテルで洗浄、乾燥して（S)— 3— [(R) —1— (ナフタレン— 1—ィル）ェチルァミノ]— 1— (3—トリフルォロメチル）ベンゾィル ピロリジン塩酸塩 (後記表 C、実施例 5.001) 187.1mgを得た。
[0113] 実施例 5.002〜5.016
前記実施例 5.001と同様に処理することにより、後記表 C、実施例 5.002〜5.016の化 合物を得た。
[0114] 実施例 5.017
Figure imgf000040_0001
(S)- 3 -[(R) - l - (ナフタレン— 1—ィル）ェチルァミノ]ピロリジン二塩酸塩 125. 3mgの DMF5ml溶液に、（3 トリフルォロメチル）フエ-ル酢酸 81.6mgおよび 1一 [ 3 （ジメチルァミノプロピル) ] 3 ェチルカルボジイミド塩酸塩 84.3mg、 1 ヒドロ キシベンゾ卜リアゾール 67.3mg、卜リエチルァミン 153 1を加え、反応液を室温下、 1 6時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸ェチルを加え攪拌した後、分液した。有 機層を水で洗浄した後、乾燥、溶媒留去し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノール = 19 : 1)で精製することにより、 (S)— 3— [(R) - (ナフタレ ン— 1—ィル）ェチルァミノ] 1— (3 トリフルォロメチル）フエ-ルァセチルピロリジ ン（後記表 C、 ,実施例 5.017) 145.7mgを得た。
[0115] 実施例 5.018〜5.056
前記実施例 5.017と同様に処理することにより、後記表 C、実施例 5.018〜5.056の化 合物を得た。
[0116] 実施例 6.001
Figure imgf000041_0001
(S)— 3— [ (R)— 1 (ナフタレン— 1 ィル）ェチルァミノ]ピロリジン二塩酸塩 94m gの塩化メチレン 5mlけん濁液に、（3 トリフルォロメチル）フエ-ルイソシァネート 56 mgおよびトリェチルァミン 140 1を加え、反応液を室温下、 16時間攪拌した。反応 液に飽和重曹水とクロ口ホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、溶媒留 去した後、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 19 : 1) で精製することにより、（S)— 3— [(R)—1— (ナフタレン一 1—ィル)ェチルァミノ]ピロ リジン一 1 カルボキシリックアシッド（3 トリフルォロメチル）フエ-ルアミド
(後記表 実施例 6.001) 125.2mgを得た。
[0117] 実施例 6.002
前記実施例 6.001と同様に処理することにより、後記表 C、実施例 6.002の化合物を 得た。
[0118] 実施例 7.001
Figure imgf000041_0002
(1) 塩化メチレン 150mlに溶解した 3 ヒドロキシピペリジン 3.03gおよび 3— (トリフ ルォロメトキシ）フエ-ルボロン酸 12.4gの溶液に酢酸銅水和物 5.45g、トリェチルアミ ン 7mlおよびモレキュラーシーブ 4A (粉末） 15gを加え、室温下、 3日間攪拌した。反 応物を濾過した後、飽和重曹水とクロ口ホルムを加え攪拌した後、再び不溶物を濾去 した。濾液を分液し有機層を乾燥、濃縮した後、残渣を NHシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10： 1→2： 1)で精製することにより、 1— (3 トリ フルォロメトキシフエ-ル）ピぺリジン 3 オール 526mgを得た。 MS · APCI (m/z) : 262[M+H] + [0119] (2) ォキサリルクロリド 351 /z lの塩化メチレン溶液 50mlを— 60°Cに冷やし、 DMS 0357 μ 1を滴下し、 60°Cで 10分間撹拌した。塩化メチレン 10mlに溶解した 1— ( 3 トリフルォロメトキシフエ-ル）ピぺリジン— 3—オール 526mg溶液を滴下し、さら にトリエチルァミン 2.05mlを滴下した後、ゆっくり室温まで昇温しながら 16時間撹拌 した。反応液に飽和重曹水とクロ口ホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾 燥、濃縮して、 1— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル)ピぺリジン一 3—オンを得た。
[0120] (3) 塩化メチレン 5mlに溶解した前記（2)で得られる化合物 158mg溶液に (R)—(
+ )— 1— (1—ナフチル)ェチルァミン 85.6mgを加え、室温下、 1時間攪拌した後に 、酢酸 115 1およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 530mgをカ卩え、室温下 16 時間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロ口ホルムを加え攪拌した後、分液した。有 機層を乾燥、溶媒留去した後、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢 酸ェチル =4 : 1)および薄層 NHシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10： 1→4： 1)で精製し、（R)— 1 (ナフタレン— 1—ィル)ェチル— [ (S)— 1— (3 —トリフルォロメトキシフエ-ル）ピぺリジン一 3—ィル]ァミンおよび (R)—1— (ナフタ レン一 1 ィル）ェチル [ (R)— 1— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）ピぺリジン一 3 ィル]アミンをそれぞれ得た。
[0121] (4) 上記（3)で得られる (R)—l （ナフタレンー1 ィル)ェチルー [ (S)—l—(3 —トリフルォロメトキシフエ-ル）ピぺリジン一 3—ィル]ァミンおよび (R)—1— (ナフタ レン一 1 ィル）ェチル [ (R)— 1— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）ピぺリジン一 3 ィル]アミンを、それぞれ酢酸ェチル 10mlに溶解し、 4M塩酸の酢酸ェチル溶液 1 mlを加え、撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジェチルエーテルを加え洗浄、 乾燥することにより、（R)— 1 (ナフタレン一 1—ィル)ェチル [ (S)— 1— (3 トリ フルォロメトキシフエ-ル)ピぺリジン— 3—ィル]アミンニ塩酸塩 (後記表 EF、実施例 7.001(a)) 23mgおよび (R)— 1 (ナフタレン一 1—ィル）ェチノレ一 [ (R)— 1— (3 ト リフルォロメトキシフエ-ル)ピぺリジン一 3—ィル]アミンニ塩酸塩 (後記表 実施例 7. 001(b)) 38mgをそれぞれ得た。
[0122] 実施例 7.002〜7.007
前記実施例 7.001と同様に処理することにより、後記表 EF、実施例 7.002〜7.007の 化合物を得た。
[0123] 実施例 8.001
Figure imgf000043_0001
(1) 塩化メチレン 200mlに溶解した 3—トリフルォロメチルベンズアルデヒド 2.61g 溶液に 3—ピロリジノール 1.31gを加え、室温下、しばらく攪拌した後に、酢酸 1.3ml およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 4.77gを加え、室温下、 15時間攪拌した 。反応液に飽和重曹水を加え塩基性にした後、クロ口ホルムをカ卩ぇ攪拌し、分液した 。有機層を乾燥、濃縮して、 1— (3—トリフルォロメチルベンジル)ピロリジン— 3—ォ ール 3.34gを得た。 MS 'APCI (m/z) : 246 [M+H] +
[0124] (2) ォキサリルクロリド 2.38mlの塩化メチレン溶液 100mlを— 60°Cに冷やし、 DM S02.42mlを滴下し、— 60°Cで 10分間撹拌した。塩化メチレン 25mlに溶解した 1— (3—トリフルォロメチルベンジル）ピロリジン— 3—オール 3.34g溶液を滴下し、さらに トリェチルァミン 13.9mlを滴下した後、ゆっくり室温まで昇温しながら 16時間撹拌し た。反応液に飽和重曹水とクロ口ホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥 、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1→2 : 1)で精製することにより、 1— (3—トリフルォロメチルベンジル）ピロリジン一 3 —オン 2.82gを得た。 MS - APCI (m/z)： 244 [M + H] +
[0125] (3) テトラヒドロフラン 14mlに溶解した 1— (3—トリフルォロメチルベンジル）ピロリジ ン— 3—オン 507mg溶液に (R)— ( + )— 1— (1—ナフチル）ェチルァミン 320mgを 加え、撹拌した。その混合溶液に、チタニウムテトライソプロボキシド 800mgをカロえ、 室温下、 15時間攪拌した後に、水素化ホウ素ナトリウム 105mg、メタノール 3mlをカロ え、室温下、 3. 5時間攪拌した。反応液にアンモニア水を加え撹拌した後、不溶物を 濾去、溶媒留去した。残渣にクロ口ホルムと水を加え撹拌後、分液した。有機層を乾 燥、濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール 5 0： 1→9： 1)および NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4)で精製し、（R)— 1 (ナフタレン一 1—ィル)ェチル [[1— (3 トリフルォロメチ ルベンジル）ピロリジン] - 3 ィル]ァミン（後記表 EF、実施例 8.001) 443mgを得た。 MS -APCl (m/z) : 399 [M+H] +
[0126] 実施例 8.002〜8.011
前記実施例 8.001と同様に処理することにより、後記表 EF、実施例 8.002〜8.011の 化合物を得た。
[0127] 実施例 9.001〜9.012
前記実施例 5.017と同様に処理することにより、後記表 X、実施例 9.001〜9.012の化 合物を得た。
[0128] 実施例 9.013〜9.015
前記実施例 5.001と同様に処理することにより、後記表 X、実施例 9.013〜9.015の化 合物を得た。
[0129] 実施例 10.001〜10.007
前記実施例 1.082と同様に処理することにより、後記表 X、実施例 10.001〜10.007の 化合物を得た。
[0130] 実施例 11.001〜11.004
前記実施例 3.001と同様に処理することにより、後記表 X、実施例 11.001〜11.004の 化合物を得た。
[0131] 実施例 11.005〜11.080
前記実施例 3.017と同様に処理することにより、後記表 X、実施例 11.005〜11.080の 化合物を得た。
[0132] 実施例 12.001
Figure imgf000044_0001
(1) (R)— 3— [ (R)—1— (ナフタレン— 1—ィル）ェチルァミノ]ピロリジン二塩酸塩 15 7mg、 6 クロロー 4 （トリフルォロメチル）ニコチン酸メチルエステル 120mgのジォ キサン 5ml溶液に炭酸カリウム 346mgを加え、反応液を 100°Cで 1日間攪拌した。さ らに、反応液をマイクロウエーブ反応装置を用いて、 140°Cで 1時間照射し、反応液 を室温まで冷却後、水と酢酸ェチルを加え、攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、 減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチ ル =80 : 20→50： 50)で精製した後、 NH薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル =67 : 33)で精製し、 6— [(R)— 3— [ (R)— 1 (ナフタレン一 1 ィル）ェチルァミノ]ピロリジン 1ーィル ] 4ートリフルォロメチルニコチン酸メチル エステル (後記表、実施例 X、 12.001)を得た。
[0133] 実施例 12.002
Figure imgf000045_0001
(1)実施例 3.016の N— 4— [(S)— 3— [ (R)— 1 (ナフタレン一 1—ィル）一ェチノレ ァミノ]—ピロリジン— 1—ィル]ベンゾィルグリシン tert—ブチルエステル 74. 5mgに クロ口ホルム数滴を加え、溶解させた後、トリフルォロ酢酸 10mlを加え、室温下、 19 時間攪拌した。反応液力 溶媒を留去して得られる残渣を LCZMSで精製し、さらに シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 70 : 30 : 3)で精製 することにより、 N— 4— [(S) 3— [ (R) 1— (ナフタレン一 1—ィル）一ェチノレアミノ ] -ピロリジン 1—ィル]ベンゾィルグリシンを得た。
[0134] (2)上記（1)で得られる N— 4— [(S)— 3— [ (R)— 1— (ナフタレン一 1—ィル）一ェ チルァミノ] ピロリジン 1 ィル]ベンゾィルグリシンに、 4Mの塩酸ジォキサン溶 液 4mlを加え、しばらく撹拌した。反応液から溶媒を留去、トルエンで共沸した。得ら れる淡黄色粉末 48mgを少量のメタノールとクロ口ホルムで完全に溶解した後、イソプ 口ピルエーテルをカ卩え、結晶化させることにより、 N-4- [(S) 3— [ (R) 1 (ナフ タレン— 1—ィル）—ェチルァミノ]—ピロリジン— 1—ィル]ベンゾィルグリシン塩酸塩 (後記表 X、実施例 12.002) 41mgを得た。
[0135] 実施例 12.003
Figure imgf000046_0001
(1) 実施例 3.001の 4 [(S)- 3 [ (R)— 1 （ナフタレン 1 ィル)ェチノレアミノ] ピロリジン— 1—ィル]ベンゾイツクアシッド塩酸塩 150mg、 (1)—ァラニンメチルエス テル塩酸塩 58mgの DMF5ml溶液に 1 [3 （ジメチルァミノプロピル) ] 3 ェチ ルカルボジイミド塩酸塩 163mg、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 115mg、トリェチル ァミン 125 1を加え、反応液を室温下、 1日間攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを 加え、攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、減圧濃縮した後、残渣を NHシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 65： 35→35： 65)で精製すること により、 N— [ (S)— 1—メトキシカルボ-ルェチル]—4— [(S)— 3 [ (R) 1 (ナフ タレン— 1—ィル）ェチルァミノ]ピロリジン— 1—ィル]ベンズアミド 31.9mgを得た。 MS -APCl (m/z) :446[M + H]
[0136] (2) N— [ (S)— 1—メトキシカルボ-ルェチル]— 4— [(S)— 3— [(R)— 1— (ナフタ レン— 1—ィル）ェチルァミノ]ピロリジン— 1—ィル]ベンズアミド 31.9mgを THFlml に溶解し、リチウムポロハイドライド 3.0mgを加え、室温で 1日間撹拌した。反応液に 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液、クロ口ホルムを加えて攪拌した後、分液した。有機層 を乾燥、留去後、残渣を NHシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノー ル = 95： 5)で精製することにより、 N— [ (S)— 1 ヒドロキシプロパン一 2 -ィル] 4 - [(S)— 3— [ (R)— 1 (ナフタレン一 1—ィル）ェチルァミノ]ピロリジン一 1—ィル] ベンズアミド (後記表 X、実施例 12.003) 14.7mgを得た。
[0137] 実施例 12.004〜12.008
前記実施例 12.003と同様に処理することにより、後記表 X、実施例 12.004〜12.008 の化合物を得た。
[0138] 実施例 12.009
Figure imgf000046_0002
(1) 4— [(S)- 3— [ (R)— 1 (ナフタレン一 1—ィル）ェチルァミノ]ピロリジン一 1― ィル]ベンゾイツクアシッド塩酸塩 200mg、 (d) プロリンメチルエステル 99.4mgの D MF5ml溶液に 1 [3 （ジメチルァミノプロピル) ] 3 ェチルカルボジイミド塩酸塩 230mg、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 162mg、トリェチルァミン 176 1を加え、 反応液を室温下、 1日間攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え、攪拌した後、分 液した。有機層を乾燥、減圧濃縮した後、残渣を ΝΗシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル =65： 35→35： 65)で精製することにより、（d)— 1 {4 [(S)— 3— [ (R)— 1 (ナフタレン一 1—ィル）ェチルァミノ]ピロリジン一 1—ィル]ベン ゾィル }プロリンメチルエステル 161. Omgを得た。
MS -APCl (m/z) :472 [M + H]
[0139] (2) (d)— 1— [4— [(S)— 3— [ (R)— 1— (ナフタレン一 1—ィル）ェチルァミノ]ピロリ ジン— 1—ィル]ベンゾィル]プロリンメチルエステル 80.5mgをエタノール 3mlに溶解 し、 2Nの水酸ィ匕ナトリウム水溶液 171 μ 1を加え、室温で 1日間撹拌した。反応液を濃 縮した後、残渣に水 2mlをカ卩え、さらに 2N塩酸 171 μ 1をカ卩えた。析出した固体をろ 過、乾燥することで、（d) 1— [4 [(S) 3 [ (R) 1 (ナフタレン 1—ィル)ェ チルァミノ]ピロリジン— 1—ィル]ベンゾィル]プロリン (後記表 X、実施例 12.009) 39. Omgを得た。
[0140] 実施例 12.010〜12.016
前記実施例 12.009と同様に処理することにより、後記表 X、実施例 12.010〜12.016 の化合物を得た。
[0141] 実施例 12.017
Figure imgf000047_0001
(1) (S)— 3— [ (R)— 1 (ナフタレン— 1—ィル）ェチルァミノ]ピロリジン二塩酸塩 15 Omg、 4 フルオロフェ-ルェチルスルホン 108mgの DMS02ml溶液に炭酸カリウム 263mgをカ卩え、反応液を 130°Cで 1日間攪拌した。反応液に水とクロ口ホルムをカロえ 、攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、留去した後、残渣を NHシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 80： 20→40： 60)で精製することにより、 4 - [(S)— 3— [ (R)— 1 (ナフタレン一 1—ィル）ェチルァミノ]ピロリジン一 1—ィル]フ ェ-ルェチルスルホン 132.5mgを得た。
MS -APCl (m/z) :409[M + H]
[0142] (2) 4— [(S)— 3— [(R)— 1— (ナフタレン一 1—ィル）ェチルァミノ]ピロリジン一 1— ィル]フエ-ルェチルスルホン 132.5mgを酢酸ェチル 2mlとクロ口ホルム lmlの混合 溶媒に溶解し、塩ィ匕水素の 4Nジォキサン溶液 0.8mlをカ卩え、析出した固体をろ過、 乾燥した。これをエタノールで再結晶することにより、 4—[(S)— 3— [ (R)—1 （ナフ タレン 1 ィル）ェチルァミノ]ピロリジン 1 ィル]フエ-ルェチルスルホン塩酸塩 (後記表 X、実施例 12.017) 4O.Omgを得た。
[0143] 実施例 12.018〜12.023
前記実施例 12.017と同様に処理することにより、後記表 X、実施例 12.018〜12.023 の化合物を得た。
[0144] 実施例 12.024
Figure imgf000048_0001
(1) 前記実施例 12.017と同様にして、（S)—l— (4 メタンスルホ二ルー 3—メトキ シカルボ-ル）フエ-ルピロリジン— 3—ィル— [ (R) 1 (ナフタレン— 1 ィル）ェ チル]アミンを得た。
[0145] (2) (S)—l— (4—メタンスルホ -ル一 3—メトキシカルボ-ル）フエ-ルビ口リジン — 3 ィル一 [ (R)— 1 (ナフタレン一 1 ィル）ェチル]ァミン 70mgをテトラヒドロフラ ン 2mlに溶解し、氷冷下で 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 0. 32mlをカ卩え、徐々に室温 に昇温しながら一終夜攪拌した。さらに 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 0. 32mlを加え、 室温で半日間攪拌した後、 2時間加熱還流した。室温まで冷却後、 1N塩酸で中和し た。減圧濃縮後に生成する固体を濾取、水ついでジイソプロピルエーテルで洗浄、 乾燥させて、 （S)— 1 （3 カルボキシー4 メタンスルホ -ル）フエ-ルビ口リジン 3—ィル一 [ (R)—1— (ナフタレン一 1—ィル)ェチル]ァミン (後記表 X、実施例 12.02 4) 50mgを得た。
[0146] 実施例 12.025〜12.027
前記実施例 12.024と同様に処理することにより、後記表 X、実施例 12.025〜12.027 の化合物を得た。
[0147] 実施例 12.028
Figure imgf000049_0001
(1) 前記実施例 1.082 (1)と同様にして、（S)— 1— (2—トリチル— 2H—テトラゾー ル一 5—ィル）ピロリジン一 3—ィル一 [(R)—l— (ナフタレン一 1—ィル）ェチル]アミ ンを得た。
MS -APCl (m/z) : 627[M+H] +
[0148] (2) (S)—l— (2—トリチル— 2H—テトラゾールー 5—ィル）ピロリジン— 3—ィル— [
(R)— 1— (ナフタレン— 1—ィル）ェチル]ァミン 361mgに水 lmlおよび 4M塩酸—ジ ォキサン溶液を加えた混合物を室温で 4時間放置した。減圧濃縮して得られる残渣 にエタノールを加えた後、再び減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え、固体を粉砕 後、濾取した。エタノール力 再結晶することで、（S)—1— (1H—テトラゾールー 5— ィル）ピロリジン— 3—ィル— [ (R)— 1— (ナフタレン— 1—ィル）ェチル]ァミン塩酸塩 (後記表 X、実施例 12.028) 185mgを得た。
[0149] 実施例 12.029
Figure imgf000049_0002
前記実施例 12.025の（S)— 1一（3—カルボキシー 1一ォキソプロピル）フエニルピロ リジン一 3—ィル一 [ (R)— 1— (ナフタレン一 1—ィル）ェチル]ァミン 70mgおよびヒド ラジン水和物 8 1をエタノール lmlに溶解し、一終夜加熱還流した。混合物を室温ま で冷却後、減圧濃縮して得られる固体に酢酸ェチル 0. 5mlおよびエーテル 4mlを 加え、粉砕し濾取、乾燥して、（S)— 1— (3—ォキソ 4, 5 ジヒドロ 2H ピリダジ ン 6 ィル）フエ-ルピロリジン 3 ィル [ (R)— 1 (ナフタレン 1 ィル）ェチ ル]ァミン (後記表 X、実施例 12.029) 31mgを得た。
[0150] 実施例 12.030
Figure imgf000050_0001
(1) 前記実施例 1.001の（S)—1 （4 カルボキシフエ-ル）ピロリジンー3—ィルー [ (R)—1— (ナフタレン一 1—ィル）ェチル]ァミン 4. 37g、 D グルクロン酸ァリルエス テル 1. 42g、およびトリフエ-ルホスフィン 3. 18gにトルエンを加え、減圧濃縮乾固さ せる。混合物にテトラヒドロフラン 100mlをカ卩え、氷冷下攪拌しつつ、ァゾジカルボン 酸ジイソプロピル 2. 39mlを 10分間で滴下した。反応液を氷冷下で 1時間攪拌した 後、減圧濃縮して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/ メタノール)で精製し、 2— [4 [ (S) 3 [ (R) 1 (ナフタレン一 1—ィル)ェチル] アミノビペリジン 1—ィル] -ベンゾィル] -D-グルクロン酸ァリル 715mgを得た。 MS -APCl (m/z) : 577[M+H] +
[0151] (2) 2— [4— [ (S)— 3— [ (R)—l— (ナフタレン一 1—ィル）ェチル]アミノビペリジン
- 1—ィル] -ベンゾィル] -D-グルクロン酸ァリル 615mgをテトラヒドロフラン 6mlに 溶解させ、氷冷下窒素雰囲気中で攪拌した。ピロリジン 91 μ 1ついでテトラキストリフエ -ルホスフィンパラジウム 123mgを加え、 30分間攪拌した。減圧濃縮して得られる残 渣を LC— MSにて精製した。得られる固体にエーテルをカ卩え、粉砕し、濾取、乾燥 することにより、 2— [4 [ (S) 3 [ (R) 1 (ナフタレン一 1—ィル)ェチノレ]ァミノ ピぺリジン一 1—ィル]—ベンゾィル]— D グルクロン酸 （後記表 X、実施例 12.030) 220mgを得た。 （HPLC純度 67. 7%)
[0152] 実施例 12.031
Figure imgf000051_0001
(1) 実施例 5.017と同様にして、 1— (4—メトキシカルボ-ルフエノキシァセチル）—（ S)— 3— [ (R)— 1 (ナフタレン一 1 ィル)ェチルァミノ]ピロリジンを得た。
MS -APCl (m/z) :433[M+H] +
[0153] (2) 1— (4—メトキシカルボ-ルフエノキシァセチル）一 (S)— 3— [ (R)—l— (ナフタ レン— 1—ィル）ェチルァミノ]ピロリジン 250mgのエタノール 5ml溶液に 2Nの水酸化 ナトリウム水溶液 0.64mlを加え、反応液を室温で 5時間攪拌した。さらに 1終夜加熱 還流した後、反応液を濃縮した。残渣に水 2mlを加え、さらに 2N塩酸 0.64mlをカロえ ることで析出した固体をろ過、乾燥させることにより、 1— (4—カルボキシルフエノキシ ァセチル） (S) 3 [(R)—1— (ナフタレン一 1—ィル）ェチルァミノ]ピロリジン（後 記表 X、実施例 12.031) 26mgを得た。
[0154] 実施例 13.001
Figure imgf000051_0002
(1) 4 フルォロベンゼンスルホ-ルクロライド 50gの THF250ml溶液を 0°Cに冷却し た後、 50%ジメチルァミン水溶液 100mlを滴下し、室温で 1日間攪拌した。反応液に 水と酢酸ェチルを加え、攪拌した後、分液した。有機層を飽和重曹水で洗浄した後、 乾燥、溶媒を留去後、残渣にジイソプロピルエーテルおよびへキサンを加え、沈殿物 を濾取した後、へキサンで洗浄し、 4—フルオロー Ν,Ν—ジメチルーベンゼンスルホ ンアミド 49.9gを得た。
[0155] (2) (S)— (—）—3—(tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ピロリジン 25g、4 フルォロ — Ν,Ν ジメチル—ベンゼンスルホンアミド 47.9gおよび炭酸カリウム 139gを DMS O600mlに懸濁させ、 130°Cで 1日間攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え、攪 拌した後、分液した。有機層を水で洗浄した後、乾燥、溶媒を留去した。残渣をクロ口 ホルムに溶解させた後、 NHシリカゲルをカ卩えしばらく放置した後、シリカゲルを濾別 した。シリカゲルは、さらに酢酸ェチルで洗浄した。濾液および洗浄液を併せ、減圧 濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 80： 20→67： 33)で精製し、 [ (S)— 1— (4 ジメチルスルファモイルフエ-ル）—ピロ リジン 3—ィル]力ルバミン酸 tert ブチルエステル 8.39gを得た。
MS -APCI (m/z)： 370[M+H] +
[0156] (3) [ (S)—l— (4 ジメチルスルファモイルフエ-ル）—ピロリジン— 3—ィル]力ルバ ミン酸 tert ブチルエステル 8.39gを酢酸ェチルに溶解させた後、 4M塩酸の酢酸 ェチル溶液 200mlを加え、室温下、 3日間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣にジェ チルエーテルをカ卩え、沈殿物を濾取し、 4 [(S)—3 ァミノピロリジン— 1—ィル]— Ν,Ν ジメチル—ベンゼンスルホンアミドニ塩酸塩を得た。 4— [ (S)—3—ァミノピロ リジン— 1—ィル]—Ν,Ν ジメチル—ベンゼンスルホンアミドニ塩酸塩に、飽和重曹 水とクロ口ホルムを加え、攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、減圧濃縮して、 4一 [ (S)— 3 ァミノピロリジン一 1—ィル]—Ν,Ν—ジメチル一ベンゼンスルホンアミド 5.8 5gを得た。
MS -APCI (m/z)： 270[M+H] +
[0157] (4) 4— [ (S)— 3 ァミノピロリジン一 1—ィル]—Ν,Ν ジメチル一ベンゼンスルホン アミド 54mg、 2—メトキシァセトフエノン 30mgの THFlml溶液に、チタニウムイソプロ ポキシド 85mgを加え、室温下、 1日間攪拌した。さらに、反応液に水素化ホウ素ナト リウム 12mgをカ卩えた後、メタノール 0.3mlをカ卩え、室温下、 4時間攪拌した。反応液 に 28%アンモニア水溶液 0.5mlを加え、攪拌した後、不溶物を除去し、溶媒を留去し た。残渣を LCZMSで精製し、 4— [ (S)— 3— [1— (2—メトキシフエ-ル)ェチルアミ ノ]ピロリジン— 1—ィル]—Ν,Ν ジメチル—ベンゼンスルホンアミド 6 lmgを得た。 4 — [ (S)— 3— [1— (2—メトキシフエ-ル）ェチルァミノ]ピロリジン— 1—ィル] Ν,Ν ジメチルーベンゼンスルホンアミドに tert—ブタノール lmlを加え溶解し、 2M塩酸 水 0.15mlをカ卩ぇ攪拌後、凍結乾燥して、 4— [ (S)— 3— [1— (2—メトキシフエ-ル） ェチルァミノ]ピロリジン— 1—ィル]—Ν,Ν—ジメチルーベンゼンスルホンアミドニ塩 酸塩 (後記表 Y、実施例 13.001)を得た。
[0158] 実施例 13.002〜13.003
前記実施例 13.001と同様に処理することにより、後記表 Υ、実施例 13.002〜13.003 の化合物を得た。
[0159] 参考例 1.001
Figure imgf000053_0001
(1) 塩化メチレン 400mlに溶解した（R)—1—ベンジル一 3 ピロリジノール 8.0gお よびジイソプロピルェチルァミン 16.5mlの溶液に— 20°C以下で無水トリフルォロメタ ンスルホン酸 13.4gの塩化メチレン 50ml溶液を滴下した。反応液を 20°Cに保った まま 15分間攪拌後、（R)— 1— (3—メトキシフエ-ル)ェチルァミン 9.88gの塩化メチ レン溶液 100mlを— 20°C以下で滴下し、反応液を室温下、 16時間攪拌した。反応 液に飽和重曹水とクロ口ホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、濃縮し た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 1 : 0→50 ： 1)および NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 25 : 1→1 0 : 1)で精製することにより、 (S) - (1—ベンジルピロリジン一 3—ィル） [ (R)— 1— (3—メトキシフエ-ル）ェチル]ァミン 3.98gを得た。 MS 'APCI (m/z) : 311 [M+H]
[0160] (2) メタノール 100mlに溶解した（S)— (l ベンジルピロリジン一 3—ィル） [(R) —1— (3—メトキシフエ-ル）ェチル]ァミン 3.67g溶液に、水酸化パラジウム 830mg および 4M塩酸のジォキサン溶液 8.85mlをカ卩え、水素雰囲気 3気圧下、室温で 3日 間振盪した。水酸化パラジウムを除去し、溶媒留去した。残渣にメタノールを加え生 成する沈殿物を濾取、メタノールで洗浄、乾燥して (S)— 3— [ (R)—1— (3—メトキシ フエニル）ーェチルァミノ]ピロリジン二塩酸塩 (後記参考例表、参考例 1.001)1.14gを 得た。
[0161] 参考例 1.002
(1) (S)—1—ベンジル一 3 ピロリジノール 8.0gを原料ィ匕合物として用い、参考例 1.001の（1)と同様に処理することにより、（R)— (1—ベンジルピロリジン一 3—ィル） — [ (R)—1— (3—メトキシフエ-ル）ェチル]ァミン 4.36gを得た。
MS -APCl (m/z) : 311 [M+H] +
[0162] (2) (R)— (1—ベンジルピロリジン一 3—ィル） [(R)—l— (3—メトキシフヱ-ル) ェチル]アミンを用いて、参考例 1.001の（2)と同様に処理することにより、（R)— 3— [ ( R)— 1 （3—メトキシフエ-ル）ーェチルァミノ]ピロリジン二塩酸塩 (後記参考例表、 参考例 1.002)を得た。
[0163] 参考例 1.003
Figure imgf000054_0001
(1) 塩化メチレン 500mlに溶解した（S)— 3 ヒドロキシピロリジンー1 カルボキシ リックアシッド tert ブチルエステル 25gおよびジイソプロピルェチルァミン 25.9g溶 液に、—20°C以下で無水トリフルォロメタンスルホン酸 49gの塩化メチレン 100ml溶 液を滴下した。反応液を— 20°Cに保ったまま 15分間攪拌後、（R)— 1— (3—メトキシ フエ-ル）ェチルァミン 24.2gの塩化メチレン溶液 100mlを— 20°C以下で滴下し、反 応液を室温下、 16時間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロ口ホルムを加え攪拌し た後、分液した。有機層を乾燥、溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1→1 : 2)で精製することにより、 3— [ (R)— 1— ( 3—メトキシフエニル）ェチルァミノ]ピロリジン 1 カルボキシリックアシッド tert—ブ チルエステル 19.32gを得た。
[0164] (2) クロ口ホルム 30mlに溶解した 3— [ (R)— 1— (3 メトキシフエ-ル）ェチルァミノ ]ピロリジン— 1 カルボキシリックアシッド tert—ブチルエステル 19.32g溶液に、 4M 塩酸のジォキサン溶液 300mlを加え、室温下、 16時間攪拌した。生成した沈殿物を 濾取し、酢酸ェチルで洗浄後、メタノールおよびテトラヒドロフランで再結晶を 2回行 い、（R)— 3— [ (R)—1— (3—メトキシフエ-ル）ェチルァミノ]ピロリジン二塩酸塩 8.5 4g (後記参考例表、参考例 1.003)を得た。
[0165] 参考例 1.004 (R) 3 ヒドロキシピロリジン 1 カルボキシリックアシッド tert ブチルエステル を用いて、参考例 1.003の（1)及び（2)と同様に処理することにより、（S)— 3— [ (R) 1一（3—メトキシフヱニル)ェチルァミノ]ピロリジン二塩酸塩 (後記参考例表、参考例 1 .004)を得た。
参考例 1.005
Figure imgf000055_0001
(1) 塩化メチレン 250mlに溶解した 3 ヒドロキシピロリジン 1 カルボキシリック アシッド tert ブチルエステル 25gおよびジイソプロピルェチルァミン 25.9g溶液に、 — 20°C以下で無水トリフルォロメタンスルホン酸 49gの塩化メチレン 50mlを滴下した 。反応液を— 20°Cに保ったまま 15分間攪拌後、（R)— ( + )— 1— (1—ナフチル)ェ チルァミン 27.4gの塩化メチレン溶液 125mlを— 20°C以下で滴下し、反応液を室温 下、 4.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロ口ホルムを加え攪拌した後、分液 した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、溶媒留去した後、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4： 1→1： 1)で精製することにより、 (R) 3— [1— (ナフタレン一 1—ィル）ェチルァミノ]ピロリジン一 1—カルボキシリック アシッド tert ブチルエステル 25.8gを得た。 MS 'APCI (m/z) : 341 [M+H] + (2) 塩化メチレン 600mlに溶解したトリホスゲン 36.3g溶液に、— 20°Cで (R)— 3— [1 (ナフタレン 1 ィル)ェチルァミノ]ピロリジン 1 カルボキシリックアシッド tert —ブチルエステル 62.50gおよびトリェチルァミン 76.4mlの塩化メチレン 250ml溶液 を滴下し、室温下、 1時間攪拌した。反応液に水を加え攪拌した後、分液した。有機 層を乾燥、溶媒留去した後、残渣に tert—ブタノール 1. 48Lおよびジイソプロピルェ チルァミン 50mlをカ卩え、 70°Cで 16時間攪拌した。反応液を留去した後、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10： 1→8： 1)で精製すること により、（S) 3—〔tert—ブトキシカルボ-ル一 [ (R) 1— (ナフタレン一 1—ィル）ェ チル]ァミノ〕ピロリジン 1 カルボキシリックアシッド tert ブチルエステル 24.98g および (R) 3—〔tert ブトキシカルボ-ルー [ (R) 1— (ナフタレン一 1—ィル）ェ チル]ァミノ〕ピロリジン 1 カルボキシリックアシッド tert ブチルエステル 26.83g をそれぞれ得た。
[0168] (3) クロ口ホルム 60mlに溶解した (S)— 3—〔tert—ブトキシカルボ-ルー [(R)— 1
- (ナフタレン一 1—ィル）ェチル]ァミノ〕ピロリジン一 1—カルボキシリックアシッド tert ブチルエステル 28.9g溶液に、 4M塩酸のジォキサン溶液 116mlを滴下し、室温 下、 16時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取、ジェチルエーテルで洗浄後、ェタノ 一ルージェチルエーテルで結晶化、ジェチルエーテルで洗浄、乾燥して (S)— 3— [ ( R)— 1 (ナフタレン— 1—ィル)ェチルァミノ]ピロリジン二塩酸塩 22.38g (後記参考 例表、参考例 1.005(a))を得た。
また、（R) - 3-〔tert—ブトキシカルボ-ルー [(R) 1— (ナフタレン一 1—ィル） ェチル]ァミノ〕ピロリジン 1 カルボキシリックアシッド tert ブチルエステル 21.8g を用いて、同様に処理することにより、（R)— 3— [ (R)— 1 (ナフタレン一 1—ィル)ェ チルァミノ]ピロリジン二塩酸塩 15.92g (後記 参考例 1.005(b))を得た。
[0169] 参考例 1.006
Figure imgf000056_0001
(1) 塩化メチレン 400mlに溶解したトリホスゲン 14.9g溶液に、 20°Cで (R)— 3— [1 (ナフタレン 1 ィル)ェチルァミノ]ピロリジン 1 カルボキシリックアシッド tert ブチルエステル (前記参考例 1.005の（1)で得られる化合物）
25.68gおよびトリェチルァミン 31.5mlの塩化メチレン 100ml溶液を滴下し、さらに トリホスゲン 7.5gを加えた後、室温下で 30分間攪拌した。反応液に水を加え攪拌し た後、分液した。有機層を乾燥、溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (へキサン：酢酸ェチル =6 : 1→2 : 1)で精製することにより、下記参考例表 記載の (S) 3—〔クロ口カルボ-ル— [ (R)—1— (ナフタレン— 1—ィル）ェチル]アミ ノ〕ピロリジン 1 カルボキシリックアシッド tert ブチルエステル 10.63gおよび、（R ) - 3-〔クロ口カルボ-ル— [ (R)—1— (ナフタレン— 1—ィル）ェチル]ァミノ〕ピロリ ジン 1 カルボキシリックアシッド tert ブチルエステル 9.22gをそれぞれ得た。
[0170] (2) (S)— 3—〔クロ口カルボ-ル— [ (R)—l— (ナフタレン— 1—ィル）ェチル]ァミノ〕 ピロリジン 1 カルボキシリックアシッド tert ブチルエステル 18.52gに tert—ブタ ノール 1. 01を加え、 60°Cで 2日間攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1)で精製することにより、（S)— 3—〔tert ブトキシカルボ-ル一 [ (R) 1— (ナフタレン一 1—ィル）ェチル]ァミノ〕 ピロリジン 1 カルボキシリックアシッド tert ブチルエステル 9.24g (後記 参考例 1.006(a》を得た。
また、（R) 3—〔クロ口カルボ-ル一 [(R)—1— (ナフタレン一 1—ィル）ェチル]アミ ノ〕ピロリジン— 1 カルボキシリックアシッド tert -ブチルエステル 15. 58gを用いて 、前記と同様に処理することにより、（R) 3—〔tert—ブトキシカルボニル— [ (R) 1 - (ナフタレン一 1—ィル）ェチル]ァミノ〕ピロリジン一 1—カルボキシリックアシッド tert ブチルエステル 7. 03g (後記参考例表、参考例 1.006(b))を得た。
[0171] 参考例 2.001
Figure imgf000057_0001
(1)文献 (CHEM LETT 1999 (7) 605— 606)記載と同様の方法で 1 ベンズヒド リノレアゼチジン 3—オンを合成した。
すなわち、ジメチルスルホキシド 225mlに溶解した 1 ベンズヒドリルァゼタン一 3 - オール 27.27g溶液に、トリェチルァミン 135.5mlをカロえたのち、氷冷下、サルファトリ オキサイドピリジン錯体 59.80gを加え、室温下、 2時間半攪拌した。反応液に水と酢 酸ェチルを加え攪拌した後、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 15 : 1)で精 製することにより、 1 ベンズヒドリルァゼチジン 3—オン 21.35gを得た。
[0172] (2)トルエン 75mlに溶解した 1—ベンズヒドリルァゼチジン— 3—オン 5. Og溶液に、 ベンジルォキシカルボ-ルクロライド 2.98mlを加え、 80°Cで 4時間攪拌した。反応液 を留去後、残渣に水と酢酸ェチルを加え攪拌した後、分液した。有機層を水、および 飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン:酢酸ェチル= 19 : 1→4 : 1)で精製後、へキサンを加え、沈殿物を濾取した後 、へキサンで洗浄し、 3 ォキソァゼチジン 1 カルボキシリックアシッドベンジルェ ステル 2.73gを得た。
[0173] (3) 塩化メチレン 170mlに溶解した 3 ォキソァゼチジン 1 カルボキシリックァ シッドベンジルエステル 8.5 lgおよび (R)— ( + )—1— (1—ナフチル）ェチルァミン 7. 10g溶液に硫酸マグネシウム 7.49gを加え、室温下、 3時間攪拌した後に、酢酸 9.5 mlおよびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 13.18gをカ卩え、室温下、 1時間攪拌し た。反応液に飽和重曹水を加え塩基性にした後、クロ口ホルムをカ卩ぇ攪拌し、分液し た。有機層を乾燥、濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =4： 1→1： 1)で精製し、 3— [ (R)— 1 (ナフタレン— 1—ィル）ェチル ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキシリックアシッドベンジルエステル 7.90gを得た。
[0174] (4) メタノール 190mlに溶解した 3— [ (R)—l— (ナフタレン一 1—ィル）ェチルアミ ノ]ァゼチジン 1 カルボキシリックアシッドベンジルエステル 9.45g溶液に、パラジ ゥム炭素（10%wet) lgを加え、水素雰囲気下、室温で 4時間反応を行う。パラジウム 炭素を除去し、溶媒を留去後、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム：メタノール = 1： 0→19： 1)で精製し、 3— [ (R)— 1 (ナフタレン一 1—ィル） ェチルァミノ]ァゼチジン 4.60gを得た。酢酸ェチル 30mlに溶解した 3— [ (R)— 1— (ナフタレン 1 ィル）ェチルァミノ]ァゼチジン 4.60g溶液に、氷冷下、 4M塩酸の 酢酸ェチル溶液 13mlを滴下し、しばらく撹拌した。
析出する沈殿物を濾取した後、メタノール、へキサンで再結晶し、ジェチルエーテ ルで洗浄することにより、 3— [ (R)— 1 (ナフタレン一 1—ィル)ェチルァミノ]ァゼチ ジン二塩酸塩 (後記参考例表、参考例 2.001)5.86gを得た。 [0175] 参考例 3.001
Figure imgf000059_0001
(1) 塩化メチレン 250mlに溶解した 3 ヒドロキシピペリジン 33. 5g及びトリェチル ァミン 62. 7mlの混合溶液に、ベンジルォキシカルボ-ルクロリド 55. 7mlの塩化メチ レン 150ml溶液を滴下し、室温下、 16時間攪拌した。反応液に飽和クェン酸水とク ロロホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、溶媒留去した後、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =4： 1→0： 1)で精製すること により、 3 ヒドロキシピペリジン 1 カルボキシリックアシッドベンジルエステル 75. 5gを得た。 MS 'APCI (m/z) : 236[M+H]+
[0176] (2) ォキサリルクロリド 52. 4mlの塩化メチレン溶液 800mlを— 78°Cに冷やし、 DM S053. 2mlを滴下し、 78°Cで 0. 5時間撹拌した。塩化メチレン 200mlに溶解した 3 ヒドロキシピペリジン一 1 カルボキシリックアシッドベンジルエステル 75. 5g溶液 を滴下し、さらにトリェチルァミン 293mlを滴下した後、ゆっくり室温まで昇温しながら 16時間撹拌した。反応液に飽和重曹水とクロ口ホルムを加え攪拌した後、分液した。 有機層を乾燥、濃縮し、 1—ベンジルォキシカルボ-ル— 3 ピぺリドン 83. 7gを得 た。 MS 'APCI (m/z) : 234[M+H]+
[0177] (3) 塩化メチレン 1. 21に溶解した 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3 ピペリドン 8 3. 7g溶液に (R)— ( + )—1— (1—ナフチル）ェチルァミン 55. Ogを加え、室温下、 2 時間攪拌した後に、酢酸 69mlおよびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 160gをカロ え、室温下、 15時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水を加え塩基性にした後、 クロ口ホルムを加え攪拌し、分液した。有機層を乾燥、濃縮した後、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4： 1→0： 1)で精製することにより、 3— [ (R)— 1 (ナフタレン一 1 ィル）ェチルァミノ]ピぺリジン一 1 カルボキシリック アシッドベンジルエステル 98. 7gを得た。 MS 'APCI (m/z) : 389[M+H]+
[0178] (4) 塩化メチレン 800mlに溶解したトリホスゲン 40.95g溶液へ、 0°Cで塩化メチレン 200mlに溶解した 3— [ (R)— 1 (ナフタレン一 1 ィル）ェチルァミノ]ピぺリジン一 1 カルボキシリックアシッドベンジルエステル 80.6gおよびトリェチルァミン 86. 6mlの 混合溶液を滴下し、室温下、 16時間攪拌した。反応液に水を加え攪拌した後、分液 した。有機層を乾燥、濃縮した後、残渣をジェチルエーテル 200mlで洗浄、濾取し た結晶をクロ口ホルム、ジェチルエーテルで再結晶して、（R)— 3—〔クロ口カルボ-ル — (R)— 1— (ナフタレン一 1—ィル）ェチルァミノ〕ピぺリジン一 1—カルボキシリック アシッドベンジルエステル 48. 9gを得た。
さらに、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =8 : 1→0 : 1)で精製することにより、（R) 3—〔クロ口カルボ-ル一（R)—1— (ナフタレン一 1 ィル）ェチルァミノ〕ピぺリジン 1 カルボキシリックアシッドベンジルエステル 5. 8 2gおよび (S) 3—〔クロ口カルボ-ル—（R)—1— (ナフタレン— 1—ィル）ェチルアミ ノ〕ピぺリジン— 1 カルボキシリックアシッドベンジルエステル 14. 5gを得た。
[0179] (5) テトラヒドロフラン 700mlに溶解した (R)— 3—〔クロ口カルボ-ル一（R)—l—( ナフタレン 1 ィル）ェチルァミノ〕ピぺリジン 1 カルボキシリックアシッドベンジ ルエステル 54. 6g溶液に、水を 350mlカ卩え、還流下 15時間撹拌した。テトラヒドロフ ランを留去した後、飽和重曹水とクロ口ホルムを加え攪拌し、分液した。有機層を乾 燥、濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 4： 1→0： 1)で精製することにより、（R)— 3— [ (R)— 1 (ナフタレン一 1—ィル)ェチ ルァミノ]ピぺリジン 1 カルボキシリックアシッドベンジルエステル 24. 3gを得た。 MS -APCl (m/z) : 389[M+H]+
[0180] (6) メタノール 250mlに溶解した (R)— 3— [(R)—l— (ナフタレン一 1—ィル）ェチ ルァミノ]ピぺリジン 1 カルボキシリックアシッドベンジルエステル 24. 2g溶液へ、 パラジウム炭素 (10% wet)2. 5gをカ卩え、水素雰囲気 3気圧下、室温で 40時間振とう した。パラジウム炭素を除去し、溶媒留去後、残渣を酢酸ェチル—クロ口ホルム（10 : 1)で洗浄、濾取し、（R) 3 [(R)—1— (ナフタレン— 1—ィル)ェチルァミノ]ピペリ ジン（後記参考例表、参考例 3.001(a)) 15. 3gを得た。 MS 'APCI (m/z) : 255[M + H]+
[0181] (7) (S)— 3—〔クロ口カルボ-ル—（R)—l— (ナフタレン— 1—ィル）ェチルァミノ〕 ピぺリジン— 1—カルボキシリックアシッドベンジルエステル 14. 5gを用いて、前記（5 )と同様に処理することにより、（S)— 3— [ (R)— 1 (ナフタレン一 1—ィル)ェチルァ ミノ]ピぺリジン一 1—カルボキシリックアシッドベンジルエステル 4. 74gを得た。 MS ' APCl (m/z) : 389[M+H]+
さらに、（S)— 3— [ (R)— 1 (ナフタレン一 1—ィル)ェチルァミノ]ピぺリジン一 1― カルボキシリックアシッドベンジルエステル 4. 7gを用いて、前記（6)と同様に処理す ることにより、（S)— 3— [ (R)— 1 (ナフタレン 1—ィル)ェチルァミノ]ピぺリジン 2. 89gを得た。 MS -APCl (m/z) : 255[M+H]+
[0182] (8) メタノール 15mlに溶解した (S)— 3— [(R)—l （ナフタレンー1 ィル）ェチル ァミノ]ピぺリジン 3.46g溶液に、 4M塩酸の酢酸ェチル溶液 20mlを滴下し、撹拌した 。反応液を減圧濃縮後、残渣にジェチルエーテルを加え洗浄、乾燥して (S)— 3— [( R)— 1 (ナフタレン— 1—ィル)ェチルァミノ]ピぺリジン二塩酸塩 3.33g (後記参考例 表、参考例 3.001(b》を得た。 MS 'APCI (m/z) : 255[M+H]+
表 A 1
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
S6.600/S00Zdf/X3d 39 S.6STI/S00Z OAV
Figure imgf000065_0001
S6.600/S00Zdf/X3d 89 S.6STI/S00Z OAV
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
0 A 〔〕0184
Figure imgf000070_0001
/v:/ O s6/-600sosfcl£ s/-6snsosAV 69
〔〕∞ΐο3
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
/ O6600/ー s/-6sniiAV ;
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
S6.600/S00Zdf/X3d 6Ζ S.6STI/S00Z OAV
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
〔ffl018
Figure imgf000084_0001
表 x
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
表 Y
Figure imgf000098_0001
参考例表
Figure imgf000099_0001

Claims

請求の範囲
一般式〔I e〕:
Figure imgf000100_0001
式中の記号は、以下の意味を表す：
Ar：置換基を有して!/、てもよ 、ァリール又は
置換基を有して 、てもよ 、ヘテロァリール
ここで、該ヘテロァリールの環部分は、 1 2個の異項原子を含む 5 6員単環式複素環とベンゼン環とが縮合してなる二環式複素環 である；
R1:置換基を有していてもよい環式炭化水素基、及び
置換基を有して ヽてもよ ヽ複素環基
からなる群より選択される基；
n:l 3の整数；
X：単結合手、 -CH —CO
2
CH ) CO
2 m
CH(R2) - CO -
— (CH ) -Y-(C(R3) (R4)) —CO
2 P q
ー？《1—じ0—又はー？^(1^5)—じ0—；
上記の Xの各定義において左端に記載した結合手は R1との結合を表し、 m=l 3の整数 ^
p=0 2の整数；
q=0 2の整数；
Y:—0—又は SO—；
2
R2：フエニル又は低級アルキル；
R3 R4:各々独立して、水素原子又は低級アルキル；
R5:低級アルキル； 但し、 R1で表される基の環部分はナフチリジン又はその一部が飽和されたもの ではなぐまた、 Xが、 CH—又は CO であるとき、 R1はナフチノレで
2
はない、
で示されるァリールアルキルアミンィ匕合物又はその薬理的に許容し得る塩。
[2] Xが単結合手、 CO 又は一（CH ) — CO である請求の範囲第 1項記載の化
2 m
合物。
[3] nが 1又は 2であり、 Xが単結合手、— CO 又は—（CH ) —CO である請求の
2 m
範囲第 1項記載の化合物。
[4] nが 2であり、 Xが単結合手である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[5] Arが、置換基を有していてもよいァリールである請求の範囲第 1項記載の化合物。
[6] Ar力 置換基を有して!/、てもよ!/、フエ-ル又は置換基を有して!/、てもよ!/、ナフチル である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[7] Ar力 ハロゲン、ヒドロキシ、シァ入ハロ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコ キシ及び低級アルキルチオ 力 選択される基で任意に置換されて 、てもよ 、基で ある請求の範囲第 1〜6項いずれ力 1項記載の化合物。
[8] Ar力 低級アルキル及び低級アルコキシカゝら選択される基で任意に置換されてい てもよい基である請求の範囲第 1〜6項いずれ力 1項記載の化合物。
[9] R1で表される基の環部分が環式炭化水素基である力 又は
単環式複素環基である請求の範囲第 1〜8項のいずれか 1項記載の化合物。
[10] R1で表される基の環式基部分力 以下の (i) (ii)又は (iii)である請求の範囲第 1〜8 項の 、ずれか 1項記載の化合物。
(i)一部又は全部が飽和して 、てもよ 、炭素数 3〜11の単環もしくは二環式炭化水 素基；
(ii)飽和又は不飽和の一個の 5〜7員環力 なる複素環であって、窒素原子、酸素原 子及び硫黄原子から選ばれる 1〜4個の異項原子を含む単環式複素環基;又は
(iii)飽和又は不飽和の 2個の 5〜7員環が 2個縮合してなる複素環であって、窒素原 子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1〜6個の異項原子を含む二環式複素環 基。
[11] R1で表される基の環式基部分力 以下の (i) (ii)又は (iii)である請求の範囲第 1〜8 項の 、ずれか 1項記載の化合物。
(i)フエ-ル、シクロへキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、インダ -ル、インデュル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、及びこれらの一部又は全部が飽 和している基力 選択される単環もしくは二環式炭化水素基；
(ii)ピロリジ -ル、イミダゾリジニル、ビラゾリジ-ル、ォキソラエル、チオラニル、ピロリ -ル、イミダゾリ-ル、ビラゾリ-ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリァゾリル、テ トラゾリル、フリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、ォキサジァゾリル、チェニル、チア ゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジル、ピぺラジュル、モルホリニル、チ オモルホリニル、ピリジル、ピリミジ -ル、ピラジ -ル、ピリダジ -ル、ピラ -ル、パーヒド ロアゼピ -ル、パーヒドロチアゼピ -ル、これらの一部又は全部が飽和された基、及 び、これらのヘテロ原子 (N又は S)が酸化された基 から選択される単環式複素環基 ；又は
(iii)インドリ-ル、イソインドリ-ル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、ベンズイミ ダゾリル、ベンズトリァゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジォキソラ ニル、ベンゾチェニル、ベンゾフリル、チエノピリジル、チアゾロピリジル、ピロ口ピリジ ル、ピロ口ピリミジニル、シクロペンタピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニ ル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾチ アジナニル、これらの一部又は全部が飽和された基、及び、これらのヘテロ原子 (N 又は S)が酸化された基から選択される二環式複素環基。
[12] R1で表される基の環式基部分力 以下の (i)又は (ii)である請求の範囲第 1〜8項 の！、ずれか 1項記載の化合物。
(i)フエ-ル、シクロへキシル、シクロペンチル、シクロブチル及びシクロプロピルから 選択される単環式炭化水素基;又は
(ii)ピロリジ -ル、イミダゾリジニル、ビラゾリジ-ル、ォキソラエル、チオラニル、ピロリ -ル、イミダゾリ-ル、ビラゾリ-ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリァゾリル、テ トラゾリル、フリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、ォキサジァゾリル、チェニル、チア ゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジル、ピぺラジュル、モルホリニル、チ オモルホリニル、ピリジル、ピリミジ -ル、ピラジ -ル、ピリダジ -ル、ピラ -ル、パーヒド ロアゼピ -ル、パーヒドロチアゼピ -ル、これらの一部又は全部が飽和された基、及 び、これらのヘテロ原子 (N又は S)が酸化された基力も選択される単環式複素環基；
[13] R1で表される基の環式基部分力 以下の (i)又は (ii)である請求の範囲第 1〜8項 の！、ずれか 1項記載の化合物。
(i)フエニル及びシクロへキシルから選択される単環式炭化水素基；又は
(ii)ピロリル、チェ-ル、チアゾリル、ピペリジル、ピペラジ -ル、モルホリニル、ピリジ ル、ピリミジニル、ビラジニル及びピリダジニルから選択される単環式複素環基。
[14] R1が、以下の置換基群 Q1から選択される置換基で任意に置換されていてもよい環 式炭化水素基又は置換基群 Q1から選択される置換基で任意に置換されていてもよ V、複素環基である、請求の範囲第 1〜 13項の 、ずれか 1項記載の化合物。
<置換基群 Ql >
•ノヽロゲン
•シァノ
· -卜 π
•ォキソ基
'ヒドロキシ
•力ノレボキシ
.置換基されて 、てもよ 、低級アルキル
(ハロゲン、シァ入ニトロ、ォキソ、カルボキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及びハロ 低級アルコキシ力 選択される 1又は複数の基で任意に置換されていてもよい。 )
.置換基されて 、てもよ 、低級アルコキシ
(ハロゲン、シァ入ニトロ、ォキソ、カルボキシ及びヒドロキシから選択される 1又は複 数の基で任意に置換されていてもよい。 )
'置換されていてもよいアミノ
(低級アルキル、ハロ低級アルキル力 選択される基でモノ—又はジ—置換されて ヽ てちよい。 )
'置換されていてもよい 5〜6員単環式複素環基 (テトラゾール、ピリダジ -ル、又はこ れらの一部が飽和された環式基）
(ハロゲン、シァ入ニトロ、ォキソ、カルボキシ、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロ低級ァ ルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ及びァシルカ 選択される 1又は複数 の基で任意に置換されていてもよい。 )
.置換されて 、てもよ 、フエ-ノレ
(ハロゲン、シァ入ニトロ、ォキソ、カルボキシ、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロ低級ァ ルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ及びァシルカ 選択される 1又は複数 の基で任意に置換されていてもよい。 )
.ァシル
[15] R1が、置換基を有して!/、てもよ 、フエ-ルである場合、置換基は、カルボキシ、ハロ ゲン、非置換又は置換低級アルキル、非置換又は置換低級アルコキシ、ァシル及び 置換されて!、てもよ ヽ 5〜6員単環式複素環基から選択されるものである、請求の範 囲第 1〜13項のいずれか 1項記載の化合物。
[16] 請求の範囲第 1項〜第 15項のいずれ力 1項に記載の化合物の有効量を患者に投 与することからなる疾患の治療又は予防方法。
[17] 該疾患が、 CaSRの活性ィ匕および/又は PTHの産生抑制により病態の改善が見込 まれる疾患である請求の範囲第 16項記載の治療又は予防方法。
[18] CaSRの活性ィ匕および/又は PTHの産生抑制により病態の改善が見込まれる疾患 力 副甲状腺機能亢進症である請求の範囲第 17項記載の治療又は予防方法。
[19] 請求の範囲第 1項〜 15項のいずれ力 1項に記載の化合物の、医薬の製造のため の使用。
[20] 該医薬が、 CaSRの活性ィ匕および/又は PTHの産生抑制により病態の改善が見込 まれる疾患の治療又は予防のための医薬である請求の範囲第 19項記載の使用。
[21] CaSRの活性ィ匕および/又は PTHの産生抑制により病態の改善が見込まれる疾患 力 副甲状腺機能亢進症である請求の範囲第 20項記載の使用。
[22] 請求の範囲第 1項〜 15項のいずれ力 1項に記載の化合物を有効成分として含有 する医薬組成物。
[23] CaSRの活性ィ匕および/又は PTHの産生抑制により病態の改善が見込まれる疾患 の治療又は予防のために使用されるものである、請求の範囲第 22項記載の医薬組 成物。
[24] CaSRの活性ィ匕および/又は PTHの産生抑制により病態の改善が見込まれる疾患 力 副甲状腺機能亢進症である請求の範囲第 23項記載の医薬組成物。
[25] 以下の（ (i)〜 (m)の工程力もなる、 PTH産生に対する被験物質の作用をアツセィ する方法。
(i) ラットの初代培養副甲状腺細胞を調製する。
(ii) (0の細胞を、低カルシウム濃度の条件の下、種々の濃度の被験物質の存在下 、或は被験物質の存在下及び非存在下でインキュベーションする。
(iii)種々の濃度の被験物質の存在下での PTH産生レベルを比較するか、 あるいは、被験物質の存在下と非存在下での PTH産生レベルを比較する。
(iv) (iii)の結果から、 PTH産生に対する被験物質の作用の強さもしくは作用の有 無を判定する。
PCT/JP2005/009795 2004-05-28 2005-05-27 アリールアルキルアミン化合物及びその製法 WO2005115975A1 (ja)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES05743307.0T ES2561111T3 (es) 2004-05-28 2005-05-27 Arilalquilaminas y procedimiento para la producción de las mismas
EP05743307.0A EP1757582B1 (en) 2004-05-28 2005-05-27 Arylalkylamines and process for production thereof
PL05743307T PL1757582T3 (pl) 2004-05-28 2005-05-27 Aryloalkiloaminy i sposób ich wytwarzania
JP2006513965A JP4629036B2 (ja) 2004-05-28 2005-05-27 アリールアルキルアミン化合物及びその製法
US11/597,966 US8362274B2 (en) 2004-05-28 2005-05-27 Arylalkylamine compound and process for preparing the same
DK05743307.0T DK1757582T3 (en) 2004-05-28 2005-05-27 Arylalkylamines AND MANUFACTURING METHOD THEREOF
US12/776,153 US8492111B2 (en) 2004-05-28 2010-05-07 Arylalkylamine compound and process for preparing the same
US13/106,539 US8703721B2 (en) 2004-05-28 2011-05-12 Arylalkylamine compound and process for preparing the same
US13/717,448 US8759387B2 (en) 2004-05-28 2012-12-17 Arylalkylamine compound and process for preparing the same
US13/919,829 US8778628B2 (en) 2004-05-28 2013-06-17 Arylalkylamine compound and process for preparing the same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004158467 2004-05-28
JP2004-158467 2004-05-28

Related Child Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US10/597,966 A-371-Of-International US7992553B2 (en) 2004-02-17 2005-02-17 Multi-tube solar collector structure
US11/597,966 A-371-Of-International US8362274B2 (en) 2004-05-28 2005-05-27 Arylalkylamine compound and process for preparing the same
US12/776,153 Division US8492111B2 (en) 2004-05-28 2010-05-07 Arylalkylamine compound and process for preparing the same
US13/106,539 Division US8703721B2 (en) 2004-05-28 2011-05-12 Arylalkylamine compound and process for preparing the same
US13/717,448 Division US8759387B2 (en) 2004-05-28 2012-12-17 Arylalkylamine compound and process for preparing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005115975A1 true WO2005115975A1 (ja) 2005-12-08

Family

ID=35450807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/009795 WO2005115975A1 (ja) 2004-05-28 2005-05-27 アリールアルキルアミン化合物及びその製法

Country Status (9)

Country Link
US (5) US8362274B2 (ja)
EP (1) EP1757582B1 (ja)
JP (2) JP4629036B2 (ja)
DK (1) DK1757582T3 (ja)
ES (1) ES2561111T3 (ja)
HU (1) HUE028373T2 (ja)
PL (1) PL1757582T3 (ja)
PT (1) PT1757582E (ja)
WO (1) WO2005115975A1 (ja)

Cited By (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006044454A1 (en) * 2004-10-18 2006-04-27 Eli Lilly And Company 1-(hetero)aryl-3-amino-pyrollidine derivatives for use as mglur3 receptor antagonists
WO2006101108A1 (ja) * 2005-03-23 2006-09-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 新規環状アミノフェニルアルカン酸誘導体
WO2006123725A1 (ja) 2005-05-19 2006-11-23 Astellas Pharma Inc. ピロリジン誘導体またはその塩
US7265145B2 (en) * 2003-05-28 2007-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method
WO2008006702A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
US7361789B1 (en) 2004-07-28 2008-04-22 Amgen Inc. Dihydronaphthalene compounds, compositions, uses thereof, and methods for synthesis
JPWO2006016637A1 (ja) * 2004-08-11 2008-05-01 杏林製薬株式会社 新規環状アミノ安息香酸誘導体
WO2008059854A1 (fr) 2006-11-16 2008-05-22 Astellas Pharma Inc. Dérivés de pipéridine ou sels de ceux-ci
WO2009051718A3 (en) * 2007-10-15 2009-06-11 Amgen Inc Calcium receptor modulating agents
WO2009107579A1 (ja) * 2008-02-25 2009-09-03 味の素株式会社 コク味付与剤
WO2009119554A1 (ja) 2008-03-24 2009-10-01 味の素株式会社 消化管の重炭酸分泌促進剤
WO2009128523A1 (ja) 2008-04-17 2009-10-22 味の素株式会社 免疫賦活剤
WO2010021351A1 (ja) 2008-08-22 2010-02-25 第一三共株式会社 シクロアルキルアミン誘導体
WO2010074088A1 (ja) * 2008-12-24 2010-07-01 第一三共株式会社 環状アミン化合物
WO2010136035A2 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Leo Pharma A/S Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
WO2010136037A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Leo Pharma A/S Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
US7875609B2 (en) 2005-11-25 2011-01-25 Galapagos Sasu Urea derivatives, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions containing them
WO2012000498A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Leo Pharma A/S New polymorphic form of a calcimimetic compound
WO2012000499A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Leo Pharma A/S New polymorphic form of a calcimimetic compound
WO2012069419A1 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
WO2012069421A1 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
WO2012069420A2 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
WO2012069402A1 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Leo Pharma A/S Substituted cyclopentyl - azines as casr- active compounds
US8247412B2 (en) 2005-04-29 2012-08-21 Galapagos Sasu Urea derivatives methods for their manufacture and uses thereof
JP2015013860A (ja) * 2008-10-03 2015-01-22 味の素株式会社 ＣａＳＲアゴニスト
JP5681841B1 (ja) * 2013-09-05 2015-03-11 田辺三菱製薬株式会社 新規な結晶性アリールアルキルアミン化合物およびその製造方法
WO2015034031A1 (ja) 2013-09-05 2015-03-12 田辺三菱製薬株式会社 新規な結晶性アリールアルキルアミン化合物およびその製造方法
JP2015051976A (ja) * 2013-09-05 2015-03-19 田辺三菱製薬株式会社 新規な結晶性アリールアルキルアミン化合物およびその製造方法
JP2017071605A (ja) * 2015-10-07 2017-04-13 協和発酵キリン株式会社 アリールアルキルアミン化合物含有医薬組成物
WO2017061621A1 (ja) * 2015-10-07 2017-04-13 協和発酵キリン株式会社 アリールアルキルアミン化合物含有医薬組成物
WO2018174283A1 (ja) * 2017-03-24 2018-09-27 協和発酵キリン株式会社 ポリエチレングリコール誘導体

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0613674D0 (en) * 2006-07-10 2006-08-16 Proskelia Sas Derivatives of urea and related diamines, methods for their manufacture, and uses therefor
AU2007318092B2 (en) * 2006-10-26 2013-01-10 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
WO2010042642A1 (en) * 2008-10-08 2010-04-15 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
CN102781910B (zh) * 2010-03-04 2015-03-11 味之素株式会社 烷基胺衍生物
TW201602062A (zh) 2013-08-12 2016-01-16 魯賓有限公司 取代聯苯基化合物作為鈣敏感受體調節劑
CA2920818A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Lupin Limited Substituted naphthalene compounds as calcium sensing receptor modulators
WO2015162538A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Lupin Limited Heterocyclic compounds as calcium sensing receptor modulators for the treatment of hyperparathyroidism, chronic renal failure and chronic kidney disease
US10597368B2 (en) 2015-05-08 2020-03-24 Brown University Syringolin analogues and methods of making and using same
WO2017037616A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Lupin Limited Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators
CN113121398B (zh) * 2019-12-31 2023-06-20 上海拓界生物医药科技有限公司 芳基烷基胺化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6287565A (ja) * 1985-10-11 1987-04-22 Tokyo Kasei Kogyo Kk ３−アミノピロリジンおよびその塩の製造法
WO1993004373A1 (en) 1991-08-23 1993-03-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor active molecules
WO1994018959A1 (en) 1993-02-23 1994-09-01 Brigham And Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
WO1995011221A1 (en) * 1991-08-23 1995-04-27 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active arylalkyl amines
WO1997037967A1 (en) 1996-04-09 1997-10-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
WO1997041090A1 (en) 1996-05-01 1997-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Inorganic ion receptor-active compounds
JP2001226349A (ja) * 2000-02-17 2001-08-21 Koei Chem Co Ltd １−ベンジル−３−（α−フェネチルアミノ）ピロリジン、及び光学活性３−アミノピロリジンの製造法
WO2003099776A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Amgen Inc. Calcium receptor modulating arylalkylamines
WO2003099814A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Amgen, Inc. Calcium receptor modulating agents

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4785119A (en) 1985-10-11 1988-11-15 Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. 3-aminopyrrolidine compound and process for preparation thereof
US5688938A (en) 1991-08-23 1997-11-18 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5763569A (en) 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
EP0787122B9 (en) 1994-10-21 2007-10-17 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active compounds
SE503705C2 (sv) 1994-10-25 1996-08-05 Volvo Ab Lastbärande struktur för användning i en fordonskaross
EP0933354B1 (en) 1996-07-08 2011-03-30 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Calcium receptor-active compounds
AU760889B2 (en) 1998-10-14 2003-05-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 1,2-disubstituted cyclopropanes
FR2800735B1 (fr) 1999-11-09 2002-02-01 Centre Nat Rech Scient Nouvelles aralkyle-1,2-diamines possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation
JP2001220358A (ja) 2000-02-09 2001-08-14 Canon Inc 有機塩素化合物の光分解方法及び分解装置
FR2809396B1 (fr) 2000-05-24 2005-10-14 Centre Nat Rech Scient Nouvelles molecules possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation
FR2812875B1 (fr) 2000-08-08 2003-12-12 Centre Nat Rech Scient Nouvelles diamines possedant une activite modulatrice des casr et leur mode de preparation
US8163769B2 (en) 2002-03-12 2012-04-24 Abbott Laboratories Antibacterial compounds
US7868014B2 (en) * 2004-10-18 2011-01-11 Eli Lilly And Company 1-(hetero)aryl-3-amino-pyrrolidine derivatives for use as mGluR3 antagonists

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6287565A (ja) * 1985-10-11 1987-04-22 Tokyo Kasei Kogyo Kk ３−アミノピロリジンおよびその塩の製造法
WO1993004373A1 (en) 1991-08-23 1993-03-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor active molecules
WO1995011221A1 (en) * 1991-08-23 1995-04-27 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active arylalkyl amines
JPH11221095A (ja) * 1991-08-23 1999-08-17 Nps Pharmaceut Inc カルシウムレセプターの活性化合物のスクリーニング方法
JP2001220356A (ja) * 1991-08-23 2001-08-14 Nps Pharmaceut Inc カルシウムレセプター活性組成物の製造方法および使用
WO1994018959A1 (en) 1993-02-23 1994-09-01 Brigham And Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
WO1997037967A1 (en) 1996-04-09 1997-10-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
WO1997041090A1 (en) 1996-05-01 1997-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Inorganic ion receptor-active compounds
JP2001226349A (ja) * 2000-02-17 2001-08-21 Koei Chem Co Ltd １−ベンジル−３−（α−フェネチルアミノ）ピロリジン、及び光学活性３−アミノピロリジンの製造法
WO2003099776A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Amgen Inc. Calcium receptor modulating arylalkylamines
WO2003099814A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Amgen, Inc. Calcium receptor modulating agents

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NEMETH ET AL., J. PHARMACOL. EXP. THER., vol. 308, 2004, pages 627 - 635
NEMETH ET AL., PROC. NATL. ACAD. SCI USA, vol. 95, 1998, pages 4040 - 4045
RACKE; NEMETH, J. PHYSIOL., vol. 468, 1993, pages 163 - 176
See also references of EP1757582A4 *

Cited By (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7265145B2 (en) * 2003-05-28 2007-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method
US7361789B1 (en) 2004-07-28 2008-04-22 Amgen Inc. Dihydronaphthalene compounds, compositions, uses thereof, and methods for synthesis
JPWO2006016637A1 (ja) * 2004-08-11 2008-05-01 杏林製薬株式会社 新規環状アミノ安息香酸誘導体
US7868014B2 (en) 2004-10-18 2011-01-11 Eli Lilly And Company 1-(hetero)aryl-3-amino-pyrrolidine derivatives for use as mGluR3 antagonists
WO2006044454A1 (en) * 2004-10-18 2006-04-27 Eli Lilly And Company 1-(hetero)aryl-3-amino-pyrollidine derivatives for use as mglur3 receptor antagonists
WO2006101108A1 (ja) * 2005-03-23 2006-09-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 新規環状アミノフェニルアルカン酸誘導体
CN101189231B (zh) * 2005-03-23 2011-05-18 杏林制药株式会社 环状氨基苯基链烷酸衍生物
US8247412B2 (en) 2005-04-29 2012-08-21 Galapagos Sasu Urea derivatives methods for their manufacture and uses thereof
US7585886B2 (en) 2005-05-19 2009-09-08 Astellas Pharma Inc. Pyrrolidine derivative or salt thereof
WO2006123725A1 (ja) 2005-05-19 2006-11-23 Astellas Pharma Inc. ピロリジン誘導体またはその塩
EP1882684A4 (en) * 2005-05-19 2009-12-30 Astellas Pharma Inc PYRROLIDINE DERIVATIVE OR SALT
EP1882684A1 (en) * 2005-05-19 2008-01-30 Astellas Pharma Inc. Pyrrolidine derivative or salt thereof
US7875609B2 (en) 2005-11-25 2011-01-25 Galapagos Sasu Urea derivatives, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions containing them
WO2008006702A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
WO2008059854A1 (fr) 2006-11-16 2008-05-22 Astellas Pharma Inc. Dérivés de pipéridine ou sels de ceux-ci
EP2085383A1 (en) * 2006-11-16 2009-08-05 Astellas Pharma Inc. Piperidine derivatives or salts thereof
US8153658B2 (en) 2006-11-16 2012-04-10 Astellas Pharma, Inc. Piperidine derivative or salt thereof
EP2085383A4 (en) * 2006-11-16 2010-09-22 Astellas Pharma Inc Piperidin derivatives or salts thereof
WO2009051718A3 (en) * 2007-10-15 2009-06-11 Amgen Inc Calcium receptor modulating agents
US8334317B2 (en) 2007-10-15 2012-12-18 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
WO2009107579A1 (ja) * 2008-02-25 2009-09-03 味の素株式会社 コク味付与剤
WO2009119554A1 (ja) 2008-03-24 2009-10-01 味の素株式会社 消化管の重炭酸分泌促進剤
WO2009128523A1 (ja) 2008-04-17 2009-10-22 味の素株式会社 免疫賦活剤
US9133140B2 (en) 2008-08-22 2015-09-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Cycloalkylamne derivatives
WO2010021351A1 (ja) 2008-08-22 2010-02-25 第一三共株式会社 シクロアルキルアミン誘導体
JP2015013860A (ja) * 2008-10-03 2015-01-22 味の素株式会社 ＣａＳＲアゴニスト
JPWO2010074088A1 (ja) * 2008-12-24 2012-06-21 第一三共株式会社 環状アミン化合物
AU2009331252C1 (en) * 2008-12-24 2013-08-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Cyclic amine compounds
AU2009331252B2 (en) * 2008-12-24 2012-05-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Cyclic amine compounds
WO2010074088A1 (ja) * 2008-12-24 2010-07-01 第一三共株式会社 環状アミン化合物
US8173631B2 (en) 2008-12-24 2012-05-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Cyclic amine compounds
JP5551614B2 (ja) * 2008-12-24 2014-07-16 第一三共株式会社 環状アミン化合物
WO2010136035A2 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Leo Pharma A/S Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
US8785494B2 (en) 2009-05-27 2014-07-22 Leo-Pharma A/S Calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
US8765676B2 (en) 2009-05-27 2014-07-01 Leo Pharma A/S Calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
JP2012528086A (ja) * 2009-05-27 2012-11-12 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ 新規のカルシウム感知受容体調節化合物およびその医薬用途
JP2012528084A (ja) * 2009-05-27 2012-11-12 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ 新規のカルシウム感知受容体調節化合物およびその医薬用途
WO2010136037A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Leo Pharma A/S Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
US9056814B2 (en) 2010-06-30 2015-06-16 Leo Pharma A/S Polymorphic form of a calcimimetic compound
WO2012000499A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Leo Pharma A/S New polymorphic form of a calcimimetic compound
US8946474B2 (en) 2010-06-30 2015-02-03 Leo Pharma A/S Polymorphic form of a calcimimetic compound
WO2012000498A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Leo Pharma A/S New polymorphic form of a calcimimetic compound
WO2012069421A1 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
WO2012069402A1 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Leo Pharma A/S Substituted cyclopentyl - azines as casr- active compounds
WO2012069420A2 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
WO2012069419A1 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
KR20170102375A (ko) 2013-09-05 2017-09-08 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법
KR102177643B1 (ko) * 2013-09-05 2020-11-11 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법
WO2015034031A1 (ja) 2013-09-05 2015-03-12 田辺三菱製薬株式会社 新規な結晶性アリールアルキルアミン化合物およびその製造方法
KR20230159631A (ko) 2013-09-05 2023-11-21 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법
KR102601941B1 (ko) * 2013-09-05 2023-11-15 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법
KR20220150994A (ko) 2013-09-05 2022-11-11 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법
US9643920B2 (en) 2013-09-05 2017-05-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Crystalline 4-(3S-(1R-(1-napthyl)ethylamino)pyrrolidin-1-yl)phenylacetic acid
JP5681841B1 (ja) * 2013-09-05 2015-03-11 田辺三菱製薬株式会社 新規な結晶性アリールアルキルアミン化合物およびその製造方法
KR102460388B1 (ko) * 2013-09-05 2022-10-27 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법
KR20210119581A (ko) 2013-09-05 2021-10-05 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법
EP3360858A1 (en) 2013-09-05 2018-08-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Process for producing an aminopyrrolidine derivative
JP2015051976A (ja) * 2013-09-05 2015-03-19 田辺三菱製薬株式会社 新規な結晶性アリールアルキルアミン化合物およびその製造方法
US10144708B2 (en) 2013-09-05 2018-12-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Crystalline arylalkylamine compound and process for producing the same
KR20200093705A (ko) 2013-09-05 2020-08-05 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법
KR20190085171A (ko) 2015-10-07 2019-07-17 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 아릴알킬아민 화합물 함유 의약 조성물
US10350194B2 (en) 2015-10-07 2019-07-16 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing an arylalkylamine compound
CN108135883B (zh) * 2015-10-07 2021-09-14 协和麒麟株式会社 含有芳基烷基胺化合物的药物组合物
CN108135883A (zh) * 2015-10-07 2018-06-08 协和发酵麒麟株式会社 含有芳基烷基胺化合物的药物组合物
KR20180054870A (ko) 2015-10-07 2018-05-24 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 아릴알킬아민 화합물 함유 의약 조성물
JP2017071599A (ja) * 2015-10-07 2017-04-13 協和発酵キリン株式会社 アリールアルキルアミン化合物含有医薬組成物
WO2017061621A1 (ja) * 2015-10-07 2017-04-13 協和発酵キリン株式会社 アリールアルキルアミン化合物含有医薬組成物
JP2017071605A (ja) * 2015-10-07 2017-04-13 協和発酵キリン株式会社 アリールアルキルアミン化合物含有医薬組成物
WO2018174283A1 (ja) * 2017-03-24 2018-09-27 協和発酵キリン株式会社 ポリエチレングリコール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
JP4629036B2 (ja) 2011-02-09
US8703721B2 (en) 2014-04-22
US8362274B2 (en) 2013-01-29
PT1757582E (pt) 2016-03-04
US20140080770A1 (en) 2014-03-20
US8778628B2 (en) 2014-07-15
US8492111B2 (en) 2013-07-23
US8759387B2 (en) 2014-06-24
PL1757582T3 (pl) 2016-04-29
US20110218160A1 (en) 2011-09-08
ES2561111T3 (es) 2016-02-24
HUE028373T2 (en) 2017-02-28
US20070225296A1 (en) 2007-09-27
US20100249049A1 (en) 2010-09-30
JP5154609B2 (ja) 2013-02-27
EP1757582A1 (en) 2007-02-28
EP1757582A4 (en) 2010-05-12
DK1757582T3 (en) 2016-02-01
EP1757582B1 (en) 2015-12-30
JP2010279372A (ja) 2010-12-16
JPWO2005115975A1 (ja) 2008-03-27
US20130150374A1 (en) 2013-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2005115975A1 (ja) アリールアルキルアミン化合物及びその製法
JP3987890B2 (ja) シアノピロリジン誘導体
CN101296914B (zh) 具有ppar激动活性的衍生物
WO2002030890A1 (fr) Composes azotes a noyau a cinq elements
JP6746613B2 (ja) ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
CA2867114A1 (en) Piperidine derivatives for gpr119 agonist
WO1996002503A1 (fr) Nouveaux composes ayant un effet inhibant l&#39;agregation plaquettaire
WO2015150440A1 (en) Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists
KR20110039488A (ko) 멜라노코르틴 4 작용제로서 다이아제핀 및 다이아조칸 화합물
WO2004101514A1 (ja) シアノフルオロピロリジン誘導体
TWI258469B (en) Aryl-substituted alicyclic compounds and pharmaceutical composition containing the same
WO1998046569A1 (fr) Derives de benzene
JP2008239616A (ja) Ｈｄｌ上昇剤
KR100848490B1 (ko) 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
JPH1135545A (ja) ウレタン誘導体
CN101490035B (zh) 作为cetp抑制剂的氨基-哌啶衍生物
WO1999052894A1 (fr) Composes heterocycliques a base d&#39;azote anti-agregation plaquettaire et leur utilisation medicale
TWI643847B (zh) Novel benzoazepine derivatives and their medical uses
AU2013275090B2 (en) Piperidine derivatives for GPR119 agonist
WO1999020632A1 (fr) Derives d&#39;imidazopyridine condenses, leur procede de production et preparations les renfermant

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DPEN Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006513965

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005743307

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005743307

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11597966

Country of ref document: US

Ref document number: 2007225296

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 11597966

Country of ref document: US