CN101490035B - 作为cetp抑制剂的氨基-哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物，其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如文中所定义，并且其中所述化合物是CETP抑制剂，因此其可用于治疗由CETP介导的或对抑制CETP响应的病症或疾病。

Description

作为CETP抑制剂的氨基-哌啶衍生物
本发明涉及新的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其光学异构体或光学异构体的混合物：
Figure G2007800273100D00011
R1是取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷酰基或者取代或未取代的烷基；
R2是烷基、环烷基或环烷基烷基；
R3是R8-O-C(O)--、(R8)(R9)N-C(O)--、R8-C(O)-、R8-S(O)2--、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的芳基烷基；
R4或R5相互独立地是氢；取代或未取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；取代或未取代的芳基烷基；取代或未取代的环烷基烷基；或取代或未取代的杂芳基烷基；
R6和R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、二烷基氨基或烷氧基；或
R6是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R8是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的环烷基烷基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其光学异构体或光学异构体的混合物，其中
R1是杂环基、芳基、烷氧基羰基、烷酰基或烷基，其中每个杂环基或芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3--、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、H2N-SO2--、烷酰基或杂环基；并且其中每个烷酰基、烷氧基羰基或烷基任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3--、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、H2N-SO2--、烷酰基或杂环基；
R2是烷基；
R3是R8-O-C(O)--、(R8)(R9)N-C(O)--、R8-C(O)-、R8-S(O)2--、烷基、环烷基或取代的或芳基烷基；
R4或R5相互独立地是氢、芳基烷基、环烷基烷基或杂芳基烷基，其中每个芳基、环烷基或杂芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3--、环烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、N-单或双取代(烷基、环烷基、芳基和/或芳基烷基)氨基、H2N-SO2--或烷酰基；
R6和R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、羟基或烷氧基；或
R6是芳基或杂芳基；
R8是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或环烷基烷基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中
R1是杂环基、烷酰基或烷氧基羰基，其中每个杂环基任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3--、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、H2N-SO2--、烷酰基或杂环基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中
R1是嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或烷氧基羰基，其中每个嘧啶基、吡啶基、吡嗪基任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3--、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、甲脒基(carbamimidoyl)、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、H2N-S2--、烷酰基或杂环基，例如哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中
R3是烷基-O-C(O)-、环烷基-O-C(O)--、芳基烷基-O-C(O)--、(烷基)2N-C(O)--、烷基-C(O)-、芳基烷基-C(O)-、烷基-S(O)2--、芳基-S(O)2--、烷基或芳基烷基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中
R4或R5相互独立地是氢、苄基或环烷基-CH2--，其中每个苄基或环烷基任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3--、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、N-单或双取代(烷基、环烷基、芳基和/或芳基烷基)氨基、H2N-SO2--或烷酰基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中
R4和R5中的一个(优选R5)是氢，并且另一个(优选R4)是文中所定义的除氢外的基团。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中
R6和R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、卤素或烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中
R6和R7是氢、烷基或卤代烷基例如三氟甲基。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其光学异构体或光学异构体的混合物，其中R1是环烷基、杂环基、芳基、烷基-O-C(O)-、烷酰基或烷基，其中每个环烷基、杂环基或芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、芳基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、单或双取代(烷基、环烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-或杂环基，并且其中每个烷酰基、烷基-O-C(O)-、烷基、烷氧基或杂环基还任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自羟基、烷基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、单或双取代(烷基、环烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-或杂环基；
R2是烷基、环烷基、环烷基-烷基-或烷氧基，其中每个烷基、环烷基或烷氧基任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、烷氧基或卤素；
R3是R8-O-C(O)-、(R8)(R9)N-C(O)-、R8-C(O)-、R8-S(O)2-、烷基、环烷基或芳基-烷基-，其中每个烷基、环烷基或芳基-烷基-任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、甲脒基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、H2N-SO2-、杂环基，
其中R8和R9独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基-烷基-或环烷基-烷基-，其中每个烷基、环烷基、芳基、芳基-烷基-或环烷基-烷基-任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、甲脒基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、H2N-SO2-、杂环基；
R4和R5独立地是氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、环烷基-烷基-或杂芳基-烷基-，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、环烷基-烷基-或杂芳基-烷基-任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、链烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、甲脒基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、单或双取代(烷基、环烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-、杂环基，前提是R4和R5不能同时是氢；
R6和R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、二烷基氨基或烷氧基、卤代烷氧基；或
R6是芳基、杂芳基或烷基-S(O)2-，其中每个芳基或杂芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、甲脒基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、H2N-SO2-、杂环基；
前提是当R2和R5独立地是烷基并且R4是氢时，R6或R7不能是氢或烷氧基。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其光学异构体或光学异构体的混合物，其中R1是环烷基、杂环基、芳基、烷基-O-C(O)-、烷酰基或烷基，其中环烷基、杂环基和芳基中的每一个任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、芳基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、单或双取代(烷基、环烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-或杂环基，并且其中烷酰基、烷基-O-C(O)-、烷基、烷氧基和杂环基中的每一个还任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自羟基、烷基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、单或双取代(烷基、环烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-或杂环基；
R2是烷基、环烷基、环烷基-烷基-或烷氧基，其中烷基、环烷基和烷氧基中的每一个任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、烷氧基或卤素；
R3是R8-O-C(O)-、(R8)(R9)N-C(O)-、R8-C(O)-、R8-S(O)2-、烷基、环烷基或芳基-烷基-，其中烷基、环烷基和芳基-烷基中的每一个任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、甲脒基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、H2N-SO2-、杂环基，
其中R8和R9独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基-烷基-、环烷基-烷基-或非芳香族杂环基，其中烷基、环烷基、芳基、芳基-烷基-、环烷基-烷基-和非芳香族杂环基中的每一个任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷基-C(O)-O-、烷基-C(O)-NH-、烷酰基、甲脒基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、H2N-SO2-或杂环基；
R4和R5独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、环烷基-烷基-、杂芳基-烷基-、单烷基氨基-C(O)--、二烷基氨基-C(O)--或二烷基氨基-C(O)-烷基--(其中该两个烷基基团任选形成环)，并且其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、环烷基-烷基-、杂芳基-烷基-、单烷基氨基-C(O)--、二烷基氨基-C(O)--或二烷基氨基-C(O)-烷基--中的每一个任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、链烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、甲脒基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、单或双取代(烷基、环烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-、杂环基，前提是R4和R5不能环化形成环。
R6和R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基或烷基-S(O)2-，其中芳基和杂芳基中的每一个任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、甲脒基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、H2N-SO2-、杂环基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其光学异构体或其光学异构体的混合物，其中
R1是环烷基、杂环基、芳基、烷基-O-C(O)-、烷酰基或烷基，其中每个环烷基、杂环基或芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、芳基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3--、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、烷基氨基、H2N-SO2--、烷酰基或杂环基；并且其中每个烷酰基、烷基-O-C(O)-、烷基或杂环基还任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3--、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、H2N-SO2--、烷酰基或杂环基；
R2是烷基或烷氧基；
R3是R8-O-C(O)--、(R8)(R9)N-C(O)--、R8-C(O)-、R8-S(O)2--、烷基、环烷基或芳基-烷基-；
R4或R5相互独立地是氢、芳基、烷基、芳基-烷基-、环烷基、环烷基-烷基-、杂芳基或杂芳基-烷基-，其中每个芳基、芳基-烷基-、环烷基、环烷基-烷基-、杂芳基或杂芳基-烷基-任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3--、环烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、单或双取代(烷基、环烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基；H2N-SO2--或烷酰基；
R6和R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、二烷基氨基或烷氧基；或
R6是芳基、杂芳基，或R8-S(O)2-；
R8是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基-烷基-或环烷基-烷基-；
前提是当R2和R5独立地是烷基并且R4是氢时，R6或R7不能是氢或烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其光学异构体或其光学异构体的混合物，其中R1是烷基-O-C(O)-或杂芳基，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、杂芳基、羟基、烷氧基、非芳香族杂环基、烷基或二烷基氨基，其中杂芳基、烷氧基、烷基和非芳香族杂环基中的每一个还任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、羟基、烷基-O-C(O)-、羧基、烷基-SO2-、烷氧基、二烷基氨基或非芳香族杂环基或烷酰基；
R2是烷基；
R3是R8-C(O)-或R8-O-C(O)-，其中R8是烷基、非芳香族杂环基或环烷基，烷基、非芳香族杂环基或环烷基中的每一个任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷酰基、烷基-C(O)-O-或羟基；
R4是芳基-烷基-、烷基或杂芳基，其各自任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤素或羟基；
R5是氢或烷基；
R6和R7独立地是卤代烷基、卤素、烷氧基或烷基-SO2-。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其光学异构体或其光学异构体的混合物，其中R1是(C1-C4)烷基-O-C(O)-或5-7元杂芳基，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、5-7元杂芳基、(C1-C4)烷氧基、5-7元非芳香族杂环基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)二烷基氨基，其中(C1-C4)烷基任选被1-3个羟基基团取代，5-7元非芳香族杂环基任选被1-3个烷酰基基团取代，并且其中每个5-7元杂芳基和(C1-C4)烷氧基还任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-SO2-、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)二烷基氨基或5-7元非芳香族杂环基；
R2是(C1-C4)烷基；
R3是R8-C(O)-或R8-O-C(O)-，其中R8是(C1-C4)烷基、5-7元非芳香族杂环基或(C5-C7)环烷基，(C1-C4)烷基、5-7元非芳香族杂环基和(C5-C7)环烷基中的每一个任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)烷酰基、(C1-C4)烷基-C(O)-O-或羟基；
R4是(C5-C9)芳基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基或5-7元杂芳基，其各自任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)烷基、卤素或羟基；
R5是氢或(C1-C4)烷基；
R6和R7独立地是(C1-C4)卤代烷基、卤素、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基-SO2-。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中
R1是烷基-O-C(O)-、烷酰基或杂芳基，其中所述杂芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、二烷基氨基、烷氧基、杂环基，其中所述杂环基还任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自羟基或烷酰基，
R2是烷基；
R3是烷基-O-C(O)-或环烷基-C(O)-；
R4是芳基-烷基-，其任选被1-3个烷基或卤素取代；
R5是氢；并且
R6和R7独立地是卤素、烷基或烷氧基，其中所述烷基任选被1-3个卤素取代。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中
R1是(C1-C7)烷基-O-C(O)-或者5或6元杂芳基，其中所述杂芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、二烷基氨基、(C1-C7)烷氧基或者5或6元杂环基，其中所述杂环基还任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自(C1-C7)烷酰基或羟基；
R2是(C1-C7)烷基；
R3是(C1-C7)烷基-O-C(O)-或者5或6元环烷基-C(O)-；
R4是任选被1-3个取代基取代的5或6元芳基，所述取代基选自烷基或卤素；
R5是氢；并且
R6和R7独立地是卤素、(C1-C7)烷基或(C1-C7)烷氧基，其中所述烷基被1-3个卤素取代。
本发明还涉及这些化合物制备的方法、这些化合物的用途和药物制剂，所述药物制剂包含游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物。
广泛的药理学研究显示化合物I和它们药学上可接受的盐，例如在抑制CETP(胆固醇酯转移蛋白)方面具有显著的选择性。CETP与活有机体中的任何脂蛋白的代谢有关，并且在逆向胆固醇转运系统中起主要作用。也就是说，CETP由于预防胆固醇在外周细胞中蓄积和预防动脉硬化的机制而引人注意。事实上，对于在逆向胆固醇转运系统中起重要作用的HDL而言，大量流行病学研究显示血液中的HDL的CE(胆固醇酯)减少是冠状动脉疾病的危险因素之一。还已阐明CETP活性取决于动物种类，其中在低活性动物中几乎不能诱导胆固醇负荷导致的动脉硬化，相反地，在高活性动物中很容易诱导胆固醇负荷导致的动脉硬化，并且在CETP缺乏情况中诱导高HDL血症和低LDL(低密度脂蛋白)血症，因此致使动脉硬化难以发生，从而这导致意识到血液HDL的重要性以及介异HDL中的CE向血液LDL转移的CETP的重要性。近年来，尽管在开发抑制CETP活性的药物上进行了很多尝试，但是仍没有开发出具有满意活性的化合物。
对于解释本说明书的目的而言，下列定义将是适用的，并且在任何适当时候，以单数形式使用的术语还包括复数形式，反之亦然。
如文中所用，术语“烷基”指的是完全饱和的支链或无支链的烃基团。烷基优选包含1-20个碳原子，更优选1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-7个碳原子或1-4个碳原子。烷基的代表性示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。当烷基基团包含一个或多个不饱和键时，它可以称为链烯基(双键)或炔基(三键)基团。如果烷基基团可以被取代，其优选被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3--、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、甲脒基、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、H2N-SO2--、烷酰基或杂环基，更优选选自羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、烷氧基或氨基。
术语“芳基”指的是在环部分含有6-20个碳原子的单环或二环芳香烃基团。优选地，芳基是(C6-C10)芳基。非限制示例包括苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，最优选是苯基，其各自可以任选被1-4个取代基取代，所述取代基例如是烷基、卤代烷基例如三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-O--、芳基-O--、杂芳基-O--、氨基、酰基、巯基、烷基-S--、芳基-S--、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)--、氨基甲酰基、烷基-S(O)--、磺酰基、磺酰氨基、杂环基、链烯基、卤代烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、单或双取代(烷基、环烷基、芳基和/或芳基烷基)氨基或H2N-SO2；
此外，如文中所用，术语“芳基”指的是芳香族的取代基，其可以是单个芳香环，或并合在一起、共价连接或连接到共同基团例如亚甲基或亚乙基基团的多芳香环。共同的连接基团也可以是如在二苯甲酮中的羰基或二苯基醚中的氧或二苯基胺中的氮。
如文中所用，术语“烷氧基”指的是烷基-O-，其中烷基如上文中所定义。烷氧基的代表性示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、己基氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。烷氧基基团优选含有约1-7个、更优选约1-4个碳原子。
如文中所用，术语“酰基”指的是直链、支链或环状构型或其组合的1-10个碳原子的R-C(O)-基团，其通过羰基官能团连接到母体结构上。此类基团可以是饱和或不饱和的，并且可以是脂肪族或芳香族的。优选地，酰基基团中的R是烷基或烷氧基或芳基或杂芳基。当R是烷基时，则该基团称为烷酰基。酰基基团中的一个或多个碳还优选可以被氮、氧或硫替换，只要与母体的连接点保持在羰基上。示例包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基等。低级酰基指的是包含1-4个碳的酰基。
如文中所用，术语“酰基氨基”指的是酰基-NH--，其中“酰基”如文中所定义。
如文中所用，术语“氨基甲酰基”指的是H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-、烷基(芳基-烷基)-NC(O)-等。
如文中所用，术语“磺酰基”指的是R-SO2--，其中R是氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基、芳基-O--、杂芳基-O--、烷氧基、芳基氧基、环烷基或杂环基。
如文中所用，术语“磺酰氨基”指的是烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳基-烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳基-烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
如文中所用，术语“烷氧基羰基”或“烷基-O-C(O)-”指的是烷氧基-C(O)--，其中烷氧基如文中所定义。
如文中所用，术语“烷酰基”指的是烷基-C(O)--，其中烷基如文中所定义。
如文中所用，术语“链烯基”指的是含有2-20个碳原子的直链或支链的并且包含至少一个双键的烃基团。链烯基基团优选含有2-8个碳原子。
如文中所用，术语“炔基”指的是含有一个或多个碳-碳三键并且含有2至约8个碳原子的直链和支链烷基基团。优选地，术语炔基指的是含有1或2碳-碳三键并且含有2-6碳原子的烷基基团。
如文中所用，术语“链烯基氧基”指的是链烯基-O--，其中链烯基如文中所定义。
如文中所用，术语“环烷氧基”指的是环烷基-O--，其中环烷基如文中所定义。
如文中所用，术语“杂环基”指的是任选取代的、全饱和或不饱和的、芳香族或非芳香族的环状基团，例如，其是4-7元单环、7-12元二环或10-15元三环体系，该体系在至少包含一个碳原子的环中含有至少一个杂原子。杂环基团的含有杂原子的每个环可以含有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子还可以任选被氧化。杂环基团可以连接在杂原子或碳原子上。
示例性的单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(pyrrolodinyl)、2-氧代氮杂
Figure G2007800273100D00131
基、氮杂
Figure G2007800273100D00132
基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基(piperidonyl)、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
示例性的二环杂环基团包括吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、酞嗪基等。
示例性的三环杂环基团包括咔唑基、二苯并氮杂
Figure G2007800273100D00133
基、二噻吩并氮杂基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、呫吨基、咔啉基等。
当杂环基是芳香族的时，此基团称作“杂芳基”。
如文中所用，术语“杂芳基”指的是含有1-8个选自N、O或S的杂原子的5-14元单环或二环或稠合的多环环系。优选地，杂芳基是5-10元环系。典型的杂芳基基团包括2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡咯基；2-、4-或5-咪唑基；3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-异噁唑基；3-或5-1，2，4-三唑基；4-或5-1，2，3-三唑基；四唑基；2-、3-或4-吡啶基；3-或4-哒嗪基；3-、4-或5-吡嗪基；2-吡嗪基；2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”还指的是其中杂芳香环与一个或多个芳基、环形脂肪环或杂环基环稠合的基团，其中连接的基或位点是在杂芳香环上。非限制示例包括但不限于1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基；1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基；2-、3-、4-、5-或6-萘啶基；2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、6-或7-蝶啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基(carbzaolyl)；1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮杂苯基；2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基；2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基；2-、3-、4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基；2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基；2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基；2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基；1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基；2-、4-或54H-嘧唑并[4，5-d]噻唑基；3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]哒嗪基；2-、3-、5-或6-嘧唑并[2，1-b]噻唑基；1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基；2-、3-、6-或7-嘧唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基；7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂
Figure G2007800273100D00141
基(benzoxapinyl)；2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基；1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂
Figure G2007800273100D00142
基(benzazapinyl)。典型的稠合芳基基团包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基基团可以是单-、双-、三-或多环的，优选是单-、双-或三环的，更优选是单-或二环的。
术语“杂环基”还指的是被1、2或3个取代基取代的如本文所定义的杂环基团，所述取代基选自下列基团：烷基；卤代烷基；羟基(或保护的羟基)；卤素；氧代，即＝O；氨基、单或双取代(烷基、环烷基、芳基和/或芳基烷基)氨基例如烷基氨基或二烷基氨基；烷氧基；环烷基；链烯基；羧基；杂环基氧基，其中杂环基氧基指的是通过氧桥键合的杂环基团；烷基-O-C(O)--；巯基；HSO3；硝基；氰基；氨磺酰基或磺酰氨基；芳基；烷基-C(O)-O--；芳基-C(O)-O--；芳基-S--；环烷氧基；链烯基氧基；烷氧基羰基；芳基氧基；氨基甲酰基；烷基-S--；烷基-SO--、烷基-SO2--；甲酰基，即HC(O)--；芳基-烷基--；酰基例如烷酰基；杂环基和芳基，其被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH--、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代。
如文中所用，术语“环烷基”指的是任选取代的饱和或不饱和的单环、二环或三环的3-12个碳原子的烃基团，其各自可以被一个或多个取代基取代，所述取代基例如烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷酰基、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基-NH--、(烷基)2N--、巯基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)--、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等。示例性的单环烃基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的二环烃基基团包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。示例性的三环烃基团包括金刚烷基等。
如文中所用，术语“氨磺酰基”指的是H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、芳基-烷基-NHS(O)2-、杂芳基-烷基-NHS(O)2-等。
如文中所用，术语“芳基氧基”指的是--O-芳基和--O-杂芳基基团，其中芳基和杂芳基如文中所定义。
如文中所用，术语“卤素”或“卤代”指的是氟、氯、溴和碘。
如文中所用，术语“卤代烷基”指的是如文中所定义的烷基，其被一个或多个如文中所定义的卤素基团取代。优选地卤代烷基可以是单卤代烷基、双卤代烷基或多卤代烷基包括全卤代烷基。单卤代烷基在烷基基团上可以含有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基基团在烷基上可以含有两个或多个相同的卤素原子或不同的卤素基团的组合。优选地，多卤代烷基包含高达12、10或8或6或4或3或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性示例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基指的是所有氢原子被卤素原子取代的烷基。
如文中所用，术语“单烷基氨基”指的是被一个烷基基团取代的氨基。
如文中所用，术语“二烷基氨基”指的是被烷基双取代的氨基基团，其中两个烷基基团可以相同或不同，并如文中所定义。二烷基氨基优选可以具有相同的烷基取代基。二烷基氨基的非限制性示例包括二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基。
如文中所用，术语“芳基烷基”可与“芳基-烷基-”互换，其中芳基和烷基如文中所定义。
如文中所用，术语“环烷基-烷基-”可与“环烷基烷基”互换，其中环烷基和烷基如文中所定义。
如本文所用，术语“异构体”指具有相同分子式的不同化合物。也如本文所用，术语“光学异构体”涉及对于本发明特定化合物而言可以存在的各种立体异构构型的任何一种，并且包括几何异构体。应当理解取代基可以连接在手性中心的碳原子处。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是相互为不可叠加的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是“外消旋的”混合物。该术语在适当时用于指外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但它们互相不是镜像。绝对立体化学是根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统确定的。当化合物是纯的对映异构体时，每个手性碳的立体化学可以被指定为R或S。绝对构型是未知的、经拆分的化合物可以根据在钠D线波长它们旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，并因此可以产生根据绝对立体化学能被定义为(R)-或(S)-的对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体形式。本发明意在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间混合物。可以用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术拆分光学活性的(R)-和(S)-异构体。如果化合物包含双键，取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。还预期包括所有的互变异构形式。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指保留本发明化合物的生物学效应和性能的盐，并且该盐在生物学上或其它方面不是不被期望的。所述盐的非限制性示例包括本发明化合物的无毒的、无机或有机的碱或酸的加成盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基或与之相似的基团的存在，本发明化合物能够形成酸盐和/或碱盐。可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可以用无机和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可以由其衍生得到盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。可以由其衍生得到盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环状的胺、碱性离子交换树脂等，尤其例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。通过常规化学方法，可以从母体化合物(碱性或酸性部分)合成本发明药学上可接受的盐。一般来讲，可以如下制备所述的盐：使所述化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或使所述化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应。这类反应通常在水或有机溶剂或两者的混合溶剂中进行。一般来讲，在可行时，非水介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。其它合适的盐的清单可以见于Remington氏药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第20版，Mack出版公司(MackPublishing Company)，Easton，Pa.，(1985)，将其引入文中作为参考。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料、所述类似的物质和其组合，其是本领域普通技术人员所公知的(见，例如，Remington氏药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第18版，Mack出版公司(MackPrinting Company)，1990，1289-1329页，引入文中作为参考)。除非任何常规载体是与活性成分不能共存的，可以考虑在治疗或药物组合物中使用它。
术语本发明化合物的“治疗有效量”指可以引起个体生物学或医学反应或改善症状、减慢或延缓疾病恶化或预防疾病等的本发明化合物的量。在一优选实施方案中，“有效量”指抑止或减少CETP表达或活性的量。
如本文所用，术语“个体”指动物。优选地，动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一优选实施方案中，个体是人。
如本文所用，术语“病症”或“疾病”指任何功能紊乱或异常；病态的身体或精神状况。见Dorland氏图解医学字典(Dorland′s IllustratedMedical Dictionary)(W.B.Saunders Co.第27版，1988)。
如本文所用，术语“抑制”指特定的病患、症状或病症或疾病的减轻或抑制，或者生物学活性或过程的基线活性的显著降低。优选地，病患或症状或病症或疾病是由CETP活性介导的或对CETP的抑制响应的。
如本文所用，在一实施方案中术语“治疗”任何疾病或病症指改善疾病或病症(即阻止或减缓疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”指改善至少一种身体参数，其可能不为患者所察觉。在另一个实施方案中，“治疗”指身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
如本文所用，术语“一个”、“一种”、“该”和本发明(尤其在权利要求书)中使用的类似术语应当理解为涵盖单数和复数，除非本文另外地说明或明显地与上下文抵触。本文列举的数值范围仅旨在作为单独地提及落在这个范围内的每个单独值的速记方法。除非本文另外地说明，将每个单独值引入说明书中，就好像在文中该值被单独地列举。除非本文另外地说明或明显地与上下文抵触，可以以任何适当的顺序完成本文所述的所有方法。本文提供的任何和所有示例或示例性的语言(如“例如”)的用途是仅旨在更好地解释本发明，并不是对要求保护的发明范围加以限制。在说明书中的文字都不应该解释为表示任何对本发明的实施必需的非要求保护的要素。
式I中的基团和符号的下列优选实施方案可以相互独立地应用，以代替更加一般的定义，因此定义尤其优选的本发明的实施方案，其中剩余的定义可以取在上下文中定义的本发明的实施方案中所定义的宽限。
在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐或其光学异构体或其光学异构体的混合物，其中
R1是杂环基、芳基、烷氧基羰基、烷酰基或烷基，其中每个杂环基或芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3--、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、H2N-SO2--、烷酰基或杂环基；并且其中每个烷酰基、烷氧基羰基或烷基任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3--、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、H2N-SO2--、烷酰基或杂环基；
R2是烷基；
R3是R8-O-C(O)--、(R8)(R9)N-C(O)--、R8-C(O)-、R8-S(O)2--、烷基、环烷基或芳基-烷基-；
R4或R5相互独立地是氢、芳基-烷基-、环烷基-烷基-或杂芳基-烷基-，其中每个芳基、环烷基或杂芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3--、环烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、单或双取代(烷基、环烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基；H2N-SO2--或烷酰基；
R6和R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、二烷基氨基或烷氧基；或
R6是芳基或杂芳基；
R8是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基-烷基-或环烷基-烷基-。
R1的优选定义
优选地，R1是杂环基、芳基、烷氧基羰基、烷酰基或烷基，其中每个杂环基或芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3--、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、H2N-SO2--、烷酰基或杂环基；并且其中每个烷酰基、烷氧基羰基或烷基任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3--、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、H2N-SO2--、烷酰基或杂环基。更优选地，R1是杂环基例如杂芳基、烷酰基或烷氧基羰基，其中每个杂环基任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3--、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、H2N-SO2--、烷酰基或杂环基，更优选烷基、羟基、卤素、羧基、烷氧基、氨基、烷酰基或杂环基。R1杂环基基团的杂环基取代基的优选示例是5-6元的、优选包含至少一个选自O、N或S(更优选N)的杂原子的全饱和的环，其最优选是吗啉基。
可变的R1的优选含义是杂芳基，其优选用下列式表示
Figure G2007800273100D00211
或吡啶基、尤其
Figure G2007800273100D00212
其各自是未取代的或者被C1-C4-烷基(尤其甲基)或卤素(尤其Br)取代；或是C1-C4-烷氧基-羰基、C1-C4-烷基-羰基；或是杂环基，例如哌啶基、哌嗪基或吗啉基，尤其吗啉基。
R2的优选定义
R2优选是如文中所定义的直链或支链的C1-C6烷基。示例包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基或仲丁基，更优选乙基或异丁基，最优选乙基。
R3的优选定义
R3优选是烷基-O-C(O)--、环烷基-O-C(O)--、芳基-烷基-O-C(O)--、(烷基)2N-C(O)--、烷酰基、芳基-烷基-C(O)-、烷基-S(O)2--、芳基-S(O)2--、烷基或芳基-烷基-。
烷基-O-C(O)--的优选示例包括其中烷基选自如文中所定义的支链或支链(优选支链)C1-C6烷基的基团，所述C1-C6烷基例如甲基、乙基、异丙基、异丁基或叔丁基，最优选异丙基。
环烷基-O-C(O)--的优选示例包括其中环烷基选自如文中所定义的C3-C12环烷基例如环己基或金刚烷基的基团。
芳基-烷基-O-C(O)--的优选示例包括其中芳基选自如文中所定义的C6-C20芳基(例如苯基或萘基、更优选苯基)的基团。芳基-烷基-的优选示例包括苄基、苯乙基，更优选苄基。
(烷基)2N-C(O)--的优选示例包括其中烷基选自如文中所定义的直链或支链(优选直链)的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、异丁基或叔丁基、最优选甲基或乙基)的基团。
烷酰基的优选示例包括其中烷基选自如文中所定义的直链或支链(优选支链)的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、异丁基或叔丁基，最优选叔丁基)的基团。
芳基-烷基-C(O)--的优选示例包括其中芳基选自如文中所定义的C6-C20芳基(例如苯基或萘基、更优选苯基)的基团。芳基-烷基-的优选示例包括苄基、苯乙基，更优选苄基。
烷基-S(O)2--的优选示例包括其中烷基选自如文中所定义的直链或支链(优选支链)的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、异丁基或叔丁基，最优选甲基)的基团。
芳基-S(O)2--的优选示例包括其中芳基选自如文中所定义的C6-C20芳基(例如苯基或萘基、更优选苯基)的基团。
烷基的优选示例包括其中烷基选自如文中所定义的直链或支链(优选支链)的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、异丁基或叔丁基)基团。
芳基-烷基-的优选示例包括其中芳基选自如文中所定义的C6-C20芳基(例如苯基或萘基、更优选苯基)的基团。芳基-烷基-的优选示例包括苄基、苯乙基，更优选苄基。
最优选地，R3是如文中所定义的烷基-O-C(O)--。
R4和R5的优选定义
R4或R5优选相互独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、环烷基-烷基-或杂芳基-烷基-，更优选是氢、芳基-烷基-、环烷基-烷基-或杂芳基-烷基-，其中每个烷基任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自：羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3--、环烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、单或双取代(烷基、环烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2--或烷酰基，且其中每个芳基、环烷基或杂芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3--、环烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、单或双取代(烷基、环烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2--或烷酰基。
R4或R5更优选相互独立地是氢、苄基或环烷基-CH2--，其中每个苄基或环烷基任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3--、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、单或双取代(烷基、环烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2--或烷酰基。
在一个实施方案中，R4和R5之一(优选R5)是氢，且另一个(优选R4)是如文中所定义的除氢以外的基团。
在另一个实施方案中，R4和R5都是氢。
最优选地，R4是苄基。在该情况中R5优选是氢。
R6和R7的优选定义
优选地，R6和R7独立地是氢、烷基、卤代烷基、卤素或烷氧基。
更优选地，R6和R7独立地是氢、烷基或卤代烷基例如三氟甲基。
在一个实施方案中，R6和R7之一氢，且另一个是如文中所定义的除氢外的基团。
在另一个优选实施方案中，R6和R7是相同的，且是如文中所定义的，最优选三氟甲基。
R6和R7在苯基环上的位置优选如下所示：
Figure G2007800273100D00241
在本发明化合物中的任何不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。不饱和键原子的取代基(如果可能的话)可以以顺-(Z)-或反-(E)-形式存在。因此，本发明化合物可以以可能的异构体之一或其混合物的形式存在，例如，作为基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或其混合物存在。
本发明化合物的优选异构体可以用下式表示：
特别可以用下式表示：
Figure G2007800273100D00243
可以根据组分的物理化学差异将任何得到的异构体混合物分离成为纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分步结晶分离。
可以通过公知的方法将任何得到的终产物或中间体的外消旋物拆分成旋光对映体：例如通过分离其非对映异构体的盐(与光学活性的酸或碱制得的)，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物。具体地讲，如此可以利用哌啶部分将本发明化合物拆分成为它们的旋光对映体，例如通过分步结晶与光学活性的酸形成的盐，所述酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法例如使用手性吸附剂的高效液相色谱法(HPLC)拆分外消旋产物。
最后，可以以其游离形式、盐形式或前药衍生物形式得到本发明化合物。
当碱性基团存在于本发明的化合物中时，可以将该化合物转化成为其酸加成盐，特别是，与结构的咪唑基部分的酸加成盐，优选其药学上可接受的盐。所述盐是与无机酸或有机酸形成的。适当的无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸或氢卤酸。适当的有机酸包括但不限于羧酸和有机磺酸。羧酸例如(C1-C4)烷羧酸(例如该羧酸是未取代的或被卤素取代的)，如乙酸；例如饱和的或未饱和的二羧酸，如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸；例如羟基羧酸，如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；例如氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸。有机磺酸例如(C1-C4)烷基磺酸(如甲磺酸)；或者芳基磺酸，其是未取代的或例如被卤素取代的。优选的是与盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
当酸性基团存在于本发明的化合物中时，可以将该化合物用药学上可接受的碱转化成为盐。所述盐包括碱金属盐如钠、锂和钾盐；碱土金属盐如钙和镁盐；与有机碱的铵盐，如三甲胺盐、二乙胺盐、三(羟甲基)甲胺盐、二环己胺盐和N-甲基-D-葡萄糖胺盐；与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。可以用常规方法形成盐，在醚或醇溶剂例如低级烷醇存在下是有利的。从后者的溶液中，可以用醚(例如乙醚)将盐沉淀。通过用酸处理，可以将得到的盐转化成游离化合物。还可以将上述或其它盐用于纯化得到的化合物。
当碱性基团和酸性基团都存在于同一个分子中时，本发明化合物还可以形成内盐。
本发明还提供本发明化合物的前药，该前药在体内转化成本发明化合物。前药是被化学修饰的活性或非活性的化合物，将其给药至个体后，经过体内的生理作用(例如水解、新陈代谢等)成为本发明化合物。与制造和使用前药有关的适应性和技术是本领域技术人员众所周知的。概念上可以将前药分成非专属的两类：生物前体前药和载体前药。见药物化学实践(ThePractice of Medicinal Chemistry)Ch.31-32(编者Wermuth，AcademicPress，San Diego，Calif.，2001)。一般来讲，与相应的活性药物化合物相比，生物前体前药是非活性的或具有低活性的化合物，其包含一个或多个保护基并经代谢或溶剂解转化成活性形式。活性药物形式和任何释放的代谢产物都应该具有可接受的低毒性。通常来讲，活性药物化合物的形成涉及下述类型之一的代谢过程或反应：
1.氧化反应：例如醇、羰基和酸官能团的氧化；脂肪碳的羟基化；脂环碳原子的羟基化；芳香碳原子的氧化；碳-碳双键的氧化；含氮官能团的氧化；硅、磷、砷和硫的氧化；氧化性N-脱烷基化；氧化性O-和S-脱烷基化；氧化脱氨；以及其它的氧化反应。
2.还原反应：例如羰基的还原；醇基团和碳-碳双键的还原；含氮官能团的还原和其它还原反应。
3.没有改变氧化状态的反应：例如酯和醚的水解；碳-氮单键的水解断裂；非芳香杂环的水解断裂；多重键的水合和脱水；由脱水反应产生的新原子键；水解脱卤化；卤化氢分子的脱除；和其它此类反应。
载体前药是包含例如改善吸收和/或局部递送至作用位点的转运部分的药物化合物。对于所述载体前药而言期望的是，药物部分和转运部分的连接是共价键，与药物化合物相比前药是无活性的或低活性的，并且任何释放的转运部分是可接受的无毒的。对于转运部分旨在提高吸收的前药而言，转运部分的释放通常应该是快速的。在另一情况中，期望利用提供缓释的部分例如某些聚合体或者其它部分(moieties)例如环糊精类。见Cheng等人，US20040077595，申请序号10/656,838，引入文中作为参考。所述载体前药通常对口服给药的药物是有利的。可以例如利用载体前药来改善下述性质中的一种或多种：提高的亲油性、提高的药理学作用持续时间、提高的位置专一性、降低的毒性和副反应和/或药物制剂的改善(例如稳定性、水溶性、抑制不希望的感官性质或物化性质)。例如，通过用亲脂的羧酸酯化羟基或者用醇(例如脂肪醇)酯化羧酸基团可以提高亲油性。Wermuth，药物化学实践(The Practice of Medicinal Chemistry)Ch.31-32，编者Werriuth，Academic Press，San Diego，Calif.，2001。
示例性的前药是例如游离羧酸的酯和硫醇类、醇类或酚类的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。优选的是药学上可接受的酯衍生物，该酯衍生物通过生理条件下的溶剂解可逆地转变成母体羧酸，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，例如特戊酰氧基甲基酯和类似的通常可在本领域使用的那些。另外，胺被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，该衍生物通过体内酯酶裂解释放游离的药物和甲醛(Bundgaard，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，2503，1989)。而且，将含有酸性NH基团(例如咪唑、酰亚胺、吲哚等)的药物用N-酰基氧基甲基掩蔽(Bundgaard，前药的设计(Design ofProdrugs)，Elsevier(1985))。将羟基基团掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了Mannich-碱异羟肟酸前药、它们的制备和用途。
鉴于化合物与其盐和前药形式的化合物之间的密切关系，当适当和方便时，任何对本发明化合物的提及应当理解为还指本发明化合物相应的前药。
另外，本发明化合物包括它们的盐还可以以其水合物或包含其它用于其结晶的溶剂的形式得到。
本发明化合物具有有用的药理学性质。本发明化合物可用作胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂。CETP是74KD的糖肽，其由肝脏分泌并且是促进各种血浆脂蛋白之间脂质转运的关键参与者。CETP的主要功能是在脂蛋白之间重新分配胆固醇酯(CE)和甘油三酯。见Assmann，G等人，“动脉粥样硬化中的HDL胆固醇和保护因子(“HDL cholesterol and protectivefactors in atherosclerosis”)”，循环(Circulation)，109，1118-1114(2004)。因为大多数血浆中的甘油三酯产生于VLDLs中，并且大多数CEs在卵磷脂：胆固醇酰基转移酶催化的反应中在HDL微粒中形成，CETP的活性导致净质量的甘油三酯从VLDLs转移至LDLs和HDLs，和净质量的CEs从HDLs转移至VLDLs和LDLs。因此，CETP可能降低HDL-C水平，提高LDL-胆固醇基(LDL-C)水平，以及减小HDL和LDL微粒大小，并且抑制CETP可能是一种提高HDL-胆固醇基(HDL-C)的治疗策略，对脂蛋白谱具有有益的影响，并且降低心血管疾病风险。因此，作为CETP抑制剂的本发明化合物可用于治疗由CETP介导的或对抑制CETP响应的病症或疾病和/或延缓其恶化。用本发明化合物可以治疗的病症、病患和疾病包括但不限于高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、周围性血管疾病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病症、冠心病、冠状动脉疾病、冠状血管疾病、心绞痛、缺血、心脏缺血、血栓症、心肌梗塞例如心肌梗死、中风、周围性血管疾病、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、充血性心力衰竭、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并发症、肥胖症、感染或血吸虫卵胚胎(egg embryonation of schistosoma)或内毒素血症等。
另外地，本发明提供：
-用作药物的上文所述的本发明化合物；
-上文所述的本发明化合物在制备用于治疗由CETP介导的或对抑制CETP响应的病症或疾病和/或延缓其恶化的药物组合物中的用途。
-上文所述的本发明化合物在制备治疗下列病症或疾病和/或延缓其恶化的药物组合物中的用途，所述病症或疾病选自高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、周围性血管疾病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病症、冠心病、冠状动脉疾病、冠状血管疾病、心绞痛、缺血、心脏缺血、血栓症、心肌梗塞例如心肌梗死、中风、周围性血管疾病、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、充血性心力衰竭、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并发症、肥胖症或内毒素血症等。
可以通过以下部分所述的方法制备式(I)化合物。
一般来讲，式(I)化合物可以根据下面通用方法和流程制备。在所有这些流程中，除非另外说明，变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有文中所定义的含义。
1.通用方法A：利用哌啶酮A1
Figure G2007800273100D00291
1.1.路线AI，当R4和R5是氢时：
Figure G2007800273100D00292
其中R8如文中所定义，例如为t-Bu、i-Pr、Bn、2，2，2-三氯乙基、烯丙基，Mx例如是MgBr、MgI、MgCl、Li，还与ZnCl2联合。
在步骤b)中，可以应用1，4-还原的标准条件，例如Mg、醇；CeCl3、NaBH4或催化氢化。
1.2.路线AII，当R4和R5是氢时：
Figure G2007800273100D00293
其中R8如文中所定义，例如是t-Bu、i-Pr、Bn、2，2，2-三氯乙基、烯丙基。可以使用的适当的氢化物试剂例如是NaBH(OAc)3、NaBH3CN、NaBH4或LiBH4、K(OiPr)3BH、NaB[CH(CH3)C2H5]3H或NaAlH(OCH2CH2OCH3)2。
在步骤b)中，应用1，4-加成的标准条件，例如R2MgX(X＝卤素)、CuI；或R22Zn、催化的Cu类。
1.3.路线AIII，当R5是氢时，
Figure G2007800273100D00301
其中R8如文中所定义，例如是t-Bu、i-Pr、Bn、2，2，2-三氯乙基、烯丙基，Mx例如是MgBr、MgI、MgCl、Li，还与ZnCl2联合。
在步骤b)中，应用1，4-加成的标准条件，例如R4MgX(X＝卤素)、CuI；或R42Zn、催化的Cu类。
1.4.路线AIV，当R5是氢时：
其中R8如文中所定义，例如是t-Bu、i-r、Bn、2，2，2-三氯乙基、烯丙基，Mx例如是MgBr、MgI、MgCl、Li，还与ZnCl2联合。
在步骤b)中，应用1，4-加成的标准条件，例如R2MgX(X＝卤素)、CuI；或R22Zn、催化的Cu类。
1.5.路线AV，当R4是氢时：
其中R8如文中所定义。可以使用的适当的氢化物试剂例如是NaBH(OAc)3、NaBH3CN、NaBH4或LiBH4、K(OiPr)3BH、NaB[CH(CH3)C2H5]3H或NaAlH(OCH2CH2OCH3)2。
在步骤b)中，应用烷基化的标准条件，例如强碱和卤化物，LDA、R5X；或LHMDS或KHMDS、R5X(X＝卤素或OMs、OTs、OTf)。
在步骤c)中，应用1，4-加成的标准条件，例如R2MgX(X＝卤素)、CuI；或R22Zn、催化的Cu类。
R3的转化可以用本领域众所周知的标准官能团操作进行或尤其如文中所述那样进行。
1.6路线AVI，当R4是氢时：
Figure G2007800273100D00312
其中R8和R3如文中所定义；Mx例如是MgBr、MgI、MgCl、Li，还与ZnCl2联合。
在步骤b)中，R3的转化可以用本领域众所周知的标准官能团操作进行或尤其如文中所述那样进行。
步骤c)中，应用烯胺烷基化的标准条件，例如R5X(X＝卤素或OMs、OTs、OTf)、加热；或I2并使用碱，以形成乙烯基碘化物，然后采用如Suzuki、Stille、Negishi或Kumada在标准教科书中所述的例如交叉偶联条件。
在步骤d)中，可以应用1，4-还原的标准条件，例如Mg、醇；CeCl3、NaBH4或催化氢化。
1.7路线AVII：
Figure G2007800273100D00321
其中R8和R3如文中所定义；Mx例如是MgBr、MgI、MgCl、Li，还与ZnCl2联合。
在步骤b)中，应用烷基化的标准条件，例如强碱和卤化物；例如LDA、R4X；或LHMDS或KHMDS、R4X(X＝卤素或OMs、OTs、OTf)。
在步骤c)中，应用1，4-加成的标准条件，例如R5MgX(X＝卤素)、CuI；或R52Zn、催化的Cu类。
在步骤d)中，R3的转化可以用本领域众所周知的标准官能团操作进行或尤其如文中所述那样进行。
采用上述AI至AVII的任何路线，利用下面所示的路线AVIII、AIX或AX之一可以将哌啶酮A1转化为式(I)化合物。
1.8路线AVIII：
Figure G2007800273100D00322
在步骤a)中，应用还原胺化的标准方法，例如ArCH2NH2、氢化物试剂[例如NaBH(OAc)3、NaBH3CN、NaBH4、LiBH4、BH3、甲基吡啶硼烷、硼烷-吡啶络合物]；或Ti(OiPr)4；然后氢化物试剂，例如NaBH(OAc)3、NaBH3CN、NaBH4、LiBH4、硼烷、甲基吡啶硼烷、硼烷-吡啶络合物、LiAlH4、9-BBN、Alpine
Figure G2007800273100D00323
、LiB(s-Bu)3H、LiB(Sia)3H；或用酸催化或未催化的亚胺形成，然后用氢化物试剂(见上)还原。
在步骤b)中，通过常用的官能团操作将基团R1引入胺中，所述官能团操作例如烷基化、氨基甲酸酯形成、脲形成、SRN1取代、芳基胺化和还原胺化。
基团R3可以在适当阶段通过本领域公知的标准氮保护基化学或如文中所述进行修饰，以使其具有权利要求书中所述的预期定义。
1.9路线AIX：
Figure G2007800273100D00331
在步骤a)中，应用引入伯胺的标准方法，例如利用：
·NH3等价物[例如NH3/EtOH、NH4Cl、NH4OH]、氢化物试剂[例如NaBH(OAc)3、NaBH3CN，或Ti(OiPr)4与氢化物试剂例如NaBH4的组合]
·i)用BnNH2、氢化物试剂(见上)同时处理或用它们经亚胺形成分步处理，ii)催化氢化
·在催化氢化条件下用BnNH2处理
·i)用PMBNH2、氢化物试剂(见上)同时处理或用它们经亚胺形成分步处理，ii)CAN或DDQ(氧化脱苄基化)或TFA
·i)用Ph2CHNH2(二苯甲胺)、氢化物试剂(见上)同时处理或用它们经亚胺形成分步处理，ii)用TFA/Et3SiH或催化氢化脱保护
·i)RONH2[肟形成]ii)Na或BH3或催化氢化(例如Ra-Ni、Pd-C、Pt-C)[肟还原]，其中R例如是苄基、对甲氧基苄基或烯丙基。
·i)氢化物试剂[还原为醇]ii)采用PPh3、DEAD、N3阴离子的Mitsunobu条件；或用MsCl和碱进行甲磺酰化，然后N3阴离子；或用例如NBS/PPh3、PBr3/PPh3、CBr4/PPh3的条件溴化，然后N3阴离子；或PBr3/PPh3，然后N3阴离子iii)PR3或催化氢化[叠氮化物还原]，
其中R例如是乙基或苯基
在步骤b)和c)中，基团R1或苄基环分别用常用官能团操作引入到胺中，所述常用官能团操作对于步骤b)而言例如是烷基化、氨基甲酸酯形成、脲形成、SRN1取代、芳基胺化和还原胺化，对于步骤c)而言优选烷基化和还原胺化。
基团R3可以在适当阶段通过本领域公知的标准氮保护基化学或如文中所述进行修饰，以使其具有权利要求书中所述的预期定义。
1.10路线AX：
Figure G2007800273100D00341
其中LG是离去基团，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或溴化物。
在步骤a)中，应用还原羰基基团的标准方法，例如使用氢化物试剂，例如NaBH4或K-Selectride。
在步骤b)中，应用将醇转化为离去基团(LG；例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或溴化物)的标准方法。所述方法包括在本领域中公知的条件下使用MsCl/碱或TsCl/碱或SOCl2或NBS/PPh3或CBr4/PPh3或Tf2O。
在步骤c)中，利用标准取代化学将胺单元引入，例如应用二级胺和强碱例如NaH、KOtBu、LHMDS。
基团R3可以在适当阶段通过本领域公知的标准氮保护基化学或如文中所述进行修饰，以使其具有权利要求书中所述的预期定义。
2.通用方法B：利用Ritter型化学
制备苄基取代的哌啶B1的详情可见于生物有机和医药化学快报(Bioorganic&Medical Chemistry Letters)，第6卷，第24期，3029-3034页，1996。其中所述的方法可以用于类似地获得取代的哌啶类。
Figure G2007800273100D00351
该哌啶还可以通过如上面方法A中所述的烷基化方法和氮保护基操作进一步反应，形成式(I)化合物。
3.通用方法C：利用Dieckmann化学
式(I)化合物可以按照药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，2001，第44卷，第6期，972-987页中所描述的合成路线直接或类似地制备。
4.通用方法D：利用曼尼希(Mannich)化学
式(I)化合物可以如下直接或类似地制备：经分子内曼尼希反应，并用例如上面的路线AVIII、AIX或AX中所述的方法转化获得的哌啶酮。该种化学的说明性示例描述在杂环(heterocycles)，2002，第57卷，第10期，第1807-1830页中。不对称的变通方法描述在有机快报(Organic Letters)，2001，第3卷，第20期，3169-3171中。
5.通用方法E：利用Aza-Michael化学
式(I)化合物可以如下直接或类似地制备：经分子内Aza-Michael反应，并用例如上面的路线AVIII、AIX或AX中所述的方法转化获得的哌啶酮。该种化学的说明性示例描述在有机化学杂志(Journal of OrganicChemistry)，2005，第70卷，169-174页。
6.通用方法F：利用从二乙烯基甲酮类的双重Aza-Michael化学
式(I)化合物可以如下直接或类似地制备：经分子内双重Aza-Michael反应，并用例如上面的路线AVIII、AIX或AX中所述的方法转化获得的哌啶酮。该种化学的说明性示例描述在有机化学杂志(Journal of OrganicChemistry)，1992，第57卷，5809-5810页。
7.通用方法G：利用直接-锂化化学
式(I)化合物可以如下直接或类似地制备：通过哌啶直接锂化，并用例如上面的路线AVIII、AIX或AX中所述的方法转化获得的哌啶酮。该种化学的说明性示例描述在有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)，1990，第55页，2578-2580页。因此获得的保护的哌啶酮可以通过本领域中众所周知的方法很容易地转化为相应的哌啶酮。
8.通用方法H：利用Diels-Alder化学
式(I)可以如下直接或类似地制备：按照高等合成和催化(AdvancedSynthesis&Catalysis)，2006，第348卷，2443-2448或美国化学会杂志(Journal of the American Chemical Society)，2007，ASAP(W.D.Wulff等人“二元催化体系中正交函数的调节(Regulation of Orthogonal Functions ina Dual Catalyst System...)”)描述的合成路线，并用例如上面的路线AVIII、AIX或AX中所述的方法转化获得的哌啶酮。
9.通用方法I：从取代的吡喃酮制备
式(I)化合物可以由取代的吡喃酮并用例如上面的路线AVIII、AIX或AX中所述的方法转化获得的吡啶酮类似地制备。由吡喃酮制备哌啶醇的示例性实例描述在有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)，1950，第15卷，第2期，337-342页。如此获得的哌啶醇可以通过本领域中众所周知的方法很容易地转化为相应的哌啶酮。
根据组分的物化差异用公知的方法可以将得到的外消旋物和非对映异构体的混合物分离成为纯的异构体或外消旋物，例如通过分步结晶或通过手性色谱法或采用手性固定相的HPLC分离。通过下列公知的方法还可以将得到的外消旋物拆分成为旋光对映体，所述方法例如从光学活性的溶剂中结晶；在手性吸附剂上的色谱法；在适当的微生物帮助下；通过特异性固定化酶裂解；通过包含物的形成，例如用手性冠醚，只有一个对映体被复合；或通过转化成非对映异构体的盐，例如使碱性终产物外消旋物与光学活性的酸如羧酸(例如酒石酸或苹果酸)或磺酸(例如樟脑磺酸)反应，并且将用该种方式得到的非对映异构体混合物分离(例如根据不同的溶解性)为非对映异构体，在适当物质的作用下可以从中释放出期望的对映体。有利地分离得到更加活性的对映体。
在用本文所述的方式转化成本发明化合物的起始化合物和中间体中，任选用在制备有机化学中常见的常规的保护基团保护存在的官能基团例如氨基、巯基、羧基和羟基基团。保护的氨基、巯基、羧基和羟基基团是可以在温和条件下、在不破坏分子骨架或没有其它不期望的副反应发生的情况下转化成为游离的氨基、巯基、羧基和羟基基团的那些。
引入保护基的目的是保护官能基团，使其在用于进行期望的化学转化的条件下不与反应组分发生不期望的反应。对具体反应而言，保护基的需要和选择是本领域技术人员公知的，并取决于要保护的官能基团(羟基、氨基等)的性质、所述取代基为其部分的分子的结构和稳定性以及反应条件。
满足这些条件的众所周知的保护基及它们的引入和去除描述在例如McOmie的有机化学中的保护基(“Protective Groups in OrganicChemistry”)，Plenum Press，London，NY(1973)；及Greene和Wuts的有机合成中的保护基(“Protective Groups in Organic Synthesis”)，JohnWiley and Sons，Inc.，NY(1999)。
上述反应根据标准的方法在下述条件下进行：在稀释剂(优选例如对试剂惰性和为其溶剂的)、催化剂、缩合剂或所述其它物质分别存在或不存在下，和/或惰性气氛下，于低温、室温或升高的温度(优选在或接近所用的溶剂的沸点)，和在大气压或高于大气压下。优选的溶剂、催化剂和反应条件描述在随后的解释性实施例中。
本发明还包括本方法的任何变通方法，其中将其任何阶段可得到的中间产物用作起始原料并进行剩余的步骤，或者其中于反应条件下原位形成起始原料，或者其中反应组分以其盐或光学纯的对映体的形式使用。
根据其本身广泛公知的方法，本发明的化合物和中间体还可以互相转化。
另一方面，本发明提供包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。可以将药物组合物配制用于特定给药途径例如口服给药、肠胃外给药和直肠给药等。另外，本发明的药物组合物可以以固体形式(包括胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或以液体形式(包括溶液剂、混悬剂或乳剂)生产。可以将药物组合物进行常规的制药操作例如灭菌，和/或药物组合物可以包含常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
优选地，药物组合物是包含活性成分和下列成分的片剂和明胶胶囊剂：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸的镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；用于片剂还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾剂混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以根据本领域公知的方法对片剂进行膜包衣或肠溶包衣。
用于口服给药的适当的组合物包含有效量的下列形式的本发明化合物，所述形式包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂。根据任何本领域公知的用于制备药物组合物的方法制备旨在用于口服使用的组合物，并且该组合物可以包含一种或多种下列物质以便提供药学上的精致和适口的制剂，所述物质选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。片剂包含活性成分和适于生产片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂例如是惰性的稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的，或是通过公知的技术包衣的以便延迟在胃肠道的崩解和吸收，并因此提供一段较长时间的持续作用。例如，可以使用时间延迟物质如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者作为软明胶胶囊剂提供，其中活性成分与水或油类介质(例如花生油、液体石蜡油或橄榄油)混合。
可注射的组合物优选是含水的等渗溶液剂或混悬剂，栓剂可方便地从脂肪乳剂或混悬剂制备。所述组合物可以是已灭菌的和/或包含辅助剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以包含其它治疗有用的物质。所述组合物分别根据常规的混合、成粒或包衣方法制备，并且组合物包含大约0.1-75％，优选约1-50％的活性成分。
用于透皮施用的适当的组合物包含带有载体的有效量的本发明化合物。有利的载体包括帮助透过主体的皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是绷带(bandage)的形式，该绷带包含背衬层、贮库(含有化合物和任选的载体)、任选的速率控制屏障(以在一段持续很长的时间以可控的和预定的速率递送化合物至主体的皮肤)和将装置固定到皮肤的工具。
用于局部施用例如至皮肤和眼睛的适当的组合物包括含水溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或喷雾制剂(例如通过气雾递送等)。所述局部递送系统特别适合于皮肤施用，例如用于治疗皮肤癌，例如以防晒霜、洗剂、喷雾剂等用于预防用途。因此它们特别适合于局部使用，包括化妆品、本领域众所周知的制剂。所述组合物可以包含增溶剂、稳定剂、张度提高剂、缓冲剂和防腐剂。
因为水可以促进一些化合物的降解，所以本发明还提供无水的药物组合物和剂型，其包含作为活性成分的本发明化合物。例如在制药领域，为了测定随时间推移的制剂性质例如贮存期限或稳定性，普遍接受加水(例如5％)作为模拟长期储存的方法。见例如Jens T.Carstensen，药物稳定性：原理&实践(Drug Stability：Principles&Practice)，第二版，MarcelDekker，NY，N.Y.，1995，379-80页。事实上，水和热加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可能是非常重要的，因为在制剂生产、操作、包装、贮存、装运和使用期间经常遇到潮湿和/或湿气。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水的或低含水的成分并在低湿气或低湿度条件下制备。包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的，如果预期其在生产、包装和/或贮存期间与湿气和/或潮湿大量接触。
无水药物组合物应当以维持其无水性质的方式制备和贮存。因此，无水的组合物优选使用公知的预防接触水的材料包装，以使它们可以被保存在适当的规定的盒(kit)中。适宜的包装的示例包括但不限于密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩和条状包装。
本发明还提供包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速率的物质的药物组合物和剂型。这类物质在文中称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
同样，本发明涉及式(I)、(IA)或(IB)化合物(分别的)或其药学上可接受的盐与其它活性成分的组合产品。
所述组合产品例如可以与下列活性成分制备，所述成分选自：
(i)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，
(ii)血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，
(iii)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其药学上可接受的盐，
(iv)钙通道阻断剂或其药学上可接受的盐，
(v)醛固酮合酶抑制剂或其药学上可接受的盐，
(vi)醛固酮拮抗剂或其药学上可接受的盐，
(vii)血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂或其药学上可接受的盐，
(viii)内皮素拮抗剂或其药学上可接受的盐，
(ix)肾素抑制剂或其药学上可接受的盐，
(x)利尿剂或其药学上可接受的盐，
(xi)ApoA-I模拟物，和
(Xii)DGAT抑制剂。
血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐应理解为是结合至血管紧张素II受体AT1-受体亚型但不导致受体活化的活性成分。作为抑制AT1受体的结果，这些拮抗剂可以例如用作抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。
AT1受体拮抗剂类包括具有不同结构特征的化合物，非常优选的是非肽类。例如可以提及的是下列化合物或每一情况下其药学上可接受的盐，所述化合物选自缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、称为E-1477的下式化合物
Figure G2007800273100D00411
称为SC-52458的下式化合物
Figure G2007800273100D00412
和称为ZD-8731的下式化合物
优选的AT1-受体拮抗剂是那些已上市的物质，最优选的是缬沙坦或其药学上可接受的盐。
HMG-Co-A还原酶抑制剂(也称作β-羟基-β-甲基戊二酰基-辅酶-A还原酶抑制剂)应理解为是那些可以用于降低血液脂类包括胆固醇水平的活性物质。
HMG-Co-A还原酶抑制剂类包括具有不同结构特征的化合物。例如，可以提及的是下列化合物或每一情况下其药学上可接受的盐，所述化合物选自阿伐他汀、西立伐他汀、康帕丁(compactin)、达伐他汀、二氢康帕丁、fluindostatin、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、利伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀和韦洛他汀(velostatin)。
优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂是那些已上市的物质，最优选的是氟伐他汀和匹伐他汀或者每一情况中其药学上可接受的盐。
用所谓的ACE-抑制剂(也称为血管紧张素转化酶抑制剂)阻断血管紧张素I酶降解成血管紧张素II是调节血压的成功的变通方法，并且因此还成为治疗充血性心力衰竭的有用的治疗方法。
ACE抑制剂类包括具有不同结构特征的化合物。例如，可以提及的是下列化合物或每一情况下其药学上可接受的，所述化合物选自阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依拉普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利(moveltopril)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利。
优选的ACE抑制剂是那些已上市的物质，最优选的是贝那普利和依那普利。
CCBs类基本上包括二氢吡啶类(DHPs)和非DHPs，例如地尔硫型和维拉帕米型CCBs。
用于所述组合产品的CCB优选是DHP代表和非DHP代表以及每一情况下其药学上可接受的盐，所述DHP代表选自氨氯地平、非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，所述非DHP代表选自氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫、芬地林、戈洛帕米、咪拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米。所有这些CCBs在治疗上例如作为抗高血压、抗心绞痛或抗心律失常的药物。
优选的CCBs包括氨氯地平、地尔硫
Figure G2007800273100D00431
、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和维拉帕米或者，例如取决于具体的CCB，其药学上可接受的盐。对于DHP尤其优选的是氨氯地平或其药学上可接受的盐，尤其是其苯磺酸盐。尤其优选的非-DHPs代表是维拉帕米或其药学上可接受的盐，特别是其盐酸盐。
醛固酮合酶是将皮质酮转化成醛固酮的酶，其通过羟基化皮质酮形成18-OH-皮质酮，并且使18-OH-皮质酮转化成醛固酮。已知醛固酮合酶抑制剂类可用于治疗高血压和原发性醛固酮增多症，其包括甾体类和非甾体类醛固酮合酶抑制剂，后者是最优选的。
优选商业可购得的醛固酮合酶抑制剂或那些已被卫生当局批准的醛固酮合酶抑制剂。
醛固酮合酶抑制剂类包括具有不同结构特征的化合物。例如，可以提及的是下列化合物或每一情况下当适用时其药学上可接受的盐，所述化合物选自非甾体类芳香酶抑制剂阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)-对映体)，以及甾体类芳香酶抑制剂依西美坦。
最优选的非甾体类醛固酮合酶抑制剂是下式的法倔唑盐酸盐的(+)-对映体(美国专利4617307和4889861)
Figure G2007800273100D00432
优选的甾体类醛固酮合酶抑制剂是下式的依普利酮
Figure G2007800273100D00441
或螺内酯。
优选的血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂例如是奥帕拉特(omapatrilate)(参见EP 629627)、法西多曲或法西多曲拉特(fasidotrilate)，或者当适当时其药学上可接受的盐。
优选的内皮素拮抗剂例如是波生坦(参见EP 526708A)，此外，替唑生坦(参见WO 96/19459)，或者在每一情况下其药学上可接受的盐。
肾素抑制剂例如是非肽类肾素抑制剂，如下式化合物
Figure G2007800273100D00442
化学上称为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。该代表物具体公开在EP 678503A中。尤其优选的是其半-延胡索酸盐。
利尿剂例如是噻嗪衍生物，其选自氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲氯噻嗪(methylclothiazide)和氯噻酮。最优选的是氢氯噻嗪。
ApoA-I模拟物例如是D4F肽，尤其是式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F。
DGAT抑制剂例如是描述在WO2005072740中和U.S.临时专利申请60/787859中的一种或多种化合物。
优选地，本发明组合产品的联合治疗有效量的活性物质可以同时给药或以任何顺序依次给药、单独地给药或以固定的组合产品给药。
通过普通名或商品名确定的活性物质的结构可以取自标准目录“默克索引(The Merck Index)”的现行版或数据库，例如IMS LifeCycle(例如IMSWorld Publications)。将其相应内容引入文中作为参考。本领域任何技术人员完全能够鉴定活性物质，并根据这些参考文献，同样地能够生产以及在体外和体内的标准实验模型上测试药物的适应征和性质。
此外，上述组合产品可以通过同时、单独或依次给药(使用)给药至个体。同时给药(使用)可以用含有两种或多种活性成分的一种固定组合产品的形式进行或者通过同时给药单独制成剂型的两种或多种化合物进行。依次给药(使用)优选指在一个时间点给药组合产品的一种(或多种)化合物或活性成分，在不同的时间点给药其它化合物或活性成分，也就是说，以长期交错的方式，优选地，组合产品比单独给药单一的化合物显示更高的功效(尤其表现出协同作用)。单独给药(使用)优选指在不同的时间点互相独立地给药组合产品的化合物或活性成分，优选指将两个化合物如此给药，以使两个化合物的可测量的血液水平不以重叠方式(在同一时间)出现。
并且两种或多种依次、单独和同时给药的组合是可能的，组合化合物-药物优选显示超过当组合化合物-药物以一定时间间隔独立使用时发现的效果的联合治疗效果，所述时间间隔是很长的以致不能发现它们治疗效果的相互作用，协同作用是尤其优选的。
另外，本发明提供：
-用作药物的本发明药物组合物或组合产品；
-本发明药物组合物或组合产品在治疗由CETP介导的或对抑制CETP响应的病症或疾病和/或延缓其恶化中的用途。
-本发明药物组合物或组合产品在治疗下列病症或疾病和/或延缓其恶化中的用途，所述病症或疾病选自高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、周围性血管疾病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病症、冠心病、冠状动脉疾病、冠状血管疾病、心绞痛、缺血、心脏缺血、血栓症、心肌梗塞例如心肌梗死、中风、周围性血管疾病、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、充血性心力衰竭、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并发症、肥胖症或内毒素血症等。
对于大约50-70kg的个体而言，本发明药物组合物或组合产品可以为活性成分约1-1000mg的单位剂量，优选活性成分约5-500mg。化合物、其药物组合物或组合产品的治疗有效剂量取决于个体的种类、体重、年龄和个体情况、欲治疗的病症或疾病或者其严重程度。普通技能的医师、临床医生或兽医能容易地确定预防、治疗病症或疾病或者抑制其恶化所需要的每种活性成分的有效量。
上述的剂量性能可以方便地使用哺乳动物(例如小鼠、大鼠、狗、猴子或其分离的器官、组织和其制品)的体外和体内实验来证明。本发明化合物可以在体外以溶液(例如优选水溶液)的形式施用，并可在体内经肠道、肠胃外或有利地经静脉(例如作为混悬液或水溶液)施用。体外的剂量可以是大约10-3至10-9摩尔浓度。体内的治疗有效量根据给药的途径可以是约0.1-500mg/kg，优选约1-100mg/kg。
通过使用本领域公知的测试模型或实验可以测定本发明化合物的CETP抑制作用。例如EP1115695B1描述了体外和体内CETP活性实验，将其内容在此引入作为参考。具体地讲，使用下面的实验。
(1)CETP体外实验
CETP活性试剂盒(#RB-RPAK)购自Roar Biochemical.Inc.(NewYork，NY，USA)。向96孔NBS半面积板(costar#3686)的每一孔中，将1.2ng/孔供体溶液、1μL受体溶液和5μL稀释在100％DMSO中的化合物溶液加入到38μL含有10mM Tris、150mM NaCl和2mM EDTA且pH 7.4的缓冲液中。然后用ThemowellTM Sealers(costar#6524)将板子密封，然后用板振荡仪MICROPLATE MIXER MPX-96(IWAKI)在功率3、室温条件下混合10秒。在37℃孵育10分钟后，加入5μL rhCETP溶液(Cardiovascular Target，New York，NY，USA)启动反应，并在板振荡仪上混合10秒钟，然后在0分钟用ARVO SX(Perkin Elmerr，USA)在激发波长465nm和发射波长535nm处测定荧光强度。在37℃孵育120分钟后，再次测量荧光强度。用下面的计算方法计算化合物对rhCETP活性的抑制作用。抑制％＝{1-(F120-F0)/(f120-f0)}×100F：在有化合物情况下，在0或120分钟时测定的荧光强度。f：在无化合物情况下，在0或120分钟时测定的荧光强度。
用Origin软件从剂量效应曲线测定IC50值。对于本发明化合物或其药学上可接受的盐测得IC50值尤其是约0.1nM至约50μM。
(2)对仓鼠的血浆HDL水平的作用
用进行了一些修改的以前报道的方法(欧洲药理学杂志(Eur.J.Phamacol.)，466(2003)147-154)，研究了化合物对仓鼠HDL-胆固醇水平的作用。简言之，将雄性叙利亚仓鼠(10-11周龄，SLC，Shizuoka，日本)喂食高胆固醇饮食两星期。接着，将动物单独地给药悬浮在羧甲基纤维素溶液中的化合物。用13％聚乙二醇6000沉降含有脂蛋白的载脂蛋白B(apoB)后，通过用商业可购买的试剂盒(Wako Pure Chemical，日本)测量HDL-胆固醇水平。
(3)制备人原载脂蛋白AI(pro-apoAI)
从人肝Quick-CloneTM cDNA(Clontech，CA)克隆人pro-apoAI的cDNA(NCBI登录号：NM_000039)，并将其插入到pET28a载体(Novagen，德国)用于细菌表达。表达的蛋白为在BL-21Gold(DE3)(Strategene，CA)的N-末端带有6xHis-tag的融合蛋白，将其用HiTrap Chelating(GEHealthcare，CT)纯化。
(4)制备供体微乳
按照以前的报道(生物学和化学杂志(J.Biol.Chem.)，280，14918-22)制备作为供体微粒的含有Pro-apoAI的微乳。将甘油三油酸酯(62.5ng，Sigma，MO)、3-sn-磷脂酰胆碱(583ng，和光纯药工业株式会社(Wako PureChemical Industries)，日本)和胆固醇基FL C12(250ng，英杰(Invitrogen)，CA)溶解于1mL氯仿中。将溶液蒸发，接着在真空中移除残留溶剂超过1小时。将干燥的脂质混合物溶解于500μL实验缓冲液(含有150mM NaCl和2mM EDTA的50mM Tris-HCl(pH7.4))中，并于50℃用微探头(microtip)(MICROSONTM ULTRASONIC CELL DISRUPTOR，Misonix，Farmingdale，NY)在输出能量006超声2min。超声后，将溶液冷却至40℃，加入到100μg人pro-apoAI中，并于40℃在输出能量004超声5min。将溶液，作为供体分子的BODIPY-CE微乳，通过0.45μm PVDF滤器过滤后在4℃贮存。
(5)人血浆中的体外CETP分析
从新药开发研究中心(New Drug Development Research Center，Inc.)购买了来自健康男性的人EDTA血浆样品。用实验缓冲液稀释供体微乳制备供体溶液。将人血浆(50μL)、实验缓冲液(35μL)和溶解于二甲基亚砜(1μL)中的受试化合物加入到96孔半面积黑色的平底板的每个孔中。将供体溶液(14μL)加到每个孔中开始反应。用激发波长485nm和发射波长535nm在37℃每30min测量荧光强度。将CETP活性(FI/min)定义为从30至90分钟的荧光强度的变化。使用Origin软件7.5SR3版本，通过逻辑斯蒂(logistic)方程(Y＝底+(顶-底)/(1+(x/IC50)^Hill斜率)得到IC50值。式I化合物具有IC50值大约为0.001-100μM、尤其0.01-10μM的抑制活性。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐在哺乳动物(例如人、猴子、牛、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等)中具有优良的CETP抑制活性，并可以用作CETP活性抑制剂。此外，利用本发明的化合物或其药学上可接受的盐的优良的CETP抑制活性，本发明化合物可用作有效预防或治疗其中显然与CETP有关的疾病(例如高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、周围性血管疾病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病症、冠心病、冠状动脉疾病、冠状血管疾病、心绞痛、缺血、心脏缺血、血栓症、心肌梗塞例如心肌梗死、中风、周围性血管疾病、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、充血性心力衰竭、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并发症、肥胖症或内毒素血症等)或延迟其恶化的药物物质，特别用作高脂血症或动脉硬化疾病的预防性或治疗性物质。
表1化合物的抑制活性
  #   CETP血浆IC50(nM)
  1   2，4，6-顺-2-苄基-4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯   360
  2   2，4，6-顺-2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-二甲基氨基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯   110
  3   2，4，6-顺-4-[[5-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-苄基-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯   200
  4   2，4，6-顺-2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯   63
  5   {2，4，6-顺-2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-基}-环戊基-甲酮   270
  6   2，4，6-顺-2-苄基-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯   152
  7   2，4，6-顺-2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-羟基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯   143
  8   2，4，6-顺-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯   278
  9   2，4，6-顺-2-苄基-4-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯   56
  10   2，4，6-顺-2-苄基-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯   60
  11   2，4，6-顺-2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-甲氧基羰基甲氧基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯   83
  12   2，4，6-顺-2-苄基-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(2-甲磺酰基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲   82
  酸异丙酯
  13   2，4，6-顺-2-苄基-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯   79
  14   2，4，6-顺-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-羟基-3-甲基-丁基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯   377
  15   2，4，6-顺-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯   138
  16   (2R，4R，6S)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯   340
  17   乙酸4-{2，4，6-顺-2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-羰基}-环己酯   314
  18   {2，4，6-顺-2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-基}-(4-羟基-环己基)-甲酮   357
  19   2，4，6-顺-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸异丙酯   409
  20   (2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯   67
  21   (2R，4R，6S)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-咪唑-1-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯   31
  22   乙酸4-{2，4，6-顺-2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-羰基}-环己酯   230
缩写
Ac：乙酰基
aq：含水的
Ar：芳香族的
BBN：硼杂二环[3.3.1]壬烷
dba：二亚苄基丙酮
BINAP：双(二苯基膦基)-1，1’-联萘
Bn：苄基
Boc：叔丁氧基羰基
CAN：硝酸铈铵
CDI：1，1’-羰基二咪唑
DCM：二氯甲烷
DDQ：2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
DMAP：N，N-二甲基氨基吡啶
DME：二甲氧基乙烷
DMME：二甲氧基甲烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
dppf：1，1-双(二苯基膦基)二茂铁
EDTA：乙二胺四乙酸
ESI：电喷雾离子化
Et：乙基
EtOAc：乙酸乙酯
h：小时
HCl：氯化氢
HPLC：高效液相色谱
IPA：2-丙醇
iPr：异丙基
IR：红外
KHMDS：六甲基二硅基氨基钠
LAH：氢化铝锂
LC：液相色谱
LDA：二异丙基氨基锂
LHMDS：六甲基二硅基氨基锂
mCPBA：3-氯过氧苯甲酸
Me：甲基
min：分钟
MS：质谱
Ms：甲磺酰基
NaHMDS：六甲基二硅基氨基钠
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
NMR：核磁共振
Ph：苯基
PMB：对甲氧基苄基
PTLC：制备薄层色谱
rac：外消旋物
Ra-Ni：兰尼镍
RP：反相
RT：室温
s-Bu：仲丁基
Sia：二异戊基(siamyl)
SFC：超临界流体色谱
TEA：三乙胺
Tf：三氟甲磺酸酯
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
TMS：三甲基甲硅基
Ts：甲苯磺酰基
tBu：叔丁基
tol：甲苯基
实施例
下面的实施例旨在阐明本发明，而不应当解释为限制本发明。温度以摄氏度给出。如果没有另外说明，所有蒸发在减压下(优选约15mm Hg-100mm Hg(＝20-133mbar))下进行。通过标准分析方法确定终产物、中间体和起始原料的结构，所述方法例如微量分析和波谱特征如MS、IR、NMR。所用的缩写是本领域贯用的那些。发现下列实施例中的化合物对CETP的IC50值为约0.1nM至约10,000nM或约1,000nM。
测定保留时间的条件如下所示：
条件A(HPLC)
柱：ACQUITY UPLCTMBEH C181.7μm、50×2.1mm.
流速：0.5ml/min
流动相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)
梯度：线性梯度从5％B到100％B，2min；然后100％B，1min
检测：UV在215nm
条件B(HPLC)
柱：ACQUITY UPLCTM BEH C181.7μm、50×2.1mm.
流速：0.5ml/min
流动相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)
梯度：5％B，0.5min；然后线性梯度从5％B至100％B，5.0min；然后100％B，1.5min
检测：UV在215nm
条件C(HPLC)
柱：CombiScreen ODS-AM、50×4.6mm.
流速：2.0ml/min
流动相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)
梯度：线性梯度从5％B至100％B，5min；然后100％B，2min
检测：UV在215nm
条件D(SFC)
柱：OCI
流速：3ml/min
流动相：CO2/10％DMME在IPA中100/7
梯度：等度(isocratic)
检测：UV在200nm
条件E(HPLC)
柱：Chiralpak AD-H，25×0.46cm.
流速：1.0ml/min
流动相：正己烷/IPA(95/5，v/v)
梯度：等度
检测：UV在220nm
条件F(HPLC)
柱：Chiralpak AD-H，25×0.46cm.
流速：1.5ml/min
流动相：庚烷/异丙醇(90/10，v/v)
梯度：等度
检测：UV在220nm
实施例1：4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure G2007800273100D00551
在N2气氛下，向冷却至0℃的4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g，3.1mmol)的10mL吡啶溶液中，历经5分钟滴加氯甲酸甲酯(1.7mL，22mmol)。将反应混合物升至室温，并搅拌14h。随后加入1N HCl水溶液(50mL)将反应淬灭，并将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并通过旋蒸除去溶剂。将残留物色谱纯化得到4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；ESI-MS m/z：513[M+1]+，保留时间2.35min(条件A)。
实施例2：4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure G2007800273100D00552
将4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10mg，0.022mmol)和三乙胺(9uL，0.066mmol)和催化量的N，N-二甲基氨基吡啶的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层。将残留物通过RP-HPLC纯化得到5.6mg的4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；ESI-MSm/z：497[M+1]+，保留时间2.22min(条件A)。
以下化合物按照实施例2的方法制备。
Figure G2007800273100D00561
实施例3：4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure G2007800273100D00562
将5-溴-2-氯吡啶(21mg，0.11mmol)和氟化钾(23mg，0.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)混合物在80℃下搅拌3小时。向混合物中加入4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(21mg，0.11mmol)。将混合物在80℃下搅拌15小时，然后升温至115℃。搅拌3小时后，将混合物冷却至环境温度，然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩合并的有机层。将残留物通过RP-HPLC纯化得到3mg的4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；ESI-MS m/z：611[M+1]+，保留时间2.59min(条件A)。
实施例4：4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸乙酯的合成
Figure G2007800273100D00571
在两颈烧瓶中，将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-乙基-哌啶-4-基)-氨基甲酸甲酯(0.8g，1.9mmol)溶解在3mL的无水THF中。将溶液在-78℃下冷却，然后在搅拌下滴加LHMDS(2.9mL，2.9mmol)。30min后，滴加氯甲酸乙酯(0.31mL，3.0mmol)，并将反应混合物升至室温。将反应用饱和的氯化铵水溶液(40mL)淬灭，并将混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层并在减压下浓缩。将得到的残留物通过快速色谱纯化(用己烷-乙酸乙酯混合物洗脱)，得到4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸乙酯；ESI-MS m/z：485[M+1]+，保留时间2.21min(条件A)。
实施例5：4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-溴-苯基)-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure G2007800273100D00572
将4-(4-溴-苯基氨基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(38mg，0.1mmol)、1-溴甲基-3，5-双-三氟甲基-苯(22uL，0.12mmol)、碳酸钾(69mg，0.5mmol)和碘化钠(30mg，0.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)混合物在室温下搅拌3小时。将混合物升温至80℃并加入1-溴甲基-3，5-双-三氟甲基-苯(22uL，0.12mmol)。将混合物在80℃下搅拌15小时后，将混合物冷却至室温。将混合物用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层。将得到的残留物通过RP-HPLC纯化，得到20mg的4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-溴-苯基)-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；ESI-MS m/z：609[M+1]+，保留时间2.58min(条件A)。
实施例6：4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-环己基-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure G2007800273100D00581
将4-环己基氨基-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(31mg，0.1mmol)、1-溴甲基-3，5-双-三氟甲基-苯(22uL，0.12mmol)、碳酸钾(69mg，0.5mmol)和碘化钠(30mg，0.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)混合物在室温下搅拌3小时。将混合物升温至80℃并加入1-溴甲基-3，5-双-三氟甲基-苯(22uL，0.12mmol)。将混合物在80℃下搅拌15小时后，将混合物冷却至室温。将混合物用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层。将得到的残留物通过RP-HPLC纯化，得到7.6mg的4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-环己基-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；ESI-MS m/z：537[M+1]+，保留时间1.97min(条件A)。
实施例7：2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸苄酯(外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D00591
在N2气氛、室温下，向2-苄基-4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氢基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸苄酯(0.017mmol，10mg)的外消旋混合物的干燥CH2Cl2(0.3ml)溶液中，加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.034mmol，4.2mg)和氯甲酸甲酯(0.042mmol，3.3mg)。搅拌1小时后，加入氯甲酸甲酯(0.139mmol，11mg)和CH2Cl2(0.7mL)。再搅拌1小时后，将氯甲酸甲酯(0.139mmol，11mg)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.033mmol，4.0mg)加入到混合物中。1.5小时后，将反应混合物通过制备TLC纯化，得到2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸苄酯的外消旋混合物(82％，8.9mg)；ESI-MS m/z：637[M+1]+，保留时间2.45min(条件A)。
以下化合物按照实施例7的方法制备。
Figure G2007800273100D00592
Figure G2007800273100D00593
Figure G2007800273100D00601
Figure G2007800273100D00611
Figure G2007800273100D00621
Figure G2007800273100D00631
实施例8：2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D00632
将2-苄基-4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.076mmol，36mg)的外消旋混合物的DMF(1ml)溶液冷却至0℃并加入NaH(60％油混悬物，0.228mmol，5.5mg)。将混合物升至室温并搅拌30min。将混合物冷却至0℃，加入3，5-双(三氟甲基)苄基溴(0.091mmol，27.9mg)。搅拌5min后，将溶液升至室温并搅拌2小时。将混合物用饱和盐水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过柱色谱(硅胶；己烷/EtOAc)纯化，得到2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(7.0mg，13％)；ESI-MS m/z：701[M+1]+，保留时间2.67min(条件A)。
以下化合物按照实施例8的方法制备。
Figure G2007800273100D00641
Figure G2007800273100D00642
Figure G2007800273100D00651
实施例9：(2S，4R，6R)-4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2，6-二甲基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D00652
将(2S，4R，6R)-4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-2，6-二甲基-哌啶-1-甲酸异丙酯(102mg，0.275mmol)的DMF(1.5mL)溶液冷却至0℃并加入NaH(60％油混悬物，0.228mmol，5.5mg)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并加入3-氯-5-三氟甲基苄基溴(113mg，0.412mmol)。搅拌1小时后，将混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过柱色谱(硅胶；己烷/EtOAc)纯化，得到(2S，4R，6R)-4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2，6-二甲基-哌啶-1-甲酸异丙酯(80mg)；ESI-MS m/z：563[M+1]+，保留时间2.70min(条件A)。
以下化合物按照实施例9的方法制备。
Figure G2007800273100D00661
实施例10：2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D00662
向在用N2冲洗的烧瓶中的2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.038mmol，27mg)的外消旋混合物中，加入Pd2(dba)3(0.0077mmol，7.0mg)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(0.0154mmol，4.6mg)、叔丁醇钠(0.154mmol，14.8mg)和吗啉(0.077mmol，0.0067ml)。将烧瓶再次用N2冲洗，加入甲苯(0.4ml)并在100℃下加热4小时。将反应用硅石淬灭，并将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，得到2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(0.0189mmol，13.37mg，50％)；ESI-MS m/z：708[M+1]+，保留时间2.55min(条件A)。
以下化合物采用相应的胺类、按照实施例10的方法制备。
Figure G2007800273100D00671
Figure G2007800273100D00681
Figure G2007800273100D00691
实施例11：2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D00702
在N2气氛、室温条件下，向2-苄基-4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸苄酯(0.064mmol，37.4mg)的外消旋混合物的干燥CH2Cl2(10ml)溶液中，加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.128mmol，15.6mg)和氯甲酸甲酯(0.128mmol，10.0mg)。搅拌14小时后，使反应混合物通过硅胶垫层并在减压下浓缩，得到2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸苄酯，其不需要进一步纯化直接用于下一步。用N2冲洗含有得到的残留物和PdCl2(0.0064mmol，1.1mg)的烧瓶。向混合物中加入三乙基硅烷(0.128mmol，14.9mg)和三乙胺(0.0128mmol，1.3mg)和干燥的CH2Cl2(0.5ml)。搅拌1小时后，加入另外的PdCl2(0.0576mmol，9.9mg)和三乙胺(0.128mmol，13.1mg)。搅拌45min后，将三乙基硅烷(0.250mmol，29mg)加入到混合物中。将混合物搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：CH2Cl2/甲醇＝100/1)纯化，得到2-苄基-6-乙基-哌啶-4-基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基甲酸甲酯，其直接用于下一步反应。将Boc酸酐(0.09mmol，19mg)加入到得到的残留物中。将混合物在60℃下搅拌11小时，冷却至室温，并通过制备TLC纯化，得到2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(3.5mg，9％(3步))；ESI-MS m/z：603[M+1]+，保留时间2.50min(条件A)。
以下化合物按照实施例11的方法制备。
Figure G2007800273100D00711
实施例12：5-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure G2007800273100D00712
在两颈烧瓶中，将5-苄基-4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(22mg，0.04mmol)溶解在0.25mL的无水THF中。将溶液在-78℃下冷却，然后在搅拌下滴加LHMDS(0.05mL，0.05mmol)。30min后，滴加氯甲酸甲酯(0.004mL，0.048mmol)，并将反应混合物升至室温。将反应用饱和的氯化铵水溶液(20mL)淬灭，并将混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发留下粗产物。将得到的残留物通过快速色谱纯化(用己烷-乙酸乙酯混合物洗脱)，得到5-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(40％产率)；ESI-MS m/z：603[M+1]+，保留时间2.46min(条件A)。
实施例13：2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)
Figure G2007800273100D00721
将2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(125mg，0.162mmol)、甲醇钠(25％(重量)的甲醇溶液，111uL)和碘化亚铜(62mg，0.326mmol)的DMF(1.5mL)的混合物在85℃下搅拌2.5小时。将混合物冷却至室温，并加入水和乙酸乙酯。将混合物过滤，并将滤液用水和盐水洗涤。将有机层在减压下浓缩，并将得到残留物通过制备HPLC纯化，得到2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(26mg)；ESI-MS m/z：653[M+1]+，保留时间5.65min(条件B)。
以下化合物按照实施例13的方法制备。
实施例14：1-{2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-基}-2-环戊基-乙酮(外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D00732
在室温下，向溶解在1mL DMF中的2-苄基-6-乙基-哌啶-4-基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺盐酸盐(50mg，0.078mmol)溶液中，加入二异丙基乙胺(54.6uL，0.313mmol)和环戊基乙酰氯(68uL，0.470mmol)。将溶液在60℃下搅拌18小时。将混合物通过制备HPLC纯化，得到1-{2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-基}-2-环戊基-乙酮(7.1mg)；ESI-MS m/z：711[M+1]+，保留时间2.75min(条件A)。
以下化合物按照实施例14的方法制备。
Figure G2007800273100D00741
Figure G2007800273100D00742
Figure G2007800273100D00751
实施例15：2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-基-环己基-甲酮(外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D00752
在室温下，向溶解在1mL DMF中的2-苄基-6-乙基-哌啶-4-基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺盐酸盐(50mg，0.078mmol)的溶液中，加入三乙胺(110uL，0.78mmol)和环己烷羰基氯(41uL，0.313mmol)。将溶液在微波反应器中在150℃下搅拌30分钟。将混合物通过制备HPLC纯化，得到2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-基-环己基-甲酮(25mg)；ESI-MS m/z：711[M+1]+，保留时间2.73min(条件A)。
以下化合物按照实施例15的方法制备。
Figure G2007800273100D00753
Figure G2007800273100D00761
实施例16：(2S，4R，6R)-4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D00762
在室温下，向(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-((2S，4R，6R)-2，6-二乙基-哌啶-4-基)-胺(386mg，0.74mmol)的乙腈(3mL)溶液中，加入碳酸钾(138mg，1.0mmol)和氯甲酸异丙酯(0.11mL，1.0mmol)。将溶液在100℃下搅拌3小时，然后加入饱和的NaHCO3水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(2S，4R，6R)-4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(396mg，80％)；ESI-MS m/z：519[M+1]+，保留时间6.00min(条件B)。
实施例17：乙酸4-{2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-羰基}-环己酯的合成
Figure G2007800273100D00771
在室温下，向溶解在1mL THF中的4-乙酰氧基-环己烷甲酸(73mg，0.392mmol)的溶液中，加入亚硫酰氯(143uL，1.69mmol)。将溶液在室温下搅拌18小时，并在减压下浓缩。在室温下向残留物中加入2-苄基-6-乙基-哌啶-4-基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺盐酸盐(50mg，0.078mmol)和三乙胺(110uL，0.78mmol)的2mL DMF溶液。将溶液在微波反应器中在150℃下搅拌60分钟。将混合物冷却至室温并加入水和二氯甲烷。将有机层用水和盐水洗涤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过制备HPLC纯化，得到乙酸4-{2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-羰基}-环己酯(2.7mg)；ESI-MS m/z：769[M+1]+，保留时间2.75min(条件A)。
以下化合物按照实施例17的方法制备。
Figure G2007800273100D00781
Figure G2007800273100D00782
实施例18：{2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-基}-(4-羟基-环己基)-甲酮的合成
Figure G2007800273100D00783
在室温下，向溶于1mL 1，4-二氧六环的乙酸4-{2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-羰基}-环己酯(4.3mg，0.00559mmol)溶液中加入1ml 5mol/L盐酸。将溶液在100℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温并加入水。通过冷冻干燥除去溶剂，得到{2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-基}-(4-羟基-环己基)-甲酮(3.7mg)；ESI-MS m/z：727[M+1]+，保留时间2.64min(条件A)。
以下化合物按照实施例18的方法制备。
Figure G2007800273100D00791
实施例19：乙酸4-{2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-羰基}-环己酯的合成
Figure G2007800273100D00793
在室温下，向溶于5mL THF的4-乙酰氧基-环己烷甲酸(753mg，4.05mmol)溶液中，加入亚硫酰氯(1.48mL，20.2mmol)。将溶液在室温下搅拌18小时，然后在减压下浓缩。在室温下，向残留物加入(2-苄基-6-乙基-哌啶-4-基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-胺(492mg，0.81mmol)和三乙胺(1.70mL，12.2mmol)的10mL DMF溶液。将溶液用微波反应器在150℃下搅拌60分钟。将混合物冷却至室温，并加入水和二氯甲烷。将有机层用水和盐水洗涤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过制备HPLC纯化，得到乙酸4-{2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-羰基}-环己酯(163mg)；ESI-MS m/z：776[M+1]+，保留时间2.39min(条件A)。
实施例20：2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D00801
在60℃下，将2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.9mg，0.018mmol)、Ag2O(20.8mg，0.090mmol)和碘甲烷(11.2uL，0.180mmol)的0.4mL DMF混合物搅拌10小时。将得到的混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将得到的残留物通过制备TLC纯化，得到2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2mg)；ESI-MS m/z：619[M+1]+，保留时间2.56min(条件A)。
实施例21：4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-甲基氨基甲酰基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)。甲氧基羰基-氨基]-6-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D00811
向4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-羧基甲基-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.105mmol)的THF(1ml)溶液中，加入iPr2NEt(0.02mL，0.116mmol)。向冷却至0℃的溶液中，加入ClCO2iBu(0.015mL，0.116mmol)和iPr2NEt(0.02mL，116mmol)，然后加入2M MeNH2的THF溶液(0.5mL，0.525mmol)。将混合物在rt下搅拌1h，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到淡黄色油状物。将粗油状物通过硅胶柱色谱(EtOAc)纯化，得到4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-甲基氨基甲酰基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，其为无色油状物(40mg，65％产率)。ESI-MS m/z：584[M+1]+，保留时间2.40min(条件A)。
实施例22：4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D00812
向4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-羧基甲基-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.026mmol)的1，2-二氯乙烷溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(6mg，0.034mmol)。1h后，加入吡咯烷(0.011mL，0.13mmol)，并将混合物在rt下搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩，并通过制备TLC(4∶1EtOAc-己烷)直接纯化，得到4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，其为无色油状物(16mg，97％产率)。ESI-MS m/z：624[M+1]+，保留时间2.56min(条件A)。
以下化合物按照实施例22的方法制备。
Figure G2007800273100D00821
Figure G2007800273100D00822
实施例23：4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-羟基-3-甲基-丁基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(单个非对映体，外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D00831
在-40℃下，向4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(22mg，0.040mmol)的THF(1.5ml)溶液中，加入2M iPrMgCl(0.22mL，0.436mmol)，并在-40℃下搅拌1h。将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物混合物通过制备TLC纯化(3∶1己烷-EtOAc，两次)，得到4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-羟基-3-甲基-丁基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的两个非对映体(较大极性8mg，较小极性3mg)。较大极性异构体：ESI-MS m/z：599[M+1]+，保留时间2.61min(条件A)。较小极性异构体：ESI-MS m/z：599[M+1]+，保留时间2.72min(条件A)。
以下化合物按照实施例23的方法制备。
Figure G2007800273100D00833
实施例24：4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D00841
向4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(9mg，0.015mmol)的THF(0.3ml)和DMF(0.1ml)溶液中，加入NaH(1mg，0.015mmol)，然后加入碘甲烷(0.001mL，0.018mmol)。将混合物在rt下搅拌2h，然后用水淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。用制备TLC(EtOAc 100％)纯化，得到4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁基，其为无色油状物(5mg，54％产率)。ESI-MS m/z：607[M+1]+，保留时间2.23min(条件A)。
实施例25：4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D00842
向4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(18mg，0.0324mmol)和40％乙二醛水溶液(0.017mL，0.117mmol)的混合物中，加入7N氨的甲醇溶液(1.5ml)。在密封管中，将混合物在rt下搅拌18h。加入另外量的乙二醛(0.005mL，0.034mmol)并将混合物再搅拌1h。然后将混合物在真空下浓缩，并通过制备TLC(3％MeOH-CH2Cl2)直接纯化，得到4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(23mg，定量)。ESI-MS m/z：593[M+1]+，保留时间2.25min(条件A)。
实施例26：4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-羟基-丁-3-炔基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(单个非对映体，外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D00851
在0℃下，向乙炔基溴化镁的THF溶液(1mL，0.5mmol)和THF(1ml)中，加入4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的THF(2ml)溶液。将混合物在rt下搅拌1h，然后再冷却至0℃，并加入另外量的乙炔基溴化镁(1mL，0.5mmol)。将混合物搅拌15min，然后用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-羟基-丁-3-炔基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的非对映异构混合物，为无色形式(255mg，定量)。然后将小部分通过制备TLC纯化，得到两个非对映体(极性非对映异构体：7mg，较小极性非对映异构体：8mg)。极性非对映异构体：ESI-MS m/z：581[M+1]+，保留时间2.48min(条件A)。较小极性非对映异构体：ESI-MS m/z：581[M+1]+，保留时间2.50min(条件A)。
以下化合物按照实施例26的方法制备。
Figure G2007800273100D00861
Figure G2007800273100D00862
实施例27：4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-异噁唑-3-基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-异噁唑-5-基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(两种外消旋的化合物的混合物)的合成
Figure G2007800273100D00863
向4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-丁-3-炔基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(68mg，0.117mmol)的乙醇(1ml)溶液中，加入50％羟胺水溶液(0.155mL，2.35mmol)。将混合物在rt下搅拌10min，然后用二氯甲烷萃取两次，将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将粗油状物通过制备TLC(2∶1己烷-丙酮)纯化，得到4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-异噁唑-3-基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-异噁唑-5-基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的1∶1混合物(48mg，69％产率)。ESI-MS m/z：594[M+1]+，保留时间4.28min(单峰，条件C)。
实施例28：4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
向4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.0337mmol)和碳酸钾(9mg，0.0674mmol)的DMF(0.2ml)溶液中，加入碘乙烷(0.008mL，0.101mmol)并在rt下搅拌20h。向混合物中，再次加入碘乙烷(0.1mL，1.25mmol)。将混合物在60℃下加热8h，然后加入水。使用相分离器，将混合物用二氯甲烷萃取。通过制备TLC(1∶1EtOAc-己烷)纯化，得到两个区域异构体：4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1-乙基-1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.3mg，44％产率)。ESI-MS m/z：621[M+1]+，保留时间2.59min(条件A)；4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1mg，5％产率)。ESI-MS m/z：621[M+1]+，保留时间2.57min(条件A)。
以下化合物按照实施例28的方法制备。
Figure G2007800273100D00882
实施例29：4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D00883
向4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-丁-3-炔基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(117mg，0.202mmol)的乙醇(2ml)溶液中，加入肼一水合物(0.196mL，4.04mmol)，并将混合物在rt下搅拌2h，然后加入水。将混合物用二氯甲烷萃取两次，用硫酸镁干燥并浓缩，得到4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，其为无色泡沫状物(120mg，定量)。ESI-MS m/z：593[M+1]+，保留时间2.36min(条件A)。
实施例30：4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1-乙基-1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(外消旋的)和4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D00891
在-78℃下，向三甲基硅基乙炔(0.236mL，1.70mmol)的THF(3ml)溶液中，加入0.8M iPrMgBr(2.1mL，1.70mmol)，然后加入4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(430mg，0.848mmol)的THF(3ml)溶液。将混合物升温至rt并搅拌3h。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到粗醇。在0℃下，向该粗醇的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane)(1.45g，3.42mmol)并搅拌3h。将反应混合物用乙醚稀释，用饱和的Na2S2O4水溶液淬灭然后用乙醚萃取两次，将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(EtOAc-己烷)纯化，得到4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-4-三甲基甲硅烷基-丁-3-炔基)-哌啶-1-甲酸异丙酯，其为无色泡沫状物(298mg，58％产率)。ESI-MS m/z：603[M+1]+，保留时间2.51min(条件A)。
向4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-4-三甲基甲硅烷基-丁-3-炔基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(264mg，0.438mmol)的乙醇(3.5ml)溶液中，加入肼一水合物(0.425mL，8.76mmol)。将混合物搅拌2.5h然后用水淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩，得到4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸异丙酯，其为无色泡沫状物(243mg，定量)。ESI-MS m/z：545[M+1]+，保留时间2.10min(条件A)。
在0℃下，向4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(243mg，0.446mmol)的THF(4.5ml)和DMF(1.5ml)溶液中，加入NaH(21mg，约0.147mmol)。将混合物加热至60℃，然后加入碘乙烷(0.071mL，0.892mmol)，并搅拌70min，然后用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，用5％NaCl水溶液洗涤两次，盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物首先通过硅胶柱色谱，然后通过制备TLC(3％MeOH-CH2Cl2)纯化，得到两个区域异构体：4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1-乙基-1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(279mg)。ESI-MS m/z：573[M+1]+，保留时间4.49min(条件C)。4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(18.2mg)。ESI-MS m/z：573[M+1]+，保留时间4.38min(条件C)。
实施例31：4-(3，5-二-三氟甲基-苄基-甲氧基羰基-氨基)-2，6-反-二异丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D00911
在室温下，向4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2，6-二异丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.034mmol，18.6mg)和DMAP(0.068mmol，8.2mg)的CH2Cl2(0.5mL)混合物中，加入氯甲酸甲酯(0.068mmol，5uL)。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物通过PTLC(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-(3，5-二-三氟甲基-苄基-甲氧基羰基-氨基)-2，6-反-二异丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(17.3mg，57％)；ESI-MS m/z：569.00[M+1]+，保留时间2.71min(条件A)。
实施例32：4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-反-二异丙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(外消旋的)的合成
向经N2冲洗的烧瓶中的4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-反-二异丙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.24mmol，148mg)混合物中，加入Pd(PPh3)4(0.05mmol，75mg)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.36mmol，75mg)、碳酸氢钠(0.46mmol，40mg)的DME和H2O混合物。将反应混合物在95℃下加热2小时。分离水层后，将有机层过滤并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-反-二异丙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(107mg，72％)；ESI-MSm/z：621.94[M+1]+，保留时间2.59min(条件A)。
实施例33：4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-呋喃-3-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D00921
将4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.1mmol，59mg)、2-呋喃-3-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(0.15mmol，29mg)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.01mmol，11.5mg)和碳酸氢钠(0.2mmol，17mg)的1，2-二甲氧基-乙烷(1mL)和水(0.4mL)混合物升温至95℃并搅拌3小时。将混合物冷却至室温并加入水。将混合物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-呋喃-3-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(34mg，59％)；ESI-MS m/z：579[M+1]+，保留时间2.60min(条件A)。
以下化合物按照实施例33的方法制备。
Figure G2007800273100D00931
Figure G2007800273100D00932
Figure G2007800273100D00941
Figure G2007800273100D00951
以下化合物按照实施例33的方法制备。
Figure G2007800273100D00952
Figure G2007800273100D00953
实施例34：(2R，4R，6S)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
在氮气气氛、110℃下，将(2S，4R，6R)-4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(100mg，0.17mmol)、2-三丁基锡烷基-噻唑(64uL，0.20mmol)和Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)的甲苯(2mL)混合物搅拌2小时，然后在130℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，并将得到的残留物通过PTLC纯化，得到(2R，4R，6S)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(63mg)；ESI-MS m/z：596[M+1]+，保留时间2.59min(条件A)。
以下化合物按照实施例34的方法制备。
Figure G2007800273100D00962
实施例35：(2R，4R，6S)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二甲基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D00972
将(2R，4R，6S)-4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2，6-二甲基-哌啶-1-甲酸异丙酯(54mg，0.0958mmol)、1-(四氢-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.144mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.01mmol，11mg)和碳酸氢钠(0.2mmol，20mg)的1，2-二甲氧基-乙烷(1mL)和水(0.2mL)的混合物升温至90℃并搅拌6小时。将混合物冷却至室温，并加入2M HCl的甲醇溶液。搅拌1小时后，将混合物用饱和碳酸氢钠碱化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过PTLC(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到(2R，4R，6S)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二甲基-哌啶-1-甲酸异丙酯(6mg)；ESI-MS m/z：551[M+1]+，保留时间2.29min(条件A)。
以下化合物按照实施例35的方法制备。
Figure G2007800273100D00981
实施例36：(2R，4R，6S)-4-[(5-氨基-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D00982
在110℃下，将(2R，4R，6S)-4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2，6-二甲基-哌啶-1-甲酸异丙酯(365mg，0.617mmol)、二苯亚甲基胺(124uL，0.740mmol)、Pd2(dba)3(56mg，0.0617mmol)和叔丁醇钠(89mg，0.925mmol)的甲苯(4mL)混合物搅拌3小时。将混合物冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物溶解在THF(4mL)中，并加入2M HCl水溶液(4mL)。将混合物搅拌30分钟，并冷却至0℃。向混合物中加入5MNaOH水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到(2R，4R，6S)-4-[(5-氨基-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(253mg)；ESI-MS m/z：528[M+1]+，保留时间2.16min(条件A)。
以下化合物按照实施例36的方法制备。
Figure G2007800273100D00991
实施例37：(2R，4R，6S)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-四唑-1-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D00992
向(2R，4R，6S)-4-[(5-氨基-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(74mg，0.140mmol)的乙酸(1mL)的混合物中，加入原甲酸三乙酯(35uL，0.2mmol)。将混合物在75℃下搅拌30分钟后，加入叠氮化钠(27mg，0.420mmol)并在80℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到(2R，4R，6S)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-四唑-1-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(70mg)；ESI-MS m/z：581[M+1]+，保留时间2.42min(条件A)。
以下化合物按照实施例37的方法制备。
Figure G2007800273100D01001
实施例38：(2R，4R，6S)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-[1，2，4]三唑-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
在95℃下，将(2R，4R，6S)-4-[(5-氨基-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(65mg，0.123mmol)、1，2-二甲酰基肼(33mg，0.369mmol)、TMSCl(156uL，1.23mmol)和三乙胺(103uL，0.739mmol)的吡啶(1mL)混合物搅拌16小时。将混合物冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷)纯化，得到(2R，4R，6S)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-[1，2，4]三唑-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(51mg)；ESI-MS m/z：580[M+1]+，保留时间2.24min(条件A)。
实施例39：(2R，4R，6S)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D01011
在室温下，将(2R，4R，6S)-4-[(5-氨基-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(74mg，0.140mmol)和2-氯乙基异氰酸酯(34uL)的甲苯(1mL)混合物搅拌1小时。向混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。使得到的残留物通过硅胶垫层，并将滤液在减压下浓缩。将得到的残留物溶解在DMF(1mL)中，并加入氢化钠(60％在油中：6mg，0.147mmol)。搅拌1.5小时后，加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到(2R，4R，6S)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯；ESI-MS m/z：597[M+1]+，保留时间2.33min(条件A)。
实施例40：4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D01021
将4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.05mmol，30mg)、噁唑烷-2-酮(0.05mmol，5mg)、碘化亚铜(0.05mmol，10mg)、反-环己烷-1，2-二胺(0.05mmol，6mg)和碳酸钾(0.1mmol，14mg)在1，4-二氧六环(0.3mL)中的混合物升温至110℃，并搅拌19小时。将混合物冷却至室温，然后加入氨水溶液。将混合物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/EtOAc)纯化，得到4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(26mg，87％)；ESI-MS m/z：598[M+1]+，保留时间2.44min(条件A)。
以下化合物按照实施例40的方法制备。
Figure G2007800273100D01022
Figure G2007800273100D01023
Figure G2007800273100D01041
实施例41：2-苄基-4-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D01042
在60℃下，将2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-羟基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.05mmol，32mg)、2-溴-乙醇(0.15mmol，12uL)和碳酸钾(0.3mmol，40mg)的DMF(0.2mL)混合物搅拌20小时，冷却至室温。向混合物加入水，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到2-苄基-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(23mg，67％)；ESI-MSm/z：683[M+1]+，保留时间2.61min(条件A)。
实施例42：2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-甲氧基羰基甲氧基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
在0℃下，向2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-羟基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.05mmol，32mg)的DMF(0.2mL)溶液中，加入氢化钠(60％油混悬物，0.06mmol，24mg)，并在室温下搅拌15min。在0℃下，向混合物中加入溴乙酸甲酯(0.15mmol，12uL)并在室温下搅拌2小时。向混合物中加入饱和的柠檬酸水溶液，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-甲氧基羰基甲氧基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg，70％)；ESI-MS m/z：711[M+1]+，保留时间2.67min(条件A)。
实施例43：2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-羧基甲氧基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D01052
在室温下，向2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-甲氧基羰基甲氧基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.028mmol，20mg)的THF(0.5mL)和甲醇(0.5mL)溶液中，加入氢氧化钠水溶液(1M，0.085mmol，85uL)并在室温下搅拌15小时。向混合物加入氯化氢水溶液(1N)并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-羧基甲氧基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg，70％)；ESI-MS m/z：697[M+1]+，保留时间2.58min(条件A)。
以下化合物按照实施例43的方法制备。
Figure G2007800273100D01061
实施例44：2-苄基-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D01062
在60℃下，将2-苄基-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-羟基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.12mmol，70mg)、2-溴-乙醇(0.72mmol，50uL)和碳酸钾(0.72mmol，100mg)的DMF(0.5mL)混合物搅拌13小时，冷却至室温。向混合物加入水并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到2-苄基-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(56mg，74％)；ESI-MSm/z：635[M+1]+，保留时间2.56min(条件A)。
实施例45：2-苄基-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(2-甲磺酰基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D01071
在室温下，向2-苄基-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-羟基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.05mmol，30mg)、2-甲基硫烷基-乙醇(0.075mmol，7uL)和聚合物支持的三苯基膦(1.41mmol/g，0.1mmol，71mg)的THF(0.5mL)混合物中，加入DEAD(0.075mmol，34uL)，然后搅拌15小时。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到2-苄基-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(2-甲基硫烷基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(22mg，66％)
将2-苄基-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(2-甲基硫烷基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.033mmol，22mg)的CH2Cl2(1mL)溶液冷却至0℃，并加入3-氯-过氧苯甲酸(0.13mmol，23mg)。将混合物升至室温并搅拌2小时。向混合物加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并用CH2Cl2萃取。在减压下浓缩合并的有机层。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到2-苄基-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(2-甲磺酰基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(21mg，92％)；ESI-MS m/z：697[M+1]+，保留时间2.58min(条件A)。
实施例46：2-苄基-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D01081
将2-苄基-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-羟基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.12mmol，70mg)、1-溴-2-甲氧基-乙烷(0.72mmol，50uL)、碘化钠(0.12mmol，18mg)和碳酸钾(0.72mmol，100mg)的DMF(0.5mL)混合物搅拌15小时。向混合物加入水并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到2-苄基-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(7mg，9％)；ESI-MS m/z：649[M+1]+，保留时间2.72min(条件A)。
实施例47：4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D01091
在60℃下，将4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-羟基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.12mmol，64mg)、2-溴-乙醇(0.72mmol，50uL)和碳酸钾(0.72mmol，100mg)的DMF(1mL)混合物搅拌16小时，冷却至室温。向混合物加入水并用CH2Cl2萃取。在减压下浓缩合并的有机层。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(61mg，89％)；ESI-MS m/z：573[M+1]+，保留时间2.60min(条件A)。
以下化合物按照实施例47的方法制备。
Figure G2007800273100D01092
Figure G2007800273100D01101
实施例48：4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D01102
在室温下，向4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-羟基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.1mmol，53mg)、2-甲氧基-乙醇(0.15mmol，12uL)和聚合物支持的三苯基膦(1.41mmol/g，0.2mmol，142mg)的THF(1mL)混合物中，加入DEAD(0.15mmol，68uL)，然后搅拌15小时。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(51mg，88％)；ESI-MSm/z：587[M+1]+，保留时间2.70min(条件A)。
实施例49：4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D01111
在室温下，向4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-羟基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.1mmol，53mg)、2-吗啉-4-基-乙醇(0.15mmol，18uL)和聚合物支持的三苯基膦(1.41mmol/g，0.2mmol，142mg)的THF(1mL)混合物中，加入DEAD(0.15mmol，68uL)，然后搅拌15小时。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：DCM/EtOH)纯化，得到4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(45mg，70％)；ESI-MSm/z：642[M+1]+，保留时间2.18min(条件A)。
以下化合物按照实施例49的方法制备。
Figure G2007800273100D01112
Figure G2007800273100D01121
实施例50：2-苄基-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(4-乙氧基羰基-噁唑-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure G2007800273100D01122
在0℃下，向2-苄基-4-(4-乙氧基羰基-噁唑-2-基氨基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.63mmol，288mg)的DMF(3mL)溶液中，加入氢化钠(60％油混悬物，1.26mmol，50mg)，然后在室温下搅拌20min。在0℃下，向混合物中加入1-溴甲基-3-氯-5-三氟甲基-苯(0.94mmol，155uL)，并在室温下搅拌3小时。向混合物加入水并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到2-苄基-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(4-乙氧基羰基-噁唑-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(178mg，43％)；ESI-MS m/z：650[M+1]+，保留时间2.75min(条件A)。
以下化合物按照实施例50的方法制备。
Figure G2007800273100D01131
Figure G2007800273100D01132
实施例51：2-苄基-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(4-羟基甲基-噁唑-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure G2007800273100D01133
在0℃下，向2-苄基-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(4-乙氧基羰基-噁唑-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.03mmol，20mg)的THF(0.3mL)和乙醇(20uL)溶液中，加入硼氢化锂溶液(2M，THF溶液，0.15mmol，75uL)并在室温下搅拌3.5小时。在室温下，向混合物中加入EtOAc并搅拌10min。将混合物冷却至0℃，然后滴加加入氯化氢水溶液(1N)。将混合物用二氯甲烷萃取。在减压下浓缩合并的有机层。将得到的残留物通过制备TLC(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到2-苄基-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(4-羟基甲基-噁唑-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(11mg，63％)；ESI-MS m/z：608[M+1]+，保留时间2.46min(条件A)。
以下化合物按照实施例51的方法制备。
Figure G2007800273100D01141
实施例52：4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(4-甲基-噁唑-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D01143
向4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(4-羟基甲基-噁唑-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.05mmol，27mg)和碘化钠(0.5mmol，75mg)的乙腈(0.2ml)混合物中，加入三甲基硅基氯化物(0.5mmol，63uL)并搅拌24小时。向混合物加入饱和的硫代硫酸钠水溶液。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过制备TLC(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(4-甲基-噁唑-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(5mg，21％)；ESI-MS m/z：516[M+1]+，保留时间2.12min(条件A)。
实施例53：4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
在室温下，向4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.365mmol，180mg)和氯化铵(1.83mmol，100mg)的DMF混合物中，加入叠氮化钠(1.825mmol，120mg)。将混合物升温至60℃并搅拌12小时。将混合物加入氯化铵(1.83mmol，100mg)和叠氮化钠(1.825mmol，120mg)，并在60℃下搅拌9小时。将混合物冷却至室温，然后加入水。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：DCM/MeOH)纯化，得到4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(85mg，43％)；ESI-MS m/z：537[M+1]+，保留时间2.49min(条件A)。
实施例54：4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D01161
将4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.056mmol，30mg)和乙酸酐(0.28mmol，27uL)的乙腈(0.5mL)溶液在微波反应器中、在120℃下搅拌1小时。将溶液在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(11mg，36％)；ESI-MS m/z：551[M+1]+，保留时间2.51min(条件A)。
实施例55：4-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D01162
在室温下，向4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.1mmol，54mg)、2-甲氧基-乙醇(0.15mmol，12uL)和聚合物支持的三苯基膦(1.41mmol/g，0.2mmol，142mg)的THF(1mL)混合物中，加入DEAD(0.15mmol，68uL)，然后搅拌15小时。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到4-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(41mg，91％)；ESI-MSm/z：595[M+1]+，保留时间2.63min(条件A)。
实施例56：4-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D01171
在60℃下，将4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.1mmol，54mg)、2-溴-乙醇(0.5mmol，35uL)和碳酸钾(0.5mmol，70mg)的DMF(1mL)混合物搅拌2小时，然后冷却至室温。向混合物加入并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到4-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(49mg，84％)；ESI-MS m/z：581[M+1]+，保留时间2.51min(条件A)。
实施例57：4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D01172
在室温下，向4-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.28mmol，160mg)的THF溶液中，加入硼烷四氢呋喃络合物的THF溶液(1.17M，1.4mmol，1.2mL)。将混合物升至50℃并搅拌5小时。将混合物冷却至室温，然后在0℃下加入甲醇，并在40℃下搅拌30min。将混合物在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/MeOH)纯化，得到4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(42mg，27％)；ESI-MS m/z：550[M+1]+，保留时间2.53min(条件A)。
以下化合物按照实施例57的方法制备。
Figure G2007800273100D01182
实施例58：2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-羟基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure G2007800273100D01191
在氢气气氛、室温下，将2-苄基-4-[(5-苄基氧基-嘧啶-2-基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.41mmol，300mg)和10％钯炭(30mg)的甲醇混合物搅拌1小时。将混合物过滤，并将得到溶液在减压下浓缩，得到2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-羟基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，95％)；ESI-MS m/z：639[M+1]+，保留时间2.59min(条件A)。
实施例59：2-苄基-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-羟基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
在0℃下，向2-苄基-4-[(5-苄基氧基-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.72mmol，490mg)的二氯甲烷溶液中，加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M，1.1mmol，1.1mL)，并在0℃下搅拌4小时。在0℃下，向混合物加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M，1.1mmol，1.1mL)，并在0℃下搅拌1小时。在0℃下，向混合物中滴加甲醇(1mL)。向混合物加入水并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到2-苄基-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-羟基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(417mg，98％)；ESI-MS m/z：591[M+1]+，保留时间5.34min(条件B)。
以下化合物按照实施例59的方法制备。
Figure G2007800273100D01202
实施例60：2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-环丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure G2007800273100D01203
在N2气氛、室温下，向2-苄基-6-环丙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.152mmol)和3，5-双(-三氟甲基)苄基胺(45mg，0.167mmol)的1，2-二氯乙烷(0.5ml)混合物中，加入乙酸(0.1mL，1.74mmol)和NaBH(OAc)3(64mg，0.30mmol)。将混合物搅拌18小时，并将此混合物用饱和的NaHCO3水溶液淬灭。分离各层并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，粗混合物不进行纯化直接用于下一步骤。
在N2气氛、室温下，向上述粗混合物和碳酸钾(41.4mg，0.3mmol)的THF(2.0ml)溶液中，加入氯甲酸甲酯(0.023mL，0.3mmol)。将混合物搅拌1天，然后用水淬灭。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化，得到2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-环丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(23mg)，产率25％(2步)；ESI-MS m/z：615[M+1]+，保留时间5.63min(条件B)。
实施例61：(2S，4R，6R)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-氰基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D01211
在氮气气氛、110℃下，将(2S，4R，6R)-4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(120mg，0.20mmol)、氰化锌(23.5mg，0.20mmol)和Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)的DMF(2mL)混合物搅拌3.5小时。将混合物冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(2S，4R，6R)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-氰基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(100mg)；ESI-MS m/z：537[M+1]+，保留时间5.05min(条件B)。
实施例62：(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(2H-四唑-5-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D01221
向(2S，4R，6R)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-氰基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(87mg，0.16mmol)和氯化铵(86mg，1.6mmol)的DMF(1mL)的混合物中，加入叠氮化钠(104mg，1.6mmol)。在氮气气氛、100℃下，将混合物搅拌5小时，并冷却至室温。向混合物中加入水，过滤并用乙醚和己烷(1∶1)的混合物洗涤。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(2H-四唑-5-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(82mg)；ESI-MS m/z：580[M+1]+，保留时间4.9min(条件B)。
实施例63：(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D01222
在0℃下，向(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(170mg，0.20mmol)的乙酸(3mL)混合物中，加入4M HCl的乙酸乙酯溶液。将混合物在室温下搅拌2.5小时，并用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取，并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(甲醇/二氯甲烷)纯化，得到(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(30mg)；ESI-MS m/z：579[M+1]+，保留时间4.11min(条件B)。
实施例64：(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D01231
在室温下，将(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(30mg，0.05mmol)、异丙基碘(15uL，0.15mmol)和碳酸钾(14mg，0.10mmol)的DMF(0.5mL)混合物搅拌16小时。向混合物中加入水，并用二氯甲烷萃取。在减压下浓缩后，将残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(8.4mg)；ESI-MS m/z：621[M+1]+，保留时间2.59min(条件A)。
以下化合物按照实施例64的方法制备。
Figure G2007800273100D01241
实施例65：(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D01242
在室温下，向(2S，4R，6R)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-硫代吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(80mg，0.13mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中，加入mCPBA(2.4g，0.31mmol)，并搅拌16小时。并将混合物用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过PTLC(NH二氧化硅(silica))纯化，得到(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(3.87mg)；ESI-MSm/z：646[M+1]+，保留时间2.02min(条件A)。
实施例66：2-苄基-4-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(4-羧基-哌啶-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D01251
将2-苄基-4-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(4-乙氧基羰基-哌啶-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.05mmol)和1M NaOH水溶液(125uL，0.125mmol)的EtOH和THF(1∶1混合物)混合物在室温下搅拌13小时。将混合物在减压下浓缩，用1M HCl水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。将混合物在减压下浓缩，得到2-苄基-4-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(4-羧基-哌啶-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(26mg)；ESI-MS m/z：750[M+1]+，保留时间2.39min(条件A)。
以下化合物按照实施例66的方法制备。
Figure G2007800273100D01261
实施例67：(2S，4S，6R)-2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(对映异构体)的制备
采用制备SFC(柱：OCI 7um，21.2×250mm；流速：50g/min；流动相：CO2，10％DMME/IPA 100∶7等度)，将(2S，4S，6R)-2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯从外消旋的2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯中分离出来；ESI-MS m/z：602[M+1]+，保留时间2.57min(条件A)，5.16min(条件D)。
实施例68：(2S，4S，6R)-2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(对映异构体)的制备
采用制备型手性HPLC(柱：Chiralpak AD 20um 5×5cm；流速：100ml/min；流动相：正己烷/IPA 95∶5)，将(2S，4S，6R)-2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯从外消旋的2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯中分离出来；ESI-MS m/z：708[M+1]+，保留时间2.57min(条件A)，8.06min(条件E)。
实施例69：(2S，4S，6S)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二异丙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(对映异构体)的制备
Figure G2007800273100D01272
利用制备型手性HPLC(柱：Chiralpak AD 20um 5×50cm；流速：70ml/min；流动相：庚烷/2-丙醇90∶10)，将(2S，4S，6S)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二异丙基-哌啶-1-甲酸异丙酯从外消旋的4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二异丙基-哌啶-1-甲酸异丙酯中分离出来；ESI-MS m/z：621[M+1]+，保留时间2.59min(条件A)，16.2min(条件F)。
实施例70：(2S，4R，6S)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二异丙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(对映异构体)的制备
Figure G2007800273100D01281
利用制备型手性HPLC(柱：Chiralpak AD 20um 5×50cm；流速：70ml/min；流动相：庚烷/2-丙醇90∶10)，将(2S，4R，6S)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二异丙基-哌啶-1-甲酸异丙酯从外消旋的4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二异丙基-哌啶-1-甲酸异丙酯中分离出来；ESI-MS m/z：621[M+1]+，保留时间2.59min(条件A)，9.91min(条件F)。
实施例71，起始原料可如下制备
1)2-乙基-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure G2007800273100D01282
向冷却至-35℃的4-氨基哌啶(15.6g，143mmol)的干燥THF(1L)溶液中，加入ClCO2Ph(22.7g，144mmol)。将浆状物搅拌1小时后，历经30min缓慢加入EtMgBr(150mL，150mmol)。历经2小时将混合物升温至10℃然后用H2O淬灭。将反应混合物用Et2O(1L)萃取两次，将合并的有机层用Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。在-78℃，向得到的无色油状物的干燥THF(500mL)溶液中，加入t-BuOK(64g，572mmol)。将反应混合物搅拌过夜并升至室温。将反应混合物用Et2O稀释，用冰淬灭，分配，并将有机层用1.5N NaOH水溶液洗涤3次，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩，得到2-乙基-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油状物(27.8g，86％产率)；ESI-MS m/z：226[M+1]+，保留时间1.64min(条件A)。
以下物质按照上面方法制备。
Figure G2007800273100D01291
2)2-苄基-4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸苄酯的合成
在-78℃下，向用N2冲洗过的烧瓶中的CuI(1.0mmol，190.5mg)中，加入0.86M EtMgBr的四氢呋喃溶液(1.0mmol，1.2ml)。将混悬液搅拌10min后，加入BF3·Et2O(0.5mmol，70.6mg)，并在相同的温度下搅拌10min。在-78℃，向混悬液中加入2-苄基-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸苄酯(0.5mmol，160.7mg)的四氢呋喃溶液(3.8ml)，然后将混合物搅拌1小时，然后逐渐升至室温并搅拌13小时。将该混合物用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc＝4/1)纯化，得到2-苄基-6-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸苄酯(57mg，32％)；ESI-MS m/z：352[M+1]+，保留时间2.12min(条件A)。
在N2气氛、室温下，向2-苄基-6-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸苄酯(0.16mmol，57.0mg)和3，5-双(三氟甲基)苄基胺(0.2mmol，48.6mg)的1，2-二氯乙烷(0.3ml)溶液中，加入乙酸(0.2mmol，12mg)和NaBH(OAc)3(0.4mmol，84.8mg)。将混合物搅拌15小时，然后用1N NaOH水溶液碱化至约pH 10。分离各层，将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，用硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc＝4∶1)纯化，得到2-苄基-4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸苄酯(47.4mg，51％)；ESI-MS m/z：579[M+1]+，保留时间2.01min(条件A)。
3).2，6-二乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
在-78℃，向用N2冲洗过的烧瓶中的CuI(0.82mmol，156mg)中，加入1.00M EtMgBr的四氢呋喃溶液(0.82mmol，0.82ml)。将混悬液搅拌30min后，加入BF3·Et2O(0.41mmol，57.9mg)，并在相同的温度下搅拌10min。在-78℃，向该混悬液中加入2-乙基-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.41mmol，92.7mg)的四氢呋喃溶液(3.3mL)，然后将混合物搅拌1.5小时，然后在-40℃搅拌2小时。将混合物升至室温，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，减压下浓缩，用硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc＝10/1)纯化，并分离外消旋的2，6-二乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯的顺式和反式异构体(顺式：50mg，50％)；ESI-MS m/z：200[M-tBu+2]+，保留时间3.51min。(反式：13mg，13％)；ESI-MS m/z：200[M-tBu+2]+，保留时间3.53min(条件A)。
以下物质按照上面方法制备。
4).4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2，6-顺-异构体)的合成
Figure G2007800273100D01321
在N2气氛、室温下，向(顺)-2，6-二乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.21mmol，53mg)的外消旋混合物和3，5-双(三氟甲基)苄基胺(0.25mmol，61.3mg)的1，2-二氯乙烷(0.5ml)溶液中，加入乙酸(0.25mmol，15mg)和NaBH(OAc)3(0.42mmol，89mg)。将混合物搅拌20小时，然后用1N NaOH水溶液碱化至约pH 10。分离各层，并将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，并通过制备TLC(洗脱剂：己烷/EtOAc＝2∶1)纯化，得到4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(20.8mg，20％)；ESI-MS m/z：483[M+1]+，保留时间1.92min(条件A)。
5).4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2，6-反-异构体，外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D01322
在N2气氛、室温下，向(反)-2，6-二乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.052mmol，13.3mg)的外消旋混合物和3，5-双(三氟甲基)苄基胺(0.062mmol，15.1mg)的1，2-二氯乙烷(0.1ml)溶液中，加入乙酸(0.062mmol，3.7mg)和NaBH(OAc)3(0.104mmol，22mg)。将混合物搅拌20小时，然后用1N NaOH水溶液碱化至约pH 10。分离各层，并将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物在制备TLC上纯化(洗脱剂：己烷/EtOAc＝2∶1)，得到4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(8.6mg，34％)；ESI-MSm/z：483[M+1]+，保留时间1.93min(条件A)。
6).(2S，3R，4S，6R)-4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2，6-二乙基-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2，6-顺-异构体，外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D01331
向(2S，3S，6R)-2，6-二乙基-3-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.193mmol，52mg)的外消旋混合物和3，5-双(三氟甲基)苄基胺(0.21mmol，66mg)的甲苯(7ml)溶液中，加入BF3OEt，并在130℃搅拌30分钟。减压除去甲苯后，将残留物溶解在甲醇(2mL)中。向混合物中加入NaBH4(6.1mg，0.16mmol)并在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，将水加入到混合物中，并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和的碳酸氢钠洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化，得到(2S，3R，4S，6R)-4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2，6-二乙基-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(14mg)；ESI-MS m/z：497[M+1]+，保留时间2.19min(条件A)。
7).2-苄基-4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure G2007800273100D01341
在-78℃下，向经N2冲洗的烧瓶中的CuI(83.6mmol，15.9g)中加入1.00M EtMgBr的THF溶液(83.6mmol，83.6ml)。将混悬液搅拌10min后，加入BF3·Et2O(41.8mmol，5.9g)并在相同的温度下搅拌10min。在-78℃下，向该混悬液中加入2-苄基-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(41.8mmol，12.0g)的四氢呋喃溶液(125.4ml)，然后将混合物搅拌2小时。将混合物用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到2-苄基-6-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.19g，62％)；ESI-MS m/z：262[M-tBu+1]+，保留时间2.14min(条件A)。
在N2气氛、室温下，向2-苄基-6-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(25.8mmol，8.19g)和苄胺(28.4mmol，3.04g)的1，2-二氯乙烷(65ml)溶液中，加入乙酸(28.4mmol，1.76g)和NaBH(OAc)3(51.6mmol，10.9g)。将混合物搅拌12小时，然后用1N NaOH溶液碱化至约为pH 10。将混合物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到2-苄基-4-苄基氨基-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.55g，91％)；ESI-MS m/z：409[M+1]+，保留时间1.85min(条件A)。
向烧瓶加入2-苄基-4-苄基氨基-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(23mmol，9.4g)的MeOH(94ml)溶液，然后用氮气冲洗。向该溶液中加入10％Pd炭(50％湿的)(2.3mmol，940mg)。搅拌30min后，用氢气冲洗烧瓶。将混合物在室温搅拌4小时，然后在40℃搅拌3小时。将混合物过滤，并在减压下浓缩。4-氨基-2-苄基-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.8g，93％)没有进一步纯化，直接用于下一步骤；ESI-MS m/z：319[M+1]+，保留时间2.88min(条件B)。
将4-氨基-2-苄基-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1mmol，31.9mg)、5-溴-2-氯嘧啶(0.15mmol，29.0mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.2mmol，25.8mg)的DMF(0.3ml)溶液升温至120℃，并搅拌4小时。将混合物冷却至室温，然后用SiO2淬灭，并使其通过硅胶垫层。将混合物在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到2-苄基-4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(36mg，76％)；ESI-MS m/z：475[M+1]+，保留时间2.40，2.45min(条件B)。
以下物质按照上面方法制备。
Figure G2007800273100D01351
8).4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-(4-氟-苄基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2，4-顺和2，4-反异构体)的合成
Figure G2007800273100D01361
在氮气气氛下，向冷却至-45℃的4-甲氧基吡啶(12mmol，1.31g)的THF溶液中，加入氯甲酸苯酯(12.1mmol，1.89g)。使溶液升温至-25℃并搅拌30min。向在-45℃冷却的上述溶液中，缓慢加入0.25M对氟苄基溴化镁的THF溶液(12.5mmol，50ml)，并搅拌1小时。将混合物升至室温，搅拌2小时后，将混合物用冰、然后用H2O淬灭，并用Et2O萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。向残留物中加入THF(100ml)，并使该溶液冷却至-45℃，加入tBuOK(48mmol，5.39g)。使溶液逐渐升至室温，并搅拌15小时。将混合物用冰、然后用H2O淬灭，并用Et2O萃取。将合并的有机层用1N NaOH水溶液洗涤三次，然后用1N HCl水溶液洗涤三次。将混合物用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc，然后MeOH/CH2Cl2)纯化，得到2-(4-氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(4％，150mg)；ESI-MS m/z：306[M+1]+，保留时间1.97min(条件A)。
在-78℃，向用N2冲洗过的烧瓶中的CuI(0.556mmol，106mg)中，加入1.00M EtMgBr的四氢呋喃溶液(0.556mmol，0.556ml)。将混悬液搅拌15min后，加入BF3.Et2O(0.278mmol，39.2mg)并在相同的温度下搅拌10min。在-78℃，向该混悬液中加入2-(4-氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.278mmol，93.4mg)的四氢呋喃溶液(0.2ml)，然后将混合物搅拌1小时。将混合物升至室温并搅拌2小时后，将其用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到2-乙基-6-(4-氟-苄基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(63.8mg，68％)；ESI-MS m/z：280[M-tBu+2]+，保留时间2.14min(条件A)。
在N2气氛、室温下，向2-乙基-6-(4-氟-苄基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.19mmol，63.8mg)和3，5-双(三氟甲基)苄基胺(0.266mmol，64.7mg)的1，2-二氯乙烷(0.4ml)溶液中，加入乙酸(0.266mmol，16mg)和NaBH(OAc)3(0.40mmol，84.8mg)。将混合物搅拌22小时，然后用1NNaOH水溶液碱化至约pH 10。分离各层，并将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物用硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-(4-氟-苄基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(2，4-顺式异构体：35.3mg，33％)；ESI-MS m/z：563[M+1]+，保留时间2.03min(条件A)；(2，4-反式异构体：14.0mg，13％)；ESI-MS m/z：563[M+1]+，保留时间2.04min(条件A)。
以下物质按照上述方法制备。
Figure G2007800273100D01371
Figure G2007800273100D01391
9).4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure G2007800273100D01392
在氮气气氛下，将2-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，4.4mmol)、3，5-双(三氟甲基)苄基胺(1.4g，4.84mmol)、异丙醇钛(催化的，3滴)在7.5mL甲醇和7.5mL二氯乙烷中的溶液与NaBH4(183mg，4.84mmol)在室温搅拌6小时。通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，过滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼。将混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到1.7g(76％)4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；ESI-MS m/z：455[M+1]+，保留时间1.75min(条件A)。
10).(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-乙基-哌啶-4-基)-氨基甲酸甲酯的合成
Figure G2007800273100D01401
在N2气氛下，向4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2.3mmol)的2mL乙酸乙酯溶液中，历经5分钟滴加加入4N HCl的乙酸乙酯溶液(10mL，40mmol)。将反应混合物搅拌4小时。随后将反应物浓缩，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，并将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到0.8g(84％)(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-乙基-哌啶-4-基)-氨基甲酸甲酯；ESI-MS m/z：413[M+1]+，保留时间1.67min(条件A)。
11).5-苄基-4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure G2007800273100D01411
利用Dean-Stark装置，将2-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(610mg，2.7mmol)、吡咯烷(287mg，4.0mmol)和5mL甲苯的混合物回流过夜。将混合物蒸发，得到黑色残留物，其直接用于下一步骤。向该黑色残留物中加入苄基溴(2mL，17mmol)，并在室温下搅拌2天。将反应物用饱和的氯化铵水溶液(40mL)淬灭，并将混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将获得的残留物用快速硅胶色谱纯化(用己烷-乙酸乙酯混合物洗脱)，得到5-苄基-2-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯，产率20％；ESI-MS m/z：262[M-55]+，保留时间2.10min(条件A)。
在氮气气氛、室温下，将5-苄基-2-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(127mg，0.4mmol)、3，5-双(三氟甲基)苄基胺(117mg，0.484mmol)、异丙醇钛(催化的，3滴)在0.5mL乙酸、1mL甲醇和1mL四氢呋喃中的溶液与NaBH4(18mg，0.484mmol)搅拌1天。通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到粗产物。将获得的残留物用快速硅胶色谱纯化(用己烷-乙酸乙酯混合物洗脱)，得到5-苄基-4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，产率15％；ESI-MS m/z：545[M+1]+，保留时间2.00min(条件A)。
12).4-(4-溴-苯基氨基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure G2007800273100D01412
将2-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(114mg，0.5mmol)、对溴苯胺(95mg，0.55mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(111mg，0.525mmol)和乙酸(34μL，0.6mmol)在1，2-二氯乙烷(0.8mL)中的混合物在室温下搅拌5小时。向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(111mg，0.525mmol)。然后，将混合物在室温下搅拌20小时。将混合物用1N氢氧化钠水溶液碱化至pH 10，然后用1，2-二氯乙烷萃取。在减压下浓缩有机层。将残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/4)纯化，得到93mg的4-(4-溴-苯基氨基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；ESI-MS m/z：383[M+1]+，保留时间2.18min(条件A)。
13).4-环己基氨基-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure G2007800273100D01421
将2-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(114mg，0.5mmol)、环己胺(63μL，0.55mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(111mg，0.525mmol)和乙酸(34μL，0.6mmol)在1，2-二氯乙烷(0.8mL)中的混合物在室温下搅拌5小时。向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(111mg，0.525mmol)。然后，将混合物在室温下搅拌20小时。将混合物用1N氢氧化钠水溶液碱化至pH 10，然后用1，2-二氯乙烷萃取。在减压下浓缩有机层。将残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)纯化，得到124mg的4-环己基氨基-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；ESI-MS m/z：311[M+1]+，保留时间1.63min(条件A)。
14).(3-氯甲基-5-三氟甲基-苯基)-二甲基胺的合成
Figure G2007800273100D01431
将5-硝基-3-(三氟甲基)苯甲酸(2.35g，10mmol)和H2SO4(53μL，1mmol)的甲醇(30mL)溶液升温至回流，并搅拌20小时。将混合物冷却至室温，然后将混合物在减压下浓缩。将获得的残留物用饱和NaHCO3水溶液中和。将混合物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(2.15g，86％)，其没有进一步纯化直接用于下一步骤。
将3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(8.6mmol，2.15g)和氯化锡二水合物(25.8mmol，5.82)的乙醇(40ml)溶液升温至60℃，并搅拌4小时。将混合物冷却至室温，然后减压下浓缩。将获得的残留物用饱和的NaHCO3水溶液中和。将混合物过滤并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到3-氨基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(74％，1.4g)；ESI-MS m/z：220[M+1]+，保留时间1.81min(条件A)。
在氮气气氛下，向冷却至0℃的氢化铝锂(4mmol，152mg)的THF(5mL)溶液中，滴加加入3-氨基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(2mmol，438mg)的THF(1mL)溶液。使溶液升温至rt并搅拌2小时。向溶液中加入乙醚(6mL)，然后用十水硫酸钠和盐水淬灭。倾倒后，将溶液用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(定量产率)，其没有进一步纯化直接用于下一步骤)；ESI-MS m/z：192[M+1]+，保留时间1.30min(条件A)。
在氮气气氛、0℃下，向(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(1mmol，191mg)和37％甲醛水溶液(5mmol，372uL)的乙腈(2.5ml)溶液中，加入乙酸(5.5mmol，315uL)和NaBH(OAc)3(0.40mmol，84.8mg)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用1N NaOH水溶液碱化至约pH 10。分离各层，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物用硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到(3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(128mg，58％)；ESI-MS m/z：220[M+1]+，保留时间1.55min(条件A)。
在氮气气氛下，向冷却至0℃的(3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(0.15mmol，33mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中，滴加加入亚硫酰氯(0.3mmol，21uL)。将溶液升温至rt并搅拌1小时。向溶液中加入饱和的NaHCO3水溶液。分离各层，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到(3-氯甲基-5-三氟甲基-苯基)-二甲基胺(定量)；ESI-MS m/z：238[M+1]+，保留时间2.14min(条件A)。
15).1-溴甲基-3-甲氧基-5-三氟甲基-苯的合成
Figure G2007800273100D01441
向3-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.03g，5mmol)和K2CO3(2.07g，15mmol)的DMF(50mL)溶液中，加入碘甲烷(1.09mL，17.5mmol)，升温至40℃并搅拌20小时。将混合物冷却至室温，然后加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到3-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.11g，95％)；ESI-MS m/z：235[M+1]+，保留时间2.06min(条件A)。
在氮气气氛下，向冷却至0℃的氢化铝锂(9.48mmol，360mg)的THF混悬液中，滴加加入3-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(4.74mmol，1.11g)的THF溶液。使溶液升温至rt并搅拌2小时。向溶液中加入乙醚，然后用十水硫酸钠和盐水淬灭。倾倒出后，将溶液用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(960mg，98％)，其没有进一步纯化直接用于下一步骤。
在氮气气氛下，向冷却至0℃的(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(1mmol，206mg)和三苯基膦(1.5mmol，392mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入NBS(1.5mmol，266mg)。使溶液升温至rt并搅拌1小时。向溶液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到1-溴甲基-3-甲氧基-5-三氟甲基-苯(245mg，91％)；ESI-MS m/z：189[M-Br+1]+，保留时间1.76min(条件A)。
16).1-溴甲基-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯的合成
Figure G2007800273100D01451
在氮气气氛下，向3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(5mmol，1.35g)的THF(8mL)溶液中，加入1M硼烷的THF溶液(16mmol，16mL)。使溶液升温至65℃并搅拌2小时。将混合物冷却至室温，然后倒入饱和的NaHCO3水溶液中。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(418mg，69％)。
在氮气气氛下，向(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(2mmol，613mg)、L-脯氨酸钠盐(0.4mmol，55mg)、碘化亚铜(0.2mmol，38mg)的DMSO(4mL)溶液中，加入甲亚磺酸钠(2.4mmol，245mg)。使溶液升温至95℃并搅拌20小时。将混合物冷却至室温，然后加入水。将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(418mg，69％)；ESI-MS m/z：255[M+1]+，保留时间1.64min(条件A)。
在氮气气氛下，向冷却至0℃的(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(0.8mmol，203mg)和三苯基膦(1.2mmol，315mg)的二氯甲烷(8mL)溶液中，加入NBS(1.2mmol，214mg)。使溶液升温至rt并搅拌1小时。向溶液加入水，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到1-溴甲基-3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯(228mg，90％)。
17).1-(3-溴甲基-5-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1H-四唑的合成
Figure G2007800273100D01461
向(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(210mg，1.1mmol)的乙酸(1.6mL)溶液中，加入原乙酸三乙酯(282μL，1.54mmol)。使混合物升温至75℃并搅拌45分钟，然后在75℃加入叠氮化钠(215mg，3.3mmol)，并搅拌3小时。将混合物冷却至室温，然后加入水。将混合物用1N NaOH水溶液碱化至约pH 10，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到[3-(5-甲基-四唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-甲醇(94mg，33％)；ESI-MS m/z：259[M+1]+，保留时间1.70min(条件A)。
在氮气气氛下，向冷却至0℃的[3-(5-甲基-四唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-甲醇(0.23mmol，60mg)和三苯基膦(0.35mmol，92mg)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中，加入NBS(0.35mmol，62mg)。使溶液升温至rt并搅拌4小时。向溶液中加入水，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到1-(3-溴甲基-5-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1H-四唑(72mg，96％)；ESI-MS m/z：320[M+1]+，保留时间2.08min(条件A)。
18).1-溴甲基-3-氯-5-三氟甲氧基-苯的合成
Figure G2007800273100D01462
在氮气气氛下，向冷却至0℃的(3-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-甲醇(1mmol，226mg)和三苯基膦(1.5mmol，392mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入NBS(1.5mmol，266mg)。使溶液升温至RT并搅拌1小时。向溶液中加入水，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到1-溴甲基-3-氯-5-三氟甲氧基-苯(257mg，89％)。
19).4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2-环己基甲基-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2，4，6-顺异构体)的合成
Figure G2007800273100D01471
在氮气气氛下，向冷却至-40℃的4-甲氧基吡啶(9.6mmol，1.05g)的THF(75mL)溶液中，加入氯甲酸苯酯(10.6mmol，1.33mL)。搅拌20分钟后，缓慢加入0.7M环己基甲基溴化镁的THF溶液(10.08mmol)。将混合物升至室温，搅拌2小时后，将混合物用冰、然后用H2O淬灭，并用Et2O萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。向残留物加入THF(30ml)，并使溶液冷却至-78℃，加入tBuOK(38.4mmol，4.3g)。使溶液逐渐升温至室温。将混合物用冰、然后用H2O淬灭，并用Et2O萃取。将合并的有机层用1N NaOH水溶液洗涤三次，然后用1N HCl水溶液洗涤三次。使混合物经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-环己基甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(15％，0.43g)；ESI-MS m/z：294[M+1]+，保留时间2.29min(条件A)。
在-78℃下，向用N2冲洗过的烧瓶中的CuI(1.0mmol，191mg)和THF(4mL)中，加入1.00M EtMgBr的四氢呋喃溶液(1.0mmol，1.0ml)。将混悬液搅拌10min后，加入BF3·Et2O(1.0mmol，1.0mg)并在相同的温度下搅拌10min。在-78℃向该混悬液中加入2-环己基甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.5mmol，119.7mg)的四氢呋喃(5mL)溶液，然后将混合物搅拌1小时。将混合物升至室温并搅拌2小时后，将其用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到顺-2-环己基甲基-6-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(108mg，67％)；ESI-MS m/z：268[M-tBu+2]+，保留时间2.44min(条件A)。
在室温下，向顺-2-环己基甲基-6-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.21mmol，68mg)和3，5-双(三氟甲基)苄基胺(0.25mmol，60.8mg)的1，2-二氯乙烷(0.4ml)溶液中，加入乙酸(0.25mmol，13.7uM)和NaBH(OAc)3(0.42mmol，89mg)。将混合物搅拌7.5小时，然后用1N NaOH水溶液碱化至约pH 10。将混合物用CH2Cl2萃取，并在减压下浓缩合并的有机层。将残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2-环己基甲基-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(2，4，6-顺式异构体：88.0mg，76％)；ESI-MS m/z：551[M+1]+，保留时间2.21min(条件A)。
20).2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2，4，6-顺式异构体)的合成
Figure G2007800273100D01491
在氮气气氛下，向冷却至-40℃的4-甲氧基吡啶(100mmol，10mL)的THF(390mL)溶液中，加入氯甲酸苯酯(105mmol，13mL)。搅拌20分钟后，缓慢加入1.0M苄基甲基溴化镁的THF溶液(110mmol)。将混合物升温至室温，在搅拌2小时后，将混合物冷却至-40℃，并加入tBuOK(250mmol，28.1g)。使溶液逐渐升温至室温并搅拌14小时。将混合物用冰、然后用H2O淬灭，并用Et2O萃取。将合并的有机层用1N NaOH水溶液洗涤三次，然后用1N HCl水溶液洗涤三次。使混合物经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。使获得的残留物通过硅胶垫层，并在减压下浓缩，得到粗产物，其没有进一步纯化直接用于下一步骤。
在-60℃、历经30分钟，向用N2冲洗过的烧瓶中的CuI(98.8mmol，18.8g)和THF(200mL)中，加入1.00M乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液(98.8mmol，98.8ml)。将混悬液搅拌15min后，加入BF3·Et2O(49.4mmol，6.2mL)并在相同的温度下搅拌15min。在-40℃向该混悬液中加入粗产物的四氢呋喃溶液(200mL)，然后将混合物搅拌2小时。将混合物升至室温并搅拌2小时后，将其用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-苄基-4-氧代-6-乙烯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物(4.29g，14％(2步))；ESI-MS m/z：260[M-tBu+2]+，保留时间2.17min(条件A)。
将2-苄基-4-氧代-6-乙烯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(13.6mmol，4.29g)、
Figure G2007800273100D01501
15(680mg)、原甲酸三乙酯(109mmol，18mL)、乙二醇(136mmol，7.5mL)的混合物在室温搅拌24小时。与再加入的
Figure G2007800273100D01502
15(136mg)搅拌4小时后。使混合物通过硅胶垫层，并用乙酸乙酯洗涤。将混合物用0.1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到7-苄基-9-乙烯基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物(4.72g，97％)；ESI-MS m/z：304[M-tBu+2]+，保留时间2.33min(条件A)。
在-78℃，向7-苄基-9-乙烯基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(13.1mmol，4.72g)和NaHCO3(26.2mmol，2.20g)的甲醇(70mL)混合物中，加入在O2中的O3(100NL/小时，60v)，历时1小时。通入O2流30分钟后，加入二甲基硫醚(78.6mmol，5.8mL)，并将反应混合物在相同的温度下搅拌30分钟，并使其升至室温。向混合物中加入K2CO3(15.7mmol，2.17g)并搅拌11小时。向混合物中加入水，并将有机产物用乙醚萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-苄基-9-甲酰基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物(2.06g，44％)；ESI-MS m/z：306[M-tBu+2]+，保留时间2.18min(条件A)。
在0℃下，向7-苄基-9-甲酰基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(3.0mmol，1.08g)在甲醇(30mL)和二氯甲烷(10mL)中的混合物中，加入NaBH4(9.0mmol，340mg)。将混合物在室温搅拌1.5小时，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-苄基-9-羟基甲基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物(890mg，82％)；ESI-MS m/z：364[M+1]+，保留时间3.73(2，6-顺)，3.85(2，6-反)min(条件B)。
将7-苄基-9-羟基甲基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(2.45mmol，890mg)和
Figure G2007800273100D01511
15(2.9g)在丙酮(25mL)和水(5mL)中的混合物在60℃搅拌。将混合物在60℃搅拌2天，并过滤。用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤后，将收集的混合物在减压下浓缩。将得到的残留物与乙酸乙酯混合，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。使得到的残留物通过硅胶垫层(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)，得到粗产物(360mg)，其没有进一步纯化直接用于下一步骤。
在室温下，向粗产物(360mg)、3，5-双(三氟甲基)苄基胺(1.70mmol，413mg)和乙酸(1.70mmol，93uL)的二氯乙烷(5mL)混合物中，加入NaBH(OAc)3(3.40mmol，721mg)。将混合物搅拌13小时，然后用1MNaOH溶液淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取，并在减压下浓缩有机层。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，然后正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到顺-2-苄基-4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-6-羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(216mg，11％(2步))；ESI-MS m/z：547[M+1]+，保留时间3.73min(条件B)。
在室温下，向2-苄基-4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-6-羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.05mmol，28.0mg)和K2CO3(0.50mmol，69mg)的THF(0.5mL)混合物中，加入氯甲酸甲酯(0.15mmol，10.6uL)。在室温下搅拌2小时后，加入水，并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(17.3mg，57％)；ESI-MSm/z：605[M+1]+，保留时间2.41min(条件A)。
21).4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-((R)-羟基-苯基-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2，4，6-顺式异构体)的合成
Figure G2007800273100D01521
在-78℃、氮气气氛下，向CuI(10.0mmol，1.90g)的THF(20mL)混合物中缓慢加入1M乙烯基溴化镁的THF溶液(10.0mmol，10mL)。向得到的混合物中加入BF3·Et2O(5.0mmol，624uL)，然后加入2-乙基-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.0mmol，1.13g)的THF(20mL)溶液。在室温下搅拌3小时后，加入饱和NH4Cl水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-乙基-6-异丙烯基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物(1.15g，91％)；ESI-MS m/z：198[M-tBu+2]+，保留时间2.06min(条件A)。
在室温下，将2-乙基-6-异丙烯基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(17.4mmol，4.41g)、
Figure G2007800273100D01522
15(1g)、原甲酸三乙酯(122mmol，20.3mL)、乙二醇(174mmol，9.6mL)的混合物搅拌18小时。使混合物通过硅胶垫层，并用乙酸乙酯洗涤，将收集的溶液用0.1M HCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到7-乙基-9-异丙烯基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(4.83g，93％)；ESI-MSm/z：242[M-tBu+2]+，保留时间2.31min(条件A)。
在-78℃，向7-乙基-9-异丙烯基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(3.36mmol，1.00g)的甲醇(34mL)溶液中，加入O3(100NL/小时，60v)，历时45分钟。O2流通入15分钟后，在相同温度下加入二甲基硫醚(27.2mmol，2mL)，使反应混合物升至室温并搅拌1小时。将混合物浓缩，并加入乙醚。将混合物用水和盐水洗涤，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-乙基-9-甲酰基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(517mg，51％)；ESI-MS m/z：244[M-tBu+2]+，保留时间2.07min(条件A)。
在-78℃，向7-乙基-9-甲酰基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.0mmol，299mg)的THF(9mL)溶液中，加入1M苯基溴化镁的THF溶液(2.0mmol，2.0mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入1M苯基溴化镁的THF溶液(1.0mmol，1.0mL)再搅拌1小时。向混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将混合物用水和盐水洗涤，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-乙基-9-((R)-羟基-苯基-甲基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(131.7mg，35％)；ESI-MS m/z：378[M+1]+，保留时间4.35min(条件B)。
将7-乙基-9-((R)-羟基-苯基-甲基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.25mmol，95.1mg)和对甲苯磺酸单水合物(0.25mL，43mg)的丙酮(9mL)混合物在50℃搅拌14小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-乙基-6-((R)-羟基-苯基-甲基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(36mg，43％)；ESI-MS m/z：278[M-tBu+2]+，保留时间2.08min(条件A)。
在室温下，向2-乙基-6-((R)-羟基-苯基-甲基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.11mmol，36mg)、3，5-双(三氟甲基)苄基胺(0.17mmol，41mg)和乙酸(0.19mmol，10.4uL)的二氯乙烷(1.1mL)混合物中，加入NaBH(OAc)3(0.34mmol，72mg)。将混合物搅拌13小时，然后用1M NaOH水溶液淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取并在减压下浓缩有机层。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-((R)-羟基-苯基-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物(41.4mg，67％，2，4，6-顺/2，6-顺-4-反＝1/6)；ESI-MS m/z：561[M+1]+，保留时间2.06min(条件A)。
22).4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2，4，6-顺式异构体)的合成
Figure G2007800273100D01541
在0℃下，向7-乙基-9-甲酰基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.0mmol，299mg)的甲醇(10mL)溶液中，加入NaBH4(3.0mmol，113mg)。在室温下搅拌1.5小时后，加入饱和NH4Cl水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。在室温下，向得到的残留物的DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(3.0mmol，523uL)、Ag2O(3.0mmol，493mg)和MeI(19mmol，1.2mL)。在50℃搅拌24小时后，将混合物过滤并用乙酸乙酯洗涤。向收集的溶液中加入饱和NH4Cl水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。向得到的残留物的丙酮(10mL)溶液中，加入对甲苯磺酸单水合物(1.0mmol，172mg)，并将混合物在50℃搅拌14小时。向混合物中加入饱和的NaHCO3水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-乙基-6-甲氧基甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，11％(3步))；ESI-MSm/z：216[M-tBu+2]+，保留时间1.95min(条件A)。
在室温下，向2-乙基-6-甲氧基甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.11mmol，30mg)、3，5-双(三氟甲基)苄基胺(0.16mmol，38.9mg)和乙酸(0.16mmol，8.7uL)的二氯乙烷(0.3mL)混合物中，加入NaBH(OAc)3(0.32mmol，67.8mg)。将混合物搅拌13小时，然后用1M NaOH水溶液淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取，并在减压下浓缩有机层。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2，4，6-顺式异构体)(17.5mg，32％)；ESI-MS m/z：499[M+1]+，保留时间1.95min(条件A)。
23).2-苄基-6-乙基-哌啶-4-基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺盐酸盐(2，4，6-顺式异构体)的合成
将2-苄基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2，4，6-顺式异构体)(1.29mmol，900mg)溶解在4M HCl的乙酸乙酯溶液中。将混合物在室温下搅拌4小时，然后减压下浓缩。向得到的残留物中加入乙醚，并过滤得到2-苄基-6-乙基-哌啶-4-基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺盐酸盐(2，4，6-顺式异构体)(771mg)；ESI-MS m/z：601[M+H]+，保留时间2.14min(条件A)。
以下物质按照上面方法制备。
Figure G2007800273100D01561
24).(2R，4R，6S)-4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2，6-二丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure G2007800273100D01562
在室温下，向(S)-(+)-对甲苯亚磺酰胺(6.0mmol，931mg)和(E)-丁-2-烯醛(7.2mmol，597uL)的二氯甲烷(80mL)混合物中，加入Ti(OEt)4(30mmol，6.3mL)。在50℃将混合物搅拌4.5小时，然后冷却至室温。将混合物倒入水中，并过滤。将滤饼用二氯甲烷淋洗。将滤液用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到4-甲基-苯亚磺酸[(E)-丁-2-烯-(E)-亚基]酰胺(1.16g，94％)，其可以不用进一步纯化直接使用；ESI-MS m/z：208.00[M+1]+，保留时间2.17min(条件A)。
在-78℃，向1M NaHMDS(28mmol，28mL)的THF(20mL)溶液中，加入乙酸甲酯(28mmol，2.23mL)。将混合物搅拌1小时，并在-78℃下加入4-甲基-苯亚磺酸[(E)-丁-2-烯-(E)-亚基]酰胺(5.6mmol，1.16g)。在搅拌下缓慢升高温度。约5小时后，在-18℃加入饱和NH4Cl水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到(E)-(R)-3-氧代-5-(甲苯-4-亚磺酰基氨基)-辛-6-烯酸甲酯(0.92g，51％)；ESI-MS m/z：323.93[M+1]+，保留时间2.07min(条件A)。
在室温下，向(E)-(R)-3-氧代-5-(甲苯-4-亚磺酰基氨基)-辛-6-烯酸甲酯(1.3mmol，420mg)的甲醇(13mL)溶液中，加入TFA(0.48mmol，6.5mL)并搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩，并将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯4/1然后甲醇)纯化。将得到的物质溶解在二氯甲烷(25mL)中，并加入丁醛(13.3mmol，1.2mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，然后加入饱和的NaHCO3水溶液。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到(2R，3R，6R)-4-氧代-6-((E)-丙烯基)-2-丙基-哌啶-3-甲酸甲酯(280mg，80％)；ESI-MS m/z：240.08[M+1]+，保留时间1.81min(条件A)。
将(2R，3R，6R)-4-氧代-6-((E)-丙烯基)-2-丙基-哌啶-3-甲酸甲酯(137mmol，327mg)和10％Pd/C(145mg)在乙酸乙酯(13mL)中的混合物在氢气气氛、室温下搅拌1.5小时。将混合物过滤并在减压下浓缩，得到(2R，3R，6S)-4-氧代-2，6-二丙基-哌啶-3-甲酸甲酯(361mg)；ESI-MS m/z：242.08[M+1]+，保留时间1.55min(条件A)。
在室温下，向(2R，3R，6S)-4-氧代-2，6-二丙基-哌啶-3-甲酸甲酯(0.62mmol，150mg)的THF(4mL)溶液中，加入LiOH单水合物(6.2mmol，236mg)的H2O(20mL)溶液。将混合物在100℃下搅拌2小时，并冷却至室温。向混合物中加入饱和NH4Cl水溶液并用二氯甲烷萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到(2R，6S)-2，6-二丙基-哌啶-4-酮(93mg)，其没有进一步纯化直接用于下一步骤。
将(2R，6S)-2，6-二丙基-哌啶-4-酮(0.51mmol，93mg)和BOC酸酐(166mg)的二氯甲烷(2mL)混合物在60℃搅拌1.5小时，并冷却至室温。向混合物中加入水并用二氯甲烷萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(2R，6S)-4-氧代-2，6-二丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(46mg)；ESI-MS m/z：228.10[M+1]+，保留时间2.25min(条件A)。
将(2R，6S)-4-氧代-2，6-二丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.091mmol，26mg)、3，5-双(三氟甲基)苄基胺(0.11mmol，33.5mg)、NaBH(OAc)3(0.184mmol，39mg)和乙酸(0.11mmol，6uL)的二氯甲烷(0.4mL)混合物在室温、氮气气氛下搅拌16小时。向混合物中加入0.5M NaOH水溶液，并用二氯甲烷萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(2R，4R，6S)-4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2，6-二丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(16.2mg，34％)；ESI-MSm/z：511.01[M+1]+，保留时间2.21min(条件A)。
25).4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-羧基甲基-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋物)的合成。
在0℃下，向4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(104mg，0.187mmol)的t-BuOH(3.5ml)和2-甲基丙烯(0.5ml)溶液中，加入冰冷的NaClO2(34mg，0.375mmol)和NaH2PO4(0.112mg，0.935mmol)的水(3.5ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌5min，并用饱和Na2S2O4溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-羧基甲基-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，其为无色泡沫状物(119mg)。ESI-MS m/z：571[M+1]+，保留时间2.42min(条件A)。
26).4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-丁-3-炔基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成。
Figure G2007800273100D01591
在0℃下，向4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-羟基-丁-3-炔基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(145mg，0.250mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，加入戴斯-马丁氧化剂(265mg，0.624mmol)，并在室温搅拌1h。再加入戴斯-马丁氧化剂(86mg，0.202mmol)，并将混合物再搅拌1h。向混合物中加入水和饱和Na2S2O4水溶液。将混合物用乙醚萃取两次，用盐水洗涤，并将合并的有机层用硫酸镁干燥，通过硅胶柱色谱纯化，得到4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-丁-3-炔基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，其为无色油状物(194mg)。ESI-MS m/z：579[M+1]+，保留时间1.57min(条件A)。
以下物质按照上述方法制备。
Figure G2007800273100D01601
27).4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成。
Figure G2007800273100D01602
向2-烯丙基-4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，2.22mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入饱和NaHCO3水溶液(10ml)，然后加入氯甲酸甲酯(0.190mL，2.44mmol)，并在室温下搅拌1h。将二氯甲烷层用分相器萃取，在真空中除去溶剂，得到2-烯丙基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，其为无色油状物(989mg，81％产率)。ESI-MS m/z：553[M+1]+，保留时间2.65min(条件A)。
在-78℃，将2-烯丙基-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(677mg，1.22mmol)的二氯甲烷(8ml)和甲醇(2ml)溶液用臭氧处理(鼓泡)5min。用氧气清洗溶液后，加入三苯基膦(962mg，3.67mmol)。使溶液升至rt，在真空中浓缩，并用硅胶柱色谱纯化，得到4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，其为无色油状物(642mg，95％产率)。ESI-MS m/z：499[M-tBu+1]+，保留时间2.48min(条件A)。
28).4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(外消旋的)的合成。
Figure G2007800273100D01611
向2-烯丙基-4-(3-氯-5-三氟甲基-苄基氨基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.846mg，1.89mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入饱和的NaHCO3水溶液(10ml)，然后加入氯甲酸甲酯(0.161mL，2.08mmol)，并在室温搅拌15min。将二氯甲烷层用分相器萃取，并在真空中除去溶剂，得到无色油状物(954mg，定量)。ESI-MS m/z：505[M+1]+，保留时间2.47min(条件A)。
在-78℃，将2-烯丙基-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(954mg，1.89mmol)的二氯甲烷(8ml)和甲醇(2ml)溶液用臭氧气体处理(鼓泡)7min。用氧气清洗溶液后，加入三苯基膦(1.48g，5.57mmol)。使溶液升至rt，在真空中浓缩，并用硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物(834mg，87％产率)。ESI-MS m/z：506[M+1]+，保留时间2.28min(条件A)。
29).4-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-2，6-反-二异丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
Figure G2007800273100D01621
在-40℃、氮气气氛下，向4-甲氧基吡啶(10mmol，1.02g)的THF(39mL)溶液中，缓慢加入0.76M异丙基溴化镁的THF溶液(11mmol，14.5ml)。在-40℃搅拌20分钟后，加入氯甲酸苯酯(10.5mmol，1.33mL)，得到浅灰色的混悬液。移除冷却浴并搅拌2小时后，将混合物冷却至-40℃，一次性加入tBuOK(40mmol，4.5g)，得到黄色混悬液。在-40℃搅拌10min后，移除冷却浴，并将混合物再剧烈搅拌4小时。将反应用31mL H2O淬灭，并用Et2O萃取。将合并的有机层用1N NaOH水溶液洗涤一次，然后用1N HCl水溶液洗涤三次。用盐水洗涤后，将有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到2-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(957mg，40％)，其没有进一步纯化直接用于下一步骤。ESI-MS m/z：240[M+1]+，保留时间2.27min(条件A)。
在氮气气氛、-78℃下，向CuI(8mmol，1.52g)的THF(40mL)混悬液中，缓慢加入0.76M异丙基溴化镁的THF溶液(8mmol，10.5ml)。搅拌10min后，在-70℃滴加加入BF3·Et2O(4.8mmol，0.48ml)，并将灰色混悬液在相同的温度下剧烈搅拌1h。在-78℃，向混悬液中加入2-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(4mmol，957mg)的THF溶液(5mL)。使混合物升至室温过夜，用冰、饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2，6-反二异丙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(164mg，20％)；ESI-MS m/z：228.04[M-tBu+2]+，保留时间2.44min(条件A)。
在室温下，向2，6-反-二异丙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.15mmol，42mg)和3，5-双(三氟甲基)苄基胺(0.18mmol，55mg)的1，2-二氯乙烷(1ml)溶液中，加入乙酸(0.3mmol，17uM)和NaBH(OAc)3(0.3mmol，64mg)。将混合物搅拌过夜，然后用H2O稀释，用1N NaOH水溶液碱化，用饱和NH4Cl中和至PH 7。将混合物用CH2Cl2萃取，并在减压下浓缩合并的有机层。将残留物用制备TLC(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-2，6-反-二异丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(2，6-反式异构体：18mg，24％)；ESI-MS m/z：551.01[M+1]+，保留时间2.33min(条件A)。
30).4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2，6-反-二异丙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(外消旋的)的合成。
Figure G2007800273100D01641
在-40℃、氮气气氛下，向4-甲氧基吡啶(70mmol，7ml)的THF(300mL)溶液中，经套管缓慢加入0.76M异丙基溴化镁的THF溶液(76mmol，100ml)。在-50℃搅拌20分钟后，加入氯甲酸异丙酯(73mmol，8.36mL)，得到浅灰色的混悬液。将混合物升温至室温，再搅拌2小时后，用90ml H2O淬灭反应，并用Et2O萃取。将合并的有机层用50mL 1N HCl水溶液洗涤三次。用盐水洗涤后，将有机层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到2-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸异丙基酯(15g，95％)，其没有进一步纯化直接用于下一步骤。ESI-MS m/z：226.04[M+1]+，保留时间1.84min(条件A)。
在氮气气氛、-78℃下，向CuI(70mmol，13.3g)的THF(250mL)混悬液中，缓慢加入0.76M异丙基溴化镁的THF溶液(70mmol，92ml)。搅拌10min后，在-70℃滴加加入BF3·Et2O(42mmol，4ml)，并在相同的温度下将灰色混悬液剧烈搅拌1h。在-78℃，向混悬液中加入2-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸异丙酯(35mmol，8.56g)的THF(15mL)溶液。使混合物升至室温并在剧烈搅拌下过夜，并用冰、饱和的NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2，6-反-二异丙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸异丙酯(1.75g，19％)；ESI-MS m/z：270.12[M+1]+，保留时间2.13min(条件A)。
在rt，向2，6-反-二异丙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸异丙酯(6.5mmol，1.75g)的甲苯(85ml)混合物中，加入苄胺(9.75mmol，1.07ml)和三氟化硼乙醚(0.065mmol，8ul)，并将得到的混合物在137℃回流30min。冷却至rt后，在减压下除去甲苯，没有进一步纯化直接使用该亚胺粗品。在N2气氛下，向亚胺粗品的85ml MeOH溶液中，加入硼氢化钠(4.7mmol，173mg)。升至rt后，在减压下除去MeOH，并加入饱和NH4Cl水溶液。将水层用二氯甲烷萃取。将有机层用H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-苄基氨基-2，6-反-二异丙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(2.09g，89％)。ESI-MS m/z：361.10[M+1]+，保留时间1.88min(条件A)。
在N2气氛下，向4-苄基氨基-2，6-反-二异丙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(2.77mmol，1g)的乙醇(80ml)混合物中，加入Pd/C(100mg)。然后将烧瓶用氢气(1atm)置换，并在60℃将反应混合物搅拌7小时。冷却至rt后，过滤并蒸发，得到4-氨基-2，6-反-二异丙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.75g，100％)，其没有进一步纯化直接使用。ESI-MS m/z：271.12[M+1]+，保留时间1.68min(条件A)。
在N2气氛下，向4-氨基-2，6-反-二异丙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(2.6mmol，716mg)的DMF(8ml)混合物中，加入2-氯-5-溴-嘧啶(3.9mmol，754mg)和二异丙基乙胺(5.2mmol，0.91ml)。将反应混合物在120℃搅拌4小时。冷却至rt后，加入盐水和H2O，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，然后经MgSO4干燥。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-2，6-反-二异丙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.66g，60％)。ESI-MS m/z：426.99[M+1]+，保留时间2.45min(条件A)。
在N2气氛下，向4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-2，6-反-二异丙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(1.54mmol，660mg)的DMF混合物中，加入氢化钠(3.08mmol，123mg)，然后移除冰浴。在室温搅拌20min后，将反应混合物冷却至4℃，并加入3-氯-5-三氟甲基-苄基溴(2.31mmol，375ul)。移除冰浴后，将反应混合物在室温搅拌2小时。加入H2O，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2，6-反-二异丙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(435mg，46％)。ESI-MS m/z：620.87[M+1]+，保留时间2.85min(条件A)。
31).2-苄基-4-(4-乙氧基羰基-噁唑-2-基氨基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure G2007800273100D01661
将4-氨基-2-苄基-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1mmol，318mg)、2-氯-噁唑-4-甲酸乙酯(3mmol，527mg)和N，N-二异丙基乙胺(2mmol，348uL)的DMF(4ml)溶液升温至110℃并搅拌24小时。将混合物冷却至室温，然后加入水。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到2-苄基-4-(4-乙氧基羰基-噁唑-2-基氨基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(288mg，63％)；ESI-MS m/z：458[M+1]+，保留时间2.46min(条件A)。
以下物质按照上面方法制备。
Figure G2007800273100D01662
32).4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D01671
将2，6-二乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸异丙酯(10mmol，2.41g)、3，5-双(三氟甲基)苄基胺(15mmol，3.65g)、异丙醇钛(12mmol，3.55mL)的20mL甲醇溶液在室温下搅拌17小时。在0℃下，向混合物分次加入NaBH4(15mmol，570mg)并搅拌3小时。加入水淬灭反应，并在室温下搅拌1小时。将混悬液过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将溶液在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(3.02g，64％)
在室温下，向4-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.6mmol，280mg)和碳酸钠(1.2mmol，127mg)的甲醇混合物中加入溴化氰(0.9mmol，95mg)并搅拌3小时。将混合物过滤，将得到的溶液减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(265mg，90％)；ESI-MS m/z：494[M+1]+，保留时间2.52min(条件A)。
33).4-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D01672
在室温下向2，6-二乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸异丙酯(1mmol，240mg)、1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺(2mmol，200mg)和乙酸(2mmol，114uL)的二氯乙烷(2mL)溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2mmol，424mg)并搅拌15小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。将混合物用二氯甲烷萃取，并在减压下浓缩合并的有机层。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：DCM/MeOH)纯化，得到2，6-二乙基-4-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(168mg，52％)；ESI-MS m/z：324[M+1]+，保留时间2.06min(条件A)。
在0℃下，向2，6-二乙基-4-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.28mmol，90mg)的吡啶(1mL)溶液中，加入3，5-双-三氟甲基-苯甲酰氯(0.42mmol，77uL)，并在室温下搅拌1小时。在0℃下向混合物加入3，5-双-三氟甲基-苯甲酰氯(0.42mmol，77uL)，并在室温下搅拌17小时。向混合物加入饱和NH4Cl水溶液，然后用DCM萃取。将合并的有机溶液在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到4-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(160mg，定量)；ESI-MS m/z：564[M+1]+，保留时间2.48min(条件A)。
以下物质按照上面方法制备。
Figure G2007800273100D01681
Figure G2007800273100D01691
34).2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-嘧啶的合成
Figure G2007800273100D01692
在-78℃历经45min，向5-溴-2-氯-嘧啶(10mmol，1.93g)和硼酸三异丙酯(12mmol，2.8mL)的甲苯(16ml)和THF(4mL)溶液中，滴加加入正丁基锂的己烷溶液(1.58M，12mmol，7.6mL)，并在-78℃搅拌1小时。将混合物升温至-20℃，然后加入氯化氢水溶液(1M，20mL)。将混合物升温至室温。收集沉淀并用己烷洗涤，得到无色粉末(808mg，51％)。将该粉末(3.63mmol，575mg)、频哪醇(3.81mmol，450mg)和MgSO4(18.15mmol，2.2g)的甲苯(10mL)混合物在室温下搅拌15小时。将混合物过滤，并将溶液在减压下浓缩。将得到的固体用水洗涤，得到2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-嘧啶(875mg，定量)；ESI-MS m/z：159[M+1-频哪醇]+，保留时间1.75min(条件A)。
35).4-[(5-苄基氧基-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D01701
将4-氨基-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(3.3mmol，800mg)、2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-嘧啶(3.74mmol，900mg)和N，N-二异丙基乙胺(6.6mmol，1.15mL)的DMF(10ml)溶液升温至120℃并搅拌3小时。将混合物冷却至室温，然后加入水。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。
将获得的残留物溶解在THF(12mL)中，并在室温下加入H2O2水溶液(35％，3.8mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物降温至0℃，并用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到2，6-二乙基-4-(5-羟基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(580mg，53％)；ESI-MS m/z：337[M+1]+，保留时间3.94min(条件B)。
在室温下，向2，6-二乙基-4-(5-羟基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(1.72mmol，580mg)和碳酸钾(3.44mmol，475mg)的DMF(6mL)混合物中，加入苄基胺(1.89mmol，225uL)并搅拌13小时。向混合物加入水，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残留物用正己烷洗涤，得到4-(5-苄基氧基-嘧啶-2-基氨基)-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(635mg，87％)；ESI-MS m/z：427[M+1]+，保留时间2.33min(条件A)。
在0℃下，向4-(5-苄基氧基-嘧啶-2-基氨基)-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(1.49mmol，635mg)的DMF(15mL)溶液中，加入氢化钠(60％油混悬物，3mmol，120mg)，并在室温下搅拌20min。在0℃向混合物中加入1-溴甲基-3-氯-5-三氟甲基-苯(2.25mmol，370uL)，并在室温下搅拌5小时。向混合物加入水，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到4-[(5-苄基氧基-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(705mg，76％)；ESI-MS m/z：619[M+1]+，保留时间2.78min(条件A)。
以下物质按照上面方法制备。
Figure G2007800273100D01711
Figure G2007800273100D01721
36).2-苄基-4-[(5-苄基氧基-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
在0℃下，向2-苄基-4-[(5-苄基氧基-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.974mmol，677mg)的1，4-二氧六环(5mL)溶液中，加入氯化氢溶液(4N，1，4-二氧六环溶液，5mL)，并搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩。向残留物中加入氢氧化钠水溶液(1N)并用二氯甲烷萃取。在减压下浓缩合并的有机层。在室温下向得到的残留物和碳酸铯(9.74mmol，3.2g)的乙腈(5mL)混合物中，加入氯甲酸异丙酯(9.74mmol，1.12mL)。将混合物升温至60℃并搅拌3小时。将混合物冷却至室温，然后加入水。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到2-苄基-4-[(5-苄基氧基-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(540mg，81％)；ESI-MS m/z：681[M+1]+，保留时间5.94min(条件B)。
37).2-乙基-6-(羟基-苯基-甲基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure G2007800273100D01731
向搅拌着的5-苯基-3-戊烯-2-酮(4.8g，30mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液中，加入邻苯二甲酰亚胺(4.4g，30mmol)和40％
Figure G2007800273100D01732
B的甲醇溶液(2mL)。将得到的溶液加热回流直到邻苯二甲酰亚胺完全消失。然后使混合物冷却至室温。蒸发溶剂，然后从乙醇中重结晶，得到2-(1-苄基-3-氧代-丁基)-异吲哚-1，3-二酮(4.0g，43％)，为白色固体。ESI-MS m/z：308.01[M+1]+，保留时间3.59min(条件B)。
在装配有Dean-Stark装置的圆底烧瓶中，向2-(1-苄基-3-氧代-丁基)-异吲哚-1，3-二酮(4.0g，13.0mmol)的甲苯(50mL)溶液中，加入新蒸馏的乙二醇(0.87mL，15.6mmol)和p-TsOH(495mg，2.6mmol)。将混合物回流5h，然后冷却至rt，并用饱和的NaHCO3溶液处理。将两层分离，将水相用乙酸乙酯萃取数次。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，将残留物用硅胶色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯，5/1)纯化，得到2-[1-苄基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮(4.3g)，为浅棕色油状物。Rf：0.68(己烷/乙酸乙酯，5/1)。
向2-[1-苄基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮(4.3g，13mmol)的甲醇(14mL)溶液中，加入98％肼一水合物(14mL，260mmol)。将混合物回流7小时。使反应混合物冷却至rt后，加入5M KOH溶液(20mL)。将水层用二氯甲烷(50mL)萃取三次。将合并的有机层用饱和的盐水溶液洗涤，并用Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，得到1-苄基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙基胺(2.2g，77％)，为黄色油状物，没有进一步纯化将其直接使用。ESI-MS m/z：222[M+1]+，保留时间2.27min(条件B)。
向搅拌着的环丙烷甲醛(84mg，1.2mmol)的二氯乙烷(2mL)溶液中，加入MgSO4(1g)，然后加入1-苄基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙基胺(221mg，1.0mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。将得到的溶液加热回流直到胺完全消失(3-4h)，然后冷却至rt，并通过套管转移至干燥的p-TsOH(380mg，2.0mmol)的甲苯(3mL)溶液中。将得到的混合物在70℃加热4h。冷却至rt后，加入饱和的NaHCO3水溶液(15mL)，并将混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，得到7-苄基-9-环丙基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(112mg)，为棕色油状物，没有进一步纯化将其直接使用。ESI-MS m/z：274.11[M+1]+，保留时间2.65min(条件B)。
将7-苄基-9-环丙基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(100mg，0.37mmol)和BOC酸酐(1g，4.6mmol)的混合物在70℃搅拌9小时，并冷却至室温。向混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得7-苄基-9-环丙基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，为棕色油状物，没有进一步纯化将其直接使用。ESI-MS m/z：374.02[M+1]+，保留时间5.02min(条件B)。
将7-苄基-9-环丙基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.25mmol，95.1mg)和对甲苯磺酸单水合物(0.25mL，43mg)的丙酮(9mL)混合物在50℃搅拌14小时，然后加入饱和的NaHCO3水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-乙基-6-(羟基-苯基-甲基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(36mg，43％)。Rf：0.68(己烷/乙酸乙酯，5/1)。
38).4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D01751
将2，6-二乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸异丙酯(41.5mmol，10g)、苄胺(62.3mmol，6.8mL)和异丙醇钛(50mmol，15mL)的100mL甲醇混合物在室温下搅拌17小时。在0℃下向混合物中分次加入NaBH4(62.3mmol，2.35g)，并搅拌3.5小时。加入水淬灭反应，在室温下搅拌1.5小时。将混悬液过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到4-苄基氨基-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(8.94g，65％)
向4-苄基氨基-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(27mmol，8.94g)的乙醇(90mL)溶液中，加入10％Pd/C(50％湿的)。将混合物在40℃、氢气气氛下搅拌5小时。将混悬液过滤并将滤液在减压下浓缩，得到4-氨基-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(6.34g，97％)
将4-氨基-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(26.2mmol，6.34g)、5-溴-2-氯-嘧啶(31.4mmol，6.1g)和N，N-二异丙基乙胺(31.4mmol，5.5mL)的DMF(80ml)溶液升温至120℃，并搅拌3.5小时。将混合物冷却至室温，然后加入水。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(6.2g，59％)；ESI-MS m/z：399[M+1]+，保留时间2.79min(条件A)。
在0℃下，向4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(14.85mmol，5.93g)的DMF(75mL)溶液中，加入氢化钠(60％油混悬物，30mmol，1.2g)，并在室温下搅拌30min。在0℃下，向混合物中加入1-溴甲基-3-氯-5-三氟甲基-苯(22.3mmol，3.6mL)，并在室温下搅拌3小时。向混合物加入水，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc)纯化，得到4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(7.2g，82％)；ESI-MS m/z：591[M+1]+，保留时间5.93min(条件B)。
以下物质按照上面方法制备。
39).(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成
Figure G2007800273100D01781
在氮气气氛、130℃下，将(2S，4R，6R)-4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(118mg，0.20mmol)、1-三苯甲基-4-三丁基锡烷基-1H-咪唑(144mg，0.24mmol)和Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)的甲苯(3mL)混合物搅拌4.5小时。将混合物冷却至室温，用饱和氯化铵溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-[5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸异丙酯(170mg)；ESI-MS m/z：821[M+1]+，保留时间5.02min(条件B)。

Claims (12)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其光学异构体或光学异构体的混合物，
Figure FSB00000922467000011
其中R1是(C1-C4)烷基-O-C(O)-或5-7元杂芳基，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、5-7元杂芳基、羟基、(C1-C4)烷氧基、5-7元非芳香族杂环基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)二烷基氨基，其中5-7元杂芳基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基和5-7元非芳香族杂环基中的每一个还任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷基-O-C(O)-、羧基、(C1-C4)烷基-SO2-、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)二烷基氨基或5-7元非芳香族杂环基或(C1-C4)烷酰基；
R2是(C1-C4)烷基；
R3是R8-C(O)-或R8-O-C(O)-，其中R8是(C1-C4)烷基、5-7元非芳香族杂环基或(C5-C7)环烷基，(C1-C4)烷基、5-7元非芳香族杂环基或(C5-C7)环烷基中的每一个任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)烷酰基、(C1-C4)烷基-C(O)-O-或羟基；
R4是(C5-C9)芳基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基或5-7元杂芳基，其各自任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)烷基、卤素或羟基；
R5是氢或(C1-C4)烷基；
R6和R7独立地是(C1-C4)卤代烷基、卤素、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基-SO2-。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其光学异构体或其光学异构体的混合物，其中R1是(C1-C4)烷基-O-C(O)-或5-7元杂芳基，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、5-7元杂芳基、(C1-C4)烷氧基、5-7元非芳香族杂环基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)二烷基氨基，其中(C1-C4)烷基任选被1-3个羟基基团取代，5-7元非芳香族杂环基任选被1-3个(C1-C4)烷酰基基团取代，并且其中每个5-7元杂芳基和(C1-C4)烷氧基还任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-SO2-、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)二烷基氨基或5-7元非芳香族杂环基；
R2是(C1-C4)烷基；
R3是R8-C(O)-或R8-O-C(O)-，其中R8是(C1-C4)烷基、5-7元非芳香族杂环基或(C5-C7)环烷基，(C1-C4)烷基、5-7元非芳香族杂环基和(C5-C7)环烷基中的每一个任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)烷酰基、(C1-C4)烷基-C(O)-O-或羟基；
R4是(C5-C9)芳基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基或5-7元杂芳基，其各自任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)烷基、卤素或羟基；
R5是氢或(C1-C4)烷基；
R6和R7独立地是(C1-C4)卤代烷基、卤素、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基-SO2-。
3.权利要求1或2的化合物，其中
R1是(C1-C4)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷酰基或5-7元杂芳基，其中所述5-7元杂芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)烷氧基、5-7元杂环基，其中所述5-7元杂环基还任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自羟基或(C1-C4)烷酰基，
R2是(C1-C4)烷基；
R3是(C1-C4)烷基-O-C(O)-或(C5-C7)环烷基-C(O)-；
R4是(C5-C9)芳基-(C1-C4)烷基-，其任选被1-3个(C1-C4)烷基或卤素取代；
R5是氢；并且
R6和R7独立地是卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1-3个卤素取代。
4.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1-3中任何一项所述的式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
5.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1-3中任何一项所述的化合物和一种或多种治疗活性物质，所述治疗活性物质选自：
(i)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，
(ii)血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，
(iii)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其药学上可接受的盐，
(iv)钙通道阻断剂或其药学上可接受的盐，
(v)醛固酮合酶抑制剂或其药学上可接受的盐，
(vi)醛固酮拮抗剂或其药学上可接受的盐，
(vii)血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂或其药学上可接受的盐，
(viii)内皮素拮抗剂或其药学上可接受的盐，
(ix)肾素抑制剂或其药学上可接受的盐，
(x)利尿剂或其药学上可接受的盐，
(xi)ApoA-I模拟物，和
(Xii)DGAT抑制剂。
6.用作药物的根据权利要求1-3中任何一项所述的式(I)化合物。
7.根据权利要求1-3中任何一项所述的式(I)化合物在制备治疗个体中由CETP介导的或对抑制CETP响应的病症或疾病的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中所述病症或疾病选自心血管病症、糖尿病或肥胖症。
9.权利要求7的用途，其中所述病症或疾病选自动脉硬化、周围性血管疾病、血脂异常、冠状血管疾病、缺血、血栓症、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、充血性心力衰竭、糖尿病血管并发症或内毒素血症。
10.权利要求7的用途，其中所述病症或疾病选自高脂血症、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心绞痛、心脏缺血、心肌梗塞或中风。
11.权利要求7的用途，其中所述病症或疾病选自高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、冠心病或心肌梗死。
12.权利要求7的用途，其中所述病症或疾病是家族性高胆固醇血症。
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