KR20120034774A

KR20120034774A - Ｃετρ 억제제로서의 아미노-피페리딘 유도체

Info

Publication number: KR20120034774A
Application number: KR1020127002833A
Authority: KR
Inventors: 히데또모 이마세; 유끼 이와끼; 도시오 가와나미; 다까히로 미야께; 무네또 모기; 오사무 오모리; 홍보 친; 이찌로 우메무라; 겐 야마다; 가요 야소시마
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2006-07-20
Filing date: 2007-07-18
Publication date: 2012-04-12
Also published as: UA96942C2; CN101490035A; RU2009105763A; SG173378A1; ES2449571T3; BRPI0714516A2; ZA200810008B; PT2049517E; CN101490035B; RU2442782C2; SI2049517T1; NZ573439A; MY153262A; DK2049517T3

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 상기 화합물은 CETP의 억제제이며, 따라서 CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
<화학식 I>

식 중, 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7은 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

ＣΕΤΡ 억제제로서의 아미노-피페리딘 유도체 {AMINO-PIPERIDINE DERIVATIVES AS CETP INHIBITORS}

CETP (콜레스테릴 에스테르 전달 단백질)는 살아있는 유기체 내 임의의 지질단백질의 대사에 관여하며, 역 콜레스테롤 전달 시스템에서 주요한 역할을 한다. 즉, CETP는 말초 세포 내 콜레스테롤의 축적을 방지하고 동맥경화증을 예방하는 메카니즘으로서 주목을 받고 있다. 실제로, 상기 역 콜레스테롤 전달 시스템에서 중요한 역할을 하는 HDL에 대한 수많은 역학 조사 결과, 혈중 HDL의 CE (콜레스테릴 에스테르)의 감소는 관상동맥질환의 위험 인자들 중 하나인 것으로 나타났다. 또한, CETP 활성이 동물 종에 따라 달라지고 (콜레스테롤 축적으로 인한 동맥경화증은 보다 낮은 활성을 갖는 동물에서는 거의 유발되지 않으나, 반대로 보다 높은 활성을 갖는 동물에서는 쉽게 유발됨), CETP가 결핍된 경우에 고-HDL혈증 및 저-LDL (LDL: 저밀도 지질단백질)혈증이 유발되어 동맥경화증의 발생을 어렵게 한다는 것이 명백해졌으며, 이로써 혈중 HDL의 중요성, 및 HDL 내 CE를 혈중 LDL로 전달하는 것을 매개하는 CETP의 중요성을 인지하게 되었다. 이러한 CETP의 활성을 억제하는 약물을 개발하기 위한 수많은 시도가 최근 수년간 있었으나, 만족스러운 활성을 갖는 화합물이 아직 개발되지 않았다.

본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물; 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 또는 그의 광학 이성질체; 또는 광학 이성질체의 혼합물에 관한 것이다.

[화학식 I]

식 중,

R1은 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환된 알카노일, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;

R2는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬 알킬이고;

R3은 R8-O-C(O)--, (R8)(R9)N-C(O)--, R8-C(O)-, R8-S(O)₂--, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 알킬이고;

R4 또는 R5는 서로 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아릴 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 알킬이고;

R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 디알킬아미노 또는 알콕시이거나; 또는

R6은 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;

R8은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬 알킬이다.

일 실시양태에서, 본 발명은

R1이 헤테로시클릴, 아릴, 알콕시카르보닐, 알카노일 또는 알킬이고, 여기서 각각의 헤테로시클릴 또는 아릴이 알킬, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, H₂N-SO₂--, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고; 각각의 알카노일, 알콕시카르보닐 또는 알킬이 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, H₂N-SO₂--, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R2가 알킬이고;

R3이 R8-O-C(O)--, (R8)(R9)N-C(O)--, R8-C(O)-, R8-S(O)₂--, 알킬, 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 알킬이고;

R4 또는 R5가 서로 독립적으로 수소, 아릴 알킬, 시클로알킬 알킬 또는 헤테로아릴 알킬이고, 여기서 각각의 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이 알킬, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, N-일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴 알킬) 아미노, H₂N-SO₂--, 또는 알카노일로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R6 및 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시 또는 알콕시이거나; 또는

R6이 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R8이 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴 알킬 또는 시클로알킬 알킬인,

화학식 I의 화합물; 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 또는 그의 광학 이성질체; 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다.

일 실시양태에서, 본 발명은 R1이 헤테로시클릴, 알카노일 또는 알콕시카르보닐이고, 여기서 각각의 헤테로시클릴이 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, H₂N-SO₂--, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 화학식 I의 화합물을 제공한다.

일 실시양태에서, 본 발명은 R1이 피리미딜, 피리딜, 피라지닐 또는 알콕시카르보닐이고, 여기서 각각의 피리미딜, 피리딜, 피라지닐이 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르밤이미도일, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, H₂N-SO₂--, 알카노일, 또는 헤테로시클릴, 예컨대 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 화학식 I의 화합물을 제공한다.

일 실시양태에서, 본 발명은 R3이 알킬-O-C(O)--, 시클로알킬-O-C(O)--, 아릴 알킬-O-C(O)--, (알킬)₂N-C(O)--, 알킬-C(O)-, 아릴 알킬-C(O)-, 알킬-S(O)₂--, 아릴-S(O)₂--, 알킬 또는 아릴 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

일 실시양태에서, 본 발명은 R4 또는 R5가 서로 독립적으로 수소, 벤질 또는 시클로알킬-CH₂--이고, 여기서 각각의 벤질 또는 시클로알킬이 알킬, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, N-일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴 알킬) 아미노, H₂N-SO₂--, 또는 알카노일로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 화학식 I의 화합물을 제공한다.

일 실시양태에서, 본 발명은 R4 및 R5 중 하나, 바람직하게는 R5가 수소이고, 나머지 하나, 바람직하게는 R4가 수소 이외에 본원에서 정의된 바와 같은 기인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

일 실시양태에서, 본 발명은 R6 및 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 알콕시인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

일 실시양태에서, 본 발명은 R6 및 R7이 수소, 알킬 또는 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한,

R1이 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 알킬-O-C(O)-, 알카노일 또는 알킬이고, 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴이 알킬, 아릴, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-) 아미노, H₂N-SO₂-, 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고, 각각의 알카노일, 알킬-O-C(O)-, 알킬, 알콕시 또는 헤테로시클릴이 추가로 히드록시, 알킬, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-) 아미노, H₂N-SO₂-, 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R2가 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬- 또는 알콕시이고, 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시가 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R3이 R8-O-C(O)-, (R8)(R9)N-C(O)-, R8-C(O)-, R8-S(O)₂-, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴-알킬-이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 아릴-알킬-이 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂-, 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고,

여기서 R8 및 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴-알킬- 또는 시클로알킬-알킬-이고, 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴-알킬- 또는 시클로알킬-알킬-이 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂-, 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬- 또는 헤테로아릴-알킬-이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬- 또는 헤테로아릴-알킬-이 알킬, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 할로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-) 아미노, H₂N-SO₂-, 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되되, 단, R4 및 R5가 동시에 수소일 수 없고;

R6 및 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 디알킬아미노, 또는 알콕시, 할로알콕시이거나; 또는

R6이 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬-S(O)₂-이고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴이 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂-, 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되되; 단,

R2 및 R5가 독립적으로 알킬이고 R4가 수소인 경우, R6 또는 R7은 수소 또는 알콕시일 수 없는,

본 발명은 또한,

R1이 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 알킬-O-C(O)-, 알카노일 또는 알킬이고, 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴이 알킬, 아릴, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-) 아미노, H₂N-SO₂-, 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고, 각각의 알카노일, 알킬-O-C(O)-, 알킬, 알콕시 및 헤테로시클릴이 추가로 히드록시, 알킬, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-) 아미노, H₂N-SO₂-, 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R2가 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬- 또는 알콕시이고, 각각의 알킬, 시클로알킬 및 알콕시가 알킬, 알콕시 또는 할로겐로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R3이 R8-O-C(O)-, (R8)(R9)N-C(O)-, R8-C(O)-, R8-S(O)₂-, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴-알킬-이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 및 아릴-알킬-이 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂-, 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고,

여기서 R8 및 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬- 또는 비-방향족 헤테로시클릴이고, 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬- 및 비-방향족 헤테로시클릴이 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알킬-C(O)-O-, 알킬-C(O)-NH-, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂- 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬-, 헤테로아릴-알킬-, 모노알킬아미노-C(O)--, 디알킬아미노-C(O)-- 또는 디알킬아미노-C(O)-알킬--이고, 여기서 2개의 알킬기가 임의로 고리를 형성하고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬-, 헤테로아릴-알킬-, 모노알킬아미노-C(O)--, 디알킬아미노-C(O)-- 또는 디알킬아미노-C(O)-알킬--이 알킬, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 할로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-) 아미노, H₂N-SO₂-, 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되되, 단, R4 및 R5가 고리를 형성하도록 고리화될 수 없고;

R6 및 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬-S(O)₂-이고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴이 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂-, 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된,

일 실시양태에서, 본 발명은

R1이 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 알킬-O-C(O)-, 알카노일 또는 알킬이고, 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴이 알킬, 아릴, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 카르바모일, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, 알킬아미노, H₂N-SO₂--, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고, 각각의 알카노일, 알킬-O-C(O)-, 알킬, 또는 헤테로시클릴이 추가로 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 카르바모일, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, H₂N-SO₂--, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R2가 알킬 또는 알콕시이고;

R3이 R8-O-C(O)--, (R8)(R9)N-C(O)--, R8-C(O)-, R8-S(O)₂--, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴-알킬-이고;

R4 또는 R5가 서로 독립적으로 수소, 아릴, 알킬, 아릴-알킬-, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬-이고, 여기서 각각의 아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬-이 알킬, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-) 아미노, H₂N-SO₂--, 또는 알카노일로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R6 및 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 디알킬아미노 또는 알콕시이거나; 또는

R6이 아릴, 헤테로아릴 또는 R8-S(O)₂-이고;

R8이 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴-알킬- 또는 시클로알킬-알킬-이되; 단,

일 실시양태에서, 본 발명은

R1이 할로겐, 헤테로아릴, 히드록실, 알콕시, 비-방향족 헤테로시클릴, 알킬 또는 디알킬아미노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 알킬-O-C(O)- 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 헤테로아릴, 알콕시, 알킬 및 비-방향족 헤테로시클릴이 추가로 알킬, 히드록실, 알킬-O-C(O)-, 카르복시, 알킬-SO₂-, 알콕시, 디알킬아미노, 비-방향족 헤테로시클릴 또는 알카노일로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R2가 알킬이고;

R3이 R8-C(O)- 또는 R8-O-C(O)-이고, 여기서 R8이 알킬, 비-방향족 헤테로시클릴 또는 시클로알킬이고, 각각의 알킬, 비-방향족 헤테로시클릴 또는 시클로알킬이 알카노일, 알킬-C(O)-O- 또는 히드록실로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R4가 아릴-알킬-, 알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각이 알킬, 할로겐 또는 히드록실로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R5가 수소 또는 알킬이고;

R6 및 R7이 독립적으로 할로알킬, 할로겐, 알콕시 또는 알킬-SO₂-인,

일 실시양태에서, 본 발명은

R1이 할로겐, 5원 내지 7원 헤테로아릴, (C1-C4) 알콕시, 5원 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 디알킬아미노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 (C1-C4) 알킬-O-C(O)- 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C4) 알킬이 1 내지 3개의 히드록실기로 임의 치환되고, 5원 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴이 1 내지 3개의 알카노일기로 임의 치환되고, 각각의 5원 내지 7원 헤테로아릴 및 (C1-C4) 알콕시가 추가로 (C1-C4) 알킬, 히드록시, (C1-C4) 알킬-O-C(O)-, (C1-C4) 알킬-SO₂-, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 디알킬아미노 또는 5원 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R2가 (C1-C4) 알킬이고;

R3이 R8-C(O)- 또는 R8-O-C(O)-이고, 여기서 R8이 (C1-C4) 알킬, 5원 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴 또는 (C5-C7) 시클로알킬이고, 각각의 (C1-C4) 알킬, 5원 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴 및 (C5-C7) 시클로알킬이 (C1-C4) 알카노일, (C1-C4) 알킬-C(O)-O- 또는 히드록시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R4가 (C5-C9)아릴-(C1-C4) 알킬-, (C1-C4) 알킬 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴이고, 이들 각각이 (C1-C4) 알킬, 할로겐 또는 히드록시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R5가 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고;

R6 및 R7이 독립적으로 (C1-C4) 할로알킬, 할로겐, (C1-C4) 알콕시 또는 (C1-C4) 알킬-SO₂-인,

일 실시양태에서, 본 발명은

R1이 알킬-O-C(O)-, 알카노일 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴이 할로겐, 디알킬아미노, 알콕시, 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고, 상기 헤테로시클릴이 추가로 히드록시 또는 알카노일로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R2가 알킬이고;

R3이 알킬-O-C(O)- 또는 시클로알킬-C(O)-이고;

R4가 1 내지 3개의 알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 아릴-알킬-이고;

R5가 수소이고;

R6 및 R7이 독립적으로 할로겐, 알킬 또는 알콕시이고, 여기서 상기 알킬이 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된, 화학식 I의 화합물을 제공한다.

일 실시양태에서, 본 발명은

R1이 (C1-C7) 알킬-O-C(O)-, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴이 할로겐, 디알킬아미노, (C1-C7) 알콕시, 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고, 상기 헤테로시클릴이 추가로 (C1-C7) 알카노일 또는 히드록시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R2가 (C1-C7) 알킬이고;

R3이 (C1-C7) 알킬-O-C(O)-, 또는 5원 또는 6원 시클로알킬-C(O)-이고;

R4가 알킬 또는 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 5원 또는 6원 아릴이고;

R5가 수소이고;

R6 및 R7이 독립적으로 할로겐, (C1-C7) 알킬 또는 (C1-C7) 알콕시이고, 여기서 상기 알킬이 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된, 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물의 용도, 및 이러한 화학식 I의 화합물을 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염의 형태로 함유하는 제약 제제에 관한 것이다.

광범위한 약리학적 연구 결과, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 CETP (콜레스테릴 에스테르 전달 단백질)의 억제에 있어서 현저한 선택성을 갖는 것으로 나타났다. CETP는 살아있는 유기체 내 임의의 지질단백질의 대사에 관여하며, 역 콜레스테롤 전달 시스템에서 주요한 역할을 한다. 즉, CETP는 말초 세포 내 콜레스테롤의 축적을 방지하고 동맥경화증을 예방하는 메카니즘으로서 주목을 받고 있다. 실제로, 상기 역 콜레스테롤 전달 시스템에서 중요한 역할을 하는 HDL에 대한 수많은 역학 조사 결과, 혈중 HDL의 CE (콜레스테릴 에스테르)의 감소는 관상동맥질환의 위험 인자들 중 하나인 것으로 나타났다. 또한, CETP 활성이 동물 종에 따라 달라지고 (콜레스테롤 축적으로 인한 동맥경화증은 보다 낮은 활성을 갖는 동물에서는 거의 유발되지 않으나, 반대로 보다 높은 활성을 갖는 동물에서는 쉽게 유발됨), CETP가 결핍된 경우에 고-HDL혈증 및 저-LDL (LDL: 저밀도 지질단백질)혈증이 유발되어 동맥경화증의 발생을 어렵게 한다는 것이 명백해졌으며, 이로써 혈중 HDL의 중요성, 및 HDL 내 CE를 혈중 LDL로 전달하는 것을 매개하는 CETP의 중요성을 인지하게 되었다. 이러한 CETP의 활성을 억제하는 약물을 개발하기 위한 수많은 시도가 최근 수년간 있었으나, 만족스러운 활성을 갖는 화합물이 아직 개발되지 않았다.

본 명세서의 해석 목적상 하기 정의가 적용될 것이고, 적절한 경우, 단수형으로 사용되는 용어는 또한 복수형을 포함할 것이고 반대의 경우도 가능할 것이다.

본원에서 사용된 용어 "알킬"은 완전 포화된 분지 또는 비분지 탄화수소 잔기를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 대표적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있다. 알킬기가 1개 이상의 불포화 결합을 포함하는 경우, 알케닐 (이중 결합) 또는 알키닐 (삼중 결합) 기로 지칭될 수 있다. 알킬기가 치환될 수 있는 경우, 바람직하게는 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르밤이미도일, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, H₂N-SO₂--, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는, 보다 바람직하게는 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, 알콕시 또는 아미노로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.

용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 바람직하게는, 아릴은 (C₆-C₁₀) 아릴이다. 비제한적인 예로는 페닐, 바이페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸, 가장 바람직하게는 페닐을 들 수 있고, 이들 각각은 1 내지 4개의 치환기, 예를 들어 알킬, 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬-C(O)-O--, 아릴-O--, 헤테로아릴-O--, 아미노, 아실, 티올, 알킬-S--, 아릴-S--, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)--, 카르바모일, 알킬-S(O)--, 술포닐, 술폰아미도, 헤테로시클릴, 알케닐, 할로알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴 알킬) 아미노, 또는 H₂N-SO₂로 임의 치환될 수 있다.

또한, 본원에서 사용된 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리, 또는 함께 융합되거나, 공유 결합되거나, 또는 메틸렌 또는 에틸렌 잔기와 같은 통상적인 기에 연결된 여러 개의 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환기를 지칭한다. 통상적인 연결기는 또한 벤조페논에서와 같은 카르보닐, 또는 디페닐에테르에서와 같은 산소, 또는 디페닐아민에서와 같은 질소일 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O- (여기서, 알킬은 상기 본원에서 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 알콕시의 대표적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 알콕시기는 약 1 내지 7개, 보다 바람직하게는 약 1 내지 4개의 탄소를 갖는다.

본원에서 사용된 용어 "아실"은 카르보닐 관능성을 통해 모(parent) 구조에 부착된, 선형, 분지형 또는 고리형 배열 또는 이들의 조합 배열인 탄소 원자 1 내지 10개의 R-C(O)-기를 지칭한다. 이러한 기는 포화 또는 불포화, 및 지방족 또는 방향족일 수 있다. 바람직하게는, 아실 잔기의 R은 알킬, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴이다. R이 알킬인 경우, 잔기는 알카노일로 지칭된다. 또한, 바람직하게는, 아실 잔기의 1개 이상의 탄소는, 모 화합물로의 부착 지점이 카르보닐에 남아있는 경우에 질소, 산소 또는 황으로 대체될 수 있다. 그 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 아세틸, 벤조일, 프로피오닐, 이소부티릴, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 들 수 있다. 저급 아실은 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 아실을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "아실아미노"는 아실-NH-- (여기서, "아실"은 상기 정의된 바와 같음)를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "카르바모일"은 H₂NC(O)-, 알킬-NHC(O)-, (알킬)₂NC(O)-, 아릴-NHC(O)-, 알킬(아릴)-NC(O)-, 헤테로아릴-NHC(O)-, 알킬(헤테로아릴)-NC(O)-, 아릴-알킬-NHC(O)-, 알킬(아릴-알킬)-NC(O)- 등을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "술포닐"은 R-SO₂-- (여기서, R은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴-알킬, 아릴-O--, 헤테로아릴-O--, 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임)를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "술폰아미도"는 알킬-S(O)₂-NH-, 아릴-S(O)₂-NH-, 아릴-알킬-S(O)₂-NH-, 헤테로아릴-S(O)₂-NH-, 헤테로아릴-알킬-S(O)₂-NH-, 알킬-S(O)₂-N(알킬)-, 아릴-S(O)₂-N(알킬)-, 아릴-알킬-S(O)₂-N(알킬)-, 헤테로아릴-S(O)₂-N(알킬)-, 헤테로아릴-알킬-S(O)₂-N(알킬)- 등을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "알콕시카르보닐" 또는 "알킬-O-C(O)-"는 알콕시-C(O)-- (여기서, 알콕시는 본원에서 정의된 바와 같음)를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "알카노일"은 알킬-C(O)-- (여기서, 알킬은 본원에서 정의된 바와 같음)를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자를 가지며, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소기를 지칭한다. 알케닐기는 바람직하게는 약 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 2 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기 모두를 지칭한다. 바람직하게는, 용어 알키닐은 1 또는 2개의 탄소-탄소 삼중 결합 및 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "알케닐옥시"는 알케닐-O-- (여기서, 알케닐은 본원에서 정의된 바와 같음)를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "시클로알콕시"는 시클로알킬-O-- (여기서, 시클로알킬은 본원에서 정의된 바와 같음)를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 임의 치환된 완전 포화 또는 불포화의 방향족 또는 비방향족 시클릭기를 지칭하며, 예를 들어 4원 내지 7원 모노시클릭 고리계, 7원 내지 12원 바이시클릭 고리계, 또는 10원 내지 15원 트리시클릭 고리계이며, 1개 이상의 탄소 원자-함유 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 또한 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.

예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭기로는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일 등을 들 수 있다.

예시적인 바이시클릭 헤테로시클릭기로는 인돌릴, 디히드로인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아지닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]-피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 프탈라지닐 등을 들 수 있다.

예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭기로는 카르바졸릴, 디벤조아제피닐, 디티에노아제피닐, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 크산테닐, 카르볼리닐 등을 들 수 있다.

헤테로시클릴이 방향족인 경우, 이 잔기는 "헤테로아릴"로 지칭된다.

본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 14원 모노시클릭- 또는 바이시클릭- 또는 융합된 폴리시클릭-고리계를 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 5원 내지 10원 고리계이다. 전형적 헤테로아릴기로는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2, 3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4- 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐을 들 수 있다.

용어 "헤테로아릴"은 또한, 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 시클로지방족 또는 헤테로시클릴 고리와 융합되고, 부착 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로방향족 고리 상에 있는 기를 지칭한다. 비제한적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- 또는 10-페난트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4- 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 54H-이미다조[4,5-d] 티아졸릴, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-벤즈옥사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤즈옥사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐을 들 수 있다. 전형적으로 융합된 헤테로아릴기로는, 이들로 한정되지는 않지만, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴을 들 수 있다.

헤테로아릴기는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 바이- 또는 트리시클릭, 보다 바람직하게는 모노- 또는 바이시클릭일 수 있다.

용어 "헤테로시클릴"은 또한 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기를 지칭한다: 알킬; 할로알킬; 히드록시 (또는 보호된 히드록시); 할로; 옥소, 즉, =O; 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴 알킬) 아미노, 예컨대 알킬아미노 또는 디알킬아미노; 알콕시; 시클로알킬; 알케닐; 카르복시; 헤테로시클로옥시 (여기서, 헤테로시클로옥시는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭기를 나타냄); 알킬-O-C(O)--; 머캅토; HSO₃; 니트로; 시아노; 술파모일 또는 술폰아미도; 아릴; 알킬-C(O)-O--; 아릴-C(O)-O--; 아릴-S--; 시클로알콕시; 알케닐옥시; 알콕시카르보닐; 아릴옥시; 카르바모일; 알킬-S--; 알킬-SO--, 알킬-SO₂--; 포르밀, 즉, HC(O)--; 아릴-알킬--; 아실, 예컨대 알카노일; 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH--, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 헤테로시클릴 및 아릴.

본원에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 탄소 원자 3 내지 12개의 임의 치환된 포화 또는 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소기를 지칭하며, 이들 각각은 1개 이상의 치환기, 예컨대 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 아실아미노, 카르바모일, 알킬-NH--, (알킬)₂N--, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)--, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일, 헤테로시클릴 등으로 치환될 수 있다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소기로는, 이들로 한정되지는 않지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등을 들 수 있다. 예시적인 바이시클릭 탄화수소기로는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 바이시클로[2.1.1]헥실, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸바이시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸바이시클로[3.1.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸 등을 들 수 있다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소기로는 아다만틸 등을 들 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "술파모일"은 H₂NS(O)₂-, 알킬-NHS(O)₂-, (알킬)₂NS(O)₂-, 아릴-NHS(O)₂-, 알킬(아릴)-NS(O)₂-, (아릴)₂NS(O)₂-, 헤테로아릴-NHS(O)₂-, 아릴-알킬-NHS(O)₂-, 헤테로아릴-알킬-NHS(O)₂- 등을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "아릴옥시"는 --O-아릴기 및 --O-헤테로아릴기 (여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 본원에서 정의된 바와 같음) 둘 다를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 바람직하게는, 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 폴리할로알킬 (퍼할로알킬 포함)일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬기 내에 1개의 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬기 및 폴리할로알킬기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로기의 조합을 가질 수 있다. 바람직하게는, 폴리할로알킬은 12, 10, 8, 6, 4, 3 또는 2개 이하의 할로기를 함유한다. 할로알킬의 비제한적인 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 들 수 있다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "모노알킬아미노"는 1개의 알킬기로 치환된 아미노기를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "디알킬아미노"는 본원에서 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 알킬기로 이치환된 아미노기를 지칭한다. 바람직하게는, 디알킬아미노는 동일한 알킬 치환기를 가질 수 있다. 디알킬아미노의 비제한적인 예로는 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디이소프로필아미노를 들 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "아릴 알킬"은 "아릴-알킬-"과 교환가능하며, 여기서 아릴 및 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.

본원에서 사용된 용어 "시클로알킬-알킬-"은 "시클로알킬 알킬"과 교환가능하며, 여기서 시클로알킬 및 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.

본원에서 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물을 지칭한다. 또한, 본원에서 사용된 용어 "광학이성질체"는 제공된 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 각종 입체이성질체 배열 중 임의의 것을 지칭하며, 기하이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"란 서로 중첩될 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는 데 사용된다. "부분입체이성질체"란 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S로 특정될 수 있다. 절대 배열이 밝혀지지 않은 분리된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우회전 또는 좌회전)에 따라 (+) 또는 (-)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 화합물 중 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 이들은 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 기타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 가능한 이성질체를 포함한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 합성단위체(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기술을 이용하여 분리될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 또한, 모든 호변이성질체 형태가 포함된다.

본원에서 사용된 용어 "제약상 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 지칭한다. 상기 염의 비제한적인 예로는 본 발명의 화합물의 무독성의 무기 및 유기 염기 또는 산 부가염을 들 수 있다. 많은 경우, 본 발명의 화합물은 아미노기 및/또는 카르복실기 또는 이들과 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 제약상 허용가능한 산 부가염은 무기 산 및 유기 산에 의해 형성될 수 있다. 염을 유도할 수 있는 무기 산으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 들 수 있다. 염을 유도할 수 있는 유기 산으로는, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 들 수 있다. 제약상 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염을 유도할 수 있는 무기 염기로는, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 들 수 있고, 특히 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 바람직하다. 염을 유도할 수 있는 유기 염기로는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 치환 아민 (천연 발생 치환 아민 포함), 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특히 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 들 수 있다. 본 발명의 제약상 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K의 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)와 반응시키거나, 또는 유리 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 수행가능한 경우에 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 인용을 통해 본원에 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]에서 찾아볼 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "제약상 허용가능한 담체"는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등과 같은 물질 및 이들의 조합을 포함하며, 이는 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 인용을 통해 본원에 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceuticals Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조). 임의의 통상적인 담체는 활성 성분과 비-상용성인 경우를 제외하고는 치료 또는 제약 조성물에서의 사용이 고려된다.

용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하거나, 증상을 완화시키거나, 질환 진행을 느리게 또는 지연시키거나, 질환을 예방할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, "유효량"은 CETP의 발현 또는 활성을 억제하거나 감소시키는 양을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예컨대, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

본원에 사용된 용어 "장애" 또는 "질환"은 임의의 기능 장애 또는 이상, 병적인 신체 또는 정신 상태를 지칭한다. 문헌 [Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)]을 참조한다.

본원에서 사용된 용어 "억제" 또는 "억제하는"는 주어진 상태, 증상, 장애 또는 질환을 감소 또는 억제하거나, 생물학적 활성 또는 진행의 기준 활성을 유의하게 감소시키는 것을 지칭한다. 바람직하게는, 상기 상태, 증상, 장애 또는 질환은 CETP 활성에 의해 매개되거나, CEPT의 억제에 대해 반응한다.

본원에서 사용된 용어 임의의 질환 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는 한 실시양태에서 질환 또는 장애를 완화시키는 것 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상 증상의 발생을 억제하거나 감소시키는 것)을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별되지 않을 수 있는 하나 이상의 신체적 파라미터를 완화시키는 것을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화) 또는 생리학적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다의 측면에서 조절하는 것을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병, 전개 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 부정관사 ("a", "an"), 정관사 ("the") 및 본 발명의 문맥 (특히, 특허청구범위의 문맥)에서 사용된 유사 용어들은, 본원에서 달리 명시되거나 문맥상 명확히 모순되지 않는 한 단수형 및 복수형을 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 수치 범위에 대한 언급은 단지 그 범위에 포함되는 각각의 개별 수치를 개별적으로 언급하는 속기 방법의 역할을 한다. 본원에서 달리 명시되지 않는 한, 각각의 개별 수치는 본원에서 개별적으로 언급된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은, 본원에서 달리 명시되거나 문맥상 달리 명확히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시 용어 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 것이며, 달리 청구되는 본 발명의 범주에 제한을 부여하지는 않는다. 본 명세서의 어떠한 용어도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 미청구 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.

화학식 I의 잔기 및 기호의 하기 바람직한 실시양태는 보다 일반적인 정의를 대체하여 특히 본 발명의 바람직한 실시양태를 정의하는 데 서로 독립적으로 사용될 수 있고, 나머지 정의는 상기 정의된 본 발명의 실시양태에서 정의된 바와 같이 광범위하게 유지될 수 있다.

일 실시양태에서, 본 발명은

R1이 헤테로시클릴, 아릴, 알콕시카르보닐, 알카노일 또는 알킬이고, 여기서 각각의 헤테로시클릴 또는 아릴이 알킬, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, H₂N-SO₂--, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고, 각각의 알카노일, 알콕시카르보닐 또는 알킬이 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, H₂N-SO₂--, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R2가 알킬이고;

R4 또는 R5가 서로 독립적으로 수소, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬- 또는 헤테로아릴-알킬-이고, 여기서 각각의 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이 알킬, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-) 아미노, H₂N-SO₂--, 또는 알카노일로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R6이 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R8이 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴-알킬- 또는 시클로알킬-알킬-인,

화학식 I의 화합물; 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 또는 그의 광학 이성질체; 또는 광학 이성질체의 혼합물에 관한 것이다.

R1 에 대한 바람직한 정의

바람직하게는, R1은 헤테로시클릴, 아릴, 알콕시카르보닐, 알카노일 또는 알킬이고, 여기서 각각의 헤테로시클릴 또는 아릴은 알킬, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, H₂N-SO₂--, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고, 각각의 알카노일, 알콕시카르보닐 또는 알킬은 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, H₂N-SO₂--, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다. 보다 바람직하게는, R1은 헤테로시클릴, 예컨대 헤테로아릴, 알카노일 또는 알콕시카르보닐이고, 여기서 각각의 헤테로시클릴은 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, H₂N-SO₂--, 알카노일 또는 헤테로시클릴, 보다 바람직하게는 알킬, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 알콕시, 아미노, 알카노일 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다. R1에 대한 헤테로시클릴 잔기의 헤테로시클릴 치환기에 대한 바람직한 예는 O, N 또는 S, 보다 바람직하게는 N으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원, 바람직하게는 완전 포화 고리이고, 모르폴리닐이 가장 바람직하다.

가변적인 R1의 바람직한 의미는 바람직하게는 화학식

또는 피리딜, 특히

로 나타낸 바와 같은 헤테로아릴 (이들 각각은 C₁-C₄-알킬, 특히 메틸, 또는 할로, 특히 Br로 치환 또는 비치환됨), 또는 C₁-C₄-알콕시-카르보닐, C₁-C₄-알킬-카르보닐, 또는 헤테로시클릴, 예컨대 피페리딜, 피페라지닐 또는 모르폴리닐, 특히 모르폴리닐이다.

R2 에 대한 바람직한 정의

바람직하게는, R2는 본원에서 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지된 C₁-C₆ 알킬이다. 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 이소부틸, n-부틸 또는 sec-부틸, 보다 바람직하게는 에틸 또는 이소부틸, 가장 바람직하게는 에틸을 들 수 있다.

R3 에 대한 바람직한 정의

바람직하게는, R3은 알킬-O-C(O)--, 시클로알킬-O-C(O)--, 아릴-알킬-O-C(O)--, (알킬)₂N-C(O)--, 알카노일, 아릴-알킬-C(O)-, 알킬-S(O)₂--, 아릴-S(O)₂--, 알킬 또는 아릴-알킬-이다.

알킬-O-C(O)--의 바람직한 예로는, 알킬이 직쇄 또는 분지된, 바람직하게는 분지된 본원에서 정의된 바와 같은 C₁-C₆ 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸, 가장 바람직하게는 이소프로필로부터 선택되는 것인 잔기를 들 수 있다.

시클로알킬-O-C(O)--의 바람직한 예로는, 시클로알킬이 본원에서 정의된 바와 같은 C₃ 내지 C₁₂ 시클로알킬, 예컨대 시클로헥실 또는 아다만틸로부터 선택되는 것인 잔기를 들 수 있다.

아릴-알킬-O-C(O)--의 바람직한 예로는, 아릴이 본원에서 정의된 바와 같은 C₆ 내지 C₂₀ 아릴, 예컨대 페닐 또는 나프틸, 보다 바람직하게는 페닐로부터 선택되는 것인 잔기를 들 수 있다. 아릴-알킬-의 바람직한 예로는 벤질, 페네틸, 보다 바람직하게는 벤질을 들 수 있다.

(알킬)₂N-C(O)--의 바람직한 예로는, 알킬이 직쇄 또는 분지된, 바람직하게는 직쇄인 본원에서 정의된 바와 같은 C₁-C₆ 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸, 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸로부터 선택되는 것인 잔기를 들 수 있다.

알카노일의 바람직한 예로는, 알킬이 직쇄 또는 분지된, 바람직하게는 분지된 본원에서 정의된 바와 같은 C₁-C₆ 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸, 가장 바람직하게는 tert-부틸로부터 선택되는 것인 잔기를 들 수 있다.

아릴-알킬-C(O)--의 바람직한 예로는, 아릴이 본원에서 정의된 바와 같은 C₆ 내지 C₂₀ 아릴, 예컨대 페닐 또는 나프틸, 보다 바람직하게는 페닐로부터 선택되는 것인 잔기를 들 수 있다. 아릴-알킬-의 바람직한 예로는 벤질, 페네틸, 보다 바람직하게는 벤질을 들 수 있다.

알킬-S(O)₂--의 바람직한 예로는, 알킬이 직쇄 또는 분지된, 바람직하게는 분지된 본원에서 정의된 바와 같은 C₁-C₆ 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸, 가장 바람직하게는 메틸로부터 선택되는 것인 잔기를 들 수 있다.

아릴-S(O)₂--의 바람직한 예로는, 아릴이 본원에서 정의된 바와 같은 C₆ 내지 C₂₀ 아릴, 예컨대 페닐 또는 나프틸, 보다 바람직하게는 페닐로부터 선택되는 것인 잔기를 들 수 있다.

알킬의 바람직한 예로는, 알킬이 직쇄 또는 분지된, 바람직하게는 분지된 본원에서 정의된 바와 같은 C₁-C₆ 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸로부터 선택되는 잔기를 들 수 있다.

아릴-알킬-의 바람직한 예로는, 아릴이 본원에서 정의된 바와 같은 C₆ 내지 C₂₀ 아릴, 예컨대 페닐 또는 나프틸, 보다 바람직하게는 페닐로부터 선택되는 것인 잔기를 들 수 있다. 아릴-알킬-의 바람직한 예로는 벤질, 페네틸, 보다 바람직하게는 벤질을 들 수 있다.

가장 바람직하게는, R3은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬-O-C(O)-이다.

R4 및 R5 에 대한 바람직한 정의

바람직하게는 R4 또는 R5는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬- 또는 헤테로아릴-알킬-, 보다 바람직하게는 수소, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬- 또는 헤테로아릴-알킬-이고, 여기서 각각의 알킬은 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-) 아미노, H₂N-SO₂--, 또는 알카노일로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고, 각각의 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬-S--, 알킬-SO--, 알킬-SO₂--, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-) 아미노, H₂N-SO₂--, 또는 알카노일로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다.

보다 바람직하게는, R4 또는 R5는 서로 독립적으로 수소, 벤질 또는 시클로알킬-CH₂--이고, 여기서 각각의 벤질 또는 시클로알킬은 알킬, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃--, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-) 아미노, H₂N-SO₂--, 또는 알카노일로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다.

일 실시양태에서, R4 및 R5 중 하나, 바람직하게는 R5는 수소이고, 나머지 하나, 바람직하게는 R4는 수소 이외에 본원에서 정의된 바와 같은 기이다.

또다른 실시양태에서, R4 및 R5는 모두 수소이다.

가장 바람직하게는, R4는 벤질이다. 이 경우에 R5가 수소인 것이 또한 바람직하다.

R6 및 R7 에 대한 바람직한 정의

바람직하게는, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 알콕시이다.

보다 바람직하게는, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸이다.

일 실시양태에서, R6 및 R7 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 수소 이외에 본원에서 정의된 바와 같은 기이다.

또다른 바람직한 실시양태에서, R6 및 R7은 모두 동일하고, 본원에서 정의된 바와 같으며, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.

페닐 고리 상에서 R6 및 R7의 위치는 바람직하게는 다음과 같다:

본 발명의 화합물 상의 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는 가능한 경우, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)-형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체 (경상체(antipode)), 라세미체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다.

본 발명의 화합물의 바람직한 이성질체는 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:

특히:

임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성 성분들의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.

최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 이용하여 얻어진 부분입체이성질체 염들을 분리하고, 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 경상체로 분해될 수 있다. 따라서, 특히 피페리딘 잔기를 사용하여, 예를 들어 광학적으로 활성인 산, 예컨대 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산에 의해 형성된 염의 분별 결정화에 의해 본 발명의 화합물을 광학 경상체로 분해할 수 있다. 또한, 라세미 생성물은 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.

최종적으로, 본 발명의 화합물은 유리 형태, 그의 염 또는 그의 전구약물 유도체로 얻어진다.

염기성 기가 본 발명의 화합물 중에 존재하는 경우, 이 화합물은 그의 산 부가염, 특히 구조의 이미다졸릴 잔기와의 산 부가염, 바람직하게는 그의 제약상 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 이들은 무기 산 또는 유기 산을 이용하여 형성된다. 적합한 무기 산으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 염산, 황산, 인산 또는 할로겐화수소산을 들 수 있다. 적합한 유기 산으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 카르복실산, 예를 들어 할로겐으로 치환 또는 비치환된 (C₁-C₄)알칸카르복실산 (예컨대, 아세트산), 포화 또는 불포화 디카르복실산 (예컨대, 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산), 히드록시카르복실산 (예컨대, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산), 아미노산 (예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산); 유기 술폰산, 예를 들어 (C₁-C₄)알킬술폰산 (예컨대, 메탄술폰산); 또는, 예를 들어 할로겐으로 치환 또는 비치환된 아릴술폰산을 들 수 있다. 염산, 메탄술폰산 및 말레산을 이용하여 형성된 염이 바람직하다.

산성 기가 본 발명의 화합물 중에 존재하는 경우, 이 화합물은 제약상 허용가능한 염기와의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 염으로는 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기와의 암모늄 염, 예를 들어 트리메틸아민 염, 디에틸아민 염, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염, 디시클로헥실아민 염 및 N-메틸-D-글루카민 염; 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 들 수 있다. 통상적인 방법을 이용하여, 유리하게는 저급 알칸올과 같은 알콜성 또는 에테르성 용매의 존재하에 염을 형성할 수 있다. 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르를 이용하여 후자의 용액으로부터 염을 침전시킬 수 있다. 생성된 염은 산으로 처리함으로써 유리 화합물로 전환될 수 있다. 이들 또는 기타 염을 또한 수득한 화합물의 정제를 위해 사용할 수 있다.

염기성 기 및 산성 기가 동일한 분자에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수 있다.

본 발명은 또한 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은 대상체에게 투여된 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 비활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 개념상, 전구약물은 2가지 비-배타적 범주인 생체전구체 전구약물 및 운반체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 비활성이거나, 또는 1개 이상의 보호기를 함유하는 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 낮은 활성을 가지며, 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 모두 허용가능한 낮은 독성을 가져야 한다. 통상적으로, 활성 약물 화합물의 형성에는 하기 유형 중 하나의 대사 과정 또는 반응이 관여한다.

1. 산화 반응, 예컨대 알콜, 카르보닐 및 산 관능기의 산화, 지방족 탄소의 히드록시화, 지환족 탄소 원자의 히드록시화, 방향족 탄소 원자의 산화, 탄소-탄소 이중 결합의 산화, 질소-함유 관능기의 산화, 규소, 인, 비소 및 황의 산화, 산화성 N-탈알킬화, 산화성 O- 및 S-탈알킬화, 산화성 탈아미노화, 및 기타 산화 반응.

2. 환원 반응, 예컨대 카르보닐기의 환원, 알콜기 및 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 질소-함유 관능기의 환원, 및 기타 환원 반응.

3. 산화 상태에서 변화가 없는 반응, 예컨대 에스테르 및 에테르의 가수분해, 탄소-질소 단일 결합의 가수분해성 절단, 비-방향족 헤테로사이클의 가수분해성 절단, 다중 결합에서의 수화 및 탈수화, 탈수화 반응으로부터 생성된 새로운 원자 결합, 가수분해성 탈할로겐화, 할로겐화수소 분자의 제거, 및 기타 유사한 반응.

담체 전구약물은 수송 잔기를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국소 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 잔기와 수송 잔기 사이의 결합이 공유 결합이고, 전구약물이 비활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 잔기가 허용가능한 무독성인 것이 바람직하다. 수송 잔기가 흡수 향상을 목적으로 하는 전구약물의 경우, 통상적으로는 수송 잔기의 방출이 빨라야 한다. 다른 경우에는, 저속 방출을 제공하는 잔기, 예컨대 특정 중합체 또는 기타 잔기, 예를 들어 시클로덱스트린을 사용하는 것이 바람직하다. 쳉(Cheng) 등의 US 20040077595호 (출원번호 제10/656,838호; 인용을 통해 본원에 포함됨)를 참조한다. 이러한 담체 전구약물은 경구 투여용 약물에서 종종 유리하다. 예를 들어, 담체 전구약물은 다음 특성 중 하나 이상을 개선하기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 약리학적 효과의 증가된 지속 시간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 부작용, 및/또는 약물 제제의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 관능적 또는 물리화학적 특성의 저해). 예를 들어, 친지성은 친지성 카르복실산을 이용한 히드록시 기의 에스테르화, 또는 알콜, 예컨대 지방족 알콜을 이용한 카르복실산 기의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다 (문헌 [Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001]).

예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르, 및 티올, 알콜 또는 페놀의 S-아실 및 O-아실 유도체이며, 여기서 아실은 본원에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 생리학적 조건하에서의 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용가능한 에스테르 유도체, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등 (당업계에서 통상적으로 사용됨)이 바람직하다. 또한, 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환 유도체로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 또한, 산성 NH기, 예를 들어 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸기로 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시기는 에스테르 및 에테르로서 차폐된다. EP 039,051호 (슬로안 및 리틀(Sloan and Little))에는 만니히 (Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제법 및 용도가 개시되어 있다.

화합물, 그의 염 형태의 화합물 및 전구약물 사이의 밀접한 관계를 고려하여, 본 발명의 화합물에 대한 모든 언급은 적절하고 합당한 것으로서 본 발명의 화합물의 상응하는 전구약물도 언급하는 것으로 이해되어야 한다.

또한, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 그의 수화물 형태로 얻어질 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 유익한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP)의 억제제로서 유용하다. CETP는 74KD 글리코펩티드이고, 간에 의해 분비되며, 혈장 중의 각종 지질단백질 사이에서 지질의 전달을 용이하게 하는 데 있어서 핵심적인 역할을 한다. CETP의 주요 기능은 지질단백질 사이에서 콜레스테릴 에스테르 (CE)와 트리글리세리드를 재분포시키는 것이다. 문헌 [Assmann, G et al., "HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis," Circulation, 109: 1118-1114 (2004)]을 참조한다. 혈장 내 대부분의 트리글리세리드가 VLDL에서 유래하고, 대부분의 CE가 레시틴:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제에 의해 촉매되는 반응에서 HDL 입자 내에 형성되기 때문에, CETP의 활성은 트리글리세리드의 VLDL로부터 LDL 및 HDL로의 순 물질 전달(net mass transfer), 및 CE의 HDL로부터 VLDL 및 LDL로의 순 물질 전달을 유발한다. 따라서, CETP는 잠재적으로 HDL-C 수준을 감소시키고, LDL-콜레스테릴 (LDL-C) 수준을 증가시키고, HDL 및 LDL 입자 크기를 감소시키므로, CETP의 억제는 HDL-콜레스테릴 (HDL-C)의 상승을 위한 치료적 전략일 수 있고, 지질단백질 프로파일에 유리한 영향을 미칠 수 있으며, 심혈관 질환의 위험을 감소시킬 수 있다. 따라서, CETP 억제제로서 본 발명의 화합물은 CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 장애, 상태 및 질환으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 고지질혈증, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심질환, 관상동맥질환, 관상혈관질환, 협심증, 허혈, 심장허혈, 혈전증, 심장경색, 예컨대 심근경색, 뇌졸중, 말초혈관질환, 재관류 손상, 혈관성형술후 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 당뇨병, 예컨대 II형 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만증, 주혈흡충(schistosoma)의 감염 또는 알 부화, 또는 내독소혈증 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명은

- 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물;

- CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 상기 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 용도;

- 고지질혈증, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심질환, 관상동맥질환, 관상혈관질환, 협심증, 허혈, 심장허혈, 혈전증, 심장경색, 예컨대 심근경색, 뇌졸중, 말초혈관질환, 재관류 손상, 혈관성형술후 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 당뇨병, 예컨대 II형 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만증 또는 내독소혈증 등으로부터 선택되는 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 상기 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 용도

를 제공한다.

화학식 I의 화합물은 하기 단락에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다.

일반적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 일반적인 절차 및 반응식에 따라 제조될 수 있다. 이들 반응식 모두에서, 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 달리 정의되지 않는 한 본원에서 나타낸 의미를 갖는다.

1. 일반적인 절차 A: 피페리돈 A1 이용

[화학식 A1]

1.1. R4 및 R5 가 수소인 경우 경로 AI :

식 중, R8은 본원에서 정의된 바와 같고, 예컨대 t-Bu, i-Pr, Bn, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴이며, Mx는 예컨대 MgBr, MgI, MgCl, Li, 또한 ZnCl₂와의 조합이다.

단계 b)에서 1,4-환원에 대한 표준 조건, 예컨대 Mg, 알콜; CeCl₃, NaBH₄ 또는 촉매 수소화를 이용할 수 있다.

1.2. R4 및 R5 가 수소인 경우 경로 AII :

식 중, R8은 본원에서 정의된 바와 같고, 예컨대 t-Bu, i-Pr, Bn, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴이다. 사용될 수 있는 적합한 수소화물 작용제는 예컨대 NaBH(OAc)₃, NaBH₃CN, NaBH₄ 또는 LiBH₄, K(OiPr)₃BH, NaB[CH(CH₃)C₂H₅]₃H, 또는 NaAlH(OCH₂CH₂OCH₃)₂이다.

단계 b)에서 1,4-첨가에 대한 표준 조건, 예컨대 R2MgX (X= 할로), CuI 또는 R2₂Zn, 촉매 Cu 종을 이용한다.

1.3. R5 가 수소인 경우 경로 AIII :

단계 b)에서 1,4-첨가에 대한 표준 조건, 예컨대 R4MgX (X= 할로), CuI 또는 R4₂Zn, 촉매 Cu 종을 이용한다.

1.4. R5 가 수소인 경우 경로 AIV :

1.5. R4 가 수소인 경우 경로 AV :

식 중, R8은 본원에서 정의된 바와 같다. 사용될 수 있는 적합한 수소화물 작용제는 예컨대 NaBH(OAc)₃, NaBH₃CN, NaBH₄ 또는 LiBH₄, K(OiPr)₃BH, NaB[CH(CH₃)C₂H₅]₃H, 또는 NaAlH(OCH₂CH₂OCH₃)₂이다.

단계 b)에서 알킬화에 대한 표준 조건, 예컨대 강염기 및 할로겐화물 LDA, R5X 또는 LHMDS 또는 KHMDS, R5X (X = 할로겐 또는 OMs, OTs, OTf)를 이용한다.

단계 c)에서 1,4-첨가에 대한 표준 조건, 예컨대 R2MgX (X= 할로), CuI 또는 R2₂Zn, 촉매 Cu 종을 이용한다.

R3의 전환은 당업계에 널리 공지된 바와 같이 또는 본원에 구체적으로 기재된 바와 같이 표준 관능기 조작으로 수행될 수 있다.

1.6. R4 가 수소인 경우 경로 AVI :

식 중, R8 및 R3은 본원에서 정의된 바와 같고; Mx는 예컨대 MgBr, MgI, MgCl, Li, 또한 ZnCl₂와의 조합이다.

단계 b)에서 R3의 전환은 당업계에 널리 공지된 바와 같이 또는 본원에 구체적으로 기재된 바와 같이 표준 관능기 조작으로 수행될 수 있다.

단계 c)에서 엔아민 알킬화에 대한 표준 조건, 예컨대 R5X (X = 할로겐 또는 OMs, OTs, OTf); 가열; 또는 I₂, 및 염기를 이용한 요오드화비닐의 형성, 및 이어서 교차-커플링 조건, 예컨대 표준 교본에 기재된 바와 같이 스즈끼(Suzuki), 스틸(Stille), 네기시(Negishi) 또는 구마다(Kumada) 조건을 이용한다.

단계 d)에서 1,4-환원에 대한 표준 조건, 예컨대 Mg, 알콜; CeCl₃, NaBH₄ 또는 촉매 수소화를 이용할 수 있다.

1.7. 경로 AVII :

단계 b)에서 알킬화에 대한 표준 조건, 예컨대 강염기 및 할로겐화물, 예를 들어 LDA, R4X, 또는 LHMDS 또는 KHMDS, R4X (X = 할로겐 또는 OMs, OTs, OTf)를 이용한다.

단계 c)에서 1,4-첨가에 대한 표준 조건, 예컨대 R5MgX (X= 할로), CuI 또는 R5₂Zn, 촉매 Cu 종을 이용한다.

단계 d)에서 R3의 전환은 당업계에 널리 공지된 바와 같이 또는 본원에 구체적으로 기재된 바와 같이 표준 관능기 조작으로 수행될 수 있다.

상기 경로 AI 내지 AVII 중 임의의 경로를 이용하여 피페리돈 A1을 수득하고, 하기에 나타낸 경로 AVIII, AIX 또는 AX 중 하나를 이용하여 이를 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.

1.8. 경로 AVIII :

단계 a)에서 환원성 아민화에 대한 표준 방법, 예컨대 ArCH₂NH₂, 수소화물 시약 [예를 들어, NaBH(OAc)₃, NaBH₃CN, NaBH₄, LiBH₄, BH₃, 피콜린 보란, 보란-피리딘 착물]; 또는 Ti(OiPr)₄; 이어서 수소화물 시약, 예컨대 NaBH(OAc)₃, NaBH₃CN, NaBH₄, LiBH₄, 보란, 피콜린 보란, 보란-피리딘 착물, LiAlH₄, 9-BBN, 알파인 보란(Alpine borane, 등록상표), LiB(s-Bu)₃H, LiB(Sia)₃H; 또는 산으로 촉매 또는 비-촉매된 이민 형성 후, 수소화물 작용제 (상기 참조)에 의한 환원을 이용한다.

단계 b)에서, 아민에서의 통상적인 관능기 조작, 예컨대 알킬화, 카르바메이트 형성, 우레아 형성, SRN1 치환, 아릴 아민화 및 환원성 아민화로 R1기를 도입한다.

R3기는 적절한 단계에서 당업계에 공지되거나 본원에 기재된 바와 같은 표준 질소 보호기 화학에 의해 특허청구범위에 나타낸 바람직한 정의를 갖도록 변형될 수 있다.

1.9. 경로 AIX :

단계 a)에서 1급 아민의 도입에 대한 표준 방법, 예컨대:

ㆍ NH₃ 등가물 [예를 들어, NH₃/EtOH, NH₄Cl, NH₄OH], 수소화물 시약 [예를 들어, NaBH(OAc)₃, NaBH₃CN, 또는 Ti(OiPr)₄와 수소화물 작용제, 예컨대 NaBH₄와의 조합]

ㆍ i) BnNH₂, 수소화물 시약 (상기 참조)을 이용한 이민 형성과 동시 처리 또는 이를 통한 단계별 처리, ii) 촉매 수소화

ㆍ 촉매 수소화 조건하에 BnNH₂로 처리

ㆍ i) PMBNH₂, 수소화물 시약 (상기 참조)을 이용한 이민 형성과 동시 처리 또는 이를 통한 단계별 처리, ii) CAN 또는 DDQ (산화적 탈벤질화) 또는 TFA

ㆍ i) Ph₂CHNH₂ (벤즈히드릴아민), 수소화물 시약 (상기 참조)을 이용한 이민 형성과 동시 처리 또는 이를 통한 단계별 처리, ii) TFA/Et₃SiH로 탈보호 또는 촉매 수소화

ㆍ i) RONH₂ [옥심 형성], ii) Na 또는 BH₃ 또는 촉매 수소화 (예를 들어, Ra-Ni, Pd-C, Pt-C) [옥심의 환원] (여기서, R은 예를 들어 벤질, p-메톡시벤질, 또는 알릴임)

ㆍ i) 수소화물 시약 [알콜로의 환원], ii) PPh₃, DEAD, N₃ 음이온을 이용한 미쯔노부(Mitsunobu) 조건, 또는 MsCl 및 염기 이어서 N₃ 음이온을 이용한 메실화, 또는 예컨대 NBS/PPh₃, PBr₃/PPh₃, CBr₄/PPh₃ 이어서 N₃ 음이온, 또는 PBr₃/PPh₃ 이어서 N₃ 음이온의 조건을 이용한 브롬화, iii) PR₃ 또는 촉매 수소화 [아지드의 환원] (여기서, R은 예를 들어 에틸 또는 페닐임)

를 이용한다.

단계 b) 및 c)에서, 아민에서의 통상적인 관능기 조작, 예컨대 단계 b)의 경우 알킬화, 카르바메이트 형성, 우레아 형성, SRN1 치환, 아릴 아민화 및 환원성 아민화, 및 바람직하게는 단계 c)의 경우 알킬화 및 환원성 아민화로 각각 R1기 또는 벤질 고리를 도입한다.

1.10. 경로 AX :

식 중, LG는 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 또는 브로마이드이다.

단계 a)에서 카르보닐기를 환원하는 표준 방법, 예컨대 수소화물 작용제, 예를 들어 NaBH₄ 또는 K-셀렉트리드(K-Selectride)를 이용한다.

단계 b)에서 알콜의 이탈기 (LG; 예를 들어, 메실레이트, 토실레이트 또는 브로마이드)로의 전환에 대한 표준 방법을 이용한다. 상기 방법은 당업계에 널리 공지된 조건을 이용한 MsCl/염기 또는 TsCl/염기 또는 SOCl₂ 또는 NBS/PPh₃ 또는 CBr₄/PPh₃ 또는 Tf₂O의 사용을 포함한다.

단계 c)에서 표준 치환 화학을 이용하여, 예를 들어 2급 아민 및 강염기, 예컨대 NaH, KOtBu, LHMDS를 사용하여 아민 단위를 도입한다.

2. 일반적인 절차 B: 리터-유형( Ritter - type ) 화학 이용

하기 벤질-치환된 피페리딘 B1을 제조하기 위한 상세한 설명은 문헌 [Bioorganic & Medical Chemistry Letters, Vol. 6, No. 24, pp.3029-3034, 1996]에서 찾을 수 있다. 상기 문헌에 기재된 방법을 유사하게 이용하여 치환된 피페리딘을 수득할 수 있다.

[화학식 B1]

이 피페리딘을 상기 절차 A에 기재된 바와 같은 알킬화 방법 및 질소 보호기 조작으로 추가 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.

3. 일반적인 절차 C: 디에크만 ( Dieckmann ) 화학 이용

문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 2001, Vol. 44, No. 6, pp. 972-987]에 약술된 합성 경로를 그대로 또는 유사하게 이용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.

4. 일반적인 절차 D: 만니히 화학 이용

분자내 만니히 반응을 그대로 또는 유사하게 이용하고, 얻어진 피페리돈을 예를 들어 상기 경로 AVIII, AIX 또는 AX에서 약술된 방법으로 전환시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 화학의 실례는 문헌 [Heterocycles, 2002, Vol. 57, No. 10, pp. 1807-1830]에 약술되어 있다. 비대칭 변형은 문헌 [Organic Letters, 2001, Vol. 3, No. 20, 3169-3171]에 약술되어 있다.

5. 일반적인 절차 E: 아자 -미카엘( Aza - Michael ) 화학 이용

분자내 아자-미카엘 반응을 그대로 또는 유사하게 이용하고, 얻어진 피페리돈을 예를 들어 상기 경로 AVIII, AIX 또는 AX에서 약술된 방법으로 전환시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 화학의 실례는 문헌 [Organic Chemistry, 2005, Vol. 70, pp. 169-174]에 약술되어 있다.

6. 일반적인 절차 F: 디비닐 케톤으로부터 이중 아자 -미카엘 화학 이용

분자내 이중 아자-미카엘 반응을 그대로 또는 유사하게 이용하고, 얻어진 피페리돈을 예를 들어 상기 경로 AVIII, AIX 또는 AX에서 약술된 방법으로 전환시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 화학의 실례는 문헌 [Organic Chemistry, 1992, Vol. 57, pp. 5809-5810]에 약술되어 있다.

7. 일반적인 절차 G: 직접- 리튬화 ( direct - lithiation ) 화학 이용

피페리딘의 직접적인 리튬화를 그대로 또는 유사하게 이용하고, 얻어진 피페리돈을 예를 들어 상기 경로 AVIII, AIX 또는 AX에서 약술된 방법으로 전환시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 화학의 실례는 문헌 [Organic Chemistry, 1990, Vol. 55, pp. 2578-2580]에 약술되어 있다. 이에 따라 얻어진 보호된 피페리돈은 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 상응하는 피페리돈으로 용이하게 전환될 수 있다.

8. 일반적인 절차 H: 디엘스 - 알더 ( Diels - Alder ) 화학 이용

문헌 [Advanced Synthesis & Catalysis, 2006, Vol. 348, 2443-2448] 또는 [Journal of the American Chemical Society, 2007, ASAP (W.D. Wulff et al. "Regulation of Orthogonal Functions in a Dual Catalyst System...") ]에 약술된 합성 경로를 그대로 또는 유사하게 이용하고, 얻어진 피페리돈을 예를 들어 상기 경로 AVIII, AIX 또는 AX에서 약술된 방법으로 전환시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.

9. 일반적인 절차 I: 치환된 피론으로부터의 제조

치환된 피론으로부터 유사하게, 및 얻어진 피리돈을 예를 들어 상기 경로 AVIII, AIX 또는 AX에서 약술된 방법으로 전환시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 피론으로부터 피페리디놀 제조의 실례는 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 1950, Vol. 15, No. 2, pp. 337-342]에 약술되어 있다. 이에 따라 얻어진 피페리디놀은 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 상응하는 피페리돈으로 용이하게 전환될 수 있다.

얻어진 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물은 성분들의 물리화학적 차이에 기초하여 공지된 방식으로, 예를 들어 분별 결정화, 또는 키랄 정지상을 이용한 키랄 크로마토그래피 또는 HPLC 분리에 의해 순수한 이성질체 또는 라세미체로 분리될 수 있다. 또한, 얻어진 라세미체는 공지된 방법, 예를 들어 광학 활성 용매로부터의 재결정화, 키랄 흡착제 상에서의 크로마토그래피, 적합한 미생물의 도움, 특정 고정화 효소에 의한 절단, (예를 들어, 키랄 크라운 에테르를 이용한) 포접 화합물의 형성 (오직 하나의 거울상이성질체가 착물화됨), (예를 들어, 염기성 최종 물질 라세미체와 광학 활성 산, 예를 들어 카르복실산, 예컨대 타르타르산 또는 말산, 또는 술폰산, 예컨대 캄포르술폰산의 반응에 의한) 부분입체이성질체 염으로의 전환, 및 이러한 방식으로 얻어진 부분입체이성질체 혼합물의 부분입체이성질체로의 (예를 들어, 다양한 용해도에 기초한) 분리 (원하는 거울상이성질체는 적합한 작용제의 작용에 의해 유리될 수 있음)에 의해 광학 경상체들로 분리될 수 있다. 보다 활성인 거울상이성질체가 유리하게 단리된다.

본원에 기재된 방식으로 본 발명의 화합물로 전환되는 출발 화합물 및 중간체에 존재하는 관능기, 예를 들어 아미노기, 티올기, 카르복실기 및 히드록시기는 제조 유기 화학에서 일반적인 통상의 보호기에 의해 임의로 보호된다. 보호된 아미노기, 티올기, 카르복실기 및 히드록시기는 분자 골격이 파괴되거나 기타 원치 않는 부작용의 발생없이 온화한 조건하에 유리 아미노기, 티올기, 카르복실기 및 히드록시기로 전환될 수 있다.

보호기를 도입하는 목적은 목적하는 화학적 변형을 수행하기 위해 이용되는 조건하에 반응 성분들과의 원치 않는 반응으로부터 관능기를 보호하는 것이다. 특정 반응을 위한 보호기의 필요성 및 선택은 당업계에 공지되어 있으며, 보호될 관능기 (히드록시기, 아미노기 등)의 성질, 치환기가 일부인 분자의 구조와 안정성, 및 반응 조건에 따라 달라진다.

상기 조건을 충족시키는 널리 공지된 보호기, 이들의 도입 및 제거는, 예를 들어 문헌 [McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry," Plenum Press, London, NY (1973)] 및 [Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)]에 기재되어 있다.

상기 언급된 반응들은 각각 희석제 (바람직하게는, 예컨대 시약에 대해 불활성이며 이들의 용매임), 촉매, 축합제 또는 상기 기타 작용제, 및/또는 불활성 분위기의 존재 또는 부재하에 저온, 실온 또는 승온 (바람직하게는, 사용된 용매의 비점 또는 그와 가까운 온도)에서 대기압 또는 초대기압 하에 표준 방법에 따라 수행된다. 바람직한 용매, 촉매 및 반응 조건은 하기 첨부된 실례에 나타나 있다.

본 발명은 또한 본 방법의 임의의 변형 (그의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로 사용되어 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건하에 동일계내에서 형성되거나, 또는 반응 성분들이 이들의 염 또는 광학적으로 순수한 경상체의 형태로 사용됨)을 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물 및 중간체는 일반적으로 공지된 방법에 따라 상호 전환될 수 있다.

또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 제약 조성물은 경구 투여, 비경구 투여 및 직장내 투여 등과 같은 특정 투여 경로에 대해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 캡슐제, 정제, 환제, 입제, 산제 또는 좌제를 비롯한 고체 형태, 또는 액제, 현탁액제 또는 에멀젼을 비롯한 액체 형태로 구성될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약학적 작업으로 처리될 수 있고/거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.

바람직하게는, 제약 조성물은 활성 성분을

a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;

b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 또한 정제의 경우,

c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우,

d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 비등성 혼합물; 및/또는

e) 흡착제, 착색제, 향미제 및 감미제

와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐제이다.

정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.

경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지제, 수성 또는 오일성 현탁액제, 분산가능한 산제 또는 입제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐제, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구용 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 세련되고 맛있는 제약 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 무독성의 제약상 허용가능한 부형제와의 혼합물로 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석이다. 정제를 코팅하지 않거나, 또는 공지된 기술로 코팅하여 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 긴 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구용 제제는, 활성 성분을 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합한 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분을 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합한 연질 젤라틴 캡슐제로 존재할 수 있다.

주사용 조성물은 바람직하게는 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이는 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 활성 성분을 약 0.1-75％, 바람직하게는 약 1-50％ 함유한다.

경피 용도에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 유리한 담체는 수용자의 피부 통과를 돕기 위한 흡수성의 약리학상 허용가능한 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 배킹 부재, 화합물 및 임의로 담체를 함유하는 저장소, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어 및 예정 속도로 수용자의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.

국소 용도 (예를 들어, 피부 및 안구 용도)에 적합한 조성물로는 수용액제, 현탁액제, 연고, 크림, 겔 또는 분무용 제제 (예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위함)를 들 수 있다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히 피부 도포, 예를 들어 피부암의 치료, 예를 들어 선 크림, 로션, 스프레이 등의 예방적 사용을 위해 적절할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 널리 공지된 국소 제제 (미용 제제 포함)에서 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성(tonicity) 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.

본 발명은 또한, 물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있으므로 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여형을 제공한다. 예를 들어, 제약 업계에서는 장기간에 걸쳐 제제의 저장 수명 또는 안정성과 같은 특성을 측정하기 위한 장기 저장 시뮬레이션의 수단으로서 수분 첨가 (예를 들어, 5％)가 널리 허용되고 있다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆　Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 실제로, 물 및 열은 특정 화합물의 분해를 촉진한다. 따라서, 제제의 제조, 취급, 포장, 저장, 운반 및 사용 중에 수분 및/또는 습기가 통상적으로 발생하므로, 물이 제제에 미치는 영향은 매우 중요할 수 있다.

본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여형은 수분이 없거나 적은 성분, 및 수분 또는 습기가 적은 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 락토스 및 1종 이상의 활성 성분 (1급 또는 2급 아민 포함)을 포함하는 제약 조성물 및 투여형이 제조, 포장 및/또는 저장되는 동안 수분 및/또는 습기와의 실질적인 접촉이 예상된다면, 이들은 무수 형태가 바람직하다.

무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록, 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 이용하여 무수 조성물을 포장하는 것이 바람직하다. 적합한 포장의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 밀폐된 밀봉 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 들 수 있다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여형을 제공한다. 이러한 작용제 (본원에서 "안정화제"로 지칭됨)로는, 이들로 한정되지는 않지만, 항산화제, 예를 들어 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 들 수 있다.

본 발명은 또한 각각 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염과 추가 활성 성분과의 조합에 관한 것이다.

상기 조합은, 예를 들어

(i) HMG-Co-A 환원효소 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(ii) 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(iii) 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(iv) 칼슘 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(v) 알도스테론 합성효소 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(vi) 알도스테론 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(vii) 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(viii) 엔도텔린 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(ix) 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(x) 이뇨제 또는 그의 제약상 허용가능한 염,

(xi) ApoA-I 모방체, 및

(xii) DGAT 억제제

로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 성분들로 구성될 수 있다.

안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염은, 안지오텐신 II 수용체의 AT₁-수용체 아형과 결합하지만 수용체의 활성화를 유발하지 않는 활성 성분인 것으로 이해된다. AT₁ 수용체의 억제로 인해, 이들 길항제는 예를 들어 항고혈압제로 사용되거나, 또는 울혈성 심부전의 치료를 위해 사용될 수 있다.

AT₁ 수용체 길항제의 부류에는 다양한 구조적 특징을 갖는 화합물이 포함되고, 비-펩티드성 화합물이 본질적으로 바람직하다. 예를 들어, 발사르탄, 로사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 사프리사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 화학식

의 화합물 (명칭: E-1477), 화학식

의 화합물 (명칭: SC-52458) 및 화학식

의 화합물 (명칭: ZD-8731)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 각각의 경우에 이들의 제약상 허용가능한 염이 언급될 수 있다.

바람직한 AT₁-수용체 길항제는 시판중인 작용제이며, 발사르탄 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 가장 바람직하다.

HMG-Co-A 환원효소 억제제 (β-히드록시-β-메틸글루타릴-조효소-A 환원효소 억제제로도 지칭됨)는 혈중 콜레스테롤을 비롯한 지질 수준을 저하시키는 데 사용될 수 있는 활성제인 것으로 이해된다.

HMG-Co-A 환원효소 억제제의 부류에는 다양한 구조적 특징을 갖는 화합물이 포함된다. 예를 들어, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 콤팍틴, 달바스타틴, 디히드로콤팍틴, 플루인도스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 심바스타틴 및 벨로스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 각각의 경우에 이들의 제약상 허용가능한 염이 언급될 수 있다.

바람직한 HMG-Co-A 환원효소 억제제는 시판되는 작용제이고, 플루바스타틴 및 피타바스타틴, 또는 각각의 경우에 이들의 제약상 허용가능한 염이 가장 바람직하다.

안지오텐신 I에서 안지오텐신 II로의 효소적 분해를 소위 ACE-억제제 (안지오텐신 전환 효소 억제제로도 지칭됨)로 중단시키는 것은 혈압 조절을 위한 성공적인 변수이고, 이에 따라 울혈성 심부전의 치료를 위한 치료학적 방법이 이용가능해진다.

ACE 억제제의 부류에는 다양한 구조적 특징을 갖는 화합물이 포함된다. 예를 들어, 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴레이트, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴레이트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 및 트란돌라프릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 각각의 경우에 이들의 제약상 허용가능한 염이 언급될 수 있다.

바람직한 ACE 억제제는 시판되는 작용제이고, 베나제프릴 및 에날라프릴이 가장 바람직하다.

CCB의 부류에는 본질적으로 디히드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP, 예컨대 딜티아젬형 및 베라파밀형 CCB가 포함된다.

상기 조합에서 유용한 CCB는 바람직하게는 암로디핀, 펠로디핀, 리오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀으로 이루어진 군으로부터 선택되는 DHP 대표물질이고, 바람직하게는 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀로 이루어진 군으로부터 선택되는 비-DHP 대표물질, 또는 각각의 경우에 이들의 제약상 허용가능한 염이다. 상기 모든 CCB는, 예를 들어 항고혈압, 항협심증 또는 항부정맥 약물로서 치료적으로 사용된다.

바람직한 CCB에는 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 베라파밀, 또는 예를 들어 특정 CCB에 따라 이들의 제약상 허용가능한 염이 포함된다. 암로디핀 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 베실레이트가 DHP로서 특히 바람직하다. 비-DHP의 특히 바람직한 대표물질은 베라파밀 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 히드로클로라이드이다.

알도스테론 합성효소 억제제는 코르티코스테론을 알도스테론으로 전환시키는 효소이며, 코르티코스테론을 히드록실화하여 18-OH-코르티코스테론을 형성하고, 18-OH-코르티코스테론으로부터 알도스테론을 형성한다. 알도스테론 합성효소 억제제의 부류는 고혈압 및 원발성 알도스테론혈증의 치료를 위해 사용되는 것으로 알려져 있고, 이러한 억제제에는 스테로이드성 및 비-스테로이드성 알도스테론 합성효소 억제제가 포함되며, 비-스테로이드성 알도스테론 합성효소 억제제가 가장 바람직하다.

시판중인 알도스테론 합성효소 억제제 또는 건강 기관이 승인한 알도스테론 합성효소 억제제가 바람직하다.

알도스테론 합성효소 억제제 부류에는 다양한 구조적 특징을 갖는 화합물이 포함된다. 예를 들어, 비-스테로이드성 아로마타제 억제제인 아나스트로졸, 파드로졸 (그의 (+)-거울상이성질체 포함) 및 스테로이드성 아로마타제 억제제인 엑세메스탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 적용가능한 각각의 경우에 이들의 제약상 허용가능한 염이 언급될 수 있다.

가장 바람직한 비-스테로이드성 알도스테론 합성효소 억제제는 화학식

의 파드로졸 히드로클로라이드의 (+)-거울상이성질체 (US 특허 4617307 및 4889861)이다.

바람직한 스테로이드성 알도스테론 길항제는 화학식

의 에플레레논 또는 스피로노락톤이다.

바람직한 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제는, 예를 들어 오마파트릴레이트 (EP 629627 참조), 파시도트릴 또는 파시도트릴레이트, 또는 적절한 경우에 이들의 제약상 허용가능한 염이다.

바람직한 엔도텔린 길항제는, 예를 들어 보센탄 (EP 526708 A 참조) 및 테조센탄 (WO 96/19459 참조), 또는 각각의 경우에 이들의 제약상 허용가능한 염이다.

레닌 억제제는, 예를 들어 비-펩티드성 레닌 억제제, 예컨대 화학적으로 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로 정의된 화학식

의 화합물이다. 상기 대표물질은 EP 678503 A에 구체적으로 개시되어 있다. 그의 헤미-푸마레이트 염이 특히 바람직하다.

이뇨제는, 예를 들어 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드 및 클로로탈리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 티아지드 유도체이다. 히드로클로로티아지드가 가장 바람직하다.

ApoA-I 모방체는, 예를 들어 특히 화학식 D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F의 D4F 펩티드이다.

DGAT 억제제는, 예를 들어 WO2005072740호 및 미국 가출원 번호 제60/787859호에 기재된 화합물 중 하나 이상이다.

바람직하게는, 공동 치료 유효량의 본 발명의 조합에 따른 활성제들은 동시에, 또는 임의의 순서로 순차적으로, 개별적으로 또는 고정 조합물로 투여될 수 있다.

일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성제의 구조는 표준 일람 "더 머크 인덱스(The Merck Index)"의 현행판, 또는 데이타베이스, 예를 들어 IMS 라이프사이클(IMS LifeCycle) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))로부터 입수할 수 있다. 이들의 상응하는 내용은 인용을 통해 본원에 포함된다. 당업자는 활성제를 충분히 식별할 수 있으며, 상기 참조문헌에 기초하여 시험관내 및 생체내 표준 시험 모델에서의 제약학적 처방 및 특성을 제조 및 시험할 수 있다.

또한, 상기 기재된 바와 같은 조합물은 대상체에게 동시적, 개별적 또는 순차적 투여 (사용)를 통해 투여될 수 있다. 동시적 투여 (사용)는 2종 이상의 활성 성분과의 하나의 고정 조합물 형태로 수행되거나, 또는 독립적으로 제제화된 2종 이상의 화합물을 동시 투여함으로써 수행될 수 있다. 순차적 투여 (사용)는 바람직하게는, 조합물의 1종 (또는 그 이상)의 화합물 또는 활성 성분을 한 시점에 투여하고 다른 화합물 또는 활성 성분을 상이한 시점에 투여하는 것, 즉, 장기적 교대 방식으로 투여하는 것을 의미하며, 바람직하게는 단일 화합물이 독립적으로 투여되는 경우보다 높은 효능 (특히, 상승 작용)을 나타내도록 투여하는 것을 의미한다. 개별적 투여 (사용)는 바람직하게는 조합물의 화합물 또는 활성 성분들을 서로 독립적으로 상이한 시점에 투여하는 것을 의미하며, 바람직하게는 2종의 화합물을 두 화합물의 측정가능한 혈중 수준이 (동일한 시점에) 중첩되어 존재하지 않도록 투여하는 것을 의미한다.

또한, 바람직하게는 화합물-약물 조합이, 치료 효능에 대한 상호 효과가 나타나지 않을 수 있을 정도의 긴 시간 간격으로 화합물-약물 조합을 독립적으로 사용하는 경우에 나타나는 효과를 능가하는 공동 치료 효과, 특히 바람직하게는 상승 효과를 나타내도록 순차적, 개별적 및 동시적 투여 중 둘 이상을 조합할 수 있다.

또한, 본 발명은

- 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물;

- CETP에 의해 매개되거나 CETP의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료를 위한 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도;

- 고지질혈증, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심질환, 관상동맥질환, 관상혈관질환, 협심증, 허혈, 심장허혈, 혈전증, 심장경색, 예를 들어 심근경색, 뇌졸중, 말초혈관질환, 재관류 손상, 혈관성형술후 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 당뇨병, 예를 들어 II형 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만증 또는 내독소혈증 등으로부터 선택되는 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료를 위한 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도

를 제공한다.

본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분, 바람직하게는 약 5 내지 500 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 이들의 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 숙련된 내과의, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.

상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 이들의 단리된 기관, 조직 및 표본을 사용한 시험관내 및 생체내 시험에서 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물은 시험관내에서 용액, 예컨대 바람직하게는 수용액의 형태로, 및 생체내에서 경장, 비경구, 유리하게는 정맥내로, 예컨대 현탁액으로서 또는 수용액으로 사용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10^-3 내지 10^-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.

본 발명의 화합물의 CETP 억제 효과는 당업계에 공지된 시험 모델 또는 분석법을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, EP 1115695 B1호에는 시험관내 및 생체내 CETP 활성 분석법이 기재되어 있고, 이들 내용은 인용을 통해 본원에 포함된다. 구체적으로, 다음 분석법이 이용된다.

(1) CETP 시험관내 분석

CETP 활성 키트 (＃RB-RPAK)를 로어 바이오케미칼 인코포레이티드(Roar Biochemical, Inc., 미국 뉴욕주 뉴욕 소재)로부터 구입한다. 96웰 NBS 반-면적(half-area) 플레이트 (코스타(costar) ＃3686)의 각 웰에 10 mM Tris, 150 mM NaCl 및 2 mM EDTA (pH 7.4)를 함유하는 38 ㎕의 완충액 중 1.2 ng/웰의 공여 용액, 1 ㎕의 수용 용액 및 5 ㎕의 화합물 용액 (100％ DMSO 중에 희석됨)을 첨가한다. 이어서, 플레이트를 써모웰(Themowell, 상표명) 씰러 (코스타 ＃6524)로 밀봉한 다음, 플레이트 진탕기 상에서 마이크로플레이트 혼합기 MPX-96 (이와끼(IWAKI)) (파워 3)로 10초 동안 실온에서 혼합한다. 37 ℃에서 10분 동안 인큐베이션한 후, 5 ㎕의 rhCETP 용액 (카디오배스큘라 타겟(Cardiovascular Target, 미국 뉴욕주 뉴욕 소재))을 첨가함으로써 반응을 개시하고, 플레이트 진탕기 상에서 10초 동안 혼합하고, 이어서 0분에서의 형광 강도를 ARVO SX (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer, 미국 소재))로 여기 파장 465 nm 및 방출 파장 535 nm에서 측정한다. 37 ℃에서 120분 동안 인큐베이션한 후, 형광 강도를 다시 측정한다. 화합물에 의한 rhCETP 활성의 억제를 다음 계산식으로 계산한다. 억제％= {1-(F120-F0)/(f120-f0)} x 100 [F: 0분 또는 120분에서 화합물의 존재하에 측정된 형광 강도, f: 0분 또는 120분에서 화합물의 부재하에 측정된 형광 강도].

투여량-효과 곡선으로부터 오리진(Origin) 소프트웨어에 의해 IC₅₀ 값을 측정한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 대해 IC₅₀ 값, 특히 약 0.1 nM 내지 약 50 μM의 IC₅₀ 값이 측정된다.

(2) 햄스터에서 혈장 HDL 수준에 대한 영향

햄스터에서 HDL-콜레스테롤 수준에 대한 화합물의 영향을 선행 보고된 방법 (일부 변형됨)으로 조사한다 (문헌 [Eur, J. Phamacol, 466 (2003) 147-154]). 요약하면, 수컷 시리아 햄스터 (생후 10 내지 11주, SLC, 일본 시즈오카 소재)에게 2주 동안 고콜레스테롤 음식을 공급한다. 이어서, 카르복실 메틸 셀룰로스 용액으로 현탁시킨 화합물을 동물에게 단독으로 투여한다. 아포지질단백질 B (apoB)-함유 지질단백질을 13％ 폴리에틸렌 글리콜 6000으로 침전시킨 후, 시판되는 키트 (와코 퓨어 케미칼(Wako Pure Chemical, 일본 소재))를 이용하여 HDL-콜레스테롤 수준을 측정한다.

(3) 인간 전구- 아포지질단백질 AI (전구- apoAI )의 제조

인간 전구-apoAI의 cDNA (NCBI 기탁 번호: NM_000039)를 인간 간 퀵-클론(Quick-Clone, 상표명) cDNA (클론테크(Clontech, 미국 캘리포니아주 소재))로부터 클로닝하고, 박테리아 발현을 위해 pET28a 벡터 (노바겐(Novagen, 독일 소재))에 삽입한다. BL-21 골드(Gold) (DE3) (스트라테진(Strategene, 미국 캘리포니아주 소재))에서 N-말단에 6xHis-태그를 갖는 융합 단백질로 발현된 단백질을 하이트랩 킬레이팅(HiTrap Chelating) (GE 헬스케어(GE Healthcare, 미국 코네티컷주 소재))을 이용하여 정제한다.

(4) 공여 마이크로에멀젼의 제조

공여 입자로서 전구-apoAI 함유 마이크로에멀젼을 선행 보고서에 따라 제조한다 (문헌 [J. Biol. Chem., 280:14918-22]). 글리세릴 트리올레에이트 (62.5 ng, 시그마(Sigma, 미국 미주리주 소재)), 3-sn-포스파티딜콜린 (583 ng, 와코 퓨어 케미칼 인터스트리즈) 및 콜레스테릴 보디파이(BODIPY, 등록상표) FL C₁₂ (250 ng, 인비트로겐(Invitrogen, 미국 캘리포니아주 소재))를 1 mL의 클로로포름에 용해시킨다. 용액을 증발시키고, 이어서 잔류 용매를 1시간 넘게 진공에서 제거한다. 건조된 지질 혼합물을 500 ㎕의 분석 완충액 (150 mM NaCl 및 2 mM EDTA를 함유하는 50 mM Tris-HCl (pH 7.4))에 용해시키고, 마이크로팁 (마이크로손(MICROSON, 상표명) 초음파 세포 파괴기, 미소닉스(Misonix, 미국 뉴욕주 파밍데일 소재))을 이용하여 출력 파워 006으로 2분 동안 50 ℃에서 초음파처리한다. 초음파처리 후, 용액을 40 ℃로 냉각하고, 100 μg의 인간 전구-apoAI에 첨가하고, 출력 파워 004로 5분 동안 40 ℃에서 초음파처리한다. 0.45 ㎛ PVDF 여과기를 통해 여과한 후, 공여 분자로서 용액, 즉, 바디파이-CE 마이크로에멀젼을 4 ℃에서 저장한다.

(5) 인간 혈장에서 시험관내 CETP 활성 분석

건강한 남자로부터의 인간 EDTA 혈장 샘플을 뉴 드러그 디벨럽먼트 리서치 센터 인코포레이티드(New Drug Development Research Center, Inc.)로부터 구입한다. 공여 마이크로에멀젼을 분석 완충액으로 희석시켜 공여 용액을 제조한다. 인간 혈장 (50 ㎕), 분석 완충액 (35 ㎕), 및 디메틸술폭시드에 용해된 시험 화합물 (1 ㎕)을 96웰 반-면적 블랙 편평 바닥 플레이트의 각 웰에 첨가한다. 공여 용액 (14 ㎕)을 각 웰에 첨가하여 반응을 개시한다. 37 ℃에서 30분마다 여기 파장 485 nm 및 방출 파장 535 nm에서의 형광 강도를 측정한다. CETP 활성 (FI/분)은 30분에서 90분 사이의 형광 강도의 변화량으로 정의된다. 오리진 소프트웨어 (버전 7.5 SR3)를 이용하여 로지스틱 방정식 [Y=최저값+(최고값-최저값)/(1+(x/IC₅₀)^기울기]에 의해 IC₅₀ 값을 얻는다. 화학식 I의 화합물은 대략 0.001 내지 100 μM, 특히 0.01 내지 10 μM 범위의 IC₅₀ 값을 갖는 억제 활성을 나타낸다.

본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 포유동물 (예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등)에서의 우수한 CETP 억제 활성을 가져, CETP 활성 억제제로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 우수한 CETP 억제 활성을 이용하여, 본 발명의 화합물은 CETP가 관여하는 질환 (예를 들어, 고지질혈증, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심질환, 관상동맥질환, 관상혈관질환, 협심증, 허혈, 심장허혈, 혈전증, 심장경색, 예컨대 심근경색, 뇌졸중, 말초혈관질환, 재관류 손상, 혈관성형술후 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 당뇨병, 예컨대 II형 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만증 또는 내독소혈증 등)의 예방 또는 치료, 또는 상기 질환으로의 진행 내지 증상 발현 지연에 효과적인 약제로서, 특히 고지질혈증 또는 동맥경화증성 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

약어

Ac: 아세틸

aq: 수성

Ar: 방향족

BBN: 보라바이시클로[3.3.1]노난

dba: 디벤질리덴아세톤

BINAP: 비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌

Bn: 벤질

Boc: tert-부톡시카르보닐

CAN: 질산암모늄세륨

CDI: 1,1'-카르보닐디이미다졸

DCM: 디클로로메탄

DDQ: 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논

DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트

DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민

DMAP: N,N-디메틸아미노피리딘

DME: 디메톡시에탄

DMME: 디메톡시메탄

DMF: N,N-디메틸포름아미드

DMSO: 디메틸 술폭시드

dppf: 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센

EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산

ESI: 전자분무 이온화

Et: 에틸

EtOAc: 에틸 아세테이트

h: 시간

HCl: 염화수소

HPLC: 고압 액체 크로마토그래피

IPA: 2-프로판올

iPr: 이소프로필

IR: 적외선

KHMDS: 칼륨 헥사메틸디실아미드

LAH: 수소화리튬알루미늄

LC: 액체 크로마토그래피

LDA: 리튬 디이소프로필아미드

LHMDS: 리튬 헥사메틸디실아미드

mCPBA: 3-클로로퍼벤조산

Me: 메틸

min: 분

MS: 질량 분석법

Ms: 메실

NaHMDS: 나트륨 헥사메틸디실아미드

NBS: N-브로모숙신이미드

NMR: 핵자기공명

Ph: 페닐

PMB: p-메톡시벤질

PTLC: 정제용 박층 크로마토그래피

rac: 라세미체

Ra-Ni: 라니 니켈

RP: 역상

RT: 실온

s-Bu: sec-부틸

Sia: 시아밀

SFC: 초임계 유체 크로마토그래피

TEA: 트리에틸아민

Tf: 트리플레이트

TFA: 트리플루오로아세트산

THF: 테트라히드로푸란

TLC: 박층 크로마토그래피

TMS: 트리메틸실릴

Ts: 토실

tBu: tert-부틸

tol: 톨릴

[ 실시예 ]

하기 실시예는 본 발명을 예시하며, 본 발명에 대한 제한으로 해석되어서는 안된다. 온도는 섭씨 온도로 주어졌다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압, 바람직하게는 약 15 mmHg 내지 100 mmHg (= 20 내지 133 mbar) 하에 수행되었다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미세분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인되었다. 사용된 약어는 당업계에서 통상적인 약어이다. 하기 실시예의 화합물들은 CETP에 대해 약 0.1 nM 내지 약 10,000 nM 또는 약 1,000 nM 범위의 IC₅₀ 값을 갖는 것으로 나타났다.

체류 시간을 측정하기 위한 조건은 다음과 같다:

조건 A ( HPLC )

컬럼: 액퀴티 UPLC(ACQUITY UPLC, 상표명) BEH C₁₈ 1.7 μm, 50 x 2.1 mm

유속: 0.5 ml/분

이동상: A) TFA/물 (0.1/100 v/v), B) TFA/아세토니트릴 (0.1/100 v/v)

구배: 2분 동안 5％ B 내지 100％ B의 선형 구배, 이어서 1분 동안 100％ B

검출: 215 nm에서 UV

조건 B ( HPLC )

컬럼: 액퀴티 UPLC (상표명) BEH C₁₈ 1.7 μm, 50 x 2.1 mm

유속: 0.5 ml/분

이동상: A) TFA/물 (0.1/100 v/v), B) TFA/아세토니트릴 (0.1/100 v/v)

구배: 0.5분 동안 5％ B, 이어서 5.0분 동안 5％ B 내지 100％ B의 선형 구배, 이어서 1.5분 동안 100％ B

검출: 215 nm에서 UV

조건 C ( HPLC )

컬럼: 콤비스크린(CombiScreen) ODS-AM, 50 x 4.6 mm

유속: 2.0 ml/분

이동상: A) TFA/물 (0.1/100 v/v), B) TFA/아세토니트릴 (0.1/100 v/v)

구배: 5분 동안 5％ B 내지 100％ B의 선형 구배, 이어서 2분 동안 100％ B

검출: 215 nm에서 UV

조건 D ( SFC )

컬럼: OCI

유속: 3 ml/분

이동상: IPA 중 CO₂/10％ DMME 100/7

구배: 등용매(isocratic)

검출: 200 nm에서 UV

조건 E ( HPLC )

컬럼: 키랄팩 AD-H, 25 x 0.46 cm

유속: 1.0 ml/분

이동상: n-헥산/IPA (95/5 v/v)

구배: 등용매

검출: 200 nm에서 UV

조건 F ( HPLC )

컬럼: 키랄팩 AD-H, 25 x 0.46 cm

유속: 1.5 ml/분

이동상: 헵탄/이소프로판올 (90/10 v/v)

구배: 등용매

검출: 220 nm에서 UV

실시예 1: 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

N₂하에 0 ℃로 냉각된 10 mL의 피리딘 중 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.6 g, 3.1 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (1.7 mL, 22 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 14시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 수성 1 N HCl (50 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발로 용매를 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다; ESI-MS m/z: 513 [M+1]⁺, 체류 시간 2.35분 (조건 A).

실시예 2: 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10 mg, 0.022 mmol) 및 트리에틸아민 (9 uL, 0.066 mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸아미노피리딘의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여 5.6 mg의 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다; ESI-MS m/z: 497 [M+1]⁺, 체류 시간 2.22분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 2의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 3: 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

N,N-디메틸 포름아미드 (0.5 mL) 중 5-브로모-2-클로로피리딘 (21 mg, 0.11 mmol) 및 불화칼륨 (23 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (45 mg, 0.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (21 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 115 ℃로 가온하였다. 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 이어서 포화 수성 탄산수소나트륨으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여 3 mg의 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다; ESI-MS m/z: 611 [M+1]⁺, 체류 시간 2.59분 (조건 A).

실시예 4: 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르의 합성

2구 플라스크에서 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-에틸-피페리딘-4-일)-카르밤산 메틸 에스테르 (0.8 g, 1.9 mmol)를 3 mL의 무수 THF에 용해하였다. 상기 용액을 -78 ℃에서 냉각하고, 이어서 LHMDS (2.9 mL, 2.9 mmol)를 교반하면서 적가하였다. 30분 후, 에틸 클로로포르메이트 (0.31 mL, 3.0 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온이 되게 하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (40 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다; ESI-MS m/z: 485 [M+1]⁺, 체류 시간 2.21분 (조건 A).

실시예 5: 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-브로모-페닐)-아미노]-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

N,N-디메틸 포름아미드 (1 mL) 중 4-(4-브로모-페닐아미노)-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (38 mg, 0.1 mmol), 1-브로모메틸-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠 (22 uL, 0.12 mmol), 탄산칼륨 (69 mg, 0.5 mmol) 및 요오드화나트륨 (30 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 80 ℃로 가온하고, 1-브로모메틸-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠 (22 uL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 15시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여 20 mg의 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-브로모-페닐)-아미노]-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다; ESI-MS m/z: 609 [M+1]⁺, 체류 시간 2.58분 (조건 A).

실시예 6: 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-시클로헥실-아미노]-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

N,N-디메틸 포름아미드 (1 mL) 중 4-시클로헥실아미노-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (31 mg, 0.1 mmol), 1-브로모메틸-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠 (22 uL, 0.12 mmol), 탄산칼륨 (69 mg, 0.5 mmol) 및 요오드화나트륨 (30 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 80 ℃로 가온하고, 1-브로모메틸-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠 (22 uL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 15시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여 7.6 mg의 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-시클로헥실-아미노]-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다; ESI-MS m/z: 537 [M+1]⁺, 체류 시간 1.97분 (조건 A).

실시예 7: 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (라세미체)의 합성

건조 CH₂Cl₂ (0.3 ml) 중 2-벤질-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (0.017 mmol, 10 mg)의 라세미 혼합물의 용액에 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.034 mmol, 4.2 mg) 및 메틸클로로포르메이트 (0.042 mmol, 3.3 mg)를 N₂하에 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 메틸클로로포르메이트 (0.139 mmol, 11 mg) 및 CH₂Cl₂ (0.7 mL)를 첨가하였다. 또다른 1시간 후, 메틸클로로포르메이트 (0.139 mmol, 11 mg) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.033 mmol, 4.0 mg)을 혼합물에 첨가하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 정제용 TLC로 정제하여 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르의 라세미 혼합물 (82％, 8.9 mg)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 637 [M+1]⁺, 체류 시간 2.45분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 7의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 8: 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (라세미체)의 합성

DMF (1 ml) 중 2-벤질-4-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.076 mmol, 36 mg)의 라세미 혼합물의 용액을 0 ℃로 냉각하고, NaH (60％ 오일 현탁액, 0.228 mmol, 5.5 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (0.091 mmol, 27.9 mg)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 용액을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔; 헥산/EtOAc)로 정제하여 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 라세미 혼합물 (7.0 mg, 13％)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 701 [M+1]⁺, 체류 시간 2.67분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 8의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 9: (2S,4R,6R)-4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,6-디메틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

DMF (1.5 mL) 중 (2S,4R,6R)-4-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-2,6-디메틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (102 mg, 0.275 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, NaH (60％ 오일 현탁액, 0.228 mmol, 5.5 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 3-클로로-5-트리플루오로메틸벤질 브로마이드 (113 mg, 0.412 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔; 헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,4R,6R)-4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,6-디메틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (80 mg)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 563 [M+1]⁺, 체류 시간 2.70분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 9의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 10: 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (라세미체)의 합성

N₂로 퍼징된 플라스크 내 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.038 mmol, 27 mg)의 라세미 혼합물에 Pd₂(dba)₃ (0.0077 mmol, 7.0 mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (0.0154 mmol, 4.6 mg), 나트륨 tert-부톡시드 (0.154 mmol, 14.8 mg) 및 모르폴린 (0.077 mmol, 0.0067 ml)을 첨가하였다. 상기 플라스크를 다시 N₂로 퍼징하고, 톨루엔 (0.4 ml)을 첨가하고, 100 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실리카로 켄칭하고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 라세미 혼합물 (0.0189 mmol, 13.37 mg, 50％)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 708 [M+1]⁺, 체류 시간 2.55분 (조건 A).

다음 화합물을 상응하는 아민을 사용하여 실시예 10의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 11: 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (라세미체)의 합성

건조 CH₂Cl₂ (10 ml) 중 2-벤질-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (0.064 mmol, 37.4 mg)의 라세미 혼합물의 용액에 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.128 mmol, 15.6 mg) 및 메틸클로로포르메이트 (0.128 mmol, 10.0 mg)를 N₂하에 실온에서 첨가하였다. 14시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카겔 패드에 통과시키고, 감압하에 농축하여 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르를 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. 수득한 잔류물 및 PdCl₂ (0.0064 mmol, 1.1 mg)를 함유한 플라스크를 N₂로 퍼징하였다. 상기 혼합물에 트리에틸실란 (0.128 mmol, 14.9 mg) 및 트리에틸아민 (0.0128 mmol, 1.3 mg) 및 건조 CH₂Cl₂ (0.5 ml)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 추가의 PdCl₂ (0.0576 mmol, 9.9 mg) 및 트리에틸아민 (0.128 mmol, 13.1 mg)을 첨가하였다. 45분 동안 교반한 후, 트리에틸실란 (0.250 mmol, 29 mg)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: CH₂Cl₂/메탄올 = 100/1)로 정제하여 2-벤질-6-에틸-피페리딘-4-일)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-카르밤산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 다음 반응에서 사용하였다. Boc 무수물 (0.09 mmol, 19 mg)을 수득한 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 11시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 정제용 TLC로 정제하여 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 라세미 혼합물 (3.5 mg, 3단계에서 9％)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 603 [M+1]⁺, 체류 시간 2.50분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 11의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 12: 5-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

2구 플라스크에서 5-벤질-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (22 mg, 0.04 mmol)를 0.25 mL의 무수 THF에 용해하였다. 용액을 -78 ℃에서 냉각하고, 이어서 LHMDS (0.05 mL, 0.05 mmol)를 교반하면서 적가하였다. 30분 후, 메틸 클로로포르메이트 (0.004 mL, 0.048 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온이 되게 하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (20 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 20 mL)로 추출하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물이 남았다. 수득한 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (40％ 수율)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 603 [M+1]⁺, 체류 시간 2.46분 (조건 A).

실시예 13: 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (라세미체)

DMF (1.5 mL) 중 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (125 mg, 0.162 mmol), 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25 중량％, 111 uL) 및 요오드화구리 (62 mg, 0.326 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (26 mg)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 653 [M+1]⁺, 체류 시간 5.65분 (조건 B).

다음 화합물을 실시예 13의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 14: 1-{2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-일}-2-시클로펜틸-에탄온 (라세미체)의 합성

1 mL의 DMF에 용해된 2-벤질-6-에틸-피페리딘-4-일)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 염산 염 (50 mg, 0.078 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (54.6 uL, 0.313 mmol) 및 시클로펜틸아세틸 클로라이드 (68 uL, 0.470 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 60 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC로 정제하여 1-{2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-일}-2-시클로펜틸-에탄온 (7.1 mg)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 711 [M+1]⁺, 체류 시간 2.75분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 14의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 15: 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-일-시클로헥실-메탄온 (라세미체)의 합성

1 mL의 DMF에 용해된 2-벤질-6-에틸-피페리딘-4-일)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 염산 염 (50 mg, 0.078 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (110 uL, 0.78 mmol) 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (41 uL, 0.313 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 마이크로파 반응기로 150 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC로 정제하여 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-일-시클로헥실-메탄온 (25 mg)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 711 [M+1]⁺, 체류 시간 2.73분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 15의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 16: (2S,4R,6R)-4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

아세토니트릴 (3 mL) 중 (5-브로모-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-((2S,4R,6R)-2,6-디에틸-피페리딘-4-일)-아민 (386 mg, 0.74 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (138 mg, 1.0 mmol) 및 이소프로필 클로로포르메이트 (0.11 mL, 1.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 100 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 (2S,4R,6R)-4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (396 mg, 80％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 519 [M+1]⁺, 체류 시간 6.00분 (조건 B).

실시예 17: 아세트산 4-{2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르보닐}-시클로헥실 에스테르의 합성

1 mL의 THF에 용해된 4-아세톡시-시클로헥산카르복실산 (73 mg, 0.392 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (143 uL, 1.69 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물에 2 mL의 DMF 중 2-벤질-6-에틸-피페리딘-4-일)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 염산 염 (50 mg, 0.078 mmol) 및 트리에틸아민 (110 uL, 0.78 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 마이크로파 반응기로 150 ℃에서 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 아세트산 4-{2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르보닐}-시클로헥실 에스테르 (2.7 mg)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 769 [M+1]⁺, 체류 시간 2.75분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 17의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 18: {2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-일}-(4-히드록시-시클로헥실)-메탄온의 합성

1 mL의 1,4-디옥산에 용해된 아세트산 4-{2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르보닐}-시클로헥실 에스테르 (4.3 mg, 0.00559 mmol)의 용액에 1 mL의 5 mol/L 염산을 실온에서 첨가하였다. 용액을 100 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하였다. 용매를 동결건조로 제거하여 {2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-일}-(4-히드록시-시클로헥실)-메탄온 (3.7 mg)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 727 [M+1]⁺, 체류 시간 2.64분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 18의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 19: 아세트산 4-{2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르보닐}-시클로헥실 에스테르의 합성

5 mL의 THF에 용해된 4-아세톡시-시클로헥산카르복실산 (753 mg, 4.05 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (1.48 mL, 20.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축하였다. 잔류물에 10 mL의 DMF 중 (2-벤질-6-에틸-피페리딘-4-일)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아민 (492 mg, 0.81 mmol) 및 트리에틸아민 (1.70 mL, 12.2 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 용액을 마이크로파 반응기로 150 ℃에서 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 아세트산 4-{2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르보닐}-시클로헥실 에스테르 (163 mg)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 776 [M+1]⁺, 체류 시간 2.39분 (조건 A).

실시예 20: 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-메톡시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (라세미체)의 합성

0.4 mL의 DMF 중 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10.9 mg, 0.018 mmol), Ag₂O (20.8 mg, 0.090 mmol) 및 요오도메탄 (11.2 uL, 0.180 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 정제용 TLC로 정제하여 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-메톡시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2 mg)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 619 [M+1]⁺, 체류 시간 2.56분 (조건 A).

실시예 21: 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-메틸카르바모일메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (라세미체)의 합성

THF (1 ml) 중 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-카르복시메틸-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (60 mg, 0.105 mmol)의 용액에 iPr₂NEt (0.02 ml, 0.116 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃로 냉각된 상기 용액에 ClCO₂iBu (0.015 ml, 0.116 mmol) 및 iPr₂NEt (0.02 ml, 116 mmol), 이어서 THF 중 2 M MeNH₂ (0.5 ml, 0.525 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 담황색 오일을 수득하였다. 조질의 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-메틸카르바모일메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다 (40 mg, 65％ 수율). ESI-MS m/z: 584 [M+1]⁺, 체류 시간 2.40분 (조건 A).

실시예 22: 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (라세미체)의 합성

1,2-디클로로에탄 중 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-카르복시메틸-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (15 mg, 0.026 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (6 mg, 0.034 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 피롤리딘 (0.011 ml, 0.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 정제용 TLC (4:1 EtOAc-Hex)로 바로 정제하여 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다 (16 mg, 97％ 수율). ESI-MS m/z: 624 [M+1]⁺, 체류 시간 2.56분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 22의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 23: 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-히드록시-3-메틸-부틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단일 부분입체이성질체, 라세미체)의 합성

-40 ℃에서 THF (1.5 ml) 중 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-옥소-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (22 mg, 0.040 mmol)의 용액에 2 M iPrMgCl (0.22 ml, 0.436 mmol)을 첨가하고, -40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물 혼합물을 정제용 TLC (3:1 헥산-EtOAc, 2회)로 정제하여 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-히드록시-3-메틸-부틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 2종의 부분입체이성질체 (보다 극성 8 mg, 덜 극성 3 mg)를 수득하였다; 극성 이성질체: ESI-MS m/z: 599 [M+1]⁺, 체류 시간 2.61분 (조건 A), 덜 극성 이성질체: ESI-MS m/z: 599 [M+1]⁺, 체류 시간 2.72분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 23의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 24: 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (라세미체)의 합성

THF (0.3 ml) 및 DMF (0.1 ml) 중 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9 mg, 0.015 mmol)의 용액에 NaH (1 mg, 0.015 mmol) 및 이어서 요오도메탄 (0.001 ml, 0.018 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하였다. 정제용 TLC (EtOAc 100％)로 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸을 무색 오일로 수득하였다 (5 mg, 54％ 수율). ESI-MS m/z: 607 [M+1]⁺, 체류 시간 2.23분 (조건 A).

실시예 25: 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (라세미체)의 합성

물 (0.017 ml, 0.117 mmol) 중 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-옥소-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (18 mg, 0.0324 mmol) 및 40％ 글리옥살의 혼합물에 메탄올 (1.5 ml) 중 7 N 암모니아를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가량의 글리옥살 (0.005 ml, 0.034 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 또다른 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축하고, 정제용 TLC (3％ MeOH-CH₂Cl₂)로 바로 정제하여 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (23 mg, 정량)를 수득하였다. ESI-MS m/z: 593 [M+1]⁺, 체류 시간 2.25분 (조건 A).

실시예 26: 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-히드록시-부트-3-이닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단일 부분입체이성질체, 라세미체)의 합성

0 ℃에서 THF (1 ml, 0.5 mmol) 중 에티닐마그네슘 브로마이드 및 THF (1 ml)의 용액에 THF (2 ml) 중 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-옥소-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 다시 0 ℃로 냉각하고, 또다른 분량의 에티닐마그네슘 브로마이드 (1 ml, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-히드록시-부트-3-이닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 부분입체이성질체 혼합물을 무색 포움으로 수득하였다 (255 mg, 정량). 이어서, 소량을 정제용 TLC로 정제하여 2종의 부분입체이성질체 (극성 부분입체이성질체: 7 mg, 덜 극성 부분입체이성질체: 8 mg)를 수득하였다. 극성 부분입체이성질체: ESI-MS m/z: 581 [M+1]⁺, 체류 시간 2.48분 (조건 A), 덜 극성 부분입체이성질체: ESI-MS m/z: 581 [M+1]⁺, 체류 시간 2.50분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 26의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 27: 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-이속사졸-3-일메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-이속사졸-5-일메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2종의 라세미 화합물의 혼합물)의 합성

에탄올 (1 ml) 중 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-옥소-부트-3-이닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (68 mg, 0.117 mmol)의 용액에 50％ 수성 히드록실아민 (0.155 ml, 2.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 염화메틸렌으로 2회 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하였다. 조질의 오일을 정제용 TLC (2:1 Hex-아세톤)로 정제하여 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-이속사졸-3-일메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-이속사졸-5-일메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 1:1 혼합물 (48 mg, 69％ 수율)을 수득하였다. ESI-MS m/z: 594 [M+1]⁺, 체류 시간 4.28분 (단일 피크, 조건 C).

실시예 28: 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (라세미체)의 합성

DMF (0.2 ml) 중 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(1H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (20 mg, 0.0337 mmol) 및 탄산칼륨 (9 mg, 0.0674 mmol)의 용액에 요오도에탄 (0.008 ml, 0.101 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 다시 요오도에탄 (0.1 ml, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 8시간 동안 가열하고, 이어서 물을 첨가하였다. 혼합물을 상 분리기를 사용하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 정제용 TLC (1:1 EtOAc-Hex)로 정제하여 하기 2종의 위치이성질체를 수득하였다: 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(1-에틸-1H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9.3 mg, 44％ 수율), ESI-MS m/z: 621 [M+1]⁺, 체류 시간 2.59분 (조건 A); 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-에틸-2H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.1 mg, 5％ 수율), ESI-MS m/z: 621 [M+1]⁺, 체류 시간 2.57분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 28의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 29: 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(1H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (라세미체)의 합성

에탄올 (2 ml) 중 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-옥소-부트-3-이닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (117 mg, 0.202 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물 (0.196 ml, 4.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 2회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하여 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(1H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 포움으로 수득하였다 (120 mg, 정량). ESI-MS m/z: 593 [M+1]⁺, 체류 시간 2.36분 (조건 A).

실시예 30: 4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(1-에틸-1H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (라세미체) 및 4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-에틸-2H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (라세미체)의 합성

-78 ℃에서 THF (3 ml) 중 트리메틸실릴아세틸렌 (0.236 ml, 1.70 mmol)의 용액에 0.8 M iPrMgBr (2.1 ml, 1.70 mmol), 및 이어서 THF (3 ml) 중 4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-옥소-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (430 mg, 0.848 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하여 조질의 알콜을 수득하였다. 0 ℃에서 염화메틸렌 (10 ml) 중 조질의 알콜의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.45 g, 3.42 mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 포화 수성 Na₂S₂O₄로 켄칭하고, 이어서 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO₃, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc-헥산)로 정제하여 4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-옥소-4-트리메틸실라닐-부트-3-이닐)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 무색 포움으로 수득하였다 (298 mg, 58％ 수율). ESI-MS m/z: 603 [M+1]⁺, 체류 시간 2.51분 (조건 A).

에탄올 (3.5 ml) 중 4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-옥소-4-트리메틸실라닐-부트-3-이닐)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (264 mg, 0.438 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물 (0.425 ml, 8.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(1H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 무색 포움으로 수득하였다 (243 mg, 정량). ESI-MS m/z: 545 [M+1]⁺, 체류 시간 2.10분 (조건 A).

0 ℃에서 THF (4.5 ml) 및 DMF (1.5 ml) 중 4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(1H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (243 mg, 0.446 mmol)의 용액에 NaH (21 mg, 약 0.147 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 이어서 요오도에탄 (0.071 ml, 0.892 mmol)을 첨가하고, 70분 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 5％ 수성 NaCl로 2회, 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 먼저 실리카겔 컬럼 크로마토그래피, 및 이어서 정제용 TLC (3％ MeOH-CH₂Cl₂)로 정제하여 하기 2종의 위치이성질체를 수득하였다: 4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(1-에틸-1H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (279 mg), ESI-MS m/z: 573 [M+1]⁺, 체류 시간 4.49분 (조건 C); 4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-에틸-2H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (18.2 mg), ESI-MS m/z: 573 [M+1]⁺, 체류 시간 4.38분 (조건 C).

실시예 31: 4-(3,5-디트리플루오로메틸-벤질-메톡시카르보닐-아미노)-2,6-트랜스-디이소프로필-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (라세미체)의 합성

CH₂Cl₂ (0.5 mL) 중 4-(3,5-디트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,6-디이소프로필-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.034 mmol, 18.6 mg) 및 DMAP (0.068 mmol, 8.2 mg)의 혼합물에 메틸클로로포르메이트 (0.068 mmol, 5 uL)를 실온에서 첨가하였다. 5시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 PTLC (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(3,5-디트리플루오로메틸-벤질-메톡시카르보닐-아미노)-2,6-트랜스-디이소프로필-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (17.3 mg, 57％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 569.00 [M+1]⁺, 체류 시간 2.71분 (조건 A).

실시예 32: 4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-트랜스-디이소프로필-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (라세미체)의 합성

N₂로 퍼징된 플라스크 내 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-트랜스-디이소프로필-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.24 mmol, 148 mg)의 혼합물에 DME 및 H₂O 중 Pd(PPh₃)₄ (0.05 mmol, 75 mg), 1-메틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (0.36 mmol, 75 mg), 탄산수소나트륨 (0.46 mmol, 40 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 수성층을 분리한 후, 유기층을 여과하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-트랜스-디이소프로필-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (107 mg, 72％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 621.94 [M+1]⁺, 체류 시간 2.59분 (조건 A).

실시예 33: 4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-푸란-3-일-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

1,2-디메톡시-에탄 (1 mL) 및 물 (0.4 mL) 중 4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.1 mmol, 59 mg), 2-푸란-3-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (0.15 mmol, 29 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.01 mmol, 11.5 mg) 및 탄산수소나트륨 (0.2 mmol, 17 mg)의 혼합물을 95 ℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 물을 첨가하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-푸란-3-일-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (34 mg, 59％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 579 [M+1]⁺, 체류 시간 2.60분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 33의 절차에 따라 제조하였다.

다음 화합물을 실시예 33의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 34: (2R,4R,6S)-4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-티아졸-2-일-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

질소하에 톨루엔 (2 mL) 중 (2S,4R,6R)-4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (100 mg, 0.17 mmol), 2-트리부틸스타나닐-티아졸 (64 uL, 0.20 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (20 mg, 0.017 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 2시간 동안, 이어서 130 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 수득한 잔류물 PTLC로 정제하여 (2R,4R,6S)-4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-티아졸-2-일-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (63 mg)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 596 [M+1]⁺, 체류 시간 2.59분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 34의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 35: (2R,4R,6S)-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디메틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

1,2-디메톡시-에탄 (1 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 (2R,4R,6S)-4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,6-디메틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (54 mg, 0.0958 mmol), 1-(테트라히드로-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (0.144 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.01 mmol, 11 mg) 및 탄산수소나트륨 (0.2 mmol, 20 mg)의 혼합물을 90 ℃로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 메탄올 중 2 M HCl을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 PTLC (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 (2R,4R,6S)-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디메틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (6 mg)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 551 [M+1]⁺, 체류 시간 2.29분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 35의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 36: (2R,4R,6S)-4-[(5-아미노-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

톨루엔 (4 mL) 중 (2R,4R,6S)-4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,6-디메틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (365 mg, 0.617 mmol), 벤즈히드릴리덴아민 (124 uL, 0.740 mmol), Pd₂(dba)₃ (56 mg, 0.0617 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드 (89 mg, 0.925 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 THF (4 mL)에 용해하고, 수성 2 M HCl (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각하였다. 혼합물에 수성 5 M NaOH를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 (2R,4R,6S)-4-[(5-아미노-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (253 mg)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 528 [M+1]⁺, 체류 시간 2.16분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 36의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 37: (2R,4R,6S)-4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-테트라졸-1-일-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

아세트산 (1 mL) 중 (2R,4R,6S)-4-[(5-아미노-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (74 mg, 0.140 mmol)의 혼합물에 트리에틸 오르토포르메이트 (35 uL, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 나트륨 아지드 (27 mg, 0.420 mmol)를 첨가하고, 80 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 (2R,4R,6S)-4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-테트라졸-1-일-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (70 mg)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 581 [M+1]⁺, 체류 시간 2.42분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 37의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 38: (2R,4R,6S)-4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-[1,2,4]트리아졸-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

피리딘 (1 mL) 중 (2R,4R,6S)-4-[(5-아미노-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (65 mg, 0.123 mmol), 1,2-디포르밀히드라진 (33 mg, 0.369 mmol), TMSCl (156 uL, 1.23 mmol) 및 트리에틸아민 (103 uL, 0.739 mmol)의 혼합물을 95 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 (2R,4R,6S)-4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-[1,2,4]트리아졸-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (51 mg)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 580 [M+1]⁺, 체류 시간 2.24분 (조건 A).

실시예 39: (2R,4R,6S)-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

톨루엔 (1 mL) 중 (2R,4R,6S)-4-[(5-아미노-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (74 mg, 0.140 mmol) 및 2-클로로에틸 이소시아네이트 (34 uL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 패드에 통과시키고, 여액을 감압하에 농축하였다. 수득한 물질을 DMF (1 mL)에 용해하고, 수소화나트륨 (오일 중 60％: 6 mg, 0.147 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 (2R,4R,6S)-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다; ESI-MS m/z: 597 [M+1]⁺, 체류 시간 2.33분 (조건 A).

실시예 40: 4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

1,4-디옥산 (0.3 mL) 중 4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.05 mmol, 30 mg), 옥사졸리딘-2-온 (0.05 mmol, 5 mg), 요오드화구리 (0.05 mmol, 10 mg), 트랜스-시클로헥산-1,2-디아민 (0.05 mmol, 6 mg) 및 탄산칼륨 (0.1 mmol, 14 mg)의 혼합물을 110 ℃로 가온하고, 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 수성 암모니아를 첨가하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (26 mg, 87％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 598 [M+1]⁺, 체류 시간 2.44분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 40의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 41: 2-벤질-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-히드록시-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (라세미체)의 합성

DMF (0.2 mL) 중 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.05 mmol, 32 mg), 2-브로모-에탄올 (0.15 mmol, 12 uL) 및 탄산칼륨 (0.3 mmol, 40 mg)의 혼합물을 60 ℃에서 20시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 2-벤질-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-히드록시-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (23 mg, 67％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 683 [M+1]⁺, 체류 시간 2.61분 (조건 A).

실시예 42: 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-메톡시카르보닐메톡시-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (라세미체)의 합성

DMF (0.2 mL) 중 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.05 mmol, 32 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60％ 오일 현탁액, 0.06 mmol, 24 mg)을 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 브로모-아세트산 메틸 에스테르 (0.15 mmol, 12 uL)를 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 수성 시트르산을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-메톡시카르보닐메톡시-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (25 mg, 70％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 711 [M+1]⁺, 체류 시간 2.67분 (조건 A).

실시예 43: 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-카르복시메톡시-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (라세미체)의 합성

THF (0.5 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-메톡시카르보닐메톡시-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.028 mmol, 20 mg)의 용액에 수성 수산화나트륨 (1 M, 0.085 mmol, 85 uL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 수성 염화수소 (1 N)를 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-카르복시메톡시-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (25 mg, 70％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 697 [M+1]⁺, 체류 시간 2.58분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 43의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 44: 2-벤질-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-히드록시-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (라세미체)의 합성

DMF (0.5 mL) 중 2-벤질-4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.12 mmol, 70 mg), 2-브로모-에탄올 (0.72 mmol, 50 uL) 및 탄산칼륨 (0.72 mmol, 100 mg)의 혼합물을 60 ℃에서 13시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 2-벤질-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-히드록시-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (56 mg, 74％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 635 [M+1]⁺, 체류 시간 2.56분 (조건 A).

실시예 45: 2-벤질-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메탄술포닐-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (라세미체)의 합성

THF (0.5 mL) 중 2-벤질-4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.05 mmol, 30 mg), 2-메틸술파닐-에탄올 (0.075 mmol, 7 uL) 및 중합체 지지된 트리페닐포스핀 (1.41 mmol/g, 0.1 mmol, 71 mg)의 혼합물에 DEAD (0.075 mmol, 34 uL)를 실온에서 첨가하고, 이어서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 2-벤질-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메틸술파닐-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (22 mg, 66％)를 수득하였다.

CH₂Cl₂ (1 mL) 중 2-벤질-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메틸술파닐-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.033 mmol, 22 mg)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, 3-클로로-벤젠카르보퍼옥소산 (0.13 mmol, 23 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 2-벤질-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메탄술포닐-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (21 mg, 92％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 697 [M+1]⁺, 체류 시간 2.58분 (조건 A).

실시예 46: 2-벤질-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (라세미체)의 합성

DMF (0.5 mL) 중 2-벤질-4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.12 mmol, 70 mg), 1-브로모-2-메톡시-에탄 (0.72 mmol, 50 uL), 요오드화나트륨 (0.12 mmol, 18 mg) 및 탄산칼륨 (0.72 mmol, 100 mg)의 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 2-벤질-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (7 mg, 9％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 649 [M+1]⁺, 체류 시간 2.72분 (조건 A).

실시예 47: 4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-히드록시-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

DMF (1 mL) 중 4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.12 mmol, 64 mg), 2-브로모-에탄올 (0.72 mmol, 50 uL) 및 탄산칼륨 (0.72 mmol, 100 mg)의 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-히드록시-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (61 mg, 89％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 573 [M+1]⁺, 체류 시간 2.60분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 47의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 48: 4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

THF (1 mL) 중 4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.1 mmol, 53 mg), 2-메톡시-에탄올 (0.15 mmol, 12 uL) 및 중합체 지지된 트리페닐포스핀 (1.41 mmol/g, 0.2 mmol, 142 mg)의 혼합물에 DEAD (0.15 mmol, 68 uL)를 실온에서 첨가하고, 이어서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여하여(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (51 mg, 88％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 587 [M+1]⁺, 체류 시간 2.70분 (조건 A).

실시예 49: 4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

THF (1 mL) 중 4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.1 mmol, 53 mg), 2-모르폴린-4-일-에탄올 (0.15 mmol, 18 uL) 및 중합체 지지된 트리페닐포스핀 (1.41 mmol/g, 0.2 mmol, 142 mg)의 혼합물에 DEAD (0.15 mmol, 68 uL)를 실온에서 첨가하고, 이어서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/EtOH)로 정제하여 4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (45 mg, 70％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 642 [M+1]⁺, 체류 시간 2.18분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 49의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 50: 2-벤질-4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(4-에톡시카르보닐-옥사졸-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

DMF (3 mL) 중 2-벤질-4-(4-에톡시카르보닐-옥사졸-2-일아미노)-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.63 mmol, 288 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60％ 오일 현탁액, 1.26 mmol, 50 mg)을 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1-브로모메틸-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤젠 (0.94 mmol, 155 uL)을 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 2-벤질-4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(4-에톡시카르보닐-옥사졸-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (178 mg, 43％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 650 [M+1]⁺, 체류 시간 2.75분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 50의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 51: 2-벤질-4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(4-히드록시메틸-옥사졸-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

THF (0.3 mL) 및 에탄올 (20 uL) 중 2-벤질-4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(4-에톡시카르보닐-옥사졸-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.03 mmol, 20 mg)의 용액에 수소화붕소리튬 용액 (2 M, THF 용액, 0.15 mmol, 75 uL)을 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 EtOAc를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃가 될 때까지 냉각하고, 이어서 수성 염화수소 (1 N)를 적가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 정제용 TLC (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 2-벤질-4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(4-히드록시메틸-옥사졸-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (11 mg, 63％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 608 [M+1]⁺, 체류 시간 2.46분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 51의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 52: 4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(4-메틸-옥사졸-2-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

아세토니트릴 (0.2 ml) 중 4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(4-히드록시메틸-옥사졸-2-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.05 mmol, 27 mg) 및 요오드화나트륨 (0.5 mmol, 75 mg)의 혼합물에 트리메틸실릴 클로라이드 (0.5 mmol, 63 uL)를 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 수성 나트륨 티오술페이트를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 정제용 TLC (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(4-메틸-옥사졸-2-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (5 mg, 21％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 516 [M+1]⁺, 체류 시간 2.12분 (조건 A).

실시예 53: 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

DMF 중 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-시아노-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.365 mmol, 180 mg) 및 염화암모늄 (1.83 mmol, 100 mg)의 혼합물에 나트륨 아지드 (1.825 mmol, 120 mg)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 염화암모늄 (1.83 mmol, 100 mg) 및 나트륨 아지드 (1.825 mmol, 120 mg)를 첨가하고, 60 ℃에서 9시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온이 될 때까지 냉각하고, 이어서 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH)로 정제하여 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (85 mg, 43％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 537 [M+1]⁺, 체류 시간 2.49분 (조건 A).

실시예 54: 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

아세토니트릴 (0.5 mL) 중 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.056 mmol, 30 mg) 및 아세트산 무수물 (0.28 mmol, 27 uL)의 용액을 마이크로파 반응기로 120 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (11 mg, 36％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 551 [M+1]⁺, 체류 시간 2.51분 (조건 A).

실시예 55: 4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

THF (1 mL) 중 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.1 mmol, 54 mg), 2-메톡시-에탄올 (0.15 mmol, 12 uL) 및 중합체 지지된 트리페닐포스핀 (1.41 mmol/g, 0.2 mmol, 142 mg)의 혼합물에 DEAD (0.15 mmol, 68 uL)를 실온에서 첨가하고, 이어서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (41 mg, 91％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 595 [M+1]⁺, 체류 시간 2.63분 (조건 A).

실시예 56: 4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

DMF (1 mL) 중 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.1 mmol, 54 mg), 2-브로모-에탄올 (0.5 mmol, 35 uL) 및 탄산칼륨 (0.5 mmol, 70 mg)의 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 이어서 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (49 mg, 84％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 581 [M+1]⁺, 체류 시간 2.51분 (조건 A).

실시예 57: 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

THF 중 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.28 mmol, 160 mg)의 용액에 THF (1.17 M, 1.4 mmol, 1.2 mL) 중 보란 테트라히드로푸란 착물을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온이 될 때까지 냉각하고, 이어서 메탄올을 0 ℃에서 첨가하고, 30분 동안 40 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/MeOH)로 정제하여 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (42 mg, 27％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 550 [M+1]⁺, 체류 시간 2.53분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 57의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 58: 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

메탄올 중 2-벤질-4-[(5-벤질옥시-피리미딘-2-일)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.41 mmol, 300 mg) 및 10％ 탄소상 팔라듐 (30 mg)의 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 생성된 용액을 감압하에 농축하여 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (250 mg, 95％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 639 [M+1]⁺, 체류 시간 2.59분 (조건 A).

실시예 59: 2-벤질-4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

디클로로메탄 중 2-벤질-4-[(5-벤질옥시-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.72 mmol, 490 mg)의 용액에 삼염화붕소 디클로로메탄 용액 (1 M, 1.1 mmol, 1.1 mL)을 0 ℃에서 첨가하고, 0 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 삼염화붕소 디클로로메탄 용액 (1 M, 1.1 mmol, 1.1 mL)을 0 ℃에서 첨가하고, 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 메탄올 (1 mL)을 0 ℃에서 적가하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 2-벤질-4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (417 mg, 98％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 591 [M+1]⁺, 체류 시간 5.34분 (조건 B).

다음 화합물을 실시예 59의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 60: 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-시클로프로필-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

1,2-디클로로에탄 (0.5 ml) 중 2-벤질-6-시클로프로필-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.152 mmol) 및 3,5-비스(-트리플루오로메틸)벤질아민 (45 mg, 0.167 mmol)의 혼합물에 아세트산 (0.1 mL, 1.74 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (64 mg, 0.30 mmol)을 N₂하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 이어서 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하고, 조 혼합물을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

THF (2.0 ml) 중 상기 조 혼합물 및 탄산칼륨 (41.4 mg, 0.3 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (0.023 mL, 0.3 mmol)를 N₂하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1일 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-시클로프로필-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (23 mg)를 25％의 수율 (2단계)로 수득하였다; ESI-MS m/z: 615 [M+1]⁺, 체류 시간 5.63분 (조건 B).

실시예 61: (2S,4R,6R)-4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-시아노-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

질소하에 DMF (2 mL) 중 (2S,4R,6R)-4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (120 mg, 0.20 mmol), 시안화아연 (23.5 mg, 0.20 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (12 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 (2S,4R,6R)-4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-시아노-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (100 mg)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 537 [M+1]⁺, 체류 시간 5.05분 (조건 B).

실시예 62: (2S,4R,6R)-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2H-테트라졸-5-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

DMF (1 mL) 중 (2S,4R,6R)-4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-시아노-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (87 mg, 0.16 mmol) 및 염화암모늄 (86 mg, 1.6 mmol)의 혼합물에 나트륨 아지드 (104 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 질소하에 100 ℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고, 여과하고, 디에틸 에테르와 헥산 (1:1) 혼합물로 세척하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 (2S,4R,6R)-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2H-테트라졸-5-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (82 mg)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 580 [M+1]⁺, 체류 시간 4.9분 (조건 B).

실시예 63: (2S,4R,6R)-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

아세트산 (3 mL) 중 (2S,4R,6R)-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-trityl-1H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (170 mg, 0.20 mmol)의 혼합물에 에틸 아세테이트 중 4 M HCl을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 (2S,4R,6R)-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (30 mg)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 579 [M+1]⁺, 체류 시간 4.11분 (조건 B).

실시예 64: (2S,4R,6R)-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

DMF (0.5 mL) 중 (2S,4R,6R)-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (30 mg, 0.05 mmol), 이소프로필 요오다이드 (15 uL, 0.15 mmol) 및 탄산칼륨 (14 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 감압하에 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 (2S,4R,6R)-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (8.4 mg)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 621 [M+1]⁺, 체류 시간 2.59분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 64의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 65: (2S,4R,6R)-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

디클로로메탄 (4 mL) 중 (2S,4R,6R)-4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-티오모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (80 mg, 0.13 mmol)의 용액에 mCPBA (2.4 g, 0.31 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 PTLC (NH 실리카)로 정제하여 (2S,4R,6R)-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (3.87 mg)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 646 [M+1]⁺, 체류 시간 2.02분 (조건 A).

실시예 66: 2-벤질-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(4-카르복시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (라세미체)의 합성

EtOH 및 THF의 1:1 혼합물 중 2-벤질-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(4-에톡시카르보닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (35 mg, 0.05 mmol) 및 수성 1 M NaOH 용액 (125 uL, 0.125 mmol)의 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 1 M HCl 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 2-벤질-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(4-카르복시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (26 mg)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 750 [M+1]⁺, 체류 시간 2.39분 (조건 A).

다음 화합물을 실시예 66의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 67: (2S,4S,6R)-2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (거울상이성질체)의 제조

정제용 SFC (컬럼: OCI 7 um, 21.2 x 250 mm; 유속: 50 g/분; 이동상: CO₂, 10％ DMME/IPA 100:7 등용매)를 사용하여 라세미체 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 (2S,4S,6R)-2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 단리하였다; ESI-MS m/z: 602 [M+1]⁺, 체류 시간 2.57분 (조건 A), 5.16분 (조건 D).

실시예 68: (2S,4S,6R)-2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (거울상이성질체)의 제조

정제용 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 AD 20 um 5 x 5 cm; 유속: 100 ml/분; 이동상: n-헥산/IPA 95:5)를 사용하여 라세미체 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 (2S,4S,6R)-2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 단리하였다; ESI-MS m/z: 708 [M+1]⁺, 체류 시간 2.57분 (조건 A), 8.06분 (조건 E).

실시예 69: (2S,4S,6S)-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디이소프로필-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (거울상이성질체)의 제조

정제용 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 AD 20 um 5 x 50 cm; 유속: 70 ml/분; 이동상: 헵탄/2-프로판올 90:10)를 사용하여 라세미체 4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디이소프로필-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로부터 (2S,4S,6S)-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디이소프로필-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 단리하였다; ESI-MS m/z: 621 [M+1]⁺, 체류 시간 2.59분 (조건 A), 16.2분 (조건 F).

실시예 70: (2S,4R,6S)-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디이소프로필-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (거울상이성질체)의 제조

정제용 키랄 HPLC (컬럼: 키랄팩 AD 20 um 5 x 50 cm; 유속: 70 ml/분; 이동상: 헵탄/2-프로판올 90:10)를 사용하여 라세미체 4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디이소프로필-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로부터 (2S,4R,6S)-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디이소프로필-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 단리하였다; ESI-MS m/z: 621 [M+1]⁺, 체류 시간 2.59분 (조건 A), 9.91분 (조건 F).

실시예 71, 출발 물질의 제조를 다음과 같이 수행할 수 있다.

1) 2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

-35 ℃로 냉각된 건조 THF (1 L) 중 4-아미노피페리딘 (15.6 g, 143 mmol)의 용액에 ClCO₂Ph (22.7 g, 144 mmol)를 첨가하였다. 슬러리를 1시간 동안 교반한 후, EtMgBr (150 mL, 150 mmol)을 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 10 ℃로 가온하고, 이어서 H₂O로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 Et₂O (1 L)로 2회 추출하고, 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 용매를 감압하에 제거하였다. -78 ℃에서 건조 THF (500 mL) 중 생성된 무색 오일의 용액에 t-BuOK (64 g, 572 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 Et₂O로 희석하고, 얼음으로 켄칭하고, 분배하고, 유기층을 1.5 N 수성 NaOH 및 이어서 염수로 3회 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 담황색 오일로 수득하였다 (27.8 g, 86％ 수율); ESI-MS m/z: 226 [M+1]⁺, 체류 시간 1.64분 (조건 A).

다음 물질을 상기 절차에 따라 제조하였다.

2) 2-벤질-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르의 합성

N₂로 퍼징된 플라스크 내 CuI (1.0 mmol, 190.5 mg)에 EtMgBr (1.0 mmol, 1.2 ml) 중 0.86 M 테트라히드로푸란 용액을 -78 ℃에서 첨가하였다. 상기 현탁액을 10분 동안 교반한 후, BF₃ㆍEt₂O (0.5 mmol, 70.6 mg)를 첨가하고, 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 상기 현탁액에 2-벤질-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (0.5 mmol, 160.7 mg) 중 테트라히드로푸란 용액 (3.8 ml)을 -78 ℃에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 서서히 실온으로 가온하고, 13시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc = 4/1)로 정제하여 2-벤질-6-에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (57 mg, 32％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 352 [M+1]⁺, 체류 시간 2.12분 (조건 A).

1,2-디클로로에탄 (0.3 ml) 중 2-벤질-6-에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (0.16 mmol, 57.0 mg) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (0.2 mmol, 48.6 mg)의 용액에 아세트산 (0.2 mmol, 12 mg) 및 NaBH(OAc)₃ (0.4 mmol, 84.8 mg)을 N₂하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 교반하고, 이어서 수성 1 N NaOH를 사용하여 약 pH 10으로 염기성화하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc = 4:1)로 정제하여 2-벤질-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (47.4 mg, 51％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 579 [M+1]⁺, 체류 시간 2.01분 (조건 A).

3) 2,6-디에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (라세미체)의 합성

N₂로 퍼징된 플라스크 내 CuI (0.82 mmol, 156 mg)에 EtMgBr (0.82 mmol, 0.82 ml) 중 1.00 M 테트라히드로푸란 용액을 -78 ℃에서 첨가하였다. 상기 현탁액을 30분 동안 교반한 후, BF₃ㆍEt₂O (0.41 mmol, 57.9 mg)를 첨가하고, 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 상기 현탁액에 2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.41 mmol, 92.7 mg) 중 테트라히드로푸란 용액 (3.3 mL)을 -78 ℃에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후, -40 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc = 10/1)로 정제하고, 라세미체 2,6-디에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 시스 및 트랜스 이성질체를 분리하였다 (시스: 50 mg, 50％, ESI-MS m/z: 200 [M-tBu+2]⁺, 체류 시간 3.51분; 트랜스: 13 mg, 13％, ESI-MS m/z: 200 [M-^tBu+2]⁺, 체류 시간 3.53분 (조건 A)).

다음 물질을 상기 절차에 따라 제조하였다.

4) 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2,6-시스-이성질체)의 합성

1,2-디클로로에탄 (0.5 ml) 중 (시스)-2,6-디에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.21 mmol, 53 mg) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (0.25 mmol, 61.3 mg)의 라세미 혼합물의 용액에 아세트산 (0.25 mmol, 15 mg) 및 NaBH(OAc)₃ (0.42 mmol, 89 mg)을 N₂하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 이어서 수성 1 N NaOH를 사용하여 대략 pH 10으로 염기성화하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하고, 정제용 TLC (용리액: 헥산/EtOAc = 2:1) 상에서 정제하여 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (20.8 mg, 20％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 483 [M+1]⁺, 체류 시간 1.92분 (조건 A).

5) 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2,6-트랜스-이성질체, 라세미체)의 합성

1,2-디클로로에탄 (0.1 ml) 중 (트랜스)-2,6-디에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.052 mmol, 13.3 mg) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (0.062 mmol, 15.1 mg)의 라세미 혼합물의 용액에 아세트산 (0.062 mmol, 3.7 mg) 및 NaBH(OAc)₃ (0.104 mmol, 22 mg)을 N₂하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 이어서 수성 1 N NaOH를 사용하여 대략 pH 10으로 염기성화하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액: 헥산/EtOAc = 2:1) 상에서 정제하여 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 라세미 혼합물 (8.6 mg, 34％)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 483 [M+1]⁺, 체류 시간 1.93분 (조건 A).

6) (2S,3R,4S,6R)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,6-디에틸-3-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2,6-시스-이성질체, 라세미체)의 합성

톨루엔 (7 ml) 중 (2S,3S,6R)-2,6-디에틸-3-메틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.193 mmol, 52 mg) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (0.21 mmol, 66 mg)의 라세미 혼합물의 용액에 BF₃OEt를 첨가하고, 130 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 감압하에 톨루엔을 제거한 후, 잔류물을 메탄올 (2 mL)에 용해하였다. 상기 혼합물에 NaBH₄ (6.1 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여 (2S,3R,4S,6R)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,6-디에틸-3-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 라세미 혼합물 (14 mg)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 497 [M+1]⁺, 체류 시간 2.19분 (조건 A).

7) 2-벤질-4-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

N₂로 퍼징된 플라스크 내 CuI (83.6 mmol, 15.9 g)에 THF 중 1.00 M EtMgBr (83.6 mmol, 83.6 ml)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 상기 현탁액을 10분 동안 교반한 후, BF₃ㆍEt₂O (41.8 mmol, 5.9 g)를 첨가하고, 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 상기 현탁액에 2-벤질-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (41.8 mmol, 12.0 g) 중 테트라히드로푸란 용액 (125.4 ml)을 -78 ℃에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 2-벤질-6-에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.19 g, 62％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 262 [M-tBu+1]⁺, 체류 시간 2.14분 (조건 A).

1,2-디클로로에탄 (65 ml) 중 2-벤질-6-에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (25.8 mmol, 8.19 g) 및 벤질아민 (28.4 mmol, 3.04 g)의 용액에 아세트산 (28.4 mmol, 1.76 g) 및 NaBH(OAc)₃ (51.6 mmol, 10.9 g)을 N₂하에 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 수성 1 N NaOH를 사용하여 대략 pH 10으로 염기성화하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 2-벤질-4-벤질아미노-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9.55 g, 91％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 409 [M+1]⁺, 체류 시간 1.85분 (조건 A).

플라스크를 MeOH (94 ml) 중 2-벤질-4-벤질아미노-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (23 mmol, 9.4 g)의 용액으로 충전하고, 이어서 질소로 퍼징하였다. 상기 용액에 탄소상 10％ Pd (50％ 습윤) (2.3 mmol, 940 mg)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 플라스크를 수소로 퍼징하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안, 및 이어서 40 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하였다. 4-아미노-2-벤질-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.8 g, 93％)를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다; ESI-MS m/z: 319 [M+1]⁺, 체류 시간 2.88분 (조건 B).

DMF (0.3 ml) 중 4-아미노-2-벤질-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.1 mmol, 31.9 mg), 5-브로모-2-클로로피리미딘 (0.15 mmol, 29.0 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mmol, 25.8 mg)의 용액을 120 ℃로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 SiO₂로 켄칭하고, 실리카겔 패드에 통과시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 2-벤질-4-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (36 mg, 76％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 475 [M+1]⁺, 체류 시간 2.40, 2.45분 (조건 B).

다음 물질을 상기 절차에 따라 제조하였다.

8) 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2,4-시스 및 2,4-트랜스 이성질체)의 합성

-45 ℃로 냉각된 THF 중 4-메톡시피리딘 (12 mmol, 1.31 g)의 용액에 페닐 클로로포르메이트 (12.1 mmol, 1.89 g)를 질소하에 첨가하였다. 용액을 -25 ℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. -45 ℃에서 냉각된 상기 용액에 THF (12.5 mmol, 50 ml) 중 0.25 M p-플루오로벤질마그네슘 브로마이드의 용액을 서서히 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음 및 이어서 H₂O로 켄칭하고, Et₂O로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물에 THF (100 ml)를 첨가하고, 용액을 -45 ℃로 냉각하고, tBuOK (48 mmol, 5.39 g)를 첨가하였다. 용액을 서서히 실온으로 가온하고, 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 및 이어서 H₂O로 켄칭하고, Et₂O로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 1 N NaOH로 3회, 및 이어서 수성 1 N HCl로 3회 세척하였다. 혼합물을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc 이어서 MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 2-(4-플루오로-벤질)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4％, 150 mg)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 306 [M+1]⁺, 체류 시간 1.97분 (조건 A).

N₂로 퍼징된 플라스크 내 CuI (0.556 mmol, 106 mg)에 EtMgBr (0.556 mmol, 0.556 ml) 중 1.00 M 테트라히드로푸란 용액을 -78 ℃에서 첨가하였다. 상기 현탁액을 15분 동안 교반한 후, BF₃ㆍEt₂O (0.278 mmol, 39.2 mg)를 첨가하고, 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 상기 현탁액에 2-(4-플루오로-벤질)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.278 mmol, 93.4 mg) 중 테트라히드로푸란 용액 (0.2 ml)을 -78 ℃에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 2-에틸-6-(4-플루오로-벤질)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (63.8 mg, 68％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 280 [M-tBu+2]⁺, 체류 시간 2.14분 (조건 A).

1,2-디클로로에탄 (0.4 ml) 중 2-에틸-6-(4-플루오로-벤질)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.19 mmol, 63.8 mg) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (0.266 mmol, 64.7 mg)의 용액에 아세트산 (0.266 mmol, 16 mg) 및 NaBH(OAc)₃ (0.40 mmol, 84.8 mg)을 N₂하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 22시간 동안 교반하고, 이어서 수성 1 N NaOH를 사용하여 대략 pH 10으로 염기성화하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 라세미 혼합물을 수득하였다 (2,4-시스 이성질체: 35.3 mg, 33％, ESI-MS m/z: 563 [M+1]⁺, 체류 시간 2.03분 (조건 A); 2,4-트랜스 이성질체: 14.0 mg, 13％, ESI-MS m/z: 563 [M+1]⁺, 체류 시간 2.04분 (조건 A)).

다음 물질을 상기 절차에 따라 제조하였다.

9) 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

7.5 mL의 메탄올 및 7.5 mL의 디클로로에탄 중 2-에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 4.4 mmol), 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (1.4 g, 4.84 mmol), 티타늄 이소프로폭시드 (촉매, 3 방울)의 용액을 NaBH₄ (183 mg, 4.84 mmol)와 함께 실온에서 6시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 여과하고, 상기 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 이어서 농축하여 1.7 g (76％)의 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다; ESI-MS m/z: 455 [M+1]⁺, 체류 시간 1.75분 (조건 A).

10) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-에틸-피페리딘-4-일)-카르밤산 메틸 에스테르의 합성

N₂하에 2 mL의 에틸 아세테이트 중 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 2.3 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 (10 mL, 40 mmol) 중 4 N HCl을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축한 후, 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 이어서 농축하여 0.8 g (84％)의 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-에틸-피페리딘-4-일)-카르밤산 메틸 에스테르를 수득하였다; ESI-MS m/z: 413 [M+1]⁺, 체류 시간 1.67분 (조건 A).

11) 5-벤질-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

2-에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (610 mg, 2.7 mmol), 피롤리딘 (287 mg, 4.0 mmol) 및 5 mL의 톨루엔의 혼합물을 딘-스탁 장치를 이용하여 밤새 환류하였다. 상기 혼합물을 증발시켜 어두운 색의 잔류물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. 상기 어두운 색의 잔류물에 벤질 브로마이드 (2 mL, 17 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 (40 mL)으로 반응을 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물로 용리하면서 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-벤질-2-에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 20％의 수율로 수득하였다; ESI-MS m/z: 262 [M-55]⁺, 체류 시간 2.10분 (조건 A).

0.5 mL의 아세트산, 1 mL의 메탄올 및 1 mL의 테트라히드로푸란 중 5-벤질-2-에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (127 mg, 0.4 mmol), 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (117 mg, 0.484 mmol), 티타늄 이소프로폭시드 (촉매, 3 방울)의 용액을 NaBH₄ (18 mg, 0.484 mmol)와 함께 실온에서 1일 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 이어서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 수득한 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물로 용리하면서 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-벤질-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 15％의 수율로 수득하였다; ESI-MS m/z: 545 [M+1]⁺, 체류 시간 2.00분 (조건 A).

12) 4-(4-브로모-페닐아미노)-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

1,2-디클로로에탄 (0.8 mL) 중 2-에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (114 mg, 0.5 mmol), p-브로모아닐린 (95 mg, 0.55 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (111 mg, 0.525 mmol) 및 아세트산 (34 μL, 0.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (111 mg, 0.525 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. pH 10이 될 때까지 수성 1 N 수산화나트륨 용액을 사용하여 혼합물을 염기성화하고, 이어서 1,2-디클로로에탄으로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/4)로 정제하여 93 mg의 4-(4-브로모-페닐아미노)-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다; ESI-MS m/z: 383 [M+1]⁺, 체류 시간 2.18분 (조건 A).

13) 4-시클로헥실아미노-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

1,2-디클로로에탄 (0.8 mL) 중 2-에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (114 mg, 0.5 mmol), 시클로헥실아민 (63 μL, 0.55 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (111 mg, 0.525 mmol) 및 아세트산 (34 μL, 0.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (111 mg, 0.525 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. pH 10이 될 때까지 수성 1 N 수산화나트륨 용액을 사용하여 혼합물을 염기성화하고, 이어서 1,2-디클로로에탄으로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 메탄올/디클로로메탄 = 1/10)로 정제하여 124 mg의 4-시클로헥실아미노-2-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다; ESI-MS m/z: 311 [M+1]⁺, 체류 시간 1.63분 (조건 A).

14) (3-클로로메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-디메틸아민의 합성

메탄올 (30 mL) 중 5-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (2.35 g, 10 mmol) 및 H₂SO₄ (53 μL, 1 mmol)의 용액을 환류 온도로 가온하고, 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 포화 수성 NaHCO₃을 사용하여 중성화하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 3-니트로-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (2.15 g, 86％)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

에탄올 (40 ml) 중 3-니트로-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (8.6 mmol, 2.15 g) 및 염화주석 이수화물 (25.8 mmol, 5.82 g)의 용액을 60 ℃로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 포화 수성 NaHCO₃을 사용하여 중성화하였다. 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 3-아미노-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (74％, 1.4 g)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 220 [M+1]⁺, 체류 시간 1.81분 (조건 A).

0 ℃로 냉각된 THF (5 mL) 중 수소화리튬알루미늄 (4 mmol, 152 mg)의 현탁액에 THF (1 mL) 중 3-아미노-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (2 mmol, 438 mg)의 용액을 질소하에 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 디에틸 에테르 (6 mL)를 첨가하고, 이어서 황산나트륨 10수화물 및 염수로 켄칭하였다. 경사분리 후, 용액을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 (3-아미노-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 (정량적 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다; ESI-MS m/z: 192 [M+1]⁺, 체류 시간 1.30분 (조건 A).

아세토니트릴 (2.5 ml) 중 (3-아미노-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 (1 mmol, 191 mg) 및 37％ 수성 포름알데히드 (5 mmol, 372 uL)의 용액에 아세트산 (5.5 mmol, 315 uL) 및 NaBH(OAc)₃ (0.40 mmol, 84.8 mg)을 질소하에 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 수성 1 N NaOH를 사용하여 대략 pH 10으로 염기성화하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 (3-디메틸아미노-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 (128 mg, 58％)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 220 [M+1]⁺, 체류 시간 1.55분 (조건 A).

0 ℃로 냉각된 디클로로메탄 (1 mL) 중 (3-디메틸아미노-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 (0.15 mmol, 33 mg)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.3 mmol, 21 uL)를 질소하에 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 (3-클로로메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-디메틸아민 (정량)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 238 [M+1]⁺, 체류 시간 2.14분 (조건 A).

15) 1-브로모메틸-3-메톡시-5-트리플루오로메틸-벤젠의 합성

DMF (50 mL) 중 3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.03 g, 5 mmol) 및 K₂CO₃ (2.07 g, 15 mmol)의 용액에 요오드화메틸 (1.09 mL, 17.5 mmol)을 첨가하고, 40 ℃로 가온하고, 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 3-메톡시-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.11 g, 95％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 235 [M+1]⁺, 체류 시간 2.06분 (조건 A).

0 ℃로 냉각된 THF 중 수소화리튬알루미늄 (9.48 mmol, 360 mg)의 현탁액에 THF 중 3-메톡시-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (4.74 mmol, 1.11 g)의 용액을 질소하에 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 디에틸 에테르를 첨가하고, 이어서 황산나트륨 10수화물 및 염수로 켄칭하였다. 경사분리 후, 용액을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 (3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 (960 mg, 98％)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

0 ℃로 냉각된 디클로로메탄 (10 mL) 중 (3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 (1 mmol, 206 mg) 및 트리페닐포스핀 (1.5 mmol, 392 mg)의 용액에 NBS (1.5 mmol, 266 mg)를 질소하에 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 1-브로모메틸-3-메톡시-5-트리플루오로메틸-벤젠 (245 mg, 91％)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 189 [M-Br+1]⁺, 체류 시간 1.76분 (조건 A).

16) 1-브로모메틸-3-메탄술포닐-5-트리플루오로메틸-벤젠의 합성

THF (8 mL) 중 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (5 mmol, 1.35 g)의 용액에 THF (16 mmol, 16 mL) 중 1 M 보란을 질소하에 첨가하였다. 상기 용액을 65 ℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 포화 수성 NaHCO₃에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 (3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 (418 mg, 69％)을 수득하였다.

DMSO (4 mL) 중 (3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 (2 mmol, 613 mg), L-프롤린 나트륨 염 (0.4 mmol, 55 mg), 요오드화구리 (0.2 mmol, 38 mg)의 용액에 나트륨 메탄술피네이트 (2.4 mmol, 245 mg)를 질소하에 첨가하였다. 상기 용액을 95 ℃로 가온하고, 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 (3-메탄술포닐-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 (418 mg, 69％)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 255 [M+1]⁺, 체류 시간 1.64분 (조건 A).

0 ℃로 냉각된 디클로로메탄 (8 mL) 중 (3-메탄술포닐-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 (0.8 mmol, 203 mg) 및 트리페닐포스핀 (1.2 mmol, 315 mg)의 용액에 NBS (1.2 mmol, 214 mg)를 질소하에 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 물을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 1-브로모메틸-3-메탄술포닐-5-트리플루오로메틸-벤젠 (228 mg, 90％)을 수득하였다.

17) 1-(3-브로모메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸의 합성

아세트산 (1.6 mL) 중 (3-아미노-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 (210 mg, 1.1 mmol)의 용액에 트리에틸오르토아세테이트 (282 μL, 1.54 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 75 ℃로 가온하고, 45분 동안 교반한 후, 나트륨 아지드 (215 mg, 3.3 mmol)를 75 ℃에서 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하였다. 1 N 수성 NaOH를 사용하여 혼합물을 대략 pH 10으로 염기성화한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 [3-(5-메틸-테트라졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-메탄올 (94 mg, 33％)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 259 [M+1]⁺, 체류 시간 1.70분 (조건 A).

0 ℃로 냉각된 디클로로메탄 (2.5 mL) 중 [3-(5-메틸-테트라졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-메탄올 (0.23 mmol, 60 mg) 및 트리페닐포스핀 (0.35 mmol, 92 mg)의 용액에 NBS (0.35 mmol, 62 mg)를 질소하에 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 물을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 1-(3-브로모메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸 (72 mg, 96％)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 320 [M+1]⁺, 체류 시간 2.08분 (조건 A).

18) 1-브로모메틸-3-클로로-5-트리플루오로메톡시-벤젠의 합성

0 ℃로 냉각된 디클로로메탄 (10 mL) 중 (3-클로로-5-트리플루오로메톡시-페닐)-메탄올 (1 mmol, 226 mg) 및 트리페닐포스핀 (1.5 mmol, 392 mg)의 용액에 NBS (1.5 mmol, 266 mg)를 질소하에 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 물을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 1-브로모메틸-3-클로로-5-트리플루오로메톡시-벤젠 (257 mg, 89％)을 수득하였다.

19) 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-시클로헥실메틸-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2,4,6-시스 이성질체)의 합성

-40 ℃로 냉각된 THF (75 mL) 중 4-메톡시피리딘 (9.6 mmol, 1.05 g)의 용액에 페닐 클로로포르메이트 (10.6 mmol, 1.33 mL)를 질소하에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, THF (10.08 mmol) 중 0.7 M 시클로헥실메틸마그네슘 브로마이드의 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음 및 이어서 H₂O으로 켄칭하고, Et₂O로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물에 THF (30 ml)를 첨가하고, 용액을 -78 ℃로 냉각하고, tBuOK (38.4 mmol, 4.3 g)를 첨가하였다. 용액을 서서히 실온으로 가온하였다. 혼합물을 얼음 및 이어서 H₂O로 켄칭하고, Et₂O로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 1 N NaOH로 3회 및 수성 1 N HCl로 3회 세척하였다. 혼합물을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-시클로헥실메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (15％, 0.43 g)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 294 [M+1]⁺, 체류 시간 2.29분 (조건 A).

N₂로 퍼징된 플라스크 내 CuI (1.0 mmol, 191 mg) 및 THF (4 mL)에 EtMgBr (1.0 mmol, 1.0 ml) 중 1.00 M 테트라히드로푸란 용액을 -78 ℃에서 첨가하였다. 상기 현탁액을 10분 동안 교반한 후, BF₃ㆍEt₂O (1.0 mmol, 1.0 mg)를 첨가하고, 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 상기 현탁액에 2-시클로헥실메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.5 mmol, 119.7 mg) 중 테트라히드로푸란 용액 (5 mL)을 -78 ℃에서 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 시스-2-시클로헥실메틸-6-에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (108 mg, 67％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 268 [M-tBu+2]⁺, 체류 시간 2.44분 (조건 A).

1,2-디클로로에탄 (0.4 ml) 중 시스-2-시클로헥실메틸-6-에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.21 mmol, 68 mg) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (0.25 mmol, 60.8 mg)의 용액에 아세트산 (0.25 mmol, 13.7 uM) 및 NaBH(OAc)₃ (0.42 mmol, 89 mg)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 7.5시간 동안 교반하고, 이어서 수성 1 N NaOH를 사용하여 대략 pH 10으로 염기성화하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 합한 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-시클로헥실메틸-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 라세미 혼합물 (2,4,6-시스 이성질체: 88.0 mg, 76％)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 551 [M+1]⁺, 체류 시간 2.21분 (조건 A).

20) 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2,4,6-시스 이성질체)의 합성

-40 ℃로 냉각된 THF (390 mL) 중 4-메톡시피리딘 (100 mmol, 10 mL)의 용액에 페닐 클로로포르메이트 (105 mmol, 13 mL)를 질소하에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, THF (110 mmol) 중 1.0 M 벤질메틸마그네슘 브로마이드의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 -40 ℃로 냉각하고, tBuOK (250 mmol, 28.1 g)를 첨가하였다. 용액을 서서히 실온으로 가온하고, 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 및 이어서 H₂O로 켄칭하고, Et₂O로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 1 N NaOH로 3회 및 이어서 수성 1 N HCl로 3회 세척하였다. 혼합물을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 패드에 통과시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

N₂로 퍼징된 플라스크 내 CuI (98.8 mmol, 18.8 g) 및 THF (200 mL)에 비닐마그네슘 브로마이드 (98.8 mmol, 98.8 ml) 중 1.00 M 테트라히드로푸란 용액을 -60 ℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 현탁액을 15분 동안 교반한 후, BF₃ㆍEt₂O (49.4 mmol, 6.2 mL)을 첨가하고, 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 상기 현탁액에 조 생성물의 테트라히드로푸란 용액 (200 mL)을 -40 ℃에서 첨가한 후, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-벤질-4-옥소-6-비닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 부분입체이성질체 혼합물 (4.29 g, 2단계에서 14％)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 260 [M-tBu+2]⁺, 체류 시간 2.17분 (조건 A).

2-벤질-4-옥소-6-비닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (13.6 mmol, 4.29 g), 앰버리스트(Amberlyst, 등록상표) 15 (680 mg), 트리에틸 오르토포르메이트 (109 mmol, 18 mL), 에틸렌 글리콜 (136 mmol, 7.5 mL)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 앰버리스트 (등록상표) 15 (136 mg)와 함께 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실리카겔 패드에 통과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합물을 0.1 M 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 7-벤질-9-비닐-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 부분입체이성질체 혼합물 (4.72 g, 97％)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 304 [M-tBu+2]⁺, 체류 시간 2.33분 (조건 A).

-78 ℃에서 메탄올 (70 mL) 중 7-벤질-9-비닐-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (13.1 mmol, 4.72 g) 및 NaHCO₃ (26.2 mmol, 2.20 g)의 혼합물에 O₂ 중 O₃ (100 NL/시간, 60v)을 1시간 동안 첨가하였다. 30분 동안 O₂를 유동시킨 후, 디메틸술피드 (78.6 mmol, 5.8 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물에 K₂CO₃ (15.7 mmol, 2.17 g)을 첨가하고, 11시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고, 유기 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NH₄Cl 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 7-벤질-9-포르밀-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 부분입체이성질체 혼합물 (2.06 g, 44％)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 306 [M-tBu+2]⁺, 체류 시간 2.18분 (조건 A).

0 ℃에서 메탄올 (30 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL) 중 7-벤질-9-포르밀-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.0 mmol, 1.08 g)의 혼합물에 NaBH₄ (9.0 mmol, 340 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 7-벤질-9-히드록시메틸-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 부분입체이성질체 혼합물 (890 mg, 82％)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 364 [M+1]⁺, 체류 시간 3.73분 (2,6-시스), 3.85분 (2,6-트랜스) (조건 B).

아세톤 (25 mL) 및 물 (5 mL) 중 7-벤질-9-히드록시메틸-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.45 mmol, 890 mg) 및 앰버리스트 (등록상표) 15 (2.9 g)의 혼합물을 60 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 60 ℃에서 2일 동안 교반하고, 여과하였다. 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 세척한 후, 수집한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트와 혼합하고, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 패드 (용리액: 디클로로메탄/메탄올)에 통과시켜 조 생성물 (360 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

디클로로에탄 (5 mL) 중 조 생성물 (360 mg), 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (1.70 mmol, 413 mg) 및 아세트산 (1.70 mmol, 93 uL)의 혼합물에 NaBH(OAc)₃ (3.40 mmol, 721 mg)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 13시간 동안 교반하고, 이어서 수성 1 M NaOH로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올, 이어서 n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 시스-2-벤질-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-6-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (216 mg, 2단계에서 11％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 547 [M+1]⁺, 체류 시간 3.73분 (조건 B).

THF (0.5 mL) 중 2-벤질-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-6-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.05 mmol, 28.0 mg) 및 K₂CO₃ (0.50 mmol, 69 mg)의 혼합물에 메틸클로로포르메이트 (0.15 mmol, 10.6 uL)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (17.3 mg, 57％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 605 [M+1]⁺, 체류 시간 2.41분 (조건 A).

21) 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-((R)-히드록시-페닐-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2,4,6-시스 이성질체)의 합성

THF (20 mL) 중 CuI (10.0 mmol, 1.90 g)에 THF (10.0 mmol, 10 mL) 중 1 M 비닐마그네슘 브로마이드를 질소하에 -78 ℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물에 BF₃ㆍEt₂O (5.0 mmol, 624 uL), 및 이어서 THF (20 mL) 중 2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.0 mmol, 1.13 g)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-에틸-6-이소프로페닐-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 부분입체이성질체 혼합물 (1.15 g, 91％)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 198 [M-tBu+2]⁺, 체류 시간 2.06분 (조건 A).

2-에틸-6-이소프로페닐-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (17.4 mmol, 4.41 g), 앰버리스트 (등록상표) 15 (1 g), 트리에틸 오르토포르메이트 (122 mmol, 20.3 mL), 에틸렌 글리콜 (174 mmol, 9.6 mL)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실리카겔 패드에 통과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 수집한 용액을 0.1 M 수성 HCl 및 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 7-에틸-9-이소프로페닐-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.83 g, 93％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 242 [M-tBu+2]⁺, 체류 시간 2.31분 (조건 A).

-78 ℃에서 메탄올 (34 mL) 중 7-에틸-9-이소프로페닐-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.36 mmol, 1.00 g)의 용액에 O₃ (100 NL/시간, 60v)을 45분 동안 첨가하였다. O₂를 15분 동안 유동시킨 후, 디메틸술피드 (27.2 mmol, 2 mL)를 동일한 온도에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 7-에틸-9-포르밀-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (517 mg, 51％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 244 [M-tBu+2]⁺, 체류 시간 2.07분 (조건 A).

-78 ℃에서 THF (9 mL) 중 7-에틸-9-포르밀-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 mmol, 299 mg)의 용액에 THF (2.0 mmol, 2.0 mL) 중 1 M 페닐마그네슘 브로마이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, THF (1.0 mmol, 1.0 mL) 중 추가의 1 M 페닐마그네슘 브로마이드와 함께 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 7-에틸-9-((R)-히드록시-페닐-메틸)-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (131.7 mg, 35％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 378 [M+1]⁺, 체류 시간 4.35분 (조건 B).

50 ℃에서 아세톤 (9 mL) 중 7-에틸-9-((R)-히드록시-페닐-메틸)-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.25 mmol, 95.1 mg) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.25 mL, 43 mg)의 혼합물을 14시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-에틸-6-((R)-히드록시-페닐-메틸)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (36 mg, 43％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 278 [M-tBu+2]⁺, 체류 시간 2.08분 (조건 A).

디클로로에탄 (1.1 mL) 중 2-에틸-6-((R)-히드록시-페닐-메틸)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.11 mmol, 36 mg), 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (0.17 mmol, 41 mg) 및 아세트산 (0.19 mmol, 10.4 uL)의 혼합물에 NaBH(OAc)₃ (0.34 mmol, 72 mg)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 13시간 동안 교반한 후, 수성 1 M NaOH로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-((R)-히드록시-페닐-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 부분입체이성질체 혼합물 (41.4 mg, 67％, 2,4,6-시스/2,6-시스-4-트랜스 = 1/6)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 561 [M+1]⁺, 체류 시간 2.06분 (조건 A).

22) 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-메톡시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2,4,6-시스 이성질체)의 합성

메탄올 (10 mL) 중 7-에틸-9-포르밀-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 mmol, 299 mg)의 용액에 NaBH₄ (3.0 mmol, 113 mg)를 0 ℃에서 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. DMF (5 mL) 중 수득한 잔류물에 DIPEA (3.0 mmol, 523 uL), Ag₂O (3.0 mmol, 493 mg) 및 MeI (19 mmol, 1.2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 50 ℃에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수집한 용액에 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 아세톤 (10 mL) 중 수득한 잔류물에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (1.0 mmol, 172 mg)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-에틸-6-메톡시메틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (30 mg, 3단계에서 11％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 216 [M-tBu+2]⁺, 체류 시간 1.95분 (조건 A).

디클로로에탄 (0.3 mL) 중 2-에틸-6-메톡시메틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.11 mmol, 30 mg), 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (0.16 mmol, 38.9 mg) 및 아세트산 (0.16 mmol, 8.7 uL)의 혼합물에 NaBH(OAc)₃ (0.32 mmol, 67.8 mg)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 13시간 동안 교반한 후, 수성 1 M NaOH로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-메톡시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2,4,6-시스 이성질체) (17.5 mg, 32％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 499 [M+1]⁺, 체류 시간 1.95분 (조건 A).

23) 2-벤질-6-에틸-피페리딘-4-일)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 염산 염 (2,4,6-시스 이성질체)의 합성

2-벤질-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2,4,6-시스 이성질체) (1.29 mmol, 900 mg)를 에틸 아세테이트 중 4 M HCl의 용액에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 여과하여 2-벤질-6-에틸-피페리딘-4-일)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 염산 염 (2,4,6-시스 이성질체) (771 mg)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 601 [M+H]⁺, 체류 시간 2.14분 (조건 A).

다음 물질을 상기 절차에 따라 제조하였다.

24) (2R,4R,6S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,6-디프로필-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

디클로로메탄 (80 mL) 중 (S)-(+)-p-톨루엔술핀아미드 (6.0 mmol, 931 mg) 및 (E)-부트-2-엔알 (7.2 mmol, 597 uL)의 혼합물에 Ti(OEt)₄ (30 mmol, 6.3 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 4.5시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 물에 붓고, 여과하였다. 여과 케이크를 디클로로메탄으로 세정하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 4-메틸-벤젠술핀산 [(E)-부트-2-엔-(E)-일리덴]아미드 (1.16 g, 94％)를 수득하였고, 이는 추가 정제없이 사용될 수 있다; ESI-MS m/z: 208.00 [M+1]⁺, 체류 시간 2.17분 (조건 A).

THF (20 mL) 중 1 M NaHMDS (28 mmol, 28 mL)의 용액에 메틸 아세테이트 (28 mmol, 2.23 mL)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 4-메틸-벤젠술핀산 [(E)-부트-2-엔-(E)-일리덴]아미드 (5.6 mmol, 1.16 g)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 교반하면서 상기 온도 서서히 상승시켰다. 약 5시간 후, 포화 수성 NH₄Cl을 -18 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 (E)-(R)-3-옥소-5-(톨루엔-4-술피닐아미노)-옥트-6-에노산 메틸 에스테르 (0.92 g, 51％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 323.93 [M+1]⁺, 체류 시간 2.07분 (조건 A).

메탄올 (13 mL) 중 (E)-(R)-3-옥소-5-(톨루엔-4-술피닐아미노)-옥트-6-에노산 메틸 에스테르 (1.3 mmol, 420 mg)의 용액에 TFA (0.48 mmol, 6.5 mL)를 실온에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액:헥산/에틸 아세테이트 4/1, 이어서 메탄올)로 정제하였다. 수득한 물질을 디클로로메탄 (25 mL)에 용해하고, 부티르알데히드 (13.3 mmol, 1.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 (2R,3R,6R)-4-옥소-6-((E)-프로페닐)-2-프로필-피페리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (280 mg, 80％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 240.08 [M+1]⁺, 체류 시간 1.81분 (조건 A).

에틸 아세테이트 (13 mL) 중 (2R,3R,6R)-4-옥소-6-((E)-프로페닐)-2-프로필-피페리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (137 mmol, 327 mg) 및 10％ Pd/C (145 mg)의 혼합물을 수소하에 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하여 (2R,3R,6S)-4-옥소-2,6-디프로필-피페리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (361 mg)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 242.08 [M+1]⁺, 체류 시간 1.55분 (조건 A).

THF (4 mL) 중 (2R,3R,6S)-4-옥소-2,6-디프로필-피페리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.62 mmol, 150 mg)의 용액에 H₂O (20 mL) 중 LiOH 일수화물 (6.2 mmol, 236 mg)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 상기 혼합물에 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 (2R,6S)-2,6-디프로필-피페리딘-4-온 (93 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

디클로로메탄 (2 mL) 중 (2R,6S)-2,6-디프로필-피페리딘-4-온 (0.51 mmol, 93 mg) 및 BOC 무수물 (166 mg)의 혼합물을 60 ℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 (2R,6S)-4-옥소-2,6-디프로필-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (46 mg)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 228.10 [M+1]⁺, 체류 시간 2.25분 (조건 A).

디클로로메탄 (0.4 mL) 중 (2R,6S)-4-옥소-2,6-디프로필-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.091 mmol, 26 mg), 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (0.11 mmol, 33.5 mg), NaBH(OAc)₃ (0.184 mmol, 39 mg) 및 아세트산 (0.11 mmol, 6 uL)의 혼합물을 질소하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 수성 0.5 M NaOH 용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 (2R,4R,6S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,6-디프로필-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (16.2 mg, 34％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 511.01 [M+1]⁺, 체류 시간 2.21분 (조건 A).

25) 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-카르복시메틸-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (라세미체)의 합성

0 ℃에서 t-BuOH (3.5 ml) 및 2-메틸프로펜 (0.5 ml) 중 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-옥소-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (104 mg, 0.187 mmol)의 용액에 물 (3.5 ml) 중 NaClO₂ (34 mg, 0.375 mmol) 및 NaH₂PO₄ (0.112 mg, 0.935 mmol)의 냉각 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 5분 동안 교반하고, Na₂S₂O₄의 포화 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-카르복시메틸-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 포움으로 수득하였다 (119 mg). ESI-MS m/z: 571 [M+1]⁺, 체류 시간 2.42분 (조건 A).

26) 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-옥소-부트-3-이닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (라세미체)의 합성

0 ℃에서 염화메틸렌 (3 ml) 중 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-히드록시-부트-3-이닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (145 mg, 0.250 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (265 mg, 0.624 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 데스-마틴 페리오디난 (86 mg, 0.202 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 상기 혼합물에 물 및 포화 수성 Na₂S₂O₄를 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-옥소-부트-3-이닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다 (194 mg). ESI-MS m/z: 579 [M+1]⁺, 체류 시간 1.57분 (조건 A).

다음 물질을 상기 절차에 따라 제조하였다.

27) 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-옥소-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (라세미체)의 합성

염화메틸렌 (5 ml) 중 2-알릴-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.1 g, 2.22 mmol)의 용액에 포화 수성 NaHCO₃ (10 ml) 및 이어서 메틸 클로로포르메이트 (0.190 ml, 2.44 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌 층을 상 분리기로 추출하고, 용매를 진공에서 제거하여 2-알릴-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다 (989 mg, 81％ 수율). ESI-MS m/z: 553 [M+1]⁺, 체류 시간 2.65분 (조건 A).

-78 ℃에서 염화메틸렌 (8 ml) 및 메탄올 (2 ml) 중 2-알릴-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (677 mg, 1.22 mmol)의 용액을 5분 동안 오존 기체로 처리하였다 (버블링). 상기 용액을 산소로 퍼징한 후, 트리페닐포스핀 (962 mg, 3.67 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 진공에서 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-옥소-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다 (642 mg, 95％ 수율). ESI-MS m/z: 499 [M-tBu+1]⁺, 체류 시간 2.48분 (조건 A).

28) 4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-(2-옥소-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (라세미체)의 합성

염화메틸렌 (5 ml) 중 2-알릴-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질아미노)-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.846 mg, 1.89 mmol)의 용액에 포화 수성 NaHCO₃ (10 ml) 및 이어서 메틸 클로로포르메이트 (0.161 ml, 2.08 mmol)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 염화메틸렌 층을 상 분리기로 추출하고, 용매를 진공에서 제거하여 무색 오일로 수득하였다 (954 mg, 정량). ESI-MS m/z: 505 [M+1]⁺, 체류 시간 2.47분 (조건 A).

-78 ℃에서 염화메틸렌 (8 ml) 및 메탄올 (2 ml) 중 2-알릴-4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (954 mg, 1.89 mmol)의 용액을 7분 동안 오존 기체로 처리하였다 (버블링). 상기 용액을 산소로 퍼징한 후, 트리페닐포스핀 (1.48 g, 5.57 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 진공에서 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일을 수득하였다 (834 mg, 87％ 수율). ESI-MS m/z: 506 [M+1]⁺, 체류 시간 2.28분 (조건 A).

29) 4-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,6-트랜스-디이소프로필-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (라세미체)의 합성

-40 ℃에서 THF (39 mL) 중 4-메톡시피리딘 (10 mmol, 1.02 g)의 용액에 이소프로필 마그네슘 브로마이드 (11 mmol, 14.5 ml) 중 0.76 M THF 용액을 질소하에 서서히 첨가하였다. -40 ℃에서 20분 동안 교반한 후, 페닐 클로로포르메이트 (10.5 mmol, 1.33 mL)를 첨가하여 옅은 회색 현탁액을 생성하였다. 냉각조를 제거하고, 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 -40 ℃로 냉각하고, tBuOK (40 mmol, 4.5 g)를 한 번에 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. -40 ℃에서 10분 동안 교반한 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 또다른 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응물을 31 mL의 H₂O로 켄칭하고, Et₂O로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 1 N NaOH로 1회 및 이어서 1 N HCl로 3회 세척하였다. 염수로 세척한 후, 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 2-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (957 mg, 40％)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z: 240 [M+1]⁺, 체류 시간 2.27분 (조건 A).

THF (40 mL) 중 CuI (8 mmol, 1.52 g)의 현탁액에 이소프로필 마그네슘 브로마이드 (8 mmol, 10.5 ml) 중 0.76 M THF 용액을 질소하에 -78 ℃에서 서서히 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, BF₃ㆍEt₂O (4.8 mmol, 0.48 ml)를 -70 ℃에서 적가하고, 회색 현탁액을 동일한 온도에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 상기 현탁액에 2-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4 mmol, 957 mg)의 THF 용액 (5 mL)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 상승시키고, 얼음 및 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2,6-트랜스 디이소프로필-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (164 mg, 20％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 228.04 [M-tBu+2]⁺, 체류 시간 2.44분 (조건 A).

1,2-디클로로에탄 (1 ml) 중 2,6-트랜스-디이소프로필-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.15 mmol, 42 mg) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (0.18 mmol, 55 mg)의 용액에 아세트산 (0.3 mmol, 17 uM) 및 NaBH(OAc)₃ (0.3 mmol, 64 mg)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 H₂O로 희석하고, 수성 1 N NaOH로 염기성화하고, 포화 NH₄Cl을 사용하여 PH 7로 중성화하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 합한 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,6-트랜스-디이소프로필-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 라세미 혼합물 (2,6-트랜스 이성질체: 18 mg, 24％)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 551.01 [M+1]⁺, 체류 시간 2.33분 (조건 A).

30) 4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,6-트랜스-디이소프로필-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (라세미체)의 합성

-40 ℃에서 THF (300 mL) 중 4-메톡시피리딘 (70 mmol, 7 ml)의 용액에 이소프로필 마그네슘 브로마이드 (76 mmol, 100 ml)의 0.76 M THF 용액을 질소하에 캐뉼라를 통해 서서히 첨가하였다. -50 ℃에서 20분 동안 교반한 후, 이소프로필 클로로포르메이트 (73 mmol, 8.36 mL)를 첨가하여 옅은 회색 현탁액을 생성하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가의 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 90 ml의 H₂O로 켄칭하고, Et₂O로 추출하였다. 합한 유기층을 50 mL의 수성 1 N HCl로 3회 세척하였다. 염수로 세척한 후, 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 2-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (15 g, 95％)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z: 226.04 [M+1]⁺, 체류 시간 1.84분 (조건 A).

THF (250 mL) 중 CuI (70 mmol, 13.3 g)의 현탁액에 이소프로필 마그네슘 브로마이드 (70 mmol, 92 ml) 중 0.76 M THF 용액을 질소하에 -78 ℃에서 서서히 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, BF₃ㆍEt₂O (42 mmol, 4 ml)를 -70 ℃에서 적가하고, 회색 현탁액을 동일한 온도에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 상기 현탁액에 2-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (35 mmol, 8.56 g) 중 THF 용액 (15 mL)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 격렬히 교반하면서 밤새 실온으로 상승시키고, 얼음 및 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2,6-트랜스-디이소프로필-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1.75 g, 19％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 270.12 [M+1]⁺, 체류 시간 2.13분 (조건 A).

톨루엔 (85 ml) 중 2,6-트랜스-디이소프로필-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (6.5 mmol, 1.75 g)의 혼합물에 벤질 아민 (9.75 mmol, 1.07 ml) 및 삼불화붕소 에틸 에테레이트 (0.065 mmol, 8 ul)를 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 137 ℃에서 30분 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 톨루엔을 감압하에 제거하고, 조질의 이민을 추가 정제없이 사용하였다. 85 ml의 MeOH 중 상기 조질의 이미드에 수소화붕소나트륨 (4.7 mmol, 173 mg)을 N₂하에 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, MeOH을 감압하에 제거하고, 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 4-벤질아미노-2,6-트랜스-디이소프로필-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (2.09 g, 89％)를 수득하였다. ESI-MS m/z: 361.10 [M+1]⁺, 체류 시간 1.88분 (조건 A).

에탄올 (80 ml) 중 4-벤질아미노-2,6-트랜스-디이소프로필-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (2.77 mmol, 1 g)의 혼합물에 Pd/C (100 mg)를 N₂하에 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 수소 기체 (1 atm)로 대체하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 7시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 여과하고, 증발시켜 4-아미노-2,6-트랜스-디이소프로필-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.75 g, 100％)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. ESI-MS m/z: 271.12 [M+1]⁺, 체류 시간 1.68분 (조건 A).

DMF (8 ml) 중 4-아미노-2,6-트랜스-디이소프로필-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (2.6 mmol, 716 mg)의 혼합물에 2-클로로-5-브로모-피리미딘 (3.9 mmol, 754 mg) 및 디이소프로필 에틸 아민 (5.2 mmol, 0.91 ml)을 N₂하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 염수 및 H₂O를 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 염화암모늄으로 세척한 후, MgSO₄ 상에서 건조하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-2,6-트랜스-디이소프로필-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.66 g, 60％)를 수득하였다. ESI-MS m/z: 426.99 [M+1]⁺, 체류 시간 2.45분 (조건 A).

DMF 중 4-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-2,6-트랜스-디이소프로필-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1.54 mmol, 660 mg)의 혼합물에 수소화나트륨 (3.08 mmol, 123 mg)을 N₂하에 첨가하고, 이어서 빙조를 제거하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 4 ℃로 냉각하고, 3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질 브로마이드 (2.31 mmol, 375 ul)를 첨가하였다. 빙조를 제거한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. H₂O를 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,6-트랜스-디이소프로필-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (435 mg, 46％)를 수득하였다. ESI-MS m/z: 620.87 [M+1]⁺, 체류 시간 2.85분 (조건 A).

31) 2-벤질-4-(4-에톡시카르보닐-옥사졸-2-일아미노)-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

DMF (4 ml) 중 4-아미노-2-벤질-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 mmol, 318 mg), 2-클로로-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (3 mmol, 527 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2 mmol, 348 uL)의 용액을 110 ℃로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 2-벤질-4-(4-에톡시카르보닐-옥사졸-2-일아미노)-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (288 mg, 63％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 458 [M+1]⁺, 체류 시간 2.46분 (조건 A).

다음 물질을 상기 절차에 따라 제조하였다.

32) 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-시아노-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

20 mL의 메탄올 중 2,6-디에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (10 mmol, 2.41 g), 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (15 mmol, 3.65g), 티타늄 이소프로폭시드 (12 mmol, 3.55 mL)의 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 혼합물에 NaBH₄ (15 mmol, 570 mg)를 나누어서 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용액을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (3.02 g, 64％)를 수득하였다.

메탄올 중 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.6 mmol, 280 mg) 및 탄산나트륨 (1.2 mmol, 127 mg)의 혼합물에 브롬화시아노겐 (0.9 mmol, 95 mg)을 실온에서 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 생성된 용액을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-시아노-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (265 mg, 90％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 494 [M+1]⁺, 체류 시간 2.52분 (조건 A).

33) 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

디클로로에탄 (2 mL) 중 2,6-디에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1 mmol, 240 mg), 1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일아민 (2 mmol, 200 mg) 및 아세트산 (2 mmol, 114 uL)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (2 mmol, 424 mg)를 실온에서 첨가하고, 15시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH)로 정제하여 2,6-디에틸-4-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (168 mg, 52％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 324 [M+1]⁺, 체류 시간 2.06분 (조건 A).

피리딘 (1 mL) 중 2,6-디에틸-4-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.28 mmol, 90 mg)의 용액에 3,5-비스-트리플루오로메틸-염화벤조일 (0.42 mmol, 77 uL)을 0 ℃에서 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 3,5-비스-트리플루오로메틸-염화벤조일 (0.42 mmol, 77 uL)을 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 NH₄Cl을 첨가한 후, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (160 mg, 정량)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 564 [M+1]⁺, 체류 시간 2.48분 (조건 A).

다음 물질을 상기 절차에 따라 제조하였다.

34) 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피리미딘의 합성

톨루엔 (16 ml) 및 THF (4 mL) 중 5-브로모-2-클로로-피리미딘 (10 mmol, 1.93 g) 및 트리이소프로필 보레이트 (12 mmol, 2.8 mL)의 용액에 헥산 (1.58 M, 12 mmol, 7.6 mL) 중 n-부틸 리튬을 -78 ℃에서 45분에 걸쳐 적가하고, -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 -20 ℃로 가온한 후, 수성 염화수소 (1 M, 20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 침전물을 수집하고, 헥산으로 세척하여 무색 분말 (808 mg, 51％)을 수득하였다. 톨루엔 (10 mL) 중 상기 분말 (3.63 mmol, 575 mg), 피나콜 (3.81 mmol, 450 mg) 및 MgSO₄ (18.15 mmol, 2.2 g)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용액을 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 물로 세척하여 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피리미딘 (875 mg, 정량)을 수득하였다; ESI-MS m/z: 159 [M+1-피나콜]⁺, 체류 시간 1.75분 (조건 A).

35) 4-[(5-벤질옥시-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

DMF (10 ml) 중 4-아미노-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (3.3 mmol, 800 mg), 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피리미딘 (3.74 mmol, 900 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.6 mmol, 1.15 mL)의 용액을 120 ℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다.

수득한 잔류물을 THF (12 mL)에 용해하고, 수성 H₂O₂ (35％, 3.8 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0 ℃가 될 때까지 혼합물을 냉각하고, 포화 수성 나트륨 티오술페이트로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 2,6-디에틸-4-(5-히드록시-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (580 mg, 53％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 337 [M+1]⁺, 체류 시간 3.94분 (조건 B).

DMF (6 mL) 중 2,6-디에틸-4-(5-히드록시-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1.72 mmol, 580 mg) 및 탄산칼륨 (3.44 mmol, 475 mg)의 혼합물에 벤질아민 (1.89 mmol, 225 uL)을 실온에서 첨가하고, 13시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 n-헥산으로 세척하여 4-(5-벤질옥시-피리미딘-2-일아미노)-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (635 mg, 87％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 427 [M+1]⁺, 체류 시간 2.33분 (조건 A).

DMF (15 mL) 중 4-(5-벤질옥시-피리미딘-2-일아미노)-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1.49 mmol, 635 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60％ 오일 현탁액, 3 mmol, 120 mg)을 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1-브로모메틸-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤젠 (2.25 mmol, 370 uL)을 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 4-[(5-벤질옥시-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (705 mg, 76％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 619 [M+1]⁺, 체류 시간 2.78분 (조건 A).

다음 물질을 상기 절차에 따라 제조하였다.

36) 2-벤질-4-[(5-벤질옥시-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

1,4-디옥산 (5 mL) 중 2-벤질-4-[(5-벤질옥시-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.974 mmol, 677 mg)의 용액에 염화수소 용액 (4 N, 1,4-디옥산 용액, 5 mL)을 0 ℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 수산화나트륨 수용액 (1 N)을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하였다. 아세토니트릴 (5 mL) 중 수득한 잔류물 및 탄산세슘 (9.74 mmol, 3.2 g)의 혼합물에 이소프로필 클로로포르메이트 (9.74 mmol, 1.12 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 2-벤질-4-[(5-벤질옥시-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-6-에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (540 mg, 81％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 681 [M+1]⁺, 체류 시간 5.94분 (조건 B).

37) 2-에틸-6-(히드록시-페닐-메틸)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성

에틸 아세테이트 (50 mL) 중 5-페닐-3-펜텐-2-온 (4.8 g, 30 mmol)의 교반 용액에 프탈이미드 (4.4 g, 30 mmol) 및 메탄올 (2 mL) 중 트리톤(Triton, 등록상표) B의 40％ 용액을 첨가하였다. 프탈이미드가 완전히 보이지 않을 때까지 생성된 용액을 환류 온도에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 용매를 증발시킨 후, 에탄올로부터 재결정화하여 2-(1-벤질-3-옥소-부틸)-이소인돌-1,3-디온 (4.0 g, 43％)을 백색 고체로 수득하였다. ESI-MS m/z: 308.01 [M+1]⁺, 체류 시간 3.59분 (조건 B).

딘-스탁 장치가 장착된 둥근 바닥 플라스크에서, 톨루엔 (50 mL) 중 2-(1-벤질-3-옥소-부틸)-이소인돌-1,3-디온 (4.0 g, 13.0 mmol)의 용액에 새로 증류된 에틸렌 글리콜 (0.87 mL, 15.6 mmol) 및 p-TsOH (495 mg, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하고, 포화 NaHCO₃ 용액으로 처리하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 수 회 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 이어서 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 5/1)로 정제하여 2-[1-벤질-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온 (4.3 g)을 담갈색 오일로 제공하였다. Rf:0.68 (헥산/에틸 아세테이트, 5/1).

메탄올 (14 mL) 중 2-[1-벤질-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온 (4.3g, 13 mmol)의 용액에 98％ 히드라진 일수화물 (14 mL, 260 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 7시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 5 M KOH 용액 (20 mL)을 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄 (50 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수 용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 감압하에 용매를 증발시킨 후, 1-벤질-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-에틸아민 (2.2 g, 77％)을 황색 오일로 수득하고, 추가 정제없이 사용하였다. ESI-MS m/z: 222 [M+1]⁺, 체류 시간 2.27분 (조건 B).

디클로로에탄 (2 mL) 중 시클로프로판카르복스알데히드 (84 mg, 1.2 mmol)의 교반 용액에 MgSO₄ (1 g), 및 이어서 CH₂Cl₂ (1 mL) 중 1-벤질-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-에틸아민 (221 mg, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 아민이 완전히 보이지 않을 때까지 (3-4 시간) 생성된 용액을 환류 온도에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하고, 캐뉼라를 통해 톨루엔 (3 mL) 중 건조 p-TsOH (380 mg, 2.0 mmol)의 용액에 옮겼다. 생성된 혼합물을 70 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 포화 수성 NaHCO₃ (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 7-벤질-9-시클로프로필-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸 (112 mg)을 갈색 오일로 수득하고, 추가 정제없이 사용하였다. ESI-MS m/z: 274.11 [M+1]⁺, 체류 시간 2.65분 (조건 B).

7-벤질-9-시클로프로필-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸 (100 mg, 0.37 mmol) 및 BOC 무수물 (1 g, 4.6 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 9시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 7-벤질-9-시클로프로필-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 갈색 오일로 수득하고, 추가 정제없이 사용하였다. ESI-MS m/z: 374.02 [M+1]⁺, 체류 시간 5.02분 (조건 B).

50 ℃에서 아세톤 (9 mL) 중 7-벤질-9-시클로프로필-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.25 mmol, 95.1 mg) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.25 mL, 43 mg)의 혼합물을 14시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-에틸-6-(히드록시-페닐-메틸)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (36 mg, 43％)를 수득하였다. Rf:0.68 (헥산/에틸 아세테이트, 5/1).

38) 4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

100 mL의 메탄올 중 2,6-디에틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (41.5 mmol, 10 g), 벤질아민 (62.3 mmol, 6.8 mL) 및 티타늄 이소프로폭시드 (50 mmol, 15 mL)의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 상기 혼합물에 NaBH₄ (62.3 mmol, 2.35 g)를 나누어서 첨가하고, 3.5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 4-벤질아미노-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (8.94 g, 65％)를 수득하였다.

에탄올 (90 mL) 중 4-벤질아미노-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (27 mmol, 8.94 g)의 용액에 10％ Pd/C (50％ 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 수소 분위기하에 5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과 하고, 여액을 감압하에 농축하여 4-아미노-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (6.34 g, 97％)를 수득하였다.

DMF (80 ml) 중 4-아미노-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (26.2 mmol, 6.34 g), 5-브로모-2-클로로-피리미딘 (31.4 mmol, 6.1 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (31.4 mmol, 5.5 mL)의 용액을 120 ℃로 가온하고, 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 4-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (6.2 g, 59％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 399 [M+1]⁺, 체류 시간 2.79분 (조건 A).

DMF (75 mL) 중 4-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (14.85 mmol, 5.93 g)의 용액에 수소화나트륨 (60％ 오일 현탁액, 30 mmol, 1.2 g)을 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1-브로모메틸-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤젠 (22.3 mmol, 3.6 mL)을 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여 4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (7.2 g, 82％)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 591 [M+1]⁺, 체류 시간 5.93분 (조건 B).

다음 물질을 상기 절차에 따라 제조하였다.

39) (2S,4R,6R)-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성

질소하에 톨루엔 (3 mL) 중 (2S,4R,6R)-4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (118 mg, 0.20 mmol), 1-트리틸-4-트리부틸스타나닐-1H-이미다졸 (144 mg, 0.24 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (23 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 (2S,4R,6R)-4-{(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아미노}-2,6-디에틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (170 mg)를 수득하였다; ESI-MS m/z: 821 [M+1]⁺, 체류 시간 5.02분 (조건 B).

Claims

대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CETP 활성을 억제하는 방법.
<화학식 I>

식 중,
R1은 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 알킬-O-C(O)-, 알카노일 또는 알킬이고, 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴은 알킬, 아릴, 할로알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-) 아미노, H₂N-SO₂-, 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고, 각각의 알카노일, 알킬-O-C(O)-, 알킬, 알콕시 및 헤테로시클릴은 추가로 히드록시, 알킬, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르바모일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-) 아미노, H₂N-SO₂-, 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R2는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬- 또는 알콕시이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 및 알콕시는 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R3은 R8-O-C(O)-, (R8)(R9)N-C(O)-, R8-C(O)-, R8-S(O)₂-, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴-알킬-이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 및 아릴-알킬-은 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂-, 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고,
여기서, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬- 또는 비-방향족 헤테로시클릴이고, 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬- 및 비-방향족 헤테로시클릴은 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알킬-C(O)-O-, 알킬-C(O)-NH-, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂- 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬-, 헤테로아릴-알킬-, 모노알킬아미노-C(O)--, 디알킬아미노-C(O)-- 또는 디알킬아미노-C(O)-알킬--이고, 여기서 2개의 알킬기는 임의로 고리를 형성하고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 시클로알킬-알킬-, 헤테로아릴-알킬-, 모노알킬아미노-C(O)--, 디알킬아미노-C(O)-- 또는 디알킬아미노-C(O)-알킬--은 알킬, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 할로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, 일치환 또는 이치환된 (알킬, 시클로알킬, 아릴 및/또는 아릴-알킬-) 아미노, H₂N-SO₂-, 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되되, 단, R4 및 R5는 고리를 형성하도록 고리화될 수 없고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬-S(O)₂-이고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 카르복시, 티올, 시아노, HSO₃-, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 알킬-O-C(O)-, 알카노일, 카르밤이미도일, 알킬-S-, 알킬-SO-, 알킬-SO₂-, 아미노, H₂N-SO₂-, 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다.