UA96942C2

UA96942C2 - Похідні амінопіперидину як інгібітори бпхе (білка-переносника холестерилового ефіру)

Info

Publication number: UA96942C2
Application number: UAA200813674A
Authority: UA
Inventors: Хидетомо Имасе; Юки Иваки; Тошио Каванами; Такахиро Мияке; Мунето Моги; Осаму Охмори; Хонгбо Цин; Ихиро Умемура; Кен Ямада; Кейо Ясошима
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2006-07-20
Filing date: 2007-07-18
Publication date: 2011-12-26
Also published as: MY153262A; SI2049517T1; BRPI0714516A2; ZA200810008B; ES2449571T3; SG173378A1; KR20120034774A; PT2049517E; RU2442782C2; DK2049517T3; CN101490035B; CN101490035A; RU2009105763A; NZ573439A

Abstract

У заявці описана сполука формули (І):, (І)у якій варіанти значень R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 визначені в даному винаході й зазначена сполука є інгібітором БПХЕ й тому може бути використана для лікування порушення або захворювання, опосередковуваного за допомогою БПХЕ або реагуючого на інгібування БПХЕ.

Description

галогеналкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, НЗОз--, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, аміногрупу, М-моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл) аміногрупу; Н2М-505-- і алканоїл.

Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули (І), у якій один з КА і К5, краще - К5, позначає водень, а інший, краще - К4, позначає групу, визначену в даному винаході, що не є воднем.

Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули (І), у якій

Еб6 і 7 незалежно позначають водень, алкіл, галогеналкіл, галоген або алкоксигрупу.

Еб6 і К7 позначають водень, алкіл або галогеналкіл, такий як трифторметил.

Даний винахід також відноситься до сполук формули (І), у якій К1 позначає циклоалкіл, гетероцикліл, арил, алкіл-О-С(О)-, алканоїл або алкіл, де кожний циклоалкіл, гетероцикліл або арил необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, арил, галогеналкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, НБОз-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-0О-С(О)-, алканоїл, карбамоїл, алкіл-5-, алкіл-50-, алкіл-5О2-, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл-)-аміногрупу, Н2М-505- і гетероцикліл, Її де кожний алканоїл, алкіл-О-С(О)-, алкіл, алкоксигрупа або гетероцикліл необов'язково додатково містить від 17 до З замісників, вибраних із групи, що включає гідроксигрупу, алкіл, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, НБОз-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-0О-С(О)-, алканоїл, карбамоїл, алкіл-5-, алкіл-50-, алкіл-5О2-, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл-)-аміногрупу, Н2М-505- і гетероцикліл;

К2 позначає алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл- або алкоксигрупу, де кожний алкіл, циклоалкіл або алкоксигрупа необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, алкоксигрупу або галоген;

КЗ позначає К8-0О-С(0)-, (Н8В)(Н9)М-С(О0)-, А8-С(0)-, А8-5(0)2-, алкіл, циклоалкіл або арилалкіл-, де кожний алкіл, циклоалкіл або арилалкіл- необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, НЗОз-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-0О-С(0)-, алканоїл, карбамімідоїл, алкіл- 5-, алкіл-50-, алкіл-50»-, аміногрупу, Н2М-505-, гетероцикліл, де К8 і КУ незалежно позначають водень, алкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл- або циклоалкілалкіл-, де кожний алкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл- або циклоалкілалкіл- необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу,

НБЗОз-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-О-С(0)-, алканоїл, карбамімідоїл, алкіл-5-, алкіл-50-, алкіл-5О2-, аміногрупу, НгМ-505-, гетероцикліл;

К4 і К5 незалежно позначають водень, алкіл, алкоксигрупу, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл-, циклоалкілалкіл- і гетероарилалкіл-, де кожний алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл-, циклоалкілалкіл- і гетероарилалкіл- необов'язково містить від 17 до З замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, галогеналкіл, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, НЗОЗ-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-О-

С(0)-, алканоїл, карбамімідоїл, алкіл-5-, алкіл-5О-, алкіл-502-, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл-)-аміногрупу, Н2М-50»-, гетероцикліл, за умови, що КА і К5 не можуть одночасно позначати водень;

Кб і К/ незалежно позначають водень, алкіл, галогеналкіл, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, гідроксигрупу, аміногрупу, диалкіламіногрупу або алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу; або

Кб позначає арил, гетероарил або алкіл-5(0)2-, де кожний арил або гетероарил необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, НЗОз-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-

О-С(О)-, алканоїл, карбамімідоїл, алкіл-5-, алкіл-50-, алкіл-505-, аміногрупу, НаМ-50»- гетероцикліл; або до його фармацевтично прийнятної солі або до його оптичного ізомеру, або до суміші оптичних ізомерів, за умови, що, якщо Ка2 і Е5 незалежно позначають алкіл і К4 позначає водень, Кб або К7 не можуть позначати водень або алкоксигрупу.

Даний винахід також відноситься до сполук формули (І), у якій К1 позначає циклоалкіл, гетероцикліл, арил, алкіл-0О-С(0)-, алканоїл або алкіл, де кожний циклоалкіл, гетероцикліл і арил необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, арил, галогеналкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, НБОз-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-0О-С(О)-, алканоїл, карбамоїл, алкіл-5-, алкіл-50-, алкіл-5О2-, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл-)-аміногрупу, Н2М-505- і гетероцикліл, і де кожний алканоїл, алкіл-О-С(О)-, алкіл, алкоксигрупа й гетероцикліл додатково необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає гідроксигрупу, алкіл, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, НБОз-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-0О-С(О)-, алканоїл, карбамоїл, алкіл-5-, алкіл-50-, алкіл-5О2-, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл-)-аміногрупу, Н2М-505- і гетероцикліл;

К2 позначає алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл- або алкоксигрупу, де кожний алкіл, циклоалкіл і алкоксигрупа необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, алкоксигрупу або галоген;

КЗ позначає К8-0О-С(0)-, (Н8В)(Н9)М-С(О0)-, А8-С(0)-, А8-5(0)2-, алкіл, циклоалкіл або арилалкіл-, де кожний алкіл, циклоалкіл і арилалкіл- необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, НЗОз-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-0О-С(0)-, алканоїл, карбамімідоїл, алкіл- 5-, алкіл-50-, алкіл-50»-, аміногрупу, Н2М-505-, гетероцикліл, де К8 і КУ незалежно позначають водень, алкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл-, циклоалкілалкіл- або неароматичний гетероцикліл, де кожний алкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл-, циклоалкілалкіл- і неароматичний гетероцикліл необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, Н5БОз-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-0О-С(0)-, алкіл-С(О0)-О-, алкіл-С(О)-МН-, алканоїл, карбамімідоїл, алкіл-5-, алкіл-50-, алкіл-5О»2-, аміногрупу, Н2М-505- і гетероцикліл;

К4 і К5 незалежно позначають водень, алкіл, алкеніл, алкініл, алкоксигрупу, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл-, циклоалкілалкіл-, гетероарилалкіл-, моноалкіламіно-С(0)--, диалкіламіно-С(О)-- або диалкіламіно-С(О)-алкіл--, де ці дві алкільні групи необов'язково утворюють кільце й де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл-, циклоалкілалкіл-, гетероарилалкіл-, моноалкіламіно-С(О)--, диалкіламіно-С(0)-- або диалкіламіно-С(О)-алкіл-- необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, галогеналкіл, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, Н5ЗОз-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-О-С(0)-, алканоїл, карбамімідоїл, алкіл-5-, алкіл-50-, алкіл- 50»-, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл-)-аміногрупу, Н2М-505-, гетероцикліл, за умови, що КА і К5 не можуть циклізуватися з утворенням кільця;

Кб і К/ незалежно позначають водень, алкіл, галогеналкіл, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, гідроксигрупу, аміногрупу, диалкіламіногрупу, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, арил, гетероарил або алкіл-5(0)2-, де кожний арил і гетероарил необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, НЗОз-, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-0О-С(0)-, алканоїл, карбамімідоїл, алкіл- 5-, алкіл-50-, алкіл-502-, аміногрупу, Н2М-5052- гетероцикліл; або до їх фармацевтично прийнятної солі або до їх оптичного ізомеру, або до суміші оптичних ізомерів.

К1 позначає циклоалкіл, гетероцикліл, арил, алкіл-О-С(0)-, алканоїл або алкіл, де кожний циклоалкіл, гетероцикліл або арил необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, арил, галогеналкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, НЗоз--, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-О-С(0)-, карбамоїл, алкіл-5-- , алкіл-50--, алкіл-5О2--, аміногрупу, алкіламіногрупу, Н2М-502--, алканоїл і гетероцикліл; і де кожний алканоїл, алкіл-0О-С(О)-, алкіл або гетероцикліл необов'язково додатково містить від 1 до 3 замісників, вибраних із групи, що включає гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, НЗОзЗ- -, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкіл-О-С(0)-, карбамотл, алкіл- 5--, алкіл-50--, алкіл-5О»--, аміногрупу, Н2М-505--, алканоїл і гетероцикліл;

К2 позначає алкіл або алкоксигрупу;

КЗ позначає К8-0-С(О)--, (АВ)(А9)М-С(О)--, АВ-С(О0)-, А8-5(0) 2--, алкіл, циклоалкіл або арилалкіл-;

К4 або К5 незалежно один від одного позначають водень, арил, алкіл, арилалкіл-, циклоалкіл, циклоалкілалкіл-, гетероарил або гетероарилалкіл-, де кожний арил, арилалкіл-, циклоалкіл, циклоалкілалкіл-, гетероарил або гетероарилалкіл- необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, галогеналкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, НеЗОз-- циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, алкіл-5--, алкіл-5О--, алкіл-5О2--, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл-)-аміногрупу; Н2М-505-- і алканоїл;

Кб і К/ незалежно позначають водень, алкіл, галогеналкіл, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, гідроксигрупу, диалкіламіногрупу або алкоксигрупу; або

Кв позначає арил, гетероарил або К8-5(0)2-;;

Е8 позначає водень, алкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл- або циклоалкілалкіл-; або до його фармацевтично прийнятної солі або до його оптичного ізомеру, або до суміші оптичних ізомерів, за умови, що, якщо К2 і 5 незалежно позначають алкіл і 4 позначає водень, Кб або К7 не можуть позначати водень або алкоксигрупу.

Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули (І), у якій К1 позначає алкіл-

О-С(0)- і гетероарил, що необов'язково містить від 17 до З замісників, вибраних із групи, що включає галоген, гетероарил, гідроксигрупу, алкоксигрупу, неароматичний гетероцикліл, алкіл або диалкіламіногрупу, де кожний гетероарил, алкоксигрупа, алкіл і неароматичний гетероцикліл необов'язково додатково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, алкіл-О-С(0)-, карбоксигрупу, алкіл-505-, алкоксигрупу, диалкіламіногрупу й неароматичний гетероцикліл і алканоїл;

К2 позначає алкіл;

КЗ позначає 8-С(0)- або К8-0-С(0)-, де К8 позначає алкіл, неароматичний гетероцикліл або циклоалкіл, кожний алкіл, неароматичний гетероцикліл або циклоалкіл необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає алканоїл, алкіл-С(О)-О- і гідроксигрупу;

К4 позначає арилалкіл-, алкіл або гетероарил, кожний з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, галоген і гідроксигрупу;

Е5 позначає водень або алкіл;

Еб6 і К7 незалежно позначають галогеналкіл, галоген, алкоксигрупу або алкіл-502-; або до його фармацевтично прийнятної солі або до його оптичного ізомеру, або до суміші оптичних ізомерів.

Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули (І), у якій К1 позначає (С1-

С4)-алкіл-О-С(О)- або 5- - 7-членний гетероарил, що необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає галоген, 5- - 7-членний гетероарил, (С1-С4)-алкоксигрупу, 5- - 7-членний неароматичний гетероцикліл, (С1-С4)-алкіл або (С1-С4)-диалкіламіногрупу, де (С1-С4)-алкіл необов'язково заміщений однією - трьома гідроксигрупами, 5- - 7--ленний неароматичний гетероцикліл необов'язково заміщений однією - трьома алканоїльними групами, і де кожний 5- - 7-членний гетероарил і (С1-С4)- алкоксигрупа необов'язково додатково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає (С1-С4)- алкіл, гідроксигрупу, (С1-С4)-алкіл-0О-С(0)-, (С1-С4)-алкіл-5О2-, (С1-С4)-алкоксигрупу, (С1-С4)- диалкіламіногрупу й 5- - 7--ленний неароматичний гетероцикліл;

К2 позначає (С1-С4)-алкіл;

КЗ позначає К8-С(0)- або К8-0О-С(0)-, де К8 позначає (С1-С4)-алкіл, 5- - 7--ленний неароматичний гетероцикліл або (С5-С7)-циклоалкіл, кожний (С1-С4)-алкіл, 5- - 7--ленний неароматичний гетероцикліл і (С5-С7)-циклоалкіл необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає (С1-С4)- алканоїл, (С1-С4)-алкіл-С(О)-О- і гідроксигрупу;

К4 позначає (С5-С9)-арил-(С1-С4)-алкіл-, (С1-С4)-алкіл або 5- - 7--ленний гетероарил, кожний з яких необов'язково містить від 17 до З замісників, вибраних із групи, що включає (С1-С4)-алкіл, галоген і гідроксигрупу;

К5 позначає водень або (С1-С4)-алкіл;

Кб і 7 незалежно позначають (С1-С4) галогеналкіл, галоген, (С1-С4)-алкоксигрупу або (С1-С4)-алкіл- 5О2г-; або до його фармацевтично прийнятної солі або до його оптичного ізомеру, або до суміші оптичних ізомерів.

К1 позначає алкіл-О-С(0)-, алканоїл або гетероарил, де зазначений гетероарил необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає галоген, диалкіламіногрупу, алкоксигрупу, гетероцикліл, де зазначений гетероцикліл необов'язково додатково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає гідроксигрупу й алканоїл,

К2 позначає алкіл;

КЗ позначає алкіл-О-С(О)- або циклоалкіл-С(О)-;

Е4 позначає арилалкіл-, необов'язково заміщений за допомогою 1 - З алкілів або галогенів;

К5 позначає водень; і

Кб і 7 незалежно позначають галоген, алкіл або алкоксигрупу, де зазначений алкіл необов'язково заміщений за допомогою 1 - З галогенів.

КІ позначає (С1-С7)алкіл-0О-С(О0)- або 5- або б-членний гетероарил, де зазначений гетероарил необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає галоген, диалкіламіногрупу, (С1-

С7)-алкоксигрупу й 5- або б-ч-ленний гетероцикліл, де зазначений гетероцикліл необов'язково додатково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає (С1-С7)алканоїл або гідроксигрупу;

К2 позначає (С1-С7)-алкіл;

КЗ позначає (С1-С7)алкіл-О-С(О)- або 5- або б-членний циклоалкіл-С(О)-;

Е4 позначає 5- або 6б-членний арил, що необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає алкіл і галоген;

К5 позначає водень; і

Кб і 7 незалежно позначають галоген, (С1-С7)-алкіл або (С1-С7)-алкоксигрупу, де зазначений алкіл заміщений за допомогою 1 - З галогенів.

Даний винахід також відноситься до способу одержання цих сполук, до застосування цих сполук і до фармацевтичних препаратів, що містять таку сполуку І у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі.

Ретельні фармакологічні дослідження показали, що сполуки І і їх фармацевтично прийнятні солі, наприклад, характеризуються вираженою селективністю інгібування БПХЕ (білка-переносника холестерилового ефіру). БІПХЕ бере участь у метаболізмі будь-якого ліпопротеїну в живих організмах і відіграє головну роль в обігу системи переносу холестерину. Зокрема, БІПХЕ привернув увагу у зв'язку з механізмом попередження нагромадження холестерину в периферичних клітках і попередження артеріосклерозу. У зв'язку з тим, що ЛВЩ (ліпопротеїн високої щільності) відіграє важливу роль у цій системі переносу холестерину, цілий ряд дослідників епідеміології показали, що зменшення вмісту ХЕ (холестерилового ефіру), що міститься у ЛВЩ, у крові є одним з факторів ризику розвитку захворювань коронарної артерії. Також установлено, що активність БПХЕ є різною в різних видів тварин і артеріосклероз, обумовлений високим вмістом холестерину, майже не виникає у тварин з більш низькою активністю й, навпроти, легко виникає у тварин з більш високою активністю, і що гіпер-ЛВЩ-емія й гіпо-ЛНЩЦ (ліпопротеїн низької щільності)-емія виникають у випадку недоліку БПХЕ, що утрудняє розвиток артеріосклерозу, що, у свою чергу, приводить до висновку про важливість вмісту ЛВЩ, а також про важливість вмісту БПХЕ, що опосередковує перенос ХЕ, що міститься у ЛВЩ, у ЛНЩ, що міститься в крові. Хоча за останні роки почато багато спроб розробки лікарського засобу, що інгібує таку активність БПХЕ, дотепер не отримана сполука, що має задовільну активність.

Для роз'яснення даного опису використовуються зазначені нижче визначення й, коли це є підходящим, терміни, що використовуються в однині, включають множину, і навпаки.

При використанні в даному винаході термін "алкіл" означає повністю насичений розгалужений або нерозгалужений вуглецевий фрагмент. Краще, якщо алкіл включає від 1 до 20 атомів вуглецю, більш краще - від 1 до 16 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю, від 1 до 7 атомів вуглецю або від 1 до 4 атомів вуглецю. Типові приклади алкілу включають, але не обмежуються тільки ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3- метилгексил, 2,2- диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-ноніл, н-децил і т.п. Якщо алкільна група містить один або більшу кількість кратних зв'язків, то її можна назвати алкенільною (подвійний зв'язок) або алкінільною (подвійний зв'язок) групою. Якщо алкільна група може бути заміщеною, то вона краще містить 1, 2 або 3 замісника, вибраних із групи, що включає гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, НБОз-- циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, карбамімідоїл, алкіл-5--, алкіл-5О--, алкіл-5О2--, аміногрупу, Н2М-505--, алканоїл і гетероцикліл, більш краще - вибраних із групи, що включає гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, алкоксигрупу й аміногрупу.

Термін "арил" означає моноциклічні або біциклічні ароматичні вуглеводневі групи, що містять у кільцевому фрагменті 6-20 атомів вуглецю. Краще, якщо арил означає (Св-Сіо)-арил. Необмежуючі приклади включають феніл, біфеніл, нафтил або тетрагідронафтил, найбільш краще - феніл, кожний з яких необов'язково може містити 1-4 замісника, таких як алкіл, галогеналкіл, такий як трифторметил, циклоалкіл, галоген, гідроксигрупу, алкоксигрупу, алкіл-С(О)-0О--, арил-О--, гетероарил-О--, аміногрупу, ацил, тіогрупу, алкіл-5--, арил-5--, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксигрупу, алкіл-О-С(О)-, карбамоїл, алкіл-5(0)-, сульфоніл, сульфонамідну групу, гетероцикліл, алкеніл, галогеналкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, алкіл-5О--, алкіл-5О2--, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл) аміногрупу або Н2М-505;.

Крім того, термін "арил" при використанні в даному винаході, означає ароматичний замісник, що може бути одиночним ароматичним кільцем або декількома ароматичними кільцями, які сконденсовані один з одним, зв'язані ковалентним зв'язком або пов'язані із загальною групою, такою як метиленовий або етиленовий фрагмент. Загальною єднальною групою також може бути карбоніл, як у бензофеноні, або кисень, як у дифеніловому ефірі, або азот, як у дифеніламіні.

При використанні в даному винаході термін "алкоксигрупа" означає алкіл-О-, де алкіл визначений вище в даному винаході. Типові приклади алкоксигруп включають, але не обмежуються тільки ними, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, 2-пропоксигрупу, бутоксигрупу, трет-бутоксигрупу, пентилоксигрупу, гексилоксигрупу, циклопропілоксигрупу, циклогексилоксигрупу й т.п. Краще, якщо алкоксигрупи містять приблизно 1-7, більш краще - приблизно 1-4 атомів вуглецю.

При використанні в даному винаході термін "ацил" означає групу К-С(О)-, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, що має лінійну, розгалужену або циклічну конфігурацію, або їх комбінацію, приєднану до основної структури через карбонільну групу. Така група може бути насиченою або ненасиченою й аліфатичною або ароматичною. Краще, якщо К в ацильному залишку позначає алкіл, або алкоксигрупу, або арил, або гетероарил. Якщо Е позначає алкіл, то цей фрагмент називається алканоїлом. Також краще, якщо один або більша кількість атомів вуглецю в ацильному залишку можуть бути замінені на азот, кисень або сірку за умови, що зберігається приєднання до основної структури через карбонільну групу. Приклади включають, але не обмежуються тільки ними, ацетил, бензоїл, пропіоніл, ізобутирил, трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл і т.п. Нижч. ацил означає ацил, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю.

При використанні в даному винаході термін "ациламіногрупа" означає ацил-МН--, де "ацил" визначений у даному винаході.

При використанні в даному винаході термін "карбамоїл" означає Не»МС(0)-, алкіл-МНОС(О)-, (алкіл)ї»"МС(О)-, арил-МНО(О)-, алкіл(арил)-МС(0)-, гетероарил-МНО(О)-, алкіл(гетероарил)-МС(О)-, арилалкіл-МНС(О)-, алкіл(арилалкіл)-МС(О)- і т.п.

При використанні в даному винаході термін "сульфоніл" означає К-5052--, де К позначає водень, алкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил-О--, гетероарил-О--, алкоксигрупу, арилоксигрупу, циклоалкіл або гетероцикліл.

При використанні в даному винаході термін "сульфонамідна група" означає алкіл-5(0)2-МН-, арил-

З(0)2-МН-, арилалкіл-5(0)2-МН-, гетероарил-5(0)2-МН-, гетероарилалкіл-5(0)2-МН-, алкіл-5(О0)2-М(алкіл)-, арил-5(0)2-М(алкіл)-, арилалкіл-5(0)2-М(алкіл)-, гетероарил-5(0)2-М(алкіл)-, гетероарилалкіл-5(0)2-М(алкіл)- іт.п.

При використанні в даному винаході термін "алкоксикарбоніл" або "алкіл-0О-С(0)-" означає алкокси-

С(О)-ї, де алкоксигрупа визначена в даному винаході.

При використанні в даному винаході термін "алканоїл" означає алкіл-С(О)--, де алкіл визначений у даному винаході.

При використанні в даному винаході термін "алкеніл" означає лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, що містить від 2 до 20 атомів вуглецю і містить щонайменше один подвійний зв'язок. Алкенільні групи краще містять приблизно від 2 до 8 атомів вуглецю.

При використанні в даному винаході термін "алкініл" означає лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, що містить один або більшу кількість вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків і містить від 2 приблизно до 8 атомів вуглецю. Термін алкініл краще означає алкільну групу, що містить 1 або 2 вуглець-вуглецеві потрійні зв'язки й містить від 2 до б атомів вуглецю.

При використанні в даному винаході термін "алкенілоксигрупа" означає алкеніл-О--, де алкеніл визначений у даному винаході.

При використанні в даному винаході термін "циклоалкоксигрупа" означає циклоалкіл-О--, де циклоалкіл визначений у даному винаході.

При використанні в даному винаході термін "гетероцикліл" означає необов'язково заміщену, повністю насичену або ненасичену ароматичну або неароматичну циклічну групу, наприклад, що представляє собою 4--7- членну моноциклічну, 7- - 12- членну біциклічну або 10- - 15- членну трициклічну кільцеву систему, що містить щонайменше один гетероатом щонайменше в одному кільці, що містить атоми вуглецю. Кожне кільце гетероциклічної групи, що містить гетероатом, може містити 1, 2 або 3 гетероатоми, вибраних із групи, що включає атоми азоту, атоми кисню й атоми сірки, де гетероатоми азоту й сірки також необов'язково можуть бути окислені. Гетероциклічна група може бути приєднана до гетероатому або атому вуглецю.

Типові моноциклічні гетероциклічні групи включають піролідиніл, піроліл, піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, триазоліл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадиазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тієніл, оксадиазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролодиніл, 2- оксоазепініл, азепініл, піперазиніл, піперидиніл, 4-піперидоніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон, 1,3- диоксолан і тетрагідро-1,1-диоксотієніл, 1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадиазолідин-2-іл і т.п.

Типові біциклічні гетероциклічні групи включають індоліл, дигідроіндоліл, бензотіазоліл, бензоксазиніл, бензоксазоліл, бензотієніл, бензотіазиніл, хінуклідиніл, хінолініл, тетрагідрохінолініл, декагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідроізохінолініл, бензімідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, хромоніл, кумариніл, бензопіраніл, цінолініл, хіноксалініл, індазоліл, піролопіридил, фуропіридиніл (такий як фуро|2,3-с|Іпіридиніл, фурої3,2-Б|-піридиніл| або фурої(2,3-б|піридиніл), дигідроізоіндоліл, 1,3-диоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл, дигідрохіназолініл (такий як 3,4-дигідро-4-оксо-

хіназолініл), фталазиніл і т.п.

Типові трициклічні гетероциклічні групи включають карбазоліл, дибензоазепініл, дитієноазепініл, бензіндоліл, фенантролініл, акридиніл, фенантридиніл, феноксазиніл, фенотіазиніл, ксантеніл, карболініл і т.п.

Якщо гетероцикліл є ароматичним, то цей фрагмент називають "гетероарил".

При використанні в даному винаході термін "гетероарил" означає 5- - 14- членну моноциклічну або біциклічну або конденсовану поліциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 8 гетероатомів, вибраних із групи, що включає М, О і 5. Краще, якщо гетероарил являє собою 5- - 10- членну кільцеву систему. Типові гетероарильні групи включають 2- або 3-тієніл, 2- або 3-фурил, 2- або З-піроліл, 2-, 4- або 5-імідазоліл, 3-, 4- або 5- піразоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 3- або 5-1,2, З-триазоліл, тетразоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 3- або 4-піридазиніл, 3-, 4- або 5-піразиніл, 2- піразиніл, 2-, 4- або 5-піримідиніл.

Термін "гетероарил" також означає групу, у якій гетероароматичне кільце сконденсоване з одним або більшою кількістю арильних, циклоаліфатичних або гетероциклічних кілець, у якій радикал або положення приєднання перебуває в гетероароматичному кільці Необмежуючі приклади включають, але не обмежуються тільки ними, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8- індолізиніл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ізоіндоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індазоліл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- пуриніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- або 9- хінолізиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- фталазиніл, 2-, 3-, 4-, 5- або б-нафтиридиніл, 2-, 3- , 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- цінолініл, 2-, 4-, 6- або 7-птеридиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-4аН карбазоліл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- карбазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-карболініл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-фенантридиніл, 1-, 2-, З-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридиніл, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-піримідиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- або 10- фенантролініл, 1-, 2- , 3-, 4-, 6-, 7-, 8- або 9-феназиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-фенотіазиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-феноксазиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10- бензізохінолініл, 2-, 3-, 4- або тієно(2,3-б|фураніл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 - або 11-7Н-піразиної(2,3-сІкарбазоліл, 2-, 3-, 5-, 6- або 7-2Н- фурої3,2-Б|-піраніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- або 8-5Н-піридо(2,3-4|-о-оксазиніл, 1-, 3- або 5-1 Н-піразолої|4,3- а|-оксазоліл, 2-, 4- або 54Н-імідазо|4,5-4| тіазоліл, 3-, 5- або 8-піразино|2,3-4|піридазиніл, 2-, 3-, 5- або 6- імідазо|2,1-БІ| тіазоліл, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- або 9-фурої|3,4-с|цінолініл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 и 11-4Н- піридо(2,3-с|карбазоліл, 2-, 3-, 6- або 7-імідазо|(1,2-5111,2,Агриазиніл, 7-бензоїБ|гієніл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7- бензоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензімідазоліл, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9- бензоксапініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-бензоксазиніл, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- або 11-1Н-піроло|1,2-

БІ(2І|бензазапініл. Типові конденсовані гетероарильні групи включають, але не обмежуються тільки ними 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолініл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохінолініл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 2-, 3-, 4-, 5Б-, 6- або 7-бензої|р|гієніл, 2-, 4-, 5- , 6- або 7-бензоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензімідазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл.

Гетероарильна група може бути моно-, бі, три- або поліциклічною краще - моно-, бі або трициклічною більш краще - моно- або біциклічною.

Термін "гетероцикліл" також означає гетероциклічні групи, визначені в даному винаході, що містять 1, 2 або З замісники вибраних із групи, що включає наступні: алкіл; галогеналкіл, гідроксигрупу (або захищену гідроксигрупу); галоген; оксогрупу, тобто 50; аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил іабо арилалкіл)-аміногрупу, таку як алкіламіногрупу або диалкіламіногрупу; алкоксигрупу; циклоалкіл; алкеніл; карбоксигрупу; гетероциклооксигрупу, де гетероциклооксигрупа означає гетероциклічну групу, приєднану через кисневий місток; алкіл-0О-С(0)--; меркаптогрупу; НО»; нітрогрупу; ціаногрупу; сульфамоїл або сульфонамідну групу; арил; алкіл-С(0)-0-; арил-С(0)-О--; арил-5--; циклоалкоксигрупу; алкенілоксигрупу; алкоксикарбоніл; арилоксигрупу; карбамоїл; алкіл-5--; алкіл-5О--, алкіл-5О2--; форміл, тобто НС(О)--; арилалкіл--; ацил, такий як алканоїл; гетероцикліл і арил, заміщений алкілом, циклоалкілом, алкоксигрупою, гідроксигрупою, аміногрупою, алкіл-С(О0)-МН--, алкіламіногрупою, диалкіламіногрупою або галогеном.

При використанні в даному винаході термін "циклоалкіл" означає необов'язково заміщені насичені або ненасичені, моноциклічні, біциклічні або трициклічні вуглеводневі групи, що містять 3-12 атомів вуглецю, кожна з яких може містити один або більшу кількість замісників, таких як алкіл, галоген, оксогрупа, гідроксигрупа, алкоксигрупа, алканоїл, ациламіногрупа, карбамоїл, алкіл-МН--, (алкіл)2ІМ--, тіогрупа, алкілтіогрупа, нітрогрупа, ціаногрупа, карбоксигрупа, алкіл-О-С4(0)-і, сульфоніл, сульфонамідна група, сульфамоїл, гетероцикліл і т.п. Типові моноциклічні вуглеводневі групи включають, але не обмежуються тільки ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил і циклогексеніл і т.п. Типові біциклічні вуглеводневі групи включають броніл, індил, гексагідроіїндил, тетрагідронафтил, декагідронафтил, біцикло(2.1.1|гексил, біцикло|2.2.1|)гептил, біцикло(2.2.1|гептеніл, 6,6- диметилбіциклої|3.1.1|гептил, 2,6,б-триметилбіцикло|3.1.1)гептил, біцикло(Ї2.2.2|октил і т.п. Типові трициклічні вуглеводневі групи включають адамантил і т.п.

При використанні в даному винаході термін "сульфамоїл" означає Не2гМ5(0)2-, алкіл-МНО(О)2-, (алкіл)ї»М5(О0)2-, арил-МНО(О)2-, алкіл(арил)-М5(О)2-, (арил)2М5(0)2-, гетероарил-МНО(О)2-, арилалкіл-

МНО(О)2-, гетероарилалкіл-МНО(О)2- і т.п.

При використанні в даному винаході термін "арилоксигрупа" означає й --О-арильну, і --0- гетероарильну групу, де арил і гетероарил визначені в даному винаході.

При використанні в даному винаході термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод.

При використанні в даному винаході термін "галогеналкіл" означає алкіл, визначений у даному винаході, заміщений однією або більшою кількістю галогенідних груп, визначених у даному винаході.

Краще, якщо галогеналкіл може являти собою моногалогеналкіл, дигалогеналкіл або полігалогеналкіл, включаючи пергалогеналкіл. Моногалогеналкіл може містити в алкільній групі один атом йоду, брому, хлору або фтору. Дигалогеналкільні й полігалогеналкільні групи можуть містити в алкільній групі два або більшу кількість однакових атомів галогенів або являти собою комбінацію різних галогенідних груп з алкілом.

Краще, якщо полігалогеналкіл містить до 12, 10 або 8, або 6, або 4, або 3, або 2 галогенідних груп.

Необмежуючі приклади галогеналкілів включають фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил,

дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил і дихлорпропіл. Пергалогеналкіл означає алкіл, у якому всі атоми водню замінені на атоми галогенів.

При використанні в даному винаході термін "моноалкіламіногрупа" означає аміногрупу, що заміщена однією алкільною групою.

При використанні в даному винаході термін "диалкіламіногрупа" означає аміногрупу, що двічі заміщена алкілом, причому дві алкільні групи можуть бути однаковими або різними. Краще, якщо диалкіламіногрупа може містити однакові алкільні замісники. Необмежуючі приклади диалкіламіногрупи включають диметиламіногрупу, диетиламіногрупу й диізопропіламіногрупу.

При використанні в даному винаході термін "арилалкіл" використовується взаємозамінним чином з терміном "арилалкіл-", де арил і алкіл визначені в даному винаході.

При використанні в даному винаході термін "циклоалкілалкіл-" використовується взаємозамінним чином з терміном "циклоалкілалкіл", де циклоалкіл і алкіл визначені в даному винаході.

При використанні в даному винаході термін "ізомери" означає різні сполуки, які мають одну і ту ж молекулярну формулу. Крім того, при використанні в даному винаході термін "оптичний ізомер" означає кожну з різних стереоізомерних конфігурацій, які можуть існувати для даної сполуки, запропонованої в даному винаході, і включає геометричні ізомери. Варто розуміти, що замісник може бути приєднаний до атому вуглецю, що є хіральним центром. Тому даний винахід включає енантіомери, диастереоізомери й рацемати сполуки. "Енантіомери" являють собою пари стереоізомерів, які є дзеркальними зображеннями, що не накладають одне на одне. Суміш двох енантіомерів сполуки 1:1 називається "рацемічною" сумішшю.

Цей термін використовується для позначення рацемічної суміші, якщо це є підходящим. "Диастереоіїзомери" є стереоіїзомерами, які містять не менше двох асиметричних атомів, але які не є дзеркальними зображеннями одне одного. Абсолютну стереохімічну конфігурацію описують за допомогою 8-5 системи Кана-Інгольда-Прелога. Якщо сполука є чистим енантіомером, то стереохімічну конфігурацію кожного хірального атома вуглецю можна описати, як А або 5. Розділені сполуки, абсолютна конфігурація яких не встановлена, можна описати за допомогою символів (ж) або (-) залежно від напрямку, у якому вони обертають площину поляризації світла при довжині хвилі лінії О натрію (право- і лівообертальні). Деякі сполуки, описані в даному винаході, містять один або більшу кількість асиметричних центрів і тому можуть утворювати енантіомери, диастереоїзомери й інші стереоіїзомерні форми, абсолютну стереохімічну конфігурацію яких можна позначити, як (Н)- або (5)-. Даний винахід включає всі такі можливі ізомери, включаючи рацемічні суміші, оптично чисті форми й суміші проміжної сполуки. Оптично активні (А)- і (5)- ізомери можна одержати за допомогою хіральних синтонів або хіральних реагентів або виділити за звичайними методиками. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, то замісники можуть перебувати в Е або 7 конфігурації. Якщо сполука являє собою дизаміщений циклоалкіл, то замісники циклоалкіла можуть перебувати в цис- або транс-конфігурації. Передбачається, що в об'єм даного винаходу входять всі таутомерні форми.

При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, які зберігають біологічну ефективність і властивості сполук, запропонованих у даному винаході, і які і які не є небажаними в біологічному або іншому відношенні. Необмежуючі приклади солей включають нетоксичні, утворені з неорганічною або органічною основою або кислотою солі приєднання сполук, запропонованих у даному винаході. У багатьох випадках сполуки, запропоновані в даному винаході можуть утворювати солі з кислотою й/або основою внаслідок наявності аміногруп і/або карбоксигруп або аналогічних їм груп.

Фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотами можна утворити з неорганічними кислотами й з органічними кислотами. Неорганічні кислоти, з яких можна утворити солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту й т.п.

Органічні кислоти, з яких можна утворити солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту й т.п. Фармацевтично прийнятні солі приєднання з основою можна утворити з неорганічними й органічними основами. Неорганічні основи, з яких можна утворити солі, включають, наприклад, основи натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію й т.п; особливо кращими є солі амонію, калію, кальцію й магнію. Органічні основи, з яких можна утворити солі, включають, наприклад, первинні, вторинні й третинні аміни, заміщені аміни, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни, основні іонообмінні смоли й т.п., краще - такі як ізопропіламін, триметиламін, диетиламін, триетиламін, трипропіламін і етаноламін. Фармацевтично прийнятні солі запропоновані в даному винаході, можна синтезувати з вихідної сполуки, основного або кислотного фрагменту за звичайними хімічними методиками. Звичайно такі солі можна одержати по реакції вільних кислотних форм цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи (такої як гідроксид, карбонат, бікарбонат і т.п.

Ма, Са, Ма або К) або по реакції вільних основних форм цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної кислоти. такі реакції звичайно проводять у воді або в органічному розчиннику або в їх суміші. Звичайно, якщо це можливо, є кращими неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Переліки додаткових придатних солей наведені, наприклад, у публікації Ветіпдюп'є

РПпагтасешіса! Зсіеєпсез5, 201 ед., Маск Рибріїзпіпд Сотрапу, Еазіоп, Ра., (1985), що включена в даний винахід у якості посилання.

При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятний носій" включає будь-який і всі розчинники, що диспергують середовища, покриття, поверхнево-активні речовини, антиоксиданти, консерванти (наприклад, бактерицидні агенти, фунгіцидні агенти), ізотонічні агенти, агенти, що затримують усмоктування, солі, консерванти, лікарські засоби, стабілізатори лікарських засобів, зв'язувальні, інертні наповнювачі, розпушувачі, змазувальні агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники, аналогічні матеріали і їх комбінації, як це повинно бути відомо фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки (див., наприклад, публікацію Кетіпдіоп'є Рпагтасешіса! Зсіепсе5, 181п Ей. Маск Ріїпііпд Сотрапу, 1990, рр. 1289-1329, що включена в даний винахід у якості посилання). За винятком випадків, коли звичайний носій несумісний з активним інгредієнтом, мається на увазі його використання в терапевтичних або фармацевтичних композиціях.

Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки, запропонованої в даному винаході, означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, що приводить до біологічної або медичної реакції суб'єкта, або полегшує симптоми, сповільнює або затримує прогресування захворювання, або попереджає захворювання й т.п. У кращому варіанті здійснення "ефективна кількість" означає кількість, що інгібує або зменшує експресування або активність БПХЕ.

При використанні в даному винаході термін "суб'єкт" означає тварину. Краще, якщо твариною є ссавець. Суб'єкт також означає наприклад, приматів (наприклад, людей), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, пацюків, мишей, риб, птахів і т.п. У кращому варіанті здійснення суб'єктом є людина.

При використанні в даному винаході термін "порушення" або " захворювання" означає будь-який розлад або аномалію функції; хворобливий фізичний або розумовий стан. Див. публікацію Юопапа Шивігаїєй

Меадіса! Рісіопагу, (М.В. Зайпаєгв Со. 271 єй. 1988).

При використанні в даному винаході термін "інгібування" або "пригнічення" означає ослаблення або пригнічення даного патологічного стану, симптому, або порушення, або захворювання або значне ослаблення вихідної біологічної активності або процесу. Краще, якщо патологічний стан або симптом, або порушення, або захворювання опосередковується активністю БПХЕ і реагує на інгібування БПХЕ.

При використанні в даному винаході термін "лікування" будь-якого захворювання або порушення в одному варіанті здійснення означає поліпшення протікання захворювання або порушення (тобто зупинку або ослаблення розвитку захворювання або щонайменше одного з його клінічних симптомів). В іншому варіанті здійснення "лікування" означає поліпшення щонайменше одного фізичного параметра, що може не відчуватися пацієнтом. У ще одному варіанті здійснення "лікування" означає зміну протікання захворювання або порушення, фізичне (наприклад, стабілізацію симптому, що проявляється), або фізіологічне, (наприклад, стабілізацію фізикального параметра), або й те, і інше. У ще одному варіанті здійснення "лікування" означає попередження або затримку початку або розвитку, або прогресування захворювання або порушення.

При використанні в даному винаході (особливо у формулі винаходу), терміни, що використовуються в однині, включають множину, і навпаки, якщо в даному винаході не зазначено інше і якщо це явно не суперечить контексту. Зазначення діапазонів значень у даному винаході використовується просто для короткого зазначення на всі окремі значення, що перебувають у цьому діапазоні. Якщо в даному винаході не зазначено інше, то кожне окреме значення включено в опис, як нібито воно було спеціально зазначено в даному винаході. Всі методики, описані в даному винаході, можна проводити в будь-якому підходящому порядку, якщо в даному винаході не зазначено інше і якщо це явно не суперечить контексту. Використання будь-якого й всього прикладів або зазначень на типові значення (наприклад, "такий як") у даному винаході призначено просто для кращого опису даного винаходу й не накладає обмеження на об'єм даного винаходу, що визначається формулою винаходу. Ніяке вираження в описі не слід розглядати як таке, що вказує на незаявлений елемент, важливий для практичного здійснення даного винаходу.

Наведені нижче кращі варіанти здійснення фрагментів і символів формулі | можуть використовуватися незалежно один від одного для заміни більш загальних визначень і в такий спосіб визначають особливо кращі варіанти здійснення даного винаходу, а інші визначення можна залишати в широкому змісті, як це визначено у варіантах здійснення даного винаходу, визначених вище або нижче.

Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули І, у якій

К1 позначає гетероцикліл, арил, алкоксикарбоніл, алканоїл або алкіл, де кожний гетероцикліл або арил необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, галогеналкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, НБОз--, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкіл-5--, алкіл-5О--, алкіл-502--, аміногрупу, Н2М-505--, алканоїл і гетероцикліл; і де кожний алканоїл, алкоксикарбоніл або алкіл необов'язково містить від 17 до З замісників, вибраних із групи, що включає гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, НБОз-- циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкіл-5--, алкіл-5О--, алкіл-5О5--, аміногрупу, Н2М-505--, алканоїл і гетероцикліл;

К2 позначає алкіл;

КЗ позначає К8-0О-С(О)--, (АВ)(А9)М-С(О)--, АВ-С(О0)-, А8-5(0) 2--, алкіл, циклоалкіл або арилалкіл-;

К4 або к5 незалежно один від одного позначають водень, арилалкіл-, циклоалкілалкіл- або гетероарилалкіл-, де кожний арил, циклоалкіл або гетероарил необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, галогеналкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, НБЗОз--, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, алкіл-5--, алкіл-5О--, алкіл-5О2--, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл-)-аміногрупу; Н2М-505-- і алканоїл;

Е6 позначає арил або гетероарил;

Е8 позначає водень, алкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл- або циклоалкілалкіл-; або до його фармацевтично прийнятної солі або до його оптичного ізомеру, або до суміші оптичних ізомерів.

Кращі визначення для К1

Краще, якщо К1! позначає гетероцикліл, арил, алкоксикарбоніл, алканоїл або алкіл, де кожний гетероцикліл або арил необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, галогеналкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, Н5бОз--, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкіл-5--, алкіл- 5О--, алкіл-502--, аміногрупу, Н2М-505--, алканоїл і гетероцикліл; і де кожний алканоїл, алкоксикарбоніл або алкіл необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, НБОз-- циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу,

циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкіл-5--, алкіл-5О--, алкіл-5О5--, аміногрупу, Н2М-505--, алканоїл і гетероцикліл. Більш краще, якщо К! позначає гетероцикліл, такий як гетероарил, алканоїл або алкоксикарбоніл, де кожний гетероцикліл необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, НеБОз-- циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкіл-5--, алкіл-5О--, алкіл-5О2--, аміногрупу, Не2М-502--, алканоїл і гетероцикліл, більш краще - алкіл, гідроксигрупу, галоген, карбоксигрупу, алкоксигрупу, аміногрупу, алканоїл або гетероцикліл. Кращим прикладом гетероциклільного замісника гетероциклільного фрагмента для КІ є 5- - б--ленне, краще - повністю насичене кільце, що містить щонайменше один гетероатом, обраний із групи, що включає 0, М і 5, краще - М, найбільш кращим є морфолініл.

Мо | М

ХА АК

Кращим значенням групи К1 є гетероарил, що краще описується формулами, " М, М ,

Ге ЩО ря Ж -

Ж М о або піридил, краще - » М о, які є незаміщеними або містять у якості замісників Сі-Са4-алкіл, краще - метил або галоген, більш краще - Вг, або Сі-С4-алкоксикарбоніл, Сі-С4-алкілкарбоніл, або гетероцикліл, такий як піперидил, піперазиніл або морфолініл, краще - морфолініл.

Кращі визначення для К2

Краще, якщо К2 позначає визначений у даному винаході Сі-Св-алкіл, що має лінійний або розгалужений ланцюг. Приклади включають метил, етил, ізопропіл, н-пропіл, ізобутил, н-бутил і втор-бутил, більш краще - етил і ізобутил, найбільш краще - етил.

Кращі визначення для КЗ

Краще, якщо КЗ позначає алкіл-О-С(0)--, циклоалкіл-О-С(О)--, арилалкіл-О-С(О)--, (алкіл)2М-С(О)--, алканоїл, арилалкіл-С(О)-, алкіл-В(О)2--, арил-5(О)2--, алкіл або арилалкіл-.

Кращі приклади алкіл-0О-С(О)-- включають фрагменти, у яких алкіл являє собою алкіл з лінійним або розгалуженим ланцюгом, краще - розгалуженим ланцюгом, Сі-Св-алкіл, визначений у даному винаході, такий як метил, етил, ізопропіл, ізобутил або трет-бутил, найбільш краще - ізопропіл.

Кращі приклади циклоалкіл-0О-С2(О0)-- включають фрагменти, у яких циклоалкіл являє собою Сз-С12- циклоалкіл, визначений у даному винаході, такий як циклогексил або адамантил.

Кращі приклади арилалкіл-0О-С(О)- включають фрагменти, у яких арил являє собою Св-Сго-арил, визначений у даному винаході, такий як феніл або нафтил, більш краще - феніл. Кращі приклади арилалкілу включають бензил, фенетил, більш краще - бензил.

Кращі приклади (алкіл)2М-С(О)-- включають фрагменти, у яких алкіл являє собою С1і-Св-алкіл, що має лінійний або розгалужений ланцюг, краще - розгалужений ланцюг, визначений у даному винаході, такий як метил, етил, ізопропіл, ізобутил або трет-бутил, найбільш краще - метил або етил.

Кращі приклади алканоїлу включають фрагменти, у яких алкіл являє собою Сі1і-Св-алкіл, що має лінійний або розгалужений ланцюг, краще - розгалужений ланцюг, визначений у даному винаході, такий як метил, етил, ізопропіл, ізобутил або трет-бутил, найбільш краще - трет-бутил.

Кращі приклади арилалкіл-С(О)- включають фрагменти, у яких арил являє собою Св-Сго-арил, визначений у даному винаході, такий як феніл або нафтил, більш краще - феніл. Кращі приклади арилалкілу включають бензил, фенетил, більш краще - бензил.

Кращі приклади алкіл-5(О0)2-- включають фрагменти, у яких алкіл являє собою Сі-Св-алкіл, що має лінійний або розгалужений ланцюг, краще - розгалужений ланцюг, визначений у даному винаході, такий як метил, етил, ізопропіл, ізобутил або трет-бутил, найбільш краще - метил.

Кращі приклади арил-5(0)2-- включають фрагменти, у яких арил являє собою Св-Сго-арил, визначений у даному винаході, такий як феніл або нафтил, більш краще - феніл.

Кращі приклади алкілу включають фрагменти, у яких алкіл являє собою Сі-Св-алкіл, що має лінійний або розгалужений ланцюг, краще - розгалужений ланцюг, визначений у даному винаході, такий як метил, етил, ізопропіл, ізобутил або трет-бутил.

Кращі приклади арилалкілу включають фрагменти, у яких арил являє собою Се-Сго-арил, визначений у даному винаході, такий як феніл або нафтил, більш краще - феніл. Кращі приклади арилалкілу включають бензил, фенетил, більш краще - бензил.

Найбільш краще, якщо КЗ позначає алкіл-О-С(О)-, визначений у даному винаході.

Кращі визначення для КА і К5

Краще, якщо К4 або К5 незалежно один від одного позначають водень, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл-, циклоалкілалкіл- або гетероарилалкіл-, більш краще - водень, арилалкіл-, циклоалкілалкіл- або гетероарилалкіл-, де кожний алкіл, необов'язково містить від 17 до З замісників, вибраних із групи, що включає гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, НЗОзЗ- -, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, алкіл-5--, алкіл-50--, алкіл-502--, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл-)-аміногрупу; Н2М-50О2-- і алканоїл, і де кожний арил, циклоалкіл або гетероарил необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, галогеналкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, НБОз--, циклоалкіл, алкеніл, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, циклоалкоксигрупу, алкенілоксигрупу, алкоксикарбоніл, алкіл-5--, алкіл- 50--, алкіл-5О»2--, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл-)-аміногрупу;

Н2М-505-- і алканоїл.

Більш краще, якщо КА або К5 незалежно один від одного позначають водень, бензил, або циклоалкіл-

СнНе--, де кожний бензил або циклоалкіл необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних із групи, що включає алкіл, галогеналкіл, гідроксигрупу, галоген, нітрогрупу, карбоксигрупу, тіогрупу, ціаногрупу, НЗОз--,

алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, аміногрупу, моно- або дизаміщену (алкіл, циклоалкіл, арил і/або арилалкіл-)-аміногрупу; Н2М-505-- і алканоїл.

В одному варіанті здійснення один з К4 і К5, краще - К5, позначає водень, а інший, краще - Н4, позначає групу, визначену в даному винаході, що не є воднем.

В іншому варіанті здійснення, обидва КА і Е5 позначають водень.

Найбільш краще, якщо КА позначає бензил. Також краще, якщо в цьому випадку К5 позначає водень.

Кращі визначення для Кб і К7

Краще, якщо Кб і К7 незалежно позначають водень, алкіл, галогеналкіл, галоген або алкоксигрупу.

Більш краще, якщо Кб і К7 незалежно позначають водень, алкіл або галогеналкіл, такий як трифторметил.

В одному варіанті здійснення один з Кб ії К7 позначає водень і другий позначає групу, визначену в даному винаході, що не є воднем.

В іншому кращому варіанті здійснення обидва Кб і К7 є однаковими й такими, як визначено в даному винаході, найбільш краще - трифторметил.

Положення Кб і К7 у фенільному кільці краще є наступними: 87 в,

М нг

Вб

М

- во З ві

Будь-який асиметричний атом вуглецю в сполуках, запропонованих у даному винаході, може мати (Р)-, (5)- або (А,5)-конфігурацію, краще - (А)- або (5)-конфігурацію. Замісники атомів, що утворюють кратний зв'язок, якщо це можливо, можуть перебувати в цис- (2)- або транс (Е)-конфігурації. Тому сполуки, запропоновані в даному винаході, можуть перебувати у формі одного з можливих ізомерів або у вигляді їх сумішей, наприклад, у вигляді в основному чистих геометричні (цис- або транс-) ізомерів, диастереоізомерів, оптичних ізомерів (антиподів), рацематів або їх сумішей.

Кращі ізомери сполуки, запропонованої в даному винаході, можна представити наступною формулою: 87 нб те 2

М

- во З на краще: 87 б те 2

М

- в з ва

Будь-які отримані суміші ізомерів з використанням розходжень фізико-хімічних характеристик компонентів можна розділити на чисті геометричні або оптичні ізомери, диастереоізомери, рацемати, наприклад, за допомогою хроматографії й/(або фракційної кристалізації.

Будь-які отримані рацемати кінцевих продуктів або проміжних продуктів можна розділити на оптичні антиподи за відомими методиками, наприклад, шляхом поділу солей їх диастереоізомерів, отриманих з оптично активною кислотою або основою, виділення оптично активної кислотної або основної сполуки.

Зокрема, у такий спосіб можна використовувати імідазолільний фрагмент, щоб розділити сполуки, запропоновані в даному винаході, на оптичні антиподи, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації солі, утвореної з оптично активною кислотою, наприклад, винною кислотою, дибензоїлвинною кислотою, диацетилвинною кислотою, ди-О,0'-п-толуїлвинної кислотою, мигдальною кислотою, яблучною кислотою або камфор-10-сульфоновою кислотою. Рацемічні продукти також можна розділити за допомогою хіральної хроматографії, наприклад, високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з використанням хірального сорбенту.

На закінчення, відзначимо, що сполуки, запропоновані в даному винаході, одержують у вільній формі, у вигляді солі або у вигляді їх пролікарських похідних.

Якщо в сполуках, запропонованих у даному винаході, міститься основна група, то сполуки можна перетворити в солі приєднання з кислотами, зокрема, у солі приєднання з кислотами по імідазолільному фрагменту структури, краще - у їх фармацевтично прийнятні солі. Вони утворюються з неорганічними кислотами або з органічними кислотами. Підходящі неорганічні кислоти включають, але не обмежуються тільки ними, хлористоводневу кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту й галогенводневу кислоту.

Підходящі органічні кислоти включають, але не обмежуються тільки ними, карбонові кислоти, такі як (С1-

Са)алканкарбонові кислоти, які, наприклад, є незаміщеними або заміщені галогеном, наприклад, оцтову кислоту, такі як насичені або ненасичені дикарбонові кислоти, наприклад, щавлеву, бурштинову, малеїнову або фумарову кислоту, такі як гідроксикарбонові кислоти, наприклад, гліколеву, молочну, яблучну, винну або лимонну кислоту, такі як амінокислоти, наприклад, аспарагінову або глутамінову кислоту, органічні сульфонові кислоти, такі як (С1і-С4)алкілсульфонові кислоти, наприклад, метансульфонову кислоту; або арилсульфонові кислоти, які є незаміщеними або заміщені, наприклад, галогеном. Кращими є солі, утворені із хлористоводневою кислотою, метансульфоновою кислотою й малеїновою кислотою.

Якщо в сполуках, запропонованих у даному винаході, міститься кислотна група, то сполуки можна перетворити в солі з фармацевтично прийнятними основами. Такі солі включають солі лужних металів, такі як солі натрію, літію й калію; солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію й магнію; солі амонію й солі з органічними основами, наприклад, солі із триметиламіном, солі з диетиламіном, солі із трис(гідроксиметил)метиламіном, солі з дициклогексиламіном і солі з метил-О-глюкаміном; солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин і т.п. Солі можна одержати за звичайними методиками, краще - у присутності ефірного або спиртового розчинника, такого як нижчий алканол. З розчину в останньому солі можна осадити простими ефірами, наприклад, диетиловим ефіром. Отримані солі можна перетворити у вільні сполуки шляхом обробки кислотами. Ці й інші солі також можна використовувати для очищення отриманих сполук.

Якщо в одній молекулі містяться одночасно основна група й кислотна група, то сполуки, запропоновані в даному винаході, також можуть утворювати внутрішні солі.

Даний винахід також відноситься до проліків сполук, запропонованих у даному винаході, які іп мімо перетворюються в сполуки, запропоновані в даному винаході. Проліки представляють собою активну або неактивну сполуку, що після введення проліків суб'єктові хімічно змінюється внаслідок фізіологічного впливу іп мімо, такого як гідроліз, метаболізм і т.п., з перетворенням у сполуку, запропоновану в даному винаході. Методики готування й застосування проліків і їх застосовність добре відомі фахівцям у даній галузі техніки. Проліки можна за характером розділити на дві неексклюзивні категорії, проліки-біологічні попередники й проліки-носії. Див. публікацію Те Ргасіїсе ої Медісіпа! Спетівігу, Спи. 31-32 (Ед. УУегтийй,

Асадетіс Ргез5, Зап Оіедо, Саїїї., 2001). Звичайно проліки-біологічні попередники є сполуками, які неактивні або мають низьку активність у порівнянні з активною лікарською сполукою, і містить одну або більшу кількість захисних груп, і перетворюється в активну форму внаслідок метаболізму або сольволізу. | активна форма ліків, і будь-який продукт метаболізму, що вивільнився, повинні мати прийнятно низьку токсичність.

Звичайне утворення активної лікарської сполуки включає метаболічний процес або реакцію, що відноситься до одного з наступних типів: 1. Реакції окиснення, такі як окиснення оксигрупи, карбонільної й карбоксигрупи, гідроксилювання аліфатичних атомів вуглецю, гідроксилювання аліциклічних атомів вуглецю, окиснення ароматичних атомів вуглецю, окиснення подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків, окиснення функціональних груп, що містять азот, окиснення кремнію, фосфору, миш'яку й сірки, окисне М-дезалкілювання, окисне О- і 5- дезалкілювання, окисне дезамінування, а також інші реакції окиснення. 2. Реакції відновлення, такі як відновлення карбонільних груп, відновлення гідроксигруп і подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків, відновлення функціональних груп, що містять азот, та інші реакції відновлення.

З. Реакції без зміни стану окиснення, такі як гідроліз простих і складних ефірів, гідролітичне розщеплення неароматичних гетероциклів, гідратація й дегідратація по кратних зв'язках, утворення нових зв'язків за допомогою реакцій дегідратації, гідролітичне дегалогенування, видалення молекули галогену й інші такі реакції.

Проліки-носії є лікарськими сполуками, які містять фрагмент-переносник, наприклад, які поліпшують усмоктування або локалізують вивільнення в центрі (центрах) впливу. Для такого проліки-носія краще, щоб зв'язок між лікарським фрагментом і фрагментом-переносником був ковалентним, проліки були неактивні або менш активні, ніж лікарська сполука, і будь-який фрагмент-переносник, що вивільняється, був у прийнятному ступені нетоксичним. У випадку проліків, для яких фрагмент-переносник призначений для посилення усмоктування, вивільнення фрагмента-переносника звичайно повинно бути швидким. В інших випадках краще використовувати фрагмент, що забезпечує повільне вивільнення, наприклад, деякі полімери або інші фрагменти, такі як циклодекстрини. Див., Спепд еї аіІ.,, 0520040077595, заявка Мо. 10/656838, що включена в даний винахід у якості посилання. Такі проліки-носії часто кращі для лікарських засобів, що вводяться перорально. Проліки-носії, наприклад, можна використовувати для поліпшення однієї або більшої кількості наступних характеристик: збільшення ліпофільності, збільшення тривалості фармакологічного впливу, поліпшення специфічності на ділянці впливу, зменшення токсичності й побічних реакцій і/або поліпшення характеристик лікарського препарату (наприклад, стабільності, розчинності у воді, пригнічення небажаних органолептичних або фізико-хімічних характеристик). Наприклад, ліпофільність можна збільшити шляхом утворення складних ефірів гідроксигруп із ліпофільними карбоновими кислотами або карбоксигруп зі спиртами, наприклад, аліфатичними спиртами. УМегтишй, Те Ргасіїсе ої Меаісіпа!

Спетівігу, СА. 31-32, Ед. УМегтішй, Асадетіс Ргезв, Зап Оієдо, Саїїї., 2001.

Типовими пролікими є, наприклад, ефіри карбонових кислот з 5-ацил- і О-ацилпохідними тіолов, спиртів і фенолів, де ацил має значення, визначене у даному винаході. Кращими є фармацевтично прийнятні складні ефіри, які за допомогою гідролізу у фізіологічних умовах перетворюються у вихідну карбонову кислоту, наприклад, нижч. алкілові складні ефіри, циклоалкілові складні ефіри, нижч. алкенілові складні ефіри, бензилові складні ефіри, моно- або дизаміщені нижч. алкілові складні ефіри, такі як о-(аміно, моно- або динижч. алкіламіно-, карбокси-, нижч. алкоксикарбоніл)у-нижч. алкілові складні ефіри, о-(нижч. алканоїлокси-, нижч. алкоксикарбоніл- або ди-нижч. алкіламінокарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, такі як пивалоїлоксиметиловий ефір і т. п, що звичайно застосовуються в даній галузі техніки. Крім того, аміни маскують шляхом утворення арилкарбонілоксиметилпохідних, які іп мімо розщеплюються естеразами з вивільненням вільного лікарського засобу й формальдегіду (Випадаага, У. Мед. Спет. 2503 (1989)). Крім того, лікарські засоби, що містять кислу групу МН, таку як імідазольна, імідна, індольна й т.п., маскують за допомогою М-ацилоксиметильних груп (Випіддаага, ЮОевідп ої Ргодішов, ЕІземіег (1985)). Гідроксигрупи маскують шляхом утворення складних і простих ефірів. В ЕР 039051 (5іІоап апа ГішШе) розкриті проліки, що є основами Манніха гідроксамових кислот, їх одержання й застосування.

Через близьке споріднення між цими сполуками, сполуками у формі їх солей і пролікими будь-яке зазначення на сполуки, запропоновані в даному винаході, варто розуміти і як зазначення на відповідні проліки сполук, запропонованих у даному винаході, якщо це є підходящим і доцільним.

Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, включаючи їх солі, також можна одержати у формі їх гідратів або із включенням інших розчинників, що використовувалися для їх кристалізації.

Сполуки, запропоновані в даному винаході, мають цінні фармакологічні характеристики. Сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовуються у якості інгібіторів білка-переносника холестерилового ефіру (БПХЕ). БПХЕ являє собою глікопептид, що має молекулярну масу, рівну 74 кДа, він виробляється в печінці і є ключовим засобом, що полегшує перенос ліпідів між різними ліпопротеїнами, що містяться в плазмі. Головною функцією БПХЕ є перерозподіл холестерилових ефірів (ХЕ) і тригліцеридів між ліпопротеїнами. Див. публікацію Аз5тапп, о еї аї., "НОГ. споїезіегої апа ргоїесіїме Тасіог5 іп аїпегозсіеговів,"

Сігсшайоп, 109: 1118-1114 (2004). Оскільки більшість тригліцеридів, що містяться в плазмі, надходить із

ЛДНЩ (ліпопротеїни дуже низької щільності) і більшість ХЕ утвориться в частинках ЛВЩ (ліпопротеїни високої щільності) по реакції, що каталізується лецитин:холестеринацилтрансферазою, активність БПХЕ приводить до сумарного переносу маси тригліцеридів з ЛДНЩЦ у ЛНЩЦ (ліпопротеїни низької щільності) ЛНЩ і ЛВЩ ії сумарному переносу маси ХЕ із ЛВЩ у ЛДНЩ і ЛНЩ. Таким чином, БПХЕ потенційно знижує вміст

НОГ-Х, підвищує вміст ЛНЩ-холестерину (ЛНЩЦ-Х) і зменшує розмір часток ЛВЩ і ЛНЩЦ і інгібування БПХЕ може являти собою терапевтичний засіб для підвищення вмісту ЛВЩ-холестерину (ЛВЩ-Х), що впливає на профіль ліпопротеїнів і знижує небезпеку серцево-судинних захворювань. Відповідно, сполуки, запропоновані в даному винаході у якості інгібіторів БПХЕ можна застосовувати для затримки прогресування й/або лікування порушення або захворювання, що опосередковується за допомогою БПХЕ або реагує на інгібування БІПХЕ. Порушення, патологічні стани й захворювання, які можна лікувати сполуками, запропонованими в даному винаході, включають, але не обмежуються тільки ними, гіперліпідемію, артеріосклероз, атеросклероз, захворювання периферичних судин, дисліпідемію, гіпербеталіпопротеїнемію, гіпоальфаліпопротеїнемію, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, сімейну гіперхолестеринемію, серцево-судинне порушення, коронарну хворобу серця, захворювання коронарної артерії, захворювання коронарних судин, стенокардію, ішемію, ішемію серця, тромбоз, інфаркт серця, такий як інфаркт міокарда, удар, захворювання периферичних судин, реперфузійне ураження, рестеноз після ангіопластики, гіпертензію, застійну серцеву недостатність, діабет, такий як цукровий діабет типу ІІ, судинні ускладнення при діабеті, ожиріння, зараження шистосомами або розвиток їх яєць, ендотоксикоз і т.п.

Крім того, даний винахід відноситься до: - сполуки, запропонованої в даному винаході, описаній вище в даному винаході, призначеній для застосування у якості лікарського засобу; - застосуванню сполуки, запропонованої в даному винаході, описаної вище в даному винаході, для готування фармацевтичної композиції, призначеної для затримки прогресування й/або лікування порушення або захворювання, опосередковуваного за допомогою БПХЕ або реагуючого на інгібування БПХЕ. - застосуванню сполуки, запропонованої в даному винаході, описаної вище в даному винаході, для готування фармацевтичної композиції, призначеної для затримки прогресування й/або лікування порушення або захворювання, обраного із групи, що включає гіперліпідемію, артеріосклероз, атеросклероз, захворювання периферичних судин, дисліпідемію, гіпербеталіпопротеїнемію, гіпоальфаліпопротеїнемію, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, сімейну гіперхолестеринемію, серцево-судинне порушення, коронарну хворобу серця, захворювання коронарної артерії, захворювання коронарних судин, стенокардію, ішемію, ішемію серця, тромбоз, інфаркт серця, такий як інфаркт міокарда, удар, захворювання периферичних судин, реперфузійне ураження, рестеноз після ангіопластики, гіпертензію, застійну серцеву недостатність, діабет, такий як цукровий діабет типу ІІ, судинні ускладнення при діабеті, ожиріння й ендотоксикоз і т.п.

Сполуки формули (І) можна одержати за методиками, описаними у наступних розділах.

Звичайно сполуки формули (І) можна одержати відповідно до наведених нижче загальних процедур й схем. На всіх цих схемах групи КІ, К2, К3, К4, К5, Кб, К7 і К8 мають значення, наведені в даному винаході, якщо не зазначено інше. 1. Загальна процедура А: використання піперидону А1 9) (АТ) ва ії 2 3 1.1. Шлях АЇ, коли КА і К5 позначають водень:

оме Н Ї їж а ОТ Б От

Ох НІ Н

ЇЇ Й Ш80--- Ії й, Й і. А ай М ч-- М ка сов Сол ке а-: ССО КВ, пом КОМУ, або а ССО РІ потім НОМХ потім КОКВ ябо в-клри КВ СВО, а-ижо Вос у атк ВеМХ де К8 визначений у даному винаході наприклад, 1І-Ви, і-Рг, Вп, 2,2,2-трихлоретил, аліл, Мх позначає, наприклад, МоВг, Ма, МоСІ, Гі, а також комбінація з пс».

На стадії Б) можна використовувати стандартні умови для 1,4-відновлення, такі як застосування Мо, спирту; СесСіз, Мавна або каталітичне гідрування. 1.2. Шлях АЇЇ, коли КА і К5 позначають водень:

ОоМе Ї 7

Н но 4 о а ЩІ Б в

А пт нь Ї нини р бе

Кт н у ва

Со ка сорВ а СІ аа. потім сдвидних реасент с аба а-2: сво; кат підридних реагент потім КО В або ре; При В - Би, а-гайо Бос.О; потім паридний реасснт ; де КЗ визначений у даному винаході, наприклад, І-Ви, і-Рт, Вп, 2,2,2-трихлоретил, аліл. Придатними гідридними реагентами, які можна використовувати, є такі, як Мавн(ОдАс)з, МавнзоМ, Мавнае або І їВнНа,

К(ОЇРІзВН, МавІсн(СнНз)СеН5і|зН або МадІН(ОСНоСНгОснНЗ)».

На стадії Б) використовують стандартні умови для 1,4-приєднання, такі як застосування К2МОХ (Х- галоген), Си! або К22211, каталізаторів, що містять Си. 1.3. Шлях АЇІЇ, коли К5 позначає водень:

ОМе ї ї

В; а нот, в т

С в ХА ; овен ні І щі інн з ок кА

Се ств вам ва сова сорд-не а: ССО вабулопм ДОМ, ба в-2: ССО РН енм КОМх лоти КОНВ, або а-З: пря Я х СВО, а-овбо ВобоО;свовм К2МХ де К8 визначений у даному винаході, наприклад, І-Ви, іІ-Рі, Вп, 2,2,2-трихлоретил, аліл, Мх позначає, наприклад, МоВг, Ма, МОСІ, Гі, а також комбінація з 7псСі».

На стадії Б) використовують стандартні умови для 1,4-приєднання, такі як застосування КАМаХ (Х:- галоген), Си! або К4221, каталізаторів, що містять Си. 1.4. Шлях АЇМ, коли К5 позначає водень: оме о Її и а м т в) В й ше ди і ме ДО й вам А М нг й ІЗ жд со;-не Со; НВ а: ССО КВ; пот МАМУ, або, аг ССО Рірлетн ВАМхнотзи КОМ або аєз:лви КВ - Ви, ахдабо НосьОглопи КАМх де К8 визначений у даному винаході, наприклад, І-Ви, іІ-РІ, Вп, 2,2,2-трихлоретил, аліл, Мх позначає, наприклад, МоВг, Ма, МоСІ, Гі, а також комбінація з пс».

На стадії Б) використовують стандартні умови для 1,4-приєднання, такі як застосування К2МаХ (Х:- галоген), Си! або К2221, каталізаторів, що містять Си. 1.5. Шлях АМ, коли КА позначає водень:

оМе Її о о я з як ь вв с ви "м М. я тав

Сон ве из а тиасО в, т вия На СО од ебонауктд сни 0 ВЗ СО Веб хвприхляа СНІВ а, ССО НИ оархдіких реалевт. лм КОВА, або ща я х вк Бог Як: Ву а-або Ворсосу лють пдридний резнвяну 8 де К8 визначений у даному винаході. Придатними гідридними реагентами, які можна використовувати,

Є такі як Мавн(ОАс)ї, МавВвВНз СМ, МаВНа. або ІВНа, К(ОЇРОзвнН, Маврісн(СНз)С»Нь|Н або

МмайІНЮСнН»еСНнгоснН З)».

На стадії 5) використовують стандартні умови для алкілування, такі як застосування сильної основи й галогеніду; наприклад, ДАВ, КЕ5Х або І НМО5 або КНМО5, К5Х (Х «- галоген або ОМ5, ОТ5, ОТ).

На стадії с) використовують стандартні умови для 1,4-приєднання, такі як застосування К2МЯаХ (Х- галоген), Си! або К22211, каталізаторів, що містять Си.

Перетворення КЗ можна провести за стандартними методиками операцій з функціональними групами, які добре відомі в даній галузі техніки або спеціально описані в даному винаході. 1.6. Шлях АМІ, коли КА позначає водень:

А. в я Б Ше ге Вот а Вб уий я ши ши не ше не

І ЯН юр "до вещеещ Мт Кий,

Зм х Моска Моне Мм'осяг сор па 3 3 ах ССО ВВ;потім ЗМ або

ВВС. РІгповм ДаМмулоти КОВВаба а-З:При КО х Ву, а-хаба Вас уолатм. ПеМХ де К8 ії КЗ визначені в даному винаході; Мх позначає, наприклад, МоВг, Ма!, МОСсІ, Гі, а також комбінація з 2пСі».

На стадії Б) перетворення КЗ можна провести за стандартними методиками операцій з функціональними групами, які добре відомі в даній галузі техніки або спеціально описані в даному винаході.

На стадії с) використовують стандартні умови для алкілування енаміну, такі як застосування К5Х (Х - галоген або ОМ5, ОТ5, ОТ); нагрівання; або І» і застосування основи для одержання винілйодиду з наступним крос-сполученням, таким як реакція Судзукі, Стіллі, Негіші або Кумада, описаних, наприклад, у стандартних керівництвах.

На стадії а) можна використовувати стандартні умови для 1,4-приєднання, такі як застосування Ма, спирту; СесСіз, Мавна або каталітичне гідрування. 1.7. Шлях АМІ!:

ОМе: а а о : й ; її

З а г В Нв и. г бий Ще

ЗК ра" те валу й ва зно на паз 3

І х Сова капоиксци Сех ва СО вбо, чаерикпед, СВ шиж гу й а со Квлотм КАМ: або вес РА; Вей КЯМхусям КОКО, вою а-ЗПри ВВ ЕВ, а-лвбоВосю:нетм НАМ де К8 ії КЗ визначені в даному винаході; Мх позначає, наприклад, МоВг, Ма!, МОСсІ, Гі, а також комбінація з 2пСі».

На стадії 5) використовують стандартні умови для алкілування, такі як застосування сильної основи й галогеніду; наприклад, ДАВ, КАХ або І НМО5 або КНМО5, КАХ (Х «- галоген або ОМ5, ОТ5, ОТ).

На стадії с) використовують стандартні умови для 1,4-відновлення, такі як застосування К5МаХ (Х:- галоген), Си! або К5221, каталізаторів, що містять Си.

На стадії а) перетворення КЗ можна провести за стандартними методиками операцій з функціональними групами, які добре відомі в даній галузі техніки або спеціально описані в даному винаході.

З використанням кожного з описаних вище шляхів АЇ - АМІЇ піперидон АТ можна перетворити в сполуку формули (І) з використанням одного зі шляхів АМІЇЇ, АЇХ або АХ, описаних нижче. 1.8. Шлях АМІ:

вв ве 7 7

Ь в5 у МН льш м ь ь ва М аг

ВЗ вам ов валова

ВЗ ВЗ

На стадії а) використовують стандартні методики відновлювального амінування такі як застосування

АгСНаМН», гідридного реагента (наприклад, Мавн(ОАс)з, мМавнзоМ, Мавне, ІІВНае, ВН»з, піколінборану, комплексу боран-піридині; або Ті(ОіРг)4; потім гідридного реагента, такого як Мавн(ОАс)з, МаВвНз СМ,

Мавньа, ГІВна, борану, піколінборану, комплексу боран-піридин, ГіАІНе, 9-ББН, АїІріпе боранге, І іВ(5-Ви)зН, і Ів(5іа)зН; або утворення іміну при каталізі кислотою або без нього з наступним відновленням гідридними реагентами (див. вище).

На стадії Б) групу К! уводять за допомогою звичайних операцій з функціональними групами для аміногрупи, таких як алкілювання, утворення карбамату, утворення сечовини, заміщення 5ЕМ1, амінування арилу й відновлювальне амінування.

Групу КЗ можна модифікувати на підходящій стадії й одержати необхідне значення, зазначене у формулі винаходу, що представляє собою стандартну захисну групу атоми азоту, як це відомо в даній галузі техніки або описано в даному винаході. 1.9. Шлях АЇХ:

Вб 87 о МН, нм" с вь вам ви Мов вам тва ,Фі

Аз ВЗ Аз вим во

ВЗ

На стадії а) використовують стандартні методики введення первинної аміногрупи, такі як використовують: - еквівалент МНз (наприклад, МНз/ЕЮН, МНС, МНАОНІ, гідридний реагент (наприклад, Мавн(оОдс)з,

МавВнНз СМ або комбінацію Ті(ОЇРг)4 з гідридними реагентами, такими як Мавна - Ї) одночасну або послідовну обробку з утворенням іміну за допомогою ВпиМН», гідридним реагентом (див. вище), ії) каталітичне гідрування - обробку за допомогою ВпМнН» за умов каталітичного гідрування - Ї) одночасну або послідовну обробку з утворенням іміну за допомогою РМВМН», гідридним реагентом (див. вище), ії) САМ або ДДХ (окисне дебензилювання) або ТФК - Ї) одночасну або послідовну обробку з утворенням іміну за допомогою Рп2ОНМН.» (бензгідриламін), гідридним реагентом (див. вище), її) видалення захисної групи за допомогою ТФК/Еїз5ін або каталітичне гідрування - Ї) ВОМН» (утворення оксима), ії) Ма або ВНз або каталітичне гідрування (наприклад, Ка-Мі, Ра-С, РІ-С)

Івідновлення оксимаї, де КЕ позначає, наприклад, бензил, п-метоксибензил або аліл. - І) гідридний реагент Івідновлення в спирті, ії) реакція Міцунобу з використанням РРІз, ДЕАД, аніону Мз або мезилювання за допомогою М5СЇї і основи, потім обробка аніоном Мз або бромування з використанням таких реагентів, як МВ5/РРз, РВгз/РРНз,СВга/РРиз, потім обробка аніоном Мз або за допомогою РВіз/РРиз, потім обробка аніоном М, її) РАз або каталітичне гідрування |відновлення азиду|, де К позначає, наприклад, етил або феніл.

На стадіях Б) і с) групу К1 або бензильне кільце відповідно вводять за допомогою звичайних операцій з функціональними групами для аміногрупи, таких як алкілювання, утворення карбамату, утворення сечовини, заміщення ЗКМІ, амінування арилу й відновлювальне амінування для стадії б) і краще - алкілювання й відновлювальне амінування для стадії с).

Групу КЗ можна модифікувати на підходящій стадії й одержати необхідне значення, зазначене у формулі винаходу, що представляє собою стандартну захисну групу атому азоту, як це відомо в даній галузі техніки або описано в даному винаході.

Шлях АХ:

Івіє) (6) он Ще вь вам вав вам Фі

З З З да М до

З де І о позначає групу, що відщеплюється, таку як мезилат, тозилат, трифлат або бромід.

На стадії а) використовують стандартні методики відновлення карбонільної групи, такі як використання гідридного реагенту, наприклад, МаВнНа або К-5еїЇесіпавє.

На стадії р) використовують стандартні методики перетворення сгідроксигрупи в групу, що відщеплюється (І о; наприклад, мезилат, тозилат, або бромід). Методики включають використання систем

М5Сі/основа або Т5Сі/основа, або 5ОСІ», або МВ5/РРПз, або СВг«/РРиз, або ТРО за умов, добре відомих у даній галузі техніки.

На стадії с) аміногрупи вводять по стандартних реакціях заміщення, наприклад, шляхом використання вторинного аміну й сильної основи, такої як Ман, коїВи, І НМО5.

Групу КЗ можна модифікувати на підходящій стадії й одержати необхідне значення, зазначене у формулі винаходу, що представляє собою стандартну захисну групу атоми азоту, як це відомо в даній галузі техніки або описано в даному винаході. 2. Загальна процедура В: використання реакції типу Ріттера

Докладний опис одержання бензилзаміщеного піперидину В1 наведено в публікації Віоогдапіс 85 Меаісаї!

Спетівігу І ейеге, Мої. б, Мо. 24, рр. 3029-3034, 1996. Описані в ній методики можна використовувати аналогічно методикам одержання заміщених піперидинів.

Н

М

0 »

МН,

Цей піперидин також можна ввести в наступну реакцію з одержанням сполуки формули (І) за методиками алкілування й операцій із захисними групами атому азоту, як це описано вище в процедурі А. 3. Загальна процедура С: використання реакції Дікмана

Сполуки формули (І) можна одержати за схемою синтезу, описаною в публікації доигпа! ої Меаїсіпаї

Спетівігу, 2001, Мої. 44, Мо. 6, рр. 972-987, безпосередньо або аналогічно. 4. Загальна процедура 0: використання реакції Манніха

Сполуки формули (І) можна одержати по внутрішньомолекулярній реакції Манніха безпосередньо або аналогічно й отриманий піперидон піддати перетворенням за методиками, описаними вище, наприклад, для шляхів АМІ, АЇХ або АХ. Ілюстративний приклад цієї реакції описаний у публікації Негегосусіе5, 2002, Мої. 57, Мо. 10, рр. 1807-1830. Асиметричний варіант описаний у публікації Огдапіс Генег5, 2001, Мої. 3, Мо. 20, 3169-3171. 5. Загальна процедура Е: використання аза-реакції Міхаеля

Сполуки формули (І) можна одержати по внутрішньомолекулярній аза-реакції Міхаеля безпосередньо або аналогічно й отриманий піперидон піддати перетворенням за методиками, описаними вище, наприклад, для шляхів АМІЇЇ, АЇХ або АХ. Ілюстративний приклад цієї реакції описаний у публікації Уоигпаї! ої Огдапіс

Спетівігу, 2005, Мої. 70, рр. 169-174. 6. Загальна процедура Е: використання дворазової аза-реакції Міхаєля для одержання з дивінілкетонів

Сполуки формули (І) можна одержати по внутрішньомолекулярній дворазовій аза-реакції Міхаеля безпосередньо або аналогічно й отриманий піперидон піддати перетворенням за методиками, описаними вище, наприклад, для шляхів АМІЇЇ, АЇХ або АХ. Ілюстративний приклад цієї реакції описаний у публікації

Уошгпаї ої Огдапіс Спетівігу, 1992, Мої. 57, рр. 5809-5810. 7. Загальна процедура с: використання реакції прямого літіювання

Сполуки формули (І) можна одержати по реакції прямого літіювання піперидину безпосередньо або аналогічно й отриманий піперидон піддати перетворенням за методиками, описаними вище, наприклад, для шляхів АМІЇЇ, АЇХ або АХ. Ілюстративний приклад цієї реакції описаний у публікації Уоигпа! ої Огдапіс

Спетівігу, 1990, Мої. 55, рр. 2578-2580. Отриманий у такий спосіб захищений піперидон можна легко перетворити у відповідний піперидон за методиками, добре відомими у даній галузі техніки. 8. Загальна процедура Н: використання реакції Дільса-Альдера

Сполуки формули (І) можна одержати по схемах синтезу, описаних у публікації Адмапсей Зупіпеві5 8

Саїа|увів, 2006, Мої. 348, 2443-2448 або доипаї ої їпе Атегісап Спетіса! Зосієїу, 2007, АБАР (М.О. УМШй еї аі. "КБедшіайоп ої Опподопа! ЕРипсіоп5 іп а Оца!/ Саїаузі Зузіет...") безпосередньо або аналогічно й отриманий піперидон піддати перетворенням за методиками, описаними вище, наприклад, для шляхів

АМІЇ, АЇХ або АХ. 9. Загальна процедура !: одержання із заміщеного пірону

Сполуки формули (І) можна аналогічним чином одержати із заміщеного пірону й отриманий піридон піддати перетворенням за методиками, описаними вище, наприклад, для шляхів АМІ, АЇХ або АХ.

Ілюстративний приклад одержання піперидинолу з пірону описаний у публікації доигпаї! ої Огдапіс Спетівігу,

1950, Мої. 15, Мо. 2, рр. 337-342. Отриманий у такий спосіб піперидинол можна перетворити у відповідний піперидон за методиками, добре відомими у даній галузі техніки.

Отримані рацемати й суміші диастереоізомерів за відомими методиками з використанням розходжень фізико-хімічних характеристик компонентів можна розділити на чисті ізомери або рацемати, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації або хіральної хроматографії або за допомогою ВЕРХ із використанням хіральних стаціонарних фаз. Отримані рацемати можна додатково розділити на оптичні антиподи за відомими методиками, наприклад, за допомогою перекристалізації з оптично чистого розчинника, хроматографії з використанням хірального сорбенту, за допомогою придатних мікроорганізмів, шляхом розщеплення специфічними іммобілізованими ферментами, шляхом утворення сполук включення, наприклад, з використанням хіральних краун-ефірів, з якими утворить комплекс тільки один енантіомер, або шляхом перетворення в солі диастереоізомерів, наприклад, по реакції рацемата основної кінцевої сполуки з оптично активною кислотою, такою як карбонова кислота, наприклад, винна або яблучна кислота, або із сульфоновою кислотою, наприклад, камфорсульфоновою кислотою, і з поділом отриманої в такий спосіб суміші диастереоізомерів, наприклад, на основі різних розчинностей, на диастереоізомери, з яких шляхом обробки придатними реагентами можна виділити необхідний енантіомер. Краще виділяти найбільш активний енантіомер.

У вихідних сполуках і проміжних продуктах, які перетворюють у сполуки, запропоновані в даному винаході, за методиками, описаними у даному винаході, містяться функціональні групи, такі як аміногрупи, тіогрупи, карбоксигрупи й гідроксигрупи, які необов'язково захищені за допомогою звичайних захисних груп, які типові для препаративної органічної хімії. Захищеними аміногрупами, тіогрупами, карбоксигрупами й гідроксигрупами є такі, які в м'яких умовах можна перетворити у вільні аміногрупи, тіогрупи, карбоксигрупи й гідроксигрупи без руйнування структури молекули й протікання інших небажаних побічних реакцій.

Завданням введення захисних груп є захист функціональних груп від небажаних реакцій з реакційноздатними компонентами за умов, що використовуються для проведення хімічних перетворень.

Необхідність і вибір захисних груп для конкретної реакції відомі фахівцям у даній галузі техніки й залежать від характеру функціональної групи, що захищається (гідроксигрупи, аміногрупи й т.п.), структури й стабільності молекули, частиною якої є замісник, і умов проведення реакції.

Добре відомі захисні групи, які відповідають цим умовам, і їх введення й видалення описані, наприклад, у публікаціях МсОтіе, "Ргоїесіїме Сгоир5 іп Огдапіс Спетівігу", Ріепит Ргез5, Гопдоп, ММ (1973); і Огеепе апа ууціїв, "Ргоїесіїме Стгоирз іп Огдапіс Зупіпевів", допп У/ієу апа 5опв, Іпс., ММ (1999).

Зазначені вище реакції проводять за стандартними методиками у присутності або при відсутності розріджувача, краще, такого як інертний стосовно реагентів і його розчинників, каталізаторів, що конденсують або інших реагентів, в інертній атмосфері, при низькій температурі, кімнатній температурі або підвищеній температурі, краще - при температурі кипіння розчинників, що використовуються, або близької до неї температурі, при атмосферному або більш високому, ніж атмосферний, тиску. Кращі розчинники, каталізатори й умови проведення реакцій зазначені в ілюстративних прикладах, що додаються.

Даний винахід додатково включає будь-який варіант описаних способів, у якому проміжний продукт, що одержується на будь-якій стадії, використовують у якості вихідної речовини, і проводять наступні стадії, або в якому вихідна речовина утвориться іп 5йш при проведенні реакції, або в якому компоненти реакції використовуються у вигляді солей або оптично чистих антиподів.

Сполуки, запропоновані в даному винаході, і проміжні продукти також можна перетворити один у інший за методиками, які є загальновідомими.

Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, що включає сполуку, запропоновану в даному винаході, і фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтичну композицію можна приготувати для конкретних шляхів введення, таких як пероральне введення, парентеральне введення й ректальне введення й т.п. Крім того, фармацевтичні композиції, запропоновані в даному винаході, можна приготувати у твердій формі, включаючи капсули, таблетки, пігулки, гранули, порошки або супозиторії, або в рідкій формі, включаючи розчини, суспензії або емульсії. Фармацевтичні композиції можна піддати звичайній фармацевтичній обробці, такій як стерилізація, і/або вони можуть містити звичайні інертні розріджувачі, що змазують агенти або буферні агенти, а також допоміжні речовини, такі як консерванти, стабілізатори, агенти, що змочують, емульгатори й буферні агенти й т.п.

Краще, якщо фармацевтичні композиції є таблетками або капсулами з желатину, що включають активний інгредієнт, а також а) розріджувачі, наприклад, лактозу, декстрозу, сахарозу, маніт, сорбіт, целюлозу й/або гліцин;

Б) агенти, що змазують, наприклад, діоксид кремнію, тальк, стеаринову кислоту, її магнієву або кальцієву сіль і/або поліетиленгліколь; для таблеток також с) сполучні, наприклад, алюмосилікат магнію, крохмальна паста, желатин, трагакантову камедь, метилцелюлозу, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози й/або полівінілпіролідон; при необхідності а) розпушувачі, наприклад, крохмалі, агар, альгінову кислоту або її натрієву сіль, або шипучі суміші; і/або е) абсорбенти, барвники, ароматизатори й підсолоджувачі.

На таблетки за методиками, відомим у даній галузі техніки, можна нанести плівкове покриття або ентеросолюбільне покриття.

Композиції що підходять для перорального введення, включають ефективну кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, у вигляді таблеток, коржів, водних або масляних суспензій, порошків, що диспергуються, або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул або сиропів, або еліксирів. Композиції, призначені для перорального застосування, одержують за будь-якою методикою, відомою в даній галузі техніки для готування фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити один або більшу кількість агентів, вибраних із групи, що включає підсолоджувачі, ароматизатори, барвники й консерванти, щоб одержати фармацевтично привабливі й препарати, що мають приємний смак. Таблетки містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними інертними наповнювачами, які є придатними для виготовлення таблеток. Цими інертними наповнювачами є, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію;

агенти, що гранулюють і які забезпечують здатність до розпаду, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; єднальні агенти, наприклад, крохмаль, желатин або камедь акації; і агенти, що змазують, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки не містять покриття або на них за відомими методиками наносять покриття для затримки розпаду й усмоктування в шлунково- кишковому тракті, що забезпечує безперервний вплив протягом більш тривалого періоду часу. Наприклад, можна використовувати таку сповільнюючу речовину, як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат.

Препарати для перорального застосування також можуть являти собою капсули із твердого желатину, у яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або капсули з м'якого желатину, у яких активний інгредієнт змішаний з водою або масляним середовищем, наприклад, арахісовим маслом, рідким парафіном або маслиновим маслом.

Композиції для ін'єкцій, краще являють собою ізотонічні водні розчини або суспензії, а супозиторії краще готують із емульсій або суспензій жирів. Зазначені композиції можна стерилізувати й/або додавати до них допоміжні речовини, такі як консервуючі, змочувальні або емульгуючі агенти, стимулятори розчинення, солі для регулювання осмотичного тиску й/або буферні агенти. Крім того, вони також можуть містити інші терапевтично коштовні речовини. Зазначені композиції одержують за звичайними технологіями змішування, гранулювання або нанесення покриттів і вони містять приблизно 0,1-7595, краще - приблизно 1- 50905 активного інгредієнта.

Композиції що підходять для черезшкірного введення, включають ефективну кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, з носієм. Кращі носії включають фармакологічно прийнятні розчинники, що усмоктуються, які сприяють проникненню через шкіру реципієнта. Наприклад, пристрої для черезшкірного введення являють собою пов'язку, що включає захисний шар, резервуар, що містить сполуку необов'язково з носіями, необов'язково бар'єр, що регулює доставку сполуки через шкіру реципієнта із заданою швидкістю протягом пролонгованого періоду часу, і засобу закріплення пристрою на шкірі.

Композиції, що підходять для місцевого введення, наприклад, на шкіру або в очі, включають водні розчини, суспензії, мазі, креми, гелі або композиции, що розпилюються, наприклад, для подачі у вигляді аерозолю й т.п. Такі пристрої місцевої дії є особливо придатними для впливу на шкіру, наприклад, для лікування раку шкіри, наприклад, для використання профілактичних засобів у сонцезахисних кремах, лосьйонах, аерозольних препаратах і т.п. Тому вони є особливо придатними для використання в засобах місцевої дії включаючи косметичні, добре відомих у даній галузі техніки. Вони можуть містити солюбілізатори, стабілізатори, агенти, що регулюють тонічність, буферні агенти й консерванти.

Даний винахід також відноситься до безводних фармацевтичних композицій і дозованих форм, що включають сполуки, запропоновані в даному винаході, у якості активних інгредієнтів, оскільки вода може полегшувати розкладання деяких сполук. Наприклад, додавання води (наприклад, 595) широко використовується у фармацевтиці у якості засобу поліпшення довгострокової схоронності й визначення таких характеристик, як строк придатності при зберіганні й стабільність композиції в часі. Див., наприклад,

Уепе Т. Сагеієпзеп, Огид гарну: Рііпсірієз 8 Ргасіїсе, 24. Еа., Магсе! Оеккег, ММ, М.М., 1995, рр. 379-800.

Насправді вода й тепло прискорюють розкладання деяких сполук. При цьому вплив води на композицію може бути більш значним, оскільки вода й/або вологість звичайно впливають при виготовленні, обігу, упакуванні, транспортуванні й застосуванні препаратів.

Безводні фармацевтичні композиції й дозовані форми, запропоновані в даному винаході, можна одержати з використанням безводних або інгредієнтів, що мають низьку вологість, в умовах низької вологості. Краще, щоб фармацевтичні композиції й дозовані форми, які включають лактозу й щонайменше один активний інгредієнт, що включає первинний або вторинний амін, були безводними, якщо при виготовленні, упакуванні й/або зберіганні передбачається вплив вологи.

Безводну фармацевтичну композицію варто готувати й зберігати так, щоб вона залишалася безводною.

Відповідно до цього безводні композиції краще упаковувати в матеріали, для яких відомо, що вони захищають від впливу води, так щоб їх було можна включити в придатні набори препаратів. Приклади придатних пакувальних засобів включають, але не обмежуються тільки ними, фольгу, що запаюється герметично, пластмаси, контейнери для разових доз (наприклад, флакони), блістерні упаковки й стрічкові упаковки.

Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій і дозованих форм, які включають один або більшу кількість агентів, які регулюють швидкість, з якою буде розкладатися сполука, запропонована в даному винаході у якості активного інгредієнта. Такі агенти, які в даному винаході називають "стабілізаторами", включають, але не обмежуються тільки ними, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, буферні агенти, що регулюють рн, і сольові буферні агенти й т.п.

Даний винахід також відноситься до комбінації сполуки формули (І), (І А) або (І В) відповідно, або його фармацевтично прийнятної солі з іншою активною речовиною.

Комбінацію можна приготувати, наприклад, з наступними активними речовинами, обраними із групи, що включає: (ї) інгібітор НМО-Со-А редуктази або його фармацевтично прийнятна сіль, (і) антагоніст ангіотензинового рецептора ІІ або його фармацевтично прийнятна сіль, (ії) інгібітор ангіотензинконвертуючого ферменту (АКФ) або його фармацевтично прийнятна сіль, (ім) блокатор кальцієвих каналів або його фармацевтично прийнятна сіль, (М) інгібітор альдостеронсинтази або його фармацевтично прийнятна сіль, (м) антагоніст альдостерону або його фармацевтично прийнятна сіль, (мі) подвійний інгібітор ангіотензинконвертуючого ферменту/нейтральної ендопептидази (АКФ/НЕП) або його фармацевтично прийнятна сіль, (мії) антагоніст ендотеліну або його фармацевтично прийнятна сіль, (їх) інгібітор реніну або його фармацевтично прийнятна сіль, (х) диуретик або його фармацевтично прийнятна сіль, (хі) міметик АроА-!Ї, і (хії) інгібітор ДГАТ (диацилгліцеринацилтрансфераза).

Антагоніст ангіотензинового рецептора І або його фармацевтично прийнятна сіль означає активні інгредієнти, які зв'язуються з підтипом АТі рецептора ангіотензину ІІ, але не приводять до активації рецептора. Внаслідок інгібування рецептора АТ!| ці антагоністи можна, наприклад, використовувати у якості гіпотензивних засобів або для лікування застійної серцевої недостатності.

Клас антагоністів рецептора АТі включає сполуки, що мають різну структуру, особливо кращими є непептидні сполуки. Наприклад, можна відзначити сполуки, які обрані із групи, що включає валсартан, лосартан, кандесартан, епросартан, ірбесартан, саприсартан, тазосартан, телмісартан, сполуку, що позначається, як Е-1477, наступної формули

М й р» |!

Я

М М

Соон, сполука, що позначається, як 50-52458, наступної формули

ИН

Ї І

М

- пра ра щ -

МУ мн х /

ММ і сполука, що позначається, як 20-8731, наступної формули ж, о е

МУ сМмн х /

ММ , або в кожному випадку його фармацевтично прийнятна сіль.

Кращими антагоністами рецептора АТ; є такі засоби, які є в продажі, найбільш кращим є валсартан або його фармацевтично прийнятна сіль.

Інгібітори НМОе-Со-А редуктази (також називаються інгібіторами р-гідрокси-Д-метилглутарил- кофермент-А редуктази) означають такі активні засоби, які можна використовувати для зниження вмісту в крові ліпідів, включаючи холестерин.

Клас інгібіторів НМО-Со-А редуктази включає сполуки, що мають різну структуру. Наприклад, можна відзначити сполуки, які обрані із групи, що включає аторвастатін, церивастатін, компактін, далвастатін, дигідрокомпактін, флуіндостатін, флувастатін, ловастатін, пітавастатін, мевастатін, правастатін, рівастатін, сімвастатін, і велостатін або в кожному випадку її фармацевтично прийнятна сіль.

Кращими інгібіторами НМО-Со-А редуктази є такі засоби, які є в продажі, найбільш кращими є флувастатін і пітавастатін або в кожному випадку його фармацевтично прийнятна сіль.

Припинення ферментативного перетворення ангіотензину | в ангіотензин ІІ так званими інгібіторами

АКФ (також, що називаються інгібіторами, ангіотензинконвертуючого ферменту) є ефективним варіантом регулювання артеріального тиску й тим самим робить доступним терапевтичний спосіб лікування застійної серцевої недостатності.

Клас інгібіторів АКФ включає сполуки, що мають різну структуру. Наприклад, можна відзначити сполуки,

які обрані із групи, що включає алацепріл, беназепріл, беназепрілат, каптопріл, церонапріл, цилазапріл, делапріл, еналапріл, енапрілат, фозінопріл, імідапріл, лізинопріл, мовелтопріл, періндопріл, хінапріл, раміпріл, спірапріл, темокапріл, і трандолапріл, або в кожному випадку її фармацевтично прийнятна сіль.

Кращими інгібіторами АКФ є такі засоби, які є в продажі, найбільш кращим є беназепріл і еналапріл.

Клас БКК (блокатори кальцієвих каналів) в основному включає дигідропіридини (ДГП) і не-ДГП, такі як

БКК типу дилтіазему й типу верапамілу.

БКК, що застосовується у зазначеній комбінації, краще являє собою представника групи ДГП, обраного із групи, що включає амлодипін, фелодипін, ріозидин, ісрадипін, лацідипін, нікардипін, ніфедипін, нігулдипін, нілудипін, німодипін, нісолдипін, нітрендипін, і нівалдипін, і краще представник групи не-ДГП, обраний із групи, що включає флунарізин, преніламін, дилтіазем, фендилін, галопаміл, мібефрадил, аніпаміл, тіапаміл і верапаміл, і в кожному випадку його фармацевтично прийнятна сіль. Всі ці БКК застосовуються у якості лікарських засобів, наприклад, у якості гіпотензивних, протистенокардічних або протиаритмічних лікарських засобів.

Кращі БКК включають амлодипін, дилтіазем, ісрадипін, нікардипін, ніфедипін, німодипін, нісолдипін, нітрендипін і верапаміл, або, наприклад, залежно від конкретного БКК, його фармацевтично прийнятну сіль.

Особливо кращим у якості ДГП є амлодипін або його фармацевтично прийнятна сіль, краще - його безилат.

Особливо кращим представником групи не-ДГП є верапаміл або його фармацевтично прийнятна сіль, краще - його гідрохлорид.

Інгібітор альдостеронсинтази є ферментом, що перетворює кортикостерон в альдостерон шляхом гідроксилювання кортикостерону з утворенням 18-ОН-кортикостерону й перетворенням 18-ОН- кортикостерону в альдостерон. Клас інгібіторів альдостеронсинтази, які, як відомо, застосовують для лікування гіпертензії й первинного альдостеронізму, включає стероїдні й нестероїдні інгібітори альдостеронсинтази, останні є найбільш кращими.

Перевага віддається наявним у продажі інгібіторам альдостеронсинтази або тим інгібіторам альдостеронсинтази, які затверджені до застосування органами охорони здоров'я.

Клас інгібіторів альдостеронсинтази включає сполуки, що мають різну структуру. Наприклад, можна відзначити сполуки, які обрані із групи, що включає нестероїдні інгібітори ароматази анастрозол, фадрозол (включаючи його (ж)-енантіомер), а також стероїдний інгібітор ароматази екземестан, або, у кожному випадку якщо це можна застосувати, її фармацевтично прийнятну сіль.

Найбільш кращим нестероїдним інгібітором альдостеронсинтази є (ж)-енантіомер гідрохлориду фадрозолу (патенти О5 4617307 і 4889861) формули

М - 6ж

ЩЕ е

НСІ й

Кращим стероїдним антагоністом альдостерону є еплеренон формули в) й (в) ої оз

АД о ЩІ тон, о або спіронолактон.

Кращим подвійним інгібітором ангіотензинконвертуючого ферменту/нейтральної ендопептидази (АКФ/НЕГП) є, наприклад, омапатрилат (див. ЕР 629627), фазидотрил або фазидотрилат або, якщо можна застосувати, його фармацевтично прийнятну сіль.

Кращим антагоністом ендотеліну є, наприклад, босентан (див. ЕР 526708 А), крім того, тезосентан (див.

УМО 96/19459) або в кожному випадку його фармацевтично прийнятна сіль.

Інгібітором реніну є, наприклад, непептидний інгібітор реніну, такий як сполука формули сн. не сн о з З он н.с сн, н

Н.М, М ки мн, (в) (в) о

Ніс о нас сн, що має хімічну назву 2(5),4(5),5(5),7(5)-М-(3З-аміно-2,2-диметил-3-оксопропіл)-2,7-ди(1-метилетил)-4- гідрокси-5-аміно-8-(І4-метокси-3-(З-метоксипропокси)феніл|-октанамід. Цей представник спеціально розкритий в ЕР 678503 А. Особливо кращим є його гемі-фумарат.

Диуретиком є, наприклад, похідна тіазиду, обрана із групи, що включає хлортіазид, гідрохлортіазид, метилклотіазид і хлорталідон. Найбільш кращим є гідрохлортіазид.

Міметиком АроА-| є, наприклад, пептид ОАЕ, краще - формули О-М/-РЕ-К-А-Е-У-0-К-М-А-Е-К-Е-К-Е-А-Е.

Інгібітором ДГАТ є, наприклад, одна або більша кількість сполук, описаних в УМО2005072740 і попередній заявці 0.5. Мо 60/787859.

Краще, якщо спільні терапевтично ефективні кількості активних засобів, що входять у комбінацію, запропоновану в даному винаході, можна вводити одночасно або послідовно в будь-якому порядку, окремо або у фіксованій комбінації.

Структура активних засобів, що описуються родовими або торговельними назвами, наведена в останньому виданні стандартного довідника "пе Мегск Іпаех" або в базах даних, наприклад, ІМ5 І еСусіе (наприклад, ІМ5 Умопа Рибіїсайоп5). Відповідний їх вміст включений у даний винахід у якості посилання.

Будь-який фахівець у даній галузі техніки цілком здатний ідентифікувати активні засоби й на підставі цих посилань також здатний одержати й досліджувати фармацевтичні показання й характеристики за допомогою стандартних моделей як іп міїго, так і іп мімо.

Крім того, описані вище комбінації можна вводити суб'єктові шляхом одночасного, роздільного або послідовного введення (застосування). Одночасне введення (застосування) можна проводити у вигляді однієї фіксованої комбінації двох або більшої кількості активних інгредієнтів або шляхом одночасного введення двох, трьох або більшої кількості сполук, які приготовлені у вигляді окремих препаратів.

Послідовне введення (застосування) краще означає введення одної (або більшої кількості) сполук або активних інгредієнтів комбінації в один момент часу, інших сполук або активних інгредієнтів в інший момент часу, тобто хронологічно почерговим чином, краще так, щоб комбінація проявляла більш значну ефективність, ніж окремі сполуки, що вводяться незалежно (краще, щоб проявляла синергізм). Роздільне введення (застосування) краще означає введення сполук або активних інгредієнтів комбінації незалежно один від одного в різні моменти часу, краще означає, що дві сполуки вводять так, щоб одночасно обидві сполуки не перебували в крові у вимірних вмістах (не відбувалося перекривання).

Також можливі комбінації одного, двох або більшої кількості послідовних, роздільних і одночасних введень, краще, щоб така комбінація сполука-лікарські засоби проявляла об'єднаний терапевтичний вплив, що перевищує вплив, що проявляється, коли комбінації сполука-лікарські засоби застосовуються окремо через проміжки часу, настільки більші, що не виявляється взаємний вплив на терапевтичну ефективність, особливо кращим є синергетичний вплив.

Крім того, даний винахід відноситься до: - фармацевтичної композиції або комбінації, запропонованої в даному винаході для застосування у якості лікарського засобу; - застосування фармацевтичної композиції або комбінації, запропонованої в даному винаході, для затримки прогресування й/або лікування порушення або захворювання, опосередковуваного за допомогою

БПХЕ або реагуючого на інгібування БПХЕ; - застосування фармацевтичної композиції або комбінації, запропонованої в даному винаході, для затримки прогресування й/або лікування порушення або захворювання, обраного із групи, що включає гіперліпідемію, артеріосклероз, атеросклероз, захворювання периферичних судин, дисліпідемію, гіпербеталіпопротеїнемію, гіпоальфаліпопротеїнемію, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, сімейну гіперхолестеринемію, серцево-судинне порушення, коронарну хворобу серця, захворювання коронарної артерії, захворювання коронарних судин, стенокардію, ішемію, ішемію серця, тромбоз, інфаркт серця, такий як інфаркт міокарда, удар, захворювання периферичних судин, реперфузійне ураження, рестеноз після ангіопластики, гіпертензію, застійну серцеву недостатність, діабет, такий як цукровий діабет типу ІІ, судинні ускладнення при діабеті, ожиріння й ендотоксикоз і т.п.

Фармацевтична композиція або комбінація, запропонована в даному винаході, може містити в разовій дозі приблизно 1-1000 мг активних інгредієнтів для суб'єкта масою приблизно 50-70 кг, краще - приблизно 5-500 мг активних інгредієнтів. Терапевтично ефективна доза сполуки, фармацевтичної композиції або їх комбінацій залежить від виду суб'єкта маси тіла, віку й індивідуального стану, порушення або захворювання, що піддається лікуванню, і його ваги. Лікар, клініцист або ветеринар із загальною підготовкою повинен легко визначити ефективну кількість кожного з активних інгредієнтів, необхідну для попередження, лікування або пригнічення прогресування порушення або захворювання.

Зазначені вище характеристики доз можна визначити за допомогою досліджень, що проводяться іп міго і іп ммо, краще з використанням ссавців, наприклад, мишей, пацюків, собак, мавп або ізольованих органів, тканин і їх препаратів. Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна використовувати іп міго у вигляді розчинів, наприклад, краще - водних розчинів, і іп ммо ентерально, парентерально, краще - внутрішньовенно, наприклад, у вигляді суспензії або водного розчину. Доза іп міго може перебувати в діапазоні приблизно від 103 до 109 М. Терапевтично ефективна кількість іп мімо залежно від шляху введення може перебувати в діапазоні приблизно 0,1-500 мг/кг, краще - приблизно 1-100 мг/кг.

Здатність сполук, запропонованих у даному винаході, інгібувати БІПХЕ можна продемонструвати з використанням експериментальних моделей і досліджень, відомих у даній галузі техніки. Наприклад, в

ЕР111569581 описані дослідження активності БПХЕ іп міо іп мімо, і його зміст включений у даний винахід у якості посилання. Зокрема, використовують описані нижче дослідження. (1) Дослідження БПХЕ іп міо:

Набір для дослідження активності БПХЕ (КВ-КЕРАК) придбаний у фірми Коаг Віоспетісаї, Іпс. (Мем/ мок, ММ, ОСОБА). У кожну лунку 96-ямкового планшета МВ5 половинної площі (сов5іаг 23686) додають 1,2 нг/лунка розчину донора, 1 мкл розчину акцептора й 5 мкл розчину сполуки, розведеного в 10095 ДМСО в 38 мкл буфера, що містить 10 мМ Ттгі5 (трис(гідроксиметиламінометан)), 150 мМ Масії 2 мМ ЕДТК, рн 7,4.

Потім планшет герметизують за допомогою герметизуючого пристрою Тпетомеї"м (со5іаг 6524) і потім перемішують на пристрої для струшування планшетів з використанням переміщуючого пристрою

МІСВОРІАТЕ МІХЕА МРХ-96 (ІММАКІ) у режимі потужності З протягом 10 с при кімнатній температурі. Після інкубації протягом 10 хв при 37"С реакцію ініцюють шляхом додавання 5 мкл розчину гпСЕТР (Сагаіомазсшаг Тагдеї, Мем" Могк, МУ, ОА) і перемішують на пристрої для струшування планшетів протягом с, потім інтенсивність флуоресценції в момент часу 0 хв вимірюють за допомогою АКМО 5Х (Регкіп

ЕІте!т, ОА) при довжині хвилі порушення, рівній 465 нм, і довжині хвилі випущення, рівній 535 нм. Після інкубації протягом 120 хв при 37"С повторно вимірюють інтенсивність флуоресценції. Інгібування активності

ГИСЕТР сполукою розраховують за наступним рівнянням: Інгібування 95-51-(Е120-Е0)Д1И120-0)Х100). Де Б: виміряна інтенсивність флуоресценції при додаванні сполуки в момент часу 0 або 120 хв. 7 обмірювана інтенсивність флуоресценції без сполуки в момент часу 0 або 120 хв.

Значення ІСво визначають по залежності доза - ефект за допомогою програмного забезпечення Огідіп.

Для сполук, запропонованих у даному винаході, або їх фармацевтично прийнятних солей кращі значення

ІСзо знайдені рівними від приблизно 0,1 нМ до приблизно 50 мкМ. (2) Вплив на вміст ЛВЩ у плазмі в хом'яків:

Вплив сполук на вміст ЛВЩ-холестерину в хом'яків досліджено з деякими змінами за описаною раніше методикою (Еиг, у). Рпатасої, 466 (2003) 147-154). Коротенько, методика полягає в наступному: самцям сирійських хом'яків (5І С, Зпі2гооКа, дарап) протягом 2 тижнів давали кормовий раціон з високим вмістом холестерину. Потім тваринам однократно вводили дозу сполуки, суспендованої в розчині карбоксиметилцелюлози. Вміст ЛВІЦ-холестерину визначали за допомогою наявного в продажі набору (Ууако Риге Спетіса!Ї, ЧУчарап) після осадження ліпопротеїнів, що містять аполіпопротеїн В (ароВ) за допомогою 1395 поліетиленгликоля 6000. (3) Готування рго-аполіпопротеїну А! людини (рго-ароАї)

КДНК (комплементарна ДНК) рго-ароА! (МСВІ ассеззіоп питрег: ММ 000039) людини клонуть із КДНК печінки людини Опіск-Сіопесм (Сіопіесп, СА) і вставляють у вектор рЕТ28а (Момадеп, Сегтапу) для бактеріальної експресії. Експресований білок у вигляді білка злиття з 6 хНіз-міткою на М-кінці в ВІ-21 Сюїй (ОЕЗ) (5ігаїедепе, СА) очищають шляхом утворення хелата з НіТгар (СЕ Неайпсаге, СТ). (4) Готування мікроемульсії донора

Мікроемульсію, що містить Рго-ароАї! у якості донорної частинки, готують відповідно до попередніх публікацій (9. Віої. Спет., 280:14918-22). Гліцерилтриолеат (62,5 нг, Зідта, МО), 3-зп-фосфатиділхолін (583 нг, ММако Риге Спетісаї! Іпацвігіе5, Зарап) і холестерил ВООІРУЗ РІ. Сі» (250 нг, Іпмігодеп, СА) розчиняють в 1 мл хлороформу. Розчин випарюють, потім залишок розчинника видаляють у вакуумі протягом ще 1 год.

Висушену суміш ліпідів розчиняють в 500 мкл буфера для аналізу (50 мМ Трис-НСЇ (грис(гідроксиметиламінометан)|) (рН 7,4), що містить 150 мМ Масі і 2 мМ ЕДТК (етилендиамінтетраоцтова кислота)) і обробляють ультразвуком при 50"С за допомогою мікронаконечника (МІСКО5БОМ М

ОСТКАЗОМІС СЕ. БІЗКОРТОК, Мізопіх, Рагтіпдаа!е, МУ) при вихідній потужності 006 протягом 2 хв. Після обробки ультразвуком розчин охолоджують до 40"С, додають до 100 мкг рго-ароА! людини й обробляють ультразвуком при вихідній потужності 004 протягом 5 хв при 40"С. Розчин, що містить мікроемульсію

ВОБІРУ-ХЕ в якості донорних молекул, фільтрують через фільтр, виготовлений з полівініліденфториду, з отворами розміром 0,45 мкм і зберігають при 47с. (5) Дослідження активності БПХЕ в плазмі людини іп мйго

Зразки плазми людини з ЕДТК, узяті в здорових людей, купують у фірми Мем Огид ОеємеІортепі

Везеагсп Сепієг, Іпс. Розчин донора готують шляхом розведення мікроемульсії донора буфером для аналізу. Плазму людини (50 мкл), буфер для аналізу (35 мкл) і досліджувану сполуку, розчинені в диметилсульфоксиде (1 мкл) додають у кожну лунку 96-ямкового плоскодонного планшета, половина площі якого зачернена. Реакцію ініціюють, додаючи в кожну лунку розчин донора (14 мкл). Інтенсивність флуоресценції вимірюють кожні 30 хв при 37"С при довжині хвилі порушення, рівній 485 нм, і довжині хвилі випущення, рівній 535 нм. Активність БПХЕ (імпульсів флуоресценції/хв) визначають, як зміну інтенсивності флуоресценції протягом від 30 до 90 хв. Значення ІСхо одержують за допомогою логістичного рівняння (у-Войот--(Тор-Войот)/(1--(х/Сво)"нахил Хілла) з використанням програмного забезпечення Огідіп, мегзіоп 7.5 53. Сполуки формули | мають інгібуючу активність, що характеризується значеннями ІСво, що перебувають у діапазоні приблизно від 0,001 до 100 мкМ, краще - від 0,01 до 10 мкМ.

Сполуки, запропоновані в даному винаході, або їх фармацевтично прийнятні солі мають чудову здатність інгібувати активність БПХЕ в ссавців (наприклад, людей, мавп, великої рогатої худоби, коней, собак, кішок, кроликів, мишей і т.п.) і їх можна застосовувати у якості інгібіторів активності БПХЕ. Крім того, у зв'язку із чудовою здатністю сполуки, зазапропонованої в даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі інгібувати активність БІПХЕ, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна застосовувати у якості фармацевтичних засобів, ефективних для профілактики або лікування або вповільнення розвитку симптоматики захворювань, у яких бере участь БПХЕ (наприклад, гіперліпідемії, артеріосклерозу, атеросклерозу, захворювання периферичних судин, дисліпідемії, гіпербеталіпопротеїнемії, гіпоальфаліпопротеїнемії, гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, сімейної гіперхолестеринемії, серцево-судинного порушення, коронарної хвороби серця, захворювання коронарної артерії, захворювання коронарних судин, стенокардії, ішемії, ішемії серця, тромбозу, інфаркту серця, такого як інфаркт міокарда, удару, захворювання периферичних судин, реперфузійного ураження, рестенозу після ангіопластики, гіпертензії, застійної серцевої недостатності, діабету, такого як цукровий діабет типу І, судинних ускладнень при діабеті, ожиріння або ендотоксикозу й т.п.), особливо в якості профілактичних або терапевтичних засобів при гіперліпідемії або артеріосклеротичних захворюваннях.

Таблиця 1

Інгібуюча активність сполук

БПХЕ в плазмі ІСво

НМ

Трет-бутиловий ефір 2,4 ,6-цис-2-бензил-4-|(5-бромпіримідин-2-іл)-(З-метокси-5- трифторметилбензил)-аміно|-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти

Трет-бутиловий ефір 2,4,6-цис-2-бензил-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-(5- диметиламінопіримідин-2-іл)-аміно|І-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти

Трет-бутиловий ефір 2,4,6-цис-4-((5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-піримідин-2-іл|-(3,5-біс- трифторметилбензил)-аміно|-2-бензил-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти

Трет-бутиловий ефір 2,4,6-цис-2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-морфоліна- ілпіримідин-2-іл)-аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (2,4,6-Цис-2-бензил-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)-аміно|-6- етилпіперидин-1-ілууциклопентилметанон в Ізопропіловий ефір 2,4,6-цис-2-бензил-4-|(З-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-фуран-2- ілпіримідин-2-іл)-аміноІ-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти

Трет-бутиловий ефір 2,4,6-цис-2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5- гідроксипіримідин-2-іл)-аміно|-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти в. Ізопропіловий ефір 2,4,6-цис-4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-метоксипіримідин-2- іл)-аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти в Трет-бутиловий ефір 2,4,6-цис-2-бензил-4-(3,5-біс-трифторметилбензил)-|5-(2- гідроксиетокси)-піримідин-2-ілІі-аміно)-б-етилпіперидин-1- карбонової кислоти

Ізопропіловий ефір 2,4,6-цис-2-бензил-4-(3-хлор-5-трифторметилбензил)-|5-(1-метил-1 Н- в піразол-4-іл)-піримідин-2-іл|І-аміно)-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти

Трет-бутиловий ефір 2,4,6-цис-2-бензил-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-(5- метоксикарбонілметоксипіримідин-2-іл)-аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти

Ізопропіловий ефір 2,4,6-цис-2-бензил-4-(3-хлор-5-трифторметилбензил)-|5-(2- метансульфонілетокси)-піримідин-2-ілі-аміноз-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти

Ізопропіловий ефір 2,4,6-цис-2-бензил-4-(3-хлор-5-трифторметилбензил)-|5-(2- метоксиетокси)-піримідин-2-ілІ-аміно)-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти

Трет-бутиловий ефір 2,4,6-цис-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно!|-2- етил-6-(2-гідрокси-3-метилбутил)-піперидин-1-карбонової кислоти

Трет-бутиловий ефір 2,4,6-цис-4-І((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2- етил-6-(2-метил-2Н-піразол-3-ілметил)-піперидин-1-карбонової кислоти

Ізопропіловий ефір (22К,4,65)-4-(З-хлор-5-трифторметилбензил)-І(5-(3- 16 | етоксикарбонілпропокси)-піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової 340 кислоти тан лист бензит Я ТЗ,Б'біс трифторметиловнанл) (5 бромпіримідин-? лу аміно 6" етилпіперидин-1-карбоніли-циклогексиловий ефір оцтової кислоти (2,4,6-Цис-2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)-аміно|-6- етилпіперидин-1-іл"-(4-гідроксициклогексил)-метанон

Ізопропіловий ефір паб цс З хлор-5 трифторметилбензнн) метоксикарбоніламіноМ?! де етил-6-(2-етил-2Н-піразол-3-ілметил)-піперидин-1-карбонової кислоти

Ізопропіловий ефір свв вт е я'хлор в-трифторнетиловнаик ІБ метилтілеразиня ву іл)-піримідин-2-ілІ-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти

Ізопропіловий ефір (22,48,65)-4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-імідазол-1- ілпіримідин-2-іл)-аміноІ|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти аа дис ан бензна КО БВ трифторметилбенант) (5 морфолін-япліримідин'Ячіл); аміно|-6-етилпіперидин-1-карбоніл))-циклогексиловий ефір оцтової кислоти

Абревіатури

Ас: ацетил

Аг: ароматичний

ББН: борабіцикло!|3.3.1|нонан ара: дибензиліденацетон

БІНАФ: бісі(ідифенілфосфіно)-1,1-динафтил

Вп: бензил

Вос: трет-бутоксикарбоніл

САМ: нітрат церію амонію

КДІ: 1,1"-карбонілдиімідазол

ДХМ: дихлорметан

ДДХ: 2,3-дихлор-5,6-диціано-п-бензохінон

ДЕАД: диетилазодикарбоксилат

ДІПЕА: М,М-диізопропілетиламін

ДМАП: М,М-диметиламінопіридин

ДМЕ: диметоксиетан

ДММЕ: диметоксиметан

ДМФ: М, М-диметилформамід

ДМСО: диметил сульфоксид аррг: 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен

ЕДТК: етилендиамінтетраоцтова кислота

ІЕР: іонізація електророзпиленням

ЕК етил

Ес: етилацетат год.: година(и)

НС: хлористоводнева кислота

ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія

ІПС: 2-пропанол (ізопропіловий спирт)

ІРг: ізопропіл

ІЧ: інфрачервоний

КНМО5: гексаметилдисіламід калію

АГЛ: алюмогідрид літію

ЖХУ: рідинна хроматографія

ДАВ: диізопропіламід літію

НМ: гексаметилдисіламід літію

МХПБК: 3-хлорпербензойна кислота

Ме: метил хв: хвилинаси)

МС: мас-спектрометрія

М5: мезил манмоз5: гексаметилдисіламід натрію

МВ: М-бромсукцинімід

ЯМР: ядерний магнітний резонанс

РІ: феніл

ПМБ: п-метоксибензил

ПТОХ: препаративна тонкошарова хроматографія рац: рацемат

Ва-Ммі: нікель Ренея

ЗФ: звернена фаза

КТ: кімнатна температура 5-Ви: втор-бутил

Віа: диазоаміл

НРХ: надкритична рідинна хроматографія

ТЕА: триетиламін

ТЕ трифлат

ТФК: трифтороцтова кислота

ТГФф: тетрагідрофуран

ТШХ: тонкошарова хроматографія

ТМС: триметилсиліл

Т8: тозил

ІВи: трет-бутил

І0!: толіл

Приклади

Наведені нижче приклади призначені для ілюстрації даного винаходу і їх не слід вважати обмежуючими. Температури зазначені в градусах Цельсія. Якщо не зазначено зворотне, всі випарювання проводять при зниженому тиску, краще при тиску, приблизно рівному від 15 мм рт. ст. до 100 мм рт. ст. (-20-133 мбар). Структура кінцевих продуктів, проміжних продуктів і вихідних речовин підтверджують за допомогою стандартних аналітичних методів, наприклад, за допомогою мікроаналізу й спектроскопічних методів, наприклад, МС, ІЧ, ЯМР. Використані абревіатури є такими, як прийнято в даній галузі техніки.

Значення ІСзо для сполук у нижченаведених прикладах перебувають у межах від приблизно 0,1 н до приблизно 10000 н, або приблизно 1000 н для БПХЕ.

Умови для вимірювання часу утримання є наступними:

Умови А (ВЕРХ)

Колонка: АСОШІТМ ШРІ Стм ВЕН Сів 1,7 мкм, 50х2,1 мм.

Швидкість потоку: 0,5 мл/хв

Рухлива фаза: А) ТФК/вода (0,1/100, об./об.), В) ТФК/ацетонітрил (0,1/100, об./об.)

Градієнтний режим: лінійне збільшення від 595 В до 10095 В за 2 хв, потім 100905 В за 1 хв

Вимірювання: УФ при 215 нм

Умови В (ВЕРХ)

Швидкість потоку: 0,5 мл/хв

Рухлива фаза: А) ТФК/вода (0,1/100, об./об.), В) ТФК/ацетонітрил (0,1/100, об./о6.)

Градієнтний режим: 595 В за 0,5 хв, потім лінійне збільшення від 595 В до 10090 В за 5,0 хв потім 10095 В за 1,5 хв

Вимірювання: УФ при 215 нм

Умови С (ВЕРХ)

Колонка: Сотрізсгееп О0О5-АМ, 50(4,6 мм).

Швидкість потоку: 2,0 мл/хв

Градієнтний режим: лінійне збільшення від 595 В до 100905 В за 5 хв, потім 10095 В за 2 хв

Вимірювання: УФ при 215 нм

Умови О (НРХ)

Колонка: ОСІ

Швидкість потоку: З мл/хв

Рухлива фаза: СОглодо ДММЕ в ИПС 100/7

Градієнтний режим: ізократичний

Вимірювання: УФ при 200 нм

Умови Е (ВЕРХ)

Колонка: СпігаІрак АО-Н, 25х0,46 див.

Швидкість потоку: 1,0 мл/хв

Рухлива фаза: н-гексан//ПС (95/5, об./об.)

Градієнтний режим: ізократичний

Вимірювання: УФ при 220 нм

Умови Е (ВЕРХ)

Колонка: СпігаІрак АО-Н, 25х0,46 див.

Швидкість потоку: 1,5 мл/хв

Рухлива фаза: гептан/зопропанол (90/10, об./о6.)

Градієнтний режим: ізократичний

Вимірювання: УФ при 220 нм

Приклад 1: Синтез трет-бутилового ефіру 4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2- етилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е Е Е Е

Е Е Е Е ер бер хе ще ре. --

Ї о ї ун або ї о г піридин, КТ й

Ко ще ото оо -- М

До розчину трет-бутилового ефіра 4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (1,6 г, 3,1 ммоля) в 10 мл піридину, охолодженому до 0"С, в атмосфері М2 протягом 5 хв по краплях додають метилхлорформіат (1,7 мл, 22 ммоля). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури й перемішують протягом 14 год. Потім реакцію зупиняють шляхом додавання 1 н. водного розчину НСІ (50 мл) і водний шар екстрагують етилацетатом (2х50 мл). Органічні шари поєднуть і промивають розсолом, сушать над безводним сульфатом натрію й розчинник видаляють на роторному випарнику. Залишок хроматографують і одержують трет-бутиловий ефір 4-((3,5-біс-трифторметилбензил)- метоксикарбоніламіно|-2-етилпіперидин-1-карбонової кислоти; ІЕР-МС ті/:: 513 (М.1)", час утримання 2,35 хв (умови А).

Приклад 2: Синтез трет-бутилового ефіру 4-(ацетил-(3,5-біс-трифторметилбензил)-аміно|-2- етилпіперидин-1-карбонової кислоти

ЕТ їх г. боргу ТЕ кт зр - яд ій о ї. "МН я р ій о триетиламін, ДМАП, КТ С

М м ща щі що

Суміш трет-бутилового ефіру 4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (10 мг, 0,022 ммоля), триетиламіну (9 мкл, 0,066 ммоля) і каталітичної кількості М,М- диметиламінопіридину перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакцію зупиняють водою, потім реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар концентрують при зниженому тиску.

Залишок очищають за допомогою З3Ф-ВЕРХ і одержують трет-бутилового ефіру 4-(ацетил-(3,5-біс-

трифторметилбензил)-аміно|-2-етилпіперидин-1-карбонової кислоти; ІЕР-МС т/2: 497 |МА1)", час утримання 2,22 хв (умови А).

Наступну сполуку одержують за методикою прикладу 2.

Ме | Продукт ІЕР-МС т/2(Ме1р | Час утримання (хв)

Е Й Й Е Е Й Й Е

Е Е Е Е в)

КА о МН 1 бо 5,37 (умови В чо Й ак 900

М М

Приклад 3: Синтез трет-бутилового ефіру 4-|((3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)- аміно|-2-етилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е Е Е Е Е Е Е Е

Е Е Е Е

Ку у

МН сем а

С. КЕ, ОІРЕА, ОМЕ, 80. ес с.

М М

Суміш 5-бром-2-хлорпіридину (21 мг, 0,11 ммоля) і фториду калію (23 мг, 0,4 ммоля) в М,М- диметилформаміді (0,5 мл) перемішують при 80"С протягом З год. До суміші додають трет-бутиловий ефір 4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (45 мг, 0,1 ммоля) і М,М- диіїзопропілетиламін (21 мг, 0,11 ммоля). Суміш перемішують при 807С протягом 15 год., потім нагрівають до 1157"С. Після перемішування протягом З год. суміш охолоджують до температури навколишнього середовища, потім реакцію зупиняють насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагують етилацетатом. Об'єднаний органічний шар концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою 3ЗФ-ВЕРХ і одержують 3 мг о трет-бутилового ефіру 4-(3,5-біс- трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)-аміно|-2-етилпіперидин-1-карбонової кислоти; ІЕР-МС ті/: 611 |М-А1Г, час утримання 2,59 хв (умови А).

Приклад 4: Синтез етилового ефіру 4-|((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2- етилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е Е

Е.. Е в ще йя г» й

Ве М а од я

Х не Кон моє

МОТО 00 р г інМов, тн, -тв ес докт. |. І

С Зщ7 я ябл

М ото

У двогорловій колбі розчиняють метиловий ефір (3,5-біс-трифторметилбензил)-(2-етилпіперидин-4-іл)- карбамінової кислоти (0,8 г, 1,9 ммоля) в З мл безводного ТГФ. Розчин охолоджують до -78 20 і потім при перемішуванні по краплях додають /НМО5 (2,9 мл, 2,9 ммоля). Через 30 хв по краплях додають етилхлорформіат (0,31 мол, 3,0 ммоля) і реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури.

Реакцію зупиняють насиченим водним розчином хлориду амонію (40 мл) і суміш екстрагують етилацетатом (2х50 мл). Об'єднаний органічний шар сушать над безводним сульфатом натрію й концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії при елююванні сумішшю гексан-етилацетат і одержують етиловий ефір //4-(3,5-біс-трифторметилбензил)- метоксикарбоніламіно|-2-етилпіперидин-1-карбонової кислоти; ІЕР-МС т/:: 485 (МаА1)", час утримання 2,21 хв (умови А).

Приклад 5: Синтез трет-бутилового ефіру 4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-(4-бромфеніл)-аміно|-2- етилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е Е щ в. Е Е ещ ч «Р ди Ве ше тво ОК т Р

С Її | - В ум КІ в в

Т -7 кро, маї,дмФ, ВО ес т.

М а ІВ м щі

Суміш трет-бутилового ефіру 4-(4-бромфеніламіно)-2-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (38 мг, 0,1 ммоля), 1-бромметил-3,5-біс-трифторметилбензолу (22 мкл, 0,12 ммоля), карбонату калію (69 мг, 0,5 ммоля) і йодиду натрію (30 мг, 0,2 ммоля) в М,М-диметилформаміді (1 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом З год. Суміш нагрівають до 8070 і додають 1-бромметил-3,5-біс-трифторметилбензол (22 мкл, 0,12 ммоля). Після перемішування суміші при 80 Сб протягом 15 год. суміш охолоджують до кімнатної температури. Реакцію зупиняють водою, потім реакційну суміш екстрагують етилацетатом.

Органічний шар концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою ЗФ-ВЕРХ і одержують 20 мг трет-бутилового ефіру 4-(3,5-біс-трифторметилбензил)-(4-бромфеніл)-аміно|-2- етилпіперидин-1-карбонової кислоти; ІЕР-МС т/: 609 (М--1|", час утримання 2,58 хв (умови А).

Приклад 6: Синтез трет-бутилового ефіру 4-(3,5-біс-трифторметилбензил)-циклогексиламіно|-2- етилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е Е

Е Е г. Р й. ч й

Ф Е Е й

ХХ 2 ; о

З ов Її ем бо, Ма, ДМФ, 80 ес й 1

А. Щи

В Що І -- і

Суміш трет-бутилового ефіру 4-циклогексиламіно-2-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (31 мг, 0/1 ммоля), 1-бромметил-3,5-біс-трифторметилбензолу (22 мкл, 0,12 ммоля), карбонату калію (69 мг, 0,5 ммоля) і йодиду натрію (30 мг, 0,2 ммоля) в М,М-диметилформаміді (1 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом З год. Суміш нагрівають до 8070 і додають 1-бромметил-3,5-біс-трифторметилбензол (22 мкл, 0,12 ммоля). Після перемішування суміші при 80 Сб протягом 15 год. суміш охолоджують до кімнатної температури. Реакцію зупиняють водою, потім суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою ЗФ-ВЕРХ і одержують 7,6

МГ трет-бутилового ефіру 4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-циклогексиламіно|-2-етилпіперидин-1- карбонової кислоти; ІЕР-МС т/:: 537 (Ма-1|", час утримання 1,97 хв (умови А).

Приклад 7: Синтез бензилового ефіру 2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)- метоксикарбоніламіно|-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний)

Е Е

Е Е Е й

Е Е р. ра я в си ке тру ІВ

І в - Ї о

Її ї «о

МН - вето с 1

А й о

ДХ ЖД. ДМАП,СНОСЬ КТ «КА ото пром й о

До розчину рацемічної суміші бензилового ефіру 2-бензил-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-6-

етилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,017 ммоля, 10 мг) у сухому СНаоСі» (0,3 мл) в атмосфері М2 при кімнатній температурі додають М,М-диметиламінопіридин (0,034 ммоля, 4,2 мг) і метилхлорформіат (0,042 ммоля, 3,3 мг). Після перемішування протягом 1 год. додають метилхлорформіат (0,139 ммоля, 11 мі)і

СНеоСі» (0,7 мл). Ще через 1 год. до суміші додають метилхлорформіат (0,139 ммоля, 11 мг) і М,М- диметиламінопіридин (0,033 ммоля, 4,0 мг). Через 1,5 год. реакційну суміш очищають за допомогою препаративної ТШХ і одержують рацемічну суміш бензилового ефіру 2-бензил-4-|(3,5-біс- трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (8295, 8,9 мг); ІЕР-МС т/27: 637 |М--1)", час утримання 2,45 хв (умови А).

Наступні сполуки одержують за методикою прикладу 7.

І КЕ

Е Е

Х

Мо в о 77 275 2 2 2 2 2 2 2 о о

МАГ хв 1 А 5 2,45 (умови А)

АЖ

2 А БА 2,А7 (умови А) оо л рацемічний

К! А 621 5,35 (умови В) од) т рацемічний г. 4 А. 621 2,74 (умови А) од о)

А. рацемічний

ОА 5,87 (умови С) оо л рацемічний о 617 2,69 (умови А) од о) л рацемічний

З. 7 А в21 2,63 (умови А) о7То л рацемічний обо

АХ 637 2,7 (умови А) о7То л рацемічний веб й АХ 639 2,62 (умови А) ото ло рацемічний ово 617 2,77 (умови А) о7То

Я рацемічний 11 905 633 2,83 (умови А) 79 оо ще рацемічний 12 СА 631 2,71 (умови А) о7То т рацемічний роб 13 А 557 5,07 (умови В) о7То л рацемічний 900 14 7 619 2,49 (умови А)

Н й | в -- я рацемічний

Пт, об 555 2,51 (умови А) 7 т рацемічний К2СОз замість ДМАП, ТГФф замість

СНесСіг» 16 НА 569 2,70 (умови А)

А

Приклад 8: Синтез трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин- 2-іл)-аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний)

Е Е Е Е й Е Е Е мя Бг беру Ре КЕ

Аь Т ще що М ВГ нм" м т СТ

С Ж Ве Що зм

Б Аж. Ман, дме, кт ЩІ й

Кк я ! ота Х

М ато

А.

Розчин рацемічної суміші трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-(5-бромпіримідин-2-іламіно)-6- етилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,076 ммоля, 36 мг) в ДМФ (1 мл) охолоджують до 0"С і додають Ман (6095 суспензія в олії, 0,228 ммоля, 5,5 мг). Суміші дають нагрітися до кімнатної температури й її перемішують протягом 30 хв. Суміш охолоджують до 0"С і додають 3,5-біс(трифторметил)бензилбромід (0,091 ммоля, 27,9 мг). Після перемішування протягом 5 хв розчин нагрівають до кімнатної температури й перемішують протягом 2 год. Реакцію зупиняють насиченим розсолом і суміш екстрагують етилацетатом.

Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Ма»5О»х, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; гексан/ЕОАс) і одержують рацемічну суміш трет-бутилового ефіру /2-бензил-4-|((3,5-біс- трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)-аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (7,0 мг, 1395);

ІЕР-МС ті/: 701 (Ма-1)", час утримання 2,67 хв (умови А).

Наступні сполуки одержують за методикою прикладу 8. у

Ви бо

Ме |! 77777771 ПЕР-МС т/с мат | Час утримання (хв)

Ії

Е

Е М. 1 676 2,65 (умови А)

Й рацемічний

Е Е

Е о. 2 663 2,7 «(умови А) й рацемічний

Е

Е СІ

З 667 6,22 (умови В)

Й рацемічний

Е Е

Е

4 633 2,89 (умови А)

Й рацемічний в. оо

Е 5. 711 2,7 (умови А)

Й рацемічний

Е мем

Е ! М

Е У

715 2,73 (умови А)

Й рацемічний (о О.О ї 7 683 6,31 (умови В) й рацемічний

Приклад 9: Синтез ізопропілового ефіру (25,4К,6к)-4-(5-бромпіримідин-2-іл)-(З-хлор-5- трифторметилбензил)-аміно|-2,6-диметилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е

Е верчих мив юс нина нм7м -4 - ї. ше ре Ве р

Д ся ї ман, дмФф рі А

ІМ о"т'уа щ ві

Розчин ізопропілового ефіру (25,4Е,6К)-4-(5-бромпіримідин-2-іламіно)-2,6-диметилпіперидин-1- карбонової кислоти (102 мг, 0,275 ммоля) в ДМФ (1,5 мл) охолоджують до 0"С і додають Ман (6095 суспензія в олії, 0,228 ммоля, 5,5 мг). Суміш перемішують при 0"С протягом 30 хв і додають З-хлор-5- трифторметилбензилбромід (113 мг, 0,412 ммоля). Після перемішування протягом 1 год. реакцію зупиняють водою й суміш екстрагують етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над

Маг25О4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; гексан/ЕгОАс) і одержують ізопропіловий ефір (25,4К,6К)-4-((5- бромпіримідин-2-іл)-(З-хлор-5-трифторметилбензил)-аміно|-2,6-диметилпіперидин-1-карбонової кислоти (80 мг); ІЕР-МС т/: 563 (Ма-1Г", час утримання 2,70 хв (умови А).

Наступні сполуки одержують за методикою прикладу 9.

Ме | Продукт / | ІЕР-МСтудіМетг | Час утримання (хв)

й ї СІ

Е у

Вг у ни

Мом 1 С 563 2,77 (умови А)

ГУ М що Х оо в) а А й Ї СІ і С ле небо мем о7 2 бо 619 2,44 (умови А)

М

Х обо в) Ж ле

Приклад 10: Синтез трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-морфолін-4- ілпіримідин-2-іл)-аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний)

Е Е й

БО її я шт ше - їй

ШИ І Е РаВШ вт ше ТЕ то -о г | хе о р шим ше х М | М я - ра(ара), морфолін ден «І

Ас толУурл, 100 с й її Хо

М с

А ї

Тк) ов) вата -- я-

У колбі, що продувається за допомогою М2, до рацемічної суміші трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-

І(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)-аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,038 ммоля, 27 мг) додають Раз(ава)з (0,0077 ммоля, 7,0 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфіно)біфеніл (0,0154 ммоля, 4,6 мг), трет-бутоксид натрію (0,154 ммоля, 14,8 мг) і морфолін (0,077 ммоля, 0,0067 мл). Колбу ще раз продувають за допомогою Мг2, додають толуол (0,4 мл) і нагрівають при 1007С протягом 4 год. Реакцію зупиняють діоксидом кремнію й неочищений продукт очищають за допомогою хроматографії на колонку із силікагелем і одержують рацемічну суміш / трет-бутилового ефіру /2-бензил-4-((3,5-біс- трифторметилбензил)-(5-морфолін-4-ілпіримідин-2-іл)-аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,0189 ммоля, 13,37 мг, 50905); ІЕР-МС т/: 708 (МаА1Г", час утримання 2,55 хв (умови А).

Наступні сполуки одержують за методикою прикладу 10, використовуючи відповідні аміни.

ІЕР-МС ті/; | Час утримання й 8Г0ляко0000 (боеереувенеї дерен

Е Е

Е СІ то Е сі р у мм Ех 1 999 674 2,12 (умови А) о

М М обо оо т рацемічний Я щі КЕ КЕ Щі ЕЕ

Е Е | Е Е у у мем мм небо нн ше

М М обо оо т рацемічний ло в. Е щі й, що С Що в

М д г

М М у

Ж мм

М

А. М а 07 рацемічний де ве ге в. Є БЕ

Е Е Е Е д Вг с Су мем ММ 4 Сг, 623 5,57 (умови В) пост,

М М о7о оо я рацемічний ле

Е Е щі ї КЕ АХ Е Е

Е ЕОМ Е Е у м Вг у мем - 995 749 2,53 (умови А) пот,

І) М ото оо т рацемічний т

Е Е

Е СІ то Е СІ

МУ що р Вг з ХУ

ММ ММ с в26 2,57 (умови А) о ве м - М обо оо ак рацемічний рак щі сі гі сі он Й

ФІ Су

У М СУ,

Су С

ММ

7 боб 612 2,17 (умови А) бо

М

А обо (в) ХХ ак (нМО5 замість ІВООМа; ТГФ замість толуолу)

І Е блю йо

М М Вг

М

ХУ ХУ боб 598 2,47 (умови А) боб

М

М оо АХ

А ра що о) Е що, Се що м Вг у

ФІ ДУ об 639 2,36 (умови А) о

М М оо АХ

Ж А

І Е

Що, сі Й с

М М д Вг боб 614 2,47 (умови А) боб

М

М оо АХ

А ра гаї СІ гаї оту й

М М Вг й

ДУ З ХУ

11 боб 626 2,37 (умови А) о

М

М оо 4.

А А і : Ж

Е Е Ії Й що. 3 й Е

М М д Ве 12 об 632 2,41 (умови А) боб

М

М оо Х

А ра гі сі щі

Е Е СІ

МУ о, йо) Вг

М

ФІ ДУ

13 об 582 30,8 (умови С) боб

М

М оо 4

А А

Ж

Е Е

Е СІ то Е СІ ву р мем и й Сппог, Що Що й пог,

М М

Е Е

Е СІ 7 Е СІ жу р ме мем об 611 2,17 (умови А) боб

М М

Приклад 11: Синтез трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)- метоксикарбоніламіно|-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний)

Е Е

2 І в. йк жи

ШІ рій Й З т оре й -х щи че І т ее о

МН дДМАПОСНОСЬ. КК я й моя

Фе гу, товетилсіпан, Ем се АКА тривтиламін,СНЬСІ., ВТ й | ЖД. ви З)Вос ангідрид, ВО Є й М

С ї ото з З ї А.

До розчину рацемічної суміші бензилового ефіру 2-бензил-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-6- етилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,064 ммоля, 37,4 мг) у сухому СНоСі» (10 мл) в атмосфері М2 при кімнатній температурі додають М,М-диметиламінопіридин (0,128 ммоля, 15,6 мг) і метилхлорформіат (0,128 ммоля, 10,0 мг). Після перемішування протягом 14 год. реакційну суміш фільтрують крізь шар силікагелю й концентрують при зниженому тиску й одержують бензиловий ефір /2-бензил-4-|((3,5-біс- трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти, що використовують у наступній реакції без додаткового очищення. Колбу, що містить отриманий залишок і Расі» (0,0064 ммоля, 1,1 мг), продувають за допомогою М». До суміші додають триетилсілан (0,128 ммоля, 14,9 мг), триетиламін (0,0128 ммоля, 1,3 мг) і сухий СНесСі» (0,5 мол). Після перемішування протягом 1 год. додають ще Расіг» (0,0576 ммоля, 9,9 мг) і триетиламін (0,128 ммоля, 13,1 мг). Після перемішування протягом 45 хв до суміші додають триетилсілан (0,250 ммоля, 29 мг). Суміш перемішують протягом 2 год. і потім концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою хроматографії на колонку із силікагелем (елюент: суміш

СНеСіг/метанол--100/1) і одержують метиловий ефір /2-бензил-б-етилпіперидин-4-іл)-(3,5-біс- трифторметилбензил)-карбамінової кислоти, що використовують у наступній реакції. До отриманого залишку додають Вос ангідрид (0,09 ммоля, 19 мг). Суміш перемішують при 60"С протягом 11 год., охолоджують до кімнатної температури й очищають за допомогою препаративної ТШХ і одержують рацемічну суміш трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|- б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти; ІЕР-МС т/:: 603 (Ма-1|", час утримання 2,50 хв (умови А).

Наступну сполуку одержують за методикою прикладу 11.

Ме| ///// Продуст | ІЕР-Мст/еМиур

Е Е

Е Е в Є

Е Р Е Е

Х

МТо МН 1 б21 2,54 (умови А)

М М

Шо: що т рацемічний

Приклад 12: Синтез трет-бутилового ефіру 5-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)- метоксикарбоніламіно|-2-етилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е Е г їК Е Е Е Е тру теру нт о о ї си я

СГ ї ІНМОБ, тгФ, КТ Суто а М - Ей а щі с

У двогорловій колбі трет-бутиловий ефір /5-бензил-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2- етилпіперидин-1-карбонової кислоти (22 мг, 0,04 ммоля) розчиняють в 0,25 мл безводного ТГФ. Розчин охолоджують до -78"7С і потім при перемішуванні по краплях додають І НМОЗ5 (0,05 мл, 0,05 ммоля). Через хв по краплях додають метилхлорформіат (0,004 мл, 0,048 ммоля) і реакційної суміші дають нагрітися до кімнатної температури. Реакцію зупиняють насиченим водним розчином хлориду амонію (20 мл) і суміш екстрагують етилацетатом (2х20 мл), сушать над Ма»5О:х, фільтрують і випарюють і одержують неочищений продукт. Отриманий залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії при елююванні сумішшю гексан-етилацетат і одержують трет-бутиловий ефір 5-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)- метоксикарбоніламіно|-2-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (вихід 40905); ІЕР-МС т/7: 603 Мат", час утримання 2,46 хв (умови А).

Приклад 13: Трет-бутиловий ефір 2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-метоксипіримідин-2-іл)- аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний)

Е Е

СУ беру - у Г - 2 о. - 7 ВІ

ШІ - масме, Сці Я

КК. шо 1пп9с й Її що се й а ше А

Суміш трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)-аміно|- б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (125 мг, 0,162 ммоля), метилату натрію (25 мас. 95 у метанолі, 111 мкл) і йодиду міді (62 мг, 0,326 ммоля) у ДМФ (1,5 мл) перемішують при 857С протягом 2,5 год. Суміш охолоджують до кімнатної температури й додають воду й етилацетат. Суміш фільтрують і фільтрат промивають водою й розсолом. Органічний шар концентрують при зниженому тиску й отриманий залишок очищають за допомогою препаративної ВЕРХ і одержують трет-бутиловий ефір 2-бензил-4-|(3,5-біс- трифторметилбензил)-(5-метоксипіримідин-2-іл)-аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (26 мг); ІЕР-

МС т/: 653 |М-А-11", час утримання 5,65 хв (умови В).

Наступні сполуки одержують за методикою прикладу 13.

Ме | Продукт | ЕР-МС т/г МИТ Час утримання (хв)

Е Е

Е Е що що

Ве

М М о 9, 1 о 513 5,57 (умови В) боб

М М о7о ож рок рах

Е Е

Е еЕ ів; Вг

М - М

ФІ

ЗІ мем 2 об 543 5,68 (умови В) об

М М оо оо

АЖ А

Приклад 14: Синтез /1-(2-бензил-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)-аміно|-6- етилпіперидин-1-ілуя2-циклопентилетанону (рацемічний)

ЕЙ ПЕ ке ее бор ТЕ вах ря й т и ПН 9 у ща у а пог,

СІ с у ДІПЕА, ДМФ ; ти

Ов ві

Н нет заїї С

До розчину 2-бензил-б-етилпіперидин-4-іл)-(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)- амінгідрохлориду (50 мг, 0,078 ммоля) в 1 мл ДМФ при кімнатній температурі додають диізопропілетиламін (54,6 мкл, 0,313 ммоля) і циклопентилацетилхлорид (68 мкл, 0,470 ммоля). Розчин перемішують при 607 протягом 18 год. Суміш очищають за допомогою препаративної ВЕРХ і одержують 1-(2-бензил-4-|(3,5-біс- трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)-аміно|-6-етилпіперидин-1-іл)у.2-циклопентилетанон (7,1 мг");

ІЕР-МО ті/: 711 (Ма-1)", час утримання 2,75 хв (умови А).

Наступні сполуки одержують за методикою прикладу 14.

Е Й Й Е

Е Е

М Вг

А

ММ

9905

Ів

Ме| о ФЕР-МС т/гІМа і )Часутримання(хв)| Реагенти (основа/розчиннию). я (9 1 оо 673 2,66 (умови А) осо . рацемічний І С82СОз (СвгСОз/ацетонітрил) я (9 2 в 671 2,83 (умови А) й рацемічний (ДІПЕА/ДМФ)

я (9

З 5 685 2.66 (умови А) й рацемічний (ДІПЕА/ДМФ) х (9)

А ве 2,73 (умови А) г рацемічний (ДІПЕА/ДМФ) ж (9 в) в) 719 2,64 (умови А) рацемічний (ДІПЕА/ДМФ) он 672 2,52 ц рацемічний С (ДІПЕА/ДМФ) ж АХ 7 оо 687 2,78 (умови А) ооо ак рацемічний пе (ДІПЕА/ДМФ)

Приклад 15: Синтез / 2-бензил-4-|((3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)-аміно|-6- етилпіперидин-1-ілциклогексилметанону (рацемічний) в ря еї г бтрря ря А в т тур ВГ ще у ей ш-

АЛ т ши зм Щ шо щ а вн 1, и й С т пре г н і сіпьз НС

До розчину 2-бензил-б-етилпіперидин-4-іл)-(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)- амінгідрохлориду (50 мг, 0,078 ммоля) в 1 мл ДМФ при кімнатній температурі додають триетиламін (110 мкл, 0,78 ммоля) і циклогексанкарбонілхлорид (41 мкл, 0,313 ммоля). Розчин перемішують у мікрохвильовому реакторі при 150 С протягом 30 хв. Суміш очищають за допомогою препаративної ВЕРХ і одержують 2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)-аміно|-6-етилпіперидин- 1- ілциклогексилметанон (25 мг); ІЕР-МС т/2: 711 (Ма-1|", час утримання 2,73 хв (умови А).

Наступні сполуки одержують за методикою прикладу 15.

Е Й Й Е

Е Е м Вг

А

ММ

9905

Ів

Ме! 7777777 я ПЕР-МС тами ж (9 1 (с 705 2,74 (умови А) с рацемічний (ТЕА/ДМФ)

ж (9 2 гу 697 2,80 (умови А) ж, рацемічний (ТЕА/ДМФ) я СІ

З 073 683 2,76 (умови А) 753 рацемічний (ТЕА/ДМФ) я СІ 4 сш 2,69 (умови А) о рацемічний ТЕА/ДМФ ж (9

Ф 754 2,57 ( А) о

Шо 357 (умови 7

О рацемічний ОО (ТЕА/ДМФ)

Приклад 16: Синтез ізопропілового ефіру (25,4Е,6К)-4-((5-бромпіримідин-2-іл)-(З-хлор-5- трифторметилбензил)-аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е

Е Е СІ

Е

СІ

Е д Вг

Вг й

Су СІСО,і-РГ, КСО а хх - - Я - - -к

І Що об об ре

М

Н ра |в)

До розчину (5-бромпіримідин-2-іл)-(З-хлор-5-трифторметилбензил)-((25,4Н8,68)-2,6-диетилпіперидин-4- іл)-аміну (386 мг, 0,74 ммоля) в ацетонітрилі (3 мл) при кімнатній температурі додають карбонат калію (138 мг, 1,0 ммоль) і ізопропілхлорформіат (0,11 мл, 1,0 ммоль). Розчин перемішують при 100"С протягом З год. і потім додають насичений водний розчин МансСоОз. Суміш екстрагують етилацетатом і органічний шар сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш н-гексан/етилацетат) і одержують ізопропіловий ефір (25,4Е,6к)-4-(5-бромпіримідин-2-іл)-(З-хлор-5-трифторметилбензил)-аміно|-2,6- диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (396 мг, 80905); ІЕР-МС т/2: 519 (М--1|", час утримання 6,00 хв (умови

В).

Приклад 17: Синтез 4-(2-бензил-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)-аміно|-6- етилпіперидин-1-карбонілу-циклогексилового ефіру оцтової кислоти

Е Е

Р. Е о ве Е "ІвОсІ, мя і но То я

Го) 2 ів Е ге - ие НН ФВ

Ще щен, УВГ Й 7 - М до ш- Щі

НО) о х М Й

С

ДЕ

9 об» з м

Н сіпь з НСІ

ТЕА

До розчину 4-ацетоксициклогексанкарбонової кислоти (73 мг, 0,392 ммоля) в 1 мл ТГФ при кімнатній температурі додають тіонілхлорид (143 мкл, 1,69 ммоля). Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 18 год. і концентрують при зниженому тиску. До залишку при кімнатній температурі додають розчин 2-бензил-б-етилпіперидин-4-іл-(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)- амінгідрохлориду (50 мг, 0,078 ммоля) і триетиламіну (110 мкл, 0,78 ммоля) в 2 мл ДМФ. Розчин перемішують у мікрохвильовому реакторі при 1507 протягом 60 хв. Суміш охолоджують до кімнатної температури й додають воду й дихлорметан. Органічний шар промивають водою й розсолом і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою препаративної ВЕРХ і одержують /4-(2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)-аміно|-б-етилпіперидин-1- карбонілу-циклогексиловий ефір оцтової кислоти (2,7 мг); ІЕР-МС т/:: 769 (Ма1|", час утримання 2,75 хв (умови А).

Наступну сполуку одержують за методикою прикладу 17.

Е Й Й Е

Е Е м Ве

А

ММ

Фо

Ів ме | 77787717 ПЕР-МС т/а Метр | Час утримання (хв) х он (в) (в) 1 я 769 2,16 (умови А) щі 6) 6) о. чний ак рацемічний

Приклад 18: Синтез /(2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)-аміно1|-6- етилпіперидин-1-іл)-(4-гідроксициклогексил)-метанону в і - Е Е

Ше т ця Ве Е | й р Г вата

МОм 5М НОЇ 89. вх щЕ --- ли 98 ї- я диоксан

М з ще о т ог, й о) ще он

До розчину 4-(2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)-аміно1|-6- етилпіперидин-1-карбонілу-циклогексилового ефіру оцтової кислоти (4,3 мг, 0,00559 ммоля) в 1 мл 1,4- діоксану при кімнатній температурі додають 1 мл 5 моль/л розчину хлористоводневої кислоти. Розчин перемішують при 1007"С протягом З год. Суміш охолоджують до кімнатної температури й додають воду.

Розчинники видаляють за допомогою ліфілізації й одержують 4(2-бензил-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)- (5-бромпіримідин-2-іл)-аміно|-б-етилпіперидин-1-ілІ-(4-гідроксициклогексил)-метанон (3,7 мг); ІЕР-МС ті/л: 727 |МА1, час утримання 2,64 хв (умови А).

Наступну сполуку одержують за методикою прикладу 18.

Е Й Й Е

Е Е

М Ве

КА

ММ

Фо

Ів ме | 77778771 ПМЕРАМС т/г Мат | Час утримання (хв)

(в) 1 о 727 2,62 (умови А) ой

ОН ШИ рацемічний ох

Приклад 19: Синтез 4-(2-бензил-4-І(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-морфолін-4-ілпіримідин-2-іл)- аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонілуу-циклогексилового ефіру оцтової кислоти

Е Ії Й Е

Е Е (в) о с що 18021, у о00577-525-7 ММ 2

А. це Е Є о Е Е (в

А ;

М

ХУ о

ММ

(в) а

М

Н

ТЕА

До розчину 4-ацетоксициклогексанкарбонової кислоти (753 мг, 4,05 ммоля) в 5 мл ТГФ при кімнатній температурі додають тіонілхлорид (1,48 мл, 20,2 ммоля). Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 18 год. і потім концентрують при зниженому тиску. До залишку при кімнатній температурі додають розчин (2-бензил-б-етилпіперидин-4-іл)-(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-морфолін-4-ілпіримідин-2-іл)-аміну (492 мг, 0,81 ммоля) і триетиламіну (1,70 мл, 12,2 ммоля) в 10 мл ДМФ. Розчин перемішують у мікрохвильовому реакторі при 15077 протягом 60 хв. Суміш охолоджують до кімнатної температури й додають воду і дихлорметан. Органічний шар промивають водою й розсолом і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою препаративної ВЕРХ і одержують 4-(2- бензил-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-морфолін-4-ілпіримідин-2-іл)-аміно|-б-етилпіперидин-1- карбонілуу-циклогексиловий ефір оцтової кислоти (163 мг); ІЕР-МС т/л: 776 (Ма1|", час утримання 2,39 хв (умови А).

Приклад 20: Синтез трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)- метоксикарбоніламіно|-б-метоксиметилпіперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний)

Е Е Е Е

Е. Е Е Е

С Ів мо тот й дО, Ме - Ї

Сет СК оси шо ото п'бса -ї- А.

Суміш трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно1|-6- гідроксиметилпіперидин-1-карбонової кислоти (10,9 мг, 0,018 ммоля), АдгО (20,8 мг, 0,090 ммоля) і йодметану (11,2 мкл, 0,180 ммоля) в 0,4 мл ДМФ перемішують при 607С протягом 10 год. Отриману суміш фільтрують і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою препаративної ТШХ і одержують трет-бутиловий ефір 2-бензил-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)- метоксикарбоніламіно|-б-метоксиметилпіперидин-1-карбонової кислоти (2 мг); ІЕР-МС т/:: 619 (Ма1)", час утримання 2,56 хв (умови А).

Приклад 21: Синтез трет-бутилового ефіру 4-І((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2- етил-б-метилкарбамоїлметилпіперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний).

СЕ. СЕ.

СЕУ. ли и СР з ТП з (о р о я а ІвиСОесІ ще ІРГОМЕЕ "М А де

Мо т; 1 - 5 5 5 5 5 5 5 а Щ а мемно ХА

Х . ЗМ ЗМ но М Н АХ

А ото осєн та А

А 7

До розчину трет-бутилового ефіру /4-(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2- карбоксиметил-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (60 мг, 0,105 ммоля) у ТГф (1 мл) додають іІРг2МЕЇ (0,02 мл, 0,116 ммоля). До розчину, охолодженого до 0"С, додають СІСОгіВи (0,015 мл, 0,116 ммоля) і

ІРГгМЕХ (0,02 мл, 116 ммолей), потім 2 М розчин МемН» у ТГФ (0,5 мл, 0,525 ммоля). Суміш перемішують при КТ протягом 71 год., реакцію зупиняють водою, суміш двічі екстрагують етилацетатом і об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать над Мд5О4 і концентрують у вакуумі й одержують блідо- жовте масло. Неочищене масло очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (ЕІЮАС) і одержують трет-бутиловий ефір //4-(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-б- метилкарбамоїлметилпіперидин-1-карбонової кислоти у вигляді безбарвного масла (40 мг, вихід 65905)ІЕР-

МС т/2: 584 (МаА1Г", час утримання 2,40 хв (умови А).

Приклад 22: Синтез трет-бутилового ефіру 4-І((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2- етил-6-(2-оксо-2-піролідин-1-ілетил)-піперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний).

СЕ. СЕ

СЕЗ я и СЕ ЩІ и сх з

М я а й а роя КДИ, - мо піролідин -- 4 - - « - 1 а 1 4 ит, ЧИ тм на М

До розчину трет-бутилового ефіру /4-(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2- карбоксиметил-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (15 мг, 0,026 ммоля) в 1, 2-дихлоретане додають 1,1"-карбонілдиімідазол (6 мг, 0,034 ммоля). Через 1 год. додають піролідин (0,011 мл, 0,13 ммоля) і суміш перемішують при КТ протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі й безпосередньо очищають за допомогою ТШХ (4:11 Е(ОАс-гексан) і одержують трет-бутиловий ефір 4-((3,5-біс-трифторметилбензил)- метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(2-оксо-2-піролідин-1-ілетил)-піперидин-1-карбонової кислоти у вигляді безбарвного масла (16 мг, вихід 9790)ЛЕР-МС т/2: 624 (Ма-1)", час утримання 2,56 хв (умови А).

Наступні сполуки одержують за методикою прикладу 22.

Е Й Й Е

Е Е

Х

М7То7 оо ві М га й

Ме | 77778771 МЕР-МС т/г Метт | Час утримання (хв) зе - 1 Її 598 2,53 (умови А) Мн рацемічний рана р 2 Її 612 2,53 (умови А) їй рацемічний

З АЖ 626 2,60 (умови А) Ан рацемічний

Приклад 23: Синтез трет-бутилового ефіру 4-І((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2- етил-6-(2-гідрокси-3-метилбутил)-піперидин-1-карбонової кислоти (окремі диастереоізомери, рацемічний).

Е Е Е Е Е Е

Е Е Е Е Е. Е еру прут тсу? т ї і Х

ЇЇ -МусІ До р

Кт тат Г Го І. о

Б А

А. й оре тов М т М

Ко Аа оо

До розчину трет-бутилового ефіру 4-І(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(2- оксоетил)-піперидин-1-карбонової кислоти (22 мг, 0,040 ммоля) у ТГФ (1,5 мл) при -40 6 додають 2 М розчин ІРГІМОСІ (0,22 мл, 0,436 ммоля) і перемішують при -40"С протягом 1 год. Реакцію зупиняють насиченим водним розчином хлориду амонію, суміш двічі екстрагують етилацетатом, промивають розсолом, сушать над МБО. і концентрують у вакуумі. Неочищену суміш продуктів очищають за допомогою препаративної ТШХ (3:1 гексан-КОАс, двічі) і одержують два диастереоізомери трет-бутилового ефіру 4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(2-гідрокси-3-метилбутил)- піперидин-1-карбонової кислоти (більш полярний 8 мг, менш полярний З мг). Полярний ізомер: ІЕР-МС т/л: 599 |М--1)", час утримання 2,61 хв (умови А). Менш полярний ізомер: ІЕР-МС т/:: 599 (Ма1|", час утримання 2,12 хв (умови А).

Наступну сполуку одержують за методикою прикладу 23. й ї В1

Е

Х

Мо он

М

2

Ме | 77777777 | ва | ЕР-МС тами рацемічний А

Приклад 24: Синтез трет-бутилового ефіру 4-І((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2- етил-6-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілметил)-піперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний).

Е Е

Е Е Е Е

Е Е о од же -лх ЩВ ї С

С Ж «о г я, ман, ме! те роб

М М - ТгФ-ДМФ (31) М ЗМ

Н А ! ЩІ 7 А

До розчину трет-бутилового ефіру 4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6- (1Н-імідазол-2-ілметил)-піперидин-1-карбонової кислоти (9 мг, 0,015 ммоля) у ТГФ (0,3 мл) і ДМФ (0,1 мл)

додають Ман (1 мг, 0,015 ммоля), потім йодметан (0,001 мл, 0,018 ммоля). Суміш перемішують при КТ протягом 2 год., потім реакцію зупиняють водою, суміш двічі екстрагують етилацетатом, промивають розсолом, сушать над сульфатом магнію й концентрують. Очищення за допомогою препаративної ТШХ (ЕЮАс 10095) дає трет-бутиловий ефір 4-І(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(1- метил-1Н-імідазол-2-ілметил)-піперидин-1-карбонової кислоти у вигляді безбарвного масла (5 мг, вихід 5495)1ЕР-МС ті/: 607 (Ма1|", час утримання 2,23 хв (умови А).

Приклад 25: Синтез трет-бутилового ефіру 4-І((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2- етил-6-(1Н-імідазол-2-ілметил)-піперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний). е г Я Е

Е ОЕ Е Е що й беру ше - С В

ІД 000 гліоксаль яв 4 о їм мн. меон ї

Ам й п ДК

Н м " їх

А. А-

До суміші трет-бутилового ефіру 4-І((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(2- оксоетил)-піперидин-1-карбонової кислоти (18 мг, 0,0324 ммоля) і 4095 гліоксалю у воді (0,017 мл, 0,117 ммоля) додають 7 н. метанольний розчин аміаку (1,5 мл). Суміш перемішують у герметизованій пробірці при КТ протягом18 год. Додають додаткову кількість гліоксалю (0,005 мл, 0,034 ммоля) і суміш перемішують протягом ще 1 год. Потім суміш концентрують у вакуумі й безпосередньо очищають за допомогою препаративної ТШХ (395 МеОон-СНесіг) і одержують трет-бутиловий ефір 4-(3,5-біс-трифторметилбензил)- метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(1 Н-імідазол-2-ілметил)-піперидин-1-карбонової кислоти (23 мг, кількісний вихід).ЕР-МС ті/:: 593 М--1|", час утримання 2,25 хв (умови А).

Приклад 26: Синтез трет-бутилового ефіру 4-І((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2- етил-6-(2-гідроксибут-3-иніл)-піперидин-1-карбонової кислоти (окремі диастереоізомери, рацемічний).

Е Е г. й є р Е що

Е ше Е Е я Е ЕТ се Е о ій а Х ма Ве - «ни ди -О Ч ще М а" ------ж . ї. ї АД. Щи ій МД. н н доми і

А ще о та

Ж -- А-

До розчину етилмагнійброміду у ТГФ (1 мл, 0,5 ммоля) і ТГФф (1 мл) при 0"С додають трет-бутиловий ефір 4-(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(2-оксоетил)-піперидин-1-карбонової кислоти у ТГФ (2 мл). Суміш перемішують при КТ протягом 1 год., потім повторно охолоджують до 0"С і додають ще одну порцію етилмагнійброміду (1 мл, 0,5 ммоля). Суміш перемішують протягом 15 хв, потім реакцію зупиняють насиченим водним розчином МНаСІ, суміш двічі екстрагують етилацетатом, об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над сульфатом натрію й концентрують у вакуумі й одержують диастереоіїзомерну суміш трет-бутилового ефіру /4-((3,5-біс-трифторметилбензил)- метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(2-гідроксибут-З-иніл)-піперидин-1-карбонової кислоти у вигляді безбарвної спіненої речовини (255 мг, кількісний вихід). Потім невелику порцію суміші очищають за допомогою препаративної ТШХ і одержують два диастереоізомери (полярний диастереоізомер: 7 мг, менш полярний диастереоізомер: 8 мг). Полярний диастереоізомер: ІЕР-МС т/л: 581 (Ма-1)", час утримання 2,48 хв (умови

А). Менш полярний диастереоізомер: ІЕР-МС ті/л: 581 (М--1)", час утримання 2,50 хв (умови А).

Наступні сполуки одержують за методикою прикладу 26.

Е й й Е

Е Е

Х

Мо що ра й

Ме! 77777771 ПЕР-МС т/думиур он

МоВг 1 ра 595 2,57 (умови А) ра окремий диастереоізомер А он Мав чБг 2 ра 595 2,55 (умови А) ра окремий диастереоізомер В

Приклад 27: Синтез трет-бутилового ефіру 4-І((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2- етил-6-ізоксазол-З-ілметилпіперидин-і-карбонової кислоти і трет-бутилового ефіру /4-(3,5-біс- трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-ізоксазол-5-ілметилпіперидин-1-карбонової кислоти (суміш двох рацемічних сполук).

Е Е Е Е г їй ші Е Бики егз Е що Е ше М с Ти до сг до 7 шк Мн;онНн,О моє но - -жо 5 --2523- я

І т шк й г 8 г й А - й ато ото

А А. --

До розчину трет-бутилового ефіру 4-І(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(2- оксобут-З-иніл)-піперидин-1-карбонової кислоти (68 мг, 0,117 ммоля) в етаноле (1 мл) додають 5095 водний розчин гідроксиламіну (0,155 мл, 2,35 ммоля). Суміш перемішують при КТ протягом 10 хв, потім двічі екстрагують метиленхлоридом, об'єднану органічну фазу промивають розсолом, сушать над сульфатом магнію й концентрують. Неочищене масло очищають за допомогою препаративної ТШХ (2:1 гексан-ацетон) і одержують суміш трет-бутилового ефіру 4-І(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6б- ізоксазол-З-ілметилпіперидин-1-карбонової кислоти і трет-бутилового ефіру 4-((3,5-біс- трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-ізоксазол-5-ілметилпіперидин-1-карбонової кислоти в співвідношенні 1:1 (48 мг, вихід 6995).ІЕР-МС т/2: 594 (Ма-1)", час утримання 4,28 хв (єдиний пік, умови С).

Приклад 28: Синтез трет-бутилового ефіру 4-І((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2- етил-6-(2-метил-2Н-піразол-З-ілметил)-піперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний).

Е Е

Р. ч -Е Е ці ЕЕ в Є уй Е

ШІ! й Оу ТЕ як ТЕ -й г

Х 8 72 мо ; Ж ше

Н в. ЕН,КоСО ( ке Мо

Й с баз її р

МОДА ект М що ре з м м м

Ж Ба г

До розчину трет-бутилового ефіру 4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6- (1Н-піразол-3-ілметил)-піперидин-1-карбонової кислоти (20 мг, 0,0337 ммоля) і карбонату калію (9 мг,

0,0674 ммоля) у ДМФ (0,2 мл) додають йодетан (0,008 мл, 0,101 ммоля) і перемішують при КТ протягом 20 год. До суміші повторно додають йодетан (0,1 мл, 1,25 ммоля). Суміш нагрівають при 60"С протягом 8 год., потім додають воду. Суміш екстрагують метиленхлоридом за допомогою пристрою для поділу фаз.

Очищення за допомогою препаративної ТШХ (1:11 ЕТОАс-гексан) дають два регіоїзомери: трет-бутиловий ефір 4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(1-етил-1 Н-піразол-З-ілметил)- піперидин-1-карбонової кислоти (9,3 мг, вихід 4495).ЛЕР-МС т/2: 621 (МаА1Г", час утримання 2,59 хв (умови

А); трет-бутиловий ефір 4-(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(2-етил-2Н- піразол-З-ілметил)-піперидин-1-карбонової кислоти (1,1 мг, 595 вихід) ЕР-МС т/2: 621 |Ма1|", час утримання 2,57 хв (умови А).

Наступні сполуки одержують за методикою прикладу 28.

Е й Й Е

Е Е

Х

Мо щоб

А

Ко ще 77777711 | ЕР-МС т/ліМетг | Час утримання (хв)

Ле 1 СА 607 2,51 (умови А) с Ж

Приклад 29: Синтез трет-бутилового ефіру 4-І((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2- етил-6-(1Н-піразол-3-ілметил)-піперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний).

Е Е в. я г. Те

Й су І Ще і тм Ах гідразин ц М ат а Я ЕН, М м і С. е А є Іа т уто ато

До розчину трет-бутилового ефіру 4-І(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(2- оксобут-З-иніл)-піперидин-1-карбонової кислоти (117 мг, 0,202 ммоля) в етанолі (2 мл) додають гідразинмоногідрат (0,196 мл, 4,04 ммоля) і суміш перемішують при КТ протягом 2 год., потім додають воду.

Суміш двічі екстрагують метиленхлоридом, сушать над сульфатом магнію й концентрують і одержують трет-бутиловий ефір 4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(1 Н-піразол-3- ілметил)-піперидин-1-карбонової кислоти у вигляді безбарвної спіненої речовини (120 мг, кількісний вихід).ЕР-МС ті/:: 593 Ма1|", час утримання 2,36 хв (умови А).

Приклад 30: Синтез ізопропілового ефіру 4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2- етил-6-(1-етил-1 Н-піразол-3-ілметил)-піперидин-1-карбонової кислоти і ізопропілового ефіру 4-((З-хлор-5- трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(2-етил-2Н-піразол-З-ілметил)-піперидин- 1- карбонової кислоти (рацемічний).

к.ї г. Її беру й т що «сі ї т іРгМоВг Ко ТІ 7 ї перйодинан мо іт3-- «ох Десса.- Мартіна в

Х і СНОСІ А

ОВ) тгФ прес ан й 2772 ОВ)

ХК М. КА - нт 0? до КТ ри М. і Ї ет Ї шт на Х ато Й ато аочє7та ра ра р в. | ЕЕ в. ру сі вир ог сі

Щ і є о) о) Що

МН.МНУН,О не А дя ЕН, КСО, с ноя о ----ьь вн бо--зт яз щи юн ММ диФ ММ 7 ММ

МАК ГО г мч "М й М ото о о о Го ри ра ри

До розчину триметилсилілацетилену (0,236 мл, 1,70 ммоля) у ТГФ (3 мл) при -78"С додають 0,8 М розчин іРгМаЯВг (2,1 мл, 1,70 ммоля), потім ізопропіловий ефір 4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)- метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(2-оксоетил)-піперидин-1-карбонової кислоти (430 мг, 0,848 ммоля) у ТГФ (3 мл). Суміш нагрівають до КТ і перемішують протягом З год. Реакцію зупиняють насиченим водним розчином хлориду амонію, суміш двічі екстрагують етилацетатом і об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над сульфатом магнію й концентрують і одержують неочищений спирт. До розчину неочищеного спирту в метиленхлориді (10 мл) при 0"С додають перйодинан Десса-Мартіна (1,45 г, 3,42 ммоля) і перемішують протягом З год. Реакційну суміш розбавляють диетиловим ефіром, реакцію зупиняють насиченим водним розчином Маг5б2О4, потім суміш двічі екстрагують диетиловим ефіром, об'єднаний органічний шар промивають насиченим водним розчином МансСоОз, розсолом, сушать над сульфатом натрію й концентрують у вакуумі Очищення за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (ЕТАс-гексан) дають ізопропіловий ефір 4-(З-хлор-5-трифторметилбензил)- метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(2-оксо-4-триметилсиланілбут-3-иніл)-піперидин-1-карбонової кислоти у вигляді безбарвної спіненої речовини (298 мг, вихід 5890).ЕР-МС т/2: 603 (М--1|", час утримання 2,51 хв (умови А).

До розчину ізопропілового ефіру 4-|(З-хлор-5-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(2- оксо-4-триметилсиланілбут-3-иніл)-піперидин-1-карбонової кислоти (264 мг, 0,438 ммоля) в етанолі (3,5 мл) додають гідразинмоногідрат (0,425 мл, 8,76 ммоля). Суміш перемішують протягом 2,5 год., потім реакцію зупиняють водою, суміш двічі екстрагують етилацетатом, об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над сульфатом магнію й концентрують у вакуумі й одержують ізопропіловий ефір 4-((3- хлор-5-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(1 Н-піразол-3-ілметил)-піперидин-1- карбонової кислоти у вигляді безбарвного спіненої речовини (243 мг, кількісний вихід) ЕР-МС т/: 545

ІМА1Г, час утримання 2,10 хв (умови А).

До розчину ізопропілового ефіру 4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6- (1Н-піразол-3-ілметил)-піперидин-1-карбонової кислоти (243 мг, 0,446 ммоля) у ТГФ (4,5 мл) і ДМФ (1,5 мл) при 0"С додають Ман (21 мг, приблизно 0,147 ммоля). Суміш нагрівають до 60 гС, потім додають йодетан (0,071 мл, 0,892 ммоля) і перемішують протягом 70 хв, потім реакцію зупиняють водою. Суміш двічі екстрагують етилацетатом, двічі промивають 595 водним розчином Масі, один раз розсолом, сушать над сульфатом магнію й концентрують. Неочищений продукт очищають спочатку за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем, потім за допомогою препаративної ТШХ (395 Меон-СНесСі») і одержують два регіоїзомери: ізопропіловий ефір 4-|(З-хлор-5-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(1- етил-1Н-піразол-З-ілметил)-піперидин-1-карбонової кислоти (279 мг). ІЕР-МС т/2: 573 |М1)", час утримання 4,49 хв (умови С); ізопропіловий ефір 4-(З-хлор-5-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|- 2-етил-6-(2-етил-2Н-піразол-З-ілметил)-піперидин-1-карбонової кислоти (18,2 мг). ІЕР-МС т/2: 573 (Ма1|", час утримання 4,38 хв (умови С).

Приклад 31: Синтез трет-бутилового ефіру 4-(3,5-дитрифторметилбензилметоксикарбоніламіно)-2,6- транс-диізопропілпіперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний)

г А к.ї Ки щ г ке ох ТЕ

ЩЕ де ї о ат ти сісСОо Ме "Шк

ДМАП ш по сНосі А

ЗМ тк 2 2 М й

А ін А. я о: ото

А ри

До суміші трет-бутилового ефіру 4-(3,5-дитрифторметилбензиламіно)-2,6-диізопропілпіперидин- 1- карбонової кислоти (0,034 ммоля, 18,6 мг) і ДМАП (0,068 ммоля, 8,2 мг) в СНеоСіг (0,5 мл) при кімнатній температурі додають метилхлорформіат (0,068 ммоля, 5 мкл). Після перемішування протягом 5 год. при кімнатній температурі реакційну суміш очищають за допомогою ПТШХ (елюент: суміш н-гексан/етилацетат) і трет-бутиловий ефір 4-(3,5-дитрифторметилбензилметоксикарбоніламіно)-2,6-транс- диізопропілпіперидин-1-карбонової кислоти (17,3 мг, 5790); ІЕР-МС т/: 569,00 (М--1І", час утримання 2,71 хв (умови А).

Приклад 32: Синтез ізопропілового ефіру 4-(З-хлор-5-трифторметилбензил)-І(5-(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)-піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-транс-диізопропілпіперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний)

Е Е

КЕ. - Е - и беру поши о щи й ооо ние ени птн ннннтнтннннтннзр с РІРРИУ, с в - мансо, ее й А ДМЕ, НО й АХ а а Го) Го)

АК АЖ.

У колбі що продувається Мг, до суміші ізопропілового ефіру 4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-(5- бромпіримідин-2-іл)-аміно|-2,6-транс-диізопропілпіперидин-1-карбонової кислоти (0,24 ммоля, 148 мг) додають Ра(РРПз)« (0,05 ммоля,75 мг), пінаконовий ефір 1-метилпіразол-4-боронової кислоти (0,36 ммоля, 75 мг) і гідрокарбонат натрію (0,46 ммоля, 40 мг) у ДМЕ й НгО. Реакційну суміш нагрівають при 9570 протягом 2 год. Після відділення водного шару органічний шар фільтрують, промивають розсолом і сушать над Маг250О4. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонку із силікагелем (елюент: суміш н-гексан/етилацетат) і одержують ізопропіловий ефір 4-((З-хлор-5--трифторметилбензил)-І|5-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-транс-диізопропілпіперидин-1-карбонової кислоти (107 мг, 72905);

ІЕР-МС ті/: 621,94 (Ма-1Г", час утримання 2,59 хв (умови А).

Приклад 33: Синтез ізопропілового ефіру 4-|(З-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-фуран-З3-ілпіримідин-2- іл)-аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти. - Е

Ко і Е

Е о как Іс: ЕЛ

І й і меч Е Мая ІФ сля о в а ак шишш е ув г 2. они и Жде і ЩІ ї М не я щ не А мя що? Ман, Ко ! ми мак: ти но не шк ше во нина І

Й А - й 7 шо й - ! ро; б М Ї й оо ра

Суміш ізопропілового ефіру 4-(5-бромпіримідин-2-іл)-(З-хлор-5--трифторметилбензил)-аміно!-2,6- диетилпіперидин-1І-карбонової кислоти (0,1 ммоля, 59 мг), 2-фуран-З-іл-4,4,5,5-тетраметил-

І1,3,2Ідиоксаборолану (0,15 ммоля, 29 мг), тетракіс(трифенілфосфін)палладія(0) (0,01 ммоля, 11,5 мг/г) і гідрокарбонату натрію (0,2 ммоля, 17 мг) в 1,2-диметоксиетані (1 мл) і воді (0,4 мл) нагрівають до 957С і перемішують протягом З год. Суміш охолоджують до кімнатної температури й потім додають воду. Суміш екстрагують за допомогою СНеСі». Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Маг5О, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/ЕІОАс) і одержують ізопропіловий ефір 4-((3-

хлор-5-трифторметилбензил)-(5-фуран-З3-ілпіримідин-2-іл)-аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (34 мг, 5995); ІЕР-МО т/2: 579 (М--1)", час утримання 2,60 хв (умови А).

Наступні сполуки одержують за методикою прикладу 33.

Е

Е ВІ мя 2 да

М М

М ві ме! Вт! ЇЇ ве | ЕР-МС т/ліМитр | Час утримання (хв) 6) о о /й 1 р; р; 611 2,54 (умови А) о-В 7Х 05,0 ї т сі М М 2 - ДІ; 579 2,А2 (умови А) 4 и; о-В 7у?

І

М.

СІ ч у

З , АХ 593 2,А49(умови А) о-В 7Х

З то, ке й їх 4 «ВІ й М 675 2,21 (умови А) У 7 М о-в 7Х

М їх сі М; 7

Я чу 590 2,20 (умови А) о-В 7х?

Е ро. Сх ре | - х ра 6о8 2,56 (умови А) о-8 7Х о0о- лк сі 47 о. Сх 7 є ра ці 620 2,73 (умови А) о-8 7Х?

Е

«В гу 607 2,62 (умови А) " но-В он й 5 «7 ДІ; БОБ 2,60 (умови А) з . но-В он / о - (в) / У а ЯЗ 620 2,24 (умови А) -- хх ИМ о-в їж

І є сі ж 5 11 Ка «х 590 2,20 (умови А) о-8 7х?

Ж

Е Е сивих шкне 12 ра ші 624 2,12 (умови А) о-В 7х?

Е

Е й Ві мав

А

ММ

998 ві ме! В! | Вг | ОЕР-МС тудіМи Час утримання (хв) о о У // ро) - 1 . рі; ба 5,78 (умови В) о-В

Ж хх

СІ п 2 я 641 5,97 (умови В) о-8

Ще 7х?

М. м сі т у /

З , ДО; 655 5,52 (умови В) о-В 7Х

Приклад 34: Синтез ізопропілового ефіру (2К,4Р,65)-4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-тіазол-2- ілпіримідин-2-іл)-аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е Е о се С Й шо и С

Що ШИ З - М п Б ше М - в с се в щ Ж

У. пев, "

Ж Х. тоди ШВИ ще толусл Д.

М Е ІМ ві І ві

Суміш ізопропілового ефіру (25,4К,6К)-4-((5-бромпіримідин-2-іл)-(З-хлор-5-трифторметилбензил)- аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (100 мг, 0,17 ммоля), 2-трибутилстананілтіазолу (64 мкл, 0,20 ммоля) і РА(РРПз)а4 (20 мг, 0,017 ммоля) у толуолі (2 мл) в атмосфері азоту перемішують протягом 2 год. при 1107С, потім протягом З год. при 13070. Суміш охолоджують до кімнатної температури й отриманий залишок очищають за допомогою ПТШХ і одержують ізопропіловий ефір (2кК,4к,65)-4-(З-хлор-5- трифторметилбензил)-(5-тіазол-2-ілпіримідин-2-іл)-аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (63 мг); ІЕР-МС т/: 596 (Ма-1Г", час утримання 2,59 хв (умови А).

Наступні сполуки одержують за методикою прикладу 34.

Мме| Продукт / | 1ЕР-МС т/д ім Час утримання (хв) й І Сі с

МУ 5 ц Ж | у 1 об 595 2,65 (умови А) дих

М ві й І Сі

Е су

Мк дм 2 щ. 5ВО 2,56 (умови А) дих

М ві

Приклад 35: Синтез ізопропілового ефіру (2К,4,65)-4-(3-хлор-5-трифторметилбензил)-|5-(1 Н-піразол- 4-іл)-піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диметилпіперидин-1-карбонової кислоти в. - ас чи ГУ Е щі с З ! | й Де Ше вози з -0к ней м ра Шк Г 8 К . Т ра Й й М і І. у ти ТУ РАН ія м кове

Ку Ї нос ДИ МЕ синю 5 Й 00 дмЕльЬС |; Мк ! С і льох ше юні Ге мМ Не Ї "7 ще я Ж ше ре м о й М й 8 А щя шин, І оо ель

Суміш ізопропілового ефіру (2К,А4Кк,65)-4-((5-бромпіримідин-2-іл)-(З-хлор-5-трифторметилбензил)- аміно|-2,6-диметилпіперидин-1-карбонової кислоти (54 мг, 0,0958 ммоля), 1-(тетрагідропіран-2-іл)-4-(4,4,5,5- тетраметил-(1,3,2|диоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (0,144 ммоля), тетракіс(трифенілфосфін)палладію(0) (0,01 ммоля, 11 мг) і карбонату натрію (0,2 ммоля, 20 мг) в 1,2-диметоксиетані (1 мл) і воді (0,2 мл) нагрівають до 90"С і перемішують протягом 6 год. Суміш охолоджують до кімнатної температури й потім додають 2 М метанольний розчин НС. Після перемішування протягом 1 год. суміш підлужнюють насиченим розчином бікарбонату натрію й екстрагують етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Маг5О4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою ПТШХ (елюент: суміш гексан/Е(ОАс) і одержують ізопропіловий ефір (2К,4Кк,65)-4- ((З-хлор-5-трифторметилбензил)-І(5-(1 Н-піразол-4-іл)-піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диметилпіперидин-1- карбонової кислоти (6 мг); ІЕР-МС т/2: 551 (М-А1Г", час утримання 2,29 хв (умови А).

Наступні сполуки одержують за методикою прикладу 35.

Ме | Продукт | ІЕР-МСт/гІМет г | Час утримання (хв)

Е Е

Е Е Н Е Е Е Е

Е Е М Е Е

Ї м сур Ку т и боб й Ш бо

М М ді рі й Е й сі М Й сі

Е х Е

Ї м «у бу" мм ех 2 С 551 2,23 (умови А) С тм м ів: в

Приклад 36: Синтез ізопропілового ефіру /(2К,4Кк,65)-4-(5-амінопіримідин-2-іл)-(3-хлор-5- трифторметилбензил)-аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти г. с й Й СІ ру А ру шорт ВІ дод МН.

Ів А г МН С В

МОМ пе радавра), БІНАФ (раці х. М вони: - ЦОМа, толуол А С

М нь. во во

Суміш ізопропілового ефіру (2К,А4Кк,65)-4-((5-бромпіримідин-2-іл)-(З-хлор-5-трифторметилбензил)- аміно|-2,6-диметилпіперидин-1-карбонової кислоти (365 мг, 0,617 ммоля), бензгідриліденаміну (124 мкл, 0,740 ммоля), Раз(абва)з (56 мг, 0,0617 ммоля) і трет-бутоксиду натрію (89 мг, 0,925 ммоля) в толуолі (4 мл) перемішують при 1107С протягом З год. Після охолодження суміші до кімнатної температури додають воду й суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, сушать над Маг50О»м, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок розчиняють у ТГФ (4 мл) і додають 2 М водний розчин НС (4 мл). Суміш перемішують протягом 30 хв і охолоджують до 070. До суміші додають 5 М водний розчин Маон і суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, сушать над

Маг25О4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/Е(ОАс) і одержують ізопропіловий ефір (28,48,65)-4-((5-амінопіримідин-2-іл)-(З-хлор-5-трифторметилбензил)-аміно|-2,6-диетилпіперидин-1- карбонової кислоти (253 мг); ІЕР-МС т/г: 528 (Ма-1|", час утримання 2,16 хв (умови А).

Наступну сполуку одержують за методикою прикладу 36.

Ме | Продукт | ІЕР-МС т/гмМиГ в. Ї се к.е ЕЕ й й Е Е

Кр щу мем мем 1 боб 562 2,09 (умови А) боб

М М о в

Приклад 37: Синтез ізопропілового ефіру (2К,4Е,65)-4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-тетразол-1- ілпіримідин-2-іл)-аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е Е Й й Е Е тег ер СІ чех і п 2 ре МН, Я мех Ми

Хі Хі

М м мам», триетилорто ф ор міат МОМ

АХ Що ве "М Й М Ж оо я р р

До суміші ізопропілового ефіру (2К,4К,65)-4-|Ї(5-амінопіримідин-2-іл)-(З-хлор-5-трифторметилбензил)- аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (74 мг, 0,140 ммоля) в оцтовій кислоті (1 мл) додають триетоксиметан (35 мкл, 0,2 ммоля). Після перемішування суміші при 7572; протягом 30 хв додають азид натрію (27 мг, 0,420 ммоля) і перемішують при 807С протягом З год. Після охолодження суміші до кімнатної температури додають воду й суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/Е(Ас) і одержують ізопропіловий ефір (2К,4,65)-4-І(З-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-тетразол-1-ілпіримідин-2-іл)-аміно|-2,6- диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (70 мг); ІЕР-МС т/л: 581 (Ма1|", час утримання 2,42 хв (умови А).

Наступну сполуку одержують за методикою прикладу 37.

Ме | Продукт | 1ЕР-МС т/г(Ми|; г.ї їв щі Е

Е во0МеМ Е Е

М у Ку

МК мм 1 боб 615 2,35 (умови А) боб

М М

Приклад 38: Синтез ізопропілового ефіру (2К,4К,65)-4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-

І1,2,А)гриазол-4-ілпіримідин-2-іл)-аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е Е й Е

Е ко; ра ши бі -к щ а | ту

Ж Щ 2 Х Н дор М ій Ж несу А і

МОм не ММ пн ви А

Ше ТМ ВСІ, ЕБМ, піридин щі КК

М "М й ще ще

А р

Суміш ізопропілового ефіру (28,48,65)-4-(5-амінопіримідин-2-іл)-(З-хлор-5-трифторметилбензил)- аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (65 мг, 0,123 ммоля), 1,2-диформілгідразину (33 мг, 0,369 ммоля), ТМСОСІ (156 мкл, 1,23 ммоля) і триетиламіну (103 мкл, 0,739 ммоля) у піридині (1 мл) перемішують при 95722 протягом 16 год. Після охолодження суміші до кімнатної температури додають воду й суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, сушать над Ма»5О»4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш метанол/дихлорметан) і одержують ізопропіловий ефір (2кК,4Кк,65)-4-(З-хлор-

Б5-трифторметилбензил)-(5-(11,2,А|гриазол-4-ілпіримідин-2-іл)-аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (51 мг); ІЕР-МС т/2: 580 (М.-1)", час утримання 2,24 хв (умови А).

Приклад 39: Синтез ізопропілового ефіру (2К,4Р,65)-4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)-|5-(2- оксоіїмідазолідин-1-іл)-піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти г сі Е Й - о Н

ЕТ пн Е п СІ 5-й

В МН ! Ми я 2 реке ом

Її 1 Госмбтя я тм толусл ТММ ре 23Ман, дме ро

Го) а пшюшигга

А р

Суміш ізопропілового ефіру (28,48,65)-4-(5-амінопіримідин-2-іл)-(З-хлор-5-трифторметилбензил)- аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (74 мг, 0,140 ммоля) і 2-хлоретилізоціанату (34 мкл) у толуолі (1 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год. До суміші додають воду й суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, сушать над Ма»5О»4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок фільтрують крізь шар силікагелю й фільтрат концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок розчиняють у ДМФ (1 мл) і додають гідрид натрію (6095 у олії: б мг, 0,147 ммоля). Після перемішування протягом 1,5 год. додають воду й екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, сушать над Ма»5Ох, фільтрують і концентрують при зниженому тиску й одержують ізопропіловий ефір (2кК,4Е,65)-4-(3-хлор-5-трифторметилбензил)-|5-(2- оксоїмідазолідин-1-іл)-піримідин-2-ілІ-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти; ІЕР-МС т/2: 597

ІМА1Г, час утримання 2,33 хв (умови А).

Приклад 40: Синтез ізопропілового ефіру 4-(З-хлор-5--трифторметилбензил)-(5-(2-оксооксазолідин-3- іл)-піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти. гаї сі МН гі с

ЕТ нт - М 2 Е щй й со І В Я нн, щі - «І о я мак ВГ й но С тк

М ста сИ,Кксо, о х я юю ре м-й 1,4-діоксан -- М Н а - М

Ж. ра

Суміш ізопропілового ефіру 4-(5-бромпіримідин-2-іл)-(З-хлор-5-трифторметилбензил)-аміно|-2,6- диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,05 ммоля, 30 мг), оксазолідин-2-ону (0,05 ммоля, 5 мг), йодиду міді (0,05 ммоля, 10 мг), транс-циклогексан-1,2-диаміну (0,05 ммоля, 6 мг) і карбонату калію (0,1 ммоля, 14 мг) в 1,4-діоксані (0,3 мл) нагрівають до 110"С і перемішують протягом 19 год. Суміш охолоджують до кімнатної температури й потім додають водний розчин аміаку. Суміш екстрагують за допомогою СНесСі».

Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Ма»5О»х, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем

(елюент: суміш н-гексан/Е(ОАс) і одержують ізопропіловий ефір 4-(З-хлор-5-трифторметилбензил)-І(5-(2- оксооксазолідин-3-іл)-піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (26 мг, 8795); І ЕР-МС т/27: 598 |М-А1)", час утримання 2,44 хв (умови А).

Наступні сполуки одержують за методикою прикладу 40.

Е

Е ВІ ме В2

КА

МОМ

М ві

Н

НМ ра о о ро 4. оон 812 2,33 (умови А) нон о о ро Й » йо; «ОН 812 2,31 (умови А) нон

О 7 в (6) о «В - 637 2,31 (умови А) А

М ня

СІ Дт ДІ 7| є мае 611 2,43 (умови А) НК (6) (6) он он рої АХ ві-0,44 ї , м (гексан'ЄгОдс-1:2) ни

МН МН с т пре х «7 612 2,20 (умови А) НМ 6) 6)

Приклад 41: Синтез трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-|5-(2- гідроксиетокси)-піримідин-2-іл|-аміно)-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний).

Е Е Е Е вв й

Е ге Е о нн -о М пе Он я М- Он

ХК | і й он

ММ Ом 7 АЖ явно осо дме Фе пан ли ї до р

Суміш трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-гідроксипіримідин-2-іл)- аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,05 ммоля, 32 мг), 2-брометанолу (0,15 ммоля, 12 мкл) і карбонату калію (0,3 ммоля, 40 мг) у ДМФ (0,2 мл) перемішують при 60"С протягом 20 год. і охолоджують до кімнатної температури. До суміші додають воду й суміш екстрагують за допомогою ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/с(ОАс) і одержують трет-бутиловий ефір) 2-бензил-4-(3З-хлор-5-трифторметилбензил)-|5-(2-гідроксиетокси)-піримідин-2-іл|- аміно)-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (23 мг, 6790); ІЕР-МС т/:: 683 (Ма1|", час утримання 2,61 хв (умови А).

Приклад 42: Синтез трет-бутилового ефіру /2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5- метоксикарбонілметоксипіримідин-2-іл)-аміно|-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний).

Е Е Е Е

Е Ля вн

Е ТЕ Е | Те Е а ян ОН яри о й

Ман, дмФ й ї Х. що ви» нина СС я я -- --

До розчину трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-гідроксипіримідин-2-іл)- аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,05 ммоля, 32 мг) в ДМФ (0,2 мл) при 0"С додають гідрид натрію (6095 суспензія в олії, 0,06 ммоля, 24 мг/г) і перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хв. До суміші при 0"С додають метиловий ефір бромоцтової кислоти (0,15 ммоля, 12 мкл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год. До суміші додають насичений водний розчин лимонної кислоти й суміш екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднаний органічний шар сушать над Ма5Ох4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/ЕЮОАс) і одержують трет-бутиловий ефір 2-бензил-4-|(3,5-біс- трифторметилбензил)-(5-метоксикарбонілметоксипіримідин-2-іл)-аміно|-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (25 мг, 7095); ІЕР-МО т/2: 711 (МаА1/", час утримання 2,67 хв (умови А).

Приклад 43: Синтез трет-бутилового ефіру /2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5- карбоксиметоксипіримідин-2-іл)-аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний).

Е Е

Р. Е в.г ле п НИ її оре о ї ря я о. АХ он нн | | м 9 ІМ Мао з. її т-77 щ М тгФф /Меон М га ово

До розчину трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5- метоксикарбонілметоксипіримідин-2-іл)-аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,028 ммоля, 20 мг) у

ТГФ (0,5 мл) і метанолі (0,5 мл) при кімнатній температурі додають водний розчин гідроксиду натрію (1 М, 0,085 ммоля, 85 мкл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 15 год. До суміші додають водний розчин хлористоводневої кислоти (1 н.) і суміш екстрагують за допомогою ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/Е(ОАс) і одержують трет- бутиловий ефір /2-бензил-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-карбоксиметоксипіримідин-2-іл)-аміно|-6- етилпіперидин-1-карбонової кислоти (25 мг, 7095); ІЕР-МС т/2: 697 (Ма1|", час утримання 2,58 хв (умови А).

Наступну сполуку одержують за методикою прикладу 43.

Ме | Продукт ТЕР-МС т/г (Мате | Час утримання (хв) 6) 0)

Е Е -" Е Е Ва

СІ СІ

Е шко Е -

Тк Тк 1 об 623 2,18 (умови А) об

М М

Приклад 44: Синтез ізопропілового ефіру 2-бензил-4-(3З-хлор-5-трифторметилбензил)-|5-(2- гідроксиетокси)-піримідин-2-іл|-аміно)-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний).

Е Е

Е | ри й тан - у що рон в ко я й м А рі та і о о --

Суміш ізопропілового ефіру 2-бензил-4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-гідроксипіримідин-2-іл)- аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,12 ммоля, 70 мг), 2-брометанолу (0,72 ммоля, 50 мкл) і карбонату калію (0,72 ммоля, 100 мг) у ДМФ (0,5 мл) перемішують при 60"С протягом 13 год. і охолоджують до кімнатної температури. До суміші додають воду й суміш екстрагують за допомогою ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/є(ОАс) і одержують ізопропіловий ефір 2-бензил-4-((3-хлор-5-трифторметилбензил)-І|5-(2-гідроксиетокси)-піримідин-2-іл|-аміно)- б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (56 мг, 7495); ІЕР-МС т/л: 635 |МА1), час утримання 2,56 хв (умови

А).

Приклад 45: Синтез ізопропілового ефіру 2-бензил-4-(3З-хлор-5-трифторметилбензил)-|5-(2- метансульфонілетокси)-піримідин-2-іл|-аміно)-б6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний). «Е

Ко.

Е м ке чи С г. в

Ї й й Е Ше а ГО рев Ї Я жо т: ей ЕРп. на полімеонаму но ст і ло І шо ибжохдичлон ДЕАДОТТО фу г й і ев дик жи КО УУУУУУУУУ У с ди» - --

Я а й Ей й пр» ї о о атза шт - Її й км ке жу ще

Є мит о веаях й ще бедне М ду ( | сечо вне иХпвК, сн с, х ї; і 7 "а і

До суміші ізопропілового ефіру 2-бензил-4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-гідроксипіримідин-2-іл)-

аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,05 ммоля, 30 мг), 2-метилсульфанілетанолу (0,075 ммоля 7 мкл) і трифенілфосфіну на полімерному носії (1,41 ммоль/г, 0,1 ммоля, 71 мг) у ТГФ (0,5 мл) при кімнатній температурі додають ДЕАД (0,075 ммоля, 34 мкл) і потім перемішують протягом 15 год. Суміш фільтрують і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/ЕгОАс) і одержують ізопропіловий ефір 2-бензил-4-((3З-хлор-

Б5-трифторметилбензил)-(5-(2-метилсульфанілетокси)-піримідин-2-іл|-аміно)-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (22 мг, 66965)

Розчин ізопропілового ефіру 2-бензил-4-(3-хлор-5-трифторметилбензил)-І(5-(2-метилсульфанілетокси)- піримідин-2-іл|-аміно)-б6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,033 ммоля, 22 мг) в СНоСі» (1 мл) охолоджують до 0"С і додають З-хлорбензолкарбопероксикислоту (0,13 ммоля, 23 мг). Суміші дають нагрітися до кімнатної температури й перемішують протягом 2 год. До суміші додають насичений водний розчин гідрокарбонату натрію й суміш екстрагують за допомогою СНоСі». Об'єднаний органічний шар концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/ЕгОАс) і одержують ізопропіловий ефір 2-бензил-4-(З-хлор-5- трифторметилбензил)-І(5-(2-метансульфонілетокси)-піримідин-2-ілІ-аміно)-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (21 мг, 9295); ІЕР-МС т/2: 697 |М--11", час утримання 2,58 хв (умови А).

Приклад 46: Синтез ізопропілового ефіру 2-бензил-4-(3З-хлор-5-трифторметилбензил)-|5-(2- метоксиетокси)-піримідин-2-іл|І-аміно)-б6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний).

Е

Е Е еру Яся сі

А дело Ще

Ко СТ ретро км А макс МОм с я вия А Е Я і; щи т с т М" -

А і І то ва де ши т

Суміш ізопропілового ефіру 2-бензил-4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-гідроксипіримідин-2-іл)- аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,12 ммоля, 70 мг), 1-бром-2-метоксиетану (0,72 ммоля, 50 мкл), йодиду натрію (0,12 ммоля, 18 мг) і карбонату калію (0,72 ммоля, 100 мг) у ДМФ (0,5 мл) перемішують протягом 15 год. До суміші додають воду й суміш екстрагують за допомогою ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/Е(ОАс) і одержують ізопропіловий ефір 2-бензил-4-((3-хлор-5-трифторметилбензил)-|5-(2-метоксиетокси)-піримідин-2-іл|-аміно)- б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (7 мг, 995); ІЕР-МС т/2: 649 |Ма1|", час утримання 2,72 хв (умови А).

Приклад 47: Синтез ізопропілового ефіру 4-(З-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-(2-гідроксиетокси)- піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти. г. в 7 що й че - По щі чен т косо, ди Ф "я що ро й дон - у ото оо ще

Суміш ізопропілового ефіру 4-|(З-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-гідроксипіримідин-2-іл)-аміно|-2,6- диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,12 ммоля, 64 мг), 2-брометанолу (0,72 ммоля, 50 мкл) і карбонату калію (0,72 ммоля, 100 мг) у ДМФ (1 мл) перемішують при 60"С протягом 16 год. і охолоджують до кімнатної температури. До суміші додають воду й суміш екстрагують за допомогою СНеСі». Об'єднаний органічний шар концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/ш(ОАс) і одержують ізопропіловий ефір 4-(З3-хлор-5- трифторметилбензил)-І(5-(2-гідроксиетокси)-піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (61 мг, 8995); ІЕР-МО т/2: 573 (Ма-1)", час утримання 2,60 хв (умови А).

Наступні сполуки одержують за методикою прикладу 47. іМме| о Продукт | ЕР-МС т/є МАТ | Час утримання (хв)

Е Е

Е с в) у ве й 4 боб 643 5,83 (умови В) вки ох

М ві

Е

Е СІ

М бо

А

МОМ

2 о 585 5,98 (умови В) Ве ит

М

7

Е

Е СІ и !

З 557 5,78 (умови В) 77 Ман замість

К»СОз

М

7

Приклад 48: Синтез ізопропілового ефіру 4-(3З-хлор-5-трифторметилбензил)-І|5-(2-метоксиетокси)- піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти.

Е Ії Е

Б ели сі в. я г ПК. ЕТ Шк: я пан ЩІ ше ї р щ а

ЕІ . | о вд в зу ЕРА на полімернаму нас Ск Ї в. Е тгФф М ще в Б нал ТТ, Я

Я " ї ср А

А аЙта -е Шк М

До суміші ізопропілового ефіру 4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-гідроксипіримідин-2-іл)-аміно|-2,6- диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,1 ммоля, 53 мг), 2-метоксиетанолу (0,15 ммоля, 12 мкл) і трифенілфосфіну на полімерному носії (1,41 ммоль/г, 0,2 ммоля, 142 мг) у ТГФ (1 мл) при кімнатній температурі додають ДЕАД (0,15 ммоля, 68 мкл) і потім перемішують протягом 15 год. Суміш фільтрують і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/б(ОАс) і одержують ізопропіловий ефір 4-(З3-хлор-5- трифторметилбензил)-І(5-(2-метоксиетокси)-піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (51 мг, 8895); ІЕР-МО т/2: 587 (Ма-1)", час утримання 2,70 хв (умови А).

Приклад 49: Синтез ізопропілового ефіру 4-(З-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-(2-морфолін-4- ілетокси)-піримідин-2-ілІ-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти.

а и ще кі: з

І ЇЇ і ше й рр ре Ся З й

ТЕ МУ й ся В Для о дет нти сь, , їх а ВЕ; на попимерной подлежжке Ї щ || ї З

Ше ак м з чи с р й З чн т Щ

До суміші ізопропілового ефіру 4-(З-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-гідроксипіримідин-2-іл)-аміно|-2,6- диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,1 ммоля, 53 мг), 2-морфолін-4-іл-етанолу (0,15 ммоля, 18 мкл) і трифенілфосфіну на полімерному носії (1,41 ммоль/г, 0,2 ммоля, 142 мг) у ТГФ (1 мл) при кімнатній температурі додають ДЕАД (0,15 ммоля, 68 мкл) і потім перемішують протягом 15 год. Суміш фільтрують і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш ДХМ/ЕЮН) і одержують ізопропіловий ефір 4-(З-хлор-5- трифторметилбензил)-І(5-(2-морфолін-4-ілетокси)-піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (45 мг, 7095); ІЕР-МС т/2: 642 (Ма-1)", час утримання 2,18 хв (умови А).

Наступні сполуки одержують за методикою прикладу 49.

Ме | // Продукт | 1ЕР-МСтудіМетг | Час утримання св)

Е

Е Сі о. що»

ММ но 1 об 612 2,19 (умови А) я

М ві

Е

Е СІ

А

МОМ НУ чи 2 боб 4,91 (умови В) її

М ві

Е

Е СІ ую мм шо но жити

З боб 623 2,16 (умови А) ту;

М ві

Е

Е Сі (в) дулОон

ММ но, 4 об 612 2,13 (умови А) Си

М ві

Приклад 50: Синтез трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)-(4- етоксикарбонілоксазол-2-іл)-аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е Е

Е а- Р З ен ши оно

НУ М :

ТОВ ш- ля р й перен и да ЧИНИ ве м

Ї сл ра ря ман, дме ЩЕ ОО

Ї 9 йо з яру де

До розчину трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-(4-етоксикарбонілоксазол-2-іламіно)-б-етилпіперидин-1- карбонової кислоти (0,63 ммоля, 288 мг) в ДМФ (З мл) при 0"С додають гідрид натрію (6090 суспензія в олії, 1,26 ммоля, 50 мг) і перемішують при кімнатній температурі протягом 20 хв. До суміші при 0"С додають 1- бромметил-3-хлор-5-трифторметилбензол (0,94 ммоля, 155 мкл) і перемішують при кімнатній температурі протягом З год. До суміші додають воду й суміш екстрагують за допомогою ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/Е(ОАс) і одержують трет- бутиловий ефір 2-бензил-4-|(З-хлор-5-трифторметилбензил)-(4-етоксикарбонілоксазол-2-іл)-аміно1|-6- етилпіперидин-1-карбонової кислоти (178 мг, 4395); ІЕР-МС т/:: 650 (Ма1|", час утримання 2,75 хв (умови

А).

Наступну сполуку одержують за методикою прикладу 50.

Е

Е м"

КМ ві

Ме | В! | 77777772 | ОЕР-МС тами Час утримання (хв)

СІ от 0-7 4 - ра 5ТА 2,69 (умови А) « М о

Приклад 51: Синтез трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)-(4- гідроксиметилоксазол-2-іл)-аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е Е вищ С слив

Що ше Бк в; о-к а ОН іх Ж . р

ММ певна ММ я з тгФ ЕЮН тр

Зк М і М не о --

До розчину трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)-(4- етоксикарбонілоксазол-2-іл)-аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,03 ммоля, 20 мг) у ТГФф (0,3 мл) і етанолі (20 мкл) при 0"С додають розчин борогідриду літію (2 М розчин у ТГФ, 0,15 ммоля, 75 мкл) |і перемішують при кімнатній температурі протягом 3,5 год. До суміші при кімнатній температурі додають

ЕЮОДАс і перемішують протягом 10 хв. Суміш охолоджують до 0"С і потім по краплях додають водний розчин хлористоводневої кислоти (1 н.). Суміш екстрагують дихлорметаном. Об'єднаний органічний шар концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою препаративної ТШХ

(елюент: суміш гексан/е(ОАс) і одержують трет-бутиловий ефір /2-бензил-4-|(З-хлор-5- трифторметилбензил)-(4-гідроксиметилоксазол-2-іл)-аміно|-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (11 мг, 6395); ІЕР-МС т/:2: 608 (Ма-1|", час утримання 2,46 хв (умови А).

Наступну сполуку одержують за методикою прикладу 51.

Е

Е в : ;В1 м"

КМ ві ме | ві 777777 ваг/ | ЕР-МС т/амМиї Час утримання (хв) в) он

Приклад 52: Синтез ізопропілового ефіру 4-|(З-хлор-5--трифторметилбензил)-(4-метилоксазол-2-іл)- аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е Е

СІ

Е сі Що о он о

М М М М

Шо шт Бо

М месм Х

Сх а

До суміші ізопропілового ефіру 4-(З-хлор-5-трифторметилбензил)-(4-гідроксиметилоксазол-2-іл)-аміно|- 2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,05 ммоля, 27 мг) і йодиду натрію (0,5 ммоля, 75 мг) в ацетонітрилі (0,2 мл) додають триметилсилілхлорид (0,5 ммоля, 63 мкл) і перемішують протягом 24 год. До суміші додають насичений водний розчин тіосульфату натрію. Суміш екстрагують за допомогою ЕЮАс.

Об'єднаний органічний шар сушать над Ма»5Ох4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску.

Отриманий залишок очищають за допомогою препаративної ТШХ (елюент: суміш гексан/ЕЮюАс) і одержують ізопропіловий ефір 4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)-(4-метилоксазол-2-іл)-аміно|-2,6- диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (5 мг, 2195); ІЕР-МС т/: 516 (Ма-1|", час утримання 2,12 хв (умови

А).

Приклад 53: Синтез ізопропілового ефіру 4-І(3,5-біс-трифторметилбензил)-(2Н-тетразол-5-іл)-аміно|- 2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е Е в р Е Е в З Е ше і. я Її ММ ; МН м 00 Мама, МНАСІ В не і дме Шо ао-сза а п

До суміші ізопропілового ефіру 4-І|(3,5-біс-трифторметилбензил)-ціаноаміно|-2,6-диетилпіперидин-1- карбонової кислоти (0,365 ммоля, 180 мг) і хлориду амонію (1,83 ммоля, 100 мг) у ДМФ при кімнатній температурі додають азид натрію (1,825 ммоля, 120 мг). Суміш нагрівають до 60"С і перемішують протягом 12 год. До суміші додають хлорид амонію (1,83 ммоля, 100 мг) і азид натрію (1,825 ммоля, 120 му) і перемішують при 60"С протягом 9 год. Суміш охолоджують до кімнатної температури й потім додають воду.

Суміш екстрагують за допомогою ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар сушать над Ма»5О»м, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш ДХМ/Меон) і одержують ізопропіловий ефір 4-(3,5-біс- трифторметилбензил)-(2Н-тетразол-5-іл)-аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (85 мг, 4395);

ІЕР-МС ті/: 537 (Ма-1)", час утримання 2,49 хв (умови А).

Приклад 54: Синтез ізопропілового ефіру 4-Ї((3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-метил-(1,3,4|оксадиазол- 2-іл)-аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е Е ще -Е г р от ТЕ ЕТ Ще Е не мМ йо М нку с А р оцтовий ангідрид

Ж месм 7 м М есе оо

Розчин ізопропілового ефіру 4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-(2Н-тетразол-б-іл)-аміно|-2,6- диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,056 ммоля, 30 мг) і ангідриду оцтової кислоти (0,28 ммоля, 27 мкл в ацетонітрилі (0,5 мл) перемішують у мікрохвильовому реакторі при 120 Сб протягом 1 год. Розчин концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/гБіОАс) і одержують ізопропіловий ефір 4-(3,5-біс- трифторметилбензил)-(5-метил-(1,3,4|оксадиазол-2-іл)-аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (11 мг, 3695); ІЕР-МС т/2: 551 (Ма1|", час утримання 2,51 хв (умови А).

Приклад 55: Синтез ізопропілового ефіру 4-(3,5-біс-трифторметилбензил)-(2-(2-метоксиетил)-2Н- тетразол-5-іл|-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти

А ля

Е ГО ТЕ горя ТЕ -щ- ММ, до М шко -.МН ме В) ше ще Налтяя мм й до ЕР» на полімерному носії т " - ЕАД, ТГФ А тк ДЕАД м оо ота

До суміші ізопропілового ефіру /4-(3,5-біс-трифторметилбензил)-(2Н-тетразол-5-іл)-аміно|-2,6- диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,1 ммоля, 54 мг), 2-метоксиетанолу (0,15 ммоля, 12 мкл) і трифенілфосфіну на полімерному носії (1,41 ммоль/г, 0,2 ммоля, 142 мг) у ТГФ (1 мл) при кімнатній температурі додають ДЕАД (0,15 ммоля, 68 мкл) і потім перемішують протягом 15 год. Суміш фільтрують і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/Е(ОАс) і одержують ізопропіловий ефір 4-(3,5-біс- трифторметилбензил)-(2-(2-метоксиетил)-2Н-тетразол-б5-іл|-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (41 мг, 9195); ІЕР-МО т/2: 595 (М.-1)", час утримання 2,63 хв (умови А).

Приклад 56: Синтез ізопропілового ефіру 4-(3,5-біс-трифторметилбензил)-|(2-(2-гідроксиетил)-2Н- тетразол-5-іл|-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е Е Е Е

Е Е Е. Е ря р в су - МАМ, -т ММ, - МН т М - ви п он ре Мао», дме / ма у р в

Суміш ізопропілового ефіру 4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-(2Н-тетразол-б-іл)-аміно|-2,6- диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,1 ммоля, 54 мг), 2-брометанолу (0,5 ммоля, 35 мкл) і карбонату калію (0,5 ммоля, 70 мг) у ДМФ (1 мл) перемішують при 60"С протягом 2 год., потім охолоджують до кімнатної температури. До суміші додають... і суміш екстрагують за допомогою ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар сушать над Ма»5О4 і потім концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/є(ОАс) і одержують ізопропіловий ефір 4-(3,5-біс-трифторметилбензил)-|2-(2-гідроксиетил)-2Н-тетразол-5-іл|-аміно)-2,6- диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (49 мг, 8495); ІЕР-МС т/:: 581 |МА1)", час утримання 2,51 хв (умови

А).

Приклад 57: Синтез ізопропілового ефіру 4-Ї((3,5-біс-трифторметилбензил)-(1-метил-1Н-(И1,2,А|гриазол-

З-іл)-аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е Е

Е ук в. Е Е 4 р кт І Ме -б7 пк що М- зд: М, ВНа тгФ тк

З

Я ти ва попШщптта ще ри АК

До розчину ізопропілового ефіру 4-|(3,5-біс-трифторметил-бензоїл)-(1-метил-1 Н-(1,2,4Ігриазол-З-іл)- аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,28 ммоля, 160 мг) в ТГФ при кімнатній температурі додають комплекс борану з тетрагідрофураном у ТГФ (1,17 М, 1,4 ммоля, 1,2 мол). Суміш нагрівають до 5070 і перемішують протягом 5 год. Суміш охолоджують до кімнатної температури й потім при 0"С додають метанол і перемішують при 40"С протягом 30 хв. Суміш концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш дихлорметан/МмеоОнН) і одержують ізопропіловий ефір 4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-(1-метил-1 Н-

І1,2,А)Їгриазол-3-іл)-аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (42 мг, 2790); ІЕР-МС т/2: 550 (Ма-1|", час утримання 2,53 хв (умови А).

Наступні сполуки одержують за методикою прикладу 57.

Е

Е щод мг о в ме | вті | 77777/ва////// | ЕР-МС теми Час утримання (хв)

Е Мем

Е

1 «М- 551 2,63 (умови А

Ан звонню 2 550 2,69 (умови А ра Же (умови А)

Приклад 58: Синтез трет-бутилового ефіру /2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5- гідроксипіримідин-2-іл)-аміно|-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е Й Й Е Е Й Й Е

Е Е Е Е

М о у

АЙ о

МОМ лоерос меон

М М а ра

Суміш трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-|(5-бензилоксипіримідин-2-іл)-(3,5-біс-трифторметилбензил)-

аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,41 ммоля, 300 мг) у метанолі перемішують в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш фільтрують і отриманий розчин концентрують при зниженому тиску й одержують трет-бутиловий ефір 2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5- гідроксипіримідин-2-іл)-аміно|-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (250 мг, 9595); ІЕР-МС т/:: 639 (Ма-1|", час утримання 2,59 хв (умови А).

Приклад 59: Синтез ізопропілового ефіру //2-бензил-4-|(З-хлор-5--трифторметилбензил)-(5- гідроксипіримідин-2-іл)-аміно|-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти

Я Е й Е

Е СІ кА й сі у у т-х ВСІ»; СНеСІ» мем 0

М М

Ж С

До розчину ізопропілового ефіру 2-бензил-4-І((5-бензилокси-піримідин-2-іл)-(З-хлор-5- трифторметилбензил)-аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,72 ммоля, 490 мг) у дихлорметані при 0"С додають розчин трихлорида бору в дихлорметані (1 М, 1,1 ммоля, 1,1 мол) і перемішують при 0"С протягом 4 год. До суміші при 0"С додають розчин трихлорида бору в дихлорметані (1 М, 1,1 ммоля, 1,1 мл) і перемішують при 0"С протягом 1 год. До суміші при 0"С по краплях додають метанол (1 мл). До суміші додають воду й суміш екстрагують дихлорметаном. Об'єднаний органічний шар сушать над Мабоз, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/ЕгОАс) і одержують ізопропіловий ефір 2- бензил-4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-гідроксипіримідин-2-іл)-аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (417 мг, 9895); ІЕР-МО т/2: 591 (М.-1|", час утримання 5,34 хв (умови В).

Наступну сполуку одержують за методикою прикладу 59.

Е

Е щод -В82

М о в

Ме | ВІ! ЇЇ 77777777 в2 | ЕР-МС тами Час утримання (хв) д он 1 «в у 529 2,60 (умови А) «ТМ

Приклад 60: Синтез трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)- метоксикарбоніламіно|-6-циклопропілпіперидин-1-карбонової кислоти

Е Е Е Е Е Е

Е Е Е Е Е й 9 Її. Шш с о но Ге) де | т с Мн; "МН со зо

Ж Мавн(оса ШИ - косо, ТгФ С с то КК

А. дихлоретан реа т ре ї ре й А Й

До суміші трет-бутилового ефіру 2-бензил-6-циклопропіл-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (50 мг,

0,152 ммоля) і 3,5-біс(--трифторметил)бензиламіну (45 мг, 0,167 ммоля) в 1,2-дихлоретані (0,5 мл) в атмосфері М2 при кімнатній температурі додають оцтову кислоту (0,1 мл, 1,74 ммоля) і Мавн(ОАдс)»з (64 мг, 0,30 ммоля). Суміш перемішують протягом 18 год. і потім реакцію зупиняють насиченим водним розчином

МансСоОз. Шари розділяють і водний шар екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Маг5О4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску й неочищеному продукті використовують на наступній стадії без очищення.

До розчину згаданої вище неочищеної суміші й карбонату калію (41,4 мг, 0,3 ммоля) у ТГФ (2,0 мл) в атмосфері Мг при кімнатній температурі додають метилхлорформіат (0,023 мл, 0,3 ммоля). Суміш перемішують протягом 1 дня й потім реакцію зупиняють водою. Шари розділяють і водний шар екстрагують за допомогою ЕАс. Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Маг5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії й одержують трет-бутиловий ефір 2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно |-6- циклопропілпіперидин-1-карбонової кислоти (23 мг) з виходом 2595 (в 2-х стадіях); ІЕР-МС т/: 615 (МаА1|", час утримання 5,63 хв (умови В).

Приклад 61: Синтез ізопропілового ефіру /(25,48,6Н8)-4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)-(5- ціанопіримідин-2-іл)-аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е Е з сі що с і ши що М г б - т - дЛОМРО(РРН,), --333333НННнНнН6Н ИЯ--Ш-ОО-йО ня о: Й

М ся 73 оно

Суміш ізопропілового ефіру (25,48,6Н8)-4-((5-бромпіримідин-2-іл)-(З-хлор-5-трифторметилбензил)- аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (120 мг, 0,20 ммоля), цианіду цинку (23,5 мг, 0,20 ммоля) і

РА(РРз)а (12 мг, 0,01 ммоля) у ДМФ (2 мл) в атмосфері азоту перемішують при 1107С протягом 3,5 год.

Суміш охолоджують до кімнатної температури й реакцію зупиняють насиченим розчином бікарбонату натрію. Суміш екстрагують етилацетатом і органічний шар промивають розсолом, сушать над Маг»50Ох, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (гексан-етилацетат) і одержують ізопропіловий ефір (25,4К,6К)-4-

І(З-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-ціанопіримідин-2-іл)-аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (100 мг); ІЕР-МС ітп/2: 537 (М--1)", час утримання 5,05 хв (умови В).

Приклад 62: Синтез ізопропілового ефіру (25,48,6Н8)-4-(3-хлор-5-трифторметилбензил)-І|5-(2н- тетразол-5-іл)-піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти ва с в. су ж шк ши сі и 2 я Й М

Їх й й ня ТИ тим А

А. мам, МНусІ ММ

Арт ді

Мч ХА. я М а

Ще ві

До суміші ізопропілового ефіру (25,4К,6кК)-4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-ціанопіримідин-2-іл)- аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (87 мг, 0,16 ммоля) і хлориду амонію (86 мг, 1,6 ммоля) у

ДМФ (1 мл) додають азид натрію (104 мг, 1,6 ммоля). Суміш перемішують в атмосфері азоту при 1007С протягом 5 год. і охолоджують до кімнатної температури. До суміші додають воду й фільтрують і промивають сумішшю диетилового ефіру й гексану (1:11). Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем ( гексан-етилацетат) і одержують ізопропіловий ефір (25,4К,6К)-4- ((З-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-(2Н-тетразол-5-іл)-піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диетилпіперидин- 1- карбонової кислоти (82 мг); ІЕР-МС т/:: 580 (М.-1)", час утримання 4,9 хв (умови В).

Приклад 63: Синтез ізопропілового ефіру (25,48,6Н8)-4-((3З-хлор-Б5-трифторметилбензил)-|5-(1 Н-імідазол- 4-іл)-піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е

Е щ М о, й СІ

Ж с Е МАХ тр р с пе А об а4М НС, АСОН об

А Ї

А і

До суміші ізопропілового ефіру (25,4К,6кК)-4-(3-хлор-5-трифторметилбензил)-І|5-(1-тритіл-1 Н-імідазол- 4-іл)-піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (170 мг, 0,20 ммоля) в оцтовій кислоті (3 мл) при 0"С додають 4 М розчин НСІ в етилацетате. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2,5 год. і реакцію зупиняють насиченим розчином бікарбонату натрію. Суміш екстрагують етилацетатом і дихлорметаном і органічний шар промивають розсолом, сушать над Маг5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (метанол/дихлорметан) і одержують ізопропіловий ефір (25,4Е,6К)-4-(3-хлор-5- трифторметилбензил)-І(5-(1 Н-імідазол-4-іл)-піримідин-2-ілІ-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (30 мг); ІЕР-МС т/2: 579 (Ма-1)", час утримання 4,11 хв (умови В).

Приклад 64: Синтез ізопропілового ефіру (25,48,6Н8)-4-(3-хлор-5-трифторметилбензил)-І(5-(1-ізопропіл- 1Н-піразол-4-іл)-піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е

Е Н й У- в. те й М й ще М ре М | Їм ще ЩО й ше р

А АХ у

ДМ ять г

Ї гак 9 Ії о7то т АЖ

Суміш ізопропілового ефіру /(25,4Н8,68)-4-((3-Хлор-5-трифторметилбензил)-І|5-(1 Н-піразол-4-іл)- піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (30 мг, 0,05 ммоля), ізопропілйодиду (15 мкл, 0,15 ммоля) і карбонату калію (14 мг, 0,10 ммоля) у ДМФ (0,5 мл) перемішують при кімнатної температурі протягом 16 год. До суміші додають воду й суміш екстрагують дихлорметаном. Після концентрування суміші при зниженому тиску залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (гексан/етилацетат) і одержують ізопропіловий ефір (25,4К,6К)-4-(3-хлор-5- трифторметилбензил)-І(5-(1-ізопропіл-1 Н-піразол-4-іл)-піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диетилпіперидин- 1- карбонової кислоти (8,4 мг); ІЕР-МС ті/: 621 (МаА1)", час утримання 2,59 хв (умови А).

Наступні сполуки одержують за методикою прикладу 64. ля (оре осттннясо

Е Е

Е Е Н

Е а М Е щі ММ

Її М І м мем м 1 о 595 5,02 (умови В) Метилиодид об

М М е Е

Е

Е а м- й с м-М

Їм їм ур бр ме - 2 об 595 5,33 (умови В) Метилйодид бо

М М е Е

Е Е

Е тм Е с Ме ху М -- МН

Кр Кр

МК Метилиодид М

З 593 4,05 (умови В) (Ман замість

К»СОз)

М М у ві

Е

Й сі г с

Е Мах Е Ме фун - МН

МУ і Кур

Мк Метил йодид Мк 4 593 4,05 (умови В) (Ман замість

К»СОз)

М М оо обо ра рач

Приклад 65: Синтез ізопропілового ефіру (25,4Н8,68)-4-(3-хлор-5-трифторметилбензил)-І(5-(1,1-диоксо- 1-тіоморфолін-4-іл)-піримідин-2-ілІ-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти й Е й с я Я лис -щя

Е рота Шк т Гео р ще

МхпеКк ще у шк Шо

Ши м г ві

До розчину ізопропілового ефіру (25,4Н8,6Н8)-4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)-(5-тіоморфолін-4- ілпіримідин-2-іл)-аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (80 мг, 0,13 ммоля) у дихлорметані (4 мл) при кімнатній температурі додають МХПБК (2,4 г, 0,31 ммоля) і перемішують протягом 16 год. Суміш промивають насиченим розчином бікарбонату натрію й розсолом. Органічний шар сушать над Мдзох, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою ПТШХ (МН діоксид кремнію) і одержують ізопропіловий ефір (25,4К,6Кк)-4-(3З-хлор-5-трифторметилбензил)-|5-(1,1- диоксо-1-тіоморфолін-4-іл)-піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (3,87 мг); ІЕР-

МС т/:: 646 (МаА1Г", час утримання 2,02 хв (умови А).

Приклад 66: Синтез трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-|5-(4- карбоксипіперидин- 1-іл)-піримідин-2-іл|-аміно)-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний)

ЕТ Ук Дт в ї т ог ТЕ ФІ дя Е" сут су - т шо тр - мим є: р ММ Е. 1 ГГ ОН тот ще ХХ. жи М ш- я що - оо оо -- -ї-

Суміш трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-|5-(4-етоксикарбонілпіперидин- 1-іл)-піримідин-2-іл|-аміно)-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (35 мг, 0,05 ммоля) у суміші ЕЮН і ТГФ у співвідношенні 1:11 перемішують при кімнатній температурі протягом 13 год. Суміш концентрують при зниженому тиску, підкисляють 1 М водним розчином НОСІ і екстрагують етилацетатом. Суміш концентрують при зниженому тиску й одержують трет-бутиловий ефір 2-бензил-4-(3,5-біс-трифторметилбензил)-І(5-(4- карбоксипіперидин- 1-іл)-піримідин-2-іл|-аміно)-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (26 мг); ІЕР-МС ті/л: 750 |МА1 |, час утримання 2,39 хв (умови А).

Наступну сполуку одержують за методикою прикладу 66.

Ме| Продукт ПЕР-МС т/2 (МАТ | Час утримання (хв)

Е Е

Рі лив а Рі лу о рон рю мем мем 1 об 595 5,02 (умови В) об

М М

Приклад 67: Одержання трет-бутилового ефіру (25,45,68)-2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)- метоксикарбоніламіно|-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (енантіомер)

Е

Е й Е

Е Е

Х

М7то7 зо

А

Трет-бутиловий ефір (25,45,6К)-2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-6- етилпіперидин-1-карбонової кислоти відокремлюють від рацемічного трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-

І(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти за допомогою препаративної НРХ (колонка: ОСІ 7 мкм, 21,2х250 мм; швидкість потоку: 50 г/хв; рухлива фаза: СО», 1095

ДММЕЛАПОС 100:7 ізократична); ІЕР-МС т/л: 602 (М-А1|", час утримання 2,57 хв (умови А), 5,16 хв (умови 0).

Приклад 68: Одержання трет-бутилового ефіру (25,45,68)-2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)- (Б-морфолін-4-ілпіримідин-2-іл)-аміно|-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (енантіомер)

Е

Е Й Е

Е Е ке

А

ММ

Сг

Трет-бутиловий ефір (25,45,6)-2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-морфолін-4-ілпіримідин- 2-іл)-аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти відокремлюють від рацемічного трет-бутилового ефіру 2- бензил-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-морфолін-4-ілпіримідин-2-іл)-аміно|-б-етилпіперидин-1- карбонової кислоти за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ (колонка: Спігаїрак АО 20 мкм 5х5 див; швидкість потоку: 100 мл/хв; рухлива фаза: н-гексан/ІПС 95:5); ІЕР-МС ті/: 708 (Ма-1/", час утримання 2,57 хв (умови А), 8,06 хв (умови Е).

Приклад 69: Одержання ізопропілового ефіру (25,45,65)-4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)-І5-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)-піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диізопропілпіперидин-1-карбонової кислоти (енантіомер)

Е

Е ! /

Е о М

Їм

М

А

МОМ о ві

Ізопропіловий ефір (25,45,65)-4-((3-хлор-5-трифторметилбензил)-І(5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)- піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диізопропілпіперидин-1-карбонової кислоти відокремлюють від рацемічного ізопропілового ефіру 4-(3З-хлор-5-трифторметилбензил)-І5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-піримідин-2-іл|-аміно)- 2.6-диізопропілпіперидин-1-карбонової кислоти за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ (колонка:

СпігаІрак АО 20 мкм 5х50 див; швидкість потоку: 70 мл/хв; рухлива фаза: гептан/ 2-пропанол 90:10); ЮІЕР-МС т/27: 621 |МА1)", час утримання 2,59 хв (умови А), 16,2 хв (умови Р).

Приклад 70: Одержання ізопропілового ефіру (25,48,65)-4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)-|5-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)-піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диізопропілпіперидин-1-карбонової кислоти (енантіомер)

Е

Е ! /

Е о М

Їм

М

А

МОМ ві

Ізопропіловий ефір (25,4К,65)-4-(З-хлор-5-трифторметилбензил)-І(5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)- піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диізопропілпіперидин-1-карбонової кислоти відокремлюють від рацемічного ізопропілового ефіру 4-(3З-хлор-5-трифторметилбензил)-І5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-піримідин-2-іл|-аміно)- 2,6-диізопропілпіперидин-1-карбонової кислоти за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ (колонка:

СпігаІрак АО 20 мкм 5х50 см; швидкість потоку: 70 мл/хв; рухлива фаза: гептан/2-пропанол 90:10); ІЕР-МС т/27: 621 |МА1)", час утримання 2,59 хв (умови А), 9,91 хв (умови Р).

Приклад 71: Одержання вихідних речовин може бути проведене в такий спосіб. 1) Синтез трет-бутилового ефіру 2-етил-4-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти оме Го оме СсісСО.РИ, Г г потім ЕМ ДВ С ІВШОК, ТгФ,-40 С до КТ г І. тгФ,-25 С М 7 потім 1М НСІ М й - м ви. р шч ва оса

До розчину 4-амінопіперидину (15,6 г, 143 ммоля) у сухому ТГФф (1 л), охолодженому до -35"С, додають

СІСОРИ (22,7 г, 144 ммоля). Після перемішування суспензії протягом 1 год. повільно додають протягом 30 хв ЕІМОВг (150 мл, 150 ммолей). Суміш нагрівають при 10"С протягом 2 год., потім реакцію зупиняють за допомогою НгО. Реакційну суміш двічі екстрагують за допомогою ЕО (1 л), об'єднаний органічний шар сушать над Маг50Ох і розчинник видаляють при зниженому тиску. До розчину отриманого безбарвного масла в сухому ТГФ (500 мл) при -78"С додають І-ВиОК (64 г, 572 ммоля). Реакційну суміш перемішують протягом ночі й нагрівають до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляють за допомогою ЕБО, реакцію зупиняють льодом, фази розділяють і органічний шар промивають три рази 1,5 н. водним розчином Маон і потім розсолом, сушать над Мд5Оа і концентрують при зниженому тиску й одержують трет-бутиловий ефір 2-етил-4-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти у вигляді блідо-жовтого масла (27,8 г, вихід 8696); ІЕР-МС т/г: 226 (Ма1)", час утримання 1,64 хв (умови А).

Наведені нижче сполуки одержують за описаною вище методикою. (6) пови ет ;

Ізопропіловий ефір г-етил-4-оксо-3,4-дигідро-2Н- с СІСО»іРг замість СІСООРП піридин-1-карбонової кислоти А

А

6)

Ізопропіловий ефір 2-етил-4-оксо-3,4-дигідро-2Н- С СІСО»іРг замість СІСО2РИ, МемавВг піридин-1-карбонової кислоти Х замість ЕІМОВг

А

2). Синтез бензилового ефіру 2-бензил-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-б-етилпіперидин-1- карбонової кислоти е є є ї Е а а Б. з Й рр зе . І. Що се в шк Ї -я М до мн МН ни

А. би, Еімавг, ВЕ ЗЕО г 2 алта -- 2 -Шт-- ятаро ---- Я ЛА Я се 1 тгоФ,- В С докт ОО АсСОН, Мавнгодс) з СО с СІСНОСНОСІ, Кт дО м --

Її й г

У колбі, що продувається за допомогою М2, до Си! (1,0 ммоль, 190,5 мг) при -78"С додають 0,86 М розчин ЕІМОоВг у тетрагідрофурані (1,0 ммоль, 1,2 мол). Після перемішування суспензії протягом 10 хв додають ВЕз'ЄСО (0,5 ммоля, 70,6 мг) і перемішують протягом 10 хв при тій же температурі. До суспензії при -78"С додають розчин бензилового ефіру 2-бензил-4-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти (0,5 ммоля, 160,7 мг) у тетрагідрофурані (3,8 мл), потім суміш перемішують протягом 1 год. і потім поступово нагрівають до кімнатної температури й перемішують протягом 13 год. Реакцію зупиняють насиченим водним розчином МНеСІ і суміш екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать над Мд5О», фільтрують, концентрують при зниженому тиску, і очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/Б(Ас-4/1) і одержують бензиловий ефір 2-бензил-б6-етил-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (57 мг, 3295); ІЕР-МС т/г: 352

ІМА1Г, час утримання 2,12 хв (умови А).

До розчину бензилового ефіру 2-бензил-б-етил-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (0,16 ммоля, 57,0 мг) і 3,5-біс(трифторметил)бензиламіну (0,2 ммоля, 48,6 мг) в 1,2-дихлоретані (0,3 мл) в атмосфері М2 при кімнатній температурі додають оцтову кислоту (0,2 ммоля, 12 мг) і Мавн(ОАс)з (0,4 ммоля, 84,8 мг). Суміш перемішують протягом 15 год. і потім підлужнюють 1 н. водним розчином Масон до рн, рівного приблизно 10. Шари розділяють і водний шар екстрагують за допомогою СН2оСі». Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Ма5Ом, фільтрують і концентрують при зниженому тиску й очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/Е(ОАс-4:1) і одержують бензиловий ефір 2-бензил-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти

(47,4 мг, 5195); ІЕР-МС т/: 579 МаА1|", час утримання 2,01 хв (умови А). 3). Синтез трет-бутилового ефіру 2,6-диетил-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний) о) с с г А я си, ЕМВ, ВЕ ОБЕСО шт. т - |в зЕї2 ї ї й шт тге,-79 9 до КТ по ге ВИ пото р А. АЖ

У колбі, що продувається за допомогою М2, до Си! (0,82 ммоля, 156 мг) при -78"С додають 1,00 М розчин ЕЇМОВг у тетрагідрофурані (0,82 ммоля, 0,82 мол). Після перемішування суспензії протягом 30 хв додають ВЕзЕСО (0,41 ммоля, 57,9 мг) і перемішують протягом 10 хв при тій же температурі. До суспензії при -78"С додають розчин трет-бутилового ефіру 2-етил-4-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти (0,41 ммоля, 92,7 мг) у тетрагідрофурані (3,3 мл), потім суміш перемішують протягом 1,5 год. і потім перемішують при -40"С протягом 2 год. Суміш нагрівають до кімнатної температури й реакцію зупиняють насиченим водним розчином МНеСІ і суміш екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать над Ма5О», фільтрують, концентрують при зниженому тиску й очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюєнт: суміш гексан/гБюЮАс-10/1) і розділяють цис- і транс-ізомери рацемічного трет-бутилового ефіру 2,6-диетил-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (цис: мг, 5095); ІЕР-МС т/2: 200 (М-Ви--2", час утримання 3,51 хв. (транс: 13 мг, 1395); ІЕР-МС т/2: 200 (М-

ІВи--2Г, час утримання 3,53 хв (умови А).

Наведені нижче сполуки одержують за описаною вище методикою.

Структура (6) 6)

Ізопропіловий ефір (2К,65)-2,6-диетил-4- боб зо оксопіперидин-1-карбонової кислоти А А ра Й ра Й (6) 6)

Ізопропіловий ефір (2К,65)-2,6-диметил-4- дах Сх оксопіперидин-1-карбонової кислоти А. А осо осо рах Бак Мемовг замість ЕМОВг (6) 6)

Ізопропіловий ефір 2,6-транс-диметил-4- пок СХ. оксопіперидин-1-карбонової кислоти " А. А осо осо рах Бак Мемовг замість ЕМОВг (6) (6)

М М

Ізопропіловий ефір (25,35,6К)-2,6-диетил-3- М М метил-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти А А ра Й ра Й 4). Синтез трет-бутилового ефіру 4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2,6-диетилпіперидин-1- карбонової кислоти (2,6-цис-ізомер)

г Ку ща ПУЕ прут отрут киш С

ДА м ї

Мет ро

А. АСОН, МаВН(ОАС) з ще ХМ. оо СсІіСН.СНоСІ, кт М йо

І оо

А.

До розчину рацемічної суміші трет-бутилового ефіру (цис)-2,6-диетил-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (0,21 ммоля, 53 мг) і 3,5-біс(трифторметил)бензиламіну (0,25 ммоля, 61,3 мг) в 1,2-дихлоретані (0,5 мл) в атмосфері М2 при кімнатній температурі додають оцтову кислоту (0,25 ммоля, 15 мг) і Мавн(ОАс)з (0,42 ммоля, 89 мг). Суміш перемішують протягом 20 год. і потім підлужнюють 1 н. водним розчином Ммаон до рН, рівного приблизно 10. Шари розділяють і водний шар екстрагують за допомогою СНоСі». Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Маг5О.4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску й очищають за допомогою препаративної ТШХ (елюент: суміш гексан/ЕЮАс-2:1) і одержують трет- бутиловий ефір 4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (20,8 мг, 2096); ЮІЕР-МС т/г: 483 (Ма-1)", час утримання 1,92 мін (умови А). 5). Синтез трет-бутилового ефіру 4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2,6-диетилпіперидин-1- карбонової кислоти (2,6-транс-ізомер, рацемічний) в. Те ща Тв 7 коор 0 - шле ре "МН. "МН 4 АСОН, МаВН(ОАСІ з Фе ого СІСНУСНоСІ, Кт. чення

Ж о2чо

А.

До розчину рацемічної суміші трет-бутилового ефіру (транс)-2,6-диетил-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (0,052 ммоля, 13,3 мг) і 3,5-біс(трифторметил)бензиламіну (0,062 ммоля, 15,1 мг) в 1,2-дихлоретані (01 мл) в атмосфері М2 при кімнатній температурі додають оцтову кислоту (0,062 ммоля, 3,7 мі") і

Мавн(Одс)з (0,104 ммоля, 22 мг). Суміш перемішують протягом 20 год. і потім підлужнюють 1 н. водним розчином Маон до рн, рівного приблизно 10. Шари розділяють і водний шар екстрагують за допомогою

СНесі». Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Маг5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою препаративної ТШХ (елюент: суміш гексан/КОАс-2:1) і одержують рацемічну суміш трет-бутилового ефіру 4-(3,5-біс- трифторметилбензиламіно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (8,6 мг, 3495); ІЕР-МС т/2: 483

ІМА1Г, час утримання 1,93 хв (умови А). 6). Синтез трет-бутилового ефіру (25,32,45,6кК)-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2,6-диетил-3- метилпіперидин-1-карбонової кислоти (2,6-цис-ізомер, рацемічний) ве бе ї ов

Е Е

(6)

М МН

МН, пт

М пи І

А мавн, ото меон А

ЩА Ж

До розчину рацемічної суміші ізопропілового ефіру (25,35,68)-2,6-диетил-З-метил-4-оксопіперидин-1- карбонової кислоти (0,193 ммоля, 52 міг) і 3,5-біс(трифторметил)бензиламіну (0,21 ммоля, 66 мг) у толуолі (7 мл) додають ВЕзОКЇ і перемішують при 130"С протягом 30 хв. Після видалення толуолу при зниженому тиску залишок розчиняють у метанолі (2 мл). До суміші додають Мавна (6,1 мг, 0,16 ммоля) і перемішують при 100"С протягом 1 год. Після охолодження до кімнатної температури до суміші додають воду й суміш екстрагують дихлорметаном. Органічний шар промивають насиченим бікарбонатом натрію, сушать над

Ма5оО», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою З3Ф-ВЕРХ і одержують рацемічну суміш трет-бутилового ефіру (25,3,45,6Н8)-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2,6- диетил-З-метилпіперидин-1-карбонової кислоти (14 мг); ІЕР-МС т/2: 497 ІМаА1|", час утримання 2,19 хв (умови А). 7). Синтез трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-(5-бромпіримідин-2-іламіно)-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти о а | 7 в в і. ТІ 4 що

АД ше ій

М" си, Е2МоВг, ВЕ ЗЕБО «М мн. З СГ я тгФ,-79 С до КТ оо АСОН, Мавн(сАс) ТЯ Ж

А. А СІСНЬСНСІ, КТ А.

МН М тр 2 - ВГ А я ій ТП нм м

Ра, Но, МЕОН сг. сим Со я -- щи ІДІПЕА, ДМФ 120 с р - т Її то

У колбі, що продувається за допомогою М», до Си! (83,6 ммоля, 15,9 г)при -78"С додають 1,00 М розчин

ЕЇМОоВг у ТГФ (83,6 ммоля, 83,6 мл). Після перемішування суспензії протягом 10 хв додають ВЕзЕБО (41,8 ммоля, 5,9 г) і перемішують протягом 10 хв при тій же температурі. До суспензії при -78"С додають розчин трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти (41,8 ммоля, 12,0 г) у тетрагідрофурані (125,4 мл), потім суміш перемішують протягом 2 год. Реакцію зупиняють насиченим водним розчином МНАСІ і суміш екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать над Ма»5О4, фільтрують, концентрують при зниженому тиску й очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/Е(ОАс) і одержують трет-бутиловий ефір 2- бензил-б6-етил-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (8,19 г, 6295); ІЕР-МС т/2: 262 |М -ІВи-1)", час утримання 2,14 хв (умови А).

До розчину трет-бутилового ефіру 2-бензил-б-етил-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (25,8 ммоля, 8,19 г) Її бензиламіну (28,4 ммоля, 3,04 г) в 1,2-дихлоретані (65 мл) в атмосфері Ма при кімнатній температурі додають оцтову кислоту (28,4 ммоля, 1,76 г) і Мавн(ОАс)з (51,6 ммоля, 10,9 г). Суміш перемішують протягом 12 год. і потім підлужнюють 1 н. водним розчином Маон до рн, рівного приблизно 10. Суміш екстрагують за допомогою СНеСі». Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над

Маг5О»4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/ЕТОАс) і одержують трет-бутиловий ефір 2-бензил-4- бензиламіно-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (9,55 г, 9195); ІЕР-МС т/:: 409 (Ма1|", час утримання 1,85 хв (умови А).

Колбу заповнюють розчином трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-бензиламіно-б-етилпіперидин-1- карбонової кислоти (23 ммоля, 9,4 г в Меон (94 мл) і потім продувають азотом. До розчину додають 1095

Ра на вугіллі (вологість 5095) (2,3 ммоля, 940 мг). Після перемішування протягом 30 хв колбу продувають воднем. Суміш перемішують протягом 4 год. при кімнатній температурі й потім протягом З год. при 40"С.

Суміш фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Трет-бутиловий ефір 4-аміно-2-бензил-6- етилпіперидин-1-карбонової кислоти (6,8 г, 9395) використовують у наступній стадії без додаткового очищення; ІЕР-МС ті/: 319 (М-1|", час утримання 2,88 хв (умови В).

Розчин трет-бутилового ефіру 4-аміно-2-бензил-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,1 ммоля, 31,9 мг), 5-бром-2-хлорпіримідину (0,15 ммоля, 29,0 мг) і М.,М-диіїзопропілетиламіну (0,2 ммоля, 25,8 мг) в ДМФ (0,3 мл) нагрівають до 120"С і перемішують протягом 4 год. Суміш охолоджують до кімнатної температури, потім реакцію зупиняють за допомогою 51іО» і суміш фільтрують крізь шар силікагелю. Суміш концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/ЕІОАс) і одержують трет-бутиловий ефір 2-бензил-4-(5-бромпіримідин-2-іламіно)-6- етилпіперидин-1-карбонової кислоти (36 мг, 7695); ІЕР-МС т/2: 475 (Ма1|", час утримання 2,40, 2,45 хв (умови В).

Наведене нижче сполуку одержують за описаною вище методикою.

- М о

Трет-бутиловий р с с ефір 2,4,6-цис-2- нм мо бензил-6б-етил-4-(4- бо Х метоксипіримідин-2- 427 2,13 (умови А) ото іламіно)-піперидин- Х -- 1-карбонової ото 2-Хлор-4-метокси- кислоти А- піримідин замість 5-бром-2- хлорпіримідин 8). Синтез трет-бутилового ефіру 4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етил-6-(4-фторбензил)- піперидин-1-карбонової кислоти (2,4-цис- і 2,4-транс-ізомери)

Го) 1) СІСО РА затем Ес А дл п.фторбензилмагнійбромід с 23 вик що М Си, ЕІМавг, ВЕЗББО а Й о Ж а (З тге,-452С до Кт алто 0 тгФ,-78"С до кт

М -

Е Е бобу тру -Е що на її мн, МН чн

Ї ша ух в. ра

АХ . се та алзо 0 АСОН, Мавн(Олс) не Тс Х,

А. СІСН.СН.СІ, Кт -ш г я са най

А щ- ре -4-

До розчину 4-метоксипіридину (12 ммолей, 1,31 г) в ТГФ, охолодженому до -45"С, в атмосфері азоту додають фенілхлорформіат (12,1 ммоля, 1,89 г). Розчину дають нагрітися до -25"7С і перемішують протягом хв. До розчину, охолодженого до -45"С, повільно додають 0,25 М розчин п-фторбензилмагнійброміду у

ТГФ (12,5 ммоля, 50 мл) і перемішують протягом 1 год. Суміші дають нагрітися до кімнатної температури й після перемішування протягом 2 год. реакцію зупиняють льодом і потім за допомогою НгО і суміш екстрагують за допомогою Еб25О. Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Маг5О, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. До залишку додають ТГФ (100 мл) і розчин охолоджують до -45"7С і додають ІВООК (48 ммолей, 5,39 г). Розчину дають поступово нагрітися до кімнатної температури й перемішують протягом 15 год. Реакцію зупиняють льодом і потім за допомогою НгО і суміш екстрагують за допомогою ЕС2О. Об'єднаний органічний шар промивають три рази 1 н. водним розчином Маон і потім три рази 1 н. водним розчином НСІ. Суміш сушать над Маг5О4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/ЕіОАс, потім суміш МеоОн/СНесСі») і одержують трет-бутиловий ефір 2-(4-фторбензил)-4-оксо-3,4- дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти (495, 150 мг); ІЕР-МС т/2: 306 (Ма-1)", час утримання 1,97 хв (умови А).

У колбі, що продувається за допомогою М2, до Си! (0,556 ммоля, 106 мг) при -78"С додають 1,00 М розчин ЕІМОВг у тетрагідрофурані (0,556 ммоля, 0,556 мл). Після перемішування суспензії протягом протягом 15 хв додають ВЕз.ЕСО (0,278 ммоля, 39,2 мг) і перемішують протягом 10 хв при тій же температурі. До суспензії при -78"С додають розчин трет-бутилового ефіру 2-(4-фторбензил)-4-оксо-3,4- дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти (0,278 ммоля, 93,4 мг) у тетрагідрофурані (0,2 мл), потім суміш перемішують протягом протягом 1 год. Після нагрівання суміші до кімнатної температури й перемішування протягом 2 год. реакцію зупиняють насиченим водним МНАСІ і суміш екстрагують за допомогою ЕЮАс.

Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Мад5О»х, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/ЕОАс) і одержують трет-бутиловий ефір 2-етил-6-(4-фторбензил)-4-оксопіперидин-1- карбонової кислоти (63,8 мг, 6890); ІЕР-МС т/2: 280 (М-ІВи--21", час утримання 2,14 хв (умови А).

До розчину трет-бутилового ефіру 2-етил-6-(4-фторбензил)-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (0,19 ммоля, 63,8 мг) і 3,5-бісстрифторметил)бензиламіну (0,266 ммоля, 64,7 мг) в 1,2-дихлоретані (0,4 мл) в атмосфері М2 при кімнатній температурі додають оцтову кислоту (0,266 ммоля, 16 мг) і Мавн(ОАс)з (0,40 ммоля, 84,8 мг). Суміш перемішують протягом 22 год. і потім підлужнюють 1 н. водним розчином Маон до рН, рівного приблизно 10. Шари розділяють, і водний шар екстрагують за допомогою СНоСі». Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Маг5О.4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/ЕіОАс) і одержують рацемічну суміш трет-бутилового ефіру 4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2- етил-6-(4-фторбензил)-піперидин-1-карбонової кислоти (2,4-цис-ізомер: 35,3 мг, 3395); ІЕР-МС т/: 563

ІМАТГ, час утримання 2,03 хв (умови А), (2, транс-ізомер: 14,0 мг, 1395); ІЕР-МС т/2: 563 (Мат, час утримання 2,04 хв (умови А).

ІТЕР-МС т/2 (МАГ к.ї ЕЕ од

Трет-бутиловий ефір 4-(3,5-біс- МН трифторметилбензиламіно)-2-етил-6б- (2-фторбензил)-піперидин- 1- й 621 2,54 хв (умови А) карбонової кислоти М в.ї М КЕ од

Трет-бутиловий ефір 4-(3,5-біс- Е МН трифторметилбензиламіно)-2-етил-6б- (З-фторбензил)-піперидин- 1- 621 2,63 хв (умови А) карбонової кислоти М

Е Й Й Е бо

Трет-бутиловий ефір 4-(3,5-біс- МН трифторметилбензиламіно)-2-етил-6б- 817 2,69 хв (умови А) (З-метилбензил)-піперидин-1- ' У карбонової кислоти

М

Е й Ре Е од

Трет-бутиловий ефір 4-(3,5-біс- МН трифторметилбензиламіно)-2-(4- хлорбензил)-6б-етилпіперидин-1- с 637 2,10 хв (умови А) карбонової кислоти

М в. Е йо

Трет-бутиловий ефір 4-(3,5-біс- Е МН трифторметилбензиламіно)-2-(3,4- дифторбензил)-6б-етилпіперидин- 1- й 639 2,62 хв (умови А) карбонової кислоти

М

Е Й Й Е од

Трет-бутиловий ефір 4-(3,5-біс- МН трифторметилбензиламіно)-2-етил-6б- (2-метилбензил)-піперидин-1- 617 2,11 хв (умови А) карбонової кислоти

М

Е Й Й Е

Трет-бутиловий ефір 4-(3,5-біс- МН трифторметилбензиламіно)-2-(2,6- диметилбензил)-б-етилпіперидин-1- 631 2,11 хв (умови А) карбонової кислоти

М

Е Й Й Е що

Трет-бутиловий ефір 4-(3,5-біс- | МН трифторметилбензиламіно)-2-етил-6б- (2-метоксибензил)-піперидин- 1- о 633 2,63 хв (умови А) карбонової кислоти

М

9). Синтез трет-бутилового ефіру 4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е -Ї Й Е

Е Е г Е Е Е

Е ТЕ о су: с Ї "Мн ян шт

А. мавн у, кт че кт ого метанол / СІСНОСНОСІ А - 0 А

Розчин трет-бутилового ефіру 2-етил-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (1 г, 4,4 ммоля), 3,5- бісс(трифторметил)бензиламіну (1,4 г, 4,84 ммоля) і ізопропоксиду титану (каталітична кількість, З краплі) в 7,5 мл метанолу й 7,5 мл дихлоретану в атмосфері азоту перемішують із Мавна (183 мг, 4,84 ммоля) при кімнатній температурі протягом 6 год. Реакцію зупиняють шляхом додавання насиченого водного розчину хлориду амонію й суміш фільтрують і осад промивають етилацетатом. Суміш екстрагують етилацетатом (2х50 мл). Органічний шар промивають розсолом, сушать над безводним сульфатом натрію й потім концентрують і одержують 1,7 г (7695) трет-бутилового ефіру 4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2- етилпіперидин-1-карбонової кислоти; ІЕР-МС т/: 455 |Ма1|", час утримання 1,75 хв (умови А). 10). Синтез метилового ефіру (3,5-біс-трифторметилбензил)-(2-етилпіперидин-4-іл)-карбамінова кислота

Еї й еру ТЕ в й шу ій а От Е

А як як п

М о 4 н. НСІ в АСОЕЇ АХ р нини Зжто7 щі !

До розчину трет-бутилового ефіру /4-(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2- етилпіперидин-1-карбонової кислоти (1,2 г, 2,3 ммоля) в 2 мл етилацетату в атмосфері М2 протягом 5 хв по краплях додають 4 н. розчин НСІ в етилацетаті (10 мл, 40 ммолей). Реакційну суміш перемішують протягом 4 год. Потім реакційну суміш концентрують і потім реакцію зупиняють шляхом додавання насиченого водного розчину бікарбонату натрію (50 мл) і водний шар екстрагують етилацетатом (2х50 мл). Органічні шари поєднуть і промивають розсолом, сушать над безводним сульфатом натрію й потім концентрують і одержують 0,8 г (8495) метилового ефіру (3,5-біс-трифторметилбензил)-(2-етилпіперидин-4-іл)-карбамінової кислоти; ІЕР-МС ті/л: 413 (М--1", час утримання 1,67 хв (умови А). 11). трет-бутилового ефіру 5-бензил-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етилпіперидин-1- карбонової кислоти г ЕС в Ее

Е ОО й о ща Ем ке Е | Ше Е ро що г 13 Ки толуол суто -Е ; Н Ж, "МН щ- дню М сен к

Ж я Ж. мавн., асо. (і З ій в) А ) и о Ї. меон; тгФ шо «М

Шу - і

Суміш трет-бутилового ефіру 2-етил-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (610 мг, 2,7 ммоля), піролідину (287 мг, 4,0 ммоля) і 5 мл толуола кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі за допомогою апарата Діна-Штарка. Суміш випарюють і одержують темний залишок, який безпосередньо використовують у наступній стадії. До цього темного залишку додають бензилбромід (2 мл, 17 ммолей) і перемішують при кімнатній температурі протягом 2 днів. Реакцію зупиняють насиченим водним розчином хлориду амонію (40 мл) і суміш екстрагують етилацетатом (2х50 мл), сушать над безводним сульфатом натрію й концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі при елююванні сумішами гексан-етилацетат і одержують трет-бутиловий ефір 5-бензил-2-етил-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти з виходом 2095; ІЕР-МС т/2: 262 |М-55|", час утримання 2,10 хв (умови А).

Розчин трет-бутилового ефіру 5-бензил-2-етил-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (127 мг, 04 ммоля), 3,5-біс(трифторметил)бензиламіну (117 мг, 0,484 ммоля) і ізопропоксиду титану (каталітична кількість, З краплі) в 0,5 мл оцтової кислоти, 1 мл метанолу й 1 мл тетрагідрофурану перемішують із МавнНа (18 мг, 0,484 ммоля) при кімнатній температурі протягом 1 дня в атмосфері азоту. Реакцію зупиняють шляхом додавання насиченого водного хлориду амонію, суміш фільтрують і промивають етилацетатом.

Суміш екстрагують етилацетатом (2х50 мл). Органічні шари промивають розсолом, сушать над безводним сульфатом натрію й потім концентрують і одержують неочищений продукт. Отриманий залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішами гексан-етилацетат і одержують трет-бутиловий ефір 5-бензил-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етилпіперидин-1-карбонової кислоти з виходом 1595; ІЕР-МС т/: 545 (Ма-1)", час утримання 2,00 хв (умови А). 12). Синтез трет-бутилового ефіру 4-(4-бромфеніламіно)-2-етилпіперидин-1-карбонової кислоти дн ВГ а - Вг ХХ й

Фі ни нм е й

Є Те 1.

Х АСОН, МаВН(ОАС) 4, ї - проа СІСН.СНОСІ, КТ

АХ. 2 а а а

Щ А.

Суміш трет-бутилового ефіру 2-етил-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (114 мг, 0,5 ммоля), п- броманіліну (95 мг, 0,55 ммоля), триацетоксиборгідриду натрію (111 мг, 0,525 ммоля) і оцтової кислоти (34 мкл, 0,6 ммоля) в 1,2-дихлоретані (0,8 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 5 год. До суміші додають триацетоксиборгідрид натрію (111 мг, 0,525 ммоля). Потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 год. Суміш підлужнюють 1 н. водним розчином гідроксиду натрію до рН 10, потім екстрагують 1,2-дихлоретаном. Органічний шар концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш етилацетат/н-гексан-1/4) і одержують 93 мг трет-бутилового ефіру 4-(4-бромфеніламіно)-2-етилпіперидин-1-карбонової кислоти; ІЕР-МС т/2: 383

ІМА1Г, час утримання 2,18 хв (умови А). 13). Синтез трет-бутилового ефіру 4-циклогексиламіно-2-етилпіперидин-1-карбонової кислоти пах о , р

ТО | З Нм

С | Нам А. ки тор ( А

АХ СОН, МавнісАсь, М

А (о; СІСН.СНАСІЇ, кт ра

Суміш трет-бутилового ефіру 2-етил-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (114 мг, 0,5 ммоля), циклогексиламіну (63 мкл, 0,55 ммоля), триацетоксиборгідриду натрію (111 мг, 0,525 ммоля) і оцтової кислоти (34 мкл, 0,6 ммоля) в 1,2-дихлоретані (0,8 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 5 год. До суміші додають триацетоксиборгідрид натрію (111 мг, 0,525 ммоля). Потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 год. Суміш підлужнюють 1 н. водним розчином гідроксиду натрію до рн 10, потім екстрагують 1,2-дихлоретаном. Органічний шар концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш метанол/дихлорметан-1/10) і одержують 124 мг трет-бутилового ефіру 4-циклогексиламіно-2- етилпіперидин-1-карбонової кислоти; ІЕР-МС т/: 311 (Ма-1|", час утримання 1,63 хв (умови А). 14). Синтез (З3-хлорметил-5-трифторметилфеніл)-диметиламіну

Е (8) Е (8) Е

Е Пк Е Пе Е беру Ез. зи ва ши МН й сно 4, МЕОН Я висі? НоО, ЕН | й

Її кип'ятіння зі Г БОС зворотним зер - по но щ ХОЛОДИЛЬНИКОМ о о о о

Е Є Е

Е Е | Е ер МН. гер М. | беру

АГЛ, ПФ о ваонсно,мавносм о ре | й -- 7Л7 АСОН, СН зСМ дхм Т но на сю

Розчин 5-нітро-3-«трифторметил)бензойної кислоти (2,35 г, 10 ммолей) і Н»5О»4 (53 мкл, 1 ммоль) у метанолі (30 мл) нагрівають зі зворотним холодильником і перемішують протягом 20 год. Суміш охолоджують до кімнатної температури, потім концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок нейтралізують насиченим водним розчином МансСоз. Суміш екстрагують за допомогою СНеСі». Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Маг5О.4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску й одержують метиловий ефір З-нітро-5--трифторметилбензойної кислоти (2,15 г, 86905), що використовують у наступній стадії без додаткового очищення.

Розчин метилового ефіру З-нітро-5-трифторметилбензойної кислоти (8,6 ммоля, 2,15 г) і дигідрохлориду олова (25,8 ммоля, 5,82 в етанолі (40 мл) нагрівають до 60"С і перемішують протягом 4 год.

Суміш охолоджують до кімнатної температури, потім концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок нейтралізують насиченим водним розчином МанНсСОз. Суміш фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/Е(ОАс) і одержують метиловий ефір З-аміно-5--трифторметилбензойної кислоти (7496, 1,4 у); ІЕР-МС т/: 220 (М.А1)", час утримання 1,81 хв (умови А).

До суспензії алюмогідриду літію (4 ммоля, 152 мг) у ТГФ (5 мл), охолодженої до 0"С, в атмосфері азоту по краплях додають розчин метилового ефіру З-аміно-5-трифторметилбензойної кислоти (2 ммоля, 438 мг) в ТГФ (1 мл). Розчину дають нагрітися до КТ і перемішують протягом 2 год. До розчину додають диетиловий ефір (6 мл), потім реакцію зупиняють декагідратом сульфату натрію й розсолом. Після декантації розчин сушать над Маг25О4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску й одержують (3-аміно-5- трифторметилфеніл)-метанол (кількісний вихід), що використовують у наступній стадії без додаткового очищення); ІЕР-МС т/2: 192 (М.-1)", час утримання 1,30 хв (умови А).

До розчину (З-аміно-5-трифторметилфеніл)-метанолу (1 ммоль, 191 мг) і 3795 водному розчину формальдегіду (5 ммолей, 372 мкл) в ацетонітрилі (2,5 мл) в атмосфері азоту при 0"С додають оцтову кислоту (5,5 ммоля, 315 мкл) і Мавн(ОАс)з (0,40 ммоля, 84,8 мг). Суміш перемішують протягом 30 хв при

ОС їі потім підлужнюють 1 н. водним розчином Маон до рнН, рівного приблизно 10. Шари розділяють і водний шар екстрагують дихлорметаном. Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над

Маг5О»4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/Е(ОАс) і одержують (З-диметиламіно-5- трифторметилфеніл)-метанол (128 мг, 5895); ІЕР-МС т/2: 220 (Ма-1|", час утримання 1,55 хв (умови А).

До розчину (З-диметиламіно-5-трифторметилфеніл)-метанолу (0,15 ммоля, 33 мг) у дихлорметані (1 мл), охолодженому до 0"С, в атмосфері азоту по краплях додають тіонілхлорид (0,3 ммоля, 21 мкл).

Розчину дають нагрітися до КТ і перемішують протягом 1 год. До розчину додають насичений водний розчин МансСоОз. Шари розділяють і водний шар екстрагують дихлорметаном. Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску й одержують (З-хлорметил-5-трифторметилфеніл)-диметиламін (кількісний вихід); ІЕР-МС т/2: 238 |Ма-1|", час утримання 2,14 хв (умови А). 15). Синтез 1-бромметил-3-метокси-5-трифторметилбензолу

Е Е

Е Е Е сон Р. шо, Е о Е о й ТЯ ме, СО. о Т АГгл бору т- Ме, РР» ор» п

Ї дМФ Її тгФ що дхм - ного тато нат Ве

До розчину З-гідрокси-5-(трифторметил)бензойної кислоти (1,03 г, 5 ммолей) і К»2СОз (2,07 г, 15 ммолей) у ДМФ (50 мл) додають метилиодид (1,09 мол, 17,5 ммоля), суміш нагрівають до 40"С і перемішують протягом 20 год. Суміш охолоджують до кімнатної температури, потім додають воду. Суміш екстрагують етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Ма»5О4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/ЕІОАс) і одержують метиловий ефір //З-метокси-5- трифторметилбензойної кислоти (1,11 г, 9595); ІЕР-МС т/: 235 (Ма1|", час утримання 2,06 хв (умови А).

До суспензії алюмогідриду літію (9,48 ммоля, 360 мг) у ТГФ, охолодженої до 0"С, в атмосфері азоту по краплях додають розчин метилового ефіру З-метокси-5-трифторметилбензойної кислоти (4,74 ммоля, 1,11 г) У ТГФ. Розчину дають нагрітися до КТ і перемішують протягом 2 год. До розчину додають диетиловий ефір, потім реакцію зупиняють декагідратом сульфату натрію й розсолом. Після декантації розчин сушать над Ма»5Ох, фільтрують і концентрують при зниженому тиску й одержують (3-метокси-5- трифторметилфеніл)-метанол (960 мг, 9895), що використовують у наступній стадії без додаткового очищення.

До розчину (З-метокси-5-трифторметилфеніл)-метанолу (1 ммоль, 206 мг) і трифенілфосфіну (1,5 ммоля, 392 мг) у дихлорметані (10 мл), охолодженому до 0"С, в атмосфері азоту додають МВ5 (1,5 ммоля, 266 мг). Розчину дають нагрітися до КТ і перемішують протягом 1 год. До розчину додають воду, потім екстрагують етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/Е(ОАс) і одержують 1-бромметил-З-метокси-5- трифторметилбензол (245 мг, 9195); ІЕР-МС т/л: 189 (М-Вг--1)", час утримання 1,76 хв (умови А). 16). Синтез 1-бромметил-3-метансульфоніл-5-трифторметилбензолу

Е -

Й Ве Е Й Од й й Е і при

ГОД овнетоФфо/ в пи ВИ ма о Е тери бер 7 - У | ; І | 9 мен, | А

Г тгФ я натрієва сіль І-проліну й дм Т на а да7 си), омвО но В

До розчину 3-бром-5-(трифторметил)бензойної кислоти (5 ммолей, 1,35 г) у ТГФ (8 мл) в атмосфері азоту додають 1 М розчин боргідриду у ТГФ (16 ммолей, 16 мл). Розчин нагрівають до 65"7С і перемішують протягом 2 год. Суміш охолоджують до кімнатної температури, потім виливають у насичений водний розчин

МансСоОз. Суміш екстрагують за допомогою ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/ЕБ(ОАс) і одержують (3-бром-5- трифторметилфеніл)-метанол (418 мг, 6905).

До розчину (3-бром-5-трифторметилфеніл)-метанолу (2 ммоля, 613 мг), натрієвої солі І-проліну (0,4 ммоля, 55 мг), йодиду міді (0,2 ммоля, 38 мг) у ДМСО (4 мл) в атмосфері азоту додають метансульфінат натрію (2,4 ммоля, 245 мг). Розчин нагрівають до 9570 і перемішують протягом 20 год. Суміш охолоджують до кімнатної температури, потім додають воду. Суміш екстрагують дихлорметаном. Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/є(ОАс) і одержують (З-метансульфоніл-5-трифторметилфеніл)-метанол (418 мг, 6995); ІЕР-МС т/г: 255 Мат", час утримання 1,64 хв (умови А).

До розчину (З-метансульфоніл-5-трифторметилфеніл)-метанолу (0,8 ммоля, 203 мг) і трифенілфосфіну (1,2 ммоля, 315 мг) у дихлорметані (8 мл), охолодженому до 0"С, в атмосфері азоту додають МВ5 (1,2 ммоля, 214 мг). Розчину дають нагрітися до КТ і перемішують протягом 1 год. До розчину додають воду, потім екстрагують дихлорметаном. Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Маг5Ох, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/ЕОАс) і одержують 1-бромметил-З-метансульфоніл-5-

трифторметилбензол (228 мг, 9095). 17). Синтез 1-(3-бромметил-5-трифторметилфеніл)-5-метил-1 Н-тетразолу

Е роя Мем, ве Мем, й шин, ШОЕ М. ви Ше мам оо З Ме, РН» (9 і

М де З -- 56565655 же

М8-Ш6О--- ши дхм на: но ВГ

До розчину (3-аміно-5-трифторметилфеніл)-метанолу (210 мг, 1,1 ммоля) в оцтовій кислоті (1,6 мл) додають триетилортоацетат (282 мкл, 1,54 ммоля). Суміш нагрівають до 75"С і перемішують протягом 45 хв, потім при 757"С додають азид натрію (215 мг, 3,3 ммоля) і перемішують протягом З год. Суміш охолоджують до кімнатної температури, потім додають воду. Суміш підлужнюють 1 н. водним розчином

Маон до рН, рівного приблизно 10, потім екстрагують дихлорметаном. Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Маг25О4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/є(ОАс) і одержують

ІЗ-(5-метилтетразол-1-іл)-5-трифторметилфеніл|-метанол (94 мг, 3395); ІЕР-МС т/2: 259 |МаА1|", час утримання 1,70 хв (умови А).

До розчину |3-(5-метилтетразол-1-іл)у-5-трифторметилфеніл|-метанолу (0,23 ммоля, 60 мг) і трифенілфосфіну (0,95 ммоля, 92 мг) у дихлорметані (2,5 мл), охолодженому до 0"С, в атмосфері азоту додають МВ5 (0,35 ммоля, 62 мг). Розчину дають нагрітися до КТ і перемішують протягом 4 год. До розчину додають воду, потім екстрагують дихлорметаном. Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/Е(ОАс) і одержують 1-(3-бромметил-5- трифторметилфеніл)-5-метил-1 Н-тетразол (72 мг, 9695); ІЕР-МС т/7: 320 (Ма1|", час утримання 2,08 хв (умови А). 18). Синтез 1-бромметил-З-хлор-5-трифторметоксибензолу

Е Е у во

Осно (в) сі це МЕ, РРА. ЛГ дО ще дхм Що но В

До розчину (З-хлор-5-трифторметоксифеніл)-метанолу (1 ммоль, 226 мг) і трифенілфосфіну (1,5 ммоля, 392 мг) у дихлорметані (10 мл), охолодженому до 0"С, в атмосфері азоту додають МВ5 (1,5 ммоля, 266 мг).

Розчину дають нагрітися до КТ і перемішують протягом 1 год. До розчину додають воду, потім екстрагують дихлорметаном. Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Мао», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/ЕОАс) і одержують 1-бромметил-З-хлор-5-трифторметоксибензол (257 мг, 899). 19). Синтез трет-бутилового ефіру 4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-циклогексилметил-6б- етилпіперидин-1-карбонової кислоти (2,4,6-цис-ізомер)

В) 11 ЯСО,РА затем р пох циклогексилметилмагнійбромід СС гівнОК - м" Си ЕМОВ, ВЕЗЕЬО

Ше -353ШБШБ3БШБ3БНИНО-О66 2 9(НюННнНнНнНнНнНнНнН-Нн- - 5 - - т

С ТГФ,-409С до КТ оо ТГФ,-78С до КТ

МУ

А

Е Е в ук, ве щ 2

А - но ве МУ МН» МН ще АСОН, МаВНгОАЄ) з пс -- сісносН.сі, кт пани де

До розчину 4-метоксипіридину (9,6 ммоля, 1,05 г) у ТГФ (75 мл), охолодженому до -40"С, в атмосфері азоту додають фенілхлорформіат (10,6 ммоля, 1,33 мл). Після перемішування протягом 20 хв повільно додають 0,7 М розчин циклогексилметилмагнійброміду у ТГФ (10,08 ммоля). Суміші дають нагрітися до кімнатної температури й після перемішування протягом 2 год. реакцію зупиняють льодом і потім за допомогою НО і суміш екстрагують за допомогою Еї2О. Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Ма5Ох, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. До залишку додають ТГФф (30 мл) і розчин охолоджують до -78"С і додають ІВШОК (38,4 ммоля, 4,3 г). Розчину дають поступово нагрітися до кімнатної температури. Реакцію зупиняють льодом і потім за допомогою НгО і суміш екстрагують за допомогою Еб25О. Об'єднаний органічний шар три рази промивають 1 н. водним розчином Маон і потім три рази 1 н. водним розчином НСІ. Суміш сушать над Мо5О5, фільтрують і концентрують при зниженому тиску.

Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш н- гексан/етилацетат) і одержують трет-бутиловий ефір 2-циклогексилметил-4-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридин-1- карбонової кислоти (1595, 0,43 г); ІЕР-МС т/:: 294 (Ма-1|", час утримання 2,29 хв (умови А).

У колбі, що продувається за допомогою М»2, до Си! (1,0 ммоль, 191 мг) і ТГф (4 мл) при -78"С додають 1,00 М розчин Е(МОВг у тетрагідрофурані (1,0 ммоль, 1,0 мл). Після перемішування суспензії протягом 10 хв додають ВЕзЕбСО (1,0 ммоль, 1,0 мг) і перемішують протягом 10 хв при тій же температурі. До суспензії при -78"С додають розчин трет-бутилового ефіру 2-циклогексилметил-4-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридин-1- карбонової кислоти (0,5 ммоля, 119,7 мг) у тетрагідрофурані (5 мл), потім суміш перемішують протягом 1 год. Після нагрівання суміші до кімнатної температури й перемішування протягом 2 год. реакцію зупиняють насиченим водним розчином МНЕеСІ і суміш екстрагують за допомогою ЕТОАбс. Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Маг5О»4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш н- гексан/«етилацетат) і одержують трет-бутиловий ефір цис-2-циклогексилметил-б-етил-4-оксопіперидин-1- карбонової кислоти (108 мг, 6795); ІЕР-МС ті/: 268 (М-Ви--2/", час утримання 2,44 хв (умови А).

До розчину трет-бутилового ефіру цис-2-циклогексилметил-б-етил-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (0,21 ммоля, 68 мг) і 3,5-біс(трифторметил)бензиламіну (0,25 ммоля, 60,8 мг) в 1,2-дихлоретані (0,4 мл) при кімнатній температурі додають оцтову кислоту (0,25 ммоля, 13,7 мкл) і Мавн(ОАс)з (0,42 ммоля, 89 мг). Суміш перемішують протягом 7,5 год. і потім підлужнюють 1 н. водним розчином Маон до рн, рівного приблизно 10. Суміш екстрагують за допомогою СНеСі» і об'єднаний органічний шар концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш н-гексан/етилацетат) і одержують рацемічну суміш трет-бутилового ефіру 4-(3,5-біс- трифторметилбензиламіно)-2-циклогексилметил-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (2,4,6-цис-ізомер: 88,0 мг, 7695); ІЕР-МСО т/г2: 551 |Ма1|", час утримання 2,21 хв (умови А). 20). Синтез трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-6- гідроксиметилпіперидин-1-карбонової кислоти (2,4,6-цис-ізомер)

о 1) СІСО Рзатем яке

ОО циклогексилметипмагнійбромід е С Г Н р й ,

Ж вок у ит Сі вевлмоВи С ВЕС

ТОЇ пре абесСдокт сто 0779-78 ебдокт

Шк А шк о триєтилортоформіат, г Ї Й я рі етиленгліколь й о -шо од дже, оо й | | 1, Атіоепузі 5 й дО Ов о, Мансо, й Ї й

Ху ий "м вся о ХК до Ме, МЕОН Бу повна й се : «Є о то ото ото о я - як т»

НИ: а . рес У ко . рія шк ту мавн,, меонісн,сь. г ЕО7 Атвепувть КГ Й г же | Б яр вцетано Мити Вей кан і С

Зо оо

К -»

КЕ Е

: Е Й й й ай р ан я й ри вот ши ШИ ще я й оо вся тт Н Її. ; А в: ик и ї зок о я В ШК, вве тк пу ее й конннннн нон аенннннння й щ Ї ( Й

АеОнН.Ммавнодсь | і ! и а сіснснсїкт вана в і -- и

До розчину 4-метоксипіридину (100 ммолей, 10 мл) в ТГФ (390 мл), охолодженому до -40"С, в атмосфері азоту додають фенілхлорформіат (105 ммолей, 13 мл). Після перемішування протягом 20 хв повільно додають 1,0 М розчин бензилметилмагнійброміду у ТГФ (110 ммолей). Суміші дають нагрітися до кімнатної температури й після перемішування протягом 2 год. суміш охолоджують до -40"С і додають ІВОНОК (250 ммолей, 28,1 г). Розчину дають поступово нагрітися до кімнатної температури й перемішують протягом 14 год. Реакцію зупиняють льодом і потім за допомогою Н2гО і суміш екстрагують за допомогою ЕСО.

Об'єднаний органічний шар три рази промивають 1 н. водним розчином Маон і потім три рази 1 н. водним розчином НОСІ. Суміш сушать над Ма5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок фільтрують крізь шар силікагелю й концентрують при зниженому тиску й одержують неочищений продукт, що використовують у наступній стадії без додаткового очищення.

У колбі, що продувається за допомогою Мг2, до Си! (98,8 ммоля, 18,8 г) і ТГф (200 мл) при -60"С протягом 30 хв додають 1,00 М розчин вінілмагнійброміду в тетрагідрофурані (98,8 ммоля, 98,8 мл). Після перемішування суспензії протягом 15 хв додають ВЕзЕбБО (49,4 ммоля, 6,2 мл) і перемішують протягом 15 хв при тій же температурі. До суспензії при -407"С додають розчин неочищеного продукту в тетрагідрофурані (200 мл), потім суміш перемішують протягом 2 год. Після нагрівання суміші до кімнатної температури й перемішування протягом 2 год. реакцію зупиняють насиченим водним розчином МНеСІ і суміш екстрагують за допомогою ЕАс. Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над Мда5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш н-гексан/етилацетат) і одержують диастереометричну суміш трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-оксо-б-вінілпіперидин-1-карбонової кислоти (4,29 г, 1495 в 2-х стадиях); ІЕР-МС т/:: 260

ІМ-Ви--2|", час утримання 2,17 хв (умови А).

Суміш трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-оксо-б-вінілпіперидин-1-карбонової кислоти (13,6 ммоля, 4,29 г), Атрепуві 9 15 (680 мг), триетоксиметану (109 ммолей, 18 мл) і етиленгліколя (136 ммолей, 7,5 мл) перемішують протягом 24 год. при кімнатній температурі. Після перемішування з додатковою кількістю

АтрБрепуві? 15 (136 мг) протягом 4 год. суміш фільтрують крізь шар силікагелю й промивають етилацетатом.

Суміш промивають 0,1 М водним розчином НСІ, насиченим водним розчином МансСоОз і розсолом.

Органічний шар сушать над Маг5О4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску й одержують диастереометричну суміш трет-бутилового ефіру 7-бензил-9-вініл-1,4-діокса-8-азаспіро(4.5|декан-8-

карбонової кислоти (4,72 г, 9795); ІЕР-МС ті/л: 304 (М-Ви--21", час утримання 2,33 хв (умови А).

До суміші трет-бутилового ефіру 7-бензил-9-вініл-1,4-діокса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбонової кислоти (13,1 ммоля, 4,72 г) і Мансо» (26 2 ммоля, 2,20 г) у метанолі (70 мл) при -78"С протягом 1 год. додають Оз в

О» (100 Нл/год., 60 об.). Після пропущення Ог протягом 30 хв додають диметилсульфід (78,6 ммоля, 5,8 мл) і реакційну суміш перемішують протягом 30 хв при тій же температурі й дають нагрітися до кімнатної температури. До суміші додають КоСОз (15,7 ммоля, 2,17 г) і перемішують протягом 11 год. До суміші додають воду й органічний продукт екстрагують диетиловим ефіром. Органічний шар промивають насиченим водним розчином МНаСІ і розсолом, сушать над Маг25О.:, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш н-гексан/«етилацетат) і одержують диастереометричну суміш трет-бутилового ефіру 7- бензил-9-форміл-1,4-діокса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбонової кислоти (2,06 г, 4495); ІЕР-МС т/:2: 306 (М-

ІВи--21", час утримання 2,18 хв (умови А).

До суміші трет-бутилового ефіру 7-бензил-9-форміл-1,4-діокса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбонової кислоти (3,0 ммоля, 1,08 г) у метанолі (30 мл) і дихлорметані (10 мл) при 0"С додають Мавна (9,0 ммолей, 340 мг). Суміш перемішують протягом 1,5 год. при кімнатній температурі, зупиняють насиченим водним розчином МНАаСІ і екстрагують дихлорметаном. Органічний шар промивають розсолом, сушать над Ма5Ом, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш н-гексан/«етилацетат) і одержують диастереоіїзомерну суміш трет-бутилового ефіру 7-бензил-9-гідроксиметил-1,4-діокса-8-азаспіро(4.5|декан- 8-карбонової кислоти (890 мг, 8295); ІЕР-МС т/:: 364 (Ма1)", час утримання 3,73 (2, 6-цис), 3,85 (2, б-транс) хв (умови В).

Суміш трет-бутилового ефіру 7-бензил-9-гідроксиметил-1,4-діокса-8-азаспіро|(4.5|декан-8-карбонової кислоти (2,45 ммоля, 890 мг) і Атрепувзі? 15 (2,9 г) в ацетоні (25 мл) і воді (5 мл) перемішують при 6020.

Суміш перемішують протягом 2 днів при 60"С і фільтрують. Суміш промивають етилацетатом і дихлорметаном, потім концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок змішують із етилацетатом, промивають розсолом, сушать над Мд5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок фільтрують крізь шар силікагелю (елюент: суміш дихлорметан/метанол) і одержують неочищений продукт (360 мг), що використовують у наступній стадії без додаткового очищення.

До суміші неочищеного продукту (360 мг), 3,5-біс(трифторметил)бензиламіну (1,70 ммоля, 413 мг/г) і оцтової кислоти (1,70 ммоля, 93 мкл) у дихлоретані (5 мл) при кімнатній температурі додають Мавн(ОдАс)з (3,40 ммоля, 721 мг). Суміш перемішують протягом 13 год. і потім реакцію зупиняють 1 М водним розчином маон. Суміш екстрагують дихлорметаном і органічний шар концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш дихлорметан/метанол, потім суміш н-гексан/етилацетат) і одержують трет-бутиловий ефір цис-2-бензил-4- (3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-6-гідроксиметилпіперидин-1-карбонової кислоти (216 мг, 11 95 в 2-х стадиях); ІЕР-МС т/г2: 547 (Ма-1|", час утримання 3,73 хв (умови В).

До суміші трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-6- гідроксиметилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,05 ммоля, 28,0 мг) і КгСОз (0,50 ммоля, 69 мг) у ТГФ (0,5 мл) при кімнатній температурі додають метилхлорформіат (0,15 ммоля, 10,6 мкл). Після перемішування протягом 2 год. при кімнатній температурі додають воду й суміш екстрагують за допомогою ЕЮАс.

Органічний шар промивають розсолом, сушать над Маг5О4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш н-гексан/«етилацетат) і одержують трет-бутиловий ефір 2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)- метоксикарбоніламіно|-б-гідроксиметилпіперидин-1-карбонової кислоти (17,3 мг, 57905); ІЕР-МС т/;: 605

ІМА1Г, час утримання 2,41 хв (умови А). 21). Синтез трет-бутилового ефіру 4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етил-6-((А)- гідроксифенілметил)-піперидин-1-карбонової кислоти (2,4 ,6-цис-ізомер)

о ДИ: ре ї тривтипортофермах би ї Й | що шо г 1 етийенснколь ї т дитя біденомаеи п ВКЕБО Не о ри Атбепуві ТВ. при ле тф,-7В докт но и ! КЕ бо оо ото й г» я Я

Ст С 0.0 о. з ме вемаве й З

Ме8, Ммеон доня торт чечи тю

О дить деку он,

Ото а

Е Е Е в. де їй в ни ря Й борту о й ж й од

ШТ я 1 ї - рлонно |. І . кв, "МН пити ву пи ЗК а пита ск, ї зцетон ; АсОН,МавнюАЄЬ в 77

Оиза осно 0 0 І.

Ї на ин а нь й : ор зо

До Си! (10,0 ммолей, 1,90 г) у ТГФ (20 мл) при -78"С в атмосфері азоту повільно додають 1 М розчин вінілмагнійброміду у ТГФ (10,0 ммолей, 10 мл). До отриманої суміші додають ВЕзЕБО (5,0 ммолей, 624 мкл), потім розчин трет-бутилового ефіру 2-етил-4-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти (5,0 ммолей, 1,13 г) в ТГФ (20 мл). Після перемішування протягом З год. при кімнатній температурі додають насичений водний розчин МНаСІ і суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш н-гексан/етилацетат) і одержують диастереометричну суміш трет-бутилового ефіру 2-етил-б-ізопропініл-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (1,15 г, 9195); ІЕР-МС ті/: 198 (М-Ви--21", час утримання 2,06 хв (умови А).

Суміш трет-бутилового ефіру 2-етил-б6-ізопропініл-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (17,4 ммоля, 4,41 г), Атрепузі 2 15 (1 г), триетоксиметану (122 ммоля, 20,3 мл) і етиленгліколю (174 ммоля, 9,6 мл) перемішують протягом 18 год. при кімнатній температурі. Суміш фільтрують крізь шар силікагелю й промивають етилацетатом і зібраний розчин промивають 0,1 М водним розчином НСІ і насиченим водним розчином Мансоз. Органічний шар сушать над Маг5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску й одержують трет-бутиловий ефір 7-етил-9-ізопропініл-1,4-діокса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбонової кислоти (4,83 г, 9395); ІЕР-МС ті/: 242 |М-Ви--2Г", час утримання 2,31 хв (умови А).

До розчину трет-бутилового ефіру 7-етил-9-ізопропініл-1,4-діокса-8-азаспіроІ(4.5|декан-8-карбонової кислоти (3,36 ммоля, 1,00 г) у метанолі (34 мл) при -78"С протягом 45 хв додають Оз (100 Нл/год., 60 об.).

Після пропущення ОО»: протягом 15 хв додають диметилсульфід (27,2 ммоля, 2 мл) при тій же температурі й реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури й її перемішують протягом 1 год. Суміш концентрують і додають диетиловий ефір. Суміш промивають водою й розсолом і органічним шаром сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш н-гексан/етилацетат) і одержують трет- бутиловий ефір 7-етил-9-форміл-1,4-діокса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбонової кислоти (517 мг, 5190); ІЕР-

МС ті/: 244 |М-Ви--2)", час утримання 2,07 хв (умови А).

До розчину трет-бутилового ефіру 7-етил-9-форміл-1,4-діокса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбонової кислоти (1,0 ммоль, 299 мг) в ТГФф (9 мл) при -78"С додають 1 М фенілмагнійбромід у ТГФф (2,0 ммоля, 2,0 мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год. і потім перемішують протягом 1 год. з додатковою кількістю 1 М розчину фенілмагнійброміду у ТГФ (1,0 ммоль, 1,0 мл). До суміші додають насичений водний розчин МНАСІ і екстрагують етилацетатом. Суміш промивають водою й розсолом і органічним шаром сушать над Маг5О4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш н- гексан/етилацетат) і одержують трет-бутиловий ефір 7-етил-9-(В)-гідроксифенілметил)-1,4-діокса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбонової кислоти (131,7 мг, 3595); ІЕР-МС т/:: 378 |МА1Г, час утримання 4,35 хв (умови В).

Суміш трет-бутилового ефіру 7-етил-9-(В)-гідроксифенілметил)-1,4-діокса-8-азаспіро(4.5|декан-8- карбонової кислоти (0,25 ммоля, 95,1 мг) і моногідрату п-толуолсульфонової кислоти (0,25 мл, 43 мг) в ацетоні (9 мл) перемішують при 50"С протягом 14 год. і потім додають насичений водний розчин МансСоз.

Суміш екстрагують етилацетатом і органічний шар сушать над Маг5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш н-гексан/етилацетат) і одержують трет-бутиловий ефір 2-етил-6-((А)-гідроксифенілметил)-4- оксопіперидин-1-карбонової кислоти (36 мг, 4395); ІЕР-МС т/: 278 (М-Ви--21", час утримання 2,08 хв (умови

А).

До суміші трет-бутилового ефіру 2-етил-6-(НА)-гідроксифенілметил)-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (0,11 ммоля, 36 мг), 3,5-біс(трифторметил)бензиламіну (0,17 ммоля, 41 мг/г) і оцтової кислоти (0,19 ммоля, 10,4 мкл) у дихлоретані (1,1 мл) при кімнатній температурі додають Мавн(одс)з (0,34 ммоля, 72 мг).

Суміш перемішують протягом 13 год. і потім реакцію зупиняють 1 М водним розчином Маон. Суміш екстрагують дихлорметаном і органічний шар концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш н-гексан/етилацетат) і одержують диастереометричну суміш трет-бутилового ефіру 4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етил- 6-(А)-гідроксифенілметил)-піперидин-1-карбонової кислоти (41,4 мг, 6795, 2,4,6-цис/2,6-цис-4-транс-1/6);

ІЕР-МС ті/: 561 (Ма-1)", час утримання 2,06 хв (умови А). 22). Синтез трет-бутилового ефіру 4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етил-6- метоксиметилпіперидин-1-карбонової кислоти (2,4,6-цис-ізомер) -ке 11МаБН., мес, ПС до КТ КО н «а СХ. ЗМІ ДИПЕА Аа Я Є а: кит ХХ.

Я З1Ю-Т3ОН Но, ацетен З С І

Ю дтв, ота - р - Бе і я ЕоткниКе - ТМ сплю її Т ши ще Кк

Ко

Т МН

"мМ, А х Ї й

Мавн(ісдезАеОн, ДЖЕ КТ о кити ще ото т

До розчину трет-бутилового ефіру 7-етил-9-форміл-1,4-діокса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбонової кислоти (1,0 ммоль, 299 мг) у метанолі (10 мл) при 0"С додають МавВНа (3,0 ммоля, 113 мг). Після перемішування протягом 1,5 год. при кімнатній температурі додають насичений водний розчин МНАСІ і суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, сушать над Мд5Оах, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. До отриманого залишку в ДМФ (5 мл) при кімнатній температурі додають ДІПЕА (3,0 ммоля, 523 мкл), АдгО (3,0 ммоля, 493 мг) і Ме! (19 ммолей, 1,2 мл). Після перемішування протягом 24 год. при 50"С суміш фільтрують і промивають етилацетатом. До зібраного розчину додають насичений водний розчин МНеСІ, і суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, сушать над Мд5О, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. До отриманого залишку в ацетоні (10 мл) додають моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (1,0 ммоль, 172 мг) і суміш перемішують 50"С протягом 14 год. До суміші додають насичений водний розчин МансСоОз і потім екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, сушать над Мд5оО», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш н-гексан/етилацетат) і одержують трет-бутиловий ефір 2-етил-6- метоксиметил-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (30 мг, 1195 в 3-х стадіях); ІЕР-МС ті/: 216 (М-Ви-2г, час утримання 1,95 хв (умови А).

До суміші трет-бутилового ефіру 2-етил-б-метоксиметил-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (0,11 ммоля, 30 мг), 3,5-біс(трифторметил)бензиламіну (0,16 ммоля, 38,9 мг) і оцтової кислоти (0,16 ммоля, 8,7 мкл) у дихлоретані (0,3 мл) при кімнатній температурі додають Мавн(Одс)з (0,32 ммоля, 67,8 мг). Суміш перемішують протягом 13 год. і потім реакцію зупиняють 1 М водним розчином Ммаон. Суміш екстрагують дихлорметаном і органічний шар концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш н-гексан/етилацетат) і одержують трет- бутиловий ефір 4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етил-6-метоксиметилпіперидин-1-карбонової кислоти (2,4,6-цис-ізомер) (17,5 мг, 32905); ІЕР-МС т/2: 499 (М.А1)", час утримання 1,95 хв (умови А). 23). Синтез 2-бензил-б-етилпіперидин-4-іл)-(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)- амінгідрохлориду (2,4,6-цис-ізомер)

ЕЙ Пк: о ут кю

Г тр бер й мм оре і щі 4 М НСІ в АСОБІ КТ М М ло м нт ще Г

Х о а ІВ "М і

Н

-- соль с НС

Трет-бутиловий ефір 2-бензил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)-аміно|-6- етилпіперидин-1-карбонової кислоти (2,4,6-цис-ізомер) (1,29 ммоля, 900 мг) розчиняють в 4 М розчині НСІ в етилацетаті. Суміш перемішують протягом 4 год. при кімнатній температурі, потім концентрують при зниженому тиску. До отриманого залишку додають диетиловий ефір і фільтрують і одержують 2-бензил-6- етилпіперидин-4-іл)-(3,5-біс-трифторметилбензил)-(5-бромпіримідин-2-іл)-амінгідрохлорид (2,4,6-цис- ізомер) (771 мг); ІЕР-МС т/2: 601 (МеНІ", час утримання 2,14 хв (умови А).

Структура ІЕР-МС пу/г (МЕТІ

Е Й Й Е

Е Е Го) 2-Бензил-б-етилпіперидин-4- г іл)-(3,5-біс- ІФ трифторметилбензил)-(5- м 6о8 1,99 хв (умови А) морфолін-4-ілпіримідин-2-іл)- М

М

Н

24). Синтез трет-бутилового ефіру (28,48,65)-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2,6- дипропілпіперидин-1-карбонової кислоти о ! я В. Б

Е зер мН, пе о 8

Ї зі Ся Ж. З пет? вес ся ших її ре ших ЗК з о 9 тов) 1 й Дн не ие: м шия мо МанМо5. ра дб ви тя єн Во ре ТП осв ІВ си р 1 сни - б о оо Жов тек меонит Кок ал НИ лоб Ра. рі что 2) о в в сх ве НН и ль Н Е Е Е пон Н А І ШЕ сн, ій ша ит її р ді

Ек Те Мн й 9 шия

Ж а Е Е Її

Он г (Восьо во І манн(одс), ре Е

ТГФ НО ЛЮДеС отр СВД ти то тавузи КТ й др т зн Й Ще оо оо ня 1. щі «

До суміші (5)-(--)-п-толуолсульфінаміду (6,0 ммолей, 931 мг) і (Е)- бут-2-еналь (7,2 ммоля, 597 мкл) у дихлорметані (80 мл) при кімнатній температурі додають Т((ОЄЮ». (30 ммолей, 6,3 мол). Суміш перемішують протягом 4,5 год. при 50"С і потім охолоджують до кімнатної температури. Суміш виливають у воду й фільтрують. Відфільтрований осад промивають дихлорметаном. Фільтрат промивають водою й розсолом, сушать над Ма95О»х, фільтрують і концентрують при зниженому тиску й одержують МЕ)-бут-2-ен-(Е)- іліденіамід 4-метилбензилсульфінової кислоти (1,16 г, 9495), яку можна використовувати без додаткового очищення; ІЕР-МС ті/:: 208,00 (Ма-1Г", час утримання 2,17 хв (умови А).

До 1 М розчину МАаНМОЗ5 (28 ммолей, 28 мл) у ТГФф (20 мл) при -78"С додають метилацетат (28 ммолей,

2,23 мл). Суміш перемішують протягом 1 год. і при -78"С додають |(Е)-бут-2-ен-(Е)-іліденіамид 4- метилбензилсульфінової кислоти (5,6 ммоля, 1,16 г). Суміш перемішують, повільно підвищуючи температуру. Приблизно через 5 год. при -18"С додають насичений водний розчин МНасСІ. Суміш екстрагують етилацетатом і органічний шар промивають водою й розсолом, сушать над Мд5Ох, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/(етилацетат-1/1) і одержують метиловий ефір (Е)-(А)-3-оксо-5- (толуол-4-сульфініламіно)-окт-6-енової кислоти (0,92 г, 5195); ІЕР-МС т/: 323,93 (М.-1)", час утримання 2,07 хв (умови А).

До розчину метилового ефіру (Е)-(Н)-3-оксо-5-(толуол-4-сульфініламіно)-окт-б-енової кислоти (1,3 ммоля, 420 мг) у метаноле (13 мл) при кімнатній температурі додають ТФК (0,48 ммоля, 6,5 мл) і перемішують протягом 30 хв. Суміш концентрують при зниженому тиску й отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/етилацетат 4/1, потім метанол).

Отриману речовину розчиняють у дихлорметані (25 мл) і додають масляний альдегід (13,3 ммоля, 1,2 мл).

Суміш перемішують протягом 1 год. при кімнатній температурі, розбавляють етилацетатом, потім додають насичений водний розчин Мансоз. Органічний шар промивають розсолом, сушать над МдзОа, фільтрують і концентрують при зниженому тиску й одержують метиловий ефір (28,38,6НА)-4-оксо-6-(Е)-пропеніл)-2- пропілпіперидин-З-карбонової кислоти (280 мг, 8095); ІЕР-МС т/2: 240,08 (Ма1|", час утримання 1,81 хв (умови А).

Суміш метилового ефіру (2К,3,6)-4-оксо-6-(Е)-пропеніл)-2-пропілпіперидин-З-карбонової кислоти (137 ммолей, 327 мг) і 1095 Ра/С (145 мг) в етилацетаті (13 мл) перемішують в атмосфері водню протягом 1,5 год. при кімнатній температурі. Суміш фільтрують і концентрують при зниженому тиску й одержують метиловий ефір (28,38,65)-4-оксо-2,6-дипропілпіперидин-З-карбонової кислоти (361 мг); ІЕР-МС т/:: 242,08

ІМА1Г, час утримання 1,55 хв (умови А).

До розчину метилового ефіру (2К,3,65)-4-оксо-2,6-дипропілпіперидин-З-карбонової кислоти (0,62 ммоля, 150 мг) у ТГФ (4 мл) при кімнатній температурі додають розчин моногідрату ГІОН (6,2 ммоля, 236 мг) в НгО (20 мл). Суміш перемішують при 1007С протягом 2 год. і охолоджують до кімнатної температури.

До суміші додають насичений водний розчин МНАСІ і екстрагують дихлорметаном. Органічний шар сушать над Ма5оО», фільтрують і концентрують при зниженому тиску й одержують (28,65)-2,6-дипропілпіперидин-4- он (93 мг), який використовують у наступній стадії без додаткової.

Суміш (2К,65)-2,6-дипропілпіперидин-4-ону (0,51 ммоля, 93 мг) і ВОС ангідрид (166 мг) у дихлорметані (2 мл) перемішують при 60"С протягом 1,5 год. і охолоджують до кімнатної температури. До суміші додають воду й екстрагують дихлорметаном. Органічний шар сушать над Мд5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/етилацетат) і одержують трет-бутиловий ефір (28,65)-4-оксо-2,6-дипропілпіперидин- 1-карбонової кислоти (46 мг); ІЕР-МС т/г: 228,10 (М--1)", час утримання 2,25 хв (умови А).

Суміш трет-бутилового ефіру (28,65)-4-оксо-2,6-дипропілпіперидин-1-карбонової кислоти (0,091 ммоля, 26 мг), 3,5-біс(трифторметил)бензиламіну (0,11 ммоля, 33,5 мг), Мавн(ОАс)»з (0,184 ммоля, 39 мг/г) і оцтова кислота (0,11 ммоля, б мкл) у дихлорметані (0,4 мл) перемішують в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 16 год. До суміші додають 0,5 М водний розчин Маосон і екстрагують дихлорметаном.

Органічний шар сушать над Маг50О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/етилацетат) і одержують трет-бутиловий ефір (2К,48,65)-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2,6-дипропілпіперидин-1- карбонової кислоти (16,2 мг, 34905); ІЕР-МС т/г2: 511,01 (Ма1|", час утримання 2,21 хв (умови А). 25). Синтез трет-бутилового ефіру /4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2- карбоксиметил-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (рацемат).

СЕЗ СЕ, ва СЕ» СЕ,

Го) в)

ХХ масіо, ре р р

Мо маньРо, М'о

Я яото 0 7 С.

Н М Інф) М

До розчину трет-бутилового ефіру 4-І(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(2- оксоетил)-піперидин-1-карбонової кислоти (104 мг, 0,187 ммоля) в 1-ВИОН (3,5 мл) і 2-метилпропілені (0,5 мл) при 0"С додають охолоджений розчин МасіОгх (34 мг, 0,375 ммоля) і МаНгРоОх (0,112 мг, 0,935 ммоля) у воді (3,5 мл). Суміш перемішують при 0"С протягом 5 хв і реакцію зупиняють насиченим розчином МагогОх.

Суміш двічі екстрагують етилацетатом і об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі й одержують трет-бутиловий ефір 4-((3,5-біс- трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-карбоксиметил-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти у вигляді безбарвного спіненої речовини (119 мг)ЛЕР-МС т/2: 571 (МА1)", час утримання 2,42 хв (умови А). 26). Синтез трет-бутилового ефіру 4-І(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(2- оксобут-3-ініл)-піперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний).

Е Е в кі г. -- Е

ЕТ Ї у Е Е | В Е о -Е ГО (в) .

НП периодинан А ше

М ол 00 Десса-Мартіна М о го ото ре --

До розчину трет-бутилового ефіру 4-І(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(2- гідроксибут-З-ініл)-піперидин-1-карбонової кислоти (145 мг, 0,250 ммоля) у метиленхлориді (3 мл) при 0"С додають перйодинан Десса-Мартіна (265 мг, 0,624 ммоля) і перемішують при КТ протягом 1 год. Додають додаткову кількість перйодинану Десса-Мартіна (86 мг, 0,202 ммоля) і суміш перемішують протягом ще 1 год. До суміші додають воду й насичений водний розчин Маго2О4. Суміш двічі екстрагують диетиловим ефіром, промивають розсолом і об'єднаним органічним шаром сушать над сульфатом магнію й очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем і одержують трет-бутиловий ефір 4-|(3,5-біс- трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(2-оксобут-3-ініл)у-піперидин-1-карбонової кислоти у вигляді безбарвного масла (194 мг)ЛЕР-МС т/л: 579 |Ма-1|", час утримання 1,57 хв (умови А).

СЕЗ СЕЗ

Л ле

Трет-бутиловий ефір 4-І((3,5-біс-трифторметилбензил)- метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(2-оксопент-З-ініл)-піперидин-1- Ге) карбонової кислоти 4 Х

ЖК

СЕЗ (о

Ї п.

Ізопропіловий ефір 4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)- метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(2-оксобут-3-ініл)-піперидин-1- о карбонової кислоти

Я СТА до 27). Синтез трет-бутилового ефіру 4-І(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(2- оксоетил)-піперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний).

Куб а ве ЕК сини я : о В А - ВОК их Ж мн, п

ОоМе СОР, трф в. | сш ВЕ, | Й І тиви, І с ВАН МОВ «Веде Ж вІМаВг і Аж. меон ще

І. М пав ин дод НЙ те : ках ши ТВ ОС потім г оо тб оо потім МаВН, І | Г

Е Е Е Е Я щи ЩІ міх и КОТ -Е о й З сісоме щ с, сіомеся ши ще мансо, зало бно МеоН мото щк дк Її їв Ж -СН.Сі. Н Я і й і 2 Ех до У й їх Її а о, Я

Кт тя а ен Я ди м Хе оо обо

До розчину трет-бутилового ефіру 2-аліл-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-б-етилпіперидин-1- карбонової кислоти (1,1 г, 2,22 ммоля) у метиленхлориді (5 мл) додають насичений водний розчин МанСоз (10 мл), потім метилхлорформіат (0,190 мл, 2,4 ммоля) і перемішують при КТ протягом 1 год.

Метиленхлоридний шар екстрагують за допомогою пристрою для поділу фаз і розчинник видаляють у вакуумі й одержують трет-бутиловий ефір 2-аліл-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-6- етилпіперидин-1-карбонової кислоти у вигляді безбарвного масла (989 мг, 8195 вихід). ЕР-МС т/;: 553

ІМА1Г, час утримання 2,65 хв (умови А).

Розчин трет-бутилового ефіру /2-аліл-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-6- етилпіперидин-1-карбонової кислоти (677 мг, 1,22 ммоля) у метиленхлориді (8 мл) і метанолі (2 мл) при - 78"С протягом 5 хв обробляють озоном (продування). Після продування розчину киснем додають трифенілфосфін (962 мг, 3,67 ммоля). Розчин нагрівають до КТ, концентрують у вакуумі й очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем і одержують трет-бутиловий ефір 4-(3,5-біс- трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(2-оксоетил)-піперидин-1-карбонової кислоти у вигляді безбарвного масла (642 мг, 9595 вихід) ЛЕР-МС т/2: 499 (М-АІВи--1Г, час утримання 2,48 хв (умови А). 28). Синтез ізопропілового ефіру 4-|(З-хлор-5--трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(2- оксоетил)-піперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний).

С я о

ТА

Ї 9 Ї - і я: А Мн.

ОМе. СІСОХВе ТОД ОЇ соьвк,овь у А Ото, себоввіт 1МОВг ік Ж ЕМОВг - зле Мен а ж Еф. дого В Би Її с.

ШИ ото ГО ОТО потім. Мен, я І рей у

ЕД: ик СК в. Е шия Живі о

М 7 чі Е й се во :

С Т ій о ЕЕ о ї Сбб»ме у 7 снеумеон нат й Е мансо, й ще лазо ї ана ИЙ І ! пт ох

М Ки ДИМ М : ВОНО я ери потім ве, | Н і А ня ТЕТ й м бе п ин о о Кк ож і і Ще; ро риая т (оз "о яот А кт т

До розчину ізопропілового ефіру 2-аліл-4-(З-хлор-5-трифторметилбензиламіно)-б-етилпіперидин-1- карбонової кислоти (0,846 мг, 1,89 ммоля) у метиленхлориді (5 мл) додають насичений водний розчин

Мансоз (10 мл), потім метилхлорформіат (0,161 мл, 2,08 ммоля) і перемішують при КТ протягом 15 хв.

Метиленхлоридний шар екстрагують за допомогою пристрою для поділу фаз і розчинник видаляють у вакуумі й одержують ізопропіловий ефір 2-аліл-4-|(З-хлор-5--трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|- б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти у вигляді безбарвного масла (954 мг, кількісний вихід). їЕР-МС т/:

505 |М--11", час утримання 2,47 хв (умови А).

Розчин ізопропілового ефіру /2-аліл-4-((З-хлор-5-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-6- етилпіперидин-1-карбонової кислоти (954 мг, 1,89 ммоля) у метиленхлориді (8 мл) і метанолі (2 мл) при - 78"С протягом 7 хв обробляють озоном (продування). Після продування розчину киснем додають трифенілфосфін (1,48 г, 5,57 ммоля). Розчин нагрівають до КТ, концентрують у вакуумі й очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем і одержують безбарвне масло ізопропіловий ефір 4-|(3- хлор-5-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-(2-оксоетил)-піперидин-1-карбонової кислоти у вигляді безбарвного масла (834 мг, 8795 вихід)їЕР-МС т/: 506 (МА1)", час утримання 2,28 хв (умови А). 29). Синтез трет-бутилового ефіру 4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2,6-транс- диізопропілпіперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний) )-мовг 1

Ооме 1 поса (100 см.немов с 21КОВИ (4 екв) мит 0 ВРУОВ

МУ 0 вімна АХ В! " тгФ А о гаї. й й; ши п си зи ТЕ о Ще ЩІ оо бе МН

М й нн Я охо Мавн(Одс) з АСОН Г ме

Ме НИ;

І:

До розчину 4-метоксипіридину (10 ммолей, 1,02 г) у ТГФ (39 мл) при -407С в атмосфері азоту повільно додають 0,76 М розчин ізопропілмагнійброміду (11 ммолей, 14,5 мл) у ТГФ. Після перемішування протягом хв при -40"С додають фенілхлорформіат (10,5 ммоля, 1,33 мл) і одержують блідо-сіру суспензію.

Охолоджувальну лазню видаляють і після перемішування протягом 2 год. суміш охолоджують до -40"С, однією порцією додають ІЇВНОК (40 ммолей, 4,5 г) і одержують жовту суспензію. Після перемішування протягом 10 хв при -40"С охолоджувальну лазню видаляють і суміш енергійно перемішують ще протягом 4 год. Реакцію зупиняють за допомогою 31 мол НгО і суміш екстрагують за допомогою ЕБО. Об'єднаний органічний шар один раз промивають 1 н. водним розчином Ммаон і потім три рази 1 н. водним розчином

НОСІ. Після промивання розсолом органічний шар сушать над Мда5О»х, фільтрують і концентрують при зниженому тиску й одержують трет-бутиловий ефір 2-ізопропіл-4-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти (957 мг, 4095), що використовують у наступній стадії без додаткового очищення. ІЕР-МО т/: 240

ІМА1Г, час утримання 2,27 хв (умови А).

До суспензії Си! (8 ммолей, 1,52 г) у ТГФ (40 мл) при -78"С в атмосфері азоту повільно додають 0,76 М розчин ізопропілмагнійброміду (8 ммолей, 10,5 мл) у ТГФ. Після перемішування протягом 10 хв по краплях при -70"С додають ВЕз'ЄСО (4,8 ммоля, 0,48 мл) і сіру суспензію енергійно перемішують протягом 1 год. при тій же температурі. До суспензії при -78"С додають розчин трет-бутилового ефіру 2-ізопропіл-4-оксо-3,4- дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти (4 ммоля, 957 мг) у ТГФ (5 мл). Суміші дають нагрітися до кімнатної температури протягом ночі й реакцію зупиняють льодом, насиченим водним розчином МНАсІ і суміш екстрагують за допомогою ЕАс. Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над

Ма5оО», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш н-гексан/етилацетат) і одержують трет-бутиловий ефір 2,6-транс-диізопропіл-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (164 мг, 2095); ІЕР-МС т/;: 228,04 |М-

ІВи--21", час утримання 2,44 хв (умови А).

До розчину трет-бутилового ефіру 2,6-транс-диізопропіл-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (0,15 мМмоля, 42 міг) і З3,5-бісс(трифторметил)бензиламіну (0,18 ммоля, 55 мг) в 1,2-дихлоретані (1 мл) при кімнатній температурі додають оцтову кислоту (0,3 ммоля, 17 мкл) і Мавн(ОАс)з (0,3 ммоля, 64 мг). Суміш перемішують протягом ночі й потім розбавляють за допомогою НгО, підлужнюють 1 н. водним розчином

Маон, нейтралізують до рН 7 насиченим розчином МНаСІ. Суміш екстрагують за допомогою СНесі» і об'єднаний органічний шар концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою препаративної ТШХ (елюент: суміш н-гексан/«етилацетат) і одержують рацемічну суміш трет-бутилового ефіру /4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2,6-транс-диізопропілпіперидин-1-карбонової кислоти (2,6- транс-ізомер: 18 мг, 2495); ІЕР-МС ті/л: 551,01 (МаА1Г", час утримання 2,33 хв (умови А). 30). Синтез ізопропілового ефіру 4-((5-бромпіримідин-2-іл)-(З-хлор-5--трифторметилбензил)-аміно|-2,6- транс-диізопропілпіперидин-1-карбонової кислоти (рацемічний).

; ! їх о фРЮСОСІ А си, і-РІМОВг 1увАмн, н г іРМоВ ща Ї ве, | ВЕ зОЕ, - тгФ М зчавн що оо й дя мата, шо м р А оно р

Е Ще це веї -е маку сі їн, «В Їй | не ше. В о ен о НИ Не

РШС, ЕН й ме ес ї. с мем -- :-тл - 25 Й' '- ат М нн - -ж- -ж5233- 1 4 що б ман, дм С о її А я А для М

АХ 7 о

До розчину 4-метоксипіридину (70 ммолей, 7 мл) у ТГФ (300 мл) при -40"С в атмосфері азоту через канюлю повільно додають 0,76 М розчин ізопропілмагнійброміду (76 ммолей, 100 мол) у ТГФ. Після перемішування протягом 20 хв при -507С додають ізопропілхлорформіат (73 ммоля, 8,36 мл) і одержують блідо-сіру суспензію. Суміші дають нагрітися до кімнатної температури й після перемішування протягом ще 2 год. реакцію зупиняють за допомогою 90 мл НгО і суміш екстрагують за допомогою Еї?5О. Об'єднаний органічний шар три рази промивають за допомогою 50 мол 1 н. водного розчину НСІ. Після промивання розсолом органічний шар сушать над Ма5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску й одержують ізопропіловий ефір 2-ізопропіл-4-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти (15 г, 9595), який використовують у наступній стадії без додаткового очищення. ЕР-МС т/2: 226,04 Мат", час утримання 1,84 хв (умови А).

До суспензії Си! (70 ммолей, 13,3 г) у ТГФ (250 мл) при -78"С в атмосфері азоту повільно додають 0,76

М розчин ізопропілмагнійброміду (70 ммолей, 92 мл) у ТГФф. Після перемішування протягом 10 хв при -707С по краплях додають ВЕзЕСО (42 ммоля, 4 мл) і сіру суспензію енергійно перемішують протягом 1 год. при тій же температурі. До суспензії при -78"С додають розчин ізопропілового ефіру 2-ізопропіл-4-оксо-3,4- дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти (35 ммолей, 8,56 г) у ТГФ (15 мл). При енергійному перемішуванні суміші дають нагрітися до кімнатної температури протягом ночі й реакцію зупиняють льодом, насиченим водним розчином МНАСІ і суміш екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднаний органічний шар промивають розсолом, сушать над М9505, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш н-гексан/етилацетат) і одержують ізопропіловий ефір 2,6-транс-диізопропіл-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (1,75 г, 1995);

ІЕР-МС ті/: 270,12 |(Ма1Г, час утримання 2,13 хв (умови А).

До суміші ізопропілового ефіру 2,6-транс-диізопропіл-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (6,5 ммоля, 1,75 г) у толуолі (85 мл) при КТ додають бензиламін (9,75 ммоля, 1,07 мол) і ефірат трифториду бору (0,065 ммоля, 8 мкл) і отриману суміш кип'ятять зі зворотним холодильником при 137"С протягом 30 хв. Після охолодження до КТ толуол видаляють при зниженому тиску й неочищений імід використовують без додаткового очищення. До неочищеного іміду в 85 мл МеонН в атмосфері М2 додають борогідрид натрію (4,7 ммоля, 173 мг). Після нагрівання до КТ МеоОН видаляють при зниженому тиску й додають насичений водний розчин МНАСІ. Водний шар екстрагують дихлорметаном. Органічний шар промивають за допомогою

НгО, розсолом, сушать над Маг5О4, фільтрують і випарюють. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш н-гексан/етилацетат) і одержують ізопропіловий ефір 4-бензиламіно-2,6-транс-диізопропілпіперидин-1-карбонової кислоти (2,09 г, 8995). ІЕР-МС т/: 361,10

ІМА1Г, час утримання 1,88 хв (умови А).

До суміші ізопропілового ефіру 4-бензиламіно-2,б6-транс-диізопропілпіперидин-1-карбонової кислоти (2,77 ммоля, 1 г) в етанолі (80 мл) в атмосфері М» додають Ра/С (100 мг). Потім азот заміняють воднем (1 атм.) і реакційну суміш перемішують при 60"С протягом 7 год. Після охолодження до КТ фільтрування й випарювання дає ізопропіловий ефір 4-аміно-2,6-транс-диізопропілпіперидин-1-карбонової кислоти (0,75 г, 10095), який використовують без додаткового очищення. ІЕР-МС т/2: 271,12 (М--1Г", час утримання 1,68 хв (умови А).

До суміші ізопропілового ефіру 4-аміно-2,6-транс-диізопропілпіперидин-1-карбонової кислоти (2,6 ммоля, 716 мг) у ДМФ (8 мл) в атмосфері Ме» додають 5-бромпіримідин (3,р9 ммоля, 754 мі) і диізопропілетиламін (5,2 ммоля, 0,91 мол). Реакційну суміш перемішують при 120"С протягом 4 год. Після охолодження до КТ додають розсіл і Н2О і водний шар екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають за допомогою насиченого водного розчину хлорид амонію й потім сушать над Мдзох.

Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш н- гексан/етилацетат) і одержують ізопропіловий ефір 4-(5-бромпіримідин-2-іламіно)-2,6-транс- диізопропілпіперидин-1-карбонової кислоти (0,66 г, 6095). ІЕР-МС т/7: 426,99 (МаА1)", час утримання 2,45 хв (умови А).

До суміші ізопропілового ефіру 4-(5-бромпіримідин-2-іламіно)-2,6-транс-диізопропілпіперидин-1- карбонової кислоти (1,54 ммоля, 660 мг) у ДМФ в атмосфері М» додають гідрид натрію (3,08 ммоля, 123 мг), потім баню з льодом видаляють. Після перемішування протягом 20 хв при КТ реакційну суміш охолоджують до 4"С і додають 3-хлор-5-трифторметилбензилбромід (2,31 ммоля, 375 мкл). Баню з льодом видаляють і потім реакційну суміш перемішують при КТ протягом 2 год. Додають Н2гО і водний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднаний органічний шар сушать над Маг5О4, фільтрують і випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш н-гексан/етилацетат) і одержують ізопропіловий ефір 4-(5-бромпіримідин-2-іл)-(З-хлор-5- трифторметилбензил)-аміно|-2,6-транс-диізопропілпіперидин-1-карбонової кислоти (435 мг, 46905). ІЕР-МС т/27: 620,87 |М--17", час утримання 2,85 хв (умови А). 31). Синтез трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-(4-етоксикарбонілоксазол-2-іламіно)-б-етилпіперидин-1- карбонової кислоти

Оо- ак -х но їх би о ше СІ М в й с КМ З | І ск її ДІПЕА, ДМФО щщ

А о І

Розчин трет-бутилового ефіру 4-аміно-2-бензил-б6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (1 ммоль, 318 мг), етилового ефіру 2-хлор-оксазол-4-карбонової кислоти (З ммоля, 527 мг) і М,М-диізопропілетиламіну (2 ммоля, 348 мкл) у ДМФ (4 мл) нагрівають до 1107 і перемішують протягом 24 год. Суміш охолоджують до кімнатної температури, потім додають воду. Суміш екстрагують за допомогою ЕАс. Об'єднаний органічний шар сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/є(ОАс) і одержують трет-бутиловий ефір 2-бензил-4-(4-етоксикарбонілоксазол-2-іламіно)-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (288 мг, 6395); ІЕР-МСО т/г: 458 |Ма1|", час утримання 2,46 хв (умови А).

Наведену нижче сполуку одержують за описаною вище методикою.

Структура в) Х о-/

А.

НМ М о

Ізопропіловий ефір 4-(4-етоксикарбонілоксазол-2-іламіно)-2,6- диетилпіперидин-1-карбонової кислоти М до 32). Синтез ізопропілового ефіру 4-(3,5-біс-трифторметилбензил)-ціаноаміно|-2,6-диетилпіперидин-1- карбонової кислоти

Е Е є Е Е Е (6)

Е"

МН, МН СМВе, Ма,СО М

М -- ----ше-- ----232385-2

А ТІ(ОЇРІ),, Мавн, меон оо меон ра м Х ке ва

Розчин ізопропілового ефіру 2,6-диетил-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (10 ммолей, 2,41 г), 3,5- бісстрифторметил)бензиламіну (15 ммолей, 3,65 г) і ізопропоксиду титану (12 ммолей, 3,55 мл) в 20 мл метанолу перемішують при кімнатній температурі протягом 17 год. До суміші при 0"С порціями додають

Мавна (15 ммолей, 570 мг) і перемішують протягом З год. Реакцію зупиняють шляхом додавання води й суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год. Суспензію фільтрують і промивають етилацетатом. Розчин концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/Е(ОАс) і одержують ізопропіловий ефір 4- (3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (3,02 г, 64905).

До суміші ізопропілового ефіру 4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,6 ммоля, 280 мг) і карбонату натрію (1,2 ммоля, 127 мг) у метанолі при кімнатній температурі додають бромціан (0,9 ммоля, 95 мг) і перемішують протягом З год. Суміш фільтрують і отриманий розчин концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/гі(ОАс) і одержують ізопропіловий ефір 4-(3,5-біс- трифторметилбензил)-ціаноаміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (265 мг, 9095); ІЕР-МС ті/л: 494 |МА1Т", час утримання 2,52 хв (умови А).

33). Синтез ізопропілового ефіру 4-|((3,5-біс-трифторметил-бензоїл)-(1-метил-1 Н-(1,2,4|гриазол-З-іл)- аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е Е

Е Е Е Е

Е

М ве ше: ще й роя а ри з - ЩІ Е зате мм нм -4 щі

Як - й І їк- - "М Нам щі ол о ще

А мавнгос а, АСОН М піридин о 0 з А р лі но м р ого ро

До розчину ізопропілового ефіру 2,6-диетил-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (1 ммоль, 240 мг), 1- метил-1Н-(1,2,4|гриазол-З3-іламіну (2 ммоля, 200 мг) і оцтової кислоти (2 ммоля, 114 мкл) у дихлоретані (2 мл) при кімнатній температурі додають триацетоксиборгідрид натрію (2 ммоля, 424 мг) і перемішують протягом 15 год. Реакцію зупиняють шляхом додавання насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію.

Суміш екстрагують дихлорметаном і об'єднаний органічний шар концентрують при зниженому тиску.

Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш дхи/мМеон) і одержують ізопропіловий ефір 2,6-диетил-4-(1-метил-1 Н-(1,2,гриазол-3-іламіно)-піперидин- 1-карбонової кислоти (168 мг, 5295); ІЕР-МС т/г: 324 |МаА1Г", час утримання 2,06 хв (умови А).

До розчину ізопропілового ефіру 2,6-диетил-4-(1-метил-1Н-(1,2,4|гриазол-З-іламіно)-піперидин-1- карбонової кислоти (0,28 ммоля, 90 мг) У піридині (1 мл) при 0"С додають 3,5-біс- трифторметилбензоїлхлорид (0,42 ммоля, 77 мкл) і перемішують протягом 1 год. при кімнатній температурі.

До суміші при 0"С додають 3,5-біс-трифторметилбензоїлхлорид (0,42 ммоля, 77 мкл) і перемішують протягом 17 год. при кімнатній температурі. До суміші додають насичений водний розчин МНЕеСІ і потім екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднаний органічний розчин концентрують при зниженому тиску.

Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/ЕОАс) і одержують ізопропіловий ефір 4-(3,5-біс-трифторметил-бензоїл)-(1-метил-1Н-

І1,2,А)Їгриазол-3-іл)-аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (160 мг, кількісний вихід); ІЕР-МС ті/л: 564 |М.--11", час утримання 2,48 хв (умови А).

ІТЕР-МС т/2 (МАГ

Е її Й Е

Е Е

Я - Я Я МЕМ

Ізопропіловий ефір 4-|(3,5-біс- М трифторметилбензоїл)-(2-метил- о в Що 2Н-тетразол-5-іл)-аміно|-2,6- 565 2,59 (умови А) диетилпіперидин-1-карбонової Шо кислоти

М

Ба

Е Й й Е

Е Е ізопропіловий ефір 4-І(3,5-біс- 9 трифторметилбензоїл)-(5- о о- метилізоксазол-3-іл)-аміно|-2,6- 564 2,59 (умови А) диетилпіперидин-1-карбонової Шо кислоти

М ра 34). Синтез 2-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-|(1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-піримідину що и в. вк (вто) аВ, пон що зе 8-7

Є г толусл Й ТГгФ че. Вон на он В ть пнтвитижчжчнчжчняжнчаояявчннннн НН, ян - см -ї8 с Су МабОдотолусло МУ | о ем І. сі

До розчину 5-бром-2-хлорпіримідину (10 ммолей, 1,93 г) і триізопропілборату (12 ммолей, 2,8 мл) у толуолі (16 мл) і ТГФф (4 мл) при -787С по краплях протягом 45 хв додають н-бутиллітій у гексане (1,58 М, 12 ммолей, 7,6 мл) і перемішують при -78"С протягом 1 год. Суміш нагрівають до -20"С, потім додають водний розчин хлористоводневої кислоти (1 М, 20 мол). Суміш нагрівають до кімнатної температури. Осад збирають і промивають гексаном і одержують безбарвну порошкоподібну речовину (808 мг, 5195). Суміш порошкоподібної речовини (3,63 ммоля, 575 мг), пінакону (3,81 ммоля, 450 мг) і Мд5Ох (18,15 ммоля, 2,2 г) у толуолі (10 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 15 год. Суміш фільтрують і розчин концентрують при зниженому тиску. Отриману тверду речовину промивають водою й одержують 2-хлор-5- (4,4,5,5-тетраметил-(1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-піримідин (875 мг, кількісний вихід); ІЕР-МС т/2: 159 (М 1- пинаконі", час утримання 1,75 хв (умови А). 35). Синтез ізопропілового ефіру 4-((5-бензилоксипіримідин-2-іл)-(З-хлор-5-трифторметилбензил)- аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти ри ох чо р ці ще, 2 з мя То ї

ХК але А. г и є А ІРГБІМ НАМ ад. Н.О,

М нн ва -- 2 « :-- - Я '('«'-'Я-З

Її ди тгФ ще ото Ж р реч аяо ат ра дет т» доня, у Й г сі А

Ї й рено що й мя о Ї Т р. че ІВ

А. Її С СІ

НМ м мМ

Впвг,КаСсОу г диФ ще ман, диф щі я

Розчин ізопропілового ефіру 4-аміно-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (3,3 ммоля, 800 мг), 2- хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-(1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-піримідину (3,74 ммоля, 900 мг і М,М- диізопропілетиламіну (6,6 ммоля, 1,15 мол) у ДМФ (10 мл) нагрівають до 120"С і перемішують протягом З год. Суміш охолоджують до кімнатної температури, потім додають воду. Суміш екстрагують за допомогою

ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар сушать над Ма»5О5, фільтрують і концентрують при зниженому тиску.

Отриманий залишок розчиняють у ТГФф (12 мл) і при кімнатній температурі додають водний розчин НгО» (3595, 3,8 мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш охолоджують до 0"С і реакцію зупиняють насиченим водним розчином тіосульфату натрію. Суміш екстрагують за допомогою

ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар сушать над Ма50», фільтрують і концентрують при зниженому тиску.

Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/ЕОАс) і одержують ізопропіловий ефір 2,6-диетил-4-(5-гідроксипіримідин-2-іламіно)-піперидин-1- карбонової кислоти (580 мг, 5395); ІЕР-МС т/:: 337 (Ма1Г", час утримання 3,94 хв (умови В).

До суміші ізопропілового ефіру 2,6-диетил-4-(5-гідроксипіримідин-2-іламіно)-піперидин-1-карбонової кислоти (1,72 ммоля, 580 мг/г) і карбонату калію (3,44 ммоля, 475 мг) у ДМФ (6 мл) при кімнатній температурі додають бензиламін (1,89 ммоля, 225 мкл) і перемішують протягом 13 год. До суміші додають воду, потім екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднаний органічний шар сушать над Ма?»5О»4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок промивають за допомогою н-гексана й одержують ізопропіловий ефір 4-(5-бензилоксипіримідин-2-іламіно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (635 мг, 8796); ЮІЕР-МС т/г2: 427 (Ма1)", час утримання 2,33 хв (умови А).

До розчину ізопропілового ефіру 4-(5-бензилоксипіримідин-2-іламіно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (1,49 ммоля, 635 мг) у ДМФ (15 мл) при 0"С додають гідрид натрію (6095 суспензія в олії, З ммоля, 120 мг) і перемішують при кімнатній температурі протягом 20 хв. До суміші при 0"С додають 1-бромметил-3- хлор-5-трифторметилбензол (2,25 ммоля, 370 мкл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 5 год.

До суміші додають воду й суміш екстрагують за допомогою ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар сушать над

Маг25О4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/ЕІОАс) і одержують ізопропіловий ефір 4-(5- бензилоксипіримідин-2-іл)-(З-хлор-5--трифторметилбензил)-аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (705 мг, 7695); ІЕР-МО т/2: 619 (М.-1|", час утримання 2,78 хв (умови А).

МА хв

Е Е Е Е МН,

Трет-бутиловий ефір Е Е бог, 2-бензил-4-(5- ме о. С Ж бензилоксипіримідин- г Де; 2-іл)-(3,5-біс- мм та во -- /00 (умови В) трифторметилбензил)- ба 1-Бромметил-3,5-біс- аміно)|-6- М трифторметилбензол етилпіперидин-1- оо замість 1-бромметил- карбонової кислоти А З-хлор-5- трифторметилбензолу щі

Трет-бутиловий ефір Е с 2-бензил-4-|(5- ма о. С Мн, бензилоксипіримідин- г бе 2-іл)-(З-хлор-5- Мом трифторметилбензил)- ба 695 6,06 (умови В) ва аміно|-6- М А- етилпіперидин-1- А. карбонової кислоти ра о

Зб). Синтез ізопропілового ефіру 2-бензил-4-((5-бензилоксипіримідин-2-іл)-(З-хлор-5- трифторметилбензил)-аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е сн о й ва щих С Ел с й р

Г що як я -Щ оду | І у, су ; М ТУНОИЇ, 1,4-диоксані що й пнипттТтТтТтлпипинщич

С С 21ізопропілхлорф орміат я Й бе т Св.сОз, СНаСМ що ем

Кг ра

До розчину трет-бутилового ефіру 2-бензил-4-((5-бензилоксипіримідин-2-іл)-(З-хлор-5- трифторметилбензил)-аміно|-6-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (0,974 ммоля, 677 мг) в 1,4-діоксані (5 мл) при 0"С додають розчин хлористоводневої кислоти (4 н. розчин в 1,4-діоксані, 5 мл) і перемішують протягом 1 год. Суміш концентрують при зниженому тиску. До залишку додають водний розчин гідроксиду натрію (1 н.) і екстрагують дихлорметаном. Об'єднаний органічний шар концентрують при зниженому тиску.

До суміші отриманого залишку й карбонату цезію (9,74 ммоля, 3,2 г) в ацетонітрилі (5 мл) при кімнатній температурі додають ізопропілхлорформіат (9,74 ммоля, 1,12 мл). Суміш нагрівають до 607 і перемішують протягом З год. Суміш охолоджують до кімнатної температури й потім додають воду. Суміш екстрагують за допомогою ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар сушать над Ма?»б5Ох4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/Е(ОАс) і одержують ізопропіловий ефір 2-бензил-4-|(5-бензилокси-піримідин-2-іл)-(3- хлор-5-трифторметилбензил)-аміно|-б-етилпіперидин-1-карбонової кислоти (540 мг, 8195); ІЕР-МС т/г: 681

ІМА1Г, час утримання 5,94 хв (умови В). 37). Синтез трет-бутилового ефіру 2-етил-6-(гідроксифенілметил)-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти ню - о гл а б екю рі -У ра бо я и ММ в юю вн СІ Со

КИ Ло тевнв, сов у Су твонлялува 7 ри т я

У; г л сан І Ме дихлоретан, МБО, дню, бо

З т ни й Н і

Месн Си он, 72. В-Т5ОН,толуі ва бе н Я

НІ Г9) ще) ! пу ще с Ті я осо я с вто ацетон Че ак; во й о й: -е -к

До розчину 5-феніл-З-пентен-2-ону (4,8 г, 30 ммолей) в етилацетаті (50 мл) при перемішуванні додають фталімід (4,4 г, 30 ммолей) і 4095 розчин Тиійоп? В у метанолі (2 мл). Отриманий розчин нагрівають зі зворотним холодильником до повного витрачення фталіміду. Потім суміші дають остудитися до кімнатної температури. Випарювання розчинника й наступна перекристалізація з етанолу дає 2-(1-бензил-3- оксобутил)-ізоіндол-1,3-діон (4,0 г, 4390) у вигляді білої твердої речовини. ІЕР-МС т/2: 308,01 (МаА1)", час утримання 3,59 хв (умови В).

У колбі з круглим дном, з'єднаній з апаратом Діна-Штарка, до розчину 2-(1-бензил-З-оксобутил)- ізоіндол-1,3-діону (4,0 г, 13,0 ммолей) у толуолі (50 мл), додають свіжоперегнаний етиленгліколь (0,87 мол, 15,6 ммоля) і р--5ОН (495 мг, 2,6 ммоля). Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5 год., потім охолоджують до КТ і обробляють насиченим розчином МансСоОз. Два шари розділяють і водну фазу кілька разів екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають розчином розсолу й потім сушать над Маг25О4. Після випарювання розчинника залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: суміш гексан/етилацетат, 5/1) і одержують 2-|1-бензил-2-(2-метил-(1,3|діоксолан-2-іл)- етил|-ізоіндол-1,3-діон (4,3 г) у вигляді блідо-коричневого масла. КГ0,68 (гексан/етилацетат, 5/1).

До розчину 2-|1-бензил-2-(2-метил-(1,3|діоксолан-2-іл)-етил|-ізоїндол-1,3-діону (4,3 г, 13 ммолей) у метанолі (14 мл) додають 9895 гідразинмоногідрат (14 мл, 260 ммолей). Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 7 год. Після охолодження реакційної суміші до КТ додають 5 М розчин КОН (20 мл). Водний шар три рази екстрагують дихлорметаном (50 мл). Об'єднані органічні шари промивають насиченим розсолом і сушать над Маг50Ох4. Після випарювання розчинника при зниженому тиску одержують 1-бензил-2-(2-метил-|(1,З|діоксолан-2-іл)у-етиламін (2,2 г, 7795) у вигляді жовтого масла, яке надалі використовують без очищення. ІЕР-МС пт/2: 222 |Ма1|", час утримання 2,27 хв (умови В).

До розчину циклопропанкарбоксальдегіду (84 мг, 1,2 ммолей) у дихлоретані (2 мл) при перемішуванні додають Мдзо»х (1 г), потім розчин 1-бензил-2-(2-метил-(1,З|діоксолан-2-іл)-етиламін (221 мг, 1,0 ммоль) в

СНесі» (1 мл). Отриманий розчин нагрівають зі зворотним холодильником до повного витрачення аміну (3-4 ч), потім охолоджують до КТ і через канюлю переносять у розчин сухого р-Т5оОнН (380 мг, 2,0 ммоля) у толуолі (3 мл). Отриману суміш нагрівають при 707С протягом 4 год. Після охолодження до КТ додають насичений водний розчин Мансоз (15 мл) і суміш екстрагують етилацетатом (20 мл). Об'єднані екстракти сушать над Маг25О4 і випарюють при зниженому тиску й одержують 7-бензил-9-циклопропіл-1,4-діокса-8- азаспіро(4.5|декан (112 мг) у вигляді коричневого масла, яке надалі використовують без очищення. ІЕР-МС т/2: 27411 |М-А1Т7", час утримання 2,65 хв (умови В).

Суміш 7-бензил-9-циклопропіл-1,4-діокса-8-азаспіро(4.5|декану (100 мг, 0,37 ммоля) і ВОС ангідрид (1 г, 4,6 ммоля) перемішують при 70"С протягом 9 год. і охолоджують до кімнатної температури. До суміші додають воду й екстрагують етилацетатом. Органічний шар сушать над Ма5О, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. 7-Бензил-9-циклопропіл-1,4-діокса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір одержують у вигляді коричневого масла, яке надалі використовують без очищення. ІЕР-МС т/27: 374,02 |М.--11", час утримання 5,02 хв (умови В).

Суміш трет-бутилового ефіру 7-бензил-9-циклопропіл-1,4-діокса-8-азаспіро|(4.5|декан-8-карбонової кислоти (0,25 ммоля, 95,1 мг) і моногідрату п-толуолсульфонової кислоти (0,25 мл, 43 мг) в ацетоні (9 мл) перемішують при 50"С протягом 14 год. і потім додають насичений водний розчин МансСоОз. Суміш екстрагують етилацетатом і органічний шар сушать над Маг5О»4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш н-гексан/«етилацетат) і одержують трет-бутиловий ефір 2-етил-6-(гідроксифенілметил)-4-оксопіперидин-1- карбонової кислоти (36 мг, 43905). КГ. 0,68 (гексан/етилацетат, 5/1). 38). Синтез ізопропілового ефіру 4-((5-бромпіримідин-2-іл)-(З-хлор-5--трифторметилбензил)-аміно|-2,6- диетилпіперидин-1-карбонової кислоти

Ще а | - МН. і ч І

АХ се ТІЮІРИ,, МаВН, н 1095 РОС (волог. 5095

Шо М Ж - 65656 « 64-НЯ ИУХ ----- « «5 5 5 «5 5 5 52 5 5 5 5 5 5 5 5 « 5 Я жо ппиитТоТлтТтТТнТТлиТтнининиинй М

А. -н меон ЕН А. о о не М ко о

З Ж

Е

ЕР щ не Ве ру ин: -В Ст ЕЕ со М -- Ве ал Ме: М іРт;віМ Ше х. в й -- -яфт --н т - -- - - - т - -6--Ж--- ' - - -»5- дит ва Ман, дмФ ба но оо о

Суміш ізопропілового ефіру 2,6-диетил-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (41,5 ммоля, 10 г), бензиламіну (62,3 ммоля, 6,8 мл) і ізопропоксиду титану (50 ммолей, 15 мл) в 100 мл метанолу перемішують при кімнатній температурі протягом 17 год. До суміші при 0"С порціями додають Мавна (62,3 ммоля, 2,35 г) і перемішують протягом 3,5 год. Реакцію зупиняють шляхом додавання води й суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1,5 год. Суспензію фільтрують і промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/Е(ОАс) і одержують ізопропіловий ефір 4- бензиламіно-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (8,94 г, 6595)

До розчину ізопропілового ефіру 4-бензиламіно-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (27 ммолей, 8,94 г) в етанолі (90 мл) додають 1095 Ра/С (вологість 5095). Суміш перемішують в атмосфері водню при 40"С протягом 5 год. Суспензію відфільтровуюють і фільтрат концентрують при зниженому тиску й одержують ізопропіловий ефір 4-аміно-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (6,34 г, 9795)

Розчин ізопропілового ефіру 4-аміно-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (26,2 ммоля, 6,34 г), 5- бром-2-хлорпіримідину (31,4 ммоля, 6,1 г) і М.М-диізопропілетиламіну (31,4 ммоля, 5,5 мл) у ДМФ (80 мл) нагрівають до 120"С і перемішують протягом 3,5 год. Суміш охолоджують до кімнатної температури, потім додають воду. Суміш екстрагують за допомогою ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар сушать над Ма»5О, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/Е(ОАс) і одержують ізопропіловий ефір 4-(5- бромпіримідин-2-іламіно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (6,2 г, 5995); ІЕР-МС т/г2: 399 (Ма, час утримання 2,79 хв (умови А).

До розчину ізопропілового ефіру 4-(5-бромпіримідин-2-іламіно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (14,85 ммоля, 5,93 г) у ДМФ (75 мл) при 0"С додають гідрид натрію (6095 суспензія в олії, З0 ммолей, 1,2 г) і перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв. До суміші при 0"С додають 1- бромметил-3-хлор-5-трифторметилбензол (22,3 ммоля, 3,6 мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом З год. До суміші додають воду й екстрагують за допомогою ЕЮАбс. Об'єднаний органічний шар сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан/Е(ОАс) і одержують ізопропіловий ефір 4-(5-бромпіримідин-2-іл)-(З-хлор-5-трифторметилбензил)-аміно|-2,6-диетилпіперидин- 1- карбонової кислоти (7,2 г, 8295); ІЕР-МС т/л:: 591 (МаА1Г", час утримання 5,93 хв (умови В).

Е й Я Е о

Ізопропіловий ефір й Е бе (28,48,65)-4-((3,5-біс- М Вг М трифторметилбен- гу А зил)-ч(5- М 624,626 | 2,59 А /и бромпіримідин-2-іл)- " "59 (умови л) ри аміно|-2,6- 1-Бромметил-3,5-біс- диетилпіперидин-1- М трифторме-тилбензол карбонової кислоти оо замість 1-бромметил-

А. З-хлор-5-трифторме- тилбензолу неті -1 хв в.

Е о)

Ізопропіловий ефір о (28,48,65)-4-((5- М Ве бромпіримідин-2-іл)- АЖ (З-хлор-5- МОМ трифторметилбен- 553 2,10 (умови А) Х зил)-аміно|-2,6- ото диметилпіпери-дин-1- М А карбонової кислоти А ва в.

Е о)

Ізопропіловий ефір о (28,6Н8)-4-((5- М Ве бромпіримідин-2-іл)- АЖ (З-хлор-5- М 5бА 2,11 (умови А) кс трифторметилбен- А зил)-аміно|-2,6- осо диметилпіпери-дин-1- ТМ А карбонової кислоти А

Ж

39). Синтез ізопропілового ефіру (25,4Н8,68)-4-(3З-хлор-5-трифторметилбензил)-І(5-(1-тритіл-1 Н- імідазол-4-іл)-піримідин-2-іл|-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти

Е ит

Е й те - й бор щ ві Ки І сі о,

Ор Вг ша Й ее Е | я Я й х о АИМЗ пе Шин

Ше Ра РА, мм | й талупл

А Шо ото Щі

А оечо р

Суміш ізопропілового ефіру (25,48,6Н8)-4-((5-бромпіримідин-2-іл)-(З-хлор-5-трифторметилбензил)- аміно|-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (118 мг, 0,20 ммоля), 1-тритіл-4-трибутилстаніл-1 Н- імідазолу (144 мг, 0,24 ммоля) і РД(РРПз)« (23 мг, 0,02 ммоля) у толуолі (3 мл) перемішують в атмосфері азоту при 1307 протягом 4,5 год. Суміш охолоджують до кімнатної температури й реакцію зупиняють насиченим розчином хлориду амонію. Суміш екстрагують етилацетатом і органічний шар промивають розсолом, сушать над Маг5О4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (гексан-етилацетат) і одержують ізопропіловий ефір (25,4К,6К)-4-((3-хлор-5-трифторметилбензил)-|5-(1-тритіл-1 Н-імідазол-4-іл)-піримідин-2- іл|-аміно)-2,6-диетилпіперидин-1-карбонової кислоти (170 мг); ІЕР-МС т/г: 821 (Ма1|", час утримання 5,02 хв (умови В).