BRPI0714516A2

BRPI0714516A2 - Derivados de amino-piperidina como inibidores de cetp.

Info

Publication number: BRPI0714516A2
Application number: BRPI0714516-0A
Authority: BR
Inventors: Hidetomo Imase; Yuki Iwaki; Toshio Kawanami; Takahiro Miyake; Muneto Mogi; Osamu Ohmori; Hongbo Qin; Ichiro Umemura; Ken Yamada; Kayo Yasoshima
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-07-20
Filing date: 2007-07-18
Publication date: 2014-07-08
Also published as: UA96942C2; CN101490035A; RU2009105763A; SG173378A1; ES2449571T3; ZA200810008B; KR20120034774A; PT2049517E; CN101490035B; RU2442782C2; SI2049517T1; NZ573439A; MY153262A; DK2049517T3

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE AMINO-PIPERIDINA COMO INIBIDORES DE CETP".

A presente invenção refere-se a novo composto de fórmula (I):

R7

ou não substituída, alcoxicarbonila substituída ou não substituída, alcanoíla substituída óu não substituída, ou alquila substituída ou não substituída;

R2 é alquila, cicloalquila, ou alquila de cicloalquila;

R3 é R8-0-C(0)~, (R8)(R9)N-C(0)~, R8-C(0)-, R8-S(0)2~, alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, ou alquila de arila substituída ou não substituída;

R4 ou R5 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, cicloalquila, arila ou heteroarila, alquila de arila substituída ou não substituída, alquila de cicloalquila substituída ou não substituída ou alquila de heteroarila substituída ou não substituída;

R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, dialquilamino ou alcóxi; ou

R6 é arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

R8 é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, cicloal

quila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, alquila de arila substituída ou não substituída ou alquila de cicloalquila substituída ou não substituída; ou

um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero óptico deste; ou uma mistura de isômeros ópticos.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I), em que

R1 é heterociclila, arila, alcoxicarbonila, alcanoíla, ou alquila, em

5

R4

(!)

R1 é heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída que cada heterociclila ou arila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de alquila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S—, alquil-SO-, alquil-SCV-, amino, 5 H2N-SO2-, alcanoíla, ou heterociclila; e em que cada alcanoíla, alcoxicarbonila, ou alquila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S", alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, ou heterocicli10 Ia;

R2 é alquila;

R3 é R8-0-C(0)-, (R8)(R9)N-C(0)-, R8-C(0)-, R8-S(0)2~, alquila, cicloalquila, ou alquila de arila substituída ou ;

R4 ou R5 são independentemente um do outro hidrogênio, alqui15 Ia de arila, alquila de cicloalquila ou alquila de heteroarila, em que cada arila, cicloalquila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de alquila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, (alquil, 20 cicloalquil, aril e/ou alquila de aril) amino N-mono- ou di-substituído; H2NSO2-, ou alcanoíla;

R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, ou alcóxi; ou R6 é arila ou heteroarila;

R8 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, alquila de arila ou al

quila de cicloalquila; ou

Em uma modalidade, a presente invenção fornece 0 composto de fórmula (I), em que

R1 é heterociclila, alcanoíla ou alcoxicarbonila, em que cada heterociclila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de alquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, ou heterociclila.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece 0 composto

de fórmula (I), em que

R1 é pirimidila, piridila, pirazinila ou alcoxicarbonila, em que cada pirimidila, piridila, pirazinila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de alquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, 10 ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamimidoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2NSO2-, alcanoíla, ou heterociclila, tal como piperidinila, piperazinila ou morfolinila.

R3 é alquil-O-C(O)-, cicloalquil-O-C(O)-, alquil-O-C(O) de aril-, (alquil)2N-C(0)~, alquil-C(O)-, alquil-C(O) de aril-, alquil-S(0)2-, aril-S(0)2-, alquila, ou alquila de arila.

R4 ou R5 são independentemente um do outro hidrogênio, benzila, ou cicloalquil-CH2-, em que cada benzila ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de alquila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, alcóxi, haloalcóxi, 25 amino, (alquil, cicloalquil, aril e/ou alquila de aril) amino N-mono- ou disubstituído; H2N-SO2--, ou alcanoíla.

um dentre R4 e R5, de preferência R5, é hidrogênio e 0 outro, de preferência R4, é um grupo tal como definido aqui diferente de hidrogênio.

R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, halogênio, ou alcóxi.

R6 e R7 são hidrogênio, alquila ou haloalquila, tal como trifluo

rometila.

A presente invenção também fornece compostos de fórmula (I), em que R1 é cicloalquila, heterociclila, arila, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, ou alquila, em que cada cicloalquila, heterociclila, ou arila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de alquila, arila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, carbamoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, (alquil, cicloalquil, aril e/ou aril-alquil-) amino mono- ou di-substituído, H2N-SO2-, ou heterociclila, e em que cada alcanoíla, alquil-O-C(O)-, alquila, alcóxi, ou heterociclila é também opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de hidróxi, alquila, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, carbamoíla, alquil-S-, alquilSO-, alquil-S02-, amino, (alquil, cicloalquil, aril e/ou aril-alquil-) amino monoou di-substituído, H2N-SO2-, ou heterociclila;

R2 é alquila, cicloalquila, cicloalquil-alquil-, ou alcóxi, em que cada alquila, cicloalquila ou alcóxi é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de alquila, alcóxi ou halogênio;

R3 é R8-0-C(0)-, (R8)(R9)N-C(0)-, R8-C(0)-, R8-S(0)2-, alqui

la, cicloalquila, ou aril-alquil-, em que cada alquila, cicloalquila ou aril-alquilé opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de alquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, carbamimidoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2-, heterociclila,

em que R8 e R9 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, aril-alquil- ou cicloalquil-alquil-, em que cada alquila, cicloalquila, arila, aril-alquil- ou cicloalquil-alquil- é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de alquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, carbamimidoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquilSO2-, amino, H2N-SO2-, heterociclila;

R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi, cicloalquila, arila, heteroarila, aril-alquil-, cicloalquil-alquil-, ou heteroaril-alquil-, em que cada alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, aril-alquil-, cicloalquilalquil-, ou heteroaril-alquil- é opcionalmente substituído com um a três subs10 tituintes selecionados de alquila, hidróxi, halogênio, haloalquila, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, haloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, carbamimidoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, (alquil, cicloalquil, aril e/ou aril-alquil-) amino mono- ou disubstituído, H2N-SO2-, heterociclila, com a condição de que R4 e R5 não 15 possam ser hidrogênio simultaneamente;

R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, amino, dialquilamino, ou alcóxi, haloalcóxi; ou

R6 é arila, heteroarila, ou alquil-S(0)2-, em que cada arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecio20 nados de alquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, carbamimidoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2-, heterociclila;

ou um sal íarmaceuticamente aceitável destes; ou um isômero óptico destes; ou uma mistura de isômeros ópticos, com a condição de que quando R2 e R5 íorem independentemente alquila e R4 for hidrogênio, R6 ou R7 não possa ser hidrogênio ou alcóxi.

A presente invenção também fornece compostos de fórmula (I),

em que

R1 é cicloalquila, heterociclila, arila, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, ou

alquila, em que cada uma dentre cicloalquila, heterociclila, e arila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de alquila, arila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, carbamoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, (alquil, cicloalquil, aril e/ou aril-alquil-) amino mono- ou di-substituído, H2N-SO2-, ou heterociclila, e 5 em que cada um dentre alcanoíla, alquil-O-C(O)-, alquila, alcóxi, e heterociclila é também opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de hidróxi, alquila, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, carbamoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, (alquil, cicloalquil, aril 10 e/ou aril-alquil-) amino mono- ou di-substituído, H2N-SO2-, ou heterociclila;

R2 é alquila, cicloalquila, cicloalquil-alquil-, ou alcóxi, em que cada um dentre alquila, cicloalquila e alcóxi é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de alquila, alcóxi ou halogênio;

R3 é R8-0-C(0)-, (R8)(R9)N-C(0)-, R8-C(0)-, R8-S(0)2-, alqui15 Ia, cicloalquila, ou aril-alquil-, em que cada um dentre alquila, cicloalquila e aril-alquil- é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de alquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, carbamimidoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2-, heterocicli20 Ia,

em que R8 e R9 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, aril-alquil-, cicloalquil-alquil·, ou heterociclila não aromática, em que cada um dentre alquila, cicloalquila, arila, aril-alquil-, cicloalquilalquil-, e heterociclila não aromática é opcionalmente substituído com um a 25 três substituintes selecionados de alquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alquil-C(0)-0-, alquil-C(0)-NH-, alcanoíla, carbamimidoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2-, ou heterociclila;

R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, cicloalquila, arila, heteroarila, aril-alquil-, cicloalquil-alquil-, heteroaril-alquil-, monoalquilamino-C(O)--, dialquilamino-C(O)--, ou dialquilamino-C(0)-alquil- em que os dois grupos alquila opcionalmente formam um anel, e em que cada um dentre alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, aril-alquil-, cicloalquil-alquil-, heteroaril-alquil-, monoalquiIamino-C(O)--, dialquilamino-C(O)--, ou dialquilamino-C(0)-alquil-- é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de alquila, 5 hidróxi, halogênio, haloalquila, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, haloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, carbamimidoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, (alquil, cicloalquil, aril e/ou aril-alquil-) amino mono- ou di-substituído, H2N-SO2-, heterociclila, com a condição de que R4 e R5 não possam ser ciclizados para formar um 10 anel;

R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, amino, dialquilamino, alcóxi, haloalcóxi, arila, heteroarila, ou alquil-S(0)2-, em que cada uma dentre arila e heteroarila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de al15 quila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, carbamimidoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2-, heterociclila;

ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou um isômero óptico destes; ou uma mistura de isômeros ópticos.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece 0 composto

de fórmula (I), em que

R1 é cicloalquila, heterociclila, arila, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, ou alquila, em que cada cicloalquila, heterociclila, ou arila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de alquila, arila, halo25 alquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, carbamoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, alquilamino, H2N-SO2--, alcanoíla, ou heterociclila, e em que cada alcanoíla, alquil-O-C(O)-, alquila, ou heterociclila é também opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados 30 de hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, carbamoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, ou heterociclila; R2 é alquila ou alcóxi;

R3 é R8-0-C(0)~, (R8)(R9)N-C(0)--, R8-C(0)-, R8-S(0)2-, alquila, cicloalquila, ou aril-alquil-;

R4 ou R5 são independentemente um do outro hidrogênio, arila, 5 alquila, aril-alquil-, cicloalquila, cicloalquil-alquil-, heteroarila, ou heteroarilalquil-, em que cada arila, aril-alquil-, cicloalquila, cicloalquil-alquil-, heteroarila, ou heteroaril-alquil- é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de alquila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalcóxi, alqueni10 lóxi, alcoxicarbonila, alquil-S--, alquil-SO--, alquil-S02--, amino, (alquil, cicloalquil, aril e/ou aril-alquil-) amino mono- ou di-substituído, H2N-SO2--, ou alcanoíla;

R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, dialquilamino, ou alcóxi; ou R6 é arila, heteroarila, ou Re-S(O)2-;

R8 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, aril-alquil- ou cicloalquil-alquil-; ou

um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero óptico deste; ou uma mistura de isômeros ópticos, com a condição de que quando R2 e R5 forem independentemente alquila e R4 for hidrogênio, R6 ou R7 não possa ser hidrogênio ou alcóxi.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I), em que R1 é alquil-O-C(O)-, ou heteroarila que é opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados de halogênio, 25 heteroarila, hidroxila, alcóxi, heterociclila não aromática, alquila, ou dialquilamino, em que cada um dentre heteroarila, alcóxi, alquila e heterociclila não aromática é também opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquil-O-C(O)-, carbóxi, alquil-S02-, alcóxi, dialquilamino, ou heterociclila não aromática, ou alcanoíla;

R2 é alquila;

R3 é R8-C(0)-, ou R8-0-C(0)-, em que R8 é alquila, heterociclila não aromática ou cicloalquila, cada uma dentre alquila, heterociclila não aromática ou cicloalquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados de alcanoíla, alquil-C(0)-0-, ou hidroxila;

R4 é aril-alquil-, alquila, ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de alquila, halogênio, ou hidroxila;

R5 é hidrogênio ou alquila;

R6 e R7 são independentemente haloalquila, halogênio, alcóxi ou alquil-S02-; ou

R1 é (CrC4) alquil-O-C(O)-, ou heteroarila de 5 a 7 membros que é opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados de 15 halogênio, heteroarila de 5 a 7 membros, (C-I-C4) alcóxi, heterociclila não aromática de 5 a 7 membros, (CrC4) alquila, ou (C-I-C4) dialquilamino, em que (CrC4) alquila é opcionalmente substituída por um a três grupos hidroxila, heterociclila não aromática de 5 a 7 membros é opcionalmente substituída por um a três grupos alcanoíla, e em que cada um dentre heteroarila de 20 5 a 7 membros e (CrC4) alcóxi é também opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de (CrC4) alquila, hidróxi, (Ci-C4) alquil-OC(O)-, (CrC4) alquil-S02-, (CrC4) alcóxi, (CrC4) dialquilamino, ou heterociclila não aromática de 5 a 7 membros;

R2 é (C-I-C4) alquila;

R3 é R8-C(0)-, ou R8-0-C(0)-, em que R8 é (CrC4) alquila,

heterociclila não aromática de 5 a 7 membros ou (C5-C7) cicloalquila, cada uma dentre (C-I-C4) alquila, heterociclila não aromática de 5 a 7 membros e (C5-C7) cicloalquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados de (CrC4) alcanoíla, (C-I-C4) alquil-C(0)-0-, ou hidróxi;

R4 é (C5-C9)aril-(CrC4) alquil-, (CrC4) alquila, ou heteroarila

de 5 a 7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de (C-I-C4) alquila, halogênio, ou hidróxi; R5 é hidrogênio ou (CrC4) alquila;

R6 e R7 são independentemente (C-I-C4) haloalquila, halogênio, (C-I-C4) alcóxi ou (CrC4) alquil-S02-; ou

R1 é alquil-O-C(O)-, alcanoíla ou heteroarila, em que a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de halogênio, dialquilamino, alcóxi, heterociclila, em que a referida heterociclila é também opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de hidróxi ou alcanoíla,

R2 é alquila;

R3 é alquil-O-C(O)- ou cicloalquil-C(O)-;

R4 é aril-alquil- opcionalmente substituído com uma a três alqui

la ou halogênio;

R5 é hidrogênio; e

R6 e R7 são independentemente halogênio, alquila ou alcóxi, em que a referida alquila é opcionalmente substituída com um a três halogênios.

R1 é (CrC7)alquil-0-C(p)-, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um a três 25 substituintes selecionados de halogênio, dialquilamino, (CrC7) alcóxi, ou heterociclila de 5 ou 6 membros, em que a referida heterociclila é também opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de (Cr C7)alcanoíla ou hidróxi;

R2 é (CrC7) alquila;

R3 é (CrC7)alquil-0-C(0)-, ou cicloalquil-C(O)- de 5 ou 6 mem

bros;

R4 é arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados de alquila ou halogênio;

R5 é hidrogênio; e

R6 e R7 são independentemente halogênio, (CrC7) alquila ou (CrC7) alcóxi, em que a referida alquila é substituída com um a três halogê5 nios.

A presente invenção também refere-se a um processo para a preparação destes compostos, ao emprego destes compostos e à preparações farmacêuticas contendo um tal composto I na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

Investigações farmacológicas extensas mostraram que os com

postos I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, têm seletividade pronunciada na inibição de CETP (proteína de transferência de éster de colesterila). CETP está envolvida no metabolismo de qualquer lipoproteína em organismos vivos, e tem um papel principal no sistema de transferência inversa de colesterol. Isto é, CETP atraiu a atenção como um mecanismo para impedir a acumulação de colesterol em células periféricas e preve~"riir arteriosclerose. De fato, com relação ao HDL que tem um papel importante neste sistema de transferência inversa de colesterol, várias pesquisas epidemiológicas mostraram que uma diminuição em CE (éster de colesterila) de HDL no sangue é um dos fatores de risco de doenças da artéria coronária. Também foi esclarecido que a atividade de CETP varia dependendo da espécie animal, e por isso a arteriosclerose devido à sobrecarga de colesterol é dificilmente induzida em animais com atividade mais baixa, e ao contrário, facilmente induzida em animais com atividade mais alta, e que hiperHDL-emia e hipo-LDL (lipoproteína de baixa densidade)-emia são induzidas no caso de deficiência de CETP, por conseguinte tornando o desenvolvimento da arteriosclerose difícil, o que por sua vez conduz ao reconhecimento da significação do HDL sangüíneo, assim como a significação da CETP que medeia a transferência de CE no HDL para o LDL sangüíneo. Embora muitas tentativas tenham sido feitas em anos recentes para desenvolver um fármaco que iniba tal atividade da CETP, um composto tendo uma atividade satisfatória ainda não foi desenvolvido. Para propósitos de interpretação desta especificação, aplicarse-ão as definições seguintes e sempre que adequado, termos empregados no singular também incluirão o plural e vice-versa.

Tal como empregado aqui, o termo "alquila" refere-se a uma porção de hidrocarboneto ramificada ou não ramificada totalmente saturada. De preferência a alquila compreende 1 a 20 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 7 átomos de carbono, ou 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, /so-butila, ferc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metilexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila e outros mais. Quando um grupo alquila incluir uma ou mais ligações não saturadas, ele pode ser referido como um grupo alquenila (ligação dupla) ou um alquinila (ligação tripla). Se o grupo alquila pode ser substituído, ele é de preferência substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamimidoíla, alquil-S—, alquil-SO--, alquil-S02--, amino, H2N-SO2--, alcanoíla, ou heterociclila, mais preferivelmente selecionados de hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, alcóxi, ou amino.

O termo "arila" refere-se a grupos hidrocarboneto aromáticos monocíclicos ou bicíclicos tendo 6 a 20 átomos de carbono na porção de anel. De preferência, a arila é uma (C6-Ci0) arila. Exemplos não limitadores incluem fenila, bifenila, naftila ou tetraidronaftila, mais preferivelmente fenila 25 cada uma das quais pode opcionalmente ser substituída por 1 a 4 substituintes, tais como alquila, haloalquila tal como trifluorometila, cicloalquila, halogênio, hidróxi, alcóxi, alquil-C(0)-0--, aril-O—, heteroaril-O--, amino, acila, tiol, alquil-S--, aril-S—, nitro, ciano, carbóxi, alquil-O-C(O)--, carbamoíla, alquil-S(O)-, sulfonila, sulfonamido, heterociclila, alquenila, haloalcóxi, cicloal30 cóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, alquil-SO-, alquil-S02--, amino, (alquil, cicloalquil, aril e/ou alquila de aril) amino mono- ou di-substituído ou H2N-SO2.

Além disso, o termo "arila" tal como empregado aqui, refere-se a um substituinte aromático que pode ser um único anel aromático, ou múltiplos anéis aromáticos que são fundidos entre si, covalentemente ligados, ou ligados a um grupo comum tal como uma porção de metileno ou etileno. O grupo de ligação comum também pode ser uma carbonila como em benzo5 fenona ou oxigênio como em difeniléter ou nitrogênio como em difenilamina.

Tal como empregado aqui, o termo "alcóxi" refere-se a alquil-O-, em que alquila está definida aqui acima. Exemplos representativos de alcóxi incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, ciclopropilóxi-, cicloexilóxi- e outros mais. De preferência, grupos alcóxi têm cerca de 1 a 7, mais preferivelmente cerca de

1 a 4 carbonos.

Tal como empregado aqui, o termo "acila" refere-se a um grupo R-C(O)- de 1 a 10 átomos de carbono de uma configuração linear, ramificada, ou cíclica ou uma combinação desta, ligada à estrutura origem pela fun15 cionalidade de carbonila. Tal grupo pode ser saturado ou não saturado, e alifático ou aromático. De preferência, R no resíduo de acila é alquila, ou alcóxi, ou arila, ou heteroarila. Quando R é alquila então a porção refere-se a uma alcanoíla. Também de preferência, um ou mais carbonos no resíduo de acila podem ser substituídos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre contanto 20 que o ponto de ligação à origem permaneça na carbonila. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, acetila, benzoíla, propionila, isobutirila, tbutoxicarbonila, benziloxicarbonila e outros mais. Acila inferior refere-se à acila que contém um a quatro carbonos.

Tal como empregado aqui, o termo "acilamino" refere-se à acilNH--, em que a "acila" está definida aqui.

Tal como empregado aqui, o termo "carbamoíla" refere-se a H2NC(O)-, alquil-NHC(O)-, (alquil)2NC(0)-, aril-NHC(O)-, alquil(aril)-NC(0)-, heteroaril-NHC(O)-, alquil(heteroaril)-NC(0)-, aril-alquil-NHC(O)-, alquil(arilalquil)-NC(O)- e outros mais.

Tal como empregado aqui, o termo "sulfonila" refere-se a R-SO2-

em que R é hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, aril-alquila, heteroarilalquila, aril-O-, heteroaril-O-, alcóxi, arílóxi, cicloalquila, ou heterociclila. Tal como empregado aqui, o termo "sulfonamido" refere-se a alquil-S(0)2-NH-, aríl-S(0)2-NH-, aril-alquil-S(0)2-NH-, heteroaril-S(0)2-NH-, heteroaril-alquil-S(0)2-NH-, alquil-S(0)2-N(alquil)-, aril-S(0)2-N(alquil)-, arilalquil-S(0)2-N(alquil)-, heteroaril-S(0)2-N(alquil)-, heteroaril-alquil-S(0)2- N(alquil)- e outros mais.

Tal como empregado aqui, o termo "alcoxicarbonila" ou "alquilO-C(O)-" refere-se a alcoxi-C(O)-, em que alcóxi está definido aqui.

Tal como empregado aqui, o termo "alcanoíla" refere-se a alquilC(O)-, em que a alquila está definida aqui.

Tal como empregado aqui, o termo "alquenila" refere-se a um

grupo hidrocarboneto linear ou ramificado que tem 2 a 20 átomos de carbono e que contém pelo menos uma ligação dupla. Os grupos alquenila de preferência têm cerca de 2 a 8 átomos de carbono.

Tal como empregado aqui, o termo "alquinila" refere-se a ambos os grupos alquila de cadeia linear e ramificada tendo uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono e tendo 2 a cerca de 8 átomos de carbono. De preferência, o termo alquinila refere-se a um grupo alquila tendo 1 ou 2 ligações triplas de carbono-carbono e tendo 2 a 6 átomos de carbono.

Tal como empregado aqui, o termo "alquenilóxi" refere-se a alquenil-O-, em que a alquenila está definida aqui.

Tal como empregado aqui, o termo “cicloalcóxi" refere-se a cicloalquil-O-, em que a cicloalquila está definida aqui.

Tal como empregado aqui, o termo "heterociclila" ou "heterociclo" refere-se a um grupo cíclico aromático ou não aromático, totalmente 25 saturado ou não saturado, opcionalmente substituído, por exemplo, que é um sistema de anel monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico de 7 a 12 membros ou tricíclico de 10 a 15 membros, que tem pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroátomo pode ter 1, 2 ou 3 heteroáto30 mos selecionados de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e átomos de enxofre, onde os heteroátomos de nitrogênio e enxofre também podem opcionalmente ser oxidados. O grupo heterocíclico pode ser ligado a um heteroátomo ou um átomo de carbono.

Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplares incluem pirrolidinila, pirrolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, triazolila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazoli5 Ia1 tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tetraidrofurila, tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2 oxopiperidinila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, azepinila, piperazinila, piperidinila,

4-piperidonila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tetraidropiranila, morfolinila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, sulfona de tiamorfolinila, 1,3-dioxolano e tetraidro-1,1 -dioxotienila, 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ila e outros mais.

Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplares incluem indolila, diidroindolila, benzotiazolila, benzoxazinila, benzoxazolila, benzotienila, benzotiazinila, quinuclidinila, quinolinila, tetraidroquinolinila, decaidroquinolinila, 15 isoquinolinila, tetraidroisoquinolinila, decaidroisoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, cumarinila, benzopiranila, cinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridinila (tal como furo[2,3-c]piridinila, furo[3,2-b]-piridinila ou furo[2,3-b]piridinifa), diidroisoindolila, 1,3-dioxo-1,3-diidroisoindol-2-ila, diidroquinazolinila (tal como 3,4-diidro-4- 20 oxo-quinazolinila), ftalazinila e outros mais.

Grupos heterocíclicos tricíclicos exemplares incluem carbazolila, dibenzoazepinila, ditienoazepinila, benzindolila, fenantrolinila, acridinila, fenantridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, xantenila, carbolinila e outros mais.

Quando heterociclila é aromática, esta porção é referida como "heteroarila".

Tal como empregado aqui, o termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel de 5 a 14 membros monocíclico ou bicíclico ou policíclico fundido, tendo 1 a 8 heteroátomos selecionados de N, O ou S. De preferência, a heteroarila é um sistema de anel de 5 a 10 membros. Grupos heteroa30 rila típicos incluem 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-pirrolila, 2-, 4-, ou 5- imidazolila, 3-, 4-, ou 5-pirazolila, 2-, 4-, ou 5-tiazolila, 3-, 4-, ou 5-isotiazolila,

2-, 4-, ou 5-oxazolila, 3-, 4-, ou 5-isoxazolila, 3- ou 5-1,2,4-triazolila, 4- ou 5- 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 2-, 3-, ou 4-piridila, 3- ou 4-piridazinila, 3-, 4-, ou 5-pirazinila, 2-pirazinila, 2-, 4-, ou 5-pirimidinila.

O termo "heteroarila" também refere-se a um grupo no qual um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis de arila, cicloalifáticos, ou de heterociclila, onde o radical ou ponto de ligação está no anel heteroaromático. Exemplos não limitadores incluem, mas não estão limitados a, 1-,

2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8-indolizinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-isoindolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- purinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-quinolizinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-

quinoliila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinoliila, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- ftalazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-naftiridinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinazolinila,

3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 6-, ou 7-pteridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,

7-, ou 8-4aH-carbazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-carbazolila, 1-, 3-, 4-, 5- , 6-, 7-, 8-, ou 9-carbolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenantridinila, 1-,

2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-acridinila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9- perimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, ou 10-fenantrolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-,

8-, ou 9-fenazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenotiazinila, 1-, 2-, 3-, 4- , 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenoxazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-,

9-, ou 10-benzisoquinolinila, 2-, 3-, 4-, ou tieno[2,3-b]furanila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- , 8-, 9-, 10-, ou 11-7H-pirazino[2,3-c]carbazolila, 2-, 3-, 5-, 6-, ou 7-2H

furo[3,2-b]-piranila, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, ou 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinila, 1-, 3-, ou 5-1H-pirazolo[4,3-d]-oxazolila, 2-, 4-, ou 5-4H-imidazo[4,5-d]tiazolila, 3-, 5-, ou 8-pirazino[2,3-d]piridazinila, 2-, 3-, 5-, ou 6-imidazo[2,1-b]tiazolila, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ou 9-furo[3,4-c]cinolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10-, ou 11- 25 4H-pirido[2,3-c]carbazolila, 2-, 3-, 6-, ou 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinila, 7- benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7- benzimidazolila, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazolila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-benzoxapinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-benzoxazinila, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ou 11-1H-pirrolo[1,2-b][2]benzazapinila. Grupos heteroarila fundi30 dos típicos incluem, mas não estão limitados a, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- quinolinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7- benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzimidazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7- benzotiazolila.

Um grupo heteroarila pode ser mono-, bi-, tri-, ou policíclico, de preferência mono-, bi-, ou tricíclico, mais preferivelmente mono- ou bicíclico.

5 O termo "heterociclila" também refere-se a grupos heterocíclicos

tais como definidos aqui substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dos grupos que consistem no seguinte: alquila; haloalquila, hidróxi (ou hidróxi protegido); halo; oxo, isto é, =0; amino, (alquil, cicloalquil, aril e/ou alquila de aril) amino mono- ou di-substituído tal como alquilamino ou dial10 quilamino; alcóxi; cicloalquila; alquenila; carbóxi; heterocicloóxi, em que heterocicloóxi denota um grupo heterocíclico ligado por meio de uma ponte de oxigênio; alquil-O-C(O)--; mercapto; HSO3; nitro; ciano; sulfamoíla ou sulfonamido; arila; alquil-C(0)-0--; aril-C(0)-0--; aril-S—; cicloalcóxi; alquenilóxi; alcoxicarbonila; arilóxi; carbamoíla; alquil-S--; alquil-SO--, alquil-S02--; formi

15____Ia, isto é, HC(O)--; aril-alquil--; acila tal como alcanoíla; heterociclila e arila

substituídas com alquila, cicloalquila, alcóxi, hidróxi, amino, alquil-C(0)-NH--, alquilamino, dialquilamino ou halogênio.

Tal como empregado aqui, 0 termo "cicloalquila" refere-se a grupos hidrocarboneto monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos saturados ou não saturados opcionalmente substituídos de 3 a 12 átomos de carbono, cada um dos quais pode ser substituído por um ou mais substituintes, tais como alquila, halo, oxo, hidróxi, alcóxi, alcanoíla, acilamino, carbamoíla, alquil-NH-, (alquil)2N-, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carbóxi, alquil-O-C(O)--, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, heterociclila e outros mais. Grupos hidrocarboneto monocíclicos exemplares incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila e cicloexenila e outros mais. Grupos hidrocarboneto bicíclicos exemplares incluem bornila, indila, hexaidroindila, tetraidronaftila, decaidronaftila, biciclo[2.1.1]hexila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.1]heptenila, 6,6-dímetilbiciclo[3.1.1]heptila, 2,6,6- trimetilbiciclo[3.1.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila e outros mais. Grupos hidrocarboneto tricíclicos exemplares incluem adamantila e outros mais.

Tal como empregado aqui, o termo "sulfamoíla" refere-se a H2NS(O)2-, alquil-NHS(0)2-, (alquil)2NS(0)2-, aril-NHS(0)2-, alquil(aril)NS(O)2-, (aril)2NS(0)2-, heteroaril-NHS(0)2-, aril-alquil-NHS(0)2-, heteroarilalquil-NHS(0)2- e outros mais.

Tal como empregado aqui, o termo "arilóxi" refere-se tanto a um grupo -O-arila quanto a um -O-heteroarila, em que arila e heteroarila estão definidos neste.

Tal como empregado aqui, o termo "halogênio" ou "halo" referese a flúor, cloro, bromo, e iodo.

Tal como empregado aqui, o termo "haloalquila" refere-se a uma alquila tal como definida aqui, que é substituída por um ou mais grupos halo tais como definidos aqui. De preferência a haloalquila pode ser monoaloalquila, dialoalquila ou polialoalquila inclusive peraloalquila. Uma monoaloalquila pode ter um iodo, bromo, cloro ou flúor no grupo alquila. Grupos dialoalquila e polialoalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halo ou uma combinação de diferentes grupos halo na alquila. De preferência, a polialoalquila contém até 12, 10, ou 8, ou 6, ou 4, ou 3, ou 2 grupos halo. Exemplos não limitadores de haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoropropila, dicloroetila e dicloropropila. Uma peraloalquila refere-se a uma alquila que tem todos os átomos de hidrogênio substituídos com átomos de halo.

Tal como empregado aqui, o termo "monoalquilamino" refere-se a um grupo amino que é substituído por um grupo alquila.

Tal como empregado aqui, o termo "dialquilamino" refere-se a 25 um grupo amino que é di-substituído por alquila, segundo o que os dois grupos alquila podem ser iguais ou diferentes, tal como definido aqui. De preferência o dialquilamino pode ter o mesmo substituinte de alquila. Exemplos não limitadores de dialquilamino incluem dimetilamino, dietilamino e diisopropilamino.

Tal como empregado aqui, o termo "alquila de arila" é alternável

para "aril-alquil-", em que arila e alquila estão definidas neste.

Tal como empregado aqui, o termo "cicloalquil-alquil-" é alternável para "alquila de cicloalquila", em que cicloalquila e alquila estão definidas neste.

Tal como empregado aqui, o termo "isômeros" refere-se a compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular. Também tal como 5 empregada aqui, a expressão "um isômero óptico" refere-se a qualquer das várias configurações estereoisoméricas que podem existir para um determinado composto da presente invenção e inclui isômeros geométricos. Fica subentendido que um substituinte pode ser ligado a um centro quiral de um átomo de carbono. Por esse motivo, a invenção inclui enantiômeros, diaste10 reômeros ou racematos do composto. "Enantiômeros" são um par de estereoisômeros que são imagens refletidas não sobreponíveis um do outro. Uma mistura de 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica".

O termo é empregado para designar uma mistura racêmica onde adequado. "Diastereoisômeros" são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens refletidas um do outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema de R-S de CahnIngold-Prelog. Quando um composto é um enantiômero puro a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada ou por R ou S. Compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levogiratória) que eles giram a Iuz polarizada plana ao comprimento de onda da linha D de sódio. Alguns dos compostos descritos aqui contêm um ou mais centros assimétricos e podem por conseguinte dar origem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser defihidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (/?)- ou (S)-. A presente invenção é pretendida para incluir todos os tais possíveis isômeros, inclusive misturas racêmicas, formas opticamente puras e misturas intermediárias. Isômeros (R)- e (S)- opticamente ativos podem ser preparados empregando-se sintons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos empregando-se técnicas convencionais. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode ser configuração E ou Z. Se o composto contiver uma cicloalquila di-substituída, o substituinte de cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Também é pretendido que todas as formas tautoméricas estejam incluídas.

Tal como empregada aqui, a expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais que mantêm a eficácia biológica e propriedades dos compostos desta invenção e, que não são biologicamente ou de outra 5 forma indesejáveis. Exemplos não limitadores dos sais incluem sais de adição de bases ou ácidos inorgânicos e orgânicos, não tóxicos de compostos da presente invenção. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais de ácido e/ou base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a estes. Sais de adição 10 de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Ácidos inorgânicos a partir dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e outros mais. Ácidos orgânicos a partir dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, 15 ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, e outros mais. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis 20 podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. Bases inorgânicas a partir das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio, e outros mais; particularmente preferidos são os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Bases orgânicas a partir das quais sais 25 podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas inclusive aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resina de permuta de íons básica, e outros mais, especificamente tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, e etanolamina. Os sais farmaceuticamente aceitáveis 30 da presente invenção podem ser sintetizados de um composto origem, uma porção básica ou acídica, através de métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se formas de ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base adequada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato, ou similar, de Na, Ca, Mg, ou K), ou reagindo-se formas de base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido adequado. Tais reações são tipicamente e5 xecutadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrilo são preferidos, onde praticável. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20- ed., Mack Publishing Company, Easton, 10 Pa., (1985), que está aqui incorporado por referência.

Tal como empregada aqui, a expressão "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, preservativos (por exemplo, agen_- tes-antibacterjanos. agentes -antifúngicos), agentes isotônicos, agentes re

tardantes de absorção, sais, preservativos, fármacos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, tinturas, materiais similares e combinações destes, como é sabido para alguém de ordinária versatilidade na técnica (veja, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18- 20 Ed. Mack Printing Company, 1990, págs. 1289 - 1329, incorporado aqui por referência). Exceto na medida em que qualquer veículo convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, seu emprego nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é contemplado.

A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" de um com25 posto da presente invenção refere-se a uma quantidade do composto da presente invenção que produzirá a resposta biológica ou médica de um paciente, ou melhorará sintomas, diminuirá ou retardará a progressão da doença, ou impedirá uma doença, etc. Em uma modalidade preferida, a "quantidade eficaz" refere-se à quantidade que inibe ou reduz a expressão ou ati30 vidade de CETP.

Tal como empregado aqui, o termo "paciente" refere-se a um animal. De preferência, o animal é um mamífero. Um paciente também refere-se por exemplo a, primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, ovelha, cabras, cavalos, cachorros, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixe, pássaros e outros mais. Em uma modalidade preferida, o paciente é um ser humano.

5 Tal como empregado aqui, a expressão "um distúrbio" ou "uma

doença" refere-se a qualquer insanidade ou anormalidade de função; um estado físico ou mental mórbido. Veja o Dicionário Médico Ilustrado de Dorland, (W.B. Saunders Co. 27- ed. 1988).

Tal como empregado aqui, o termo "inibição" ou "inibindo" refe10 re-se à redução ou supressão de uma determinada condição, sintoma, ou distúrbio, ou doença, ou uma diminuição significante na atividade de linha de base de uma atividade ou processo biológico. De preferência, a condição ou sintoma ou distúrbio ou doença é mediada por atividade de CETP ou responsiva à inibição de CETP.

Tal como empregado aqui, o termo "tratando" ou" tratamento" de

qualquer doença ou distúrbio refere-se em uma modalidade, à melhora da doença ou distúrbio (isto é, interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos desta). Em outra modalidade "tratando" ou "tratamento" refere-se à melhora de pelo menos um parâmetro 20 físico, que pode não ser discernível pelo paciente. Contudo em outra modalidade, "tratando" ou "tratamento" refere-se à modulação da doença ou distúrbio, ou fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Todavia em outra modalidade, "tratando" ou "tratamento" refere25 se a impedir ou retardar o início ou desenvolvimento ou progressão da doença ou distúrbio.

Tal como empregado aqui, o termo "um", "uma", "o" e termos similares empregados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser interpretados como abrangendo tan30 to o singular quanto o plural a menos que de outra forma indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto. A citação de faixas de valores aqui é simplesmente pretendida para servir como um método taquigráfico de referir-se individualmente a cada valor separado que se inclui dentro da faixa. A menos que de outra forma indicado aqui, cada valor individual está incorporado na especificação como se estivesse individualmente relacionado nesta. Todos os métodos descritos aqui podem ser executados em qualquer 5 ordem adequada a menos que de outra forma indicado aqui ou caso contrário claramente contradito pelo contexto. O emprego de quaisquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo "tal como") fornecida aqui é pretendida simplesmente para melhor ilustrar a invenção e não propor uma limitação no escopo da invenção de outra forma reivindicada. Nenhuma Iin10 guagem na especificação deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado essencial à prática da invenção.

As seguintes modalidades preferidas das porções e símbolos na fórmula I podem ser empregadas independentemente uma da outra para substituir definições mais gerais e assim definir modalidades especialmente 15 preferidas da invenção, onde as definições restantes podem ser mantidas amplas como definido em modalidades da invenção definidas acima ou abaixo.

Em uma modalidade, a invenção está relacionada a um composto de fórmula I em que R1 é heterociclila, arila, alcoxicarbonila, alcanoíla, ou alquila, em

que cada heterociclila ou arila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de alquila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S—, alquil-SO—, alquil-S02--, amino, 25 H2N-SO2--, alcanoíla, ou heterociclila; e em que cada alcanoíla, alcoxicarbonila, ou alquila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S—, alquil-SO--, alquil-S02—, amino, H2N-SO2--, alcanoíla, ou heterocicli30 Ia;

R2 é alquila;

R3 é R8-0-C(0)--, (R8)(R9)N-C(0)--, R8-C(0)-, R8-S(0)2-, alquila, cicloalquila, ou aril-alquil-;

R4 ou R5 são independentemente um do outro hidrogênio, arilalquil-, cicloalquil-alquil- ou heteroaril-alquil-, em que cada arila, cicloalquila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um a três substituintes sele5 cionados de alquila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, alquil-S—, alquil-SO--, alquil-S02--, amino, (alquil, cicloalquil, aril e/ou aril-alquil-) amino mono- ou di-substituído, H2N-SO2--, ou alcanoíla;

R6 é arila ou heteroarila;

Definições Preferidas para R1

^ De preferência, R1 é heterociclila, arila, alcoxicarbonila, alcanoíla, ou alquila, em que cada heterociclila ou arila é opcionalmente substituída com |um a três substituintes selecionados de alquila, haloalquila, hidróxi, ha20 logênío, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S--, alquil-SO--, alquil-S02-, amino, H2N-SO2--, alcanoíla, ou heterociclila; e em que cada alcanopa, alcoxicarbonila, ou alquila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, cia

no, HISO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicar

í

bonila, carbamoíla, alquil-S--, alquil-SO--, alquil-S02--, amino, H2N-SO2--, alcanoíla, ou heterociclila. Mais preferivelmente, R1 é heterociclila, tal como heterioarila, alcanoíla ou alcoxicarbonila, em que cada heterociclila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de alquila, 30 hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S--, alquilSO--, alquil-S02—, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, ou heterociclila, mais preferivelmente alquila, hidróxi, halogênio, carbóxi, alcóxi, amino, alcanoíla ou heterociclila. Exemplo preferido para o substituinte de heterociclila da porção de heterociclila para R1 é um anel de 5 a 6 membros, de preferência totalmente saturado contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O, N ou S, mais preferivelmente N, o mais preferivelmente é morfolinila.

Um significado preferido da variável R1 é heteroarila como de preferência representada pelas fórmulas

ou piridila, especialmente

que são cada qual não substituídas ou substituídas por CrC4-alquila, especialmente metila ou halo, especialmente Br, ou são Ci-C4-alcoxi-carbonila, CrC4-alquil-carbonila, ou são hereociclila tal como piperidila, piperazinila ou morfolinila, especialmente morfolinila.

Definições Preferidas para R2

De preferência, R2 é CrC6 alquila de cadeia linear ou ramificada tal como definida aqui. Exemplos incluem metila, etila, isopropila, n-propila, isobutila, A?-butila ou sec-butila, mais preferivelmente etila ou isobutila, de preferência etila.

Definições Preferidas para R3

De preferência R3 é alquil-O-C(O)--, CiCloaIquiI-O-C(O)--, arilalquil-O-C(O)--, (alquil)2N-C(0)-, alcanoíla, aril-alquil-C(O)-, alquil-S(0)2--, aril-S(0)2--, alquila, ou aril-alquil-.

Exemplos preferidos de alquil-O-C(O)-- incluem porções onde alquila é selecionada de CrC6 alquila de cadeia linear ou ramificada, de preferência ramificada assim como definida aqui, tal como metila, etila, isopropiIa, isobutila ou terc-butila, mais preferivelmente isopropila.

Exemplos preferidos de cicloalquil-O-C(O)- incluem porções onde cicloalquila é selecionada de C3 a C12 cicloalquila conforme definido aqui, tal como cicloexila ou adamantila.

Exemplos preferidos de aril-alquil-O-C(O)-- incluem porções onde arila é selecionada de Ce a C20 arila conforme definido aqui, tal como fenila ou naftila, mais preferivelmente fenila. Exemplos preferidos de aril-alquilincluem benzila, fenetila, mais preferivelmente benzila.

Exemplos preferidos de (alquil)2N-C(0)-- incluem porções onde alquila é selecionada de CrC6 alquila de cadeia linear ou ramificada, de preferência cadeia linear assim como definida aqui, tal como metila, etila, isopropila, isobutila ou te/r-butila, mais preferivelmente metila ou etila.

Exemplos preferidos de alcanoíla incluem porções onde alquila é selecionada de CrC6 alquila de cadeia linear ou ramificada, de preferência ramificada assim como definida aqui, tal como metila, etila, isopropila, isobutila ou terc-butila, mais preferivelmente terc-butila.

Exemplos preferidos de aril-alquil-C(O)- incluem porções onde

arila é selecionada de C6 a C2o arila conforme definido aqui, tal como fenila ou naftila, mais preferivelmente fenila. Exemplos preferidos de aril-alquilincluem benzila, fenetila, mais preferivelmente benzila.

Exemplos preferidos de alquil-S(0)2-- incluem porções onde alqui.la é selecionada de CrC6 alquila de cadeia linear ou ramificada, de preferência ramificada assim como definida aqui, tal como metila, etila, isopropila, isobutila ou terc-butila, mais preferivelmente metila.

Exemplos preferidos de aril-S(0)2-- incluem porções onde arila é selecionada de Οβ a C2o arila conforme definido aqui, tal como fenila ou naftila, mais preferivelmente fenila.

Exemplos preferidos de alquila incluem porções onde alquila é selecionada de C1-Ce alquila de cadeia linear ou ramificada, de preferência ramificada assim como definida aqui, tal como metila, etila, isopropila, isobutila ou terc-butila.

Exemplos preferidos de aril-alquil- incluem porções onde arila é

selecionada de C6 a C20 arila conforme definido aqui, tal como fenila ou naftila, mais preferivelmente fenila. Exemplos preferidos de aril-alquil- incluem benzila, fenetila, mais preferivelmente benzila.

Mais preferivelmente, R3 é alquil-O-C(O)-- tal como definido a

qui.

Definições Preferidas para R4 e R5 De preferência R4 ou R5 são independentemente um do outro

hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, aril-alquil-, cicloalquil-alquilou heteroaril-alquil-, mais preferivelmente hidrogênio, aril-alquil-, cicloalquilalquil- ou heteroaril-alquil-, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, nitro, carbó10 xi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, (alquil, cicloalquil, aril e/ou aril-alquil-) amino mono- ou di-substituído, H2N-SO2- -, ou alcanoíla, e em que cada arila, cicloalquila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de alquila, halo15 alquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, (alquil, cicloalquil, aril e/ou aril-alquil-) amino mono- ou di-substituído, H2N-SO2--, ou alcanoíla.

Mais preferivelmente R4 ou R5 são independentemente um do 20 outro hidrogênio, benzila, ou cicloalquil-CH2-, em que cada benzila ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de alquila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, alcóxi, haloalcóxi, amino, (alquil, cicloalquil, aril e/ou aril-alquil-) amino mono- ou di-substituído, H2N-SO2-, ou alcanoíla.

Em uma modalidade, um dentre R4 e R5, de preferência R5, é

hidrogênio e o outro, de preferência R4, é um grupo tal como definido aqui diferente de hidrogênio.

Em outra modalidade, ambos os R4 e R5 são hidrogênio.

Mais preferivelmente, R4 é benzila. Também é preferido que neste caso R5 seja hidrogênio.

Definições Preferidas para R6 e R7

De preferência, R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, halogênio, ou alcóxi.

Mais preferivelmente, R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila ou haloalquila, tal como trifluorometila.

Em uma modalidade, um dentre R6 e R7 é hidrogênio e o outro 5 é um grupo tal como definido aqui diferente de hidrogênio.

Em outra modalidade preferida, ambos os R6 e R7 são o mesmo e são tais como definidos aqui, mais preferivelmente trifluorometila.

As posições de R6 e R7 no anel de fenila são de preferência como segue:

R7

sente invenção pode estar presente na configuração (R), (S) ou (R,S), de preferência na configuração (R) ou (S). Substituintes em átomos com ligações não saturadas podem, se possível, estar presentes na forma Cis-(Z) ou 15 trans-(E). Por esse motivo, os compostos da presente invenção podem estar na forma de um dos possíveis isômeros ou misturas destes, por exemplo, como isômeros geométricos substancialmente puros (c/s ou trans), diastereômeros, isômeros ópticos (antípodas), racematos ou misturas destes.

10

R4

Qualquer átomo de carbono assimétrico nos compostos da pre

Isômeros preferidos do composto da presente invenção podem

ser representados pela seguinte fórmula: R7

í

R4

em particular: R5'

R4

Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser separadas com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros geométricos ou ópticos puros, diastereômeros, racematos, por exemplo, através de cromatografia e/ou cristalização fracionária.

Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou intermediários podem ser resolvidos nos antípodas ópticos através de métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos sais diastereoméricos destes, obtidos com um ácido ou base opticamente ativa, e liberando-se o composto 10 acídico ou básico opticamente ativo. Em particular, a porção de piperidina pode, por conseguinte ser empregada para resolver os compostos da presente invenção nos seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fracionária de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido tartárico de dibenzoíla, ácido tartárico de diacetila, 15 ácido tartárico de di-0,0’-p-toluoíla, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Produtos racêmicos também podem ser resolvidos através de cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) empregando-se um absorvente quiral.

Finalmente, compostos da presente invenção ou são obtidos na forma livre, como um sal destes, ou como derivados de pró-fármacos destes.

Quando um grupo básico estiver presente nos compostos da presente invenção, os compostos podem ser convertidos em sais de adição de ácido destes, em particular, sais de adição de ácido com a porção de i25 midazolila da estrutura, de preferência sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Estes são formados, com ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos. Ácidos inorgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, um ácido fosfórico ou hidroálico. Ácidos orgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, ácidos carboxílicos, tais como ácidos (CrC^alcanocarboxílicos que, por exemplo, são não substituídos ou substituídos por halogênio, por exemplo, ácido acético, tais como ácidos dicarboxílicos saturados ou não saturados, por exemplo, ácido oxáli5 co, sucínico, maléico ou fumárico, tais como ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo, ácido glicólico, lático, málico, tartárico ou cítrico, tais como aminoácidos, por exemplo, ácido aspártico ou glutâmico, ácidos sulfônicos orgânicos, tais como ácidos (CrC4)alquilsulfônicos, por exemplo, ácido metanossulfônico; ou ácidos arilsulfônicos que são não substituídos ou substituídos, 10 por exemplo, por halogênio. Preferidos são os sais formados com ácido hidroclórico, ácido metanossulfônico e ácido maléico.

Quando um grupo acídico estiver presente nos compostos da presente invenção, os compostos podem ser convertidos em sais com bases farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais incluem sais de metal de álcali, tais como sais de sódio, lítio e potássio; sais de metal alcalino terroso, tais como sais de cálcio e magnésio; sais de amônio com bases orgânicas, por exemplo, sais de trimetilamina, sais de dietilamina, sais de tris(hidroximetil)metilamina, sais de dicicloexilamina e sais de N-metil-D-glicamina; sais com aminoácidos tais como arginina, Iisina e outros mais. Sais podem ser formados empregando-se métodos convencionais, vantajosamente na presença de um solvente etéreo ou alcoólico, tal como um alcanol inferior. Das soluções do último, os sais podem ser precipitados com éteres, por exemplo, éter de dietila. Sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres através de tratamento com ácidos. Estes ou outros sais também podem ser empregados para purificação dos compostos obtidos.

Quando tanto um grupo básico quanto um grupo acídico estiverem presentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção também podem formar sais internos.

A presente invenção também fornece pró-fármacos dos compostos da presente invenção que se convertem in vivo para os compostos da presente invenção. Um pró-fármaco é um composto ativo ou inativo que é modificado quimicamente através de ação fisiológica in vivo, tal como hidrólise, metabolismo e outros mais, em um composto desta invenção em seguida à administração do pró-fármaco a um paciente. A adequabilidade e técnicas envolvidas na preparação e emprego de pró-fármacos são bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Pró-fármacos podem ser divi5 didos conceptualmente em duas categorias não exclusivas, pró-fármacos bioprecursores e pró-fármacos transportadores. Veja The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CaIif., 2001). Geralmente, pró-fármacos bioprecursores são compostos que são inativos ou têm baixa atividade comparados ao composto de fármaco ativo

correspondente, que contém um ou mais grupos protetores e são convertidos para uma forma ativa por metabolismo ou solvólise. Tanto a forma de fármaco ativa quanto quaisquer produtos metabólicos liberados devem ter toxicidade aceitavelmente baixa. Tipicamente, a formação de composto de fármaco ativo envolve um processo ou reação metabólica que é um dos ti

pos que seguem:

1. Reações oxidativas, tais como oxidação de funções de álcool, carbonila, e ácido, hidroxilação de carbonos alifáticos, hidroxilação de átomos de carbono alicíclicos, oxidação de átomos de carbono aromáticos, oxidação de ligações duplas de carbono-carbono, oxidação de grupos funcio

nais contendo nitrogênio, oxidação de silício, fósforo, arsênico, e enxofre, Ndesalquilação oxidativa, O- e S-desalquilação oxidativa, desaminação oxidativa, assim como outras reações oxidativas.

2. Reações redutivas, tais como redução de grupos carbonila, redução de grupos alcoólicos e ligações duplas de carbono-carbono, redu

ção de grupos de funções contendo nitrogênio, e outras reações de redução.

3. Reações sem mudança no estado de oxidação, tais como hidrólise de ésteres e éteres, clivagem hidrolítica de ligações únicas de carbono-nitrogênio, clivagem hidrolítica de heterociclos não aromáticos, hidra

tação e desidratação em ligações múltiplas, novas ligações atômicas resultantes de reações de desidratação, desalogenação hidrolítica, remoção de molécula de haleto de hidrogênio, e outras reações semelhantes. Pró-fármacos transportadores são compostos de fármacos que contêm uma porção de transporte, por exemplo, que melhora a captação e/ou liberação localizada para um(ns) sítio(s) de ação. Desejavelmente para um tal pró-fármaco transportador, a ligação entre a porção de fármaco e a 5 porção de transporte é uma ligação covalente, o pró-fármaco é inativo ou menos ativo que o composto de fármaco, e qualquer porção de transporte liberada é aceitavelmente não tóxica. Para pró-fármacos onde a porção de transporte é pretendida para realçar a captação, tipicamente a liberação da porção de transporte deve ser rápida. Em outros casos, é desejável utilizar 10 uma porção que forneça liberação lenta, por exemplo, certos polímeros ou outras porções, tais como ciclodextrinas. Veja, Cheng e outros, US20040077595, Pedido Ng de Série 10/656.838, incorporados aqui por referência. Tais pró-fármacos transportadores são freqüentemente vantajosos para fármacos administrados oralmente. Pró-fármacos transportadores po15 dem, por exemplo, ser empregados para melhorar uma ou mais das propriedades seguintes: Iipofilicidade aumentada, duração aumentada de efeitos farmacológicos, especificidade de sítio aumentada, toxicidade e reações adversas diminuídas, e/ou melhora na formulação do fármaco (por exemplo, estabilidade, solubilidade na água, supressão de uma propriedade organo20 léptica ou físico-química indesejável). Por exemplo, a Iipofilicidade pode ser aumentada por esterificação de grupos hidróxi com ácidos carboxílicos Iipofílicos, ou de grupos ácido carboxílico com álcoois, por exemplo, álcoois alifáticos. Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001.

Pró-fármacos exemplares são, por exemplo, ésteres de ácidos

carboxílicos livres e derivados de S-acila e O-acila de tióis, álcoois ou fenóis, em que acila tem um significado tal como definido aqui. Preferidos são derivados de éster farmaceuticamente aceitáveis convertíveis por solvólise sob condições fisiológicas para o ácido carboxílico origem, por exemplo, ésteres 30 de alquila inferior, ésteres de cicloalquila, ésteres de alquenila inferior, ésteres de benzila, ésteres de alquila inferior mono- ou di-substituídos, tais como os ésteres de Qj-(amino, mono- ou.di-alquilamino inferior, carbóxi, alcoxicarbonil inferior)-alquila inferior, os ésteres de a-(alcanoilóxi inferior, alcoxicarbonil inferior ou di-alquilaminocarbonil inferior)-alquila inferior, tais como o éster de pivaloiloximetila e outros mais convencionalmente empregados na técnica. Além disso, aminas foram mascaradas como derivados substituídos 5 por arilcarboniloximetila que são clivados por esterases in vivo liberando o fármaco livre e formaldeído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Além disso, fármacos que contêm um grupo NH acídico, tais como imidazol, imida, indol e outros mais, foram mascarados com grupos N-aciloximetila (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Grupos hidróxi foram 10 mascarados como ésteres e éteres. EP 039.051 (Sloan e Little) descreve pró-fármacos de ácido hidroxâmico de base de Mannich, sua preparação e uso.

Em vista da íntima relação entre os compostos, os compostos na forma de seus sais e os pró-fármacos, qualquer referência aos compostos da presente invenção deve ser entendida como referência também aos pró-fármacos correspondentes dos compostos da presente invenção, quando adequado e conveniente.

Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo seus sais, também podem ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem outros solventes empregados para sua cristalização.

Os compostos da presente invenção têm valiosas propriedades farmacológicas. Os compostos da presente invenção são úteis como inibidores para a proteína de transferência de éster de colesterila (CETP). CETP é um glicopeptídeo de 74KD, é secretado pelo fígado e é um agente funda25 mental na facilitação da transferência de lipídeos entre as várias Iipoproteínas no plasma. A função primária de CETP é redistribuir ésteres de colesterila (CE) e triglicerídeos entre lipoproteínas. Veja Assmann, G e outros, "HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis", Circulation, 109: 1118- 1114 (2004). Porque a maioria dos triglicerídeos no plasma origina-se em 30 VLDLs e a maioria dos CEs é formada em partículas de HDL na reação catalisada por lecitina:colesterol aciltransferase, a atividade de CETP resulta ém uma transferência de massa líquida de triglicerídeos de VLDLs para LDLs e HDLs e uma transferência de massa líquida de CEs de HDLs para VLDLs e LDLs. Por conseguinte, CETP potencialmente diminui os níveis de HDL-C, aumenta os níveis de LDL-colesterila (LDL-C) e reduz o tamanho de partículas de HDL e LDL, e a inibição de CETP pode ser uma estratégia te5 rapêutica para aumentar HDL-colesterila (HDL-C), ter um impacto favorável no perfil de lipoproteína, e reduzir o risco de doenças cardiovasculares. Por conseguinte, os compostos da presente invenção como inibidores de CETP são úteis para o retardamento da progressão e/ou tratamento de um distúrbio ou doença que é mediada por CETP ou responsiva à inibição de CETP. 10 Distúrbios, condições e doenças que podem ser tratados com os compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbio cardiovascular, doença 15 cardíaca coronária, doença da artéria coronária, doença vascular coronária, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombose, infarto cardíaco tal como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão, reestenose após angioplastia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes melito do tipo II, compli20 cações vasculares diabéticas, obesidade, infecção ou embrionização de ovo de Schistosoma, ou endotoxemia etc..

Adicionalmente, a presente invenção fornece:

- um composto da presente invenção tal como descrito aqui acima para uso como um medicamento;

- o emprego de um composto da presente invenção tal como des

crito aqui acima para a preparação de uma composição farmacêutica para o retardamento da progressão e/ou tratamento de um distúrbio ou doença mediada por CETP, ou responsiva à inibição de CETP;

- o emprego de um composto da presente invenção tal como descrito aqui acima para a preparação de uma composição farmacêutica para o

retardamento da progressão e/ou tratamento de um distúrbio ou doença selecionada de hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbio cardiovascular, doença cardíaca coronária, doença da artéria coronária, doença vascular coronária, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombose, 5 infarto cardíaco tal como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão, reestenose após angioplastia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes melito do tipo II, complicações vasculares diabéticas, obesidade ou endotoxemia etc.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados pelos pro

cedimentos descritos nas seções seguintes.

de acordo com os procedimentos e esquemas gerais seguintes. Em todos estes Esquemas as variantes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm o significado conforme estabelecido aqui a menos que definido de outra forma.

1. Procedimento geral A: empregando piperidona A1

a-1: CICO2; em seguida R2Mx, ou a-2: CICO2PH; em seguida R2Mx; em seguida K0R8, ou a-3: Para R8 = t-Bu, a-2 ou Boc 20; em seguida R2Mx

em que R8 é tal como definido aqui por exemplo t-Bu, /'-Pr, Bn, 2,2,2- tricloroetila, alila, Mx é por exemplo MgBr, Mgl, MgCI, Li, também combina

Geralmente, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados

o

R3

{Al}

1.1. Rotina Al guando R4 e R5 são hidrogênio:

O

a

O

CO2-Rr

COr-R8 10

15

ção com ZnCI2.

Na etapa b) condições padrões para 1,4-reduções podem ser empregadas, tais como Mg, álcool; CeCI3, NaBH4 ou hidrogenação catalítica.

1.2. Rotina All guando R4 e R5 são hidrogênio:

O

a

a-1: CICO2; R8; em seguida agente de hidreto, ou

a-2: CICO2PH; em seguida agente de hidreto; em seguida KOR8, ou

a-3: Para R8 = t-Bu, a-2 ou Boc 20; em seguida agente de hidreto

em que R8 é tal como definido aqui por exemplo f-Bu, /-Pr, Bn,

2,2,2-tricloroetila, alila. Agentes de hidreto adequados que podem ser empregados são tais como NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4, ou LiBH4, K(OzPr)3BH, NaB[CH(CH3)C2H5]3H, ou NaAIH(OCH2CH2OCH3)2.

Na etapa b) condições padrões para 1,4-adições são empregadas tais como R2MgX (X = halo), Cul ou R22Zn, espécie de Cu cat..

1.3. Rotina AIH guando R5 é hidrogênio:

O

OMe ■ ' .

a-1: CIC02R8; em seguida R2Mx, ou a-2: CICO2PH; em seguida R2Mx; em seguida K0R8, ou a-3: Para R8 = t-Bu, a-2 ou Boc 20; em seguida R2Mx em que R8 é tal como definido aqui por exemplo f-Bu, /-Pr, Bn, 2,2,2- tricloroetila, alila, Mx é por exemplo MgBr, Mgl, MgCI, Li, também combinação com ZnCI2. 10

15

20

Na etapa b) condições padrões para 1,4-adições são empred§adaKteâHTT33DR4l\R^MQX=(^ald)^©!lil ©ul R^BrtglBpésfsédeQe Êàl.cat..

1.4. Rotina AIV guando R5 é hidrogênio:

OMe

a-1: CIC02R8; em seguida R4Mx, ou

a-2: CICO2PH; em seguida R4Mx; em seguida KOR8, ou

a-3: Para R8 = t-Bu, a-2 ou Boc 20; em seguida R2Mx

em que R8 é tal como definido aqui por exemplo f-Bu, /-Pr, Bn,

2,2,2-tricloroetila, alila, Mx é por exemplo MgBr, Mgl, MgCI, Li, também combinação com ZnCI2.

1.5. Rotina AV guando R4 é hidrogênio:

OUe

COrRd

rs^

T

R3

R5-v

N R2 R3

a-1: CIC0jR8; em seguida agente de hidreto, ou R3 = CO2R8 ou por exemplo CH2Ph 3 = CO2Re ou por exemplo CH2Ph

a*2: CICO2PH; em seguida agente Λ hidreto; em seguida K0R8, ou d

a-3: Para R8 »t-Bu, a-2 ou Boc 20; em seguida agente de hidreto

em que R8 é tal como definido aqui. Agentes de hidreto adequados que podem ser empregados são tais como NaBH(OAc)3, NaBH3 CN, NaBH4, ou LiBH4, K(OPr)3BH, NaB[CH(CH3)C2H5]3H, ou NaAIH(OCH2CH2OCH3)2.

Na etapa b) condições padrões para alquilações são empregadas, tais como base forte e um haleto LDA, R5X ou LHMDS ou KHMDS, R5X (X = halogênio ou OMs, OTs, OTf).

Na etapa c) condições padrões para 1,4-adições são empregadas tais como R2MgX (X = halo), Cul ou R22Zn, espécie de Cu cat.. A conversão de R3 pode ser efetuada através de manipulação de grupo funcional padrão como bem conhecida na técnica ou como especificamente descrita aqui.

1.6. Rotina AVI quando R4 é hidrogênio:

a-1: CICO2R8; em seguida R2Mx, ou

a-2: CICO2PH; em seguida R2Mx; em seguida KOR8, ou a-3: Para R8 = t-Bu, a-2 ou Boc 20; em seguida R2Mx

em que R8 e R3 são tais como definidos neste; Mx é por exemplo MgBr1 Mgl1 MgCI, Li, também combinação com ZnCfe.

Na etapa b) a conversão de R3 pode ser efetuada através de manipulação de grupo funcional padrão como bem conhecida na técnica ou como especificamente descrita aqui.

Na etapa c) condições padrões para alquilações de enamina são empregadas, tais como R5X (X = halogênio ou OMs, OTs, OTf); aquecimento; ou I2 e o emprego de uma base para formar um iodeto de vinila seguido por condições de acoplamento cruzado tais como as de Suzuki, Stille, Negishi ou Kumada como descrito por exemplo em livros didáticos padrões.

Na etapa d) condições padrões para 1,4-reduções podem ser empregadas, tais como Mg, álcool; CeCI3, NaBH4, ou hidrogenação catalítica.

1.7. Rotina AVII:

R3 = CO2R8 ou por exemplo CH2Ph R3 = C02R8 ou por exemplo CH2Ph

d

a-1: CICO2R8; em seguida R4Mx, ou

a-2: CICO2PH; em seguida R4Mx; em seguida K0R8, ou a-3: Para R8 = t-Bu, a-2 ou Boc 20; em seguida R4Mx

em que R8 e R3 são tais como definidos neste; Mx é por exemplo MgBr1 Mgl, MgCI1 Li, também combinação com ZnCI2.

Na etapa b) condições padrões para alquilações são empregadas, tais como base forte e um haleto; por exemplo LDA, R4X ou LHMDS ou KHMDS, R4X (X = halogênio ou OMs1 OTs, OTf).

Na etapa c) condições padrões para 1,4-adições são empregadas tais como R5MgX (X = halo), Cul ou R52Zn, espécie de Cu cat..

Na etapa d) a conversão de R3 pode ser efetuada através de manipulação de grupo funcional padrão como bem conhecida na técnica ou como especificamente descrita aqui.

Empregando-se qualquer uma das rotinas Al a AVII acima, a piperidona A1 pode ser convertida no composto de fórmula (I) empregandose uma das rotinas AVIII, AIX ou AX mostradas abaixo.

1.8. Rotina AVIII:

R3

Na etapa a) métodos padrões para aminação redutiva são empregados, tais como ArCH2NH2, reagente de hidreto [ex. NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4, LiBH4, BH3, borano de picolina, complexo de borano20 piridina]; ou Ti(OiPr)4; em seguida reagente de hidreto tal como NaBH(OAc)3, NaBH3CN1 NaBH4l LiBH4, borano, borano de picolina, complexo de borano-piridina, LiAIH4l 9-BBN, Alpine borane®, LiB(S-Bu)3H1 LiB(Sia)3H; ou formação de imina catalisada ou não catalisada por ácido seguida por redução por agentes de hidreto (veja acima).

Na etapa b), o grupo R1 é introduzido através de manipulação

de grupo funcional habitual na amina, tal como alquilação, formação de carbamato, formação de uréia, substituição de SRN1, aminação de arila e aminação redutiva.

O grupo R3 pode ser modificado em uma fase adequada para ter a definição desejada conforme estabelecido nas reivindicações por química de grupo de proteção de nitrogênio padrão como conhecida na técnica ou tal como descrito aqui.

1.9. Rotina AIX:

™ Na etapa a)

métodos padrões para a introdução da amina primária são empregados, tais como o emprego de:

• um equivalente de NH3 [por exemplo NH3ZEtOH, NH4CI, NH4OH], um reagente de hidreto [por exemplo NaBH(OAc)3, NaBH3CN ou uma combina

ção de Ti(OiPr)4 com agentes de hidreto tais como NaBH4]

• i) ou tratamento simultâneo com ou tratamento de forma gradativa por formação de imina com BnNH2, um reagente de hidreto (veja acima), ii) hidrogenação cat.

• um tratamento com BnNH2 sob condição de hidrogenação cat.

· i) ou tratamento simultâneo com ou tratamento de forma gradativa por formação de imina com PMBNH2, reagente de hidreto (veja acima), ii) CAN ou DDQ (desbenzilação oxidativa) ou TFA

• i) ou tratamento simultâneo com ou tratamento de forma gradativa por formação de imina com Ph2CHNH2 (benzidrilamina), reagente de hidreto

(veja acima), ii) desproteção com TFA/Et3SiH ou hidrogenação cat.

• i) RONH2 [formação de oxima], ii) Na ou BH3 ou hidrogenação cat. (por exemplo Ra-Ni1 Pd-C1 Pt-C) [redução de oxima] segundo o que R é por exemplo benzila, p-metoxibenzila, ou alila.

• i) um reagente de hidreto [redução para álcool], ii) condição de Mitsunobu empregando PPh3, DEAD, ânion de N3 ou mesilação com MsCI e base

e em seguida ânion de N3 ou bromação com condições tais como NBS/PPh3l PBr3ZPPh3l CBr4ZPPh3 em seguida ânion de N3 ou PBr3ZPPh3 e em seguida ânion de N3, iii) PR3 ou hidrogenação cat. [redução de azida] segundo o que R é por exemplo etila ou fenila. Nas etapas b) e c), o grupo R1 ou o anel de benzila, respectivamente, é introduzido através de manipulação de grupo funcional habitual na amina, tal como alquilação, formação de carbamato, formação de uréia, substituição de SRN1, aminação de arila e aminação redutiva para a etapa b) e de preferência alquilação e aminação redutiva para a etapa c).

O grupo R3 pode ser modificado em uma fase adequada paira ter a definição desejada conforme estabelecido nas reivindicações por química de grupo de proteção de nitrogênio padrão como conhecida na técnica ou tal como descrito aqui.

1.10. Rotina AX:

I

R3

em que LG é um grupo de saída tal como um mesilato, tosilato, triflato ou brometo.

Na etapa a) métodos padrões para reduzir o grupo carbonila são empregados, tais como o emprego de um agente de hidreto, por exemplo NaBH4 ou K-Selectride.

Na etapa b) métodos padrões para a conversão do álcool para um grupo de saída (LG; por exemplo um mesilato, tosilato, ou brometo) são empregados. Os métodos incluem o emprego de MsCI/base ou TsCI/base ou SOCI2 ou NBS/PPh3 ou CBr4ZPPh3 ou Tf2O empregando condições bem conhecidas na técnica.

Na etapa c) a unidade de amina é introduzida empregando-se química de substituição padrão, por exemplo empregando-se a amina secundária e uma base forte tal como NaH, KOfBu, LHMDS.

O grupo R3 pode ser modificado em uma fase adequada para

ter a definição desejada conforme estabelecido nas reivindicações por química de grupo de proteção de nitrogênio padrão como conhecida na técnica ou tal como descrito aqui.

2. Procedimento geral B: empregando química do tipo Ritter Detalhes para a preparação de piperidina substituída por benzila B1 podem ser encontrados em Bioorganic & Medicai Chemistry Letters, Vol. 6, Ne 24, págs. 3029-3034, 1996. Os métodos descritos neste podem ser aplicados obtendo-se analogamente piperidinas substituídas.

B1

Esta piperidina também pode ser além disso reagida para formar

um composto de fórmula (I) através de métodos de alquilação e manipulações de grupo de proteção de nitrogênio como descrito acima no procedimento A.

3. Procedimento geral C: empregando a química de Dieckmann

Compostos de fórmula (I) podem ser preparados seguindo-se a

rotina sintética descrita em Journal of Medicinal Chemistry, 2001, Vol. 44, Ne 6, págs. 972-987 ou diretamente ou analogamente.

4. Procedimento geral D: empregando a química de Mannich

Compostos de fórmula (I) podem ser preparados por meio de re15 ação de Mannich intramolecular ou diretamente ou analogamente e conversão da piperidona obtida através de métodos descritos, por exemplo, nas rotinas AVIII, AIX ou AX anteriormente citadas. Um exemplo ilustrativo desta química está descrito em Heterocycles, 2002, Vol. 57, N° 10, págs. 1807- 1830. Uma variante assimétrica é descrita em Organic Letters, 2001, Vol. 3, 20 N9 20, 3169-3171.

5. Procedimento geral E: empregando a química de Aza-Michael

Compostos de fórmula (I) podem ser preparados por meio de reação de Aza-Michael intramolecular ou diretamente ou analogamente e conversão da piperidona obtida através de métodos descritos, por exemplo, nas 25 rotinas AVIII, AIX ou AX anteriormente citadas. Um exemplo ilustrativo desta química está descrito em Journal of Organic Chemistry, 2005, Vol. 70, págs. 169-174.

6. Procedimento geral F: empregando a química de Aza-Michael dupla de cetonas de divinila

Compostos de fórmula (I) podem ser preparados por meio de reação de Aza-Michael dupla intramolecular ou diretamente ou analogamente e conversão da piperidona obtida através de métodos descritos, por exem5 pio, nas rotinas AVIII, AIX ou AX anteriormente citadas. Um exemplo ilustrativo desta química está descrito em Journal of Organic Chemistry, 1992, Vol. 57, págs. 5809-5810.

7. Procedimento geral G: empregando química de litiação direta

Compostos de fórmula (I) podem ser preparados por meio de Iiti10 ação direta de piperidina ou diretamente ou analogamente e conversão da piperidona obtida através de métodos descritos, por exemplo, nas rotinas AVIII, AIX ou AX anteriormente citadas. Um exemplo ilustrativo desta química está descrito em Journal of Organic Chemistry, 1990, Vol. 55, págs. 2578-2580. A piperidona protegida desse modo obtida pode ser facilmente 15 convertida para a piperidona correspondente através de métodos bem conhecidos na técnica.

8. Procedimento geral H: empregando química de Diels-Alder

Compostos de fórmula (I) podem ser preparados seguindo-se as rotinas sintéticas descritas em Advanced Synthesis & Catalysis1 2006, Vol. 20 348, 2443-2448 ou Journal of the American Chemical Society, 2007, ASAP (W.D. Wulff e outros "Regulation of Orthogonal Functions in a Dual Catalyst System...") ou diretamente ou analogamente e convertendo-se a piperidona obtida através de métodos descritos, por exemplo, nas rotinas AVIII, AIX ou AX anteriormente citadas.

9. Procedimento geral I: preparação de pirona substituída

Compostos de fórmula (I) podem ser preparados de pirona substituída analogamente e por conversão da piridona obtida através de métodos descritos, por exemplo, nas rotinas AVIII, AIX ou AX anteriormente citadas. Um exemplo ilustrativo de preparação de piperidinol de pirona é descrito em 30 Journal of Organic Chemistry, 1950, Vol. 15, N9 2, págs. 337-342. O piperidinol desse modo obtido pode ser facilmente convertido para a piperidona correspondente através de métodos bem conhecidos na técnica. Racematos e misturas de diastereômeros obtidas podem ser separadas nos isômeros puros ou racematos de uma maneira conhecida com base nas diferenças físico-químicas dos componentes, por exemplo através de cristalização fracionária ou através de cromatografia quiral ou 5 separação de HPLC utilizando fases estacionárias quirais. Os racematos obtidos podem além disso ser resolvidos nos antípodas ópticos através de métodos conhecidos, por exemplo por recristalização de um solvente opticamente ativo, cromatografia em absorventes quirais, com a ajuda de microorganismos adequados, por clivagem com enzimas imobilizadas específi10 cas, pela formação de compostos de inclusão, por exemplo empregando-se éteres coroas quirais, apenas um enantiômero sendo complexado, ou por conversão em sais diastereoméricos, por exemplo por reação de um racemato de substância final básico com um ácido opticamente ativo, tal como um ácido carboxílico, por exemplo ácido tartárico ou málico, ou ácido sulfô15 nico, por exemplo ácido canforsulfônico, e separação da mistura de diastereômeros obtida desta maneira, por exemplo com base de suas solubilidades diferentes, nos diastereômeros dos quais o enantiômero desejado pode ser liberado pela ação de agentes adequados. O enantiômero mais ativo é vantajosamente isolado.

Em compostos de partida e intermediários que são convertidos

para os compostos da invenção de uma maneira descrita aqui, grupos funcionais presentes, tais como grupos amino, tiol, carboxila e hidróxi, são opcionalmente protegidos por grupos de proteção convencionais que são comuns em química orgânica preparatória. Grupos amino, tiol, carboxila e hi25 dróxi protegidos são aqueles que podem ser convertidos sob condições brandas em grupos amino, tiol, carboxila e hidróxi livres sem que a estrutura molecular seja destruída ou outras reações colaterais indesejadas ocorram.

O propósito de introduzir grupos de proteção é proteger os grupos funcionais de reações indesejadas com componentes de reação sob as condições empregadas para executar uma transformação química desejada.

A necessidade e escolha de grupos de proteção para uma reação particular são conhecidas para aqueles versados na técnica e dependem da natureza do grupo funcional a ser protegido (grupo hidróxi, grupo amino, etc.), da estrutura e estabilidade da molécula da qual o substituinte é uma parte e das condições de reação.

Grupos de proteção bem conhecidos que satisfazem estas con5 dições e sua introdução e remoção são descritos, por exemplo, em McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres, NY (1973); e Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wileyand Sons, Inc., NY (1999).

As reações acima mencionadas são executadas de acordo com 10 métodos padrões, na presença ou ausência de diluentes, de preferência, tais como são inertes para os reagentes e são solventes destes, de catalisadores, agentes de condensação ou outros referidos, respectivamente e/ou atmosferas inertes, a baixas temperaturas, temperatura ambiente ou temperaturas elevadas, de preferência a ou próximas ao ponto de ebulição dos 15 solventes empregados, e a pressão atmosférica ou super-atmosférica. Os solventes, catalisadores e condições de reação preferidos são apresentados nos Exemplos ilustrativos anexos.

A invenção também inclui qualquer variante dos processos presentes, em que um produto intermediário obtenível em qualquer fase destes 20 é empregado como material de partida, e as etapas restantes são executadas, ou em que os materiais de partida são formados in situ sob condição de reação, ou em que os componentes de reação são empregados na forma de seus sais ou antípodas opticamente puros.

Compostos da invenção e intermediários também podem ser convertidos em um ao outro de acordo com métodos geralmente conhecido de per se.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser 30 formulada para rotinas particulares de administração tal como administração oral, administração parenteral, e administração retal, etc. Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser feitas em uma forma sólida incluindo cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou supositórios, ou em uma forma líquida incluindo soluções, suspensões ou emulsões. As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais tais como esterilização e/ou podem con5 ter diluente inertes convencionais, agentes lubrificantes, ou agentes de tamponamento, assim como adjuvantes, tais como preservativos, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes e tampões etc.

De preferência, as composições farmacêuticas são comprimidos e cápsulas de gelatina que compreendendo o ingrediente ativo junto com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol,

sorbitol, glicina de e/ou celulosa;

b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também

c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, e/ou carboximatilceluse

sódica; polivinilpirrolidona; se desejada

d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou

e) absorventes, corantes, aromatizantes e adoçantes.

Comprimidos ou podem ser revestidos por películas ou revesti

dos entérico de acordo com os métodos conhecidos na técnica.

Composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção na forma de comprimidos, lozangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, 25 emulsão, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. Composições pretendidas para uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e 30 agentes conservantes a fim de fornecer preparações farmaceuticamente distintas e agradáveis. Comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes são, por exemplo, diluente inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por 5 exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos são não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecer uma ação prolongada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de 10 retardamento de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. Formulações para uso oral podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias em que o 15 ingrediente ativo é misturado com água ou um veículo de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.

Composições injetáveis são de preferência soluções ou suspensões isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados de emulsões ou suspensões graxas. As referidas composições podem ser este20 rilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elas também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos de misturação, granulação ou 25 revestimento convencionais, respectivamente, e contêm cerca de 0,1 a 75%, de preferência cerca de 1 a 50%, do ingrediente ativo.

Composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com veículo. Veículos vantajosos incluem solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis 30 para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagem compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para liberar o composto da pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada durante um período prolongado de tempo, e prender o dispositivo à pele.

Composições adequadas para aplicação tópica, por exemplo, 5 para a pele e olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, ungüentos, cremes, géis ou formulações vaporizáveis, por exemplo, para liberação por aerossol ou similares. Tais sistemas de liberação tópicos serão em particular adequados para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de câncer de pele, por exemplo, para uso profilático em cremes, loções, sprays 10 solares e outros mais. Eles são desse modo particularmente adequados para uso em formulações tópicas, incluindo cosméticas, bem conhecidas na técnica. Tais podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes de realce de tonicidade, tampões e preservativos.

A presente invenção também fornece composições farmacêuticas anidrosas e formas de dosagem compreendendo os compostos da presente invenção como ingredientes ativos, uma vez que a água pode facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, a adição de água (por exemplo, 5%) é amplamente aceita nas técnicas farmacêuticas como um meio de simular armazenamento de longa duração a fim de determinar características tais com vida de prateleira ou a estabilidade de formulações ao longo do tempo. Veja, por exemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2- Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, págs. 379-80. Com efeito, água e calor aceleram a decomposição de alguns compostos. Por conseguinte, o efeito da água sobre uma formulação pode ser de grande significação uma vez que a umectação e/ou umidade são geralmente encontradas durante a fabricação, manipulação, embalagem, armazenamento, remessa, e uso das formulações.

Composições farmacêuticas anidrosas e formas de dosagem da invenção podem ser preparadas empregando-se ingredientes anidrosos ou contendo baixa umidade e condições de baixa umectação ou baixa umidade. Composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem Iactose e pelo menos um ingrediente ativo que compreende uma amina primária ou secundária são de preferência anidrosas se é esperado contato substancial com umectação e/ou umidade durante a fabricação, embalagem, e/ou armazenamento.

Uma composição farmacêutica anidrosa deve ser preparada e 5 armazenada de modo que sua natureza anidrosa seja mantida. Por conseguinte, composições anidrosas são de preferência embaladas empregandose materiais conhecidos para prevenir exposição à água de modo que eles podem ser incluídos em kits formais adequados. Exemplos de embalagem adequada incluem, mas não estão limitados a, folhas metálicas hermetica10 mente lacradas, plásticos, recipientes de dose unitária (por exemplo, frascos), pacotes de bolhas, e pacotes de tiras.

A invenção também fornece composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa pela qual o composto da presente invenção como um ingrediente ativo 15 decompõe-se. Tais agentes, que são referidos aqui como ''Bstabilizantes'', incluem, mas não estão limitados a, anti-oxidantes tais como ácido ascórbico, tampões de pH, ou tampões de sal, etc.

A invenção igualmente refere-se a uma combinação de um composto de fórmula (I), (I A) ou (I B), respectivamente, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste com um outro princípio ativo.

A combinação pode ser feita por exemplo com os princípios ativos seguintes, selecionados do grupo que consiste em um:

(i) inibidor de HMG-Co-A redutase ou um sal farmaceuticamente

aceitável deste,

(ii) antagonista de receptor de angiotensina Il ou um sal farmaceuti

camente aceitável deste,

(iii) inibidor de enzima conversora de angiotensina (ACE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,

(iv) bloqueador de canal de cálcio ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,

(v) inibidor de aldosterona sintase ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (vi) antagonista de aldosterona ou um sal farmaceuticamente acei

tável deste,

(vii) inibidor dual de enzima conversora de angiotensina/ endopepti

dase neutra (ACE/NEP) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,

(viii) antagonista de endotelina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,

(ix) inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,

(x) diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;

(xi) um mímico de ApoA-I; e

(xii) um inibidor de DGAT.

Um antagonista de receptor de angiotensina Il ou um sal farma

ceuticamente aceitável deste é subentendido ser um ingrediente ativo que se liga ao subtipo de receptor AT1 do receptor de angiotensina Il mas não resulta em ativação do receptor. Como conseqüência da inibição do receptor AT1, estes antagonistas podem, por exemplo, ser empregados como antihipertensivos ou para tratamento de insuficiência cardíaca congestiva.

tos que têm características estruturais diferentes, essencialmente preferidos são aqueles não peptídicos. Por exemplo, menção pode ser feita dos compostos que são selecionaos do grupo que consiste em valsartana, losartana, candesartana, eprosartana, irbesartana, saprisartana, tasosartana, telmisartana, o composto com a designação E-1477 da fórmula seguinte

A classe de antagonistas de receptor AT1 compreende compos

COOH

o composto com a designação SC-52458 da fórmula seguinte \ / N = N

e ο composto com a designação ZD-8731 da fórmula seguinte

ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável deste.

-*■■5 Antagonistas de receptor AT1 preferidos são aqueles agentes

que foram comercializados, o mais preferido é valsartana ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Subtende-se que inibidores de HMG-Co-A redutase (também chamados inibidores de p-hidroxi^-metilglutaril-co-enzima-A redutase) são 10 aqueles agentes ativos que podem ser empregados para diminuir os níveis de lipídeos inclusive colesterol no sangue.

A classe de inibidores de HMG-Co-A redutase compreende compostos que têm características estruturais diferentes. Por exemplo, menção pode ser feita dos compostos que são selecionadas do grupo que 15 consiste em atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina, diidrocompactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, mevastatina, pravastatina, rivastatina, sinvastatina, e velostatina, ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Inibidores de HMG-Co-A redutase preferidos são aqueles agen20 tes que foram comercializados, o mais preferido são fluvastatina e pitavastatina ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável destes.

A interrupção da degradação enzimática de angiotensina I para angiotensina Il com os assim chamados inibidores de ACE (também chamados inibidores de enzima conversora de angiotensina) é uma variante bem sucedida para o regulação da pressão sanguínea e por conseguinte também torna disponível um método terapêutico para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva.

A classe de inibidores de ACE compreende compostos que têm 5 características estruturais diferentes. Por exemplo, menção pode ser feita dos compostos que são selecionadas do grupo que consiste em alacepril, benazepril, benazeprilate, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilate, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril, e trandolapril, ou, em cada caso, um sal far10 maceuticamente aceitável deste.

Inibidores de ACE preferidos são aqueles agentes que foram comercializados, os mais preferidos são benazepril e enalapril.

A classe de CCBs essencialmente compreende diidropiridinas (DHPs) e não-DHPs tais como CCBs do tipo diltiazem e do tipo verapamil.

Uma CCB útil na referida combinação é de preferência uma

DHP representativa selecionada do grupo que consiste em anlodipino, felodipino, riosidina, isradipino, lacidipino, nicardipino, nifedipino, niguldipino, niludipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, e nivaldipino, e é de preferência uma não-DHP representativa selecionada do grupo que consiste em 20 flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil e verapamil, e em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável deste. Todos estas CCBs são terapeuticamente empregadas, por exemplo como fármacos anti-hipertensivos, anti-angina pectoris ou anti-arrítmicos.

CCBs preferidas compreendem anlodipino, diltiazem, isradipino, 25 nicardipino, nifedipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, e verapamil, ou, por exemplo dependente da CCB específica, um sal farmaceuticamente aceitável desta. Especialmente preferida como DHP é anlodipino ou um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente o besilato, deste. Um representante especialmente preferido de não-DHPs é verapamil ou um sal farma30 ceuticamente aceitável, especialmente o hidrocloreto, deste.

Inibidor de aldosterona sintase é uma enzima que converte corticosterona para aldosterona para através de hidroxilação de cortocosterona formar 18-OH-corticosterona e 18-OH-corticosterona para aldosterona. A classe de inibidores de aldosterona sintase que se sabe ser aplicada para o tratamento de hipertensão e aldosteronismo primário compreende ambos os inibidores de aldosterona sintase esteroidais e não esteroidais, o último sendo o mais preferido.

A preferência é dada à inibidores de aldosterona sintase comercialmente disponíveis ou aqueles inibidores de aldosterona sintase que foram aprovados pelas autoridades de saúde.

A classe de inibidores de aldosterona sintase compreende com10 postos que têm características estruturais diferentes. Por exemplo, menção pode ser feita dos compostos que são selecionadas do grupo que consiste nos inibidores de aromatase não esteroidais anastrozol, fadrozol (incluindo o (+)-enantiômero deste), assim como o inibidor de aromatase esteroidal exemestano, ou, em cada caso onde aplicável, um sal farmaceuticamente 15 aceitável deste.

O inibidor de aldosterona sintase não esteroidal mais preferido é o (+)-enantiômero do hidrocloreto de fadrozol (patentes dos Estados Unidos 4617307 e 4889861) de fórmula

Um antagonista de aldosterona esteroidal preferido é eplereno

na da fórmula

ou espironolactona.

Um inibidor dual de enzima conversora de angiotensina/endopetidase neutra (ACE/NEP) preferido é, por exemplo, omapatrilato (cf. EP 629627), fasidotril ou fasidotrilato, ou, se aquável, um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Um antagonista de endotelina preferido é, por exemplo, bosentana (cf. EP 526708 A), além disso, tezosentana (cf. WO 96/19459), ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Um inibidor de renina é, por exemplo, um inibidor de renina não peptídico tal como o composto de fórmula

quimicamente definido como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3- oxopropil)-2,7-di( 1 -metiletil)-4-hidroxi-5-amino-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi

propoxi)fenil]-octanamida. Este representante está especificamente descrito em EP 678503 A. Especialmente preferido é o sal de hemi-fumarato deste.

Um diurético é, por exemplo, um derivado de tiazida selecionado do grupo que consiste em clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida, e clorotalidona. O mais preferido é hidroclorotiazida.

Um mímico de ApoA-I é, por exemplo, peptídeo de D4F, especialmente da fórmula D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F.

Um inibidor de DGAT é, por exemplo, um ou mais dos compostos descritos em W02005072740, e pedido provisional dos Estados Unidos número 60/787859.

De preferência, as quantidades terapeuticamente eficazes conjuntamente dos agentes ativos de acordo com a combinação da presente invenção podem ser administradas simultaneamente ou seqüencialmente em qualquer ordem, separadamente ou em uma combinação fixa.

A estrutura dos agentes ativos identificados por nomes genéri

cos ou comerciais pode ser retirada da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bancos de dados, por exemplo IMS LifeCycIe (por exemplo Publicações Mundiais de IMS). O conteúdo correspondente destes está por meio deste incorporado por referência. Qualquer pessoa versada na técnica é totalmente capacitada para identificar os agentes ativos e, baseado nestas referências, igualmente capacitada para fabricar e testar as indicações e propriedades farmacêuticas em modelos de teste padrões, tanto in vitro quanto in vivo.

5 Além disso, as combinações tais como descritas acima podem

ser administradas a um paciente por meio de administração (uso) simultânea, separada ou seqüencial. A administração (uso) simultânea pode ocorrer na forma de uma combinação fixa com dois ou mais ingredientes ativos, ou administrando-se simultaneamente dois ou mais compostos que são for10 mulados independentemente. A administração (uso) seqüencial de preferência significa administração de um ou mais compostos ou ingredientes ativos de uma combinação em um momento, outros compostos ou ingredientes ativos em um momento diferente, isto é, de uma maneira cronicamente alternada, de preferência de modo que a combinação apresente mais efi15 ciência do que os compostos isolados administrados independentemente (especialmente apresentando sinergismo). A administração (uso) separada de preferência significa administração dos compostos ou ingredientes ativos da combinação independentemente um do outro em momentos diferentes, de preferência significando que dois compostos são administrados de modo 20 que nenhuma sobreposição de níveis sangüíneos mensuráveis de ambos os compostos esteja presente de uma maneira sobreposta (ao mesmo tempo).

Também combinações de duas ou mais dentre administrações seqüenciais, separadas ou simultâneas são possíveis, de preferência de modo que os fármacos do composto de combinação apresentem um efeito 25 terapêutico conjunto que exceda o efeito encontrado quando os fármacos do composto de combinação são empregados independentemente em intervalos de tempo tão grandes que nenhum efeito mútuo sobre sua eficiência terapêutica possa ser constatado, um efeito sinérgico sendo especialmente preferido.

Adicionalmente, a presente invenção fornece:

- uma composição ou combinação farmacêutica da presente invenção para uso como um medicamento; - o emprego de uma composição ou combinação farmacêutica da presente invenção para o retardamento da progressão e/ou tratamento de um distúrbio ou doença mediada por CETP ou responsiva à inibição de CETP.

5 -o emprego de uma composição ou combinação farmacêutica

da presente invenção para o retardamento da progressão e/ou tratamento de um distúrbio ou doença selecionada de hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, híperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hi10 percolesterolemia familiar, distúrbio cardiovascular, doença cardíaca coronária, doença da artéria coronária, doença vascular coronária, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombose, infarto cardíaco tal como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão, reestenose após angioplastia, hipertensão, insuficiência cardíaca 15 congestiva, diabetes tal como diabetes melito do tipo II, complicações vasculares diabéticas, obesidade ou endotoxemia etc.

A composição ou combinação farmacêutica da presente invenção pode ser em dosagem unitária de cerca de 1 a 1000 mg de ingredientes ativos para um paciente de cerca de 50 a 70 kg, de preferência cerca de 5 a 20 500 mg de ingredientes ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, da composição farmacêutica, ou das combinações destes, é dependente da espécie do paciente, do peso corporal, idade e condição individual, do distúrbio ou doença ou da gravidade desta sendo tratada. Um médico, clínico ou veterinário de ordinária versatilidade pode facilmente deter25 minar a quantidade eficaz de cada um dos ingredientes ativos necessária para impedir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença.

As propriedades de dosagem acima citadas são demonstráveis em testes in vitro e in vivo empregando-se vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, cachorros, macacos ou órgãos, tecidos e 30 preparações destes isolados. Os compostos da presente invenção podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, de preferência soluções aquosas, e in vivo ou entericamente, parenteralmente, vantajosamente intravenosamente, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre concentrações de cerca de 10'3 molar e 10'9 molar. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependendo da rotina de administração, entre cerca de 0,1 a 500 5 mg/kg, de preferência entre cerca de 1 a 100 mg/kg.

O efeito inibidor de CETP dos compostos da presente invenção pode ser determinado empregando-se o modelos de teste ou ensaios conhecidos na técnica. Por exemplo, EP1115695B1 descreve ambos os ensaios de atividade de CETP in vitro e in vivo, o conteúdo da qual está por 10 este meio incorporado por referência. Em particular, os ensaios seguintes são empregados.

(1) Ensaio in vitro de CETP:

O Kit de Atividade de CETP (#RB-RPAK) é adquirido de Roar Biochemical, Inc. (Nova Iorque, NY, E.U.A.). A cada cavidade de uma placa 15 de meia área NBS de 96 cavidades (costar #3686), 1,2 ng/cavidade da solução doadora, 1 uL da solução receptora e 5 uL da solução de composto diluída em DMSO a 100% são adicionados em 38 μΙ_ de tampão contendo Tris a 10 mM, NaCI a 150 mM e EDTA a 2 mM, pH 7,4. Em seguida, a placa é lacrada com Seladores Themowell™ (costar #6524) e seguido por uma mis20 turação em uma agitadora de placa MICROPLATE MIXER MPX-96 (IWAKI) na potência 3 durante 10 segundos a temperatura ambiente. Depois de incubação de 10 minutos a 379C, a reação é iniciada por adição de 5 uL de solução de rhCETP (Cardiovascular Target, Nova Iorque, NY, E.U.A.) e misturada na agitadora de placa durante 10 segundos, em seguida a intensida* 25 de de fluorescência a 0 minuto é medida por um ARVO SX (Perkin Elmerr, E.U.A.) a comprimento de onda de excitação de 465 nm e comprimento de onda de emissão de 535 nm. Depois de incubação de 120 minutos a 37gC, a intensidade de fluorescência é medida novamente. A inibição da atividade de rhCETP por um composto foi calculada pelo seguinte cálculo.

% de Inibição = {1 - (F120 - F0)/(f 120 - fO)} x 100

F: intensidade de fluorescência medida com composto a 0 ou 120 minutos, f: intensidade de fluorescência medida sem composto a 0 ou 120 minutos. Os valores de IC5o são determinados a partir da curva de efeito de dose por meio do software Origin. Valores de IC50, especialmente de cerca de 0,1 nM a cerca de 50 μΜ, são determinados para os compostos da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

5 (2) Efeitos sobre os níveis de HDL plasmática em hamster.

Os efeitos dos compostos sobre o nível de colesterol de HDL em hamsters são investigados pelo método relatado anteriormente com algumas modificações (Eur. J. Pharmacol., 466 (2003) 147-154). Em resumo, hamsters sírios machos (10 a 11 semanas de idade, SLC, Shizuoka, Japão) 10 são alimentados com uma dieta rica em colesterol durante duas semanas. Em seguida, os animais são dosados unicamente com o composto suspenso com solução de metil celulose de carboxila. Os níveis de colesterol de HDL são medidos empregando-se um kit comercialmente disponível (Wako Pure Chemical, Japão) após a precipitação de lipoproteínas contendo apoli15 poproteína B (apoB) com polietileno glicol 6000 a 13%.

(3) Preparação de pró-apolipoproteína A1 (pro-apoAI) humana

O cDNA de pro-apoAI humana (número de acessão NCBI: NM_000039) é clonado de cDNA Quick-Clone™ de fígado humano (Cíontech, CA) e inserido em um vetor pET28a (Novagen, Alemanha) para expres20 são bacteriana. A proteína expressa como uma proteína de fusão com rótulo de 6xHis no terminal de N em BL-21 Gold (DE3) (Strategene, CA) é purificada empregando-se Quelante HiTrap (GE Healthcare, CT).

(4) Preparação de micro-emulsão doadora

Micro-emulsão contendo pro-apoAI como uma partícula doadora 25 é preparada seguindo-se relatórios anteriores (J. Biol. Chem., 280:14918-22). Trioleato de glicerila (62,5 ng, Sigma, MO), 3-sn-fosfatidilcolina (583 ng, Wako Pure Chemical Industries, Japão), e colesterila BODIPY® FL C12 (250 ng, Invitrogen, CA) são dissolvidos em 1 mL de clorofórmio. A solução é evaporada, em seguida o solvente residual é removido a vácuo durante mais 30 de 1 hora. A mistura de lipídeos seca é dissolvida em 500 pL do tampão de ensaio (Tris-HCI a 50 mM (pH 7,4) contendo NaCI a 150 mM e EDTA a 2 mM) e sonicada a 50QC com uma microponteira (DISRUPTOR CELULAR ULTRASSÔNICO MICROSON™, Misonix, Farmingdale, NY) a potência de irradiação 006 durante 2 minutos. Depois da sonicação, a solução é resfriada para 40QC, adicionada a 100 pg de pro-apoAI humana, e sonicada a potência de irradiação 004 durante 5 minutos a 409C. A solução, micro5 emulsão de CE BODIPY como uma molécula doadora é armazenada a 4SC após a filtragem através de um filtro de PVDF de 0,45 μιτι.

(5) Ensaio de atividade de CETP in vitro no plasma humano

Amostras de plasma de EDTA humano de homens saudáveis são adquiridas do New Drug Development Research Center, Inc. A solução 10 doadora é preparada por uma diluição de micro-emulsão doadora com tampão de ensaio. Plasma humano (50 uL), tampão de ensaio (35 uL) e composto de teste dissolvido em dimetilsulfóxido (1 uL) são adicionados a cada cavidade de uma placa de fundo plano preta de meia área de 96 cavidades. A reação é iniciada pela adição de solução doadora (14 uL) em cada cavi15 dade. As intensidades de fluorescência são medidas a cada 30 minutos a 379C com comprimento de onda de excitação de 485 nm e comprimento de onda de emissão de 535 nm. A atividade de CETP (Fl/minuto) é definida como as mudanças de intensidade de fluorescência de 30 a 90 minutos. O valor de IC50 é obtido pela equação logística (Y= Fundo + (Topo - Fundo)/(1 20 + (x/ICsoK^eclividade de Hill) empregando-se o software Origin, versão 7.5 SR3. Os compostos de fórmula I apresentam atividade inibidora com um valor de IC50 na faixa de aproximadamente 0,001 a 100 μΜ, especialmente de 0,01 a 10 μΜ.

Os compostos da presente invenção ou um sal farmaceutica25 mente aceitável destes têm atividade inibidora de CETP superior em mamíferos (por exemplo, ser humano, macaco, bovino, cavalo, cachorro, gato, coelho, rato, camundongo e outros mais), e podem ser empregados como inibidores da atividade de CETP. Além disso, utilizando a atividade inibidora de CETP superior de um composto da presente invenção ou um sal farma30 ceuticamente aceitável deste, os compostos da presente invenção são úteis como agentes farmacêuticos eficazes para a profilaxia ou tratamento de ou retardamento da progressão para doenças observáveis nas quais CETP está envolvida (por exemplo, hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbio cardiovascular, doença cardíaca coronária, doença da ar5 téria coronária, doença vascular coronária, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombose, infarto cardíaco tal como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão, reestenose após angioplastia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes melito do tipo II, complicações vasculares diabéti10 cas, obesidade ou endotoxemia etc.), particularmente como agentes profiláticos ou terapêuticos para hiperlipidemia ou doenças arterioscleróticas.

Tabela 1 Atividade Inibidora de Compostos

N0 Plasma de CETP ICfi0 (nM) 1 Éster de terc-butila de ácido 2,4,6-c/S‘2-benzil-4-[(5- 360 bromo-pirimidin-2-íl)-(3-metoxi-5-trifluorometil-benzil)amino]-6-etil-piperidina-1-carboxílico 2 Éster de terc-butila de ácido 2,4,6-c/'s-2-benzil-4-[(3,5- 110 bis-trifluorometil-benzil)-(5-dimetilamino-pirimidin-2-il)amino]-6-etil-piperidina-1 -carboxílico 3 Éster de terc-butila de ácido 2,4,6-cis-4-[[5-(4-Acetil- 200 piperazin-1-il)-pirimidin-2-il]-(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-amino]-2-benzil-6-etil-piperidina-1-carboxílico 4 Éster de terc-butila de ácido 2,4,6-cis-2-benzil-4-[(3,5- 63 bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)amino]-6-etil-piperidina-1-carboxílico {2,4,6-cis-2-Benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5- 270 bromo-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1-il}ciclopentil-metanona 6 Éster de isopropila de ácido 2,4,6-cis-2-benzil-4-[(3- 152 cloro-5-trifluorometil-benzil)-(5-furan-2-il-pirimidin-2-il)amino]-6-etil-piperidina-1 -carboxílico 7 Éster de terc-butila de ácido 2,4,6-cis-2-benzil-4-[(3,5- 143 bis-trifluorometíl-benzil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)amino]-6-etil-piperidina-1-carboxílico 8 Éster de isopropila de ácido 2,4,6-cis-4-[(3-Cloro-5- 278 trifluorometil-benzil)-(5-metoxi-pirimidin-2-il)-amino]2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico 9 Éster de terc-butila de ácido 2,4,6-cis-2-benzil-4-{(3,5- 56 bis-trifluorometil-benzil)-[5-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-2- il]-amino}-6-etil-piperidina-1 -carboxílico Éster de isopropila de ácido 2,4,6-cis-2-benzil-4-{(3- 60 cloro-5- trifluorometil-benzil)-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il]-amino}-6-etil-piperidina-1-carboxílico 11 Éster de terc-butila de ácido 2,4,6-cis-2-benzil-4-[(3,5- 83 bis-trifluorometil-benzil)-(5-metoxicarbonilmetoxipirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1 -carboxílico 12 Éster de isopropila de ácido 2,4,6-cis-2-benzil-4-{(3- 82 cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(2-metanossulfoniletoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-6-etil-piperidina-1- carboxílico 13 Éster de isopropila de ácido 2,4,6-cis-2-benzil-4-{(3- 79 cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(2-metoxi-etoxi)pirimidin-2-il]-amino}-6-etil-piperidina-1-carboxílico 14 Éster de íerc-butila de ácido 2,4,6-cis-4-[(3,5-bis- 377 trifluorometil-benzÍI)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2- hidroxi-3-metil-butil)-piperidina-1-carboxílico Éster de ferc-butila de ácido 2,4,6-cis-4-[(3,5-bis- 138 trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2- metil'2H-pirazol-3-ilmetil)-piperidina-1-carboxílico 16 Éster de isopropila de ápido (2R,4R,6S)-4-{(3-cloro-5- 340 trifluorometil-benzil)-[5-(3-etoxicarbonil-propoxi)pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidina-1 -carboxílico 17 Éster de 4-{2,4,6-cis-2-benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometil- 314 benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina1-carbonil)-cicloexila de ácido acético 18 {2,4,6-cis-2-Benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5- 357 bromo-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1-il}-(4- hidroxi-cicloexil)-metanona 19 Éster de isopropila de ácido 2,4,6-cis-4-[(3-cloro-5- 409 trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2- etil-2H-pirazol-3-ilmetil)-piperidina-1-carboxílico Éster de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-{(3-cloro-5- 67 trifluorometil-benzil)-[5-(4-metil-piperazinil-1-il)pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico 21 Éster de isopropila de ácido (2R,4R,6S)-4-[(3-cloro-5- 31 trifluorometil-benzil)-(5-imidazol-1 -il-pirimidin-2-il)amino]-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico 22 Éster de 4-{2,4,6-cis-2-benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometil- 230 benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-6-etilpiperidina-1-carbonil}-cicloexila de ácido acético Abreviações

Ac: Acetila aq: aquoso Ar: aromático BBN: borabiciclo[3.3.1]nonano dba: dibenzilidenacetona BINAP: bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftaleno Bn: benzila

Boc: terc-butoxicarbonila 5 CAN: nitrato de amônio cérico CDI: 1,1'-carbonildiimidazol DCM: diclorometano

DDQ: 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona DEAD: azodicarboxilato de dietila 10 DIPEA: N,N-diisopropiletilamina DMAP: N,N-dimetilaminopiridina DME: dimetoxietano DMME: dimetoximetano DMF: N,N-dimetilformamida 15 DMSO: sulfóxido de dimetila

dppf: 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno EDTA: ácido etilenodiaminatetraacético ESI: ionização por eletrovaporização Et: etila 20 EtOAc: acetato de etila h: hora

HCI: cloreto de higrogênio HPLC: cromatografia líquida de alta pressão IPA: 2-propanol iPr: isopropila IR: infravermelho

KHMDS: hexametildisilamida de potássio LAH: hidreto de alumínio de lítio LC: cromatografia líquida LDA: diisopropilamida de lítio

LHMDS: hexametildissilamida de lítio mCPBA: ácido 3-cloroperbenzóico Me: metila min: minutos

MS: espectrometria de massa Ms: mesila

5 NaHMDS: hexametildissilamida de sódio NBS: N-bromossucinimida RMN: ressonância magnética nuclear Ph: fenila

PMB: p-metoxibenzila 10 PTLC: cromatografia em camada fina preparativa rac: racemato Ra-Ni: Níquel de Raney RP: fase reversa RT: temperatura ambiente 15 s-Bu: sec-butila Sia: siamila

SFC: cromatografia líquida super-crítica TEA: trietilamina Tf: triflato 20 TFA: ácido trifluoroacético THF: tetraidrofurano TLC: cromatografia em camada fina TMS: trimetilsilila Ts: tosila 25 tBu: terc-butila tol: tolila EXEMPLOS

Os exemplos seguintes são pretendidos para ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como sendo limitações sobre ela. As temperaturas são determinadas em graus centígrados. Se não mencionado em contrário, todas as evaporações são executadas sob pressão reduzida, de preferência entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm Hg (= 20 a 133 mbar). A estrutura dos produtos finais, materiais de partida e intermediários é confirmada através de métodos analíticos padrões, por exemplo, microanálise e características espectroscópicas, por exemplo, MS, IR, RMN. As abreviações empregadas são aquelas convencionais na técnica. Constatou-se que 5 os compostos nos exemplos seguintes têm valores de IC50 na faixa de cerca de 0,1 nMa cerca de 10.000 nM ou cerca de 1.000 nM para CETP.

As condições para medição dos tempos de retenção são como

segue:

Condição A (HPLC)

Coluna: ACQUITY UPLC™ BEH Ci8 1,7 pm, 50 x 2,1 mm.

Taxa de fluxo: 0,5 ml/minuto

Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, v/v), B) TFA/acetonitrilo (0,1/100,v/v) Gradiente: gradiente linear de 5% de B a 100% de B em 2 minutos e em seguida 100% de B em 1 minuto Detecção: UV a 215 nm Condição B (HPLC)

Coluna: ACQUITY UPLC™ BEH Ci8 1,7 pm, 50 x 2,1 mm.

Taxa de fluxo: 0,5 ml/minuto

Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, v/v), B) TFA/acetonitrilo (0,1/100, v/v)

Gradiente: 5% de B em 0,5 minuto, em seguida gradiente linear de 5% de B a 100% de B em 5,0 minutos e em seguida 100% de B em 1,5 minutos Detecção: UV a 215 nm Condição C (HPLC)

Coluna: CombiScreen ODS-AM, 50 x 4,6 mm.

Taxa de fluxo: 2,0 ml/minuto

Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, v/v), B) TFA/acetonitrilo (0,1/100, v/v) Gradiente: gradiente linear de 5% de B a 100% de B em 5 minutos em seguida 100% de B em 2 minutos Detecção: UV a 215 nm Condição D (SFC)

Coluna: OCI

Taxa de fluxo: 3 ml/minuto Fase móvel: C02/DMME a 10% em IPA 100/7 Gradiente: isocrático Detecção: UV a 200 nm Condição E (HPLC)

Coluna: Chiralpak DC-H1 25 x 0,46 cm.

Taxa de fluxo: 1,0 ml/minuto Fase móvel: n-hexano/IPA (95/5, v/v)

Gradiente: isocrático Detecção: UV a 220 nm Condição F (HPLC)

Coluna: Chiralpak DC-H, 25 x 0,46 cm.

Taxa de fluxo: 1,5 ml/minuto

Fase móvel: heptano/isopropanol (90/10, v/v)

Gradiente: isocrático Detecção: UV a 220 nm

Exemplo 1: Síntese de Éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-piperidina-1-carboxílico

A uma solução de Éster de terc-butila de ácido 4-(3,5-bis20 trifluorometil-benzilamino)-2-etil-piperidina-1 -carboxílico (1,6 g, 3,1 mmols) em 10 mL de piridina sob N2, resfriada a 0QC, é adicionado cloroformiato de metila (1,7 mL, 22 mmols) gota a gota durante 5 minutos. A mistura reacional é aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 14 horas. A reação é extinguida subseqüentemente por adição de HCI a 1 N aquosa (50 25 mL), e a camada aquosa é extraída com acetato de etila (2 X 50 mL). As camadas orgânicas são combinadas e lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio anidroso, e o solvente removido por evaporação rotatória. O resíduo é cromatografado para produzir éster de terc-butila de ácido 4- [(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-piperidina-1- carboxílico; m/z de ESI-MS: 513 [M+1]+, tempo de Retenção 2,35 minuto 5 (condição A).

Exemplo 2: Síntese de Éster de terc-butila de ácido 4-[acetil-(3,5-bistrifluorometil-benzil)-amino]-2-etil-piperidina-1-carboxílico

Uma mistura de Éster de terc-butila de ácido 4-(3,5-bis10 trifluorometil-benzilamino)-2-etil-piperidina-1 -carboxílico (10 mg, 0,022 mmol) e trietilamina (9 uL, 0,066 mmol) e quantidade catalítica de Ν,Ν-dimetilaminopiridina é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é extinguida com água, em seguida com acetato de etila. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por RP-HPLC 15 para produzir 5,6 mg de éster de terc-butila de ácido 4-[acetil-(3,5-bistrifluorometil-benzil)-amino]-2-etil-piperidina-1 -carboxílico; m/z de ESI-MS: 497 [M+1]+, tempo de Retenção 2,22 minutos (condição A).

O composto seguinte é preparado seguindo-se o procedimento do Exemplo 2.

20

N° Produto M/z de Tempo de re¬ Reagen¬ Material de ESI-MS tenção (minu¬ te partida [M+1]+ tos) 1 CuX 601 5,37 (condição O ,w, B) O^r NH OuX 0X Exemplo 3: Síntese de Éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-2-etil-piperidina-1-carboxílico

5 Uma mistura de 5-bromo-2-cloropiridina (21 mg, 0,11 mmol) e

fluoreto de potássio (23 mg, 0,4 mmol) em formamida de N,N-dimetila (0,5 mL) é agitada a 809C durante 3 horas. À mistura é adicionado éster de tercbutila de ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-etil-piperidina-1-carboxílico (45 mg, 0,1 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (21 mg, 0,11 mmol). A 10 mistura é agitada a 80QC durante 15 horas, em seguida aquecida para 115-C. Após agitação durante 3 horas, a mistura é resfriada até temperatura ambiente, em seguida extinguida com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por 15 RP-HPLC para produzir 3 mg de éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-2-etil-piperidina-1- carboxílico; m/z de ESI-MS: 611 [M+1]+, tempo de Retenção 2,59 minutos (condição A).

Exemplo 4: Síntese de Éster de etila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-piperidina-1-carboxílico

Em um frasco de dois gargalos, éster de metila de ácido (3,5- bis-trifluorometil-benzil)-(2-etil-piperidin-4-il)-carbâmico (0,8 g, 1,9 mmol) é dissolvido em 3 mL deTHF anidroso. A solução é resfriada a -78 oC, e em seguida LHMDS (2,9 mL, 2,9 mmols) é adicionado gota a gota com agitação. Depois de 30 minutos, cloroformiato de etila (0,31 mL, 3,0 mmols) é adicio5 nado gota a gota, e a mistura reacional é deixada aquecer a temperatura ambiente. A reação é extinguida com cloreto de amônio aquoso saturado (40 mL), e a mistura é extraída com acetato de etila (2 X 50 mL). A camada orgânica combinada é secada com sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatogra10 fia flash, eluindo com mistura de acetato de etila-hexano para produzir éster de etila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzila) - metoxicarbonil-amino]-2- etil-piperidina-1-carboxílico; m/z de ESI-MS: 485 [M+1]+, tempo de Retenção 2,21 minutos (condição A).

Exemplo 5: Síntese de Éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-(4-bromo-fenil)-amino]-2-etil-piperidina-1 -carboxílico

fenilamino)-2-etil-piperidina-1-carboxílico (38 mg, 0,1 mmol), 1-bromometil3,5-bis-trifluorometil-benzeno (22 uL, 0,12 mmol), carbonato de potássio (69 20 mg, 0,5 mmol) e iodeto de sódio (30 mg, 0,2 mmol) em formamida de N1Ndimetila (1 mL) é agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura é aquecida para 80eC e adicionado 1-bromometil-3,5-bis-trifluorometilbenzeno (22 uL, 0,12 mmol). Depois a mistura é agitada a 809C durante 15 horas, a mistura é resfriada a temperatura ambiente. A mistura é extinguida 25 com água em seguida com acetato de etila. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por RP-HPLC para produzir 20 mg de éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-(4-bromo-fenil)-amino]-2-etil-piperidina-1-carboxílico; m/z de ESI-MS: 609 [M+1]+, tempo de Retenção 2,58 minutos (condição A).

Uma mistura de Éster de terc-butila de ácido 4-(4-bromoExemplo 6: Síntese de Éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-cicloexil-amino]-2-etil-piperidina-1 -carboxílico

5 etil-piperidina-1 -carboxílico (31 mg, 0,1 mmol), 1-bromometil-3,5-bistrifluorometil-benzeno (22 uL, 0,12 mmol), carbonato de potássio (69 mg, 0,5 mmol) e iodeto de sódio (30 mg, 0,2 mmol) em formamida de N,N-dimetila (1 mL) é agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura é aquecida para 809C e adicionado 1-bromometil-3,5-bis-trifluorometil-benzeno (22 10 uL, 0,12 mmol). Depois a mistura é agitada a 80QC durante 15 horas, a mistura é resfriada a temperatura ambiente. A mistura é extinguida com água em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por RP-HPLC para produzir 7,6 mg de éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)15 cicloexil-amino]-2-etil-piperidina-1-carboxílico; m/z de ESI-MS: 537 [M+1]+, tempo de Retenção 1,97 minutos (condição A).

Exemplo 7: Síntese de Éster de benzila de ácido 2-benzil-4-[(3,5-bistrifluorometil-benziO-metoxicarbonil-aminoJ-e-etil-piperidina-l -carboxílico (racêmico)

Uma mistura de Éster de terc-butila de ácido 4-cicloexilamino-2-

o

ckV

20

DMAP1 CH2Cb, Temperatura ambiente

A uma solução de uma mistura racêmica de éster de benzila de ácido 2-benzil-4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-6-etil-piperidina-1- carboxílico (0,017 mmol, 10 mg) em CH2CI2 seco (0,3 ml) é adicionado N1Ndimetilaminopiridina (0,034 mmol, 4,2 mg) e metilcloroformiato (0,042 mmol, 3,3 mg) sob N2 a temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora, me5 tilcloroformiato (0,139 mmol, 11 mg) e CH2CI2 (0,7 mL) são adicionados. Depois de outra 1 hora, metilcloroformiato (0,139 mmol, 11 mg) e N1Ndimetilaminopiridina (0,033 mmol, 4,0 mg) são adicionados à mistura. Depois de 1,5 horas, a mistura reacional é purificada em TLC preparativa para produzir uma mistura racêmica de éster de benzila de ácido 2-benzil-4-[(3,5- 10 bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-6-etil-piperidina-1 -carboxílico (82%, 8,9 mg); m/z de ESI-MS: 637 [M+1]+, tempo de Retenção 2,45 minutos (condição A).

Os compostos seguintes são preparados seguindo-se o procedimento do Exemplo 7.

N5 R ESI-MS Tempo de retenção m/z fM+1 ]+ (minutos) 1 O O 541 2,45 (condição A) 2 O^O 541 2,47 -K . (condição A) racêmico Ng R ESI-MS Tempo de retenção m/z [M+1]+ (minutos) 3 XuX 621 5,35 racêmico (condição B) 4 fouX 621 2,74 racêmico (condição A) cuX 609 5,67 O O (condição C) racêmico 6 O^O 617 2,69 racêmico (condição A) 7 óuX 621 2,63 racêmico (condição A) 8 racêmico 637 2,7 (condição A) 9 XuX 639 2,62 O O (condição A) racêmico Nq R ESI-MS Tempo de retenção m/z [M+1]+ (minutos) O^O 555 2,51 HK (condição A) racêmico K2CO3 em vez de DMAP, THF em vez de CH2CI2 16 * Iv^ 569 2,70 ....... (condição A) <A Exemplo 8: Síntese de Éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1- carboxílico (racêmico)

Uma solução de uma mistura racêmica de éster de terc-butila de

ácido 2-benzil-4-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-6-etil-piperidina-1-carboxílico (0,076 mmol, 36 mg) em DMF (1 ml) é resfriada a OgC e NaH (suspensão de óleo a, 0,228 mmol, 5,5 mg) é adicionado. A mistura é deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A mistura é resfriada a OsC para adicionar brometo de 3,5-bis(trifluorometil)benzila (0,091 mmol, 27,9 mg). Após agitação durante 5 minutos, a solução é aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura é extinguida com salmoura saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada em sobre Na2SO4, filtrada, e 5 concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica; hexano/EtOAc) para produzir uma mistura racêmica de éster de terc-butila de ácido 2-benzi!-4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1 carboxílico (7,0 mg, 13%); m/z de ESI-MS: 701 [M+1]+, tempo de Retenção 10 2,67 minutos (condição A).

Os compostos seguintes são preparados seguindo-se o procedimento do Exemplo 8. Nq R ESI-MS Tempo de retenção m/z [M+1]+ (minutos) 4 *0 633 2,89 * (condição A) racêmico o..o 711 2,7 -=Y" (condição A) * racêmico 6 _ F N=lH 715 2,73 Vf (condição A) * racêmico 7 * 683 6,31 racêmico (condição B) Exemplo 9: Síntese de Éster de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-[(5-bromo

pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-amino]-2,6-dimetil-piperidina-1-

carboxílico

HN N'

Λ

°\

Uma solução de Éster de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-(5- bromo-pirimidin-2-ilamino)-2,6-dimetil-piperidina-1 -carboxílico (102 mg, 0,275 mmol) em DMF (1,5 mL) é resfriada a O2C e NaH (suspensão em óleo a 60%, 0,228 mmol, 5,5 mg) é adicionada. A mistura é agitada a O9C durante 30 minutos, e brometo 3-cloro-5-trifluorometilbenzila (113 mg, 0,412 mmol) é adicionado. Após agitação durante 1 hora, a mistura é extinguida com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é 5 lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica; hexano/EtOAc) para produzir Éster de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)amino]-2,6-dimetil-piperidina-1 -carboxílico (80 mg); m/z de ESI-MS: 563 10 [M+1]+, tempo de Retenção 2,70 minutos (condição A).

Os compostos seguintes são preparados seguindo-se o procedimento do Exemplo 9.

O Produto M/z de Tempo de Material de parti¬ N- ESI-MS retenção (mi¬ da [M+1 j+ nutos) 1 Δ. ' 563 2,77 xrrB' (condição A) HN N O O X 2 N N 619 2,44 HN^Xr OuX (condição A) cuX O O Exemplo 10: Síntese de Éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1 carboxílico (racêmico) A uma mistura racêmica de Éster de terc-butila de ácido 2- benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidjn-2-il)-amino]-6-etilpiperidina-1 -carboxílico (0,038 mmol, 27 mg) em um frasco purgado com N2 5 são adicionados Pd2(dba)3 (0,0077 mmol, 7,0 mg), 2-(di-tercbutilfosfino)bifenila (0,0154 mmol, 4,6 mg), terc-butóxido de sódio (0,154 mmol, 14,8 mg) e morfolina (0,077 mmol, 0,0067 ml). O frasco é purgado novamente com N2, tolueno (0,4 ml) é adicionado e aquecido para 100QC durante 4 horas. A reação é extinguida com sílica e o produto cru é purifica10 do através de cromatografia de coluna de sílica-gel para produzir uma mistura racêmica de Éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1-carboxílico (0,0189 mmol, 13,37 mg, 50%); m/z de ESI-MS: 708 [M+1]+, tempo de Retenção 2,55 minutos (condição A).

Os compostos seguintes são preparados seguindo-se o proce

dimento do Exemplo 10 empregando-se aminas correspondente.

O Produto M/z de Tempo de Material de parti¬ N- ESI-MS retenção (mi¬ da [M+1]+ nutos) 1 ^Vrci o 674 2,72 (condi¬ 'Vrr W ção A) OjX cuX- tí^o O^O H'' racêmico 0 Produto M/z de Tempo de Material de parti¬ N' ESI-MS retenção (mi¬ da [M+1]+ nutos) 6 N N 626 2,57 ffl W (condição A) vK.Xk X. i>X> racêmico LL U_ 7 Xir-0" 612 2,17 Xir O^O (condição A) N N O^O X\ (LHMDS lugar de /BuONa; THF no lugar de tolueno) 8 Xix0 598 2,47 XxrO^O (condição A) O^O Xv Xx 9 '^ΎΎαι Ολ 639 2,36 Xx ΧΧΤ° (condição A) N N οΛλ O O X\ 0 Produto M/z de Tempo de Material de parti¬ N' ESI-MS retenção (mi¬ da [M+1]+ nutos) O O 614 2,47 0^0 (condição A) A. 11 flW 626 2,37 V 0^0 (condição A) \«XnX/ 0^0 A 12 F J L-F 632 2,41 fI If 'Wj (condição A) ^xr X-^X-- -Χ^ΧcJx ojX 13 ^yO 582 30,8 'Χσ~ ^X^X^ (condição C) O^O 0 0 14 XirO 660 5,49 :Vxr ojX (condição B) Cuix 0^0 O^O O Produto M/z de Tempo de Material de parti¬ N~ ESI-MS retenção (mi¬ da [M+1]+ nutos) F F 611 2,17 sV '=Vyci O" (condição A) O O W0 O^O Exemplo 11: Síntese de Éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-6-etil-piperidina-1-carboxílico (racêmico)

1) cr^O""

DMAP, CH2CI2, RT

2) PdCt, Trietilsilano, Trietilamina, CH2CI2, Temperatura ambiente

3) Anidrido de Boc1 60°C

A uma solução de uma mistura racêmica de Ester de benzila

ácido 2-benzil-4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-6-etil-piperidina-1-

carboxílico (0,064 mmol, 37,4 mg) em CH2Cb seco (10 ml) é adicionado

Ν,Ν-dimetilaminopiridina (0,128 mmol, 15,6 mg) e metilcloroformiato (0,128

mmol, 10,0 mg) sob N2 a temperatura ambiente. Após agitação durante 14

horas, a mistura reacional é passada através de bloco de sílica-gel e con

centrada sob pressão reduzida para produzir éster de benzila de ácido 2-

benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-6-etil-piperidina

1 -carboxílico que é empregado na próxima reação sem purificação adicional.

Um frasco contendo um resíduo obtido e PdCI2 (0,0064 mmol, 1,1 mg) é

15 purgado com N2. À mistura é adicionado trietilsilano (0,128 mmol, 14,9 mg) e trietilamina (0,0128 mmol, 1,3 mg) e CH2CI2 seco (0,5 ml). Após agitação durante 1 hora, PdCI2 adicional (0,0576 mmol, 9,9 mg) e trietilamina (0,128 mmol, 13,1 mg) são adicionados. Após agitação durante 45 minutos, trietilsilano (0,250 mmol, 29 mg) é adicionado à mistura. A mistura é deixada aquecer durante 2 horas, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluen5 te: CH2CI2/Metanol = 100/1) para produzir éster de metila de ácido 2-benzil6-etil-piperidin-4-il)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-carbâmico que é empregado na próxima reação. Anidrido de Boc (0,09 mmol, 19 mg) é adicionado ao resíduo obtido. A mistura é deixada aquecer a 60-C durante 11 horas, resfriada a temperatura ambiente, e purificada em TLC preparativa para produzir 10 uma mistura racêmica de éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-6-etil-piperidina-1 -carboxílico (3,5 mg, 9% em 3 etapas); m/z de ESI-MS: 603 [M+1]+, tempo de Retenção 2,50 minutos (condição A).

O composto seguinte é preparado seguindo-se o procedimento do Exemplo 11.

O Produto M/z de ESI- Tempo de Material de N" MS [M+1]+ retenção (mi¬ partida nutos) 1 Lf 621 2,54 (condi¬ NH fXCf ção A) p Λ W ÇuX F <A> racêmico Exemplo 12: Síntese de Éster de terc-butila de ácido 5-benzil-4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-piperidina-1-carboxílico Em um frasco de dois gargalos, Éster de terc-butila de ácido 5- benzil-4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-etil-piperidina-1 -carboxílico (22mg, 0,04 mmol) é dissolvido em 0,25 mL deTHF anidroso. A solução é resfriada a -78QC, e em seguida LHMDS (0,05 mL, 0,05 mmol) é adicionado gota a gota com agitação. Depois de 30 minutos, cloroformiato de metila (0,004 mL, 0,048 mmol) é adicionado gota a gota, e a mistura reacional é deixada aquecer a temperatura ambiente. A reação é extinguida com cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL), e a mistura é extraída com acetato de etila (2 X 20 mL), secada com Na2SO4, filtrada, e evaporada para produzir o produto cru. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de flash, eluindo com misturas de acetato de etila-hexano para produzir Éster de tercbutila de ácido 5-benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonilamino]-2-etil-piperidina-1-carboxílico (40% de produção); m/z de ESI-MS: 603 [M+1]+, tempo de Retenção 2,46 minutos (condição A).

Exemplo 13: Éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-(5-metoxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1-carboxílico (racêmi

Uma mistura de Éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5-bis

trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1- carboxílico (125 mg, 0,162 mmol), metóxido de sódio (25% em peso em metanol, 111 uL), e iodeto de cobre (62 mg, 0,326 mmol) em DMF (1,5 mL) é agitada a 85-C durante 2,5 horas. A mistura é resfriada a temperatura ambiente e água e acetato de etila é adicionado. A mistura é filtrada e o filtrado é lavado com água e salmoura. A camada orgânica é concentrada sob pres5 são reduzida, e resíduo obtido é purificado por HPLC preparatória para produzir Éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5- metoxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1-carboxílico (26 mg); m/z de ESI-MS: 653 [M+1]\ tempo de Retenção 5,65 minutos (condição B).

Os compostos seguintes são preparados seguindo-se o procedimento do Exemplo 13.

Exemplo 14: Síntese de 1-{2-Benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5- bromo-pirimidín-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1-il}-2-ciclopentil-etanona (racêmico) 10

Br

DIPEA, DMF

Sal de HCI

A uma solução de Sal de ácido hidroclórico 2-benzil-6-etilpiperidin-4-il)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina (50 mg, 0,078 mmol) dissolvida em 1 mL de DMF é adicionado diisopropiletilamina (54,6 uL, 0,313 mmol) e cloreto de ciclopentilacetila (68 uL, 0,470 mmol) a temperatura ambiente. A solução é agitada a 60gC durante 18 horas. A mistura é purificada por HPLC preparatória para produzir 1-{2-benzil

4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-6-etilpiperidin-1-il}-2-ciclopentil-etanona (7,1 mg); m/z de ESI-MS: 711 [M+1]+, tempo de Retenção 2,75 minutos (condição A).

Os compostos seguintes são preparados seguindo-se o procedimento do Exemplo 14.

Br

O R ESI-MS m/z Tempo de Reagentes N' [M+1]+ retenção (mi¬ (base/solvent) nutos) 1 * 673 2,66 (condi¬ Cl O^O ção A) 0^0^ k (CS2CO3 / racêmico acetonitrilo) O R ESI-MS m/z Tempo de Reagentes IST [M+1]+ retenção (mi¬ (base/solvent) nutos) 2 * 671 2,83 Cl °\ (condição A) A racêmico (DIPEA/DMF) 3 * 685 2,66 Cl °\ (condição A) (DIPEA/DMF) racêmico 4 * 699 2,73 Cl 0<íky (condição A) 0A racêmico (DIPEA/DMF) 5 * 719 2,64 Cl ■‘i (condição A) jò racêmico (DIPEA/DMF) 6 * 672 2,52 O A I O NH I k N racêmico k (DIPEA/DMF) 7 * 687 2,78 Cl O^O (condição A) 0^"0 xk /k racêmico (DIPEA/DMF) Exemplo 15: Síntese de 2-Benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzilH5-bromopirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1-il-cicloexil-metanona (racêmico) A uma solução de sal de ácido hidroclórico de 2-benzil-6-etilpiperidin-4-il)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina (50 mg, 0,078 mmol) dissolvida em 1 mL de DMF é adicionado trietilamina (110 5 uL, 0,78 mmol) e cloreto de cicloexanocarbonila (41 uL, 0,313 mmol) a temperatura ambiente. A solução é agitada a 1509C durante 30 minutos através de reator de microondas. A mistura é purificada por HPLC preparatória para produzir 2-benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)amino]-6-etil-piperidin-1-il-cicloexil-metanona (25 mg); m/z de ESI-MS: 711 10 [M+1]+, tempo de Retenção 2,73 minutos (condição A).

Os compostos seguintes são preparados seguindo-se o procedimento do Exemplo 15.

O R ESI-MS m/z Tempo de re¬ Reagentes N' [M+1]+ tenção (minu¬ (base/solvente) tos) 1 °·^ϋ 705 2,74 (condição (DIPEA/DMF) racêmico A) 2 0^O 697 2,80 Cl racêmico (condição A) (TEA/DMF) O R ESI-MS m/z Tempo de re¬ Reagentes N' [M+1]+ tenção (minu¬ (base/solvente) tos) 3 * 683 2,76 Cl cAq (condição A) <Aq racêmico (TEA/DMF) 4 * 669 2,69 Ci racêmico (condição A) (TEA/DMF) 5 * 754 2,57 (DIPEA/DMF) ..... (condição A) O racêmico Exemplo 16: Síntese de Éster de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-[(5- bromo-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-aminoÍ-2,6-dietilpiperidina-1-carboxílico

A uma solução de (5-bromo-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-

trifluorometil-benzil)-((2S,4R,6R)-2,6-dietil-piperidin-4-il)-amina (386 mg, 0,74

mmol) em acetonitrilo (3 mL) é adicionado carbonato de potássio (138 mg,

1,0 mmol) e cloroformiato de isopropila (0,11mL, 1,0 mmol) a temperatura

ambiente. A solução é agitada a 100-C durante 3 horas, e em seguida

NaHCO3 aquoso saturado é adicionado. A mistura é extraída com acetato de etila, e a camada orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila) para produzir éster de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-(3- cloro-5-trifluorometil-benzil)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (396 mg, 80%); m/z de ESI-MS: 519 [M+1]+, tempo de Retenção 6,00 minutos (condição B).

Exemplo 17: Síntese de Éster de 4-{2-benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1 -carbonil}-cicloexila de ácido acético

H

sal de HCI

TEA

A uma solução de ácido 4-acetoxi-cicloexanocarboxílico (73 mg, 0,392 mmol) dissolvida em 1 mL de THF é adicionado cloreto de tionila (143 uL, 1,69 mmol) a temperatura ambiente. A solução é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas, e é concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo é adicionada uma solução de Sal de ácido hidroclórico de 2-benzil-6-etilpiperidin-4-il)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina (50 mg, 0,078 mmol) e trietilamina (110 uL, 0,78 mmol) em 2 mL de DMF a temperatura ambiente. A solução é agitada a 150eC durante 60 minutos através de reator de microondas. A mistura é resfriada a temperatura ambiente e água e diclorometano é adicionado. A camada orgânica é lavada com água e salmoura, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por HPLC preparatória para produzir éster de 4-{2-benzil-4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-(5-bromó-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1- carbonil}-cicloexila de ácido acético (2,7 mg); m/z de ESI-MS: 769 [M+1]+, tempo de Retenção 2,75 minutos (condição A).

O composto seguinte é preparado seguindo-se o procedimento do Exemplo 17.

O R ESI-MS m/z Tempo de Reagentes N- [M+1]+ ' retenção (minutos) 1 °^Q 769 2,76 (condi¬ OH o ção A) "iO, <A racêmico Exemplo 18: Síntese de {2-benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromopirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -il}-(4-hidroxi-cicloexil)-metanona

A uma solução de Éster de 4-{2-benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1-carbonil}-cicloexila de ácido acético (4,3 mg, 0,00559 mmol) dissolvida em 1 mL de 1,4-dioxano 10 é adicionado 1 ml de 5 mol/L de ácido hidroclórico a temperatura ambiente. A solução é agitada a 100-C durante 3 horas. A mistura é resfriada a temperatura ambiente e água é adicionada. Os solventes são reomovidos através de liofilização para produzir {2-benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5- bromo-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1-il}-(4-hidroxi-cicloexil)15 metanona (3,7 mg); m/z de ESI-MS: 727 [M+1]+, tempo de Retenção 2,64 minutos (condição A). O composto seguinte é preparado seguindo-se o procedimento do Exemplo 18.

O R ESI-MS m/z Tempo de reten¬ Materiais de par¬ N [M+1]+ ção (minutos) tida 1 oiX). 727 2,62 Ό OH (condição A) racêmico Is

Exemplo 19: Síntese Éster de 4-{2-benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5- morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1-carbonil}-cicloexila de ácido acético

.V1 '"^xP

2)^ F

Lo

N" 'N'

A uma solução de Ácido 4-acetoxi-cicloexanocarboxílico de áci10 do acético (753 mg, 4,05 mmol) dissolvida em 5 mL de THF é adicionado cloreto de tionila (1,48 mL, 20,2 mmol) a temperatura ambiente. A solução é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo é adicionado uma solução de (2-benzil-6- etil-piperidin-4-il)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)15 amina (492 mg, 0,81 mmol) e trietilamina (1,70 mL, 12,2 mmol) em 10 mL de DMF a temperatura ambiente. A solução é agitada a 150QC durante 60 minutos através de reator de microondas. A mistura é resfriada a temperatura ambiente e água e diclorometano são adicionados. A camada orgânica é lavada com água e salmoura, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por HPLC preparatória para produzir Éster de 4-{2- benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-6- etil-piperidina-1 -carbonil}-cicloexila de ácido acético (163 mg); m/z de ESIMS: 776 [M+1]+, tempo de Retenção 2,39 minutos (condição A).

Exemplo 20: Síntese de Éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-6-metoximetil-piperidina-1- carboxílico (racêmico)

Uma mistura de Éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-6-hidroximetil-piperidina-1- carboxílico (10,9 mg, 0,018 mmol), Ag2O (20,8 mg, 0,090 mmol), e iodometano (11,2 uL, 0,180 mmol) em 0,4 mL de DMF é agitada a 60QC durante 10 horas. A mistura obtida é filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por TLC preparatória para produzir éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)metoxicarbonil-amino]-6-metoximetil-piperidina-1-carboxílico (2 mg); m/z de ESI-MS: 619 [M+1]+, tempo de Retenção 2,56 minutos (condição A).

Exemplo 21: Síntese de Éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-metilcarbamoilmetil-piperidina-1- carboxílico (racêmico). Éster de terc-butila de ácido metoxicarbonil-amino]-6- metoximetil-piperidina-1 -carboxílico (racêmico)

A uma solução de Éter de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-carboximetil-6-etil-piperidina-1-

F carboxílico (60 mg, 0,105 mmol) em THF (1 ml) é adicionado IPr2NEt (0,02 ml, 0,116 mmol). À solução resfriada a O-C são adicionados C|C02iBu (0,015 ml, 0,116 mmol) e iPr2NEt (0,02 ml, 116 mmol), seguidos por MeNH2 a 2M em THF (0,5 ml, 0,525 mmol). A mistura é agitada a temperatura am5 biente durante 1 hora, extinguida com água, duas vezes com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadaa são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 e concentrada á vácuo para produzir um óleo amarelo claro. O óleo cru é purificado através de cromatografia de coluna de sílicagel (EtOAc) para produzir éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis10 trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-metilcarbamoilmetil

piperidina-1-carboxílico como um óleo incolor (40 mg, 65% produção). M/z de ESI-MS: 584 [M+1]+, tempo de Retenção 2,40 minutos (condição A). Exemplo 22: Síntese de Éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-piperidina-1-carboxílico (racêmico).

A uma solução de Éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-carboximetil-6-etil-piperidina-1- carboxílico (15 mg, 0,026 mmol) em 1,2-dicloroetano é adicionado 1,1'20 carbonildiimidazol (6 mg, 0,034 mmol). Depois de 1 hora, pirrolidina (0,011 ml, 0,13 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura reacional é concentrada a vácuo e diretamente purificada por TLC preparativa (4:1 EtOAc-Hex) para produzir Éster de tercbutila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]'2-etil-6- 25 (2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperidina-1 -carboxílico como um óleo incolor (16 mg, 97% produção). M/z de ESI-MS: 624 [M+1]+, tempo de Retenção 2,56 minutos (condição A).

Os compostos seguintes são preparados seguindo-se o procedimento do Exemplo 22.

O R ESI-MS m/z Tempo de retenção Reagentes [M+1]+ (minutos) 1 \ /* 598 2,53 ^NH N (condição A) I I Racêmico 2 I 612 2,53 Racêmico (condição A) 3 I 626 2,60 I Racêmico (condição A) Exemplo 23: Síntese de Éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2-hidroxi-3-metíl-butil)piperidina-1-carboxílico (diastereômeros únicos, racêmicos).

A uma solução de Éster de terc-butila ácido 4-[(3,5-bis

trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-etil)-piperidina-1- carboxílico (22 mg, 0,040 mmol) em THF (1,5 ml) a -40eC é adicionado iPrMgCI a 2M (0,22 ml, 0,436 mmol) e agitado a -40gC durante 1 hora A mistura é extinguida com cloreto de amônio aquoso saturado, extraída duas vezes com acetato de etila, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. A mistura do produto cru é purificada através de TLC preparativa (3:1 Hexano-EtOAc, duas vezes) para produzir dois diastereô5 meros de éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2-hidroxi-3-metil-butil)-piperidina-1-carboxílico (mais polar 8 mg, menos polar 3 mg). Isômero polar: ESI-MS m/z: 599 [M+1]+, tempo de retenção 2,61 minutos (condição A). Isômero menos polar: ESI-MS m/z: 599 [M+1J+, tempo de retenção 2,72 minutos (condição A).

O composto seguinte é preparado seguindo-se o procedimento

do Exemplo 23.

N0 R1 R2 ESI-MS m/z Tempo de retenção [M+1]+ (minutos) 1 ^CI * 551 2,4 * O^O (condição A) racêmico Exemplo 24: Síntese de éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)piperidina-1 -carboxílico (racêmico).

A uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(1 H-ímidazol-2-ilmetil)piperidina-1-carboxílico (9 mg, 0,015 mmol) em THF (0,3 ml) e DMF (0,1 ml) é adicionado NaH (1 mg, 0,015 mmol) seguido através de iodometano (0,001 ml, 0,018 mmol). A mistura é agitada em seguida a temperatura ambiente durante 2 horas extinguida com água, extraída duas vezes com acetato de etila, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. TLC preparativa(EtOAc a 100%) forneceu terc-butila de ácido 5 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(1 -metil-1 Himidazol-2-ilmetil)-piperidina-1-carboxílico como um óleo incolor (5 mg, 54% de produção). ESI-MS m/z: 607 [M+1]+, tempo de retenção 2,23 minutos (condição A).

Exemplo 25: Síntese de éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-piperidina-1 carboxílico (racêmico).

trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-etil)-piperidina-1- 15 carboxílico (18 mg, 0,0324 mmol) e glioxal a 40% em água (0,017 ml, 0,117 mmol) é adicionado amônia a 7N em metanol (1,5 ml). A mistura é agitada 18 horas a temperatura ambiente em um tubo lacrado. Uma quantidade adicional de glioxal (0,005 ml, 0,034 mmol) é adicionada e a mistura é agitadá duranete outra 1 hora. A mistura é em seguida concentrada a vácuo e dire20 tamente purificada através de TLC preparativa (MeOH-CH2CI2 a 3%) para produzir éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-piperidina-1 -carboxílico (23 mg, quant). ESI-MS m/z: 593 [M+1]+, tempo de retenção 2,25 minutos (condição A).

Exemplo 26: Síntese deéster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2-hidroxi-mas-3-inil)-piperidina-1-

o

Ό

o

A uma mistura de Ester de terc-butila de ácido 4-[(3,5-biscarboxílico (diastereômeros únicos, racêmico).

A uma solução de brometo de etinilmagnésio em THF (1 ml, 0,5 mmol) e THF (1 ml) a O-C é adicionado éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5- 5 bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-etil)-piperidina1-carboxílico em THF (2 ml). A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida resfriada para OeC novamente e outra porção de brometo de etilnilmagnésio (1 ml, 0,5 mmol) é adicionado. A mistura é agitada durante 15 minutos, em seguida extinguida com NH4CI aquoso saturado, 10 extraída duas vezes com acetato de etila, a camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo para produzir uma mistura diastereomérica de terc-butila de ácido 4-[(3,5- bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2-hidroxi-mas-3-inil)piperidina-1-carboxílico como uma forma incolor (255 mg, quant). Uma por15 ção pequena é em seguida purificada através de TLC preparativa para produzir dois diastereômeros (diastereômero polar: 7 mg, diastereômero menos polar: 8 mg). Diastereômero polar: ESI-MS m/z: 581 [M+1]+, tempo de retenção 2,48 minutos (condição A). Diastereômero menos polar: ESI-MS m/z: 581 [M+1]+, tempo de retenção 2,50 minutos (condição A).

Os compostos seguintes são preparados seguindo-se o proce

dimento do Exemplo 26. N0 R1 ESI-MS m/z Tempo de re¬ Reagente [M+1]+ tenção (minuto) OH 595 2,57 diastereômero (condição A) único A 2 OH 595 2,55 diastereômero (condição A) único B Exemplo 27: Síntese de éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-isoxazol-3-ilmetil-piperidina-1- carboxílico e Éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-isoxazol-5-ilmetil-piperidina-1-carboxílico (mis5 tura de dois compostos racêmicos).

A uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis* trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-mas-3-inil)piperidina-1-carboxílico (68 mg, 0,117 mmol) em etanol (1 ml) é adicionado 10 hidroxilamina aquosa a 50% (0,155 ml, 2,35 mmol). A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos, em seguida extraída duas vezes com cloreto de metileno, a fase orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O óleo cru é purificado através de TLC preparativa (2:1 Hex-acetona) para produzir uma mistura de 15 1:1 de Éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-isoxazol-3-ilmetil-piperidina-1-carboxílico e Éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonilamino]-2-etil-6-isoxazol-5-ilmetil-piperidina-1 -carboxílico (48 mg, 69% produção). ESI-MS m/z: 594 [M+1]+, tempo de retenção 4,28 minutos (pico único, condição C).

Exemplo 28: Síntese de Éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2-metil-2H-poirazol-3- ilmetil)-piperidina-1 -carboxílico (racêmico).

Se '

Etl, KaCO3

A uma solução de Éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(1H-pirazol-3-ilmetil)10 piperidina-1-carboxílico (20 mg, 0,0337 mmol) e carbonato de potássio (9 mg, 0,0674 mmol) em DMF (0,2 ml) é adicionado iodoetano (0,008 ml, 0,101 mmol) e agitação a temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura é adicionado novamente iodoetano (0,1 ml, 1,25 mmol). A mistura é aquecida para 60-C durante 8 horas, em seguida água é adicionada. A mistura é ex15 traída com cloreto de metileno empregando-se separador de fase. Purificação através de TLC preparativa (1:1 EtOAc-Hex) produziu dois regioisômeros: Éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(1 -etil-1 H-pirazol-3-ilmetil)-piperidina-1 -carboxílico (9,3 mg, 44% produção). ESI-MS m/z: 621 [M+1]+, tempo de retenção 2,59 minu20 tos (condição A); éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2-etil-2H-pirazol-3-ilmetil)-piperidina-1- carboxílico (1,1 mg, 5% de produção). ESI-MS m/z: 621 [M+1]+, tempo de retenção 2,57 minutos (condição A).

Os compostos seguintes são preparados seguindo-se o procedimento do Exemplo 28. N0 R1 ESI-MS m/z [M+1f Tempo de retenção (minutos) 1 OC 607 2,51 (condição A) 2 ★ 635 2,4 (condição A) Exemplo 29: Síntese de Ester de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(1 H-pirazol-3-ilmetil)piperidina-1 -carboxílico (racêmico).

Hidrazina

EtOH, temperatura ambiente

A uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-mas-3-inil)-piperidina-1 -carboxílico (117 mg, 0,202 mmol) em etanol (2 ml) é adicionado mo10 noidrato de hidrazina (0,196 ml, 4,04 mmols) e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida água é adicionada. A mistura é extraída duas vezes com cloreto de metileno, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para produzir éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(1H-pirazol-3-ilmetil)

piperidina-1 -carboxílico como uma espuma incolor (120 mg, quant). ESI-MS

100 m/z: 593 [M+1]\ tempo de retenção 2,36 minutos (condição A).

Exemplo 30: Síntese de éster de isopropila de ácido 4-[(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(1-etil-1H-pirazol-3-ilmetil)-piperidina-1 -carboxílico (racêmico) e éster de isopropila de ácido 4-[(3-cloro-5- 5 trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2-etil-2H-pirazol-3-ilmetil)-piperidina-1 -carboxílico (racêmico).

A uma solução de trimetilsililacetileno (0,236 ml, 1,70 mmol) em 10 THF (3 ml) a -78eC é adicionado iPrMgBr a 0,8M (2,1 ml, 1,70 mmol), seguido por éster de isopropila de ácido 4-[(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-etil)-piperidina-1 -carboxílico (430 mg, 0,848 mmol) em THF (3 ml). A mistura é aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A reação é extinguida com cloreto de amônio 15 aquoso saturado, extraída duas vezes com acetato de etila e camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para produzir álcool cru. A uma solução do álcool cru em cloreto de metileno (10 ml) a O9C é adicionado Periodinano de Dess-Martin (1,45 g, 3,42 mmol) e agitada durante 3 horas. A mistura reacional é diluída com éter de dietila, extinguidea com Na2S2O4 aquoso saturado extraída em seguida duas vezes com éter de dietila, a camada orgânica combinada é lavada com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. A purificação através de cromatografia de co5 Iuna de sílica-gel (EtOAc-Hexano) produziu éster de isopropila de ácido 4- [(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-4-trimetilsilanil-but-3-inil)-piperidina-1-carboxílico como uma espuma incolor (298 mg, 58% de produção). ESI-MS m/z: 603 [M+1]+, tempo de retenção 2,51 minutos (condição A).

A uma solução de Éster de isopropila de ácido 4-[(3-cloro-5-

trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-4-trimetilsilanil-but3-inil)-piperidina-1 -carboxílico (264 mg, 0,438 mmol) em etanol (3,5 ml) é adicionado monoidrato de hidrazina (0,425 ml, 8,76 mmols). A mistura é agitada em seguida durante 2,5 horas extinguida com água, extraída duas ve15 zes com acetato de etila, a camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo para produzir éster de isopropila de ácido 4-[(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(1H-pirazol-3-ilmetil)-piperidina-1-carboxílico como uma espuma incolor (243 mg, quant). ESI-MS m/z: 545 [M+1]+, tempo 20 de retenção 2,10 minutos (condição A).

A uma solução de éster de isopropila de ácido 4-[(3-cloro-5- trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(1 H-pirazol-3-ilmetil)piperidina-1 -carboxílico (243 mg, 0,446 mmol) em THF (4,5 ml) e DMF (1,5 ml) a O2C é adicionado NaH (21 mg, ca. 0,147 mmol). A mistura é aquecida 25 para 60eC, em seguida iodoetano (0,071 ml, 0,892 mmol) é adicionado e agitada durante 70 minutos e em seguida extinguida com água. A mistura é extraída duas vezes com acetato de etila, lavada duas vezes com NaCI aquoso a 5%, uma vez com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é purificado primeiro com cromatografia de co30 Iuna de sílica-gel seguido por TLC preparativa (MeOH-CH2CI2 a 3%) para produzir dois regioisômeros: éster de isopropila de ácido 4-[(3-cloro-5- trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(1-etil-1 H-pirazol-3- ilmetil)-piperidina-1 -carboxílico (279 mg). ESI-MS m/z: 573 [M+1]+, tempo de retenção 4,49 minutos (condição C). Éster de isopropila de ácido 4-[(3- cloro-5-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2-etil-2H-pirazol·

3-ilmetil)-piperidina-1 -carboxílico (18,2 mg). ESI-MS m/z: 573 [M+1]+, tempo de retenção 4,38 minutos (condição C).

Exemplo 31: Síntese de Éster de terc-butila de ácido 4-(3,5-ditrifluorometilbenzil-metoxicarbonil-amino)-2,6-trans-diisopropil-piperidina-1 -carboxílico

(racêmico)

A uma mistura de Éster de terc-butila de ácido 4-(3,5-

ditrifluorometil-benzilamino)-2,6-diisopropil-piperidina-1-carboxílico (0,034 mmol, 18,6 mg) e DMAP (0,068 mmol, 8,2 mg) em CH2Ck (0,5 mL) é adicionado metilcloroformiato (0,068 mmol, 5 uL) a temperatura ambiente. Após agitação durante 5 horas a temperatura ambiente, a mistura reacional é puri15 ficada por PTLC (eluente: n-Hexano/acetato de etila) para produzir éster de terc-butila de ácido 4-(3,5-ditrifluorometil-benzil-metoxicarbonil-amino)-2,6- trans-diisopropil-piperidina-1-carboxílico (17,3 mg, 57%); ESI-MS m/z:

569,00 [M+1J+, Tempo de retenção 2,71 minutos (condição A).

Exemplo 32: Síntese de Éster de isopropila de ácido 4-{(3-cloro-5- trifluorometil-benzil)-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-pirimídin-2-il]-amino}-2,6- trans-diisopropil-piperidina-1 -carboxílico (racêmico)

A uma mistura de Éster de isopropila de ácido 4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-2,6-trans-diisopropilpiperidina-1 -carboxílico (0,24 mmol, 148 mg) em um frasco purgado com N2 são adicionados Pd(PPh3)4 (0,05 mg de mmol,75), éster de pinacol de ácido 1-metilpirazol-4-borônico (0,36 mmol, 75 mg), carbonato de hidrogênio de sódio (0,46 mmol, 40 mg) em DME e H2O. A mistura reacional é aqueci5 da para 959C durante 2 horas. Após a separação da camada aquosa, a camada orgânica é filtradae lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila) para produzir éster de isopropila de ácido 4-{(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]10 amino}-2,6-trans-diisopropil-piperidina-1-carboxílico (107 mg, 72%); ESI-MS m/z: 621,94 [M+1]+, tempo de Retenção 2,59 minutos (condição A).

_ Exemplo 33: Síntese de Éster de isopropila de ácido 4-[(3-cloro-5- trifluorometil-benzil)-(5-furan-3-il-pirimidin-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1- carboxílico.

Uma mistura de Éster de isopropila de ácido 4-[(5-bromopirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1- carboxílico (0,1 mmol, 59 mg), 2-furan-3-il-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (0,15 mmol, 29 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,01 mmol, 20 11,5 mg) e carbonato de hidrogênio de sódio (0,2 mmol, 17 mg) em 1,2- dimetoxi-etano (1 mL) e água (0,4 mL) é deixada aquecer para 95SC e agitada durante 3 horas. A mistura é resfriada para temperatura ambiente e em seguida água é adicionada. A mistura é extraída com CH2CI2. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e 25 concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de isopropila de ácido 4-[(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-(5-furan-3-ilpirimidin-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1 -carboxílico (34 mg, 59%); ESI-MS m/z: 579 [M+1]+, tempo de Retenção 2,60 minutos (condição A).

Os compostos seguintes são preparados seguindo-se o procedimento do Exemplo 33.

5

N0 R1 R2 ESI-MS m/z Tempo de Reagentes [M+1]+ retenção (mi¬ nutos) 1 * * 611 2,54 (condição 0 A) O-B -V6 2 /Ci •---N 579 2,42 ΟγΟ * * (condição A) .Nv Çi O-B ^Sr0 3 /Cl / 593 2,49 I * r-N (condição A) /Nx> P-6, * ^V0 4 /Cl .As/N 675 2,21 O * (condição A) O-P Acl .X? 590 2,20 0 (condição A) O-B -Vb 6 /Cl LL 608 2,56 0 * * (condição A) O-B N0 R1 R2 ESI-MS m/z Tempo de Reagentes [M+1]+ retenção (mi¬ nutos) 7 /Cl fr°" 620 2,73 0* (condição A) 0 8 ,-Cl 607 2,62 0F (condição A) HO-B OH 9 /Cl X> 595 2,60 HO-B * * (condição A) ÒH /Cl Á 620 2,24 h· * (condição A) O-B -Vb 11 /Cl .JD 590 2,20 É> * (condição A) O-B -Vb 12 H .Χϊ 624 2,12 0 F (condição A) O-B -V0 Os compostos seguintes são preparados seguindo-se o procedimento do Exemplo 33. ò R1 R2 ESI-MS Tempo de Reagentes N" m/z retenção (mi¬ fM+1]+ nutos) 1 ,-Cl r~ O 641 5,78 A Xj (condição B) O-B * 2 ACI .X} 641 5,97 (condição O-B B) -V0 3 /Cl / 655 5,52 I * .X'N (condição B) yj O-B ^r0 Exemplo 34: Síntese de Éster de isopropila de ácido (2R,4R,6S)-4-[(3-cloro

5-trifluorometil-benzil)-(5-tiazol-2-il-pirimidin-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidina1-carboxílico

Uma mistura de Éster de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-[(5- bromo-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (100 mg, 0,17 mmol), 2-tributilestananil-tiazol (64 uL, 0,20 mmol), e Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,017 mmol) em tolueno (2 mL) sob nitro10 gênio é agitado em seguida durante 2 horas a 1109C, em seguida 3 horas a 130-C. A mistura é resfriada para temperatura ambiente, e o resíduo obtido é purificado por PTLC para produzir éster de isopropila de ácido (2R,4R,6S)

4-[(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-(5-tiazol-2-il-pirimidin-2-il)-amino]-2,6-dietilpiperidina-1-carboxílico (63 mg); ESI-MS m/z: 596 [M+1]+, tempo de Retenção 2,59 minutos (condição A).

Os compostos seguintes são preparados seguindo-se o procedimento do Exemplo 34.

N0 Produto ESI-MS m/z Tempo de Reagente [M+1]+ retenção (minutos) 1 °\ 595 2,65 (condi¬ P ção A) 2 :ίψ* 580 2,56 (condi¬ <0 ção A) Exemplo 35: Síntese de Éster de isopropila de ácido (2R,4R,6S)-4-{(3-cloro5-trifluorometil-benzil)-[5-(1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dimetil

piperidina-1 -carboxílico

Uma mistura de Éster de isopropila de ácido (2R,4R,6S)-4-[(5- bromo-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-amino]-2,6-dimetil

piperidina-1-carboxílico (54 mg, 0,0958 mmol), 1-(tetraidro-piran-2-il)-4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,144 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládío(0) (0,01 mmol, 11 mg) e carbonato de hidrogênio de sódio (0,2 mmol, 20 mg) em 1,2-dimetoxi-etano (1 mL) e água (0,2 mL) é 15 deixada aquecer para 909C e agitada durante 6 horas. A mistura é resfriada para temperatura ambiente e em seguida adicionado HCI a 2M em metanol. Após agitação durante 1 hora, a mistura é basificada com bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é.lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por PTLC (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de isopropila de ácido (2R,4R,6S)-4-{(3- cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6- 5 dimetil-piperidina-1 -carboxílico (6 mg); ESI-MS m/z: 551 [M+1]+, tempo de Retenção 2,29 minutos (condição A).

Os compostos seguintes são preparados seguindo-se o procedimento do Exemplo 35.

O Produto ESI-MS m/z Tempo de Material de parti¬ N [M+1]+ retenção (mi¬ da nutos) 1 ^ H 613 2,34 fJT Lf F ilJ F x"n Xxr 2 U- u. 551 2,23 (condi¬ N N ção A) Exemplo 36: Síntese de Éster de isopropila de ácido (2R,4R,6S)-4-[(5- amino-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifTuorometil-benzil)-amino]-2,6-dietilpiperidina-1-carboxílico

Uma mistura de éster de isopropila de ácido (2R,4R,6S)-4-[(5- 10

15

do é dissolvido em mistura é agitada d cionado NaOH 5M nica é lavada com sob pressão reduzi fia de coluna de s isopropila de trifluorometil-benzii; MS m/z: 528 [M+1]

bromo-pirimidin-2-íl)-(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-amino]-2,6-dimetilpiperidina-1-carboxílico (365 mg, 0,617 mmol), benzidrilidenoamina (124 uL, 0,740 mmol), Pd2(dba)3 (56 mg, 0,0617 mmol) e t-butóxido de sódio (89 mg, 0,925 mmol) em tolueno (4 mL) é agitado a 110eC durante 3 horas. Depois a mistura é resfriada para temperatura ambiente, água é adicionada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filt^da, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtiTHF (4 mL) e HCI a 2M aquoso (4 mL) é adicionado. A urante 30 minutos, e resfriado para 0SC. À mistura é adiaquoso, e extraída com acetato de etila. A camada orgâsalmoura, secada sobre Na2S04, filtrada, e concentrada da. O resíduo obtido é purificado através de cromatogralica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de ácido (2R,4R,6S)-4-[(5-amino-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5- -amino]-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (253 mg); ESI, tempo de Retenção 2,16 minutos (condição A).

O composto seguinte é preparado seguindo-se o procedimento do Exemplo 36.

O Produto ESI-MS m/z Tempo de Material de N' [M+1]+ retenção (mi¬ partida nutos) 1 562 2,09 (condi¬ W ção A) 20

Exemplo 37: Sinte^

5-trifluorometil-ben

piperidina-1-carbox

e de éster de isopropila de ácido (2R,4R,6S)-4-[(3-cloro

il)-(5-tetrazol-1-il-pirimidin-2-il)-amino]-2,6-dietil

ílico A uma mistura de éster de isopropila de ácido (2R,4R,6S)-4-[(5- amino-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-amino]-2,6-dietilpiperidina-1-carboxílico (74 mg, 0,140 mmol) em ácido acético (1 mL) é adicionado ortoformiato de trietila (35 uL, 0,2 mmol). Depois que a mistura é agitada a 75SC durante 30 minutos, azida de sódio (27 mg, 0,420 mmol) é adicionado e agitado a 80eC durante 3 horas. Depois que a mistura é resfriada para temperatura ambiente, água é adicionada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica e lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de isopropila de ácido (2R,4R,6S)-4-[(3-cloro-5- trifluorometil-benzil)-(5-tetrazol-1-il-pirimidin-2-ii)-amino]-2,6-dietil-piperidina1-carboxílico (70 mg); ESI-MS m/z: 581 [M+1]+, tempo de Retenção 2,42 minutos (condição A).

O composto seguinte é preparado seguindo-se o procedimento do Exemplo 37.

O Produto ESI-MS m/z Tempo de retenção Material de parti¬ N- ΓΜ+1Γ (minutos) da 1 n=n- 615 2,35 (condição A) O^O vr" AO^O Exemplo 38: Síntese de Éster de isopropila de ácido (2R,4R,6S)-4-[(3-cloro5-trifluorometil-benzil)-(5-[1,2,4]triazol-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-2,6-dietilpiperidina-1 -carboxílico 10

15

20

Uma mistura de éster de isopropila de ácido (2R,4R,6S)-4-[(5- amino-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1 -carboxílico (65 mg, 0,123 mmol), 1,2-diformilidrazina (33 mg, 0,369 mmol), TMSCI (156 uL, 1,23 mmol), e trietilamina (103 uL, 0,739 mmol) em piridina (1 mL) é agitada a 95eC durante 16 horas. Depois que a mistura é resfriada para temperatura ambiente, água é adicionada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: metanol/diclorometano) para produzir éster de isopropila de ácido (2R,4R,6S)-4- [(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-(5-[1,2,4]triazol-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-2,6- dietil-piperidina-1-carboxílico (51 mg); ESI-MS m/z: 580 [M+1]+, tempo de Retenção 2,24 minutos (condição A).

Exemplo 39: Síntese de Éster de isopropila de ácido (2R,4R,6S)-4-{(3-cloro

5-trifluorometil-benzil)-[5-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6- dietil-piperidina-1 -carboxílico

1) 0CN'^/C'

2) NaH1 DMF

Uma mistura de Éster de isopropila de ácido (2R,4R,6S)-4-[(5- amino-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-amino]-2,6-dietilpiperidina-1-carboxílico (74 mg, 0,140 mmol) e isocianato de 2-cloroetila (34 uL) em tolueno (1 mL) é agitado a temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura é adicionada água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido passado através de um bloco de 5 sílica-gel e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O obtido é dissolvidos em DMF (1 mL) e adicionado hidreto de sódio (60% em óleo: 6 mg, 0,147 mmol). Após agitação durante 1,5 horas, água é adicionada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para produzir 10 éster de isopropila de ácido (2R,4R,6S)-4-{(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5- (2-oxo-imidazolidin-1 -il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidina-1 carboxílico; ESI-MS m/z: 597 [M+1]+, tempo de Retenção 2,33 minutos (condição A).

Exemplo 40: Síntese de Éster de isopropila de ácido 4-{(3-cloro-5- trifluorometil-benzil)-[5-(2-oxo-oxazoíidin-3-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietilpiperidina-1 -carboxílico.

pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1- carboxílico (0,05 mmol, 30 mg), oxazolidin-2-ona (0,05 mmol, 5 mg), iodeto de cobre (0,05 mmol, 10 mg), /raA?s-cicloexano-1,2-diamina (0,05 mmol, 6 mg) e carbonato de potássio (0,1 mmol, 14 mg) em 1,4-dioxano (0,3 mL) é deixada aquecer a 1109C e agitada durante 19 horas. A mistura é resfriada 25 para temperatura ambiente e em seguida adicionada amônia aquosa. A mistura é extraída com CH2CI2. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada, e concentrada sob pressão redu

Uma mistura de éster de isopropila de ácido 4-[(5-bromozida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-Hexano/EtOAc) para produzir éster de isopropila de ácido 4-{(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2- il]-amino}-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (26 mg, 87%); ESI-MS m/z: 598 [M+1]+, tempo de Retenção 2,44 minutos (condição A).

Os compostos seguintes são preparados seguindo-se o procedimento do Exemplo 40.

N0 R1 R2 ESI-MS m/z Tempo de Reagentes [M+1]+ retenção (mi¬ nutos) 1 *'Cl r> 579 2,56 hnV * N (condição A) L-Prolina em vez de transcicloexano1,2-diamina 2 /Cl 579 2,18 HtON * (condição A) ácido dimetilamino-acético em vez de transcicloexano1,2-diamina 3 /Cl H 599 2,1 H2N^n/ * * N (condição A) I I 4 /Cl JO^oh 612 2,33 »0~oh ★ * (condição A) /Cl 'xy~°» 612 2,31 HtO'" °H * (condição A) N0 R1 R2 ESI-MS m/z Tempo de Reagentes [M+1]+ retenção (mi¬ nutos) 6 /Cl 0X / 637 2,31 Vc/ * )c° (condição A) HN^n /N^N * 7 /Cl N ^N~~ 611 2,43 I * O (condição A) Cr X 8 /Cl OH Rf = 0,44 OH * JÓ (Hexa- HlC/ * no: EtOAc = 1:2) 9 /Cl ^NH 612 2,20 (condição hV * •V A) O OExemplo 41: Síntese de éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-{(3,5-bistrifluorometil-benzil)-[5-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-6-etil-piperidina1-carboxílico (Racêmico).

Uma mistura de Éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5-bis

trifluorometil-benzil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1-carboxílico (0,05 mmol, 32 mg), 2-bromo-etanol (0,15 mmol, 12 uL) e carbonato de potássio (0,3 mmol, 40 mg) em DMF (0,2 mL) é agitada a 60QC durante 20 horas, resfriada para temperatura ambiente. À mistura é adicionada água 10 e é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de isopropila de ácido 2-benzil-4-{(3-cloro-5- trifluorometil-benzil)-[5-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-6-etil-piperidina1-carboxílico (23 mg, 67%); ESI-MS m/z: 683 [M+1]+, Tempo de retenção 2,61 minutos (condição A).

Exemplo 42: Síntese de Éster de terc-butila de ácido; 2-benzil-4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-(5-metoxicarbonilmetoxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etilpiperidina-1-carboxílico (Racêmico).

A uma solução de éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5- bis-trifluorometil-benzil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1- carboxílico (0,05 mmol, 32 mg) em DMF (0,2 mL) é adicionado hidreto de sódio (suspensão em óleo a 60%, 0,06 mmol, 24 mg) a OgC e agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. À mistura é adicionado éster de metila de ácido bromo-acético (0,15 mmol, 12 uL) a OqC e agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura é adicionado ácido cítrico aquoso saturado e é extraído com EtOAc. A camada orgânica combinada é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5- bis-trifluorometil-benzil)-(5-metoxicarbonilmetoxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etilpiperidina-1-carboxílico (25 mg, 70%); ESI-MS m/z: 711 [M+1]+, tempo de Retenção 2,67 minutos (condição A). .

Exemplo 43: Síntese de éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-(5-carboximetoxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1- carboxílico (Racêmico).

A uma solução de éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5-

bis-trifluorometil-benzil)-(5-metoxicarbonilmetoxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etilpiperídina-1 -carboxílico (0,028 mmol, 20 mg) em THF (0,5 mL) e metanol (0,5 mL) é adicionado hidróxido de sódio aquoso (1M, 0,085 mmol, 85 uL) a temperatura ambiente e agitado a temperatura ambiente durante 15 horas. À mistura é adicionado cloreto de hidrogênio aquoso (1N) e é extraído com 5 EtOAc. A camada orgânica combinada é secada sobre Na2S04, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5- carboximetoxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1 -carboxílico (25 mg, 10 70%); ESI-MS m/z: 697 [M+1]+, tempo de Retenção 2,58 minutos (condição A).

O composto seguinte é preparado seguindo-se o procedimento do Exemplo 43.

n“ Produto ESI-MS m/z Tempo de Material de partida [M+lf retenção (minutos) 1 -Vr° 623 2,18 fJi 0V-O IXT"''" (condição Ύχ/· 0I A) °\ Exemplo 44: Síntese de éster de isopropila de ácido 2-benzil-4-{(3-cloro-5- trifluorometil-benzil)-[5-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-6-etil-piperidina1-carboxílico (Racêmico).

Uma mistura de Éster de isopropila de ácido 2-benzil-4-[(3-cloro5-trifluorometil-benzil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1-carboxílico (0,12 mmol, 70 mg), 2-bromo-etanol (0,72 mmol, 50 uL) e carbonato de potássio (0,72 mmol, 100 mg) em DMF (0,5 mL) é agitada a 60SC durante 13 horas, resfriada para temperatura ambiente. À mistura é adicionado água e é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de isopropila de ácido 2-benzil-4-{(3-cloro-5- 5 trifluorometil-benzil)-[5-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-2~il]-amino}-6-etil-piperidina1-carboxílico (56 mg, 74%); ESI-MS m/z: 635 [M+1]+, Tempo de Retenção 2,56 minutos (condição A).

Exemplo 45: Síntese de Éster de isopropila de ácido 2-benzil-4-{(3-cloro-5- trifluorometil-benzil)-[5-(2-metanossulfonil-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-6-etil'

piperidina-1-carboxílico (Racêmico).

A uma mistura de éster de isopropila de ácido 2-benzil-4-[(3- cloro-5-trifluorometil-benzil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina1-carboxílico (0,05 mmol, 30 mg), 2-Metilsulfanil-etanol (0,075 mmol, 7 uL) e 15 trifenilfosfina suportado por polímero (1,41 mmol/g, 0,1 mmol, 71 mg) em THF (0,5 mL) é adicionado DEAD (0,075 mmol, 34 uL) a temperatura ambiente e em seguida agitados durante 15 horas. A mistura é filtrada, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para 20 produzir éster de isopropila de ácido 2-benzil-4-{(3-cloro-5-trifluorometilbenzil)-[5-(2-metilsulfanil-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-6-etil-piperidina-1- .carboxílico (22 mg, 66%)

A uma solução de Éster de isopropila de ácido 2-benzil-4-{(3- cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(2-metilsulfanil-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-6- etil-piperidina-1 -carboxílico (0,033 mmol, 22 mg) em CH2CI2 (1 mL) é resfria5 da para OeC e ácido 3-cloro-benzenocarboperoxóico (0,13 mmol, 23 mg) é adicionado. A mistura é deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. À mistura é adicionado carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e extraído com CH2CI2. A camada orgânica combinada é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de 10 cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de isopropila de ácido 2-benzil-4-{(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(2- metanossulfonil-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-6-etil-piperidina-1-carboxílico (21 mg, 92%); ESI-MS m/z: 697 [M+1]+, Tempo de Retenção 2,58 minutos (condição A).

Exemplo 46: Síntese de éster de isopropila de ácido 2-benzil-4-{(3-cloro-5- trifluorometil-benzil)-[5-(2-metoxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-6-etil-piperidina1-carboxílico (Racêmico).

Uma mistura de éster de isopropila de ácido 2-benzil-4-[(3-cloro5-trifluorometil-benzil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1-

carboxílico (0,12 mmol, 70 mg), 1 -bromo-2-metoxi-etano (0,72 mmol, 50 uL), iodeto de sódio (0,12 mmol, 18 mg) e carbonato de potássio (0,72 mmol, 100 mg) em DMF (0,5 mL) é agitada durante 15 horas. À mistura é adicionada água e é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é seca25 da sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de isopropila de ácido 2-benzil-4-{(3- cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(2-metoxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-6-etilpiperidina-1-carboxílico (7 mg, 9%); ESI-MS m/z: 649 [M+1]+, tempo de Retenção 2,72 minutos (condição A).

Exemplo 47: Síntese de Éster de isopropila de ácido 4-{(3-cloro-5- trifluorometil-benzil)-[5-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietilpiperidina-1 -carboxílico.

Uma mistura de Éster de isopropila de ácido 4-[(3-cloro-5- trifluorometil-benzil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1- carboxílico (0,12 mmol, 64 mg), 2-bromo-etanol (0,72 mmol, 50 uL) e carbonato de potássio (0,72 mmol, 100 mg) em DMF (1 mL)) é agitada a 60SC 10 durante 16 horas, resfriada para temperatura ambiente. A mistura é adicionada água e é extraída com CH2CI2. A camada orgânica combinada é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de isopropila de ácido 4-{(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(2-hidroxi15 etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (61 mg, 89%); ESI-MS m/z: 573 [M+1]+, tempo de Retenção 2,60 minutos (condição A).

Os compostos seguintes são preparados seguindo-se o procedimento do Exemplo 47.

N Produto ESI-MS Tempo de re¬ Reagente m/z [M+1]+ tenção (minu¬ tos) 1 643 5,83 o (condição B) 2 O^O 585 5,98 (condição B) N' Produto ESI-MS Tempo de re¬ Reagente m/z [M+1]+ tenção (minu¬ tos) 3 O^O 557 5,78 NaH em vez (condição B) de K2CO3 Exemplo 48: Síntese de Éster de isopropila de ácido 4-{(3-cloro-5- trifluorometil-benzil)-[5-(2-metoxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietilpiperidina-1-carboxílico.

5 A uma mistura de éster de isopropila de ácido 4-[(3-cloro-5-

trifluorometil-benzil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1-

carboxílico (0,1 mmol, 53 mg), 2-metoxi-etanol (0,15 mmol, 12 uL) e trifenil

fosfina suportado por polímero (1,41 mmol/g, 0,2 mmol, 142 mg) em THF (1

mL) é adicionado DEAD (0,15 mmol, 68 uL) a temperatura ambiente e em

seguida agitado durante 15 horas. A mistura é filtrada, e o filtrado é concen

trado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de croma

tografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster

de isopropila de ácido 4-{(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(2-metoxi-etoxi)

pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (51 mg, 88%); ESI-MS

m/z: 587 [M+1]+, tempo de Retenção 2,70 minutos (condição A).

Exemplo 49: Síntese de Éster de isopropila de ácido 4-{(3-cloro-5- trifluorometil-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietilpiperidina-1 -carboxílico. 10

15

N^n^OH

tAJ

HO

A uma mistura de Ester de isopropila de ácido 4-[(3-cloro-5- trifluorometil-benzil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1- carboxílico (0,1 mmol, 53 mg), 2-morfolin-4-il'etanol (0,15 mmol, 18 uL) e trifenilfosfina suportada por polímero (1,41 mmol/g, 0,2 mmol, 142 mg) em THF (1 mL) é adicionado DEAD (0,15 mmol, 68 uL) a temperatura ambiente e em seguida agitado durante 15 horas. A mistura é filtrada, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: DCM/EtOH) para produzir éster de isopropila de ácido 4-{(3-doro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(2-morfolin

4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidina-1 -carboxílico (45 mg, 70%); ESI-MS m/z: 642 [M+1]+, tempo de Retenção 2,18 minutos (condição A).

Os compostos seguintes são preparados seguindo-se o procedimento do Exemplo 49.

O Produto ESI-MS m/z Tempo de re¬ Reagente N [M+1]+ tenção (minu¬ tos) 1 N 612 2,19 HO4v^ cAo (condição A) 2 600 4,91 h°^n(condição B) I O Produto ESI-MS m/z Tempo de re¬ Reagente N' [M+1f tenção (minu¬ tos) 3 Nj N 623 2,16 ho^Cn (condição A) 4 ^N N 612 2,13 I (condição A) õ O X Exemplo 50: Síntese de Éster de te/r-butila de ácido 2-benzil-4-[(3-cloro-5-

trifluorometil-benzil)-(4-etoxicarbonil-oxazol-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1-

carboxílico

5 A uma solução de Éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-(4-

etoxicarbonil-oxazol-2-ilamino)-6-etil-piperidina-1 -carboxílico (0,63 mmol,

288 mg) em DMF (3 mL) é adicionado hidreto de sódio (suspensão em óleo

a 60%, 1,26 mmol, 50 mg) a OsC e agitado a temperatura ambiente durante

minutos. À mistura é adicionado 1-bromometil-3-cloro-5-trifluorometil

benzeno (0,94 mmol, 155 uL) a O2C e agitado a temperatura ambiente du

rante 3 horas. À mistura é adicionada água e é extraída com EtOAc. A ca

mada orgânica combinada é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada

sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatogra

fia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de

terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-(4-etoxicarbonil-oxazol-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1-carboxílico (178 mg, 43%); ESIMS m/z: 650 [M+1]+, tempo de Retenção 2,75 minutos (condição A).

O composto seguinte é preparado seguindo-se o procedimento do Exemplo 50.

O R1 R2 ESI-MS Tempo de retenção N' m/z (minutos) [M+1]+ 1 /Cl Xyty 574 2,69 * N Q (condição A) Exemplo 51: Síntese de Éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3-cloro-5-

trifluorometil-benzil)-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1- 5 carboxílico

A uma solução de éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3- cloro-5-trifluorometil-benzil)-(4-etoxicarbonil-oxazol-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1-carboxílico (0,03 mmol, 20 mg) em THF (0,3 mL) e etanol (20 uL) é 10 adicionada solução de boroidreto de lítio (2M, solução de THF, 0,15 mmol, 75 uL) a O-C e agitada a temperatura ambiente durante 3,5 horas. À mistura EtOAc é adicionado a temperatura ambiente e agitado durante 10 minutos. A mistura resfriou-se até O9C e em seguida adicionou-se gota a gota cloreto de hidrogênio aquoso (IN). A mistura é extraída com diclorometano. A ca15 mada orgânica combinada é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de TLC preparativa (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir Éster de te/e-butila de ácido 2-benzil-4-[(3-cloro-5-trifluorometilbenzil)-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1 -carboxílico (11 mg, 63%); ESI-MS m/z: 608 [M+1]+, tempo de Retenção 2,46 minuto (condição-A).

O composto seguinte é preparado seguindo-se o procedimento do Exemplo 51.

Ns R1 R2 ESI-MS m/z Tempo de retenção (minu¬ [M+1]+ tos) 1 ^CI *^isl 532 2,44 * (condição A) Exemplo 52: Síntese de Éster de isopropila de ácido 4-[(3-cloro-5-

trifluorometil-benzil)-(4-metil-oxazol-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1-

carboxílico

A uma mistura de Éster de isopropila de ácido 4-[(3-cloro-5-

trifluorometil-benzil)-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1- carboxílico (0,05 mmol, 27 mg) e iodeto de sódio (0,5 mmol, 75 mg) em acetonitrilo (0,2 ml) é adicionado cloreto de trimetilsilila (0,5 mmol, 63 uL) e agitada durante 24 horas. À mistura é adicionado tiossulfato de sódio aquoso 15 saturado. A mistura é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de TLC preparativa (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de isopropila de ácido 4-[(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)(4-metil-oxazol-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (5 mg, 21%); 20 ESI-MS m/z: 516 [M+1]+, tempo de Retenção 2,12 minutos (condição A).

Exemplo 53: Síntese de Éster de isopropila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1 -carboxílico

NaN3, NH4CI DMF

N N

N

A uma mistura de Éster de isopropila de ácido 4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-ciano-amino]-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (0,365 mmol, 180 mg) e cloreto de amônio (1,83 mmol, 100 mg) em DMF é adicionado azida de sódio (1,825 mmol, 120 mg) a temperatura ambiente. A mis

do cloreto de amônio (1,83 mmol, 100 mg) e azida de sódio (1,825 mmol, 120 mg) e agitados a 60eC durante 9 horas. A mistura é resfriada até a tem10 pèratura ambiente e em seguida adicionou-se água. A mistura é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: DCM/MeOH) para produzir éster de isopropila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2H-tetrazol-5-il)15 amino]-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (85 mg, 43%); ESI-MS m/z: 537 [M+1]+, tempo de Retenção 2,49 minutos (condição A).

Exemplo 54: Síntese de éster de isopropila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico

F

trifluorometil-benzil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (0,056 mmol, 30 mg) e anidrido acético (0,28 mmol, 27 uL em acetonitrilo (0,5 mL) é agitada a 120QC durante 1 hora através de reator de microondas.

tura é aquecida para 60eC e agitado durante 12 horas. A mistura é adiciona

20

Uma solução de Éster de isopropila de ácido 4-[(3,5-bisA solução é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purifidoaatca\sÉBadé9cròeiali3DDrnEEflQgíaf(3Dldea ctóu8ifcai§efe(felaegéè: (IdbGarte/EHMa) para produzir éster de isopropila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5- metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (11 mg, 5 36%); ESI-MS m/z: 551 [M+1]+, tempo de Retenção 2,51 minutos (condição A).

Exemplo 55: Síntese de Éster de isopropila de ácido 4-{(3,5-bistrifluorometil-benzil)-[2-(2-metoxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}-2,6-dietilpiperidina-1 -carboxílico

trifluorometil-benzil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1- carboxílico (0,1 mmol, 54 mg), 2-metoxi-etanol (0,15 mmol, 12 uL) e trifenilfosfina suportado por polímero (1,41 mmol/g, 0,2 mmol, 142 mg) em THF (1 15 mL) é adicionado DEAD (0,15 mmol, 68 uL) a temperatura ambiente e em seguida agitada durante 15 horas. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de isopropila de ácido 4-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(2-metoxi-etil)-2H20 tetrazol-5-il]-amino}-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (41 mg, 91%); ESI-MS m/z: 595 [M+1]+, Tempo de retenção 2,63 minutos (condição A).

Exemplo 56: Síntese de Éster de isopropila de ácido 4-{(3,5-bistrifluorometil-benzil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}-2,6-dietilpiperidina-1-carboxílico

10

A uma mistura de Éster de isopropila de ácido 4-[(3,5-bisΌΗ

Uma mistura de éster de isopropila de ácido 4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (0,1 mmol, 54 mg), 2-bromo-etanol (0,5 mmol, 35 uL) e carbonato de potássio (0,5 mmol, 70 mg) em DMF (1 mL)) é agitada a 60SC durante 2 horas,

extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é secada sobre Na2SO4, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexa10 no/EtOAc) para produzir éster de isopropila de ácido 4-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}-2,6-dietil-piperidina-1- carboxílico (49 mg, 84%); ESI-MS m/z: 581 [M+1]+, Tempo de retenção 2,51 minutos (condição A).

Exemplo 57: Síntese de Éster de isopropila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-(1 -metil-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1 -carboxílico

trifluorometil-benzoil)-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (0,28 mmol, 160 mg) em THF é adicionado complexo de 20 tetraidrofurano de borano em THF (1,17 M, 1,4 mmol, 1,2 mL) a temperatura ambiente. A mistura é aquecida para 509C e agitada durante 5 horas. A mistura é resfriada até a temperatura ambiente, e em seguida adicionou-se metanol a OgC e agitou-se durante 30 minutos a 40QC. A mistura é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatogra25 fia de coluna de sílica-gel (eluente: diclorometano/MeOH) para produzir éster de isopropila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(1-metil-1H

em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura é adicionada e

A uma solução de Éster de isopropila de ácido 4-[(3,5-bis[1,2,4]triazol-3-il)-amino]-2,6-dietil-piperidína-1-carboxílico (42 mg, 27%); ESI-MS m/z: 550 [M+1]+, Tempo de retenção 2,53 minutos (condição A).

O composto seguinte é preparado seguindo-se o procedimento do Exemplo 57.

O R1 R2 ESI-MS m/z Tempo de retenção (mi¬ N' [M+1]+ nutos) 1 H N-N 551 2,63 * F X ·Ν" (condição A) 2 M * 550 2,69 * F (condição A) Exemplo 58: Síntese de éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5-bis

trifluorometil-benzil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1-

carboxílico

Uma mistura de Éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(5- benziloxi-pirimidin-2-il)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-amino]-6-etil-piperidina1-carboxílico (0,41 mmol, 300 mg) e paládio sobre carbono a 10% (30 mg) em metanol é agitada a temperatura ambiente durante 1 hora sob atmosfera 15 de hidrogênio. A mistura é filtrada e a solução resultante é concentrada sob pressão reduzida para produzir éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5- bis-trifluorometil-benzil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1- carboxílico (250 mg, 95%); ESI-MS m/z: 639 [M+1]+, Tempo de retenção 2,59 minutos (condição A). Exemplo 59: Síntese de éster de isopropila de ácido 2-benzil-4-[(3-cloro-5- trifluorometil-benzil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1- carboxílico

benziloxi-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-amino]-6-etil-piperidina-1-carboxílico (0,72 mmol, 490 mg) em diclorometano é adicionada solução de diclorometano de tricloreto de boro (1M, 1,1 mmol, 1,1 mL) a OsC e agitada a O9C durante 4 horas. A mistura é adicionada a solução de dicloro10 metano de tricloreto de boro (1M, 1,1 mmol, 1,1 mL) a OeC e agitada a O0C durante 1 horas. À mistura é adicionado metanol (1 mL) gota a gota a 0eC. A mistura é adicionada água e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna 15 de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de isopropila de ácido 2-benzil-4-[(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1-carboxílico (417 mg, 98%); ESI-MS m/z: 591 [M+1]+, Tempo de retenção 5,34 minutos (condição B).

5

A uma solução de Ester de isopropila de ácido 2-benzil-4-[(5-

O composto seguinte é preparado seguindo-se o procedimento

do Exemplo 59.

F Ns R1 R2 ESI-MS m/z Tempo de retenção (minutos) [M+1]+ 1 .Cl XJoh 529 2,60 * *N (condição A) Exemplo 60: Síntese de Éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5-bis

trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-6-ciclopropil-piperidina-1-

carboxílico

A uma mistura de Éster de terc-butila de ácido 2-benzil-6- ciclopropil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (50 mg, 0,152mmol) e 3,5-bis(trifluorometil)benzilamina (45mg, 0,167mmol) em 1,2-dicloroetano (0,5 ml) é adicionado ácido acético (0,1 mL, 1,74 mmol) e NaBH(OAc)3 (64 mg, 0,30 10 mmol) sob N2 a temperatura ambiente. A mistura é deixada agitar durante 18 horas e em seguida esta mistura é extinguida com NaHCO3 aquoso saturado. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida e mistura crua é em15 pregada para próxima etapa sem purificação.

A uma solução de mistura crua e carbonato de potássio (41,4mg, 0,3mmol) em THF (2,0 ml) é adicionado cloroformiato de metila (0,023mL, 0,3 mmol) sob N2 a temperatura ambiente. A mistura é deixada agitar durante 1 dia e em seguida extinguida com água. As camadas são separadas, e a 20 camada aquosa é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna para produzir éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-metoxicarbonil-amino]-6-ciclopropil-piperidina-1 -carboxílico (23 mg) em produções de 25% (2 etapas); ESI*MS m/z: 615 [M+1]+, Tempo de retenção 5,63 minutos (condição B).

5 Exemplo 61: Síntese de Éster de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-[(3-cloro5-trifluorometil-benzil)-(5-ciano-pirimidin-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1- carboxílico.

bromo-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-amino]-2,6-dietil

piperidina-1-carboxílico (120 mg, 0,20 mmol), cianeto de zinco (23,5 mg, 0,20 mmol), e Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,01 mmol) em DMF (2 mL) sob nitrogênio é agitada durante 3,5 horas a 1109C. A mistura é resfriada para temperatura ambiente extinguida com solução de bicarbonato de sódio saturada. A mis15 tura é extraída com acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Hexano-acetato de etila) para produzir éster de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-[(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-(5-ciano-pirimidin-2-il)-amino]20 2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (100 mg); ESI-MS m/z: 537 [M+1]+, Tempo de retenção 5,05 minutos (condição B).

Exemplo 62: Síntese de Éster de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-{(3-cloro5-trifluorometil-benzil)-[5-(2H-tetrazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietilpiperidina-1 -carboxílico

Uma mistura de Éster de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-[(5-

25 A uma mistura de Éster de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4- [(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-(5-ciano-pirimidin-2-il)-amino]-2,6-dietilpiperidina-1-carboxílico (87 mg, 0,16 mmol) e cloreto de amônio (86 mg, 1,6 mmol) em DMF (1 mL) é adicionado azida de sódio (104 mg, 1,6 mmol). A 5 mistura é agitada durante 5 horas a 100SC sob nitrogênio e resfriada para temperatura ambiente. À mistura é adicionada água, e filtrada e lavada com éter de dietila e mistura de hexano (1:1). O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Hexano-acetato de etila) para produzir éster de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-{(3-cloro-5-trifluorometil10 benzil)-[5-(2H-tetrazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidina-1

carboxílico (82 mg); ESI-MS m/z: 580 [M+1]+, Tempo de retenção 4,9 minutos (condição B).

Exemplo 63: Síntese de Éster de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-{(3-cloro5-trifluorometil-benzil)-[5-(1H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietilpiperidina-1-carboxílico

A uma mistura de Éster de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-{(3- cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}

2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (170 mg, 0,20 mmol) em ácido acético (3 20 mL) é adicionado HCI a 4M em acetato de etila a 0eC. A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 2,5 horas, e extinguida com solução de bicarbonato de sódio saturada. A mistura é extraída com acetato de etila e diclorometano, e a camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é 25 purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (metanol/diclorometano) para produzir éster de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-{(3-cloro-5- trifluorometil-benzil)-[5-(1H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietilpiperidina-1-carboxílico (30 mg); ESI-MS m/z: 579 [M+1]+, Tempo de retenção 4,11 minutos (condição B).

Exemplo 64: Síntese de Éster de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-{(3-cloro

5-trifluorometil-benzil)-[5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}

2,6-dietil-piperidina-1 -carboxílico

Uma mistura de Éster de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-{(3- Cloro-5-trifluorometil-benziI)-[5-(1H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6- dietil-piperidina-1 -carboxílico (30 mg, 0,05 mmol), iodeto de isopropila (15 uL, 0,15 mmol), e carbonato de potássio (14 mg, 0,10 mmol) em DMF (0,5 ml_) 10 é agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. À mistura é adicionada água, e extraída com diclorometano. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Hexano/acetato de etila) para produzir éster de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-{(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1 -isopropil-1 H-pirazol-4-il)15 pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (8,4 mg); ESI-MS m/z: 621 [M+1]+, Tempo de retenção 2,59 minutos (condição A).

Os compostos seguintes são preparados seguindo-se o procedimento do Exemplo 64.

N* Produto ESI-MS Tempo de Reagente Material de partida m/z retenção [M+lf (minutos) 1 F F 595 5,02 Iodeto de FiSrvci n-κ f5St^Vci (condição metila Vrrv VrrV B) N 0^X 2 F>1 c, 595 5,33 Iodeto de FjlYVc' N'N, FiYVci N-N (condição metila W B) 0Y -----S- Produto ESl-MS Tempo de Reagente Material de partida N' m/z retenção ΓΜ+1]+ (minutos) 3 593 4,05 Iodeto de TxTwnh (condição metila B) (NaH em vez de K2CO3) 4 p F 593 4,05 Iodeto de XjQr pVyci n==n (condição metila B) (NaH em vez de K2CO3) Exemplo 65: Síntese de éster de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-{(3-cloro

5-trifluorometil-benzil)-[5-(1,1 -dioxo-1 -tiomorfolin-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}

2,6-dietil-piperidina-1 -carboxílico

A uma solução de Éter de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-[(3-

cloro-5-trifluorometil-benzil)-(5-tiomorfolin-4-il-pirimidin-2-iI)-amino]-2,6-dietílpiperidina-1-carboxílico (80 mg, 0,13 mmol) em diclorometano (4 mL) é adicionado mCPBA (2,4 g, 0,31 mmol) a temperatura ambiente e agitadadurante 16 horas. A mistura é lavada com solução de bicarbonato de sódio satu10 rada e salmoura. A camada orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por PTLC (sílica de NH) para produzir éster de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-{(3-cloro

5-trifluorometil-benzil)-[5-( 1,1 -dioxo-1 -tiomorfolin-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}

2,6-dietil-piperidina-1 -carboxílico (3,87 mg); ESI-MS m/z: 646 [M+1]+, Tempo de retenção 2,02 minutos (condição A).

Exemplo 66: Síntese de Éter de terc-butila de ácido 2-benzil-4-{(3,5-bistrifluorometil-benzil)-[5-(4-carboxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-il]-amino}-6-etilpiperidina-1-carboxílico (racêmico) Uma mistura de Éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-{(3,5-bistrifluorometil-benzil)-[5-(4-etoxicarbonil-piperidin-1 -il)-pirimidin-2-il]-amino}-6- 5 etil-piperidina-1-carboxílico (35 mg, 0,05 mmol) e solução de NaOH aquosa a 1M (125 uL, 0,125 mmol) em mistura de 1 para 1 de EtOH e THF é agitada a temperatura ambiente durante 13 horas. A mistura é concentrada sob pressão reduzida, acidificada com solução de HCI aquosa a 1M, e extraída com acetato de etila. A mistura é concentrada sob pressão reduzida para 10 produzir éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-{(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-[5-(4-carboxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-il]-amino}-6-etil-piperidina-1- carboxílico (26 mg); ESI-MS m/z: 750 [M+1]+, Tempo de retenção 2,39 minutos (condição A).

O composto seguinte é preparado seguindo-se o procedimento do Exemplo 66.

O Produto ESI-MS Tempo de Material de partida NT m/z [M+1]+ retenção (minutos) 1 "jX 595 5,02 (condição B) Exemplo 67: Preparação de Éster de terc-butila de ácido (2S,4S,6R)-2- benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-6-etil-piperidina1 -carboxílico (enantiômero) Éster de terc-butila de ácido (2S,4S,6R)-2-benzil-4-[(3,5-bistrifluorometii-benzil)-metoxicarbonil-amino]-6-etil-piperidina-1-carboxílico é isolado de um éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometil5 benzil)-metoxicarbonil-amino]-6-etil-piperidina-1 -carboxílico racêmico empregando-se SFC preparatório (coluna: OCI 7 um, 21,2 x 250 mm; taxa de fluxo: 50 g/minuto; taxa de fluxo: CO2, DMME/IPA a 10% 100:7 isocrático); ESI-MS m/z: 602 [M+1]+, Tempo de retenção 2,57 minutos (condição A), 5,16 minutos (condição D).

Exemplo 68: Preparação de Éster de terc-butila de ácido (2S,4S,6R)-2- benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-6- etil-piperidina-1 -carboxílico (enantiômero)

Éster de terc-butila de ácido (2S,4S,6R)-2-benzil-4-[(3,5-bis15 trjfluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1- carboxílico é isolado de um éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1- carboxílico racêmico empregando-se HPLC quiral preparatória (coluna: Chiralpak DC 20 um 5 x 5 cm; taxa de fluxo: 100 ml/minuto; taxa de fluxo: n20 Hexano/IPA 95: 5); ESI-MS m/z: 708 [M+1]+, Tempo de retenção 2,57 minutos (condição A), 8,06 minutos (condição E).

Exemplo 69: Preparação de Éster de isopropila de ácido (2S,4S,6S)-4-{(3- cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}

2,6-diisopropil-piperidina-1 -carboxílico (enantiômero) Éster de isopropila de ácido (2S,4S,6S)-4-{(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-diisopropilpiperidina-1 -carboxílico é isolado de um éster de isopropila de ácido 4-{(3- cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1 -metil-1 H-pirazoÍ-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}

2.6-diisopropil-piperidina-1-carboxílico racêmico empregando-se HPLC quiral preparatória (coluna: Chiralpak DC 20 um 5 x 50 cm; taxa de fluxo: 70 ml/minuto; taxa de fluxo: heptano/2-propanol 90: 10); ESl-MS m/z: 621 [M+1]+, Tempo de retenção 2,59 minutos (condição A), 16,2 minutos (condi

ção F).

Exemplo 70: Preparação de Éster de isopropila de ácido (2S,4R,6S)-4-{(3- cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}

2.6-diisopropil-piperidina-1 -carboxílico (enantiômero)

F

/

Éster de isopropila de ácido (2S,4R,6S)-4-{(3-cloro-5-trifluorome

til-benzil)-[5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-diisopropilpiperidina-1-carboxílico é isolado de um éster de isopropila de ácido 4-{(3- cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}

2,6-diisopropil-piperidina-1-carboxílico racêmico empregando-se HPLC quiral preparatória (coluna: Chiralpak DC 20 um 5 x 50 cm; taxa de fluxo: 70 ml/minuto; taxa de fluxo: heptano/2-propanol 90: 10); ESI-MS m/z: 621 [M+1]+, Tempo de retenção 2,59 minutos (condição A), 9,91 minutos (condição F).

Exemplo 71, Preparação dos materiais de partida pode ser feita como segue. 1) Síntese de Éster de terc-butila de ácido 2-etil-4-oxo-3,4-diidro-2Hpiridina-1 -carboxílico

OMe O

em seguida EtMçBr tBuOK, THF, -40°C a temperatura ambiente

OMe CICO2Ph

THF,-25 0C N em seguida 1N HCl I N

'0^0 ^0^0

N Rh.

A uma solução de 4-aminopiperidina (15,6 g, 143 mmol) em THF 5 seco (1 L) resfriada para -35eC é adicionado CICOaPh (22,7 g, 144 mmols). Após agitação da suspensão durante 1 hora, EtMgBr (150 mL, 150 mmol) é adicionado lentamente durante 30 minutos. A mistura é aquecida para 10eC durante de 2 horas em seguida extinguida com H2O. A mistura reacional é extraída duas vezes com Et2O (1 L), camada orgânica combinada é secada 10 sobre Na2SO4, e o solvente é removido sob pressão reduzida. A uma solução do óleo incolor resultante em THF seco (500 mL) a -789C é adicionado tBuOK (64 g, 572 mmols). A mistura reacional é agitada durante a noite e aquecida para temperatura ambiente. A mistura reacional é diluída com Et2O, extinguida com gelo, dividida, e a camada orgânica é lavada três ve15 zes com NaOH aquoso a 1,5 N e em seguida com salmoura, secada sobre de MgSO4 e concentrada em pressão reduzida para produzir éster de tercbutila de ácido 2-etil-4-oxo-3,4-diidro-2H-piridina-1-carboxílico como um óleo amarelo claro (27,8 g, 86% produção); ESI-MS m/z: 226 [M+1]+, Tempo de retenção 1,64 minutos (condição A).

O material seguinte é preparado seguindo-se o procedimento

acima.

Nome Estrutura Reagente Ester de isopropila de ácido 2- JÒ· CIC02/Pr em vez etil-4-oxo-3,4-diidro-2H- de CICO2Ph piridina-1 -carboxílico Nome Estrutura Reagente Ester de isopropila de ácido 2- O CIC02/Pr em vez metil-4-oxo-3,4-diidro-2H- de CICO2Ph, piridina-1-carboxílico Ol MeMgBr em vez O^O de EtMgBr 2). Síntese de Éster de benzila de ácido 2-benzil-4-(3,5-bis-trifluorometilbenzilamino)-6-etil-piperidina-1-carboxílico

A Cul (1,0 mmol, 190,5 mg) em um frasco purgado com N2 é adicionada solução em tetraidrofurano a 0,86 M de EtMgBr (1,0 mmol, 1,2 ml) a -78QC. Após agitação a suspensão durante 10 minutos, BF3-Et2O (0,5 mmol, 70,6 mg) é adicionado e agitado durante 10 minutos à mesma temperatura. À suspensão é adicionada solução em tetraidrofurano (3,8 ml) de éster de benzila de ácido 2-benzil-4-oxo-3,4-diidro-2H-piridina-1-carboxílico (0,5 mmol, 160,7 mg) a -78eC, em seguida a mistura é deixada agitar durante 1 hora e em seguida gradualmente deixa aquecer a temperatura ambiente e agitar-se durante 13 horas. Esta mistura é extinguida com NH4CI aquoso saturado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtrada, concentrada sob pressão reduzida, e purificada através de cromatografia de coluna de sílicagel (eluente: Hexano/EtOAc = 4/1) para produzir éster de benzila de ácido 2- benzil-6-etil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (57 mg, 32%); ESI-MS m/z: 352 [M+1]+, Tempo de retenção 2,12 minutos (condição A).

A uma solução de éster de benzila de ácido 2-benzil-6-etil-4-oxopiperidina-1 -carboxílico (0,16 mmol, 57,0 mg) e 3,5- bis(trifluorometil)benzilamina (0,2 mmol, 48,6 mg) em 1,2-dicloroetano (0,3 ml) é adicionado ácido acético (0,2 mmol, 12 mg) e NaBH(OAc)3 (0,4 mmol, 84,8 mg) sob N2 a temperatura ambiente. A mistura é deixada agitar durante 5 15 horas e em seguida basificada com NaOH a 1N aquoso a cerca do pH 10. As camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída com CH2CI2- A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida e purificada com cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc = 4:1) para pro10 duzir éster de benzila de ácido 2-benzil-4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)

6-etil-piperidina-1-carboxílico (47,4 mg, 51%); ESI-MS m/z: 579 [M+1]+, Tempo de retenção 2,01 minutos (condição A).

3). Síntese de Éster de terc-butila de ácido 2,6-dietil-4-oxo-piperidina-1- carboxílico (racêmico)

A Cul (0,82 mmol, 156 mg) em um frasco purgado com N2 é adicionada solução em tetraidrofurano a 1,00 M de EtMgBr (0,82 mmol, 0,82 ml) a -782C. Após agitação a suspensão durante 30 minutos, BF3-Et2O (0,41 mmol, 57,9 mg) é adicionado e agitada durante 10 minutos à mesma tempe20 ratura. À suspensão é adicionada solução em tetraidrofurano (3,3 mL) de éster de terc-butila de ácido 2-etil-4-oxo-3,4-diidro-2H-piridina-1-carboxílico (0,41 mmol, 92,7 mg) em seguida para -78eC, a mistura é deixada agitar durante 1,5 horas e em seguida deixada agitar a -40gC durante 2 horas. A mistura é aquecida para temperatura ambiente e extinguida com NH4CI aquoso 25 saturado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtrada, concentrada sob pressão reduzida, e purificada através de cromatografia de coluna de sílicagel (eluente: Hexano/EtOAc = 10/1) e separado os isômeros trans e cis de éster de terc-butila de ácido 2,6-dietil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico racêmicos (cis: 50 mg, 50%); ESI-MS m/z: 200 [M-tBu+2]+, Tempo de retenção 3,51 minutos, (trans: 13 mg, 13%); ESI-MS m/z: 200 [M-tBu+2]+, Tempo de retenção 3,53 minutos (condição A).

O material seguinte é preparado seguindo-se procedimento acima.

Nome Estrutura Material de partida Éster de isopropila de ácido 0 Xo (2R,6S)-2,6-dietil-4-oxopiperidina-1 -carboxílico Éster de isopropila de ácido Λ & (2R,6S)-2,6-dimetil-4-oxo- O^O MeMgBr em vez de piperidina-1 -carboxílico EtMgBr Éster de isopropila de ácido 0 & 2,6-trans-dimetil-4-oxo- MeMgBrs' em vez de piperidina-1 -carboxílico EtMgBr Éster de isopropila de ácido O^O o (2S,3S,6R)-2,6-dietil-3- O^O metil-4-oxo-piperidina-1 carboxílico 4). Síntese de Éster de terc-butila de ácido 4-(3,5-bis-trifluorometilbenzilamino)-2,6-dietil-piperidina-1 -carboxílico (2,6-cis-isômero) A uma solução de uma mistura de racêmica de Éster de tercbutila de ácido (cis)-2,6-dietil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (0,21 mmol, 53 mg) e 3,5-bis(trifluorometil)benzilamina (0,25 mmol, 61,3 mg) em 1,2- 5 dicloroetano (0,5 ml) é adicionado ácido acético (0,25 mmol, 15 mg) e NaBH(OAc)3 (0,42 mmol, 89 mg) sob N2 a temperatura ambiente. A mistura é deixada agitar durante 20 horas e em seguida basificada com NaOH a 1N aquoso para aproximadamente pH 10. As camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída com CH2CI2. A camada orgânica combinada é Ia10 vada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida e purificada sobre TLC preparativa (eluente: Hexano/EtOAc = 2:1) para produzir éster de terc-butila de ácido 4-(3,5-bis-trifluorometilbenzilamino)-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (20,8 mg, 20%); ESI-MS m/z: 483 [M+1]+, Tempo de retenção 1,92 minutos (condição A).

5). Síntese de Éster de terc-butila de ácido 4-(3,5-bis-trifluorometilbenzilamino)-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (2, 6-frans-isômero, racêmico)

A uma solução de uma mistura racêmica de Éster de terc-butila de ácido (trans)-2,6-dietil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (0,052 mmol, 13,3 mg) e 3,5-bis(trifluorometil)benzilamina (0,062 mmol, 15,1 mg) em 1,2- dicloroetano (0,1 ml) é adicionado ácido acético (0,062 mmol, 3,7 mg) e NaBH(OAc)3 (0,104 mmol, 22 mg) sob N2 a temperatura ambiente. A mistura é deixada agitar durante 20 horas e em seguida basificada com NaOH a 1N aquoso para aproximadamente pH 10. As camadas são separadas, e a ca5 mada aquosa é extraída com CH2CI2. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado em TLC preparativa (eluente: Hexano/EtOAc = 2:1) para produzir uma mistura racêmico de éster de terc-butila de ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2,6-dietil-piperidina-1 10 carboxílico (8,6 mg, 34%); ESI-MS m/z: 483 [M+1]+, Tempo de retenção 1,93 minutos (condição A).

6). Síntese de Éster de terc-butila de ácido (2S,3R,4S,6R)-4-(3,5-bÍstrifluorometil-benzilamino)-2,6-dietil-3-metil-piperidina-1-carboxílico (2,6-cisisômero, racêmico)

A uma solução de uma mistura racêmica de éster de isopropila de ácido (2S,3S,6R)-2,6-dietil-3-metil-4-oxo-piperidina-1 -carboxílico (0,193 mmol, 52 mg) e 3,5-bis(trifluorometil)benzilamina (0,21 mmol, 66 mg) em tolueno (7 ml) é adicionado BF3OEt, e agitado a 1309C durante 30 minutos. 20 Após a remover o tolueno sob pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em metanol (2 mL). À mistura é adicionado NaBH4 (6,1 mg, 0,16 mmol) e agitado 100QC durante 1 hora. Após a ersfriar a temperatura ambiente, é acrescentada água à mistura e extraída com diclorometano. A camada orgânica é lavada com bicarbonato de sódio saturado, secada sobre MgSO4, filtrada, e 25 concentrada sob reduzido. O resíduo é purificado por RP-HPLC para produzir uma mistura racêmica de éster de terc-butila de ácido (2S,3R,4S,6R)-4- (3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2,6-dietil-3-metil-piperidina-1-carboxílico (14 mg); ESI-MS m/z: 497 [M+1]+, Tempo de retenção 2,19 minutos (condição A). 7). Síntese de Ééster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-(5-bromo-pirimidin2-ilamino)-6-etil-piperidina-1-carboxílico

5 A Cul (83,6 mmols, 15,9 g) em um frasco purgado com N2 é adi

cionado EtMgBr a 1,00 M (83,6 mmols, 83,6 ml) em THF a -78QC. Após agitação a suspensão durante 10 minutos, BF3-Et2O (41,8 mmols, 5,9 g) é adicionado e agitada durante 10 minutos à mesma temperatura. À suspensão é adicionada solução em tetraidrofurano (125,4 ml) de éster de terc-butila de 10 ácido 2-benzil-4-oxo-3,4-diidro-2H-piridina-1-carboxílico (41,8 mmol, 12,0 g) em seguida para -78QC, a mistura é deixada agitar durante 2 horas. A mistura é extinguida com NH4CI aquoso saturado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtrada, concentrada sob pressão reduzida, e purificada através de 15 cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de terc-butila de ácido 2-benzil-6-etil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (8,19 g, 62%); ESI-MS m/z: 262 [M-tBu+1]+, Tempo de retenção 2,14 minutos (condição A).

A uma solução de éster de terc-butila de ácido 2-benzil-6-etil-4- oxo-piperidina-1 -carboxílico (25,8 mmols, 8,19 g) e benzilamina (28,4 mmols, 3,04 g) em 1,2-dicloroetano (65 ml) é adicionado ácido acético (28,4 mmols, 1,76 g) e NaBH(OAc)3 (51,6 mmols, 10,9 g) sob N2 a temperatura ambiente. A mistura é deixada agitar durante 12 horas e em seguida basificada com NaOH a 1N aquoso para aproximadamente pH 10. A mistura é extraída com CH2CI2. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é puri5 ficado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-benzilamino

6-etil-piperidina-1 -carboxílico (9,55 g, 91%); ESI-MS m/z: 409 [M+1]+, Tempo de retenção 1,85 minutos (condição A).

O frasco é carregado com uma solução de éster de terc-butila 10 de ácido 2-benzil-4-benzilamino-6-etil-piperidina-1 -carboxílico (23 mmols, 9,4 g em MeOH (94 ml) e em seguida purgado com nitrogênio. À solução Pd a 10% é adicionado sobre carbono (50% de umidade) (2,3 mmols, 940 mg). Após agitação durante 30 minutos, o frasco é purgado com hidrogênio. A mistura é deixada agitar durante 4 horas a temperatura ambiente e em se15 guida durante 3 horas a 40QC. A mistura é filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Éster de terc-butila de ácido 4-amino-2-benzil-6-etil-piperidina

1-carboxílico (6,8 g, 93%) é empregado na próxima etapa sem purificação adicional; ESI-MS m/z: 319 [M+1]+, Tempo de retenção 2,88 minutos (condição B).

Uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-amino-2-benzil-6-

etil-piperidina-1 -carboxílico (0,1 mmol, 31,9 mg), 5-bromo-2-cloropirimidina (0,15 mmol, 29,0 mg) e N,N-diisopropiletilamina (0,2 mmol, 25,8 mg) em DMF (0,3 ml) é deixado aquecer a 120eC e agitar durante 4 horas. A mistura é resfriada para temperatura ambiente, em seguida é extinguida com SiO2 e 25 é passada através de um bloco de sílica-gel. A mistura é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de tercbutila de ácido 2-benzil-4-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-6-etil-piperidina-1- carboxílico (36 mg, 76%); ESI-MS m/z: 475 [M+1]+, Tempo de retenção 2,40, 30 2,45 minutos (condição B).

O material seguinte é preparado seguindo-se procedimento acima. 8). Síntese de Éster de ferc-butila de ácido 4-(3,5-bis-trifluorometilbenzilamino)-2-etil-6-(4-fluoro-benzil)-piperidina-1 -carboxílico (2,4-cis e 2,4- trans isômeros)

o

1) ClCOsem seguida brometo de p-fluorobezilmagnézio a temperatura ambiente

2) ©uOK

THF1 -45®C a temperatura ambiente

Cul, EtMgBr1 BF3Et2O

0^0

THF, *78DC a temperatura ambiente

A uma solução de 4-metoxipiridina (12 mmols, 1,31 g) em THF que é resfriada para -452C é adicionado cloroformiato de fenila (12,1 mmols, 1,89 g) sob nitrogênio. A solução é deixada aquecer a -25eC e agitada durante 30 minutos. À solução resfriada para -459C, uma solução de brometo de p-fluorobenzilmagnésio a 0,25 M em THF (12,5 mmols, 50 ml) é adicionada lentamente e agitado durante 1 hora. A mistura é deixada aquecer a temperatura ambiente, e após agitação durante 2 horas, a mistura é extinguida com gelo e em seguida com H2O e extraída com Et2O. A camada or5 gânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo é adicionado THF (100 ml) e a solução é deixada resfriar para -45QC e tBuOK (48 mmol, 5,39 g) é adicionado. A solução é deixada aquecer a temperatura ambiente gradualmente e agitar durante 15 horas. A mistura é extinguida com gelo e em seguida com 10 H2O e extraída com Et2O. A camada orgânica combinada é lavada três vezes com NaOH a 1N aquoso e em seguida três vezes com HCI a 1N aquoso. A mistura é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc em seguida MeOH/CH2CI2) para produzir Éster de 15 terc-butila de ácido 2-(4-fluoro-benzil)-4-oxo-3,4-diidro-2H-piridina-1- carboxílico (4%, 150 mg); ESI-MS m/z: 306 [M+1]+, Tempo de retenção 1,97 minutos (condição A).

A Cul (0,556 mmol, 106 mg) em um frasco purgado com N2 é adicionada solução em tetraidrofurano a 1,00 M de EtMgBr (0,556 mmol, 0,556 ml) a -78eC. Após agitação a suspensão durante 15 minutos, BF3-Et2O (0,278 mmol, 39,2 mg) são adicionados e agitados durante 10 minutos à mesma temperatura. À suspensão é adicionada solução em tetraidrofurano (0,2 ml) de éster de terc-butila de ácido 2-(4-fluoro-benzil)-4-oxo-3,4-diidro2H-piridina-1-carboxílico (0,278 mmol, 93,4 mg) em seguida para -78ÕC, a mistura é deixada agitar durante 1 hora. Depois a mistura é aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 2 horas, é extinguida com NH4CI aquoso saturada e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de tercbutila de ácido 2-etil-6-(4-fluoro-benzil)-4-oxo-piperidina-1 -carboxílico (63,8 mg, 68%); ESI-MS m/z: 280 [M - tBu+2]+, Tempo de retenção 2,14 minutos (condição A).

A uma solução de éster de terc-butila de ácido 2-etil-6-(4-fluorobenzil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (0,19 mmol, 63,8 mg) e 3,5- bis(trifluorometil)benzilamina (0,266 mmol, 64,7 mg) em 1,2-dicloroetano (0,4 ml) é adicionado ácido acético (0,266 mmol, 16 mg) e NaBH(OAc)3 (0,40 mmol, 84,8 mg) sob N2 a temperatura ambiente. A mistura é deixada agitar durante 22 horas e em seguida basificada com NaOH a 1N aquoso para aproximadamente pH 10. As camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída com CH2CI2. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir uma mistura racêmica de éster de terc-butila de ácido 4-(3,5-bis-trifluorometií-benzilamino)-2-etil-6-(4-fluorobenzil)-piperidina-1-carboxílico (isômero de 2,4-cis: 35,3 mg, 33%); ESI-MS m/z: 563 [M+1]+, Tempo de retenção 2,03 minutos (condição A), (isômero de

2,4-trans: 14,0 mg, 13%); ESI-MS m/z: 563 [M+1]+, Tempo de retenção 2,04 minutos (condição A).

Os materiais seguintes são preparados seguindo-se o procedimento acima.

20

Nome Estrutura ESI-MS Tempo de reten¬ m/z [M+1]+ ção Ester de íerc-butila de ácido 4- Jcf 621 2,54 minutos (3,5-bis-trifluorometil- O^O (condição A) benzilamino)-2-etil-6-(2-fluorobenzil)-piperidina-1-carboxílico Ester de íerc-butila de ácido A- 621 2,63 minutos (3,5-bis-trifluorometil- ........ (condição A) benzilamino)-2-etil-6-(3-fluorobenzil)-piperidina-1-carboxílico f

Nome Estrutura ESl-MS Tempo de reten¬ m/z [M+1]+ ção Ester de terc-butila de ácido 4- 'Vi 617 2,69 minutos (3,5-bis-trifluorometh O^O (condição A) il-benzilamino)-2-etil-6-(3-metilbenzil)-piperidina-1-carboxílico Ester de terc-butila de ácido A- fYtcf 637 2,70 minutos (3,5-bis-trifluorometil- NH (condição A) benzilamino)-2-(4-cloro-benzil)-6- °xxjX etil-piperidina-1 -carboxílico Éster de terc-butila de ácido A- ■ΛΛ. 639 2,62 minutos (3,5-bis-trifluorometil- (condição A) benzilam ino)-2-(3,4-dif Iuorobenzil)-6-etil-piperidina-1 carboxílico Ester de terc-butila de ácido A- ;>w< 617 2,77 minutos (3,5-bis-trifluorometil- ocó. (condição A) benzilam ino)-2-etil-6-(2-metil- Y benzil)-piperidina-1-carboxílico Ester de terc-butila de ácido A- F y*F 631 2,71 minutos (3,5-bis-trifluorometil- NH (condição A) benzilamino)-2-(2,6-dimetil- ÇOX benzil)-6-etil-piperidina-1 carboxílico ■ Ester de terc-butila de ácido 4- I Vh 633 2,63 minutos (3,5-bis-trifluorometil- οάχ. (condição A) benzilamino)-2-etil-6-(2-metoxibenzil)-piperidina-1 -carboxílico 9). Síntese de Éster de íerc-butila de ácido 4-(3,5-bis-trifIuorometilbenzilamino)-2-etil-piperidina-1 -carboxílico

o

N

Uma solução de Éster de terc-butila de ácido 2-etil-4-oxopiperidina-1-carboxílico (1 g, 4,4 mmols), 3,5-bis(trifluorometil)benzilamina (1,4g, 4,84 mmols), isopropóxido de titânio (3 gotas, catalíticas) em 7,5 mL de metanol são agitadas e 7,5 mL de dicloroetano com NaBH4 (183 mg, 4,84 mmols) a temperatura ambiente durante 6 horas sob atmosfera de ni5 trogênio. A reação é extinguida por adição de cloreto de amônio aquoso saturado e é filtrada, e o bolo é lavada com acetato de etila. A mistura é extraída com acetato de etila (2 X 50 mL). A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida a concentração produziu 1,7 g (76%) de Éster de terc-butila de ácido 4-(3,5-bis10 trifluorometil-benzilamino)-2-etil-piperidina-1-carboxílico; ESI-MS m/z: 455 [M+1]+, Tempo de retenção 1,75 minutos (condição A).

10). Síntese de Éster de terc-butila de ácido (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2- etil-piperidin-4-il)-carbâmico

trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-piperidina-1-carboxílico (1,2g, 2,3mmols) em acetato de etila a 2 mL sob N2, é adicionado HCI a 4N em acetato de etila (10 ml, 40 mmols) gota a gota durante 5 minutos. A mistura reacional é agitada durante 4 horas. A reação é subseqüentemente 20 concentrada e em seguida extinguida por adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL), e a camada aquosa é extraída com acetato de etila (2 X 50 mL). As camadas orgânicas são combinadas e lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio anidroso, e em seguida a concentração produziu 0,8 g (84%) de Éster de terc-butila de ácido (3,5-bis25 trifluorometil-benzil)-(2-etil-piperidin-4-il)-carbâmico; ESI-MS m/z: 413 [M+1]+, Tempo de retenção 1,67 minutos (condição A). 11). Síntese de Éster de terc-butila de ácido 5-benzil-4-(3,5-bistrifluorometil-benzilamino)-2-etil-piperidina-1-carboxílico

o

N

Uma mistura de Éster de terc-butila de ácido 2-etil-4-oxopiperidina-1-carboxílico (610 mg, 2,7 mmols), pirrolidina (287 mg, 4,0 mmols) e 5 mL de tolueno é refluxada durante a noite, empregando-se um mecanismo Dean-Etark. A mistura è evaporada para produzir um resíduo escuro que é diretamente empregado na próxima etapa. A este resíduo escuro é adicionado brometo de benzila (2 mL, 17 mmols) e agitado aUemperatura ambiente durante 2 dias. A reação é extinguida com cloreto de amônio aquoso saturado (40 mL), e a mistura é extraída com acetato de etila (2 X 50 mL), secada com sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de sílica-gel flash, eluindo com misturas Hexano-acetato de etila para produzir éster de terc-butila de ácido 5-benzil-2-etil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico em 20% de produções; ESI-MS m/z: 262 [M-55]+, Tempo de retenção 2,10 minutos (condição A).

Uma solução de Éster de terc-butila de ácido 5-benzil-2-etil-4- oxo-piperidina-1-carboxílico (127 mg, 0,4 mmol), 3,5-bis(trifluorometil)benzi20 lamina (117mg, 0,484 mmol), isopropóxido de titânio (3 gotas catalíticas) em 0,5 mL de ácido acético, são agitados 1 mL de metanol e 1 mL de tetraidrofurano com NaBH4 (18 mg, 0,484 mmol) a temperatura ambiente durante 1 dia sob atmosfera de nitrogênio. A reação é extinguida por adição de cloreto de amônio aquoso saturado, é filtrada, e é lavada com acetato de etila. A 25 mistura é extraída com acetato de etila (2 X 50 mL). As camadas orgânicas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida a concentração produziu o produto cru. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de sílica-gel flash, eluindo com misturas de Hexano-acetato de etila para produzir Éster de terc-butila de ácido 5-benzil-4- (3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-etil-piperidina-1-carboxílico em 15% de produções; ESI-MS m/z: 545 [M+1]+, Tempo de retenção 2,00 minutos (condição A).

12). Síntese de Éster de terc-butila de ácido 4-(4-bromo-fenilamino)-2-etilpiperidina-1 -carboxílico

Br

Uma mistura de Éster de terc-butila de ácido 2-etil-4-oxo

piperidina-1-carboxílico (114 mg, 0,5 mmol), p-bromoanilina (95 mg, 0,55 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (111 mg, 0,525 mmol) e ácido acético (34 pL, 0,6 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,8 mL) é agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. À mistura é adicionado triacetoxiboroidreto de sódio 15 (111 mg, 0,525 mmol). Em seguida, a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura é basificada com solução de hidróxido de sódio a 1N aquosa até o pH 10, em seguida extraída com 1,2-dicloroetano. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: acetato de eti20 la/n-Hexano = 1/4) para produzir 93 mg de éster de terc-butila de ácido 4-(4- bromo-fenilamino)-2-etil-piperidina-1-carboxílico; ESI-MS m/z: 383 [M+1]+, Tempo de retenção 2,18 minutos (condição A).

13). Síntese de Éster de terc-butila de ácido 4-cicloexilamino-2-etilpiperidina-1 -carboxílico Uma mistura de Éster de terc-butila de ácido 2-etil-4-oxopiperidina-1-carboxílico (114 mg, 0,5 mmol), cicloexilamina (63 pL, 0,55 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (111 mg, 0,525 mmol) e ácido acético 5 (34 μΙ_, 0,6 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,8 mL) é agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. À mistura é adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (111 mg, 0,525 mmol). Em seguida, a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura é basificada solução de hidróxido de sódio a 1N aquosa até pH 10, em seguida extraída com 1,2-dicloroetano. A 10 camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: metanol/diclorometano = 1/10) para produzir 124 mg de éster de terc-butila de ácido 4-cicloexilamino-2-etil-piperidina-1-carboxílico; ESI-MS m/z: 311 [M+1]+, Tempo de retenção 1,63 minutos (condição A).

14). Síntese de (3-clorometil-5-trifluorometil-fenil)-dimetilamina

Uma solução de Ácido 5-nitro-3-(trifluorometil)benzóico (2,35 g, 10 mmols) e H2SO4 (53 pL, 1 mmol) em metanol (30 mL) é deixada aquecer ao refluxo e agitar durante 20 horas. A mistura é resfriada para temperatura 20 ambiente, em seguida a mistura é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é neutralizado ComNaHCO3 aquoso saturado. A mistura é extraída com CH2CI2. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para produzir éster de metila de ácido 3-nitro-5-trifluorometil-benzóico (2,15 g, 86%) que é empregada na próxima etapa sem purificação adicional.

Uma solução de éster de metila de ácido 3-nitro-5-trifluorometil5 benzóico (8,6 mmols, 2,15 g) e diidrato de cloreto de estanho (25,8 mmols, 5,82 em etanol (40 ml) é deixada aquecer a 609C e agitar durante 4 horas. A mistura é resfriada para temperatura ambiente, em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é neutralizado com NaHCO3 aquoso saturado. A mistura é filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo 10 obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de metila de ácido 3-amino-5- trifluorometil-benzóico (74%, 1,4 g); ESI-MS m/z: 220 [M+1]+, Tempo de retenção 1,81 minutos (condição A).

A uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (4 mmols, 152 15 mg) em THF (5 mL) que é resfriada para OgC é gota a gota adiconada a uma solução de éster de metila de ácido 3-amino-5-trifluorometil-benzóico (2 mmols, 438 mg) em THF (1 mL) sob nitrogênio. A solução é deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. À solução é adicionado éter de dietila (6 mL), em seguida extinguida com decaidrato de sulfato 20 de sódio e salmoura. Depois da decantação, a solução é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para produzir (3- amino-5-trifluorometil-fenil)-metanol (produção quantitativa) que é empregado na próxima etapa sem purificação adicional); ESI-MS m/z: 192 [M+1]+, Tempo de retenção 1,30 minutos (condição A).

A uma solução de (3-amino-5-trifluorometil-fenil)-metanol (1

mmol, 191 mg) e formaldeído aquoso a 37% (5 mmols, 372 uL) em acetonitrilo (2,5 ml) é adicionado ácido acético (5,5 mmols, 315 uL) e NaBH(OAc)3 (0,40 mmol, 84,8 mg) sob nitrogênio a OgC. A mistura é deixada agitar durante 30 minutos a O2C e em seguida basificada com NaOH a 1N aquoso 30 para aproximadamente pH 10. As camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir (3-dimetilamino-5- trifluorometil-fenil)-metanol (128 mg, 58%); ESI-MS m/z: 220 [M+1]+, Tempo de retenção 1,55 minutos (condição A).

(0,15 mmol, 33 mg) em diclorometano (1 mL) que é resfriada para O2C é adicionado gota a gota cloreto de tionila (0,3 mmol, 21 uL) sob nitrogênio. A solução é deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora, A solução é adicionado NaHCOs aquoso saturado. As camadas são se

paradas, e a camada aquosa é extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre NasSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para produzir (3-clorometil-5-trifluorometil-fenil)-dimetilamina (quantitativo); ESI-MS m/z: 238 [M+1]+, Tempo de retenção 2,14 minutos (condição A).

15). Síntese de 1-bromometil-3-metoxi-5-trifluorometil-benzeno

5 mmols) e K2CO3 (2,07 g, 15 mmols) em DMF (50 mL) é adicionado Iodeto de metila (1,09 mL, 17,5 mmols) deixada aquecer para 40eC e agitar durante 20 20 horas. A mistura é resfriada para temperatura ambiente, água em seguida adicionada. A mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster 25 de metila de ácido 3-metoxi-5-trifluorometil-benzóico (1,11 g, 95%); ESI-MS m/z: 235 [M+1]+, Tempo de retenção 2,06 minutos (condição A).

360 mg) em THF que é resfriada para O2C é adicionado gota a gota uma solução de éster de metila de ácido 3-metoxi-5-trifluorometil-benzóico (4,74 mmols, 1,11 g) em THF sob nitrogênio. A solução é deixada aquecer a tem

5

A uma solução de (3-dimetilamino-5-trifluorometil-fenil)-metanol

Uma solução de ácido 3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzóico (1,03 g,

A uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (9,48 mmols, peratura ambiente e agitada durante 2 horas. A solução é adicionado éter de dietila, em seguida extinguida com decaidrato de sulfato de sódio e salmoura. Após decantação, a solução é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para produzir (3-metoxi-5-trifluorometil-fenil)5 metanol (960 mg, 98%) que é empregado na próxima etapa sem purificação adicional.

mmol, 206 mg) e trifenilfosfina (1,5 mmol, 392 mg) em diclorometano (10 mL) que é resfriada para O9C é adicionado NBS (1,5 mmol, 266 mg) sob ni10 trogênio. A solução é deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A solução é adicionada água, em seguida com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) 15 para produzir 1-bromometil-3-metoxi-5-trifluorometil-benzeno (245 mg, 91%); ESI-MS m/z: 189 [M-Br+1]+, Tempo de retenção 1,76 minutos (condição A). 16). Síntese de 1-bromometil-3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzeno

mmols, 1,35 g) em THF (8 mL) é adicionado borano a 1M em THF (16 mmols, 16 mL) sob nitrogênio. A solução é deixada aquecer a 659C e agitada durante 2 horas. A mistura é resfriada para temperatura ambiente, em seguida vertida em NaHCO3 aquoso saturado. A mistura é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre 25 Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir (3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-metanol (418 mg, 69%).

mmols, 613 mg), Sal de sódio de L-Prolina (0,4 mmol, 55 mg), iodeto de cobre (0,2 mmol, 38 mg) em DMSO (4 mL) é adicionado metanossulfinato de

A uma solução de (3-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-metanol (1

F

A uma solução de ácido 3-bromo-5-(trifluorometil)benzóico (5

A uma solução de (3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-metanol (2 sódio (2,4 mmols, 245 mg) sob nitrogênio. A solução é deixada aquecer para 95QC e agitada durante 20 horas. A mistura é resfriada para temperatura ambiente, água em seguida adicionada. A mistura é extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada 5 sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir (3-metanossulfonil-5-trifluorometil-fenil)-metanol (418 mg, 69%); ESI-MS m/z: 255 [M+1]+, Tempo de retenção 1,64 minutos (condição A).

A uma solução de (3-metanossulfonil-5-trifluorometil-fenil)

metanol (0,8 mmol, 203 mg) e trifenilfosfina (1,2 mmol, 315 mg) em diclorometano (8 mL) que é resfriada para O2C é adicionado NBS (1,2 mmol, 214 mg) sob nitrogênio. A solução é deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A solução é adicionada água, em seguida com diclo

rometano. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir 1-bromometil-3-metanossulfonil-5-trifluorometilbenzeno (228 mg, 90%).

17). Síntese de 1 -(3-bromometil-5-trifluorometil-fenil)-5-metil-1 H-tetrazol

A uma solução de (3-amino-5-trifluorometil-fenil)-metanol (210 mg, 1,1 mmol) em ácido acético (1,6 mL) é adicionado trietilartoacetato (282 pL, 1,54 mmol). A mistura é deixada aquecer para 75SC e agitar durante 45 25 minutos, azida de sódio em seguida adicionado (215 mg, 3,3 mmols) a 75SC e agitar durante 3 horas. A mistura é resfriada para temperatura ambiente, água em seguida adicionada. A mistura é basificada com NaOH aquoso a 1N para aproximadamente pH 10, em seguida extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre 30 Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir [3-(5-metil-tetrazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-metanol (94 mg, 33%); ESI-MS m/z: 259 [M+1]+, Tempo de retenção 1,70 minutos (condição A).

metanol (0,23 mmol, 60 mg) e trifenilfosfina (0,35 mmol, 92 mg) em diclorometano (2,5 mL) que é resfriada para O2C é adicionado NBS (0,35 mmol, 62 mg) sob nitrogênio. A solução é deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A solução é adicionada água, em seguida com di10 clorometano. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir 1-(3-bromometil-5-trifluorometil-fenil)-5-metil-1Htetrazol (72 mg, 96%); ESI-MS m/z: 320 [M+1]+, Tempo de retenção 2,08 15 minutos (condição A).

18). Síntese de 1-bromometil-3-cloro-5-trifluorometoxi-benzeno

mmol, 226 mg) e trifenilfosfina (1,5 mmol, 392 mg) em diclorometano (10 20 mL) que é resfriada para O5C é adicionado NBS (1,5 mmol, 266 mg) sob nitrogênio. A solução é deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A solução é adicionada água, em seguida com diclorometano. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purifica25 do através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir 1-bromometil-3-cloro-5-trifluorometoxi-benzeno (257 mg, 89%).

19). Síntese de éster de terc-butila de ácido 4-(3,5-bis-trifluorometilbenzilamino)-2-cicloexilmetil-6-etil-piperidina-1 -carboxílico (2,4,6-cis isômero)

5

A uma solução de [3-(5-metil-tetrazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]

A uma solução de (3-cloro-5-trifluorometoxi-fenil)-metanol (1 ο

1) CICC>2Ph em seguida brometo / de cicloexilmetilmagnésio

2) tBuOK

THF, -40°C a temperatura 'NT ambiente

A uma solução de 4-metoxipiridina (9,6 mmols, 1,05 g) em THF (75 mL) que é resfriada para -40eC é adicionado cloroformiato de fenila (10,6 mmols, 1,33 mL) sob nitrogênio. Após agitação durante 20 minutos, uma solução de brometo de cicloexilmetilmagnésio a 0,7 M em THF (10,08 mmols) é adicionado lentamente. A mistura é deixada aquecer a temperatura ambiente, e após agitação durante 2 horas, a mistura é extinguida com gelo e em seguida com H2O e extraída com Et2O. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo é adicionado THF (30 ml) e a solução é deixada resfriar para -78eC e tBuOK (38,4 mmols, 4,3 g) é adicionado. A solução é deixada aquecer a temperatura ambiente gradualmente. A mistura é extinguida com gelo e em seguida com H2O e extraída com Et2O. A camada orgânica combinada é lavada três vezes com NaOH a 1N aquoso e em seguida três vezes com HCI a 1N aquoso. A mistura é secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-Hexano/acetato de etila) para produzir éster de terc-butila de ácido 2-cicloexilmetil-4-oxo-3,4- diidro-2H-piridina-1-carboxílico (15%, 0,43 g); ESI-MS m/z: 294 [M+1]\ Tempo de retenção 2,29 minutos (condição A).

Para Cul (1,0 mmol, 191 mg) e THF (4 mL) em um frasco purgado com N2 é adicionada solução em tetraidrofurano a 1,00 M de EtMgBr (1,0 mmol, 1,0 ml) a -78-C. Após agitação a suspensão durante 10 minuto, BF3Et2O (1,0 mmol, 1,0 mg) é adicionado e agitado durante 10 minutos à mesma temperatura. À suspensão é adicionada solução em tetraidrofurano (5 mL) de éster de terc-butila de ácido 2-cicloexilmetil-4-oxo-3,4-diidro-2H5 piridina-1 -carboxílico (0,5 mmol, 119,7 mg) em seguida para -78gC, a mistura é deixada agitar durante 1 hora. Depois que a mistura é aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 2 horas, é extinguida com NH4CI aquoso saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob 10 pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-Hexano/acetato de etila) para éster de tercbutila de ácido cis-2-cicloexilmetil-6-etil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (108 mg, 67%); ESI-MS m/z: 268 [M-tBu+2]+, Tempo de retenção 2,44 minutos (condição A).

A uma solução de Éster de terc-butila de ácido cis-2-

cicloexilmetil-6-etil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (0,21 mmol, 68 mg) e 3,5- bis(trifluorometil)benzilamina (0,25 mmol, 60,8 mg) em 1,2-dicloroetano (0,4 ml) é adicionado ácido acético (0,25 mmol, 13,7 uM) e NaBH(OAc)3 (0,42 mmol, 89 mg) a temperatura ambiente. A mistura é deixada agitar durante 20 7,5 horas e em seguida basificada com NaOH a 1N aquoso para aproximadamente pH 10. A mistura é extraída com CH2CI2 e a camada orgânicacombinada é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-Hexano/acetato de etila) para produzir uma mistura racêmica de éster de terc-butila de ácido 25 4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-cicloexilmetil-6-etil-piperidina-1

carboxílico (2,4,6-cis isômero: 88,0 mg, 76%); ESl-MS m/z: 551 [M+1]+, Tempo de retenção, 2,21 minutos (condição A).

20). Síntese de Éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-6-hidroximetil-piperidina-1 carboxílico (2,4,6-cis isômero) 1) CICO2 em seguida brometo de ( cicloexilmetilmagnésio

2) tBuOK

THF, -40 0C to rt

Cul, vinilMgBr, BF3EtsO

ambiente

O

N

0^0

Ortoformiato de trietila, Etileno glicol,

Amberlyst 15

O^ ^O

0

N

O3 in O2, NaHCO3 Me2S, MeOH

10

1) NaBH4, MeOHZCH2CI2

2) H+

Amberlyst 15

^ ^OH ~

N Acetona

0 0

AcOH1 NaBH(OAc)3

CICH2CH2CI, temperatura ~ ambiente

A uma solução de 4-metoxipiridina (100 mmols, 10 mL) em THF (390 mL) que é resfriada para -40ÕC é adicionado cloroformiafo de fenila (105 mmols, 13 mL) sob nitrogênio. Após agitação durante 20 minutos, uma solução de brometo de benzilmetilmagnésio a 1,0 M em THF (110 mmols) é adicionada lentamente. A mistura é deixada aquecer a temperatura ambiente, e após agitação durante 2 horas, a mistura é resfriada para -405C e tBuOK (250 mmols, 28,1 g) é adicionado. A solução é deixada aquecer a temperatura ambiente gradualmente e agitada durante 14 horas. A mistura é extinguida com gelo e em seguida com H2O e extraída com Et2O. A camada orgânica combinada é lavada três vezes com NaOH a 1N aquoso e em seguida três vezes com HCI a 1N aquoso. A mistura é secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é passado por um bloco de sílica-gel e concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto cru que é empregado na próxima etapa sem purificação adicional.

A Cul (98,8 mmols, 18,8 g) e THF (200 mL) em um frasco purgado com N2 é adicionada solução em tetraidrofurano a 1,00 M de brometo de vinilmagnésio (98,8 mmols, 98,8 ml) durante 30 minutos para -609C. Após agitação da suspensão durante 15 minutos, BF3Et2O (49,4 mmols, 6,2 mL) é adicionado e agitado durante 15 minutos na mesma temperatura. À suspensão é adicionada solução em tetraidrofurano (200 mL) do produto cru a -40SC, em seguida a mistura é deixada agitar durante 2 horas. Depois que a mistura é aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 2 horas, é extinguida com NH4CI aquoso saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-Hexano/acetato de etila) para produzir uma mistura diastereomérica de éster de terc-butila de ácido

2-benzil-4-oxo-6-vinil-piperidina-1-carboxílico (4,29 g, 14% na etapa 2); ESIMS m/z: 260 [M-tBu+2]+, Tempo de retenção 2,17 minutos (condição A).

Uma mistura de Éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-oxo-6- 20 vinil-piperidina-1-carboxílico (13,6 mmols, 4,29 g), Amberlyst ® 15 (680 mg), ortoformiato de trietila (109 mmols, 18 mL), etileno glicol (136 mmols, 7,5 mL) é agitada durante 24 horas a temperatura ambiente. Após agitação com um Amberlyst® 15 (136 mg) durante 4 horas, a mistura é passada por um bloco de sílica-gel e lavada com acetato de etila. A mistura é lavada com 25 HCI aquoso a 0,1 M, NaHCO3 aquoso saturado, e salmoura. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para produzir uma mistura diastereomérica de éster de terc-butila de ácido

7-benzil-9-vinil-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico (4,72 g, 97%); ESI-MS m/z: 304 [M-tBu+2]+, Tempo de retenção 2,33 minutos (condição A).

A uma mistura de Éster de terc-butila de ácido 7-benzil-9-vinil

1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico (13,1 mmols, 4,72 g) e NaHCO3 (26,2 mmols, 2,20 g) em metanol (70 mL) à -789C é adicionado O3 em O2 (100 NLVhour, 60v) durante 1 hora. Após o fluxo de O2 30 minutos, dimetilssulfeto (78,6 mmols, 5,8 mL) é adicionado e a mistura reacional é agitada durante 30 minutos à mesma temperatura e deixada aquecer até a tempera5 tura ambiente. À mistura é adicionado K2CO3 (15,7 mmols, 2,17 g) e agitada durante 11 horas. À mistura é adicionada água e o produto orgânico é extraído com éter de dietila. A camada orgânica é lavada com NH4CI aquoso saturado e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de co10 Iuna de sílica-gel (eluente: n-Hexano/acetato de etila) para produzir uma mistura diastereomérica de éster de terc-butila de ácido 7-benzil-9-formil

1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico (2,06 g, 44%); ESI-MS m/z: 306 [M-tBu+2]+, Tempo de retenção 2,18 minutos (condição A).

A uma mistura de Éster de terc-butila de ácido 7-benzil-9-formil15 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico (3,0 mmols, 1,08 g) em metanol (30 mL) e diclorometano (10 mL) à OqC é adicionado NaBH4 (9,0 mmols, 340 mg). A mistura é agitada durante 1,5 horas a temperatura ambiente, extinguida com NH4CI aquoso saturado, e extraída com diclorometano. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, 20 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-Hexano/acetato de etila) para produzir uma mistura diastereomérica de éster de terc-butila de ácido

7-benzil-9-hidroximetil-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico (890 mg, 82%); ESI-MS m/z: 364 [M+1]+, Tempo de retenção 3,73 (2,6-cis), 3,85 (2,6-trans) minutos (condição B).

Uma mistura de Éster de terc-butila de ácido 7-benzil-9- hidroximetil-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico (2,45 mmols, 890 mg) e Amberlyst ® 15 (2,9 g) em acetona (25 mL) e água (5 mL) é agitada a 60eC. A mistura é agitada durante 2 dias a 60-C e é filtrada. Após a 30 lavada com acetato de etila e diclorometano, a mistura coletada é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é misturado com acetato de etila, lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é passado por um bloco de sílicagel (eluente: diclorometano/metanol) para produzir o produto cru (360 mg) que é empregado na próxima etapa sem purificação adicional.

A uma mistura do produto cru (360 mg), 3,5-bis(trifluorome5 til)benzilamina (1,70 mmol, 413 mg) e ácido acético (1,70 mmol, 93 uL) em dicloroetano (5 mL) é adicionado NaBH(OAc)3 (3,40 mmols, 721 mg) a temperatura ambiente. A mistura é agitada durante 13 horas e em seguida extinguida com NaOH aquoso a 1M. A mistura é extraída com diclorometano, e a camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é 10 purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol, em seguida n-Hexano/acetato de etila) para produzir éster de terc-butila de ácido cis-2-benzil-4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-6- hidroximetil-piperidina-1 -carboxílico (216 mg, 11% na etapa 2); ESI-MS m/z: 547 [M+1]+, Tempo de retenção 3,73 minutos (condição B).

A uma mistura de Éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-(3,5-

bis-trifluorometil-benzilamino)-6-hidroximetil-piperidina-1 -carboxílico (0,05 mmol, 28,0 mg) e K2CO3 (0,50 mmol, 69 mg) em THF (0,5 mL) é adicionado metilcloroformiato (0,15 mmol, 10,6 uL) a temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas a temperatura ambiente, água é adicionada, e a mistura 20 é extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: nHexano/acetato de etila) para produzir éster de terc-butila de ácido 2-benzil4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-aminoJ-6-hidroximetil-piperidi25 na-1-carboxílico (17,3 mg, 57%); ESI-MS m/z: 605 [M+1]+, Tempo de retenção 2,41 minutos (condição A).

21). Síntese de Éster de terc-butila de ácido 4-(3,5-bis-trifluorometilbenzilamino)-2-etil-6-((R)-hidroxi-fenil-metil)-piperidina-1-carboxílico (2,4,6- cis isômero) ο

15

Cul, ViniIMgBr, BFjEtsO

N

0"Ύ

Ο,

THF, -78°C a a temperatura ambiente

Me,S, MeOH

o °

hYT7

0

o

P-TsOH H2Q Acetona

AcOH, NaBH(OAc)3

O CICH2CH2CI, temperatura ambiente

10

A Cul (10,0 mmol, 1,90 g) em THF (20 mL) é adicionado brometo de vinilmagnésio a 1M em THF (10,0 mmols, 10 mL) lentamente a -78SC sob nitrogênio. À mistura resultante é adicionado BF3Et2O (5,0 mmols, 624 uL), em seguida uma solução de éster de terc-butila de ácido 2-etil-4-oxo

3,4-diidro-2H-piridina-1-carboxílico (5,0 mmols, 1,13 g) em THF (20 mL). Após agitação durante 3 horas a temperatura ambiente, NH4CI aquoso saturado é adicionado, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-Hexano/acetato de etila) para produzir uma mistura diastereomérica de éster de terc-butila de ácido 2-etil

6-isopropenil-4-oxo-piperidina-1 -carboxílico (1,15 g, 91%); ESI-MS m/z: 198 [M-tBu+2]+, Tempo de retenção 2,06 minutos (condição A).

Uma mistura de Éster de terc-butila de ácido 2-etil-6-isopropenil4-oxo-piperidina-1 -carboxílico (17,4 mmols, 4,41 g), Amberlyst® 15 (1 g), ortoformiato de trietila (122 mmols, 20,3 mL), etileno glicol (174 mmol, 9,6 mL) _é agitada.durante. 18 horas a temperatura ambiente. A mistura é passada por um bloco de sílica-gel e lavada com acetato de etila, e a solução coletada é lavada com HCI aquoso a 0,1 M e NaHCOa aquoso saturado. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão redu5 zida para produzir éster de ferc-butila de ácido 7-etil-9-isopropenil-1,4-dioxa8-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico (4,83 g, 93%); ESI-MS m/z: 242 [MtBu+2]+, Tempo de retenção 2,31 minutos (condição A).

A uma solução de Éster de ferc-butila de ácido 7-etil-9- isopropenil-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico (3,36 mmols, 1,00 g) em metanol (34 mL) a -78eC é adicionado O3 (100 NL/hour, 60v) durante 45 minutos. Após o fluxo de O2 durante 15 minutos, dimetilssulfeto (27,2 mmols, 2 mL) é adicionado á mesma temperatura e a mistura reacional é deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura é concentrada, e éter de dietila é adicionado. A mistura é lavada com água e salmoura, e a camada orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-Hexano/acetato de etila) para produzir éster de ferc-butila de ácido 7-etil-9-formil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxílico (517 mg, 51%); ESI-MS m/z: 244 [M-tBu+2]+, Tempo de retenção 2,07 minutos (condição A).

A uma solução de Éster de ferc-butila de ácido 7-etil-9-formil

1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico (1,0 mmol, 299 mg) em THF (9 mL) a -789C é adicionado brometo de fenilmagnésio a 1M em THF (2,0 mmols, 2,0 mL). A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, 25 e em seguida agitada com brometo de fenilmagnésio a 1M adicional em THF (1,0 mmol, 1,0 mL) durante 1 hora. À mistura é adicionado NH4CI aquoso saturado, e extraída com acetato de etila. A mistura é lavada com água e salmoura, e a camada orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de 30 cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-Hexano/acetato de etila) para produzir éster de ferc-butila de ácido 7-etil-9-((R)-hidroxi-fenil-metil)-1,4- dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico (131,7 mg, 35%); ESI-MS m/z: 378 [M+1]+, Tempo de retenção 4,35 minutos (condição B).

Uma mistura de Éster de terc-butila de ácido 7-etil-9-((R)-hidroxifenil-metil)-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico (0,25 mmol, 95,1 mg) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,25 mL, 43 mg) em aceto5 na (9 mL) a 50SC é agitado durante 14 horas, e em seguida NaHCO3 aquoso saturado é adicionado. A mistura é extraída com acetato de etila, e a camada orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-Hexano/acetato de etila) para produzir éster de terc10 butila de ácido 2-etil-6-((R)-hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (36 mg, 43%); ESI-MS m/z: 278 [M-tBu+2]+, Tempo de retenção 2,08 minutos (condição A).

A uma mistura de Éster de terc-butila de ácido 2-etil-6-((R)hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (0,11 mmol, 36 mg), 3,5- bis(trifluorometil)benzilamina (0,17 mmol, 41 mg) e ácido acético (0,19 mmol,

10,4 uL) em dicloroetano (1,1 mL) é adicionado NaBH(OAc)3 (0,34 mmol, 72 mg) a temperatura ambiente. A mistura é agitada durante 13 horas e em seguida extinguida com NaOH aquoso a 1M. A mistura é extraída com diclorometano, e a camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida. O re20 síduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-Hexano/acetato de etila) para produzir uma mistura diastereomérica de éster de terc-butila de ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2- etil-6-((R)-hidroxi-fenil-metil)-piperidina-1 -carboxílico (41,4 mg, 67%, 2,4,6- cis/2,6-cis-4-trans = 1/6); ESI-MS m/z: 561 [M+1]+, Tempo de retenção 2,06 25 minutos (condição A).

22). Síntese de Éster de terc-butila de ácido 4-(3,5-bis-trifluorometilbenzilamino)-2-etil-6-metoximetil-piperidina-1 -carboxílico (2,4,6-cis isômero) A uma solução de Éster de terc-butila de ácido 7-etil-9-formil

1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico (1,0 mmol, 299 mg) em metanol (10 mL) é adicionado NaBH4 (3,0 mmols, 113 mg) a OgC. Após agitação durante 1,5 horas a temperatura ambiente, NH4CI aquoso saturado é adicionado, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é Iayada çom. salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido em DMF (5 mL) é adicionado DIPEA (3,0 mmols, 523 uL), Ag2O (3,0 mmols, 493 mg), e Mel (19 mmols, 1,2 mL) a temperatura ambiente. Após agitação durante 24 horas a 509C, a mistura é filtrada e lavada com acetato de etila. À solução coletada é adicionado NH4CI aquoso saturado, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido em acetona (10 mL) é adicionado monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (1,0 mmol, 172 mg), e a mistura é agitada a 502C durante 14 horas. À mistura é adicionadoNaHC03 aquoso saturado, e em seguida extraído com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-Hexano/acetato de etila) para produzir éster de terc-butila de ácido 2-etil-6-metoximetil-4-oxo-piperidina-1- carboxílico (30 mg, 11% em 3 etapas); ESI-MS m/z: 216 [M-tBu+2]+, Tempo de retenção 1,95 minutos (condição A).

A uma mistura de Éster de terc-butila de ácido 2-etil-6- metoximetil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (0,11 mmol, 30 mg), 3,5- bis(trifluorometil)benzilamina (0,16 mmol, 38,9 mg) e ácido acético (0,16 5 mmol, 8,7 uL) em dicloroetano (0,3 mL) é adicionado NaBH(OAc)3 (0,32 mmol, 67,8 mg) a temperatura ambiente. A mistura é agitada durante 13 horas e em seguida extinguida com NaOH aquoso a 1M. A mistura é extraída com diclorometano, e a camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de 10 sílica-gel (eluente: n-Hexano/acetato de etila) para produzir éster de tercbutila de ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-etil-6-metoximetilpiperidina-1-carboxílico (2,4,6-cis isômero) (17,5 mg, 32%); ESI-MS m/z: 499 [M+1]+, Tempo de retenção 1,95 minutos (condição A).

23). Síntese de Sal de ácido hidroclórico 2-benzil-6-etil-piperidin-4-il)-(3,5- bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina (2,4,6-cis isômero)

Br

Éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidina-1 -carboxílico (2,4,6- cis isômero) (1,29 mmol, 900 mg) é dissolvido em uma solução de HCI a 4M 20 em acetato de etila. A mistura é agitada durante 4 horas a temperatura ambiente, em seguida concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido é adicionado éter de dietila e filtrado para produzir sal de ácido hidroclórico de 2-benzil-6-etil-piperidin-4-il)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin2-il)-amina (2,4,6-cis isômero) (771 mg); ESI-MS m/z: 601 [M+H]+, Tempo de 25 retenção 2,14 minutos (condição A).

O material seguinte é preparado seguindo-se procedimento acima.

Nome Estrutura ESI-MS Tempo de m/z retenção [Μ+1-Γ 2-benzil-6-etil- pMfYs O5 608 1,99 minu¬ piperidin-4-il)-(3,5-bis- I* tos (condi¬ trifluorometil-benzil)-(5- ouX ção A) morfolin-4-il-pirimidin- H 2-il)-amina 24). Síntese de Éster de terc-butila de ácido (2R,4R,6S)-4-(3,5-bistrifluorometil-benzilamino)-2,6-dipropil-piperidina-1-carboxílico

A uma mistura de (S)-(+)-p-toluenossulfinamida (6,0 mmols, 931 mg) e (E)-but-2-enal (7,2 mmols, 597 uL) em diclorometano (80 mL) é adicionado Ti(OEt)4 (30 mmols, 6,3 mL) a temperatura ambiente. A mistura é agitada durante 4,5 horas a 50QC, e em seguida resfriada para temperatura 10 ambiente. A mistura é vertida em água e filtrada. A massa filtrada é enxaguada com diclorometano. O filtrado é lavada com água e salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida para produzir [(E)-but-2-en-(E)-ilideno]amida de ácido 4-metil-benzenossulfínico (1,16 g, 94%) que pode ser empregado sem purificação adicional; ESI-MS m/z:

208,00 [M+1]+, Tempo de retenção 2,17 minutos (condição A).

A uma solução de NaHMDS de 1M (28 mmols, 28 mL) em THF (20 mL) é adicionado acetato de metila (28 mmols, 2,23 mL) a -78QC. A mistura é agitada durante 1 hora, e [(E)-but-2-en-(E)-ilideno]amida de ácido 4- metil-benzenossulfínico (5,6 mmols, 1,16 g) é adicionado a -78eC. A temperatura é elevada lentamente enquanto agitando. Após aproximadamente 5 horas, NH4CI aquoso saturado é adicionado a -18SC. A mistura é extraída com acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/acetato de etila = 1/1) para produzir Éster de metila de ácido (E)-(R)-3-oxo-5-(tolueno-4-sulfinilamino)-oct-6-enóico (0,92 g, 51%); ESI-MS m/z: 323,93 [M+1]+, Tempo de retenção 2,07 minutos (condição A).

A uma solução de éster de metila de ácido (E)-(R)-3-oxo-5- (tolueno-4-sulfinilamino)-oct-6-enóico (1,3 mmol, 420 mg) em metanol (13 mL) é adicionado TFA (0,48 mmol, 6,5 mL) a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A mistura é concentrada sob pressão reduzida, e o 20 resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente:hexano/etila acetato 4/1 em seguida metanol). O material obtido é dissolvido em diclorometano (25 mL), e butiraldeído (13,3 mmols, 1,2 mL) é adicionado. A mistura é agitada durante 1 hora a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, em seguida adicionado NaHCO3 aquoso saturado. 25 A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para produzir éster de metila de ácido (2R,3R,6R)-4-oxo-6-((E)-propenil)-2-propil-piperidina-3-carboxílico (280 mg, 80%); ESI-MS m/z: 240,08 [M+1]+, Tempo de retenção 1,81 minutos (condição A).

Uma mistura de Éster de metila de ácido (2R,3R,6R)-4-oxo-6-

((E)-propenil)-2-propil-piperidina-3-carboxílico (137 mmols, 327 mg) e Pd a 10%/C (145 mg) em acetato de etila (13 mL) é agitada sob hidrogênio durante 1,5 horas a temperatura ambiente. A mistura é filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir éster de metila de ácido (2R,3R,6S)-4- oxo-2,6-dipropil-piperidina-3-carboxílico (361 mg); ESI-MS m/z; 242,08 [M+1]+, Tempo de retenção 1,55 minutos (condição A).

5 A uma solução de éster de metila de ácido (2R,3R,6S)-4-oxo

2,6-dipropil-piperidina-3-carboxílico (0,62 mmol, 150 mg) em THF (4 mL) é adicionado uma solução de monoidrato de LiOH (6,2 mmols, 236 mg) em H2O (20 mL) a temperatura ambiente. A mistura é agitada a IOOeC durante 2 horas e resfriada para temperatura ambiente. À mistura é adicionado NH4CI 10 aquoso saturado e extraída com diclorometano. A camada orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para produzir (2R,6S)-2,6-dipropil-piperidin-4-ona (93 mg) que é empregado para a próxima etapa sem purificação adicional.

Uma mistura de (2R,6S)-2,6-dipropil-piperidin-4-ona (0,51 mmol, 15 93 mg) e anidrido de BOC (166 mg) em diclorometano (2 mL) é agitada a 609C durante 1,5 horas e resfriada para temperatura ambiente. À mistura é adicionado água e extraída com diclorometano. A camada orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: 20 Hexano/acetato de etila) para produzir éster de terc-butila de ácido (2R,6S)4-oxo-2,6-dipropil-piperidina-1-carboxílico (46 mg); ESI-MS m/z: 228,10 [M+1]+, Tempo de retenção 2,25 minutos (condição A).

Uma mistura de éster de terc-butila de ácido (2R,6S)-4-oxo-2,6- dipropil-piperidina-1 -carboxílico (0,091 mmol, 26 mg), 3,5-bis(trifluorome25 til)benzilamina (0,11 mmol, 33,5 mg), NaBH(OAc)3 (0,184 mmol, 39 mg), e ácido acético (0,11 mmol, 6 uL) em diclorometano (0,4 mL) é agitada a temperatura ambiente durante 16 horas sob nitrogênio. À mistura é adicionada solução de NaOH a 5M aquosa e extraída com diclorometano. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão redu30 zida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/acetato de etila) para produzir Éster de terc-butila de ácido (2R,4R,6S)-4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2,6-dipropil-piperidina-1 -carboxílico (16,2 mg, 34%); ESI-MS m/z: 511,01 [M+1]+, Tempo de retenção 2,21 minutos (condição A).

25). Síntese de Éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)metoxicarbonil-amino]-2-carboximetil-6-etil-piperidina-1 -carboxílico (racemato).

A uma solução de Éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-etil)-piperidina-1- carboxílico (104 mg, 0,187 mmol) em t-BuOH (3,5 ml) e 2-metilpropeno (0,5 10 ml) a OqC é adicionado uma solução resfriada de NaCIO2 (34 mg, 0,375mmol) e NaH2PO4 (0,112 mg, 0,935 mmol) em água (3,5 ml). A mistura é agitada a O-C durante 5 minutos e extinguida com uma solução saturada de Na2S2O4. A mistura é extraída duas vezes com acetato de etila e a camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de 15 magnésio, filtrada, e concentrada a vácuo para produzir éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-carboximetil-6-etíl-piperidina-1 -carboxílico como uma espuma incolor (119 mg). ESI-MS m/z: 571 [M+1]+, Tempo de retenção 2,42 minutos (condição A).

26). Síntese de Éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-mas-3-inil)-piperidina-1 -carboxílico (racêmico). A uma solução de éster de ferc-butila de ácido 4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etÍI-6-(2-hidroxi-mas-3-inil)piperidina-1 -carboxílico (145 mg, 0,250 mmol) em cloreto de metileno (3 ml) a OeC é adicionado Periodinano de Dess-Martin (265 mg, 0,624 mmol) e agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Um periodinano Dess-Martin adicional (86 mg, 0,202 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante 1 hora adicional. À mistura é adicionado água e Na2S2O4 aquoso saturado. A mistura é extraída duas vezes com éter de dietila, é lavada com salmoura e a camada orgânica combinada é secada sobre sulfato de magnésio e a purificação através de cromatografia de coluna de sílica-gel para produzir éster de ferc-butila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]2-etil-6-(2-oxo-mas-3-inil)-piperidina-1-carboxílico como um óleo incolor (194 mg). ESI-MS m/z: 579 [M+1]+, Tempo de retenção 1,57 minutos (condição A).

Os materiais seguintes são preparados seguindo-se o procedimento acima. Nome Estrutura Éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)metoxicarbonil-amino]-2- etil-6-(2-oxo-pent-3-inil)piperidina-1 -carboxílico Éster de isopropila de W ácido 4-[(3-cloro-5- trifluorometil-benzil)metoxicarbonil-amino]-2- etil-6-(2-oxo-mas-3-inil)piperidina-1 -carboxílico 27). Síntese de Éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-etil)-piperidina-1-carboxílico (racêmico).

F,C

t-BuOK

OMe CICO2Ph;

Allyl MgBr -78 0C to rt

THF, -40 0C then H+

O

Cul, BF3OEt2 N' EtMgBr

OQ Thf ~

NaHCO,

HjO-CHjCÍí temperatura ambiente

CH2CI2-MeOH -78 0C

CF,

F3C.

NH,

TI(OiPr)4

MeOH

N

Λ -”

O O then NaBH,

Nl

N

Λ A uma solução de Éster de terc-butila de ácido 2-alil-4-(3,5-bistrifluorometil-benzilamino)-6-etil-piperidina-1-carboxílico (1,1 g, 2,22 mmols) em cloreto de metileno (5 ml) é adicionado NaHCO3 aquoso saturado (10 ml), seguido por cloroformiato de metila (0,190 ml, 2,44 mmols) e agitado a 5 temperatura ambiente durante 1 hora A camada de cloreto de metileno é extraída com separador de fase e o solvente é removido a vácuo para produzir éster de terc-butila de ácido 2-alil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)metoxicarbonil-amino]-6-etil-piperidina-1-carboxílico como um óleo incolor (989 mg, 81% produção). ESI-MS m/z: 553 [M+1]+, Tempo de retenção 2,65 10 minutos (condição A).

Uma solução de Éster de terc-butila de ácido 2-alil-4-[(3,5-bistrifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-6-etil-piperidina-1-carboxílico (677 mg, 1,22 mmol) em cloreto de metileno (8 ml) e metanol (2 ml) a -789C é tratada com gás de ozônio (borbulhando) durante 5 minutos. Após a pur15 gar a solução com oxigênio, trifenilfosfina (962 mg, 3,67 mmols) é adicionado. A solução é deixada aquecer a temperatura ambiente, concentrada a vácuo e purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel para produzir Éster de terc-butila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-etil)-piperidina-1-carboxílico como um óleo inco20 Ior (642 mg, 95% produção). ESI-MS m/z: 499 [M-tBu+1]+, Tempo de retenção 2,48 minutos (condição A).

28). Síntese de Éster de isopropila de ácido 4-[(3-cloro-5-trifluorometilbenzil)-metoxicarbonil-amino]-2'etil-6-(2-oxo-etil)-piperidina-1-carboxílico (racêmico). A uma solução de Éster de isopropila de ácido 2-alil-4-(3-cloro-5- trifluorometil-benzilamino)-6-etil-piperidina-1 -carboxílico (0,846 mg, 1,89 mmol) em cloreto de metileno (5 ml) é adicionado NaHCO3 aquoso saturado 5 (10 ml), seguido por cloroformiato de metila (0,161 ml, 2,08 mmols) e agitação a temperatura ambiente durante 15 minutos. A camada de cloreto de metileno é extraída com separador de fase e solvente é removido a vácuo para produzir como um óleo incolor (954 mg, quant). ESI-MS m/z: 505 [M+1]+, Tempo de retenção 2,47 minutos (condição A).

Uma solução de Éster de isopropila de ácido 2-alil-4-[(3-cloro-5-

trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-6-etil-piperidina-1 -carboxílico (954 mg, 1,89 mmol) em cloreto de metileno (8 ml) e metanol (2 ml) a -78SC é tratada com gás de ozônio (borbulhando) durante 7 minutos. Após a purgar a solução com oxigênio, trifenilfosfina (1,48 g, 5,57 mmols) é adicionado. 15 A solução é deixada aquecer a temperatura ambiente, concentrada a vácuo e purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel para produzir um óleo incolor (834 mg, 87% produção). ESI-MS m/z: 506 [M+1]+, Tempo de retenção 2,28 minutos (condição A).

29). Síntese de Éster de ferc-butila de ácido 4-(3,5-bistrifluorometilbenzilamino)-2,6-trans-diisopropil-piperidina-1-carboxílico (racêmico) A uma solução de 4-metoxipiridina (10 mmols, 1,02 g) em THF (39 mL) a -40QC é adicionado lentamente solução de THF a 0,76 M de brometo de magnésio de isopropila (11 mmols, 14,5 ml) sob nitrogênio. Após agitação durante 20 minutos a -409C, cloroformiato de fenila (10,5 mmols, 1,33 mL) é adicionado e resultou em suspensão ligeiramente cinza. O banho frio é removido e após agitação durante 2 horas, a mistura é resfriada para 409C, tBuOK (40 mmols, 4,5 g) é adicionado em uma porção que produziu uma suspensão amarela. Após agitação durante 10 minutos a -409C banho frio é removido e a mistura é deixada agitar vigorosamente durante outras 4 horas. A reação é extinguida com 31 ml de H2O e extraída com Et2O. A camada orgânica combinada é lavada uma vez com NaOH a 1N aquoso e em seguida três vezes com HCI a 1N aquoso. Após a lavar com salmoura, a camada orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para produzir éster de ferc-butila de ácido 2-isopropil-4-oxo

3,4-diidro-2H-piridina-1-carboxílico (957 mg, 40%) que é empregado para próxima etapa sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 240 [M+1]+, Tempo de retenção 2,27 minutos (condição A).

A uma suspensão de Cul (8 mmols, 1,52 g) em THF (40 mL) é adicionado lentamente uma solução de THF a 0,76 M de brometo de magnésio de isopropila (8 mmols, 10,5 ml) sob nitrogênio a -78QC. Após agitação durante 10 minutos, BF3 Et2O (4,8 mmols, 0,48 ml) é adicionado gota a gota a -70-C e a suspensão cinza agitada vigorosamente durante 1 hora à mesma temperatura. À suspensão é adicionada solução de THF (5 mL) de Éster de ferc-butila de ácido 2-isopropil-4-oxo-3,4-diidro-2H-piridina-1-carboxílico (4 mmols, 957 mg) a -78SC. A mistura é deixada elevar a temperatura ambi5 ente durante a noite e extinguida com gelo, NH4CI aquoso saturado e extraído com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-Hexano/acetato de etila) para produzir éster de ferc-butila de ácido 2,6- 10 trans diisopropil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (164 mg, 20%); ESI-MS m/z:

228,04 [M-tBu+2]+, Tempo de retenção 2,44 minutos (condição A).

A uma solução de Éster de ferc-butila de ácido 2,6-trans-diisopropil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (0,15 mmol, 42 mg) e 3,5-bis(trifluorometil)benzilamina (0,18 mmol, 55 mg) em 1,2-dicloroetano (1 ml) é adiciona15 do ácido acético (0,3 mmol, 17 uM) e NaBH(OAc)3 (0,3 mmol, 64 mg) a temperatura ambiente. A mistura é deixada agitar durante a noite e em seguida diluída com H2O1 basificada com NaOH a 1N aquoso, neutralizada para PH 7 com NH4CI saturado. A mistura é extraída com CH2CI2 e a camada orgânica combinada é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado 20 através de TLC preparativa (eluente: r?-hexano/acetato de etila) para produzir uma mistura racêmica de éster de ferc-butila de ácido 4-(3,5-bistrifluorometil-benzilamino)-2,6-trans-diisopropil-piperidina-1-carboxílico (2,6-trans isômero: 18 mg, 24%); ESI-MS m/z: 551,01 [M+1]+, Tempo de retenção 2,33 minutos (condição A).

30). Síntese de Éster de isopropila de ácido 4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-(3- cloro-5-trifluorometil-benzil)-amino]-2,6-trans-diisopropil-piperidina-1- carboxílico (racêmico). A uma solução de 4-metoxipiridina (70 mmols, 7 ml) em THF (300 mL) a -40QC é adicionado lentamente solução de THF a 0,76 M de brometo de magnésio de isopropila (76 mmols, 100 ml) por meio de cânula sob nitrogênio. Após agitação durante 20 minutos a -50QC, cloroformiato de isopropila (73 mmols, 8,36 mL) é adicionado e resultou em suspensão ligeiramente cinza. A mistura é deixada aquecer a temperatura ambiente, e após agitação durante 2 horas adicionais, a reação é extinguida com 90 ml de H2O e extraída com Et2O. A camada orgânica combinada é lavada três vezes com 50 ml de HCI a 1N aquoso. Após a lavar com salmoura, a camada orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para produzir éster de isopropila de ácido 2-isopropil-4-oxo-3,4-diidro2H-piridina-1-carboxílico (15 g, 95%) que é empregada para próxima etapa sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 226,04 [M+1]+, Tempo de retenção 1,84 minutos (condição A).

A uma suspensão de Cul (70 mmols, 13,3 g) em THF (250 mL) é adicionado lentamente solução de THF a 0,76 M de brometo de magnésio de isopropila (70 mmols, 92 ml) sob nitrogênio a -78QC. Após agitação durante 10 minutos, BF3 Et2O (42 mmols, 4 ml) é adicionado gota a gota a 20 70eC, e a suspensão cinza é agitada vigorosamente durante 1 hora à mesma temperatura. À suspensão é adicionada solução de THF (15 mL) de éster de isopropila de ácido 2-isopropil-4-oxo-3,4-diidro-2H-piridina-1 -carboxílico (35 mmol, 8,56 g) a -78QC. A mistura é deixada elevar a temperatura ambiente durante a noite com agitação vigorosamente e extinguida com gelo, NH4CI aquoso saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada comsalmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de croma5 tografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-Hexano/acetato de etila) para produzir éster de isopropila de ácido 2,6-trans-diis0pr0pil-4-0X0‘piperidina-1- carboxílico (1,75 g, 19%); ESI-MS m/z: 270,12 [M+1]+, Tempo de retenção 2,13 minutos (condição A).

A uma mistura de Éster de‘ isopropila.^dje ácido 2,6-trans10 diisopropil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (6,5 mmols, 1,75 g) em tolueno (85 ml) é adicionada amina de bgnzila (9,75 mmols, 1,07 ml) e estearato de etila de trifluoreto de boro (0,065 mmol, 8 ul) a temperatura ambiente, e a mistura resultante é refluxada durante 30 minutos a 1379C. Após o resfriamento a temperatura ambiente, tolueno é removido sob pressão reduzida e a imina 15 crua é empregada sem purificação adicional. À imida crua em 85 ml de MeOH é adicionado boroidreto de sódio (4,7 mmols, 173 mg) sob N2. Após aquecimento a temperatura ambiente, MeOH é removidoCsob pressão reduzida e NH4CI aquoso saturado é adicionado. A camada aquosa é extraída com diclorometano. A camada orgânica é lavada com H2O, salmoura, seca^ 20 da sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-Hexano/acetato de etila) para produzir éster de isopropila de ácido 4-benzilamino-2,6-trans-diisopropil-piperidina-1-carboxílico (2,09 g, 89%). ESI-MS m/z: 361,10 [M+1]+, Tempo de retenção 1,88 minutos (condição A).

25 A uma mistura de Éster de isopropila de ácido 4-benzilamino

2,6-trans-diisopropil-piperidina-1-carboxílico (2,77 mmols, 1 g) em etanol (80 ml) é adicionado Pd/C (100 mg) sob N2. Em seguida o frasco é substituído com gás de hidrogênio (1 atm) e a mistura reacional é agitada durante 7 horas a 60QC. Após resfriamento a temperatura ambiente, filtragem e evapora30 ção produziu éster de isopropila de ácido 4-amino-2,6-trans-diisopropilpiperidina-1-carboxílico (0,75 g, 100%) que é empregado sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 271,12 [M+1]+, Tempo de retenção 1,68 minutos (condição A).

A uma mistura de Éster de isopropila de ácido 4-amino-2,6- trans-diisopropil-piperidina-1 -carboxílico (2,6 mmols, 716 mg) em DMF (8 ml) é adicionado 2-cloro-5-bromo-pirimidina (3,9 mmols, 754 mg) e amina de 5 etila de diisopropila (5,2 mmols, 0,91 ml) sob N2. A mistura reacional é agitada durante 4 horas a 120ÕC. Após resfriamento a temperatura ambiente, salmoura e H2O são adicionadas e a camada aquosa é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com cloreto de amônio aquoso saturado e em seguida secada sobre MgSO4. O resíduo obtido é purificado através 10 de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-Hexano/acetato de etila) para produzir éster de isopropila de ácido 4-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)

2,6-trans-diisopropil-piperidina-1-carboxílico (0,66 g, 60%). ESI-MS m/z: 426,99 [M+1]+, Tempo de retenção 2,45 minutos (condição A).

A uma mistura de Éster de isopropila de ácido 4-(5-bromo15 pirimidin-2-ilamino)-2,6-trans-diisopropil-piperidina-1-carboxílico (1,54 mmol, 660 mg) em DMF é adicionado hidreto de sódio (3,08 mmols, 123 mg) em seguida sob N2, um banho de gelo é removido. Após agitação dur 20 minutos a temperatura ambiente, a mistura reacional é resfriada até 4eC e brometo de 3-cloro-5-trifluorometil-benzila (2,31 mmols, 375 ul) é adicionado. 20 Após a remoção de um banho de gelo, a mistura reacional é agitada durante

2 horas a temperatura ambiente. H2O é adicionado e a camada aquosa é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é secada sobre Na2SO4, é filtrada e é evaporada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n25 Hexano/acetato de etila) para produzir éster de isopropila de ácido 4-[(5- bromo-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-amino]-2,6-transdiisopropil-piperidina-1-carboxílico (435 mg, 46%). ESI-MS m/z: 620,87 [M+1]+, Tempo de retenção 2,85 minutos (condição A).

31). Síntese de Éster de ferc-butila de ácido 2-benzil-4-(4-etoxicarboniloxazol-2-ilamino)-6-etil-piperidina-1 -carboxílico Ti

^ Cl^N

O

N DIPEA, DMF

Uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-amino-2-benzil-6- etil-piperidina-1 -carboxílico (1 mmol, 318 mg), éster de etila ácido 2-clorooxazol-4-carboxílico (3 mmols, 527 mg) e N,N-diisopropiletilamina (2 mmols, 5 348 uL) em DMF (4 ml) é deixada aquecer para 110-C e agitada durante 24 horas. A mistura é resfriada para temperatura ambiente, em seguida adicionada com água. A mistura é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de síli10 ca-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de terc-butila de ácido 2- benzil-4-(4-etoxicarbonil-oxazol-2-ilamino)-6-etil-piperidina-1-carboxílico (288 mg, 63%); ESI-MS m/z: 458 [M+1]+, Tempo de retenção 2,46 minutos (condição A).

O material seguinte é preparado seguindo-se procedimento acima.

Nome Estrutura Éster de isopropila de HN ácido 4-(4-etoxicarbonil- O^O oxazol-2-ilamino)-2,6- dietil-piperidina-1- carboxílico 32). Síntese de éster de isopropila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil.-benzil)ciano-amino]-2,6-dietil-piperidina-1 -carboxílico N

O^O

Uma solução de Éster de isopropila de ácido 2,6-dietil-4-oxopiperidina-1-carboxílico (10 mmols, 2,41 g), 3,5-bis(trifluorometil)benzilamina (15 mmols, 3,65g), isopropóxido de titânio (12 mmols, 3,55 mL) em 20 mL 5 de metanol é agitada a temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura é adicionado NaBH4 (15 mmols, 570 mg) em porções a O-C e agitação durante 3 horas. A reação é extinguida por adição de água e agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A suspensão é filtrada e lavada com acetato de etila. A solução é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é pu10 rificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de isopropila de ácido 4-(3,5-bis-trifluorometilbenzilamino)-2,6-dietil-piperidina-1 -carboxílico (3,02 g, 64%)

A uma mistura de Éster de isopropila de ácido 4-(3,5-bistrifluorometil-benzilamino)-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (0,6 mmol, 280 15 mg) e carbonato de sódio (1,2 mmol, 127 mg) em metanol é adicionado brometo de cianogênio (0,9 mmol, 95 mg) a temperatura ambiente e agitado durante 3 horas. A mistura é filtrada e a solução de resultante é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de 20 isopropila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-ciano-amino]-2,6-dietilpiperidina-1-carboxílico (265 mg, 90%); ESI-MS m/z: 494 [M+1]+, Tempo de retenção 2,52 minutos (condição A).

33). Síntese de éster de isopropila de ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)(1 -metil-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1 -carboxílico A uma solução de Éster de isopropila de ácido 2,6-dietil-4-oxopiperidina-1-carboxílico (1 mmol, 240 mg), 1 -metil-1 H-[1,2,4]triazol-3-ilamina (2 mmols, 200 mg) e ácido acético (2 mmols, 114 uL) em dicloroetano (2 5 mL) é adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (2 mmols, 424 mg) a temperatura ambiente e agitada durante 15 horas. A reação é extinguida por adição de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado. A mistura é extraída com diclorometano e a camada orgânica combinada é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatogra10 fia de coluna de sílica-gel (eluente: DCM/MeOH) para produzir éster de isopropila de ácido 2,6-dietil-4-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilamino)-piperidina-1- carboxílico (168 mg, 52%); ESI-MS m/z: 324 [M+1]+, Tempo de retenção 2,06 minutos (condição A).

A uma solução de éster de isopropila de ácido 2,6-dietil-4-(1- metil-1 H-[1,2,4]triazol-3-ilamino)-piperidina-1-carboxílico (0,28 mmol, 90 mg) em piridina (1 mL) é adicionado cloreto de 3,5-bis-trifluorometil-benzoíla (0,42 mmol, 77 uL) a OsC e agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. A mistura é adicionado cloreto de 3,5-bis-trifluorometil-benzoíla (0,42 mmol, 77 uL) a O9C e agitada durante 17 horas a temperatura ambiente. A mistura é adicionada NH4CI aquoso saturado e em seguida extraída com DCM. A solução orgânica combinada é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de isopropila de ácido 4-[(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-(1-metil-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (160 mg, quant); ESI-MS m/z: 564 [M+1]+, Tempo de retenção 2,48 minutos (condição A).

O material seguinte é preparado seguindo-se procedimento acima.

Nome Estrutura ESI-MS Tempo de m/z retenção (mi¬ ΪΜ+1Γ nutos) éster de isopropila de F íj F 565 2,59 ácido 4-[(3,5-bis- X. X -n~ (condição A) ίΓϊίΙυοΓοηΊβίιΙ^βηζοΠ)- ONN (2-metil-2H-tetrazol-5- O^O il)-amino]-2,6-dietilpiperidina-1 -carboxílico éster de isopropila de F'F 564 2,59 ácido 4-[(3,5-bis- N-O (condição A) trifluorometil-benzoil)- O^O (5-metil-isoxazol-3-il)amino]-2,6-dietilpiperidina-1 -carboxílico 34). Síntese de 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirimidina

5

Br<'PrO)3B,n-BuLi <?H q

N |j Tolueno/THF OH ^ g

Cl N '78 0C CI^^^N ^ M0SOí’ Toiueno O

CI^lM

A uma solução de 5-bromo-2-cloro-pirimidina (10 mmols, 1,93 g) e borato de triisopropila (12 mmols, 2,8 mL) em tolueno (16 ml) e THF (4 mL) é adicionado lítio de n-butila em Hexano (1,58 M, 12 mmols, 7,6 mL) 10 gota a gota a -789C durante 45 minutos e agitada a -789C durante 1 hora. A mistura é aquecida para -20gC, em seguida adicionado cloreto de hidrogênio aquoso (1M, 20 mL). A mistura é aquecida para temperatura ambiente. O precipitado é coletado e lavado com hexano para produzir um pó incolor (808 mg, 51%). Uma mistura do pó (3,63 mmols, 575 mg), pinacol (3,81 mmols, 450 mg) e MgSO4 (18,15 mmols, 2,2 g) em tolueno (10 mL) é agitada a temperatura ambiente durante 15 hora. A mistura é filtrada e a solução 5 é concentrada sob pressão reduzida. O sólido de resultante é lavado com água para produzir 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirimidina (875 mg, quant); ESI-MS m/z: 159 [M+1-pinacol]+, Tempo de retenção 1,75 minutos (condição A).

35). Síntese de Éster de isopropila de ácido 4-[(5-benziloxi-pirimidin-2-il)-(3- cloro-5-trifluorometil-benzil)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1 -carboxílico

Uma solução de Éster de isopropila de ácido 4-amino-2,6-dietilpiperidina-1 -carboxílico (3,3 mmols, 800 mg), 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina (3,74 mmols, 900 mg) e N,N15 diisopropiletilamina (6,6 mmols, 1,15 mL) em DMF (10 ml) é deixada aquecer para 1209C e agitar durante 3 horas. A mistura é resfriada para temperatura ambiente, em seguida adicionada com água. A mistura é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é dissolvido em THF (12 mL) e H2O2 (35%, 3,8 mL) a temperatura ambiente. A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura resfriou-se até OeC e extinguiu com tiossulfato de sódio aquoso saturado. A mistura é extraída com EtOAc. A camada or5 gânica combinada é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de isopropila de ácido 2,6-dietil-4-(5-hidroxi-pirimidin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico (580 mg, 53%); ESI-MS m/z: 337 [M+1]+, Tempo de retenção 3,94 minutos 10 (condição B).

A uma mistura de Éster de isopropila de ácido 2,6-dietil-4-(5- hidroxi-pirimidin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico (1,72 mmol, 580 mg) e carbonato de potássio (3,44 mmols, 475 mg) em DMF (6 mL) é adicionado benzilamina (1,89 mmol, 225 uL) a temperatura ambiente e agitada durante 15 13 horas. A mistura é adicionado água, em seguida com EtOAc. A camada orgânica combinada é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é lavada com n-Hexano para produzir éster de isopropila de ácido 4-(5-benziloxi-pirimidin-2-ilamino)-2,6-dietilpiperidina-1-carboxílico (635 mg, 87%); ESI-MS m/z: 427 [M+1]+, Tempo de 20 retenção 2,33 minutos (condição A).

A uma solução de Éster de isopropila de ácido 4-(5-benziloxipirimidin-2-ilamino)-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (1,49 mmol, 635 mg) em DMF (15 mL) é adicionado hidreto de sódio (suspensão em óleo a 60%,

3 mmoIS, 120 mg) a O-C e agitada a temperatura ambiente durante 20 minu25 tos. À mistura é adicionado 1 -bromometil-3-cloro-5-trifluorometil-benzeno (2,25 mmols, 370 uL) a OqC e agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura é adicionada água e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de 30 sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de isopropila de ácido 4-[(5-benziloxi-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-amino]-2,6-dietilpiperidina-1-carboxílico (705 mg, 76%); ESI-MS m/z: 619 [M+1]+, Tempo de retenção 2,78 minutos (condição A).

O material seguinte é preparado seguindo-se procedimento acima.

Nome Produto ESl-MS m/z Tempo de Material de [M+1]+ retenção partida (minutos) éster de terc- O 729 6,00 1-bromometilbutila de ácido 2- b (condição 3,5- benzil-4-[(5- B) bistrifluorobenziloxi- metil-benzeno pirimidin-2-il)- em vez de 1- (3,5-bis- bromometil-3- trifluorometíl- cloro-5- benzil)- éster de trifluorometilterc-butila de benzeno ácido amino]-6- etil-piperidina-1- carboxílico éster de terc- OUX 695 6,06 jçl· butila de ácido 2- (condição benzil-4-[(5- B) benziloxipirimidin-2-il)-(3- cloro-5- trifluorometilbenzil)-amino]-6- etil-piperidina-1- carboxílico 36). Síntese de Éster de isopropila de ácido 2-benzil-4-[(5-benziloxi-pirimidin

2-il)-(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-amino]-6-etil-piperidina-1-carboxílico

A uma solução de Éster de terc-butila de ácido 2-benzil-4-[(5- benziloxi-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-amino]-6-etilpiperidina-1-carboxílico (0,974 mmol, 677 mg) em 1,4-dioxano (5 mL) é adicionada solução de cloreto de hidrogênio (4N, solução de 1,4-dioxano, 5 mL) a ObC e agitada durante 1 hora. A mistura é concentrada sob pressão redu10

15

zida. Ao resíduo é adicionada solução de hidróxido de sódio aquosa (1N) e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada é concentrada sob pressão reduzida. A uma mistura do resíduo obtido e carbonato de césio (9,74 mmols, 3,2 g) em acetonitrilo (5 mL) é adicionado cloroformiato de isopropila (9,74 mmols, 1,12 mL) a temperatura ambiente. A mistura,é aquer cida para 60QC e agitada durante 3 horas. A mistura é resfriada até temperatura ambiente, e em seguida água é adicionada. A mistura é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de isopropila de ácido 2-benzil-4-[(5-benziloxi-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5- trifluorometil-bénzil)-amino]-6-etil-piperidina-1-carboxílico (540 mg, 81%); ESI-MS m/z: 681 [M+1]+, Tempo de retenção 5,94 minutos (condição B).

37). Síntese de Éster de terc-butila de ácido 2-etÍl*6-(hidroxi-fenil-metil)-4-

oxo-piperidina-1 -carboxílico ’ ;

o

ΓΛ .

HO OH

p-TsOH, tolueno

Γ~\

Λ

Γ\

A uma solução agitada de 5-fenil-3-penten-2-ona (4,8 g, 30 mmols) em acetato de etila (50 mL) é adicionado ftalimida (4,4 g, 30 mmols) e uma solução a 40% de Triton® B em metanol (2 mL). A solução resultante é aquecida ao refluxo até o desaparecimento completo da ftalimida. A mistura é em seguida deixada resfriar a temperatura ambiente. Evaporação do solvente seguido por recristalização de etanol forneceu 2-(1-benzil-3-oxobutil)-isoindol-1,3-diona (4,0 g, 43%) como um sólido branco. ESI-MS m/z:

308,01 [M+1]+, Tempo de retenção 3,59 minutos (condição B).

Em um frasco de fundo redondo, equipado com um mecanismo de Dean-Stark, a uma solução de 2-(1-benzil-3-oxo-butil)-isoindol-1,3-diona (4,0 g, 13,0mmols) em tolueno (50 mL), etileno glicol destilado recentemente (0,87mL, 15,6 mmols) e p-TsOH (495mg, 2,6mmols) foram adicionados. A mistura é refluxada durante 5 horas, em seguida resfriada para temperatura ambiente e tratada com solução de NaHCOs saturada. As duas camadas são separadas, e a fase aquosa é extraída várias vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução de salmoura e em seguida secadas em Na2SO4. Após a evaporação do solvente, o resíduo é purificado através de cromatografia de sílica-gel (eluente: hexano/ acetato de etila, 5/1) e forneceu 2-[1-benzil-2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-etil]isoindol-1,3-diona (4,3 g) como um óleo marrom claro. Rf:0,68 (hexano/acetato de etila, 5/1).

A uma solução de 2-[1-Benzil-2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-etil]isoindol-1,3-diona (4,3g, 13 mmols) em metanol (14 mL) é adicionado monoidrato de hidrazina A 98% (14 mL, 260 mmols). A mistura é refluxada du20 rante 7 horas. Após resfriamento da mistura reacional para temperatura ambiente, solução de KOH a 5M (20 mL) é adicionada. A camada aquosa é extraída três vezes com diclorometano (50 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução de salmoura saturada e secadas sob Na2SO4. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, 1-benzil-2- 25 (2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-etilamina (2,2 g, 77%) é obtido como um óleo amarelo e é empregado sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 222 [M+1]+, Tempo de retenção 2,27 minutos (condição B).

A uma solução agitada de ciclopropanocarboxaldeído (84 mg, 1,2 mmol) em dicIoroetano (2 mL) é adicionado MgSO4 (1 g) seguida por uma solução de 1-benzil-2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-etilamina (221 mg, 1,0 mmol) em CH2CI2 (1 mL). A solução resultante é aquecida ao refluxo até o desaparecimento completo da amina (3 a 4 horas), em seguida resfriada para temperatura ambiente e transferida por cânula a uma solução de pTsOH seco (380 mg, 2,0 mmols) em tolueno (3 mL). A mistura resultante é aquecida para 70QC durante 4 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, NaHCO3 aquoso saturado (15 mL) é adicionado e a mistura é extraí5 da com acetato de etila (20 mL). Os extratos combinados são secados sobre Na2SO4 e evaporados sob pressão reduzida, 7-benzil-9-ciclopropil-1,4-dioxa8-aza-espiro[4,5]decano (112 mg) é obtido como um óleo marrom e é empregado sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 274,11 [M+1]+, Tempo de retenção 2,65 minutos (condição B).

Uma mistura de 7-benzil-9-ciclopropil-1,4-dioxa-8-aza-espi

ro[4,5]decano (100 mg, 0,37 mmol) e anidrido de BOC (1 g, 4,6mmols) é agitada a 70QC durante 9 horas e resfriada para temperatura ambiente. À mistura é adicionada água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. Éster 15 de terc-butila de ácido 7-benzil-9-ciclopropil-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxíjico é obtido como um óleo marrom e é empregado sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 374,02 [M+1]+, Tempo de retenção 5,02 minutos (condição B).

Uma mistura de éster de terc-butila de ácido 7-benzil-9-ciclopro20 pil-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico (0,25 mmol, 95,1 mg) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,25 mL, 43 mg) em acetona (9 mL) a 509C é agitado durante 14 horas, e em seguida NaHCO3 aquoso saturado é adicionado. A mistura é extraída com acetato de etila, e a camada orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão redu25 zida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-Hexano/ acetato de etila) para produzir éster de tercbutila de ácido 2-etil-6-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-piperidina-l-carboxílico (36 mg, 43%). Rf:0,68 (hexano/acetato de etila, 5/1).

38). Síntese de éster de isopropila de ácido 4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-(3- cloro-5-trifluorometil-benzil)-amino]-2,6-dietil-piperidina-1 -carboxílico ,xr

Br

DMF

Uma mistura de Éster de isopropila de ácido 2,6-dietil-4-oxopiperidina-1-carboxílico (41,5 mmols, 10 g), benzilamina (62,3 mmols, 6,8 mL), e isopropóxido de titânio (50 mmols, 15 mL) em 100 mL de metanol é 5 agitada a temperatura ambiente durante 17 horas. À mistura é adicionado NaBH4 (62,3 mmols, 2,35 g) em porções a OqC e agitada durante 3,5 horas. A reação é extinguida por adição de água e agitada a temperatura ambiente durante 1,5 hora. A suspensão é filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado 10 através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de isopropila de ácido 4-benzilamino-2,6-dietil-piperidina1-carboxílico (8,94 g, 65%)

A uma solução de Éster de isopropila de ácido 4-benzilamino

2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (27 mmols, 8,94 g) em etanol (90 mL) é 15 adicionado Pd/C a 10% (50% de umidade). A mistura é agitada a 40QC sob atmosfera de hidrogênio durante 5 horas. A suspensão é filtrada completamente e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para produzir éster de isopropila de ácido 4-amino-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (6,34 g, 97%)

Uma solução de Éster de isopropila de ácido 4-amino-2,6-dietil

piperidina-1-carboxílico (26,2 mmols, 6,34 g), 5-bromo-2-Cloro-pirimidina (31,4 mmols, 6,1 g) e Ν,Ν-diisopropiletilamina (31,4 mmols, 5,5 mL) em DMF (80 ml) é deixada aquecer para 120eC e agitar durante 3,5 horas. A mistura é resfriada para temperatura ambiente, em seguida adicionada com água. A mistura é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é 5 secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de isopropila de ácido 4-(5- bromo-pirimidin-2-ilamino)-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (6,2 g, 59%); ESI-MS m/z: 399 [M+1]+, Tempo de retenção 2,79 minutos (condição A).

A uma solução de Éster de isopropila de ácido 4-(5-bromo

pirimidin-2-ilamino)-2,6-dietil-piperidina-1-carboxílico (14,85 mmols, 5,93 g) em DMF (75 mL) é adicionado hidreto de sódio (suspensão em óleo a 60%, 30 mmols, 1,2 g) a 0QC e agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura é adicionado 1-bromometil-3-cloro-5-trifluorometil-benzeno 15 (22,3 mmols, 3,6 mL) a O-C e agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura é adicionada água e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: Hexano/EtOAc) para produzir éster de isopropila de ácido 20 4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-amino]-2,6-dÍetilpiperidina-1 -carboxílico (7,2 g, 82%); ESI-MS m/z: 591 [M+1]+, Tempo de retenção 5,93 minutos (condição B).

O material seguinte é preparado seguindo-se procedimento acima. Nome Produto ESI-MS Tempo de Material de m/z [Μ+1]+ retenção (mi¬ partida nutos) Ester de isopropila F IU F 624, 626 2,59 O de ácido (2R,4R,6S)- N^V8r (condição A) 1- 4-[(3,5-bís- A* bromometiltrifluorometil-benzil)- χΛ° 3,5- (5-bromo-pirimidin-2- bistrifluoroiI)-amino]-2,6-dietil- metilpiperidina-1- benzeno em carboxílico vez de 1 bromometil3-cloro-5- trifluorometilbenzeno éster de isopropila de Λ 563 2,70 Λ ácido (2R,4R,6S)-4- (condição A) 0^0 [(5-bromo-pirimidin- Λ. 2-il)-(3-cloro-5- trifluorometil-benzil)amino]-2,6-dimetilpiperidina-1- carboxílico Ester de isopropila O^O 564 2,77 ο (2R,6fí)-4-[(5-bromo- (condição A) 0^0 pirimidin-2-il)-(3- cloro-5-trifluorometilbenzil)-amino]-2,6- dimetil-piperidina-1- carboxílico de ácido 39). Síntese de Éster de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-{(3-cloro-5-

trifluorometil-benzil)-[5-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6- dietil-piperidina-1 -carboxílico

Uma mistura de Éster de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-[(5- bromo-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluorornetil-benzil)-amino]-2,6-dietilpiperidina-1-carboxílico (118 mg, 0,20 mmol), 1 -tritil-4-tributilestananil-1 Himidazol (144 mg, 0,24 mmol), e Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,02 mmol) em tolueno (3 mL) sob nitrogênio é agitada durante 4,5 horas a 1309C. A mistura é res5 friada para temperatura ambiente extinguida com solução de cloreto de amônio saturada. A mistura é extraída com acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Hexano-acetato de etila) para produzir éster 10 de isopropila de ácido (2S,4R,6R)-4-{(3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-[5-(1- tritil-.1 H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidina-1 -carboxílico (170 mg); ESI-MS m/z: 821 [M+1]+, Tempo de retenção 5,02 minutos (condição B).

Claims

1. Composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 199</formula> em que R1 é cicloalquila, heterociclila, arila, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, ou alquila, em que cada uma dentre cicloalquila, heterociclila, e arila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de alquila, arila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, carbamoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, (alquil, cicloalquil, aril e/ou aril-alquil-) amino mono- ou di-substituído, H2N-SO2-, ou heterociclila, e em que cada um dentre alcanoíla, alquil-O-C(O)-, alquila, alcóxi, e heterociclila é também opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de hidróxi, alquila, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, carbamoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, (alquil, cicloalquil, aril e/ou arilalquil-) amino mono- ou di-substituído, H2N-SO2-, ou heterociclila; R2 é alquila, cicloalquila, cicloalquil-alquil-, ou alcóxi, em que cada um dentre alquila, cicloalquila e alcóxi é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de alquila, alcóxi ou halogênio; R3 é R8-0-C(0)-, (R8)(R9)N-C(0)-, R8-C(0)-, R8-S(0)2-, alquila, cicloalquila, ou aril-alquil-, em que cada um dentre alquila, cicloalquila e aril-alquil- é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de alquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, carbamimidoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2-, heterociclila, em que R8 e R9 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, aril-alquil-, cicloalquil-alquil-, ou heterociclila não aromática, em que cada um dentre alquila, cicloalquila, arila, aril-alquil-, cicloalquilalquil-, e heterociclila não aromática é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de alquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alquil-C(0)-0-, alquil-C(0)-NH-, alcanoíla, carbamimidoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2-, ou heterociclila; R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, cicloalquila, arila, heteroarila, aril-alquil-, cicloalquil-alquil-, heteroaril-alquil-, monoalquilamino-C(O)-, dialquilamino-C(O)--, ou dialquilamino-C(0)-alquil- em que os dois grupos alquila opcionalmente formam um anel, e em que cada um dentre alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, aril-alquil-, cicloalquil-alquil-, heteroaril-alquil-, monoalquiIamino-C(O)--, dialquilamino-C(O)--, ou dialquilamino-C(0)-alquíl-- é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de alquila, hidróxi, halogênio, haloalquila, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, haloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, carbamimidoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, (alquil, cicloalquil, aril e/ou aril-alquil-) amino mono- ou di-substituído, H2N-SO2-, heterociclila, com a condição de que R4 e R5 não possam ser ciclizados para formar um anel; R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, amino, dialquilamino, alcóxi, haloalcóxi, arila, heteroarila, ou alquil-S(0)2-, em que cada uma dentre arila e heteroarila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de alquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, carbamimidoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-SO2-, heterociclila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero óptico deste; ou uma mistura de isômeros ópticos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é alquil-O-C(O)-, ou heteroarila que é opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados de halogênio, heteroarila, hidroxila, alcóxi, heterociclila não aromática, alquila, ou dialquilamino, em que cada um dentre heteroarila, alcóxi, alquila e heterociclila não aromática é também opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de alquila, hidroxila, alquil-O-C(O)-, carbóxi, alquil-S02-, alcóxi, dialquilamino, ou heterociclila não aromática, ou alcanoíla; R2 é alquila; R3 é R8-C(0)-, ou R8-0-C(0)-, em que R8 é alquila, heterociclila não aromática ou cicloalquila, cada uma dentre alquila, heterociclila não aromática ou cicloalquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados de alcanoíla, alquil-C(0)-0-, ou hidroxila; R4 é aril-alquil-, alquila, ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de alquila, halogênio, ou hidroxila; R5 é hidrogênio ou alquila; R6 e R7 são independentemente haloalquila, halogênio, alcóxi ou alquil-S02-; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero óptico deste; ou uma mistura de isômeros ópticos.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é (CiC4) alquil-O-C(O)-, ou heteroarila de 5 a 7 membros que é opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados de halogênio, heteroarila de 5 a 7 membros, (C1-C4) alcóxi, heterociclila não aromática de 5 a 7 membros, (C1-C4) alquila, ou (C1-C4) dialquilamino, em que (C1-C4) alquila é opcionalmente substituída por um a três grupos hidroxila, heterociclila não aromática de 5 a 7 membros é opcionalmente substituída por um a três grupos alcanoíla, e em que cada um dentre heteroarila de 5 a 7 membros e (C1- C4) alcóxi é também opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de (CrC4) alquila, hidróxi, (C1-C4) alquil-O-C(O)-, (C1-C4) alquil-S02-, (C1-C4) alcóxi, (C1-C4) dialquilamino, ou heterociclila não aromática de 5 a 7 membros; R2 é (C-I-C4) alquila; R3 é R8-C(0)-, ou R8-0-C(0)-, em que R8 é (CrC4) alquila, heterociclila não aromática de 5 a 7 membros ou (C5-C7) cicloalquila, cada uma dentre (CrC4) alquila, heterociclila não aromática de 5 a 7 membros e (C5-C7) cicloalquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados de (CrC4) alcanoíla, (CrC4) alquil-C(0)-0-, ou hidróxi; R4 é (C5-C9)aril-(CrC4) alquil-, (C-I-C4) alquila, ou heteroarila de 5 a 7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de (CrC4) alquila, halogênio, ou hidróxi; R5 é hidrogênio ou (CrC4) alquila; R6 e R7 são independentemente (Ci-C4) haloalquila, halogênio, (CrC4) alcóxi ou (CrC4) alquil-S02-; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um isômero óptico deste; ou uma mistura de isômeros ópticos.

4. Método de inibição da atividade de CETP em um paciente, em que o método compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3.

5. Método de tratamento de um distúrbio ou uma doença em um paciente mediada por CETP ou responsiva à inibição de CETP, em que o método compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3.

6. Método de acordo com a reivindicação 5, em que o distúrbio ou a doença é selecionada de hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbio cardiovascular, doença cardíaca coronária, doença da artéria coronária, doença vascular coronária, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombose, infarto cardíaco tal como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão, reestenose após angioplastia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes melito do tipo II, complicações vasculares diabéticas, obesidade ou endotoxemia etc.

7. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

8. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e um ou mais agentes terapeuticamente ativos selecionados do grupo que consiste em um: (i) inibidor de HMG-Co-A redutase ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (ii) antagonista de receptor de angiotensina Il ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (iii) inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (iv) bloqueador de canal de cálcio ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (v) inibidor de aldosterona sintase ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (vi) antagonista de aldosterona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (vii) inibidor dual de enzima conversora de angiotensina/ endopeptidase neutra (ACE/NEP) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (viii) antagonista de endotelina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (ix) inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (x) diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; (xi) um mímico de ApoA-I; e (xii) um inibidor de DGAT.

9. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 para uso como um medicamento.

10. Emprego de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença em um paciente mediada por CETP ou responsiva à inibição de CETP.

11. Emprego de acordo com a reivindicação 10, em que o distúrbio ou a doença é selecionada de hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbio cardiovascular, doença cardíaca coronária, doença da artéria coronária, doença vascular coronária, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombose, infarto cardíaco tal como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão, reestenose após angioplastia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes melito do tipo II, complicações vasculares diabéticas, obesidade ou endotoxemia etc.