JP2015013860A - CaSRアゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
従って、CaSRアゴニスト活性を有するより多くのバリエーション化合物を探索してより優れたコク味付与剤を提供すると共に、CaSRアゴニスト剤、医薬組成物、及び下痢の予防若しくは治療剤を提供することが求められている。
R2は、ニトロ基、スルホン酸基、又は基
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していても良い炭素数1〜6のアルキル基であり、
Xはメチレン基又は酸素原子である)
で表されるグルタミン酸誘導体又はその医薬的に許容しうる塩、
但し、以下の(i)〜(iv)の化合物を除く:
(i)Xがメチレン基であり、R2がスルホン酸基であり、かつR1及びR3〜R6がいずれも水素原子である化合物、
(ii)Xがメチレン基であり、R2がスルホン酸基であり、R1及びR4〜R6がいずれも水素原子であり、かつR3がニトロ基である化合物、
(iii)Xがメチレン基であり、R2がニトロ基であり、かつR1及びR3〜R6がいずれも水素原子である化合物、並びに
(iv)Xがメチレン基であり、R2が、基
下記一般式(I):
R1及びR3のいずれかはスルホン酸基であり、かつ、他方は水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していても良い炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数1〜6のアルコキシ基又は置換基を有していても良い炭素数1〜6のモノ若しくはジアルキルアミノ基から選択される基であり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していても良い炭素数1〜6のアルキル基であり、
Xはメチレン基又は酸素原子である)
グルタミン酸誘導体又はその医薬的に許容しうる塩、
但し、以下の化合物を除く:
Xがメチレン基であり、R1がスルホン酸基であり、R2〜R6がいずれも水素原子である化合物。
下記一般式(I):
R2は、ニトロ基、スルホン酸基、又は基
R6は、ヒドロキシル基であり、
R7は、水素原子又は置換基を有していても良い炭素数1〜6のアルキル基であり、
Xはメチレン基又は酸素原子である)
で表されるグルタミン酸誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
R2は、ニトロ基、スルホン酸基、又は基
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していても良い炭素数1〜6のアルキル基であり、
Xはメチレン基又は酸素原子である)
グルタミン酸誘導体又はその医薬的に許容しうる塩、
但し、以下の化合物を除く:
Xがメチレン基であり、R2が、基
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基又は置換基を有していても良い炭素数1〜6のアルキル基であり、
Xはメチレン基又は酸素原子である)
で表されるグルタミン酸誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有するCaSRアゴニスト剤、コク味付与剤又は下痢治療若しくは予防剤を提供する。
また、本発明は、下記一般式(I):
R2は、ニトロ基、スルホン酸基、又は基
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していても良い炭素数1〜6のアルキル基であり、
Xはメチレン基又は酸素原子である)
で表されるグルタミン酸誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有するCaSRアゴニスト剤、コク味付与剤又は下痢治療若しくは予防剤を提供する。
あるいは、R1またはR3のうち、いずれか1つの基は、スルホン酸基であってもよく、その際、R4はハロゲノ基であることも好ましい。
本発明の上記一般式(I)中、R6及びR7は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基である。より好ましくは、R6は、水素原子又はメチル基であり、R7は、水素原子である。また、R6については、ヒドロキシル基も好ましい。
本発明の上記一般式(I)中、Xは、好ましくは、メチレン基である。
特に、上記一般式(I)中、R2がスルホン酸基である場合には、R1が水素原子又はヒドロキシル基であり、R3が水素原子、クロロ基、ヒドロキシル基、メチル基又はメトキシ基であり、R4が水素原子、クロロ基又はニトロ基であり、R5が水素原子、ヒドロキシル基、メチル基又はメトキシ基であり、R6が水素原子又はメチル基であり、Xがメチレン基又は酸素原子であるものが好ましい。上記一般式(I)中、R2がスルホン酸基である場合には、R1が水素原子又はヒドロキシル基であり、R3が水素原子、クロロ基又はメチル基であり、R4が水素原子又はクロロ基であり、R5が水素原子、ヒドロキシル基又はメチル基であり、R6が水素原子であり、Xがメチレン基であるものが最も好ましい。
本発明の上記一般式(I)で表されるグルタミン酸誘導体又はその医薬的に許容しうる塩としては、特に、上記一般式(I)中、R2が−PO(OCH3)OH基又は−PO(OH)2基で有る場合には、R1が水素原子であり、R3が水素原子であり、R4が水素原子であり、R5が水素原子であり、R6が水素原子であり、Xがメチレン基であるものが最も好ましい。
本発明の上記一般式(I)で表されるグルタミン酸誘導体又はその医薬的に許容しうる塩としては、特に、上記一般式(I)中、R2がニトロ基である場合には、R1が水素原子であり、R3が水素原子であり、R4が水素原子であり、R5が水素原子であり、R6が水素原子であり、Xがメチレン基であるものが最も好ましい。
また、本発明の上記一般式(I)で表されるグルタミン酸誘導体としては、特に、実施例に記載の化合物が好ましく、中でも、化合物1、7、10、21、22、24、32、33、34、35及び37が好ましい。特に、化合物7、10、21、22、24、32、33、34、35及び37が好ましい。
合成したグルタミン酸誘導体は通常の手段、例えばイオン交換クロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーや再結晶などの手段によって精製することができる。このような化学合成法、およびそれに続く精製はこの技術分野においてよく知られたものである。
1)CaSR活性を測定するためのCaSR活性測定系に被検物質を添加して、CaSR活性を測定する。
2)被検物質を添加したときのCaSR活性と、被検物質を添加しなかったときのCaSR活性を比較する。
3)被検物質を添加したときにCaSRアゴニスト活性を示す被検物質を選択する。
上記CaSRは、その由来は特に制限されず、上記ヒトのCaSRのみならず、マウス、ラット、イヌなどを含むあらゆる動物由来のCaSRが挙げられる。
以下に生きた細胞を用いた一例を示すが、これに限定されるものではない。
CaSRは、アフリカツメガエル卵母細胞やハムスター卵巣細胞やヒト胎児腎臓細胞等の培養細胞に発現させる。これは外来遺伝子を保持するプラスミドにCaSR遺伝子をクリーニングしたものを、プラスミドの状態もしくはそれを鋳型にしたcRNAを導入することで可能となる。反応の検出には電気生理学的手法や細胞内カルシウム上昇の蛍光指示試薬を用いることができる。
CaSRの発現は、初めにカルシウムもしくは特異的活性化剤による応答で確認する。
5mM程度の濃度のカルシウムに対して、細胞内電流が観察された卵母細胞もしくは蛍光指示試薬の蛍光が観察された培養細胞を使用する。カルシウムの濃度を変えて濃度依存性を測定する。次に、被検物質を1μM〜1mM程度に調製し、卵母細胞もしくは培養細胞に添加し、上記被検物質存在下でのCaSR活性を測定することで、上記被検物質のCaSRアゴニスト活性を測定する。
本発明のCaSRアゴニスト剤は、乾燥粉末、ペースト、溶液などの物性に制限なしにあらゆる形態で用いることができる。また、本発明のCaSRアゴニスト剤は、医薬、医薬部外品、食品、試薬等に用いることができる。
投与回数は特に制限されず、1日あたり1回〜数回投与することができる。
また、本発明のCaSRアゴニスト剤を、食品又は試薬に用いる場合には、1処方あたり0.000001g〜10gが好ましく、1処方あたり0.00001g〜1gがより好ましい。
上記のCaSRアゴニスト活性を有する既知の物質としては、カルシウム及びガドリニウム等のカチオン、ポリアルギニン、ポリリジン等の塩基性ペプチド、プトレッシン、スペルミン、スペルミジン等のポリアミン、プロタミン等のタンパク質、フェニルアラニン等のアミノ酸、グルタチオン等のペプチド、シナカルセットの類縁化合物等が挙げられるが、これらに限定されない。
また、本発明のCaSRアゴニスト剤は、CaSRアゴニスト活性を有する既知の物質以外にも、その目的に応じて、あらゆる既知の物質を含むものであってもよい。
コク味付与効果は、本発明の実施例に記載されるようなヒトによる味覚試験などの方法によって確認することができるが、これらに限定されるものではない。
従って、本発明の上記式(I)で表されるグルタミン酸誘導体若しくはその医薬的に許容しうる塩又はコク味付与剤の1種または2種以上を、飲食品に対して、1質量ppb〜99.9質量%、好ましくは、10質量ppb〜99.9質量%含有させるように添加することで、コク味が付与された飲食品を製造することができる。
上記のCaSRアゴニスト活性を有する既知の物質としては、カルシウム及びガドリニウム等のカチオン、ポリアルギニン、ポリリジン等の塩基性ペプチド、プトレッシン、スペルミン、スペルミジン等のポリアミン、プロタミン等のタンパク質、フェニルアラニン等のアミノ酸、グルタチオン等のペプチド、シナカルセットの類縁化合物等が挙げられるが、これらに限定されない。
また、本発明のコク味付与剤は、CaSRアゴニスト活性を有する既知の物質以外にも、その目的に応じて、あらゆる既知の物質を含むものであってもよい。
また、本発明の医薬組成物を、食品又は試薬に用いる場合には、1処方あたり0.001g〜10gが好ましく、1処方あたり0.01g〜1gがより好ましい。
上記のCaSRアゴニスト活性を有する既知の物質としては、カルシウム及びガドリニウム等のカチオン、ポリアルギニン、ポリリジン等の塩基性ペプチド、プトレッシン、スペルミン、スペルミジン等のポリアミン、プロタミン等のタンパク質、フェニルアラニン等のアミノ酸、グルタチオン等のペプチド、シナカルセットの類縁化合物等が挙げられるが、これらに限定されない。
また、本発明のCaSRアゴニスト剤は、CaSRアゴニスト活性を有する既知の物質以外にも、その目的に応じて、あらゆる既知の物質を含むものであってもよい。
本発明の下痢治療若しくは予防剤は上記一般式(I)で表されるグルタミン酸誘導体に包含されるあらゆるグルタミン酸誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を単独で又は任意の2種又は3種以上を組み合わせて含有してもよい。
また、本発明の下痢治療若しくは予防剤を、食品又は試薬に用いる場合には、1処方あたり0.001g〜10gが好ましく、1処方あたり0.01g〜1gがより好ましい。
上記のCaSRアゴニスト活性を有する既知の物質としては、カルシウム及びガドリニウム等のカチオン、ポリアルギニン、ポリリジン等の塩基性ペプチド、プトレッシン、スペルミン、スペルミジン等のポリアミン、プロタミン等のタンパク質、フェニルアラニン等のアミノ酸、グルタチオン等のペプチド、シナカルセットの類縁化合物等が挙げられるが、これらに限定されない。
また、本発明のCaSRアゴニスト剤は、CaSRアゴニスト活性を有する既知の物質以外にも、その目的に応じて、あらゆる既知の物質を含むものであってもよい。
以下に本発明化合物の代表的な製造法を説明する。
なお、以下の製造法において、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えば、アミノ基の保護基としてt-ブトキシカルボニル(Boc)やベンジルオキシカルボニル(ZまたはCbz)、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)など、カルボキシル基の保護基としてt−ブチル(tBu)やベンジル(BnまたはBzl)など、Protective Groups in Organic Synthesis 第3版(T.W.Green、P.G.M.Wuts著、JOHN WILLY & SONS,INC.発行)に記載の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。保護基の導入および脱保護は当該参考書記載の方法を適時適応できる。例えば下記製造法1,2中に記したProt1, Prot2の様に記した官能基が保護基として用いられている事を示すが、これに限定されるものではない。
(製造法1)
本反応は化合物(II)とアミン誘導体(III)とを当量或いは一方を過剰量用いて、縮合剤の存在下、常法に従って行えばよい。縮合剤としては、例えばN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC),1−エチル−3−[3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDCIまたはWSC)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HBTU),カルボニルジイミダゾール(CDI)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)4−メチルモルホリニウム クロリド(DMTMM)、2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)等を好適に用いることができる。これら縮合剤は、カルボン酸に対して当量、或いは過剰量用いて行われる。溶媒としては、反応に関与しない溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジオキサン、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジメトキシエタン(DME)、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)やこれらの混合溶媒などが用いることができるが、原料や縮合剤の種類などにより適宜選択するのが好ましい。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下で、あるいはこれら塩基を溶媒として反応させることで反応が円滑に進行する場合がある。前記反応は通常、冷却〜室温にて行うが、縮合反応の条件によっては加熱下で実施する方が好ましい場合がある。
カルボン酸の活性誘導体を合成する際の活性化試薬は化合物(II)に対して当量又は、過剰量用いて実施される。この場合の反応条件以外でも、アミド結合を形成する反応であれば、いずれの反応も用いることができる。
本反応は化合物(IIa)と例えば当量あるいは小過剰のN,N−カルボニルジイミダゾールやホスゲン、トリホスゲン、クロロ蟻酸ベンジル、炭酸メチルなど試薬を、作用させることで中間体を得ることができる。この際反応に関与しない溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジメトキシエタン(DME)、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)やこれらの混合溶媒などを用いて、実施することが好ましい。また本反応は、通常冷却下〜室温にて行うが、試薬および化合物の種類により加熱する事が望ましい場合がある。得られた中間体は、必要に応じて好ましい溶媒へ置換する工程を経つつ、当量または中間体か化合物(III)のどちらかを小過剰になるように、反応を行う。本反応は、例えばトリエチルアミンの様な有機塩基、炭酸カリウムなどの無機塩基を共存させることも可能である。本反応は、通常冷却下〜100℃程度の加熱条件下で反応を行うが、化合物の種類によっては、更なる加熱条件が必要な場合がある。上記の方法以外にも、カルバマートを形成する反応であれば、いずれの反応も用いることができる。
このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま或いはその塩として、当該分野における慣用の化学操作、例えば、抽出、沈殿、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、再結晶等により単離、精製することができる。また、当該化合物の塩は、遊離の本発明化合物を通常の造塩反応に付すことにより製造できる。
また、本発明化合物が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これら光学異性体は、光学活性な酸もしくは塩基とのジアステレオマー塩に導いた後、分別結晶化する手法、カラムクロマトグラフィー等の常法により光学分割する手法、或いは光学活性な原料化合物を用いて合成する手法等により製造することができる。
本明細書において、常法とは、分液操作、乾燥、濾過、濃縮に代表される化学操作として一般的に用いられる手法を言う。
本明細書において、精製工程Aとは、常法を用いて得られた粗製物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲル(ODS)を充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を0.1%含有する(v/v)、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを濃縮、凍結乾燥する方法をいう。
以下に、表1に示す代表的な本発明の化合物の合成について、実施例を挙げてさらに詳しく説明するが、本発明の化合物はこれらの実施例に限定されるものではない。
(合成例1) N5-(3-スルホフェニル)-L-グルタミンの合成 (化合物No.1)
Boc-Glu-OtBu(75mg, 0.247mmol)、HATU(112mg, 0.296mmol)、HOAt(41mg, 0.296mmol)をDMF 1 mlに溶解し、トリエチルアミン(52 μl)を加え、室温で10分撹拌した。そこへ、3-スルホアニリン(43mg, 0.247mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製を行い、得られた中間体をトリフルオロ酢酸2 mlに溶解し、3時間室温で撹拌した後、溶媒を留去した。生成物を精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を得た。
収量 30.8mg(0.10mmol) 収率 41%
1H-NMR (D2O, 300MHz):δ 7.89 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.58-7.53 (m,1H), 3.99 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 2H)
ESI(m/z):303[M+H]+,301[M-H]-
合成例1の3−スルホアニリンの代わりに、p-アニシジン−3−スルホン酸を用い、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量24.7mg 収率23%
1H-NMR (D2O, 300MHz):δ 7.96 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.98 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.30-2.05 (m, 2H)
ESI(m/z):333[M+H]+
合成例1の3−スルホアニリンの代わりに、o−アニシジン−5−スルホン酸を用い、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量75.7mg 収率69%
1H-NMR (D2O, 300MHz):δ 7.65 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.96 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.80-2.50 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H)
ESI(m/z):333[M+H]+
合成例1の3−スルホアニリンの代わりに、2,4−ジメチルアニリン−5−スルホン酸ナトリウム塩を用い、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量70.3mg 収率64%
1H-NMR (D2O, 300MHz):δ 7.55 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.97 (t, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30-2.15 (m, 2H),2.08 (s, 3H)
ESI(m/z):331[M+H]+
合成例1の3−スルホアニリンの代わりに、5−アミノ−2−メチルベンゼン−1−スルホン酸を用い、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量79.3mg 収率76%
1H-NMR (D2O, 300MHz):δ 7.76 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.93 (t, 1H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.30-2.00 (m, 2H)
ESI(m/z):317[M+H]+
合成例1の3−スルホアニリンの代わりに、3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−ニトロベンゼンスルホン酸を用い、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量73.8mg 収率62%
1H-NMR (D2O, 300MHz):δ 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 3.94 (t, 1H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.09-2.23 (m, 2H)
ESI(m/z):364[M+H]+
Boc-Glu-OtBu(100mg, 0.33mmol)、HOBt1水和物(65.6mg, 0.43mmol)をDMF 2mlに溶解し、トリエチルアミン(0.137ml)を加えた。0℃に冷却した後、ジイソプロピルカルボジイミド(66.4μl, 0.43mmol)、2−アミノ−4−クロロフェノール−6−スルホン酸(73.7mg、0.33mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製し、得られた中間体をTFA 2mlに溶解し、室温にて2時間撹拌した。塩化メチレン2mlを加え、析出物を濾取することで、表題化合物を得た。
収量 16.8mg 収率 14.4%
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 11.07 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.20-8.40(br, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.95 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.64 (m, 2H), 2.07 (m, 2H)
ESI(m/z):353 [M+H]+
合成例7の2−アミノ−4−クロロフェノール−6−スルホン酸の代わりに、2-アミノフェノール4−スルホン酸を用い、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量 31.5mg 収率 30%
1H-NMR (D2O, 300MHz):δ 7.77 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 2H)
ESI(m/z): 319 [M+H]+
合成例7の2−アミノ−4−クロロフェノール−6−スルホン酸の代わりに、4−クロロアニリン−3−スルホン酸(68.4mg)を用い、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量 47.8mg 収率 43%
1H-NMR (D2O, 300MHz):δ 7.91 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 4.00-3.85 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H)
ESI(m/z):337 [M+H]+
Z-Glu-OBn(371mg, 1mmol)を塩化メチレン(1ml)に溶解し、CDI(180mg, 1.1mmol)を加えて30分室温で撹拌した。そこへ 2−アミノ−4−クロロフェノール−6−スルホン酸(223mg, 1mmol)、THF (1ml)を加え、終夜室温で撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製を行った。得られた中間体を、メタノール−水混合溶媒に溶解し、触媒量のPd/Cを加え、水素雰囲気下、終夜室温で撹拌した。触媒を濾別した後、溶媒を留去し、精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を得た。
収量120 mg(0.40mmol) 収率40%
1H-NMR (D2O, 300MHz):δ 7.67 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.62 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.07 (dd, 1H, J=7.9Hz, 8.2Hz), 3.92-3.97 (m, 1H), 2.59-2.64 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 2H)
ESI(m/z):303[M+H]+
Boc-Glu-OtBu(100mg, 0.33mmol)を塩化メチレン(1ml)およびTHF(1ml)に溶解し、CDI(65mg, 1.1mmol)を加えて30分室温で撹拌した。そこへ5−アミノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム(77mg, 0.33mmol)を加え、終夜室温で撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製を行った。得られた中間体を、TFA 2mlに溶解し,3時間室温で撹拌した後、溶媒を留去し、精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を得た。
収量2mg
ESI(m/z):319[M+H]+
工程1 3- [(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノベンゼンスルホン酸の合成
3-アミノベンゼンスルホン酸(346.3mg, 2mmol)を塩化メチレン2.5mlに件濁させ、0℃に冷却した後、2−ニトロフェニルベンゼンスルホニルクロリド(443.2mg, 2mmol)、N,Nジイソプロピルエチルアミン(697μl, 4mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、溶媒を留去し、精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を得た。
収量 460mg(1.29mmol) 収率 64 %
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz):δ 7.02-7.83 (m, 8H)
ESI(m/z):359 [M+H]+
工程2 N5-メチル-N5-(3-スルホフェニル)-L-グルタミンの合成
工程1で得られた化合物 (230mg, 0.65mmol)に炭酸カリウム(177mg, 1,28mmol)、DMF(2ml)、MeI(60μl)を加え40℃で6時間撹拌した。炭酸カリウム(44.3mg)、MeI(40μL)を追加し、終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用い、3-{メチル[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ベンゼンスルホン酸の粗生成物(160mg)を得た。この粗生成物(144mg, 0.39mml)をDMF(3ml)に溶解し、炭酸セシウム(126mg, 0.39mmol)、チオフェノール(40μl, 0.39mmol)を加え、50℃で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて3-(メチルアミノ)ベンゼンスルホン酸の粗生成物(84.1mg)を得た。
合成例1の3-スルホアニリンの代わりに、3-(メチルアミノ)ベンゼンスルホン酸の粗生成物を用い、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量 5.14mg
ESI(m/z):317 [M+H]+
Boc-Ser-OtBu(200mg, 0.77mmol)を塩化メチレン3mlに溶解し、0℃に冷却した。N,N'-カルボニルジイミダゾール(124mg, 0.77mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去し、3−アミノベンゼンスルホン酸(132.6mg, 0.77mmol)、DMF 2ml,ジイソプロピルエチルアミン0.4mlを加え70℃で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて、精製し、中間体を得た。得られた中間体をTFA1mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を得た。
収量1.39mg 収率0.6%
ESI(m/z):304 [M+H]+
Boc-Glu-OtBu(100mg, 0.33mmol)、HATU(150.4mg, 0.40mmol)をDMF 2 mlに溶解し、トリエチルアミン(68.5 μl)を加え、10分撹拌した。そこへ、3-アミノ安息香酸エチル (49.2mg, 0.33mmol)を加え、終夜撹拌した。酢酸エチル、1M 水酸化ナトリウム水溶液を用いて分液操作をした後、有機層を1M 水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をTHF 2ml、エタノール1ml、水1mlに溶解し、水酸化リチウム1水和物(13.5mg, 0.32mmol)を加えた。5時間撹拌した後、水酸化リチウムを4.5mg加え、終夜撹拌した。反応終了を確認した後、1M塩酸で反応液をpH=2に調整し、溶媒を留去した。得られた残渣にTFA 3mlを加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を得た。
収量54.17mg 収率61%
1H-NMR (D2O, 300MHz) :δ 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.55 (d, 1H, J=9Hz), 7.42 (dd, 1H, J=7.5, 9.0Hz), 4.00-3.80 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H)
ESI(m/z):267 [M+H]+
合成例14の3-アミノ安息香酸エチルの代わりに、3−アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルを用い、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量34.1mg 収率37%
1H-NMR (D2O, 300MHz):δ 7.70-7.60 (m, 2H), 6.87 (t, 1H), 3.91 (t, 1H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H)
ESI(m/z):283[M+H]+
合成例14の3-アミノ安息香酸エチルの代わりに、3−アミノ−5−ブロモ安息香酸メチルを用い、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量 16.8 mg
1H-NMR (D2O, 300MHz):δ 7.80-7.85 (s*2, 2H), 3.75-3.90 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H)
ESI(m/z):345, 347 [M+H]+
1−ヨード−3−ニトロベンゼン(249mg, 1mmol)をアセトニトリル10mlに溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(58mg, 3mol%)、亜リン酸ジメチル(0.138ml, 1.5mmol)、トリエチルアミン(0.28ml, 2mmol)を加え、70℃で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aで精製し、(3−ニトロフェニル)ホスホン酸モノメチルエステル、およびジメチルエステルの混合物を(0.222g)を得た。得られたホスホン酸モノメチルをメタノール10mlに溶解し、触媒量のPd/Cを加え、水素雰囲気下終夜撹拌した。触媒を濾別した後、溶媒を留去し(3−アミノフェニル)ホスホン酸モノメチルエステルおよびジメチルエステルの混合物を得た。
Boc-Glu-OtBu(303mg, 1mmol)、HOAt(136mg, 1mmol)、HATU(380mg, 1mmol)をDMF 1mlに溶解し、トリエチルアミン(0.278ml)を加えた。10分後、(3−アミノフェニル)ホスホン酸モノメチルエステルおよびジメチルエステルの混合物を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去したのち、精製工程Aを用い精製し、表題化合物を得た。
収量11.5mg
1H-NMR(D2O, 300MHz) :δ 7.50-7.90 (m, 4H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.56 (s, 1.5H), 3.52 (s, 1.5H), 2.68-2.74 (m, 2H),2.280-2.37 (m, 2H)
ESI(m/z):317 [M+H]+
合成例17で中間体として得られる(3−ニトロフェニル)ホスホン酸モノメチルエステルおよびジメチルエステルの混合物(170mg)に、DMF4ml、トリメチルシリルブロミド(1ml)を加え、60℃で2時間撹拌した。溶媒を留去した後、水、メタノール混合溶媒に溶解し、触媒量のPd/Cを加え水素雰囲気下で終夜撹拌した。触媒を濾別、溶媒を留去して(3−アミノフェニル)ホスホン酸の粗生成物を得た。
Boc-Glu-OtBu (236mg, 0.78mmol)、HOAt (127mg, 0.936mmol)、HATU (356mg, 0.936mmol)をDMF 1mlに溶解し、トリエチルアミン(0.21ml)を加えた。10分後、(3−アミノフェニル)ホスホン酸の粗生成物を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去したのち、精製工程Aを用い精製し、表題化合物を得た。
収量2.5 mg
ESI(m/z):303[M+H]+
合成例1の3−スルホアニリンの代わりに、3−ニトロアニリンを用い、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量 61.6 mg 収率 93%
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz):δ 10.5 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H), 7.86-7.93 (m, 2H), 7.61 (t, 1H, J=8.2Hz), 3.99 (t, 1H, J=6.2Hz), 2.50-2.70 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H)ESI(m/z):268 [M+H]+
化合物No.20はBachem社より購入したものを用いた。
N5-(3-クロロ-4-メチル-5-スルホフェニル)-L-グルタミンの合成(化合物No.21)
Boc-Glu-OtBu塩酸塩303 mg(1 mmol)、CDI 180 mg(1.1 mmol)に塩化メチレン1 ml、THF 1 mlを加え、5-アミノ-3-クロロ-2-メチルベンゼンスルホン酸221 mgを加え、室温で終夜撹拌した。精製工程Aを用いて精製し、目的物の保護体を得た。得られた保護体をトリフルオロ酢酸5mlに溶解し、2時間撹拌した。溶媒を留去したのち、精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を得た。
1H-NMR(D2O)δ:7.71(d, 1H), 7.60(d, 1H), 3.93(t, 1H), 2.50-2.57(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.10-2.20(m, 2H)
ESI-MS:349[M-H]-,351[M+H]+
N5-(3-クロロ-2-メチルl-5-スルホフェニル)-L-グルタミン の合成(化合物No.22)
Boc-Glu-OtBu塩酸塩303 mg (1 mmol)、3-アミノ-5-クロロ-4-メチルベンゼンスルホン酸221mg (1 mmol)、HOAt 160 mg(1.3 mmol)、HATU 410 mg(1.3 mmol)にDMF 2 ml、DIEA 0.52 ml (3 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水−アセトニトリルで希釈し、精製工程Aを用いて精製し、目的物の保護体を得た。得られた保護体をトリフルオロ酢酸5mlに溶解し、2時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を得た。
収量:150 mg
1H-NMR(D2O)δ:7.81(d, 1H),7.61(d, 1H), 4.10(t, 1H), 2.74-2.81 (m, 2H), 2.24-2.37(m, 5H)
ESI-MS:349[M-H]-,351[M+H]+
N5-(2-ヒドロキシ-5-ニトロ-3-スルホフェニル)-L-グルタミン の合成(化合物No.23)
合成例22の3-アミノ-5-クロロ-4-メチルベンゼンスルホン酸を3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-ニトロベンゼンスルホン酸に置き換えて、同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
収量:185mg
1H-NMR(D2O)δ:8.55(d, 1H, J=2.4Hz), 8.29(d, 1H, J=2.7Hz), 3.95(t, 1H, J=6.3Hz), 2.66(t, 2H, J=7.2Hz), 2.10-2.30(m, 2H)
ESI-MS:362[M-H]-,364[M+H]+
2,5-ジクロロ-3-(L-γ-グルタミルアミノ)安息香酸の合成(化合物NO.24)
(工程1)
2,5-ジクロロ-3-アミノ安息香酸206 mg (1.0 mmol)をアセトン4 mlに溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン2.0 Mヘキサン溶液0.7 ml (1.4 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。溶媒を留去し、2,5-ジクロロ-3-アミノ安息香酸メチルを得た。
収量:220mg
2,5-ジクロロ-3-アミノ安息香酸メチル110 mg (0.5 mmol)にHATU 190 mg(0.5 mmol)、HOAt 70 mg (0.5 mmol)、Boc-Glu-OtBu塩酸塩152 mg(0.5 mmol)、トリエチルアミン0.21 ml (1.5 mmol)、ジクロロメタン2 mlを加え、室温で一晩攪拌した。
溶媒を留去し酢酸エチル-水を用いて抽出を行ない、有機層を飽和食塩水で処理した後硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾去し、溶媒を留去した後、1N水酸化ナトリウム溶液5 mlを加え、室温で2時間攪拌した。続けてトリフルオロ酢酸5mlを加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去したのち、精製工程Aで精製し、表題化合物を得た。
収量:6.6mg
1H-NMR(CD3OD)δ:8.08(s,1H), 7.56(s,1H), 3.95-4.01(m,1H), 2.76-2.82(m,2H), 2.20-2.30(m,2H)
ESI-MS:333[M-H]-, 335[M+H]+
2-クロロ-3-(L-γ-グルタミルアミノ)安息香酸 の合成(化合物No.25)
合成例24(化合物No.24の合成)で使用した安息香酸誘導体を、2-クロロ-3-アミノ安息香酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:4.0mg
1H-NMR(D2O)δ:7.47-7.56(m,1H), 7.39-7.46(m,1H), 7.27-7.32(s,1H), 3.81-387(m,1H), 2.59-2.65(m,2H), 2.12-2.21(m,2H)
ESI-MS:299[M-H]-,301[M+H]+
4-クロロ-3-(L-γ-グルタミルアミノ)安息香酸の合成(化合物No.26)
合成例24(化合物NO.24の合成)で使用した安息香酸誘導体を、4-クロロ-3-アミノ安息香酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:5.3mg
1H-NMR(D2O)δ:8.03(s,1H), 7.76-7.79(m,1H), 7.52-7.55(m,1H), 3.78-3.84(m,1H), 2.59-2.65(m,2H), 2.12-2.22(m,2H)
ESI-MS:299[M-H]-,301[M+H]+
2-メトキシ-3-(L-γ-グルタミルアミノ)安息香酸の合成(化合物No.27)
2-メトキシ-3-アミノ安息香酸メチル36mg(0.2mmol)にHATU 84mg(0.2mmol)、HOAt 30mg(0.2mmol)、Boc-Glu-OtBu塩酸塩61mg(0.2mmol)、トリエチルアミン0.084ml(0.6mmol)、ジクロロメタン1mlを加え、室温で一晩攪拌した。
溶媒を留去し酢酸エチル-水を用いて抽出を行ない、有機層を飽和食塩水で処理した後硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾去し、溶媒を留去した後、1N水酸化ナトリウム溶液5mlを加え、室温で2時間攪拌した。続けてトリフルオロ酢酸5mlを加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去したのち、精製工程Aで精製し、表題化合物を得た。
収量:6.5mg
1H-NMR(D2O)δ:7.69-7.71(m,1H), 7.56-7.59(m,1H), 7.13-7.18(m,1H), 3.87-3.93(m,1H), 3.68(s,3H), 2.60-2.66(m,2H), 2.12-2.22(m,2H)
ESI-MS:295[M-H]-, 297[M+H]+
6-ヒドロキシ-3-(L-γ-グルタミルアミノ)安息香酸の合成(化合物No.28)
合成例27(化合物No.27の合成)で使用した安息香酸誘導体を、6-メトキシ-3-アミノ安息香酸に置き換え、同様に操作することで、6-メトキシ-3-(L-γ-グルタミルアミノ)安息香酸を合成した。これを精製工程Aで精製し、合成過程で副生成物として得られた表題化合物を得た。
収量:2.1mg
ESI-MS:280[M-H]-, 282[M+H]+
4-メチル-3-(L-γ-グルタミルアミノ)安息香酸の合成(化合物No.29)
4-メチル-3−ニトロ安息香酸500mgにメタノール5ml、4N塩化水素含有のジオキサン溶液10mlに溶解した。2日間室温で撹拌した後、溶媒を留去し、粗製物を得た。得られた粗製物をメタノール10mlに溶解し、水素雰囲気下触媒量のPd/Cを室温で終夜、作用させた。触媒をろ別し、溶媒を留去し粗製物を得た。得られた粗製物165mg、Boc-Glu-OtBu塩酸塩303mg(1mmol)、HATU400mg(約1.3mmol)をDMF 1mlに溶解し、DIEA0.26mlを加え、終夜撹拌した。反応液を水-アセトニトリルで希釈し、精製工程Aを用いて精製し、目的物の保護体0.31gを得た。得られた保護体にTHF3ml、メタノール1.5ml、水1.5mlを加え、水酸化リチウム1水和物26mg(0.82mmol)を加えた。2時間撹拌した後、溶媒を留去し、再びTHF3ml、メタノール1.5ml、水1.5mlを加え、水酸化リチウム1水和物26mg(0.82mmol)を加え、2時間撹拌した。酢酸エチル2mlを加えた後、溶媒を留去し、続けてトリフルオロ酢酸3mlを加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aで精製し、表題化合物を得た。
1H-NMR(D2O)δ:7.74-7.77(m,1H), 7.30-7.36(m,1H), 3.75-3.81(m,1H), 2.55-2.62(m,2H), 2.10-2.20(m,5H)
ESI-MS:279[M-H]-, 281[M+H]+
5-ヒドロキシ-3-(L-γ-グルタミルアミノ)安息香酸の合成(化合物No.30)
合成例27(化合物No.27の合成)で使用した安息香酸誘導体を、5-メトキシ-3-アミノ安息香酸に置き換え、同様に操作することで、5-メトキシ-3-(L-γ-グルタミルアミノ)安息香酸を合成した。これを精製工程Aで精製し、合成過程で副生成物として得られた表題化合物を得た。
収量:7.5mg
ESI-MS:280[M-H]-, 282[M+H]+
3-(L-γ-グルタミルアミノ)-2-メチル安息香酸の合成(化合物No.31)
合成例29(化合物No.29の合成)で使用した安息香酸誘導体を、2−メチル−3−ニトロ安息香酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:37mg
1H-NMR(D2O)δ:7.56(dd,1H), 7.30(dd,1H), 7.23(t,1H), 3.82(t,1H), 2.5-2.62(m,2H), 2.21(s,3H), 2.10-2.29(m,2H)
ESI-MS:279[M-H]-,281[M+H]+
5-クロロ-3-(L-γ-グルタミルアミノ)安息香酸の合成(化合物No.32)
(工程1)
5-クロロ-1,3ジ安息香酸メチル228mg(1mmol)、水酸化カリウム56mg(1mmol)にメタノール8ml、THF 2mlを加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエン4ml、トリエチルアミン0.12ml(0.85mmol)、ジフェニルホスホリルアジド0.19ml(0.88mmol)を加え、50℃で1時間攪拌した。続けてt-ブチルアルコール 0.19ml(2mmol)、トルエン2mlを加え、80℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチル-水を用いて抽出を行ない、有機層を飽和食塩水で処理した後硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾去し、溶媒を留去した後、精製工程Aで精製し、5-クロロ-3-アミノ安息香酸メチル-トリフルオロ酢酸塩を得た。
収量:30mg
5-クロロ-3-アミノ安息香酸メチル30mg(0.1mmol)にHATU 38mg(0.1mmol)、HOAt 14mg(0.1mmol)、Boc-Glu-OtBu塩酸塩30mg(0.1mmol)、トリエチルアミン0.014ml(0.1mmol)、ジクロロメタン1mlを加え、室温で一晩攪拌した。
溶媒を留去し酢酸エチル-水を用いて抽出を行ない、有機層を飽和食塩水で処理した後硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾去し、溶媒を留去した後、1N水酸化ナトリウム溶液5mlを加え、室温で2時間攪拌した。続けてトリフルオロ酢酸5mlを加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去したのち、精製工程Aで精製し、表題化合物を得た。
収量:1.0mg
1H-NMR(D2O)δ:7.54(s,1H), 7.48(s,1H), 7.45(s,1H), 3.96-4.00(m,1H), 2.50-2.56(m,2H), 2.12-2.20(m,2H)
ESI-MS:299[M-H]-, 301[M+H]+
O-{[(3-クロロ-4-メチルl-5-スルホフェニル)アミノ]カルボニル}-L-セリンの合成(化合物No.33)
Boc-Ser-OtBu 100mg(0.38mmol)、5−アミノ−3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホン酸86mg(0.38mmol)、トリホスゲン37mg(0.0127mmol)を塩化メチレン1mlに懸濁させ、DIEA 66μl(0.76mmol)を加えた。室温で終夜撹拌した後、溶媒を留去した。精製工程Aを用いて精製し、表題化合物の保護体を得た。得られた保護体をトリフルオロ酢酸2mlに溶解し、2時間撹拌した後溶媒を留去し、精製工程Aで精製し、表題化合物を得た。
収量:15.5mg
1H-NMR(D2O)δ:7.67(d,1H), 7.57.(d,1H), 4.51(t,2H), 4.15(dd,1H) 2.47(s, 3H)
ESI-MS:351[M-H]-,353[M+H]+
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエトキシカルボニル}アミノ)-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩の合成(化合物No.34)
合成例33(化合物No.33の合成)で使用したベンゼンスルホン酸誘導体を3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様の操作を行い、ついで1当量の0.1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、凍結乾燥することで、表題化合物を得た。
収量:15.1mg
1H-NMR(D2O)δ:7.70(s, 1H),7.37(d, 1H, J=2.6Hz),4.37-4.55(m, 2H), 3.98(dd, 1H, J=3.0, 5.3Hz),
ESI-MS:353[M-H]-,355[M+H]+
O-{[(3-クロロ-2-メチル-5-スルホフェニル)アミノ]カルボニル}-L-セリンの合成(化合物No.35)
合成例33(化合物No.33の合成)で使用したベンゼンスルホン酸誘導体を3−アミノ−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
収量:3.9mg
1H-NMR(D2O)δ:7.60-7.64(m,2H), 4.42-4.54(m,2H), 4.03(dd,1H,J=3.2, 4.8Hz)
ESI-MS:351[M-H]-,353[M+H]+
O-{[(5-クロロ-2-メトキシ-3-スルホフェニル)アミノ]カルボニル}-L-セリンの合成(化合物No.36)
合成例14(化合物No.14の合成)中で得られる保護体30mgにアセトン2mlを加え、2Mトリメチルシリルジアゾメタン含有のヘキサン溶液1ml、トリエチルアミン100μl加えた。20分撹拌した後、溶媒を留去し、精製工程Aを用いて精製し、メチル化体を得た。得られたメチル化体をトリフルオロ酢酸2mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去した後、水を加え凍結乾燥することで表題化合物を得た。
収量:1.48mg
1H-NMR(D2O)δ:7.64(brs,1H), 7.27(d,1H,J=2.6Hz), 4.25-4.22(m,2H), 3.80(dd, 1H,J=3.1, 5.0 Hz), 3.52(s, 3H)
N5-(2-クロロ-5-スルホフェニル)-L-グルタミンの合成(化合物No.37)
4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩(1 mmol)にメタノール2 ml、水3 mlを加え、触媒量の2%Pt-S/Cを加え、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。触媒をろ別し、十分に乾燥した後、Boc-Glu-OtBu塩酸塩303 mg (1 mmol)、HOAt 163 mg (1.2 mmol), HATU 456 mg (1.2 mmol)、DMF 2 ml、DIEA 0.35 mlを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水―アセトニトリルで希釈し精製工程Aを用いて精製し、表題化合物の保護体を得た。得られた保護体をトリフルオロ酢酸3mlに溶解し、室温で2時間撹拌した後、溶媒を留去した。精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を得た。
収量:69.9mg
1H-NMR(D2O)δ:7.85(brs,1H), 7.50-7.55(m,2H), 4.03(t,1H), 2.66(t,2H,J=7.1Hz), 2.10-2.30(m,2H)
ESI-MS:335[M-H]-,337[M+H]+
N5-(3-クロロ-4-スルホフェニル)-L-グルタミンの合成(化合物No.38)
工程1
発煙硫酸4mlに3-クロロアニリン0.4mlをゆっくり加え、室温で終夜撹拌した。0度に冷却しながら水に反応液を入れ、析出した固体をろ別した。ろ別した固体を2規定水酸化ナトリウム水溶液にに溶解し、ついで濃塩酸を加え、液性を酸性にした。析出した固体をろ別し、4−アミノ−2−クロロベンゼンスルホン酸の粗製物を得た。
収量:80mg
合成例21(化合物No.21の合成)で使用したベンゼンスルホン酸誘導体を工程1で得られた4−アミノー2−クロロベンゼンスルホン酸の粗製物に置き換え、同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
収量:40mg
1H-NMR(D2O)δ:7.80(d, 1H), 7.63(d,1H), 7.33(dd,1H), 3.94(t,1H), 2.50-2.60(m,2H), 2.10-2.22(m,2H)
ESI-MS:337[M+H]+,335[M-H]-
N5-(3-ブロモ-4-スルホフェニル)-L-グルタミンの合成(化合物No.39)
合成例18(化合物No.18の合成)工程1で使用したアニリン誘導体を3−ブロモアニリンに置き換え、工程1、工程2を同様に行い、表題化合物を得た。
収量:9.9mg
ESI−MS:429[M+H]+,427[M-H]-
N5-(3-ヨード-4-スルホフェニル)-L-グルタミンの合成(化合物No.40)
合成例38(化合物No.38の合成)工程1で使用したアニリン誘導体を3−ヨードアニリンに置き換え、工程1、工程2を同様に行い、表題化合物を得た。
収量:
1H-NMR(D2O)δ:8.12(s,1H),7.84(d,1H), 7.44(dd,1H), 3.75-3.90(m,1H), 2.50-2.60(m,2H), 2.00-2.20(m,2H)
ESI−MS:429[M+H]+,427[M-H]-
N5-(5-ヨード-2-スルホフェニル)-L-グルタミンの合成(化合物No.41)
合成例40の合成において、位置異性体として得た。
収量:
1H-NMR(D2O)δ:8.11(d,1H),7.63-7.66(m,1H), 7.48(d,1H),3.80-3.90(m,1H), 2.58-2.66(m,2H), 2.10-2.24(m,2H)
ESI−MS:429[M+H]+,427[M-H]-
N5-ヒドロキシ-N5-(3-スルホフェニル)-L-グルタミンの合成(化合物No.42)
亜鉛粉末270mg(4.3mmol)、塩化アンモニウム106mg(2mmol)をメタノール:水(1:1)混合溶媒2ml中に懸濁させ、2-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩450mg(2mmol)をゆっくり加えた。65℃に加熱し1時間撹拌した後、不溶物をろ過、得られたろ液を留去し、ヒドロキシルアミン誘導体の粗生成物を得た。Boc-Glu-OtBu塩酸塩450 mg (1.5 mmol)、HOAt 230 mg (1.7 mmol)、HATU 646 mg (1.7 mmol)にDMF 5ml、DIEA 0.35 mlを加え、10分撹拌した。その溶液を先ほど得られた粗生成物に加え、終夜撹拌した。精製工程Aを用いて精製し、表題化合物の保護体を得た。得られた保護体にTFA4mlを加え、2時間撹拌し、TFAを除去した後、精製工程Aを用いて精製することで、表題化合物を得た。
収量:135mg
1H-NMR(DMSO)δ:10.65 (s,1H), 10.04 (s,1H), 7.20-8.40 (m, 7H), 3.90-4.10(m,1H), 2.60-3.00(m,2H), 1.90-2.20(m,2H)
ESI-MS:317[M-H]-,319[M+H]+
O-{[ヒドロキシ(3-スルホフェニル)アミノ]カルボニル}-L-セリンの合成(化合物No.43)
Boc-Ser-OtBu 1mmol、合成例42で得られたヒドロキシルアミンの粗製物、トリホスゲン100mg(0.33mmol)に塩化メチレン2ml、DIEA 0.35mlを加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Aで精製し、表題化合物の保護体を得た。得られた保護体をTFA4mlに溶解し、室温で3時間撹拌した後、TFAを留去、精製工程Aで精製し表題化合物を得た。
収量:6.6mg
1H-NMR(D2O)δ:7.78-7.80 (m,1H), 7.43-7.60 (m,4H), 4.56-4.58(m,2H), 4.10-4.15(m,1H)
ESI-MS:319[M-H]-,321[M+H]+
CaSRの遺伝子の調製は以下のように行った。NCBIに登録されたDNA配列(CaSR(カルシウム受容体):NM_000388、配列番号1、2)を元に、PCRに使う合成オリゴDNA(フォワードプライマー(配列番号3:ACTAATACGACTCACTATAGGGACCATGGCATTTTATAGCTGCTGCTGG)、及びリバースプライマー(配列番号4:TTATGAATTCACTACGTTTTCTGTAACAG)を合成した。
ヒト腎臓由来のcDNA(Clontech社製)を材料として、前記プライマー、及びPfu Ultra DNA Polymerase(Stratagene社製)を用い、以下の条件でPCRを実施した。94℃で3分の後、94℃で30秒、55℃で30秒、72℃で2分を35回繰り返した後、72℃で7分反応させた。PCRによって増幅がなされたか否かをアガロース電気泳動を行い、DNA染色試薬で染色した後、紫外線照射によって検出した。同時に電気泳動したサイズ既知のDNAマーカーと比較することで、PCR産物の鎖長を確認した。プラスミドベクターpBR322を制限酵素EcoRV(Takara社製)によって切断した。その切断部位にPCRによって増幅された遺伝子断片をLigation kit(Promega社製)を用いて連結した。この反応溶液でエシェリヒア・コリDH5α株を形質転換し、PCR増幅産物がクローニングされたプラスミドを保持する形質転換体を選抜した。DNA塩基配列解析によってPCR増幅産物がCaSR遺伝子を含むことを確認した。この組換えプラスミドを用いてヒトCaSR発現プラスミドhCaSR/pcDNA3.1を作製した。
(CaSRアゴニスト評価法)
293E細胞(EBNA1発現HEK293細胞、ATCC No.CRL-10852)は250μg/mlのG418存在下、10%のウシ胎児血清を含むDMEM(1.0g/ml Glucose含有Dulbecco's modified Eagle medium、ナカライテスク)にて培養した。1.8×106ceells/15mlで直径10cmシャーレに撒き、CO2インキュベータ(5%CO2、37℃)に24時間静置した後、トランスフェクション試薬Mirus TransIT 293(タカラバイオ)にてヒトCaSR発現プラスミドhCaSR/pcDNA3.1をトランスフェクションした。CO2インキュベータに24時間置いた後、細胞を10%ウシ胎児血清含有DMEMにて回収し、15,000cells/wellでpoly-D-lysine coat 384well plate(Falcon)に播種した。CO2インキュベータにて24時間静置した後、培地を除去し、Assay Buffer (146mM NaCl、5mM KCl、1mM MgSO4、1mg/ml Glucose、20mM HEPES(pH 7.2)、1.5mM CaCl2)に溶解したCa2+蛍光指示薬Calcium 4 Assay Kit(Molecular Devices)を50μl/well添加し、37℃で1時間、次いで室温で30分静置し指示薬を取り込ませた。前記384well plateをFLIPR(Molecular Devices)に移し、0.1%BSA含有Assay Bufferに溶解した化合物を12.5μl/well添加し、3分間蛍光強度変化を測定した。なお、化合物No.20はBachem社より購入した。
化合物添加前後の蛍光強度の最大値と最小値の差(RFU(Max-Min))をFLIPRの自動計算にて求めた。化合物最大濃度添加時のRFU(Max-Min)を100%、化合物の代わりに同濃度のDMSOを添加時のRFU(Max-Min)を0%と定義した活性率を計算し、表計算ソフトXfitにてカーブフィッティングし、活性率50%時の化合物濃度であるEC50値を求めた。表1及び表2に示した化合物についての結果を表3及び表4に示す。
(方法)
ペントバルビタール麻酔下にて雄性SD(IGS)ラットの腹部より盲腸、大腸を取り出し、盲腸直下から5cmを結紮し大腸ループを作製した。ループ作製直後にPGE2(4μg/mL/kg、SIGMA)を腹腔内投与し、30分後に作製したループ内へ2mLのタイロード溶液(NaCl 136.9mM、KCl 2.7 mM、CaCl2・2H2O 1.8 mM、MgCl2・6H2O 1.04 mM、NaH2PO4・2H2O 0.04 mM、グルコース 5.55 mM、NaHCO3 11.9 mM)を注入した。1時間後にループ重量、ループ内の液を除いた重量とループ面積を測定することで、ループ内に残存した単位面積当たりの液重量を計算した。
試験化合物は、タイロード溶液に溶解した(薬液は、pH 6.5〜7.5に調整)して試験に供した。
下記式:
単位面積当たりの残存液量(g/cm2)=(ループ重量−液を除去したループ重量)/ループの面積
により、単位面積当たりの残存液量(g/cm2)を計算した。
水分吸収は、次式から抑制率を計算して評価した。
抑制率(%)=100−(薬物による単位面積当たりの残存液量−ベースの単位面積当たりの平均残存液量)/(ビークルの単位面積当たりの平均残存液量−ベースの単位面積当たりの平均残存液量)×100。
結果を図1に示した。表1のNo.1の化合物は、用量依存的に水分吸収を促進し、下痢治療若しくは予防剤として有用であることが示唆された。
実施例IVに記載の方法と同様に、化合物No.7について同様に試験を行った。結果を図2に示した。表1のNo.7の化合物は、用量依存的に水分吸収を促進し、下痢治療若しくは予防剤として有用であることが示唆された。
<本発明に用いられる化合物類(化合物No.1、No.7のナトリウム塩)のコク味付与活性>カルシウム受容体活性化作用が見出された化合物類(化合物No.1、No.7、No.21のナトリウム塩)について定量的な官能評価試験によりコク味付与活性の強度を調べた。なお、化合物は、実施例I、合成例1記載の化合物No.1 525mgを蒸留水5mlに溶解後、0.1M水酸化ナトリウム溶液16.4mlを加えてpH6.5〜7に調節し、凍結乾燥してNa塩として調製したものを使用した。また実施例I、合成例7記載の化合物No.7 500mgを蒸留水5mlに懸濁させ、0℃で1M 水酸化ナトリウム 1.61ml、2M 塩酸を0.8ml順番に加え、析出した固体を濾取し、40℃で減圧乾燥し、426mgの化合物No.7を得た。得られた固体を蒸留水10mlに懸濁させ、1M 水酸化ナトリウムを1.2ml加え、凍結乾燥してNa塩として調整したものを使用した。化合物 No.21は、実施例I、合成例21記載の化合物No.21を同様にして調製したNa塩を使用した。
定量的官能評価試験は以下のように実施した。グルタミン酸ナトリウム(0.05g/dl)、イノシン酸一リン酸(0.05g/dl)、塩化ナトリウム(0.5g/dl)を含有する蒸留水に、試料として化合物類(No.1-Na塩)を0.000001〜0.1g/dlにて混合した場合の、コク味付与活性の強度を測定した。参照に既知コク味付与成分のγGlu-Cys-Gly、γGlu-Val-Glyを用いた。試料溶解後に無添加コントロールに対し酸性を呈したサンプルについては、NaOHで無添加コントロールに対しpH±0.2の幅に合わせて使用した。官能評点について、コントロール:0点、強い:3点、非常に強い:5点として、n=4で実施した。尚、「先中味」とは、先味と中味を合わせたものである。上記添加濃度で幅広くコク味付与活性を示したが、代表的な濃度での結果を表5に示した。
Claims (7)
- 下記一般式(I):
R4がハロゲノ基であり、
R1及びR3のいずれかはスルホン酸基であり、かつ、他方は水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していても良い炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数1〜6のアルコキシ基又は置換基を有していても良い炭素数1〜6のモノ若しくはジアルキルアミノ基から選択される基であり、
R6は、水素原子又は置換基を有していても良い炭素数1〜6のアルキル基であり、
Xはメチレン基又は酸素原子である)
で表されるグルタミン酸誘導体又はその医薬的に許容しうる塩、
但し、以下の化合物を除く:
Xがメチレン基であり、R1がスルホン酸基であり、R2〜R6がいずれも水素原子である化合物。 - 下記一般式(I):
R2は、ニトロ基、スルホン酸基、又は基
R6は、ヒドロキシル基であり、
R7は、水素原子又は置換基を有していても良い炭素数1〜6のアルキル基であり、
Xはメチレン基又は酸素原子である)
で表されるグルタミン酸誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。 - 下記一般式(I):
R2は、ニトロ基、スルホン酸基、又は基
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していても良い炭素数1〜6のアルキル基であり、
Xはメチレン基又は酸素原子である)
で表されるグルタミン酸誘導体又はその医薬的に許容しうる塩、
但し、以下の化合物を除く:
Xがメチレン基であり、R2が、基
を含有する医薬組成物。 - 請求項1又は2記載のグルタミン酸誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
- 下記一般式(I):
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基又は置換基を有していても良い炭素数1〜6のアルキル基であり、
Xはメチレン基又は酸素原子である)
で表されるグルタミン酸誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有するCaSRアゴニスト剤。 - 下記一般式(I):
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基又は置換基を有していても良い炭素数1〜6のアルキル基であり、
Xはメチレン基又は酸素原子である)
で表されるグルタミン酸誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有するコク味付与剤。 - 下記一般式(I):
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基又は置換基を有していても良い炭素数1〜6のアルキル基であり、
Xはメチレン基又は酸素原子である)
で表されるグルタミン酸誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する下痢治療若しくは予防剤。
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WO2016057996A1 (en) * | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Mars, Incorporated | Methods for identifying modulators of calcium-sensing receptors |
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS53111793A (en) * | 1977-01-12 | 1978-09-29 | Coulter Electronics | Colorimetric method for measuring activity of gammaaglutamyltranspeptidase enzyme in receiving medium solution and btologtcal fluids |
JPS60164499A (ja) * | 1984-02-07 | 1985-08-27 | Kyowa Medetsukusu Kk | 酵素活性測定法 |
JP2003534324A (ja) * | 2000-05-24 | 2003-11-18 | サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィーク(セーエヌエールエス) | 新規カルシウム受容体活性分子およびその製造方法 |
WO2005115975A1 (ja) * | 2004-05-28 | 2005-12-08 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | アリールアルキルアミン化合物及びその製法 |
WO2006123725A1 (ja) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Astellas Pharma Inc. | ピロリジン誘導体またはその塩 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3986931A (en) | 1972-12-05 | 1976-10-19 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | γ-GLUTAMYL-4-NITROANILIDE COMPOUNDS AND THEIR USE IN DETERMINING γ-GLUTAMYL TRANSPEPTIDASE |
AT331994B (de) * | 1972-12-05 | 1976-09-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur bestimmung von delta-glutamyltranspeptidase |
JPS5569549A (en) * | 1978-11-16 | 1980-05-26 | Nitto Boseki Co Ltd | Novel substrate for determination of enzyme activity |
JPS56158745A (en) * | 1980-05-13 | 1981-12-07 | Dai Ichi Pure Chem Co Ltd | L-gamma-glutamyl-3-carboxy-4-aminoanilide derivative and its preparation |
JPH06172287A (ja) | 1992-07-09 | 1994-06-21 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | アミノカルボン酸誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 |
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WO2007055388A2 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Ajinomoto Co., Inc. | Calcium receptor activator |
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