JP2003534324A

JP2003534324A - 新規カルシウム受容体活性分子およびその製造方法

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Publication number: JP2003534324A
Application number: JP2001586258A
Authority: JP
Inventors: ルア、マルティアル; ドッド、ロバート; フォール、エレーヌ、ヴェロニク; ドバン、フィリプ、マルセル; ケスラー、アルバーヌ; ポティエ、ピエール、ジャン−ポール
Original assignee: サントルナシオナルドゥラルシェルシュシアンティフィーク（セーエヌエールエス）
Priority date: 2000-05-24
Filing date: 2001-05-23
Publication date: 2003-11-18
Also published as: EP1284963A1; WO2001090069A1; EP1284963B1; US20030199497A1; US7084167B2; FR2809396A1; ATE557002T1; FR2809396B1; WO2001090069B1; AU2001264012A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式Ｉ：【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、カルシウム擬似活性を有する化合物に関する。特に、本発明は、新
規クラスのアミノ化合物、それらの製造、それらを含む医薬組成物、ならびに（
Ｃａ²⁺）_eおよび（Ｍｇ²⁺）_eイオン受容体、即ちカルシウム感受性受容体ＣａＳ
Ｒの活性の調節剤としてのそれらの使用、ならびに好ましくはＣａＳＲ活性の調
節を含む生理的障害または疾患の治療を意図した医薬品としての使用に関する。

【０００２】カルシウム擬似活性は、細胞外カルシウムイオン（Ｃａ²⁺）_eおよび細胞外マ
グネシウムイオン（Ｍｇ²⁺）_eの濃度の変動を通じて観察される生物応答を産生
、または誘導する能力に対応する。

【０００３】（Ｃａ²⁺）_eおよび（Ｍｇ²⁺）_eイオンは、身体の生命機能が依存するカルシウ
ムホメオスタシスを調節するので、それらは、身体で主要な役割を果たす。この
ように、高カルシウム血症、即ち、（Ｃａ²⁺）_eイオンが平均閾値未満である状
態は、心臓、腎臓または腸機能などの多くの機能に大きな影響を有する。（Ｃａ²⁺ ）_eイオンは、中枢神経系に深く影響を与える（Chattopadhyayら，Endocr. Re
view, 1998）。

【０００４】ＣａＳＲは、（Ｃａ²⁺）_eおよび（Ｍｇ²⁺）_eイオンに感受性のタンパク質であ
り、副甲状腺や甲状腺、腎臓、腸、肺、骨細胞、脳、脊髄、下垂体、胃およびケ
ラチノサイトに存在する（Brownら，Nature, 1993；Ruatら，Proc. Natl. Acad.
Sci., USA, 1995；Brownら，Ann. Rev. Med., 1998）。これらのタンパク質は
、種々の動物種から単離された単一遺伝子によってコードされる。それらは、７
つの膜貫通ドメインを有するＧタンパク質共役受容体のファミリーに属し、代謝
性グルタミン酸受容体、ＧＡＢＡ_B受容体、ならびに仮説的フェロモンおよび味
覚受容体と構造的相同性を示す。ヒトでの遺伝子の活性化変異または阻害変異は
、低カルシウム血症または高カルシウム血症を引き起こす非常に重篤な遺伝子疾
患の原因である（Pollackら, Cell, 1993；Pollackら, Nature Genetic, 1994；
Brownら, Ann. Rev. Med., 1998）。組織におけるこれらのタンパク質の発現と
関連した機能は、まだ全ては知られておらず、特に、副甲状腺や甲状腺、腎臓、
腸、脊髄、脳および骨細胞に存在するＣａＳＲに関し、非常に大きな研究活動の
主題である。

【０００５】副甲状腺において、ＣａＳＲは、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌を調節す
る。ＰＴＨは、カルシウムホメオスタシスの主要なレギュレーターである。血清
における（Ｃａ²⁺）_eイオンの増加は、副甲状腺の細胞に存在するＣａＳＲを活
性化し、ＰＴＨホルモンの分泌を減少させるであろう。

【０００６】ラットＣａＳＲをコードする相補的ＤＮＡが、ラット線条ｃＤＮＡライブラリ
ーから単離された（Ruatら, Proc. Natl. Acad. Sci., 1995）。この受容体は、
他の組織で発現された受容体と、アミノ酸配列の点で同一である。ラットＣａＳ
Ｒを発現しているトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ
）細胞（ＣＨＯ（ＣａＳＲ））がキャラクタライズされ、この受容体の活性化に
よって誘導される化学シグナル（セカンド・メッセンジャー）が解析された。こ
のように、受容体の活性化に応答してトリチウム化イノシトールリン酸[³Ｈ]Ｉ
Ｐの蓄積を測定する生化学的試験が開発された（Ruatら, J. Biol. Chem., 1996
；Ferryら， Biochem. Biophys. Res. Common., 1997）。

【０００７】ミリモル濃度範囲で、Ｃａ²⁺イオンおよびＭｇ²⁺イオンばかりでなく、Ｂａ²⁺ イオンもＣａＳＲを刺激することが示されている。ＣａＳＲの活性化は、β−ア
ミロイドペプチドによって脳において誘導されうる（β−アミロイドペプチドは
、アルツハイマー病などの神経変性疾患に関与する）（Yeら，J．Neurosci. Res
., 1997）。

【０００８】ＣａＳＲ活性の攪乱は、原発性および続発性副甲状腺機能亢進症、骨粗鬆症、
心血管疾患、胃腸疾患、内分泌疾患、ならびに神経変性疾患、または（Ｃａ²⁺）_e イオンが異常に高い特定の癌などの生物障害と関連する。

【０００９】続発性副甲状腺機能亢進症は慢性腎不全で観察され、副甲状腺の過形成および
循環しているＰＴＨの増加を特徴とする。腎不全にはまた、腎性骨ジストロフィ
ーが伴う。腎性骨ジストロフィーは、骨量の非常に顕著な、または乏しい再生を
伴う疾患（嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症）を特徴とする。

【００１０】骨粗鬆症は、特に年齢と性に依存する多因子疾患である。閉経期女性は非常に
罹患するが、骨粗鬆症は、ますます老人の問題であると分かりつつあり、いまの
ところ、真に満足すべき治療は存在しない。その社会コストは、将来、特に、期
待寿命が長くなりつつある我が欧州社会では、ますます大きいものになりうる。
現在、骨粗鬆症は、エストロゲン、カルシトニン、またはバイホスホネートによ
って治療されるが、それらは、骨成長を刺激せず、骨吸収を防止する。ＰＴＨま
たはその誘導体の間欠的増加は、骨粗鬆症の治療に有効で、骨形成を刺激するこ
とによって、骨を作り直すことを可能にすることを、より最近のデータは示す（
Whitfieldら, 1999）。骨粗鬆症の治療のためのこの新しい治療アプローチは非
常に利点を有するように思われる。もっとも、主要な問題は、注射経路などのＰ
ＴＨホルモンの使用ばかりか、ヒトにおける臨床試験の間に最近観察された腫瘍
の出現と関連するけれども。内因性ＰＴＨの間欠的分泌は、カルシウム受容体を
ブロックすることによって得ることができる。ＣａＳＲアゴニストによるＰＴＨ
分泌のブロックは、ＰＴＨの急速な増加が後に続き得る（リバウンド効果）。そ
れは、次いで、骨粗鬆症の治療に利点になる。

【００１１】ＣａＳＲの選択的リガンドの探索は、会社ＮＰＳに、２つの主要なタイプの有
機化合物のファミリー、即ち、ＮＰＳ０１９（３）などのポリアミン、および
アリールアルキルアミン（これの今日まで最も周知の代表がＮＰＳ−Ｒ−５６８
（２）である）を開発させた。

【００１２】ＣａＳＲのアロステリックリガンドである化合物ＮＰＳ−Ｒ−５６８（２）は
、この受容体と相互作用する小サイズ（分子量６００未満）の有機分子の第１の
ファミリーに属する。このアリールアルキルアミンは、副甲状腺のＣａＳＲの強
力な活性化剤であるフェンジリン（１）の構造から開発された。

【００１３】

【化１０】

【００１４】薬剤ＮＰＳ−Ｒ−５６８は、ラットにおいて線維性骨炎を減少または除去し（
Wadaら, Kidney International, 1998）、慢性腎不全に罹患している患者（ヒト
）のＰＴＨ濃度を減少させる（Antansenら, Kidney International, 1998）。
この化合物は、経口的に使用され、原発性副甲状腺機能亢進症に罹患した閉経期
女性のＰＴＨと遊離血清Ｃａ²⁺イオンの濃度を減少させるのに成功した（Silver
bergら，New Engl. J. Med., 1997）。別の研究で、化合物ＮＰＳ−Ｒ−５６８
は、慢性腎不全を再現しているラットモデルで副甲状腺で観察される細胞増殖を
２０〜５０％だけ減少させるのが可能であった（Wadaら, J. Clin. Invest., 19
97）。副甲状腺に存在するカルシウム受容体に関し活性であるカルシウム擬似化
合物は、原発性および続発性副甲状腺機能亢進症の特定の形態の治療に利点ある
治療ツールであると考え得ることを、これらの研究は示す。

【００１５】臨床試験の間（フェーズＩ〜ＩＩ）、会社ＮＰＳファーマシューティカルは、
化合物ＮＰＳ−Ｒ−５６８の低い生体利用性、ならびにまた、ヒトにおいてＣａ
ＳＲをコードする遺伝子のポリモルフィズムから生じうる、個人に依存する様々
な臨床効果を観察した（Nemethら，Trends Endoc. Metab, 1999）。更に、ラッ
トにおける実験試行で、ＮＰＳＲ−５６８と類似した構造を有する化合物、Ｎ
ＰＳＲ−４６７は、甲状腺の受容体と比較して副甲状腺の受容体に関しより選
択的であることが分かった。この選択性は、組織関連差異によって説明でき、こ
のことは、組織に特異的なカルシウム擬似分子が合成され得、かなりの臨床上の
重要性を持ち得ることを示唆する。

【００１６】並行して、下記一般構造式（４）を有するアリールアルキル−１，２−ジアミ
ンの製造とカルシウム擬似活性、ならびにその中で化合物ＰＨＤ３２１（５）
が最も活性な産物の１つを構成することが報告された。

【００１７】

【化１１】

【００１８】臨床的に利用できるカルシウム擬似分子の完全な欠如、ならびに第１世代のカ
ルシウム擬似分子についてのフェーズＩ〜ＩＩで出会う問題は、新規カルシウム
擬似分子を見出すことの必要性を明らかに示す。

【００１９】本発明において、合成された分子は、それらの構造がＣａＳＲとまたはその形
質導入系と相互作用するいくつかの部位を示すので、化合物ＮＰＳ−Ｒ−５６８
および化合物ＮＰＳ０１９と比較して有利な点を有する。

【００２０】それゆえ、本発明は、下記一般式Ｉ：

【００２１】

【化１２】

【００２２】（式中、基Ｘは、基−ＮＲ４、基−ＣＨ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表し、基Ｙは、酸素原子もしくは硫黄原子または基−ＣＲ５、基−ＣＨＲ５、基−ＣＲ
５＝ＣＲ６−、基−ＣＨＲ５−ＣＨＲ６−または基ＮＲを表し、基Ｘが基−ＣＨ
＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表すという条件で、基Ｙは酸素原子もし
くは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５もしくは基−ＣＨＲ５を表し、基Ｒは、水素原子またはアルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を表し、
基Ｒ１、基Ｒ５および基Ｒ６は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子もし
くはハロゲン原子またはアルキル基もしくはアルコキシ基を表し、基Ｒ２は水素原子またはアルキル基を表し、基Ｒ３はアリール基を表し、そして基Ｒ４は、水素原子またはアルキル基、アリール基、アラルキル基、アル
キルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基もしくはアラルキルスルホン
アミド基を表す）の化合物およびそれらの医薬上許容される酸との塩に関する。

【００２３】有利には、本発明の化合物は、下記一般式ＩＩ：

【００２４】

【化１３】

【００２５】（式中、基Ｒ１および基Ｒ５は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子もしくはハロ
ゲン原子またはアルキル基もしくはアルコキシ基を表し、基Ｒ２は水素原子またはアルキル基を表し、基Ｒ３はアリール基を表し、そして基Ｒ４は、水素原子またはアルキル基、アリール基、アラルキル基、アル
キルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基もしくはアラルキルスルホン
アミド基を表す）によって示される。

【００２６】さらにより有利には、基Ｒ３は、置換されていても置換されていなくてもよい
フェニル基またはナフチル基を示す。

【００２７】本発明の有利な化合物の例は、式ＩＩＩ：

【００２８】

【化１４】

【００２９】またはＩＶ：

【００３０】

【化１５】

【００３１】を有するものである。

【００３２】本発明の目的上、用語「医薬上許容される酸」は、有機および無機酸を含む任
意の無毒性酸を意味することが意図される。かかる酸には、酢酸、ベンゼンスル
ホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グル
タミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタ
ンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン(pamoic)酸、パントテン酸、リン酸、コハ
ク酸、硫酸、酒石酸およびパラ−トルエンスルホン酸が含まれる。塩酸が特に好
ましい。

【００３３】本発明の目的上、用語「アルキル基」は、任意の線状または分枝の、飽和また
は不飽和の、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、特にメチル基を意味することが意図される。

【００３４】本発明の目的上、用語「アルコキシ基」は、１〜６の線状または分枝の、飽和
または不飽和の炭素原子を有する任意のアルコキシ基、特に基ＯＣＨ₃を意味す
ることが意図される。

【００３５】本発明の目的上、用語「アリール基」は、接合または縮合していてもよく、そ
して飽和または不飽和であってもよい、５〜８の炭素原子を有する１以上の芳香
環を意味することが意図される。特に、アリール基はフェニルまたはナフチル基
であってもよく、そして置換基はハロゲン原子、上記で定義したアルコキシ基、
上記で定義したアルキル基またはニトロ基であってもよい。

【００３６】本発明の目的上、用語「アラルキル基」は、上記で定義したアルキル基を介し
て結合した、上記で定義した任意のアリール基を意味することが意図される。特
に、アラルキル基はベンジル基である。

【００３７】本発明の目的上、用語「アルキルスルホンアミド基」は、スルホンアミド基を
介して結合した、上記で定義した任意のアルキル基を意味することが意図される
。

【００３８】本発明の目的上、用語「アリールスルホンアミド基」は、スルホンアミド基を
介して結合した、上記で定義した任意のアリール基を意味することが意図される
。特に、アリールスルホンアミド基は、基：

【００３９】

【化１６】

【００４０】である。

【００４１】本発明の目的上、用語「アラルキルスルホンアミド基」は、スルホンアミド基
によって結合した、上記で定義した任意のアラルキル基を意味することが意図さ
れる。

【００４２】本発明の化合物はすべて不斉中心を有し、それゆえに光学異性体の形態で存在
することができる。本発明はまた、これらの異性体を別々にまたは混合物として
含む。

【００４３】本発明はまた、これらの化合物を製造する方法に関する。

【００４４】この方法は特に、ａ）下記一般式ＶＩＩＩ：

【００４５】

【化１７】

【００４６】（式中、基Ｘは、基−ＮＲ４、基−ＣＨ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表し、基Ｙは、酸素原子もしくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５、基−ＣＨＲ５、
基−ＣＲ５＝ＣＲ６−もしくは基−ＣＨＲ５−ＣＨＲ６−を表し、基Ｘが基−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表すという条件で、基Ｙは酸素原子も
しくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５もしくは基−ＣＨＲ５を表し、基Ｒは、水素原子またはアルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を表し、
基Ｒ１、基Ｒ５および基Ｒ６は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子もし
くはハロゲン原子またはアルキル基もしくはアルコキシ基を表し、そして基Ｒ４は、水素原子またはアルキル基、アリール基、アラルキル基、アル
キルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基もしくはアラルキルスルホン
アミド基を表す）のカルボン酸の、有利には塩化チオニルとの反応による、下記一般式ＶＩ：

【００４７】

【化１８】

【００４８】（式中、基Ｘは、基−ＮＲ４、基−ＣＨ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表し、基Ｙは、酸素原子もしくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５、基−ＣＨＲ５、
基−ＣＲ５＝ＣＲ６−もしくは基−ＣＨＲ５−ＣＨＲ６−を表し、基Ｘが基−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表すという条件で、基Ｙは酸素原子も
しくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５もしくは基−ＣＨＲ５を表し、基Ｒは、水素原子またはアルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を表し、
基Ｒ１、基Ｒ５および基Ｒ６は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子もし
くはハロゲン原子またはアルキル基もしくはアルコキシ基を表し、そして基Ｒ４は、水素原子またはアルキル基、アリール基、アラルキル基、アル
キルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基もしくはアラルキルスルホン
アミド基を表す）の塩化アシルへの変換工程、

【００４９】ｂ）一般式ＶＩの塩化アシルと下記一般式ＶＩＩ：

【００５０】

【化１９】

【００５１】（式中、基Ｒ２は、水素原子またはアルキル基を表し、そして基Ｒ３はアリール基を表す）のアミンとの間の反応であって、下記一般式Ｖ：

【００５２】

【化２０】

【００５３】（式中、基Ｘは、基−ＮＲ４、基−ＣＨ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表し、基Ｙは、酸素原子もしくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５、基−ＣＨＲ５、
基−ＣＲ５＝ＣＲ６−もしくは基−ＣＨＲ５−ＣＨＲ６−を表し、基Ｘが基−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表すという条件で、基Ｙは酸素原子も
しくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５もしくは基−ＣＨＲ５を表し、基Ｒは、水素原子またはアルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を表し、
基Ｒ１、基Ｒ５および基Ｒ６は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子もし
くはハロゲン原子またはアルキル基もしくはアルコキシ基を表し、基Ｒ２は水素原子またはアルキル基を表し、基Ｒ３はアリール基を表し、そして基Ｒ４は、水素原子またはアルキル基、アリール基、アラルキル基、アル
キルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基もしくはアラルキルスルホン
アミド基を表す）のアミドを得るための反応工程、

【００５４】ｃ）一般式Ｖのアミドの、有利にはＬｉＡｌＨ₄を用いた、一般式Ｉの化合物
への還元工程、を含む。

【００５５】一般式ＶＩＩＩのカルボン酸および一般式ＶＩＩのアミンは、商品として容易
に入手できる。

【００５６】この合成の簡単さおよびその非常に良好な収率によって、一般式Ｉの化合物に
多様な置換基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６を導入することが可
能になる。

【００５７】合成方法に一般式ＶＩＩのアミンの光学的に純粋な異性体を使用することで、
一般式Ｉの光学的に純粋な化合物を合成することが可能になる。

【００５８】本発明はまた、下記一般式Ｖ：

【００５９】

【化２１】

【００６０】（式中、基Ｘは、基−ＮＲ４、基−ＣＨ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表し、基Ｙは、酸素原子もしくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５、基−ＣＨＲ５、
基−ＣＲ５＝ＣＲ６−もしくは基−ＣＨＲ５−ＣＨＲ６−を表し、基Ｘが基−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表すという条件で、基Ｙは酸素原子も
しくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５もしくは基−ＣＨＲ５を表し、基Ｒは、水素原子またはアルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を表し、
基Ｒ１、基Ｒ５および基Ｒ６は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子もし
くはハロゲン原子またはアルキル基もしくはアルコキシ基を表し、基Ｒ２は水素原子またはアルキル基を表し、基Ｒ３はアリール基を表し、そして基Ｒ４は、水素原子またはアルキル基、アリール基、アラルキル基、アル
キルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基もしくはアラルキルスルホン
アミド基を表す）のアミドおよびそれらの医薬上許容される酸との塩に関する。

【００６１】これらのアミドは、一般式Ｉの化合物の合成の反応中間体である。

【００６２】本発明のアミドはすべて不斉中心を有し、それゆえに光学異性体の形態で存在
してもよい。本発明はまた、異性体を別々にまたは混合物として含む。

【００６３】本発明はまた、有効成分として上記で定義した化合物の１つ、および適当な賦
形剤を含む医薬組成物に関する。これらの組成物は、ヒトを含む哺乳類に投与す
るために製剤化することができる。投与量は、問題となる治療および症状によっ
て変化する。これらの組成物は、消化または非経口経路によって投与可能にする
ように製造される。

【００６４】経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所または直腸投与用の本発明の
医薬組成物において、活性成分は、投与用単位形態で、従来の医薬担体と混合さ
れて、動物またはヒトに投与され得る。投与に適当な単位形態には、錠剤、ゼラ
チンカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液のような経口投与用の形
態、舌下および口腔投与用の形態、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼内投
与用の形態、および直腸投与用の形態が挙げられる。

【００６５】固体組成物が錠剤の形態で調製される場合、主要な活性成分は、ゼラチン、デ
ンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等のような医
薬ビヒクルと混合される。この錠剤は、ショ糖または他の適当な材料で被覆され
てもよいし、あるいはそれらが持続性または遅延活性を有する、および、所定量
の活性成分を連続的に放出するような方法で処理されてもよい。

【００６６】ゼラチンカプセル状の製剤は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を
軟質または硬質のゼラチンカプセルに注入することにより得られる。

【００６７】シロップまたはエリキシルの形態の製剤は、活性成分を、甘味料、防腐剤、な
らびに風味増強剤、およびまた、適当な着色剤と共に含むことができる。

【００６８】水分散性の粉末または顆粒は、分散剤または湿潤剤あるいは懸濁剤、および矯
味剤または甘味料と混合された活性成分を含むことができる。

【００６９】直腸投与用には坐剤が用いられ、これらは直腸温度で融解するバインダー、例
えば、カカオバターまたはポリエチレングリコールと共に調製される。

【００７０】非経口、鼻腔内または眼内投与用には、薬理学的に適合し得る分散剤および／
または湿潤剤を含む水性懸濁液、等張食塩水溶液または無菌かつ注射可能な溶液
が用いられる。

【００７１】活性成分はまた、必要に応じて１またはそれ以上の担体添加剤と共に、マイク
ロカプセルの形態に調製されてもよい。

【００７２】本発明はまた、ＣａＳＲ活性の調節剤としての、これらの化合物の使用および
それらを含む医薬組成物の使用に関する。

【００７３】ＣａＳＲは、副甲状腺、甲状腺、骨細胞、胃、肺、腎臓、下垂体、脳、視床下
部、嗅覚野または海馬において見出すことができる。

【００７４】本発明の化合物は、好ましくは、その使用において、甲状腺の受容体と比較し
て副甲状腺の受容体に対しより選択的である。

【００７５】本発明の化合物およびそれらを含む医薬組成物は、医薬品として、特に、Ｃａ
ＳＲ活性の攪乱に関連する生理的障害または疾患の治療用の医薬品として使用さ
れ得る。さらにより詳細には、これらの生理的障害または疾患のタイプには、原
発性または続発性副甲状腺機能亢進症、骨粗鬆症、心血管疾患、胃腸疾患、内分
泌疾患または神経変性疾患、または（Ｃａ²⁺）_eイオンが異常に高い特定の癌が
挙げられる。続発性の副甲状腺機能亢進症は、より詳細には、慢性腎不全におい
て観察される。

【００７６】本発明の化合物の合成の以下の実施例は、本発明の非限定的例示の目的で与え
られる。

【００７７】（Ｒ）−Ｎ−［１−（１−ナフチル）エチル］インドール−２−カルボキサミド
の合成７当量の塩化チオニル（０．７６０ｍｌ；１０．５ｍｍｏｌ）および０．０２
０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を、室温、アルゴン下にて、
インドール−２−カルボン酸（２４２ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（
１０ｍｌ）溶液に連続的に添加する。３０℃にて一晩撹拌した後、混合物を蒸発
乾固させて、対応する酸クロリドを油状の黄色残渣の形態で得る。後者を１０ｍ
ｌのクロロホルムに溶解させ、次いで、１．５当量のトリエチルアミン（０．３
１５ｍｌ；２．２５ｍｍｏｌ）および１．５当量の（Ｒ）−１−（１−ナフチル
）エチルアミン（０．３６０ｍｌ；２．２５ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を
２時間室温で撹拌し、その後濃縮し、次いでシリカカラム（溶離液：ヘプタン／
酢酸エチル：４／１）で精製する。３４０ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ；７２％）の
アミドを、黄色固体の形態で単離する。マススペクトル分析（ＥＳ）：ｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【００７８】（Ｒ）−Ｎ−［（インドール−２−イル）メチル］−Ｎ−［１−（１−ナフチル
）エチル］アミン・ＨＣｌ（ＰＨＤ３３７−Ｒ）の合成塩化アルミニウムＡｌＣｌ₃（２１３ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）の蒸留テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍｌ）溶液を、室温、アルゴン下にて、水素化リチウ
ムアルミニウムＬｉＡｌＨ₄（６０ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）の蒸留ＴＨＦ（２ｍ
ｌ）溶液に添加する。この溶液を４５分間室温で撹拌し、その後アミド（２５２
ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ）を徐々に導入する。次いで、反応媒体を６０℃に加熱
する。６時間反応させた後、さらに２当量のＬｉＡｌＨ₄（６０ｍｇ；１．６ｍ
ｍｏｌ）を添加する。６０℃にて一晩反応させ、次いで冷却した後、媒体を、水
性１０％ＴＨＦをゆっくりと添加することにより加水分解する。次いで、混合物
を１モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、その後エチルエーテルで３回抽出す
る。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートし、シリカカラム（溶離液
：ヘプタン／酢酸エチル：６０／４０）で精製する。２００ｍｇ（０．６６ｍｍ
ｏｌ；８３％）の黄色油状物を単離する。次いで、遊離のアミンを、クロロホル
ム中、塩酸のメタノール飽和溶液で処理することにより、その塩酸塩に転換する
。融点：２０４℃ マススペクトル分析（ＥＳ）：ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋Ｈ］⁺ 旋光度：［α］²⁰ _D＝＋２５．０°（ｃ０．４、ＣＨＣｌ₃）

【００７９】［Ｃａ²⁺］_eイオン感受性受容体を発現するトランスフェクトされた細胞での活
性この化合物のカルシウム擬似活性を、２ｍＭのＣａ²⁺の存在下、ＣＨＯ（Ｃａ
ＳＲ）細胞中で１０μＭの各化合物により誘導されたトリチウム化イノシトール
リン酸の蓄積（Ferryら，Biochem Biophys Res Commun, 1997）を測定すること
により評価した。

【００８０】この活性を、化合物ＮＰＳ−Ｒ−５６８（１０μＭの濃度で用いられた参照の
カルシウム擬似物）により誘導された活性と比較した（表１）。（Ferryら，Bio
chem Biophys Res Commun, 1997；Nemethら，Proc Natl Acad Sci USA,1997）。

【００８１】１０μＭの濃度で用いられた化合物ＰＨＤ３３７、ＰＨＤ３３７Ｒおよび
ＰＨＤ３５６は、１０ｍＭのＣａ²⁺について得られた活性（同濃度の化合物Ｎ
ＰＳ−Ｒ−５６８の活性に相当する）の９０〜１００％の範囲内にある活性を示
す（表１）。１μＭの化合物ＰＨＤ３３７およびＰＨＤ３３７Ｒまたは化合
物ＰＨＤ３５６は、カルシウム（１０ｍＭ）の活性よりも５０％大きい活性を
示すが、一方、化合物ＰＨＤ３６３はこの同濃度にて活性が低いことに留意す
べきであり（表２）、このことは、フェニル環上の基Ｒ１が重要な役割を有する
ことを示唆している。

【００８２】表１：ＰＨＤ／ＡＫ化合物により、およびカルシウム擬似化合物ＮＰＳ−Ｒ−５
６８により誘導された、トリチウム化イノシトールリン酸のＣＨＯ（ＣａＳＲ）
細胞中の蓄積

【００８３】

【表１】

【００８４】

【表２】

【００８５】ＰＨＤ／ＡＫ化合物のカルシウム擬似活性を、同じ濃度および同じ実験条件下
で用いられた参照化合物ＮＰＳＲ−５６８のそれと比較する。この活性を、１
０ｍＭのＣａ²⁺の活性の百分率で表す。２〜５の独立した操作の平均の平均値±
標準誤差を示す。実験は２ｍＭのＣａ²⁺の存在下で行われた。

【００８６】表２：１μＭのＰＨＤ化合物により誘導された、トリチウム化イノシトールリン
酸のＣＨＯ（ＣａＳＲ）細胞中の蓄積

【００８７】

【表３】

【００８８】４．２これらの分子の活性の特異性１０μＭの濃度で用いられたＰＨＤ分子は、コントロールＣＨＯ（ＷＴ^*）細
胞において［³Ｈ］ＩＰの蓄積を少しだけ生じさせるかまたは全く生じさせない
が、このことは、これらのＣａＳＲに対する作用特異性を示唆している（表３）
。ＣＨＯ（ＷＴ^*）細胞は、プラスミド単独でトランスフェクトされたものであ
って、ＣａＳＲを発現していない。

【００８９】トリチウム化イノシトールリン酸の蓄積は、ＣＨＯ（ＷＴ^*）またはＣＨＯ（
ＣａＳＲ）細胞中で２ｍＭのＣａ²⁺の存在下で観察された基底レベル（１００％
）の百分率として表される。

【００９０】表３：ＰＨＤ／ＡＫ化合物およびカルシウム擬似化合物ＮＰＳＲ−５６８によ
り誘導された、ＣＨＯ（ＣａＳＲ）およびＣＨＯ（ＷＴ^*）細胞中のトリチウム
化イノシトールリン酸の蓄積

【００９１】

【表４】

【００９２】

【表５】

【手続補正書】特許協力条約第１９条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１２月１７日（２００１．１２．１７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】（式中、基Ｘは、基−ＮＲ４、基−ＣＨ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表し、基Ｙは、酸素原子もしくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５、基−ＣＨＲ５、
基−ＣＲ５＝ＣＲ６−もしくは基−ＣＨＲ５−ＣＨＲ６−を表し、基Ｘが基−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表すという条件で、基Ｙは酸素原子も
しくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５もしくは基−ＣＨＲ５を表し、基Ｒは、水素原子またはアルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を表し、
基Ｒ１、基Ｒ５および基Ｒ６は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子もし
くはハロゲン原子またはアルキル基もしくはアルコキシ基を表し、基Ｒ２は水素原子またはアルキル基を表し、基Ｒ３はアリール基を表し、そして基Ｒ４は、水素原子またはアルキル基、アリール基、アラルキル基、アル
キルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基もしくはアラルキルスルホン
アミド基を表す）の化合物およびその医薬上許容される酸との塩であって、ラセミ混合物の形態またはその
光学的に純粋な異性体の形態のもの（ただし、Ｘが基−ＣＨＲ５−ＮＲ４を表し、Ｙが基−ＣＨＲ５を表し、Ｒ５が水素原子を表し、Ｒ４が水素原子またはアルキル基もしくはアラルキル基を表し、Ｒ２が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ３がアリール基を表し、そしてＲ１が水素原子またはアルコキシ基を表す化合物および下記式：およびを有する化合物を除く。）。

【化２】（式中、基Ｒ１および基Ｒ５は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子もしくはハロ
ゲン原子またはアルキル基もしくはアルコキシ基を表し、基Ｒ２は水素原子またはアルキル基を表し、基Ｒ３はアリール基を表し、そして基Ｒ４は、水素原子またはアルキル基、アリール基、アラルキル基、アル
キルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基もしくはアラルキルスルホン
アミド基を表す）によって示される請求項１記載の化合物およびその医薬上許容される酸との塩であって、ラセミ混合物の形態またはその
光学的に純粋な異性体の形態のもの。

【化３】によって示される請求項１および２のどちらか１項に記載の化合物およびその医薬上許容される酸との塩であって、ラセミ混合物の形態またはその
光学的に純粋な異性体の形態のもの。

【化４】によって示される請求項１および２のどちらか１項に記載の化合物およびその医薬上許容される酸との塩。

【化５】（式中、基Ｘは、基−ＮＲ４、基−ＣＨ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表し、基Ｙは、酸素原子もしくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５、基−ＣＨＲ５、
基−ＣＲ５＝ＣＲ６−もしくは基−ＣＨＲ５−ＣＨＲ６−を表し、基Ｘが基−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表すという条件で、基Ｙは酸素原子も
しくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５もしくは基−ＣＨＲ５を表し、基Ｒは、水素原子またはアルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を表し、
基Ｒ１、基Ｒ５および基Ｒ６は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子もし
くはハロゲン原子またはアルキル基もしくはアルコキシ基を表し、基Ｒ２は水素原子またはアルキル基を表し、基Ｒ３はアリール基を表し、そして基Ｒ４は、水素原子またはアルキル基、アリール基、アラルキル基、アル
キルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基もしくはアラルキルスルホン
アミド基を表す）のアミド（ただし、Ｘが基−ＣＨＲ５−ＮＲ４を表し、Ｙが基−ＣＨＲ５を表し、Ｒ５が水素原子を表し、Ｒ４が水素原子またはアルキル基もしくはアラルキル基を表し、Ｒ２が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ３がアリール基を表し、そしてＲ１が水素原子またはアルコキシ基を表す化合物および下記式：の化合物を除く。）の還元工程を含む、方法。

【化６】（式中、基Ｘは、基−ＮＲ４、基−ＣＨ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表し、基Ｙは、酸素原子もしくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５、基−ＣＨＲ５、
基−ＣＲ５＝ＣＲ６−もしくは基−ＣＨＲ５−ＣＨＲ６−を表し、基Ｘが基−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表すという条件で、基Ｙは酸素原子も
しくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５もしくは基−ＣＨＲ５を表し、基Ｒは、水素原子またはアルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を表し、
基Ｒ１、基Ｒ５および基Ｒ６は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子もし
くはハロゲン原子またはアルキル基もしくはアルコキシ基を表し、そして基Ｒ４は、水素原子またはアルキル基、アリール基、アラルキル基、アル
キルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基もしくはアラルキルスルホン
アミド基を表す）の塩化アシルと、下記一般式ＶＩＩ：

【化７】（式中、基Ｒ２は、水素原子またはアルキル基を表し、そして基Ｒ３はアリール基を表す）のアミンとの間の反応の前工程を含む、請求
項５記載の方法。

【化８】（式中、基Ｘは、基−ＮＲ４、基−ＣＨ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表し、基Ｙは、酸素原子もしくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５、基−ＣＨＲ５、
基−ＣＲ５＝ＣＲ６−もしくは基−ＣＨＲ５−ＣＨＲ６−を表し、基Ｘが基−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表すという条件で、基Ｙは酸素原子も
しくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５もしくは基−ＣＨＲ５を表し、基Ｒは、水素原子またはアルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を表し、
基Ｒ１、基Ｒ５および基Ｒ６は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子もし
くはハロゲン原子またはアルキル基もしくはアルコキシ基を表し、そして基Ｒ４は、水素原子またはアルキル基、アリール基、アラルキル基、アル
キルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基もしくはアラルキルスルホン
アミド基を表す）のカルボン酸の、好ましくは塩化チオニルとの反応による、一
般式ＶＩの塩化アシルへの変換の前工程を含む、請求項６記載の方法。

【化９】（式中、基Ｘは、基−ＮＲ４、基−ＣＨ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表し、基Ｙは、酸素原子もしくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５、基−ＣＨＲ５、
基−ＣＲ５＝ＣＲ６−もしくは基−ＣＨＲ５−ＣＨＲ６−を表し、基Ｘが基−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表すという条件で、基Ｙは酸素原子も
しくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５もしくは基−ＣＨＲ５を表し、基Ｒは、水素原子またはアルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を表し、
基Ｒ１、基Ｒ５および基Ｒ６は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子もし
くはハロゲン原子またはアルキル基もしくはアルコキシ基を表し、基Ｒ２は水素原子またはアルキル基を表し、基Ｒ３はアリール基を表し、そして基Ｒ４は、水素原子またはアルキル基、アリール基、アラルキル基、アル
キルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基もしくはアラルキルスルホン
アミド基を表す）のアミドおよびその医薬上許容される酸との塩であって、ラセミ混合物の形態またはその
光学的に純粋な異性体の形態のもの（ただし、Ｘが基−ＣＨＲ５−ＮＲ４を表し、Ｙが基−ＣＨＲ５を表し、Ｒ５が水素原子を表し、Ｒ４が水素原子またはアルキル基もしくはアラルキル基を表し、Ｒ２が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ３がアリール基を表し、そしてＲ１が水素原子またはアルコキシ基を表す化合物および下記式：の化合物を除く。）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 13/12 13/12 19/10 19/10 25/00 25/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者フォール、エレーヌ、ヴェロニクフランス国、エフ−91190 ジフ−スール −イヴェット、アレデフールブラン 84 (72)発明者ドバン、フィリプ、マルセルフランス国、エフ−91700 サン−ジュヌヴィエーヴ−デ−ボア、リュエドゥアルドブランリー 71 (72)発明者ケスラー、アルバーヌフランス国、エフ−75015 パリ、リュドュト 72 (72)発明者ポティエ、ピエール、ジャン−ポールフランス国、エフ−75007 パリ、アヴニュドゥブルトゥイユ 14 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC13 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA36 ZA66 ZA81 ZA97 ZB26 ZC02 ZC06 4C204 AB01 BB01 CB03 DB13 EB02 FB01 FB03 FB32 GB01 GB24 GB25

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式Ｉ：【化１】（式中、基Ｘは、基−ＮＲ４、基−ＣＨ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表し、基Ｙは、酸素原子もしくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５、基−ＣＨＲ５、
基−ＣＲ５＝ＣＲ６−もしくは基−ＣＨＲ５−ＣＨＲ６−を表し、基Ｘが基−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表すという条件で、基Ｙは酸素原子も
しくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５もしくは基−ＣＨＲ５を表し、基Ｒは、水素原子またはアルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を表し、
基Ｒ１、基Ｒ５および基Ｒ６は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子もし
くはハロゲン原子またはアルキル基もしくはアルコキシ基を表し、基Ｒ２は水素原子またはアルキル基を表し、基Ｒ３はアリール基を表し、そして基Ｒ４は、水素原子またはアルキル基、アリール基、アラルキル基、アル
キルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基もしくはアラルキルスルホン
アミド基を表す）の化合物およびその医薬上許容される酸との塩であって、ラセミ混合物の形態またはその
光学的に純粋な異性体の形態のもの。
【請求項２】下記一般式ＩＩ：【化２】（式中、基Ｒ１および基Ｒ５は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子もしくはハロ
ゲン原子またはアルキル基もしくはアルコキシ基を表し、基Ｒ２は水素原子またはアルキル基を表し、基Ｒ３はアリール基を表し、そして基Ｒ４は、水素原子またはアルキル基、アリール基、アラルキル基、アル
キルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基もしくはアラルキルスルホン
アミド基を表す）によって示される請求項１記載の化合物およびその医薬上許容される酸との塩であって、ラセミ混合物の形態またはその
光学的に純粋な異性体の形態のもの。
【請求項３】下記式ＩＩＩ：【化３】によって示される請求項１および２のどちらか１項に記載の化合物およびその医薬上許容される酸との塩であって、ラセミ混合物の形態またはその
光学的に純粋な異性体の形態のもの。
【請求項４】下記式ＩＶ：【化４】によって示される請求項１および２のどちらか１項に記載の化合物およびその医薬上許容される酸との塩。
【請求項５】下記一般式Ｖ：【化５】（式中、基Ｘは、基−ＮＲ４、基−ＣＨ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表し、基Ｙは、酸素原子もしくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５、基−ＣＨＲ５、
基−ＣＲ５＝ＣＲ６−もしくは基−ＣＨＲ５−ＣＨＲ６−を表し、基Ｘが基−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表すという条件で、基Ｙは酸素原子も
しくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５もしくは基−ＣＨＲ５を表し、基Ｒは、水素原子またはアルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を表し、
基Ｒ１、基Ｒ５および基Ｒ６は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子もし
くはハロゲン原子またはアルキル基もしくはアルコキシ基を表し、基Ｒ２は水素原子またはアルキル基を表し、基Ｒ３はアリール基を表し、そして基Ｒ４は、水素原子またはアルキル基、アリール基、アラルキル基、アル
キルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基もしくはアラルキルスルホン
アミド基を表す）のアミドの還元工程を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を製造
する方法。
【請求項６】一般式Ｖのアミドを得るために、下記一般式ＶＩ：【化６】（式中、基Ｘは、基−ＮＲ４、基−ＣＨ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表し、基Ｙは、酸素原子もしくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５、基−ＣＨＲ５、
基−ＣＲ５＝ＣＲ６−もしくは基−ＣＨＲ５−ＣＨＲ６−を表し、基Ｘが基−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表すという条件で、基Ｙは酸素原子も
しくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５もしくは基−ＣＨＲ５を表し、基Ｒは、水素原子またはアルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を表し、
基Ｒ１、基Ｒ５および基Ｒ６は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子もし
くはハロゲン原子またはアルキル基もしくはアルコキシ基を表し、そして基Ｒ４は、水素原子またはアルキル基、アリール基、アラルキル基、アル
キルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基もしくはアラルキルスルホン
アミド基を表す）の塩化アシルと、下記一般式ＶＩＩ：【化７】（式中、基Ｒ２は、水素原子またはアルキル基を表し、そして基Ｒ３はアリール基を表す）のアミンとの間の反応の前工程を含む、請求
項５記載の方法。
【請求項７】下記一般式ＶＩＩＩ：【化８】（式中、基Ｘは、基−ＮＲ４、基−ＣＨ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表し、基Ｙは、酸素原子もしくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５、基−ＣＨＲ５、
基−ＣＲ５＝ＣＲ６−もしくは基−ＣＨＲ５−ＣＨＲ６−を表し、基Ｘが基−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表すという条件で、基Ｙは酸素原子も
しくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５もしくは基−ＣＨＲ５を表し、基Ｒは、水素原子またはアルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を表し、
基Ｒ１、基Ｒ５および基Ｒ６は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子もし
くはハロゲン原子またはアルキル基もしくはアルコキシ基を表し、そして基Ｒ４は、水素原子またはアルキル基、アリール基、アラルキル基、アル
キルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基もしくはアラルキルスルホン
アミド基を表す）のカルボン酸の、好ましくは塩化チオニルとの反応による、一
般式ＶＩの塩化アシルへの変換の前工程を含む、請求項６記載の方法。
【請求項８】下記一般式Ｖ：【化９】（式中、基Ｘは、基−ＮＲ４、基−ＣＨ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表し、基Ｙは、酸素原子もしくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５、基−ＣＨＲ５、
基−ＣＲ５＝ＣＲ６−もしくは基−ＣＨＲ５−ＣＨＲ６−を表し、基Ｘが基−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−または基−ＣＨＲ５−ＮＲ４−を表すという条件で、基Ｙは酸素原子も
しくは硫黄原子または基ＮＲ、基−ＣＲ５もしくは基−ＣＨＲ５を表し、基Ｒは、水素原子またはアルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を表し、
基Ｒ１、基Ｒ５および基Ｒ６は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子もし
くはハロゲン原子またはアルキル基もしくはアルコキシ基を表し、基Ｒ２は水素原子またはアルキル基を表し、基Ｒ３はアリール基を表し、そして基Ｒ４は、水素原子またはアルキル基、アリール基、アラルキル基、アル
キルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基もしくはアラルキルスルホン
アミド基を表す）のアミドおよびその医薬上許容される酸との塩であって、ラセミ混合物の形態またはその
光学的に純粋な異性体の形態のもの。
【請求項９】請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、および適当な
医薬担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】請求項１〜４および９のいずれか１項に記載の化合物のＣ
ａＳＲ活性の調節剤としての使用。
【請求項１１】ＣａＳＲが副甲状腺、甲状腺、骨細胞、胃、肺、腎臓、下
垂体、脳、視床下部、嗅覚野または海馬で見出される、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】これらの化合物が甲状腺の受容体と比較して副甲状腺の受
容体に対してより選択的である、請求項１０または１１のどちらか１項に記載の
使用。
【請求項１３】医薬品として使用するための、請求項１〜４および９のい
ずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】ＣａＳＲ活性の攪乱と関連する生理的障害および疾患の治
療を意図した医薬品を製造するための、請求項１〜４および９のいずれか１項に
記載の化合物の使用。
【請求項１５】生理的障害および疾患が、原発性もしくは続発性副甲状腺
機能亢進症、骨粗鬆症、心血管疾患、胃腸疾患、内分泌疾患もしくは神経変性疾
患、または（Ｃａ²⁺）_eイオンが異常に高い特定の癌を含むタイプである、請求
項１４記載の使用。
【請求項１６】続発性副甲状腺機能亢進症が慢性腎不全で観察される、請
求項１５記載の使用。