PL183499B1 - Związki do modulowania receptorów wapniowych i kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Związki do modulowania receptorów wapniowych i kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL183499B1
PL183499B1 PL95319812A PL31981295A PL183499B1 PL 183499 B1 PL183499 B1 PL 183499B1 PL 95319812 A PL95319812 A PL 95319812A PL 31981295 A PL31981295 A PL 31981295A PL 183499 B1 PL183499 B1 PL 183499B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethylamine
phenyl
naphthyl
methoxyphenyl
methyl
Prior art date
Application number
PL95319812A
Other languages
English (en)
Other versions
PL319812A1 (en
Inventor
Wagenen Bradford C. Van
Scott T. Moe
Manuel F. Balandrin
Eric G. Delmar
Edward F. Nemeth
Original Assignee
Nps Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23390556&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL183499(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/US1994/012117 external-priority patent/WO1995011221A1/en
Priority claimed from US08/353,784 external-priority patent/US6011068A/en
Application filed by Nps Pharma Inc filed Critical Nps Pharma Inc
Publication of PL319812A1 publication Critical patent/PL319812A1/xx
Publication of PL183499B1 publication Critical patent/PL183499B1/pl

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)

Abstract

1. Zwiazek do modulowania receptorów wapniowych 2 1 P (R)-N-(3-(3-trifluoromety- lo)fenylo)propylo)-1-(3-metoksyfenylo)etyloamina lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub kompleks. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest związek do modulowania receptorów wapniowych 21P (R)-N-(3-(3-(trifluorometylo)fenylo)propylo)-l-(3-metoksyfenylo)etyloamina lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub kompleks.
Następnym przedmiotem wynalazku jest związek do modulowania receptorów wapniowych wybrany z grupy zawierającej:
20Y (N-(2-chlorofenylopropylo)-l-(3-(2,2,2-trifluoroetoksy)fenylo)etyloamina); oraz 2IM ((R)-N-(3-(3-trifluorometoksy)propylo)-l-(3-metoksyfenylo)etyloamina); lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub kompleksy.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek do modulowania receptorów wapniowych wybrany z grupy zawierającej:
21S ((R)-N-(3-(2-chlorofenylo)propylo)-1 -(3-propoksyfenylo)etyloamina);
21T ((R)-N-(3-(2-chlorofenylo)propylo)-1 -(3 -izopropoksyfenylo)etyloamina);
21U ((R)-N-(3-(2-chlorofenylo)propylo)-1 -(3-izobutoksyfenylo)etyloamina);
21Y (R,R)-N-(4-(3-(trifluorometylo)fenylo)-2-butylo)-1 -(3-metoksyfenylo)etyloamina);
J ((R)-N-(3-(3 -(trifluorometylo)fenylo)propylo)-1 -(1 -ńaftylo)etyloamina);
23A (R)-N-(4-(3-(trifluorometoksy)fenylo)-2-butylo)-l-(3-metoksyfenylo)etyloamina);
23E (R)-N-((3-(trifluorometoksy)fenylo)metylo)-l -(1 -nafty lo)etyloamina);
24B (N-((3 -metylo-4-metoksyfenylo)metylo)-1 -(2-trifluorometylo)fenylo)etyloamina);
24J ((R)-N-(3-(3-(trifluorometoksy)fenylo)propylo)-1 -(1 -naftylo)etyloamina);
24M ((R)-N-(3-(3-(3,5-difluorofenylo)propylo)-1 -(3-metoksyfenylo)etyloamina);
24V (N-((3-metylo-4-metoksyfenylo)metylo)-l-(3-(etyloacetoksy)fenylo)etyloamina);
24Χ ((R)-N-((3 -bromo-4-metoksyfenylo)metylo)-1 -(1 -naftylo)etyloamina);
24Y ((R)-N-((3 -chloro-4-etoksyfenylo)metylo)-1 -(1 -naftylojetyloamina);
25C ((S,R)-N-(4-(3-trifluorometylo)fenylo)-2-butylo)-l-(l-naftylo)etyloamina);
25D ((R,R)-N-(4-(3-trifluorometylo)fenylo)-2-butylo)-1 -(1 -naftylojetyloamina); oraz
25E ((R)-N-(3-fenyloprop-2-en-l-ylo)-l-(3-memtoksyfenylo)etyloamina);
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub kompleksy.
Przedmiotem wynalazku jest także związek do modulowania receptorów wapniowych o wzorze:
Rw ch3 gdzie Ar3 oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony od 1 do 5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN, acetoksyl, benzyl, benzyloksyl, dimetylobenzyl, NO2, CHO, CH3CH(OH), N(CH3)2, acetyl i grupę etylenodioksy;
Ar4 oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony od 1 do 5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN i acetoksyl;
pod warunkiem, że jeśli Ar3 lub Ar4 lub ewentualnie obydwa sąpodstawione fenylem, wtedy Ar3 posiada co najmniej jeden podstawnik i Ar4 posiada co najmniej jeden podstawnik, a gdy Ar3 jest 2-metoksyfenylo, wtedy Ar4 nie jest 3-metoksyfenylo;
183 499
R8 oznacza H lub fenyl;
R$ oznacza H lub metyl; oraz
RI0 oznacza H, metyl lub fenyl;
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i kompleksy.
Następnym przedmiotem wynalazku jest związek do modulowania receptorów wapniowych o wzorze:
^11 $-12 gdzie Ar5 oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony od 0 do 5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN, acetoksyl, benzyl, benzyloksyl, α,α-dimetylo-benzyl, NO2, CHO, CH3CH(OH), acetyl grupę etylenodioksy, oraz -CH=CH-fenyl;
Ar6 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony od 1 do 5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej acetyl, niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN, karboksymetoksyl, OCH2C(O)C2H5 i OCH2C(O)OC2H5 i acetoksyl;
pod warunkiem, że co najmniej jeden podstawnik jest OCH2C(O)OC2H5;
Rh oznacza H lub metyl; oraz
R]2 oznacza H lub metyl;
pod warunkiem, że co najmniej jeden z Rn i R12 oznacza metyl;
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i kompleksy.
Korzystnie w związku tym Ar6 jest podstawionym fenylem posiadającym w pozycji meta podstawnik OCH2C(O)C2H5.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób lub zaburzeń charakteryzujących się nienormalnymi kośćmi lub zaburzoną homeostazą minerałów lub nadczynność przytarczyc, chorobę Pageta, zaburzenia hiperkalcemiczne, złośliwą hiperkalcemię, osteoporozę, nadciśnienie, osteodystrofię nerkową, charakteryzujące się tym, że jako czynnik aktywny zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku modulującego receptory wapniowe 21P (R)-N-(3-(3-(trifluorometylo)fenylo)propylo)-l-(3-metoksyfenylo)etyloamina lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub kompleks, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Następnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób lub zaburzeń charakteryzujących się nienormalnymi kośćmi lub zaburzoną homeostazą minerałów lub nadczynność przytarczyc, chorobę Pageta, zaburzenia hiperkalcemiczne, złośliwą hiperkalcemię, osteoporozę, nadciśnienie, osteodystrofię nerkową, charakteryzująca się tym, że jako czynnik aktywny zawiera tetrapeutycznie skuteczną ilość związku modulującego receptory wapniowe wybrany z grupy zawierającej:
20Y (N-(2-chlorofenylopropylo)-l-(3-(2,2,2-trifluoroetoksy)fenylo)etyloamina); oraz 21M ((R)-N-(3-(3-trifluorometoksy)propylo)-l-(3-metoksyfenylo)etyloamina); lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub kompleksy oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, do leczenia chorób lub zaburzeń charakteryzujących się nienormalnymi kośćmi lub zaburzoną homeostazą minerałów lub nadczynność przytarczyc, chorobę Pageta, zaburzenia hiperkalcemiczne, złośliwą hiperkalcemię, osteoporozę, nadciśnienie, osteodystrofię nerkową, charakteryzująca się tym, że jako czynnik aktywny zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku do modulowania receptorów wapniowych wybranego z grupy zawierającej:
21S ((R)-N-(3-(2-chlorofenylo)propylo)-1 -(3-propoksyfenylo)etyloamina);
21T ((R)-N-(3-(2-chlorofenylo)propylo)-l-(3-izopropoksyfenylo)etyloamina);
183 499
2IU ((R)-N-(3-(2-chlorofenylo)propylo)-1 -(3-izobutoksyfenylo)etyloamina);
21Y (R,R)-N-(4-(3 -(trifluorometylo)fenylo)-2-butylo)-1 -(3 -metoksyfenylo)etyloamina);
J ((R)-N-(3-(3-(trifluorometylo)fenylo)propylo)-1 -(1 -nafty lo)etyloamina);
23A (R)-N-(4-(3-(trifluorometoksy)fenylo)-2-butylo)-l-(3-metoksyfenylo)etyloamina);
23E (R)-N-((3 -trifluorometoksy)fenylo)metylo)-1 -(1 -naftylo)etyloamina);
24B (N-((3-metylo-4-metoksyfenylo)metylo)-1 -(2-trifluorometylo)fenylo)etyloamina);
24J ((R)-N-(3-(3 -(trifluorometoksy)fenylo)propylo)-1 -(1 -naftylo)etyloamina);
24M ((R)-N-(3 -(3 -(3,5 -difluorofenylo)propylo)-1 -(3-metoksyfenylo)etyloamina);
24V (N-((3-metylo-4-metoksyfenylo)metylo)-l-(3-(etyloacetoksy)fenylo)etyloamina);
24Χ ((R)-N-((3-bromo-4-metoksyfenylo)metylo)-1 -(1 -naftylo)etyloamina);
24Y ((R)-N-((3-chloro-4-etoksyfenylo)metylo)-1 -(1 -naftylo)etyloamina);
25C ((S,R)-N-(4-(3-trifluorometylo)fenylo)-2-butylo)-l-(l-naftylo)etyloamina);
25D ((R,R)-N-(4-(3-trifluorometylo)fenylo)-2-butylo)-1 -(1 -naftylo)etyloamina); oraz
25E ((R)-N-(3-fenyloprop-2-en-l-ylo)-l-(3-metoksyfenylo)etyloamina);
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub kompleksy oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, do leczenia chorób lub zaburzeń charakteryzujących się nienormalnymi kośćmi lub zaburzoną homeostazą minerałów lub nadczynność przytarczyc, chorobę Pageta, zaburzenia hiperkalcemiczne, złośliwąhiperkalcemię, osteoporozę, nadciśnienie, osteodystrofię nerkową charakteryzująca się tym, że jako czynnik aktywny zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku do modulowania receptorów wapniowych o wzorze:
Ra Rio CH3 gdzie Ar3 oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony od 1 do 5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN, acetoksyl, benzyl, benzyloksyl, dimetylobenzyl, NO2, CHO, CH3CH(OH), N(CH3)2, acetyl i grupę etylenodioksy;
Ar4 oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony od 1 do 5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN i acetoksyl;
pod warunkiem, że jeśli Ar3 lub Ar4, lub ewentualnie obydwa są podstawione fenylem, wtedy Ar3 posiada co najmniej jeden podstawnik i Ar4 posiada co najmniej jeden podstawnik, a gdy Ar3 jest 2-metoksyfenylo, wtedy Ar4, nie jest 3-metoksyfenylo;
R8 oznacza H lub fenyl;
R$ oznacza H lub metyl; oraz
R10 oznacza H, metyl lub fenyl;
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i kompleksy.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, do leczenia chorób lub zaburzeń charakteryzujących się nienormalnymi kośćmi lub zaburzoną homeostazą minerałów lub nadczynność przytarczyc, chorobę Pageta, zaburzenia hiperkalcemiczne, złośliwą hiperkalcemię, osteoporozę, nadciśnienie, osteodystrofię nerkową charakteryzująca się tym, że jako czynnik aktywny zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku do modulowania receptorów wapniowych o wzorze:
183 499
Ru Rjn gdzie Ar5 oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony do 0 do 5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN, acetoksyl, benzyl, benzyloksyl, α,α-dimetylo-benzyl, NO2, CHO, CH3CH(OH), acetyl grupę etylenodioksy, oraz -CH=CH-fenyl;
Ar6 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony od 1 do 5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej acetyl, niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN, karboksymetoksyl, OCH2C(O)C2H5 i OCH2C(O)OC2H5 i acetoksyl;
pod warunkiem, że co najmniej jeden podstawnik jest OCH2C(O)OC2H5;
Rn oznacza H lub metyl; oraz
R12 oznacza H lub metyl;
pod warunkiem, że co najmniej jeden z R} j i RI2 oznacza metyl; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i kompleksy oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
W korzystnym wykonaniu wynalazku Ar6 jest podstawionym fenylem posiadającym w pozycji meta podstawnik OCH2C(O)C2H5.
Związki według wynalazku są zdolne do modulowania jednej lub więcej aktywności receptora nieorganicznego jonu. Przez zastosowanie kompozycji według wynalazku można leczyć choroby lub zaburzenia poprzez modulowanie aktywności receptora nieorganicznego jonu. Związki mogą naśladować lub blokować działanie pozakomórkowego wapnia na receptor wapniowy na powierzchni komórki.
Choroby lub zaburzenia, które można leczyć modulując działanie receptora nieorganicznego jonu, należą do jednego lub więcej z następujących typów: (1) charakteryzujące się nienormalną homeostaząjonów nieorganicznych, korzystnie homeostazą wapnia; (2) charakteryzujące się nadmierną ilością pozakomórkowego lub wewnątrzkomórkowego nośnika informacji, na którego wytwarzanie może wpływać aktywność receptora nieorganicznego jonu, korzystnie aktywność receptora wapniowego; (3) charakteryzujące się nienormalnym wpływem (czyli wpływem różniącym się rodzajem lub wielkością) wewnątrzkomórkowego lub pozakomórkowego nośnika informacji, który może być wzmacniany przez aktywność receptora nieorganicznego jonu, korzystnie aktywność receptora wapniowego; oraz (4) inne choroby lub zaburzenia, w przypadku których modulowanie aktywności receptora nieorganicznego jonu, korzystnie aktywności receptora wapniowego, będzie wywierać korzystny wpływ, np. w przypadku chorób lub zaburzeń, gdy wytwarzanie wewnątrzkomórkowego lub pozakomórkowego nośnika informacji pobudzane przez działanie receptora kompensuje nienormalną ilość innego nośnika informacji. Do przykładowych pozakomórkowych nośników informacji, na których wydzielanie i/lub działanie może wpływać modulowanie aktywności receptora nieorganicznego jonu, należąjony nieorganiczne, hormony, neurotransmitery, czynniki wzrostu i chemokiny. Do przykładowych wewnątrzkomórkowych nośników informacji należy cAMP, cGMP, IP3 i diacylogliceryna.
W związku z tym związek według wynalazku moduluje aktywność receptora wapniowego i jest przydatny w leczeniu chorób lub zaburzeń, na które można wpływać modulując jedną lub więcej aktywności receptora wapniowego. Białka receptora wapniowego umożliwiają reagowanie pewnych komórek na zmiany w pozakomórkowym stężeniu Ca2+. Tak np. pozakomórkowy Ca2+ hamuje wydzielanie hormonu przytarczycznego przez komórki przytarczyczne, hamuje resorpcję kości przez osteoklasty oraz pobudza wydzielanie kalcytoniny przez komórki C.
Związki według wynalazku wykorzystuje się zatem do leczenia chorób lub zaburzeń charakteryzujących się nienormalną homeostazą kostną lub mineralną a jeszcze korzystniej homeo
183 499 stazą wapniową. Pozakomórkowy Ca2+jest pod ścisłą homeostatyczną kontrolą i reguluje różne procesy takie jak krzepliwość krwi, zdolność do pobudzania nerwów i mięśni oraz prawidłowe tworzenie się kości. Nienormalna homeostaza wapniowa charakteryzuje się jedną lub kilkoma następującymi aktywnościami: (1) nienormalny wzrost lub spadek wapnia w surowicy; (2) nienormalny wzrost lub spadek wydalania wapnia z moczem; (3) nienormalny wzrost lub spadek poziomu wapnia w kościach, oceniany np. na podstawie pomiarów mineralnej gęstości kości; (4) nienormalne wchłaniania wapnia z pożywienia; (5) nienormalny wzrost lub spadek w wytwarzaniu i/lub uwalnianiu nośników informacji, które wpływająna poziom wapnia w surowicy, takich jak hormon przytarczyczny i kalcytonina; oraz (6) nienormalna zmiana w reakcji wywoływanej przez nośniki informacji, które wpływająna poziomy wapnia w surowicy. Nienormalny wzrost lub spadek tych różnych parametrów homeostazy wapniowej jest zbliżony do występującego w ogólnej populacji i jest zazwyczaj związany z chorobą lub zaburzeniem.
Choroby lub zaburzenia charakteryzujące się nienormalną homeostazą wapnia mogąbyć spowodowane różnymi defektami komórkowymi takimi jak zdefektowana aktywność receptorów wapniowych, zmieniona liczba receptorów wapniowych lub zdefektowane białko wewnątrzkomórkowe, na które działa receptor wapniowy. Tak np. w komórkach przytarczycznych receptor wapniowy jest sprzężony z białkiem Gi5 które z kolei hamuje wytwarzanie cyklicznego AMP. Defekty w białku Gj mogą wpływać na jego zdolność do hamowania wytwarzania cyklicznego AMP.
W pierwszym wykonaniu przedmiotem wynalazku j est związek moduluj ący receptora nieorganicznego jonu o wzorze: Wzór I
gdzie Ar] oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 0-5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN, acetoksyl, N(CH3)2, fenyl, fenoksyl, benzyl, benzyloksyl, α,α-dimetylobenzyl, NO2, CHO, CH3CH(OH), acetyl i grupę etylenodioksy;
Ar2 oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 0-5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN i acetoksyl;
q wynosi 0, 1,2, lub 3; a
R oznacza H lub niższy alkil;
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i kompleksy. Związki według wynalazku wykazują korzystną stereochemię. CH3 przedstawiony we wzorze I jest w centrum asymetrii i stanowi strukturę a-(R)-metylową. Gdy R oznacza CH3, to R przedstawiony we wzorze I jest również w centrum asymetrii i stanowi strukturę (R)-metylową. W związku z tym w przypadku, gdy R oznacza CH3, to związek o wzorze I wykazuje stereochemię (R,R).
Działania receptorów nieorganicznych jonów sąprocesami przebiegającymi w wyniku uaktywnienia receptorów nieorganicznych jonów. Procesy takie obejmują wytwarzanie cząsteczek, które mogą działać jako wewnątrzkomórkowe lub pozakomórkowe nośniki informacji.
Do związków modulujących receptor nieorganicznego jonu należą jonomimetyki, jonolityki, kalcymimetyki i kalcylityki. Jonomimetykami sązwiązki, które wiążąsię z receptorem nieorganicznego jonu lub naśladują (czyli wywołują lub wzmacniają) działanie jonu nieorganicznego na receptora nieorganicznego jonu. Korzystnie związek wpływa na jedną lub więcej aktywności receptora wapniowego. Kalcymimetyki sąjonomimetykami, które wpływają na jedno lub więcej działań receptora wapniowego oraz wiążąsię z receptorem wapniowym.
183 499
Jonolitykami są związki, które wiążąsię z receptorem nieorganicznego jonu i blokują(czyli hamuj ą lub osłabiaj ą) j edno lub więcej działań j onu nieorganicznego na receptor nieorganicznego jonu. Korzystnie związek wpływa na jedną lub więcej aktywności receptora wapniowego. Kalcylityki sąjonomimetykami, które blokująjedno lub więcej działań receptora wapniowego wywoływanych przez receptor wapniowy oraz wiążą się z receptorem wapniowym.
Jonomimetyki i jonolityki mogą wiązać się z tym samym miejscem receptorowym, z którym wiąże się natywny nieorganiczny ligand jonowy, albo też mogą wiązać się z innym miejscem (np. z miejscem allosterycznym). Tak np. w wyniku wiązania się NPS R-467 z receptorem wapniowym uzyskuje się działanie receptora wapniowego, tak że NPS R-467 klasyfikuje się jako kalcymimetyk. Jednakże NPS R-467 wiąże się z receptorem wapniowym w innym miejscu (czyli w miejscu allosterycznym) niż wapń pozakomórkowy.
Skuteczność związku można określić wyliczając EC50 lub IC50 dla tego związku. EC50 stanowi stężenie związku, które powoduje wystąpienie połowy maksymalnego działania naśladującego. IC50 stanowi stężenie związku, które powoduje wystąpienie połowy maksymalnego działania blokującego. EC50 i IC50 związków w odniesieniu do receptora wapniowego wyznaczyć można testując jedno lub więcej działań pozakomórkowego wapnia w odniesieniu do receptora wapniowego. Przykłady testów do oznaczania EC50 i IC50 opisane są przez Nemetha i innych, PCT/US93/01642, publikacja międzynarodowa nr WO 94/18959 oraz Nemetha i innych, PCT/US92/01775, publikacja międzynarodowa nr WO 93/04373 (obydwie publikacje wprowadza się jako źródła literaturowe), a także poniżej. Testy takie obejmują testy ekspresji oocytów oraz pomiar wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapniowych [Ca2+]j z uwagi na działanie receptora wapniowego. Korzystnie w testach takich mierzy się uwalnianie lub hamowanie konkretnego hormonu związanego z działaniem receptora wapniowego.
Związek modulujący receptor nieorganicznego jonu korzystnie selektywnie ukierunkowuje działanie receptora nieorganicznego jonu w określonej komórce. Tak np. selektywne ukierunkowanie działania receptora wapniowego zapewniane jest przez związek wywierający większy wpływ na działanie receptora wapniowego w jednym typie komórek niż w innym typie komórek, dla danego stężenia związku. Korzystnie działania te, oznaczane in vivo lub in vitro, różnią się 10-krotnie lub bardziej. Jeszcze korzystniej różne działanie oznacza się in vivo, a stężenie związku oznacza się jako stężenie w surowicy lub stężenie wpłynie pozakomórkowym, mierząc wpływ na wytwarzanie pozakomórkowych nośników informacji takich jak poziom w surowicy kalcytoniny, hormonu przytarczycznego lub wapnia. Tak np. w korzystnym wykonaniu związek selektywnie ukierunkowuje na wydzielanie PTH w stosunku do wydzielania kalcytoniny.
Korzystnie związek jest kalcymimetyczny lub kalcylityczny o EC50 lub IC50 w stosunku do receptora wapniowego niższym lub równym 5 μΜ, a jeszcze korzystniej niższym lub równym 1 μΜ, 100 nmolowym, 10 nmolowym lub 1 nmolowym, przy wykonywaniu jednego z testów opisanych poniżej. Jeszcze korzystniej w teście mierzy się wewnąrzkomórkowy Ca2+ w komórkach' HEK 293 transformowanych kwasem nukleinowym zapewniającym ekspresję ludzkiego przytarczycznego receptora wapniowego, obciążonych fura-2. Niższe EC50 lub IC50 są korzystne, gdyż umożliwiają stosowanie niższych stężeń związków in vivo lub in vitro. Odkrycie związków o niższym EC50 lub IC50 umożliwia projektowanie i syntezę dodatkowych związków o podobnej lub większej aktywności, skuteczności i/lub selektywności.
W innym wykonaniu przedmiotem wynalazku jest związek modulujący receptor nieorganicznego j onu o wzorze: W z ó r 11
^8 Rio CH3 gdzie Ar3 oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 0-5 podstawnikami, z których jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, niższy alko
183 499 ksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN, acetoksyl, benzyl, benzyloksyl, oęardimetylobenzyl, NO2, CHO, CH3CH(OH), N(CH3)2, acetyl i grupę etylenodioksy.
Ar4 oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 0-5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN i acetoksyl;
Rg oznacza atom wodoru lub fenyl;
Rę oznacza atom wodoru lub metyl; a
Rl0 oznacza atom wodoru, metyl lub fenyl; albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub kompleksy.
W jeszcze innym wykonaniu przedmiotem wynalazku jest związek modulujący receptor nieorganicznego jonu o wzorze:
Wzór III
Ru w którym Ar5 oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 0-5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN, acetoksyl, benzyl, benzyloksyl, α,α-dimetylobenzyl, NO2, CHO, CH3CH(OH), acetyl, grupę etylenodioksy i -CH=CH-fenyl;
Ar6 oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 0-5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej acetyl, niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2 CN, karbometoksy, OCH2C(O)C2H5 i acetoksyl;
Rn oznacza atom wodoru lub metyl; oraz
R12 oznacza atom wodoru lub metyl.
W jeszcze innym wykonaniu przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające określony związek modulujący receptor nieorganicznego jonu oraz fizjologicznie tolerowany nośnik. Określenie „kompozycja farmaceutyczna” odnosi się do kompozycji w postaci przydatnej do podawania ssakom, korzystnie ludziom. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera związek moduluj ący receptor wapniowy we właściwej postaci farmaceutycznej, w ilości wystarczającej do wywarcia działania terapeutycznego w odniesieniu do człowieka.
Parametry dotyczące postaci odpowiednich do podawania sąznane i obejmujądziałania toksyczne, rozpuszczalność, sposób podawania oraz utrzymywanie aktywności. Tak np. kompozycje farmakologiczne wstrzykiwane do prądu krwi powinny być rozpuszczalne.
Przyrządzać można także komopozycje farmaceutyczne zawierające farmaceutycznie dopuszczalne sole (np. sole addycyjne z kwasami) i ich kompleksy. Wytworzenie takich soli może ułatwić farmakologiczne zastosowanie związku dzięki zmianie jego charakterystyk fizycznych bez wpływania na wywierane działanie fizjologiczne.
Leczenie pacjenta prowadzone jest poprzez modulowanie receptora nieorganicznego jonu z wykorzystaniem opisanych związków modulujących receptor nieorganiczny jonu. Obejmuje ono podawanie pacjentowi kompozycji farmaceutycznej zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość związku modulującego receptor nieorganicznego jonu. W korzystnym wykonaniu chorobę lub zaburzenie leczy się modulując działanie receptora wapniowego przez podawanie terapeutycznie skutecznej ilości związku modulującego receptor wapniowy.
183 499
Związki modulujące receptor nieorganicznego jonu oraz kompozycje zawierające takie związki można stosować do leczenia pacjentów. Określenie „pacjent” oznacza ssaka, w przypadku którego modulowanie receptora nieorganicznego jonu będzie wywierać korzystny wpływ. Pacjentów wymagających leczenia obejmującego modulowanie receptorów nieorganicznych jonów można zidentyfikować z wykorzystaniem standardowych technik znanych specjalistom z dziedziny medycyny.
Pacjentem może być człowiek, u którego występuje choroba lub zaburzenie charakteryzujące się jednąz następujących cech: (1) nienormalna homeostaza jonów nieorganicznych, jeszcze korzystniej homeostaza wapnia; (2) nienormalny poziom nośnika informacji, na którego wytwarzanie lub wydzielanie wpływa aktywność receptora nieorganicznego jonu, korzystnie aktywność receptora wapniowego; oraz (3) nienormalny poziom lub wpływ nośnika informacji, na którego działanie wpływa aktywność receptora nieorganicznego jonu, korzystnie aktywność receptora wapniowego.
Do chorób charakteryzujących się nienormalną homeostazą wapnia należy nadczynność przytarczyc, osteoporoza oraz inne zaburzenia kostne i związane ze składnikami mineralnymi itp. (takie jak zaburzenia opisane np. w standardowych podręcznikach medycznych, np. w „Harrisoris Principles of Intemal Medicine”). Choroby takie leczy się stosując związek modulujący receptor wapniowy, który związki naśladuje lub blokuje jeden lub więcej z działań pozakomórkowego Ca2+ na receptor wapniowy, a tym samym bezpośrednio lub pośrednio wpływa na poziom białek lub innych związków w organizmie pacjenta.
„Terapeutycznie skuteczna ilość” oznacza taką ilość związku, która łagodzi w pewnym stopniu jeden lub więcej objawów choroby lub zaburzenia u pacjenta; albo przywraca do normy, częściowo lub całkowicie, jeden lub więcej parametrów fizjologicznych lub biochemicznych związanych lub będących przyczyną choroby lub zaburzenia.
U pacjenta może być leczona choroba lub zaburzenie charakteryzujące się nienormalnym poziomem jednego lub więcej składników regulujących receptor wapniowy, a związek działa na receptor wapniowy komórki wybranej z grupy obejmującej komórkę przytarczyczną osteoklas kostny, okołokłębkową komórkę nerki, komórkę przedniej cewki nerki, komórkę tylnej cewki nerki, komórkę środkowego układu nerwowego, komórkę obwodowego układu nerwowego, komórkę grubej, wznoszącej się części pętli Henle'a i/lub przewodu zbiorczego, keratynocyt naskórka, okołopęcherzykową komórkę tarczycy (komórkę C), komórkę jelitową płytkę krwi, komórkę naczyniową mięśni gładkich, komórkę przedsionka serca, komórkę wydzielającą gastrynę, komórkę wydzielaj ącąglukagon, mezangialnąkomórkę nerki, komórkę sutkową komórkę β, komórkę tłuszczową komórkę układu odpornościowego, komórkę przewodu żołądkowo-jelitowego, komórkę skórną komórkę nadnercza, komórkę przysadkową komórkę podwzgórzową oraz komórkę dodatkowego obcego organu.
Takim nieprawidłowym poziomem jednego lub więcej składników regulujących receptor wapniowy mogą charakteryzować się komórki wybrane z grupy obejmującej komórkę przytarczyczną komórkę ośrodkowego układu nerwowego, komórkę obwodowego układu nerwowego, komórkę grubej, wznoszącej się części pętli Henle'a i/lub przewodu zbiorczego w nerce, okołopęcherzykową komórkę tarczycy (komórkę C), komórkę jelitową komórkę przewodu żołądkowo-jelitowego, komórkę przysadkową komórkę podwzgórzowąoraz komórkę dodatkowego obcego organu.
W korzystnym wykonaniu związek jest kalcymimetykiem działającym na receptor wapniowy komórki przytarczycznej, zmniejszającym poziom hormonu przytarczycznego w surowicy pacjenta. Jeszcze korzystniej poziom ten obniża w stopniu wystarczającym do spowodowania spadku stężenia Ca2+ w surowicy. Najkorzystniej poziom hormonu przytarczycznego zmniejsza się do wielkości występującej u normalnego osobnika.
W innym korzystnym wykonaniu związek jest kalcylitykiem działającym na receptor wapniowy komórki przytarczycznej, zwiększającym poziom hormonu przytarczycznego w surowicy pacjenta. Jeszcze korzystniej poziom ten zwiększa się w stopniu wystarczającym do spowodowania wzrostu gęstości mineralnej kości u pacjenta.
183 499
Pacjentów wymagających takiego leczenia można zidentyfikować z wykorzystaniem standardowych technik medycznych takich jak analiza krwi i moczu. Tak np. przez wykrycie zubożenia w białko, na którego wytwarzanie lub wydzielanie wpływają zmiany w stężeniach jonów nieorganicznych, albo przez wykrycie nienormalnych poziomów jonów nieorganicznych lub hormonów, które wpływają na homeostazę jonu nieorganicznego.
W całym zgłoszeniu wykorzystano różne przykłady. Przykłady te w niczym nie ograniczają zakresu wynalazku.
Inne cechy i zalety wynalazku staną się oczywiste po zapoznaniu się z poniższymi rysunkami, szczegółowym opisem wynalazku, przykładami i zastrzeżeniami.
Krótki opis rysunków.
Na figurach la-Ir przedstawiono budowę chemiczną różnych związków.
Na figurach 2-131 przedstawiono dane fizyczne reprezentatywnych opisanych związków.
Opis korzystnych rozwiązań
Przedmiotem wynalazku są związki zdolne do modulowania jednej lub więcej aktywności receptorów nieorganicznych jonów, przy czym korzystnie związek może naśladować lub blokować działanie pozakomórkowego jonu na komórkę zawierającą receptor nieorganicznego jonu, a jeszcze korzystniej pozakomórkowy jon stanowi Ca2+, a działanie dotyczy komórki zawierającej receptor wapniowy. Następujące publikacje dotyczą aktywności wapniowej, receptora wapniowego i/lub związków modulujących receptor wapniowy: Brown i inni, Naturę 366, 574, 1993; Nemeth i inni, PCT/US93/01642, publikacja międzynarodowa nr WO 94/18959; Nemeth i inni, PCT/US92/01775, publikacja międzynarodowa nr WO 93/04373; Shomack i Chen, J. Bonę and Minerals Res. 9: 293 (1994); oraz Racke i inni, FEBS Lett. 333: 132 (1993). Publikacje te nie są uznawane jako znany stan techniki w odniesieniu do zastrzeżonego wynalazku.
I. Receptory wapniowe
Receptory wapniowe występują na komórkach różnych typów i mogą wykazywać różne aktywności w komórkach różnych typów. Działanie farmakologiczne na następujące komórki w reakcji na wapń, odpowiada obecności receptora wapniowego: komórka przytarczyczna, osteoklas kostny, okołokłębkowa komórka nerki, komórka przedniej cewki nerki, komórka tylnej cewki nerki, komórka ośrodkowego układu nerwowego, komórka obwodowego układu nerwowego, komórka grubej, wznoszącej się części pętli Henle'a i/lub przewodu zbiorczego, keratynocyt naskórka, okołopęcherzykowa komórka tarczycy (komórka C), komórka jelitowa, płytka krwi, komórka naczyniowa mięśni gładkich, komórka przedsionka serca, komórka wydzielająca gastrynę, komórka wydzielająca glukagon, mezangialna komórka nerki, komórka sutkowa, komórka β, komórka tłuszczowa, komórka układu odpornościowego, komórka przewodu żołądkowo-jelitowego, komórka skórna, komórka nadnercza, komórka przysadkowa, komórka podwzgórzowa oraz komórka dodatkowego obcego organu. Ponadto obecność receptorów wapniowych na komórce przytarczycznej, komórce ośrodkowego układu nerwowego, komórce obwodowego układu nerwowego, komórce grubej, wznoszącej się części pętli Henle'a i/lub przewodu zbiorczego w nerce, okołopęcherzykowej komórce tarczycy (komórce C), komórce jelitowej, komórce przewodu żołądkowo-jelitowego, komórce przysadkowej, komórce podwzgórzowej oraz komórce dodatkowego obcego organu, potwierdzają dane fizyczne.
Na różnych typach komórek znajdować się mogą różne receptory wapniowe. Istnieje również możliwość, że komórka może zawierać więcej niż jeden typ receptora wapniowego. Porównanie aktywności receptorów wapniowych oraz sekwencji aminokwasów z różnych komórek wskazuje, że występują receptory wapniowe różnych typów. Tak np. receptory wapniowe mogą reagować na różne kationy dwu i trójwartościowe. Przytarczyczny receptor wapniowy reaguje na wapń i Gd3, natomiast osteoklasty reagująna kationy dwuwartościowe takie jak kation wapniowy, ale nie reagująna Gd3+. W związku z tym przytarczyczny receptor wapniowy jest farmakologicznie odmienny od receptora wapniowego na osteoklaście.
Z drugiej strony sekwencje kwasu nukleinowego kodującego receptory wapniowe występujące w komórkach przytarczycznych i w komórkach C wskazują, że receptory te charakteryzująsię bardzo podobną strukturą aminokwasów. Jednakże związki kalcymimetyczne wykazują
183 499 odmienne właściwości farmakologiczne i regulująróżne aktywności komórek przytarczycznych i komórek C. Wynika stąd, że właściwości farmakologiczne receptorów wapniowych mogą znacząco zmieniać się w zależności od typu komórki lub organu, w którym zachodzić ich ekspresja, nawet jeśli receptory wapniowe mogą wykazywać podobne lub nawet identyczne struktury.
Receptory wapniowe wykazują zasadniczo niskie powinowactwo względem pozakomórkowego Ca2+ (pozorna Kd wynosi zwykle ponad około 0,5 mM). Działanie receptorów wapniowych może obejmować swobodny lub związany mechanizm efektorowy określony przez Coopera, Blooma i Rotha, „The Biochemical Basis of Neuropharmacology”, rozdz. 4, tak że różnią się od wewnątrzkomórkowych receptorów wapniowych, np. od kalmoduliny i troponin.
Receptory wapniowe reagują na zmiany w pozakomórkowych poziomach wapnia. Charakter zmian zależy od konkretnego receptora oraz od linii komórek zawierających receptor. Tak np. działanie in vitro wapnia na receptor wapniowy w komórce przytarczycznej obejmuje następujące zjawiska:
1. Wzrost wewnętrznego poziomu wapnia. Wzrost ten jest spowodowany dopływem zewnętrznego wapnia i/lub uaktywnianie wewnętrznego wapnia. Wzrost wewnętrznego poziomu wapnia charakteryzuje się następującymi cechami:
(a) Szybki (czas do osiągnięcia piku <5 s) i przejściowy wzrost [Ca2+]j; odporny na inhibitowanie przez 1 μΜ La3+ lub 1 μΜ Gd3+, ale znoszony przez wstępne zastosowanie jonomycyny (przy braku pozakomórkowego Ca2+);
(b) Wzrost nie jest hamowany przez dihydropirydyny;
(c) Przejściowy wzrost jest znoszony w przypadku wstępnej, 10-minutowej obróbki 10 mM fluorkiem sodu;
(d) Przejściowy wzrost zmniejsza się przy wstępnej obróbce aktywatorem białkowej kinazy C (PKC) takim jak mirystyniano-octan forbolu, mezereina lub (-)-indolaktam V. Ogólny wpływ aktywatora białkowej kinazy C obejmuje przesunięcie krzywej reakcji w funkcji stężenia w prawo bez wpływania na reakcję maksymalną; oraz (e) Wstępna obróbka toksyną krztuścową( 100 ng/ml przez ponad 4 godziny) nie wpływa na wzrost.
2. Szybki (< 30 s) wzrost tworzenia 1,4,5-trifosforanu inozytolu lub diacylogliceryny. Wstępna obróbka toksynąkrztuścową (100 ng/ml przez ponad 4 godziny) nie wpływa na wzrost.
3. Inhibitowanie tworzenia się cyklicznego AMP pobudzanego przez dopaminę i izoproterenol. Wpływ ten jest blokowany przez wstępną obróbkę toksynąkrztuścową (100 ng/ml) przez ponad 4 godziny); oraz
4. Inhibitowanie wydzielania PTH. Wstępna obróbka toksynąkrztuścową (100 ng/ml) przez ponad 4 godziny) nie wpływa na inhibitowanie wydzielania PTH.
Wykorzystując znane techniki można łatwo ustalić działanie wapnia na inne receptory wapniowe w innych komórkach. Działanie takie może być podobne do obserwowanego przy wzroście wewnętrznego wapnia w komórkach przytarczycznych. Jednakże oczekuje się, że działanie to będzie różnic się pod innymi względami, np. w odniesieniu do wywoływania lub hamowania uwalniania hormonu innego niż hormon przytarczyczny.
II. Związki modulujące receptor nieorganiczny jonu
Związku modulujące receptor nieorganicznego jonu modulują jedną lub więcej aktywności receptora nieorganicznego jonu. Korzystnymi związkami modulującymi receptor wapniowy są kalcymimetyki i kalcylityki. Związki modulujące receptor nieorganicznego jonu można zidentyfikować przeprowadzając selekcję związków przemodelowanych po stwierdzeniu, że związek wykazuje określoną aktywność (np. w przypadku związku ołowiu).
Korzystny sposób badania aktywności receptora wapniowego obejmuje pomiar zmian [Ca2+]j. Zmiany [Ca2+]j można mierzyć z wykorzystaniem różnych technik, np. stosując komórki HEK 293 transdukowane kwasem nukleinowym zapewniającym ekspresję ludzkiego przytarczycznego receptora wapniowego, obciążone fura-2; oraz mierząc wzrost przepływu Cl' w oocycie Xenopus, któremu wstrzyknięto kwas nukleinowy kodujący receptor wapniowy. (Patrz Nemeth i inni, PCT/US93/01642, publikacja międzynarodowa nr WO 94/18959). Można np. wy
183 499 dzielić poli(A)+ mRNA z komórek, w których zachodzi ekspresja receptora wapniowego, takich jak komórka przytarczyczna, osteoklas kostny, okołokłębkowa komórka nerki, komórka przedniej cewki nerki, komórka tylnej cewki nerki, komórka grubej, wznoszącej się części pętli Heniek i/lub przewodu zbiorczego, keratynocyt naskórka, okołopęcherzykowa komórka tarczycy (komórka C), komórka jelitowa, komórka ośrodkowego układu nerwowego, komórka obwodowego układu nerwowego, płytka krwi, komórka naczyniowa mięśni gładkich, komórka przedsionka serca, komórka wydzielająca gastrynę, komórka wydzielająca głukagon, mezangialna komórka nerki, komórka sutkowa, komórka β, komórka tłuszczowa, komórka układu odpornościowego i komórka przewodu żołądkowo-jelitowego. Korzystnie kwas nukleinowy pochodzi z komórki przytarczycznej, komórki C lub osteoklastu. Jeszcze korzystniej kwas nukleinowy koduje receptor wapniowy i znajduje się na plazmidzie lub wektorze.
W korzystnych wykonaniach związek modulujący receptor wapniowy jest kalcymimetykiem, który hamuje resorpcję in vivo kości przez osteoklast; pobudza wydzielanie kalcytoniny in vitro lub in vivo przez komórki C; hamuje wydzielanie hormonu przytarczycznego przez komórkę przytarczyczną in vitro oraz zmniejsza wydzielanie PTH in vivo; podwyższa poziom kalcytoniny in vivo; albo blokuje resorpcję kości przez osteoklasty in vitro i hamuje resorpcję kości in vivo.
W innym korzystnym wykonaniu związek modulujący receptor wapniowy jest kalcyUtykiem, który pobudza wydzielanie hormonu przytarczycznego przez komórki przytarczyczne in vitro oraz podwyższa poziom hormonu przytarczycznego in vivo.
Korzystnie związek selektywnie wpływa na aktywność receptora nieorganicznego j onu, a jeszcze korzystniej na aktywność receptora wapniowego w konkretnej komórce. Określenie „selektywny” oznacza, że związek wywiera większy wpływ na aktywność receptora nieorganicznego jonu w jednym typie komórek niż w innym typie komórek przy określonym stężeniu związku. Korzystnie działania te różnią się 10-krotnie lub bardziej. Korzystnie stężenie odnosi się do stężenia w osoczu krwi, a oznaczany efekt stanowi wytwarzanie pozakomórkowych nośników informacji takich jak kalcytonina w osoczu, hormon przytarczyczny lub wapń w osoczu. Tak np. w korzystnym wykonaniu związek selektywnie ukierunkowuje na wydzielanie PTH w stosunku do wydzielania kalcytoniny.
W innym korzystnym wykonaniu związek wykazuje EC50 lub IC50 mniejsze lub równe 5 μΜ w odniesieniu do jednej lub więcej, ale nie w odniesieniu do wszystkich komórek wybranych z grupy obejmującej komórkę przytarczyczną, osteoklas kostny, okołokłębkową komórkę nerki, komórkę przedniej cewki nerki, komórkę tylnej cewki nerki, komórkę ośrodkowego układu nerwowego, komórkę obwodowego układu nerwowego, komórkę grubej, wznoszącej się części pętli Henle'a i/lub przewodu zbiorczego, keratynocyt naskórka, okołopęcherzykową komórkę tarczycy (komórkę C), komórkę jelitową, płytkę krwi, komórkę naczyniową mięśni gładkich, komórkę przedsionka serca, komórkę wydzielającągastrynę, komórkę wydzielającągłukagon, mezangialną komórkę nerki, komórkę sutkową, komórkę β, komórkę tłuszczową, komórkę układu odpornościowego, komórkę przewodu żołądkowo-jelitowego, komórkę skórną, komórkę nadnercza, komórkę przysadkową komórkę podwzgórzowąoraz komórkę dodatkowego obcego organu. Jeszcze korzystniej komórki wybrane są z grupy obejmującej komórkę przytarczyczną komórkę ośrodkowego układu nerwowego, komórkę obwodowego układu nerwowego, komórkę grubej, wznoszącej się części pętli Henle'a i/lub przewodu zbiorczego w nerce, okołopecherzykową komórkę tarczycy (komórkę C), komórkę jelitową komórkę przewodu żołądkowo-jelitowego, komórkę przysadkową komórkę podwzgórzowąoraz komórkę dodatkowego obcego organu. Obecność receptora wapniowego w tej grupie komórek została potwierdzona danymi fizycznymi z doświadczeń takich jak hybrydyzacja i situ i barwienie przeciwciała.
Korzystnie związki modulujące receptor nieorganicznego jonu naśladują lub blokują działanie jonu pozakomórkowego na komórkę zawieraj ącąreceptor nieorganicznego j onu, tak że związki te wykazują działanie terapeutyczne. Związki modulujące receptor nieorganicznego jonu tak samo lub różnie wpływają na komórki o różnych typach morfologii receptora nieorganicznego jonu (np. na komórki zawierające normalne receptory nieorganicznych jonów, nor
183 499 malną liczbę receptorów nieorganicznych jonów, nienormalne receptory nieorganicznych jonów oraz nienormalną liczbę receptorów nieorganicznych jonów).
Związki modulujące receptor wapniowy korzystnie naśladują lub blokują działanie jonu pozakomórkowego na komórkę zawierającą receptor wapniowy. Jednakże kalcymimetyki nie muszą wykazywać wszystkich aktywności biologicznych pozakomórkowego Ca2+. Również kalcylityki nie blokują wszystkich działań uaktywnianych przez pozakomórkowy wapń. Na dodatek różne kalcymimetyki i kalcylityki nie musza wiązać się z tym samym miejscem na receptorze wapniowym, z którymi wiąże się pozakomórkowy Ca2+, aby wywierać swoje działanie.
Nieorganiczne związki modulujące nie muszą wpływać na aktywność receptora nieorganicznego jonu w takim samym stopniu lub dokładnie w taki sam sposób jak ligand naturalny. Tak np. kalcymimetyk może wpływać na aktywność receptora wapniowego w odmiennym stopniu, przez odmienny okres czasu, wiążąc się z odmiennym miejscem wiązania lub wykazywać odmienne powinowactwo w porównaniu z wapniem działającym na receptor wapniowy.
A. Kalcymimetyki
1. Związki o wzorze I.
Związki o wzorze I zdolne do modulowania aktywności receptora wapniowego określone są wzorem
R CH3 gdzie Ar] oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 0-5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN, acetoksyl, N(CH3)2, fenyl, fenoksyl, benzyl, benzyloksyl, α,α-dimetylobenzyl, NO2, CHO, CH3CH(OH), acetyl i grupę etylenodioksy; przy czym każdy podstawnik jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej CH3, CH3O, CH3CH2O, grupę metylenodioksy, Br, Cl, F, I, CF3, CHF2, CH2F, CF3O, CF3CH2O, CH3S, OH, CH2OH, CONH2, CN, NO2, CH3CH2, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, tert-butyl i acetoksyl. Jeszcze korzystniej Αη oznacza naftyl lub fenyl zawierający 1 -5 podstawników, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej izopropyl, CH3O, CH3S, CF3O, I, Cl, F, CF3 i CH3, a jeszcze korzystniej CF3O, I, Cl, F i CF3;
Ar2 oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 0-5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN i acetoksyl, korzystnie każdy podstawnik jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej CH3, CH3O, CH3CH2O, grupę metylenodioksy, Br, Cl, F, I, CF3, CHF2, CH2F, CF3O, CF3CH2O, CH3S, OH, CH2OH, CONH2, CN, NO2, CH3CH2, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, tert-butyl i acetoksyl. Jeszcze korzystniej Ar2 oznacza naftyl lub fenyl zawierający 1-5 podstawników, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej izopropyl, CH3O, CH3S, CF3O, I, Cl, F, CF3 i CH3, a jeszcze korzystniej CF3O, I, Cl, F, CH3O i CF3.
q wynosi 0, 1, 2 lub 3; a
R oznacza H lub CH3;
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i kompleksy.
„Niższy alkil” oznacza nasycony węglowodór zawierający 1-4 atomy węgla, korzystnie 1-3 atomy węgla, o prostym łańcuchu lub rozgałęziony.
„Niższy alkoksyl” oznacza „O-niższy alkil”, gdzie „O” oznacza atom tlenu połączony z niższym alkilem.
183 499 „Niższy tioalkil” oznacza „S-niższy alkil”, gdzie „S” oznacza atom siarki połączony z niższym alkilem.
„Niższy chlorowcoalkil” oznacza niższy alkil podstawiony co najmniej jednym atomem chlorowca. Korzystnie końcowy atom węgla niższego chlorowcoalkilu jest podstawiony atomami chlorowca, a grupa zawiera 1,3 atomy chlorowca. Jeszcze korzystniej niższy chlorowcoalkil zawiera 1 atom węgla. Korzystnie atomy chlorowca stanowią atomy Cl lub F.
„Niższy chlorowcoalkoksyl” oznacza „O-niższy chlorowcoalkil”, gdzie „O” oznacza atom tlenu połączony z niższym chlorowcoalkilem.
a. Ar! i Ar2 oznaczają ewentualnie podstawione fenyle
W korzystnym wykonaniu Ar i i Ar2 oznaczają ewentualnie podstawione fenyle, a związek określony jest następującym wzorem
gdzie R oznacza atom wodoru lub metyl każdy spośród m oraz n wynosi niezależnie 0, 1, 2, 3, 4 lub 5;
każdy X jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tiaolkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN, acetoksyl, N(CH3)2, fenyl, fenoksyl, benzyl, benzyloksyl, α,α-dimetylobenzyl, NO2, CHO, CH3CH(OH), acetyl lub grupę etylenodioksy, Korzystnie każdy X jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej CH3 CH3O, CH3CH2O, grupę metylenodioksy, Br, Cl, F, I, CF3, CHF2, CH2F, CF3O, CF3CH2O, CH3S, OH, CH2OH, CONH2, CN, NO2, CH3CH2, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, tert-butyl i acetoksyl. Jeszcze korzystniej każdy X jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej izopropyl, CH3O, CH3S, CF3O, I, Cl, F, CF3 i CH3, a zwłaszcza CF3O, I, Cl, F i CF3;
każdy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN i acetoksyl. Korzystnie każdy Z jest niezależnie wybrane z grupy obejmującej CH3, CH3O, CH3CH2O, grupę metylenodioksy, Br, Cl, F, I, CF3, CHF2, CH2F, CF3O, CF3CH2O, CH3S, OH, CH2OH, CONH2, CN, CH3CH2, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, tert-butyl i acetoksyl. Jeszcze korzystniej każdy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej izopropyl, CH3O, CH3S, CF3O, CF31, Cl, F i CH3.
W jeszcze korzystniejszym wykonaniu co najmniej jeden z podstawników Z jest w położeniu meta. Jeszcze korzystniej określony jest wzorem
gdzie R oznacza atom wodoru lub metyl;
m wynosi 0,1,2,3,4 lub 5, korzystnie 1 lub 2; a każdy z X jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodio
183 499 ksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN, acetoksyl, N(CH3)2, fenyl, fenoksyl, benzyl, benzyloksyl, οςα-dimetylobenzyl, NO2, CHO, CH3CH(OH), acetyl i grupę etylenodioksy; korzystnie każdy podstawnik jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej CH3, CH3O, CH3CH2O, grupę metylenodioksy, Br, Cl, F, I, CF3, CHF2, CH2F, CF3O, CF3CH2O, CH3S,. OH, CH2OH, CONH2, CN, NO2, CH3CH2, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, tert-butyl i acetoksyl, a jeszcze korzystniej izopropyl, CH3O, CH3S, CF3O, CF31, Cl, F i CH3.
Jeszcze korzystniej związek określony jest wzorem:
gdzie R oznacza atom wodoru lub metyl;
R] oznacza atom chlorowca lub wodoru, korzystnie R, oznacza F lub atom wodoru;
R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, niższy alkil, niższy chlorowcoalkil lub niższy chlorowcoalkoksyl, korzystnie R2 oznacza atom wodoru, CF3, CH3, OCF3 lub F, a
R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub alkoksyl, korzystnie R3 oznacza Cl, F, atom wodoru lub metoksyl, a jeszcze korzystniej metoksyl.
W wariantowych szczególnie korzystnych kombinacjach co najmniej dwa spośród Rb R2 i R3 oznaczają atomy chlorowca, korzystnie F, a R oznacza atom wodoru lub CH3. R2 oznacza niższy chlorowcoalkil lub niższy chlorowcoalkoksyl, korzystnie OCF3 lub CF3, a Rj i R3 oznaczają atomy wodoru; oraz R oznacza CH3, R3 oznacza atom chlorowca, korzystnie Cl, R1 oznacza atom chlorowca lub wodoru, korzystnie F lub atom wodoru, a R2 oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy chlorowcoalkil lub niższy chlorowcoalkoksyl, korzystnie atom wodoru, CF3, CH3, OCF3 lub F.
b. Ar2 oznacza naftyl, a Q wynosi 0
W innym korzystnym wykonaniu Ar2 oznacza naftyl, q wynosi 0, a związek określony jest wzorem
gdzie Αη oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 0-5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN, acetoksyl, N(CH3)2, fenyl, fenoksyl, benzyl, benzyloksyl, α,α-dimetylobenzyl, NO2, CHO, CH3CH(OH), acetyl i grupę etylenodioksy, korzystnie każdy podstawnik jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej CH3, CH3O, CH3CH2O, grupę metylenodioksy, Br, Cl, F, I, CF3, CHF2, CH2F, CF3O, CF3CH2O, CH3S, OH, CH2OH, CONH2, CN, NO2, CH3CH2, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, tert-butyl i acetoksyl. Jeszcze korzystniej Ar] oznacza naftyl lub fenyl zawierający 1 -5 podstawników, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej izopropyl, CH3O, CH3S, CF3, CF3O, I, Cl, F i CH3.
183 499
Jeszcze korzystniej Art stanowi ewentualnie podstawiony fenyl, a związek określony jest wzorem:
gdzie Xn oznacza ewentualnie podstawniki przy ewentualnie podstawionym fenylu, określone powyżej, (przy czym korzystne podstawniki i ilości podstawników sąokreślone powyżej).
Jeszcze korzystniej związek określony jest wzorem:
gdzie R oznacza CH3 lub atom wodoru;
R4 oznacza niższy alkil, atom chlorowca lub alkoksyl, korzystnie izopropyl, atom chloru lub metoksyl; a
R5 oznacza atom wodoru, niższy alkil lub atom chlorowca, korzystnie metyl, CH3, Br lub Cl.
c. Ar2 oznacza naftyl, a q wynosi 2
W innym korzystnym wykonaniu Ar j oznacza podstawiony fenyl, Ar2 oznacza naftyl, q wynosi 2, a związek określony jest wzorem:
gdzie R oznacza atom wodoru lub CH3;
nwynosiO, 1,2,3,4 lub 5, korzystnie 1 lub 2; a każdy z Xjest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN, acetoksyl, N(CH3)2, fenyl, fenoksyl, benzyl, benzyloksyl, α,α-dimetylobenzyl, NO2, CHO, CH3CH(OH), acetyl i grupę etylenodioksy, korzystnie każdy podstawnik jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej CH3, CH3O, CH3CH2O, grupę metylenodioksy, Br, Cl, F, I, CF3, CHF2, CH2F, CF3O, CF3CH2O, CH3S, OH, CH2OH, CONH2, CN, NO2, CH3CH2, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, tert-butyl i acetoksyl, jeszcze korzystniej izopropyl, CH3O, CH3S, CF3O, CF3,1, Cl, F i CH3.
Jeszcze korzystniej związek określony jest wzorem:
183 499 gdzie R6 oznacza atom wodoru, niższy chlorowcoalkil lub niższy chlorowcoalkoksyl, korzystnie atom wodoru, OCF3 lub CF3; a
R7 oznacza atom chlorowca lub wodoru, korzystnie atom chloru lub wodoru.
W innych wykonaniach R, R6 i R7 mająznaczenie podane wyżej (przy czym korzystne podstawniki mają znaczenie podane wyżej), z tym że jeśli R i R^ oznaczają atomy wodoru, to R7 nie oznacza Cl; oraz R oznacza CH3, a R6 i R7 mająznaczenie podane wyżej (przy czym korzystne podstawniki mają znaczenie podane wyżej).
2. Związki o wzorze II
Związki o wzorze II określone są wzorem:
r8 r10 ch3 w którym Ar3 oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 0-5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN, acetoksyl, benzyl, benzyloksyl, α,α-dimetylobenzyl, NO2, CHO, CH3CH(OH), N(CH3)2, acetyl i grupę etylenodioksy, korzystnie N(CH3)2, niższy alkoksyl lub niższy alkil;
Ar4 oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 0-5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN i acetoksyl, korzystnie niższy alkoksyl, a jeszcze korzystniej metoksyl;
Rg oznacza atom wodoru lub fenyl, korzystnie atom wodoru;
R9 oznacza atom wodoru lub metyl; a
R10 oznacza atom wodoru, metyl lub fenyl, a jeszcze korzystniej, gdy R10 oznacza metyl, to chiralny atom węgla, do którego jest on przyłączony, stanowi stereoizomer (R).
Korzystnie α-metyl we wzorze II stanowi (R)-a-metyl.
3. Związki op wzorze III
Związki o wzorze III określone są wzorem:
Ru R w którym Ar5 oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 0-5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN, acetoksyl, benzyl, benzyloksyl, α,α-dimetylobenzyl, NO2, CHO, CH3CH(OH), acetyl, grupę etylenodioksy lub -CH=CH-fenyl, a korzystnie niższy alkil, fenoksyl, -CH=CH-fenyl, dimetylobenzyl, metoksyl, metylen i etylen;
Ar6 oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 0-5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej acetyl, niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN, karbometoksyl, OCH2C(O)C2H5 oraz acetoksyl, korzystnie metoksyl, niższy alkil, fenyl, atom chlorowca, CF3, CN, karbometoksyl lub OCH2C(O)C2H5;
Rn oznacza atom wodoru lub metyl, korzystnie, gdy Rn oznacza metyl, to chiralny atom węgla, do którego jest on przyłączony, stanowi stereoizomer (R); a
183 499
R12 oznacza atom wodoru lub metyl, a korzystnie, gdy R12 oznacza metyl, to chiralny atom węgla, do którego jest on przyłączony, stanowi stereoizomer (R).
4. Aktywność kalcymimetyczna
Zdolność związków do naśladowania aktywności Ca2+ względem receptorów wapniowych można zbadać z wykorzystaniem znanych procedur opisanych przez Nemetha i innych, PCT/US93/01642, publikacja międzynarodowa nr WO 94/18959. Tak np. kalcymimetyki wykazująjednąlub więcej, a korzystnie wszystkie z następujących aktywności, gdy przeprowadza się badania in vitro z komórkami przytarczycznymi:
1. Związek powoduje szybki (czas do osiągnięcia piku < 5 s) i przejściowy wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia, odporny na inhibitowanie przez 1 μΜ La3+ lub 1 μΜ Gd3+. Wzrost [Ca2+]j występuje przy braku pozakomórkowego Ca2+, alejest znoszony w przypadku wstępnej obróbki jonomycyną (przy braku pozakomórkowego Ca2+);
2. Związek nasila wzrost [Ca2+]j objawiający się podmaksymalnymi stężeniami pozakomórkowego Ca2+;
3. Wzrost [Ca2+]j objawiający się tym, żepozakomórkowy Ca2+ nie jest inhibitowany przez dihydropirydyny;
4. Przejściowy wzrost [Ca2+]; spowodowany tym, że działanie związku jest znoszone przez 10-minutową obróbkę wstępną 10 mM fluorkiem sodu;
5. Przejściowy wzrost [Ca2+]j spowodowany tym, że działanie związku zmniejsza sięprzy wstępnej obróbce aktywatorem białkowej kinazy C (PKC) takim jak mirystyniano-octan forbolu, mezereina lub (-)-indolaktam V. Ogólny wpływ aktywatora białkowej kinazy C obejmuje przesunięcie krzywej reakcj i w funkcji stężenia w prawo bez wpływania na reakcj ę maksymalną;
6. Związek powoduje szybki (<30 s) wzrost tworzenia 1,4,5-trifosforanu inozytolu lub diacylogliceryny;
7. Związek inhibituje tworzenie się cyklicznego AMP pobudzane przez dopaminę i izoproterenol;
8. Związek inhibituje wydzielanie PTH;
9. Wstępna obróbka toksynąkrztuścową( 100 ng/ml przez ponad 4 godziny) blokuje inhibitujące działanie związku na tworzenie się cyklicznego AMP, ale nie wpływa na wzrost [Ca2+]j, 1,4,5-trifosforanu inozytolu lub diacylogliceryny, ani na spadek wydzielania PTH;
10. Działanie związku objawia się wzrostem prądu Cl' w oocytach Xenopus, którym wstrzyknięto mRNA wzbogacony w poli(A)+ z bydlęcych lub ludzkich komórek przytarczycznych, z tym, że nie wpływa to na oocyty Xenopus, którym wstrzyknięto wodę lub mRNA z wątroby; oraz
11. Podobnie przy zastosowaniu klonowanego receptora wapniowego z komórki przytarczycznej działanie związku będzie objawiać się reakcją w oocytach Xenopus, którym wstrzyknięto określony cDNA lub mRNA kodujący receptor.
Różne aktywności wapnia można mierzyć z wykorzystaniem dostępnych technik (patrz Nemeth i inni, PCT/US93/01642, publikacja międzynarodowa nr WO 94/18959). Równoległość definicji związków naśladujących aktywność Ca2+ w stosunku do innych komórek reagujących na wapń, korzystnie w odniesieniu do receptora wapniowego, wynika w sposób oczywisty z przykładów zamieszczonych w niniejszym zgłoszeniu oraz podanych przez Nemetha i innych, PCT/US93/01642, publikacja międzynarodowa nr WO 94/18959.
Korzystnie związek badany w testach biologicznych podanych w opisie lub przez Nemetha i innych, PCT/US93/01642, publikacja międzynarodowa nr WO 94/18959, wykazują jedną lub więcej, a korzystnie wszystkie z następujących aktywności: wywoływanie przejściowego wzrostu wewnętrznego poziomu wapnia, trwającego mniej niż 30 s (korzystnie poprzez uruchomienie wewnętrznego wapnia); wywoływanie szybkiego wzrostu [Ca2+]., występującego w ciągu 30 s; wywoływanie przedłużonego (trwającego ponad 30 s) wzrost [Ca2+]j (korzystnie przez powodowanie dopływu pozakomórkowego wapnia); wywoływanie wzrostu poziomu 1,4,5-trifosforanu inozytolu lub diacylogliceryny, korzystnie w czasie poniżej 60 s; oraz inhibitowanie tworzenia się cyklicznego AMP pobudzanego przez dopaminę i izoproterenol.
Przejściowy wzrost [Ca2+]j korzystnie znoszony jest w wyniku wstępnej, trwającej 10 minut, obróbki komórek 10 mM fluorkiem sodu, albo też przejściowy wzrost osłabia się w wyniku krótkiej (trwającej poniżej 10 minut) wstępnej obróbki komórek aktywatorem białkowej kinazy C (PKC) takim jak mirystyniano-octan forbolu, mezereina lub (-)-indilaktam V.
183 499
C. Kalcylityki
Zdolność związku do blokowania aktywności pozakomórkowego wapnia w odniesieniu do receptora wapniowego można określić wykorzystując standardowe techniki oparte na niniejszym zgłoszeniu (patrz także 1990. Nemeth i inni, PCT/US93/01642, publikacja międzynarodowa nr WO 94/18959). Taki np. związki, które blokują wpływ pozakomórkowego wapnia, po zastosowaniu w odniesieniu do komórki przytarczycznej, wykazują jedną lub wiecej, a korzystnie wszystkie z następujących cech przy badaniu w odniesieniu do komórek przytarczycznych in vitro:
1. Związek blokuje, częściowo lub całkowicie, zdolność podwyższonych stężeń pozakomórkowego Ca2+ do;
(a) zwiększania [Ca2+] i;
(b) uruchamiania wewnątrzkomórkowego Ca2+, (c) intensyfikowania tworzenia się 1,4,5-trifosforanu inozytolu, (d) zmniejszania tworzenia się cyklicznego AMP pobudzanego przez dopaminę i izoproterenol oraz (e) inhibitowania wydzielania PTH;
2. Związek blokuje wzrost prądu Cl' w oocytach Xenopus, którym wstrzyknięto poli(A)+ z bydlęcych lub ludzkich komórek przytarczycznych, wywoływany przez pozakomórkowy Ca2+ lub związek kalcymimetyczny, ale nie w przypadku oocytów Xenopus, którym wstrzyknięto wodę lub mRNA z wątroby:
3. Podobnie przy zastosowaniu klonowanego receptora wapniowego z komórki przytarczycznej związek będzie blokować reakcję oocytów Xenopus, którym wstrzyknięto określony cDNA lub mRNA kodujący receptor, wywoływanąprzez pozakomórkowy Ca2+ lub związek kalcymimetyczny. 1
Równoległość definicji związków blokujących Ca2+ w stosunku do innych komórek reagujących na wapń, korzystnie w odniesieniu do receptora wapniowego, wynika w sposób oczywisty z przykładów zamieszczonych w niniejszym zgłoszeniu oraz podanych przez Nemetha i innych, PCT/US93/01642, publikacja międzynarodowa nr WO/94/18959.
III. Leczenie chorób i zaburzeń
Choroby lub zaburzenia, które można leczyć przez modulowanie aktywności receptora wapniowego, są znane. Tak np. choroby lub zaburzenia, które można leczyć przez modulowanie aktywności receptora wapniowego, można zidentyfikować na podstawie fimkcyjnych reakcji komórek regulowanych przez modulowanie aktywności receptora wapniowego, można zidentyfikować na podstawie funkcyjnych reakcj i komórek regulowanych przez aktywność receptora wapniowego. Do znanych funkcyjnych reakcji komórek regulowanych przez receptor wapniowy należy wydzielanie PTH przez komórki przytarczyczne, wydzielanie kalcytoniny przez komórki C oraz resorpcja kości przez osteoklasty.
Takie funkcyjne reakcje są związane z różnymi chorobami lub zaburzeniami. Tak np. nadczynność przytarczyc związana jest z podwyższonymi poziomami PTH w osoczu. Obniżenie poziomów PTH w osoczu stanowi skuteczny sposób leczenia nadczynności przytarczyc. Podobnie wzrost poziomów kalcytoniny w osoczu związany jest z hamowaniem resorpcji kości. Hamowanie resorpcj i kości jest skuteczne w leczeniu osteoporozy. W związku z tym modulowanie aktywności receptora wapniowego można wykorzystać do leczenia chorób takich jak nadczynność przytarczyc i osteoporoza.
Takie związki modulujące aktywność receptora nieorganicznego jonu, korzystnie aktywność receptora wapniowego, można wykorzystywać do uzyskiwania korzystnych efektów u pacjentów z różnymi chorobami lub zaburzeniami. Tak np. osteoporoza jest związanym z wiekiem zaburzeniem charakteryzującym się utratą kasy kostnej i zwiększonym ryzykiem złamania kości. Związki można stosować do blokowania osteoklastycznej resorpcji kości, zarówno bezpośrednio (np. jonomimetyczny związek osteoklastowy), jak i pośrednio, poprzez zwiększanie endogennych poziomów kalcytoniny (np. kalcymimetyk komórki C). W innym wykonaniu kalcylityk działając na receptor wapniowy komórki przytarczycznej będzie zwiększać poziom hor
183 499 monu przytarczycznego w krążeniu pobudzając tworzenie się kości. Wszystkie 3 rozwiązania spowodują korzystne efekty u pacjentów chorych na osteoporozę.
Na dodatek wiadomo, że przerywane podawanie niskich dawek PTH powoduje działanie anaboliczne na masę kostną i odpowiedniąprzebudowę kości. W związek z tym związki oraz tryb ich podawania wywołujący przejściowy wzrost ilości hormonu przytarczycznego (np. przerywane dozowanie jenolityku komórki przytarczycznej) mogą zwiększyć masę kostną u pacjentów chorych na osteoporozę.
Zidentyfikować można dodatkowe choroby lub zaburzenia ustalając dodatkowe funkcyjne reakcje komórek, związane z chorobą lub zaburzeniem, regulowane przez aktywność receptora wapniowego. W analogiczny sposób zidentyfikować można choroby lub zaburzenia, które można leczyć przez modulowanie innych receptorów nieorganicznych jonów.
Związki według wynalazku modulujące receptor nieorganicznego jonu mogą oddziaływać na receptor nieorganicznego jonu wywołując jedno lub więcej efektów komórkowych prowadzących ostatecznie do działania terapeutycznego. Związki według wynalazku modulujące receptor wapniowy mogą oddziaływać na receptor wapniowy wywołując jedno lub więcej efektów komórkowych prowadzących ostatecznie do działania terapeutycznego. Sposobem według wynalazku leczyć można różne choroby w wyniku działania na komórki zawierające receptory wapniowe.
Tak np. pierwotna nadczynność przytarczyc (HPT) charakteryzuje się hiperkalcemiąoraz nienormalnie wysokimi poziomami krążącego PTH. Defekt związany z głównym typem HPT stanowi zmniejszona wrażliwość komórek przytarczycznych na regulowanie przez pozakomórkowy Ca2+ na drodze ujemnego sprzężenia zwrotnego. W związku z tym w tkance pacjentów z pierwotną HPT „wielkość wiodącą” pozakomórkowego Ca2+jest przesunięta w prawo, tak że wyższe od normalnych stężenia pozakomórkowego Ca2+ są konieczne do zmniejszenia wydzielania PTH. Ponadto w pierwotnej HPT nawet wysokie stężenia pozakomórkowego Ca2+ często tylko częściowo obniżają wydzielanie PTH. We wtórnej (uremicznej) HPT obserwuje się podobne zwiększenie wielkości wiodącej dla pozakomórkowego Ca2+, nawet jeśli stopień, w jakim Ca2+ hamuje wydzielanie PTH jest normalny. Zmiany w wydzielaniu PTH odpowiadają zmianom w [Ca2+] i: punkt wiodący dla pozakomórkowego Ca2+ wywołujący wzrost [Ca2+] i przesuwa się na prawo, a stopień tego wzrostu zmniejsza się.
U pacjentów z wtórną HPT może również wystąpić osteodystrofia nerkowa. Okazało się, że kalcymimetyki sąprzydatne w leczeniu zarówno nienormalnego wydzielania PTH, jak i osteodystrofii u takich pacjentów.
Związki, które naśladują działanie pozakomórkowego Ca2+przynoszą korzyść przy długotrwałym leczeniu zarówno pierwotnej jak i wtórnej HPT. Związki te zapewniają dodatkowy impuls niezbędny do zahamowania wydzielania PTH, który w stanie hiperkalcemicznym sam nie może zostać osiągnięty, i w związku z tym ułatwiają rozwiązanie problemu hiperkalcemii. Związki o większej skuteczności niż pozakomórkowy Ca2+ mogą wyeliminować pozornie nie dający się stłumić składnik wydzielania PTH, który stanowi zwłaszcza problem w przypadku podstawowej formy pierwotnej HPT spowodowanej przez gruczolak gruczołu przytarczycznego. Wariantowo lub dodatkowo związki takie mogą hamować syntezę PTH, gdyż wykazano iż przeciągająca się hiperkalcemia zmniejsza poziomy preproPTH mRNA w bydlęcej i ludzkiej gruczolakowatej tkance przytarczycznej. Przedłużająca się hiperkalcemia hamuje również rozrost komórek przytaczycznych in vitro, tak że kalcymimetyki mogą również skutecznie ograniczać rozrost komórek przytarczycznych charakterystyczny dla wtórnej HPT.
Poza komórkami przytarczycznymi także inne komórki mogą reagować bezpośrednio na zmiany fizjologiczne w stężeniu pozakomórkowego Ca2+. Tak np. wydzielanie kalcytoniny przez okołopęcherzykowe komórki tarczycy (komórki C) jest regulowane przez zmiany w stężeniu pozakomórkowego Ca2+.
Wydzielone osteoklasty reagują na wzrost stężenia pozakomórkowego Ca2+ z odpowiednim wzrostem [Ca2+] i, który częściowo wynika z uruchomienia wewnętrznego Ca2+. Wzrost
183 499
[Ca2+] i w osteoklastach związany jest z hamowaniem resorpcji kości. Uwalnianie fosfatazy alkalicznej przez tworzenie kości osteoblasty jest bezpośrednio pobudzane przez wapń.
Wydzielanie reniny przez okołokłębkowe komórki w nerce, podobnie jak wydzielanie PTH, ulega zmniejszeniu przy wzroście stężeń pozakomórkowego Ca2+. Pozakomórkowy Ca2+ powoduje uruchomienie wewnątrzkomórkowego Ca2+ w tych komórkach. Inne komórki nerkowe reagują na wapń w sposób następujący: zwiększony poziom Ca2+ hamuje powstawanie l,25-(OH)2-witaminy D przez komórki przedniej cewki nerki, pobudza wytwarzanie białka wiążącego wapń przez komórki tylnej cewki nerki, oraz hamuje wchłanianie zwrotne Ca2+ i Mg2+ przez cewkę, a także działanie wazopresyny na grubą, wznoszącą się część pętli Henle'a'(MTAL), zmniejsza działanie wazopresyny na korowe komórki przewodu biorczego oraz wpływa na komórki naczyniowe mięśni gładkich w naczyniach krwionośnych kłębuszków nerkowych.
Wapń przyspiesza także różnicowanie się jelitowych komórek pucharowych, komórek sutki i komórek skórnych; hamuje wydzielanie peptydu zapewniającego wydalanie sodu z moczem przez przedsionki serca; zmniejsza nagromadzanie się cAMP w płytkach krwi; zmienia wydzielanie gastryny i glukagonu; działa na komórki naczyniowych mięśni gładkich modyfikując wydzielanie przez komórki czynników działających na naczynia; oraz wpływa na komórki środkowego układu nerwowego i obwodowego układu nerwowego.
W związku z tym występują wystarczające oznaki, aby zasugerować, że Ca2+ oprócz niepodważalnego działania jako sygnał wewnątrzkomórkowy, działa także jako sygnał pozakomórkowy regulując reakcje pewnych wyspecjalizowanych komórek. Związki według wynalazku można wykorzystać do leczenia chorób i zaburzeń związanych z rozbiciem reakcji na Ca2+ w takich komórkach.
Do konkretnych chorób i zaburzeń, które można leczyć lub którym można zapobiegać działając na odpowiednie komórki, należą także choroby i zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego takie jak ataki, udar, uraz głowy, uszkodzenie rdzenia kręgowego, uszkodzenia komórek nerwowych wywołane niedotlenieniem takie jak zatrzymanie serca lub zaburzenia oddechowe u noworodków, padaczka, choroby neurozwyrodnieniowe takie jak choroba Alzheimera, choroba Huntingtona i choroba Pakinsona, otępienie, napięcie mięśni, depresja, niepokój, panika, zaburzenia obsesyjne, zaburzenia związane z napięciem pourazowym, schizofrenia, złośliwy zespół neuroleptyczny oraz zespół Tourette'a; choroby związane z nadmiernym wchłanianiem zwrotnym wody przez nerki, takie jak zespół nieprawidłowego wydzielania ADH (SIADH), marskość wątroby, zastoinowa niewydolność serca oraz nerczyca: nadciśnienie; zapobieganie i/lub zmniejszanie toksycznego działania na nerki kationowych antybiotyków (np. antybiotyków aminoglikozydowych); zaburzenia w ruchliwości jelita takie jak biegunka oraz spastyczna okrężnica; zaburzenia wrzodowe przewodu żołądkowo-jelitowego; choroby przewodu żoładkowo-jelitowego związane z nadmiernym wchłanianiem wapnia, takie jak sarkoidoza; a także choroby autoimmunizacyjne odrzucenie przeszczepionych narządów.
Jakkolwiek związki według wynalazku modulujące receptor wapniowy zazwyczaj będą stosowane w leczeniu ludzi, to można je także wykorzystać w leczeniu podobnych lub takich samych chorób u innych gatunków zwierząt ciepłokrwistych, takich jak inne naczelne, zwierzęta hodowlane takie jak trzoda, bydło i drób; oraz zwierząt wyścigowych i domowych takich jak konie, psy i koty.
IV. Podawanie
Różne związki według wynalazku można stosować do leczenia różnych chorób lub zaburzeń wykorzystująmodulujące działanie na receptor nieorganicznego jonu, korzystnie działanie na receptor wapniowy. Związki według wynalazku można przyrządzać do podawania różnymi sposobami, w tym do podawania doustrojowego i miejscowego lub zlokalizowanego. Techniki i przyrządzanie ogólnie opisano w Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA. Podawanie jonomimetyków i jonolityków opisali Nemeth i inni, PCT/US93/01642, publikacja międzynarodowa nr WO 94/18959.
Odpowiednie postaci dawkowania zależą w części od zastosowania lub sposobu wprowadzania, np. doustnie, przeskómie lub przez iniekcję. Takie postaci dawkowania powinny umożli
183 499 wić dotarcie związku do docelowej komórki, bez względu na to czy taka docelowa komórka znaduje się w wielokomórkowym gospodarzu, czy też w hodowli. Tak np. związki lub kompozycje farmakologiczne wstrzykiwane do prądu krwi powinny być rozpuszczalne. Do innych znanych czynników należą takie jak toksyczność oraz postać dawkowania opóźniająca wywieranie działania przez związek lub kompozycję.
Związki przyrządzać można jako farmaceutycznie dopuszczalne sole (np. sole addycyjne z kwasami) i kompleksy. Farmacutycznie dopuszczalne sole są solami nietoksycznymi w stężeniach, w których są podawane. Wytwarzanie takich soli może ułatwić ich wykorzystanie farmakologiczne dzięki zmianie charakterystyk fizycznych związku bez wpływania na wywierane działanie fizjologiczne. Do przydatnych zmian właściwości fizycznych należy obniżenie temperatury topnienia ułatwiające podawanie przezśluzówkowe, oraz zwiększanie rozpuszczalności ułatwiające podawanie leku w większych stężeniach.
Do farmacutycznie dopuszczalnych soli należą sole addycyjne z kwasami takie jak sole zawierające siarczan, chlorowodorek, maleinian, fosforan, sulfaminian, octan, cytrynian, mleczan, winian, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian, cykloheksanosulfaminian i chinan. (Patrz np. PCT/US92/03736, który wprowadza się jako źródło literaturowe). Farmaceutycznie dopuszczalne sole otrzymać można z kwasów takich jak kwas chlorowodorowy, kwas maleinowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas sulfaminowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas malonowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosułfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cykloheksanosulfaminowy i kwas chinowy.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole wytwarzać można zwykłymi sposobami. Tak np. związek postaci wolnej zasady rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak woda lub roztwór wodno-alkoholowy, zawierającym odpowiedni kwas, po czym sól wydziela się przez odparowanie roztworu. W innym wykonaniu sól wytwarza się w reakcji wolnej zasady z kwasem w rozpuszczalniku organicznym.
W celu ułatwienia podawania związku stosować można także nośniki lub wypełniacze. Do przykładowych nośników i wypełniaczy należy węglan wapnia, fosforan wapnia, różne cukry takie jak laktoza, glukoza albo sacharoza, różne typy skrobi, pochodne celulozy, żelatyna, oleje roślinne, glikole polietylenowe oraz fizjologicznie dopuszczalne rozpuszczalniki. Kompozycje lub kompozycję farmaceutyczną podawać można różnymi sposobami, w tym dożylnie, dootrzewnowe, podskórnie oraz domięśniowo, doustnie, miejscowo lub przezśluzówkowo.
W przypadku podawania doustrojowego korzystne jest podawanie doustne. Można jednak zastosować również iniekcje, np. domięśniową, dożylną, dootrzewnową i podskórną. Do stosowania przez iniekcję związki według wynalazku przyrządza się w postaci ciekłych roztworów, korzystnie w fizjologicznie kompatybilnych buforach takich jak roztwór Hanka lub roztwór Ringera. Ponadto związki można przyrządzać w postaci stałej i rozpuszczać je lub zawieszać bezpośrednio przed użyciem. Można także wytwarzać formy liofilizowane.
Podawanie doustrojowe można osiągnąć stosując środki przezśluzówkowe lub przezskórne, albo też związki można podawać doustnie. W przypadku podawania przezśluzówkowego lub przeskómego w kompozycji stosuje się środki ułatwiające penetrację odpowiednie do bariery, przez którą leki mająprzenikać. Do takich ogólnie znanych wzmacniających penetrację ależąnp. przy podawaniu przezśluzówkowym sole żółciowe lub pochodne kwasu fusydynowego. W celu ułatwienia przenikania stosować można także detergenty. Podawanie przezśluzówkowe osiągnąć można stosując do rozpylania do nosa lub czopki. Do podawania doustnego związki można stosować w zwykłych postaciach dawkowania do podawania doustnego, takich jak kapsułki, tabletki i ciekłe preparaty.
Do stosowania miejscowego związki według wynalazku można przyrządzać w postaci maści, balsamów, żeli lub kremów, w ogólnie znany sposób.
Podawane ilości różnych związków według wynalazku można określić z wykorzystaniem standardowych procedur. Zazwyczaj terapeutycznie skuteczna ilość wynosi od około 1 nmola do 3 pmoli związku, korzystnie od około 1 nmola do 1 pmola, w zależności od EC50 lub IC50 oraz od
183 499 wieku i wagi pacjenta, a także od występującej choroby lub zaburzenia. Zazwyczaj stosuje się od około 0,1 do 50 mg, korzystnie 0,01-20 mg/kg wagi leczonego zwierzęcia.
V. Przykłady
Podane poniżej przykłady ilustruj ąróżne aspekty i rozwiązania według wynalazku. Nie należy uważać, że przykłady te ograniczają zastrzeżony wynalazek.
Przykład I. Klonowanie ludzkiego przytarczycznego receptora wapniowego z ludzkiego gruczolaka gruczołu przytarczycznego
W przykładzie tym opisano klonowanie ludzkiego przytarczycznego receptora wapniowego z ludzkiego gruczolaka gruczołu przytarczycznego z wykorzystaniem pBoPCaRl jako sondy hybrydyzacyjnej (patrz Nemeth i inni, PCT/US93/01642, publikacja międzynarodowa nr WO 94/18959). Sondę tą zastosowano w celu zidentyfikowania kwasu nukleinowego kodującego receptor wapniowy ludzkiego gruczołu przytarczycznego na drodze hybrydyzacji krzyżowej przy zmniejszonej ostrości.
Matrycowy RNA otrzymano z gruczolaka ludzkiego gruczołu przytarczycznego wyciętego od 39-letniego mężczyzny rasy kaukaskiej z diagnozą pierwotnej nadczynności przytarczyc. Analiza metodą blottingu Northem tego mRNA z wykorzystaniem pBoPCaRl jako sondy hybrydyzacyjnej umożliwiła zidentyfikowanie transkryptów receptora wapniowego o wielkości około 5 kb i około 4 kb. Bibliotekę cDNA skonstruowano z mRNA. Dwuniciowy cDNA o wielkości ponad 3 kbp wyselekcjonowano pod względem wielkości na żelu agarozowym i zligowano w wektorze klonującym λ Zapił. 500 000 podstawowych zrekombinowanych fagów poddano selekcjonowaniu z insertem cDNA o 5,2 kbp z pBoPCaRl jako sondy hybrydyzacyjnej. Insert pBoPCaRl poddano znakowaniu na drodze przypadkowo znakowanej syntezy z zastosowaniem [32P]-dCTP do uzyskania aktywności właściwej 1 χ 109 cpm (zliczeń)/gg.
Selekcjonowanie biblioteki przeprowadzono przy ostrości hybrydyzacji 400 mM Na+, 50% formamidu, w temperaturze 38°C. Filtry z łysinkami hybrydyzowano z sondąo stężeniu 500 000 cpm/ml przez 20 godzin. Po hybrydyzacji filtry przemyto 1 xSSCw40°Cprzez 1 godzinę.
W pierwszym selekcjonowaniu zidentyfikowano około 250 dodatnich klonów na drodze hybrydyzacji z pBoPCaRl. Siedem z tych klonów poddano drugiemu i trzeciemu selekcjonowaniu w celu wydzielenia pojedynczych klonów, które hybrydyzująz sondąpBoPCaRl. Te 7 klonów zanalizowano na drodze mapowania enzymami restrykcyjnymi i metodą blottingu Southern. 3 klony zawierały inserty cDNA o około 5 kbp i okazały się pełnej długości klonami odpowiadającymi mRNA o 5 kb. Dwa z klonów zawierały inserty cDNA o około 4 kbp i okazały się pełnej długości klonami odpowiadającymi mRNA o 4 kb.
Mapowanie enzymami restrykcyjnymi dwóch insertów o różnych wielkościach wykazało, że dzielą one obszary o podobnych sekwencjach na końcach 5', ale różnią się sekwencjami na końcach 4'. Analiza sekwencj i DNA wykazała, że mniejszy insert może powstać w wyniku alternatywnego poliadenylowania w górę od miejsca poliadenylo wania wykorzystywanego w większym insercie.
Reprezentatywne inserty dla obydwu klas wielkości subklonowano w wektorze plazmidowym pBluescript SK. W wyniku linearyzacji, a następnie transkrypcji in vitro z wykorzystaniem polimerazy T7 RNA uzyskano transkrypty cRNA. Transkrypty cRNA wstrzyknięto do oocytów Xenopus (150 ng/μΐ RNA; 50 nl/oocyt) w celu wykonania analizy funkcyjnej. Po inkubowaniu przez 2-4 dni oocyty poddano testowi w celu stwiedzenia obecności funkcyjnych receptorów wapniowych. Klony obydwu typów powodują wzrost ilości funkcyjnych receptorów wapniowych oceniany na podstawie pobudzania uaktywnionych przez wapń prądów chlorkowych po dodaniu odpowiednich agonistów receptora wapniowego. Wiadomo, że znani agoniści recpetorów wapniowych, w tym NPS R-467 i NPS R-568 (patrz Nemeth i inni, PCT/US93/01642, publikacja międzynarodowa nr WO 94/18959), uaktywniający powstały w wyniku ekspresji w oocytach receptor przy w przybliżeniu podobnych stężeniach, działaj ąskutecznie na receptor natywnej komórki przytarczycznej.
183 499
Plazmidy otrzymano przez subklonowanie insertu każdej z klas wielkości w pBluescript uzyskując pHuPCaR 5.2 i pHuCaR 4.0. Sekwencje kwasów nukleinowych oraz sekwencje aminokwasów dla tych insertów przedstawiono jako SEQ. ID, nr 1 i 2.
Zaobserwowano szereg różnic pomiędzy sekwencjami kwasów nukleinowych dwóch insertów cDNA. Analiza sekwencji dwóch insertów cDNA wykazała obecność co najmniej dwóch wariantów sekwencji różniących się w 3'-nietranslatowanym obszarze, co może wynikać z altematywego poliadenylowania. Na dodatek występują różnice w sekwencjach na końcach 5' insertów. Te różniące się sekwencje odpowiadają nietranslatowanym obszarom i mogą powstać w wyniku odmiennego inicjowania transkrypcyjnego i/lub rozszczepiania.
dodatkowe miejsca różnic w sekwencjach zaobserwowano w obszarach kodujących klonów cDNA pHuPCaR 5.2 i pHuPCaR 4.0. (patrz SEQ. ID, nr 1 i 2), co świadczy o tym, że takie klony cDNA kodująróżne białka. Analiza sekwencji ludzkiego genu CaR wskazuje, że dodatkowe 30 par zasad DNA w cDNA klonu pHuPCaR 5.2 w porównaniu z klonem cDNA pHuPCaR 4.0 wynika z odmiennego rozszczepiania mRNA. Przewiduje się, że odmienne rozszczepienie mRNA spowoduje wstawienie 10 dodatkowych aminokwasów do polipeptydu CaR kodowanego przez cDNA pHuPCaR 5.2 w miejscu pomiędzy aminokwasem nr 536 i aminokwaserm nr 537 w polipeptydzie kodowanym przez cDNA pHuPCaR 4.0. Na dodatek pHuPCaR 4.0 koduje glutaminę (Gln) przy aminokwasie 925 oraz glicynę (Gly) w pozycj i 920, podczas gdy pHuPCaR 5.2 koduje argininę w obydwu równoważnych pozycjach. Ludzki gen CaR koduje w tych pozycjach odpowiednio Gln i Arg. Różnica pomiędzy cDNA pHuPCaR 4.0 i ludzkim DNA reprezentuje rzeczywisty polimorfizm sekwencji występujący w ludzkiej populacji, natomiast pojedyncza zmiana zasady w pHuPCaR 5.2 prawdopodobnie odzwierciedla mutację, która zaszła podczas klonowania. Obydwa cDNA kodują funkcyjne receptory wapniowe, co wykazała zdolność oocytów Xenopus, którym wstrzyknięto cRNA uzyskany z tych klonów cDNA, do reagowania na 10 mM pozakomórkowy wapń, o czym świadczy przewodnictwo Cl·. Możliwe jest jednak, że te dwie izoformy receptora różnią się funkcyjnie i/lub farmakologicznie.
Przykładu. Selekcja stabilnych zrekombinowanych komórek, w których zachodzi ekspresja receptora wapniowego
Wydzielono klonowane linie komórek, w których zachodzi stabilna ekspresja dwóch ludzkich i jednego bydlęcego receptora wapniowego. cNA receptora wapniowego subklonowano w dwóch różnych, dostępnych w handlu wektorach ekspresji: pMSG (dostępny z Pharmacia) i Cep4B (dostępny z Invitrogen). Pierwszy wektor zawiera selekcyjny gen markerowy dla fosforybozylotransferazy ksantyno-guaninowej (gpt), co umożliwia trwale transfekowanym komórkom obejść blokadę szlaku biosyntezy purynowej narzuconąprzez dodanie 2 gg/ml aminopteryny i 25 pg/ml kwasu mikrofenolowego. Drugi wektor koduje gen przenoszący odporność na antybiotyk higromycynę (stosowanąw stężeniu 200 pg/ml). cDNA pHuPCaR 5.2 i pHuPCaR 4.0 (odpowiednie SEQ. ID, nr 1 i 2) usunięto z macierzystego plazmidu bluescript za pomocą enzymów restrykcyjnych Not I i Hind III i zligowano bezpośrednio z Cpe4B strawionym Not I i Hind III lub poddano obróbce fragmentem Klenowa polimerazy DNA przed zligowaniem tępymi końcami z pMSG strawionym Sma I.
Subklon pMSG zawierający insert pHuPCaR 5.2 przeniesiono do komórek CHO w sposób opisany powyżej. W wyniku selekcji uzyskano 20 odpornych klonów, które charakteryzowano. Subklon Cep4B zawierający pHuPCaR 5.2 transfekowano w komórkach HEK 293 w sposób opisany powyżej. W wyniku selekcji higromy cyną uzyskano zbiór stabilnych klonów. Klony, w których zachodzi ekspresja izoformy receptora pHuPCaR 4.0 otrzymano w podobny sposób. Komórki uzyskane ze zbioru selekcjonowanych higronycynąkomórek HEK 293 transformowanych Cep4B zawierającym insert pHuPCaR 5.2 wysiano na kwadratach Aklar pokrytych kolagenem, które umieszczono w poszczególnych studzienkach 12-studzienkowych płytek do hodowli tkankowej. Po 2-6 dniach pożywkę usunięto i komórki przemyto zrównoważonym roztworem soli i 1 ml buforu zawierającego 1 μΜ fura2-AM, 1 mM CaCl2 oraz 0,1% BSA i 1 mM CaCl2. Pomiary fluorescencji w reakcji na agonistów receptora wapniowego wykonano w 37°C w spektrofluorymetrze stosując wzbudzanie i emisję o długościach fali odpowiednio 340 i 510 nm. Przy
183 499 kalibrowaniu sygnału Fmax wyznaczono po dodaniu jonomycyny (40 μΜ), a pozorny Fmin wyznaczono po dodaniu 0,3 MEGTA, 2,5 M Tris-HCl, pH 10. Silny wzrost [Ca2+] i zaobserowano w reakcji na dodanie następujących agonistów receptora wapniowego : Ca2+ (10 mM), Mg2+ (20 mM) oraz NPS R-467. Komórki kontrolne, w których zachodzi ekspresja funkcyjnej substancji receptorów K nie reaguje na takie związki kalcymimetyczne.
Uzyskano dodatkowe klonowe izolaty komórek HEK 293 transfekowanych sekwencją pHuPCaR 4.0. Zbadano ich reagowanie na kalcymimetyki w sposób opisany powyżej, z tym że komórki badano w zawiesinie.
Przykład III. Zastosowanie komórek przytarczycznych obciążonych fura-2 do pomiaru aktywności receptora wapniowego. W tej sekwencji opisano procedury wykorzystane do wydzielania komórek przytarczycznych od cieląt i ludzi, oraz zastosowania komórek przytarczycznych do pomiaru aktywności receptora wapniowego.
Gruczoły przytarczyczne uzyskano ze świeżo ubitych cieląt (w wieku 12-15 tygodni) z miejscowej rzeźni, przenosząc je do laboratorium w schłodzonym w lodzie buforze komórek przytarczycznych (PCB) zawierającym (mM): NaCl 126; KC14; MgCl21; Na-HEPES 20, pH 7,4; glukoza 5,6 oraz różne ilości CaCl2, np. 1,25 mM. Ludzkie gruczoły przytarczyczne uzyskano od pacjentów, którym chirurgicznie usunięto tkankę przytarczyczną z uwagi na pierwotną lub uremiczną nadczynność przytarczyc (uremicznąHPT) i poddano podobnej obróbce jak w przypadku tkanki bydlęcej.
Gruczoły oczyszczono od nadmiaru tłuszczu i tkanki łącznej, po czym pocięto za pomocą małych nożyczek na sześciany o boku około 2-3 mm. Zdysocjowane komórki przytarczyczne uzyskano przez trawienie kolagenazą a następnie oczyszczanie na drodze wirowania w buforze Percoll. Uzyskany preparat komórek przytarczycznych był zasadniczo wolny od czerwonych krwinek, adypocytów i tkanki kapilarnej, co wykazała mikroskopia z kontrastem fazowym po barwieniu czernią Sudan B. Zdysocjowane i oczyszczone komórki przytarczyczne występowały w postaci drobnych skupisk zawierających 5-20 komórek. Żywotność komórek oceniana na podstawie wyłączania błękitu trypanowego lub bromku etydiowego wynosiła rutynowo 95%.
Jakkolwiek komórki można zastosować w celach eksperymentalnych w takiej postaci, to reakcje fizjologiczne (np. tłumienie wydzielania ΡΊΉ i utrzymywanie poziomów [Ca2+]należy oznaczać po hodowaniu komórek przez noc. Zaletą hodowli pierwotnej jest również to, że komórki można znakować izotopami prawie do uzyskania równowagi izotopowej, gdy jest to niezbędne w badaniach obejmujących pomiary metabolizmu fosforanu inozytolu.
Po oczyszczaniu na gradientach Percoll komórki przemyto szereg razy mieszaniną 1:1 Ham 12-Dulbecco-zmodyfikowanym ośrodkiem Eagle'a (GIBCO) uzupełnionym 50 pg/ml streptomycyny, 100 U/ml penicyliny, 5 pg/ml gentamycyny oraz ITS*. ITS*stanowi roztwór przedmieszki zawierającej insulinę, transferynę, selen i albuminę surowicy bydlęcej (BSA)-kwas linolenowy (Collaborative Research, Bedford, MA). Komórki przeniesiono do kolb plastikowych (75 lub 150 cm2, Falcon) i prowadzono inkubację przez noc w 37°C w wilgotnej atmosferze z 5% CO2. Do tych nocnych hodowli nie dodawano surowicy, gdyż w jej obecności zachodzi przyklejenie się komórek do tworzywa, ich wzrost oraz dedyferencjacja. Komórki hodowane w powyższych warunkach szybko usunięto z kolb przez zdekantowanie, przy czym wykazywały one taką samą żywotność jak komórki świeżo przygotowane.
Oczyszczone komórki przytarczyczne zawieszono w 1,25 mM CaCl2-2% BSA PCB, zawierającym 1 μΜ ester fura-2-acetoksymetylowy i prowadzono inkubację w 37°C przez 20 minut. Komórki odwirowano następnie, zawieszono w tym samym buforze, ale bez estru i inkubowano przez kolejne 15 minut w 37°C. Komórki przemyto dwukrotnie PCB zawierającym 0,5 mM CaCl2 i 0,5% BSA i trzymano w temperaturze pokojowej (około 20°C). Bezpośrednio przed zastosowaniem komórki rozcieńczono 5-krotnie podgrzanym 0,5 mM CaCl2-PCB, tak aby uzyskać ostateczne stężenie BSA 0,1%. Stężenie komórek w kuwecie do rejestrowania fluorescencji wynosiło 1-2 x 106/ml.
Fluoresencję komórek obciążonych wskaźnikiem mierzono w 37°C w spektrofluorymetrze (Biomedical Instrumentation Group, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA) wyposa
183 499 żonym w termostatowany uchwyt kuwety i mieszadło magnetyczne, przy długościach fali pobudzania i emisji odpowiednio 340 i 510 nm. Fluorescencja oznacza poziom cytosolicznego Ca2+. Sygnały fluorescencji kalibrowano stosując digotoninę (50 pg/ml, ostateczne) w celu uzyskania maksymalnej fluorescencji (Fmax) oraz EGTA (10 mM, pH 8,3, ostateczne) w celu wyznaczenia minimalnej fluorescencji, (Fmin) i stałej dysocjacji 224 nM. Wyciekanie barwnika jest zależne od temperatury i najczęściej występuje w ciągu pierwszych 2 minut po ogrzaniu komórek w kuwecie. Potem wyciekanie barwnika zwiększa się jedynie nieznacznie. W celu skorygowania kalibracji w związku z wyciekaniem barwnika komórki umieszczono w kuwecie i mieszano w 37°C przez 2-3 minuty. Zawiesinę komórek następnie usunięto, komórki odwirowano i supematant umieszczono w czystej kuwecie. Następnie do supematantu dodano digitoninę i EGTA, aby ocenić wyciekanie barwnika, które zazwyczaj odpowiada 10-15% całkowitego sygnału flluorescencyjnego zależnego od Ca2+. Wielkość tą odejmowano od pozornej Fmin
PrzykładIV Zastosowanie obciążonych fura-2 komórek HEK 293/pHuPCaR4.0 do pomiaru aktywności receptora wapniowego
W sekcji tej opisano procedury wykorzystywane do oceny aktywności receptora wapniowego przy wykorzystaniu obciążonych fura-2 komórek HEK 293/pHuPCaR4.0. Komórki HEK 293 transfekowane pHuPCaR4.0 obciążono fura-2 inkubując komórki w Dulbecco-zmodyfikowanym ośrodku Eagle'a buforowym 20 mM HEPES zawierającym około 5 μΜ fluo-3/ΑΜ przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Komórki przemyto następnie zrównoważonym roztworem soli Hanka buforowanym 20 mM HEPES, zawierającym 1 mM CaCl2 i 1 mM MgCl2. Następnie do komórek dodawano badane związki i mierzono fluorescencje (długości fali wzbudzania i emisji odpowiednio 340 i 510 nm).
Przykład V. Pomiar zdolności związków do modulowania aktywności receptora wapniowego
Zdolność różnych związków do modulowania aktywności receptora wapniowego oceniano mierząc wzrost [Ca2*], w komórkach HEK 293 transfekowanych kwasem nukleinowym kodującym pHuPCaR4.0, stosując komórki obciążone fura-2 lub komórki przytarczyczne obciążone przy wykorzystaniu komórek obciążonych fura-2. Wyniki różnych doświadczeń zestawiono w tabelach l.a, l.b.l, l.b.2, l.c oraz 2. W tabelach l.a, l.b.l, l.b.2 i l.c zestawiono wpływ związków przy różnych stężeniach na aktywność receptora wapniowego ocenianą w sposób opisany w przykładzie 4 (to znaczy z zastosowaniem komórek HEK 293 transfekowanych kwasem nukleinowym kodującym pHuPCaR4.0, obciążonych fura-2).
W tabeli 2 zestawiono wyniki różnych doświadczeń, w których EC50 wyliczano dla komórek przytarczycznych lub HEK 293/pHuPCaR4.0, obciążonych fitra-2. Komórki obciążano fura-2 i badano w sposób opisany w przykładzie 2 (dla komórek przytarczycznych) lub w przykładzie 2 (dla komórek przytarczycznych) lub w przykładzie III (dla komórek HEK 293/pHuPCaR4.0).
Tabela l.a. Związki kalcymimetyczne, które zapewniają ponad 40% reakcję przy dawce 3,3 mg/ml w komórkach HEK 293, w których zachodzi ekspresja ludzkiego receptora wapniowego
Kod związku % aktywności dla 4 stężeń (ng/ml)
3300 330 33 3,3
1 2 3. 4 5
Związki wzorcowe
R-568 95 69 24
17P 101 86 54
17Χ 105 93 51
24Χ 126 109 124 109
24Y 119 120 127 102
183 499 cd. tabeli 1 .a
1 2 3 4 5
17J 116 118 122 102
25A 122 120 114 92
17E 116 110 110 92
24Z 138 138 135 90
14S 116 106 105 88
25E 132 129 122 85
17G 125 128 119 77
14T 126 125 117 77
17H 126 124 111 74
140 119 119 102 74
251 119 113 114 74
12J 131 139 113 68
121 115 111 93 68
25G 130 115 99 66
9R 108 101 64
12F 118 110 101 63
120 110 117 94 62
23Z 129 126 100 61
17M 115 99 59
16V 114 102 58
250 126 115 96 57
25J 119 123 105 56
16L 146 138 98 56
12N 115 106 102 55
16T 97 88 55
25U 107 107 95 55
17P 101 86 54
16Q 110 88 53
23E 137 113 102 53
17C 113 120 99 52
25L 97 97 85 52
8Z 101 97 52
17Χ 105 93 51
13R 132 98 51
170 112 96 51
23Q 122 114 98 51
16Χ 111 96 51
183 499 cd. tabeli 1 .a
1 2 3 4 5
24V 127 98 71 50
130 115 94 50
17N 108 86 49
21V 122 116 99 48
24m. 132 134 99 48
13U 108 79 47
24P 140 138 110 46
17Y 109 94 79 46
11Χ 100 76 45
25H 115 107 89 45
22J 99 71 45
9C 104 82 45
13S 102 87 45
10Q 103 100 84 44
13P 110 83 44
8K 98 81 44’
13N 114 88 43
10N 106 97 77 43
12H 114 115 94 43
25P 90 81 75 41
18A 111 88 40
14L 109 78 40
Tabela 1 .b. 1. Związki kalcymimetyczne, które zapewniają ponad 40% reakcję przy dawce 33 mg/ml w komórkach HET 293, w których zachodzi ekspresja ludzkiego receptora wapniowego
Kod związku % aktywności dla 4 stężeń (ng/ml)
3300 330 33 3,3
1 2 3 4 5
Związki wzorcowe
R-568 95 69 24
17P 101 86 54
17Χ 105 93 51
12C 134 125 98 39
161 12 117 98 38
17D 17D 108 91 38
17F 111 90 28
24C 116 113 87 32
183 499 cd. tabeli l.b.l
1 2 3 4 5
25K 124 107 86 35
13F 125 122 85 38
21F 109 85 36
21S 132 131 85 34
10F 96 84 27
14R 106 107 84 37
13G 111 128 82 29
14Z 118 103 82 20
16N 122 159 82 8'
8U 123 129 82 11
23W 117 97 81 25
12G 139 139 81 35
15G 113 80 32
25M 118 100 79 25
13V 110 79 33
14P 112 103 78 30
6T 123 129 78 31
17L 111 104 78 30
24K 106 78 25
24U 106 106 78 25
25Q 116 95 77 39
8J 104 77 39
23H 121 114 77 28
21C=4U 134 114 76 17
25F 97 85 76 28
16R 100 76 25
171 118 97 76 18
24J 103 75 31
210 109 75 37
24G 109 94 75 22
151 111 93 75 22
21D 104 75 17
20Y 117 95 74 24
10P 102 74 8
23M 113 97 74 26
14Y 109 73 17
17K 98 97 73 23
183 499 cd tabeli 1 .b. 1
1 2 3 4 5
12E 117 121 73 23
17Z 99 73 37
16W 102 73 4
23K 106 107 72 24
25Χ 96 94 72 22
13W 109 71 12
23P 125 99 70 22
18B 111 96 69 26
21Y 100 68 36
17W 92 67 13
23A 103 67 24
23G 127 93 67 13
13M 92 66 15
21U 104 104 66 18
21R 100 66 15
10S/10T 86 65 13
17R 98 65 13
13Χ 102 65 13
4N 100 65 13
21E 94 64 4
15J 80 75 64 13
22Y 114 64 28
21G 88 63 18
24L 105 62 10
10V 99 62 10
10W/10X 98 61 9
17B 92 61 19
23Y 106 87 61 16
11Y 103 61 20
Ta bela 1 .b.2. Związki kalcymimetyczne, które zapewniają ponad 40% reakcję przy dawce 33 mg/ml w komórkach HET 293, w których zachodzi ekspresja ludzkiego receptora wapniowego
Kod związku % aktywności dla 4 stężeń (ng/ml)
3300 330 33 3,3
1 2 3 4 5
Związki wzorcowe
R-568 95 69 24
183 499 cd. tabeli 1 .b.2
1 2 3 4 5
17P 101 86 54
17Χ 105 93 51
18C 99 87 60 18
23T 102 84 60 31
4V 93 59
8G 84 59 6
231 102 58 3
21M 102 58 17
240 137 114 58 8
3U 89 57
9A 82 56 6
12M 98 86 56 11
12B 130 110 56 4
21P 92 56 13
8T 85 55 13
10L/10M 99 55 4
241 109 84 55 11
14N 89 55 15
23R 104 86 54 13
23 S 97 53 3
21T 133 112 53 3
10W/10X 81 53 4
13T 13T 90 53 6
6R 94 52 7
201 87 52 12
24A 122 85 52 9
12D 128 109 52 5
6X 84 52 10
18T 99 74 52 14
21Χ 119 101 51 2
23J 102 61 51 29
10Z 96 51 5
16Z 88 51 9
23N 96 50 2
16U 85 50 4
1 ID 96 50 4
23Χ 94 49 1
183 499 cd. tabeli l.b.2
1 2 3 4 5
17A 88 49 7
20J 80 48 8
22Χ 86 48 10
23U 87 48 3
9Z 74 48 4
16J 92 76 47 31
25N 94 73 46 8
4P 81 46 8
230 111 79 46 13
13Q 95 46 5
4G 83 46
12Y 80 46 10
12L 88 45 10
23F 82 45 5
11W 81 44 2
8H 88 44 7
25V 89 59 43 26
25W 95 69 42 8
10R 82 42 7
21N 124 98 42 4
8S 73 42 7
8X 75 40 19
13E 123 94 49 2
Tabela 1 .b.3. Związki kalcymimetyczne, które zapewniają ponad 40% reakcję przy dawce 330 mg/ml w komórkach HET 293, w których zachodzi ekspresja ludzkiego receptora wapniowego
Kod związku % aktywności dla 4 stężeń (ng/ml)
3300 330 33 3,3
1 2 3 4 5
Związki wzorcowe
R-568 95 69 24
17P 101 86 54
17Χ 105 93 51
7X 85
3H 84
3L 81 28
160 129 81 21 2
183 499 cd. tabeli l.b.3
1 2 3 4 5
8Q 124 80 14 0
14A 98 78 10 7
23L 107 77 37 9
1T 76
7W 76
4H 77 37
8D 75
5M 73 21
4U 72
24E 94 71 35 6
16M 139 68 11 4
4M 68 34
2S 67 29
17V 91 66 27 -1
2X 66 15
23D 91 66 35 13
4P 65 32
5B/5C 65 20
3M 64 19
16K 78 62 36 8
5D 62 18
4D 61 13
24B 76 61 34 11
24H 81 60 32 13
5L 60 16
2Y 59 10
5G 58 16
3V 56 14
2Q 56 4
14B 75 55 11 4
13Z 93 54 22 5
8A 54
24D 87 53 34 39
ID 53
131 85 52 3 1
3B 52 15
8C 51
183 499 cd. tabeli 1 .b.3
1 2 3 4 5
14H 112 49 5 5
7U 49
5E 48 7
13H 88 48 36 12
13Y 106 47 2 4
4J 47 8
141 80 45 11 7
4B 45 8
3D 45 4
3R 45 2
3A 41 7
14J 55 41 6 5
41 40 9
Tabela 2. Kalcymimetyki aryloalkiloaminowe z fig. 1 aktywne w odniesieniu do receptora wapniowego komórki przytarczycznej in vitro (EC50 2 5 μΜ.)
Kod związku (z fig. 1) ΕΟ50(μΜ.) Kod związku (z fig. 1) EC50(pM.)
NPS R-467 2,0 11Χ 0,83
NPS R-568 0,60 11Y 2,8
3U 0,64 12L 1,7
3V 1,8 12U 1,2
4A 1,4 12V 0,42
4B 2,0 12W 3,2
4C 2,0 12Y 2,0
4D 4,4 12Z 0,11
4G 1,8 13Q około 0,8
4H >3,0 13R 0,25
4J 2,2 13S <0,13
4m. 2,1 13U 0,19
4N 0,8 13Χ <0,75
4p. 1,6 4L 0,26
4R/6V 4,2 14Q 0,47
4S 3,3 14U 0,13
4T/4U 1,6 14V 1,7
4V 2,5 14Y 1,7
4W 2,3 15G około 0,5
4Y 1,3 16Q 0,04
183 499 cd. tabeli 2
1 2 3 4
4Z/5A 4,4 16R 0,36
5B/5C 2,8 16T 0,04
5W/5Y 3,6 16V <0,13
6E 2,7 16W 0,59
6F (R,R-) 0,83 16Χ 0,10
6R 3,4 17 m. 0,15
6T 2,9 170 0,04
6X 2,5 17p. 0,04
7W 3,2 17R 0,39
7X 3,2 17W 0,43
8D 2,5 17Χ 0,02
8J 0,78 20F <1,0
8K 1,3 201 >1,0
8R 2,6 20j >3,0
8S 1,7 20R 2,4
8T 1,8 20S 4,2
8U 0,44 21D 3,0
8X 0,76 21F 0,38
8Z 0,40 21G 1,1
9C 0,60 210 0,26
9D 1,4 21P 0,43
9R 0,25 21Q 1,4
9S 4,8 21R 0,37
10F 0,89 25C >2
11D 1,8 25D 0,019
Przykłady VI-XVIL Wytwarzanie związków
Opisane związki można wytworzyć z wykorzystaniem standardowych technik takich jak podane przez Nemetha i innych, PCT/US93/01642, publikacja międzynarodowa nr WO 94/18959. Przykłady opisów reprezentatywnych syntez związków wymienionych w teście podano poniżej.
Związki 9R, 14U i 17P otrzymano przez redukcyjne aminowanie dostępnego w handlu aldehydu lub ketonu aminą pierwszorzędową w obecności cyjanoborowodorku sodu lub triacetoksyborowodorku sodu. Związki 11Y, 12H, 12K, 12M, 14S, 14T, 16L-O, 17E, 17G, 17J, 24Χ, 24Y, 25A, 25E-25K i 250 otrzymano w podobny sposób.
W syntezie tych trzech związków (9R, 14U i 16P) stwierdzono, że triacetoksyborowodorek sodu zapewnia uzyskanie pożądanych diastereoizomerów z większą diastereoselektywnością niż cyjanoborowodorek sodu. Wzbogacone mieszaniny oczyszczano w celu uzyskania pojedynczego diastereoizomeru metoda HPLC z normalnym układem faz lub przez rekrystalizacje z rozpuszczalników organicznych.
183 499
Związki 8J, 8U, 112Χ, 17M i 25 Y otrzymano przez kondensacje aminy pierwszorzędowej z aldehydem lub ketonem w obecności izopropanolanu tytanu(IV). Uzyskane półprodukty iminowe redukowano następnie in situ działając cyjanoborowodorkiem sodu, borowodorkiem sodu lub triacetoksyborowodorkiem sodu. Enaminowy półprodukt do wytwarzania związku 8U zredukowano katalitycznie stosując diwodorotlenek palladu na węglu.
Związki 12U, 12V i 12Z otrzymano w kondensacji aminy z nitrylem w obecności wodorku diizobutyloglinu (DIBAL-H). Uzyskany półprodukt iminowy zredukowano in situ działając cyjanoboroworkiem sodu lub borowodorkiem sodu. Półprodukty alkenowe (związki 12U i 12V) zredukowano przez katalityczne uwodornienie w EtOH stosując pallad na węglu. Związki, które przekształcono w ich chlorowodorki, otrzymano działając na wolna zasadę HC1 w eterze, uzyskując białe substancje stałe.
Aminy stosowane w syntezach otrzymano z Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, albo z Celgene Corp., Waren, NJ. bądź też otrzymano syntetycznie z wykorzystaniem znanych technik. Wszystkie inne odczynniki chemiczne zostały dostarczone przez Aldrich Chemical Co.
Przykład VI. Wytwarzanie związku 25Y
N-(3-(2-fenylo)propylo)-1 -(1 -naftylo)etyloamina
Mieszaninę 3-fenylo-l-propyloaminy (135 mg, 1 mmol), Γ-acetonaftonu (170 mg, 1 mmol) i propanolanu tytanu (IV) (355 mg, 1,3 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1 M etanolowy cyjanoborowodorek sodu (1 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem i zadano wodą (0,1 ml). Mieszaninę reakcyjną odwirowano, po czym warstwę eterową usunięto i zatężono uzyskując mleczny olej. Niewielkąporcję tego materiału (10 mg) oczyszczano metodą HPLC (Phenomenex, 1,0 x 25 cm, 5 μΜ krzemionka) stosując gradient od dichlorometanu do 10% metanolu w dichlorometanie zawierającym 0,1% izopropyloaminy. Otrzymano produkt (wolna zasada) jako pojedynczy składnik na podstawie GC/EI-MS (Rt = 10,48 minuty) m/z (względna intensywność) 289 (M+, 11),274(63), 184(5), 162(5), 155(100), 141 (18), 115(8),91 (45), 77 (5).
Przykład VII Wytwarzanie związku 8 J
Chlorowodorek N-(3-3-fenylopropylo)-l-(3-tiometylofenylo)-etyloaminy
3'-Aminoacetofenon (2,7 g, 20 mmoli) rozpuszczono w 4 ml stężonego HC1,4 g lodu i 8 ml wody. Roztwór schłodzono do 0°C i w ciągu 5 minut dodano azotyn sodu (1,45 g, 21 mmoli) rozpuszczony w 3-5 ml wody utrzymując temperaturę poniżej 6°C. Tiometanolan sodu (1,75 g, 25 mmoli) rozpuszczono w 5 ml wody i schłodzono do 0°C. Do roztworu tego dodano w ciągu 10 minut sól diazoniową utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Mieszankę reakcyjną mieszano przez dodatkową godzinę umożliwiając ogrzanie się jej do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjna wymieszano z eterem i wodą. Warstwę eterową oddzielono i przemyto wodorowęglanem sodu i chlorkiem sodu, po czym wysuszono nad siarczanem sodu. Eter odparowano uzyskując 74% wydajności 3'-tiometyloacetofenonu. Surowy materiał oczyszczano przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem.
-fenylopropyloaminę (0,13 g, 1 mmoli), 3'-tiometyloacetofenon (0,17 g, 1 mmol) i izopropanolan tytanu (IV) (0,36 g, 1,25 mmola) wymieszano i odstawiono na 4 godziny. Dodano etanol (1 ml) i cyjanoborowodorek sodu (0,063 g, 1 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Mieszaninę poddano obróbce dodając 4 ml eteru i 200 ml wody. Mieszaninę zmiksowano, po czym odwirowano w wirówce w celu oddzielenie składników stałych. Warstwę eterową oddzielono od osadu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Olej ponownie rozpuszczono w dichlorometanie i związek oczyszczano metodą preparatywnej TLC na żelu krzemionkowym z eluowaniem 3% metanolem w dichlorometanie uzyskując tytułowy związek w postaci czystego oleju: GC/EI-MS (Rt=7,64 minuty) m/z (względna intensywność) 285 (M+, 18), 270 (90), 180 (17), 151 (100), 136 (32), 104 (17), 91 (54), 77 (13).
Przykład VIII Wytwarzanie związku 8U
Chlorowodorek N-3-(2-metoksyfenylo)-1 -propylo-(R)-3-metoksy-a-metylobenzylaminy
183 499
Mieszaninę (R)-(+)-3-metoksy-a-metylobenzyloaminy (3,02 g, 20 mmoli), aldehydu 2-metoksycynamonowego (3,24 g, 20 mmoli) i izopropanolanu tytanu (IV) (8,53 g, 30 mmoli, 1,5 równoważnika) mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym zadano 1 M (20 ml) etanolowym cyjanoborowodorkiem sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc (16 godzin), rozcieńczono eterem dietylowym i zadano wodą (1,44 ml, 80 mmoli, 4 równoważniki). Po mieszaniu przez 1 godzinę mieszaninę reakcyjną odwirowano, a warstwę eterową usunięto i zatężono uzyskując olej. Materiał ten rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym, wytrząsano z wodorotlenkiem palladu i uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 60 funtów/cal2 przez 2 godziny w temperaturze pokoj owej. Katalizator odsączono, a uzyskany roztwór zatężono uzyskując gesty olej. Materiał ten rozpuszczono w dichlorometanie i zobojętniono 1 N NaOH. Roztwór w dichlorometanie oddzielono od fazy wodnej, wysuszono nad bezwodnym węglanem potasu i zatężono uzyskując olej. Materiał ten rozpuszczono w eterze i zadano 1 M HC1 w eterze dietylowym. Wytrącony osad (białą substancję stałą) zebrano, przemyto eterem dietylowym i wysuszono na powietrzu. GC/EI-MS (Rt-9,69 minuty) tego materiału (wolna zasada) wykazała pojednyczy składnik: m/z (względna intensywność) 299 (M+, 21), 284 (100), 164 (17), 150 (8), 135 (81), 121 (40), 102 (17), 91 (43), 77 (18).
Przykład IX: Wytwarzanie związku 9R
Chlorowodorek (R)-N-( 1 -(2-naftylo)etylo)-(R)-1 -(1 -naftylo)etyloaminy
Mieszaninę (R)-(+)-l-(l-naftylo)etyloaminy (10,0 g 58 mmoli), 2'-acetonaftonu (9,4 g, 56 mmoli), izopropanolanu tytanu(IV) (20,7 g, 73,0 mmola) i EtOH (absolutny) (100 ml) ogrzewano w 60°C przez 3 godziny. Następnie dodano cyjanoborowodorek sodu (NaCNBH3) (3,67 g, 5 8,4 mmola). Mieszaninę reakcyjnąmieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Dodano eter (1 litr) i H2O (10 ml) do mieszaniny reakcyjnej i wytrącony osad odwirowano. Supematant odparowano pod zmniej szonym ciśnieniem, surowy produkt rekrystalizowano 4 razy z gorącego heksanu uzyskując 1,5 g czystego (98+%) diastereoizomeru. Wolną zasadę rozpuszczono w heksanie, przesączono i dodano HC1 w eterze do osadu uzyskując produkt w postaci białej substancji stałej (1,1 g, 6% wydajności), temperatura topnienia mięknie w 200-240°C (rozkład).
Przykład X: WytwarzaniezwiązJcń 1IX
Chlorowodorek N-(4-izopropylobenzyló)-(R)-l-(l-naftylo)-etyloaminy
Mieszaninę (R)-(+)-l-(l-naftylo)etyloaminy (1,06 g, 6,2 mmola), 4-izopropylobenzaldehydu (0,82 g, 6,2 mmola) i izopropanolanu tytanu (IV) (2,2 g, 7,7 mmola) ogrzewano w 1009C przez 5 minut, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Z kolei dodano cyjanoborowodorek sodu (NaCNBH4) (0,39 g, 6,2 mmola), a następnie EtOH (1 ml). Mieszaninę reakcyjnąmieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Dodano eter (100 ml) i H2O (1 ml) do mieszaniny reakcyjnej i Wytrącony osad odwirowano. Supematant odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt chromatografowano na żelu krzemionkowym (50 mm X 30 cm kolumna) (eluowanie 1% MeOH/CHCl3. Chromatografowany materiał rozpuszczono następnie w heksanie i dodano HC1 w eterze do osadu uzyskując produkt w postaci białej substancji stałej (0,67 g, 35% wydajności), temperatura topnienia 257-259°C.
Przykład XI: Wytwarzanie związku 12U
Chlorowodorek N-3 -(2-metylofenylo)-1 -propylo-(R)-3 -metoksy-a-metylobenzy laminy
Roztwór 2-metylocynamonitrylu (1,43 g, 10 mmoli)w dichlorometanie (10 ml) schłodzono do 0°C i wkroplono (15 minut) 1 M wodorek diizobutyloglinu (10 ml, dichlorometan). Mieszaninę reakcyjnąmieszano w 0°C przez 15 minut, po czym wkroplono (15 minut) 1 M roztwór (R)-(+)-3-metoksy-a-metylobenzylaminy (1,51 g, 10 mmoli) w dichlorometanie (10 ml). Mieszaninę reakcyjnąmieszano 1 godzinę w 0°C, po czym wylano do roztworu etanolu (100 ml) zawierającego cyjanoborowodorek sodu (1 g, 16 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono eterem i zobojętniono 1 N NaOH. Warstwę eterowa usunięto, wysuszono nad bezwodnym węglanem potasu i zatężono uzyskując olej. Materiał ten chromatografowano na krzemionce stosując gradient od dichlorometanu do 5% metanolu w dichlorometanie otrzymując nienasycony półprodukt, pojedynczy składnik na pod
183 499 stawie GC/EI-MS (Rt= 10,06 min) m/z (względna intensywność) 281 (M+, 17), 266 (59), 176 (19), 146 (65), 135 (73), 131 (100), 91 (21), 77 (13).
Nienasycony półprodukt w etanolu uwodorniano (1 atmosfera H2) w obecności palladu na węglu przez 16 godzin w temperaturze pokojowej . Produkt z tej reakcji przekształcono w chlorowodorek działając 1 M HCI w eterze dietylowym. GC/EI-MS (Rt = 9,31 minuty) tego materiału (wolna zasada) wykazała pojedynczy składnik: m/z (względna intensywność) 283 (M+, 21), 268 (100), 164 (12), 135 (85), 121 (12), 105 (49), 91 (23), 77 148 (8), (21).
Przykład XII: Wytwarzanie związku 12V
Chlrowodorek N-3-(3-metylofenylo)-l-propylo-(R)-3-metoksy-otrmetylobenzylaminy
Związek wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 11, ale stosując 2-metylocynamonitryl. Nienasycony półprodukt uzyskano jako pojedynczy składnik na podstawie GC/EI-MS (Rt= 10,21 min) m/z (względna intensywność) 281 (M+, 57), 266 (86), 146 (98), 135 (88), 131 (100), 115 (43), 102 (26), 91 (43),77 (18). W wyniku redukcji tego materiału i wytwarzania chlorowodorku w sposób opisany w przykładzie 11 uzyskano produkt. GC/EI-MS (Rt=9,18 minuty) tego materiału (wolna zasada) wykazała pojedynczy składnik; m/z (względna intensywność) 283 (M+, 19), 268 (100), 164 (11), 148 (8), 135 (76), 121 (16), 105 (45), 91 (23), 77 (21).
Przykład XIII: Wytwarzanie związku 12Z
Chlorowodorek N-3-(2-chlorofenylo)-1 -propylo-(R)-1 -(1 -naftylo)ety loaminy
Związek otrzymano zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 11, ale stosując 2-chlorohydrocynamonitryl i (R)-(+)-l-(l-naftylo)etyloaminę w skali 10 mmoli. W wyniku chromatografii na krzemionce, stosując gradient od dichlorometanu do 5% metanolu w dichlorometanie uzyskano produkt jako pojedynczy składnik na podstawie analizy TLC (5% metanol w dichlorometanie). Chlorowodorek otrzymano działając 1 M HCI w eterze dietylowym.
Przykład XIV: Wytwarzanie związku 14U
Chlorowodorek (R)-N-( 1 -(4-metoksyfenylo)etylo)-(R)-1 -(1 -naftylo)etyloaminy
Mieszaninę (R)-(+)-l-(l-naftylo)etyloaminy (1,1 g, 6,2 mmola), 4'-metoksyacetofenonu (0,83 g, 6,2 mmola), izopropanolanu tytanu (IV) (2,2 g, 7,7 mmola) i EtOH (absolutny) (1 ml) ogrzewano w 60°C przez 3 godziny. Następnie dodano cyjanoborowodorek sodu (NaCNBH3) (0,39 g, 6,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Dodano eter (200 ml) i H2O (2 ml) do mieszaniny reakcyjnej i wytrącony osad odwirowano. Supematant odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt chromatografowano na żelu krzemionkowym (25 mm X 25 cm kolumna) (eluowanie 1 % MeOH/CHCl,). Część tego materiału chromatografowano metodą HPLC [Selectosil, 5 mM żel krzemionkowy; 25 cm x 10,0 mm (Phenomenex, Torrance, CA), 4 ml/minutę; detekcja UV: 275 nm; 12% octan etylu-88% heksan czas eluowania 12,0 minuty)]. Diastereoizomer oczyszczony metodąHPLC rozpuszczono następnie w heksanach i dodano HCI w eterze do osadu uzyskując produkt w postaci białej substancji stałej (20 mg), temperatura topnienia 209-210°C (rozkład).
Przykład XV Wytwarzanie związku 17M.
Chlorowodorek N-(3-chloro-4-metoksybenzylo)-(R)-1 -(1 -naftylo)ety loaminy
Mieszaninę (R)-(+)-l-(l-nafitylo)etyloaminy (6,6 g, 39 mmoli), 3'-chloro-4'-metoksybenzaldehydu (6,6 g, 39 mmoli) i izopropanolanu tytanu (IV) (13,8 g, 48,8 mmola) w EtOH (absolutny) (30 ml) ogrzewano w 80°C przez 30 minut, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano cyjanoborowodorek sodu (NaCNBH3) (2,45 g, 39 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Dodano eter (100 ml) i H2O (2 ml) do mieszaniny reakcyjnej i wytrącony osad odwirowano. Supematant odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt chromatografowano na żelu krzemionkowym (50 mm X 30 cm kolumna) (eluowanie CH2C12). Chromatografowany materiał rozpuszczono następnie w heksanie (500 ml), odbarwiono środkiem Norit®, przesączono (0,2 pm) i dodano do osadu HCI w eterze uzyskując produkt w postaci białej substancji stałej (10,2 g, 56% wydajności), temperatura topnienia 241-242°C (rozkład).
Przykład XVI Wytwarzanie związku 17P
4-metoksy-3-metyloacetofenon (prekursor 17P)
183 499
Mieszaninę 4'-hydroksy-3'-metyloacetofenonu (5,0 g, 33,3 mmola), jodometanu (5,7 g, 40,0 mmoli), K2CO3 (granulowany, bezwodny) (23,0 g, 167 mmoli) i acetonu (250 ml) refluksowano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono następnie do temperatury pokojowej, przesączono w celu usunięcia soli nieorganicznych i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono w eterze (100 ml) i przemyto H2O (2 x 20 ml). Warstwę organiczną wysuszono (Ńa2SO4) i odparowano uzyskując 4,5 g, 82,4% wydajności. Keton zastosowano w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Chlorowodorek (R)-N-(1 -(4-metoksy-3 -metylofenylo)etylo)-(R)-1 -(1 -naftylo)etyloaminy (związek 17P)
Mieszaninę (R)-(+)-l-(l-nafłylo)etyloaminy (4,24 g, 24,8 mmola), 4'-metoksy-3'-metyloacetofenonu (4,06 g, 24,8 mmola) i izopropanolanu tytanu (IV) (8,8 g, 30,8 mmola) w EtOH (absolutny) (1 ml) ogrzewano w 100°C przez 2 godziny. Izopropanol (45 ml) dodano mieszaninę reakcyjną schłodzono do 10°C w łaźni z lodem. Następnie dodano porcjami triacetoksyborowodorek sodu (NaHB(O2CCH3)3) (10,5 g, 49,5 mmola) w ciągu 15 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie w 70°C przez 18 godzin. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i wylano do eteru (400 ml). Zawiesinę odwirowano, supematant zebrano, a osad przemyto eterem (400 ml). Połączone ciecze organiczne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w eterze (400 ml) i przemyto 1N NaOH (4x50 ml) H2O (2x50 ml). Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. EtOH (absolutny) dodano do wilgotnej pozostałości, którą dokładnie wysuszono w wyparce rotacyjnej uzyskując olej. Mieszaninę chromatografowano następnie na żelu krzemionkowym (50 mm x 30 cm) eluowanie (1% MeOH:l% IPA:CHC13) uzyskując 4,8 g oleju].
Pożądany diastereoizomer oczyszczano dokładniej metodą chromatografii HPLC [SUPELCOSIL™ PLC-Si, 18 pm żel krzemionkowy; 25 cm x 21,2 mm (Supelco, Inc., Bellefonte, PA), 7 ml/minutę; detekcja UV 275 nm: 20% EtOAc-80% heksan (czas eluowania 9,5-11,0 minut)]. Wstrzykiwanie (porcje po 800 μΐ) mieszaniny (roztwór 100 mg/ml w eluencie); uzyskano 65 mg pożądanego izomeru. W wyniku wielokrotnego wstrzykiwania do HPLC otrzymano 1,0 g oczyszczonego materiału. Materiał po chromatografii HPLC rozpuszczono w heksanie (50 ml) i chlorowodorek wytrącono HC1 w eterze. Sól oddzielono na spieku szklanym i przemyto heksanem uzyskując 1,0 g białej substancji stałej, temperatura topnienia 204-205°C.
Przykład XVII: Wytwarzanie związku 17X
-chloro-4-metoksybenzaldehyd
Mieszaninę 3-chloro-4-hydroksyhydroksybenzaldehydu (25 g, 160 mmoli), jodometanu (27,25 g, 192 mmole), K2CO3 (granulowany, bezwodny) (110,6 g, 800 mmoli) i acetonu (300 ml) refluksowano przez 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono następnie do temperatury pokojowej. Dodano eter dietylowy (500 ml) mieszaninę przesączono przez bibułę w celu usunięcia nieorganicznych składników stałych. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszczono w eterze dietylowym (800 ml) i przemyto 0,1 N NaOH (3 x 100 ml). Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 24 g, 92% wydajności, surowego produktu. Materiał ten oczyszczano dokładniej chromatograficznie na żelu krzemionkowym (50 mm x 30 cm) (eluowanie heksan-EtOAc, 5:1) uzyskując 15,02 g, 56% wydajności białej substancji stałej: TLC (heksan-EtOAc, 5:1) Rf= 0,24: GC Rt = 4,75 minuty; MS (El) m/z 170 (M+), 172 (M+2).
Alkohol 1 -metylo-(3'-chloro-4'-metoksybenzylowy)
Mieszaninę 3-chloro-4-metoksybenzaldehydu (13 g, 76,5 mmola), chlorku metylomagnezowego (52 g, 153 mmoli) i THF (300 ml) refluksowano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej. Wkroplono NH4C1 (roztwór nasycony, 6 ml), a następnie eter dietylowy (500 ml) i mieszaninę przesączono przez bibułę w celu usunięcia nieorganicznych składników stałych. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną substancję stałą rozpuszczono w eterze dietylowym (300 ml) i przemyto wodą (4 x 25 ml). Warstwę organiczna wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 11,3 g 80% wydajności surowego produktu. Materiał ten oczyszczano chromatograficz
183 499 nie na żelu krzemionkowym (50 mm x 30 cm) (eluowanie CH2C12) uzyskując 11,3 g, 63% wydajności oleju TLC (CH2C12) Rf = 0,25; GC Rt = 5,30 minuty; MS (El) m/z 186 (M+), 188 (M+2).
3'-chloro-4'-metoksyacetofenon
Mieszaninę alkoholu l-metylo-(3'-chloro-4'-metoksybenzylowego) (7,6 g, 41 mmoli), chlorochromianu pirydyniowego (PCC) (13,16 g, 61,5 mmoli) i CH2C12 (300 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano eter dietylowy (1000 ml) i uzyskanąmieszaninę umieszczono w kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym (50 mm x 30 cm) (eluowanie eterem dietylowym) uzyskując 7,3 g, 97% wydajności surowego stałego produktu. Analiza GC tego materiału wykazała, że jego czystość wynosi 99%, tak że zastosowano go w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania. TLC (eter dietylowy) Rf = 1,0; GC Rt = 5,3 minuty; MS (El) m/z 184 (M+), 184 (M+2).
(R,R)-N-( 1 -etylo-4'-metoksy-3'-chlorofenylo)-1 -(1 -naftyloetylo)amina
Mieszaninę 3'-chloro-4'-metoksyacetofenonu (5,3 g, 29 mmoli), (R)-(+)-l-(l-naftylo)etyloaminy (4,88 g, 29 mmoli), izopropanolanu tytanu (IV) (10,2 g, 36 mmoli) i izopropanolu (20 ml) ogrzewano w 100°C przez 3 godziny. Dodano porcjami triacetoksyborowodorek sodu (NaH(O2CCH3)3; 12,29 g, 58 mmoli)w ciągu 10 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę wylano następnie do eteru dietylowego (500 ml): dodano H2O (2 ml) i zawiesinę odwirowano w celu usunięcia drobnego osadu soli tytanu. Supematant oddzielono, a osad przemyto eterem (500 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 6,81 g, 70% surowego produktu.
Materiał ten oczyszczano dokładniej chromatograficznie na żelu krzemionkowym (50 mm x 30 cm) (eluowanie 3% MeOH-97% CH2C12) uzyskując 2,01 g oleju. Diastereoizomer oczyszczano dokładniej przez rekrystalizację. Wolną zasadę (1,88 g) przekształcono w chlorowodorek stosując HC1 w eterze. Sól rozpuszczono w gorącym izopropanolu (65 ml) i roztwór przesączono przez bibułę. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną substancję stałą rozpuszczono w izopropanolu (30 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin krystaliczną substancję stałą oddzielono, przemyto zimnym izopropanolem (20 ml) i wysuszono uzyskując 37 g, 40% (z wolnej zasady) diastereomerycznie czystego chlorowodorku: temperatura topnienia 236-237°C (rozkład); TLC (MeOH, CH2C12 [99:1]) Rt = 0,25; GC Rt =11,06 minuty; FTIR (KBr pastylka cm'1) 3433, 2950, 2931, 2853, 2803, 2659, 2608, 2497, 1604, 1595,1504, 1461, 1444, 1268, 1260, 1067,1021, 802, 781, 733; MS (El) m/z 339 (M+), 341 (M+2).
Przykład: Dodatkowa procedura syntezy
Wytwarzanie 22Z i 23A
Do mieszanego roztworu wodorku sodowego (2,173 g, 60% oleju, 54,325 mmola) w diemetyloformamidzie (100 ml) wkroplono fosfonooctan trietylu (12,47 g, 55,65 mmola) mieszaninę reakcyjną mieszano 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie wkroplono roztwór m-trifluorometoksybenzaldehydu (10,0 g, 52,6 mmola) w dimetyloformamidzie (50 ml) i roztwór mieszano 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie 30 minut w 100°C. Reakcje przerwano dodając wodę i mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza dodają eter dietylowy (500 ml). Roztwór eterowy przemyto nasyconym roztworem chlorku amonowego (4 x 500 ml), wysuszono nad bezbarwnym siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono w trifluorometoksycynamonian etylu w postaci oleju; m/z (względna intensywność) 262 (M+, 19), 232 (16), 215 (100), 187(21),101 (28).
Ester etylowy w etanolu (100 ml) zredukowano pod ciśnieniem wodoru 60 funtów/cal2 stosuj ąc katalityczną ilość (10% wagowych) wodorotlenku palladu. Po redukcji (2 godziny, temperatura pokojowa) mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono uzyskując trifluorometoksyhydrocynamonian etylu w postaci oleju; m/z (względna intensywność) 262 (M+, 16), 217 (7), 188 (100), 175 (28), 103 (1), 91 (18), 77 (23).
183 499
Nasycony ester etylowy hydrolizowano w roztworze etanolu z 10 M wodorotlenkiem sodowym (1:1) przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór zakwaszono i produkt wyekstrahowano eterem dietylowym. Roztwór eterowy wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono uzyskując kwas m-trifluorometoksyhydrocnamonowy w postaci substancji stałej; m/z (względna intensywność) 234 (M+, 46), 188 (100), 174 (65), 103 (27),91 (12),77(17).
Kwas mieszano z nadmiarem chlorku tionylu przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Nadmiar chlorku tionylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem (100°C) uzyskując chlorek m-trifluorometoksyhydrocynamylu w postaci oleju. Produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Roztwór m-trifluorometoksyhydrocynamylu (9,8 g, 39 mmoli) w tetrahydrofuranie schłodzono do -78°C i wkroplono roztwór (13 ml 3M w tetrahydrofuranie) bromku metylomagnezowego (39 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano 4 godziny w -78°C i 8 godzin w temperaturze pokojowej, po czym reakcję przerwano rozcieńczonym HC1. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano eterem dietylowym. Eter wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując olej. W wyniku chromatografii tego materiału na krzemionce z gradientem od heksanu do acetonu uzyskano 4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2-butanon w postaci oleju; m/z (względna intensywność) 232 (M+, 68), 217 (7), 189(59), 175(31), 103(28),43(100).
Roztwór 4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2-butanonu (2,32 g, 10 mmoli), (R)-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminy (1,51 g, 10 mmoli) i izopropanolanu tytanu (IV) (3,55 g, 12,5 mmoli) mieszano 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zadano następnie roztworem (10 ml 1M) etanolowego cyjanoborowodorku sodu (10 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym (50 ml) i zadano wodą(0,72 ml, 40 mmoli). Po dokładnym mieszaniu roztwór odwirowano, a warstwę eterową zdekantowano i zatężono uzyskując oleistą substancję stałą. Zawieszono jąw eterze dietylowym, przesączono przez 0,45 pm CR PTFE Acrodisc i zatężono uzyskując klarowny olej. W wyniku powtarzalnej preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej z zastosowaniem 5% metanolu w chloroformie otrzymano 2 distereoizomery, (S,R)-N-[4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2-butylo]-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminę, 22Z [m/z (względna intensywność) 367 (M+,3), 352 (20), 232 (4), 178 (47), 135 (100), 105 (14), 91 (10), 77 (11) ] oraz (R,R)-N-[4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2-butylo]-ł-(3-metoksyfenylo)etyloaminę, 23A; m/z (względna intensywność) 367 (M+, 3), 352 (19), 232 (7), 178 (43), 135 (100), 105 (19), 91 (10), 77 (11).
Wytwarzanie 22Χ i 22Y
W podobny sposób równą molowo ilość 4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2-butanonu, (R)-l-(l-naftylo)etyloaminy i 1,25 równoważników izopropanolanu tytanu (IV) mieszano, a półprodukt iminowy zredukowano etanolowym cyjanoborowodorkiem sodu. W wyniku obróbki i powtarzalnej chromatografii cienkowarstwowej stosując 5% metanol w chloroformie uzyskano (S,R)-N-[4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2-butylo]-l-(l-nafitylo)etyloammę, 22Χ; m/z (względna intensywność) 387 (M+, 3), 372 (15), 198 (15), 176 (12), 155 (100), 128 (8), 115 (6), 109 (4), 103 (5), 77 (8) oraz (R,R)-N-[4-(3-trifluorometoksyfenylo)-2-butylo)-l-(l-naftylo)etyloaminę,22Y; m/z (względna intensywność) 387 (M+,2), 372 (12), 198(16), 176(11), 155(100), 128 (8), 115 (6), 109 (4), 103 (5), 77 (8).
Wytwarzanie 4T
W podobny sposób równą molowo ilość 4-(2-chlorofenylo)-2-butanonu otrzymanego z o-chlorobenzaldehydu, (R)-l(3-metoksyfenylo)etyloaminy i 1,25 równoważnika izopropanolanu tytanu (IV) mieszano, a półprodukt iminowy zredukowano etanolowym cyjanoborowodorkiem sodu. W wyniku obróbki i powtarzanej chromatografii cienkowarstwowej stosując 5% metanol w chloroformie uzyskano (R,R)-N-[4-(2-chlorofenylo)-2-butylo]-l-(3-m etoksyfenylo)etyloaminę,4T; m/z (względna intensywność) 317 (M+,3), 302(16), 178(62), 135(100), 125 (15), 105 (10),91 (6), 77 (8).
183 499
Wytwarzanie 21Y
W podobny sposób równą molowo ilość 4-(3-trifluorometylofenylo)-2-butanonu, otrzymanego z m-trifluorometylobenzaldehydu, (R)-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminy i 1,25 równoważników izopropanolanu tytanu (IV) mieszano, a półprodukt iminowy zredukowano etanolowym cyjanoborowodorkiem sodu. W wyniku obróbki i powtarzanej chromatografii cienkowarstwowej stosując 5% metanol w chloroformie uzyskano (R,R)-N-(4-(3-trifluorometylofenylo)2-butylo]-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminę, 21Y (m/z (względna intensywność) 351 (M+, 2), 336 918), 216 (4), 202 (3), 178 (45), 135 (100), 105 (13), 91 (9), 77 (8)] oraz (S, R)-N-[4-(3-trifluorometylofenylo)-2-butylo]-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminę, 21Χ.
Wytwarzanie 25C i 25D
W podobny sposób równomolowe ilości 4-(3-trifluorometylofenylo)-2-butanonu, (R)-l-(l-naftylo) etyloaminy i 1,25 równoważnika izopropanolanu tytanu (IV) mieszano, a półprodukt iminowy zredukowano etanolowym cyjanoborowodorkiem sodu. W wyniku obróbki i powtarzanej chromatografii cienkowarstwowej stosując 5% metanol w chloroformie otrzymano (S,R)-N-[4-(3-trifluorometylofenylo)-2-butylo]-l-(l-nafiylo)etyloamine, 25C [m/z (względna intensywność) 371 (M+, 3),356(16), 198(15), 155(100), 129(8), 115(5), 109(3),77 (2)] oraz (R,R)-N-(4-(3-trifluorometylofenylo)-2-butylo]-l-(l-naftylo)etyloaminę, 25D; m/z (względna intensywność) 371 (M+, 3), 356 (16), 198(15), 155(100), 129(8), 115(5), 109(3),77(2).
Wytwarzanie 21D
W podobny sposób równomolowe ilości 4-fenylo-2-butanonu (Aldrich Chemical Co.), (R)-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminy i 1,25 równoważnika izopropanolanu tytanu (IV) mieszano, a półprodukt iminowy zredukowano etanolowym cyjanoborowodorkiem sodu. W wyniku obróbki i powtarzanej chromatografii cienkowarstwowej z zastosowaniem 5% metanolu w chloroformie uzyskano (R,R)-N-(4-fenylo-2-butylo)-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminę, 2ID [m/z (względna intensywność) 283 M+, 4), 268 (13), 178 (45), 135 (100), 105 (15), 91 (43), 77 (11)] oraz (S,R)-N-(4-fenylo-2-butylo]-1 -(3-metoksyfenylo)etyloaminę, 21E.
Wytwarzanie 21F
W podobny sposób równą molowo ilość 4-fenylo-2-butanonu (Aldrich Chemical Co.), (R)-l-(l-nafty lo)etyloaminy i 1,25 równoważnika izopropanolanu tytanu (IV) mieszano, a półprodukt iminowy zredukowano etanolowym cyjanoborowodorkiem sodu. W wyniku obróbki i powtarzanej chromatografii cienkowarstwowej stosując 5% metanol w chloroformie uzyskano (R,R)-N-(4-fenylo-2-butylo]-l-(l-naftylo)etyłoaminę, 21F; m/z (względna intensywność) 303 (M+, 6), 288 (14), 198 (22), 155 (100), 129 (8), 115 (5), 91 (19), 77 (4).
Wytwarzanie 12Z
Mieszany roztwór 2-chlorohydrocynamonitrylu (Aldrich Chemical Co.), 1,66 g, 10 mmoli) w dichlorometanie (100 ml) schłodzono do -78°C i wkroplono wodorek diizobutyloglinu (1,42 g, 10 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, schłodzono do -78°C i dodano roztwór l-(l-naftylo)etyloaminy (1,71 g, 10 mmoli) w dichlorometanie (25 ml). Mieszaninę reakcyjnąprzeniesiono do łaźni z lodem i mieszano 2 godziny. Następnie mieszaninę wylano bezpośrednio do mieszanego etanolowego roztworu borowodorku sodu (50 ml 0,2 M, 10 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym nadmiar borowodorku sodu rozłożono dodając 10% HC1. Roztwór zalkalizowano następnie dodając 10 N NaOH i przeniesiono do rozdzielacza, przemywając eterem dietylowym (300 ml). Fazę wodną usunięto, a warstwę organiczną przemyto 1N NaOH (3 x 100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono uzyskując olej. W wyniku chromatografii tego materiału na żelu krzemionkowym stosując gradient od chloroformu do 10% metanolu w chloroformie otrzymano 2,34 g (72% wydajności) (R)-N-[3-(2-chlorofenylo)propylo]-l-(l-naftylo)etyloaminy, 12Z, w postaci klarownego oleju; m/z (względna intensywność) 323 (M+, 2), 308 (63), 288 (7), 196 (5), 184 (5), 155 (100), 125 (24), 115 (8), 103 (4), 91 (3), 77 (7).
Wytwarzanie 12B
W podobny sposób 4-metylocynamonitryl zadano wodorkiem diizobutyloglinu, a produkt pośredni, kompleks glinowoiminowy zadano (R)-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminą. Półprodukt
183 499 iminowy zadano etanolowym roztworem borowodorku sodowego. W wyniku obróbki i chromatografii uzyskano (R)-N-[3-(4-metylofenylo)prop-2-enylo)-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminę, 128, w postaci klarownego, bezbarwnego oleju; m/z (względna intensywność) 281 (M+. 6), 266 (5), 176 (27), 146 (75), 135 (63), 131 (100), 115 (25), 105 (21), 91 (21), 77 (21).
Wytwarzanie 12C
W podobny sposób 2-metylocynamonitryl zadano wodorkiem diizobutyloglinu, a produkt pośredni, kompleks glinowoiminowy zadano (R)-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminą. Półprodukt iminowy zadano etanolowym roztworem borowodorku sodowego. W wyniku obróbki i chromatografii uzyskano (R)-N-(3-(2-metylofenylo)prop-2-enylo)-l -(3-metoksyfenylo)etyloaminę, 12C, w postaci klarownego, bezbarwnego oleju: m/z (względna intensywność) 281 (M+, 4), 266 (15), 178 (18), 146 (62), 135 (58), 131 (100), 115 (23), 105 (19), 91 (38), 77 (17).
Wytwarzanie 12D
W podobny sposób 2,4,6-trimetylocynamonitryl zadano wodorkiem diizobutyloglinu, a produkt pośredni, kompleks glinowo-iminowy zadano (R)-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminą. Półprodukt iminowy zadano etanolowym roztworem borowodorku sodowego. W wyniku obróbki i chromatografii uzyskano (R)-N-[3-(2,4,6-trimetylofenylo)prop-2-enylo]-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminę, 12D, w postaci klarownego, bezbarwnego oleju; m/z (względna intensywność) 309 (M+, 8), 294 (25), 174 (82), 159 (100), 135 (52), 129 (29), 105 (21), 91 (17), 77(14).
Wytwarzanie 12E
W podobny sposób 4-izopropylocynamonitryl zadano wodorkiem diizobutyloglinu, a produkt pośredni, kompleks glinowoiminowy zadano (R)-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminą. Półprodukt iminowy zadano etanolowym roztworem borowodorku sodowego. W wyniku obróbki i chromatografii uzyskano (R)-N-[3-(4-izopropylofenylo)prop-2-enylo]-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminę, 12E, w postaci klarownego, bezbarwnego oleju; m/z (względna intensywność) 309 (M+, 9), 294 (7), 174 (98), 159 (22), 135 (80), 117 (100), 105 (35), 91 (37), 77 (19).
Wytwarzanie 12F
W podobny sposób 2,4-dimetylocynamonitryl zadano wodorkiem diizobutyloglinu, a produkt pośredni, kompleks glinowoiminowy zadano (R)-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminą. Półprodukt iminowy zadano etanolowym roztworem borowodorku sodowego. W wyniku obróbki i chromatografii uzyskano (R)-N-[3-(2,4-dimetylofenylo)prop-2-enylo]-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminę, 12F, w postaci klarownego, bezbarwnego oleju; m/z (względna intensywność) 295 (M+, 8), 294 (15), 174(29), 160(75), 145 (100), 135 (68), 117 (21), 105 (30), 91 (26), 77(19).
Wytwarzanie 12G
W podobny sposób 3-metylocynamonitryl zadano wodorkiem diizobutyloglinu, a produkt pośredni, kompleks glinowoiminowy zadano (R)-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminą. Półprodukt iminowy zadano etanolowym roztworem borowodorku sodowego. W wyniku obróbki i chromatografii uzyskano (R)-N-[3-(3-metylofenylo)prop-2-enylo]-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminę, 12G, w postaci klarownego, bezbarwnego oleju; m/z (względna intensywność) 281 (M+, 5), 266 (9), 176 (24), 146 (71), 135 (62), 131 (100), 115 (23), 105 (19), 91 (41), 77 (18).
Wytwarzanie 25E
W podobny sposób cynamonitryl zadano wodorkiem diizobutyloglinu, a produkt pośredni, kompleks glinowo-iminowy zadano (R)-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminą. Półprodukt iminowy zadano etanolowym roztworem borowodorku sodowego. W wyniku obróbki i chromatografii uzyskano (R)-N-(3-fenyloprop-2-enylo)-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminę, 25E, w postaci klarownego, bezbarwnego oleju; m/z (względna intensywność) 267 (M+, 3), 252 (14), 176 (17), 135 (62), 117 (100), 105 (28), 91 (56), 77 (33).
Wytwarzanie 25G
W podobny sposób α-metylocynamonitryl zadano wodorkiem diizobutyloglinu, a produkt pośredni, kompleks glinowoiminowy zadano (R)-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminą. Półprodukt iminowy zadano etanolowym roztworem borowodorku sodowego. W wyniku obróbki i chroma
183 499 tografii uzyskano (R)-N-(2-metylo-3-fenyloprop-2-enylo)-l -(3 -metoksyfenylo)etyloaminę, 25G, w postaci klarownego, bezbarwnego oleju; m/z (względna intensywność)281 (M+, 5), 266 (18), 190(12), 146 (78), 135 (82), 131 (100), 115 (21), 105 (21), 91 (62), 77 (19).
Wytwarzanie 6X
Do mieszanego roztworu wodorku sodowego (1,8 g, 75 mmoli) w dimetyloformamidzie (150 ml) dodano roztwór fosfonian dietylocyjanometylu (13,3 g, 75 mmoli) w dimetyloformamidzie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny dodano 3-chlorobenzaldehyd (10,54 g, 75 mmoli) i całość mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej i 30 minut w 60°C. Reakcję przerwano dodając wodę (200 ml). Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do rozdzielacza stosując eter dietylowy (300 ml) i uzyskaną fazę organiczną przemyto wodą (5 x 300 ml) i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym węglanem potasu i zatężono uzyskując 3-chlorocynamonitryl (11,05 g) w postaci substancji stałej. Rozpuszczono go w tetrahydro baranie (50 ml), zadano nadmiarem diboranu i mieszano 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano na lód/10% HC1. Kwaśną fazę wodną przemyto eterem dietylowym (2 x 200 ml). Fazę wodną zalkalizowano dodając 10 N NaOH i wyekstrahowano eterem dietylowym (200 ml). Ekstrakt eterowy wysuszono nad bezwodnym węglanem potasu i zatężono uzyskując 3-(3-chlorofenylo)propyloaminę w postaci oleju (0,6 g, 3,54 mmola). 3-(3-chlorofenylo)propyloaminę (0,60 g, 3,54 mmola), 3'-metoksyacetofenon (0,53 g, 3,54 mmola) i 1,25 molowego równoważnika izopropanolanu tytanu (IV) (1,26 g, 4,43 mmola) mieszano 4 godziny w temperaturze pokojowej, a półprodukt iminowy zadano etanolowym roztworem cyjanoborowodorku sodu (5 ml 1M roztworu, 5 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano 16 godzin w temperaturze pokojowej, rozcieńczono eterem dietylowym (50 ml) i zadano wodą(0,32 ml, 17,7 mmola). Po dokładnym wymieszaniu roztwór odwirowano, a warstwę eterową zatężono uzyskując mleczną substancję stałą. Materiał ten zawieszono w eterze dietylowym i przesączono przez 0,45 pm CR PTFE Acrodisc. Eter z płukania zatężono uzyskując olej. W wyniku chromatografii materiału (krzemionka, preparatywna chromatografia cienkowarstwowa) z zastosowaniem 3% metanol w dichlorometanie (zawierającym 0,1% izopropy loaminy) otrzymano N - [3 -(3 -chlorofenylo)propy lo] -1 -(3 -metoksyfenylo)ety loaminę, 6X; m/z (względna intensywność) 303 (M+, 3), 288 (40), 196 (3), 164 (8), 135 (100), 125 (46), 103 (26), 91 (29), 77 (29).
Wytwarzanie 6V
Równomolowe ilości 3-(4-chlorofenylo)propyloaminy (otrzymanej z 4-chlorobenzaldehydu w podobny sposób jak powyżej) 3'-metoksyacetofenonu 1,25 molowego równoważnika izopropanolanu tytanu (IV) mieszano 4 godziny w temperaturze pokojowej, a półprodukt iminowy zadano etanolowym roztworem cyjanoborowodorku sodu (5 ml IM roztworu, 5 mmoli). W wyniku obróbki i chromatografii otrzymano N-(3-(4-chlorofenylo)-propylo]-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminę, 6V, w postaci oleju; m/z (względna intensywność) 303 (M+, 8), 288 (91), 196 (4), 164 (10), 135 (100), 125 (61), 103 (21), 91 (21), 77 (18).
Wytwarzanie 20A
W podobny sposób równomolowe ilości l-(l-metoksyfenylo)etyloaminy i 4-tert-butyloacetofenonu i 1,25 molowego równoważnika izopropanolanu tytanu (IV) mieszano 4 godziny w temperaturze pokojowej, a półprodukt iminowy zadano etanolowym roztworem cyjanoborowodorku sodu (5 ml IM roztworu, 5 mmoli). W wyniku obróbki i chromatografii otrzymano (R)-N-[l-(4-tert-butylofenylo)etylo]-l-(l-naftylo)etyloaminę, 20A, w postaci oleju; m/z (względna intensywność) 331 (M+, 12), 316 (29), 161 (700, 155 (100), 131 (14), 127 (13), 115 (10), 105 (6), 91 (10), 77 (7).
Wytwarzanie 25H i 251
W podobny sposób równą molowo ilość (R)-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminy, trans-4-fenylo-3-buten-2-onu i 1,25 molowego równoważnika izopropanolanu tytanu (IV) mieszano 4 godziny w temperaturze pokojowej, a półprodukt iminowy zadano etanolowym roztworem cyjanoborowodorku sodu (5 ml IM roztworu, 5 mmoli). W wyniku obróbki i chromatografii otrzymano (R,R)-N-(2-metylo-4-fenylobut-3-enylo)-l-(3-metoksyfenylo)-etyloaminę, 25H,
183 499 w postaci oleju; m/z (względna intensywność) 283 (M+, 4), 268 (13), 178 (40), 135 (100), 105 (15),91 (47), 77(13) oraz (S,R)-N-(2-metylo-4-fenylobut-3 -enylo)-1 -(3-metoksyfenylo)etyloaminę, 251, w postaci oleju; m/z (względna intensywność) 283 (M+, 4), 268 (13), 178 (40), 135 (100), 105 (15),91 (47), 77(13).
Wytwarzanie 16L i 16M
W podobny sposób równąmolowo ilość (R)-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminy i 3-metoksyacetofenon oraz 1,25 molowego rówoważnika izopropanolanu tytanu (IV) mieszano 4 godziny w temperaturze pokojowej, a półprodukt iminowy zadano etanolowym roztworem cyjanoborowodorku sodu (5 ml IM roztworu, 5 mmoli). W wyniku obróbki i chromatografii otrzymano (R,R)-N-[l-(4-metoksyfenylo)etylo)-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminę, 16L, w postaci oleju; m/z (względna intensywność) 284 (M-l, 1), 270 (85), 150 (83), 135 (100), 120 (12), 105 (28), 91 (25), 77 (23) oraz (S,R)-N-[l-(4-metoksyfenylo)-etylo]-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminę, 16M, w postaci oleju; m/z (względna intensywność) 284 (M-l, 1), 270 (53), 150 (98), 135 (100), 120 (11), 105 (33),91 (25), 77 (23).
Wytwarzanie 5B/5C
W podobny sposób 4-chloroacetofenon zastosowano do wytwarzania 3-metylo-3-(4-chlorofenylo)cynamonitrylu. Nitryl katalitycznie zredukowano (wodorotlenek palladu, kwas octowy, 60 funtów/cal2 wodoru, 2 godziny) uzyskując 3-metylo-3-(4-chlorofenylo)propyloaminę. Równe molowo ilości aminy i 3'-metoksyacetofenonu oraz 1,25 molowego równoważnika izopropanolanu tytanu (IV) mieszano 4 godziny w temperaturze pokojowej, a półprodukt iminowy zadano etanolowym roztworem cyjanoborowodorku sodu (5 ml IM roztworu, 5 mmoli). W wyniku obróbki i chromatografii otrzymano N-(3-metylo-3-(4-chlorofenylo)-propylo)-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminę, 5B/5C w postaci oleju; m/z (względna intensywność) 317 (M+, 12), 302 (74), 210 (2), 182 (4), 164 (12), 135 (100), 121 (25), 103 (40), 91 (19), 77 (28).
Wytwarzanie 4Z/5A
W podobny sposób 3-chlproacetofenon zastosowano do wytwarzania 3-metylo-3-(3-chlorofenylo)cynamonitrylu. Nitryl zredukowano katalitycznie (wodorotlenek palladu, kwas octowy, 60 funtów/cal2 wodoru, 2 godziny) uzyskując 3-metylo-3-(3-chlorofenyło)propyloaminę. Równomolowe ilości aminy i 3'-metoksyacetofenonu oraz 1,25 molowego równoważnika izopropanolanu tytanu (IV) mieszano 4 godziny w temperaturze pokojowej, a półprodukt iminowy zadano etanolowym roztworem cyjanoborowodorku sodu (5 ml 1 M roztworu, 5 mmoli). W wyniku obróbki i chromatografii otrzymano N-[3-metylo-3-(3-chlorofenylo)propylo)-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminę, 4Z/5A, w postaci oleju; m/z (względna intensywność) 283 (M+, 17), 268 (71), 164 (13), 135 (100), 121 (21), 105 (27), 91 (26), 77 (14).
Wytwarzanie 4Y
W podobny sposób 2-chloroacetofenon zastosowano do wytwarzania 3-metylo-3-(2-chlorofenylo)cynamonitrylu. Nitryl zredukowano katalitycznie (wodorotlenek palladu, kwas octowy, 60 funtów/cal2 wodoru, 2 godziny) uzyskując 3-metylo-3-(2-chlorofenylo)propyloaminę. Równomolowe ilości aminy i 3'-metoksyacetofenonu oraz 1,25 molowego równoważnika izziopropanolanu tytanu (IV) mieszano 4 godziny w temperaturze pokojowej, a półprodukt iminowy zadano etanolowym roztworem cyjanoborowodorku sodu (5 ml IM roztworu, 5 mmoli). W wyniku obróbki i chromatografii otrzymano N-[3-metylo-3-(2-chlorofenylo)propylo)-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminę, 4Y, w postaci oleju; m/z (względna intensywność) 283 (M+, 17) 268 (71), 164 (13), 135 (100), 121 (21), 105 (27), 91 (26), 77 (14).
Wytwarzanie 6T
Do roztworu NPS R-568 (30,3 g 100 mmoli) w dichlorometanie w -78°C wkroplono tribromek boru (50 g, 200 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym wylano na lód. Bromowodorek wyekstrahowano z fazy wodnej chloroformem. Składniki rozpuszczone w chloroformie przemyto następnie (4 x 100 ml) 50% HC1. Przemyty chloroform wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono uzyskując chlorowodorek (R)-N-[3-(2-chlorofenylo)propylo]-l-(3-hydroksyfenylo)etyloaminy w postaci substancji stałej. Do roztworu wodorku sodowego (0,48 g, 20 mmoli) w dimetyloformamidzie
183 499 dodano chlorowodorek (R)-N[3-(2-chlorofenylo)propylo)-l -(3-hydroksyfenylo)etyloaminy (3,25 g, 10 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano jodoetan (1,71 g, 11 mmoli) mieszanie kontynuowano 16 godzin w temperaturze pokojowej. W wyniku obróbki i chromatografii z zastosowaniem 3% metanolu w chloroformie otrzymano (R)-N-[3-(2-chlorofenylo)propylo)-l-(3-etoksyfenylo)etyloaminę, 6T, w postaci oleju; m/z (względna intensywność) 316 (M+, 1),302(100),282(11), 196(5), 178(7), 149 (74), 121 (34), 103 (25), 91 (28), 77 (29).
Wytwarzanie 6R
NPS R-467 zastosowano w podobny sposób do wytwarzania (R)-N-(3-fenylopropylo)-l-(3-etoksyfenylo)etyloaminy, 6R, w postaci oleju; m/z (względna intensywność) 283 (M+, 10), 268 (74), 178 (11), 162 (8), 149 (100), 121 (30), 103 (16), 91 (86), 77 (29).
Wytwarzanie 3 U
Równomolowe ilości 3,3-difenylopropyloaminy (2,11 g, 10 mmoli), Γ-acetonaftonu (1,70 g, 10 mmoli) i 1,25 równoważnika izopropanolanu tytanu (IV) (3,55 g, 12,5 mmola) mieszano 4 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 1 M etanolowy roztwór cyjanoboro wodorku sodu(12,5 ml, 12,5 mmoli) i mieszanie kontynuowano 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym (50 ml) i zadano wodą (0,72 ml, 40 mmoli). Po dokładnym mieszaniu mieszaninę odwirowano, a warstwę eterową zdekantowano i zatężono uzyskując mleczny olej. Olej zawieszono w eterze dietylowym i przesączono przez 0,45 μτη CR PTFE Acrodisc. Przesącz w eterze dietylowym zatężono uzyskując N-(3,3-difenylopropylo)-l-(l-naftylo)etyloaminę, 3U, w postaci klarownego, bezbarwnego oleju; m/z (względna intensywność) 365 (M+, 17),350(19), 181 (23), 155(100), 141 (25), 115(11),91 (13), 77 (6).
Wytwarzanie 6F
W podobny sposób równomolowe ilości l-(3-metoksyfenylo)-etyloaminy i (1,51 g, 10 mmoli), 2'-acetonaftonu (1,70 g, 10 mmoli) i 1,25 równoważnika izopropanolanu tytanu (IV) (3,55 g, 12,5 mmola) poddano obróbce w sposób opisany powyżej. W wyniku obróbki uzyskano N-[l-(2-naftylo)etylo]-l-(3-metoksyfenylo)etyloaminę, 6F, w postaci klarownego, bezbarwnego oleju; m/z (względna intensywność): 305 (M+, 1), 290 (35), 170 (49), 155 (100), 135 (55), 115 (8), 105 (10),91 (9), 77(10).
Wytwarzanie 4G
W podobny sposób równomolowe ilości (R))-l-fenyloetyloaminy, Γ-acetonaftonu i 1,25 równoważnika izopropanolanu tytanu (IV) mieszano, a półprodukt iminowy zredukowano etanolowym roztworem cyjanoborowodorku sodu. W wyniku obróbki i chromatografii uzyskano N-[l-(l-naftylo)etylo-l-fenyloetyloaminę, 4G, w postaci klarownego, bezbarwnego oleju; m/z (względna intensywność) 275 (M+, 16), 260 (79), 155 (100), 127 (27), 105 (70), 77 (32).
Wytwarzanie 4H
W podobny sposób równomolowe ilości (R)-l-fenyloetyloaminy i 2'-acetonaftonu oraz 1,25 równoważnika izopropanolanu tytanu (IV) mieszano, a uzyskany półprodukt iminowy zredukowano etanolowym cyjanoborowodorkiem sodu. W wyniku obróbki i chromatografii uzyskano N[l-(2-naftylo)etylo]-l-fenylo-etyloaminy, 4H, w postaci klarownego, bezbarwnego oleju; m/z (względna intensywność) 275 (M+, 1),260(61), 155(100), 120(36), 105(55),77(15).
Wytwarzanie 6E
W podobny sposób równomolowe ilości l-(3-metoksyfenylo)etyloaminy i Γ-acetonaftonu oraz 1,25 równoważnika izopropanolanu tytanu (IV) mieszano, a uzyskany półprodukt iminowy zredukowano etanolowym cyjanoborowodorkiem sodu. W wyniku obróbki i chromatografii uzyskano N-1 -(1 -naftylo)etylo-1 -(3-metoksyfenylo)etyloaminę, 6E, w postaci klarownego, bezbarwnego oleju; m/z (względna intensywność) 305 (M+, 10), 290 (30), 170 (43), 155 (100), 135 (69), 115 (9), 105 (15), 91 (14), 77 (18).
Przykład XIX. Kompozycja farmaceutyczna
Skład kompozycji farmaceutycznej przydatnej do podawania kalcymimetyku ludziom podano w tabeli 3.
183 499
Tabela 3
Składnik mg/kapsułkę g/reprezentatywną partię 5 000 kapsułek
NPS R-568 56,0 280,0
Wstępnie żelatynizowana skrobia NF 134,0 670,0
Celuloza mikrokrystaliczna NF 34,0 170,0
Koloidalny ditlenek krzemu 1,0 5,0
Razem 225 mg 1125 g
Inne przykłady kompozycji chlorowodorku NPS (R)-568 oraz postaci dawkowania obejmują kompozycje zapewniające opóźnione lub przedłużone uwalnianie, wytwarza się znanymi sposobami.
Odpowiednie dawkowanie można także ustalić znanymi sposobami. Tak np. w jednym zestawie doświadczeń stwierdzono, że dawki doustne 10-400 mg chlorowodorku NPS (R)-568 wykazują działanie farmakologiczne w przypadku ludzi. Po doustnym podaniu chlorowodorku NPS (R)-568 zaobserwowano w osoczu ludzkim znaczące poziomy O-glukuronidowego koniugatu 17Q, podstawowego metabolitu NPS (R)-568. Tak więc glukuronidowy koniugat 17Q może wywierać pewne korzystne działanie.
Wykorzystując znane techniki ustalić można inne odpowiednie zakresy dawek NPS (R)-568.
Odpowiednie zakresy dawek, kompozycje i postaci dawkowania w odniesieniu do innych opisanych związków może ustalić specjalista w oparciu o ujawnienie zawarte w zgłoszeniu.
Inne rozwiązania ujęte są w poniższych zastrzeżeniach. W związku z tym, mimo iż przedstawiono i opisano szereg rozwiązań, dokonać można licznych modyfikacji bez wychodzenia poza istotę i zakres wynalazku.
183 499
FIG. 1a.
183 499
FIG. 1b.
183 499
183 499
FIG. 1d.
183 499
FIG. 1e.
183 499
183 499
183 499
183 499
nu
FIG. 1 i.
183 499
FIG. 1j.
183 499
FIG. 1 k.
183 499
I8W
18Χ
183 499
183 499
ci h3c ch3 21(.
21Α
och3
Cl H3C CH3
21B
_ och3 H’c Z1D
21G
Cl ch3 21I
Cl CH3 CH3 21j
FIG. 1n.
183 499
H CH3 Ν OXCH3 Cl CH3 21T
ch3
0Ύ01’
21U ch3
och2cf2h
21V
FIG. 1o.
CH3CH3>M 22Y
183 499
FIG. 1 p.
183 499
FIG. 1q.
183 499
FIG. 1r.
183 499
NPS R-467 -HCl tt. 157.4-158 °C; [α]02° +41.7° Cc 6.11, CHCl3); UV max (EtOH) 276 (ε 1900), sh 282 nm (ε 1700); ‘H NMR (COCl3) 61.83 (3H, d, J=7, C-CH3), 2.29 (2H, q, J=8), 2.51 (2H, q, J=6), 2.65 (2H, br m), 3.87 (3H, s, -OCH3), 4.11 (1H, br q, CH), 6.91 (1H, dd, J=8, J=2), 7.05-7.07 (3H, m), 7.11-7.21 (3H, m), 7.27-7.32 (2H, m) 9.8 (1H, br s), 10.2 (1H, br s); 13C NMR (CDCl3) 620.3, 27.0, 32.3, 44.9, 55.3, 58.8, 111.8, 115.3, 119.7, 125.8, 127.9 (2C), 128.1 (2C), 130.0, 137.2, 139.6, 161.1; GC/El-MS (tR=9.03 min), m/z (rei. int.) 269 (M\ 17), 254 (100), 164 (8), 135 (50), 121 (8), 105 (7), 91 (23), 77 (7); HR-El-MS obserw. (M+) m/z 269.1796, C1bH23NO wyliczono 269.1780.
FIG. 2.
NPS R-568 -HCl tt. 188.188.5 °C; [aj^o +37.8° (c 6.80, CHCl3); UV nax (EtOH) 274 (ε 2200), sh 282 nm (c 1900); NMR (CDCl3) 61.85 (3H, d, J=7, C-CH3), 2.24 (2H, q, J=8), 2.66 (2H, q, J=7), 2.68 (2H, br q,J=7), 3.87 (3H, s, -OCH3), 4.15 (1H, br t, J=7, CH), 6.90 (1H, dd, J=8, J=2), 7.06-7.15 (4H, m), 7.23-7.32 (3H, m), 9.85 (1H, br s), 10.2 (1H, br s); 13C NMR (CDCl3) 620.2, 25.2, 30.0, 44.7, 55.6, 58.6, 112.0, 115.3, 119.7, 126.5, 127.4, 129.1, 129.9, 130.0, 133.4, 137.1, 137.2, 160.0; GC/El-MS (tR=9.93 min), m/z (rei. int.) 303 (M\2), 288 (100), 268 (17), 196 (4), 164 (8), 135 (56), 126 (21), 103 (β); 91 (7), 77 (7); HR-El-MS obserw. (M‘) m/z 303.1403, CiBHz2ClN0 wyliczono 303.1390.
FIG. 3.
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami , 70Ev)
FIG. 4.
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami ,70Ev) zawartość . I05
260
FIG. 5.
183 499 zawartość
155
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami.
4H
70Ev)
105
120
260
51
141
170
Od,,.JM,,',, m/z— 40 60 80 100 120 140 160
202 215 228
244
180
200
220 240 260 280
FIG. 6
Widma masowe związków- NPS (Bombardowanie elektronami,70Ev zawartość
och3
4M
272
0.
65
109
135
287
199 212
241 256 m/z— 40 60 80 100 120 140 160
180 200 220 240 260 280
FIG. 7.
183 499 zawartość
Widma masowe związków WPS (Bombardowanie elektronami, 70Ev)
135
109
m/z--- 40 60 80 100 120
140 160 180
197 32.....241 254
200 220 240 260
287 J280
FIG. 8.
Widma masowe związków NPS
FIG. 9.
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami, 70Ev) zawartość
4T > । η । M/Z—40
135
FIG. 10.
183 499 zawartość
Widma masowe związków ΝΡΞ (Bombardowanie elektronami,70Ev)
OCH3
4V
322
135 mA--—
100 150 200
FIG. 11.
262 282 302
250 300
337
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70Ev) f3c zawartość
4W
322
I35
I59 oi ,« m/z—— 50 105
202 186 I i-----T1—
200
291
282 ' 300
337 X
FIG. 12.
183 499
183 499
Widma masowe związków ΝΡΞ
FIG. 15.
zawartość
Widma masowe związków NPS
6E
I70
290
M/Z- 40 60 80 I00 I20 I40 IGO I80 200 220 240 260 280 300
FIG. 16.
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70Ev)
U (ι |Ί Λι |»η·η . W··!»» I|l I , I | > I I I | I I < | I I I I | » I I I | I ΙΊ I | I
M/Z— 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300
FIG. 17.
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70Ev) zawartość
I55
308
M/Z—
I84I96
288
253 272, |
323
60 M lOO I201 W 160 I80'’a» 220''240‘'260' 280 300 320'
FIG. 18.
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70Ev)
FIG. 19.
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70Ev) zawartość
6T
I49 m/z—I25
FIG. 20.
183 499 zawartość
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70Ev)
125
FIG. 21.
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70Ev) zawatrość
6X
9I
I25
288
I64
I62 m/z—
60 80 I00 I20
I96.
'207 223
252
303 i gi u μ, । tui ca cm.......p,. λ 14Ó Ίβο itó 2θθέέθ 240 '^Ó ' 2ŚÓ MO
FIG. 22.
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70Ev)
Ο
7W
FIG. 23
183 499
Widma masowe związków nps (Bombardowanie elektronami,70Ev)
7X zawartość 135
260
164
FIG. 24.
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70Ev)
FIG. 25.
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70Ev) zawartość |55
8Z
N/Z— 50 100 150
310 | 341 377 405 429
350 400
FIG. 26.
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70Ev) zawartość
9C
296
115
M/Z— 40
80 100 120 140
154 ™
160 180 200 220
239^265......1
240 260 280 300 (Bombardowanie zawartość
FIG. 27.
Widma masowe związków NPS
9R
M/Z—
310
325
265
182 207 _ 231 253 281 | j ' '200' ’ ' 2^0 ' 300
FIG. 28.
183 499 zawartość
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70Ev)
11Χ
133
FIG. 29.
Widma masowe związków NPS zawartość (Bombardowanie elektronami
131 70EV)
M/Z— 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280
FIG. 30.
183 499
Wima masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70Ev)
FIG. 31.
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70Ev)
H3C zawartość
I59
OCH3 ch3 ch3
I35
I05
M/Z— 40 60 80 KJO I20 I40 I60
I74
202
207
237 25I
12D
294
280
309
I80 200 220 240 260 280 300
FIG. 32.
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70Ev)
FIG. 33
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami zawartość
7°Ev) h3C 145
CH3 H N
OCH3
CH3
12F
160
B5
105
280
295
Wl— 188 207 221 236 252 । i fTTp » »i'| i i i i ri » »
60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300
FIG. 34.
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami, 70 Ev)
FIG. 35.
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70Ev) zawartość
: 42 63 0 1./I
M/Z--- 40 60
12Z
308
125
100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 3 20
FIG. 36.
183 499 zawartość
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70Ev)
155
H N
ch3 ćh3
13F
161
316
M/Z
FIG. 37
241
177 202 228
200' ' 4 250
Widma (Bombardowanie masowe związków NPS elektronami,70Ev) zawartość
0
300
280
125
155
331
M/Z-—
63 77 115
1Τ| I ΙΊ I 1¾ >^ | , |γ( Μ |
60 80
168
217 215 245 ι Η I ni A
295 *T
100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300
FIG. 38.
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70Ev)
FIG. 39.
Widma masowe związków1 NPS (Bombardowanie elektronami,70Ev) zawartość
314
159
243
228
250
13R
FIG. 40.
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70Ev) zawartość
159 ' P9 i 1 202 ot y, M.....nil·..11*
M/Z—— 50 100 150 200
FIG. 41.
267
252
250 ’
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie zawartość elektronami,70Ev) H3CO
I2I
127
65
60 π
i 91
I54
276
183 202 234 253 267
232
M/Z—
100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300
FIG. 42.
183 499 zawartość
Widma masowe związków NPS
128 319
FIG. 43.
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70eV) zawartość ch3 h3c
14L
302
155
147
N/Z— 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320
FIG. 44.
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami, 70eV) zawartość
14Q
294
M/Z— 40 60 80 100 120 140 160 180
FIG. 45
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70eV) zawartość
155
103
139
128
309
207
202 228 .....259 281 ||
200 220 240 260 280 300
Cl
14S
294
170
M/Z—
63
202
244 2^9 Ζ7β
309
60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320
FIG. 46.
183 499 zawartość
M/ZWidma (Bombardowanie
TT θ1 115 ćlJUIaU 40 60 80 100 120
155
135 masowe związków NPS elektronami,eV) h3co
H N ch3
14U
290
305
168
207
202
245
230
280 li 160^ liÓ MO 2^0 240 260 280 ' 1' ' ' 300
FIG. 47.
FIG. 48.
183 499
Widma Masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami ,70eV)
M/Z— 40 60 80 J00 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320
Widma (Bombardowanie zawartość
FIG. 49.
masowe związkówNps elektronami,70eV)
135
105 m/z—— /i A' ,Φ,. ·Β|.+
60 80
120
100 120 I4Ó itó' 1^
151 . 195 210 239 254
284
FIG. 50.
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70eV) zawartość
136 150
195 210 224 239
160 180 200 220 240
270
260 280
FIG. 51.
(Bombardowanie zawartość
Widma masowe związków^g elektronami,7 OeV)
H3C
16Q
M/Z— 40
9I
Π II5 .
80 100 120
I50
230 łne
305
I·, ,t° W ^7 ,231 253 274 |, j
140 160 M ’ 200 220 240 260 ' 280 300
FIG. 52.
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70eV) ,0
135 •zawartość
FIG. 53
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,7OeV) zawartość |jg
16T :294 :154 : C1 77 98 T I im 207 263 „ : 42 51 , j , i j i ITO 202 233 253
M/Z— 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300
FIG. 54.
183 499
Widma masowe związków NPS zawartość (Bombardowanie elektronami,7OeV)
: 41 ® o 1.?· + M/Z— 40 60
FIG. 55.
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,7OeV)
FIG. 56.
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,7OeV) zawartość
16Χ
292
152
122
307 : 45 63 91^
M/Z— 40 60 80 100
170 191 207 228 245
-I-----------1. . , |TrnT„120 140 160 180 200 220 240
267
280
300
FIG. 57
FIG. 58.
183 499
Widma masowe związków NPS zawartość (Bombardowanie
155
290
136
FIG. 59.
FIG. 60.
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70eV) zawartość
17M
0M/Z—
198 215 245 274 » *1 I · > · I
200 250
350
405
400
FIG. 61.
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70eV) zawartość
308
323
182 ^220.....253 281..... I
FIG. 62.
183 499
Widma masowe związków NPS zawartość (Bombardowanie elektronami,7OeV)
FIG. 63.
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,7OeV) zawartość 155 169
FIG. 64
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70eV) zawartość
135
H
Cl
N _ _ OCH3 H3C ĆH3 21b
178
-r, 125
103
302
M/Z----
210
212 238
266 282 I ψ
220
240 260 280 300 320
FIG. 65
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70eV) zawartość
H N
135
och3
21D
178 ।
105
268
150
M/Z—
AJ
60 80
100 120 140
226
162 I I9Q..... 223.....
IM ' I8Ó ’ άό1 220 ' 240
283
260 280
FIG. 66.
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami, 70eV) zawartość
FIG. 67.
Widma masowe związków NPS
175 n los • 41 69
M/Z— 50 100
164
A ł-ί, 150 218 246 L , 1 1 268 294 314 i1 'V > kr11 i
200 250 300
353 J-r 350
FIG. 68.
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70eV) zawartość
0
322 : 91 105 133 202
M/Z— 50 100 1 50 200 250 300
337 UsFIG. 69.
Widma masowe związków NPS zawartość m/z—— (Bombardowanie elektronami,7OeV)
135
Λ f3c
och3
CH3
21P
159
100
150
200
251
250
291
282
300
337 ΛFIG. 70.
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami, 70eV) zawartość
135
F
CH3 och3
Z IR
272
109
M/Z152164
192
Ąl ,4¼ . >11. ,4,, 4.......
60 80 100 120 140 160 180 200
212
241
256
287
220 240 260 280
FIG. 71.
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami, 70e^)^ * zawartość
och3
21Q
135
9I
I
105
100
322
159
202
150 +150
200
2θ3
262 291
250
300
337
Λ
FIG. 72.
183 499
Widma masowe związków NPS (Bomabardowanie elektronami,7 OeV)
FIG. 73.
Widma masowe związków NPS
(Bombardowanie elektronami,70eV zwartość
155 f3c
H N
22J
342
M/Z—4n 58 7
p.i. 11, 50
127
115 I
100
150 168 m 230,..
W, .....I-2^200 250
281
318
357
300
350
FIG. 74.
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,7OeV) zawartość
22Χ
198
218^ 260 286 302
200 250 300
FIG. 75.
372
348 ~
350 '
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70eV) zawartość
M/Z— 50 100 150 200 250 300 350
FIG. 76.
183 499 zawartość
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami , 70eV)
22Z
178
260
266
352
308 328 |
300 350
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami, 70eV) zawartość
F3C0
23A : 44
200 250
352
308 328 ||
300 350
FIG. 78
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70eV)
FIG. 79.
zawartość
175 ^41 ,¾ jljlJ.uUj
M/Z — 50
100 150 i r -‘l·» Λ··
200 250
288 314 334
300 350
373 X
Widma masowe związków NPS
FIG. 80.
zawartość (Bombardowanie elektronami, 70eV) F
105 : 44 65
Ol |1|ΜΛ
M/Z— 50
100
170 i 150 I
150
198 |200
200
305
230 259 274 ]
250 300
337
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70eV)
FIG. 81.
zawartość
I05
I27
I70
M/Z—
65
60 80
I00 I20 I40
I98
233
230
259
305
322 I l‘l I I I I
FIG. 82
160 180 200 220 240 260 280 300 320
Widma masowe związków NPS p (Bombardowanie elektronami, 70eV) zawartość
I35
och3
24M
290 : Ή 65 o i, M/Z— 40 60
127
100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320
183 499
Widma masowe związków NFS (Bombardowanie elektronami,70eV) cf3 zawartość
24N
390
FIG. 83.
zawartość
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70eV) F
ch3 ch3
24P
178
127
304 m/z-65
105
191 212 241 260 288
319
60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320
FIG. 84.
183 499
Widma masowe związków NPS zawartość (Bombardowanie elektronami,70eV)
24Χ
155 π
354 m/z——
127
FIG. 85.
250 300 350
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70eV) zawartość
141
169
24Y
| 31 231 , 261 M 295 [
200 250 300
FIG. 86.
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,7OeV) zawartość
FIG. 87.
195 209 224 244 257.....2?6 301
180 200 220 240 260 280 300
Widma masowe związków NPS zawartość (Bombardowanie elektronami, 70eV)
25A
121
155 π
65 οΐ,^Λ.μΐ., ν m/z--- 40 60 80
183(92 215 232 ,W|, ...............Ι,,φ
100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320
FIG. 88.
183 499 zawartość
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami,70eV)
25C
M/Z—
100
150 zawartość
155
198
356
182
200
244 281
250
332
300
350
FIG. 89.
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami, 70eV)
25D
371 : 44 oUM/Z— 50
100 150
198 , 228 244
200 250
356
281 312 332 1 l ł> V r-ι ! 1,
300 350
FIG. 90.
183 499
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami, 70eV) zawartość
25E
FIG. 91.
Widma masowe związków NPS
FIG. 92.
183 499 zawartość
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami, 70eV)
105
178
268
M/Z —
W. A ',?0 162
190
283
100 120 140 160 180 200 220 240 260 280
FIG. 93.
Widma masowe związków NPS (Bombardowanie elektronami, 70eV) zawartość
CH3 ch3
251
178
105
148
M/Z—
111* ^Μ-ι ΦΨινη । J41· । Ηπ1 wf W1
60 80 100 120
162
190
236
223
252
268
283
140 160 180 200 220 240 260 280
FIG. 94.
183 499
FIG. 95.
183 499
FIG. 96.
VARIAN 300 MHz Hl-NMR przyporządkowanie widma
4 3'
Chlorowodorek 9C
Widma NMR dotyczą chlorowodorków.Rezonanse w zakresie 0-5ppm w 1ΐ MeOD/CDCl3,(5mg/ml)-Rezonanse w zakresie 5-12ppm w CDCl3(60mg/ml)
liczba Η δ(ΡΡΜ) krotność sprzężenie(Hz) przyporządk
3H 1.85 d 3=6.8 alif-CH3
1H 4.05 d 3=13.2 -CH2-
1H 4.16 d 3=13.4 -CH?-
1H 5.06 q 3=7.0 alif-CH-
8H 7.21-7.47 Dl n.a.
1H 7.54 d 3=8.8
2H 7.65-7.73 m n.a.
2H 7.89 d 3=7.8
1H 8.43 d 3=7.2
1H 10.47 bs n.a. alif -NHz+
1H 10.84 bs n.a. alif -NH2+
183 499
VARIAN 75 MHz ^C-NMR przyporządkowanie widma
4 3'
7’
Chlorowodorek 9C
Widma NMR chlorowodorków w CDCl 2(60mg/ml)
6(PPM) krotność przyporządk.
21.18 ch3 alif -CH3
48.5 ch2 -CHz-
51.46 CH -CH-
121.42 CH prawa strona
125.21 CH prawa strona
125.99 CH lewa strona
126.04 CH prawa strona
126.15 CH prawa strona lewa strona
126.63 CH lewa strona
126.69 CH lewa strona
126.91 Q prawa strona
127.37 CH lewa strona
127.45 CH lewa strona lewa strona
127.93 CH lewa strona
128.52 CH prawa strona
129.04 CH prawa strona
129.24 CH prawa strona
130.32 Q CH prawa strona lewa strona
130.83 lewa strona
132.23 Q prawa strona
132.59 Q
133.15 Q
133.66 Q
FIG. 97.
183 499
Widma NMR dotyczą chlorowodorków.Rezonanse w zakresie 0-5 ppm w 1% MeOD/CDCl^(5mg/ml).Rezonanse w zakresie 5-12ppm w CDC1 ^(^Omg/ml)
liczba δζΡΡΜ) krotność sprzężenie (Hz) przyporządk
3H 1.97 d 3=6.8 alif- <H3
3H 2.03 d 3=6.8 alif- CH3
1H 4.17 q 3=6.9 alif- CH-
1H 4.81 q 3=6.9 alif —CH-
2H 6.77-6.85 m n.a.
1H 7.14 bs n.a.
4H 7.33-7.52 m n.a.
6H 7.74-7.94 m n.a.
1H 8.69 bs n.a.
1H 10.82 bs n.a. alif -NH2+
1H 10.89 bs n.a. alif -NH2+
FIG. 98.
183 499
FIG. 99.
Widma NMR chlorowodorków w CDCl^(60mg/ml)
δ(ΡΡΜ) krotność przyporządk.
20.83 21.87 51.37 57.27 CH3 alif -CH3 CH2 slif —CH3 CH -CH2- CH -CH-
121.40 124.65 125.50 125.82 126.09 126.22 126.62 127.49 128.01 128.76 129.08 129.25 130.19 132.74 132.78 132.95 133.27 133.53 CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH Q Q Q Q Q Q
183 499
VARIAN 300 MHz Hl-NMR przyporządkowanie widma
Chlorowodorek 11Χ
Widma NMR dotyczą chlorowodorków. Rezonanse w zakresie 0-5 ppm w 1% MeOD/CDCl^(5mg/ml). Rezonanse.
w zakresie 5-12ppm w CDC1 3(60mg/ml)
liczba H 6CPPM) krotność sprzężenie(Hz) przyporządk
6H 1.17 d 1=7.1 -chcch3)z
3H 1.86 d 1=6.8 alif<H3
1H 2.84 P 1=7.0 -chcch3)2
1H 3.88 d 1=13.3 -CH2-
1H 3.97 d 1=13.3 -CH2-
1H 5.02 q 1=6.8 alir- CH-
1H 7.03 d 1=8.1 3
1H 7.17 d 1=8.1 2
3H 7.40-7.54 m n.a.
1H 7.68 dd 11=12=7.9 3'
1H 7.89 d 1=8.3 4' 0R 5'
1H 7.91 d 1=8.1 4' 0R 5'
1H 8.41 d 1=7.1 2'
1H 10.38 bs n.a. ąlif- NHz+
1H 10.77 bs n.a. alif- NH2+
FIG. 100.
183 499
VARIAN 75 MHz UC-NMR przyporządkowanie widma
Chlorowodorek 11Χ 7'
Widma NMR chlorowodorków w CDCl^(60mg/ml)
όζΡΡΜ) krotność przyporząd.
21.33 23.58 33.66 48.27 51.52 CH3 alif -CH3 ch3 -chcch3)2 CH arom-CH ch2 -ch2- CH alif -CH-
121.57 CH
—- —
125.17 125.94 126.05 126.65 127.05 129.10 130.02 130.39 130.90 132.43 133.71 149.84 CH CH CH CH Q CH CH Q CH Q Q Q
FIG. 101.
183 499
VARIAN 300 MHz 1H-NMR przyporządkowanie widma
Chlorowodorek 13U
Widma NMR dotyczą chlorowodorków. Rezonanse w zakresie 0-5 ppm w 1% MeOD/CDCl^(5mg/ml). Rezonanse w zakresie 5-12ppm w CDC13(60mg/ml)
liczba H δ(ΡΡΜ) krotność sprzężenie(Hz) przyporządk.
3H 1.92 d 3=6.6 alif -CH3
3H 3.64 s n.a. -och3
1H 3.85 d 3=13.4 -ch2-
1H 3.93 d 3=13.5 -ch2-
1H 5.04 q 3=6.9 alif -CH-
2H 6.72 (6.71 cale) d 3=8.3 3
2H 7.21 (7.10 cale) d 3=8.0 2
2H 7.47-7.55 m n.a.
1H 7.60 d 3=8.3
1H 7.69 dd 3=7.9/7.5 3'
1H 7.90 d 3=7.9 4' 0R 5'
1H 7.92 d 3=7.7 4’ 0R 5'
1H 8.42 d 3=7.3 2'
1H 10.35 bs n.a. -NH^
1H 10.73 bs n.a. alif -NH2+
FIG. 102.
183 499
FIG. 103.
VARIAN 75 MHz ^C-NMR przyporządkowanie widma
Chlorowodorek 13U 7' -
Widma NMR chlorowodorków w CDC1 ^(60mg/ml)
δζΡΡΜ) krotność przyporząd.
21.16 ch3 alif -CH3
47.86 ch2 -ch2-
51.28 CH -CH-
54.94 ch3 o-ch3
113.82 CH 3'
121.47 CH
121.58 Q lewa strona arom-£-CH2NH2
—-- —
125.03 CH
125.91 CH
125.94 CH
126.68 CH
129.06 CH
130.25 Q
132.27 CH 2’
133.63 Q NH2-£H2-£-naftyl
159.95 Q arom-£-0£H3
183 499
VARIAN 300 MHz Hl-NMR przyporządkowanie widma
Chlorowodorek 13Χ
Widma NMR dotyczą chlorowodorków. Rezonanse w zakresie 0-5ppm w 1% MeOD/CDCl3(5mg/ml). Rezonanse w zakresie 5-12 ppm w CDCl^(60mg/ml)
liczba Η δζΡΡΜ) krotność sprzężenie(Hz) przyporządk
3H 1.91 d 3=6.7 alif -CH3
1H 3.75 d 3=13.3 -ch2-
1H 3.91 d 3=13.3 -CHZ-
4H 4.10 m n.a. -O-CH2CH2-O-
1H 5.03 q 3=7.0 alif-CH-
3H 6.70-6.80 m n.a.
4H 7.47-7.56 m n.a.
1H 7.66 dd 3^32=8.1 3'
1H 7.90 d 3=7.4 4' 0R 5'
1H 7.91 d 3=7.4 4' 0R 5’
1H 8.28 d 3=7.2 2'
1H 10.34 bs n.a. alif -NH2+
1H 10.83 bs n.a. alif -NH^t
FIG. 104.
183 499
VARIAN 75 MHz UC-NMR przyporządkowanie widma
7'
Chlorowodorek 13Χ
Widma NMR chlorowodorków w CDC13(60mg./ml)
óCPPM) krotność przyporząd.
20.87 ch3 alif -CH3
47.87 ch2 -ch2.
51.16 CH -CH-
63.86 ch2 -o-£h2-ch2-o-
64.09 ch2 -O-CHz-£H2-O-
117.40 CH
119.66 CH
121.45 CH
122.61 Q
123.67 CH
124.83 CH
125.85 CH
125.96 CH
126.76 CH
129.09 CH
129.22 CH
130.31 Q
132.17 Q
133.67 Q
143.28 Q -0-£-arom
144.17 Q -0-£-arom
FIG. 105.
183 499
VARIAN 300 MHz 1H-NMR przyporządkowanie widma
Chlorowodorek 14L 7'
Widma NMR dotyczą chlorowodorków.Rezonanse w zakresie 0-5ppm w 1% MeOD/CDCl^(5mg/ml). Rezonanse w zakresie 5-12ppm w CDCl^(60mg/ml)
liczba H- δ(ΡΡΜ) krotność sprzężenie(Hz) przyporządk
3H 1.236 d 1=7.0 -CHCCH3)2
3H 1.242 d 1=6.9 -chcch3)2
3H 1.84 d 1=6.8 alif -CH3
3H 1.86 d 1=6.8 alif -CH3
1H 2.88 P 1=6.8 -chcch3)2
1H 3.97 bq 1=6.7 alif -CH-
1H 4.77 bq 1=6.9 alif -CH-
1H 6.95 d 1=8.2 H-3'
1H 7.05 d 1=8.3 H-2’
1H 7.26 dd 11=12=7.1
1H 7.48 dd 11=12=7.7
1H 7.68 dd 3^7.7
1H 7.90 d 3=7.7
1H 7.91 d 1=7.9
1H 8.24 bd 1=6.5
2H 10.71 bs n.a. alif- NH2+
FIG. 106.
183 499
VARIAN 300 MHz N-NMR przyporządkowanie widma
Widma NMR dotyczą chlorowodorków. Rezonanse
w zakresie 0- lOppm w 1% MeOD/CDCl3(5mg/ml) •
Rezonanse w zakresie 10- 12ppm w CDC1,(60mg/ml)
liczba H δζΡΡΜ) krotność : sprzężenie(Hz) przyporządk.
3H 1.93 d 3=6.8 alif-CH3
3H 1.94 d 3=6.7 alif-CH3
3H 3.80 s n.a. -och3
1H 4.01 q 3=7.0 alif -CH-
1H 4.82 q 3=6.9 slif -CH-
2H 6.73 d 3=8.8 3
2H 7.07 d 3=8.6 2
1H 7.15 bd 3=7.3 8'
1H 7.33 dd 3x=32=7.7 7'
1H 7.49 dd 3x=32=7.6 6'
1H 7.70 dd 3x=32=7.8 3'
1H 7.90 d 3=8.1 4' 0R 5'
1H 7.91 d 3=8.0 4' 0R 5'
1H 8.44 bd 3=5.4 2'
2H 10.65 bs n.a. alif -NH2+
FIG. 107.
183 499
*— Chlorowodorek 14U ' —
Widma NMR chlorowodorków w CDCl^(60mg/ml) δζΡΡΜ) krotność przyporząd.
21.11 ch3 alif -CH3
21.93 ch3 alif -CH3
51.29 CH -CH-
55.30 ch3 O-CH3
56.61 CH -CH-
114.30 CH 3'
121.77 CH
--- —
125.38 CH
125.91 CH
126.17 CH
126.40 CH
127.88 Q
128.96 CH
128.99 CH
128.79 CH
130.22 Q
-—
132.88 Q
133.70 Q
159.97 Q arom-£-0CH3
FIG. 108.
183 499
VARIAN 300 MHz ^-NMR przyporządkowanie widma
Widma NMR dotyczą chlorowodorków. Rezonanse w zakresie 0-10ppm w ISMeOD/CDClj (5mg/ml).Rezonanse w zakresie. 10-12ppm w CDCl^(60mg/ml)
liczba Η δ(ΡΡΜ) krotność . sprzężenie(Hz) przyporządk
3H 1.85 d 3=6.7 alif-CH3
3H 2.01 s n.a. arom^CHs
3H 3.77 s n.a. -och3
1H 3.80 d 3=13.1 -CHZ-
1H 3.97 d 3=13.2 -ch2-
1H 5.00 q 3=6.7 alif -CH-
1H 6.69 (6.59 cale) d 3=8.4 5
1H 6.78 (6.90 cale) bs n.a. 2’
1H 7.22 (6.88 cale) bd 3=8.2 6'
3H 7.44-7.57 m n.a.
1H 7.70 dd 3=7.6/7.8 3'
1H 7.91 d 3=8.1 4' 0R 5'
1H 7.92 d 3=8.1 4' 0R 5'
1H 8.44 d 3=7.1 2'
1H 10.35 bs n.a. alif -NH^
1H 10.70 bs n.a. alif-NH2+
FIG. 109.
183 499
VARIAN 75 MHz UC-NMR przyporządkowanie widma
3’
7'
Chlorowodorek 16Q
Widma NMR chlorowodorków w CDClj(60mg/ml)
δ(ΡΡΜ). krotność przyporządk.
15.74 ch3 arom-CH3
22.3Z ch3 alif<H3
47.85 chz -ch2-
51.01 CH -CH-
55.09 ch3 0-CH3
109.81 CH 5'
121.56 CH prawa strona
121.01 Q lewa stronaarom-£-CHzNHz
125.13 CH prawa strona
125.90 CH
126.03 CH prawa strona
126.61 CH prawa strona
129.05 CH prawa strona
129.72 CH prawa strona
130.31 Q prawa strona
132.44 Q prawa strona
133.23 CH 6'
133.68 Q NHz-CHz-£ — naftyl
158.16 Q arom-£-0£H3
FIG. 110.
183 499
Widma NMR dotyczą chlorowodorków.Rezonanse w zakresie 0-10ppm w l%MeOD/CDCl3(5mg/ml). Rezonanse w zakresiel0-12ppm w CDCl^(60mg/ml)
liczba H δ(ΡΡΜ) krotność sprzężenie(Hz) przyporządk
3H 1.88 d 1=6.8 alif-CH3
1H 3.85 d 1=13.4 -CHZ-
1H 3.94 d 1=13.4 -CHZ-
1H 5.06 q 1=6.7 alif-CH-
2H 5.90 dd 11=2.2:12=1.4 -o-ch2-o-
2H 6.65 s n.a.
1H 6.85 s n.a.
2H 7. 50-7.58 m n.a.
2H 7. 63-7.70 π n.a.
1H 7.92 d 1=8.1 4' 0R 5'
1H 7.94 d 1=9.5 4' 0R 5’
1H 8.12 d 1=6.7 2'
1H 10.37 bs n.a. alif -NH2+
1H 10.80 bs n.a. slif -NHz+
FIG.111.
183 499
Widma NMR chlorowodorków w CDCl^(60mg/ml)
δζΡΡΜ) krotność przypórządk
21.20 ch3 alif -CH3
48.39 CHZ -CHZ.
51.26 CH -CH-
101.16 CHZ -O-£H2-O-
108.19 CH
110.11 CH
121.25 CH
123.18 Q
124.13 CH
124.21 CH
125.49 CH
126.05 CH
126.89 CH
129.03 CH
129.88 CH
130.22 Q
131.93 Q
133.63 Q
147.77 Q -0-£-arom
148.26 Q -0-£-arom
FIG. 112.
183 499
VARIAN 300 MHz Tf-NMR przyporządkowanie widma
7'
Chlorowodorek_16T
Widma NMR dotyczą chlorowodorków. Rezonanse w zakresie 0-10ppm w liMeOD/CDCl^(5mg/ml). Rezonanse w zakresie 10-12ppm w CDC13(60mg/ml)
liczba H δζΡΡΜ) krotność sprzężenie(Hz) przyporządk
3H 1.89 d 3=6.6 alif-CH3
3H 3.80 s n.a. -och3
1H 3.85 d 3=13.7 -CHz-
1H 3.95 d 3=13.3 -ch2-
1H 5.09 q 3=6.6 alif-CH-
1H 6.84 t 3=8.2
2H 7.01-7.08 m n.a.
2H 7.53-7.56 m n.a.
ZH 7.64-7.72 m n.a.
2H 7.93 d 3=7.6 4' 0R 5'
1H 8.19 d 3=7.1 2'
1H 10.41 bs n.a. alif —NH2+
1H 10.82 bs n.a. alif- -NH^
FIG. 113.
183 499
VARIAN 300 MHz ^H-NMR przyporządkowanie widma
Widma NMR dotyczą chlorowodorków.Rezonanse w zakresie 0-10ppm w IłMeOD/CDCl^(5mg/ml).Rezonanse w zakresie 10-12ppm w CDCL^(60mg/ml)
liczba H 6CPPM) krotność sprzężenie(Hz) przyporzadk
3H 1.35 t 1=6.9 -OCH2£H3
3H 1.86 d 1=6.8 alif -CH3
4H 3.81-3.96 m -ch2 and ch2
1H 5.00 q 1=6.7 alif-CH-
1H 6.70 d 1=8.4 3
1H 7.19 d 1=8.6 2
2H 7.44-7.54 m n.a.
1H 7.58 d 1=8.3
1H 7.68 dd J1=J?=7.7 3'
1H 7.89 d 1=7.7 4' 0R 5'
1H 7.91 d 1=7.7 4' OR 5'
1H 8.42 d 1=7.0 2'
1H 10.30 bs n.a. alif -NH2+
1H 10.72 bs n.a. alif—NH2+
FIG. 115.
183 499
Widma NMR chlorowodorków w CDCl^(60mg/ml)
δζΡΡΜ) krotność przyporządk.
20.71 ch3 alif -CH3
47.67 ch2 -CHZ-
51.47 CH -CH-
55.91 ch3 o-ch3
113.12 CH
113.13 CH
.117.99 CH
118.24 CH
121.30 CH
122.22 Q
122.31 Q
124.61 CH
125.76 CH
126.16 CH
126.92 CH
127.00 CH
129.17 CH
129.47 CH
130.29 Q
131.92 Q
133.73 Q
148.21 Q
148.35 Q
150.01 Q
153.29 Q
FIG. 114.
183 499
Widma chlorowodorków w CDC13(60mg/ml)
δζΡΡΜ) krotność przyporząd
14.51 ch3 £H3-CH2-O-
21.20 ch3 alif -CH3
47.91 ch2 -ch2-
51.27 CH -CH-
63.16 ch2 ch3-ch2-o-
114.36 CH 3'
121.43 Q lewa strona arom-£-<
121.52 CH
— —— ___
125.07 CH
125.93 CH
125.99 CH
126.70 CH
129.08 CH
——— —
130.29 Q
- —— —
132.25 CH 2*
ch2nh2
132.33
133.67
159.38
Q Q
Q
NH2-CH2-£- nafty1 arom-£-OCH3
FIG. 116.
183 499
VARIAN 300 MHz Hł-NMR przyporządkowanie widma
7’
Chlorowodorek 16Χ
Widma NMR dotyczą chlorowodorków.Rezonanse w zakresie 0-5ppm w 1% MeOD/CDClj(5mg/ml).Rezonanse w zakresie 5-12ppm w CDClj(60mg/ml)
liczba P δζΡΡΜ) krotność sprzężenie przyporządk
3H 1.87 d 3=6.8 alif -CH3
3H 2.38 s n.a. -sch3
1H 3.82 d 3=13.4 -CH2-
1H 3.91 d 3=13.2 -CHZ-
1H 5.04 q 3=6.6 alif -CH-
1H 7.03 d 3=8.2 H-3·
1H 7.20 d 3=8.2 H-2'
2H 7.45-7.55 m n.a.
1H 7.59 d 3=7.9
1H 7.68 dd 3^32=7.4 3'
1H 7.90 d 3=8.1 4' 0R 5'
1H 7.91 d 3=7.0 4' 0R 5'
1H 8.39 d 3=7.3 2'
1H 10.38 bs n.a. alif -NH2+
1H 10.78 bs n.a. alif -NH2+
FIG. 117.
183 499
VARIAN 75 Wiz ^C-NMR przyporządkowanie widma
7'
Cl*
Chlorowodorek 16Χ
Widma NMR chlorowodorków w CDC1 (60mg/ml)
δζΡΡΜ) krotność przyporządk.
14.95 21.18 48.02 51.57 ch3 s-ch3 CH3 alif- CH3 ch2 -ch2- CH -CH-
121.44CH
121.10CH
125.81CH
125.95Q
125.99CH
126.77CH
129.12CH
129.20CH
130.30Q
131.29CH
132.16CH
133.67Q
140.18Q
2'
NH2-CH2-£-naftyl arom-C-SCH3
FIG. 118.
183 499
VARIAN 300 Włz ^-NMR przyporządkowanie widma
. 7’
Chlorowodorek Ϊ7Μ
Widma NMR dotyczą chlorowodorków. Rezonanse w zakresie
0-5ppm w l^MeOD/CDCl^(5mg/ml).Rezonanse w zakresie 5-12ppm w CDCl^(60mg/ml) liczba H 6(PPM) krotność sprzężenie(Hz) przypórządk.
3H 1.88 d 3=6.6 alif -CH3
3H 3.85 s n.a. -OCH3
1H 3.82 d 3=13.1 -ch2-
1H 3.95 d 3=13.2 -CHZ-
1H 5.03 d 3=7.0 alif-CH-
1H 6.79 (6.69 cale) d 3=8.5 5
1H 7.10 (7.13 cale) s n.a. 2
1H 7.33 (7.01 cale) d 3=8.3 6
2H ; 7.48-7.57 m n.a.
1H 7.62 d 3=7.7
1H. 7.69 dd 3=7.4/8.1 3'
1H 7.92 d 3=7.7 4' 0R 5'
1H 7.94 d 3=7.7 4' 0R 5'
1H 8.38 d 3=7.5 2'
1H 10.42 bs n.a. alif —NH2+
1H 10.79 bs n.a. alif — NH2+
FIG. 119.
183 499
Widma NMR chlorowodorków w CDCl^(60mg/ml)
krotność przyporządk.
21.32 ch3 alif--CH3
47.45 ch2 -CHZ.
51.47 CH -CH-
55.96 ch3 o-ch3
111.88 CH 5'
121.27 CH prawa strona
122.27 Q lewa stronaarom-C-CH2NH2
122.65 Q arcm-C-Cl
125.14 CH prawa strona
126.01 CH prawa strona
126.14 CH prawa strona
127.05 CH prawa strona
129.21 CH prawa strona
129.35 CH
130.30 Q prawa strona
130.69 CH prawa strona
132.09 Q prawa strona
132.71 CH 6’
133.76 Q NH2-CH2-C- naftyl
155.52 Q arom-C-0CH3
FIG. 120.
183 499
VARIAN
H3CO.
F'
300 MHz Hl-NMR przyporządkowanie widma
Chlorowodorek 17 O —
Widma NMR dotyczą chlorowodorków.Rezonanse w zakresie 0-5ppm w 1% MeOD/CDCl^(5mg/ml).Rezonanse w zakresie
5-12ppm w CDClj(60mg/ml)
liczba H δζΡΡΜ) krotność sprzężenie(Hz) przypórządk
3H 1.86 d 1=7.0 alif- CH3
3H 1.99 d 1=6.8 alif -CH3
3H 3.87 s n.a. -OCH3
1H 3.91 q 1=7.0 alif -CH-
1H 4.80 q 1=6.7 alif —CH-
1H 6.79 dd 11.=12=8-5
1H 6.89 dd lx=12.0 12=2.0
1H 6.96 d 1=8.7
1H 7.16 bd 1=7.14 8'
1H 7.34 dd ^=12=8.3 7'
1H 7.49 dd 11=12=Z.Z 6'
1H 7.71 dd 11=12=8.1 3'
1H 7.90 d 1=8.1 4' OR 5'
1H 7.91 d 1=7.8 4' OR 5'
1H 8.53 bs n.a. 2'
1H 10.64 bs n.a. alif—NH2+
FIG. 121.
183 499
VARIAN 75 MHz ^C-NMR przyporządkowanie widma
7'
Chlorowodorek 17 0
Widma NMR chlorowodorków w CDCl^(60mg/ml)
krotność przyporządk.
20.89 ch3 alif-CH3
21.78 ch3 alif-CH3
51.26 CH -CH-
56.12 ch3 O-CH3
56.19 CH -CH-
113.44 CH
116.27 CH
116.52 CH
121.31 CH
124.39 CH
124.43 CH
125.24 CH
125.97 CH
126.03 CH
126.45 CH
128.35 Q
128.43 Q
128.98 CH
129.10 CH
130.05 Q
132.45 Q
133.61 Q
147.96 Q
148.10 Q
150.26 Q
153.55 Q
FIG. 122.
183 499
VARIAN 300 MHz 1H-NMR przyporządkowanie widma
Chlorowodorek 17P
Widma NMR dotyczą chlorowodorków.Rezonanse w zakresie
0-10ppm w 1% MeOD/CDCl^(5mg/ml)7Rezonanse w zakresie 10-12ppm w CDC1,(60mg/ml) liczba H J(PPM) ^krotność sprzężenie(Hz) przyporządk.
3H 1.82 d 3=6.7 fenyl-CHa
3H 1.83 d 3=6.7 naftyl-CH3
3H 1.93 s n.a. arom-CHs
3H 3.83 s n.a. -0CH3
1H 3.90 q 3=6.9 fenyl -CH-
1H 4.74 q 3=7.0 naftyl -CH-
1H 6.52 d 3=1.6 2
1H 6.70 d 3=8.5 5
1H 7.03 dd 31=8.4,32=2.2 6
1H 7.17 bd 3=9.2 8'
1H 7.34 dd 31=32=8.4 7’
1H 7.51 dd 31=32=8.2 6'
1H 7.68 dd 3i=32=7.9 3'
1H 7.91 d 3=8.0 4' 0R 5'
1H 7.92 d 3=7.8 4' OR 5'
1H 8.21 bd 3=6.6 2'
1H 8.65 bs n.a. alif-NH2+
1H 10.58 bs n.a. alif --NH2+
FIG. 123.
183 499
Widma NMR chlorowodorków w CDCl,(60mg/ml)
δ(ΡΡΜ) krotność przyporządk.
15.7 ch3 arom-CH3
20.5 ch3 fenylJCH3
21.6 ch3 nafty! GH3
51.0 CH naftyl -CH-
55.2 ch3 0-CH3
56.3 CH fenyl -CH-
110.2 CH 5
121.5 CH 8' OR 6'
124.8 CH 2'
125.8 CH 3' OR 6'
125.8 CH 3' OR 6'
126.3 CH 7'
126.5 CH 8' OR 6'
126.6 Q
127.0 Q
128.8 CH 4' OR 5'
129.0 CH 4' OR 5'
130.1 Q
130.9 CH 2
132.6 Q
133.6 Q
158.1 Q
FIG. 124.
183 499
Widma VARIAN 300 MHz 1H-NMR
FIG. 125.
Widma NMR dotyczą chlorowodorków. Rezonanse w zakresie 0-10ppm w 1% MeOD/CDCl3(5mg/ml). Rezonanse w zakresie 10-12ppm w CDCL3(60mg/ml)
183 499
VARIAN 300 MHz N-NMR przyporządkowanie widma
Chlorowodorek 17Χ
Widma NMR dotyczą chlorowodorków.Rezonanse w zakresie 0-10ppm w 1% MeOD/CDCl3(5mg/ml).Rezonanse w zakresie 10-12ppm w CDC1,(60mg/ml) liczba Η δζΡΡΜ) krotność sprzężenie(Hz) przyporządk.
3H 3H 1.86 1.90 d d 1=7.0 1=6.8 fenyl- CH£H3 nafty1-CHCH3
3H 3.90 s n.a. -0CH3
1H 3.91 q 1=-6.4 fenyl -CH£H3
1H 4.79 q 1=6.7 naftyl -CH£H3
1H 6.79 d 1=2.0 2
1H 6.84 d 1=8.5 5
1H 7.19 bd 1=7.6 8’
1H 7.26 dd 12=8.4,12=1.7 6
1H 7.38 dd 12=12=7.0 7'
1H 7.52 dd 11=12=8.1 6'
1H 7.69 dd 11=12=8.1 3'
1H 7.92 d 1=8.2 4' 0R 5'
1H 7.94 d 1=8.1 4' 0R 5!
1H 8.30 bd 1=5.0 2'
2H 10.72 vbs n.a. alif -NH2+
FIG. 126.
183 499
VARIAN 75 MHz ^C-NMR przyporządkowanie widma
Chlorowodorek 17Χ widma NMR chlorowodorków w CDCl^(60mg/ml)
δ(ΡΡΜ) krotność przypórządk.
— • — —
20.6 CH3 fenyl -CH£H3
21.7 ch3 naftyl -CHCH3
51.2 CH fenyl -£HCH3
55.9 CH fenyl -CHCH3
56.2 ch3 o-ch3
112.4 CH 5
121.2 CH 8'
122.5 Q
125.1 CH 2'
125.9 CH 3'
126.2 CH 6'
126.8 CH 6 OR 7'
127.6 CH 6 OR 7'
128.4 Q
129.0 CH 4' OR 5'
129.3 CH 4’ OR 5'
130.1 Q
130.7 CH 2'
132.2 Q
133.7 Q
155.4 Q 3
FIG. 127.
183 499
VARIAN 300 MHz Hł-NMR przyporządkowanie widma
— Chlorowodorek 25U ~
Widma NMR dotyczą chlorowodorków . Rezonanse w zakresie 0-10ppm w 1% MeOD/CDCl3(5mg/ml).Rezonanse w zakresie 10-12ppm w CDC13(60mg/ml)
liczba H δ(ΡΡΜ) krotność sprzężenie(Hz) przyporządk
3H 1.74 d 3=6.7 alif-CH3
3H 1.90 d 3=6.0 alif-CH3
3H 2.23 s n.a. * jran-CH3
3H 3.88 s n.a. -0CH3
1H 4.25 bd 3=7.3 -CH-
1H 4.90 bq 3=6.5 -CH-
1H 6.87 d 3=8.4
1H 7.17 bs n.a.
1H? 7.20-7.27 m n.a.
2H? 7.35-7.46 m n.a.
1H 7.50 dd 31=32=8.1
1H 7.59 dd 31=32=7.9
1H 7.87 d 3=6.7
1H 7.89 d 3=6.6
1H 8.02 d 3=7.0
1H 8.97 bs n.a. -NHz+-
1H 10.83 bs n.a. -nh2+-
FIG. 128.
183 499
VARIAN 300 MHz Hl-NMR przyporządkowanie widma
Widma NMR dotyczą chlorowodorków.Rezonanse w zakresie
0-5ppm w 1% MeOD/CDCl^(5mg/ml). Rezonanse w zakresie
5-12ppm w CDC1,(60mg/ml) liczba Η δζΡΡΜ) ^krotność sprzężenie 1Hz) przyporządk
9H 1.92 bs n.a. fenyl-CH3
naftyl~CH3
arom-CH3
3H 3.83 s n.a. -0CH3
1H 3.95 bq 1=6.0 fenyl—CH-
1H 4.79 bq 3=5.5 naftyl -CH-
1H 6.57 bs n.a. 2
1H 6.71 d 3=8.2 5
2H 7.10-7.17 m n.a.
1H 7.30-7.35 m n.a.
1H 7.50 dd 11=12=7.7 6'
1H 7.70 dd 11=12=7.3 3'
1H 7.91 d 1=7.8 4' 0R 5'
1H 7.92 d 1=8.0 4' 0R 5'
1H 8.39 bd 1=2.8? 2'
1H 8.63 bs n.a. alif -NH2+
1H 10.59 bs n.a. alif'·—NHj-ł·
FIG. 129.
183 499
Widma NMR chlorowodorków w CDC1-(60mg/ml) δζΡΡΜ) krotność przyporządk.
15.8 ch3 arom-CH3
20.97 ch3 alif -CH3
22.0 ch3 alif -CH3
51.2 CH -CH-
55.4 CH3 -0CH3
56.6 CH -CH-
110.3 7
121.8 CH
125.5 CH
125.8 CH
125.2 CH
126.3 CH
126.9 CH
127.0 Q
127.2 CH
128.8 Q
128.9 7
130.3 Q
131.2 CH
133.0 Q
133.7 Q
158.1 Q
FIG. 130.
183 499
VARIAN 300 MHz 1H-NMR przyporządkowanie widma
Chlorowodorek 25W
Cl·*
Widma NMR dotyczą chlorowodorków.Rezonanse w zakresie
0-5ppm w 1% MeOD/CDCl3(5mg/ml). Rezonanse w zakresie 5-12ppm w CDl-j-3 (60mg/ml) liczba H aCPPM) krotność sprzężenie(Hz) przyporządk.
3H 1.74 d 3=6.1 alif-CH3
3H 1.89 d 3=6.0 alif -CH3
3H 2.24 s n.a. arom-CH3
3H 3.89 s n.a. -0CH3
1H 4.27 bq 3=6.2 -CH-
1H 4.92 bq 3=5.1 -CH-
1H 6.89 d 3=7.7
1H 7.18 bs n.a.
1H 7.26 bd 3=7.9
2H? 7.36-7.47 m n.a.
1H 7.51 dd 31=32=7.6
1H 7.61 dd 31=32=7.5
1H 7.88 d 3=8.0
1H 7.90 d 3=7.5
1H 7.99 d 3=6.9
1H 9.10 bs n.a. -NH2+-
1H 10.67 bs n.a. -NH2+-
FIG. 131.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek do modulowania receptorów wapniowych 21P (R)-N-(3-(3-trifluorometylo)fenylo)propylo)-l-(3-metoksyfenylo)etyloamina lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub kompleks.
  2. 2. Związek do modulowania receptorów wapniowych wybrany z grupy zawierającej:
    20Y (N-(2-chlorofenylopropylo)-1 -(3 -(2,2,2-trifluoroetoksy)fenylo)etyloamina); oraz 21M ((R)-N-(3-(3-trifluorometoksy)propylo)-l-(3-metoksyfenylo)etyloamina); lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub kompleksy.
  3. 3. Związek do modulowania receptorów wapniowych wybrany z grupy zawierającej:
    21S ((R)-N-(3-(2-chlorofenylo)propylo)-1 -(3-propoksyfenylo)etyloamina);
    21T ((R)-N-(3-(2-chlorofenylo)propylo)-1 -(3-izopropoksyfenylo)etyloamina);
    21U ((R)-N-(3 -(2-chlorofenylo)propylo)-1 -(3 -izobutoksyfenylo)etyloamina);
    21Y (R,R)-N-(4-(3-(trifluorometylo)fenylo)-2-butylo)-l-(3-metoksyfenylo)etyloamina);
    22J ((R)-N-(3-(3-trifluorometylo)fenylo)propylo)-l-(l-naftylo)etyloamina);
    23 A (R)-N-(4-(3-(trifhiorometoksy)fenylo)-2-butylo)-1 -(3-metoksyfenylo)etyloamina);
    23E (R)-N-((3 -(trifluorometoksy)fenylo)metylo)-1 -(1 -naftylo)etyloamina);
    24B (N-((3-metylo-4-metoksyfenylo)metylo)-1 -(2-trifluorometylo)fenylo)etyloamina);
    24J ((R)-N-(3-(3-(trifluorometoksy)fenylo)propylo)-1 -(1 -nafty lo)etyloamina);
    24M ((R)-N-(3-(3 -(3,5 -difluorofeny lo)propylo)-1 -(3 -metoksyfenylo)etyloamina);
    24V (N-((3 -metylo-4-metoksyfenylo)-metylo)-1 -(3 -(etyloacetoksy)fenylo)etyloamina);
    24Χ ((R)-N-((3-bromo-4-metoksyfenylo)metylo)-1 -(1 -naftylo)etyloamina);
    24Y ((R)-N-((3 -chloro-4-etoksyfenylo)metylo)-1 -(1 -naftylo)etyloamina;
    25C ((S,R)-N-(4-(3-trifluorometylo)fenylo)-2-butylo)-1 -(1 -naftylo)etyloamina);
    25D ((R,R)-N-(4-(3-trifluorometylo)fenylo)-2-butylo)-1 -(1 -naftylo)etyloamina); oraz
    25E ((R)-N-(3-fenyloprop-2-en-l-ylo)-l-(3-metoksyfenylo)etyloamina);
    lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub kompleksy.
  4. 4. Związek do modulowania receptorów wapniowych o wzorze:
    R8 rlo CH3 gdzie Ar3 oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony od 1 do 5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN, acetoksyl, benzyl, benzyloksyl, dimetylobenzyl, NO2, CHO, CH3CH(OH), N(CH3)2, acetyl i grupę etylenodioksy;
    Ar4 oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony od 1 do 5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN i acetoksyl;
    pod warunkiem, że jeśli Ar3 lub Ar4 lub ewentualnie obydwa sąpodstawione fenylem, wtedy Ar3 posiada co najmniej jeden podstawnik i Ar4 posiada co najmniej jeden podstawnik, a gdy Ar3 jest 2-metoksyfenylo, wtedy Ar4, nie jest 3-metoksyfenylo;
    183 499
    R8 oznacza H lub fenyl;
    R9 oznacza H lub metyl; oraz
    R10 oznacza H, metyl lub fenyl;
    oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i kompleksy.
  5. 5. Związek do modulowania receptorów wapniowych o wzorze:
    P-U R12 gdzie Ar5 oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony od 0 do 5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN, acetoksyl, benzyl, benzyloksyl, οςα-dimetylobenzyl, NO2, CHO, CH3CH(OH), acetyl grupę etylenodioksy, oraz -CH=CH-fenyl;
    Ar6 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony od 1 do 5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej acetyl, niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN, karboksymetoksyl, OCH2C(O)C2H5 i OCH2(O)OC2H5 i acetoksyl;
    pod warunkiem, że co najmniej jeden podstawnik jest OCH2C(O)OC2H5;
    Rn oznacza H lub metyl; oraz
    R]2 oznacza H lub metyl;
    pod warunkiem, że co najmniej jeden z Rn i R12 oznacza metyl; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i kompleksy.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, znamienny tym, że Ar6 jest podstawionym fenylem posiadającym w pozycji meta podstawnik OCH2C(O)C2H5.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób lub zaburzeń charakteryzujących się nienormalnymi kośćmi lub zaburzoną homeostazą minerałów lub nadczynność przytarczyc, chorobę Pageta, zaburzenia hiperkalcemiczne, złośliwą hiperkalcemię, osteoporozę, nadciśnienie, osteodystrofię nerkową, znamienna tym, że jako czynnik aktywny zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku modulującego receptory wapniowe 21P (R)-N-(3-(3-(trifluorometylo)fenylo)propylo)-l-(3-metoksyfenylo)etyloamina lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub kompleks, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób lub zaburzeń charakteryzujących się nienormalnymi kośćmi lub zaburzoną homeostazą minerałów lub nadczynność przytarczyc, chorobę Pageta, zaburzenia hiperkalcemiczne, złośliwą hiperkalcemię, osteoporozę, nadciśnienie, osteodystrofię nerkową, znamienna tym, że jako czynnik aktywny zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku modulującego receptory wapniowe wybrany z grupy zawierającej:
    20Y (N-(2-chlorofenylopropylo)-1 -(3 -(2,2,2-trifluoroetoksy)fęnylo)etyloamina); oraz 21M ((R)-N-(3-(3-trifluorometoksy)propylo)-l-(3-metoksyfenylo)etyloamina); lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub kompleksy oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna, do leczenia chorób lub zaburzeń charakteryzujących się nienormalnymi kośćmi lub zaburzoną homeostazą minerałów lub nadczynność przytarczyc, chorobę Pageta, zaburzenia hiperkalcemiczne, złośliwą hiperkalcemię, osteoporozę, nadciśnienie, osteodystrofię nerkową, znamienna tym, że jako czynnik aktywny zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku do modulowania receptorów wapniowych wybranego z grupy zawierającej:
    21S ((R)-N-(3 -(2-chlorofenylo)propylo)-1 -(3-propoksyfenylo)etyloamina;
    21T ((R)-N-(3-(2-chlorofenylo)propylo)-1 -(3-izopropoksyfenylo)etyloamina);
    21U ((R)-N-(3 -(2-chlorofenylo)propylo)-1 -(3-izobutoksyfenylo)etyloamina);
    21Y (R,R)-N-(4-(3-trifluorometylo)fenylo)-2-butylo)-1 -(3-metoksyfenylo)etyloamina);
    22 J ((R)-N-(3 -(3 -(trifluorometylo)fenylo)propylo)-1 -(1 -naftylo)etyloamina);
    183 499
    23A (R)-N-(4-(3-(trifluorometoksy)fenylo)-2-butylo)-1 -(3-metoksyfenylo)etyloamina);
    23E (R)-N-((3-(trifluorometoksy)fenylo)metylo)-l-(l-naftylo)etyloamina);
    24B (N-((3-metylo-4-metoksyfenylo)metylo)-l-(2-trifluorometylo)fenylo)etyloamina);
    24J ((R)-N-(3-(3-(trifluorometoksy)fenylo)propylo)-1 -(1 -naftylo)etyloamina);
    24M ((R)-N-(3-(3-(3,5-difluorofenylo)propylo)-l-(3-metoksyfenylo)etyloamina);
    24V (N-((3-metylo-4-metoksyfenylo)metylo)-l-(3-(etyloacetoksy)fenylo)etyloamina);
    24Χ ((R)-N-((3-bromo-4-metoksyfenylo)metylo)-l-(l-naftylo)etyloamina);
    24Y ((R) -N-((3 -chloro-4-etoksyfenylo)metylo)-1 -(1 -naftylo)etyloamina);
    25C ((S,R)-N-(4-(3-trifluorometylo)fenylo)-2-butylo)-l-(l-naftylo)etyloamina);
    25D ((R,R)-N-(4-(3-trifluorometylo)fenylo)-2-butylo)-1 -(1 -naftylo)etyloamina); oraz
    25E ((R)-N-(3-fenyloprop-2-en-l-ylo)-l-(3-metoksyfenylo)etyloamina);
    lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub kompleksy oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna, do leczenia chorób lub zaburzeń charakteryzujących się nienormalnymi kośćmi lub zaburzoną homeostazą minerałów lub nadczynność przytarczyc, chorobę Pageta, zaburzenia hiperkalcemiczne, złośliwą hiperkalcemię, osteoporozę, nadciśnienie, osteodystrofię nerkową, znamienna tym, że jako czynnik aktywny zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku do modulowania receptorów wapniowych o wzorze:
    Rg Ryj CH^ gdzie Ar3 oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony od 1 do 5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN, acetoksyl, benzyl, benzyloksyl, dimetylobenzyl, NO2, CHO, CH3CH(OH), N(CH3)2, acetyl i grupę etylenodioksy;
    Ar4 oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony od 1 do 5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksy, OH, CH2OH, CONH2, CN i acetoksyl;
    pod warunkiem, że jeśli Ar3 lub Ar4 lub ewentualnie obydwa sąpodstawione fenylem, wtedy Ar3 posiada co najmniej jeden podstawnik i Ar4 posiada co najmniej jeden podstawnik, a gdy Ar3 jest 2-metoksyfenylo, wtedy Ar4 nie jest 3-metoksyfenylo;
    R8 oznacza H lub fenyl;
    R9 oznacza H lub metyl; oraz
    R10 oznacza H, metyl lub fenyl;
    oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i kompleksy.
  11. 11. Kompozycja farmaceutyczna, do leczenia chorób lub zaburzeń charakteryzujących się nienormalnymi kośćmi lub zaburzoną homeostazą minerałów lub nadczynność przytarczyc, chorobę Pageta, zaburzenia hiperkalcemiczne, złośliwą hiperkalcemię, osteoporozę, nadciśnienie, osteodystrofię nerkową, znamienna tym, że jako czynnik aktywny zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku do modulowania receptorów wapniowych o wzorze:
    Rh Ru
    183 499 gdzie Ars oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony od 0 do 5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorocowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN, acetoksyl, benzyl, benzyloksyl, O(,a-dimetylobenzyl, NO2, CHO, CH3CH(OH), acetyl grupę etylenodioksy, oraz -CH=CH-fenyl;
    Ar6 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony od 1 do 5 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej acetyl, niższy alkil, atom chlorowca, niższy alkoksyl, niższy tioalkil, grupę metylenodioksy, niższy chlorowcoalkil, niższy chlorowcoalkoksyl, OH, CH2OH, CONH2, CN, karboksymetoksyl, OCH2C(O)C2H5 i OCH2C(O)OC2H5 i acetoksyl;
    pod warunkiem, że co najmniej jeden podstawnik jest OCH2C(O)OC2H5;
    Rn oznacza H lub metyl; oraz
    R12 oznacza H lub metyl;
    pod warunkiem, że co najmniej jeden z Rn i R]2 oznacza metyl; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i kompleksy oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że Ar6 jest podstawionym fenylem posiadającym w pozycji meta podstawnik OCH2C(O)C2H5.
    * * *
    Wynalazek dotyczy związków do modulowania receptorów wapniowych i kompozycji farmaceutycznych.
    Pewne komórki w organizmie reagująnie tylko na sygnały chemiczne, ale także na jony takiejakpozakomórkowejony wapnia (Ca2+). Zmiany w stężeniu pozakomórkowym Ca2+ (określanym poniżej jako ,,[Ca2+]” wpływają na funkcyjne reakcje tych komórek. Jedną z takich wyspecjalizowanych komórek jest komórka przytarczyczna, która wydziela hormon przytarczyczny (PTH). PTH jest podstawowym czynnikiem wewnątrzwydzielniczym regulującym homeostazę Ca2+ we krwi i płynach pozakomórkowych.
    PTH działając na komórki kostne i wątrobowe zwiększa poziom Ca2+ we krwi. Ten wzrost [Ca2+] działa następnie jako sygnał ujemnego sprzężenia zwrotnego hamujący wydzielanie PTH. Odwrotnie proporcjonalna zależność pomiędzy [Ca2+] i wydzielaniem PTH tworzy podstawowy mechanizm utrzymujący homeostazę Ca2+ w organizmie.
    Pozakomórkowy Ca2+ działa bezpośrednio na komórki przytarczyczne regulujące wydzielanie PTH. Potwierdzona została obecność na powierzchni komórek przytarczycznych białka, które wykrywa zmiany w [Ca2+]; Brown i inni, 366 Naturę 574,1993. W komórkach przytarczycznych białko to działa jako receptor pozakomórkowego Ca2+ (‘receptor wapniowy”) oraz wykrywa zmiany w [Ca2+] i inicjuje funkcyjną reakcję komórkową, wydzielanie PTH.
    Pozakomórkowy Ca2+ może wywierać wpływ na różne funkcje komórki, których przegląd opublikowali Nemeth i inni, 11 Celi Calcium 319, 1990. Rolę pozakomórkowego wapnia w okołopęcherzykowych komórkach tarczycy (komórkach C) oraz w komórkach przytarczycznych przedstawił Nemeth, 11 Celi Calcium 323,1990. Wykazano, że w komórkach tych zachodzi ekspresja podobnego receptora Ca2+. Brown i inni, 366Nature 574,1993; Mithal i inni, 9 Suppl. 1 J. Bonę and Minerał Res. s282, 1994; Rogers i inni, 9 Suppl. 1 J. Bonę and Minerał Res. s409, 1994; Garrett i inni, 9 Suppl. 1J Bonę and Minerał Res. s409,1994. Rolę pozakomórkowego Ca2+ na osteoklasty kostne przedstawił Zaidi, Bioscience Reports 493, 1990. Również keratynocyty, komórki przykłębkowe, trofoblasty, trzustkowe komórki β i komórki tłuszczowe reagują na wzrost pozakomórkowego stężenia wapnia, co najprawdopodobniej odbija się uaktywnieniem receptorów wapniowych tych komórek.
    Zdolność różnych związków do naśladowania pozakomórkowego Ca2+ in vitro przedstawili Nemeth i inni (spermina i spermidyna) w „Calcium-Binding Proteins in Health and Disease”, 1987, Academic Press, Inc., 33-35; Brown i inni (np. neomycyna) 128 Endocrinology 3047 (1991); Chen i inni (diltiazem i jego analog, TA-3090) 5. J. Bonę and Minerał Res. 581,190; oraz Zaidi i inni (werapamil) 167 Biochem Biophys. Res Commun. 808, 1990. Nemeth i inni,
    183 499
    PCT/US93/01642, publikacja międzynarodowa nr WO 94/18959 oraz Nemeth i inni, PCT/US92/01775, publikacja międzynarodowa nr WO 93/04373, opisali różne związki, które mogą modulować wpływ nieorganicznego jonu na komórkę zawieraj ącąreceptor nieorganicznego jonu.
PL95319812A 1994-10-21 1995-10-23 Związki do modulowania receptorów wapniowych i kompozycje farmaceutyczne PL183499B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1994/012117 WO1995011221A1 (en) 1991-08-23 1994-10-21 Calcium receptor-active arylalkyl amines
US08/353,784 US6011068A (en) 1991-08-23 1994-12-08 Calcium receptor-active molecules
PCT/US1995/013704 WO1996012697A2 (en) 1994-10-21 1995-10-23 Calcium receptor-active compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL319812A1 PL319812A1 (en) 1997-09-01
PL183499B1 true PL183499B1 (pl) 2002-06-28

Family

ID=23390556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95319812A PL183499B1 (pl) 1994-10-21 1995-10-23 Związki do modulowania receptorów wapniowych i kompozycje farmaceutyczne

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6211244B1 (pl)
EP (4) EP1203761B1 (pl)
JP (3) JP2882882B2 (pl)
KR (2) KR100293621B1 (pl)
CN (2) CN1147459C (pl)
AT (2) ATE287390T1 (pl)
AU (1) AU709303B2 (pl)
BR (1) BRPI9509411B8 (pl)
CA (1) CA2202879C (pl)
CZ (2) CZ290670B6 (pl)
DE (4) DE122005000033I2 (pl)
DK (1) DK1203761T3 (pl)
ES (2) ES2234768T3 (pl)
FR (1) FR05C0029I2 (pl)
HK (2) HK1046900B (pl)
HU (2) HU228150B1 (pl)
LU (1) LU91182I2 (pl)
NL (1) NL300199I2 (pl)
NZ (1) NZ297157A (pl)
PL (1) PL183499B1 (pl)
PT (1) PT1203761E (pl)
RU (1) RU2195446C2 (pl)
TW (2) TW200402407A (pl)
UA (1) UA55374C2 (pl)
WO (1) WO1996012697A2 (pl)

Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
CN1147459C (zh) * 1994-10-21 2004-04-28 Nps药物有限公司 钙受体活性化合物
JPH10507934A (ja) * 1995-07-26 1998-08-04 エヌピーエス・ファーマシウティカルズ・インコーポレイテッド 代謝指向型グルタミン酸受容体に活性を示す化合物を同定するためのキメラ受容体および方法、ならびに神経学的障害および疾患の治療におけるそのような化合物の使用
ATE430123T1 (de) * 1996-05-01 2009-05-15 Nps Pharma Inc Inorganische am ionen-rezeptor aktive verbindungen
EP1770083B1 (en) * 1996-05-01 2009-04-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Inorganic ion receptor-active compounds
EP1258471B1 (en) * 1996-05-01 2007-01-24 Nps Pharmaceuticals, Inc. Inorganic ion receptor-active compounds
ES2364179T3 (es) * 1996-07-08 2011-08-26 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Compuestos con actividad receptora de calcio.
US6210964B1 (en) * 1997-08-18 2001-04-03 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Avian extracellular calcium-sensing receptor
CA2347092A1 (en) 1998-10-14 2000-04-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 1,2-disubstituted cyclopropanes
US20040214889A1 (en) * 1999-07-31 2004-10-28 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
JP4595178B2 (ja) * 1999-08-04 2010-12-08 住友化学株式会社 アミン化合物、中間体、製造法および光学分割剤
EP1074539B1 (en) * 1999-08-04 2007-10-17 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing optically active 3,3,3,-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid, and salt thereof
US6797842B2 (en) * 2000-05-11 2004-09-28 Central Glass Company, Limited Process for producing optically active 1-(fluoro- or trifluoromethyl-substituted phenyl) ethylamine and process for purifying same
FR2809396B1 (fr) * 2000-05-24 2005-10-14 Centre Nat Rech Scient Nouvelles molecules possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation
AR038658A1 (es) * 2001-06-15 2005-01-26 Novartis Ag Derivados de 4-aril-2(1h) quinazolinona y 4-aril-quinazolina 2-sustituidas, un proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la preparacion de un medicamento
US6908935B2 (en) 2002-05-23 2005-06-21 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US7176322B2 (en) * 2002-05-23 2007-02-13 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US6849761B2 (en) 2002-09-05 2005-02-01 Wyeth Substituted naphthoic acid derivatives useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
GB0230015D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2004069793A2 (en) * 2003-01-28 2004-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Novel 2-substituted cyclic amines as calcium sensing receptor modulators
US7205322B2 (en) * 2003-02-12 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolidine compounds as calcium sensing receptor modulators
US7265145B2 (en) * 2003-05-28 2007-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method
FR2855754B1 (fr) * 2003-06-05 2005-07-08 Oreal Compsition, notamment cosmetique, comprenant une amine carbonylee
EP1663182B2 (en) 2003-09-12 2019-11-20 Amgen Inc. RAPID DISSOLUTION FORMULATION OF CINACALCET HCl
US20050186658A1 (en) * 2003-10-17 2005-08-25 Nps Pharmaceuticals, Inc. Chimeric metabotropic glutamate receptors and uses thereof
ES2561111T3 (es) 2004-05-28 2016-02-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Arilalquilaminas y procedimiento para la producción de las mismas
US20050288377A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 Cantor Thomas L Use of calcimimetic as an adynamic bone disease related treatment
JP2008506746A (ja) * 2004-07-22 2008-03-06 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． ジアステレオマーに富んだ化合物の調製方法
US7361789B1 (en) 2004-07-28 2008-04-22 Amgen Inc. Dihydronaphthalene compounds, compositions, uses thereof, and methods for synthesis
MX2007011153A (es) * 2005-03-17 2007-12-12 Amgen Inc Metodos para reducir la calcificacion.
FR2885129B1 (fr) * 2005-04-29 2007-06-15 Proskelia Sas Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation.
KR20070116286A (ko) * 2005-05-16 2007-12-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 시나칼셋 염산염의 제조 방법
EP1883625A2 (en) * 2005-05-23 2008-02-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Amorphous cinacalcet hydrochloride and preparation thereof
ATE445587T1 (de) * 2005-05-23 2009-10-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von cinacalcet hydrochlorid kristallform i
WO2007027548A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Amgen Inc. Methods of modulating intestinal fluid balance
US7595161B2 (en) 2005-11-10 2009-09-29 Hansjoerg Martin Rothe Efficacy of calcimimetic agents
EP1828098A1 (en) * 2005-11-22 2007-09-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystal forms of cinacalcet hci and processes for their preparation
AU2006316705B2 (en) * 2005-11-25 2011-09-29 Galapagos Sas Urea derivatives useful as calcium receptor modulators
US20070129444A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-07 Mallinckrodt Inc. Novel weight reduction composition and uses thereof
SI1993559T1 (sl) 2006-02-03 2017-01-31 Opko Renal, Llc Zdravljenje nezadostnosti in pomanjkanja vitamina D s 25-hidroksivitaminon D2 in 25-hidroksivitaminom D3
CA2645494C (en) * 2006-03-23 2016-01-12 Amgen Inc. Methods and compositions for making and using polymorphs of cinacalcet
EP2010150A2 (en) * 2006-04-20 2009-01-07 Amgen Inc. Stable emulsion formulations
WO2007127449A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of cinacalcet base
US7449603B2 (en) * 2006-04-27 2008-11-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of cinacalcet base
PT3357496T (pt) 2006-06-21 2020-05-12 Opko Ireland Global Holdings Ltd Terapia utilizando um agente de repleção de vitamina d e um agente de substituição hormonal de vitamina d
EP1914224A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-23 Sandoz AG Amorphous organic compound
WO2008000422A1 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Sandoz Ag Amorphous form of cinacalcet
US20090197970A1 (en) * 2006-06-27 2009-08-06 Sandoz Ag Crystalline form of cinacalcet
GB0613674D0 (en) * 2006-07-10 2006-08-16 Proskelia Sas Derivatives of urea and related diamines, methods for their manufacture, and uses therefor
EP1945184A2 (en) * 2006-09-01 2008-07-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid composites of a calicum receptor-active compound
JP2010505811A (ja) * 2006-10-04 2010-02-25 ファイザー・プロダクツ・インク カルシウム受容体アンタゴニストとしてのピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体
CA2672956C (en) * 2006-10-26 2015-02-10 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
WO2008058236A2 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Dr. Reddy's Labortories, Ltd. Methods for preparing cinacalcet hydrochloride
EP1968932A1 (en) * 2006-11-20 2008-09-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing cinacalcet
WO2008075173A2 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Methods for treating podocyte-related disorders
US8093299B2 (en) * 2007-03-30 2012-01-10 Amgen Inc. Methods of treating bowel disorders
WO2008122010A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical calcimimetics
CN101668532B (zh) 2007-04-25 2014-08-20 赛特克罗公司 治疗维生素d不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和维生素d-响应疾病的组合物及其相应的制药用途
KR20190141269A (ko) 2007-04-25 2019-12-23 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 화합물과 밀랍성 담체를 포함하는 경구 조절성 방출 조성물
ES2499015T3 (es) * 2007-05-08 2014-09-26 Ajinomoto Co., Inc. Agente profiláctico o terapéutico para la diarrea
EP2170805B1 (en) * 2007-06-21 2016-03-16 Amgen Inc. Methods of synthesizing cinacalcet and salts thereof
ITMI20071261A1 (it) 2007-06-22 2008-12-23 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di cinacalcet
CA2692598A1 (en) 2007-07-10 2009-01-15 Amgen Inc. Derivatives of urea and related diamines, methods for their manufacture, and uses therefor
US20090093652A1 (en) * 2007-08-16 2009-04-09 Michal Rafilovich Crystalline forms cinacalcet fumarate and cinacalcet succinate and processes for preparation thereof
US9487494B2 (en) * 2007-11-23 2016-11-08 Leo Pharma A/S Cyclic hydrocarbon compounds for the treatment of diseases
JPWO2009107579A1 (ja) * 2008-02-25 2011-06-30 味の素株式会社 コク味付与剤
JPWO2009107660A1 (ja) 2008-02-25 2011-07-07 味の素株式会社 糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤
WO2009119554A1 (ja) * 2008-03-24 2009-10-01 味の素株式会社 消化管の重炭酸分泌促進剤
EP2278961A2 (en) * 2008-03-28 2011-02-02 Amgen, Inc Calcimimetic compound for use in the treatment of epithelial injury
EP2286836A4 (en) 2008-04-17 2011-10-12 Ajinomoto Kk IMMUNOSTIMULATING AGENT
US8614354B2 (en) * 2008-06-18 2013-12-24 Erregierre S.P.A. Process for the synthesis of cinacalcet hydrochloride
US20110178326A1 (en) * 2008-08-06 2011-07-21 Actavis Group Ptc Ehf Unsaturated cinacalcet salts and processes for preparing cinacalcet hydrochloride
JP5551597B2 (ja) * 2008-08-22 2014-07-16 第一三共株式会社 シクロアルキルアミン誘導体
WO2010043721A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
EP2376424A1 (en) 2008-12-08 2011-10-19 Actavis Group PTC EHF Highly pure cinacalcet or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
WO2010086129A1 (en) 2009-01-27 2010-08-05 Rathiopharm Gmbh Inclusion complex comprising cinacalcet and cyclodextrin
EP2398763A2 (en) 2009-02-19 2011-12-28 ZaCh System S.p.A. Process for preparing cinacalcet hydrochloride
CA2754209A1 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Cipla Limited Process for the preparation of cinacalcet and salts thereof, and intermediates for use in the process
EP2406211B1 (en) 2009-03-09 2018-06-27 Megafine Pharma (P) Ltd. A new method for the preparation of cinacalcet and new intermediates thereof
WO2010104882A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Amgen Inc. Methods of modulating sperm motility
WO2010103429A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Pfizer Inc. 1,1-(Dimethyl-Ethylamino)-2-Hydroxy-Propoxy]-Ethyl}-3-Methyl-Biphenyl-4- Carboxylic Acid Derivatives As Calcium Receptor Antagonists
CN105968022A (zh) * 2009-04-09 2016-09-28 考格尼申治疗股份有限公司 认知衰退的抑制剂
WO2010128388A2 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of intermediate compounds useful for the preparation of cinacalcet
EP2435400A2 (en) 2009-05-27 2012-04-04 Leo Pharma A/S Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
EP2435404A1 (en) 2009-05-27 2012-04-04 Leo Pharma A/S Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
WO2010150837A1 (ja) * 2009-06-25 2010-12-29 第一三共株式会社 インドリン誘導体
BR112012002246A2 (pt) 2009-07-31 2019-09-24 Cognition Therapeutics Inc composto, composto ou sal farmaceutico aceitavel deste, composição farmaceutica, metodo para inibir, tratar e/ou reduzir o declinio cognitivol e/ou doença de akzhmer em um paciente
BR112012008332B8 (pt) 2009-09-10 2021-05-25 Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa intermediário de cinacalcet, seu processo de preparação e processo para preparação de cinacalcet
US8759586B2 (en) 2009-09-16 2014-06-24 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of cinacalcet
JP5699152B2 (ja) 2009-09-25 2015-04-08 オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． リジン特異的デメチラーゼ−１阻害剤およびその使用
WO2011056325A2 (en) 2009-09-29 2011-05-12 Nektar Therapeutics Oligomer-calcimimetic conjugates and related compounds
US8722732B2 (en) 2009-09-29 2014-05-13 Nektar Therapeutics Oligomer-calcimimetic conjugates and related compounds
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
EP2314286A1 (de) 2009-10-21 2011-04-27 Ratiopharm GmbH Schmelzgranuliertes Cinacalcet
WO2011050499A1 (zh) * 2009-11-02 2011-05-05 上海威智医药科技有限公司 盐酸西那卡塞的合成方法
IT1396623B1 (it) * 2009-11-26 2012-12-14 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di cinacalcet e suoi intermedi
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
CA2797537C (en) 2010-03-29 2021-11-23 Cytochroma Inc. Use of 25-hydroxyvitamin d compound for reducing parathyroid levels
JP5868948B2 (ja) 2010-04-19 2016-02-24 オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． リジン特異的脱メチル化酵素１阻害薬およびその使用
WO2011146583A2 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate cinacalcet formulations
RU2599789C2 (ru) * 2010-06-30 2016-10-20 Лео Фарма А/С Новая полиморфная форма кальцимиметического соединения
RU2599788C2 (ru) * 2010-06-30 2016-10-20 Лео Фарма А/С Новая полиморфная форма кальцимиметического соединения
WO2012007954A1 (en) * 2010-07-16 2012-01-19 Hetero Research Foundation Process for cinacalcet hydrochloride
WO2012013728A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
WO2012045883A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
CN101993379B (zh) * 2010-10-22 2013-06-19 能特科技股份有限公司 一种盐酸西那卡塞的制备方法
JP2014508104A (ja) 2010-11-26 2014-04-03 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ カルシウム感知受容体活性化合物
EP2643298A1 (en) 2010-11-26 2013-10-02 Leo Pharma A/S Substituted cyclopentyl - azines as casr- active compounds
RU2013128973A (ru) 2010-11-26 2015-01-10 Лео Фарма А/С Соединения, активные в отношении кальций-чувствительных рецепторов
WO2012069419A1 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
CA2821411C (en) 2010-12-13 2020-02-25 Quiapeg Pharmaceuticals Ab Functionalized polymers
EP2712315B1 (en) 2011-02-08 2021-11-24 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
AU2012324803B9 (en) 2011-10-20 2017-08-24 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as LSD1 inhibitors
SG11201401066PA (en) 2011-10-20 2014-10-30 Oryzon Genomics Sa (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
CZ2011770A3 (cs) 2011-11-25 2013-01-16 Zentiva, K.S. Zpusob výroby Cinacalcetu
CN103450027B (zh) 2012-05-29 2015-07-29 上海京新生物医药有限公司 盐酸西那卡塞的制备方法
AU2013276219B2 (en) 2012-06-12 2018-03-08 Quiapeg Pharmaceuticals Ab Conjugates of biologically active molecules to functionalized polymers
WO2014031755A1 (en) * 2012-08-21 2014-02-27 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Fendiline derivatives and methods of use thereof
CA2882039A1 (en) * 2012-08-27 2014-03-06 Lupin Limited Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators
FR2995307A1 (fr) 2012-09-07 2014-03-14 Prod Chim Auxiliaires Et De Synthese Procede de preparation du cinacalcet et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
DK2730279T3 (en) 2012-11-09 2015-10-26 K H S Pharma Holding Gmbh CINACALCETFORMULERINGER immediate release
AU2013366640B2 (en) 2012-12-21 2018-09-06 Synthon B.V. Tablet composition comprising cinacalcet hydrochloride
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
WO2014207691A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Jubilant Life Sciences Limited Disintegrant free composition of cinacalcet
DK3099296T3 (en) 2014-01-31 2019-04-15 Cognition Therapeutics Inc ISO-INDOLINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISEASE
ES2749682T3 (es) 2014-05-27 2020-03-23 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc Derivados de pirazolona como donadores de nitroxilo
CN104045568A (zh) * 2014-06-18 2014-09-17 中山奕安泰医药科技有限公司 一种合成(r)-1–(萘-1-基)乙胺的新工艺
US10220047B2 (en) 2014-08-07 2019-03-05 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor
CN104478736B (zh) * 2014-12-16 2016-07-13 成都启泰医药技术有限公司 一种盐酸西那卡塞的制备方法
WO2016193882A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Lupin Limited Process for preparation of cinacalcet intermediate and cinacalcet hydrochloride
EP4596045A3 (en) 2016-03-28 2025-10-15 EirGen Pharma Ltd. Methods of vitamin d treatment
AU2018231832A1 (en) 2017-03-10 2019-08-08 Quiapeg Pharmaceuticals Ab Releasable conjugates
IL270251B2 (en) 2017-05-15 2025-01-01 Cognition Therapeutics Inc 1-Phenyl-1,1-dimethyl-2-(piperidinyl/pyrrolidinyl/piperazinyl)ethane derivatives and pharmaceutical preparations containing them
EP3849660A1 (en) 2018-09-12 2021-07-21 QuiaPEG Pharmaceuticals AB Releasable glp-1 conjugates
CN111196759B (zh) * 2018-11-16 2023-03-24 上海博志研新药物技术有限公司 盐酸西那卡塞及其中间体的制备方法
US20220313581A1 (en) * 2019-08-28 2022-10-06 Conopco, Inc. , d/b/a UNILEVER Novel compounds for skin lightening
JP2023519882A (ja) 2020-03-27 2023-05-15 ソム、イノベーション、バイオテック、ソシエダッド、アノニマ シヌクレイノパチーの治療に有用な化合物
RU2739376C1 (ru) * 2020-07-24 2020-12-23 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) Способ получения фендилина

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2276618A (en) 1942-03-17 N-phenylaliphatic bihxdroxithenyl-
US2930731A (en) 1952-04-08 1960-03-29 Upjohn Co Bis[beta-(ortho-hydrocarbonoxyphenyl)iso-propyl]amines
BE570596A (pl) 1957-08-26
BE621300A (pl) 1961-08-14
US3262977A (en) 1962-03-10 1966-07-26 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet N-aralkyl-1, 1-diphenyl-propylamine derivatives
NL293886A (pl) 1962-06-19 1965-04-12 Merck Ag E
US3318952A (en) * 1964-01-22 1967-05-09 Sandoz Ag Dibenzylsulfamides
US3459767A (en) 1965-08-10 1969-08-05 Pfizer & Co C Aminomethylindoles
GB1109924A (en) 1965-11-29 1968-04-18 Roche Products Ltd Novel substituted diphenylalkyl amines and a process for the manufacture thereof
DE1618005A1 (de) 1966-09-22 1971-09-09 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogen-phenyl-aethylaminen
CH480791A (de) 1967-01-17 1969-11-15 Ciba Geigy Schädlingsbekämpfungsmittel
GB1263987A (en) 1969-05-30 1972-02-16 Allen & Hanburys Ltd Phenethylamine derivatives
US4129598A (en) * 1972-05-31 1978-12-12 Synthelabo Phenylethylamine derivatives
GB1448437A (en) 1973-02-24 1976-09-08 Beecham Group Ltd Diphenylpropylamines
US3862925A (en) 1973-07-05 1975-01-28 American Home Prod Preparation of somatotropin release inhibiting factor and intermediates therefor
US4000197A (en) * 1973-07-23 1976-12-28 The University Of Iowa Research Foundation Asymmetric synthesis of phenylisopropylamines
US3842067A (en) 1973-07-27 1974-10-15 American Home Prod Synthesis of(des-asn5)-srif and intermediates
JPS5726506B2 (pl) 1974-03-08 1982-06-04
US4014937A (en) 1974-08-26 1977-03-29 Pfizer Inc. 3,4-And 3,5-dialkoxyphenethylamines
HU169507B (pl) * 1974-09-25 1976-12-28
US3987201A (en) 1974-12-24 1976-10-19 Eli Lilly And Company Method for treating arrhythmia
US4105602A (en) 1975-02-10 1978-08-08 Armour Pharmaceutical Company Synthesis of peptides with parathyroid hormone activity
JPS5390272A (en) 1977-01-13 1978-08-08 Sendai Fukusokan Kagaku Kenkiy Method of producing optically active salsolizine
US4608391A (en) 1977-07-05 1986-08-26 Cornell Research Foundation Inc. Catecholamine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4289787A (en) 1977-12-19 1981-09-15 Eli Lilly And Company Quaternary ammonium antiarrhythmic drugs
FI791727A7 (fi) 1978-06-05 1981-01-01 Ciba Geigy Ag Menetelmä N-alkyloitujen aminoalkoholien valmistamiseksi.
DE2825961A1 (de) 1978-06-14 1980-01-03 Basf Ag Fungizide amine
US4391826A (en) 1978-07-03 1983-07-05 Eli Lilly And Company Phenethanolamines, compositions containing the same, and method for effecting weight control
CA1145767A (en) 1978-07-03 1983-05-03 Jack Mills Phenethanolamines, compositions containing the same, and method for effecting weight control
ZA794872B (en) 1978-09-20 1980-11-26 Schering Corp A phenylalkylaminoethylsalicylamide,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
DE2841184C2 (de) * 1978-09-22 1986-09-25 Hochtemperatur-Reaktorbau GmbH, 4600 Dortmund Vorrichtung zur Durchmischung der Heißgassträhnen bei einem gasgekühlten Hochtemperaturreaktor
FR2436773A1 (fr) 1978-09-22 1980-04-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 3-(aminoethyl) phenol et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
US4360511A (en) 1978-11-29 1982-11-23 Medi-Physics, Inc. Amines useful as brain imaging agents
DD150456A5 (de) 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols
DE3061334D1 (en) 1979-06-16 1983-01-20 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
JPS603387B2 (ja) 1980-07-10 1985-01-28 住友化学工業株式会社 新規光学活性イミダゾリジン−２−オン誘導体およびその製法
HU183430B (en) 1981-05-12 1984-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing cyclodextrine inclusion complexes of n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine or n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine-hydrochloride
US4591605A (en) 1981-11-10 1986-05-27 Research Foundation Of State University Of New York Method and ingestible formulation for inhibiting the secretion of stomach acid
US4658060A (en) 1982-04-26 1987-04-14 Schering Corporation Preparation of (-)-5-(beta)-1-hydroxy-2-((beta)-1-methyl-3-phenylpropyl)aminoethyl) salicylamide
DE3225879A1 (de) 1982-07-10 1984-01-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Trans-3-(4'-tert.-butylcyclohexyl-1')-2-methyl-1-dialkyl-aminopropane, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
CA1258454A (en) 1982-08-10 1989-08-15 Leo Alig Phenethanolamines
US4647446A (en) 1982-08-18 1987-03-03 The Regents Of The University Of California Rapid brain scanning radiopharmaceutical
JPS5950358A (ja) 1982-09-14 1984-03-23 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性なカルボン酸をグラフトしたクロマトグラフ充填剤およびそれを用いる鏡像体混合物の分離法
US4677101A (en) 1983-09-26 1987-06-30 Merck & Co., Inc. Substituted dihydroazepines useful as calcium channel blockers
US4661635A (en) 1983-11-21 1987-04-28 Mcneilab, Inc. Aralykyl (arylethynyl)aralkyl amines and their use as vasodilators and antihypertensives
US5334628A (en) 1984-06-09 1994-08-02 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Amine derivatives, processes for preparing the same and fungicides containing the same
US4587253A (en) 1984-07-30 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Bridged pyridine compounds useful as calcium channel blockers and analgesics
US4609494A (en) 1985-02-21 1986-09-02 Merck & Co., Inc. 5-acetyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-oxo-2,6-methano-2H-1,3,5-benzothiazocine(benzodiazocine)-11-carboxylates useful as calcium channel blockers
US4839369A (en) 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
GB8522186D0 (en) 1985-09-06 1985-10-09 Erba Farmitalia Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl derivatives
DE3541181A1 (de) 1985-11-21 1987-05-27 Basf Ag Propylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
US4675321A (en) 1986-02-07 1987-06-23 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines useful as calcium channel blockers
US5034514A (en) 1986-03-17 1991-07-23 Cetus Corporation Novel cross-linking agents
US5030576A (en) 1986-04-30 1991-07-09 Genentech, Inc. Receptors for efficient determination of ligands and their antagonists or agonists
US4808718A (en) 1986-05-06 1989-02-28 Merck & Co., Inc. Fused polycyclic and bridged compounds useful as calcium channel blockers
HU200591B (en) 1986-07-11 1990-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4797411A (en) 1986-07-18 1989-01-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Cycloalkyl-substituted 4-pyridyl derivatives and use as aromatase inhibitors
HU207280B (en) 1986-09-25 1993-03-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them
US4925664A (en) 1986-10-20 1990-05-15 University Of Utah Spider toxins and methods for their use as blockers of calcium channels and amino acid receptor function
US5064657A (en) 1986-10-20 1991-11-12 University Of Utah Spider toxins and methods for their use as blockers of amino acid receptor function
DE3782010T2 (de) 1986-12-04 1993-02-18 Toyo Jozo Kk Vom calcitonin-gen abgeleitete peptidderivate.
GB8720115D0 (en) 1987-08-26 1987-09-30 Cooper G J S Treatment of diabetes mellitus
GB8709871D0 (en) 1987-04-27 1987-06-03 Turner R C Peptides
US4916145A (en) 1987-07-10 1990-04-10 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted n-[(pyridyl)alkyl]aryl-carboxamide
EP0348490B1 (en) 1988-01-11 1995-09-27 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of type 2 diabetes mellitus
US5001251A (en) 1988-01-15 1991-03-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Optical resolution of DL-3-acylthio-2-methylpropanoic acid
WO1991000853A1 (en) 1989-07-03 1991-01-24 New York University Use of polyamines as ionic-channel regulating agents
EP0424397B1 (en) 1988-04-04 1996-06-19 The Salk Institute Biotechnology Industrial Associates, Inc. Calcium channel compositions and methods
US5082837A (en) 1988-06-28 1992-01-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Lactamimides as calcium antagonists
US4925873A (en) 1988-09-01 1990-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of treating skin injuries using thromboxane A2 receptor antagonists
JPH02200658A (ja) 1989-01-28 1990-08-08 Kumiai Chem Ind Co Ltd Ｎ―（置換）ベンジルカルボン酸アミド誘導体及び除草剤
RU2005717C1 (ru) * 1989-02-17 1994-01-15 Такеда кемикал-индастриз Лтд Способ получения производных аралкиламинов или их кислотно-аддитивных солей
US5011834A (en) 1989-04-14 1991-04-30 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon PCP receptor ligands and the use thereof
DD298412A5 (de) 1989-04-28 1992-02-20 ������@���Kk�� Verfahren zur herstellung von polypeptiden, die geeignet sind als antagonisten exzitatorischer aminosaeure-neurotransmitter und/oder blocker der calciumkanaele
GB8915712D0 (en) 1989-07-08 1989-08-31 Macintyre Iain Medical treatment
US5021599A (en) 1989-08-31 1991-06-04 Serpentix Conveyor Corporation Redox-responsive anion receptors
US5053337A (en) 1989-10-30 1991-10-01 Neurogenetic Corporation DNA encoding an α2B -adrenergic receptor
CA2071897A1 (en) 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
JP2818958B2 (ja) 1990-02-23 1998-10-30 塩野義製薬株式会社 ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法
US5096908A (en) 1990-05-04 1992-03-17 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion
WO1992007829A1 (en) 1990-11-02 1992-05-14 The Upjohn Company Indole-3-methanamines useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents
DE69233479T2 (de) 1991-02-08 2006-03-16 Scion Pharmaceuticals, Inc., Medford Substituierte Guanidine und Derivate hiervon als Modulatoren der Freisetzung von Neurotransmittern und neue Methode zur Identifizierung von Inhibitoren der Neurotransmitter-Freisetzung
US5312928A (en) 1991-02-11 1994-05-17 Cambridge Neuroscience Calcium channel antagonists and methodology for their identification
EP0508307B1 (en) * 1991-04-08 1995-11-29 Sumitomo Chemical Company Limited Optically active secondary amine compound; process for producing optically active secondary amine compound and process for producing optically active carboxylic acid by using said compound
US5763569A (en) 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
ES2256370T3 (es) * 1991-08-23 2006-07-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Moleculas activas para el receptor de calcio.
US5688938A (en) 1991-08-23 1997-11-18 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
DK0724561T3 (da) 1991-08-23 2004-06-28 Nps Pharma Inc Calciumreceptoraktive arylalkylaminer
FI942187L (fi) 1991-11-12 1994-05-11 Pfizer Asyklisiä etyleenidiamiinijohdannaisia aine P-reseptoriantagonisteina
FI943120A7 (fi) 1991-12-30 1994-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Alfa-substituoituja bentseenimetanamiinijohdannaisia
AU3588693A (en) 1992-01-29 1993-09-01 Smithkline Beecham Corporation N-benzyloxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives and their use as TNF and PDE IV inhibitors
JP3175339B2 (ja) * 1992-10-07 2001-06-11 住友化学工業株式会社 光学活性アミン化合物、その製法、その中間体及びその用途
DE69333527T2 (de) * 1993-02-23 2005-06-16 Brigham & Women's Hospital, Inc., Boston Calciumrezeptoraktive moleküle
GB9326403D0 (en) * 1993-12-24 1994-02-23 Oxford Asymmetry Ltd Improvements in or relating to chiral syntheses
US5631401A (en) * 1994-02-09 1997-05-20 Abbott Laboratories Inhibitors of protein farnesyltransferase and squalene synthase
CN1147459C (zh) * 1994-10-21 2004-04-28 Nps药物有限公司 钙受体活性化合物
US7043457B1 (en) 2000-06-28 2006-05-09 Probuild, Inc. System and method for managing and evaluating network commodities purchasing
US20060283332A1 (en) 2001-12-11 2006-12-21 Garman Michael H Hot beverage maker
US8526300B2 (en) 2008-03-31 2013-09-03 Ericsson Ab Method and apparatus for providing resiliency in multicast networks
KR101411428B1 (ko) 2012-07-12 2014-06-24 한국과학기술원 집광식 휴대용 형광 검출 시스템

Also Published As

Publication number Publication date
HK1002454A1 (en) 1998-08-28
EP1203761B1 (en) 2005-01-19
US6211244B1 (en) 2001-04-03
KR100293621B1 (ko) 2001-11-26
JP4353985B2 (ja) 2009-10-28
CN1312116C (zh) 2007-04-25
JP4002338B2 (ja) 2007-10-31
HK1020041A1 (en) 2000-03-10
RU2195446C2 (ru) 2002-12-27
EP1553078A1 (en) 2005-07-13
BRPI9509411B8 (pt) 2021-07-06
DE69533948T2 (de) 2005-12-15
JP2007204482A (ja) 2007-08-16
EP0787122A2 (en) 1997-08-06
LU91182I2 (fr) 2006-07-11
ATE287390T1 (de) 2005-02-15
WO1996012697A2 (en) 1996-05-02
CN1534016A (zh) 2004-10-06
EP1203761A3 (en) 2002-05-15
AU709303B2 (en) 1999-08-26
DK1203761T3 (da) 2005-04-11
CA2202879C (en) 2005-08-30
LU91182I9 (pl) 2019-01-07
NL300199I2 (nl) 2005-10-03
JPH11130737A (ja) 1999-05-18
DE122005000033I2 (de) 2006-11-23
CZ118297A3 (en) 1997-09-17
UA55374C2 (uk) 2003-04-15
EP1275635A1 (en) 2003-01-15
FR05C0029I1 (pl) 2005-08-12
ES2285707T3 (es) 2007-11-16
HU228150B1 (en) 2012-12-28
AU4195796A (en) 1996-05-15
HK1046900B (en) 2005-07-29
WO1996012697A9 (en) 2000-08-24
ES2234768T3 (es) 2005-07-01
DE69535461T2 (de) 2008-09-25
DE122005000033I1 (de) 2005-09-29
EP0787122B9 (en) 2007-10-17
JP2882882B2 (ja) 1999-04-12
NL300199I1 (nl) 2005-08-01
TW200402407A (en) 2004-02-16
CN1220658A (zh) 1999-06-23
WO1996012697A3 (en) 1996-06-13
PL319812A1 (en) 1997-09-01
DE69533948D1 (de) 2005-02-24
FR05C0029I2 (fr) 2006-12-29
CA2202879A1 (en) 1996-05-02
PT1203761E (pt) 2005-04-29
CZ290670B6 (cs) 2002-09-11
EP0787122B1 (en) 2007-04-11
HU0700718D0 (en) 2008-12-29
BRPI9509411A (pt) 1997-12-30
HU229474B1 (en) 2014-01-28
CZ292709B6 (cs) 2003-11-12
HK1052685A1 (en) 2003-09-26
ATE359259T1 (de) 2007-05-15
TW568896B (en) 2004-01-01
HK1046900A1 (en) 2003-01-30
HUT77980A (hu) 1999-02-01
DE69535461D1 (de) 2007-05-24
CN1147459C (zh) 2004-04-28
KR100403094B1 (ko) 2003-11-13
JPH10513436A (ja) 1998-12-22
NZ297157A (en) 1999-08-30
EP1203761A2 (en) 2002-05-08
BRPI9509411B1 (pt) 2016-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL183499B1 (pl) Związki do modulowania receptorów wapniowych i kompozycje farmaceutyczne
JP4117506B2 (ja) 無機イオン活性化合物
US6001884A (en) Calcium receptor-active molecules
AU747853B2 (en) Calcium receptor-active compounds
KR100300450B1 (ko) 칼슘 수용체-활성 화합물
AU2004202208B2 (en) Inorganic Ion Receptor-active Compounds
HK1077807A (en) Calcium receptor-active compounds
CA2253407C (en) Inorganic ion receptor-active compounds
AU2007221967A1 (en) Inorganic ion receptor-active compounds
HK1002454B (en) Calcium receptor-active compounds
MXPA97002938A (en) Active compounds for cal receiver