JPH11130737A - カルシウム受容体活性化合物 - Google Patents
カルシウム受容体活性化合物Info
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- JPH11130737A JPH11130737A JP10016563A JP1656398A JPH11130737A JP H11130737 A JPH11130737 A JP H11130737A JP 10016563 A JP10016563 A JP 10016563A JP 1656398 A JP1656398 A JP 1656398A JP H11130737 A JPH11130737 A JP H11130737A
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Abstract
れ以上の活性を調節することができる化合物、および無
機物イオン受容体活性を調節することによる疾患または
障害の治療方法を提供する。 【解決手段】 式: 【化1】 [式中、Ar1は、置換されていてもよいナフチルまた
はフェニルのいずれかであり;Ar2は、置換されてい
てもよいナフチルまたはフェニルのいずれかであり;q
は0、1、2または3であり;およびRはHまたは低級
アルキルのいずれかである]で示される無機物イオン受
容体を調節する化合物またはその医薬上の塩もしくは複
合物であって、1またはそれ以上の無機物イオン受容体
活性を調節する化合物。
Description
無機物イオン受容体活性を調節しうる化合物の設計、開
発、組成および使用に関する。
応答するだけでなく、細胞外カルシウムイオン(C
a2+)のようなイオンにも応答する。細胞外Ca2+(本
明細書にて「[Ca2+]」と称する)の濃度の変化はこ
れらの細胞の機能的応答を変化させる。そのように限定
される細胞の一が、副甲状腺ホルモン(PTH)を分泌
する副甲状腺細胞である。PTHは血液および細胞外流
体中のCa2+ホメオスタシスを調節する主たる内分泌因
子である。
により、血中のCa2+の濃度を増加させる。その時のこ
の[Ca2+]の増加は、PTH分泌を抑制する、負のフ
ィードバックシグナルとして作用する。[Ca2+]とP
TH分泌の間の相互の関係は、身体のCa2+ホメオスタ
シスを維持する不可欠な機構を形成する。
し、PTH分泌を調節する。[Ca2+]の変化を検出す
る副甲状腺細胞表面蛋白質の存在が確認されている。B
rownら、366 Nature 574、199
3。副甲状腺細胞において、この蛋白質は細胞外Ca2+
に対する受容体(「カルシウム受容体」)として作用
し、[Ca2+]の変化を検出し、機能的細胞応答、PT
H分泌を生じさせる。
Cell Calcium 319、1990に概説さ
れているように、異なる細胞機能に対して効果を発揮し
うる。傍濾胞細胞(C−細胞)および副甲状腺細胞にお
ける細胞外Ca2+の役割が、Nemeth、11 Ce
ll Calcium 323、1990に示されてい
る。これらの細胞は同様のCa2+受容体を発現すること
がわかっている。Brownら、366 Nature
574、1993;Mithalら、9Suppl.
1 J.Bone and Mineral Res.
s282、1994;Rogersら、9Suppl.
J.Bone and MineralRes.s40
9、1994;Garrettら、9Suppl.J.
Bone and Mineral Res.s40
9、1994。細胞外Ca2+の破骨細胞に対する役割
は、Zaidi、10 Bioscience Rep
orts 493、1990に示されている。加えて、
ケラチノサイト、糸球体近接細胞、トロホブラスト、膵
ベータ細胞および脂肪細胞はすべて、おそらく、これら
の細胞のカルシウム受容体の活性化を反映しているであ
ろう細胞外カルシウムの増加に応答する。
細胞外Ca2+の模倣能は、Nemethらが、(スペル
ミンおよびスペルミジン)について、“Calcium
−Binding Proteins in Heal
th and Disease”1987、Acade
mic Press,Inc.、33−35頁におい
て;Brownらが、(例えば、ネオマイシン)につい
て128 Endocrinology 3047、1
991にて;Chenらが、(ジルチアゼムおよびその
類似体、TA−3090)について5 J.Bone
and Mineral Res.581、1990に
て;Zaidiらが、(ベラパミル)について167
Biochem.Biophys.Res.Commu
n.807、1990にて示している。Nemeth
ら、PCT/US93/01642、国際公開番号WO
94/18959およびNemethら、PCT/US
92/07175、国際公開番号WO93/04373
は、無機物イオン受容体を有する細胞における無機物イ
オンの作用を調節しうる種々の化合物を記載する。
行文献であるとは認められない。
ン受容体の1またはそれ以上の活性を調節することがで
きる化合物、および無機物イオン受容体活性を調節する
ことによる疾患または障害の治療方法を提供する。好ま
しい化合物は、細胞表面のカルシウム受容体に対する細
胞外カルシウムの作用を模倣または遮断できる。
より治療できる疾患または障害は、1またはそれ以上の
次の型の疾患または障害:(1)異常な無機物イオンホ
メオスタシス、特にカルシウムホメオスタシスにより特
徴付けられるもの;(2)産生が無機物イオン受容体活
性、特にカルシウム受容体活性により影響され得る、異
常量の細胞外または細胞内メッセンジャーにより特徴付
けられるもの;(3)それ自体が無機物イオン受容体活
性、特にカルシウム受容体活性により改良され得る細胞
内または細胞外メッセンジャーの異常な効果(例えば、
種類または程度の異なる効果)により特徴付けられるも
の;および(4)無機物イオン受容体活性、好ましくは
カルシウム受容体活性の調節が効果的な作用を発揮する
他の疾患または障害、例えば、受容体活性により刺激さ
れる細胞内または細胞外メッセンジャーの産生が異常量
の異なるメッセンジャーを補う疾患または障害を包含す
る。分泌および/または効果が無機物イオン受容体活性
を調節することにより影響され得る細胞外メッセンジャ
ーの例は、無機物イオン、ホルモン、神経伝達物質、成
長因子およびケモカインを包含する。細胞内メッセンジ
ャーの例は、cAMP、cGMP、IP3およびジアシ
ルグリセロールを包含する。
は、カルシウム受容体活性を調節し、カルシウム受容体
の1またはそれ以上の活性を調節することにより影響さ
れ得る疾患または障害の治療にて用いられる。カルシウ
ム受容体蛋白質は、ある種の限定された細胞に、細胞外
Ca2+の濃度の変化に応答する能力を付与する。例え
ば、細胞外Ca2+は、副甲状腺ホルモンが副甲状腺細胞
より分泌することを阻害し、破骨細胞による骨吸収を阻
害し、カルシトニンのC−細胞からの分泌を刺激する。
常な骨およびミネラルのホメオスタシス、さらに好まし
くはカルシウムのホメオスタシスにより特徴付けられる
疾患または障害の治療に用いられる。細胞外Ca2+は厳
重なホメオスタシスの調整下にあり、血液凝固、神経ま
たは筋肉興奮性、および適当な骨形成などの種々の工程
を調整する。異常なカルシウムホメオスタシスは、次の
1またはそれ以上の活性:(1)血清カルシウムの異常
な増加または減少;(2)カルシウムの尿排泄物におけ
る異常な増加または減少;(3)例えば、骨ミネラル密
度測定により検査される骨中カルシウム濃度の異常な増
加または減少;(4)食物カルシウムの異常な吸収;
(5)副甲状腺ホルモンおよびカルシトニンのような血
清中カルシウム濃度に影響を及ぼすメッセンジャーの産
生および/または放出の異常な増加または減少;および
(6)血清中カルシウム濃度に影響を及ぼすメッセンジ
ャーにより惹起される応答の異常な変化;により特徴付
けられる。カルシウムホメオスタシスのこれらの異なる
態様における異常な増加または減少は、一般母集団にて
起こる増加または減少と関連しており、一般に疾患また
は障害に付随する。
徴付けられる疾患および障害は、不完全なカルシウム受
容体活性、カルシウム受容体の不完全な数、またはカル
シウム受容体により作用する不完全な細胞内蛋白質など
の異なる細胞の欠損によるとすることができる。例え
ば、副甲状腺細胞中、カルシウム受容体は、順次、サイ
クリックAMP産生を阻害するGi蛋白質に結合する。
Gi蛋白質における欠損は、サイクリックAMP産生を
阻害するその能力に影響を及ぼし得る。
て、本発明は、式:構造式I
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、
CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、N(C
H3)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオ
キシ、α,α−ジメチルベンジル、NO2、CHO、C
H3CH(OH)、アセチル、エチレンジオキシからな
る群より、各々、独立して選択される0ないし5個の置
換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルの
いずれかであり;Ar2は、所望により、低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メ
チレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキ
シ、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびアセトキ
シからなる群より、各々、独立して選択される0ないし
5個の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフ
ェニルのいずれかであり;qは0、1、2または3であ
り;およびRはHまたは低級アルキルのいずれかであ
る]で示される無機物イオン受容体調節化合物またはそ
の医薬塩もしくは複合物を提供する。
有する。構造式Iに示されるCH3はキラル中心にあ
り、α−(R)−メチル構造を提供する。RがCH3で
ある場合、構造式Iに示されるRもまたキラル中心にあ
り、(R)−メチル構造を提供する。かくして、RがC
H3である場合、構造式Iの化合物は(R,R)−立体
化学構造を有する。
受容体活性化の結果として得られるプロセスである。か
かるプロセスは、細胞内または細胞外メッセンジャーと
して作用しうる分子の産生を含む。
ミメティック(ionomimetic)、イオノライ
ティック(ionolytic)、カルシミメティック
(calcimimetic)およびカルシライティッ
ク(calcilytic)を包含する。イオノミメテ
ィックは、無機物イオン受容体に結合し、無機物イオン
受容体で無機物イオンの作用を模倣する(すなわち、喚
起または強化する)化合物である。好ましくは、該化合
物は1またはそれ以上のカルシウム受容体活性に影響を
及ぼす。カルシミメティックは、1またはそれ以上の受
容体活性に影響を及ぼし、カルシウム受容体に結合する
イオノミメティックてある。
に結合し、無機物イオン受容体で無機物イオンにより誘
起される1またはそれ以上の活性を遮断する(すなわ
ち、阻害または減らす)化合物である。好ましくは、該
化合物は1またはそれ以上のカルシウム受容体活性に影
響を及ぼす。カルシライティックは、細胞外カルシウム
により喚起される1またはそれ以上のカルシウム受容体
活性を遮断し、カルシウム受容体に結合するイオノライ
ティックである。
は、天然無機物イオンリガンドが結合するのと同じ受容
体部位で結合してもよく、または異なる部位(例、アロ
ステリック部位)で結合しうる。例えば、カルシウム受
容体に結合するNPS R−467はカルシウム受容体
活性をもたらし、かくしてNPS R−467はカルシ
ミメティックと分類される。しかしながら、NPS R
−467は細胞外カルシウムよりも異なる部位(すなわ
ち、アロステリック部位)でカルシウム受容体に結合す
る。
てのEC50またはIC50を計算することにより測定でき
る。EC50は50%の最大模倣作用を生じさせる化合物
の濃度である。IC50は50%の最小遮断作用を生じさ
せる化合物の濃度である。カルシウム受容体での化合物
についてのEC50およびIC50は、カルシウム受容体で
の1またはそれ以上の細胞外カルシウムの活性を検定す
ることにより測定することができる。EC50およびIC
50を測定するための検定法が、例えば、Nemeth
ら、PCT/US93/01642、国際公開番号WO
94/18959およびNemethら、PCT/US
92/07175、国際公開番号WO93/04373
に記載されており、それらを出典明示により本明細書の
一部とする。かかる検定法は卵母細胞発現検定法であっ
て、カルシウム受容体活性による細胞内カルシウムイオ
ン濃度([Ca2+]i)の増加を測定することからな
る。好ましくは、かかる検定法は、カルシウム受容体の
活性に付随する特定のホルモンの放出または阻害を測定
する。
好ましくは、特定の細胞の無機物イオン受容体活性を選
択的に標的とする。例えば、カルシウム受容体活性の選
択的標的化は、所定の濃度の化合物について、別の細胞
型よりも1の細胞型のカルシウム受容体活性に対してよ
り大きな作用を発揮する化合物によって達成される。特
異な効果は、in vivoまたはin vitroで
測定した場合に10倍またはそれ以上であることが好ま
しい。その特異な効果をin vivoにて測定するこ
とがより好ましく、化合物の濃度を血漿中濃度または細
胞外流体濃度として測定し、測定された効果が血漿中カ
ルシトニン、副甲状腺ホルモンまたは血漿中カルシウム
などの細胞外メッセンジャーの産生である。例えば、好
ましい具体例において、化合物は、選択的にカルシトニ
ン分泌物よりもPTH分泌物を標的とする。
ム受容体で、後記する一の検定法を用いて、5μM以
下、さらにより好ましくは1μM、100nM、10n
Mまたは1nM以下のEC50またはIC50を有するカル
シミメティックまたはカルシライティックのいずれかで
ある。該検定法がヒト副甲状腺カルシウム受容体を発現
する核酸で形質転換され、フラ(fura)−2を負荷
したHEK293細胞にて細胞内Ca2+を測定すること
がさらに好ましい。EC50またはIC50が低いほど、低
濃度の化合物をin vivoまたはin vitro
にて用いることが可能であるため、それらは低いほど有
利である。EC50およびIC50の低い化合物の発見は、
類似または改良された効能、効果および/または選択性
を有するさらなる化合物の設計および合成を可能とす
る。
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、
CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、ベンジル、
ベンジルオキシ、α,α−ジメチルベンジル、NO2、
CHO、CH3CH(OH)、N(CH3)2、アセチ
ル、エチレンジオキシからなる群より、各々、独立して
選択される0ないし5個の置換基で置換されていてもよ
いナフチルまたはフェニルのいずれかであり;Ar
4は、所望により、低級アルキル、ハロゲン、低級アル
コキシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハ
ロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、
CONH2、CNおよびアセトキシからなる群より、各
々、独立して選択される0ないし5個の置換基で置換さ
れていてもよいナフチルまたはフェニルのいずれかであ
り;R8 は水素またはフェニルのいずれかであり;R9
は水素またはメチルのいずれかであり;およびR10は水
素、メチルまたはフェニルのいずれかを意味する]で示
される無機物イオン受容体調節化合物またはその医薬上
許容される塩および複合体を特徴とする。
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、
CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、ベンジル、
ベンジルオキシ、α,α−ジメチルベンジル、NO2、
CHO、CH3CH(OH)、アセチル、エチレンジオ
キシ、−CH=CH−フェニルからなる群より、各々、
独立して選択される0ないし5個の置換基で置換されて
いてもよいナフチルまたはフェニルのいずれかであり;
Ar6 は、所望により、アセチル、低級アルキル、ハロ
ゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジ
オキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、O
H、CH2OH、CONH2、CN、カルボメトキシ、O
CH2C(O)C2H5およびアセトキシからなる群よ
り、各々、独立して選択される0ないし5個の置換基で
置換されていてもよいナフチルまたはフェニルのいずれ
かであり;R11は水素またはメチルであり;およびR12
は水素またはメチルを意味する]で示される無機物イオ
ン受容体調節化合物を特徴とする。
機物イオン受容体調節化合物および生理学上許容される
担体からなる医薬組成物を特徴とする。「医薬組成物」
は哺乳動物、好ましくはヒトに投与するのに適する組成
物をいう。好ましくは、医薬組成物は、十分な量のカル
シウム受容体調節化合物を適当な医薬形態にて含有し、
ヒトに治療効果を発揮する。
は、当該分野にて知られており、毒性作用、溶解性、投
与経路および維持活性を包含する。例えば、血流中に注
射される医薬組成物が適当である。
塩(例えば、酸付加塩)および複合体として処方するこ
とができる。かかる塩の調製は、生理学的作用の発揮を
妨げることなく、その物理特性を変えることにより、化
合物の薬理学的使用を容易にすることができる。
機物イオン受容体調節化合物を用い、無機物イオン受容
体活性を調節することによって患者を治療する方法を特
徴とする。該方法は、治療学的に有効な量の無機物イオ
ン受容体調節化合物を含有する医薬組成物を患者に投与
することからなる。好ましい具体例において、疾患また
は障害が、治療学的に有効な量のカルシウム受容体調節
化合物を患者に投与することでカルシウム受容体活性を
調節することにより治療される。
合物含有の組成物を用いて患者を治療することができ
る。「患者」は、無機物イオン受容体の調節が効果的な
作用を有するであろう哺乳動物をいう。無機物イオン受
容体の調節を含む治療の必要性のある患者は、医療業に
おける者に公知の標準技法を用いて識別され得る。
次の:(1)異常な無機物イオンホメオスタシス、さら
に好ましくは、異常なカルシウムホメオスタシス;
(2)その産生または分泌が無機物イオン受容体活性に
より影響を受ける、さらに好ましくはカルシウム受容体
活性により影響を受けるメッセンジャーの異常なレベ
ル;および(3)その機能が無機物イオン受容体活性に
より影響を受ける、さらに好ましくはカルシウム受容体
活性により影響を受けるメッセンジャーの異常なレベル
または活性;により特徴付けられる疾患または障害を有
するヒトである。
徴付けられる疾患は、副甲状腺機能亢進症、骨粗鬆症お
よび他の骨およびミネラル関連障害など(例えば、“H
arrison’s Principles of I
nternal Medicine”のような標準的な
医学書に記載されているような障害)を包含する。かか
る疾患は、1またはそれ以上のカルシウム受容体におけ
る細胞外Ca2+の効果を模倣または遮断し、それによっ
て直接または間接的に患者の体内における蛋白質または
他の化合物の濃度に影響を及ぼす、カルシウム受容体調
節化合物を用いて治療される。
る疾患または障害の1またはそれ以上の徴候をある程度
まで緩解する;または疾患もしくは障害に付随するまた
は起因する1またはそれ以上の生理学的もしくは生化学
的パラメーターを部分的または完全に正常に戻す、化合
物の量を意味する。
はそれ以上のカルシウム受容体調節成分のレベルが異常
であることで特徴付けられる疾患または障害を有し、該
化合物は、副甲状腺細胞、破骨細胞、傍糸球体腎細胞、
近位細管腎細胞、遠位細管腎細胞、中枢神経系細胞、末
梢神経系細胞、ヘレンわなの太い上行リムおよび/また
は収集管の細胞、表皮ケラチノサイト、甲状腺の傍濾胞
細胞(C−細胞)、腸細胞、血小板、血管平滑筋細胞、
心房細胞、ガストリン分泌細胞、グルカゴン分泌細胞、
腎メサンギウム細胞、乳房細胞、ベータ細胞、脂肪細
胞、免疫細胞、GI管細胞、皮膚細胞、副腎細胞、下垂
体細胞、視床下部細胞および脳弓下(subforni
nal)器官の細胞からなる群より選択される細胞のカ
ルシウム受容体に対して活性である。
胞、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞、ヘレンわなの太
い上行リムおよび/または腎収集管の細胞、甲状腺の傍
濾胞細胞(C−細胞)、腸細胞、GI管細胞、下垂体細
胞、視床下部細胞および脳弓下器官の細胞からなる群よ
り選択される。
状腺細胞のカルシウム受容体に対して作用するカルシミ
メティックであり、患者の血清中の副甲状腺ホルモンの
レベルを減少させる。さらに好ましくは、該レベルは血
漿中Ca2+の減少を生じさせるのに十分な程度まで下げ
られる。最も好ましくは、副甲状腺ホルモンレベルを正
常なヒトにあるレベルまで下げる。
副甲状腺細胞のカルシウム受容体に対して作用するカル
シライティックであり、患者の血清中の副甲状腺ホルモ
ンのレベルを増加させる。さらに好ましくは、該レベル
は患者の骨ミネラル密度の増加を生じさせるのに十分な
程度まで上げられる。
は尿分析のような標準的医療技術、例えば、その産生ま
たは分泌が無機物イオンの濃度の変化により影響を受け
る蛋白質の不足を検出することにより、または無機物イ
オンホメオスタシスに影響する無機物イオンまたはホル
モンの異常なレベルを検出することにより識別すること
ができる。
いる。これらの例示は何ら本願発明を限定するものでは
ない。
図面、発明の詳細な記載、実施例および請求の範囲より
明らかであろう。
機物イオン受容体活性を調節できる化合物、好ましくは
無機物イオン受容体を有する細胞に対する細胞外イオン
の作用を模倣または遮断する化合物を特徴とし、さらに
好ましくは、細胞外イオンはCa2+であり、その作用は
カルシウム受容体を有する細胞に対するものである。カ
ルシウム活性、カルシウム受容体および/またはカルシ
ウム受容体調節化合物に関連する刊行物は以下のものを
包含する:Brownら、Nature 336:57
4、1993;Nemethら、PCT/US93/0
1642、国際公開番号WO94/18959;Nem
ethら、PCT/US92/07175、国際公開番
号WO93/04373;ShobackおよびChe
n、J.BoneMineral Res.9:293
(1994);およびRackeら、FEBS Let
t.333:132、(1993)。これらの刊行物は
本願発明の先行文献であるとは認められない。
細胞にて異なる活性を有し得る。カルシウムに対する応
答における、次の細胞の薬理学的効果は、カルシウム受
容体の存在と一致する;副甲状腺細胞、破骨細胞、傍糸
球体腎細胞、近位細管腎細胞、遠位細管腎細胞、中枢神
経系細胞、末梢神経系細胞、ヘレンわなの太い上行リム
および/または収集管の細胞、表皮ケラチノサイト、甲
状腺の傍濾胞細胞(C−細胞)、腸細胞、血小板、血管
平滑筋細胞、心房細胞、ガストリン分泌細胞、グルカゴ
ン分泌細胞、腎メサンギウム細胞、乳房細胞、ベータ細
胞、脂肪細胞、免疫細胞、GI管細胞、皮膚細胞、副腎
細胞、下垂体細胞、視床下部細胞および脳弓下器官の細
胞。加えて、副甲状腺細胞、中枢神経系細胞、末梢神経
系細胞、ヘレンわなの太い上行リムおよび/または腎収
集管の細胞、甲状腺の傍濾胞細胞(C−細胞)、腸細
胞、GI管細胞、下垂体細胞、視床下部細胞および脳弓
下器官の細胞上のカルシウム受容体の存在が物理データ
により確認されている。
容体は異なっていてもよい。1つの細胞が1つの型以上
のカルシウム受容体を有することも可能である。カルシ
ウム受容体の活性と異なる細胞由来のアミノ酸配列を比
較することで、異なる型のカルシウム受容体が存在する
ことがわかる。例えば、カルシウム受容体は種々の二価
および三価のカチオンに応答しうる。副甲状腺カルシウ
ム受容体はカルシウムおよびGd3+に応答する。ところ
が一方、破骨細胞はカチオンなどの二価のカチオンに応
答するが、Gd3+に応答しない。すなわち、副甲状腺カ
ルシウム受容体は破骨細胞上のカルシウム受容体と薬理
学的に異なる。
胞にあるカルシウム受容体をコードする核酸配列は、こ
れらの受容体が非常に類似するアミノ酸配列を有するこ
とを示す。にもかかわらず,カルシミメティック化合物
は薬理学的な違いを示し、副甲状腺細胞およびC−細胞
にて異なる活性を調節する。かくして、カルシウム受容
体の薬理特性は、たとえカルシウム受容体が類似または
全く同一の構造を有しているとしても、その薬理特性を
示す細胞の型または器官に応じて有意に変わっていても
よい。
に対する親和性が小さい(通常、約0.5mMよりも大
きな見かけのKd )。カルシウム受容体は、Coope
r、BloomおよびRoth、“The Bioch
emical Basisof Neuropharm
acology”、Ch.4により定義されているよう
に、遊離または結合したエフェクター機構を有していて
もよく、細胞内カルシウム受容体、例えば、カルモジュ
リンおよびトロパニンと異なる。
ルの変化に応答する。正確な変化は、個々の受容体およ
び受容体含有の細胞系統に依存する。例えば、副甲状腺
細胞のカルシウム受容体に対するカルシウムのin v
itro作用は、次の作用を包含する: 1.内部カルシウムの増加。その増加は外部カルシウム
の流入および/または内部カルシウムの動態化によるも
のである。内部カルシウムの増加の特徴は、以下のこと
を包含する: (a)1μM La3+または1μM Gd3+による阻害
に対して手に負えない迅速(ピークまでの時間、<5
秒)かつ一時的な[Ca2+]iの増加が、(細胞外Ca
2+の不在下で)イオノマイシンで予め処理することによ
り排除される; (b)その増加がジヒドロピリジンで阻害されない; (c)一時的な増加が、10mMのフッ化ナトリウムで
10分間、予め処理することにより排除される; (d)一時的な増加が、蛋白質キナーゼC(PKC)の
アクチベーター、例えば、ミリスチン酸酢酸ホルボール
(PMA)、メゼレインまたは(−)−インドラクタム
Vで予め処理することにより減少させられる。蛋白質キ
ナーゼCアクチベーターの全体の効果は、最大応答に影
響を及ぼすことなく、カルシウムの濃度応答曲線を右側
にシフトさせることである。 (e)百日咳毒素での前処理(100ng/ml、>4
時間)はその増加に影響を与えない。
フェートまたはジアシルグリセロールの形成の迅速な
(<30秒)増加。百日咳毒素での前処理(100ng
/ml、>4時間)はこの増加に影響しない。
刺激のサイクリックAMP形成の阻害。この効果は百日
咳毒素(100ng/ml、>4時間)での前刺激で遮
断される。
処理(100ng/ml、>4時間)PTH分泌の阻害
に影響を与えない。
なる細胞における他のカルシウム受容体に対するカルシ
ウムの作用は容易に測定できる。このような効果は副甲
状腺細胞にて観察される内部カルシウムの増加に関する
効果と類似しているかもしれない。しかし、その効果
は、副甲状腺ホルモン以外のホルモンの放出を惹起また
は阻害するなどの他の態様で異なると考えられる。
無機物イオン受容体活性を調節する。好ましいカルシウ
ム受容体調節化合物は、カルシミメティックおよびカル
シライティックである。無機物イオン受容体調節化合物
は、特定の活性を有することが証明された化合物(すな
わち、リード化合物)の後に、試験される化合物をスク
リーンに付すことにより同定できる。
方法は、[Ca2+]iの変化を測定することである。
[Ca2+]iの変化は、ヒト副甲状腺カルシウム受容体
を発現する核酸を用いて形質導入され、フラ−2を負荷
したHEK293を用いることにより;およびカルシウ
ム受容体をコードする核酸を注入したXenopus卵
母細胞におけるCl- 流の増加を測定することによるな
どの種々の方法を用いて測定することができる。(Ne
methら、PCT/US93/01642、国際公開
番号WO94/18959を参照のこと)。例えば、ポ
リ(A)+mRNAは、副甲状腺細胞、破骨細胞、傍糸
球体腎細胞、近位細管腎細胞、遠位細管腎細胞、ヘレン
わなの太い上行リムおよび/または収集管の細胞、表皮
ケラチノサイト、甲状腺の傍濾胞細胞(C−細胞)、腸
細胞、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞、血小板、血管
平滑筋細胞、心房細胞、ガストリン分泌細胞、グルカゴ
ン分泌細胞、腎メサンギウム細胞、乳房細胞、ベータ細
胞、脂肪細胞、免疫細胞、およびGI管細胞などのカル
シウム受容体を発現する細胞から得ることができる。好
ましくは、核酸は、副甲状腺細胞、C−細胞または破骨
細胞に由来するものである。さらに好ましくは、核酸が
カルシウム受容体をコードし、プラスミドまたはベクタ
ー上に存する。
体調節化合物は、破骨細胞によるin vivoでの骨
吸収を阻害し;破骨細胞でのin vitroでの骨吸
収を阻害し;C−細胞からのin vitroまたはi
n vivoにおけるカルシトニン分泌を刺激し;in
vitroにおける副甲状腺細胞からの副甲状腺ホル
モン分泌を阻害し、かつin vivoにおけるPTH
分泌を減少させ;invivoにおけるカルシトニンレ
ベルを上昇させ;またはin vitroにおける破骨
細胞性骨吸収を遮断し、かつin vivoにおける骨
吸収を阻害する、カルシミメティックである。
受容体調節化合物は、in vitroにおける副甲状
腺細胞からの副甲状腺ホルモンの分泌を喚起し、in
vivoにおける副甲状腺ホルモンのレベルを上昇させ
るカルシライティックである。
くは無機物イオン受容体活性を、さらに好ましくはカル
シウム受容体活性を選択的に標的とする。「選択的に」
とは、化合物が、所定濃度の化合物について別の型の細
胞よりもある型の細胞にて無機物イオン受容体活性に関
してより大きな作用を発揮することを意味する。好まし
くは、その効果の違いは10倍またはそれ以上である。
好ましくは、濃度とは血漿中濃度をいい、その効果は、
血漿カルシトニン、副甲状腺ホルモンまたは血漿カルシ
ウムのような細胞外メッセンジャーの産生で測定され
る。例えば、好ましい具体例において、該化合物は、カ
ルシトニン分泌よりもPTH分泌を選択的に標的とす
る。
は、副甲状腺細胞、破骨細胞、傍糸球体腎細胞、近位細
管腎細胞、遠位細管腎細胞、中枢神経系細胞、末梢神経
系細胞、ヘレンわなの太い上行リムおよび/または収集
管の細胞、表皮ケラチノサイト、甲状腺の傍濾胞細胞
(C−細胞)、腸細胞、血小板、血管平滑筋細胞、心房
細胞、ガストリン分泌細胞、グルカゴン分泌細胞、腎メ
サンギウム細胞、乳房細胞、ベータ細胞、脂肪細胞、免
疫細胞、GI管細胞、皮膚細胞、副腎細胞、下垂体細
胞、視床下部細胞および脳弓下器官の細胞からなる群よ
り選択されるすべてではないが、1またはそれ以上の細
胞で、5μMより少ないまたは等しいEC50またはIC
50を有する。さらに好ましくは、該細胞は、副甲状腺細
胞、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞、ヘレンわなの太
い上行リムおよび/または腎収集管の細胞、甲状腺の傍
濾胞細胞(C−細胞)、腸細胞、GI管細胞、下垂体細
胞、視床下部細胞および脳弓下器官の細胞からなる群よ
り選択される。この群の細胞におけるカルシウム受容体
の存在は、in situでのハイブリダイゼーション
および抗体染色のような物理データにより確認されてい
る。
物は、該化合物が治療目的を達成するように、無機物イ
オン受容体を有する細胞に対する細胞外イオンの作用を
模倣または遮断する。無機物イオン受容体調節化合物
は、異なる型の無機物イオン受容体形態を有する細胞
(例えば、正常な無機物イオン受容体、正常な数の無機
物イオン受容体、異常な無機物イオン受容体、および異
常な数の無機物イオン受容体を有する細胞など)に対し
て、同じまたは異なる作用を有していてもよい。
は、カルシウム受容体を有する細胞における細胞外イオ
ンの効果をすべて模倣または遮断する。しかしながら、
カルシミメティックが細胞外Ca2+のすべての生物学的
活性を有する必要はない。同様に、カルシライティック
は細胞外カルシウムにより誘起されるすべての活性を遮
断する必要はない。加えて、種々のカルシミメティック
および種々のカルシライティックは、細胞外Ca2+と同
じカルシウム受容体上の部位に結合し、その作用を発揮
する必要はない。
程度までまたは全く同じ方法にて無機物受容体活性に影
響を及ぼす必要はない。例えば、カルシミメティック
は、カルシウム受容体で作用するカルシウムと比較し
て、異なる程度の、異なる期間の、異なる結合部位に結
合することにより、または異なる親和性を有することに
よってカルシウム受容体活性を発揮すればよい。
は、以下の式:
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、
CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、N(C
H3)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオ
キシ、α,α−ジメチルベンジル、NO2、CHO、C
H3CH(OH)、アセチル、エチレンジオキシからな
る群より、各々、独立して選択される0ないし5個の置
換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルの
いずれかであり、好ましくは、置換基の各々は、C
H3、CH3O、CH3CH2O、メチレンジオキシ、B
r、Cl、F、I、CF3、CHF2、CH2F、CF
3O、CF3CH2O、CH3S、OH、CH2OH、CO
NH2、CN、NO2、CH3CH2、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、t−ブチルおよびアセトキ
シからなる群より独立して選択される。さらに好ましく
は、Ar1は、イソプロピル、CH3O、CH3S、CF3
O、I、Cl、F、CF3およびCH3、より好ましくは
CF3O、I、Cl、FおよびCF3からなる群より各々
独立して選択される1〜5個の置換基を有するナフチル
またはフェニルのいずれかであり;Ar2は、所望によ
り、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チ
オアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキル、低
級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CN
およびアセトキシからなる群より、各々、独立して選択
される0ないし5個の置換基で置換されていてもよいナ
フチルまたはフェニルのいずれかであり;好ましくは、
置換基は、各々、CH3、CH3O、CH3CH2O、メチ
レンジオキシ、Br、Cl、F、I、CF3、CHF2、
CH2F、CF3O、CF3CH2O、CH3S、OH、C
H2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル
およびアセトキシからなる群より独立して選択される。
さらに好ましくは、Ar2は、イソプロピル、CH3O、
CH3S、CF3O、I、Cl、F、CF3およびCH3、
より好ましくはCF3O、I、Cl、F、CH3Oおよび
CF3からなる群より、各々、独立して選択される1〜
5個の置換基を有するナフチルまたはフェニルのいずれ
かであり;qは0、1、2または3であり;およびRは
HまたはCH3のいずれかを意味する]で示される化合
物またはその医薬塩もしくは複合物である。
いずれであってもよい、炭素数1〜4、好ましくは炭素
数1〜3の飽和炭化水素をいう。
ル」という。ここに、「O」は低級アルキルに結合して
いる酸素である。
キル」をいう。ここに、「S」は低級アルキルに結合し
ている硫黄である。
のハロゲンで置換されている低級アルキルをいう。好ま
しくは、低級ハロアルキルの末端炭素だけがハロゲンで
置換されており、1ないし3個のハロゲンが存在する。
より好ましくは、低級ハロアルキルは1個の炭素原子を
有する。好ましくは、ハロゲン置換は、ClまたはFの
いずれかである。
ロアルキル」をいう。ここに、「O」は低級ハロアルキ
ルに結合した酸素である。
り置換されていてもよいフェニルである 好ましい具体例は、Ar1およびAr2が共に所望により
置換されていてもよいフェニルであり、本発明の化合物
は、以下の式:
2、3、4または5であり;Xは、各々、低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メ
チレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキ
シ、OH、CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、
N(CH3)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベン
ジルオキシ、α,α−ジメチルベンジル、NO2、CH
O、CH3CH(OH)、アセチル、エチレンジオキシ
からなる群より独立して選択される。好ましくは、X
は、各々、CH3、CH3O、CH3CH2O、メチレンジ
オキシ、Br、Cl、F、I、CF3、CHF2、CH2
F、CF3O、CF3CH2O、CH3S、OH、CH2O
H、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチルおよび
アセトキシからなる群より独立して選択される。さらに
好ましくは、Xは、各々、イソプロピル、CH3O、C
H3S、CF3O、I、Cl、F、CF3およびCH3、さ
らに好ましくはCF3O、I、Cl、FおよびCF3から
なる群より独立して選択され;Zは、各々、低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メ
チレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキ
シ、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびアセトキ
シからなる群より独立して選択される。好ましくは、Z
は、各々、CH3、CH3O、CH3CH2O、メチレンジ
オキシ、Br、Cl、F、I、CF3、CHF2、CH2
F、CF3O、CF3CH2O、CH3S、OH、CH2O
H、CONH2、CN、CH3CH2、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチルおよびアセト
キシからなる群より独立して選択される。さらに好まし
くは、Zは、各々、イソプロピル、CH3O、CH3S、
CF3O、CF3、I、Cl、FおよびCH3からなる群
より独立して選択される]で示される。
のうち少なくとも1つは、メタ位にある。さらに好まし
くは、該化合物は、以下の構造式:
2、3、4または5、好ましくは1または2であり;X
は、各々、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、
低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキ
ル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CON
H2、CN、アセトキシ、N(CH3)2、フェニル、フ
ェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、α,α−ジメチ
ルベンジル、NO2、CHO、CH3CH(OH)、アセ
チル、エチレンジオキシからなる群より独立して選択さ
れ、好ましくは、置換基は、各々、CH3、CH3O、C
H3CH2O、メチレンジオキシ、Br、Cl、F、I、
CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CF3CH2O、C
H3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、C
H3CH2、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、t−ブチルおよびアセトキシからなる群より独立し
て選択され、さらに好ましくは、イソプロピル、CH3
O、CH3S、CF3O、CF3、I、Cl、FおよびC
H3からなる群より独立して選択される]で示される。
はハロゲンまたは水素のいずれかであり、好ましくはR
1はFまたは水素のいずれかであり;R2は水素、ハロゲ
ン、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級ハロア
ルコキシであり、好ましくはR2は水素、CF3、C
H3、OCF3またはFのいずれかであり、およびR3は
水素、ハロゲンまたはアルコキシ、好ましくは、R3は
Cl、F、水素またはメトキシ、より好ましくはメトキ
シである]で示される。
よびR3のうち少なくとも2つがハロゲン、好ましくは
Fであり、Rが水素またはCH3であり;Rが水素また
はCH3であり、R2が低級ハロアルキルまたは低級ハロ
アルコキシ、好ましくはOCF3またはCF3であり、R
1およびR3が水素であり;およびRがCH3であり、R3
がハロゲン、好ましくはClであり、R1がハロゲンま
たは水素のいずれか、好ましくはFまたは水素であり、
R2が水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低
級ハロアルコキシ、好ましくは水素、CF3、CH3、O
CF3またはFである。
る 別の好ましい具体例において、Ar2はナフチルであ
り、qは0であり、化合物は、式:
ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレ
ンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、
OH、CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、N
(CH3)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジ
ルオキシ、α,α−ジメチルベンジル、NO2、CH
O、CH3CH(OH)、アセチル、エチレンジオキシ
からなる群より独立して選択され、好ましくは、置換基
は、各々、CH3、CH3O、CH3CH2O、メチレンジ
オキシ、Br、Cl、F、I、CF3、CHF2、CH2
F、CF3O、CF3CH2O、CH3S、OH、CH2O
H、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチルおよび
アセトキシからなる群より独立して選択される0ないし
5個の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフ
ェニルのいずれかである。さらに好ましくは、Ar
1は、各々、イソプロピル、CH3O、CH3S、CF3、
CF3O、I、Cl、FおよびCH3からなる群より独立
して選択される1〜5個の置換基を有するナフチルまた
はフェニルのいずれかである。]で示される。
換されていてもよいフェニルであり、その化合物は、
式:
いフェニルについての任意の置換基を意味する(好まし
い置換基および置換基の数は前記と同じ)]で示され
る。
低級アルキル、ハロゲンまたはアルコキシ、好ましくは
イソプロピル、塩素またはメトキシであり;およびR5
は水素、低級アルキルまたはハロゲン、好ましくはメチ
ル、CH3、BrまたはClである]で示される。
る 別の好ましい具体例において、Ar1が置換フェニルで
あり、Ar2がナフチルであり、qが2であり、該化合
物は式:
は、0、1、2、3、4または5、好ましくは1または
2であり;Xは、各々、低級アルキル、ハロゲン、低級
アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低
級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2O
H、CONH2、CN、アセトキシ、N(CH3)2、フ
ェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、α,
α−ジメチルベンジル、NO2、CHO、CH3CH(O
H)、アセチル、エチレンジオキシからなる群より独立
して選択され、好ましくは、置換基は、各々、CH3、
CH3O、CH3CH2O、メチレンジオキシ、Br、C
l、F、I、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CF
3CH2O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、C
N、NO2、CH3CH2、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、t−ブチルおよびアセトキシからな
る群より独立して選択され、さらに好ましくは、イソプ
ロピル、CH3O、CH3S、CF3O、CF3、I、C
l、FおよびCH3からなる群より独立して選択され
る]で示される。
アルコキシのいずれか、好ましくは水素、OCF3また
はCF3であり;R7はハロゲンまたは水素のいずれかで
あり、好ましくは塩素または水素のいずれかである]で
示される。
7は、(前記した好ましい置換基に関する)記載と同じ
である;ただし、RおよびR6の両方が水素である場
合、R7はCl以外の基であり;RがCH3である場合、
R6およびR7は(前記した好ましい置換基に関する)記
載と同じである。
コキシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハ
ロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、
CONH2、CN、アセトキシ、ベンジル、ベンジルオ
キシ、α,α−ジメチルベンジル、NO2、CHO、C
H3CH(OH)、N(CH3)2、アセチルおよびエチ
レンジオキシ、好ましくはN(CH3)2、低級アルコキ
シおよび低級アルキルからなる群より、各々、独立して
選択される0ないし5個の置換基で、所望により置換さ
れていてもよいナフチルまたはフェニルのいずれかであ
り;Ar4は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキ
シ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロア
ルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CO
NH2、CNおよびアセトキシ、好ましくは低級アルコ
キシ、さらに好ましくはメトキシからなる群より、各々
独立して選択される0ないし5個の置換基で、所望によ
り置換されていてもよいナフチルまたはフェニルのいず
れかであり;R8は水素またはフェニルのいずれか、好
ましくは水素であり;R9は水素またはメチルのいずれ
かであり;およびR10は水素、メチルまたはフェニルの
いずれかであり、さらに好ましくは、R10がメチルであ
る場合、それが結合しているキラル炭素で(R)立体異
性体を形成する。
(R)−α−メチルである。
コキシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハ
ロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、
CONH2、CN、アセトキシ、ベンジル、ベンジルオ
キシ、α,α−ジメチルベンジル、NO2、CHO、C
H3CH(OH)、アセチル、エチレンジオキシおよび
−CH=CH−フェニル、好ましくは低級アルキル、フ
ェノキシ、−CH=CH−フェニル、ジメチルベンジ
ル、メトキシ、メチレンまたはエチレンからなる群よ
り、各々、独立して選択される0ないし5個の置換基
で、所望により置換されていてもよいナフチルまたはフ
ェニルのいずれかであり;Ar6は、アセチル、低級ア
ルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキ
ル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロア
ルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CN、カルボ
メトキシ、OCH2C(O)C2H5およびアセトキシ、
好ましくはメトキシ、低級アルキル、フェニル、ハロゲ
ン、CF3、CN、カルボメトキシまたはOCH2C
(O)C2H5からなる群より、各々、独立して選択され
る0ないし5個の置換基で、所望により置換されていて
もよいナフチルまたはフェニルのいずれかであり;R11
は水素またはメチルであり、好ましくはR11がメチルで
ある場合、それが結合している炭素で(R)立体異性体
を形成し;およびR12は水素またはメチルであり、好ま
しくはR12がメチルである場合、それが結合している炭
素で(R)立体異性体を形成する。
性は、当該分野にて知られており、Nemethら、P
CT/US93/01642、国際公開番号WO94/
18959に記載されている操作を用いて測定できる。
例えば、カルシミメティックは、in vitroにて
副甲状腺細胞について試験した場合に、1またはそれ以
上の、好ましくはすべての以下の活性を有する: 1.該化合物は、1μM La3+または1μM Gd3+
による阻害に抗療性の細胞内カルシウム濃度の迅速(ピ
ークまでに要する時間<5秒)かつ一時的な増加を誘起
する。[Ca2+]iの増加は細胞外Ca2+がないことを
主張するが、イオノマイシンで前処理(細胞外Ca2+の
不在下)することで排除される; 2.該化合物は最大下濃度の細胞外Ca2+により誘起さ
れる[Ca2+]iの増加を強化する; 3.細胞外Ca2+により誘起される[Ca2+]iの増加
はジヒドロピリジンにより阻害されない; 4.該化合物により引き起こされる[Ca2+]iの一時
的増加は、10mMフッ化ナトリウムで10分間前処理
することにより排除される; 5.該化合物で引き起こされる[Ca2+]iの一時的増
加は、ミリスチン酸酢酸ホルボール(PMA)、メゼレ
インまたは(−)−インドラクタムVなどの蛋白質キナ
ーゼC(PKC)のアクチベーターで前処理することに
より減少される。蛋白質キナーゼCアクチベーターの全
作用は、最大応答に影響を与えることなく、化合物の濃
度応答曲線を右側にシフトさせることである; 6.該化合物により、イノシトール−1,4,5−トリ
ホスフェートおよび/またはジアシルグリセロールの形
成が迅速(<30秒)に増加する; 7.該化合物は、ドーパミン−またはイソプロテレノー
ル−刺激のサイクリックAMP形成を阻害する; 8.該化合物は、PTH分泌を阻害する; 9.百日咳毒素(100ng/ml、>4時間)での前
処理は、該化合物のサイクリックAMP形成に対する阻
害効果を遮断するが、[Ca2+]i、イノシトール−
1,4,5−トリホスフェートまたはジアシルグリセロ
ールを増加させず、PTH分泌を減少させない; 10.該化合物は、ウシまたはヒト副甲状腺細胞由来の
ポリ(A)+に富むmRNAを注入したXenopus
卵母細胞におけるCl- 流の増加を惹起するが、水また
は肝mRNAを注入したXenopus卵母細胞では効
果がない;および 11.同様に、副甲状腺細胞由来のクローン性カルシウ
ム受容体を用いて、該化合物は、該受容体をコードする
特異的cDNAまたはmRNAを注入したXenopu
s卵母細胞における応答を惹起する。
ム活性を測定できる。(Nemethら、PCT/US
93/01642、国際公開番号WO94/18959
を参照のこと)。他のカルシウム応答細胞に対する、好
ましくはカルシウム受容体でのCa2+活性を模倣する化
合物の定義は、本明細書の実施例およびNemeth
ら、PCT/US93/01642、国際公開番号WO
94/18959から明らかである。
セイにより、またはNemethらのPCT/US93
/01642、国際公開番号WO94/18959によ
り測定された化合物は、以下の活性のうち、1またはそ
れ以上の、好ましくはすべての活性を有する:(好まし
くは、内部カルシウムを動態化することにより)持続期
間が30秒以下の、内部カルシウムの一時的増加を誘起
する活性;30秒以内に起こる、迅速な[Ca2+]iの
増加を誘起する活性;(好ましくは外部カルシウムの流
入を生じさせることによる)[Ca2+]iの持続的増加
(30秒以上)を誘起する活性;イノシトール−1,
4,5−トリホスフェートまたはジアシルグリセロール
レベルの増加を、好ましくは60秒以内に誘起する活
性;およびドーパミン−またはイソプロテレノール−刺
激サイクリックAMP形成を阻害する活性。
は、細胞を10mMフッ化ナトリウムで10分間前処理
することにより排除されるか、またはその一時的増加
は、細胞を蛋白質キナーゼCのアクチベーター、好まし
くは、ミリスチン酸酢酸ホルボール(PMA)、メゼレ
インまたは(−)−インドラクタムVで簡単に前処理す
ることで減少される。
化合物の能力は、本願明細書の開示に基づく標準技法を
用いて測定できる。(さらに、Nemethら、PCT
/US93/01642、国際公開番号WO94/18
959を参照のこと)。例えば、副甲状腺細胞に関して
用いた場合に、細胞外カルシウムの効果を遮断する化合
物は、1またはそれ以上の、好ましくはすべての、in
vitroにて副甲状腺細胞で試験した場合における
以下の特徴を有する: 1.化合物は、部分的または完全に、高濃度の細胞外C
a2+の: (a)[Ca2+]iを増加させ、(b)細胞内Ca2+を
動態化させ、(c)イノシトール−1,4,5−トリホ
スフェートの形成を増加させ、(d)ドーパミン−また
はイソプロテレノール−刺激サイクリックAMP形成を
減少させ、および(e)PHT分泌を阻害する能力を遮
断する; 2.化合物は、細胞外Ca2+またはカルシミメティック
化合物により惹起されたウシまたはヒトの副甲状腺細胞
由来のポリ(A)+−mRNAを注入したXenopu
s卵母細胞におけるCl- 流の増加を遮断するが、水ま
たは肝mRNAを注入したXenopus卵母細胞では
遮断しない; 3.同様に、副甲状腺細胞からのクローン性カルシウム
受容体を用いると、化合物は、細胞外Ca2+またはカル
シミメティック化合物により誘起されるカルシウム受容
体をコードする特異的cDNA、mRNAまたはcRN
Aを注入したXenopus卵母細胞における応答を遮
断するであろう。
カルシウム受容体でのCa2+活性を遮断する化合物の定
義は、本明細書に記載の実施例およびNemethら、
PCT/US93/01642、国際公開番号WO94
/18959から明らかである。
とのできる疾患または障害は当該分野において知られて
いる。例えば、カルシウム受容体活性を調節することで
治療できる疾患または障害は、カルシウム受容体活性に
より調節された細胞の機能応答に基づいて同定可能であ
る。カルシウム受容体で調節される細胞の機能応答は、
副甲状腺細胞によるPTH分泌、C−細胞によるカルシ
トニン分泌および破骨細胞による骨吸収を含め、当該分
野において公知である。
障害に付随する。例えば、副甲状腺機能亢進症は高レベ
ルの血漿中PTHをもたらす。PTHの血漿中レベルの
低下は、副甲状腺機能亢進症を治療する有効な手段を付
与する。同様に、カルシトニンの血漿中レベルの増加は
骨吸収の阻害を伴う。骨吸収の阻害は骨粗鬆症の有効な
治療法である。かくして、カルシウム受容体活性を調節
して副甲状腺機能亢進症および骨粗鬆症のような障害を
治療することができる。
くはカルシウム受容体活性を調節する化合物を用いて、
種々の疾患または障害を患っている患者に効果的な作用
を付与することができる。例えば、骨粗鬆症は、骨質量
が喪失し、骨折の危険性の増加により特徴付けられる年
齢関連障害である。化合物を用い、直接的に(例えば、
破骨細胞イオノミティック化合物)または内因性カルシ
トニンレベルを上げることにより間接的に(例えば、C
−細胞カルシミメティック)破骨細胞性骨吸収を遮断す
ることができる。別法として、副甲状腺細胞のカルシウ
ム受容体に対して活性なカルシライティックは、骨形成
を刺激する、副甲状腺ホルモンの循環レベルを増加させ
るであろう。これら3種の解決法はすべて、骨粗鬆症を
患っている患者に対して効果的な作用をもたらすであろ
う。
ることが、骨質量と適当な改骨成の同化作用の効果をも
たらすことが知られている。かくして、副甲状腺ホルモ
ンの一時的な増加を誘起する化合物および投与方法(例
えば、副甲状腺細胞イオノライティックを断続的に投与
する方法)が、骨粗鬆症を患っている患者の骨質量を増
加させることができる。
容体活性により調節される疾患または障害に伴うさらな
る細胞機能応答を識別することにより同定することがで
きる。他の無機物イオン受容体を調節することにより治
療され得る疾患または障害は、類似する方法にて同定さ
れ得る。
は、治療効果を最終的に産生する1またはそれ以上の細
胞効果を誘起する無機物イオン受容体で効果を発揮し得
る。本発明のカルシウム受容体調節化合物は、治療効果
を最終的に産生する1またはそれ以上の細胞効果を誘起
するカルシウム受容体に対して効果を発揮し得る。種々
の疾患が、カルシウム受容体を有する細胞を標的とする
ことにより、本発明によって治療され得る。
T)は、高カルシウム血症および循環PTHが異常に高
いレベルであることで特徴付けられる。主たる型のHP
Tに付随する欠損は、副甲状腺細胞の感受性が細胞外C
a2+により負のフィードバック調節にまで減少すること
である。かくして、一次HPTを患っている患者の組織
にて、PTH分泌を抑制するのに、正常な濃度よりもよ
り高い濃度の細胞外Ca2+が必要とされるため、細胞外
Ca2+についての「セットポイント」は右側にシフトさ
れる。さらにその上、一次HPTにおいて、高濃度の細
胞外Ca2+であっても、しばしば、PTH分泌だけを部
分的に抑制する。二次(尿毒症)HPTにおいて、たと
えCa2+がPTH分泌を抑制する程度が正常であって
も、細胞外Ca2+に関するセットポイントにおいて同様
の増加が観察される。PTH分泌の変化は[Ca2+]i
の変化と平行であり;細胞外Ca2+誘発の[Ca2+]i
の増加についてのセットポイントは右側にシフトされ、
かかる増加量は押さえられる。
異形成症でもある。カルシミメティックが、異常なPT
H分泌およびかかる患者の骨異形成症を治療するのに有
用であるのは明らかである。
一次および二次HPTの長期管理にて効果的である。か
かる化合物は、PTH分泌を抑制するのに要求される起
動力を付加し、高カルシウム血症だけは目的を達し得な
いが、それは高カルシウム血症を緩解する手助けとな
る。細胞外Ca2+よりもより大きな効能を有する化合物
は、副甲状腺の腺腫により引き起こされる一次HPTの
主たる形態にて特にめんどうであるPTH分泌の明瞭な
抑制できない成分を負かすかもしれない。別法としてま
たは付加的に、かかる化合物は、慢性の高カルシウム血
症がウシおよびヒトの腺腫副甲状腺組織にてprepr
oPTH mRNAのレベルを抑制することが知られて
いるため、PTHの合成を抑制することができる。慢性
の高カルシウム血症もまた、in vitroにて副甲
状腺細胞の増殖を抑制する。それで、カルシミメティッ
クはまた、二次HPTの副甲状腺細胞の増殖特性を制限
するのに効果的とすることができる。
濃度の生理学的変換に直接応答しうる。例えば、甲状腺
の傍濾胞細胞(C−細胞)からのカルシトニン分泌が細
胞外Ca2+の濃度の変化により調節される。
態化により一部生じる対応する[Ca2+]iの増加と共
に細胞外Ca2+の濃度の増加に応答する。破骨細胞にお
ける[Ca2+]iの増加は骨吸収の阻害に付随する。ア
ルカリ性ホスファターゼの骨を形成する骨芽細胞からの
放出がカルシウムにより直接刺激される。
からのレニン分泌が、細胞外Ca2+の濃度増加により抑
制される。細胞外Ca2+はこれらの細胞における細胞内
Ca2+の動態化を引き起こす。他の腎細胞は以下のよう
にカルシウムに応答する:Ca2+の増加が近位細管細胞
による1,25(OH)2−ビタミンDの形成を阻害
し、遠位細管細胞におけるカルシウム結合蛋白質の産生
を刺激し、Ca2+およびMg2+の管再吸収およびヘレン
わなの太い上行リム(MTAL)上のバソプレシンの作
用を阻害し、皮質収集管細胞におけるバソプレシン作用
を減少させ、腎糸球体の血管における血管平滑筋細胞に
影響を与える。
および皮膚細胞の分化を促進し;心房からの心房性ナト
リウム排泄増加性ペプチド分泌を阻害し;ガストリンお
よびグルカゴン分泌を変え;血管平滑筋細胞に作用し、
血管作動性因子の細胞分泌を修飾し;および中枢神経系
および末梢神経系の細胞に影響を及ぼす。
てのその遍在する役割に加えて、また細胞外シグナルと
して機能し、ある種の限定された細胞の応答を調節す
る。本発明の化合物はまた、これらの細胞におけるCa
2+応答の中断に伴う疾患または障害の治療に用いること
ができる。
疾患および障害はまた、発作、卒中、脳損傷、脊髄損
傷、心拍停止または胎児仮死におけるような低酸素症誘
発の神経系損傷、癲癇、アルツハイマー病、ハンチント
ン病およびパーキンソン病のような神経変性疾患、痴
呆、筋肉張力、鬱病、不安、パニック症、強迫障害、外
傷後ストレス障害、精神分裂症、神経弛緩性悪性症候群
およびトウレット症候群;不適当なADH分泌(SIA
DH)の症候群などの過剰量の水の再吸収、硬変、うっ
血性心不全およびネフローゼを包含する疾患;高血圧
症;カチオン性抗生物質(例えば、アミノグリコシド抗
生物質)を妨げおよび/または減少させる腎毒性;下痢
および痙攣性結腸などの腸運動性障害;GI潰瘍疾患;
サルコイドーシスなどの過剰なカルシウム吸収を伴うG
I疾患;および自己免疫疾患および器官移植拒絶反応の
ような中枢神経系の疾患等を包含する。
典型的には、ヒト患者を治療するのに用いられるが、他
の霊長類などの温血動物種、例えば、ブタ、ウシおよび
家禽類などの家畜動物、およびウマ、イヌおよびネコな
どのスポーツ動物およびペットなどにおける類似するま
たは同一の疾患に用いることもできる。
活性を、特にカルシウム受容体活性を調節することによ
り、種々の疾患または障害を治療することができる。本
発明の化合物は、全身性および局所性投与を包含する。
種々の投与方法のために処方することができる。技法お
よび処方は、一般に、Remington’s Pha
rmaceutical Sciences、Mack
Publishing Co.、ペンシルベニア州、
イーストンに記載されている。イオノミメティックおよ
びイオノライティックの投与は、Nemethらによ
り、PCT/US93/01642、国際公開番号WO
94/18959に記載されている。
与経路、例えば、経口的、経皮的または注射によるかに
依存する。そのような投与形は、標的細胞が多細胞宿主
にあるのかまたは媒体にあるかで、該化合物を標的とす
る細胞に到達させることを可能とするものでなければな
らない。例えば、血流中に注射される医薬化合物または
組成物は可溶性でなければならない。当該分野にて他の
ファクターが公知であり、毒性および化合物または組成
物がその効果を発揮することを遅らせる投与形などの事
柄が挙げられる。
ば、酸付加塩)およびその複合体として処方され得る。
医薬上許容される塩は、その塩を投与する濃度で非毒性
の塩である。かかる塩の調製は、その生理学的効果を発
揮することを妨げることなく、化合物の物理的特徴を変
えることで薬理学的使用を促進することができる。物理
的特性を有用に変形することは、融点を下げて粘膜を介
する投与を容易にすること、溶解性を上げて高濃度の薬
の投与を容易にすることを包含する。
硫酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミ
ン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルス
ルファミン酸塩およびキニン酸塩を含有するものを包含
する。(例えば、出典明示により本明細書の一部とす
る、PCT/US92/03736を参照のこと)。医
薬上許容される塩は、塩酸、マレイン酸、硫酸、リン
酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、
マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキ
シルスルファミン酸およびキニン酸のような酸から得る
ことができる。
製され得る。例えば、遊離塩基の形態の化合物を適当な
溶媒、例えば適当な酸を含有する水性溶液または水性ア
ルコール溶液に溶かし、その溶液を蒸発させることによ
り単離される。他に、例えば、遊離塩基を、有機溶媒
中、酸と反応させることにより塩を調製する。
の投与を容易にすることができる。担体および賦形剤の
例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトー
ス、グルコースまたはシュークロースなどの種々の糖
類、または澱粉の型、セルロース誘導体、ゼラチン、植
物油、ポリエチレングリコールおよび生理学上融和され
る溶媒を包含する。組成物または医薬組成物は、静脈
物、腹腔内、皮下および筋肉内、経口、局所または経粘
膜を包含する種々の経路により投与できる。
別法として、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内および皮
下注射を用いてもよい。注射では、本発明の化合物を液
体溶液、好ましくは生理学上融和されるバッファー、例
えばハンク(Hank)溶液またはリンガー(Ring
er)溶液に処方する。加えて、該化合物を固体形に処
方し、使用する直前に再び溶かすか、または懸濁させて
もよい。凍結乾燥形もまた、製造することができる。
段を介して行うか、または該化合物は経口投与すること
ができる。経粘膜または経皮投与の場合、浸透させるバ
リアーに適当な浸透剤を処方に用いる。かかる浸透剤
は、一般に、当該分野にて知られており、例えば、経粘
膜投与では、胆汁塩およびフシジン酸誘導体を包含す
る。加えて、洗浄性のある薬剤を用いて透過を促進して
もよい。経粘膜投与は、例えば、経鼻スプレーを介し
て、または坐剤を用いて行うことができる。経口投与の
場合、化合物を、カプセル、錠剤および液体調製物のよ
うな通常の経口投与用の投与形に処方できる。
分野にて一般に知られている、軟膏、ゲルまたはクリー
ムに処方できる。
は、標準的操作により測定され得る。一般に、治療学上
有効な量は、化合物のEC50またはIC50に、患者の年
齢および大きさ、その患者に関連する疾患または障害に
応じて、化合物が約1ナノモルと3マイクロモルの、好
ましくは0.1ナノモルと1マイクロモルの間にある。
一般に、その量は、治療されるべき動物の体重1kg当
たり、約0.1と50mg/kg、好ましくは0.01
と20mg/kgである。
および具体例を説明する。これらの例は請求項に記載し
た発明を限定するものではない。
ト副甲状腺カルシウム受容体のクローニング 本実施例は、pBoPCaR1をハイブリダイゼーショ
ン・プローブとして使用する(Nemethら、PCT
/US93/01642、国際公開番号WO94/18
959)、ヒト副甲状腺腺腫腫瘍からのヒト副甲状腺カ
ルシウム受容体のクローニングを記載する。このプロー
ブは、低ストリンジェンシー(stringency)
での交差ハイブリダイゼーションにより、ヒト副甲状腺
カルシウム受容体をコードする核酸を同定するために使
用した。
白人男性から摘出したヒト副甲状腺腺腫腫瘍からメッセ
ンジャーRNAを調製した。ハイブリダイゼーション・
プローブとしてpBoPCaR1を使用するこのmRN
Aのノーザンブロット分析が、約5kbおよび約4kb
のカルシウム受容体トランススクリプト(transc
ript)を同定した。該mRNAからcDNAライブ
ラリーを構築した。3kbpより大きな二本鎖cDNA
をアガロースゲル上でサイズ選択し、クローニングベク
ター、ラムダZapIIと連結した。ハイブリダイゼー
ション・プローブであるpBoPCaR1の5.2kb
p cDNAインサートにより、50万の初代組み替え
ファージをスクリーニングした。該pBoPCaR1イ
ンサートを、1×109 cpm/μgの比活性に32P−
dCTPを用いるランダム感作(random−pri
med)合成によりラベルした。
リンジェンシー400mM Na+、50%ホルムアル
デヒドでライブラリー・スクリーニングを行った。プラ
ーク・リフト・フィルターを500,000cpm/m
lのプローブ濃度で20時間ハイブリダイズさせた。ハ
イブリダイゼーションの後、フィルターを40℃にて1
×SCCで1時間洗浄した。
R1にハイブリダイズする約250の陽性クローンを同
定した。二次および三次スクリーニングを経て、これら
のクローンから7つのクローンを取り、pBoPCaR
1プローブとハイブリダイズする単一のクローンを単離
した。これら7つのクローンを、制限酵素マッピングお
よびサザンブロット分析により分析した。これらのクロ
ーンのうちの3つが、該5kb mRNAに相当する完
全長のクローンと思われる約5kbpのcDNAインサ
ートを含んでいた。該クローンのうちの2つが該4kb
mRNAに相当する完全長のクローンと思われる約4
kbpのcDNAインサートを含んでいた。
素マッピングは、それらの5’末端で同様な配列の領域
を有するが、3’末端配列では異なることを示してい
る。DNA配列分析は、該小さい方のインサートが、該
大きい方のインサートで用いたポリアデニレーション部
位の上流の、別のポリアデニレーションから生じうるこ
とを示している。
トを、プラスミドベクターpBluescript S
Kにサブクローンした。線形化、ついでT7RNAポリ
メラーゼを用いるin vitro転写によりcRNA
トランススクリプトを製造した。cRNAトランススク
リプトを機能分析のため、アフリカツメガエル(Xen
opus)卵母細胞に注入した(150ng/μl R
NA;50nl/卵母細胞)。2〜4日のインキュベー
ション期間の後、機能性カルシウム受容体の存在につい
て卵母細胞を検定した。両方のクローンタイプ共、適宜
なカルシウム受容体作用剤の添加によるカルシウム−活
性化塩化物電流の刺激によって評価される機能性カルシ
ウム受容体を生じた。NPS、R−467およびNPS
R−467を包含する公知のカルシウム受容体作用剤
(Nemethら、PCT/US93/01642、国
際公開WO94/18959参照)は、自然の副甲状腺
細胞受容体に有効であると知られていると同様な濃度に
おいて、卵母細胞発現受容体を活性化した。かくして、
両方のクローンは、機能性な、ヒト副甲状腺細胞カルシ
ウム受容体をコードする。
uescriptにサブクローニングし、これによりp
HuPCaR5.2およびpHuPCaR4.0を調製
する。インサートの核酸配列およびアミノ酸配列を配列
表のSEQ.ID.No.1および2に示す。
には、幾つかの相違が見られた。2つのcRNAインサ
ートの配列分析は、別々のポリアデニレーションから由
来し得る3’非翻訳領域に少なくとも2つの配列の異な
る変種が存在することを示している。さらに、インサー
トの5’末端に配列相違が存在する。これらの異なる配
列は、非翻訳領域に相当し、異なる転写開始および/ま
たはスプライシングにより生じ得る。
よびpHuPCaR4.0のコード領域中に配列変形の
さらなる3つの部位が見られ(SEQ.ID.No.1
および2参照)、これらのcDNAクローンが異なる蛋
白をコードすることを示している。ヒトCaR遺伝子の
配列分析は、pHuPCaR4.0cDNAクローンと
比較して、cDNAクローンpHuPCaR5.2にお
ける、さらなるDNAの30塩基対が別のmRNAスプ
ライシングから由来していることを示している。該別の
mRNAスプライシングは、pHuPCaR4.0cD
NAによってコードされるポリペプチドのアミノ酸53
6およびアミノ酸537の間の部位に、pHuPCaR
5.2cDNAによってコードされるCaRポリペプチ
ドへ10個のさらなるアミノ酸を挿入することが予測さ
れる。加えて、pHuPCaR4.0はアミノ酸925
にグルタミン(Gln)および990位のグリシン(G
ly)をコードするが、pHuPCaR5.2は両方の
同じ位置にアルギニン(Arg)をコードする。ヒトC
aR遺伝子は、これらの位置に、各々、GlnおよびA
rgをコードする。ヒトDNAと比較したpHuPCa
R4.0cDNAの差は、ヒト集団内の真の配列多型性
を表しており、一方、pHuPCaR5.2における1
つの塩基の変化は、多分、クローニング中に起こった突
然変異を反映しているものと思われる。両方のcDNA
は、これらのcDNAクローンから調製されたcRNA
を注入したアフリカツメガエル卵母細胞の、Cl- コン
ダクタンスによって確認される10mM細胞外カルシウ
ムに対する応答能力によって示される機能性カルシウム
受容体をコードする。しかしながら、これらの2つの受
容体イソフォーム(isoform)は、機能的および
/または薬理学的に異なっている。
定な組み換え細胞の選択 2つのヒトおよびウシカルシウム受容体を安定に発現す
るクローン細胞株を単離した。カルシウム受容体cDN
Aを、2つの異なる、商業的に入手可能な発現ベクタ
ー、pMSG(ファルマシアより入手)およびCep4
B(インビトロゲンより入手)中でサブクローンした。
第1のベクターは、キサンチン−グアニジンホスホリボ
シルトランスフェラーゼ(gpt)に対する選択マーカ
ー遺伝子を含み、安定にトランスフェクションした細胞
が、2μg/mlアミノプテリンおよび25μg/ml
ミコフェノール酸の添加により課したプリン生合成経路
の遮断を克服できるようにしている。第2のベクター
は、抗生物質ハイグロマイシン(hygromyci
n、200μg/mlで使用)に対して耐性を与える遺
伝子をコードする。HuPCaR5.2およびHuPC
aR4.0cDNA(各々、SEQ.ID.No.1お
よび2)を、NotIおよびHindIII制限酵素
で、親Bluescriptプラスミドから離し、直接
NotI+HindIII消化Cep4Bと連結する
か、SmaI消化pMSGへ平滑末端連結する前にDN
Aポリメラーゼのクレノウフラグメントで処理する。
SGサブクローンを、上記したようにCHO細胞にトラ
ンスフェクションする。20個の耐性クローンを選択
し、特徴付けする。HuPCaR5.2インサートを含
むCep4Bサブクローンを、以下に記載するごとく、
HEK293細胞にトランスフェクションした。ハイグ
ロマイシンを用いる選択は安定なクローンのプールをも
たらした。HuPCaR4.0受容体イソフォームを発
現するクローンを同様に調製した。
Cep4Bでトランスフェクションしたハイグロマイシ
ン選択HEK293細胞のプールから得られた細胞を、
12ウエル組織培養プレートの各ウエルに入れたコラー
ゲン被覆アクラー(Aklar)スクエア上に塗布す
る。2〜6日後、培地を除き、細胞を平衡塩溶液および
1μMフラ2−AM、1mM CaCl2および0.1
%BSAを含む緩衝液および1mM CaCl2で洗浄
した。カルシウム受容体作用剤に応じた蛍光の測定を、
340および510nmの励起および発光波長を用いる
分光蛍光法で、37℃にて行った。シグナル較正のた
め、イオノマイシン(ionomycin、40μM)
添加後のFmaxを測定し、0.3M EGTA、2.
5M トリス−HCl、pH10添加により、見かけの
Fminを測定した。[Ca2+]iの強い増加が、つぎ
のカルシウム受容体作用剤:Ca2+(10mM)、Mg
2+(20mM)およびNPS R−467の添加に応じ
て観察された。機能性物質K受容体発現対照細胞は、こ
れらの擬カルシウム化合物に応答しなかった。pHuP
CaR4.0配列でトランスフェクションしたHEK2
93細胞のさらなるクローン単離物を得た。これらにつ
いて、上記と同様に、ただし、細胞を懸濁させて擬カル
シウム化合物に対する応答をテストした。
用するカルシウム受容体活性測定 本実施例は、ウシおよびヒトからの副甲状腺細胞の取得
操作およびカルシウム受容体活性測定のための該副甲状
腺細胞の使用を記載する。
mM、KCl 4mM、MgCl21mM、Na−HE
PES 20mM、pH7.4、グルコース5.6mM
および変動する量のCaCl2、例えば、1.25mM
を含む氷冷副甲状腺細胞緩衝液(PCB)中で実験室に
運んだ新鮮なウシ(12〜15週令)から副甲状腺を得
た。ヒト副甲状腺は、初発性または尿毒性上皮小体亢進
(尿毒性HPT)のため、副甲状腺組織を外科的に摘出
した患者から得、ウシ組織と同様に取り扱った。
除き、鋭いハサミで一辺が約2〜3mmのキューブ状に
細刻した。コラゲナーゼ消化によりバラバラの副甲状腺
細胞を調製し、パーコール緩衝液中で遠心分離して清浄
にした。得られた副甲状腺細胞調製物を、位相差顕微鏡
およびスーダンブラックB染色により確認して、赤血
球、脂肪細胞および毛細血管組織が実質的になくした。
バラバラにし、清浄にした副甲状腺細胞は5〜20細胞
を含む小さな房状で存在した。トリパンブルーまたは臭
化エチジウムの排除によって指標される細胞生存率は日
常的に95%であった。
が、生理的応答(例、PTH分泌の抑制能および[Ca
2+]iの静止レベル)は、細胞を一夜培養した後、測定
すべきである。初代培養も、イソシトールホスフェート
代謝の測定を含む研究に必要なように、同位体平衡に近
いアイソトープで細胞をラベルできる利点を有する。
後、細胞を、50μg/mlストレプトマイシン、10
0U/mlペニシリン、5μg/mlゲンタマイシンお
よびITS+を補足したハムのF12−ダルベッコ修正
イーグル培地(GIBCO)の1:1混合物中で数回洗
浄した。ITS+は、インシュリン、トランスフェリ
ン、セレニウムおよびウシ血清アルブミン(BSA)−
リノレン酸を含むプレミックス溶液である(Colla
borative Research,Bedfor
d,MA)。ついで、細胞をプラスチック製フラスコ
(75または150cm2、Falcon)に移し、5
%CO2の湿潤雰囲気中、37℃にて一夜インキュベー
トした。血清の存在は、細胞をプラスチックに付着さ
せ、増殖および脱分化させるので、これらの一夜培養に
は血清を添加しない。上記条件下で培養した細胞はデカ
ンテーションによりフラスコから容易に離れ、新たに調
製した細胞と同様な生存率を示す。
2−アセトキシメチルエステルを含む1.25mM C
aCl2−2%BSA−PCBに再懸濁し、37℃で2
0分間インキュベートした。ついで、細胞をペレット化
し、該エステルを含まない同じ緩衝液に再懸濁し、37
℃で、さらに15分間インキュベートした。細胞を、
0.5mM CaCl2および0.5%BSAを含むP
CBで連続して2回洗浄し、室温(約20℃)で保持し
た。使用直前に、細胞を予め加温した0.5mMCaC
l2−PCBで5倍に希釈し、最終BSA濃度を0.1
%とした。蛍光記録に使用したキュベット中の細胞濃度
は1〜2×106 /mlであった。
よび510nmの励起および発光波長を使用し、サーモ
スタット付きキュベットホルダーおよびマグネットスタ
ーラーを装備した分光蛍光光度計(Biomedica
l Instrumentation Group,U
niversity of Pennsylvani
a,Philadelphia,PA)にて37℃で測
定した。この蛍光は、細胞質ゾルCa2+のレベルを示
す。蛍光シグナルを、ジギトニン(50μg/ml、最
終)を用いて較正し、最大蛍光(Fmax)を得、また
EGTA(10mM、pH8.3、最終)を用いて、最
小蛍光(Fmin)および224nMの解離定数を得
た。染料の漏出は温度に依存し、大部分は、キュベット
中で細胞を加温した後の最初の2分以内に起こる。その
後、染料漏出は非常にゆっくりと増加する。染料漏出に
対する較正を修正するため、細胞をキュベットに入れ、
37℃にて2〜3分間攪拌した。細胞懸濁液を取り出
し、細胞をペレット化し、上澄液を清浄なキュベットに
戻す。ついで、上澄液をジギトニンおよびEGTAで処
理して、染料漏出を評価する。これは、典型的には、総
Ca2+−依存性蛍光シグナルの10〜15%である。こ
の評価を見かけのFminから差し引いた。
HuPCaR4.0細胞を使用するカルシウム受容体活
性測定 本実施例は、フラ−2負荷HEK293/pHuPCa
R4.0細胞を使用するカルシウム受容体活性検定に使
用する操作を記載する。pHuPCaR4.0をトラン
スフェクションしたHEK293細胞を、約5μMフラ
ー3/AMを含有する20mM HEPESで緩衝した
ダルベッコ修飾イーグル培地中で室温にて1時間インキ
ュベートすることにより、フラ−2を負荷した。つい
で、1mMCaCl2および1mM MgCl2を含む2
0mM HEPESで緩衝したハンクス平衡塩溶液で細
胞をリンスした。ついで、テスト化合物を細胞に加え、
蛍光を測定した(励起および発光波長、各々、340お
よび510nm)。
調節能の測定 フラ−2負荷細胞を使用し、またはフラ−2負荷副甲状
腺細胞を使用し、pHuPCaR4.0をコードする核
酸でトランスフェクションしたHEK293細胞中の
[Ca2+]i増加を測定することにより、種々の化合物
のカルシウム受容体調節能を検定した。種々の実験結果
を表1.a、1.b.1、1.b.2、1.cおよび2
に総括する。表1.a、1.b.1、1.b.2および
1.cには、種々の濃度における化合物の、実施例4の
記載に従って(すなわち、pHuPCaR4.0をコー
ドする核酸でトランスフェクションされた、フラ−2を
負荷されたHEK293細胞を使用)検定したカルシウ
ム受容体活性に対する効果を総括する。
で、EC50は、フラ−2を負荷した副甲状腺細胞または
HEK293/pHuPCaR4.0を計算したもので
ある。細胞はフラ−2を負荷され、実施例2の記載(副
甲状腺細胞について)または実施例3の記載(HEK2
93/pHuPCaR4.0細胞について)に従って検
定した。
公開番号WO94/18959)により記載された方法
のごとき標準的方法を用いて本明細書記載の化合物を合
成することができる。本明細書に記載された代表的な化
合物の合成を説明する実施例を以下に記載する。
セトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で市販アルデ
ヒドまたはケトンを第1級アミンで還元的アミノ化する
ことにより化合物9R、14Uおよび17Pの合成を行
った。化合物11Y、12H、12K、12M、14
S、14T、16L−O、17E、17G、17J、2
4X、24Y、25A、25E−25Kおよび25Oを
同様の方法で調製した。
16P)の合成に関して、トリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウムが、シアノ水素化ホウナトリウムよりも高い
ジアステレオマー立体選択性を伴って所望のジアステレ
オマーを生じることがわかった。豊富化された混合物
を、順相HPLCまたは有機溶媒からの再結晶によりさ
らに精製して単一ジアステレオマーとした。
在下で第1級アミンをアルデヒドまたはケトンと縮合さ
せることにより化合物8J、8U、11X、17Mおよ
び25Yを調製した。次いで、得られた中間体イミン
を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナト
リウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの
作用によりin situ還元した。化合物8Uの合成
のための中間体エナミンを、炭素上の水酸化パラジウム
を用いて触媒的に還元した。
AL−H)により媒介されるアミンとニトリルとの縮合
により化合物12U、12Vおよび12Zを調製した。
得られた中間体イミンを、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ムまたは水素化ホウ素ナトリウムの作用によりin s
itu還元する。中間体アルケン(化合物12Uおよび
12V)を、EtOH中で炭素上パラジウムを用いる触
媒的水素化により還元した。対応塩酸塩に変換される化
合物を、遊離塩基をエーテル性HClで処理することに
より白色固体塩酸塩に変換した。
ch Chemical Co.,Milwauke
e,WIまたはCelgene Corp.,Warr
en,NJから購入、あるいは標準的方法を用いて調製
した。他のすべての試薬類はAldrich Chem
ical Co.から購入した。
フチル)エチルアミン 3−フェニル−1−プロピルアミン(135mg,1ミ
リモル)、1’−アセトナフトン(170mg,1ミリ
モル)およびチタニウム(IV)イソプロポキシド(3
55mg,1.3ミリモル)の混合物を室温で1時間攪
拌した。反応物を1Mエタノール性シアノ水素化ホウ素
ナトリウム(1mL)で処理し、室温で16時間攪拌し
た。反応物をエーテルで希釈し、水(0.1mL)で処
理した。反応物を遠心分離し、エーテル層を取り、濃縮
して乳状油状物質を得た。ジクロロメタンから0.1%
イソプロピルアミン含有ジクロロメタン中10%メタノ
ールまでのグラジエントを用いるHPLC(Pheno
menex,1.0×25cm,5μmシリカ)によ
り、この物質の少量部分(10mg)を精製した。これ
により生成物(遊離塩基)を得ることができ、GC/E
I−MS(Rt=10.48分)により単一成分である
ことがわかった。m/z(相対強度)289(M+,1
1)、274(63)、184(5)、162(5)、
155(100)、141(18)、115(8)、9
1(45)、77(5)。
フェニル)エチルアミン塩酸塩 3’−アミノアセトフェノン(2.7g,20ミリモ
ル)を4mLの濃塩酸、4gの氷および8mLの水に溶
解した。溶液を0℃まで冷却し、3−5mLの水に溶解
した亜硝酸ナトリウム(1.45g,21ミリモル)を
5分かけて添加し、その間温度を6℃以下に維持した。
チオメトキシドナトリウム(1.75g,25ミリモ
ル)を5mLの水に溶解し、0℃まで冷却した。ジアゾ
ニウム塩を10分かけてこの溶液に添加し、その間温度
を10℃以下に維持した。反応物をさらに1時間攪拌
し、その間温度を周囲温度まで上昇させた。反応混合物
をエーテルおよび水の間に分配させた。エーテル層を分
離し、重炭酸ナトリウム、次いで、塩化ナトリウムで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテル蒸発させて
収率74%で3’−チオメチルアセトフェノンを得た。
減圧蒸留により粗物質を精製した。
g,1ミリモル)、3’−チオメチルアセトフェノン
(0.17g,1ミリモル)およびチタニウム(IV)
イソプロポキシド(0.36g,1.25ミリモル)を
混合し、4時間放置した。エタノール(1mL)および
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.063g,1ミリ
モル)を添加し、反応物を一晩攪拌した。4mLのエー
テルおよび200μlの水を添加することにより反応を
仕上げた。混合物をボルテックス攪拌し、次いで、遠心
分離して固体を分離した。エーテル層を沈殿から分離
し、溶媒を減圧除去した。油状物質をジクロロメタンに
再溶解し、3%メタノール/ジクロロメタンで溶離する
シリカゲルによる調製用TLCにより化合物を精製して
標記化合物を純粋な油状物質として得た:GC/EI−
MS(Rt=7.64分)m/z(相対強度)285
(M+,18)、270(90)、180(17)、1
51(100)、136(32)、104(17)、9
1(54)、77(13)。
(R)−3−メトキシ−α−メチルベンジルアミン塩酸
塩 (R)−(+)−3−メトキシ−α−メチルベンジルア
ミン(3.02g,20ミリモル)、2−メトキシシン
ナムアルデヒド(3.24g,20ミリモル)およびチ
タニウム(IV)イソプロポキシド(8.53g,30
ミリモル,1.5当量)の混合物を室温で2時間攪拌
し、1M(20mL)エタノール性シアノ水素化ホウ素
ナトリウムで処理した。反応物を一晩(16時間)攪拌
し、ジエチルエーテルで希釈し、水(1.44mL,8
0ミリモル,4当量)で処理した。1時間混合後、反応
混合物を遠心分離し、エーテル層を取り、濃縮して油状
物質とした。この物質を氷酢酸に溶解し、60p.s.
i.の水素下で水酸化パラジウムとともに室温で2時間
振盪して水素化した。濾過により触媒を除去し、得られ
た溶液を濃縮して粘性油状物質とした。この物質をジク
ロロメタンに溶解し、1N NaOHで中和した。ジク
ロロメタン溶液を水相から分離し、無水炭酸カリウムで
乾燥し、次いで、濃縮して油状物質を得た。この物質を
エーテルに溶解し、ジエチルエーテル中1M HClで
処理した。生じた沈殿(白色固体)を集め、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、次いで、風乾した。この物質(遊離塩
基)のGC/EI−MS(Rt=9.69分)は単一成
分を示した:m/z(相対強度)299(M+,2
1)、284(100)、164(17)、150
(8)、135(81)、121(40)、102(1
7)、91(43)、77(18)。
−1−(1−ナフチル)エチルアミン塩酸塩 (R)−(+)−1−(1−ナフチル)エチルアミン
(10.0g,58ミリモル)、2’−アセトナフトン
(9.4g,56ミリモル)、チタニウム(IV)イソ
プロポキシド(20.7g,73.0ミリモル)および
EtOH(無水)(100mL)の混合物を60℃で3
時間加熱した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
(NaCNBH3)(3.67g,58.4ミリモル)
を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。エ
ーテル(1L)およびH2O(10mL)を反応混合物
に添加し、次いで、生じた沈殿を遠心分離により除去し
た。上清を減圧蒸発し、粗生成物をヘキサンから4回再
結晶して1.5gの純粋な(98+%)ジアステレオマ
ーを得た。遊離塩基をヘキサンに溶解し、濾過し、次い
で、エーテル性HClを添加して生成物を白色固体とし
て沈殿させた(1.1g,収率6%)、融点:200−
204℃で軟化(分解)。
−ナフチル)エチルアミン塩酸塩 (R)−(+)−1−(1−ナフチル)エチルアミン
(1.06g,6.2ミリモル)、4−イソプロピルベ
ンズアルデヒド(0.92g,6.2ミリモル)および
チタニウム(IV)イソプロポキシド(2.2g,7.
7ミリモル)を100℃にて5分間加熱して、次いで、
室温で4時間攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナ
トリウム(NaCNBH3)(0.39g,6.2ミリ
モル)を添加し、その後EtOH(1mL)を添加し
た。反応混合物を室温で18時間攪拌した。エーテル
(100mL)およびH2O(1mL)を反応混合物に
添加し、次いで、生じた沈殿を遠心分離により除去し
た。上清を減圧蒸発し、粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー(1%MeOH/CHCl3で溶離)に供し
た。次いで、クロマトグラフィーされた物質をヘキサン
に溶解し、エーテル性HClを添加して生成物を白色固
体として沈殿させた(0.67g,収率35%)。融点
257−259℃。
(R)−3−メトキシ−α−メチルベンジルアミン塩酸
塩 ジクロロメタン(10mL)中の2−メチルシンナモニ
トリル(1.43g,10ミリモル)を0℃に冷却し、
1M水素化ジイソブチルアルミニウム(10mL、ジク
ロロメタン中)を滴下して処理した。反応物を0℃で1
5分攪拌し、ジクロロメタン(10mL)中の(R)−
(+)−3−メトキシ−α−メチルベンジルアミン
(1.51g,10ミリモル)の1M溶液を滴下して処
理した。反応物を0℃で1時間攪拌し、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム(1g,16ミリモル)含有エタノール
溶液(100mL)中に注いだ。反応混合物を室温で4
8時間攪拌した。反応物をエーテルで希釈し、1N N
aOHで中和した。エーテル層を取り、無水炭酸カリウ
ムで乾燥し、濃縮して油状物質とした。この物質を、ジ
クロロメタンからジクロロメタン中の5%メタノールま
でのグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーに供して不飽和中間体を得た。GC/EI−MS(R
t=10.06分)により単一成分であることがわかっ
た。m/z(相対強度)281(M+,17)、266
(59)、176(19)、146(65)、135
(73)、131(100)、91(21)、77(1
3)。
不飽和中間体を室温にて16時間水素化(1atm H
2)した。ジエチルエーテル中1M HClでの処理に
よりこの反応からの生成物を塩酸塩に変換した。この物
質(遊離塩基)のGC/EI−MS(Rt=9.31
分)は単一成分を示した:m/z(相対強度)283
(M+,21)、268(100)、164(12)、
148(8)、135(85)、121(12)、10
5(49)、91(23)、77(21)。
(R)−3−メトキシ−α−メチルベンジルアミン塩酸
塩 2−メチルシンナモニトリルを用いる以外は実施例11
記載の手順に従って化合物を調製した。不飽和中間体は
GC/EI−MSにより単一成分であった。
7)、266(86)、146(98)、135(8
8)、131(100)、115(43)、102(2
6)、91(43)、77(18)。上記実施例11記
載の手順を用いてこの物質の還元および塩酸塩生成を行
った。この物質(遊離塩基)のGC/EI(Rt=9.
18分)は単一成分であることを示した:m/z(相対
強度)283(M+)、268(100)、164(1
1)、148(8)、135(76)、121(1
6)、105(45)、91(23)、77(21)。
(R)−1−(1−ナフチル)エチルアミン塩酸塩 2−クロロヒドロシンナモニトリルおよび(R)−
(+)−1−(1−ナフチル)エチルアミンを10ミリ
モルスケールで用いること以外は実施例11記載の手順
に従って化合物を調製した。ジクロロメタンからジクロ
ロメタン中5%メタノールまでのグラジエントを用いる
シリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を得て、T
LC分析(ジクロロメタン中5%メタノール)により単
一化合物であることがわかった。ジエチルエーテル中1
M HClで処理することにより塩酸塩を調製した。
−(R)−1−(1−ナフチル)エチルアミン塩酸塩 (R)−(+)−1−(1−ナフチル)エチルアミン
(1.1g,6.2ミリモル)、4’−メトキシアセト
フェノン(0.93g,6.2ミリモル)、チタニウム
(IV)イソプロポキシド(2.2g,7.7ミリモ
ル)およびEtOH(無水)(1mL)の混合物を60
℃で3時間加熱した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム(NaCNBH3)(0.39g、6.2ミリモ
ル)を添加し、反応混合物を室温で18時間攪拌した。
エーテル(200mL)およびH2O(2mL)を反応
混合物に添加し、次いで、生じた沈殿を遠心分離により
除去した。上清を減圧蒸発し、粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー(25mm×25cmカラム)(1%
MeOH/CHCl3で溶離)に供した。この物質の一
部をHPLCクロマトグラフィーに供した[Selec
tosil,5μmシリカゲル;25cm×10.0m
m(Phenomenex,Torrance,C
A)、1分間に4mL;紫外線検出275nm;12%
酢酸エチル−88%ヘキサン(溶出時間12.0
分)]。次いで、HPLC精製されたジアステレオマー
をヘキサンに溶解し、エーテル性HClを添加して生成
物を白色固体として沈殿させた(20mg)。融点20
9−210℃(分解)。
1−(1−ナフチル)エチルアミン塩酸塩 (R)−(+)−1−(1−ナフチル)エチルアミン
(6.6g,39ミリモル)およびチタニウム(IV)
イソプロポキシド(13.8g,48.8ミリモル)お
よびEtOH(無水)(30mL)を80℃で30分加
熱し、次いで、室温で3時間攪拌し、次いで、放冷し
た。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCN
BH3)(2.45g,39ミリモル)を添加した。反
応混合物を室温で18時間攪拌した。エーテル(100
mL)およびH2O(2mL)を反応混合物に添加し、
次いで、沈殿を遠心分離により除去した。上清を減圧蒸
発し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(50
mm×30cmカラム)(CH2Cl2で溶離)に供し
た。次いで、クロマトグラフィーした物質をヘキサン
(500mL)に溶解し、NoritR(0.2μm)
で濾過して脱色し、次いで、エーテル性HClを添加し
て生成物を白色固体として沈殿させた(10.2g、収
率56%)、融点241−242℃(分解)。
駆体] 4’−ヒドロキシ−3’−メチルアセトフェノン(5.
0g,33.3ミリモル)、ヨードメタン(5.7g,
40.0ミリモル)、K2CO3(顆粒、無水物)(2
3.0g,167ミリモル)およびアセトン(250m
L)を3時間還流した。次いで、反応混合物を室温まで
冷却し、濾過して無機塩類を除去し、減圧蒸発させた。
相生成物をエーテル(100mL)に溶解し、H2O
(2×20mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2S
O4)し、蒸発させて4.5gを得た(収率82.4
%)。ケトンをさらに精製せずに以下の反応に使用し
た。
メチルフェニル)エチル)−(R)−1−(1−ナフチ
ル)エチルアミン塩酸塩[化合物17P] (R)−(+)−1−(1−ナフチル)エチルアミン
(4.24g,24.8ミリモル)、4’−メトキシ−
3’−メチルアセトフェノン(4.06g,24.8ミ
リモル)およびチタニウム(IV)イソプロポキシド
(8.8g,30.9ミリモル)およびEtOH(無
水)(1mL)を100℃にて2時間加熱した。イソプ
ロパノール(45mL)を添加し、次いで、反応物を氷
浴中で10℃まで冷却した。次いで、トリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム(NaHB(O2CCH3)3)
(10.5g,49.5ミリモル)を15分かけて少し
ずつ添加した。次いで、反応混合物を70℃にて18時
間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エーテル(40
0mL)中に注いだ。懸濁液を遠心分離し、上清を集
め、ペレットをエーテル(400mL)で洗浄した。一
緒にした有機洗浄物を減圧蒸発した。残渣をエーテル
(400mL)に溶解し、1N NaOH(4×50m
L)、次いで、H2O(2×50mL)で洗浄した。有
機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧蒸発した。
EtOH(無水物を湿残渣に添加し、次いで、これをロ
ータリーエバポレーターで完全に乾燥させて油状物質を
得た。次いで、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー
に供した[1% MeOH:1% IPA:CHCl3
で溶離して4.8gの油状物質を得た]。
さらに精製した[SUPELCOSIL(TM)PLC−S
i,18μmシリカゲル;25cm×21.2mm(S
upelco,Inc.,Bellefonte,P
A)、1分間に7mL;紫外線検出275nm:20%
EtOAc−80%ヘキサン(溶出時間9.5−1
1.0分)]。混合物(溶離液中100mg/mL溶
液)の注入(800μl)により65mgの所望異性体
を得た。複数回のHPLC注入により1.0gの精製物
質を得た。HPLCクロマトグラフィーされた物質をヘ
キサン(50mL)に溶解し、エーテル性HClで塩酸
塩を沈殿させた。焼結ガラス上に塩を集め、ヘキサンで
洗浄して1.0gの白色固体を得た。融点204−20
5℃。
g,160ミリモル)、ヨードメタン(27.25g,
192ミリモル)、K2CO3(顆粒、無水物)(11
0.6g,800ミリモル)およびアセトン(300m
L)の混合物を3時間還流した。次いで、反応混合物を
室温まで冷却した。ジエチルエーテル(500mL)を
添加し、混合物を濾紙で濾過して無機塩類を除去した。
濾液を減圧蒸発し、ジエチルエーテル(800mL)に
溶解し、0.1N NaOH(3×100mL)で洗浄
した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発して2
4g(収率92%)の粗生成物を得た。シリカゲルクロ
マトグラフィーによりこの物質をさらに精製して15.
02g(収率56%)の白色固体を得た:TLC(ヘキ
サン−EtOAc,5:1)Rf=0.24;GC Rt
=4.75分;MS(EI)m/z 170(M+)、
172(M+2)。
キシベンジル)アルコール 3−クロロ−4−メトキシベンズアルデヒド(13g,
76.5ミリモル)、塩化メチルマグネシウム(52
g,153ミリモル)およびTHF(300mL)の混
合物を3時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し
た。NH4Cl(飽和溶液、6mL)を滴下し、次い
で、ジエチルエーテル(500mL)を添加し、混合物
を濾紙で濾過して無機塩類を除去した。濾液を減圧蒸発
し、得られた固体をジエチルエーテル(300mL)に
溶解し、水(4×25mL)で洗浄した。有機層を乾燥
(Na2SO4)し、減圧蒸発して11.3g(収率80
%)の粗生成物を得た。この物質をシリカゲルクロマト
グラフィー(50mm×30cm)(CH2Cl2で溶
離)によりさらに精製して11.3g、収率63%の油
状物質を得た。TLC(CH2Cl2)Rf=0.25;
GC Rt=5.30分;MS(EI)m/z 186
(M+)、188(M+2)。
ノン 1−メチル−(3’−クロロ−4’−メトキシベンジ
ル)アルコール(7.6g,41ミリモル)、クロロギ
酸ピリジニウム(PCC)(13.16g,61.5ミ
リモル)および塩化メチレン(300mL)を室温で2
時間攪拌した。ジエチルエーテル(1000mL)を添
加し、得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー
カラム(50mm×30cm)(ジエチルエーテルで溶
離)に乗せて7.3g(収率97%)の粗固体生成物を
得た。この物質のGC分析により、純度99%であるこ
とが示され、さらに精製せずに次の反応に使用した。T
LC(ジエチルエーテル)Rf=1.0;GC Rt=
5.3分;MS(EI)m/z184(M+)、184
(M+2)。
トキシ−3’−クロロフェニル)−1−(1−ナフチル
エチル)アミン 3’−クロロ−4’−メトキシアセトフェノン(5.3
g,29ミリモル)、(R)−(+)−1−(1−ナフ
チル)エチルアミン(4.98g,29ミリモル)、チ
タニウム(IV)イソプロポキシド(10.2g,36
ミリモル)およびイソプロパノール(20mL)の混合
物を100℃にて3時間加熱した。トリアセトキシ水素
化ホウ素ナトリウム(NaB(O2CCH3)3;12.
29g,58ミリモル)を10分かけて少しずつ添加し
た。反応混合物を加熱して30分還流し、次いで、室温
で18時間攪拌した。次いで、混合物をジエチルエーテ
ル(500mL)中に注ぎ、H2O(2mL)を添加
し、懸濁液を遠心分離してチタン塩の微細沈殿を除去し
た。上清を集め、ペレットをエーテル(500mL)で
洗浄した。一緒にした有機層を乾燥(Na2SO4)し、
減圧蒸発して6.81g(収率70%)の粗生成物を得
た。
×30cm)(3%、MeOH−97%塩化メチレンで
溶離)によりこの物質をさらに精製して2.01gの油
状物質を得た。ジアステレオマーを再結晶によりさらに
精製した。エーテル性HClを用いて遊離塩基(1.9
8g)をそのHCl塩に変換した。この塩を熱イソプロ
パノール(65mL)に溶解し、溶液を濾紙で濾過し
た。濾液を減圧蒸発し、得られた固体をイソプロパノー
ル(30mL)に溶解した。室温に18時間放置した
後、結晶固体を集め、冷イソプロパノール(20mL)
で洗浄し、乾燥して0.87g(遊離塩基基準で40
%)のジアステレオマー的に純粋な塩酸塩を得た:融点
236−237 1/2℃(分解);TLC(MeOH
−CH2Cl2[99:1])Rf=0.25;GC Rt
=11.06分;FTIR(KBrペレット,cm-1)
3433、2950、2931、2853、2803、
2659、2608、2497、1604、1595、
1504、1461、1444、1268、1260、
1067、1021、802、781、733;MS
(EI)m/z 399(M+)、341(M+2)。
325ミリモル)のジメチルホルムアミド(100m
l)中攪拌溶液を、ホスホノ酢酸トリエチル(12.4
7g、55.65ミリモル)を用いて滴下処理し、室温
で30分間攪拌した。この期間の経過後、m−トリフル
オロメトキシベンズアルデヒド(10.0g、52.6
ミリモル)のジメチルホルムアミド(50ml)中溶液
を滴下し、該溶液を室温で30分間、そして100℃で
30分間攪拌した。反応を水を添加することでクエンチ
し、ジエチルエーテル(500ml)を用いて分離漏斗
に移した。そのエーテル溶液を飽和塩化アンモニウム
(4×500ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、濃縮して油状物のm−トリフルオロメ
トキシケイ皮酸エチルを得た;m/z(相対強度)26
0(M+,19)、232(16)、215(10
0)、187(21)、101(28)。
エーテルを、触媒量(10重量%)の水酸化パラジウム
を用いて水素(60p.s.i.)下で還元した。還元
後(2時間、室温)、反応物を濾過し、濃縮して油状物
のm−トリフルオロメトキシヒドロケイ皮酸エチルを得
た;m/z(相対強度)262(M+,16)、217
(7)、188(100)、175(28)、103
(31)、91(18)、77(23)。
M水酸化ナトリウム(1:1)の溶液中で16時間室温
で加水分解した。この期間の経過後、溶液を酸性化し、
生成物をジエチルエーテルに抽出した。そのエーテル溶
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して固体とし
てm−トリフルオロメトキシヒドロケイ皮酸を得た;m
/z(相対強度)234(M+,46)、188(10
0)、174(65)、103(27)、91(1
2)、77(17)。
室温で攪拌した。過剰量の塩化チオニルを減圧(100
℃)で蒸発させ、油状物として塩化m−トリフルオロメ
トキシヒドロシンナミルを得た。該生成物をさらに精製
することなく使用した。
ナミル(9.8g、39ミリモル)のテトラヒドロフラ
ン中溶液を−78℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム
(39ミリモル)の溶液(13ml、テトラヒドロフラ
ン中3M)で滴下処理した。反応物を−78℃で4時
間、室温で8時間攪拌し、希塩酸でクエンチした。反応
混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテルを無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、油状物にまで濃
縮した。この物質をヘキサン→アセトンの勾配を用いる
シリカを介するクロマトグラフィーに付し、油状物とし
て4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−2−ブ
タノンを得た;m/z(相対強度)232(M+,6
8)、217(7)、189(59)、175(3
1)、103(28)、43(100)。
ル)−2−ブタノン(2.32g、10ミリモル)、
(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン
(1.51g、10ミリモル)およびチタン(IV)イ
ソプロポキシド(3.55g、12.5ミリモル)の溶
液を室温で4時間攪拌した。ついで、反応混合物を、エ
タノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム(10ミリモ
ル)の溶液(10ml、1M)で処理し、室温で16時
間攪拌した。反応物をジエチルエーテル(50ml)で
希釈し、水(0.72ml、40ミリモル)で処理し
た。完全に混合した後、該溶液を遠心分離に付し、エー
テル層をデカントし、油状固体にまで濃縮した。該固体
をジエチルエーテルに懸濁させ、0.45μM CR
PTFEアクロディスク(Acrodisc)を介して
濾過し、濃縮して清澄油を得た。クロロホルム中5%メ
タノールを用いる繰返し分取用薄層クロマトグラフィー
に付し、2種のジアステレオマー、(S,R)−N−
[4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−2−ブ
チル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、
22Z[m/z(相対強度)367(M+,3)、35
2(20)、232(4)、178(47)、135
(100)、105(14)、91(10)、77(1
1)]および(R,R)−N−[4−(3−トリフルオ
ロメトキシフェニル)−2−ブチル]−1−(3−メト
キシフェニル)エチルアミン、23A;m/z(相対強
度)367(M+、3)、352(19)、232
(7)、178(43)、135(100)、105
(19)、91(10)、77(11)を得た。
ロメトキシフェニル)−2−ブタノン、(R)−1−
(1−ナフチル)エチルアミンおよび1.25当量のチ
タン(IV)イソプロポキシドを混合し、中間体のイミ
ンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元
した。後処理を行い、クロロホルム中5%メタノールを
用いる繰返し分取用薄層クロマトグラフィーに付し、
(S,R)−N−[4−(3−トリフルオロメトキシフ
ェニル)−2−ブチル]−1−(1−ナフチル)エチル
アミン、22X;m/z(相対強度)387(M+、
3)、372(15)、198(15)、176(1
2)、155(100)、128(8)、115
(6)、109(4)、103(5)、77(8)およ
び(R,R)−N−[4−(3−トリフルオロメトキシ
フェニル)−2−ブチル]−1−(1−ナフチル)エチ
ルアミン、22Y;m/z(相対強度)387(M+、
2)、372(12)、198(16)、176(1
1)、155(100)、128(8)、115
(6)、109(4)、103(5)、77(8)を得
た。
調製した等モル量の4−(2−クロロフェニル)−2−
ブタノン、(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチ
ルアミンおよび1.25当量のチタン(IV)イソプロ
ポキシドを混合し、中間体のイミンをエタノール性シア
ノ水素化ホウ素ナトリウムで還元した。後処理を行い、
クロロホルム中5%メタノールを用いる繰返し分取用薄
層クロマトグラフィーに付し、(R,R)−N−[4−
(2−クロロフェニル)−2−ブチル]−1−(3−メ
トキシフェニル)エチルアミン、4T;m/z(相対強
度)317(M+、3)、302(16)、178(6
2)、178(32)、135(100)、125(1
5)、105(10)、91(6)、77(8)を得
た。
ルデヒドより調製した等モル量の4−(3−トリフルオ
ロメチルフェニル)−2−ブタノン、(R)−1−(3
−メトキシフェニル)エチルアミンおよび1.25当量
のチタン(IV)イソプロポキシドを混合し、中間体の
イミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウムで
還元した。後処理を行い、クロロホルム中5%メタノー
ルを用いる繰返し分取用薄層クロマトグラフィーに付
し、(R,R)−N−[4−(3−トリフルオロメチル
フェニル)−2−ブチル]−1−(3−メトキシフェニ
ル)エチルアミン、21Y[m/z(相対強度)351
(M+、2)、336(18)、216(4)、202
(3)、178(45)、135(100)、105
(13)、91(9)、77(8)]および(S,R)
−N−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2
−ブチル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミ
ン、21Xを得た。
ロメチルフェニル)−2−ブタノン、(R)−1−(1
−ナフチル)エチルアミンおよび1.25当量のチタン
(IV)イソプロポキシドを混合し、中間体のイミンを
エタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元し
た。後処理を行い、クロロホルム中5%メタノールを用
いる繰返し分取用薄層クロマトグラフィーに付し、
(S,R)−N−[4−(3−トリフルオロメチルフェ
ニル)−2−ブチル]−1−(1−ナフチル)エチルア
ミン、25C[m/z(相対強度)371(M+、
3)、356(16)、198(15)、155(10
0)、129(8)、115(5)、109(3)、7
7(2)]および(R,R)−N−[4−(3−トリフ
ルオロメチルフェニル)−2−ブチル]−1−(1−ナ
フチル)エチルアミン、25D;m/z(相対強度)3
71(M+、3)、356(16)、198(15)、
155(100)、129(8)、115(5)、10
9(3)、77(2)を得た。
タノン(Aldrich Chemical C
o.)、(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチル
アミンおよび1.25当量のチタン(IV)イソプロポ
キシドを混合し、中間体のイミンをエタノール性シアノ
水素化ホウ素ナトリウムで還元した。後処理を行い、ク
ロロホルム中5%メタノールを用いる繰返し分取用薄層
クロマトグラフィーに付し、(R,R)−N−[4−フ
ェニル−2−ブチル]−1−(3−メトキシフェニル)
エチルアミン、21D[m/z(相対強度)283(M
+、4)、268(13)、178(45)、135
(100)、105(15)、91(43)、77(1
1)]および(S,R)−N−[4−フェニル−2−ブ
チル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、
21Eを得た。
タノン(Aldrich Chemical C
o.)、(R)−1−(1−ナフチル)エチルアミンお
よび1.25当量のチタン(IV)イソプロポキシドを
混合し、中間体のイミンをエタノール性シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元した。後処理を行い、クロロホル
ム中5%メタノールを用いる繰返し分取用薄層クロマト
グラフィーに付し、(R,R)−N−(4−フェニル−
2−ブチル)−1−(1−ナフチル)エチルアミン、2
1F;m/z(相対強度)303(M+、6)、288
(14)、198(22)、155(100)、129
(8)、115(5)、91(19)、77(4)を得
た。
Chemical Co.、1.66g、10ミリモ
ル)のジクロロメタン(100ml)中攪拌溶液を−7
8℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.
42g、10ミリモル)で滴下処理した。反応物を室温
で1時間攪拌し、−78℃に冷却し、1−(1−ナフチ
ル)エチルアミン(1.71g、10ミリモル)のジク
ロロメタン(25ml)中溶液で処理した。反応物を氷
浴中に移し、2時間攪拌した。この時間の経過後、反応
物をエタノール性水素化ホウ素ナトリウムの攪拌溶液
(50ml、0.2M、10ミリモル)中に直接注い
だ。混合物を室温で30分間攪拌し、10%HClを添
加することにより過剰な水素化ホウ素ナトリウムをクエ
ンチした。ついで、10N NaOHを添加することで
該溶液を塩基性にし、ジエチルエーテル(300ml)
で洗浄しながら分離漏斗に移した。水性相を除去し、残
りの有機層を1N水酸化ナトリウム(3×100ml)
で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
油状物に濃縮した。この物質をクロロホルム→10%メ
タノール/クロロホルムの勾配を用い、シリカゲルを介
するクロマトグラフィーに付し、清澄な油状物として
2.34g(72%収率)の(R)−N−[3−(2−
クロロフェニル)プロピル]−1−(1−ナフチル)エ
チルアミン、12Z;m/z(相対強度)323
(M+、2)、308(63)、288(7)、196
(5)、184(5)、155(100)、125(2
4)、115(8)、103(4)、91(3)、77
(7)を得た。
素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体のアル
ミニウム−イミン複合体を(R)−1−(3−メトキシ
フェニル)エチルアミンで処理した。中間体のイミンを
エタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理した。後処
理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄な無色油
状物として(R)−N−[3−(4−メチルフェニル)
プロプ−2−エニル]−1−(3−メトキシフェニル)
エチルアミン、12B;m/z(相対強度)281(M
+、6)、266(15)、176(27)、146
(75)、135(63)、131(100)、115
(25)、105(21)、91(21)、77(2
1)を得た。
素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体のアル
ミニウム−イミン複合体を(R)−1−(3−メトキシ
フェニル)エチルアミンで処理した。中間体のイミンを
エタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理した。後処
理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄な無色油
状物として(R)−N−[3−(2−メチルフェニル)
プロプ−2−エニル]−1−(3−メトキシフェニル)
エチルアミン、12C;m/z(相対強度)281(M
+、4)、266(15)、176(18)、146
(62)、135(58)、131(100)、115
(23)、105(19)、91(38)、77(1
7)を得た。
ニトリルを水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、
中間体のアルミニウム−イミン複合体を(R)−1−
(3−メトキシフェニル)エチルアミンで処理した。中
間体のイミンをエタノール性水素化ホウ素ナトリウムで
処理した。後処理を行い、クロマトグラフィーに付し
て、清澄な無色油状物として(R)−N−[3−(2,
4,6−トリメチルフェニル)プロプ−2−エニル]−
1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、12D;
m/z(相対強度)309(M+、8)、294(2
5)、174(82)、159(100)、135(5
2)、129(29)、105(21)、91(1
7)、77(14)を得た。
ルを水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体
のアルミニウム−イミン複合体を(R)−1−(3−メ
トキシフェニル)エチルアミンで処理した。中間体のイ
ミンをエタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理し
た。後処理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄
な無色油状物として(R)−N−[3−(4−イソプロ
ピルフェニル)プロプ−2−エニル]−1−(3−メト
キシフェニル)エチルアミン、12E;m/z(相対強
度)309(M+、9)、294(7)、174(9
8)、159(22)、135(80)、117(10
0)、105(35)、91(37)、77(19)を
得た。
ルを水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体
のアルミニウム−イミン複合体を(R)−1−(3−メ
トキシフェニル)エチルアミンで処理した。中間体のイ
ミンをエタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理し
た。後処理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄
な無色油状物として(R)−N−[3−(2,4−ジメ
チルフェニル)プロプ−2−エニル]−1−(3−メト
キシフェニル)エチルアミン、12F;m/z(相対強
度)298(M+、8)、294(15)、174(2
9)、160(75)、145(100)、135(6
8)、117(21)、105(30)、91(2
6)、77(19)を得た。
素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体のアル
ミニウム−イミン複合体を(R)−1−(3−メトキシ
フェニル)エチルアミンで処理した。中間体のイミンを
エタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理した。後処
理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄な無色油
状物として(R)−N−[3−(3−メチルフェニル)
プロプ−2−エニル]−1−(3−メトキシフェニル)
エチルアミン、12G;m/z(相対強度)281(M
+、5)、266(9)、176(24)、146(7
1)、135(62)、131(100)、115(2
3)、105(19)、91(41)、77(18)を
得た。
ブチルアルミニウムで処理し、中間体のアルミニウム−
イミン複合体を(R)−1−(3−メトキシフェニル)
エチルアミンで処理した。中間体のイミンをエタノール
性水素化ホウ素ナトリウムで処理した。後処理を行い、
クロマトグラフィーに付して、清澄な無色油状物として
(R)−N−[3−フェニルプロプ−2−エニル]−1
−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、25E;m
/z(相対強度)267(M+、3)、252(1
4)、176(17)、135(62)、117(10
0)、105(28)、91(56)、77(33)を
得た。
素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体のアル
ミニウム−イミン複合体を(R)−1−(3−メトキシ
フェニル)エチルアミンで処理した。中間体のイミンを
エタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理した。後処
理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄な無色油
状物として(R)−N−(2−メチル−3−フェニルプ
ロプ−2−エニル]−1−(3−メトキシフェニル)エ
チルアミン、25G;m/z(相対強度)281
(M+、5)、266(18)、190(12)、14
6(78)、135(82)、131(100)、11
5(21)、105(21)、91(62)、77(1
9)を得た。
ルホルムアミド(150ml)中攪拌溶液を、ホスホン
酸ジエチルシアノメチル(13.3g、75ミリモル)
のジメチルホルムアミド(50ml)中溶液で処理し
た。反応物を室温で30分間攪拌した。この時間の経過
後、反応物を3−クロロベンズアルデヒド(10.54
g、75ミリモル)で処理し、室温で1時間、60℃で
30分間攪拌した。ついで、反応物を水(200ml)
を添加することでクエンチした。反応混合物をジエチル
エーテル(300ml)を用いて分離漏斗に移し,得ら
れた有機相を水(5×300ml)およびブラインで洗
浄した。有機層を無水炭酸カリウム上で乾燥させ、濃縮
して固体の3−クロロシンナモニトリル(11.06
g)を得た。該固体をテトラヒドロフラン(50ml)
に溶かし、過剰量のジボランで処理し、室温で30分間
攪拌した。反応物を氷/10%HCl上に注いだ。酸性
水相をジエチルエーテル(2×200ml)で洗浄し
た。その水相を10N水酸化ナトリウムを添加して塩基
性にし、ジエチルエーテル(200ml)で抽出した。
エーテル抽出液を無水炭酸カリウムで乾燥させ、濃縮し
て油状物の3−(3−クロロフェニル)プロピルアミン
(0.6g、3.54ミリモル)を得た。その3−(3
−クロロフェニル)プロピルアミン(0.6g、3.5
4ミリモル)、3’−メトキシアセトフェノン(0.5
3g、3.54ミリモル)および1.25モル当量のチ
タン(IV)イソプロポキシド(1.26g、4.43
ミリモル)を室温で4時間混合し、中間体のイミンをエ
タノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5ml、1
M、5ミリモル)で処理した。反応物を室温で16時間
攪拌し、ジエチルエーテル(50ml)で希釈し、水
(0.32ml、17.7ミリモル)で処理した。十分
に混合した後、溶液を遠心分離に付し、エーテル層を乳
白色固体にまて濃縮した。この物質をジエチルエーテル
に懸濁させ、0.45μMのCRPTFE Acrod
iscを介して濾過した。そのエーテル洗液を油状物に
濃縮した。3%メタノール−ジクロロメタン(0.1%
イソプロピルアミン含有)を用いるクロマトグラフィー
(シリカ、繰返し分取用薄層クロマトグラフィー)に付
し、N−[3−(3−クロロフェニル)プロピル]−1
−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、6X;m/
z(相対強度)303(M+、3)、288(40)、
196(3)、164(8)、135(100)、12
5(46)、103(26)、91(29)、77(2
9)を得た。
(前記のように4−クロロベンズアルデヒドより同様の
方法にて調製)、3’−メトキシアセトフェノンおよび
1.25モル当量のチタン(IV)イソプロポキシドを
室温で4時間混合し、中間体のイミンをエタノール性シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム(5ml、1M、5ミリモ
ル)で処理した。後処理し、クロマトグラフィーに付し
て、油状物のN−[3−(4−クロロフェニル)プロピ
ル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、6
V;m/z(相対強度)303(M+、8)、288
(91)、196(4)、164(10)、135(1
00)、125(61)、103(21)、91(2
1)、77(18)を得た。
ル)エチルアミン、4−t−ブチルアセトフェノンおよ
び1.25モル当量のチタン(IV)イソプロポキシド
を室温で4時間混合し、中間体のイミンをエタノール性
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5ml、1M、5ミリ
モル)で処理した。後処理し、クロマトグラフィーに付
して、油状物の(R)−N−[1−(4−t−ブチルフ
ェニル)エチル]−1−(1−ナフチル)エチルアミ
ン、20A;m/z(相対強度)331(M+、1
2)、316(29)、161(70)、155(10
0)、131(14)、127(13)、115(1
0)、105(6)、91(10)、77(7)を得
た。
シフェニル)エチルアミン、トランス−4−フェニル−
3−ブテン−2−オンおよび1.25モル当量のチタン
(IV)イソプロポキシドを室温で4時間混合し、中間
体のイミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム(5ml、1M、5ミリモル)で処理した。後処理
し、クロマトグラフィーに付して、油状物の(R,R)
−N−(2−メチル−4−フェニルブト−3−エニル)
−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、25
H;m/z(相対強度)283(M+、4)、268
(13)、178(40)、135(100)、105
(15)、91(47)、77(13)および油状物の
(S,R)−N−(2−メチル−4−フェニルブト−3
−エニル)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミ
ン、25I;m/z(相対強度)283(M+、4)、
268(13)、178(40)、135(100)、
105(15)、91(47)、77(13)を得た。
シフェニル)エチルアミン、3−メトキシアセトフェノ
ンおよび1.25モル当量のチタン(IV)イソプロポ
キシドを室温で4時間混合し、中間体のイミンをエタノ
ール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5ml、1M、
5ミリモル)で処理した。後処理し、クロマトグラフィ
ーに付して、油状物の(R,R)−N−[1−(4−メ
トキシフェニル)エチル]−1−(3−メトキシフェニ
ル)エチルアミン、16L;m/z(相対強度)284
(M−1、1)、270(85)、150(83)、1
35(100)、120(12)、105(28)、9
1(25)、77(23)および油状物の(S,R)−
N−[1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−
(3−メトキシフェニル)エチルアミン、16M;m/
z(相対強度)284(M−1、1)、270(5
3)、150(98)、135(100)、120(1
1)、105(33)、91(25)、77(23)を
得た。
−メチル−3−(4−クロロフェニル)シンナモニトリ
ルを調製した。該ニトリルを接触還元(水酸化パラジウ
ム、酢酸、60p.s.i.水素、2時間)に付し、3
−メチル−3−(4−クロロフェニル)プロピルアミン
を得た。等モル量の該アミン、3’−メトキシアセトフ
ェノンおよび1.25モル当量のチタン(IV)イソプ
ロポキシドを室温で4時間混合し、中間体のイミンをエ
タノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5ml、1
M、5ミリモル)で処理した。後処理し、クロマトグラ
フィーに付して、油状物のN−(3−メチル−3−(4
−クロロフェニル)プロピル)−1−(3−メトキシフ
ェニル)エチルアミン、5B/5C;m/z(相対強
度)317(M+,12)、302(74)、210
(2)、182(4)、164(12)、135(10
0)、121(25)、103(40)、91(1
9)、77(28)を得た。
−メチル−3−(3−クロロフェニル)シンナモニトリ
ルを調製した。該ニトリルを接触還元(水酸化パラジウ
ム、酢酸、60p.s.i.水素、2時間)に付し、3
−メチル−3−(3−クロロフェニル)プロピルアミン
を得た。等モル量の該アミン、3’−メトキシアセトフ
ェノンおよび1.25モル当量のチタン(IV)イソプロ
ポキシドを室温で4時間混合し、中間体のイミンをエタ
ノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5ml、1
M、5ミリモル)で処理した。後処理し、クロマトグラ
フィーに付して、油状物のN−[3−メチル−3−(3
−クロロフェニル)プロピル]−1−(3−メトキシフ
ェニル)エチルアミン、4Z/5A;m/z(相対強
度)283(M+,17)、268(71)、164
(13)、135(100)、121(21)105
(27)、91(26)、77(14)を得た。
メチル−3−(2−クロロフェニル)シンナモニトリル
を調製した。該ニトリルを接触還元(水酸化パラジウ
ム、酢酸、60p.s.i.水素、2時間)して、3−
メチル−3−(2−クロロフェニル)プロピルアミンを
得た。等モル量の該アミン、3’−メトキシアセトフェ
ノンおよび1.25モル当量のチタニウム(IV)イソプ
ロポキシドを室温で4時間混合し、中間体イミンをエタ
ノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1Mを5m
l、5ミリモル)で処理した。後処理およびクロマトグ
ラフィーを行ってN−[3−メチル−3−(2−クロロ
フェニル)プロピル]−1−(3−メトキシフェニル)
エチルアミン(4Y)を油状物質として得た。m/z
(相対強度)283(M+,17)、268(71)1
64(13)、135(100)、121(21)、1
05(27)、91(26)、77(14)。
0.3g,100ミリモル)の溶液を、三臭化ホウ素
(50g,200ミリモル)を滴下して処理した。反応
物を室温で1時間加熱し、氷上に注いだ。クロロホルム
を用いて臭化水素を水相から抽出した。次いで、クロロ
ホルム可溶性物質を50%HClで洗浄(4×100m
l)した。クロロホルム洗浄物を無水硫酸マグネシウム
で洗浄し、濃縮して(R)−N−[3−(2−クロロフ
ェニル)プロピル]−1−(3−ヒドロキシフェニル)
エチルアミン塩酸塩を固体として得た。ジメチルホルム
アミド中の水素化ナトリウム(0.48g,20ミリモ
ル)の溶液を、(R)−N−[3−(2−クロロフェニ
ル)プロピル]−1−(3−ヒドロキシフェニル)エチ
ルアミン塩酸塩(3.25g,10ミリモル)で処理
し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物をヨードエ
タン(1.71g,11ミリモル)で処理し、室温で1
6時間撹拌した。仕上げおよびクロロホルム中3%メタ
ノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行っ
て、(R)−N−[3−(2−クロロフェニル)プロピ
ル]−1−(3−エトキシフェニル)エチルアミン(6
T)を油状物として得た。m/z(相対強度)316
(M+,1)、302(100)282(11)、19
6(5)、178(7)、149(74)、121(3
4)、103(25)、91(28)、77(29)。
(3−フェニルプロピル)−1−(3−エトキシフェニ
ル)エチルアミン(6R)を油状物として得た。m/z
(相対強度)283(M+,10)、268(74)、
178(11)、162(8)、149(100)、1
21(30)、103(16)、91(86)、77
(29)。
ミリモル)、1’−アセトナフトン81.70g,10
ミリモル)および1.25当量のチタニウム(IV)イソ
プロポキシド(3,55g,12.5ミリモル)を室温
で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を1Mエタノー
ル性シアノ水素化ホウ素ナトリウム(12.5ml,1
2.5ミリモル)で処理し、室温で16時間撹拌した。
反応物をジエチルエーテル(50ml)で希釈し、水
(0.72ml,40ミリモル)で処理した。完全に混
合後、混合物を遠心分離し、エーテル層をデカンテーシ
ョンで取り、濃縮して乳状油状物質を得た。油状物質を
ジエチルエーテルに懸濁し、0.45μm CR PT
FE Acrodiscで濾過した。ジエチルエーテル
濾液を濃縮してN−(3,3−ジフェニルプロピル)−
1−(1−ナフチル)エチルアミン(3U)を無色透明
油状物質として得た。m/z(相対強度)365(M
+,17)、350(19)、181(23)、155
(100)、141(25)、115(11)、91
(13)、77(6)。
ル)エチルアミン(1.51g,10ミリモル)、2’
−アセトナフトン(1.70g,10ミリモル)および
1.25当量のチタニウム(IV)イソプロポキシド
(3.55g、12.5ミリモル)を上記のごとく処理
した。仕上げによりN−[1−(2−ナフチル)エチ
ル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン(6
F)を無色透明油状物質として得た。m/z(相対強
度)305(M+,1)、290(35)、170(4
9)、155(100)、135(55)、115
(8)、105(10)、91(9)、77(10)。
アミン、1’−アセトナフトンおよび1.25当量のチ
タニウム(IV)イソプロポキシドを混合し、得られた
中間体イミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリ
ウムで還元した。仕上げおよびクロマトグラフィーを行
ってN−[1−(1−ナフチル)エチル)−1−フェニ
ルエチルアミン(4G)を無色透明油状物質として得
た。m/z(相対強度)275(M+,16)、260
(79)、155(100)、127(27)、105
(70)、77(32)。
アミン、2’−アセトナフトンおよび1.25当量のチ
タニウム(IV)イソプロポキシドを混合し、得られた
中間体イミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリ
ウムで還元した。仕上げおよびクロマトグラフィーを行
ってN−[1−(2−ナフチル)エチル)−1−フェニ
ルエチルアミン(4H)を無色透明油状物質として得
た。275(M+,1)、260(61)、155(1
00)、127(36)、105(55)、77(1
5)。
ル)エチルアミン、1’−アセトナフトンおよび1.2
5当量のチタニウム(IV)イソプロポキシドを混合
し、得られた中間体をエタノール性シアノ水素化ホウ素
ナトリウムで還元した。仕上げおよびクロマトグラフィ
ーを行ってN−[1−(1−ナフチル)エチル)−1−
(3−メトキシフェニル)エチルアミン(6E)を無色
透明油状物質として得た。305(M+,10)、29
0(30)、170(43)、155(100)、13
5(69)、115(9)、105(15)、91(1
4)、77(18)。
方の調製を表3に示す。
よび剤型の例は、標準的方法を用いた除放性または放出
持続性のものを包含する。
もできる。例えば、1のセットの実験において、10−
400mgの経口用量のNPS (R)−568塩酸塩
はヒト対象において薬理学的活性を示した。NPS
(R)−568塩酸塩の経口投与後、NPS (R)−
568の主要代謝物である17QのO−グルクロニド抱
合体の有意なレベルがヒト血漿中に観察された。よっ
て、17Qのグルクロニド抱合体はある程度の有益な効
果を発揮しうる。
68についての他の適当な用量範囲を決定することがで
きる。
づいて、本明細書記載の他の化合物についての適当な用
量範囲、処方および投与形態を決定することができる。
なわち、幾つかの具体例を例示かつ記載するが、本発明
の精神および範囲を逸脱することなく、種々の変形をな
すことができる。
す。
す。
す。
す。
す。
す。
す。
す。
す。
についての物理データを提供する。
についての物理データを提供する。
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合物についての物理データを提供する。
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ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、
CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、N(C
H3)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオ
キシ、α,α−ジメチルベンジル、NO2、CHO、C
H3CH(OH)、アセチル、エチレンジオキシからな
る群より、各々、独立して選択される0ないし5個の置
換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルの
いずれかであり;Ar2は、所望により、低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メ
チレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキ
シ、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびアセトキ
シからなる群より、各々、独立して選択される0ないし
5個の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフ
ェニルのいずれかであり;qは0、1、2または3であ
り;およびRはHまたは低級アルキルのいずれかであ
る;ただし、Ar1が3−トリフルオロメチルフェニル
であり、qが2であり、かつRがHまたはメチルである
とき、Ar2は3−メトキシフェニルまたは非置換α−
ナフチルではなく;かつAr1が3−トリフルオロメト
キシフェニルであり、qが2であり、RがHであると
き、Ar2は3−メトキシフェニルではない]で示され
る無機物イオン受容体を調節する化合物またはその医薬
上の塩もしくは複合物であって、1またはそれ以上の無
機物イオン受容体活性を調節する化合物。
は複合体である請求項11記載の化合物。
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、
CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、ベンジル、
ベンジルオキシ、ジメチルベンジル、NO2、CHO、
CH3CH(OH)、N(CH3)2、アセチル、エチレ
ンジオキシからなる群より、各々、独立して選択される
0ないし5個の置換基で置換されていてもよいナフチル
またはフェニルのいずれかであり;Ar4は、所望によ
り、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チ
オアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキル、低
級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CN
およびアセトキシからなる群より、各々、独立して選択
される0ないし5個の置換基で置換されていてもよいナ
フチルまたはフェニルのいずれかであり;R8は水素ま
たはフェニルのいずれかであり;R9は水素またはメチ
ルのいずれかであり;およびR10は水素、メチルまたは
フェニルのいずれかを意味する]で示される無機物イオ
ン受容体を調節する化合物またはその医薬上許容される
塩および複合体。
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、
CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、ベンジル、
ベンジルオキシ、α,α−ジメチルベンジル、NO2、
CHO、CH3CH(OH)、アセチル、エチレンジオ
キシ、−CH=CH−フェニルからなる群より、各々、
独立して選択される0ないし5個の置換基で置換されて
いてもよいナフチルまたはフェニルのいずれかであり;
Ar6は、所望により、アセチル、低級アルキル、ハロ
ゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジ
オキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、O
H、CH2OH、CONH2、CN、カルボメトキシ、O
CH2C(O)C2H5およびアセトキシからなる群よ
り、各々、独立して選択される0ないし5個の置換基で
置換されていてもよいナフチルまたはフェニルのいずれ
かであり;R11は水素またはメチルであり;およびR12
は水素またはメチルを意味する]で示される無機物イオ
ン受容体を調節する化合物。
二次副甲状腺機能亢進症、パジェット病、悪性高カルシ
ウム血症、骨粗鬆症、高血圧症および腎性骨形成異常症
からなる群より選択される請求項19記載の方法。 ─────────────────────────────────────────────────────
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、
CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、N(C
H3)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオ
キシ、α,α−ジメチルベンジル、NO2、CHO、C
H3CH(OH)、アセチル、エチレンジオキシからな
る群より、各々、独立して選択される0ないし5個の置
換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルの
いずれかであり;Ar2は、所望により、低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メ
チレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキ
シ、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびアセトキ
シからなる群より、各々、独立して選択される0ないし
5個の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフ
ェニルのいずれかであり;qは0、1、2または3であ
り;およびRはHまたは低級アルキルのいずれかであ
る;ただし、Ar1が3−トリフルオロメチルフェニル
であり、qが2であり、かつRがHまたはメチルである
とき、Ar2は非置換α−ナフチルではなく;Ar1が3
−トリフルオロメチルフェニルであり、qが2であり、
かつRがメチルであるとき、Ar2は3−メトキシフェ
ニルではなく;かつAr1が3−トリフルオロメトキシ
フェニルであり、qが2であり、かつRがHであると
き、Ar2は3−メトキシフェニルではない]で示され
る無機物イオン受容体を調節する化合物またはその医薬
上の塩もしくは複合物であって、1またはそれ以上の無
機物イオン受容体活性を調節する化合物。
は複合体である請求項11記載の化合物。
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、
CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、ベンジル、
ベンジルオキシ、ジメチルベンジル、NO2、CHO、
CH3CH(OH)、N(CH3)2、アセチル、エチレ
ンジオキシからなる群より、各々、独立して選択される
0ないし5個の置換基で置換されていてもよいナフチル
またはフェニルのいずれかであり;Ar4は、所望によ
り、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チ
オアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキル、低
級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CN
およびアセトキシからなる群より、各々、独立して選択
される0ないし5個の置換基で置換されていてもよいナ
フチルまたはフェニルのいずれかであり;R8は水素ま
たはフェニルのいずれかであり;R9は水素またはメチ
ルのいずれかであり;およびR10は水素、メチルまたは
フェニルのいずれかを意味する]で示される無機物イオ
ン受容体を調節する化合物またはその医薬上許容される
塩および複合体。
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、
CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、ベンジル、
ベンジルオキシ、α,α−ジメチルベンジル、NO2、
CHO、CH3CH(OH)、アセチル、エチレンジオ
キシ、−CH=CH−フェニルからなる群より、各々、
独立して選択される0ないし5個の置換基で置換されて
いてもよいナフチルまたはフェニルのいずれかであり;
Ar6は、所望により、アセチル、低級アルキル、ハロ
ゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジ
オキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、O
H、CH2OH、CONH2、CN、カルボメトキシ、O
CH2C(O)C2H 5およびアセトキシからなる群よ
り、各々、独立して選択される0ないし5個の置換基で
置換されていてもよいナフチルまたはフェニルのいずれ
かであり;R11は水素またはメチルであり;およびR12
は水素またはメチルを意味する]で示される無機物イオ
ン受容体を調節する化合物。
Claims (21)
- 【請求項1】 式: 【化1】 [式中、Ar1は、所望により、低級アルキル、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、
CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、N(C
H3)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオ
キシ、α,α−ジメチルベンジル、NO2、CHO、C
H3CH(OH)、アセチル、エチレンジオキシからな
る群より、各々、独立して選択される0ないし5個の置
換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルの
いずれかであり;Ar2は、所望により、低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メ
チレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキ
シ、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびアセトキ
シからなる群より、各々、独立して選択される0ないし
5個の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフ
ェニルのいずれかであり;qは0、1、2または3であ
り;およびRはHまたは低級アルキルのいずれかであ
る;ただし、Ar1が3−トリフルオロメチルフェニル
であり、qが2であり、かつRがHまたはメチルである
とき、Ar2は3−トリフルオロメトキシフェニルまた
は非置換α−ナフチルではなく;かつAr1が3−トリ
フルオロメトキシフェニルであり、qが2であり、Rが
Hであるとき、Ar2は3−トリフルオロメトキシフェ
ニルではない]で示される無機物イオン受容体を調節す
る化合物またはその医薬上の塩もしくは複合物であっ
て、1またはそれ以上の無機物イオン受容体活性を調節
する化合物。 - 【請求項2】 Ar1がフェニルであり、あるならば、
イソプロピル、CH3O、CH3S、CF3O、I、C
l、F、CF3およびCH3からなる群より、各々独立し
て選択される1ないし5個の置換基を有し、Ar2がフ
ェニルであり、あるならば、イソプロピル、CH3O、
CH3S、CF3O、I、Cl、F、CF3およびCH3か
らなる群より、各々独立して選択される1ないし5個の
置換基を有する化合物であって、該化合物がカルシミメ
ティックであり;その無機物イオン受容体活性がカルシ
ウム受容体活性である請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 qが2であり、Ar1がフェニルであっ
て、1ないし5個の置換基を有し、Ar2がフェニルで
あって、1ないし5個の置換基を有する請求項2記載の
化合物。 - 【請求項4】 Ar2のフェニルがメタメトキシフェニ
ルである請求項3記載の化合物。 - 【請求項5】 qが0であり、Ar2がナフチルであ
る、請求項2記載の化合物。 - 【請求項6】 Ar1がフェニルであり、1ないし5個
の置換基を有する請求項5記載の化合物。 - 【請求項7】 qが2であり、Ar1がフェニルであっ
て、1ないし5個の置換基を有し、Ar2がナフチルで
ある、請求項2記載の化合物。 - 【請求項8】 Ar1がフェニルであり、あるならば、
CF3O、I、Cl、FおよびCF3からなる群より、各
々独立して選択される1ないし5個の置換基を有し、A
r2がフェニルであり、あるならば、CF3O、I、C
l、F、CH3OおよびCF3からなる群より、各々独立
して選択される1ないし5個の置換基を有する請求項2
記載の化合物。 - 【請求項9】 Ar1がフェニルであり、CF3O、I、
Cl、FおよびCF3からなる群より、各々独立して選
択される1ないし5個の置換基を有し、Ar2がフェニ
ルであり、CF3O、I、Cl、F、CH3OおよびCF
3からなる群より、各々独立して選択される1ないし5
個の置換基を有する請求項3記載の化合物。 - 【請求項10】 Ar2のフェニルがメタメトキシフェ
ニルである請求項9記載の化合物。 - 【請求項11】 RがCH3である請求項2記載の化合
物。 - 【請求項12】 RがCH3である請求項3記載の化合
物。 - 【請求項13】 RがCH3である請求項4記載の化合
物。 - 【請求項14】 RがCH3である請求項7記載の化合
物。 - 【請求項15】 式: 【化2】 で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
は複合体である請求項11記載の化合物。 - 【請求項16】 式: 【化3】 [式中、Ar3は、所望により、低級アルキル、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、
CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、ベンジル、
ベンジルオキシ、ジメチルベンジル、NO2、CHO、
CH3CH(OH)、N(CH3)2、アセチル、エチレ
ンジオキシからなる群より、各々、独立して選択される
0ないし5個の置換基で置換されていてもよいナフチル
またはフェニルのいずれかであり;Ar4は、所望によ
り、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チ
オアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキル、低
級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CN
およびアセトキシからなる群より、各々、独立して選択
される0ないし5個の置換基で置換されていてもよいナ
フチルまたはフェニルのいずれかであり;R8は水素ま
たはフェニルのいずれかであり;R9は水素またはメチ
ルのいずれかであり;およびR10は水素、メチルまたは
フェニルのいずれかを意味する]で示される無機物イオ
ン受容体を調節する化合物またはその医薬上許容される
塩および複合体。 - 【請求項17】 式: 【化4】 [式中、Ar5は、所望により、低級アルキル、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、
CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、ベンジル、
ベンジルオキシ、α,α−ジメチルベンジル、NO2、
CHO、CH3CH(OH)、アセチル、エチレンジオ
キシ、−CH=CH−フェニルからなる群より、各々、
独立して選択される0ないし5個の置換基で置換されて
いてもよいナフチルまたはフェニルのいずれかであり;
Ar6は、所望により、アセチル、低級アルキル、ハロ
ゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジ
オキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、O
H、CH2OH、CONH2、CN、カルボメトキシ、O
CH2C(O)C2H5およびアセトキシからなる群よ
り、各々、独立して選択される0ないし5個の置換基で
置換されていてもよいナフチルまたはフェニルのいずれ
かであり;R11は水素またはメチルであり;およびR12
は水素またはメチルを意味する]で示される無機物イオ
ン受容体を調節する化合物。 - 【請求項18】 請求項1−17のいずれかに記載の化
合物と、医薬上許容される担体とを含有してなる医薬組
成物。 - 【請求項19】 かかる治療を必要とする患者の治療法
であって、治療学上有効量の請求項18記載の医薬組成
物をその患者に投与する工程からなることを特徴とする
方法。 - 【請求項20】 患者がヒトであり、その疾患が、
(1)異常なカルシウムホメオスタシス、および(2)
その産生がカルシウム受容体活性により影響を受け得る
細胞外または細胞内メッセンジャーの異常な量、のいず
れか一方または両方で特徴付けられ、該化合物がカルシ
ミメティックである請求項19記載の方法。 - 【請求項21】 患者がヒトであり、疾患が一次および
二次副甲状腺機能亢進症、パジェット病、悪性高カルシ
ウム血症、骨粗鬆症、高血圧症および腎性骨形成異常症
からなる群より選択される請求項19記載の方法。
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