JPH11130737A - カルシウム受容体活性化合物 - Google Patents

カルシウム受容体活性化合物

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JPH11130737A JP10016563A JP1656398A JPH11130737A JP H11130737 A JPH11130737 A JP H11130737A JP 10016563 A JP10016563 A JP 10016563A JP 1656398 A JP1656398 A JP 1656398A JP H11130737 A JPH11130737 A JP H11130737A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、無機物イオン受容体の１またはそ
れ以上の活性を調節することができる化合物、および無
機物イオン受容体活性を調節することによる疾患または
障害の治療方法を提供する。 【解決手段】 式： 【化１】 ［式中、Ａｒ1は、置換されていてもよいナフチルまた
はフェニルのいずれかであり；Ａｒ2は、置換されてい
てもよいナフチルまたはフェニルのいずれかであり；ｑ
は０、１、２または３であり；およびＲはＨまたは低級
アルキルのいずれかである］で示される無機物イオン受
容体を調節する化合物またはその医薬上の塩もしくは複
合物であって、１またはそれ以上の無機物イオン受容体
活性を調節する化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は一またはそれ以上の
無機物イオン受容体活性を調節しうる化合物の設計、開
発、組成および使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】体内のある種の細胞は、化学シグナルに
応答するだけでなく、細胞外カルシウムイオン（Ｃ
ａ2+）のようなイオンにも応答する。細胞外Ｃａ2+（本
明細書にて「［Ｃａ2+］」と称する）の濃度の変化はこ
れらの細胞の機能的応答を変化させる。そのように限定
される細胞の一が、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）を分泌
する副甲状腺細胞である。ＰＴＨは血液および細胞外流
体中のＣａ2+ホメオスタシスを調節する主たる内分泌因
子である。
【０００３】ＰＴＨは、骨および腎細胞で作用すること
により、血中のＣａ2+の濃度を増加させる。その時のこ
の［Ｃａ2+］の増加は、ＰＴＨ分泌を抑制する、負のフ
ィードバックシグナルとして作用する。［Ｃａ2+］とＰ
ＴＨ分泌の間の相互の関係は、身体のＣａ2+ホメオスタ
シスを維持する不可欠な機構を形成する。
【０００４】細胞外Ｃａ2+は、副甲状腺細胞に直接作用
し、ＰＴＨ分泌を調節する。［Ｃａ2+］の変化を検出す
る副甲状腺細胞表面蛋白質の存在が確認されている。Ｂ
ｒｏｗｎら、３６６ Ｎａｔｕｒｅ ５７４、１９９
３。副甲状腺細胞において、この蛋白質は細胞外Ｃａ2+
に対する受容体（「カルシウム受容体」）として作用
し、［Ｃａ2+］の変化を検出し、機能的細胞応答、ＰＴ
Ｈ分泌を生じさせる。
【０００５】細胞外Ｃａ2+は、Ｎｅｍｅｔｈら、１１
Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ ３１９、１９９０に概説さ
れているように、異なる細胞機能に対して効果を発揮し
うる。傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）および副甲状腺細胞にお
ける細胞外Ｃａ2+の役割が、Ｎｅｍｅｔｈ、１１ Ｃｅ
ｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ ３２３、１９９０に示されてい
る。これらの細胞は同様のＣａ2+受容体を発現すること
がわかっている。Ｂｒｏｗｎら、３６６ Ｎａｔｕｒｅ
５７４、１９９３；Ｍｉｔｈａｌら、９Ｓｕｐｐｌ．
１ Ｊ．Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓ．
ｓ２８２、１９９４；Ｒｏｇｅｒｓら、９Ｓｕｐｐｌ．
Ｊ．Ｂｏｎｅ ａｎｄ ＭｉｎｅｒａｌＲｅｓ．ｓ４０
９、１９９４；Ｇａｒｒｅｔｔら、９Ｓｕｐｐｌ．Ｊ．
Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓ．ｓ４０
９、１９９４。細胞外Ｃａ2+の破骨細胞に対する役割
は、Ｚａｉｄｉ、１０ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｐ
ｏｒｔｓ ４９３、１９９０に示されている。加えて、
ケラチノサイト、糸球体近接細胞、トロホブラスト、膵
ベータ細胞および脂肪細胞はすべて、おそらく、これら
の細胞のカルシウム受容体の活性化を反映しているであ
ろう細胞外カルシウムの増加に応答する。
【０００６】種々の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏにおける
細胞外Ｃａ2+の模倣能は、Ｎｅｍｅｔｈらが、（スペル
ミンおよびスペルミジン）について、“Ｃａｌｃｉｕｍ
−Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｈｅａｌ
ｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ”１９８７、Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、３３−３５頁におい
て；Ｂｒｏｗｎらが、（例えば、ネオマイシン）につい
て１２８ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ３０４７、１
９９１にて；Ｃｈｅｎらが、（ジルチアゼムおよびその
類似体、ＴＡ−３０９０）について５ Ｊ．Ｂｏｎｅ
ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓ．５８１、１９９０に
て；Ｚａｉｄｉらが、（ベラパミル）について１６７
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．８０７、１９９０にて示している。Ｎｅｍｅｔｈ
ら、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、国際公開番号ＷＯ
９４／１８９５９およびＮｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ
９２／０７１７５、国際公開番号ＷＯ９３／０４３７３
は、無機物イオン受容体を有する細胞における無機物イ
オンの作用を調節しうる種々の化合物を記載する。
【０００７】発明の背景において付与した参考文献は先
行文献であるとは認められない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、無機物イオ
ン受容体の１またはそれ以上の活性を調節することがで
きる化合物、および無機物イオン受容体活性を調節する
ことによる疾患または障害の治療方法を提供する。好ま
しい化合物は、細胞表面のカルシウム受容体に対する細
胞外カルシウムの作用を模倣または遮断できる。
【０００９】無機物イオン受容体活性を調節することに
より治療できる疾患または障害は、１またはそれ以上の
次の型の疾患または障害：（１）異常な無機物イオンホ
メオスタシス、特にカルシウムホメオスタシスにより特
徴付けられるもの；（２）産生が無機物イオン受容体活
性、特にカルシウム受容体活性により影響され得る、異
常量の細胞外または細胞内メッセンジャーにより特徴付
けられるもの；（３）それ自体が無機物イオン受容体活
性、特にカルシウム受容体活性により改良され得る細胞
内または細胞外メッセンジャーの異常な効果（例えば、
種類または程度の異なる効果）により特徴付けられるも
の；および（４）無機物イオン受容体活性、好ましくは
カルシウム受容体活性の調節が効果的な作用を発揮する
他の疾患または障害、例えば、受容体活性により刺激さ
れる細胞内または細胞外メッセンジャーの産生が異常量
の異なるメッセンジャーを補う疾患または障害を包含す
る。分泌および／または効果が無機物イオン受容体活性
を調節することにより影響され得る細胞外メッセンジャ
ーの例は、無機物イオン、ホルモン、神経伝達物質、成
長因子およびケモカインを包含する。細胞内メッセンジ
ャーの例は、ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ、ＩＰ3およびジアシ
ルグリセロールを包含する。
【００１０】かくして、本発明の化合物は、好ましく
は、カルシウム受容体活性を調節し、カルシウム受容体
の１またはそれ以上の活性を調節することにより影響さ
れ得る疾患または障害の治療にて用いられる。カルシウ
ム受容体蛋白質は、ある種の限定された細胞に、細胞外
Ｃａ2+の濃度の変化に応答する能力を付与する。例え
ば、細胞外Ｃａ2+は、副甲状腺ホルモンが副甲状腺細胞
より分泌することを阻害し、破骨細胞による骨吸収を阻
害し、カルシトニンのＣ−細胞からの分泌を刺激する。
【００１１】好ましい具体例において、該化合物は、異
常な骨およびミネラルのホメオスタシス、さらに好まし
くはカルシウムのホメオスタシスにより特徴付けられる
疾患または障害の治療に用いられる。細胞外Ｃａ2+は厳
重なホメオスタシスの調整下にあり、血液凝固、神経ま
たは筋肉興奮性、および適当な骨形成などの種々の工程
を調整する。異常なカルシウムホメオスタシスは、次の
１またはそれ以上の活性：（１）血清カルシウムの異常
な増加または減少；（２）カルシウムの尿排泄物におけ
る異常な増加または減少；（３）例えば、骨ミネラル密
度測定により検査される骨中カルシウム濃度の異常な増
加または減少；（４）食物カルシウムの異常な吸収；
（５）副甲状腺ホルモンおよびカルシトニンのような血
清中カルシウム濃度に影響を及ぼすメッセンジャーの産
生および／または放出の異常な増加または減少；および
（６）血清中カルシウム濃度に影響を及ぼすメッセンジ
ャーにより惹起される応答の異常な変化；により特徴付
けられる。カルシウムホメオスタシスのこれらの異なる
態様における異常な増加または減少は、一般母集団にて
起こる増加または減少と関連しており、一般に疾患また
は障害に付随する。
【００１２】異常なカルシウムホメオスタシスにより特
徴付けられる疾患および障害は、不完全なカルシウム受
容体活性、カルシウム受容体の不完全な数、またはカル
シウム受容体により作用する不完全な細胞内蛋白質など
の異なる細胞の欠損によるとすることができる。例え
ば、副甲状腺細胞中、カルシウム受容体は、順次、サイ
クリックＡＭＰ産生を阻害するＧi蛋白質に結合する。
Ｇi蛋白質における欠損は、サイクリックＡＭＰ産生を
阻害するその能力に影響を及ぼし得る。
【００１３】
【課題を解決するための手段】かくして、第１の態様に
て、本発明は、式：構造式I
【化５】 ［式中、Ａｒ1は、所望により、低級アルキル、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ＯＨ、
ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、アセトキシ、Ｎ（Ｃ
Ｈ3）2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオ
キシ、α，α−ジメチルベンジル、ＮＯ2、ＣＨＯ、Ｃ
Ｈ3ＣＨ（ＯＨ）、アセチル、エチレンジオキシからな
る群より、各々、独立して選択される０ないし５個の置
換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルの
いずれかであり；Ａｒ2は、所望により、低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メ
チレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキ
シ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮおよびアセトキ
シからなる群より、各々、独立して選択される０ないし
５個の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフ
ェニルのいずれかであり；ｑは０、１、２または３であ
り；およびＲはＨまたは低級アルキルのいずれかであ
る］で示される無機物イオン受容体調節化合物またはそ
の医薬塩もしくは複合物を提供する。
【００１４】本発明の化合物は好ましい立体化学構造を
有する。構造式Ｉに示されるＣＨ3はキラル中心にあ
り、α−（Ｒ）−メチル構造を提供する。ＲがＣＨ3で
ある場合、構造式Ｉに示されるＲもまたキラル中心にあ
り、（Ｒ）−メチル構造を提供する。かくして、ＲがＣ
Ｈ3である場合、構造式Ｉの化合物は（Ｒ，Ｒ）−立体
化学構造を有する。
【００１５】無機物イオン受容体活性は、無機物イオン
受容体活性化の結果として得られるプロセスである。か
かるプロセスは、細胞内または細胞外メッセンジャーと
して作用しうる分子の産生を含む。
【００１６】無機物イオン受容体調節化合物は、イオノ
ミメティック（ｉｏｎｏｍｉｍｅｔｉｃ）、イオノライ
ティック（ｉｏｎｏｌｙｔｉｃ）、カルシミメティック
（ｃａｌｃｉｍｉｍｅｔｉｃ）およびカルシライティッ
ク（ｃａｌｃｉｌｙｔｉｃ）を包含する。イオノミメテ
ィックは、無機物イオン受容体に結合し、無機物イオン
受容体で無機物イオンの作用を模倣する（すなわち、喚
起または強化する）化合物である。好ましくは、該化合
物は１またはそれ以上のカルシウム受容体活性に影響を
及ぼす。カルシミメティックは、１またはそれ以上の受
容体活性に影響を及ぼし、カルシウム受容体に結合する
イオノミメティックてある。
【００１７】イオノライティックは無機物イオン受容体
に結合し、無機物イオン受容体で無機物イオンにより誘
起される１またはそれ以上の活性を遮断する（すなわ
ち、阻害または減らす）化合物である。好ましくは、該
化合物は１またはそれ以上のカルシウム受容体活性に影
響を及ぼす。カルシライティックは、細胞外カルシウム
により喚起される１またはそれ以上のカルシウム受容体
活性を遮断し、カルシウム受容体に結合するイオノライ
ティックである。
【００１８】イオノミメティックとイオノライティック
は、天然無機物イオンリガンドが結合するのと同じ受容
体部位で結合してもよく、または異なる部位（例、アロ
ステリック部位）で結合しうる。例えば、カルシウム受
容体に結合するＮＰＳ Ｒ−４６７はカルシウム受容体
活性をもたらし、かくしてＮＰＳ Ｒ−４６７はカルシ
ミメティックと分類される。しかしながら、ＮＰＳ Ｒ
−４６７は細胞外カルシウムよりも異なる部位（すなわ
ち、アロステリック部位）でカルシウム受容体に結合す
る。
【００１９】化合物の効力の測定は、その化合物につい
てのＥＣ50またはＩＣ50を計算することにより測定でき
る。ＥＣ50は５０％の最大模倣作用を生じさせる化合物
の濃度である。ＩＣ50は５０％の最小遮断作用を生じさ
せる化合物の濃度である。カルシウム受容体での化合物
についてのＥＣ50およびＩＣ50は、カルシウム受容体で
の１またはそれ以上の細胞外カルシウムの活性を検定す
ることにより測定することができる。ＥＣ50およびＩＣ
50を測定するための検定法が、例えば、Ｎｅｍｅｔｈ
ら、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、国際公開番号ＷＯ
９４／１８９５９およびＮｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ
９２／０７１７５、国際公開番号ＷＯ９３／０４３７３
に記載されており、それらを出典明示により本明細書の
一部とする。かかる検定法は卵母細胞発現検定法であっ
て、カルシウム受容体活性による細胞内カルシウムイオ
ン濃度（［Ｃａ2+］i）の増加を測定することからな
る。好ましくは、かかる検定法は、カルシウム受容体の
活性に付随する特定のホルモンの放出または阻害を測定
する。
【００２０】無機物イオン受容体を調節する化合物は、
好ましくは、特定の細胞の無機物イオン受容体活性を選
択的に標的とする。例えば、カルシウム受容体活性の選
択的標的化は、所定の濃度の化合物について、別の細胞
型よりも１の細胞型のカルシウム受容体活性に対してよ
り大きな作用を発揮する化合物によって達成される。特
異な効果は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで
測定した場合に１０倍またはそれ以上であることが好ま
しい。その特異な効果をｉｎ ｖｉｖｏにて測定するこ
とがより好ましく、化合物の濃度を血漿中濃度または細
胞外流体濃度として測定し、測定された効果が血漿中カ
ルシトニン、副甲状腺ホルモンまたは血漿中カルシウム
などの細胞外メッセンジャーの産生である。例えば、好
ましい具体例において、化合物は、選択的にカルシトニ
ン分泌物よりもＰＴＨ分泌物を標的とする。
【００２１】好ましくは、本発明の化合物は、カルシウ
ム受容体で、後記する一の検定法を用いて、５μＭ以
下、さらにより好ましくは１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎ
Ｍまたは１ｎＭ以下のＥＣ50またはＩＣ50を有するカル
シミメティックまたはカルシライティックのいずれかで
ある。該検定法がヒト副甲状腺カルシウム受容体を発現
する核酸で形質転換され、フラ（ｆｕｒａ）−２を負荷
したＨＥＫ２９３細胞にて細胞内Ｃａ2+を測定すること
がさらに好ましい。ＥＣ50またはＩＣ50が低いほど、低
濃度の化合物をｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ
にて用いることが可能であるため、それらは低いほど有
利である。ＥＣ50およびＩＣ50の低い化合物の発見は、
類似または改良された効能、効果および／または選択性
を有するさらなる化合物の設計および合成を可能とす
る。
【００２２】本発明の別の態様は、式：構造式II
【化６】 ［式中、Ａｒ3は、所望により、低級アルキル、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ＯＨ、
ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、アセトキシ、ベンジル、
ベンジルオキシ、α，α−ジメチルベンジル、ＮＯ2、
ＣＨＯ、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）、Ｎ（ＣＨ3）2、アセチ
ル、エチレンジオキシからなる群より、各々、独立して
選択される０ないし５個の置換基で置換されていてもよ
いナフチルまたはフェニルのいずれかであり；Ａｒ
4は、所望により、低級アルキル、ハロゲン、低級アル
コキシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハ
ロアルキル、低級ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、
ＣＯＮＨ2、ＣＮおよびアセトキシからなる群より、各
々、独立して選択される０ないし５個の置換基で置換さ
れていてもよいナフチルまたはフェニルのいずれかであ
り；Ｒ8 は水素またはフェニルのいずれかであり；Ｒ9
は水素またはメチルのいずれかであり；およびＲ10は水
素、メチルまたはフェニルのいずれかを意味する］で示
される無機物イオン受容体調節化合物またはその医薬上
許容される塩および複合体を特徴とする。
【００２３】本発明の別の態様は、式：構造式III
【化７】 ［式中、Ａｒ5は、所望により、低級アルキル、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ＯＨ、
ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、アセトキシ、ベンジル、
ベンジルオキシ、α，α−ジメチルベンジル、ＮＯ2、
ＣＨＯ、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）、アセチル、エチレンジオ
キシ、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルからなる群より、各々、
独立して選択される０ないし５個の置換基で置換されて
いてもよいナフチルまたはフェニルのいずれかであり；
Ａｒ6 は、所望により、アセチル、低級アルキル、ハロ
ゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジ
オキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、Ｏ
Ｈ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、カルボメトキシ、Ｏ
ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｃ2Ｈ5およびアセトキシからなる群よ
り、各々、独立して選択される０ないし５個の置換基で
置換されていてもよいナフチルまたはフェニルのいずれ
かであり；Ｒ11は水素またはメチルであり；およびＲ12
は水素またはメチルを意味する］で示される無機物イオ
ン受容体調節化合物を特徴とする。
【００２４】本発明の別の態様は、本明細書に記載の無
機物イオン受容体調節化合物および生理学上許容される
担体からなる医薬組成物を特徴とする。「医薬組成物」
は哺乳動物、好ましくはヒトに投与するのに適する組成
物をいう。好ましくは、医薬組成物は、十分な量のカル
シウム受容体調節化合物を適当な医薬形態にて含有し、
ヒトに治療効果を発揮する。
【００２５】投与するのに適当な形態に関する重要性
は、当該分野にて知られており、毒性作用、溶解性、投
与経路および維持活性を包含する。例えば、血流中に注
射される医薬組成物が適当である。
【００２６】医薬組成物はまた、その医薬上許容される
塩（例えば、酸付加塩）および複合体として処方するこ
とができる。かかる塩の調製は、生理学的作用の発揮を
妨げることなく、その物理特性を変えることにより、化
合物の薬理学的使用を容易にすることができる。
【００２７】本発明の別の態様は、本明細書に記載の無
機物イオン受容体調節化合物を用い、無機物イオン受容
体活性を調節することによって患者を治療する方法を特
徴とする。該方法は、治療学的に有効な量の無機物イオ
ン受容体調節化合物を含有する医薬組成物を患者に投与
することからなる。好ましい具体例において、疾患また
は障害が、治療学的に有効な量のカルシウム受容体調節
化合物を患者に投与することでカルシウム受容体活性を
調節することにより治療される。
【００２８】無機物イオン受容体調節化合物および該化
合物含有の組成物を用いて患者を治療することができ
る。「患者」は、無機物イオン受容体の調節が効果的な
作用を有するであろう哺乳動物をいう。無機物イオン受
容体の調節を含む治療の必要性のある患者は、医療業に
おける者に公知の標準技法を用いて識別され得る。
【００２９】好ましくは、患者は、１またはそれ以上の
次の：（１）異常な無機物イオンホメオスタシス、さら
に好ましくは、異常なカルシウムホメオスタシス；
（２）その産生または分泌が無機物イオン受容体活性に
より影響を受ける、さらに好ましくはカルシウム受容体
活性により影響を受けるメッセンジャーの異常なレベ
ル；および（３）その機能が無機物イオン受容体活性に
より影響を受ける、さらに好ましくはカルシウム受容体
活性により影響を受けるメッセンジャーの異常なレベル
または活性；により特徴付けられる疾患または障害を有
するヒトである。
【００３０】異常なカルシウムホメオスタシスにより特
徴付けられる疾患は、副甲状腺機能亢進症、骨粗鬆症お
よび他の骨およびミネラル関連障害など（例えば、“Ｈ
ａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉ
ｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ”のような標準的な
医学書に記載されているような障害）を包含する。かか
る疾患は、１またはそれ以上のカルシウム受容体におけ
る細胞外Ｃａ2+の効果を模倣または遮断し、それによっ
て直接または間接的に患者の体内における蛋白質または
他の化合物の濃度に影響を及ぼす、カルシウム受容体調
節化合物を用いて治療される。
【００３１】「治療学的に有効な量」とは、患者におけ
る疾患または障害の１またはそれ以上の徴候をある程度
まで緩解する；または疾患もしくは障害に付随するまた
は起因する１またはそれ以上の生理学的もしくは生化学
的パラメーターを部分的または完全に正常に戻す、化合
物の量を意味する。
【００３２】好ましい具体例において、患者は、１また
はそれ以上のカルシウム受容体調節成分のレベルが異常
であることで特徴付けられる疾患または障害を有し、該
化合物は、副甲状腺細胞、破骨細胞、傍糸球体腎細胞、
近位細管腎細胞、遠位細管腎細胞、中枢神経系細胞、末
梢神経系細胞、ヘレンわなの太い上行リムおよび／また
は収集管の細胞、表皮ケラチノサイト、甲状腺の傍濾胞
細胞（Ｃ−細胞）、腸細胞、血小板、血管平滑筋細胞、
心房細胞、ガストリン分泌細胞、グルカゴン分泌細胞、
腎メサンギウム細胞、乳房細胞、ベータ細胞、脂肪細
胞、免疫細胞、ＧＩ管細胞、皮膚細胞、副腎細胞、下垂
体細胞、視床下部細胞および脳弓下（ｓｕｂｆｏｒｎｉ
ｎａｌ）器官の細胞からなる群より選択される細胞のカ
ルシウム受容体に対して活性である。
【００３３】さらに好ましくは、細胞は、副甲状腺細
胞、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞、ヘレンわなの太
い上行リムおよび／または腎収集管の細胞、甲状腺の傍
濾胞細胞（Ｃ−細胞）、腸細胞、ＧＩ管細胞、下垂体細
胞、視床下部細胞および脳弓下器官の細胞からなる群よ
り選択される。
【００３４】好ましい具体例において、該化合物は副甲
状腺細胞のカルシウム受容体に対して作用するカルシミ
メティックであり、患者の血清中の副甲状腺ホルモンの
レベルを減少させる。さらに好ましくは、該レベルは血
漿中Ｃａ2+の減少を生じさせるのに十分な程度まで下げ
られる。最も好ましくは、副甲状腺ホルモンレベルを正
常なヒトにあるレベルまで下げる。
【００３５】別の好ましい具体例において、該化合物は
副甲状腺細胞のカルシウム受容体に対して作用するカル
シライティックであり、患者の血清中の副甲状腺ホルモ
ンのレベルを増加させる。さらに好ましくは、該レベル
は患者の骨ミネラル密度の増加を生じさせるのに十分な
程度まで上げられる。
【００３６】かかる治療を必要とする患者は、血液また
は尿分析のような標準的医療技術、例えば、その産生ま
たは分泌が無機物イオンの濃度の変化により影響を受け
る蛋白質の不足を検出することにより、または無機物イ
オンホメオスタシスに影響する無機物イオンまたはホル
モンの異常なレベルを検出することにより識別すること
ができる。
【００３７】いろんな例がこの出願を通して使用されて
いる。これらの例示は何ら本願発明を限定するものでは
ない。
【００３８】本願発明の他の特徴および利点は、以下の
図面、発明の詳細な記載、実施例および請求の範囲より
明らかであろう。
【００３９】
【発明の実施の形態】本発明は、１またはそれ以上の無
機物イオン受容体活性を調節できる化合物、好ましくは
無機物イオン受容体を有する細胞に対する細胞外イオン
の作用を模倣または遮断する化合物を特徴とし、さらに
好ましくは、細胞外イオンはＣａ2+であり、その作用は
カルシウム受容体を有する細胞に対するものである。カ
ルシウム活性、カルシウム受容体および／またはカルシ
ウム受容体調節化合物に関連する刊行物は以下のものを
包含する：Ｂｒｏｗｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３３６：５７
４、１９９３；Ｎｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０
１６４２、国際公開番号ＷＯ９４／１８９５９；Ｎｅｍ
ｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ９２／０７１７５、国際公開番
号ＷＯ９３／０４３７３；ＳｈｏｂａｃｋおよびＣｈｅ
ｎ、Ｊ．ＢｏｎｅＭｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓ．９：２９３
（１９９４）；およびＲａｃｋｅら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔ
ｔ．３３３：１３２、（１９９３）。これらの刊行物は
本願発明の先行文献であるとは認められない。
【００４０】Ｉ．カルシウム受容体 カルシウム受容体は種々の型の細胞にあり、種々の型の
細胞にて異なる活性を有し得る。カルシウムに対する応
答における、次の細胞の薬理学的効果は、カルシウム受
容体の存在と一致する；副甲状腺細胞、破骨細胞、傍糸
球体腎細胞、近位細管腎細胞、遠位細管腎細胞、中枢神
経系細胞、末梢神経系細胞、ヘレンわなの太い上行リム
および／または収集管の細胞、表皮ケラチノサイト、甲
状腺の傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）、腸細胞、血小板、血管
平滑筋細胞、心房細胞、ガストリン分泌細胞、グルカゴ
ン分泌細胞、腎メサンギウム細胞、乳房細胞、ベータ細
胞、脂肪細胞、免疫細胞、ＧＩ管細胞、皮膚細胞、副腎
細胞、下垂体細胞、視床下部細胞および脳弓下器官の細
胞。加えて、副甲状腺細胞、中枢神経系細胞、末梢神経
系細胞、ヘレンわなの太い上行リムおよび／または腎収
集管の細胞、甲状腺の傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）、腸細
胞、ＧＩ管細胞、下垂体細胞、視床下部細胞および脳弓
下器官の細胞上のカルシウム受容体の存在が物理データ
により確認されている。
【００４１】これらの異なる型の細胞上のカルシウム受
容体は異なっていてもよい。１つの細胞が１つの型以上
のカルシウム受容体を有することも可能である。カルシ
ウム受容体の活性と異なる細胞由来のアミノ酸配列を比
較することで、異なる型のカルシウム受容体が存在する
ことがわかる。例えば、カルシウム受容体は種々の二価
および三価のカチオンに応答しうる。副甲状腺カルシウ
ム受容体はカルシウムおよびＧｄ3+に応答する。ところ
が一方、破骨細胞はカチオンなどの二価のカチオンに応
答するが、Ｇｄ3+に応答しない。すなわち、副甲状腺カ
ルシウム受容体は破骨細胞上のカルシウム受容体と薬理
学的に異なる。
【００４２】他方において、副甲状腺細胞およびＣ−細
胞にあるカルシウム受容体をコードする核酸配列は、こ
れらの受容体が非常に類似するアミノ酸配列を有するこ
とを示す。にもかかわらず，カルシミメティック化合物
は薬理学的な違いを示し、副甲状腺細胞およびＣ−細胞
にて異なる活性を調節する。かくして、カルシウム受容
体の薬理特性は、たとえカルシウム受容体が類似または
全く同一の構造を有しているとしても、その薬理特性を
示す細胞の型または器官に応じて有意に変わっていても
よい。
【００４３】カルシウム受容体は、通常、細胞外Ｃａ2+
に対する親和性が小さい（通常、約０．５ｍＭよりも大
きな見かけのＫd ）。カルシウム受容体は、Ｃｏｏｐｅ
ｒ、ＢｌｏｏｍおよびＲｏｔｈ、“Ｔｈｅ Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｂａｓｉｓｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ”、Ｃｈ．４により定義されているよう
に、遊離または結合したエフェクター機構を有していて
もよく、細胞内カルシウム受容体、例えば、カルモジュ
リンおよびトロパニンと異なる。
【００４４】カルシウム受容体は細胞外カルシウムレベ
ルの変化に応答する。正確な変化は、個々の受容体およ
び受容体含有の細胞系統に依存する。例えば、副甲状腺
細胞のカルシウム受容体に対するカルシウムのｉｎ ｖ
ｉｔｒｏ作用は、次の作用を包含する： １．内部カルシウムの増加。その増加は外部カルシウム
の流入および／または内部カルシウムの動態化によるも
のである。内部カルシウムの増加の特徴は、以下のこと
を包含する： （ａ）１μＭ Ｌａ3+または１μＭ Ｇｄ3+による阻害
に対して手に負えない迅速（ピークまでの時間、＜５
秒）かつ一時的な［Ｃａ2+］iの増加が、（細胞外Ｃａ
2+の不在下で）イオノマイシンで予め処理することによ
り排除される； （ｂ）その増加がジヒドロピリジンで阻害されない； （ｃ）一時的な増加が、１０ｍＭのフッ化ナトリウムで
１０分間、予め処理することにより排除される； （ｄ）一時的な増加が、蛋白質キナーゼＣ（ＰＫＣ）の
アクチベーター、例えば、ミリスチン酸酢酸ホルボール
（ＰＭＡ）、メゼレインまたは（−）−インドラクタム
Ｖで予め処理することにより減少させられる。蛋白質キ
ナーゼＣアクチベーターの全体の効果は、最大応答に影
響を及ぼすことなく、カルシウムの濃度応答曲線を右側
にシフトさせることである。 （ｅ）百日咳毒素での前処理（１００ｎｇ／ｍｌ、＞４
時間）はその増加に影響を与えない。
【００４５】２．イノシトール−１，４，５−トリホス
フェートまたはジアシルグリセロールの形成の迅速な
（＜３０秒）増加。百日咳毒素での前処理（１００ｎｇ
／ｍｌ、＞４時間）はこの増加に影響しない。
【００４６】３．ドーパミンおよびイソプロテレノール
刺激のサイクリックＡＭＰ形成の阻害。この効果は百日
咳毒素（１００ｎｇ／ｍｌ、＞４時間）での前刺激で遮
断される。
【００４７】４．ＰＴＨ分泌の阻害。百日咳毒素での前
処理（１００ｎｇ／ｍｌ、＞４時間）ＰＴＨ分泌の阻害
に影響を与えない。
【００４８】当該分野にて知られている技法を用い、異
なる細胞における他のカルシウム受容体に対するカルシ
ウムの作用は容易に測定できる。このような効果は副甲
状腺細胞にて観察される内部カルシウムの増加に関する
効果と類似しているかもしれない。しかし、その効果
は、副甲状腺ホルモン以外のホルモンの放出を惹起また
は阻害するなどの他の態様で異なると考えられる。
【００４９】ＩＩ．無機物イオン受容体調節化合物 無機物イオン受容体調節化合物は、１またはそれ以上の
無機物イオン受容体活性を調節する。好ましいカルシウ
ム受容体調節化合物は、カルシミメティックおよびカル
シライティックである。無機物イオン受容体調節化合物
は、特定の活性を有することが証明された化合物（すな
わち、リード化合物）の後に、試験される化合物をスク
リーンに付すことにより同定できる。
【００５０】カルシウム受容体活性を測定する好ましい
方法は、［Ｃａ2+］iの変化を測定することである。
［Ｃａ2+］iの変化は、ヒト副甲状腺カルシウム受容体
を発現する核酸を用いて形質導入され、フラ−２を負荷
したＨＥＫ２９３を用いることにより；およびカルシウ
ム受容体をコードする核酸を注入したＸｅｎｏｐｕｓ卵
母細胞におけるＣｌ- 流の増加を測定することによるな
どの種々の方法を用いて測定することができる。（Ｎｅ
ｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、国際公開
番号ＷＯ９４／１８９５９を参照のこと）。例えば、ポ
リ（Ａ）+ｍＲＮＡは、副甲状腺細胞、破骨細胞、傍糸
球体腎細胞、近位細管腎細胞、遠位細管腎細胞、ヘレン
わなの太い上行リムおよび／または収集管の細胞、表皮
ケラチノサイト、甲状腺の傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）、腸
細胞、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞、血小板、血管
平滑筋細胞、心房細胞、ガストリン分泌細胞、グルカゴ
ン分泌細胞、腎メサンギウム細胞、乳房細胞、ベータ細
胞、脂肪細胞、免疫細胞、およびＧＩ管細胞などのカル
シウム受容体を発現する細胞から得ることができる。好
ましくは、核酸は、副甲状腺細胞、Ｃ−細胞または破骨
細胞に由来するものである。さらに好ましくは、核酸が
カルシウム受容体をコードし、プラスミドまたはベクタ
ー上に存する。
【００５１】好ましい具体例において、カルシウム受容
体調節化合物は、破骨細胞によるｉｎ ｖｉｖｏでの骨
吸収を阻害し；破骨細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏでの骨吸
収を阻害し；Ｃ−細胞からのｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉ
ｎ ｖｉｖｏにおけるカルシトニン分泌を刺激し；ｉｎ
ｖｉｔｒｏにおける副甲状腺細胞からの副甲状腺ホル
モン分泌を阻害し、かつｉｎ ｖｉｖｏにおけるＰＴＨ
分泌を減少させ；ｉｎｖｉｖｏにおけるカルシトニンレ
ベルを上昇させ；またはｉｎ ｖｉｔｒｏにおける破骨
細胞性骨吸収を遮断し、かつｉｎ ｖｉｖｏにおける骨
吸収を阻害する、カルシミメティックである。
【００５２】別の好ましい具体例において、カルシウム
受容体調節化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける副甲状
腺細胞からの副甲状腺ホルモンの分泌を喚起し、ｉｎ
ｖｉｖｏにおける副甲状腺ホルモンのレベルを上昇させ
るカルシライティックである。
【００５３】該化合物は、特定の細胞における、好まし
くは無機物イオン受容体活性を、さらに好ましくはカル
シウム受容体活性を選択的に標的とする。「選択的に」
とは、化合物が、所定濃度の化合物について別の型の細
胞よりもある型の細胞にて無機物イオン受容体活性に関
してより大きな作用を発揮することを意味する。好まし
くは、その効果の違いは１０倍またはそれ以上である。
好ましくは、濃度とは血漿中濃度をいい、その効果は、
血漿カルシトニン、副甲状腺ホルモンまたは血漿カルシ
ウムのような細胞外メッセンジャーの産生で測定され
る。例えば、好ましい具体例において、該化合物は、カ
ルシトニン分泌よりもＰＴＨ分泌を選択的に標的とす
る。
【００５４】他の好ましい具体例において、該化合物
は、副甲状腺細胞、破骨細胞、傍糸球体腎細胞、近位細
管腎細胞、遠位細管腎細胞、中枢神経系細胞、末梢神経
系細胞、ヘレンわなの太い上行リムおよび／または収集
管の細胞、表皮ケラチノサイト、甲状腺の傍濾胞細胞
（Ｃ−細胞）、腸細胞、血小板、血管平滑筋細胞、心房
細胞、ガストリン分泌細胞、グルカゴン分泌細胞、腎メ
サンギウム細胞、乳房細胞、ベータ細胞、脂肪細胞、免
疫細胞、ＧＩ管細胞、皮膚細胞、副腎細胞、下垂体細
胞、視床下部細胞および脳弓下器官の細胞からなる群よ
り選択されるすべてではないが、１またはそれ以上の細
胞で、５μＭより少ないまたは等しいＥＣ50またはＩＣ
50を有する。さらに好ましくは、該細胞は、副甲状腺細
胞、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞、ヘレンわなの太
い上行リムおよび／または腎収集管の細胞、甲状腺の傍
濾胞細胞（Ｃ−細胞）、腸細胞、ＧＩ管細胞、下垂体細
胞、視床下部細胞および脳弓下器官の細胞からなる群よ
り選択される。この群の細胞におけるカルシウム受容体
の存在は、ｉｎ ｓｉｔｕでのハイブリダイゼーション
および抗体染色のような物理データにより確認されてい
る。
【００５５】好ましくは、無機物イオン受容体調節化合
物は、該化合物が治療目的を達成するように、無機物イ
オン受容体を有する細胞に対する細胞外イオンの作用を
模倣または遮断する。無機物イオン受容体調節化合物
は、異なる型の無機物イオン受容体形態を有する細胞
（例えば、正常な無機物イオン受容体、正常な数の無機
物イオン受容体、異常な無機物イオン受容体、および異
常な数の無機物イオン受容体を有する細胞など）に対し
て、同じまたは異なる作用を有していてもよい。
【００５６】カルシウム受容体調節化合物は、好ましく
は、カルシウム受容体を有する細胞における細胞外イオ
ンの効果をすべて模倣または遮断する。しかしながら、
カルシミメティックが細胞外Ｃａ2+のすべての生物学的
活性を有する必要はない。同様に、カルシライティック
は細胞外カルシウムにより誘起されるすべての活性を遮
断する必要はない。加えて、種々のカルシミメティック
および種々のカルシライティックは、細胞外Ｃａ2+と同
じカルシウム受容体上の部位に結合し、その作用を発揮
する必要はない。
【００５７】無機物調節化合物は、天然リガンドと同じ
程度までまたは全く同じ方法にて無機物受容体活性に影
響を及ぼす必要はない。例えば、カルシミメティック
は、カルシウム受容体で作用するカルシウムと比較し
て、異なる程度の、異なる期間の、異なる結合部位に結
合することにより、または異なる親和性を有することに
よってカルシウム受容体活性を発揮すればよい。
【００５８】Ａ．カルシミメティック １．構造式Ｉの化合物 カルシウム受容体活性を調節できる構造式Ｉの化合物
は、以下の式：
【化８】 ［式中、Ａｒ1は、所望により、低級アルキル、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ＯＨ、
ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、アセトキシ、Ｎ（Ｃ
Ｈ3）2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオ
キシ、α，α−ジメチルベンジル、ＮＯ2、ＣＨＯ、Ｃ
Ｈ3ＣＨ（ＯＨ）、アセチル、エチレンジオキシからな
る群より、各々、独立して選択される０ないし５個の置
換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルの
いずれかであり、好ましくは、置換基の各々は、Ｃ
Ｈ3、ＣＨ3Ｏ、ＣＨ3ＣＨ2Ｏ、メチレンジオキシ、Ｂ
ｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ
3Ｏ、ＣＦ3ＣＨ2Ｏ、ＣＨ3Ｓ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯ
ＮＨ2、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＨ3ＣＨ2、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびアセトキ
シからなる群より独立して選択される。さらに好ましく
は、Ａｒ1は、イソプロピル、ＣＨ3Ｏ、ＣＨ3Ｓ、ＣＦ3
Ｏ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3およびＣＨ3、より好ましくは
ＣＦ3Ｏ、Ｉ、Ｃｌ、ＦおよびＣＦ3からなる群より各々
独立して選択される１〜５個の置換基を有するナフチル
またはフェニルのいずれかであり；Ａｒ2は、所望によ
り、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チ
オアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキル、低
級ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ
およびアセトキシからなる群より、各々、独立して選択
される０ないし５個の置換基で置換されていてもよいナ
フチルまたはフェニルのいずれかであり；好ましくは、
置換基は、各々、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ＣＨ3ＣＨ2Ｏ、メチ
レンジオキシ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、
ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3Ｏ、ＣＦ3ＣＨ2Ｏ、ＣＨ3Ｓ、ＯＨ、Ｃ
Ｈ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＨ3ＣＨ2、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル
およびアセトキシからなる群より独立して選択される。
さらに好ましくは、Ａｒ2は、イソプロピル、ＣＨ3Ｏ、
ＣＨ3Ｓ、ＣＦ3Ｏ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3およびＣＨ3、
より好ましくはＣＦ3Ｏ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3Ｏおよび
ＣＦ3からなる群より、各々、独立して選択される１〜
５個の置換基を有するナフチルまたはフェニルのいずれ
かであり；ｑは０、１、２または３であり；およびＲは
ＨまたはＣＨ3のいずれかを意味する］で示される化合
物またはその医薬塩もしくは複合物である。
【００５９】「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖の
いずれであってもよい、炭素数１〜４、好ましくは炭素
数１〜３の飽和炭化水素をいう。
【００６０】「低級アルコキシ」は、「Ｏ−低級アルキ
ル」という。ここに、「Ｏ」は低級アルキルに結合して
いる酸素である。
【００６１】「低級チオアルキル」は、「Ｓ−低級アル
キル」をいう。ここに、「Ｓ」は低級アルキルに結合し
ている硫黄である。
【００６２】「低級ハロアルキル」は、少なくとも１個
のハロゲンで置換されている低級アルキルをいう。好ま
しくは、低級ハロアルキルの末端炭素だけがハロゲンで
置換されており、１ないし３個のハロゲンが存在する。
より好ましくは、低級ハロアルキルは１個の炭素原子を
有する。好ましくは、ハロゲン置換は、ＣｌまたはＦの
いずれかである。
【００６３】「低級ハロアルコキシ」は、「Ｏ−低級ハ
ロアルキル」をいう。ここに、「Ｏ」は低級ハロアルキ
ルに結合した酸素である。
【００６４】ａ．Ａｒ1およびＡｒ2は、共に、所望によ
り置換されていてもよいフェニルである 好ましい具体例は、Ａｒ1およびＡｒ2が共に所望により
置換されていてもよいフェニルであり、本発明の化合物
は、以下の式：
【化９】 ［式中、Ｒは水素またはメチルであり；ｍは、０、１、
２、３、４または５であり；Ｘは、各々、低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メ
チレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキ
シ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、アセトキシ、
Ｎ（ＣＨ3）2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベン
ジルオキシ、α，α−ジメチルベンジル、ＮＯ2、ＣＨ
Ｏ、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）、アセチル、エチレンジオキシ
からなる群より独立して選択される。好ましくは、Ｘ
は、各々、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ＣＨ3ＣＨ2Ｏ、メチレンジ
オキシ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2
Ｆ、ＣＦ3Ｏ、ＣＦ3ＣＨ2Ｏ、ＣＨ3Ｓ、ＯＨ、ＣＨ2Ｏ
Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＨ3ＣＨ2、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよび
アセトキシからなる群より独立して選択される。さらに
好ましくは、Ｘは、各々、イソプロピル、ＣＨ3Ｏ、Ｃ
Ｈ3Ｓ、ＣＦ3Ｏ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3およびＣＨ3、さ
らに好ましくはＣＦ3Ｏ、Ｉ、Ｃｌ、ＦおよびＣＦ3から
なる群より独立して選択され；Ｚは、各々、低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メ
チレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキ
シ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮおよびアセトキ
シからなる群より独立して選択される。好ましくは、Ｚ
は、各々、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ＣＨ3ＣＨ2Ｏ、メチレンジ
オキシ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2
Ｆ、ＣＦ3Ｏ、ＣＦ3ＣＨ2Ｏ、ＣＨ3Ｓ、ＯＨ、ＣＨ2Ｏ
Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＨ3ＣＨ2、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびアセト
キシからなる群より独立して選択される。さらに好まし
くは、Ｚは、各々、イソプロピル、ＣＨ3Ｏ、ＣＨ3Ｓ、
ＣＦ3Ｏ、ＣＦ3、Ｉ、Ｃｌ、ＦおよびＣＨ3からなる群
より独立して選択される］で示される。
【００６５】さらに好ましい具体例において、Ｚ置換基
のうち少なくとも１つは、メタ位にある。さらに好まし
くは、該化合物は、以下の構造式：
【化１０】 ［式中、Ｒは水素またはメチルであり；ｍは、０、１、
２、３、４または５、好ましくは１または２であり；Ｘ
は、各々、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、
低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキ
ル、低級ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮ
Ｈ2、ＣＮ、アセトキシ、Ｎ（ＣＨ3）2、フェニル、フ
ェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、α，α−ジメチ
ルベンジル、ＮＯ2、ＣＨＯ、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）、アセ
チル、エチレンジオキシからなる群より独立して選択さ
れ、好ましくは、置換基は、各々、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、Ｃ
Ｈ3ＣＨ2Ｏ、メチレンジオキシ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、
ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3Ｏ、ＣＦ3ＣＨ2Ｏ、Ｃ
Ｈ3Ｓ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ
Ｈ3ＣＨ2、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチルおよびアセトキシからなる群より独立し
て選択され、さらに好ましくは、イソプロピル、ＣＨ3
Ｏ、ＣＨ3Ｓ、ＣＦ3Ｏ、ＣＦ3、Ｉ、Ｃｌ、ＦおよびＣ
Ｈ3からなる群より独立して選択される］で示される。
【００６６】さらに好ましくは、該化合物は、式：
【化１１】 ［式中、Ｒは水素またはメチルのいずれかであり；Ｒ1
はハロゲンまたは水素のいずれかであり、好ましくはＲ
1はＦまたは水素のいずれかであり；Ｒ2は水素、ハロゲ
ン、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級ハロア
ルコキシであり、好ましくはＲ2は水素、ＣＦ3、Ｃ
Ｈ3、ＯＣＦ3またはＦのいずれかであり、およびＲ3は
水素、ハロゲンまたはアルコキシ、好ましくは、Ｒ3は
Ｃｌ、Ｆ、水素またはメトキシ、より好ましくはメトキ
シである］で示される。
【００６７】別のさらに好ましい化合物は；Ｒ1、Ｒ2お
よびＲ3のうち少なくとも２つがハロゲン、好ましくは
Ｆであり、Ｒが水素またはＣＨ3であり；Ｒが水素また
はＣＨ3であり、Ｒ2が低級ハロアルキルまたは低級ハロ
アルコキシ、好ましくはＯＣＦ3またはＣＦ3であり、Ｒ
1およびＲ3が水素であり；およびＲがＣＨ3であり、Ｒ3
がハロゲン、好ましくはＣｌであり、Ｒ1がハロゲンま
たは水素のいずれか、好ましくはＦまたは水素であり、
Ｒ2が水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低
級ハロアルコキシ、好ましくは水素、ＣＦ3、ＣＨ3、Ｏ
ＣＦ3またはＦである。
【００６８】ｂ．Ａｒ2がナフチルであり、ｑが０であ
る 別の好ましい具体例において、Ａｒ2はナフチルであ
り、ｑは０であり、化合物は、式：
【化１２】 ［式中、Ａｒ1は、所望により、各々、低級アルキル、
ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレ
ンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、
ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、アセトキシ、Ｎ
（ＣＨ3）2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジ
ルオキシ、α，α−ジメチルベンジル、ＮＯ2、ＣＨ
Ｏ、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）、アセチル、エチレンジオキシ
からなる群より独立して選択され、好ましくは、置換基
は、各々、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ＣＨ3ＣＨ2Ｏ、メチレンジ
オキシ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2
Ｆ、ＣＦ3Ｏ、ＣＦ3ＣＨ2Ｏ、ＣＨ3Ｓ、ＯＨ、ＣＨ2Ｏ
Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＨ3ＣＨ2、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよび
アセトキシからなる群より独立して選択される０ないし
５個の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフ
ェニルのいずれかである。さらに好ましくは、Ａｒ
1は、各々、イソプロピル、ＣＨ3Ｏ、ＣＨ3Ｓ、ＣＦ3、
ＣＦ3Ｏ、Ｉ、Ｃｌ、ＦおよびＣＨ3からなる群より独立
して選択される１〜５個の置換基を有するナフチルまた
はフェニルのいずれかである。］で示される。
【００６９】さらに好ましくは、Ａｒ1は所望により置
換されていてもよいフェニルであり、その化合物は、
式：
【化１３】 ［式中、Ｘnは前記した所望により置換されていてもよ
いフェニルについての任意の置換基を意味する（好まし
い置換基および置換基の数は前記と同じ）］で示され
る。
【００７０】さらに好ましくは、該化合物は、式：
【化１４】 ［式中、ＲはＣＨ3または水素のいずれかであり；Ｒ4は
低級アルキル、ハロゲンまたはアルコキシ、好ましくは
イソプロピル、塩素またはメトキシであり；およびＲ5
は水素、低級アルキルまたはハロゲン、好ましくはメチ
ル、ＣＨ3、ＢｒまたはＣｌである］で示される。
【００７１】ｃ．Ａｒ2がナフチルであり、ｑが２であ
る 別の好ましい具体例において、Ａｒ1が置換フェニルで
あり、Ａｒ2がナフチルであり、ｑが２であり、該化合
物は式：
【化１５】 ［式中、Ｒは水素またはＣＨ3のいずれかであり；ｎ
は、０、１、２、３、４または５、好ましくは１または
２であり；Ｘは、各々、低級アルキル、ハロゲン、低級
アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低
級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ2Ｏ
Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、アセトキシ、Ｎ（ＣＨ3）2、フ
ェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、α，
α−ジメチルベンジル、ＮＯ2、ＣＨＯ、ＣＨ3ＣＨ（Ｏ
Ｈ）、アセチル、エチレンジオキシからなる群より独立
して選択され、好ましくは、置換基は、各々、ＣＨ3、
ＣＨ3Ｏ、ＣＨ3ＣＨ2Ｏ、メチレンジオキシ、Ｂｒ、Ｃ
ｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3Ｏ、ＣＦ
3ＣＨ2Ｏ、ＣＨ3Ｓ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、Ｃ
Ｎ、ＮＯ2、ＣＨ3ＣＨ2、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびアセトキシからな
る群より独立して選択され、さらに好ましくは、イソプ
ロピル、ＣＨ3Ｏ、ＣＨ3Ｓ、ＣＦ3Ｏ、ＣＦ3、Ｉ、Ｃ
ｌ、ＦおよびＣＨ3からなる群より独立して選択され
る］で示される。
【００７２】さらに好ましくは、該化合物は、式：
【化１６】 ［式中、Ｒ6は水素、低級ハロアルキルまたは低級ハロ
アルコキシのいずれか、好ましくは水素、ＯＣＦ3また
はＣＦ3であり；Ｒ7はハロゲンまたは水素のいずれかで
あり、好ましくは塩素または水素のいずれかである］で
示される。
【００７３】他の具体例において、Ｒ、Ｒ6およびＲ
7は、（前記した好ましい置換基に関する）記載と同じ
である；ただし、ＲおよびＲ6の両方が水素である場
合、Ｒ7はＣｌ以外の基であり；ＲがＣＨ3である場合、
Ｒ6およびＲ7は（前記した好ましい置換基に関する）記
載と同じである。
【００７４】２．構造式ＩＩの化合物 構造式ＩＩの化合物は、式：
【化１７】 ［式中、Ａｒ3は、低級アルキル、ハロゲン、低級アル
コキシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハ
ロアルキル、低級ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、
ＣＯＮＨ2、ＣＮ、アセトキシ、ベンジル、ベンジルオ
キシ、α，α−ジメチルベンジル、ＮＯ2、ＣＨＯ、Ｃ
Ｈ3ＣＨ（ＯＨ）、Ｎ（ＣＨ3）2、アセチルおよびエチ
レンジオキシ、好ましくはＮ（ＣＨ3）2、低級アルコキ
シおよび低級アルキルからなる群より、各々、独立して
選択される０ないし５個の置換基で、所望により置換さ
れていてもよいナフチルまたはフェニルのいずれかであ
り；Ａｒ4は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキ
シ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロア
ルキル、低級ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯ
ＮＨ2、ＣＮおよびアセトキシ、好ましくは低級アルコ
キシ、さらに好ましくはメトキシからなる群より、各々
独立して選択される０ないし５個の置換基で、所望によ
り置換されていてもよいナフチルまたはフェニルのいず
れかであり；Ｒ8は水素またはフェニルのいずれか、好
ましくは水素であり；Ｒ9は水素またはメチルのいずれ
かであり；およびＲ10は水素、メチルまたはフェニルの
いずれかであり、さらに好ましくは、Ｒ10がメチルであ
る場合、それが結合しているキラル炭素で（Ｒ）立体異
性体を形成する。
【００７５】好ましくは、構造式ＩＩのα−メチルが
（Ｒ）−α−メチルである。
【００７６】３．構造式ＩＩＩの化合物 構造式ＩＩＩの化合物は、式：
【化１８】 ［式中、Ａｒ3は、低級アルキル、ハロゲン、低級アル
コキシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハ
ロアルキル、低級ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、
ＣＯＮＨ2、ＣＮ、アセトキシ、ベンジル、ベンジルオ
キシ、α，α−ジメチルベンジル、ＮＯ2、ＣＨＯ、Ｃ
Ｈ3ＣＨ（ＯＨ）、アセチル、エチレンジオキシおよび
−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、好ましくは低級アルキル、フ
ェノキシ、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、ジメチルベンジ
ル、メトキシ、メチレンまたはエチレンからなる群よ
り、各々、独立して選択される０ないし５個の置換基
で、所望により置換されていてもよいナフチルまたはフ
ェニルのいずれかであり；Ａｒ6は、アセチル、低級ア
ルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキ
ル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロア
ルコキシ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、カルボ
メトキシ、ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｃ2Ｈ5およびアセトキシ、
好ましくはメトキシ、低級アルキル、フェニル、ハロゲ
ン、ＣＦ3、ＣＮ、カルボメトキシまたはＯＣＨ2Ｃ
（Ｏ）Ｃ2Ｈ5からなる群より、各々、独立して選択され
る０ないし５個の置換基で、所望により置換されていて
もよいナフチルまたはフェニルのいずれかであり；Ｒ11
は水素またはメチルであり、好ましくはＲ11がメチルで
ある場合、それが結合している炭素で（Ｒ）立体異性体
を形成し；およびＲ12は水素またはメチルであり、好ま
しくはＲ12がメチルである場合、それが結合している炭
素で（Ｒ）立体異性体を形成する。
【００７７】４．カルシミメティック活性 カルシウム受容体でＣａ2+の活性を模倣する化合物の活
性は、当該分野にて知られており、Ｎｅｍｅｔｈら、Ｐ
ＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、国際公開番号ＷＯ９４／
１８９５９に記載されている操作を用いて測定できる。
例えば、カルシミメティックは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにて
副甲状腺細胞について試験した場合に、１またはそれ以
上の、好ましくはすべての以下の活性を有する： １．該化合物は、１μＭ Ｌａ3+または１μＭ Ｇｄ3+
による阻害に抗療性の細胞内カルシウム濃度の迅速（ピ
ークまでに要する時間＜５秒）かつ一時的な増加を誘起
する。［Ｃａ2+］iの増加は細胞外Ｃａ2+がないことを
主張するが、イオノマイシンで前処理（細胞外Ｃａ2+の
不在下）することで排除される； ２．該化合物は最大下濃度の細胞外Ｃａ2+により誘起さ
れる［Ｃａ2+］iの増加を強化する； ３．細胞外Ｃａ2+により誘起される［Ｃａ2+］iの増加
はジヒドロピリジンにより阻害されない； ４．該化合物により引き起こされる［Ｃａ2+］iの一時
的増加は、１０ｍＭフッ化ナトリウムで１０分間前処理
することにより排除される； ５．該化合物で引き起こされる［Ｃａ2+］iの一時的増
加は、ミリスチン酸酢酸ホルボール（ＰＭＡ）、メゼレ
インまたは（−）−インドラクタムＶなどの蛋白質キナ
ーゼＣ（ＰＫＣ）のアクチベーターで前処理することに
より減少される。蛋白質キナーゼＣアクチベーターの全
作用は、最大応答に影響を与えることなく、化合物の濃
度応答曲線を右側にシフトさせることである； ６．該化合物により、イノシトール−１，４，５−トリ
ホスフェートおよび／またはジアシルグリセロールの形
成が迅速（＜３０秒）に増加する； ７．該化合物は、ドーパミン−またはイソプロテレノー
ル−刺激のサイクリックＡＭＰ形成を阻害する； ８．該化合物は、ＰＴＨ分泌を阻害する； ９．百日咳毒素（１００ｎｇ／ｍｌ、＞４時間）での前
処理は、該化合物のサイクリックＡＭＰ形成に対する阻
害効果を遮断するが、［Ｃａ2+］i、イノシトール−
１，４，５−トリホスフェートまたはジアシルグリセロ
ールを増加させず、ＰＴＨ分泌を減少させない； １０．該化合物は、ウシまたはヒト副甲状腺細胞由来の
ポリ（Ａ）+に富むｍＲＮＡを注入したＸｅｎｏｐｕｓ
卵母細胞におけるＣｌ- 流の増加を惹起するが、水また
は肝ｍＲＮＡを注入したＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞では効
果がない；および １１．同様に、副甲状腺細胞由来のクローン性カルシウ
ム受容体を用いて、該化合物は、該受容体をコードする
特異的ｃＤＮＡまたはｍＲＮＡを注入したＸｅｎｏｐｕ
ｓ卵母細胞における応答を惹起する。
【００７８】利用可能な技法を用いて、種々のカルシウ
ム活性を測定できる。（Ｎｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ
９３／０１６４２、国際公開番号ＷＯ９４／１８９５９
を参照のこと）。他のカルシウム応答細胞に対する、好
ましくはカルシウム受容体でのＣａ2+活性を模倣する化
合物の定義は、本明細書の実施例およびＮｅｍｅｔｈ
ら、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、国際公開番号ＷＯ
９４／１８９５９から明らかである。
【００７９】好ましくは、本明細書に記載のバイオアッ
セイにより、またはＮｅｍｅｔｈらのＰＣＴ／ＵＳ９３
／０１６４２、国際公開番号ＷＯ９４／１８９５９によ
り測定された化合物は、以下の活性のうち、１またはそ
れ以上の、好ましくはすべての活性を有する：（好まし
くは、内部カルシウムを動態化することにより）持続期
間が３０秒以下の、内部カルシウムの一時的増加を誘起
する活性；３０秒以内に起こる、迅速な［Ｃａ2+］iの
増加を誘起する活性；（好ましくは外部カルシウムの流
入を生じさせることによる）［Ｃａ2+］iの持続的増加
（３０秒以上）を誘起する活性；イノシトール−１，
４，５−トリホスフェートまたはジアシルグリセロール
レベルの増加を、好ましくは６０秒以内に誘起する活
性；およびドーパミン−またはイソプロテレノール−刺
激サイクリックＡＭＰ形成を阻害する活性。
【００８０】［Ｃａ2+］iの一時的増加は、好ましく
は、細胞を１０ｍＭフッ化ナトリウムで１０分間前処理
することにより排除されるか、またはその一時的増加
は、細胞を蛋白質キナーゼＣのアクチベーター、好まし
くは、ミリスチン酸酢酸ホルボール（ＰＭＡ）、メゼレ
インまたは（−）−インドラクタムＶで簡単に前処理す
ることで減少される。
【００８１】Ｃ．カルシライティック カルシウム受容体で細胞外カルシウムの活性を遮断する
化合物の能力は、本願明細書の開示に基づく標準技法を
用いて測定できる。（さらに、Ｎｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ
／ＵＳ９３／０１６４２、国際公開番号ＷＯ９４／１８
９５９を参照のこと）。例えば、副甲状腺細胞に関して
用いた場合に、細胞外カルシウムの効果を遮断する化合
物は、１またはそれ以上の、好ましくはすべての、ｉｎ
ｖｉｔｒｏにて副甲状腺細胞で試験した場合における
以下の特徴を有する： １．化合物は、部分的または完全に、高濃度の細胞外Ｃ
ａ2+の： （ａ）［Ｃａ2+］iを増加させ、（ｂ）細胞内Ｃａ2+を
動態化させ、（ｃ）イノシトール−１，４，５−トリホ
スフェートの形成を増加させ、（ｄ）ドーパミン−また
はイソプロテレノール−刺激サイクリックＡＭＰ形成を
減少させ、および（ｅ）ＰＨＴ分泌を阻害する能力を遮
断する； ２．化合物は、細胞外Ｃａ2+またはカルシミメティック
化合物により惹起されたウシまたはヒトの副甲状腺細胞
由来のポリ（Ａ）+−ｍＲＮＡを注入したＸｅｎｏｐｕ
ｓ卵母細胞におけるＣｌ- 流の増加を遮断するが、水ま
たは肝ｍＲＮＡを注入したＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞では
遮断しない； ３．同様に、副甲状腺細胞からのクローン性カルシウム
受容体を用いると、化合物は、細胞外Ｃａ2+またはカル
シミメティック化合物により誘起されるカルシウム受容
体をコードする特異的ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡまたはｃＲＮ
Ａを注入したＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞における応答を遮
断するであろう。
【００８２】カルシウム応答細胞における、好ましくは
カルシウム受容体でのＣａ2+活性を遮断する化合物の定
義は、本明細書に記載の実施例およびＮｅｍｅｔｈら、
ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、国際公開番号ＷＯ９４
／１８９５９から明らかである。
【００８３】ＩＩＩ．疾患または障害の治療 カルシウム受容体活性を調節することにより治療するこ
とのできる疾患または障害は当該分野において知られて
いる。例えば、カルシウム受容体活性を調節することで
治療できる疾患または障害は、カルシウム受容体活性に
より調節された細胞の機能応答に基づいて同定可能であ
る。カルシウム受容体で調節される細胞の機能応答は、
副甲状腺細胞によるＰＴＨ分泌、Ｃ−細胞によるカルシ
トニン分泌および破骨細胞による骨吸収を含め、当該分
野において公知である。
【００８４】そのような機能応答は、種々の疾患または
障害に付随する。例えば、副甲状腺機能亢進症は高レベ
ルの血漿中ＰＴＨをもたらす。ＰＴＨの血漿中レベルの
低下は、副甲状腺機能亢進症を治療する有効な手段を付
与する。同様に、カルシトニンの血漿中レベルの増加は
骨吸収の阻害を伴う。骨吸収の阻害は骨粗鬆症の有効な
治療法である。かくして、カルシウム受容体活性を調節
して副甲状腺機能亢進症および骨粗鬆症のような障害を
治療することができる。
【００８５】それらの無機物イオン受容体活性、好まし
くはカルシウム受容体活性を調節する化合物を用いて、
種々の疾患または障害を患っている患者に効果的な作用
を付与することができる。例えば、骨粗鬆症は、骨質量
が喪失し、骨折の危険性の増加により特徴付けられる年
齢関連障害である。化合物を用い、直接的に（例えば、
破骨細胞イオノミティック化合物）または内因性カルシ
トニンレベルを上げることにより間接的に（例えば、Ｃ
−細胞カルシミメティック）破骨細胞性骨吸収を遮断す
ることができる。別法として、副甲状腺細胞のカルシウ
ム受容体に対して活性なカルシライティックは、骨形成
を刺激する、副甲状腺ホルモンの循環レベルを増加させ
るであろう。これら３種の解決法はすべて、骨粗鬆症を
患っている患者に対して効果的な作用をもたらすであろ
う。
【００８６】加えて、ＰＴＨを断続的に低用量で投与す
ることが、骨質量と適当な改骨成の同化作用の効果をも
たらすことが知られている。かくして、副甲状腺ホルモ
ンの一時的な増加を誘起する化合物および投与方法（例
えば、副甲状腺細胞イオノライティックを断続的に投与
する方法）が、骨粗鬆症を患っている患者の骨質量を増
加させることができる。
【００８７】さらなる疾患および障害を、カルシウム受
容体活性により調節される疾患または障害に伴うさらな
る細胞機能応答を識別することにより同定することがで
きる。他の無機物イオン受容体を調節することにより治
療され得る疾患または障害は、類似する方法にて同定さ
れ得る。
【００８８】本発明の無機物イオン受容体調節化合物
は、治療効果を最終的に産生する１またはそれ以上の細
胞効果を誘起する無機物イオン受容体で効果を発揮し得
る。本発明のカルシウム受容体調節化合物は、治療効果
を最終的に産生する１またはそれ以上の細胞効果を誘起
するカルシウム受容体に対して効果を発揮し得る。種々
の疾患が、カルシウム受容体を有する細胞を標的とする
ことにより、本発明によって治療され得る。
【００８９】例えば、一次副甲状腺作用亢進症（ＨＰ
Ｔ）は、高カルシウム血症および循環ＰＴＨが異常に高
いレベルであることで特徴付けられる。主たる型のＨＰ
Ｔに付随する欠損は、副甲状腺細胞の感受性が細胞外Ｃ
ａ2+により負のフィードバック調節にまで減少すること
である。かくして、一次ＨＰＴを患っている患者の組織
にて、ＰＴＨ分泌を抑制するのに、正常な濃度よりもよ
り高い濃度の細胞外Ｃａ2+が必要とされるため、細胞外
Ｃａ2+についての「セットポイント」は右側にシフトさ
れる。さらにその上、一次ＨＰＴにおいて、高濃度の細
胞外Ｃａ2+であっても、しばしば、ＰＴＨ分泌だけを部
分的に抑制する。二次（尿毒症）ＨＰＴにおいて、たと
えＣａ2+がＰＴＨ分泌を抑制する程度が正常であって
も、細胞外Ｃａ2+に関するセットポイントにおいて同様
の増加が観察される。ＰＴＨ分泌の変化は［Ｃａ2+］i
の変化と平行であり；細胞外Ｃａ2+誘発の［Ｃａ2+］i
の増加についてのセットポイントは右側にシフトされ、
かかる増加量は押さえられる。
【００９０】二次ＨＰＴを患っている患者はまた、腎骨
異形成症でもある。カルシミメティックが、異常なＰＴ
Ｈ分泌およびかかる患者の骨異形成症を治療するのに有
用であるのは明らかである。
【００９１】細胞外Ｃａ2+の作用を模倣する化合物は、
一次および二次ＨＰＴの長期管理にて効果的である。か
かる化合物は、ＰＴＨ分泌を抑制するのに要求される起
動力を付加し、高カルシウム血症だけは目的を達し得な
いが、それは高カルシウム血症を緩解する手助けとな
る。細胞外Ｃａ2+よりもより大きな効能を有する化合物
は、副甲状腺の腺腫により引き起こされる一次ＨＰＴの
主たる形態にて特にめんどうであるＰＴＨ分泌の明瞭な
抑制できない成分を負かすかもしれない。別法としてま
たは付加的に、かかる化合物は、慢性の高カルシウム血
症がウシおよびヒトの腺腫副甲状腺組織にてｐｒｅｐｒ
ｏＰＴＨ ｍＲＮＡのレベルを抑制することが知られて
いるため、ＰＴＨの合成を抑制することができる。慢性
の高カルシウム血症もまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏにて副甲
状腺細胞の増殖を抑制する。それで、カルシミメティッ
クはまた、二次ＨＰＴの副甲状腺細胞の増殖特性を制限
するのに効果的とすることができる。
【００９２】副甲状腺細胞以外の細胞は、細胞外Ｃａ2+
濃度の生理学的変換に直接応答しうる。例えば、甲状腺
の傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）からのカルシトニン分泌が細
胞外Ｃａ2+の濃度の変化により調節される。
【００９３】単離された破骨細胞は、細胞内Ｃａ2+の動
態化により一部生じる対応する［Ｃａ2+］iの増加と共
に細胞外Ｃａ2+の濃度の増加に応答する。破骨細胞にお
ける［Ｃａ2+］iの増加は骨吸収の阻害に付随する。ア
ルカリ性ホスファターゼの骨を形成する骨芽細胞からの
放出がカルシウムにより直接刺激される。
【００９４】ＰＴＨ分泌のように、腎臓の傍糸球体細胞
からのレニン分泌が、細胞外Ｃａ2+の濃度増加により抑
制される。細胞外Ｃａ2+はこれらの細胞における細胞内
Ｃａ2+の動態化を引き起こす。他の腎細胞は以下のよう
にカルシウムに応答する：Ｃａ2+の増加が近位細管細胞
による１，２５（ＯＨ）2−ビタミンＤの形成を阻害
し、遠位細管細胞におけるカルシウム結合蛋白質の産生
を刺激し、Ｃａ2+およびＭｇ2+の管再吸収およびヘレン
わなの太い上行リム（ＭＴＡＬ）上のバソプレシンの作
用を阻害し、皮質収集管細胞におけるバソプレシン作用
を減少させ、腎糸球体の血管における血管平滑筋細胞に
影響を与える。
【００９５】カルシウムはまた、腸杯状細胞、乳房細胞
および皮膚細胞の分化を促進し；心房からの心房性ナト
リウム排泄増加性ペプチド分泌を阻害し；ガストリンお
よびグルカゴン分泌を変え；血管平滑筋細胞に作用し、
血管作動性因子の細胞分泌を修飾し；および中枢神経系
および末梢神経系の細胞に影響を及ぼす。
【００９６】かくして、Ｃａ2+は、細胞内シグナルとし
てのその遍在する役割に加えて、また細胞外シグナルと
して機能し、ある種の限定された細胞の応答を調節す
る。本発明の化合物はまた、これらの細胞におけるＣａ
2+応答の中断に伴う疾患または障害の治療に用いること
ができる。
【００９７】感染細胞に基づき、治療または予防される
疾患および障害はまた、発作、卒中、脳損傷、脊髄損
傷、心拍停止または胎児仮死におけるような低酸素症誘
発の神経系損傷、癲癇、アルツハイマー病、ハンチント
ン病およびパーキンソン病のような神経変性疾患、痴
呆、筋肉張力、鬱病、不安、パニック症、強迫障害、外
傷後ストレス障害、精神分裂症、神経弛緩性悪性症候群
およびトウレット症候群；不適当なＡＤＨ分泌（ＳＩＡ
ＤＨ）の症候群などの過剰量の水の再吸収、硬変、うっ
血性心不全およびネフローゼを包含する疾患；高血圧
症；カチオン性抗生物質（例えば、アミノグリコシド抗
生物質）を妨げおよび／または減少させる腎毒性；下痢
および痙攣性結腸などの腸運動性障害；ＧＩ潰瘍疾患；
サルコイドーシスなどの過剰なカルシウム吸収を伴うＧ
Ｉ疾患；および自己免疫疾患および器官移植拒絶反応の
ような中枢神経系の疾患等を包含する。
【００９８】本発明のカルシウム受容体調節化合物は、
典型的には、ヒト患者を治療するのに用いられるが、他
の霊長類などの温血動物種、例えば、ブタ、ウシおよび
家禽類などの家畜動物、およびウマ、イヌおよびネコな
どのスポーツ動物およびペットなどにおける類似するま
たは同一の疾患に用いることもできる。
【００９９】ＩＶ．投与法 本発明に係る種々の化合物を用い、無機物イオン受容体
活性を、特にカルシウム受容体活性を調節することによ
り、種々の疾患または障害を治療することができる。本
発明の化合物は、全身性および局所性投与を包含する。
種々の投与方法のために処方することができる。技法お
よび処方は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ペンシルベニア州、
イーストンに記載されている。イオノミメティックおよ
びイオノライティックの投与は、Ｎｅｍｅｔｈらによ
り、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、国際公開番号ＷＯ
９４／１８９５９に記載されている。
【０１００】適当な投与形は、いくぶん、用途または投
与経路、例えば、経口的、経皮的または注射によるかに
依存する。そのような投与形は、標的細胞が多細胞宿主
にあるのかまたは媒体にあるかで、該化合物を標的とす
る細胞に到達させることを可能とするものでなければな
らない。例えば、血流中に注射される医薬化合物または
組成物は可溶性でなければならない。当該分野にて他の
ファクターが公知であり、毒性および化合物または組成
物がその効果を発揮することを遅らせる投与形などの事
柄が挙げられる。
【０１０１】化合物はまた、医薬上許容される塩（例え
ば、酸付加塩）およびその複合体として処方され得る。
医薬上許容される塩は、その塩を投与する濃度で非毒性
の塩である。かかる塩の調製は、その生理学的効果を発
揮することを妨げることなく、化合物の物理的特徴を変
えることで薬理学的使用を促進することができる。物理
的特性を有用に変形することは、融点を下げて粘膜を介
する投与を容易にすること、溶解性を上げて高濃度の薬
の投与を容易にすることを包含する。
【０１０２】医薬上許容される塩は、酸付加塩、例えば
硫酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミ
ン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルス
ルファミン酸塩およびキニン酸塩を含有するものを包含
する。（例えば、出典明示により本明細書の一部とす
る、ＰＣＴ／ＵＳ９２／０３７３６を参照のこと）。医
薬上許容される塩は、塩酸、マレイン酸、硫酸、リン
酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、
マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキ
シルスルファミン酸およびキニン酸のような酸から得る
ことができる。
【０１０３】医薬上許容される塩は標準的技法により調
製され得る。例えば、遊離塩基の形態の化合物を適当な
溶媒、例えば適当な酸を含有する水性溶液または水性ア
ルコール溶液に溶かし、その溶液を蒸発させることによ
り単離される。他に、例えば、遊離塩基を、有機溶媒
中、酸と反応させることにより塩を調製する。
【０１０４】さらに、担体または賦形剤を用いて化合物
の投与を容易にすることができる。担体および賦形剤の
例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトー
ス、グルコースまたはシュークロースなどの種々の糖
類、または澱粉の型、セルロース誘導体、ゼラチン、植
物油、ポリエチレングリコールおよび生理学上融和され
る溶媒を包含する。組成物または医薬組成物は、静脈
物、腹腔内、皮下および筋肉内、経口、局所または経粘
膜を包含する種々の経路により投与できる。
【０１０５】全身性投与の場合、経口投与が好ましい。
別法として、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内および皮
下注射を用いてもよい。注射では、本発明の化合物を液
体溶液、好ましくは生理学上融和されるバッファー、例
えばハンク（Ｈａｎｋ）溶液またはリンガー（Ｒｉｎｇ
ｅｒ）溶液に処方する。加えて、該化合物を固体形に処
方し、使用する直前に再び溶かすか、または懸濁させて
もよい。凍結乾燥形もまた、製造することができる。
【０１０６】全身性投与はまた、経粘膜または経皮的手
段を介して行うか、または該化合物は経口投与すること
ができる。経粘膜または経皮投与の場合、浸透させるバ
リアーに適当な浸透剤を処方に用いる。かかる浸透剤
は、一般に、当該分野にて知られており、例えば、経粘
膜投与では、胆汁塩およびフシジン酸誘導体を包含す
る。加えて、洗浄性のある薬剤を用いて透過を促進して
もよい。経粘膜投与は、例えば、経鼻スプレーを介し
て、または坐剤を用いて行うことができる。経口投与の
場合、化合物を、カプセル、錠剤および液体調製物のよ
うな通常の経口投与用の投与形に処方できる。
【０１０７】局所投与の場合、本発明の化合物を、当該
分野にて一般に知られている、軟膏、ゲルまたはクリー
ムに処方できる。
【０１０８】投与されるべき本発明の種々の化合物の量
は、標準的操作により測定され得る。一般に、治療学上
有効な量は、化合物のＥＣ50またはＩＣ50に、患者の年
齢および大きさ、その患者に関連する疾患または障害に
応じて、化合物が約１ナノモルと３マイクロモルの、好
ましくは０．１ナノモルと１マイクロモルの間にある。
一般に、その量は、治療されるべき動物の体重１ｋｇ当
たり、約０．１と５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１
と２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１０９】
【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明の種々の態様
および具体例を説明する。これらの例は請求項に記載し
た発明を限定するものではない。
【０１１０】実施例１：ヒト副甲状腺腺腫腫瘍からのヒ
ト副甲状腺カルシウム受容体のクローニング 本実施例は、ｐＢｏＰＣａＲ１をハイブリダイゼーショ
ン・プローブとして使用する（Ｎｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ
／ＵＳ９３／０１６４２、国際公開番号ＷＯ９４／１８
９５９）、ヒト副甲状腺腺腫腫瘍からのヒト副甲状腺カ
ルシウム受容体のクローニングを記載する。このプロー
ブは、低ストリンジェンシー（ｓｔｒｉｎｇｅｎｃｙ）
での交差ハイブリダイゼーションにより、ヒト副甲状腺
カルシウム受容体をコードする核酸を同定するために使
用した。
【０１１１】診断した３９歳の原発性副甲状腺亢進症の
白人男性から摘出したヒト副甲状腺腺腫腫瘍からメッセ
ンジャーＲＮＡを調製した。ハイブリダイゼーション・
プローブとしてｐＢｏＰＣａＲ１を使用するこのｍＲＮ
Ａのノーザンブロット分析が、約５ｋｂおよび約４ｋｂ
のカルシウム受容体トランススクリプト（ｔｒａｎｓｃ
ｒｉｐｔ）を同定した。該ｍＲＮＡからｃＤＮＡライブ
ラリーを構築した。３ｋｂｐより大きな二本鎖ｃＤＮＡ
をアガロースゲル上でサイズ選択し、クローニングベク
ター、ラムダＺａｐＩＩと連結した。ハイブリダイゼー
ション・プローブであるｐＢｏＰＣａＲ１の５．２ｋｂ
ｐ ｃＤＮＡインサートにより、５０万の初代組み替え
ファージをスクリーニングした。該ｐＢｏＰＣａＲ１イ
ンサートを、１×１０9 ｃｐｍ／μｇの比活性に32Ｐ−
ｄＣＴＰを用いるランダム感作（ｒａｎｄｏｍ−ｐｒｉ
ｍｅｄ）合成によりラベルした。
【０１１２】３８℃にてハイブリダイゼーション・スト
リンジェンシー４００ｍＭ Ｎａ+、５０％ホルムアル
デヒドでライブラリー・スクリーニングを行った。プラ
ーク・リフト・フィルターを５００，０００ｃｐｍ／ｍ
ｌのプローブ濃度で２０時間ハイブリダイズさせた。ハ
イブリダイゼーションの後、フィルターを４０℃にて１
×ＳＣＣで１時間洗浄した。
【０１１３】一次スクリーニングにより、ｐＢｏＰＣａ
Ｒ１にハイブリダイズする約２５０の陽性クローンを同
定した。二次および三次スクリーニングを経て、これら
のクローンから７つのクローンを取り、ｐＢｏＰＣａＲ
１プローブとハイブリダイズする単一のクローンを単離
した。これら７つのクローンを、制限酵素マッピングお
よびサザンブロット分析により分析した。これらのクロ
ーンのうちの３つが、該５ｋｂ ｍＲＮＡに相当する完
全長のクローンと思われる約５ｋｂｐのｃＤＮＡインサ
ートを含んでいた。該クローンのうちの２つが該４ｋｂ
ｍＲＮＡに相当する完全長のクローンと思われる約４
ｋｂｐのｃＤＮＡインサートを含んでいた。
【０１１４】２つの異なるサイズのインサートの制限酵
素マッピングは、それらの５’末端で同様な配列の領域
を有するが、３’末端配列では異なることを示してい
る。ＤＮＡ配列分析は、該小さい方のインサートが、該
大きい方のインサートで用いたポリアデニレーション部
位の上流の、別のポリアデニレーションから生じうるこ
とを示している。
【０１１５】両方のクラスの代表的なｃＤＮＡインサー
トを、プラスミドベクターｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ Ｓ
Ｋにサブクローンした。線形化、ついでＴ７ＲＮＡポリ
メラーゼを用いるｉｎ ｖｉｔｒｏ転写によりｃＲＮＡ
トランススクリプトを製造した。ｃＲＮＡトランススク
リプトを機能分析のため、アフリカツメガエル（Ｘｅｎ
ｏｐｕｓ）卵母細胞に注入した（１５０ｎｇ／μｌ Ｒ
ＮＡ；５０ｎｌ／卵母細胞）。２〜４日のインキュベー
ション期間の後、機能性カルシウム受容体の存在につい
て卵母細胞を検定した。両方のクローンタイプ共、適宜
なカルシウム受容体作用剤の添加によるカルシウム−活
性化塩化物電流の刺激によって評価される機能性カルシ
ウム受容体を生じた。ＮＰＳ、Ｒ−４６７およびＮＰＳ
Ｒ−４６７を包含する公知のカルシウム受容体作用剤
（Ｎｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、国
際公開ＷＯ９４／１８９５９参照）は、自然の副甲状腺
細胞受容体に有効であると知られていると同様な濃度に
おいて、卵母細胞発現受容体を活性化した。かくして、
両方のクローンは、機能性な、ヒト副甲状腺細胞カルシ
ウム受容体をコードする。
【０１１６】各々のサイズクラスのインサートをｐＢｌ
ｕｅｓｃｒｉｐｔにサブクローニングし、これによりｐ
ＨｕＰＣａＲ５．２およびｐＨｕＰＣａＲ４．０を調製
する。インサートの核酸配列およびアミノ酸配列を配列
表のＳＥＱ．ＩＤ．Ｎｏ．１および２に示す。
【０１１７】２つのｃＤＮＡインサートの核酸配列の間
には、幾つかの相違が見られた。２つのｃＲＮＡインサ
ートの配列分析は、別々のポリアデニレーションから由
来し得る３’非翻訳領域に少なくとも２つの配列の異な
る変種が存在することを示している。さらに、インサー
トの５’末端に配列相違が存在する。これらの異なる配
列は、非翻訳領域に相当し、異なる転写開始および／ま
たはスプライシングにより生じ得る。
【０１１８】ｃＤＮＡクローンｐＨｕＰＣａＲ５．２お
よびｐＨｕＰＣａＲ４．０のコード領域中に配列変形の
さらなる３つの部位が見られ（ＳＥＱ．ＩＤ．Ｎｏ．１
および２参照）、これらのｃＤＮＡクローンが異なる蛋
白をコードすることを示している。ヒトＣａＲ遺伝子の
配列分析は、ｐＨｕＰＣａＲ４．０ｃＤＮＡクローンと
比較して、ｃＤＮＡクローンｐＨｕＰＣａＲ５．２にお
ける、さらなるＤＮＡの３０塩基対が別のｍＲＮＡスプ
ライシングから由来していることを示している。該別の
ｍＲＮＡスプライシングは、ｐＨｕＰＣａＲ４．０ｃＤ
ＮＡによってコードされるポリペプチドのアミノ酸５３
６およびアミノ酸５３７の間の部位に、ｐＨｕＰＣａＲ
５．２ｃＤＮＡによってコードされるＣａＲポリペプチ
ドへ１０個のさらなるアミノ酸を挿入することが予測さ
れる。加えて、ｐＨｕＰＣａＲ４．０はアミノ酸９２５
にグルタミン（Ｇｌｎ）および９９０位のグリシン（Ｇ
ｌｙ）をコードするが、ｐＨｕＰＣａＲ５．２は両方の
同じ位置にアルギニン（Ａｒｇ）をコードする。ヒトＣ
ａＲ遺伝子は、これらの位置に、各々、ＧｌｎおよびＡ
ｒｇをコードする。ヒトＤＮＡと比較したｐＨｕＰＣａ
Ｒ４．０ｃＤＮＡの差は、ヒト集団内の真の配列多型性
を表しており、一方、ｐＨｕＰＣａＲ５．２における１
つの塩基の変化は、多分、クローニング中に起こった突
然変異を反映しているものと思われる。両方のｃＤＮＡ
は、これらのｃＤＮＡクローンから調製されたｃＲＮＡ
を注入したアフリカツメガエル卵母細胞の、Ｃｌ- コン
ダクタンスによって確認される１０ｍＭ細胞外カルシウ
ムに対する応答能力によって示される機能性カルシウム
受容体をコードする。しかしながら、これらの２つの受
容体イソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）は、機能的および
／または薬理学的に異なっている。
【０１１９】実施例２：カルシウム受容体を発現する安
定な組み換え細胞の選択 ２つのヒトおよびウシカルシウム受容体を安定に発現す
るクローン細胞株を単離した。カルシウム受容体ｃＤＮ
Ａを、２つの異なる、商業的に入手可能な発現ベクタ
ー、ｐＭＳＧ（ファルマシアより入手）およびＣｅｐ４
Ｂ（インビトロゲンより入手）中でサブクローンした。
第１のベクターは、キサンチン−グアニジンホスホリボ
シルトランスフェラーゼ（ｇｐｔ）に対する選択マーカ
ー遺伝子を含み、安定にトランスフェクションした細胞
が、２μｇ／ｍｌアミノプテリンおよび２５μｇ／ｍｌ
ミコフェノール酸の添加により課したプリン生合成経路
の遮断を克服できるようにしている。第２のベクター
は、抗生物質ハイグロマイシン（ｈｙｇｒｏｍｙｃｉ
ｎ、２００μｇ／ｍｌで使用）に対して耐性を与える遺
伝子をコードする。ＨｕＰＣａＲ５．２およびＨｕＰＣ
ａＲ４．０ｃＤＮＡ（各々、ＳＥＱ．ＩＤ．Ｎｏ．１お
よび２）を、ＮｏｔＩおよびＨｉｎｄＩＩＩ制限酵素
で、親Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔプラスミドから離し、直接
ＮｏｔＩ＋ＨｉｎｄＩＩＩ消化Ｃｅｐ４Ｂと連結する
か、ＳｍａＩ消化ｐＭＳＧへ平滑末端連結する前にＤＮ
Ａポリメラーゼのクレノウフラグメントで処理する。
【０１２０】ＨｕＰＣａＲ５．２インサートを含むｐＭ
ＳＧサブクローンを、上記したようにＣＨＯ細胞にトラ
ンスフェクションする。２０個の耐性クローンを選択
し、特徴付けする。ＨｕＰＣａＲ５．２インサートを含
むＣｅｐ４Ｂサブクローンを、以下に記載するごとく、
ＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクションした。ハイグ
ロマイシンを用いる選択は安定なクローンのプールをも
たらした。ＨｕＰＣａＲ４．０受容体イソフォームを発
現するクローンを同様に調製した。
【０１２１】ＨｕＰＣａＲ５．２インサートを含有する
Ｃｅｐ４Ｂでトランスフェクションしたハイグロマイシ
ン選択ＨＥＫ２９３細胞のプールから得られた細胞を、
１２ウエル組織培養プレートの各ウエルに入れたコラー
ゲン被覆アクラー（Ａｋｌａｒ）スクエア上に塗布す
る。２〜６日後、培地を除き、細胞を平衡塩溶液および
１μＭフラ２−ＡＭ、１ｍＭ ＣａＣｌ2および０．１
％ＢＳＡを含む緩衝液および１ｍＭ ＣａＣｌ2で洗浄
した。カルシウム受容体作用剤に応じた蛍光の測定を、
３４０および５１０ｎｍの励起および発光波長を用いる
分光蛍光法で、３７℃にて行った。シグナル較正のた
め、イオノマイシン（ｉｏｎｏｍｙｃｉｎ、４０μＭ）
添加後のＦｍａｘを測定し、０．３Ｍ ＥＧＴＡ、２．
５Ｍ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ１０添加により、見かけの
Ｆｍｉｎを測定した。［Ｃａ2+］iの強い増加が、つぎ
のカルシウム受容体作用剤：Ｃａ2+（１０ｍＭ）、Ｍｇ
2+（２０ｍＭ）およびＮＰＳ Ｒ−４６７の添加に応じ
て観察された。機能性物質Ｋ受容体発現対照細胞は、こ
れらの擬カルシウム化合物に応答しなかった。ｐＨｕＰ
ＣａＲ４．０配列でトランスフェクションしたＨＥＫ２
９３細胞のさらなるクローン単離物を得た。これらにつ
いて、上記と同様に、ただし、細胞を懸濁させて擬カル
シウム化合物に対する応答をテストした。
【０１２２】実施例３：フラ−２負荷副甲状腺細胞を使
用するカルシウム受容体活性測定 本実施例は、ウシおよびヒトからの副甲状腺細胞の取得
操作およびカルシウム受容体活性測定のための該副甲状
腺細胞の使用を記載する。
【０１２３】地元の屠殺場で屠殺し、ＮａＣｌ １２６
ｍＭ、ＫＣｌ ４ｍＭ、ＭｇＣｌ2１ｍＭ、Ｎａ−ＨＥ
ＰＥＳ ２０ｍＭ、ｐＨ７．４、グルコース５．６ｍＭ
および変動する量のＣａＣｌ2、例えば、１．２５ｍＭ
を含む氷冷副甲状腺細胞緩衝液（ＰＣＢ）中で実験室に
運んだ新鮮なウシ（１２〜１５週令）から副甲状腺を得
た。ヒト副甲状腺は、初発性または尿毒性上皮小体亢進
（尿毒性ＨＰＴ）のため、副甲状腺組織を外科的に摘出
した患者から得、ウシ組織と同様に取り扱った。
【０１２４】副甲状腺から過剰の脂肪および結合組織を
除き、鋭いハサミで一辺が約２〜３ｍｍのキューブ状に
細刻した。コラゲナーゼ消化によりバラバラの副甲状腺
細胞を調製し、パーコール緩衝液中で遠心分離して清浄
にした。得られた副甲状腺細胞調製物を、位相差顕微鏡
およびスーダンブラックＢ染色により確認して、赤血
球、脂肪細胞および毛細血管組織が実質的になくした。
バラバラにし、清浄にした副甲状腺細胞は５〜２０細胞
を含む小さな房状で存在した。トリパンブルーまたは臭
化エチジウムの排除によって指標される細胞生存率は日
常的に９５％であった。
【０１２５】細胞は、この時点で実験目的に使用できる
が、生理的応答（例、ＰＴＨ分泌の抑制能および［Ｃａ
2+］iの静止レベル）は、細胞を一夜培養した後、測定
すべきである。初代培養も、イソシトールホスフェート
代謝の測定を含む研究に必要なように、同位体平衡に近
いアイソトープで細胞をラベルできる利点を有する。
【０１２６】パーコールグラジエント上で清浄にした
後、細胞を、５０μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１０
０Ｕ／ｍｌペニシリン、５μｇ／ｍｌゲンタマイシンお
よびＩＴＳ+を補足したハムのＦ１２−ダルベッコ修正
イーグル培地（ＧＩＢＣＯ）の１：１混合物中で数回洗
浄した。ＩＴＳ+は、インシュリン、トランスフェリ
ン、セレニウムおよびウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）−
リノレン酸を含むプレミックス溶液である（Ｃｏｌｌａ
ｂｏｒａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｂｅｄｆｏｒ
ｄ，ＭＡ）。ついで、細胞をプラスチック製フラスコ
（７５または１５０ｃｍ2、Ｆａｌｃｏｎ）に移し、５
％ＣＯ2の湿潤雰囲気中、３７℃にて一夜インキュベー
トした。血清の存在は、細胞をプラスチックに付着さ
せ、増殖および脱分化させるので、これらの一夜培養に
は血清を添加しない。上記条件下で培養した細胞はデカ
ンテーションによりフラスコから容易に離れ、新たに調
製した細胞と同様な生存率を示す。
【０１２７】清浄にした副甲状腺細胞を、１μＭフラ−
２−アセトキシメチルエステルを含む１．２５ｍＭ Ｃ
ａＣｌ2−２％ＢＳＡ−ＰＣＢに再懸濁し、３７℃で２
０分間インキュベートした。ついで、細胞をペレット化
し、該エステルを含まない同じ緩衝液に再懸濁し、３７
℃で、さらに１５分間インキュベートした。細胞を、
０．５ｍＭ ＣａＣｌ2および０．５％ＢＳＡを含むＰ
ＣＢで連続して２回洗浄し、室温（約２０℃）で保持し
た。使用直前に、細胞を予め加温した０．５ｍＭＣａＣ
ｌ2−ＰＣＢで５倍に希釈し、最終ＢＳＡ濃度を０．１
％とした。蛍光記録に使用したキュベット中の細胞濃度
は１〜２×１０6 ／ｍｌであった。
【０１２８】指示薬負荷細胞の蛍光を、各々、３４０お
よび５１０ｎｍの励起および発光波長を使用し、サーモ
スタット付きキュベットホルダーおよびマグネットスタ
ーラーを装備した分光蛍光光度計（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ
ｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｇｒｏｕｐ，Ｕ
ｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉ
ａ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）にて３７℃で測
定した。この蛍光は、細胞質ゾルＣａ2+のレベルを示
す。蛍光シグナルを、ジギトニン（５０μｇ／ｍｌ、最
終）を用いて較正し、最大蛍光（Ｆｍａｘ）を得、また
ＥＧＴＡ（１０ｍＭ、ｐＨ８．３、最終）を用いて、最
小蛍光（Ｆｍｉｎ）および２２４ｎＭの解離定数を得
た。染料の漏出は温度に依存し、大部分は、キュベット
中で細胞を加温した後の最初の２分以内に起こる。その
後、染料漏出は非常にゆっくりと増加する。染料漏出に
対する較正を修正するため、細胞をキュベットに入れ、
３７℃にて２〜３分間攪拌した。細胞懸濁液を取り出
し、細胞をペレット化し、上澄液を清浄なキュベットに
戻す。ついで、上澄液をジギトニンおよびＥＧＴＡで処
理して、染料漏出を評価する。これは、典型的には、総
Ｃａ2+−依存性蛍光シグナルの１０〜１５％である。こ
の評価を見かけのＦｍｉｎから差し引いた。
【０１２９】実施例４：フラ−２負荷ＨＥＫ２９３／ｐ
ＨｕＰＣａＲ４．０細胞を使用するカルシウム受容体活
性測定 本実施例は、フラ−２負荷ＨＥＫ２９３／ｐＨｕＰＣａ
Ｒ４．０細胞を使用するカルシウム受容体活性検定に使
用する操作を記載する。ｐＨｕＰＣａＲ４．０をトラン
スフェクションしたＨＥＫ２９３細胞を、約５μＭフラ
ー３／ＡＭを含有する２０ｍＭ ＨＥＰＥＳで緩衝した
ダルベッコ修飾イーグル培地中で室温にて１時間インキ
ュベートすることにより、フラ−２を負荷した。つい
で、１ｍＭＣａＣｌ2および１ｍＭ ＭｇＣｌ2を含む２
０ｍＭ ＨＥＰＥＳで緩衝したハンクス平衡塩溶液で細
胞をリンスした。ついで、テスト化合物を細胞に加え、
蛍光を測定した（励起および発光波長、各々、３４０お
よび５１０ｎｍ）。
【０１３０】実施例５：化合物のカルシウム受容体活性
調節能の測定 フラ−２負荷細胞を使用し、またはフラ−２負荷副甲状
腺細胞を使用し、ｐＨｕＰＣａＲ４．０をコードする核
酸でトランスフェクションしたＨＥＫ２９３細胞中の
［Ｃａ2+］i増加を測定することにより、種々の化合物
のカルシウム受容体調節能を検定した。種々の実験結果
を表１．ａ、１．ｂ．１、１．ｂ．２、１．ｃおよび２
に総括する。表１．ａ、１．ｂ．１、１．ｂ．２および
１．ｃには、種々の濃度における化合物の、実施例４の
記載に従って（すなわち、ｐＨｕＰＣａＲ４．０をコー
ドする核酸でトランスフェクションされた、フラ−２を
負荷されたＨＥＫ２９３細胞を使用）検定したカルシウ
ム受容体活性に対する効果を総括する。
【０１３１】表２は、種々の実験結果を総括するもの
で、ＥＣ50は、フラ−２を負荷した副甲状腺細胞または
ＨＥＫ２９３／ｐＨｕＰＣａＲ４．０を計算したもので
ある。細胞はフラ−２を負荷され、実施例２の記載（副
甲状腺細胞について）または実施例３の記載（ＨＥＫ２
９３／ｐＨｕＰＣａＲ４．０細胞について）に従って検
定した。
【０１３２】
【表１】
【０１３３】
【表２】
【０１３４】
【表３】
【０１３５】
【表４】
【０１３６】
【表５】
【０１３７】
【表６】
【０１３８】
【表７】
【０１３９】
【表８】
【０１４０】
【表９】
【０１４１】
【表１０】
【０１４２】
【表１１】
【０１４３】
【表１２】
【０１４４】
【表１３】
【０１４５】
【表１４】
【０１４６】実施例６−１７：化合物の合成 ＮｅｍｅｔｈらのＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２（国際
公開番号ＷＯ９４／１８９５９）により記載された方法
のごとき標準的方法を用いて本明細書記載の化合物を合
成することができる。本明細書に記載された代表的な化
合物の合成を説明する実施例を以下に記載する。
【０１４７】シアノ水素化ホウナトリウムまたはトリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で市販アルデ
ヒドまたはケトンを第１級アミンで還元的アミノ化する
ことにより化合物９Ｒ、１４Ｕおよび１７Ｐの合成を行
った。化合物１１Ｙ、１２Ｈ、１２Ｋ、１２Ｍ、１４
Ｓ、１４Ｔ、１６Ｌ−Ｏ、１７Ｅ、１７Ｇ、１７Ｊ、２
４Ｘ、２４Ｙ、２５Ａ、２５Ｅ−２５Ｋおよび２５Ｏを
同様の方法で調製した。
【０１４８】これら３つの化合物（９Ｒ、１４Ｕおよび
１６Ｐ）の合成に関して、トリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウムが、シアノ水素化ホウナトリウムよりも高い
ジアステレオマー立体選択性を伴って所望のジアステレ
オマーを生じることがわかった。豊富化された混合物
を、順相ＨＰＬＣまたは有機溶媒からの再結晶によりさ
らに精製して単一ジアステレオマーとした。
【０１４９】チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシドの存
在下で第１級アミンをアルデヒドまたはケトンと縮合さ
せることにより化合物８Ｊ、８Ｕ、１１Ｘ、１７Ｍおよ
び２５Ｙを調製した。次いで、得られた中間体イミン
を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナト
リウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの
作用によりｉｎ ｓｉｔｕ還元した。化合物８Ｕの合成
のための中間体エナミンを、炭素上の水酸化パラジウム
を用いて触媒的に還元した。
【０１５０】水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢ
ＡＬ−Ｈ）により媒介されるアミンとニトリルとの縮合
により化合物１２Ｕ、１２Ｖおよび１２Ｚを調製した。
得られた中間体イミンを、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ムまたは水素化ホウ素ナトリウムの作用によりｉｎ ｓ
ｉｔｕ還元する。中間体アルケン（化合物１２Ｕおよび
１２Ｖ）を、ＥｔＯＨ中で炭素上パラジウムを用いる触
媒的水素化により還元した。対応塩酸塩に変換される化
合物を、遊離塩基をエーテル性ＨＣｌで処理することに
より白色固体塩酸塩に変換した。
【０１５１】これらの合成におけるアミンをＡｌｄｒｉ
ｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅ
ｅ，ＷＩまたはＣｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐ．，Ｗａｒｒ
ｅｎ，ＮＪから購入、あるいは標準的方法を用いて調製
した。他のすべての試薬類はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｃｏ．から購入した。
【０１５２】実施例６：化合物２５Ｙの合成 Ｎ−（３−（２−フェニル）プロピル）−１−（１−ナ
フチル）エチルアミン ３−フェニル−１−プロピルアミン（１３５ｍｇ，１ミ
リモル）、１’−アセトナフトン（１７０ｍｇ，１ミリ
モル）およびチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（３
５５ｍｇ，１．３ミリモル）の混合物を室温で１時間攪
拌した。反応物を１Ｍエタノール性シアノ水素化ホウ素
ナトリウム（１ｍＬ）で処理し、室温で１６時間攪拌し
た。反応物をエーテルで希釈し、水（０．１ｍＬ）で処
理した。反応物を遠心分離し、エーテル層を取り、濃縮
して乳状油状物質を得た。ジクロロメタンから０．１％
イソプロピルアミン含有ジクロロメタン中１０％メタノ
ールまでのグラジエントを用いるＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏ
ｍｅｎｅｘ，１．０×２５ｃｍ，５μｍシリカ）によ
り、この物質の少量部分（１０ｍｇ）を精製した。これ
により生成物（遊離塩基）を得ることができ、ＧＣ／Ｅ
Ｉ−ＭＳ（Ｒt＝１０．４８分）により単一成分である
ことがわかった。ｍ／ｚ（相対強度）２８９（Ｍ+，１
１）、２７４（６３）、１８４（５）、１６２（５）、
１５５（１００）、１４１（１８）、１１５（８）、９
１（４５）、７７（５）。
【０１５３】実施例７：化合物８Ｊの合成 Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１−（３−チオメチル
フェニル）エチルアミン塩酸塩 ３’−アミノアセトフェノン（２．７ｇ，２０ミリモ
ル）を４ｍＬの濃塩酸、４ｇの氷および８ｍＬの水に溶
解した。溶液を０℃まで冷却し、３−５ｍＬの水に溶解
した亜硝酸ナトリウム（１．４５ｇ，２１ミリモル）を
５分かけて添加し、その間温度を６℃以下に維持した。
チオメトキシドナトリウム（１．７５ｇ，２５ミリモ
ル）を５ｍＬの水に溶解し、０℃まで冷却した。ジアゾ
ニウム塩を１０分かけてこの溶液に添加し、その間温度
を１０℃以下に維持した。反応物をさらに１時間攪拌
し、その間温度を周囲温度まで上昇させた。反応混合物
をエーテルおよび水の間に分配させた。エーテル層を分
離し、重炭酸ナトリウム、次いで、塩化ナトリウムで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテル蒸発させて
収率７４％で３’−チオメチルアセトフェノンを得た。
減圧蒸留により粗物質を精製した。
【０１５４】３−フェニルプロピルアミン（０．１３
ｇ，１ミリモル）、３’−チオメチルアセトフェノン
（０．１７ｇ，１ミリモル）およびチタニウム（ＩＶ）
イソプロポキシド（０．３６ｇ，１．２５ミリモル）を
混合し、４時間放置した。エタノール（１ｍＬ）および
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６３ｇ，１ミリ
モル）を添加し、反応物を一晩攪拌した。４ｍＬのエー
テルおよび２００μｌの水を添加することにより反応を
仕上げた。混合物をボルテックス攪拌し、次いで、遠心
分離して固体を分離した。エーテル層を沈殿から分離
し、溶媒を減圧除去した。油状物質をジクロロメタンに
再溶解し、３％メタノール／ジクロロメタンで溶離する
シリカゲルによる調製用ＴＬＣにより化合物を精製して
標記化合物を純粋な油状物質として得た：ＧＣ／ＥＩ−
ＭＳ（Ｒt＝７．６４分）ｍ／ｚ（相対強度）２８５
（Ｍ+，１８）、２７０（９０）、１８０（１７）、１
５１（１００）、１３６（３２）、１０４（１７）、９
１（５４）、７７（１３）。
【０１５５】実施例８：化合物８Ｕの合成 Ｎ−３−（２−メトキシフェニル）−１−プロピル−
（Ｒ）−３−メトキシ−α−メチルベンジルアミン塩酸
塩 （Ｒ）−（＋）−３−メトキシ−α−メチルベンジルア
ミン（３．０２ｇ，２０ミリモル）、２−メトキシシン
ナムアルデヒド（３．２４ｇ，２０ミリモル）およびチ
タニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（８．５３ｇ，３０
ミリモル，１．５当量）の混合物を室温で２時間攪拌
し、１Ｍ（２０ｍＬ）エタノール性シアノ水素化ホウ素
ナトリウムで処理した。反応物を一晩（１６時間）攪拌
し、ジエチルエーテルで希釈し、水（１．４４ｍＬ，８
０ミリモル，４当量）で処理した。１時間混合後、反応
混合物を遠心分離し、エーテル層を取り、濃縮して油状
物質とした。この物質を氷酢酸に溶解し、６０ｐ．ｓ．
ｉ．の水素下で水酸化パラジウムとともに室温で２時間
振盪して水素化した。濾過により触媒を除去し、得られ
た溶液を濃縮して粘性油状物質とした。この物質をジク
ロロメタンに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで中和した。ジク
ロロメタン溶液を水相から分離し、無水炭酸カリウムで
乾燥し、次いで、濃縮して油状物質を得た。この物質を
エーテルに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで
処理した。生じた沈殿（白色固体）を集め、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、次いで、風乾した。この物質（遊離塩
基）のＧＣ／ＥＩ−ＭＳ（Ｒt＝９．６９分）は単一成
分を示した：ｍ／ｚ（相対強度）２９９（Ｍ＋，２
１）、２８４（１００）、１６４（１７）、１５０
（８）、１３５（８１）、１２１（４０）、１０２（１
７）、９１（４３）、７７（１８）。
【０１５６】実施例９：化合物９Ｒの合成 （Ｒ）−Ｎ−（１−（２−ナフチル）エチル）−（Ｒ）
−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩 （Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン
（１０．０ｇ，５８ミリモル）、２’−アセトナフトン
（９．４ｇ，５６ミリモル）、チタニウム（ＩＶ）イソ
プロポキシド（２０．７ｇ，７３．０ミリモル）および
ＥｔＯＨ（無水）（１００ｍＬ）の混合物を６０℃で３
時間加熱した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
（ＮａＣＮＢＨ3）（３．６７ｇ，５８．４ミリモル）
を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。エ
ーテル（１Ｌ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）を反応混合物
に添加し、次いで、生じた沈殿を遠心分離により除去し
た。上清を減圧蒸発し、粗生成物をヘキサンから４回再
結晶して１．５ｇの純粋な（９８＋％）ジアステレオマ
ーを得た。遊離塩基をヘキサンに溶解し、濾過し、次い
で、エーテル性ＨＣｌを添加して生成物を白色固体とし
て沈殿させた（１．１ｇ，収率６％）、融点：２００−
２０４℃で軟化（分解）。
【０１５７】実施例１０：化合物１１Ｘの合成 Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−（Ｒ）−１−（１
−ナフチル）エチルアミン塩酸塩 （Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン
（１．０６ｇ，６．２ミリモル）、４−イソプロピルベ
ンズアルデヒド（０．９２ｇ，６．２ミリモル）および
チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（２．２ｇ，７．
７ミリモル）を１００℃にて５分間加熱して、次いで、
室温で４時間攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナ
トリウム（ＮａＣＮＢＨ3）（０．３９ｇ，６．２ミリ
モル）を添加し、その後ＥｔＯＨ（１ｍＬ）を添加し
た。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。エーテル
（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）を反応混合物に
添加し、次いで、生じた沈殿を遠心分離により除去し
た。上清を減圧蒸発し、粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶離）に供し
た。次いで、クロマトグラフィーされた物質をヘキサン
に溶解し、エーテル性ＨＣｌを添加して生成物を白色固
体として沈殿させた（０．６７ｇ，収率３５％）。融点
２５７−２５９℃。
【０１５８】実施例１１：化合物１２Ｕの合成 Ｎ−３−（２−メチルフェニル）−１−プロピル−
（Ｒ）−３−メトキシ−α−メチルベンジルアミン塩酸
塩 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−メチルシンナモニ
トリル（１．４３ｇ，１０ミリモル）を０℃に冷却し、
１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（１０ｍＬ、ジク
ロロメタン中）を滴下して処理した。反応物を０℃で１
５分攪拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−
（＋）−３−メトキシ−α−メチルベンジルアミン
（１．５１ｇ，１０ミリモル）の１Ｍ溶液を滴下して処
理した。反応物を０℃で１時間攪拌し、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム（１ｇ，１６ミリモル）含有エタノール
溶液（１００ｍＬ）中に注いだ。反応混合物を室温で４
８時間攪拌した。反応物をエーテルで希釈し、１Ｎ Ｎ
ａＯＨで中和した。エーテル層を取り、無水炭酸カリウ
ムで乾燥し、濃縮して油状物質とした。この物質を、ジ
クロロメタンからジクロロメタン中の５％メタノールま
でのグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーに供して不飽和中間体を得た。ＧＣ／ＥＩ−ＭＳ（Ｒ
t＝１０．０６分）により単一成分であることがわかっ
た。ｍ／ｚ（相対強度）２８１（Ｍ＋，１７）、２６６
（５９）、１７６（１９）、１４６（６５）、１３５
（７３）、１３１（１００）、９１（２１）、７７（１
３）。
【０１５９】炭素上パラジウム存在下でエタノール中の
不飽和中間体を室温にて１６時間水素化（１ａｔｍ Ｈ
2）した。ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌでの処理に
よりこの反応からの生成物を塩酸塩に変換した。この物
質（遊離塩基）のＧＣ／ＥＩ−ＭＳ（Ｒt＝９．３１
分）は単一成分を示した：ｍ／ｚ（相対強度）２８３
（Ｍ＋，２１）、２６８（１００）、１６４（１２）、
１４８（８）、１３５（８５）、１２１（１２）、１０
５（４９）、９１（２３）、７７（２１）。
【０１６０】実施例１２：化合物１２Ｖの合成 Ｎ−３−（３−メチルフェニル）−１−プロピル−
（Ｒ）−３−メトキシ−α−メチルベンジルアミン塩酸
塩 ２−メチルシンナモニトリルを用いる以外は実施例１１
記載の手順に従って化合物を調製した。不飽和中間体は
ＧＣ／ＥＩ−ＭＳにより単一成分であった。
【０１６１】ｍ／ｚ（相対強度）２８１（Ｍ＋，５
７）、２６６（８６）、１４６（９８）、１３５（８
８）、１３１（１００）、１１５（４３）、１０２（２
６）、９１（４３）、７７（１８）。上記実施例１１記
載の手順を用いてこの物質の還元および塩酸塩生成を行
った。この物質（遊離塩基）のＧＣ／ＥＩ（Ｒt＝９．
１８分）は単一成分であることを示した：ｍ／ｚ（相対
強度）２８３（Ｍ＋）、２６８（１００）、１６４（１
１）、１４８（８）、１３５（７６）、１２１（１
６）、１０５（４５）、９１（２３）、７７（２１）。
【０１６２】実施例１３：化合物１２Ｚの合成 Ｎ−３−（２−クロロフェニル）−１−プロピル−
（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩 ２−クロロヒドロシンナモニトリルおよび（Ｒ）−
（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを１０ミリ
モルスケールで用いること以外は実施例１１記載の手順
に従って化合物を調製した。ジクロロメタンからジクロ
ロメタン中５％メタノールまでのグラジエントを用いる
シリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を得て、Ｔ
ＬＣ分析（ジクロロメタン中５％メタノール）により単
一化合物であることがわかった。ジエチルエーテル中１
Ｍ ＨＣｌで処理することにより塩酸塩を調製した。
【０１６３】実施例１４：化合物１４Ｕの合成 （Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）
−（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩 （Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン
（１．１ｇ，６．２ミリモル）、４’−メトキシアセト
フェノン（０．９３ｇ，６．２ミリモル）、チタニウム
（ＩＶ）イソプロポキシド（２．２ｇ，７．７ミリモ
ル）およびＥｔＯＨ（無水）（１ｍＬ）の混合物を６０
℃で３時間加熱した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム（ＮａＣＮＢＨ3）（０．３９ｇ、６．２ミリモ
ル）を添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。
エーテル（２００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２ｍＬ）を反応
混合物に添加し、次いで、生じた沈殿を遠心分離により
除去した。上清を減圧蒸発し、粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（２５ｍｍ×２５ｃｍカラム）（１％
ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶離）に供した。この物質の一
部をＨＰＬＣクロマトグラフィーに供した［Ｓｅｌｅｃ
ｔｏｓｉｌ，５μｍシリカゲル；２５ｃｍ×１０．０ｍ
ｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃ
Ａ）、１分間に４ｍＬ；紫外線検出２７５ｎｍ；１２％
酢酸エチル−８８％ヘキサン（溶出時間１２．０
分）］。次いで、ＨＰＬＣ精製されたジアステレオマー
をヘキサンに溶解し、エーテル性ＨＣｌを添加して生成
物を白色固体として沈殿させた（２０ｍｇ）。融点２０
９−２１０℃（分解）。
【０１６４】実施例１５：化合物１７Ｍの合成 Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−（Ｒ）−
１−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩 （Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン
（６．６ｇ，３９ミリモル）およびチタニウム（ＩＶ）
イソプロポキシド（１３．８ｇ，４８．８ミリモル）お
よびＥｔＯＨ（無水）（３０ｍＬ）を８０℃で３０分加
熱し、次いで、室温で３時間攪拌し、次いで、放冷し
た。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮ
ＢＨ3）（２．４５ｇ，３９ミリモル）を添加した。反
応混合物を室温で１８時間攪拌した。エーテル（１００
ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２ｍＬ）を反応混合物に添加し、
次いで、沈殿を遠心分離により除去した。上清を減圧蒸
発し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０
ｍｍ×３０ｃｍカラム）（ＣＨ2Ｃｌ2で溶離）に供し
た。次いで、クロマトグラフィーした物質をヘキサン
（５００ｍＬ）に溶解し、ＮｏｒｉｔR（０．２μｍ）
で濾過して脱色し、次いで、エーテル性ＨＣｌを添加し
て生成物を白色固体として沈殿させた（１０．２ｇ、収
率５６％）、融点２４１−２４２℃（分解）。
【０１６５】実施例１６：化合物１７Ｐの合成 ４−メトキシ−３−メチルアセトフェノン［１７Ｐの前
駆体］ ４’−ヒドロキシ−３’−メチルアセトフェノン（５．
０ｇ，３３．３ミリモル）、ヨードメタン（５．７ｇ，
４０．０ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（顆粒、無水物）（２
３．０ｇ，１６７ミリモル）およびアセトン（２５０ｍ
Ｌ）を３時間還流した。次いで、反応混合物を室温まで
冷却し、濾過して無機塩類を除去し、減圧蒸発させた。
相生成物をエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、Ｈ2Ｏ
（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）し、蒸発させて４．５ｇを得た（収率８２．４
％）。ケトンをさらに精製せずに以下の反応に使用し
た。
【０１６６】（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メトキシ−３−
メチルフェニル）エチル）−（Ｒ）−１−（１−ナフチ
ル）エチルアミン塩酸塩［化合物１７Ｐ］ （Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン
（４．２４ｇ，２４．８ミリモル）、４’−メトキシ−
３’−メチルアセトフェノン（４．０６ｇ，２４．８ミ
リモル）およびチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド
（８．８ｇ，３０．９ミリモル）およびＥｔＯＨ（無
水）（１ｍＬ）を１００℃にて２時間加熱した。イソプ
ロパノール（４５ｍＬ）を添加し、次いで、反応物を氷
浴中で１０℃まで冷却した。次いで、トリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム（ＮａＨＢ（Ｏ2ＣＣＨ3）3）
（１０．５ｇ，４９．５ミリモル）を１５分かけて少し
ずつ添加した。次いで、反応混合物を７０℃にて１８時
間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エーテル（４０
０ｍＬ）中に注いだ。懸濁液を遠心分離し、上清を集
め、ペレットをエーテル（４００ｍＬ）で洗浄した。一
緒にした有機洗浄物を減圧蒸発した。残渣をエーテル
（４００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（４×５０ｍ
Ｌ）、次いで、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有
機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧蒸発した。
ＥｔＯＨ（無水物を湿残渣に添加し、次いで、これをロ
ータリーエバポレーターで完全に乾燥させて油状物質を
得た。次いで、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー
に供した［１％ ＭｅＯＨ：１％ ＩＰＡ：ＣＨＣｌ3
で溶離して４．８ｇの油状物質を得た］。
【０１６７】所望のジアステレオマーをＨＰＬＣにより
さらに精製した［ＳＵＰＥＬＣＯＳＩＬ(TM)ＰＬＣ−Ｓ
ｉ，１８μｍシリカゲル；２５ｃｍ×２１．２ｍｍ（Ｓ
ｕｐｅｌｃｏ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ，Ｐ
Ａ）、１分間に７ｍＬ；紫外線検出２７５ｎｍ：２０％
ＥｔＯＡｃ−８０％ヘキサン（溶出時間９．５−１
１．０分）］。混合物（溶離液中１００ｍｇ／ｍＬ溶
液）の注入（８００μｌ）により６５ｍｇの所望異性体
を得た。複数回のＨＰＬＣ注入により１．０ｇの精製物
質を得た。ＨＰＬＣクロマトグラフィーされた物質をヘ
キサン（５０ｍＬ）に溶解し、エーテル性ＨＣｌで塩酸
塩を沈殿させた。焼結ガラス上に塩を集め、ヘキサンで
洗浄して１．０ｇの白色固体を得た。融点２０４−２０
５℃。
【０１６８】実施例１７：化合物１７Ｘの合成 ３−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド ３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５
ｇ，１６０ミリモル）、ヨードメタン（２７．２５ｇ，
１９２ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（顆粒、無水物）（１１
０．６ｇ，８００ミリモル）およびアセトン（３００ｍ
Ｌ）の混合物を３時間還流した。次いで、反応混合物を
室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を
添加し、混合物を濾紙で濾過して無機塩類を除去した。
濾液を減圧蒸発し、ジエチルエーテル（８００ｍＬ）に
溶解し、０．１Ｎ ＮａＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄
した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧蒸発して２
４ｇ（収率９２％）の粗生成物を得た。シリカゲルクロ
マトグラフィーによりこの物質をさらに精製して１５．
０２ｇ（収率５６％）の白色固体を得た：ＴＬＣ（ヘキ
サン−ＥｔＯＡｃ，５：１）Ｒf＝０．２４；ＧＣ Ｒt
＝４．７５分；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １７０（Ｍ+）、
１７２（Ｍ＋２）。
【０１６９】１−メチル−（３’−クロロ−４’−メト
キシベンジル）アルコール ３−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１３ｇ，
７６．５ミリモル）、塩化メチルマグネシウム（５２
ｇ，１５３ミリモル）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）の混
合物を３時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し
た。ＮＨ4Ｃｌ（飽和溶液、６ｍＬ）を滴下し、次い
で、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を添加し、混合物
を濾紙で濾過して無機塩類を除去した。濾液を減圧蒸発
し、得られた固体をジエチルエーテル（３００ｍＬ）に
溶解し、水（４×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧蒸発して１１．３ｇ（収率８０
％）の粗生成物を得た。この物質をシリカゲルクロマト
グラフィー（５０ｍｍ×３０ｃｍ）（ＣＨ2Ｃｌ2で溶
離）によりさらに精製して１１．３ｇ、収率６３％の油
状物質を得た。ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2）Ｒf＝０．２５；
ＧＣ Ｒt＝５．３０分；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １８６
（Ｍ+）、１８８（Ｍ＋２）。
【０１７０】３’−クロロ−４’−メトキシアセトフェ
ノン １−メチル−（３’−クロロ−４’−メトキシベンジ
ル）アルコール（７．６ｇ，４１ミリモル）、クロロギ
酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（１３．１６ｇ，６１．５ミ
リモル）および塩化メチレン（３００ｍＬ）を室温で２
時間攪拌した。ジエチルエーテル（１０００ｍＬ）を添
加し、得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー
カラム（５０ｍｍ×３０ｃｍ）（ジエチルエーテルで溶
離）に乗せて７．３ｇ（収率９７％）の粗固体生成物を
得た。この物質のＧＣ分析により、純度９９％であるこ
とが示され、さらに精製せずに次の反応に使用した。Ｔ
ＬＣ（ジエチルエーテル）Ｒf＝１．０；ＧＣ Ｒt＝
５．３分；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１８４（Ｍ+）、１８４
（Ｍ＋２）。
【０１７１】（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（１−エチル−４’−メ
トキシ−３’−クロロフェニル）−１−（１−ナフチル
エチル）アミン ３’−クロロ−４’−メトキシアセトフェノン（５．３
ｇ，２９ミリモル）、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフ
チル）エチルアミン（４．９８ｇ，２９ミリモル）、チ
タニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（１０．２ｇ，３６
ミリモル）およびイソプロパノール（２０ｍＬ）の混合
物を１００℃にて３時間加熱した。トリアセトキシ水素
化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（Ｏ2ＣＣＨ3）3；１２．
２９ｇ，５８ミリモル）を１０分かけて少しずつ添加し
た。反応混合物を加熱して３０分還流し、次いで、室温
で１８時間攪拌した。次いで、混合物をジエチルエーテ
ル（５００ｍＬ）中に注ぎ、Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）を添加
し、懸濁液を遠心分離してチタン塩の微細沈殿を除去し
た。上清を集め、ペレットをエーテル（５００ｍＬ）で
洗浄した。一緒にした有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、
減圧蒸発して６．８１ｇ（収率７０％）の粗生成物を得
た。
【０１７２】シリカゲルクロマトグラフィー（５０ｍｍ
×３０ｃｍ）（３％、ＭｅＯＨ−９７％塩化メチレンで
溶離）によりこの物質をさらに精製して２．０１ｇの油
状物質を得た。ジアステレオマーを再結晶によりさらに
精製した。エーテル性ＨＣｌを用いて遊離塩基（１．９
８ｇ）をそのＨＣｌ塩に変換した。この塩を熱イソプロ
パノール（６５ｍＬ）に溶解し、溶液を濾紙で濾過し
た。濾液を減圧蒸発し、得られた固体をイソプロパノー
ル（３０ｍＬ）に溶解した。室温に１８時間放置した
後、結晶固体を集め、冷イソプロパノール（２０ｍＬ）
で洗浄し、乾燥して０．８７ｇ（遊離塩基基準で４０
％）のジアステレオマー的に純粋な塩酸塩を得た：融点
２３６−２３７ １／２℃（分解）；ＴＬＣ（ＭｅＯＨ
−ＣＨ2Ｃｌ2［９９：１］）Ｒf＝０．２５；ＧＣ Ｒt
＝１１．０６分；ＦＴＩＲ（ＫＢｒペレット，ｃｍ-1）
３４３３、２９５０、２９３１、２８５３、２８０３、
２６５９、２６０８、２４９７、１６０４、１５９５、
１５０４、１４６１、１４４４、１２６８、１２６０、
１０６７、１０２１、８０２、７８１、７３３；ＭＳ
（ＥＩ）ｍ／ｚ ３９９（Ｍ+）、３４１（Ｍ＋２）。
【０１７３】実施例１８：付加的な合成方法 ２２Ｚおよび２３Ａの調製 水素化ナトリウム（２．１７３ｇ，油中６０％、５４．
３２５ミリモル）のジメチルホルムアミド（１００ｍ
ｌ）中攪拌溶液を、ホスホノ酢酸トリエチル（１２．４
７ｇ、５５．６５ミリモル）を用いて滴下処理し、室温
で３０分間攪拌した。この期間の経過後、ｍ−トリフル
オロメトキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５２．６
ミリモル）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中溶液
を滴下し、該溶液を室温で３０分間、そして１００℃で
３０分間攪拌した。反応を水を添加することでクエンチ
し、ジエチルエーテル（５００ｍｌ）を用いて分離漏斗
に移した。そのエーテル溶液を飽和塩化アンモニウム
（４×５００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、濃縮して油状物のｍ−トリフルオロメ
トキシケイ皮酸エチルを得た；ｍ／ｚ（相対強度）２６
０（Ｍ+，１９）、２３２（１６）、２１５（１０
０）、１８７（２１）、１０１（２８）。
【０１７４】そのエタノール（１００ｍｌ）中のエチル
エーテルを、触媒量（１０重量％）の水酸化パラジウム
を用いて水素（６０ｐ．ｓ．ｉ．）下で還元した。還元
後（２時間、室温）、反応物を濾過し、濃縮して油状物
のｍ−トリフルオロメトキシヒドロケイ皮酸エチルを得
た；ｍ／ｚ（相対強度）２６２（Ｍ+，１６）、２１７
（７）、１８８（１００）、１７５（２８）、１０３
（３１）、９１（１８）、７７（２３）。
【０１７５】飽和エチルエーテルを、エタノール性１０
Ｍ水酸化ナトリウム（１：１）の溶液中で１６時間室温
で加水分解した。この期間の経過後、溶液を酸性化し、
生成物をジエチルエーテルに抽出した。そのエーテル溶
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して固体とし
てｍ−トリフルオロメトキシヒドロケイ皮酸を得た；ｍ
／ｚ（相対強度）２３４（Ｍ+，４６）、１８８（１０
０）、１７４（６５）、１０３（２７）、９１（１
２）、７７（１７）。
【０１７６】この酸を過剰な塩化チオニル中で４時間、
室温で攪拌した。過剰量の塩化チオニルを減圧（１００
℃）で蒸発させ、油状物として塩化ｍ−トリフルオロメ
トキシヒドロシンナミルを得た。該生成物をさらに精製
することなく使用した。
【０１７７】塩化ｍ−トリフルオロメトキシヒドロシン
ナミル（９．８ｇ、３９ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン中溶液を−７８℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム
（３９ミリモル）の溶液（１３ｍｌ、テトラヒドロフラ
ン中３Ｍ）で滴下処理した。反応物を−７８℃で４時
間、室温で８時間攪拌し、希塩酸でクエンチした。反応
混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテルを無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、油状物にまで濃
縮した。この物質をヘキサン→アセトンの勾配を用いる
シリカを介するクロマトグラフィーに付し、油状物とし
て４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ブ
タノンを得た；ｍ／ｚ（相対強度）２３２（Ｍ+，６
８）、２１７（７）、１８９（５９）、１７５（３
１）、１０３（２８）、４３（１００）。
【０１７８】４−（３−トリフルオロメトキシフェニ
ル）−２−ブタノン（２．３２ｇ、１０ミリモル）、
（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン
（１．５１ｇ、１０ミリモル）およびチタン（ＩＶ）イ
ソプロポキシド（３．５５ｇ、１２．５ミリモル）の溶
液を室温で４時間攪拌した。ついで、反応混合物を、エ
タノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ミリモ
ル）の溶液（１０ｍｌ、１Ｍ）で処理し、室温で１６時
間攪拌した。反応物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で
希釈し、水（０．７２ｍｌ、４０ミリモル）で処理し
た。完全に混合した後、該溶液を遠心分離に付し、エー
テル層をデカントし、油状固体にまで濃縮した。該固体
をジエチルエーテルに懸濁させ、０．４５μＭ ＣＲ
ＰＴＦＥアクロディスク（Ａｃｒｏｄｉｓｃ）を介して
濾過し、濃縮して清澄油を得た。クロロホルム中５％メ
タノールを用いる繰返し分取用薄層クロマトグラフィー
に付し、２種のジアステレオマー、（Ｓ，Ｒ）−Ｎ−
［４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ブ
チル］−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、
２２Ｚ［ｍ／ｚ（相対強度）３６７（Ｍ+，３）、３５
２（２０）、２３２（４）、１７８（４７）、１３５
（１００）、１０５（１４）、９１（１０）、７７（１
１）］および（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［４−（３−トリフルオ
ロメトキシフェニル）−２−ブチル］−１−（３−メト
キシフェニル）エチルアミン、２３Ａ；ｍ／ｚ（相対強
度）３６７（Ｍ+、３）、３５２（１９）、２３２
（７）、１７８（４３）、１３５（１００）、１０５
（１９）、９１（１０）、７７（１１）を得た。
【０１７９】２２Ｘおよび２２Ｙの調製 同様の方法を用いて、等モル量の４−（３−トリフルオ
ロメトキシフェニル）−２−ブタノン、（Ｒ）−１−
（１−ナフチル）エチルアミンおよび１．２５当量のチ
タン（ＩＶ）イソプロポキシドを混合し、中間体のイミ
ンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元
した。後処理を行い、クロロホルム中５％メタノールを
用いる繰返し分取用薄層クロマトグラフィーに付し、
（Ｓ，Ｒ）−Ｎ−［４−（３−トリフルオロメトキシフ
ェニル）−２−ブチル］−１−（１−ナフチル）エチル
アミン、２２Ｘ；ｍ／ｚ（相対強度）３８７（Ｍ+、
３）、３７２（１５）、１９８（１５）、１７６（１
２）、１５５（１００）、１２８（８）、１１５
（６）、１０９（４）、１０３（５）、７７（８）およ
び（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［４−（３−トリフルオロメトキシ
フェニル）−２−ブチル］−１−（１−ナフチル）エチ
ルアミン、２２Ｙ；ｍ／ｚ（相対強度）３８７（Ｍ+、
２）、３７２（１２）、１９８（１６）、１７６（１
１）、１５５（１００）、１２８（８）、１１５
（６）、１０９（４）、１０３（５）、７７（８）を得
た。
【０１８０】４Ｔの調製 同様の方法を用いて、ｏ−クロロベンズアルデヒドより
調製した等モル量の４−（２−クロロフェニル）−２−
ブタノン、（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチ
ルアミンおよび１．２５当量のチタン（ＩＶ）イソプロ
ポキシドを混合し、中間体のイミンをエタノール性シア
ノ水素化ホウ素ナトリウムで還元した。後処理を行い、
クロロホルム中５％メタノールを用いる繰返し分取用薄
層クロマトグラフィーに付し、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［４−
（２−クロロフェニル）−２−ブチル］−１−（３−メ
トキシフェニル）エチルアミン、４Ｔ；ｍ／ｚ（相対強
度）３１７（Ｍ+、３）、３０２（１６）、１７８（６
２）、１７８（３２）、１３５（１００）、１２５（１
５）、１０５（１０）、９１（６）、７７（８）を得
た。
【０１８１】２１Ｙの調製 同様の方法を用いて、ｍ−トリフルオロメチルベンズア
ルデヒドより調製した等モル量の４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−２−ブタノン、（Ｒ）−１−（３
−メトキシフェニル）エチルアミンおよび１．２５当量
のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを混合し、中間体の
イミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウムで
還元した。後処理を行い、クロロホルム中５％メタノー
ルを用いる繰返し分取用薄層クロマトグラフィーに付
し、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）−２−ブチル］−１−（３−メトキシフェニ
ル）エチルアミン、２１Ｙ［ｍ／ｚ（相対強度）３５１
（Ｍ+、２）、３３６（１８）、２１６（４）、２０２
（３）、１７８（４５）、１３５（１００）、１０５
（１３）、９１（９）、７７（８）］および（Ｓ，Ｒ）
−Ｎ−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２
−ブチル］−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミ
ン、２１Ｘを得た。
【０１８２】２５Ｃおよび２５Ｄの調製 同様の方法を用いて、等モル量の４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−２−ブタノン、（Ｒ）−１−（１
−ナフチル）エチルアミンおよび１．２５当量のチタン
（ＩＶ）イソプロポキシドを混合し、中間体のイミンを
エタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元し
た。後処理を行い、クロロホルム中５％メタノールを用
いる繰返し分取用薄層クロマトグラフィーに付し、
（Ｓ，Ｒ）−Ｎ−［４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−２−ブチル］−１−（１−ナフチル）エチルア
ミン、２５Ｃ［ｍ／ｚ（相対強度）３７１（Ｍ+、
３）、３５６（１６）、１９８（１５）、１５５（１０
０）、１２９（８）、１１５（５）、１０９（３）、７
７（２）］および（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［４−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）−２−ブチル］−１−（１−ナ
フチル）エチルアミン、２５Ｄ；ｍ／ｚ（相対強度）３
７１（Ｍ+、３）、３５６（１６）、１９８（１５）、
１５５（１００）、１２９（８）、１１５（５）、１０
９（３）、７７（２）を得た。
【０１８３】２１Ｄの調製 同様の方法を用いて、等モル量の４−フェニル−２−ブ
タノン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ
ｏ．）、（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル
アミンおよび１．２５当量のチタン（ＩＶ）イソプロポ
キシドを混合し、中間体のイミンをエタノール性シアノ
水素化ホウ素ナトリウムで還元した。後処理を行い、ク
ロロホルム中５％メタノールを用いる繰返し分取用薄層
クロマトグラフィーに付し、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［４−フ
ェニル−２−ブチル］−１−（３−メトキシフェニル）
エチルアミン、２１Ｄ［ｍ／ｚ（相対強度）２８３（Ｍ
+、４）、２６８（１３）、１７８（４５）、１３５
（１００）、１０５（１５）、９１（４３）、７７（１
１）］および（Ｓ，Ｒ）−Ｎ−［４−フェニル−２−ブ
チル］−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、
２１Ｅを得た。
【０１８４】２１Ｆの調製 同様の方法を用いて、等モル量の４−フェニル−２−ブ
タノン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ
ｏ．）、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンお
よび１．２５当量のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを
混合し、中間体のイミンをエタノール性シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元した。後処理を行い、クロロホル
ム中５％メタノールを用いる繰返し分取用薄層クロマト
グラフィーに付し、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（４−フェニル−
２−ブチル）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、２
１Ｆ；ｍ／ｚ（相対強度）３０３（Ｍ+、６）、２８８
（１４）、１９８（２２）、１５５（１００）、１２９
（８）、１１５（５）、９１（１９）、７７（４）を得
た。
【０１８５】１２Ｚの調製 ２−クロロヒドロシンナモニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、１．６６ｇ、１０ミリモ
ル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中攪拌溶液を−７
８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．
４２ｇ、１０ミリモル）で滴下処理した。反応物を室温
で１時間攪拌し、−７８℃に冷却し、１−（１−ナフチ
ル）エチルアミン（１．７１ｇ、１０ミリモル）のジク
ロロメタン（２５ｍｌ）中溶液で処理した。反応物を氷
浴中に移し、２時間攪拌した。この時間の経過後、反応
物をエタノール性水素化ホウ素ナトリウムの攪拌溶液
（５０ｍｌ、０．２Ｍ、１０ミリモル）中に直接注い
だ。混合物を室温で３０分間攪拌し、１０％ＨＣｌを添
加することにより過剰な水素化ホウ素ナトリウムをクエ
ンチした。ついで、１０Ｎ ＮａＯＨを添加することで
該溶液を塩基性にし、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）
で洗浄しながら分離漏斗に移した。水性相を除去し、残
りの有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム（３×１００ｍｌ）
で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
油状物に濃縮した。この物質をクロロホルム→１０％メ
タノール／クロロホルムの勾配を用い、シリカゲルを介
するクロマトグラフィーに付し、清澄な油状物として
２．３４ｇ（７２％収率）の（Ｒ）−Ｎ−［３−（２−
クロロフェニル）プロピル］−１−（１−ナフチル）エ
チルアミン、１２Ｚ；ｍ／ｚ（相対強度）３２３
（Ｍ+、２）、３０８（６３）、２８８（７）、１９６
（５）、１８４（５）、１５５（１００）、１２５（２
４）、１１５（８）、１０３（４）、９１（３）、７７
（７）を得た。
【０１８６】１２Ｂの調製 同様の方法を用いて、４−メチルシンナモニトリルを水
素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体のアル
ミニウム−イミン複合体を（Ｒ）−１−（３−メトキシ
フェニル）エチルアミンで処理した。中間体のイミンを
エタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理した。後処
理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄な無色油
状物として（Ｒ）−Ｎ−［３−（４−メチルフェニル）
プロプ−２−エニル］−１−（３−メトキシフェニル）
エチルアミン、１２Ｂ；ｍ／ｚ（相対強度）２８１（Ｍ
+、６）、２６６（１５）、１７６（２７）、１４６
（７５）、１３５（６３）、１３１（１００）、１１５
（２５）、１０５（２１）、９１（２１）、７７（２
１）を得た。
【０１８７】１２Ｃの調製 同様の方法を用いて、２−メチルシンナモニトリルを水
素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体のアル
ミニウム−イミン複合体を（Ｒ）−１−（３−メトキシ
フェニル）エチルアミンで処理した。中間体のイミンを
エタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理した。後処
理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄な無色油
状物として（Ｒ）−Ｎ−［３−（２−メチルフェニル）
プロプ−２−エニル］−１−（３−メトキシフェニル）
エチルアミン、１２Ｃ；ｍ／ｚ（相対強度）２８１（Ｍ
+、４）、２６６（１５）、１７６（１８）、１４６
（６２）、１３５（５８）、１３１（１００）、１１５
（２３）、１０５（１９）、９１（３８）、７７（１
７）を得た。
【０１８８】１２Ｄの調製 同様の方法を用いて、２，４，６−トリメチルシンナモ
ニトリルを水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、
中間体のアルミニウム−イミン複合体を（Ｒ）−１−
（３−メトキシフェニル）エチルアミンで処理した。中
間体のイミンをエタノール性水素化ホウ素ナトリウムで
処理した。後処理を行い、クロマトグラフィーに付し
て、清澄な無色油状物として（Ｒ）−Ｎ−［３−（２，
４，６−トリメチルフェニル）プロプ−２−エニル］−
１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、１２Ｄ；
ｍ／ｚ（相対強度）３０９（Ｍ+、８）、２９４（２
５）、１７４（８２）、１５９（１００）、１３５（５
２）、１２９（２９）、１０５（２１）、９１（１
７）、７７（１４）を得た。
【０１８９】１２Ｅの調製 同様の方法を用いて、４−イソプロピルシンナモニトリ
ルを水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体
のアルミニウム−イミン複合体を（Ｒ）−１−（３−メ
トキシフェニル）エチルアミンで処理した。中間体のイ
ミンをエタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理し
た。後処理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄
な無色油状物として（Ｒ）−Ｎ−［３−（４−イソプロ
ピルフェニル）プロプ−２−エニル］−１−（３−メト
キシフェニル）エチルアミン、１２Ｅ；ｍ／ｚ（相対強
度）３０９（Ｍ+、９）、２９４（７）、１７４（９
８）、１５９（２２）、１３５（８０）、１１７（１０
０）、１０５（３５）、９１（３７）、７７（１９）を
得た。
【０１９０】１２Ｆの調製 同様の方法を用いて、２，４−ジメチルシンナモニトリ
ルを水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体
のアルミニウム−イミン複合体を（Ｒ）−１−（３−メ
トキシフェニル）エチルアミンで処理した。中間体のイ
ミンをエタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理し
た。後処理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄
な無色油状物として（Ｒ）−Ｎ−［３−（２，４−ジメ
チルフェニル）プロプ−２−エニル］−１−（３−メト
キシフェニル）エチルアミン、１２Ｆ；ｍ／ｚ（相対強
度）２９８（Ｍ+、８）、２９４（１５）、１７４（２
９）、１６０（７５）、１４５（１００）、１３５（６
８）、１１７（２１）、１０５（３０）、９１（２
６）、７７（１９）を得た。
【０１９１】１２Ｇの調製 同様の方法を用いて、３−メチルシンナモニトリルを水
素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体のアル
ミニウム−イミン複合体を（Ｒ）−１−（３−メトキシ
フェニル）エチルアミンで処理した。中間体のイミンを
エタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理した。後処
理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄な無色油
状物として（Ｒ）−Ｎ−［３−（３−メチルフェニル）
プロプ−２−エニル］−１−（３−メトキシフェニル）
エチルアミン、１２Ｇ；ｍ／ｚ（相対強度）２８１（Ｍ
+、５）、２６６（９）、１７６（２４）、１４６（７
１）、１３５（６２）、１３１（１００）、１１５（２
３）、１０５（１９）、９１（４１）、７７（１８）を
得た。
【０１９２】２５Ｅの調製 同様の方法を用いて、シンナモニトリルを水素化ジイソ
ブチルアルミニウムで処理し、中間体のアルミニウム−
イミン複合体を（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）
エチルアミンで処理した。中間体のイミンをエタノール
性水素化ホウ素ナトリウムで処理した。後処理を行い、
クロマトグラフィーに付して、清澄な無色油状物として
（Ｒ）−Ｎ−［３−フェニルプロプ−２−エニル］−１
−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、２５Ｅ；ｍ
／ｚ（相対強度）２６７（Ｍ+、３）、２５２（１
４）、１７６（１７）、１３５（６２）、１１７（１０
０）、１０５（２８）、９１（５６）、７７（３３）を
得た。
【０１９３】２５Ｇの調製 同様の方法を用いて、α−メチルシンナモニトリルを水
素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体のアル
ミニウム−イミン複合体を（Ｒ）−１−（３−メトキシ
フェニル）エチルアミンで処理した。中間体のイミンを
エタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理した。後処
理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄な無色油
状物として（Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−３−フェニルプ
ロプ−２−エニル］−１−（３−メトキシフェニル）エ
チルアミン、２５Ｇ；ｍ／ｚ（相対強度）２８１
（Ｍ+、５）、２６６（１８）、１９０（１２）、１４
６（７８）、１３５（８２）、１３１（１００）、１１
５（２１）、１０５（２１）、９１（６２）、７７（１
９）を得た。
【０１９４】６Ｘの調製 水素化ナトリウム（１．８ｇ、７５ミリモル）のジメチ
ルホルムアミド（１５０ｍｌ）中攪拌溶液を、ホスホン
酸ジエチルシアノメチル（１３．３ｇ、７５ミリモル）
のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中溶液で処理し
た。反応物を室温で３０分間攪拌した。この時間の経過
後、反応物を３−クロロベンズアルデヒド（１０．５４
ｇ、７５ミリモル）で処理し、室温で１時間、６０℃で
３０分間攪拌した。ついで、反応物を水（２００ｍｌ）
を添加することでクエンチした。反応混合物をジエチル
エーテル（３００ｍｌ）を用いて分離漏斗に移し，得ら
れた有機相を水（５×３００ｍｌ）およびブラインで洗
浄した。有機層を無水炭酸カリウム上で乾燥させ、濃縮
して固体の３−クロロシンナモニトリル（１１．０６
ｇ）を得た。該固体をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）
に溶かし、過剰量のジボランで処理し、室温で３０分間
攪拌した。反応物を氷／１０％ＨＣｌ上に注いだ。酸性
水相をジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で洗浄し
た。その水相を１０Ｎ水酸化ナトリウムを添加して塩基
性にし、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。
エーテル抽出液を無水炭酸カリウムで乾燥させ、濃縮し
て油状物の３−（３−クロロフェニル）プロピルアミン
（０．６ｇ、３．５４ミリモル）を得た。その３−（３
−クロロフェニル）プロピルアミン（０．６ｇ、３．５
４ミリモル）、３’−メトキシアセトフェノン（０．５
３ｇ、３．５４ミリモル）および１．２５モル当量のチ
タン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．２６ｇ、４．４３
ミリモル）を室温で４時間混合し、中間体のイミンをエ
タノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｌ、１
Ｍ、５ミリモル）で処理した。反応物を室温で１６時間
攪拌し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、水
（０．３２ｍｌ、１７．７ミリモル）で処理した。十分
に混合した後、溶液を遠心分離に付し、エーテル層を乳
白色固体にまて濃縮した。この物質をジエチルエーテル
に懸濁させ、０．４５μＭのＣＲＰＴＦＥ Ａｃｒｏｄ
ｉｓｃを介して濾過した。そのエーテル洗液を油状物に
濃縮した。３％メタノール−ジクロロメタン（０．１％
イソプロピルアミン含有）を用いるクロマトグラフィー
（シリカ、繰返し分取用薄層クロマトグラフィー）に付
し、Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）プロピル］−１
−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、６Ｘ；ｍ／
ｚ（相対強度）３０３（Ｍ+、３）、２８８（４０）、
１９６（３）、１６４（８）、１３５（１００）、１２
５（４６）、１０３（２６）、９１（２９）、７７（２
９）を得た。
【０１９５】６Ｖの調製 等モル量の３−（４−クロロフェニル）プロピルアミン
（前記のように４−クロロベンズアルデヒドより同様の
方法にて調製）、３’−メトキシアセトフェノンおよび
１．２５モル当量のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを
室温で４時間混合し、中間体のイミンをエタノール性シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｌ、１Ｍ、５ミリモ
ル）で処理した。後処理し、クロマトグラフィーに付し
て、油状物のＮ−［３−（４−クロロフェニル）プロピ
ル］−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、６
Ｖ；ｍ／ｚ（相対強度）３０３（Ｍ+、８）、２８８
（９１）、１９６（４）、１６４（１０）、１３５（１
００）、１２５（６１）、１０３（２１）、９１（２
１）、７７（１８）を得た。
【０１９６】２０Ａの調製 同様の方法にて、等モル量の１−（１−メトキシフェニ
ル）エチルアミン、４−ｔ−ブチルアセトフェノンおよ
び１．２５モル当量のチタン（ＩＶ）イソプロポキシド
を室温で４時間混合し、中間体のイミンをエタノール性
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｌ、１Ｍ、５ミリ
モル）で処理した。後処理し、クロマトグラフィーに付
して、油状物の（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−ｔ−ブチルフ
ェニル）エチル］−１−（１−ナフチル）エチルアミ
ン、２０Ａ；ｍ／ｚ（相対強度）３３１（Ｍ+、１
２）、３１６（２９）、１６１（７０）、１５５（１０
０）、１３１（１４）、１２７（１３）、１１５（１
０）、１０５（６）、９１（１０）、７７（７）を得
た。
【０１９７】２５Ｈおよび２５Ｉの調製 同様の方法にて、等モル量の（Ｒ）−１−（３−メトキ
シフェニル）エチルアミン、トランス−４−フェニル−
３−ブテン−２−オンおよび１．２５モル当量のチタン
（ＩＶ）イソプロポキシドを室温で４時間混合し、中間
体のイミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム（５ｍｌ、１Ｍ、５ミリモル）で処理した。後処理
し、クロマトグラフィーに付して、油状物の（Ｒ，Ｒ）
−Ｎ−（２−メチル−４−フェニルブト−３−エニル）
−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、２５
Ｈ；ｍ／ｚ（相対強度）２８３（Ｍ+、４）、２６８
（１３）、１７８（４０）、１３５（１００）、１０５
（１５）、９１（４７）、７７（１３）および油状物の
（Ｓ，Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−４−フェニルブト−３
−エニル）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミ
ン、２５Ｉ；ｍ／ｚ（相対強度）２８３（Ｍ+、４）、
２６８（１３）、１７８（４０）、１３５（１００）、
１０５（１５）、９１（４７）、７７（１３）を得た。
【０１９８】１６Ｌおよび１６Ｍの調製 同様の方法にて、等モル量の（Ｒ）−１−（３−メトキ
シフェニル）エチルアミン、３−メトキシアセトフェノ
ンおよび１．２５モル当量のチタン（ＩＶ）イソプロポ
キシドを室温で４時間混合し、中間体のイミンをエタノ
ール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｌ、１Ｍ、
５ミリモル）で処理した。後処理し、クロマトグラフィ
ーに付して、油状物の（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［１−（４−メ
トキシフェニル）エチル］−１−（３−メトキシフェニ
ル）エチルアミン、１６Ｌ；ｍ／ｚ（相対強度）２８４
（Ｍ−１、１）、２７０（８５）、１５０（８３）、１
３５（１００）、１２０（１２）、１０５（２８）、９
１（２５）、７７（２３）および油状物の（Ｓ，Ｒ）−
Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−
（３−メトキシフェニル）エチルアミン、１６Ｍ；ｍ／
ｚ（相対強度）２８４（Ｍ−１、１）、２７０（５
３）、１５０（９８）、１３５（１００）、１２０（１
１）、１０５（３３）、９１（２５）、７７（２３）を
得た。
【０１９９】５Ｂ／５Ｃの調製 同様の方法にて、４−クロロアセトフェノンを用いて３
−メチル−３−（４−クロロフェニル）シンナモニトリ
ルを調製した。該ニトリルを接触還元（水酸化パラジウ
ム、酢酸、６０ｐ．ｓ．ｉ．水素、２時間）に付し、３
−メチル−３−（４−クロロフェニル）プロピルアミン
を得た。等モル量の該アミン、３’−メトキシアセトフ
ェノンおよび１．２５モル当量のチタン（ＩＶ）イソプ
ロポキシドを室温で４時間混合し、中間体のイミンをエ
タノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｌ、１
Ｍ、５ミリモル）で処理した。後処理し、クロマトグラ
フィーに付して、油状物のＮ−（３−メチル−３−（４
−クロロフェニル）プロピル）−１−（３−メトキシフ
ェニル）エチルアミン、５Ｂ／５Ｃ；ｍ／ｚ（相対強
度）３１７（Ｍ+，１２）、３０２（７４）、２１０
（２）、１８２（４）、１６４（１２）、１３５（１０
０）、１２１（２５）、１０３（４０）、９１（１
９）、７７（２８）を得た。
【０２００】４Ｚ／５Ａの調製 同様の方法にて、３−クロロアセトフェノンを用いて３
−メチル−３−（３−クロロフェニル）シンナモニトリ
ルを調製した。該ニトリルを接触還元（水酸化パラジウ
ム、酢酸、６０ｐ．ｓ．ｉ．水素、２時間）に付し、３
−メチル−３−（３−クロロフェニル）プロピルアミン
を得た。等モル量の該アミン、３’−メトキシアセトフ
ェノンおよび１．２５モル当量のチタン（IV）イソプロ
ポキシドを室温で４時間混合し、中間体のイミンをエタ
ノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｌ、１
Ｍ、５ミリモル）で処理した。後処理し、クロマトグラ
フィーに付して、油状物のＮ−［３−メチル−３−（３
−クロロフェニル）プロピル］−１−（３−メトキシフ
ェニル）エチルアミン、４Ｚ／５Ａ；ｍ／ｚ（相対強
度）２８３（Ｍ+，１７）、２６８（７１）、１６４
（１３）、１３５（１００）、１２１（２１）１０５
（２７）、９１（２６）、７７（１４）を得た。
【０２０１】４Ｙの調製 同様の方法で、２−クロロアセトフェノンを用いて３−
メチル−３−（２−クロロフェニル）シンナモニトリル
を調製した。該ニトリルを接触還元（水酸化パラジウ
ム、酢酸、６０ｐ．ｓ．ｉ．水素、２時間）して、３−
メチル−３−（２−クロロフェニル）プロピルアミンを
得た。等モル量の該アミン、３’−メトキシアセトフェ
ノンおよび１．２５モル当量のチタニウム（IV）イソプ
ロポキシドを室温で４時間混合し、中間体イミンをエタ
ノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１Ｍを５ｍ
ｌ、５ミリモル）で処理した。後処理およびクロマトグ
ラフィーを行ってＮ−［３−メチル−３−（２−クロロ
フェニル）プロピル］−１−（３−メトキシフェニル）
エチルアミン（４Ｙ）を油状物質として得た。ｍ／ｚ
（相対強度）２８３（Ｍ+，１７）、２６８（７１）１
６４（１３）、１３５（１００）、１２１（２１）、１
０５（２７）、９１（２６）、７７（１４）。
【０２０２】６Ｔの調製 −７８℃のジクロロメタン中のＮＰＳ Ｒ−５６８（３
０．３ｇ，１００ミリモル）の溶液を、三臭化ホウ素
（５０ｇ，２００ミリモル）を滴下して処理した。反応
物を室温で１時間加熱し、氷上に注いだ。クロロホルム
を用いて臭化水素を水相から抽出した。次いで、クロロ
ホルム可溶性物質を５０％ＨＣｌで洗浄（４×１００ｍ
ｌ）した。クロロホルム洗浄物を無水硫酸マグネシウム
で洗浄し、濃縮して（Ｒ）−Ｎ−［３−（２−クロロフ
ェニル）プロピル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）
エチルアミン塩酸塩を固体として得た。ジメチルホルム
アミド中の水素化ナトリウム（０．４８ｇ，２０ミリモ
ル）の溶液を、（Ｒ）−Ｎ−［３−（２−クロロフェニ
ル）プロピル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチ
ルアミン塩酸塩（３．２５ｇ，１０ミリモル）で処理
し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をヨードエ
タン（１．７１ｇ，１１ミリモル）で処理し、室温で１
６時間撹拌した。仕上げおよびクロロホルム中３％メタ
ノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行っ
て、（Ｒ）−Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）プロピ
ル］−１−（３−エトキシフェニル）エチルアミン（６
Ｔ）を油状物として得た。ｍ／ｚ（相対強度）３１６
（Ｍ＋，１）、３０２（１００）２８２（１１）、１９
６（５）、１７８（７）、１４９（７４）、１２１（３
４）、１０３（２５）、９１（２８）、７７（２９）。
【０２０３】６Ｒの調製 同様の方法でＮＰＳ Ｒ−４６７を用いて（Ｒ）−Ｎ−
（３−フェニルプロピル）−１−（３−エトキシフェニ
ル）エチルアミン（６Ｒ）を油状物として得た。ｍ／ｚ
（相対強度）２８３（Ｍ＋，１０）、２６８（７４）、
１７８（１１）、１６２（８）、１４９（１００）、１
２１（３０）、１０３（１６）、９１（８６）、７７
（２９）。
【０２０４】３Ｕの調製 ３，３−ジフェニルプロピルアミン（２．１１ｇ，１０
ミリモル）、１’−アセトナフトン８１．７０ｇ，１０
ミリモル）および１．２５当量のチタニウム（IV）イソ
プロポキシド（３，５５ｇ，１２．５ミリモル）を室温
で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｍエタノー
ル性シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．５ｍｌ，１
２．５ミリモル）で処理し、室温で１６時間撹拌した。
反応物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、水
（０．７２ｍｌ，４０ミリモル）で処理した。完全に混
合後、混合物を遠心分離し、エーテル層をデカンテーシ
ョンで取り、濃縮して乳状油状物質を得た。油状物質を
ジエチルエーテルに懸濁し、０．４５μｍ ＣＲ ＰＴ
ＦＥ Ａｃｒｏｄｉｓｃで濾過した。ジエチルエーテル
濾液を濃縮してＮ−（３，３−ジフェニルプロピル）−
１−（１−ナフチル）エチルアミン（３Ｕ）を無色透明
油状物質として得た。ｍ／ｚ（相対強度）３６５（Ｍ
＋，１７）、３５０（１９）、１８１（２３）、１５５
（１００）、１４１（２５）、１１５（１１）、９１
（１３）、７７（６）。
【０２０５】６Ｆの調製 同様の方法で、等モル量の１−（３−メトキシフェニ
ル）エチルアミン（１．５１ｇ，１０ミリモル）、２’
−アセトナフトン（１．７０ｇ，１０ミリモル）および
１．２５当量のチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド
（３．５５ｇ、１２．５ミリモル）を上記のごとく処理
した。仕上げによりＮ−［１−（２−ナフチル）エチ
ル］−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（６
Ｆ）を無色透明油状物質として得た。ｍ／ｚ（相対強
度）３０５（Ｍ＋，１）、２９０（３５）、１７０（４
９）、１５５（１００）、１３５（５５）、１１５
（８）、１０５（１０）、９１（９）、７７（１０）。
【０２０６】４Ｇの調製 同様の方法で、等モル量の（Ｒ）−１−フェニルエチル
アミン、１’−アセトナフトンおよび１．２５当量のチ
タニウム（ＩＶ）イソプロポキシドを混合し、得られた
中間体イミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリ
ウムで還元した。仕上げおよびクロマトグラフィーを行
ってＮ−［１−（１−ナフチル）エチル）−１−フェニ
ルエチルアミン（４Ｇ）を無色透明油状物質として得
た。ｍ／ｚ（相対強度）２７５（Ｍ＋，１６）、２６０
（７９）、１５５（１００）、１２７（２７）、１０５
（７０）、７７（３２）。
【０２０７】４Ｈの調製 同様の方法で、等モル量の（Ｒ）−１−フェニルエチル
アミン、２’−アセトナフトンおよび１．２５当量のチ
タニウム（ＩＶ）イソプロポキシドを混合し、得られた
中間体イミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリ
ウムで還元した。仕上げおよびクロマトグラフィーを行
ってＮ−［１−（２−ナフチル）エチル）−１−フェニ
ルエチルアミン（４Ｈ）を無色透明油状物質として得
た。２７５（Ｍ＋，１）、２６０（６１）、１５５（１
００）、１２７（３６）、１０５（５５）、７７（１
５）。
【０２０８】６Ｅの調製 同様の方法で、等モル量の１−（３−メトキシフェニ
ル）エチルアミン、１’−アセトナフトンおよび１．２
５当量のチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシドを混合
し、得られた中間体をエタノール性シアノ水素化ホウ素
ナトリウムで還元した。仕上げおよびクロマトグラフィ
ーを行ってＮ−［１−（１−ナフチル）エチル）−１−
（３−メトキシフェニル）エチルアミン（６Ｅ）を無色
透明油状物質として得た。３０５（Ｍ＋，１０）、２９
０（３０）、１７０（４３）、１５５（１００）、１３
５（６９）、１１５（９）、１０５（１５）、９１（１
４）、７７（１８）。
【０２０９】実施例１９：医薬処方 カルシミメティックのヒト患者への投与に適する医薬処
方の調製を表３に示す。
【０２１０】
【表１５】
【０２１１】他のＮＰＳ （Ｒ）−５６８塩酸塩処方お
よび剤型の例は、標準的方法を用いた除放性または放出
持続性のものを包含する。
【０２１２】標準的方法を用いて正しい投与を行うこと
もできる。例えば、１のセットの実験において、１０−
４００ｍｇの経口用量のＮＰＳ （Ｒ）−５６８塩酸塩
はヒト対象において薬理学的活性を示した。ＮＰＳ
（Ｒ）−５６８塩酸塩の経口投与後、ＮＰＳ （Ｒ）−
５６８の主要代謝物である１７ＱのＯ−グルクロニド抱
合体の有意なレベルがヒト血漿中に観察された。よっ
て、１７Ｑのグルクロニド抱合体はある程度の有益な効
果を発揮しうる。
【０２１３】標準的方法を用いて、ＮＰＳ （Ｒ）−５
６８についての他の適当な用量範囲を決定することがで
きる。
【０２１４】また、当業者は、本願に示された教示に基
づいて、本明細書記載の他の化合物についての適当な用
量範囲、処方および投与形態を決定することができる。
【０２１５】他の具体例も特許請求の範囲内にある。す
なわち、幾つかの具体例を例示かつ記載するが、本発明
の精神および範囲を逸脱することなく、種々の変形をな
すことができる。
【０２１６】
【配列表】
【０２１７】配列番号 1: (i) 配列の特性: (A) 長さ: 5006 塩基対 (B) 型: 核酸 (C) 鎖の数: 一本鎖 (D) トポロジー: 直鎖状 (ii) 配列の種類: cDNA to mRNA (ix) 特徴: (A) NAME/KEY: CDS (B) 存在位置: 436..3699 (D) その他の情報: (xi) 配列: SEQ ID NO: 1: GCTGCTGTGG CCGGACCCGA AGGCGGGCGC CGGGAGCGCA GCGAGCCAGA CGCGCCTCTC 60 CAAGACCGTG ACCTTGGCAT AGGGAGCGGG GCTGCGCGCA GTCCTGAGAT CAGACCAGAG 120 CTCATCCTCG TGGAGACCCA CGGCCGAGGG GCCGGAGCTG CCTCTGTGCG AGGGAGCCCT 180 GGCCGCGGCG CAGAAGGCAT CACAGGAGGC CTCTGCATGA TGTGGCTTCC AAAGACTCAA 240 GGACCACCCA CATTACAAGT CTGGATTGAG GAAGGCAGAA ATGGAGATTC AAACACCACG 300 TCTTCTATTA TTTTATTAAT CAATCTGTAG ACATGTGTCC CCACTGCAGG GAGTGAACTG 360 CTCCAAGGGA GAAACTTCTG GGAGCCTCCA AACTCCTAGC TGTCTCATCC CTTGCCCTGG 420 AGAGACGGCA GAACC ATG GCA TTT TAT AGC TGC TGC TGG GTC CTC TTG GCA 471 Met Ala Phe Tyr Ser Cys Cys Trp Val Leu Leu Ala 1 5 10 CTC ACC TGG CAC ACC TCT GCC TAC GGG CCA GAC CAG CGA GCC CAA AAG 519 Leu Thr Trp His Thr Ser Ala Tyr Gly Pro Asp Gln Arg Ala Gln Lys 15 20 25 AAG GGG GAC ATT ATC CTT GGG GGG CTC TTT CCT ATT CAT TTT GGA GTA 567 Lys Gly Asp Ile Ile Leu Gly Gly Leu Phe Pro Ile His Phe Gly Val 30 35 40 GCA GCT AAA GAT CAA GAT CTC AAA TCA AGG CCG GAG TCT GTG GAA TGT 615 Ala Ala Lys Asp Gln Asp Leu Lys Ser Arg Pro Glu Ser Val Glu Cys 45 50 55 60 ATC AGG TAT AAT TTC CGT GGG TTT CGC TGG TTA CAG GCT ATG ATA TTT 663 Ile Arg Tyr Asn Phe Arg Gly Phe Arg Trp Leu Gln Ala Met Ile Phe 65 70 75 GCC ATA GAG GAG ATA AAC AGC AGC CCA GCC CTT CTT CCC AAC TTG ACG 711 Ala Ile Glu Glu Ile Asn Ser Ser Pro Ala Leu Leu Pro Asn Leu Thr 80 85 90 CTG GGA TAC AGG ATA TTT GAC ACT TGC AAC ACC GTT TCT AAG GCC TTG 759 Leu Gly Tyr Arg Ile Phe Asp Thr Cys Asn Thr Val Ser Lys Ala Leu 95 100 105 GAA GCC ACC CTG AGT TTT GTT GCT CAA AAC AAA ATT GAT TCT TTG AAC 807 Glu Ala Thr Leu Ser Phe Val Ala Gln Asn Lys Ile Asp Ser Leu Asn 110 115 120 CTT GAT GAG TTC TGC AAC TGC TCA GAG CAC ATT CCC TCT ACG ATT GCT 855 Leu Asp Glu Phe Cys Asn Cys Ser Glu His Ile Pro Ser Thr Ile Ala 125 130 135 140 GTG GTG GGA GCA ACT GGC TCA GGC GTC TCC ACG GCA GTG GCA AAT CTG 903 Val Val Gly Ala Thr Gly Ser Gly Val Ser Thr Ala Val Ala Asn Leu 145 150 155 CTG GGG CTC TTC TAC ATT CCC CAG GTC AGT TAT GCC TCC TCC AGC AGA 951 Leu Gly Leu Phe Tyr Ile Pro Gln Val Ser Tyr Ala Ser Ser Ser Arg 160 165 170 CTC CTC AGC AAC AAG AAT CAA TTC AAG TCT TTC CTC CGA ACC ATC CCC 999 Leu Leu Ser Asn Lys Asn Gln Phe Lys Ser Phe Leu Arg Thr Ile Pro 175 180 185 AAT GAT GAG CAC CAG GCC ACT GCC ATG GCA GAC ATC ATC GAG TAT TTC 1047 Asn Asp Glu His Gln Ala Thr Ala Met Ala Asp Ile Ile Glu Tyr Phe 190 195 200 CGC TGG AAC TGG GTG GGC ACA ATT GCA GCT GAT GAC GAC TAT GGG CGG 1095 Arg Trp Asn Trp Val Gly Thr Ile Ala Ala Asp Asp Asp Tyr Gly Arg 205 210 215 220 CCG GGG ATT GAG AAA TTC CGA GAG GAA GCT GAG GAA AGG GAT ATC TGC 1143 Pro Gly Ile Glu Lys Phe Arg Glu Glu Ala Glu Glu Arg Asp Ile Cys 225 230 235 ATC GAC TTC AGT GAA CTC ATC TCC CAG TAC TCT GAT GAG GAA GAG ATC 1191 Ile Asp Phe Ser Glu Leu Ile Ser Gln Tyr Ser Asp Glu Glu Glu Ile 240 245 250 CAG CAT GTG GTA GAG GTG ATT CAA AAT TCC ACG GCC AAA GTC ATC GTG 1239 Gln His Val Val Glu Val Ile Gln Asn Ser Thr Ala Lys Val Ile Val 255 260 265 GTT TTC TCC AGT GGC CCA GAT CTT GAG CCC CTC ATC AAG GAG ATT GTC 1287 Val Phe Ser Ser Gly Pro Asp Leu Glu Pro Leu Ile Lys Glu Ile Val 270 275 280 CGG CGC AAT ATC ACG GGC AAG ATC TGG CTG GCC AGC GAG GCC TGG GCC 1335 Arg Arg Asn Ile Thr Gly Lys Ile Trp Leu Ala Ser Glu Ala Trp Ala 285 290 295 300 AGC TCC TCC CTG ATC GCC ATG CCT CAG TAC TTC CAC GTG GTT GGC GGC 1383 Ser Ser Ser Leu Ile Ala Met Pro Gln Tyr Phe His Val Val Gly Gly 305 310 315 ACC ATT GGA TTC GCT CTG AAG GCT GGG CAG ATC CCA GGC TTC CGG GAA 1431 Thr Ile Gly Phe Ala Leu Lys Ala Gly Gln Ile Pro Gly Phe Arg Glu 320 325 330 TTC CTG AAG AAG GTC CAT CCC AGG AAG TCT GTC CAC AAT GGT TTT GCC 1479 Phe Leu Lys Lys Val His Pro Arg Lys Ser Val His Asn Gly Phe Ala 335 340 345 AAG GAG TTT TGG GAA GAA ACA TTT AAC TGC CAC CTC CAA GAA GGT GCA 1527 Lys Glu Phe Trp Glu Glu Thr Phe Asn Cys His Leu Gln Glu Gly Ala 350 355 360 AAA GGA CCT TTA CCT GTG GAC ACC TTT CTG AGA GGT CAC GAA GAA AGT 1575 Lys Gly Pro Leu Pro Val Asp Thr Phe Leu Arg Gly His Glu Glu Ser 365 370 375 380 GGC GAC AGG TTT AGC AAC AGC TCG ACA GCC TTC CGA CCC CTC TGT ACA 1623 Gly Asp Arg Phe Ser Asn Ser Ser Thr Ala Phe Arg Pro Leu Cys Thr 385 390 395 GGG GAT GAG AAC ATC AGC AGT GTC GAG ACC CCT TAC ATA GAT TAC ACG 1671 Gly Asp Glu Asn Ile Ser Ser Val Glu Thr Pro Tyr Ile Asp Tyr Thr 400 405 410 CAT TTA CGG ATA TCC TAC AAT GTG TAC TTA GCA GTC TAC TCC ATT GCC 1719 His Leu Arg Ile Ser Tyr Asn Val Tyr Leu Ala Val Tyr Ser Ile Ala 415 420 425 CAC GCC TTG CAA GAT ATA TAT ACC TGC TTA CCT GGG AGA GGG CTC TTC 1767 His Ala Leu Gln Asp Ile Tyr Thr Cys Leu Pro Gly Arg Gly Leu Phe 430 435 440 ACC AAT GGC TCC TGT GCA GAC ATC AAG AAA GTT GAG GCG TGG CAG GTC 1815 Thr Asn Gly Ser Cys Ala Asp Ile Lys Lys Val Glu Ala Trp Gln Val 445 450 455 460 CTG AAG CAC CTA CGG CAT CTA AAC TTT ACA AAC AAT ATG GGG GAG CAG 1863 Leu Lys His Leu Arg His Leu Asn Phe Thr Asn Asn Met Gly Glu Gln 465 470 475 GTG ACC TTT GAT GAG TGT GGT GAC CTG GTG GGG AAC TAT TCC ATC ATC 1911 Val Thr Phe Asp Glu Cys Gly Asp Leu Val Gly Asn Tyr Ser Ile Ile 480 485 490 AAC TGG CAC CTC TCC CCA GAG GAT GGC TCC ATC GTG TTT AAG GAA GTC 1959 Asn Trp His Leu Ser Pro Glu Asp Gly Ser Ile Val Phe Lys Glu Val 495 500 505 GGG TAT TAC AAC GTC TAT GCC AAG AAG GGA GAA AGA CTC TTC ATC AAC 2007 Gly Tyr Tyr Asn Val Tyr Ala Lys Lys Gly Glu Arg Leu Phe Ile Asn 510 515 520 GAG GAG AAA ATC CTG TGG AGT GGG TTC TCC AGG GAG CCA CTC ACC TTT 2055 Glu Glu Lys Ile Leu Trp Ser Gly Phe Ser Arg Glu Pro Leu Thr Phe 525 530 535 540 GTG CTG TCT GTC CTC CAG GTG CCC TTC TCC AAC TGC AGC CGA GAC TGC 2103 Val Leu Ser Val Leu Gln Val Pro Phe Ser Asn Cys Ser Arg Asp Cys 545 550 555 CTG GCA GGG ACC AGG AAA GGG ATC ATT GAG GGG GAG CCC ACC TGC TGC 2151 Leu Ala Gly Thr Arg Lys Gly Ile Ile Glu Gly Glu Pro Thr Cys Cys 560 565 570 TTT GAG TGT GTG GAG TGT CCT GAT GGG GAG TAT AGT GAT GAG ACA GAT 2199 Phe Glu Cys Val Glu Cys Pro Asp Gly Glu Tyr Ser Asp Glu Thr Asp 575 580 585 GCC AGT GCC TGT AAC AAG TGC CCA GAT GAC TTC TGG TCC AAT GAG AAC 2247 Ala Ser Ala Cys Asn Lys Cys Pro Asp Asp Phe Trp Ser Asn Glu Asn 590 595 600 CAC ACC TCC TGC ATT GCC AAG GAG ATC GAG TTT CTG TCG TGG ACG GAG 2295 His Thr Ser Cys Ile Ala Lys Glu Ile Glu Phe Leu Ser Trp Thr Glu 605 610 615 620 CCC TTT GGG ATC GCA CTC ACC CTC TTT GCC GTG CTG GGC ATT TTC CTG 2343 Pro Phe Gly Ile Ala Leu Thr Leu Phe Ala Val Leu Gly Ile Phe Leu 625 630 635 ACA GCC TTT GTG CTG GGT GTG TTT ATC AAG TTC CGC AAC ACA CCC ATT 2391 Thr Ala Phe Val Leu Gly Val Phe Ile Lys Phe Arg Asn Thr Pro Ile 640 645 650 GTC AAG GCC ACC AAC CGA GAG CTC TCC TAC CTC CTC CTC TTC TCC CTG 2439 Val Lys Ala Thr Asn Arg Glu Leu Ser Tyr Leu Leu Leu Phe Ser Leu 655 660 665 CTC TGC TGC TTC TCC AGC TCC CTG TTC TTC ATC GGG GAG CCC CAG GAC 2487 Leu Cys Cys Phe Ser Ser Ser Leu Phe Phe Ile Gly Glu Pro Gln Asp 670 675 680 TGG ACG TGC CGC CTG CGC CAG CCG GCC TTT GGC ATC AGC TTC GTG CTC 2535 Trp Thr Cys Arg Leu Arg Gln Pro Ala Phe Gly Ile Ser Phe Val Leu 685 690 695 700 TGC ATC TCA TGC ATC CTG GTG AAA ACC AAC CGT GTC CTC CTG GTG TTT 2583 Cys Ile Ser Cys Ile Leu Val Lys Thr Asn Arg Val Leu Leu Val Phe 705 710 715 GAG GCC AAG ATC CCC ACC AGC TTC CAC CGC AAG TGG TGG GGG CTC AAC 2631 Glu Ala Lys Ile Pro Thr Ser Phe His Arg Lys Trp Trp Gly Leu Asn 720 725 730 CTG CAG TTC CTG CTG GTT TTC CTC TGC ACC TTC ATG CAG ATT GTC ATC 2679 Leu Gln Phe Leu Leu Val Phe Leu Cys Thr Phe Met Gln Ile Val Ile 735 740 745 TGT GTG ATC TGG CTC TAC ACC GCG CCC CCC TCA AGC TAC CGC AAC CAG 2727 Cys Val Ile Trp Leu Tyr Thr Ala Pro Pro Ser Ser Tyr Arg Asn Gln 750 755 760 GAG CTG GAG GAT GAG ATC ATC TTC ATC ACG TGC CAC GAG GGC TCC CTC 2775 Glu Leu Glu Asp Glu Ile Ile Phe Ile Thr Cys His Glu Gly Ser Leu 765 770 775 780 ATG GCC CTG GGC TTC CTG ATC GGC TAC ACC TGC CTG CTG GCT GCC ATC 2823 Met Ala Leu Gly Phe Leu Ile Gly Tyr Thr Cys Leu Leu Ala Ala Ile 785 790 795 TGC TTC TTC TTT GCC TTC AAG TCC CGG AAG CTG CCG GAG AAC TTC AAT 2871 Cys Phe Phe Phe Ala Phe Lys Ser Arg Lys Leu Pro Glu Asn Phe Asn 800 805 810 GAA GCC AAG TTC ATC ACC TTC AGC ATG CTC ATC TTC TTC ATC GTC TGG 2919 Glu Ala Lys Phe Ile Thr Phe Ser Met Leu Ile Phe Phe Ile Val Trp 815 820 825 ATC TCC TTC ATT CCA GCC TAT GCC AGC ACC TAT GGC AAG TTT GTC TCT 2967 Ile Ser Phe Ile Pro Ala Tyr Ala Ser Thr Tyr Gly Lys Phe Val Ser 830 835 840 GCC GTA GAG GTG ATT GCC ATC CTG GCA GCC AGC TTT GGC TTG CTG GCG 3015 Ala Val Glu Val Ile Ala Ile Leu Ala Ala Ser Phe Gly Leu Leu Ala 845 850 855 860 TGC ATC TTC TTC AAC AAG ATC TAC ATC ATT CTC TTC AAG CCA TCC CGC 3063 Cys Ile Phe Phe Asn Lys Ile Tyr Ile Ile Leu Phe Lys Pro Ser Arg 865 870 875 AAC ACC ATC GAG GAG GTG CGT TGC AGC ACC GCA GCT CAC GCT TTC AAG 3111 Asn Thr Ile Glu Glu Val Arg Cys Ser Thr Ala Ala His Ala Phe Lys 880 885 890 GTG GCT GCC CGG GCC ACG CTG CGC CGC AGC AAC GTC TCC CGC AAG CGG 3159 Val Ala Ala Arg Ala Thr Leu Arg Arg Ser Asn Val Ser Arg Lys Arg 895 900 905 TCC AGC AGC CTT GGA GGC TCC ACG GGA TCC ACC CCC TCC TCC TCC ATC 3207 Ser Ser Ser Leu Gly Gly Ser Thr Gly Ser Thr Pro Ser Ser Ser Ile 910 915 920 AGC AGC AAG AGC AAC AGC GAA GAC CCA TTC CCA CGG CCC GAG AGG CAG 3255 Ser Ser Lys Ser Asn Ser Glu Asp Pro Phe Pro Arg Pro Glu Arg Gln 925 930 935 940 AAG CAG CAG CAG CCG CTG GCC CTA ACC CAG CAA GAG CAG CAG CAG CAG 3303 Lys Gln Gln Gln Pro Leu Ala Leu Thr Gln Gln Glu Gln Gln Gln Gln 945 950 955 CCC CTG ACC CTC CCA CAG CAG CAA CGA TCT CAG CAG CAG CCC AGA TGC 3351 Pro Leu Thr Leu Pro Gln Gln Gln Arg Ser Gln Gln Gln Pro Arg Cys 960 965 970 AAG CAG AAG GTC ATC TTT GGC AGC GGC ACG GTC ACC TTC TCA CTG AGC 3399 Lys Gln Lys Val Ile Phe Gly Ser Gly Thr Val Thr Phe Ser Leu Ser 975 980 985 TTT GAT GAG CCT CAG AAG AAC GCC ATG GCC CAC AGG AAT TCT ACG CAC 3447 Phe Asp Glu Pro Gln Lys Asn Ala Met Ala His Arg Asn Ser Thr His 990 995 1000 CAG AAC TCC CTG GAG GCC CAG AAA AGC AGC GAT ACG CTG ACC CGA CAC 3495 Gln Asn Ser Leu Glu Ala Gln Lys Ser Ser Asp Thr Leu Thr Arg His 1005 1010 1015 1020 CAG CCA TTA CTC CCG CTG CAG TGC GGG GAA ACG GAC TTA GAT CTG ACC 3543 Gln Pro Leu Leu Pro Leu Gln Cys Gly Glu Thr Asp Leu Asp Leu Thr 1025 1030 1035 GTC CAG GAA ACA GGT CTG CAA GGA CCT GTG GGT GGA GAC CAG CGG CCA 3591 Val Gln Glu Thr Gly Leu Gln Gly Pro Val Gly Gly Asp Gln Arg Pro 1040 1045 1050 GAG GTG GAG GAC CCT GAA GAG TTG TCC CCA GCA CTT GTA GTG TCC AGT 3639 Glu Val Glu Asp Pro Glu Glu Leu Ser Pro Ala Leu Val Val Ser Ser 1055 1060 1065 TCA CAG AGC TTT GTC ATC AGT GGT GGA GGC AGC ACT GTT ACA GAA AAC 3687 Ser Gln Ser Phe Val Ile Ser Gly Gly Gly Ser Thr Val Thr Glu Asn 1070 1075 1080 GTA GTG AAT TCA TAAAATGGAA GGAGAAGACT GGGCTAGGGA GAATGCAGAG 3739 Val Val Asn Ser 1085 AGGTTTCTTG GGGTCCCAGG GATGAGGAAT CGCCCCAGAC TCCTTTCCTC TGAGGAAGAA 3799 GGGATAATAG ACACATCAAA TGCCCCGAAT TTAGTCACAC CATCTTAAAT GACAGTGAAT 3859 TGACCCATGT TCCCTTTAAA ATTAAAAAAA AGAAGAGCCT TGTGTTTCTG TGGTTGCATT 3919 TGTCAAAGCA TTGAGATCTC CACGGTCAGA TTTGCTGTTC ACCCACATCT AATGTCTCTT 3979 CCTCTGTTCT ATCCCACCCA ACAGCTCAGA GATGAAACTA TGGCTTTAAA CTACCCTCCA 4039 GAGTGTGCAG ACTGATGGGA CATCAAATTT GCCACCACTA GAGCTGAGAG TCTGAAAGAC 4099 AGAATGTCAC CAGTCCTGCC CAATGCCTTG ACAACAGACT GAATTTTAAA TGTTCACAAC 4159 ATAAGGAGAA TGTATCTCCT CCTATTTATG AAAACCATAT GATATTTTGT CTCCTACCTG 4219 CTGCTGCTAT TATGTAACAT CCAGAAGGTT TGCACCCCTC CTATACCATA TGTCTGGTTC 4279 TGTCCAGGAC ATGATACTGA TGCCATGTTT AGATTCCAGG ATCACAAGAA TCACCTCAAA 4339 TTGTTAGGAA GGGACTGCAT AAACCAATGA GCTGTATCTG TAATTAATAT TCCTATATGT 4399 AGCTTTATCC TTAGGAAAAT GCTTCTGTTG TAATAGTCCA TGGACAATAT AAACTGAAAA 4459 ATGTCAGTCT GGTTTATATA AGGCAGTATT ATTGAGCTCT ATTTCCCCAC CCCACTATCC 4519 TCACTCCCAT AAGCTAAGCC TTATGTGAGC CCCTTCAGGG ACTCAAGGGT CCAGAAGTCC 4579 CTCCCATCTC TACCCCAAAG AATTCCTGAA GCCAGATCCA CCCTATCCCT GTACAGAGTA 4639 AGTTCTCAAT TATTGGCCTG CTAATAGCTG CTAGGGTAGG AAAGCGTGGT TCCAAGAAAG 4699 ATCCACCCTC AAATGTCGGA GCTATGTTCC CTCCAGCAGT GGTATTAATA CTGCCGGTCA 4759 CCCAGGCTCT GGAGCCAGAG AGACAGACCG GGGTTCAAGC CATGGCTTCG TCATTTGCAA 4819 GCTGAGTGAC TGTAGGCAGG GAACCTTAAC CTCTCTAAGC CACAGCTTCT TCATCTTTAA 4879 AATAAGGATA ATAATCATTC CTTCCCCTCA GAGCTCTTAT GTGGATTAAA CGAGATAATG 4939 TATATAAAGT ACTTTAGCCT GGTACCTAGC ACACAATAAG CATTCAATAA ATATTAGTTA 4999 ATATTAT 5006
【０２１８】配列番号 2: (i) 配列の特性: (A) 長さ: 3809 塩基対 (B) 型: 核酸 (C) 鎖の数: 一本鎖 (D) トポロジー: 直鎖状 (ii) 配列の種類: cDNA to mRNA (ix) 特徴: (A) NAME/KEY: CDS (B) 存在位置: 373...3606 (D) その他の情報: (xi) 配列: SEQ ID NO: 2: CAACAGGCAC CTGGCTGCAG CCAGGAAGGA CCGCACGCCC TTTCGCGCAG GAGAGTGGAA 60 GGAGGGAGCT GTTTGCCAGC ACCGAGGTCT TGCGGCACAG GCAACGCTTG ACCTGAGTCT 120 TGCAGAATGA AAGGCATCAC AGGAGGCCTC TGCATGATGT GGCTTCCAAA GACTCAAGGA 180 CCACCCACAT TACAAGTCTG GATTGAGGAA GGCAGAAATG GAGATTCAAA CACCACGTCT 240 TCTATTATTT TATTAATCAA TCTGTAGACA TGTGTCCCCA CTGCAGGGAG TGAACTGCTC 300 CAAGGGAGAA ACTTCTGGGA GCCTCCAAAC TCCTAGCTGT CTCATCCCTT GCCCTGGAGA 360 GACGGCAGAA CC ATG GCA TTT TAT AGC TGC TGC TGG GTC CTC TTG GCA 408 Met Ala Phe Tyr Ser Cys Cys Trp Val Leu Leu Ala 1 5 10 CTC ACC TGG CAC ACC TCT GCC TAC GGG CCA GAC CAG CGA GCC CAA AAG 456 Leu Thr Trp His Thr Ser Ala Tyr Gly Pro Asp Gln Arg Ala Gln Lys 15 20 25 AAG GGG GAC ATT ATC CTT GGG GGG CTC TTT CCT ATT CAT TTT GGA GTA 504 Lys Gly Asp Ile Ile Leu Gly Gly Leu Phe Pro Ile His Phe Gly Val 30 35 40 GCA GCT AAA GAT CAA GAT CTC AAA TCA AGG CCG GAG TCT GTG GAA TGT 552 Ala Ala Lys Asp Gln Asp Leu Lys Ser Arg Pro Glu Ser Val Glu Cys 45 50 55 60 ATC AGG TAT AAT TTC CGT GGG TTT CGC TGG TTA CAG GCT ATG ATA TTT 600 Ile Arg Tyr Asn Phe Arg Gly Phe Arg Trp Leu Gln Ala Met Ile Phe 65 70 75 GCC ATA GAG GAG ATA AAC AGC AGC CCA GCC CTT CTT CCC AAC TTG ACG 648 Ala Ile Glu Glu Ile Asn Ser Ser Pro Ala Leu Leu Pro Asn Leu Thr 80 85 90 CTG GGA TAC AGG ATA TTT GAC ACT TGC AAC ACC GTT TCT AAG GCC TTG 696 Leu Gly Tyr Arg Ile Phe Asp Thr Cys Asn Thr Val Ser Lys Ala Leu 95 100 105 GAA GCC ACC CTG AGT TTT GTT GCT CAA AAC AAA ATT GAT TCT TTG AAC 744 Glu Ala Thr Leu Ser Phe Val Ala Gln Asn Lys Ile Asp Ser Leu Asn 110 115 120 CTT GAT GAG TTC TGC AAC TGC TCA GAG CAC ATT CCC TCT ACG ATT GCT 792 Leu Asp Glu Phe Cys Asn Cys Ser Glu His Ile Pro Ser Thr Ile Ala 125 130 135 140 GTG GTG GGA GCA ACT GGC TCA GGC GTC TCC ACG GCA GTG GCA AAT CTG 840 Val Val Gly Ala Thr Gly Ser Gly Val Ser Thr Ala Val Ala Asn Leu 145 150 155 CTG GGG CTC TTC TAC ATT CCC CAG GTC AGT TAT GCC TCC TCC AGC AGA 888 Leu Gly Leu Phe Tyr Ile Pro Gln Val Ser Tyr Ala Ser Ser Ser Arg 160 165 170 CTC CTC AGC AAC AAG AAT CAA TTC AAG TCT TTC CTC CGA ACC ATC CCC 936 Leu Leu Ser Asn Lys Asn Gln Phe Lys Ser Phe Leu Arg Thr Ile Pro 175 180 185 AAT GAT GAG CAC CAG GCC ACT GCC ATG GCA GAC ATC ATC GAG TAT TTC 984 Asn Asp Glu His Gln Ala Thr Ala Met Ala Asp Ile Ile Glu Tyr Phe 190 195 200 CGC TGG AAC TGG GTG GGC ACA ATT GCA GCT GAT GAC GAC TAT GGG CGG 1032 Arg Trp Asn Trp Val Gly Thr Ile Ala Ala Asp Asp Asp Tyr Gly Arg 205 210 215 220 CCG GGG ATT GAG AAA TTC CGA GAG GAA GCT GAG GAA AGG GAT ATC TGC 1080 Pro Gly Ile Glu Lys Phe Arg Glu Glu Ala Glu Glu Arg Asp Ile Cys 225 230 235 ATC GAC TTC AGT GAA CTC ATC TCC CAG TAC TCT GAT GAG GAA GAG ATC 1128 Ile Asp Phe Ser Glu Leu Ile Ser Gln Tyr Ser Asp Glu Glu Glu Ile 240 245 250 CAG CAT GTG GTA GAG GTG ATT CAA AAT TCC ACG GCC AAA GTC ATC GTG 1176 Gln His Val Val Glu Val Ile Gln Asn Ser Thr Ala Lys Val Ile Val 255 260 265 GTT TTC TCC AGT GGC CCA GAT CTT GAG CCC CTC ATC AAG GAG ATT GTC 1224 Val Phe Ser Ser Gly Pro Asp Leu Glu Pro Leu Ile Lys Glu Ile Val 270 275 280 CGG CGC AAT ATC ACG GGC AAG ATC TGG CTG GCC AGC GAG GCC TGG GCC 1272 Arg Arg Asn Ile Thr Gly Lys Ile Trp Leu Ala Ser Glu Ala Trp Ala 285 290 295 300 AGC TCC TCC CTG ATC GCC ATG CCT CAG TAC TTC CAC GTG GTT GGC GGC 1320 Ser Ser Ser Leu Ile Ala Met Pro Gln Tyr Phe His Val Val Gly Gly 305 310 315 ACC ATT GGA TTC GCT CTG AAG GCT GGG CAG ATC CCA GGC TTC CGG GAA 1368 Thr Ile Gly Phe Ala Leu Lys Ala Gly Gln Ile Pro Gly Phe Arg Glu 320 325 330 TTC CTG AAG AAG GTC CAT CCC AGG AAG TCT GTC CAC AAT GGT TTT GCC 1416 Phe Leu Lys Lys Val His Pro Arg Lys Ser Val His Asn Gly Phe Ala 335 340 345 AAG GAG TTT TGG GAA GAA ACA TTT AAC TGC CAC CTC CAA GAA GGT GCA 1464 Lys Glu Phe Trp Glu Glu Thr Phe Asn Cys His Leu Gln Glu Gly Ala 350 355 360 AAA GGA CCT TTA CCT GTG GAC ACC TTT CTG AGA GGT CAC GAA GAA AGT 1512 Lys Gly Pro Leu Pro Val Asp Thr Phe Leu Arg Gly His Glu Glu Ser 365 370 375 380 GGC GAC AGG TTT AGC AAC AGC TCG ACA GCC TTC CGA CCC CTC TGT ACA 1560 Gly Asp Arg Phe Ser Asn Ser Ser Thr Ala Phe Arg Pro Leu Cys Thr 385 390 395 GGG GAT GAG AAC ATC AGC AGT GTC GAG ACC CCT TAC ATA GAT TAC ACG 1608 Gly Asp Glu Asn Ile Ser Ser Val Glu Thr Pro Tyr Ile Asp Tyr Thr 400 405 410 CAT TTA CGG ATA TCC TAC AAT GTG TAC TTA GCA GTC TAC TCC ATT GCC 1656 His Leu Arg Ile Ser Tyr Asn Val Tyr Leu Ala Val Tyr Ser Ile Ala 415 420 425 CAC GCC TTG CAA GAT ATA TAT ACC TGC TTA CCT GGG AGA GGG CTC TTC 1704 His Ala Leu Gln Asp Ile Tyr Thr Cys Leu Pro Gly Arg Gly Leu Phe 430 435 440 ACC AAT GGC TCC TGT GCA GAC ATC AAG AAA GTT GAG GCG TGG CAG GTC 1752 Thr Asn Gly Ser Cys Ala Asp Ile Lys Lys Val Glu Ala Trp Gln Val 445 450 455 460 CTG AAG CAC CTA CGG CAT CTA AAC TTT ACA AAC AAT ATG GGG GAG CAG 1800 Leu Lys His Leu Arg His Leu Asn Phe Thr Asn Asn Met Gly Glu Gln 465 470 475 GTG ACC TTT GAT GAG TGT GGT GAC CTG GTG GGG AAC TAT TCC ATC ATC 1848 Val Thr Phe Asp Glu Cys Gly Asp Leu Val Gly Asn Tyr Ser Ile Ile 480 485 490 AAC TGG CAC CTC TCC CCA GAG GAT GGC TCC ATC GTG TTT AAG GAA GTC 1896 Asn Trp His Leu Ser Pro Glu Asp Gly Ser Ile Val Phe Lys Glu Val 495 500 505 GGG TAT TAC AAC GTC TAT GCC AAG AAG GGA GAA AGA CTC TTC ATC AAC 1944 Gly Tyr Tyr Asn Val Tyr Ala Lys Lys Gly Glu Arg Leu Phe Ile Asn 510 515 520 GAG GAG AAA ATC CTG TGG AGT GGG TTC TCC AGG GAG GTG CCC TTC TCC 1992 Glu Glu Lys Ile Leu Trp Ser Gly Phe Ser Arg Glu Val Pro Phe Ser 525 530 535 540 AAC TGC AGC CGA GAC TGC CTG GCA GGG ACC AGG AAA GGG ATC ATT GAG 2040 Asn Cys Ser Arg Asp Cys Leu Ala Gly Thr Arg Lys Gly Ile Ile Glu 545 550 555 GGG GAG CCC ACC TGC TGC TTT GAG TGT GTG GAG TGT CCT GAT GGG GAG 2088 Gly Glu Pro Thr Cys Cys Phe Glu Cys Val Glu Cys Pro Asp Gly Glu 560 565 570 TAT AGT GAT GAG ACA GAT GCC AGT GCC TGT AAC AAG TGC CCA GAT GAC 2136 Tyr Ser Asp Glu Thr Asp Ala Ser Ala Cys Asn Lys Cys Pro Asp Asp 575 580 585 TTC TGG TCC AAT GAG AAC CAC ACC TCC TGC ATT GCC AAG GAG ATC GAG 2184 Phe Trp Ser Asn Glu Asn His Thr Ser Cys Ile Ala Lys Glu Ile Glu 590 595 600 TTT CTG TCG TGG ACG GAG CCC TTT GGG ATC GCA CTC ACC CTC TTT GCC 2232 Phe Leu Ser Trp Thr Glu Pro Phe Gly Ile Ala Leu Thr Leu Phe Ala 605 610 615 620 GTG CTG GGC ATT TTC CTG ACA GCC TTT GTG CTG GGT GTG TTT ATC AAG 2280 Val Leu Gly Ile Phe Leu Thr Ala Phe Val Leu Gly Val Phe Ile Lys 625 630 635 TTC CGC AAC ACA CCC ATT GTC AAG GCC ACC AAC CGA GAG CTC TCC TAC 2328 Phe Arg Asn Thr Pro Ile Val Lys Ala Thr Asn Arg Glu Leu Ser Tyr 640 645 650 CTC CTC CTC TTC TCC CTG CTC TGC TGC TTC TCC AGC TCC CTG TTC TTC 2376 Leu Leu Leu Phe Ser Leu Leu Cys Cys Phe Ser Ser Ser Leu Phe Phe 655 660 665 ATC GGG GAG CCC CAG GAC TGG ACG TGC CGC CTG CGC CAG CCG GCC TTT 2424 Ile Gly Glu Pro Gln Asp Trp Thr Cys Arg Leu Arg Gln Pro Ala Phe 670 675 680 GGC ATC AGC TTC GTG CTC TGC ATC TCA TGC ATC CTG GTG AAA ACC AAC 2472 Gly Ile Ser Phe Val Leu Cys Ile Ser Cys Ile Leu Val Lys Thr Asn 685 690 695 700 CGT GTC CTC CTG GTG TTT GAG GCC AAG ATC CCC ACC AGC TTC CAC CGC 2520 Arg Val Leu Leu Val Phe Glu Ala Lys Ile Pro Thr Ser Phe His Arg 705 710 715 AAG TGG TGG GGG CTC AAC CTG CAG TTC CTG CTG GTT TTC CTC TGC ACC 2568 Lys Trp Trp Gly Leu Asn Leu Gln Phe Leu Leu Val Phe Leu Cys Thr 720 725 730 TTC ATG CAG ATT GTC ATC TGT GTG ATC TGG CTC TAC ACC GCG CCC CCC 2616 Phe Met Gln Ile Val Ile Cys Val Ile Trp Leu Tyr Thr Ala Pro Pro 735 740 745 TCA AGC TAC CGC AAC CAG GAG CTG GAG GAT GAG ATC ATC TTC ATC ACG 2664 Ser Ser Tyr Arg Asn Gln Glu Leu Glu Asp Glu Ile Ile Phe Ile Thr 750 755 760 TGC CAC GAG GGC TCC CTC ATG GCC CTG GGC TTC CTG ATC GGC TAC ACC 2712 Cys His Glu Gly Ser Leu Met Ala Leu Gly Phe Leu Ile Gly Tyr Thr 765 770 775 780 TGC CTG CTG GCT GCC ATC TGC TTC TTC TTT GCC TTC AAG TCC CGG AAG 2760 Cys Leu Leu Ala Ala Ile Cys Phe Phe Phe Ala Phe Lys Ser Arg Lys 785 790 795 CTG CCG GAG AAC TTC AAT GAA GCC AAG TTC ATC ACC TTC AGC ATG CTC 2808 Leu Pro Glu Asn Phe Asn Glu Ala Lys Phe Ile Thr Phe Ser Met Leu 800 805 810 ATC TTC TTC ATC GTC TGG ATC TCC TTC ATT CCA GCC TAT GCC AGC ACC 2856 Ile Phe Phe Ile Val Trp Ile Ser Phe Ile Pro Ala Tyr Ala Ser Thr 815 820 825 TAT GGC AAG TTT GTC TCT GCC GTA GAG GTG ATT GCC ATC CTG GCA GCC 2904 Tyr Gly Lys Phe Val Ser Ala Val Glu Val Ile Ala Ile Leu Ala Ala 830 835 840 AGC TTT GGC TTG CTG GCG TGC ATC TTC TTC AAC AAG ATC TAC ATC ATT 2952 Ser Phe Gly Leu Leu Ala Cys Ile Phe Phe Asn Lys Ile Tyr Ile Ile 845 850 855 860 CTC TTC AAG CCA TCC CGC AAC ACC ATC GAG GAG GTG CGT TGC AGC ACC 3000 Leu Phe Lys Pro Ser Arg Asn Thr Ile Glu Glu Val Arg Cys Ser Thr 865 870 875 GCA GCT CAC GCT TTC AAG GTG GCT GCC CGG GCC ACG CTG CGC CGC AGC 3048 Ala Ala His Ala Phe Lys Val Ala Ala Arg Ala Thr Leu Arg Arg Ser 880 885 890 AAC GTC TCC CGC AAG CGG TCC AGC AGC CTT GGA GGC TCC ACG GGA TCC 3096 Asn Val Ser Arg Lys Arg Ser Ser Ser Leu Gly Gly Ser Thr Gly Ser 895 900 905 ACC CCC TCC TCC TCC ATC AGC AGC AAG AGC AAC AGC GAA GAC CCA TTC 3144 Thr Pro Ser Ser Ser Ile Ser Ser Lys Ser Asn Ser Glu Asp Pro Phe 910 915 920 CCA CAG CCC GAG AGG CAG AAG CAG CAG CAG CCG CTG GCC CTA ACC CAG 3192 Pro Gln Pro Glu Arg Gln Lys Gln Gln Gln Pro Leu Ala Leu Thr Gln 925 930 935 940 CAA GAG CAG CAG CAG CAG CCC CTG ACC CTC CCA CAG CAG CAA CGA TCT 3240 Gln Glu Gln Gln Gln Gln Pro Leu Thr Leu Pro Gln Gln Gln Arg Ser 945 950 955 CAG CAG CAG CCC AGA TGC AAG CAG AAG GTC ATC TTT GGC AGC GGC ACG 3288 Gln Gln Gln Pro Arg Cys Lys Gln Lys Val Ile Phe Gly Ser Gly Thr 960 965 970 GTC ACC TTC TCA CTG AGC TTT GAT GAG CCT CAG AAG AAC GCC ATG GCC 3336 Val Thr Phe Ser Leu Ser Phe Asp Glu Pro Gln Lys Asn Ala Met Ala 975 980 985 CAC GGG AAT TCT ACG CAC CAG AAC TCC CTG GAG GCC CAG AAA AGC AGC 3384 His Gly Asn Ser Thr His Gln Asn Ser Leu Glu Ala Gln Lys Ser Ser 990 995 1000 GAT ACG CTG ACC CGA CAC CAG CCA TTA CTC CCG CTG CAG TGC GGG GAA 3432 Asp Thr Leu Thr Arg His Gln Pro Leu Leu Pro Leu Gln Cys Gly Glu 1005 1010 1015 1020 ACG GAC TTA GAT CTG ACC GTC CAG GAA ACA GGT CTG CAA GGA CCT GTG 3480 Thr Asp Leu Asp Leu Thr Val Gln Glu Thr Gly Leu Gln Gly Pro Val 1025 1030 1035 GGT GGA GAC CAG CGG CCA GAG GTG GAG GAC CCT GAA GAG TTG TCC CCA 3528 Gly Gly Asp Gln Arg Pro Glu Val Glu Asp Pro Glu Glu Leu Ser Pro 1040 1045 1050 GCA CTT GTA GTG TCC AGT TCA CAG AGC TTT GTC ATC AGT GGT GGA GGC 3576 Ala Leu Val Val Ser Ser Ser Gln Ser Phe Val Ile Ser Gly Gly Gly 1055 1060 1065 AGC ACT GTT ACA GAA AAC GTA GTG AAT TCA TAAAATGGAA GGAGAAGACT 3626 Ser Thr Val Thr Glu Asn Val Val Asn Ser 1070 1075 GGGCTAGGGA GAATGCAGAG AGGTTTCTTG GGGTCCCAGG GATGAGGAAT CGCCCCAGAC 3686 TCCTTTCCTC TGAGGAAGAA GGGATAATAG ACACATCAAA TGCCCCGAAT TTAGTCACAC 3746 CATCTTAAAT GACAGTGAAT TGACCCATGT TCCCTTTAAA AAAAAAAAAA AAAAAGCGGC 3806 CGC 3809
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、種々の化合物の化学構造を示す。
【図２】 図２は、種々の化合物の化学構造を示す。
【図３】 図３は、種々の化合物の化学構造を示す。
【図４】 図４は、種々の化合物の化学構造を示す。
【図５】 図５は、種々の化合物の化学構造を示す。
【図６】 図６は、種々の化合物の化学構造を示す。
【図７】 図７は、種々の化合物の化学構造を示す。
【図８】 図８は、種々の化合物の化学構造を示す。
【図９】 図９は、種々の化合物の化学構造を示す。
【図１０】 図１０は、種々の化合物の化学構造を示
す。
【図１１】 図１１は、種々の化合物の化学構造を示
す。
【図１２】 図１２は、種々の化合物の化学構造を示
す。
【図１３】 図１３は、種々の化合物の化学構造を示
す。
【図１４】 図１４は、種々の化合物の化学構造を示
す。
【図１５】 図１５は、種々の化合物の化学構造を示
す。
【図１６】 図１６は、種々の化合物の化学構造を示
す。
【図１７】 図１７は、種々の化合物の化学構造を示
す。
【図１８】 図１８は、種々の化合物の化学構造を示
す。
【図１９】 図１９は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図２０】 図２０は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図２１】 図２１は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図２２】 図２２は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図２３】 図２３は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図２４】 図２４は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図２５】 図２５は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図２６】 図２６は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図２７】 図２７は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図２８】 図２８は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図２９】 図２９は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図３０】 図３０は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図３１】 図３１は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図３２】 図３２は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図３３】 図３３は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図３４】 図３４は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図３５】 図３５は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図３６】 図３６は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図３７】 図３７は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図３８】 図３８は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図３９】 図３９は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図４０】 図４０は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図４１】 図４１は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図４２】 図４２は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図４３】 図４３は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図４４】 図４４は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図４５】 図４５は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図４６】 図４６は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図４７】 図４７は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図４８】 図４８は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図４９】 図４９は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図５０】 図５０は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図５１】 図５１は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図５２】 図５２は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図５３】 図５３は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図５４】 図５４は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図５５】 図５５は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図５６】 図５６は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図５７】 図５７は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図５８】 図５８は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図５９】 図５９は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図６０】 図６０は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図６１】 図６１は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図６２】 図６２は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図６３】 図６３は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図６４】 図６４は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図６５】 図６５は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図６６】 図６６は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図６７】 図６７は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図６８】 図６８は、本明細書に記載の代表的化合物
のマススペクトル（電子衝撃、７０ｅＶ）を示す。縦軸
は度数である。
【図６９】 図６９は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図７０】 図７０は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図７１】 図７１は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図７２】 図７２は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図７３】 図７３は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図７４】 図７４は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図７５】 図７５は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図７６】 図７６は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図７７】 図７７は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図７８】 図７８は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図７９】 図７９は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図８０】 図８０は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図８１】 図８１は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図８２】 図８２は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図８３】 図８３は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図８４】 図８４は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図８５】 図８５は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図８６】 図８６は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図８７】 図８７は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図８８】 図８８は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図８９】 図８９は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図９０】 図９０は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図９１】 図９１は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図９２】 図９２は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図９３】 図９３は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図９４】 図９４は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図９５】 図９５は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図９６】 図９６は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図９７】 図９７は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図９８】 図９８は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図９９】 図９９は、本明細書に記載の代表的化合物
についての物理データを提供する。
【図１００】 図１００は、本明細書に記載の代表的化
合物についての物理データを提供する。
【図１０１】 図１０１は、本明細書に記載の代表的化
合物についての物理データを提供する。
【図１０２】 図１０２は、本明細書に記載の代表的化
合物についての物理データを提供する。
【図１０３】 図１０３は、本明細書に記載の代表的化
合物についての物理データを提供する。
【図１０４】 図１０４は、本明細書に記載の代表的化
合物についての物理データを提供する。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１０年４月１５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、Ａｒ1は、所望により、低級アルキル、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ＯＨ、
ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、アセトキシ、Ｎ（Ｃ
Ｈ3）2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオ
キシ、α，α−ジメチルベンジル、ＮＯ2、ＣＨＯ、Ｃ
Ｈ3ＣＨ（ＯＨ）、アセチル、エチレンジオキシからな
る群より、各々、独立して選択される０ないし５個の置
換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルの
いずれかであり；Ａｒ2は、所望により、低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メ
チレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキ
シ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮおよびアセトキ
シからなる群より、各々、独立して選択される０ないし
５個の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフ
ェニルのいずれかであり；ｑは０、１、２または３であ
り；およびＲはＨまたは低級アルキルのいずれかであ
る；ただし、Ａｒ1が３−トリフルオロメチルフェニル
であり、ｑが２であり、かつＲがＨまたはメチルである
とき、Ａｒ2は３−メトキシフェニルまたは非置換α−
ナフチルではなく；かつＡｒ1が３−トリフルオロメト
キシフェニルであり、ｑが２であり、ＲがＨであると
き、Ａｒ2は３−メトキシフェニルではない］で示され
る無機物イオン受容体を調節する化合物またはその医薬
上の塩もしくは複合物であって、１またはそれ以上の無
機物イオン受容体活性を調節する化合物。
【化２】 で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
は複合体である請求項１１記載の化合物。
【化３】 ［式中、Ａｒ3は、所望により、低級アルキル、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ＯＨ、
ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、アセトキシ、ベンジル、
ベンジルオキシ、ジメチルベンジル、ＮＯ2、ＣＨＯ、
ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）、Ｎ（ＣＨ3）2、アセチル、エチレ
ンジオキシからなる群より、各々、独立して選択される
０ないし５個の置換基で置換されていてもよいナフチル
またはフェニルのいずれかであり；Ａｒ4は、所望によ
り、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チ
オアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキル、低
級ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ
およびアセトキシからなる群より、各々、独立して選択
される０ないし５個の置換基で置換されていてもよいナ
フチルまたはフェニルのいずれかであり；Ｒ8は水素ま
たはフェニルのいずれかであり；Ｒ9は水素またはメチ
ルのいずれかであり；およびＲ10は水素、メチルまたは
フェニルのいずれかを意味する］で示される無機物イオ
ン受容体を調節する化合物またはその医薬上許容される
塩および複合体。
【化４】 ［式中、Ａｒ5は、所望により、低級アルキル、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ＯＨ、
ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、アセトキシ、ベンジル、
ベンジルオキシ、α，α−ジメチルベンジル、ＮＯ2、
ＣＨＯ、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）、アセチル、エチレンジオ
キシ、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルからなる群より、各々、
独立して選択される０ないし５個の置換基で置換されて
いてもよいナフチルまたはフェニルのいずれかであり；
Ａｒ6は、所望により、アセチル、低級アルキル、ハロ
ゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジ
オキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、Ｏ
Ｈ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、カルボメトキシ、Ｏ
ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｃ2Ｈ5およびアセトキシからなる群よ
り、各々、独立して選択される０ないし５個の置換基で
置換されていてもよいナフチルまたはフェニルのいずれ
かであり；Ｒ11は水素またはメチルであり；およびＲ12
は水素またはメチルを意味する］で示される無機物イオ
ン受容体を調節する化合物。
【請求項２１】 患者がヒトであり、疾患が一次および
二次副甲状腺機能亢進症、パジェット病、悪性高カルシ
ウム血症、骨粗鬆症、高血圧症および腎性骨形成異常症
からなる群より選択される請求項１９記載の方法。 ─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１０年１１月５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、Ａｒ1は、所望により、低級アルキル、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ＯＨ、
ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、アセトキシ、Ｎ（Ｃ
Ｈ3）2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオ
キシ、α，α−ジメチルベンジル、ＮＯ2、ＣＨＯ、Ｃ
Ｈ3ＣＨ（ＯＨ）、アセチル、エチレンジオキシからな
る群より、各々、独立して選択される０ないし５個の置
換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルの
いずれかであり；Ａｒ2は、所望により、低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メ
チレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキ
シ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮおよびアセトキ
シからなる群より、各々、独立して選択される０ないし
５個の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフ
ェニルのいずれかであり；ｑは０、１、２または３であ
り；およびＲはＨまたは低級アルキルのいずれかであ
る；ただし、Ａｒ1が３−トリフルオロメチルフェニル
であり、ｑが２であり、かつＲがＨまたはメチルである
とき、Ａｒ2は非置換α−ナフチルではなく；Ａｒ1が３
−トリフルオロメチルフェニルであり、ｑが２であり、
かつＲがメチルであるとき、Ａｒ2は３−メトキシフェ
ニルではなく；かつＡｒ1が３−トリフルオロメトキシ
フェニルであり、ｑが２であり、かつＲがＨであると
き、Ａｒ2は３−メトキシフェニルではない］で示され
る無機物イオン受容体を調節する化合物またはその医薬
上の塩もしくは複合物であって、１またはそれ以上の無
機物イオン受容体活性を調節する化合物。
【化２】 で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
は複合体である請求項１１記載の化合物。
【化３】 ［式中、Ａｒ3は、所望により、低級アルキル、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ＯＨ、
ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、アセトキシ、ベンジル、
ベンジルオキシ、ジメチルベンジル、ＮＯ2、ＣＨＯ、
ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）、Ｎ（ＣＨ3）2、アセチル、エチレ
ンジオキシからなる群より、各々、独立して選択される
０ないし５個の置換基で置換されていてもよいナフチル
またはフェニルのいずれかであり；Ａｒ4は、所望によ
り、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チ
オアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキル、低
級ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ
およびアセトキシからなる群より、各々、独立して選択
される０ないし５個の置換基で置換されていてもよいナ
フチルまたはフェニルのいずれかであり；Ｒ8は水素ま
たはフェニルのいずれかであり；Ｒ9は水素またはメチ
ルのいずれかであり；およびＲ10は水素、メチルまたは
フェニルのいずれかを意味する］で示される無機物イオ
ン受容体を調節する化合物またはその医薬上許容される
塩および複合体。
【化４】 ［式中、Ａｒ5は、所望により、低級アルキル、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ＯＨ、
ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、アセトキシ、ベンジル、
ベンジルオキシ、α，α−ジメチルベンジル、ＮＯ2、
ＣＨＯ、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）、アセチル、エチレンジオ
キシ、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルからなる群より、各々、
独立して選択される０ないし５個の置換基で置換されて
いてもよいナフチルまたはフェニルのいずれかであり；
Ａｒ6は、所望により、アセチル、低級アルキル、ハロ
ゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジ
オキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、Ｏ
Ｈ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、カルボメトキシ、Ｏ
ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｃ2Ｈ 5およびアセトキシからなる群よ
り、各々、独立して選択される０ないし５個の置換基で
置換されていてもよいナフチルまたはフェニルのいずれ
かであり；Ｒ11は水素またはメチルであり；およびＲ12
は水素またはメチルを意味する］で示される無機物イオ
ン受容体を調節する化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/36 ＡＢＲ Ａ６１Ｋ 31/36 ＡＢＲ 31/38 31/38 31/40 31/40 31/445 31/445 Ｃ０７Ｃ 211/28 Ｃ０７Ｃ 211/28 211/29 211/29 211/30 211/30 211/31 211/31 211/35 211/35 211/38 211/38 211/42 211/42 215/08 215/08 215/48 215/48 217/16 217/16 217/54 217/54 217/56 217/56 217/58 217/58 217/60 217/60 219/28 219/28 223/02 223/02 225/16 225/16 229/38 229/38 255/58 255/58 323/32 323/32 Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 207/323 207/323 211/58 211/58 215/14 215/14 307/79 307/79 317/58 317/58 317/64 317/64 333/54 333/54 (71)出願人 596099583 420 Ｃｈｉｐｅｔａ Ｗａｙ，Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，Ｕｔａｈ 84108, Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍ ｅｒｉｃａ (72)発明者 モウ，スコット・ティ アメリカ合衆国84121ユタ州ソルト・レイ ク・シティ、サウス・バインフィールド・ レイン6152番 (72)発明者 バランドリン，マヌエル・エフ アメリカ合衆国84093ユタ州サンディ、サ ウス・ウィンター・レン・ドライブ9184番 (72)発明者 デルマー、エリック・ジー アメリカ合衆国84108ユタ州ソルト・レイ ク・シティ、イースト・セイント・メアリ ーズ・サークル2967番 (72)発明者 ネメス，エドワード・エフ アメリカ合衆国84124ユタ州ソルト・レイ ク・シティ、サウス・ザラヘミア・ドライ ブ4414番

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ａｒ1は、所望により、低級アルキル、ハロゲ
    ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
    キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ＯＨ、
    ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、アセトキシ、Ｎ（Ｃ
    Ｈ3）2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオ
    キシ、α，α−ジメチルベンジル、ＮＯ2、ＣＨＯ、Ｃ
    Ｈ3ＣＨ（ＯＨ）、アセチル、エチレンジオキシからな
    る群より、各々、独立して選択される０ないし５個の置
    換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルの
    いずれかであり；Ａｒ2は、所望により、低級アルキ
    ル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メ
    チレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキ
    シ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮおよびアセトキ
    シからなる群より、各々、独立して選択される０ないし
    ５個の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフ
    ェニルのいずれかであり；ｑは０、１、２または３であ
    り；およびＲはＨまたは低級アルキルのいずれかであ
    る；ただし、Ａｒ1が３−トリフルオロメチルフェニル
    であり、ｑが２であり、かつＲがＨまたはメチルである
    とき、Ａｒ2は３−トリフルオロメトキシフェニルまた
    は非置換α−ナフチルではなく；かつＡｒ1が３−トリ
    フルオロメトキシフェニルであり、ｑが２であり、Ｒが
    Ｈであるとき、Ａｒ2は３−トリフルオロメトキシフェ
    ニルではない］で示される無機物イオン受容体を調節す
    る化合物またはその医薬上の塩もしくは複合物であっ
    て、１またはそれ以上の無機物イオン受容体活性を調節
    する化合物。
  2. 【請求項２】 Ａｒ1がフェニルであり、あるならば、
    イソプロピル、ＣＨ3Ｏ、ＣＨ3Ｓ、ＣＦ3Ｏ、Ｉ、Ｃ
    ｌ、Ｆ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる群より、各々独立し
    て選択される１ないし５個の置換基を有し、Ａｒ2がフ
    ェニルであり、あるならば、イソプロピル、ＣＨ3Ｏ、
    ＣＨ3Ｓ、ＣＦ3Ｏ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3およびＣＨ3か
    らなる群より、各々独立して選択される１ないし５個の
    置換基を有する化合物であって、該化合物がカルシミメ
    ティックであり；その無機物イオン受容体活性がカルシ
    ウム受容体活性である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ｑが２であり、Ａｒ1がフェニルであっ
    て、１ないし５個の置換基を有し、Ａｒ2がフェニルで
    あって、１ないし５個の置換基を有する請求項２記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 Ａｒ2のフェニルがメタメトキシフェニ
    ルである請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｑが０であり、Ａｒ2がナフチルであ
    る、請求項２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａｒ1がフェニルであり、１ないし５個
    の置換基を有する請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ｑが２であり、Ａｒ1がフェニルであっ
    て、１ないし５個の置換基を有し、Ａｒ2がナフチルで
    ある、請求項２記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａｒ1がフェニルであり、あるならば、
    ＣＦ3Ｏ、Ｉ、Ｃｌ、ＦおよびＣＦ3からなる群より、各
    々独立して選択される１ないし５個の置換基を有し、Ａ
    ｒ2がフェニルであり、あるならば、ＣＦ3Ｏ、Ｉ、Ｃ
    ｌ、Ｆ、ＣＨ3ＯおよびＣＦ3からなる群より、各々独立
    して選択される１ないし５個の置換基を有する請求項２
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ａｒ1がフェニルであり、ＣＦ3Ｏ、Ｉ、
    Ｃｌ、ＦおよびＣＦ3からなる群より、各々独立して選
    択される１ないし５個の置換基を有し、Ａｒ2がフェニ
    ルであり、ＣＦ3Ｏ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3ＯおよびＣＦ
    3からなる群より、各々独立して選択される１ないし５
    個の置換基を有する請求項３記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ａｒ2のフェニルがメタメトキシフェ
    ニルである請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ＲがＣＨ3である請求項２記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】 ＲがＣＨ3である請求項３記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】 ＲがＣＨ3である請求項４記載の化合
    物。
  14. 【請求項１４】 ＲがＣＨ3である請求項７記載の化合
    物。
  15. 【請求項１５】 式： 【化２】 で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
    は複合体である請求項１１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 式： 【化３】 ［式中、Ａｒ3は、所望により、低級アルキル、ハロゲ
    ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
    キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ＯＨ、
    ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、アセトキシ、ベンジル、
    ベンジルオキシ、ジメチルベンジル、ＮＯ2、ＣＨＯ、
    ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）、Ｎ（ＣＨ3）2、アセチル、エチレ
    ンジオキシからなる群より、各々、独立して選択される
    ０ないし５個の置換基で置換されていてもよいナフチル
    またはフェニルのいずれかであり；Ａｒ4は、所望によ
    り、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チ
    オアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキル、低
    級ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ
    およびアセトキシからなる群より、各々、独立して選択
    される０ないし５個の置換基で置換されていてもよいナ
    フチルまたはフェニルのいずれかであり；Ｒ8は水素ま
    たはフェニルのいずれかであり；Ｒ9は水素またはメチ
    ルのいずれかであり；およびＲ10は水素、メチルまたは
    フェニルのいずれかを意味する］で示される無機物イオ
    ン受容体を調節する化合物またはその医薬上許容される
    塩および複合体。
  17. 【請求項１７】 式： 【化４】 ［式中、Ａｒ5は、所望により、低級アルキル、ハロゲ
    ン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオ
    キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ＯＨ、
    ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、アセトキシ、ベンジル、
    ベンジルオキシ、α，α−ジメチルベンジル、ＮＯ2、
    ＣＨＯ、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）、アセチル、エチレンジオ
    キシ、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルからなる群より、各々、
    独立して選択される０ないし５個の置換基で置換されて
    いてもよいナフチルまたはフェニルのいずれかであり；
    Ａｒ6は、所望により、アセチル、低級アルキル、ハロ
    ゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジ
    オキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、Ｏ
    Ｈ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、カルボメトキシ、Ｏ
    ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｃ2Ｈ5およびアセトキシからなる群よ
    り、各々、独立して選択される０ないし５個の置換基で
    置換されていてもよいナフチルまたはフェニルのいずれ
    かであり；Ｒ11は水素またはメチルであり；およびＲ12
    は水素またはメチルを意味する］で示される無機物イオ
    ン受容体を調節する化合物。
  18. 【請求項１８】 請求項１−１７のいずれかに記載の化
    合物と、医薬上許容される担体とを含有してなる医薬組
    成物。
  19. 【請求項１９】 かかる治療を必要とする患者の治療法
    であって、治療学上有効量の請求項１８記載の医薬組成
    物をその患者に投与する工程からなることを特徴とする
    方法。
  20. 【請求項２０】 患者がヒトであり、その疾患が、
    （１）異常なカルシウムホメオスタシス、および（２）
    その産生がカルシウム受容体活性により影響を受け得る
    細胞外または細胞内メッセンジャーの異常な量、のいず
    れか一方または両方で特徴付けられ、該化合物がカルシ
    ミメティックである請求項１９記載の方法。
  21. 【請求項２１】 患者がヒトであり、疾患が一次および
    二次副甲状腺機能亢進症、パジェット病、悪性高カルシ
    ウム血症、骨粗鬆症、高血圧症および腎性骨形成異常症
    からなる群より選択される請求項１９記載の方法。
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