HU229474B1 - Calcium receptor-active compounds, pharmaceutical compositions containing them and use of the compositions - Google Patents

Calcium receptor-active compounds, pharmaceutical compositions containing them and use of the compositions Download PDF

Info

Publication number
HU229474B1
HU229474B1 HU0700718A HU0700718A HU229474B1 HU 229474 B1 HU229474 B1 HU 229474B1 HU 0700718 A HU0700718 A HU 0700718A HU 0700718 A HU0700718 A HU 0700718A HU 229474 B1 HU229474 B1 HU 229474B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ser
leu
phe
cells
glu
Prior art date
Application number
HU0700718A
Other languages
English (en)
Other versions
HU0700718D0 (en
Inventor
Wagenen Bradford C Van
Scott T Moe
Manuel F Balandrin
Eric G Delmar
Edward F Nemeth
Original Assignee
Nps Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23390556&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU229474(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/US1994/012117 external-priority patent/WO1995011221A1/en
Priority claimed from US08/353,784 external-priority patent/US6011068A/en
Application filed by Nps Pharma Inc filed Critical Nps Pharma Inc
Publication of HU0700718D0 publication Critical patent/HU0700718D0/hu
Publication of HU229474B1 publication Critical patent/HU229474B1/hu

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Description

R jelentése hidrogénatom vagy aikilcsoport.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények farmakológiailag elfogadható hordozóanyag mellett hatóanyagként a találmány tárgyát képező vegyületek valamelyikét tartalmazzák.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények elsősorban a mellékpajzsmirigy-túlműködés, a Paget-kór, a túl nagy vérkalciumtükörrel összefüggő betegségek, a csontritkulás, a magas vérnyomás és a renális csontképződési rendellenességek kezelésére használhatók eredményesen.
CH3
Képviselő; Danabia Szababaimí és Jogi Iroda Kft., Budapest
Kalciemrecaptor-aktiv vegyületek
NFS PHOMft-CEVTIC&LSINC, , Salfc Laké City, ÜT, US
Feltalálok;·
VAN bAGENEN Bradford C. , Sait Laké City, ÜT,
BOB Szett T., Balt Laké City, ÜT,
BALAEDRIb fennél F., Dandy, CT,
DELEAR Erié G„, kelt Laké City, ÜT,
ΝΕΜΕΤΕ Ebward F,, Sait Laké City, ÖT,
Amerikai Egyesült Államé
A nemzetközi bejelentés napja:: 1995. 19. 2 T? y «
Fis ő bbsé g el: 1394 . 19. 21., i PCT/US 94: /12117, ü
19 94 . 12. 92.. 903/353 7 34, US)
A nemzet köz 1 be 1 el e n Lé a s zárat: 9CT / ü D 9 5 /137 0 4
A nemzetközi közrebocsátás száma: bö 96/12597
A ke a sz ámen k: 4 A 3 € 15-6324 / AGA
A találmány szervetlenion-receptorok egy vagy több aktivitását szabályozni képes vegyületekre, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint ezeknek a gyógyszerkészítményeknek az alkalmazására vonatkozik.
A test bizonyos sejtjei nemesek a tisztán kémiai jelekre., hanem az ionokraz például as sxtracelluláris kaiciumionokra {Gall is reagálnak. Az extraceiluiáris kaiciumionok koncentrációjának a változásai - az extraceiluiáris kaiciumionkonoentrációt a továbbiakban [Ce^J-val jelöljük - repa.ilo?tatják eseknek a sejteknek a működésbe].i válaszreakcióit. Egy ilyen differenciálódóit sejt a mellékpajzsmirigy hormonját ÍPTH) kiválasztó meliékpajzsmirigysejt. A PTH a legfontosabb belső elválasztásé faktor, amely a CajL~homöosztázist a bélben és a sejten kivéti testnedvekben szabályozza.
A PTH a csontsejtekre és a vesesejtekre kifejtett hatásával megnöveli a vérkaicium-koncentráoiót. A [Ca/'!']~nak. ez a növekedése azután negatív visszacsatoló jelként működve csökkenti a PTH-kíválasztást, A kaioiumíon-konoentráciö és a PTH~ kiválasztás közötti fordított füqgvénykapcsoiat az alapja annak a fontos mechanizmusnak, amely fenntartja a testben a kaiciumionok homöosztázisát.
Az extraceiluiáris kaiciumionok a mellékpajzsmirigy-sejtekre közvetlenül hatva szabályozzák a bili kiválasztást. Bebizonyosodott, hogy létezik a meliékpajzsmirigy-sejtek felületén egy fehérje, amely észleli a (Ca^j-ban bekövetkezett változásokét (Erőén és munkatársai: bátoré, 366, 574. (1993')·]. Ez a fehérje a meliékpajzsmirigysejtekfoen az extraceiioiárzs kaiciumionok receptoraként működve iez a fehérje a í!kalciumreceptor”; észleli” a jtl'j változásait és kezdeményezi ” a sejt működésbe 1 i válászreakcióját, a Pia-kiválasztást..
Amint ez a bemeth ée munkatársai által elkészitett szakirodalmi szemléből [Gélt Caduzio/m, 11, 319 Π 9 90;] kitűnik, az extracelloiáris kaiciumionok hatást gyakorolnak a különböző sejtfunkciókra. Németh egy másik cikkben [Geil Cetelem, 11,
323 (1990)] a. parafCilikuláris sejtekben (a C-sejtekben) és a mellékpaj ssmiregyse j tekban levő extraceilulárls kaloiumionok szerepét vizsgálja. Ezekről a sejtekről korábban már kikutatták, hogy hasonló kai elund o.n- receptorokkal rendelkeznek [Brown és munkatársai: Natúré, 366, 574 (1993); Míthal és munkatársai, 9. Suppl. 1 d Boné and Minaret Bes., s23z (1994) ás Garrett és munkatársai: 9. Supp.1, 1 el Boné and Minerai kés. siöő (1934)]. kaid! cikkéből. [Biosdenoe Reports, 10, 4 9.3 (1930) j kitűnik, nogy milyen hatást gyakoroinak az extraoeiluiáris kaiolumionok a osontlebonto sejtekre. Ezenkívül a keratinodtak, a juxtaolomerularts sejtek, a trofobiasztok, a hasnyálmirigy béta-sejtjei, valamint a zsir/hái sejtek valamennyien reagálnak az extraoeiluiáris kaid.nmkonoentrádő növekedésére, ami valőszinűleg azzal van összefüggésben, hogy az említett sejtek kaIciamreceptorai aktiválódnak.
Számos szakirodalmi hely foglalkozik különböző vegyüiebeknek azzal a képességével, hogy in vitro körülmények között képesek szimulálni az extraoeiluiáris kalciumionokat íkemett és munkatársai: Calcium-Bindíng Rroteins: in Health and Disease” (A kalcium. megkötésére alkalmas fehérjék szerepe az egészség megőrzésében és a betegségek kialakulásában), Academic Press, Inc., 133, 33.-35. oldalak (spermán és spermádén); Broun és munkatársad Endocrinoiogy, 128, 3947 )1991) (például neomioén) ; Chen és munkatársai: J. Boné and Minerai bes., 5, 591 (1990) (déltlasem és analógénja, TA3090); öaidi és munkatársai:: Biochem. Riophys. Rés, Common., 167, Su7 (1990) derapamii); Nemeth és munkatársai:
PCT/11S93/91642. sz. nemzetközi bejelentés (a nemzetközi közreboosátásí irat száma: 00 94/13959) és Nemeth és munkatársai: 901711392/07175, se. nemzetközi be jelentés (a nemzetközt közrebocsátási irat száma: dO 93/Ü9 373)]. A fel sorolt szakirodalmi helyeken olyan vegyüieteket ismertetnek, amelyek kepesek szabályozni egy szervetlen ionnak a szervetlenionreceptorra.1 rendelkező sejtekre gyakorolt hatását.
A felsorolt szakirodalmi helyeket nem tekintjuk a találrtány leírását kiegészítő referenciaanyagnak.
A találmány szervetieníon-reeeptorok egy vagy több aktivitását szabályozni képes vegyületekre, valamint olyan, betegségek vagy rendellenességek kezelésére alkalmas eljárásokra vonatkozik, amelyek a szervetlenion-receptorok aktivitásának a szabályozásán alapulnak. Előnyösen azok a vegyületek alkalmazhatok, amelyek stianiláini vagy blokkolni képesek az extraoelioláris kalciumnak a sejtek felületén lévő kaid umreceptorokra gyakorolt hatását.
A szervetIeníon-receptorok aktivitásának a szabályozásával kezelhető betegségekre, illetve rendellenességekre a következő típusú jellegzetességek legalább egyike jellemző: U) rendellenes szervetleníon-homöosztázis, előnyős esetben kaicíum-hoitöosztázis; (2) rendellenes mennyiségű extraoeiiuiárís vagy intraceliuiáris hírvivő, amelynek a termelődése szervetionion-receptorok - előnyős esetben kaloiumreceptorok - aktivitásával beiolyásolhatő; (3) egy intraceliuláris vagy extraoeliüláris hírvivő rendellenes - például jellegében vagy nagyságában eltérő - hatása, amely szervetienion-reoeptorok előnyős esetben kaloiumreceptorok - aktivitásának köszönhetően javulhat; és (4)· a szervetienron-receptorok - előnyös esetben a ka ioiumreceptorok - aktivitásának a szabályozása pozitív hatást gyakorol, mint például olyan betegségek, illetve rendellenességek esetében, amelyeknél egy intraoeliuláris vagy extraoeiiuiárís hírvivőnek a receptor aktivitásának köszönhetően fokozott mértékű termelődése kompenzálja egy másik hírvivő rendellenes mennyiségét. Azokra az extraoeliüláris· hirvivőkre, amelyeknek a kiválasztása, és/vagy a hatása befolyásolható a szervetIenion-reoeptorok aktivitásának a szabályozásával, példaként megemiitjak a szervetlen ionokat, a hormonokat, a neurotranszmittereket, a nővekedész faktorokat, ás a kemokinokat . Az intracelluláris hírvivők közé tartozik a cAMP, a cGMP, az IP3 és a diacíl-glícerln,
A találmány szerinti vegyületek tehát előnyösen szabályozzák a kaiciunreceptor aktivitását, és olyan betegségek vagy rendellenességek kezelésére alkalmazhatok, amelyek a kaiciumreceptor egy vagy több aktivitásának a szabályozásával betol vázolhatok. A kalciumreceptor fehérjéi képessé tesznek bizonyos speciális sejteket arra, hegy reagáljanak az extraeellnláris kaiclumion-kencentráoió változásaira, így például az extraoeilnlárís kaloiumion gátéi ja a t.eiiekpaj zszr.dgyhormon kiválasztódását a mellékpajzsmirÍgysejtekből, akadályozza, Hogy a csent a osontiebontó sejtek hatására felszívódjék és serkenti a C-ssj bekből a kalcitonín kiválasztódását ,
A találmány egyik előnyös megvalósítási módja szerint a találmány szerinti vegyületeket olyan betegség vagy rendellenesség kezelésére alkalmazzak, amely betegségre vagy rendellenességre a csontnak és az ásványi anyagoknak a megszokottól eltérő homöosztázisa, előnyösebb esetben kalcium™ homeesztázrsa jellemző. A szigora homöosztatítus ellenőrzés alatt lévő extraceiiuiáris kalcíumienok különböző folyamatokát szabályoznak, Így a véralvadást, az idegek és az izmok ingerlési f olyamatét , valamint a megfelelő csont képződést. A kaioium-homöcsztázis rendellenességét a következő jelenségek kozni legalább egy jelzi: (1) a vérszérum kalciamkoncentrsciójának rendellenes növekedése vagy csökkenése; (2/ a zalcrnmkoncentráérő rendellenes növekedése vagy csökkenése a kiválasztott vizeletben; d; a ka leiomkoncentráció rendellenes növekedése vagy csökkenése a csontokban fezt példáéi a csontban lévé ásványianyagok sűrűségének a marése alapján lehet megáilapifad.;; Μ': az eifogyasztotf ételben levő kalcium, rendellenes felszívódása; ;s) a vérszérum kaicinmszintjót befolyásoló hírvivők - példani a mellékpajzsnőrigy-hormon és a kaid ionén - termelődésének és /vagy f elszabadulásának rendellenes növekedése vagy csökkenése; és (6; a vérszérum kalciumszintiét befolyásoló hírvivők éltei kiváltott válaszreakciókben bekövetkező rendellenes változás. A kölnium~homöoszt.áz.ís~ nak ezekben az eltérő megjelenési formáiban tapasztalható, a normálistól eltérő növekedés vagy csökkenés általában előfordul a lakosságnál, és rendszerint betegséggel vagy rendellenességekkel függ össze,
A normálistól elmérő kalciujn-homOosztázísban megnyilvánulé betegségek és rendeHevességek a sejtek különböző hiányosságainak, például a kelninoreceptorok hibás működésének, a kslcium.receptorok ősökként számának vagy hatását egy kaiciumreceptor mellett kifejtő hibás intrácéiin leráz fehérjének falajdoníthatok. így például a Ttellékpa j zsnd.rigysej -bekben a kalcium-receptor a ál-fehérjéhez kapcsolódik, amely viszont gátolja a ciklusos' AMP termelődését. A 0,-1 ehérjében előforduló hibák befolyásolhatják a ft-mehérgének a ciklusos Akik termelődését gátló képességét.
A találmány először is olyan, szervetlenion-receptorokat szabályzó vegyületekre vonatkozik, amelyek <1> általános képletében
- Arc. jelentése egy szubsztituenssel - mégpedig perfluormetil-csoporttal vagy rövid széni inon haiouén-metoxi -·· c s o por 11 a 1 n elvett e s i t e 11 f e n. i i z s ο ρ o r t;
- Ar- jelentése egy szubsztituenssel - mégpedig metoxicsoporttal. helyettesített fenilcsoport vagy na ffélcsoport;
- g jelentése 2; és
- R jelentése hidrogénatom vagy metilesöpört,
A találmány tárgyát képezik az: (1; általános képletü vegyuletek farmakelőgiai szempontból elfogadhatom sói, valamint komplexei is.
A találmány szerinti vegyületek kedvező sztereokémíája vegyületek, A.z Ili képletben a meziiosoport egy királ.rs centrumhoz kapcsolódik, Így a- 1R5 -tutid-szerkezet jön letre. Az •íX? általános képletben az P ssubsztifcuens szintén királís centrumhoz kapcsolódik, Így ~ amennyiben R jelentése metíicsoport ~ (?,)-metli-szerkezet alakul ki. Abban az esetben cocát, ha R jelentése metilesepert, az (X) általános képlett vegyület sztereókéiul a i szempontból (R, Rs-vegyület.
A szervstlenion-receptor aktivitásai olyan folyamatokban nyilvánulnak meg, amelyek szervetieníon-reeeptor aktiválásának az eredményeként mennek végbe., ilyen folyamatok közé súrolnám azoknak a molekuláknak a termelődése, amelyek intra··· ceiiuláris vagy estraceilulárís hirvivőként működhetnek...
A szervetienion-receptorokat szabályozó vegyűletek közé tartoznak az ionomimetikumok, az ionolitíkumok, a kalcimimetikumok és a ka lei Üti kumok. Az ionomimetikumok olyan vegyülitek, amelyek hozzákötebnek egy szervetlenion-receptorhoz és szimulálják (vagyis kiváltják vagy fokozzák; egy szervetlen ion hatásait a szervetlsnien-redeptoron, A vegyület előnyös esetben a kaiciumionreceptor egy vagy több aktivztását befolyásolja, a kai elmémet 1. kumok olyan ionomimefikumok, amelyek befolyásolják a kaleiamreceptorok egy vagy több akiivitását és hozzákotöcnek a kalcinmreoeptorokhoz,
Az ionosat ikernek olyan vegyűletek, amelyek hozzákötödnet egy szervet lenion-reoeptorhoz. és blokkolják (vagyis gátolják, illetve csökkentik) a szervetienion-receptoron egy szervetlen ion által kiváltott egy vagy több aktivitást, A vegyület előnyös esetben egy vagy több kaloiumreoeptor-aktivitást befolyásol. A kaicliitikumok olyan ionéiitikumok, aáelyek blokkolják a kalcíumreceptor extraoelloiáris kalcium által kiváltott egy nagy több aktivitását és hozzáketődnek a ka iciuinr eceptö rho z.
Az ionomimetzkumok és az ionoiitikamok megkötődhetnek a receptornak ugyanazon a helyén, ahol a természetes szerveti.enion-i igancum megkötődik, de megkötődhetnek attól eltérő például alleszterikus - helyen is. igy például a kalciumreceptorhoz kötődő APU R-lö? kaIclummeceptor-akti.vizást ercsinényez, és így az EPS E~i3?~el a. ka:iclm.im«tí.k.umok csoportjába sorolják. Az NPS R-467 azonban az extracelluláris kalcium kötőhelyétől eltérő helyen - vagyis; a 1.1 oszt etikus helyen. - kötődik a kalciumreceptorhoz.
Egy vegyület hatásosságának a mértékét úgy letet meghatározni, hogy az adott vegyület re kiszámítják az Esd vagy sz ΙΟ,ο értéket. Az ECd az a koncentráció, amelyben egy vegyöletnek jelen kell lennie ahhoz, hogy a mazímáiis szimuláló hatás felét kifejtse. Az 10// az a koncentráció, amelyben egy vegynlelnek jelen kell lennie ahhoz, hogy a mán imái is blokkoló hatás felet kifejtse. Kalciumreceptoron levő megyeietekre az EC.íos és az Ide értékeket égy határozzák meg, hogy mérik a kalciumreceptoron levő extrsceilulárís kalcium egy vagy több aktivitását. Az Éld os az rg.., értékek mérésére szolgáló mennyiségi elemzésre vonatkozó példák találhatók demeth és munkatársai szabadalmi bej elentéseiben |?CT/öS9>/ö.l842. sz. nemzetközi bejelentés (nemzetközi közrebocsátási száma: WO 94/13959.) és PCT/U395/07175. sz. nemzetközi bejelentés {nemzetközi közrebocsátási száma WO 91/04373.}], valamint a leírás további részében. (Az előbb említett két nemzetközi bejelentést a találmány ismertetését kiegészítő referenciaanyagnak tekintjük.) Ezekhez a mennyiségi elemzésekhez hozzátartozik az ooc1ta-expresszió vizsgálata és egy intraceiiuiáris kaiciu.mion-kcncentráeiőnái {(Ca~+j:) a kaicinmreoeptor aktivitásának köszönhetően tapasztalható növekedés mérése is,. Ezeknek a vizsgálatoknak a keretében előnyös esetben egy kaidamreceptor akt ivitásáva1 kapoeciatos j eliemző hozmon felszabadulását vagy gátlását mérik.
Egy szervetlenion-reoeptort szabályzó vegyölet előnyös esetben szelektíven ”célozza meg'1 egy adott sédhez a szerv e 11e n i ο n-r e ceρ tor a ktivat ásá t, Eg y ka1c i amr e ce ρt o r - a k t iv it á s például szelektiven megoéiozhatö” egy olyan vegyülettel, amely adott koncentrációban alkalmazva egy bizonyos típusú sejtben nagyobb hatást gyakorol· a kaioiumreceptor-aktivifásra, mint egy másik, típusú sejtben. In vivő vagy in '.'izrc körülmények között merve a differenciálís hatás legalább tízszeres. Még előnyösebb, ha a differenciális hatást in vivő körülmények között, a vegyölet kenősem rád óját pedig a vérplazmában vagy az extracellnláris fluidumban mérik, és a mérthatás eztracelluiárís hírvivőktől - például vérplazmában lévő kaicitoninréi, meliékpajzsmirlgy-bormontói vagy vérplazmában levő kalciumtól - származik. Így például az egyik előnyös megoldás szerint olyan vegyületet ai ka Íme. zna a, amely a kalcitöüíneiválasztás helyett a yTH-szekréclőt befolyásolja szelektíven.
A vegyület előnyős esetben olyan ka le írni met íkum. vagy kalcllit i kan, amelynek a keld umrecept oron az Sll.j- vagy ICha-értéke a későbbiekben ismertetésre kerülő mennyiségi elemzések egyikévei vagzazarozva legfeljebb 5 ad, még előnyösebb esetben pedig legfeljebb 1 μΜ, például I0Q nM, 10 nM vagy 1 nM. Még előnyösebb, ha az intracell·uláris ka leiamiönöket a humán mellékpajzsmirigy kalcinmreoeptórát manifesztáló és fura~2~-vel feltöltött nukleínsavvai átalakított HEK 293-as sejtekben határozzuk meg mennyiségileg. A kisebb Etáé- ás ICho~értékek előnyösek, mert lehetővé teszik a vegyületek kisebb koncentrációban való alkalmazását in vivő vagy in vutro körülmények között. Kis ECjc-ert ékekkel vagy ICá<~értókekkeÍ rendel kezd vegyületek felfedezése lehetővé teszi további, hasonbö vagy még jobb hatékonysággal és/vagy szeleit ivit ássál, rendelkező vegyületek tervezését és szintetizálását.
A találmány tárgyát képezik továbbá - furmakoiőgrai szempontból el tagadna.ró sóikkal és komplexeikkel együtt - azok a szervetlenion-receptorok szabályozására alkalmas vegyüieten, amelyek Π1) általános képletében
- Aon jelentése legfeljebb 5, egymástő}, fagyét lenül kiválasztott szubsztiruenssel - mégpedig rőviő szénláneü alkilcsoporttal, halogénatommal, rövid szénláneü alkoxiesoporffai, rövid szénláneü tio-aikil-csoporffa 1, metI1én-diox 1-escporttal, rövid szénlsnoü halogén-alkil-csoporttal, rövid szénláncb halogén-al koxí-osoporttal , CH csoporttal, CHSOB csoporttal, GOGH? csoporttol, CG csoporttal, acetoxi c s ορ o r t — tál, benzilcsoporttai, benríI-oxí-osoportfal, cg a-dímetí 1-brazil-csoporttal, bee csoporttal, CHO csoporttal, CHjCH{OH) csoporttal, NiCHC 2 csoporttal, ecetalcsoporttal és/vagy stílén-dioxi-csoporttal. -- adott esetben helyettesített naftilva g y f e η. 11 c s op o r t;
- jelentése legfeljebb 5, egymástól függetlenül kiválasztott szabezt i tnensse 1 - mégpedig rövid széniánoü alkilcsoporttal, halogenatommai, rövid szénláneá alkoxicscporttál, rövid szénláncű tio-ai kil-csoporttai., metiiéo--díoxí-cso~ porttal, rövid széniáncú. haiogén-alkí1-osoporttal, rövid széniáncű halogén-aikoxi-esoporttal, OH csoporttal, CfeOB csoporttal, COblg csoporttal, GH csoporttal és/vagy acetoxicsoporttál - adott esetben helyettesített naftái- vagy fenilesöpört;
- Hy jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport;
- Ry jelentése hidrogénatom vagy metélcsoport;
- R<ö jelentése hidrogénatom, metiiesoport vagy feniiosoport, feltéve, hogy ha. fog jelentése 3-metoxifenil-osoport, akkor dny jelentése olyan helyettesitett fenilcsoport, amelyben a helyettesítő jelentése nem 2-metoxi ··, 3-metíI-, 2maii-, s-netíI--, 2, á-őineti 1--, 2,4 , 6-trímetii- vagy ficopropilcsoperf; és ha .Ara jelentése helyettesltetlen fenolcsoport, akkor Ar> jelentése olyan helyettesitett fenilesöpört, amelyben a helyettesítő jelentése nem 2-nitrofenii-, 1nltrofenél- vagy 4-óimétii-aminofenii-cseport.
A találmány tárgyát képezik továbbá árok a gyógyszerkészítmények, amelyek találmány szerinte szervetienren-reeeptor szabályzó vegyület mellett fiziológiailag elfogadható nercez óan vágót ta r t a 1 na ma k... Gyógy s z e r ké s z 1 tménye k ’* --ne k emlősök mindenekelőtt emberek - szervezetébe való bejüttafásra sikálmás kiszerelési formám kompoz ion okai nevezünk, A farmakolégiai kompoz!oíők előnyös esetben megfelelő kiszerelési formában elegendő mennyi sági kaleinmreeeptor-szabályozó vegyületet tartalmaznak ahhoz, hogy at emberi szervezetben gyógyító hatást fejtsenek ki,
A szakemberek tisztában vannak azzal, hogy milyen szempontok figyelembevételével lehet előállítani a szervezetbe való bejuttatásra -alkalmas kiszerelési formákat. Figyelembe kell venni például a mérgező hatásokat, az oldhatóságot, az adagolás módját és az aktivitás megőrizheibségét, Így példán! a véráramba injektált farmakológiai kompozisióknak oidhatókna k ke11 1ennlük.
A gyógyhatású vegyületek farmakológia! szempontból elfogadható sók {például savadoíeiős sók) és komplexek alakjában is formálhatók, ilyen sók előállításával meg lehet könnyíteni egy hatóanyag gyógyszerként való alkalmazását: s fizikai tulajdonságok megváltoztathatók a tiziolégiai hatás befolyásolása nélkül,
A találmány tárgyát képezi továbbá egy olyan eljárás is, amely szerint a szervetlenion-reeeptor aktivitásának a szabályozásával lehet kezelni betegeket a találmány szerinti ionreoebtor-szabáiyozó vegyületek alkalmazása által. Az eljárás keretében olyan gyógyszerkészítményt juttatunk be a beteg szervezetébe, amely a gyógyító hatáshoz elegendő mennyiségben tartalmaz szervetieníon-reoeptort szabályozó vegyületet. Az eljárás egyo.k előnyös megvalősitási módja szerint a betegséget vagy a rendellenességet a kaloiumreeeptor aktivitásának a szabályozásával kezeljük olyan módon, hogy a beteg szervezetébe a gyógyító hatáshoz megfelelő mennyiségben kalciumreceptor~szaba1vozo vegyületet jaltatunk.
A betegek kezelésére szervetLenion-receptort szabályozó vegyületek, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó készieményék használhatok fel, A beteg kifejezést olyan emlősük mega am. esőre: átá zásig u n, emez yemex az silzporai esonyosen lehet befolyásolni egy soervetienion-receotor szabálvozásával. Azokat, a betegeket, akiknek szükségük van a szervetlenion-receptorok szabályozásán alapuló gyógykezelésre, a gyógyító munkában jártas szakemberek számára ismert, szokásosan alkalmazott módszerekkel azonosítani leket.
Előnyös esetben a beteg olyan ember, akinél olyan rendellenességet állapítottak meg, amelyre a következő szabálytalanságok legalább egyike jellemzőn jl) szabálytalan szervetienion-homöosztázis, előnyösebb esetben szabálytalan kalcium-homöosztázís; (2} a normálistól eltérő koncentrációban van jelen az a hírvivő, amelynek a termelődését vagy elválasztását befolyásolja a szervetlenion-receptor aktivitása, előnyösebb esetben a kaiöiumreceptor aktivitása; és (31 a normálistői eltérő; koneentráeiő j ú vagy aktivitású ázom hírvivő, amelynek a működését' befolyásolja a szervetlenion-receptor aktivitása, előnyösebb esetben a kalciamreceptor aktivitása.
á normálistól eltérő kaiciam-homöosztázisban megnyilvánuló betegségek közé tartozik például a mellékpajzsmirigy·túlműködés, a csontritkulás és más, csonttal és ásványianyagokkal összefüggő rendellenességek, amelyeket például a szokásos gyógyászati szövegkönyvekben - így például a Karrison's brínoiples of Internál Mediorne” (öarrison: á belgyógyászat alapelvei} - ismertetnek. kzeket a betegségeket olyan, kaleíumreceptor-szabályoző veyyiiletekfcel kezelik, amelyek a kalciumreceptoron az extratellulárls kaiciumion legalább egy hatását szimulálják vagy blokkolják, és ezáltal közvetlenül vagy közvetve befolyásolják a beteg ezervezetőben a fehérjék vagy más vegyületek koncentrációját.
öyógyáazati szempontból hatásos mennyiség-nek nevezzük egy vegyületnek azt a mennyiségét, amely bizonyos mértékben enyhiti a páciensnél diagnosztizált betegségnek vagy rendellenességnek egy vagy zöbb kőrtünetét; részben vagy teljes mértékben visszaállít a normális szintre egy vagy több olyan fiziológiai vagy biokémiai paramétert, amely összefüggésben van a betegséggel vagy a rendellenességgel, illetve amelynek a megváltozása kiváltotta a betegséget vagy a rasde11evességet .
Előnyösen alkalmazható a találmány szerinti eljárás például olyan betegek esetében, akiknek a betegségére vagy a rendellenességére egy vagy több kalciumreceptor-s zabályozó komponens normáltstöl eltérő koncentrációja utal, és a vényeiét hatást fejt ki a kővetkező sejtek valamelyikének kaiciumreceptorán; meliezpajzsmirigysejt, osont lebontó se is , juxtaglomeroiáris véséséit, a test középpontjához kezei eső vesecsatornábői svarmazó sejt, a test középpontjától távol eső vesecsatornábői származó sejt, a központi idegrendszerből származó sejt, a perifériás idegrendszerből származó sejt, a vesében lévő, ögynevezett Henle~ka.cs vastag felszálló ágából és/vagy gyűjtő vesevezetékből származó sejt, a felhámból származó szarusejt, a pajxsmirigyboi származó earafoilikuiáris sejt (G-seitp, bélsejt, vériemezke, vaszkoiáris simaizomseit, szivpitvarbői szármázó sejt, gasztrint kiválasztó sejt, glükagont kiválasztó sejt, merengi 11 rs vesesejt, emlősejt, béta-sejt, zsir/hái sejt, immansejt, a gyomor- és béltraktusból származó sejt, bőrsejt, meilékveseseit, agyfdggeiékmirigy-sejt, bipotaiamnszsejt, és a szobiornikáiis szervből származz sejt,
Előnyösebb esetben a sejtek a következők lehetnek: meilékpazsmirígysejtek, a központi idegrendszerből származó sejtek, a perifériás idegrendszerből származó sejtek, a vese Üenle-kacsának a vastag felszálló ágából· és/vagy a vese gyűjtővezetékéből· származó segítek, a pa j zsmirigyből származó paraíoliíkaláris sejtek tC-sejtekl , bélből· származó sejtek, a gyomor- és hói t rakta s bői származó^ sejtek, az agy függelékmirigyből származó sejtek, hipotaiamoszseitok és a szobfornikáiis szervből szármázó sejtek.
h t a 1 á 1 m.á n y szerint i e 1 j á rá s agyi k e 1 o nyes meg v a 1 si s it á s i módi a szer int olyan vegyületet alkalmazónk, amel y kaioimimetlkas hatást gyakorol a meilékma jzsmirl gysei t. kalciumreceptorára és csökkenti a mellekpajzsmirigy-hormon szintjét a beteg vérszérnmában. Még előnyösebb esetben a mellékpajzsmirigy-hormon szrztje olyan mértékben csökken, amely elegendő ahhoz, begy kiváltsa a vérpiazna kaiciumion-koncentráoűőjánzk a csökkenését, A legelőnyösebb esetben a jnellékpajzsmirigyhormon szintje az egészséges embereket jellemző koncentrácicértékre csökken.
Egy másik előnyős esetben a vegyület valamilyen kaiétlitikomp amely bat a mellékesjzsmirigysejt kaiciumreoeptorára és megnöveli a beteg vers záraméban a meliékpajzeni.rigy-hormon szintjét. Még előnyösebb esetben a meilékpajzsmirigy-hormon szintié olyan mértekben növekszik, amely elegendő ahhoz, hogy előidézze a beteg csontjában az ásványi anyagok sűrűségének a növekedését.
Az ilyen kezelésre szereié betegeket szokásos orvosi módszerekkel - igy vérelemzéssel vagy v1zeletelemzéssei - azonosíthatjuk, példán! olyan módon, hogy méréssel· megállapítjuk annak a fehérjének a hiányát, amelynek a termelődését vagy szekrécióját befolyásolják s szervetienion-koncentráciökban bekövetkező változások, illetve az elemzési eredmények alapján megállapítjuk, hogy a szervetienion-ftombosztázist befolyásoló szervetlenionok vagy hormonok koncentrációi eltérnek a szooásos srtsssKtci·
Különböző példákat köziünk valamennyi alkalmazási lehetőség ismertetésére, A közölő példák azonban semmilyen vonatkozásban nem korlátozzák a találmányt,
A találmány többi jellegzetessége és előnye nyilvánvalóan kitűnik a következő ábrákból, a találmány részletes ismertetéséből, a példákból, valamint az igénypontokból,
A rajzasellékletek rövid ismertetés®
Az 1,a)-i,r) ábrákon különböző vegyületek kémiai szerkeze tét s z e m1é11 e tg ük,
A 2.-131, ábrákon a ieirásban szereplő jellegzetes vegyinletek fizikaa. adatait közöltök.
A tal.ál»ány előnyös megvalósítási. formálnak ismertetése
A találmány szerinti vegyületek képesek szabályozni egy szervetlenion-receptor egy vagy több aktivitását. Esek a vegyületek előnyös esetben szimulálni. vagy blokkolni tudják egy eztraceiiuláris ionnak egy szervetlen! on~receptorrs:i rendelkező sejtre gyakorolt hatását. Még előnyösebb esetben az extraceiiuláris ion kalciumon és a hatás egy kaloiumreoeptorral rendelkező sejtre gyakorolt hatás. A kalciamaktivrtássál, a ka lei nmreceptorral és/vagy a k.a 1 c iumreceptor-s zabé lyozó vegyüietekkei foglalkozó szakirodalmi helyek közül megemlítjük a következőket: Brown és munkatársai: Natúré, 3öő, Sás 119/135? Nemeth és munkatársai: PCT/dS943/01ci2. sz. nemzetközi szabadalmi leírás (nemzetközi közzétételi szama: WO
90/1.3 959} ; hemeth és: munkatársai : PÓT /ük 12/ 071/ 5 . sz. nemzetközi szabadalmi leírás (nemzetközi közzétételi száma: WO
93/04273); énobaoi és Cher: J. Boné Mineral Rés., 9, 293 (1394}, valamint Racke és munkatársai: EEBS Lett., 333, 132 (1993)'. A felsorolt szakír odaírni helyek szövegét nett tekintjük a találmány leírását kiegészítő referenciaanyagnak.
X, Kalciumrecepfcorok
A kaiciumreceptorok eltérő típusú sejteken lehetnek jelen, és a különböző típusú sejteken elfőtt lehet az aktivitásuk. A következő sejteknek a kaloiumionokra reagálva kifejtett farmakológíai hatásai összefüggésben vannak a kalciumreceptor jelenlétével : mellékpaj zsmi.r.igyse j- t, csontiehonto sejt, juxtaglomeruláris vesesejt, a test középpontjához közel eső veseosafornábél származó sejt, a test középpontjátőt távol eső vesecsatörnáhől származó sejt, a központi idegrendszerhői származó sejt, a perifériás fdegrenészerőöi szármázó sejt, a vesében lévő úgynevezett Henle~kaos vastag felszálló ágából és/vagy a vese gyajfővezetékéből származó sejt, a felhámból származó· szarusejt, a pajzsmi rag ybőd. származó pataictiikuiáris sejt (Ο-sejt}, bélsejt, vérlemezke, vaszkuláris simaizomsejt, szívy>itvarból származó sejt, casztrint kiválasztő sejt; giükagont kiválasztó sejt, mezangiálís' vesesejt, emlősejt, béta-sejt, zsir/háj sejt, immunsejt, a gyomor- és bél traktusból s tárts zb sejt, bőrsejt, mellékvesesejt, agyfoggelékmirígy-sejt, hipotalamuszsejt, es a szublornikális szervből származó sejt.
Ezenkívül megemlítjük, hegy fizikai adatokkal már igazolték a kaiciumreceptorok jelenlétét a következő sejteken: meilékpazsmírigysegt, a központi idegrendszerből szármázd sejt, a perifériás idegrendsterből származó sejt, a vese Henle-kacsának a vastag felszálló ágából és/vagy a vese gyűjtővé retekéből származó sejt, a pajzsmirigybői származó parafoilikaiáris sejt (C-sejt), bélből származó sejm, a gyomorés beitraktosból származó sejt, az agyfuggeiékmirigyből származó sejt, hipetaiamus-z.se j fc és a szobforníkáiis szervből származó sejt.
Ezeken az eltérő típusé sejteken különböző kalcium· recepfcorok lehetnek jelen. Az is lehetséges, hogy egy sejten egynél több típusba sorolható kalciamreceptor vám. a ka leiemreceptor-aktivitások és az eltérő sejtekből származó aminosav- szekvenciák Összehasonlitása alapján megállapítható, hogy k álön féle kaIc í un r e oset om-1 ipa sok léteznek. A k a I clemre Gépsorok például különböző kétértékű és hároitértékü kationokra reagálhatnak. A meiiékpajzsmirigysej t kalcizunreceptora Ca^-ra és Gd',+~ra egyaránt reagál, míg a csontlebontó sejtek kalciumreceptora a kétértékű ionokra - például a kalcium ionra. - reagál, de a G.d;í-ra nem.. A meilőkpajzsmirigysejt kaleiumrecepoora tehát farmakolőgiai szempontból különbőzzé a csontlebontó sejt kalöiumteceptorátoi.
óás részről azonban a meiiékpajzsmirigysejtekben és a ösejteké e n jele η 1 e vŐ, ka 1 cl. um r e c e ρ ζ o r o k a t k or: o 1 ő η u k 1 e 1 n a a v szekvenciák azt mutatják, hogy ezek a receptorok nagyon hasonló ami uosav~s zerke zet tel rende i ke znek, á- ka leim lmot 1 kos vegyületek azonban farmakolőgiai szempontból rulönóoznek, ss a meiiékpajznmirigysejteken, valamint a ő-sejteken eltérő akti. vitásokat szabályoznak, A kalcíumreceptcrok farmakológia! tulajdonságai tehát jelentős mértékben függhetnek annak a sejtnek vagy szervnek a tatásától, amelyben etek a receptorok manifesztálódnak, igy a kaicíumrecepterek szerkezetei hasonlók, sőt azonosak is lehetnek.
A kalciumreceptoroknak általában kicsi az affinitások az extráséi Iniári s ka lei tan ionokhoz (a látszólagos iá, rendszerint nagyobb mint kőrólbeiöl 0,5 rtk. Cooper, aloom. és Rofh meghatározása szerint {‘'The Biochemlcal Hasis of üeeropharmacology1' (A neurof armakológia bloXé^riiai alapjai), Ch. , 4.] a kalciumreceptorok szabadatfektoroa nagy kötöttetvektoros mechanizmussal működhetnek, igy tehát különböznek az. intraeelluiaris kaioiumreceptoroktől, például a halmodul intól és a troponinektöl.
A kaioiumreceptorck reagálnak az extraoeiluláris kalciumszintek változásaira. Hogy pontosan milyen változások következnek be, az az adott receptortól és a receptort tartalmazó sejtvonal tői függ. így példáni a kálóiamnak a meiiékpajzs~ mirigysejében lévő kaiciumreceptorra in nitro körülmények között gyakorolt hatása^ követkertében:.
1. növekszik a belső kalciumion-koncentráció, A növekedés a külső kaiclümionok beáramlásának es/vagy a belső kalciumtartalom mobilizálásának tulajdoníthatóA belső ka leit mi otkcncsntráció növekedése a követ közökben nyilvánul meg:
huj gyorsan, a csúcsértéket ö másodpercen belül elérve átmenetileg nő a klémj., a növekedés 1 μΜ La^'-nal vagy 1 μΜ ló -0:.1 nem gáfclható reg, de ionomíotnes előkezeléssel - eztracellniáris kaloiümionok tá.voí létében - megakadályozható ;
ο ΐ a növekedést dihidrcpiridinszármazékok nem: gátolják;
oi az átmeneti, növekedés: megszüntethető in mM nátrium·- fiuoridda1 való 10 perces előkezeléssel;
ídí az átmeneti növekedés mérsékelhető a C-proéeinkinéz (PKC) valamelyik aktivátorávai - például fórból-mi~ risztát-ecetéttál (edA; , mezereínnel vagy i-l·-V-iaéciakiámmal· - végzett előkezeléssel. A C-'protein-kináz aktivétóra végül is a kalciumkoncentráciő/valaazreakciő görbéjét jobbra tolja anélkül, begy ez a változás a válaszreakció maximális értékét befolyásolná; és lej a lOö ng/ml pertusszisz-toxinnai legalább 4 órán át végzett előkezelés nem befolyásolja a növekedést;
2. gyorsan - 30 másodpercen belül - fokozódik az inozit, 4,5-trifoszfát vagy a diacll-glicerin képződése. A löö ng/mi koncentrációban alkalmazott pertusszisz-toxinnai több mint 4 órán át végzett előkezelés ezt a növekedést nem befolyásol j a ;
3. a ciklusos Ad? dopaminnal· és 1zoproterenollal stimulált képződése gátolt; ezt a hatást blokkoání lehet Itü ng/ml koncentrációban alkalmazott pertusszisz-toxinnai több mint 4 órán át végzett előkezeléssel; és
4. a PTu-kíválasztás gátolt; a ΡΊΉ-kiválasztás gátlását a 100 ng/ml koncentrációban alkalmazott pertussziez-fozinnai több mint 4 érán át végzett előkezelés nem befolyásolna.
A kalciumnak a különböző sejtekben levő más kalciumreceptorokra gyakorolt hatását a szakiétéle tón ismert módszerekkel könnyen meg lehet határozni. Ezek a hatások hasonlóak lehetnek a belső kalciomü.on-koncent rációnak a meliékpajzsmirlgysejteknéi megfigyelt növekedéséhez, has vonatkozásokban viszont a hatások várhatóan eltérnek, például abban a tekintetben. hogy kiváltják-e vagy akadályozzák egy, a mellékpajzsmirzgytöl eltérd hormon felszabadulását.
II. S zervehisnzon.-reoepcerofea.fc szabályozó vegyületek
A szervetlenion-receptorokat szabályozó vegyületek egy a szervet i.enion-recept erők egy vagy több aktivitását szabályozzák . KaIc1umreceptor-s zabé1yozö vegyelet ként e lön yösen a1kaimázhatok a ksieimimetikzmoÁ és a halcint ikernek. A szervetlené. on-receptorokat szabályozó vegyűleteket olyan végyületet ezürövizsgá.lata alapján lehet azonosifani, amelyeket egy jellegzetes aktivitást mutató vegyüiet - az úgynevezett ve sérve™ gyület - szerkezeiének az ismeretében terveztek meg és állítattak ele.
Az egyik előnyösen alkalmazható módszer szerint a (Ca '1 változásának mérése alapján lehet meghatározni a kalciumreceptor aktivitását. A íla“ j. változását különböző /módszerekkel lehet merni, Így példáéi a hómén mellékpajzsmirigy kaloiomreceptorát manifesztáló és fura-2-vel feltöltött nokieinsavval átalakitott HSK 293-as sejtek alkaImazásával, valamint egy kalö/iamreeepter genetikai kódját tartalmazói nokieinsavval injektált Xenopus oocyte-ben a kloridion-áramlás fokozó,basának a mérésével íbometn és munkatársai: 9CT/US93/01őá2. sz.
nemzetközi bejelentés (a nemzetközi közreboosátási irat száma: Xö 91/199550. így például pori<Aj* mnhő-t lehet kinyerni olyan, kalciumreoeptort manifesztáló, sejtekből, mint a mezlékpaj zsmirigysejt, a esontlebontó sejt , a juntagiemerul.ázis vesesejt, a test középpontjához közel eső veseesatornából származó sejt, a test középpontjától távol eső veseosatóméból származó sejt, a vesében lévő úgynevezett Henle-kacs vastag felszálló ágából és/vagy gynntö vesevezetékből származó sejt, a felhámból szármázó szarosétt, a pajzsmirágyból származó parafoliikoláris sejt (C-sejt), a bélsejt, a központi idegrendszerből származó sejt, a perifériás idegrendszerből származó sejt, a vériemezfce, a vaszkuláris simaizomsejt, a ooivpitvarböl származó sejt, a gasztrint kiválasztó sejt, a glnkagont kiválasztó sejt, a mezangíál.is vesesejt, at emlősejt, a béta-sejt, a zsír/háj sejt, at immonsejt, a gyomerős bél traktusból származó sejt. A. nakleinsav előnyös esetben mehlékpa j zsmirígysejfböl, C-sejtöői vagy osontiebonfő sejtből származik, bég előnyösebb, ha a nukieinssv kődo.3. egy .kalciumreceptort és jelen van egy plazmádban vagy egy vektorban.
A találmány előnyösen valósítható meg, ha a kaiőa.umrecep~ for-szabályozö vegyüiet olyan kaiczmimetikom, amely zn vicc körülmények közöst megakadályozza, hogy a osontiebontő sejkek tatására a csont felszívódjék, In őrsre körülmények között megakadályozza, kegy csentlebontó sejtek hatására a csont felszívódjék, in vizro vagy in vivő körülmények között serkenti a kaicitonin kiválasztódását a G~sej tökből, in vit.ro körülmények között gátolja a meliékpajzsmirÍgy-hormon kiválasztódását t mellékpajzsmirígysej:tskböl és in vicc körülmények között mérsékli a PTb~kiválasztódást, in vivő körülmények közöse növeli a kaloitonrnszrnteket, illetve In vitre körülmények között blokkol ja a osont lebontó se jtek hatásara végbemenő csontielszivódást és in vivő körülmények között gátolja a csontielszivódást.
Egy másik előnyös megvalösásási mód szerint, a kalciumreceptor-szabii yozö vegyület olyan ka.loil.it lkam, amely in vitro körülmények között kiváltja a mezlékpajzsmirigy-normon kiválasztódását a meliékpajzsmirigysejtökből és in vevő körülmények között fokozza a meiiékpajzsmifigy-hormon koncentrációját .
Előnyös esetben a vegyület egy jellegzetes sejtben szele ktÍven befolyásolja a szervetlenien-receptor aktivitását, még előnyösebb esetben a ka 1cíumreceptcr aktivitását, á őszelektive-rő' sző azt jelensz, begy a vegyület egy adott koncentrációban nagyobb hatást gyakorol egy bizonyos típusé sejtben levő szervetlenion-receptcr aktivitására, mint egy másik típusú sejtben levő szervetlenion-receptoréra, Előnyős esetben az egyik tata» legalább lü-szer akkora, ment a másik, á koncentráció előnyös esetben vérpiazmabeli koncentrációt jelene, a mért hatás pedig eztraceiloláris hírvivők - példán! a vérplazmában levő ka retten in, a mezlékpajremiz így-hormon vagy a vérplazmában lévő kalcium ~ képződése, áz egyik előnyös megvazösitasi módot például az jellemzr, hogy a vegyület a kaicitoninkiválasztássai szemben szazekbiven befozyásclza a ET n-k1v á.1a s z fást.
Egy másik előnyös kiviteli mód szerint a vegyület ΕΡν,értéke vagy XCsü-értéke a következő sejtek közül legalább egynél - de nem valamennyinél - legfeljebb ö μΜ: meilékpajzsmirigysejt, osontlebonto sejt, jaxtaglomeruiárís vesesejt, a test középpontjához közel eső vesecsaternábei származó sejtí a test középpontjától távol eső vesecsatornából származó sejt, a központi idegrendszerből származó sejt, a perifériás idegrendszerből származó .sejt, a vesében lévő úgynevezett Benle-kacs vastag felszálló ágából és/vagy gyűjtő vesevezetékből származó sejt, a felhámból származó szarosejt, a pajzsmirigyből származó parafollikuláris sejt ίο-sejt), bélsejt, vérlemezke, vaszkuláris simaizomsejt, szivpitvsrbdi származó sejt, gasztránt kiválasztó sejt, glükagont kiválasztó tett, mezangiáiis vesesejt, emlősejt, béta-sajt, zsir/háj sejt, immunsejt, a gyomor- és béitraktusbői származó sejt, bőrsejt, mellékvesesejt, agyfüggelékmirzgy-sejt, hipotalaítöszsejt, és a szubfornikális szervből származó sejt. Még előnyösebb esetben a sejtek a következők közül kerülnek ki; meiiékpazsmirigysejt, központi idegrendszerből származó sejt, a perifériás idegrendszerből származó sejt, a vese Heniekacsának vastag felszálló ágából és/vagy gyújtó vesevezetékbői származó sejt, a pajzsmirigyből származó perelöliokulár Is sejt ;C-segtj, bélből származó sejt, a gyomor- és béltraktusból származó sejt,, az agyfüggelékmfrigyből származó sejt, hipotaiamuszsejt és a szubfornrkáiis szervbői származó sejt. Az ebbe a csoportba tartozó sejteknél a kaloiumreeeptor jelenlétét fizikai módszerekkel - például in aitu hi'bridízárással es antitestes színezéssel - már igazolták.
A szervetlenion-reeepzozt szabályozó vegyületek előnyős esetben olyan módón szimulálják vagy blokkolják a szervetlenlon-reoeptorral rendelkező sejten az extraoeliuiáris ion hatásait, hogy gyógyharézt fej tenek ka.. A szervetienóon-reosptorokat szabályozó vegyületek a morfológiai szempontból kn~ Ionhoz© típusú s z e r ve 11 e n i ο n - re o e p t o r o k ka i r en de 1 ke z ő se / ékre - igy például a szabályos szervetienion-reoentorokkai zendelkezö sejtekre, a szokásos számú szervetleníon-receptort tartalmazó sejtekre, a szabálytalan szervetlenion-receptorokkal rendelkező sejtekre és a szokásostól eltérő számé azervetlenion-receptort tartalmazó sejtekre - azonos vagy eltérő módon hathatnak.
A kaloiumreceptor-szabáiyoző vegyületek a kaicinmrecept orral. rendelkező sejtben előnyös esetben az extracelluláris ion valamennyi hatását szimulálják vagy blokkolják. Ezzel kapcsolatban azonban megjegyezzük, hogy a kaicim.imetiramoknak nem keli rendelkezniük az extraoeiiuiárís kaloiumionok valamennyi biológiai aktivitásával. Ehhez hasonlóan a kalcilitikomokről is elmondhatjuk, hogy nem kell blokkolniuk az extraoeiiuiárís kaloiumionok által létrehozott aktivitások mindegyikét. Ehhez még azt is hozzátehet jő k, hogy a különböző^ kaicim.imetikumok és különböző kaloiliti humor nemcsak akkor tudják kifejteni a hatásukat, ha a kalolumreoeptornak ugyanahhoz a helyéhez kötődnek, mint az eztraceiiuláris ka lei i.mionok.
A szervetienion-reoeptorokat szabályozó vegyületeknek nem szükséges ugyanolyan mértékben vagy ugyanolyan modor· befolyásolniuk a szervetlenion-receptor aktivitását, mint a természetes iigandumnak. Egy raicimimetá.kum például - azáltal, hogy más kötőhelyhez kapcsolódik vagy más affinitással rendelkezik, mint a kalóiumreoeptorra hatást gyakorló kalciumion - a kaicíumionhoz képest eltérő mértékben és eltérő ideig befolyásolhatja a ka.ici.umr eoeptor akidvitását.
A) Kaiormométrkumok
1. (X) általános képletú vegyületek
A kaleiumreoeptorok aktivitását szabályozni képes vegyüietek ti! általános képletében
- At; jelentése egy szubsztituenssei - mégpedig met 1.1csoporttal vagy halogén-metoxi-csoporttai helyettesített feni 1 csoport.;
- Aiy jelentése egy szabóétituenssel - mégpedig met oxicsoporttal adott esetben helyettesített fenilosopore vagy naftziosoport;
- q jelentése 2; és
- R jelentése hsdroqénator vagy metílcsoport,
A kaleínmreceptor aktivitását szabályozni képes vegyüietek közé tartoznak az fi) általános képletü vegyületek farmakolégiailag elfogadható sói, valamint komplexei is,
a) Arj helyén és Axy helyén egyaránt adott esetben szabszhátnált fenilcsoportofc tartalmazó (I) általános képletü vegyületek
Az előnyösen alkalmazható vegyületek egyik csoporti át képezik az Ari helyén és Ar? helyén egyaránt adott esetben helyettesített f enilosoportót tartalmazó vegyületek. Ezeknek a vegyületeknek a köre az fia) általános képlettel adható ms, amelyben
- R jelentése hidrogénatom vagy metílcsoport;
- m és n jelentése - egymástél. függetlenül - 0 vagy 1;
- az X szubsztiéasnsefc jelentése· - egymástól függetlenül - CFj- vagy ClhO-osoport; és
- a h szabsztitnens jelentése metoxicsoport.
heg előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben a 1 szubsztitziense meza-heiyzetben van. Még előnyösebben alkalmazhatok azok a vegyületek, amelyek fin) általános képletében
- R jelentése hidrogénatom vagy metilosoport; é s
- η X szübszsítaensek jelentése - egymástól függetlenül öffgj- vagy CRj-vAeport.
c) Ara helyén naftilcsopoxtofc, q helyén pedig 2-t tartalmazó (X) általános képletü vegyületek
Az előnyösen aikaimazhaté vegyületek egy másik csoportjáé az Ar, helyén helyettesített feniiceoporfoty ér helyen naftiicsoportot, g helyén pedig 2-t tartalmazó^ fi) általános képletű vegyületek alkotják. Ezeknek a vegyületeknek (lg) általános képletében
- E jelentése hidrogénatom vagy metílesöpört;
- n jelentése 1; és
- az X sznbsztitnensek jelentése - egymástól függetlenül - ÜF3O- vagy CPz-csoport lehet.
2. általános képletű vegyületek
A (11) általános képletben
- (d; jelentése legfeljebb 5, egymástól függetlenül kiválasztott szabsztitaenssei ·· mégpedig rövid szeniáncü aiklicsoporttaif halogénatormaal, rövid szénláncé alkoxiosoporttal, rövid s z én1á η oá 110 ~ a 1 k r 1 ~ c s ο ρ o r 11 a 1, mo 111an-d1ο κ1-osoporttal, rövid széniének haiogén-alkii-csoporttal, rövid szénláncé halogén-aikoxi-csoporttai, ön csoporttal, CH:;OH osoporttai, COElb csoporttal, üh csoporttal, acetoxiesoporttál, benzlicsoport tál, Penzí I-oxi-osoportfai, «,a-dzmeti1benzí i-~csoporttai, N02 csoporttal, CKO- csoporttal, üteCHÍOn) csoporttal, NötEd; osoporttai, acetilcsoporifal és/vagy etiién-dioxí“Csoporttal, előnyös esetben dímetí1-amirecsoporttal, rövidszéniéncö altoxiosopotttal vagy rövidszénláncé alk.i'icsopcrttcíi - adott esetben helyettesített nettóivá g y f e η 1 i o s ο ρ o r t;
- ig jelentése legfeljebb 5, egymástól függetlenül kiválasztott szabsztitaenssei - mégpedig rövid szénlánoű alkilcsoport tel, naiogéaatómmal, rövid szénl ánoa aikoxicsoporttal, rövid széniánoé tio-a iki1-osoporttai, mátiién-dzoxz-csoporttal, rövid széniánoá balogén-alkíI-csoporttal, rövid szénlánoű halcgén-aikoxi-osoporttal, OH osoporttai, C/baH osoporttai, aübab osoporttai, Cd osoporttai és/vagy aoetorvicsopörttal, előnyős eset ben rövi.dszánláneü aikoxicsoporttal, meg előnyösebb esetben metoxiesoporttai amott esetben helyettesitest aaftii- vagy feni lesöpört;
- am jelentése hidrogénatom vagy ieníicsoport, előnyös ese ében hldrogénatóm;
- R,; jelentése· hidrogénatom vagy metiicsoport? és
- Ri.o jelentése hidrogénatom, rcetiicsopcrt vagy feniicsopert; feltéve hogy ha Ar4 jelentése 2-rcetoxifenii-osoport, akkor Ar3 jelentése olyan helyettesített fenilesoport, amelyben a helyettesítő jelentése nerc 2-metoxi-, 3-metil-, 2metii-, 4-metil-, 2, i-dimetil-, 2, 4, 6-trimet 11 - vagy 4izopropi.lesöpört; és na Arg jelentése beiyettesítetlen fenilcsoport, akkor Ar:< jelentése olyan helyettesített fenilcscport, amelyben a helyettesito jelentése nem z-nítrofenil·-, 4niérotenii- vagy i-dimetii-amincfeni1-csoport, még előnyösebb, ha Rii? meti lesöpört és a hozzá kapcsolódó kínálás szénatom az iR)- sztereóizomer.· η (Π) általános képletű vegyületekben az α-metil-csoport előnyös esetben / Rp-a-metII-csoport, , Ke..lcimixsetikus aktivitás
A vegybleteknek azt a képességét, hogy szimulálni tudják a kaiciamionoknak a ka borús-receptorokon mutatott aktivitását, a szakmában ismert és hemeth, valamint munkatársai által ie is irt módszerrel ídemath és munkatársai: PCT/ö393/01ói2, sz. nemzetközi bejelentés fa nemzetközi közrebocsátás! irat száma: WO 94/18959} J lehet meghatározni, így például isi vitro körülmények között mellékcazzsmirigysejleken vizsgálva a kalcimimetikomok a következő aktivitások közül eggyel vagy többel - előnyös esetben valamennyivel - rendelkeznek:
1. Gyorsan, ti csúcsértéket 5 másodpercen beiül elérve átmenetileg növelik az intraceiluiáris kaidamkcnoentráciőt, és a növekedés 1 pH ta^-nal vagy I ab Gd;'~nal nem gátolható meg. A növekedése intraeeiiuiárzs kalciumionok távollétében folytatódik, de ioncmioines előkezeléssel - ex.traceiiüiáris kalorumlcnok tévcilétében - kiküszöbölhető.
2. Fokozzák a [Ga;hő“;iek a maximális koncentrációknak megfő Ifit rcsnnyiséyeénái kisebb rcsnnyiséghen jeienlévö: extraceiiuláris kaiéiumionok által kiváltott növekedését.
3. A dihidroplriőlnssármazékok nem gátolják a (Ca^’j—ook aa extraceiluláris kaieiumionok által kiváltott növekedését.
4, á Ica 'j. általuk kiváltott átmeneti növekedése 10 nd nátrlom-fluoriddal 1.0 percig végzett előkezeléssel ki küszöbé Iheto.
5. A [Ca“']i általuk kiváltott átmeneti növekedése mérsékelhető a C-protein-kinás (PEG) valamelyik aktivátorávall - például fórból“mirísztát-acefáttal (PMA; , mezerelnnel vagy .(-)-V-in.do'Iaktámmal - végzett előkezeléssel·; a C-protein-kináz aktive;.ara végül is a koncsntráciö/válaszreakciő görbéjét jobbra tolja anélkül, hogy ez a változás a. vál.eszreekció maximális értékét befolyásolná,
6, Gyorsan - 30 másodpercen belül - fokozzák az lnoz.it-1,4, 5-trifoszfát vagy a diaoil-glicerin képződését.
I, Gátolják a ciklusos AdP dopaminnal és izoproterenolial s t í m.u iáit kép t ódé tat.
S. Gátolják a PTH-szekrécíöt,
3, A ciklusos AbP-képződésre gyakorolt gát léhatásukat a 100 mg/ml pertusszisz-toai.nneá. legalább 4 órán át végzett előkezelés blokkolja, de a az inozrt-i,1,3-trifasz iát vagy a diaoil-gilcerin koncentrécióncvekeőése, illetve a PTHszekréciő csökkenése nem befolyásolja.
10, Szarvasmarha vagy ember meilékpajzsmirigysejtjeiből származó, poli (A) '-szál dúsított mRbS-sei rngektált Xonccus ooeytes-ben kiváltják a kloridion-áramiás fokozódását, de a vízzel vagy májbői. származó s.PXö-sei rnjekcáit. bon-opus o ne y t e s ~b e n ha t á s t a 1 a no k,.
II. beiiékpaj zsmirigyből származó, kionozott kaioiumreceptor aikalm.azása esetén hasonló módon valtanak ki válaszreakciót a receptor génállományát tartalmazó,- speciális cPEG-ser vagy mPhö-sel injektált Xenopus oocyies-hdl,
A különböző^ ka Icíumakt 1 vitások mérhetők a rendelkezésre álló módszerekkel [v„ö.. Xemeth és munkatársam: PCT/bőőő/öl112 ss, ne;azefközm bejelentés ia nemzetközi közrebocsátás 1 irat száma: WO 92/12959;). A leírás példái, valamint Wemeth és munkazársai fhemato es munkatársai: ?Ci/9S91/C1912 nn nemzetközi bejelentés la cemzetkczr közrebocsátásó arat száma: WO 94/13959;) kctstásar alapján nyilvánvaló, begy naseard módén definiálhatok a kalciumionok aktivitását más, kalciumra reagáld sejteken szimuláló vegyületek.
A vegyület a leírásban ismertetett biológiai vizsgálatok vagy a bemeth és munkatársai által Isirt mérések [bemeth ős munkatársai: 9cT/US93/01942 sz. nemzetköze, bejelentés, ía nemzetközi közrebocsátasz írat száma: WO 94/18959(1 szerint meghatározva a következő aktivitások közöl előnyős esetben legalább eggyel, még előnyösebb esetben valamennyi felsorolt aktivitással rendelkezik: kiváltja - előnyös esetben a belső ka lelumtártalom mohilizárásévei - a belső kálóiumkoncentráció átmeneti - 20 másodpercnél rövidebb ideig tartó - növekedését; kiváltja a [Oajj gyors ·· 20 másodpercnél rövzdebb ideig tartó - növekedését; kiváltja - telezetten a belső kalciumtartalom beáramlásának előidézésével - a (Ca~+)·. tartós (20 másodpercet meghaladd ideig tartó; növekedését; kiváltja - célszerűen 90 másodpercen belül - az inozlt-1, 4,5-trifosztát vagy a diaoil-gllcerin koncentrációjónak a növekedését; és gátolja a dopaminnai vagy az izoorolerenollal serkentett ciklusos AM9~képzödést.
A zAé'l· átmeneti növekedését előnyös esetben a sejt 10 percen át tartó, 10 m(4 nátrium™!iuorlddai végzett előkezelésével megszüntetjuk vagy csökkentjük olyan mőbon, hogy a sejtet rövid - 19 percet meg nem haladó - ideig a C~proteín~ -kensz enzim valamelyik aktivátorévei - előnyösen forboi-mir1sztát-acetáttal (914Aj, mezereinnei vagy -V-lndoiaktámmal - előkezeljük.
C) X&lcilitikví&ök igy vegyüietnek azt a képességet, emel ivei blokkolni esője egy uazczumzecepooron az ecz ruee.z rúzst rs mseznm séta vz za — sát, ennek a leírásnak az alapján szokásos módszerekkel meg lehet határozni, (őzzel kapcsolatban felhívjuk még a figyelmet zeneik es munkatársai lói/ÜS12/11642 sz. nemzet közi bejelentésére (a nemzetközi közrebocsátási irat száma: WO 54/18959)). így például azok a vegyületek, amelyek mellékoajzsmirigysejtek esetében blokkolják az extraceiluláris kalcium hatását, meliékpajzsmírigysejbeken in vitro körülmények körött vizsgálva a következő jellemzők kozni legalább eggyel, előnyős esetben valamennyi felsorolt jellemzővel rendelkeznek :
1. Részlegesen vagy teljesen blokkolják a megnövekedett koncentrációban jelen levő extraceiluláris kalciumionoknak azt a képességét, hogy:
(a) növelik a [Ca”’]i~t;
(fe) mobilizálják az intraceliáiéris kalciumionokat; hcá fokozzák az ínozit-1,4,5-trífoszfát-képződést;
(,d> csökkentik a ciklusos AMP-nek a dopaminnal vagy izoproterenollal serkentett képződését; és (el gátolják a PTn kiválasztódását.
2. Szarvasmarha vagy ember mellékpajzsmirigysejtjeiből eztraceliuláris kálóiurna ónokkal vagy kaicimimetikus vegyuietekkel kiváltott pori (A) r~mRüS-sel injektált Xenonná oocytes-ben akadályozzák, vízzel vagy máj-mBNS-sel injektált Xenopus oocytes-ben azonban nem gátolják a klorldíonáram növekedését.
3. Mellékpajzsmirigyből származó kaiciumreceptor alkalmazása esetén hasonló módon blokkol iák az extraceiluláris kaicíumionckkal vagy kalclmímetíkus vegyüiettel kiváltott válaszreakciót olyan Xenopns oocytes-ben, amelybe a kaleiumreceptor génállományát tartalmazó speciális cDXS-t, mRŐÓ-t vagy cRtiS-t fecskendeztünk he.
A leírás példái, valamint Xemeth és munkatársai [2Cl/0d93/ui642 . s z. nemzetközi bejelentés ha nemzetközi kozrábocsátásé irat száma: XO 94/129593) alapján nyilvánvaló, hogy a kaáciuninnoknu válaszreakciót adó sejdeken a kalciumionok aktivitását blokkoló vegyüieteket hasonló módon lehet definiál ni.
Ι1Σ. BETEGSÉGEK VAST EEWELLSNESSÉGEK KEZELÉSE
A szakemberek ismerik azokat a betegségeket és rendellenességeket, amelyeket a kalciumrsoeptor aktivitásának a szabályozásával kezelni lehet. A kaiciumreceptor aktivitásának a szabályozásával kezelhető betegségeket például a kaioinmreceptorok aktivikásával szabályozott sejtek funkcionális válaszreakcióinak az alapján lehet azonosítani. A kalciumraoeptor által szabályozott sejtek funkcionális válaszreakciói ·· beleértve a mellékpajzsmirigysejtek általi PTK-kiválászfást, a C-segtek általi kalcitoninkiválasztást és a csontiébontó sejtek által előidézett esontfelszivódást - a szakmabeliek ismerik..
Az ilyen funkcionális válaszreakciók különböző betegségekkel. vagy rencellenességekkei kapcsolatosak. Így például a mellékpaj zsmirigy-túlmükodés eredményeként megnő a vérplazmában a PTH koncentrációja, A vérplazmabeli. ΡΤΉ-szintek csökkentése lehetőséget nyújt a mellékpajzsmirigy-túlműködés hatásos kezeléséhez. Hasonló módon, a kalcítooin-koncentrácíó vérplazmabeli növekedése a csontfeiszívódás gátlásával van összefüggésben. A csont feiszivödás: gátlásával hatásosan kezei hetó a csontritkulás. A kaiciumreceptor aktivitásának a szabályozásával, tehát kezelni lehet olyan betegségeket, mint amilyen a .mellékpajzsmirigy túlzott működése és a csontritkuléüS <
A szersetienion-receptorok - előnyös esetben a kalciumreceptor - aktivitásának a szabályozásával kedvezd módon lehet befolyásolni igen különböző betegségekben vagy rendellenességekkel szenvedő betegek állapotát. A csontritkulás például az öregedéssel összefüggő rendellenesség, amelyre az jellemző, hogy csökken a csonttömeg és no a csonttörések kockázata. A esonzromboiu csontiefszivódás megakadalyozása: céljából a vegyüieteket - például csont lebontó lenemiméfi kas vegyüiet esetén - közvetlenül vagy - példán! ü-sejtes ka 1c Imimet lkam. esetén - közvetetten, az endogén kalóztoninszintek nevelésevei lehet alkalmazni, A mellékpajzsmirigysejtek kalciomreoeptorával szemben aktív kalciiitíkamok is növelik a keringő mellékpajzsmirigy-hormon koncentráció)át és serkentik a csontképződést. Mind a három módszer alkalmazása jótékonyan. hat a csontsátkakasban szenvedd betegekre.
Ezenkívül, az is ismert, hogy a kés idősrekonként i. adagolása anaboeikos hatással van a csonttömegre és a osont megfelelő újjászerveződésére. így a mellékpajzsmirigy-hormon termelődését átmenetileg fokozó vegyületekkei és étrenddel - például valamilyen meilékpa)zsmirígysejt~ionolitlkam időszakos adagolásával - nevelhető a osontrithatásban szenvedd betegek csonttömege.
További betegségeket és rendellenességeket lehet azonosítani a sejtek kalciumreoeptor-aktivrtással szabályozott és a. betegséggel vagy a rendellenességgel összefüggő további funkcionális válaszreakcióinak a felismerése alapján. A más szervet .len ion- receptorok szabályozásával kezelhető betépségeket vagy rendellenességeket hasonló módon lehet meghatározni.
A találmány szerinti, szervetlenion-receptorokat szabályozó vegyületek képesek egy vagy több cél.Talár is hatást és ezzel végül is győgyh.atást kiváltó módon befolyásolni, egy szervetienion-receptort. A találmány szerinti, kaloiamreceptor-szabályozó vegyületek olyan módon képesek hatást gyakorolni a kalcíamreoeptorokra., hogy a sejtek szintjén egy vagy több, végül is gyógyhatást eredményezd aktivitást váltanak ki. á különböző betegségeket a találmány szerint a kalciumreceptorral rendelkező sejtek ütIbavétsIévei” lehet kezeim .
így péidáai az elsődleges meilékpajzsmirigy-tülmuködést íhPTj az emelkedett vér kaloicmtükör és a kerengő PTH-nak a normálistól eltérő mértékben megnövekedett koncentrációja jellemzi., a. HP? egyik fő típusára jellemző hiányosság abban nyilvánul meg, hogy csökken a meliékpa j zsmlregysej toknak sz extraceiluiáris kalciumionok által végzett negatív visszaesstolásos szabályozásra való érzékenysége. Az elsődleges mellékpa j zsmirigy-tólműködésben szenvedő betegekből származó szövetben tehát az extraceiluiáris Céh* rs év leges értéke jobbra tolódik, és igy a szokásosnál magasabb extraceiluiáris karciumkoncentrácíők szükségesek a PTH-kiválasztás csökkentéséhez. Sőt, elsődleges meliékpa ózsmr Így-túlműködés esetén az extraceiluiáris kaiciumionok meg nagy koncentráoiőkban alkalmazva is gyakran csak részben csökkentik a PTH kiválasztását. Másodlagos fursmiás} meiiékpajzsmirigy-tülmóködés esetén az extraoeiiuiáris ka 1 od.azd.onokra vonatkozóan a névleges érték hasonló növekedése figyelhető meg annak ellenére, hogy a kaloiumionoknak a mellékpajzsmirigy-hormon kiválasztásának a megszüntetéséhez csak szokásos koncentrációban keli jelen lenniük. A PTH-kivá la sztár változásai hasonlóak a [Céh’}.! változásaihoz: a {Ca'^b-nek az extraceiluiáris ka 1 ezumionok által indukált növekedéseihez tartozó névleges értékek jobbra tolódnak, és ezeknek a növekedéseknek a nagysága csökken.
A betegek a másodlagos meriékpajzsmirígy-túlműködés mellett veseműködésre visszavezethető csontképződési zavaroktól is szenvedhetnek, Öey tűnik, hogy ilyen betegeknél a kalcImimétikumok eredményesen használhatók fel mind a szabályostól eltérő HTh-kiválasztás, mind a osontképződési zavarok kezelésére <
Az extraoeiiuiáris kaioimmionok hatását szimuláló vegyületek eredményesen használhatok fel md.nd az elsődleges, mind a másodlagos meiiékpajzsmirigy-túlműködés bosszúsává kezelésére. Ezek a vegyületek szolgáltatják azt a pluszhatást, amely szükséges a meliékpaj zsoiírigy-hormon-kiválasztas elfojtáséhoz íez önmagában a vérkaiciamtükör emelésével ne® érhető elí, és árultál ezek a vegyületek segítik a hiperkalosmiás állapot enyhítését., az extraceiluiáris kaloiomo.onoknál nagyoöb hatékonyságú vegyuietek elfojthatják a PTh-klválasztődús látszólag kitúszöböÍzesetlen komponensét is, amely különösen a mellékpajzsmirigy daganata által okozott elsődleges meiiékpajzsmirigy-túlmöködésnél - HPT megjelenési tormájánál
- kellemetlen. Ezeket vagylagosan vagy kiegészítésképpen alkalmazva csökkenteni lehet a szintézis útján létrejött PTH mennyiségét, kimutatták, hogy tartósan magas vérkaioiumtúkör esetén csökken a marta és az ember daganatos mellékpaj zsw.írigy-szövetében a preproaTH mP.ES szintje. A hosszú ideig fenntartott magas vérkaiciumkükör is ezt körülmények között, csökkenti a mellékpajzsrairiqysejtek burjánzását is, igy a kaicimimetikumok hatásosan korlátozhatják a meilékpajzs~ mirigysejteknek a másodlagos EPT-re jellemző túlzott mértékű szövetszaporodását is,
A mellékpaj zsmiri.gysejtektői eltérő sejtek közvetlenül reagálhatnak az extraceiiuiáris kaiciumionok koncentrációjában végbemenő fiziológiai változásokra. Például a kalcitonin kiválasztását a mellékpajzsmirigy parafoilíkuláris sejtjeiből (a C-sejtökből> az extraceiiuiárrs kaloiumíonok koncentrációjának a változásai szabályozzák.
Az izolált csontiebontő sejtek az extraoeliulárrs kálóiuraionok köncentráoiőjónak a növekedésére úgy reagálnak, hogy
- részben az íntraoelluláris kaloiumíonok mobilizálásával megfelező mértékben növelik a í:ák'j·.-t, A csontiebontő sejtekben a [úri növekedése összefüggésben van a osont lel sz 1 vágás gátlásával. A kalcium közvetlenül serkenti a lúgos foszfatáz enzim: heiszabadulását a csont képző se j lekből .
Az extraceiiuiáris kaloiumíonok konoentrációjának a növelésével csökken - a kiválasztott PoH mennyiségéhez hasonlóan ~ a vesében lévő j sztegloa:eruléris: sejtekkor kiválasztott renin enzim mennyisége is, Az extraceiiuiáris kaiciumionok ezekben a sejtekben előidézik az rntraceilulárís kaloiumionck mobilízáiödását. A kalciumra teás vesesejtek a következőképpen reagálnak: a kaiciumionok megnövekedett kcncentrátáéja gátolja a test középpontjához közelebb esc vesecsatorna sejt jelt az 1,25(OHy-D~vitamin képzésében, serkenti a kalciummegkötö fehérje termelődését a test középpontjától távolabb eső vesecsatorna sejtjelben, gátolja a kalciumionok és a mágnesiumok Ismételt felszívódását a vesevezetékekben, valamint a vazoprssszín hatását a Henle-kacs vastag felszálló ágára (dlALl, csökkenti a vazopresszin hatását a kéreg gyűjfőcsatornájának a sejtjeiben és befolyásolja a vaszkoláris simaizomsejtek működösét a vese alomérainszóban levő véredényekben.
A kalcium ezenkivül elősegíti a bél nyálkaséjfjelnek, az emlő-sejteknek, valamint a b-örsejfefcnek a fiitierenciáiődását, megakadályozza a pitvari nátriumét!kus peptid kiválasztódását a szivp-itvarbol, csökkenti a vériemezkékben a oAMP felhalmozódását, megváltoztatja a gasztrin- és a giakaqoneiválaszfasz, arra készteti a vaszkuláris simáizomsejteket, hogy módosítsák az erekre hatást gyakorló faktorok sejtbe!! kiválasztódását és befolyásolják a központi idegrendszer, valamint a perifériális idegrendszer sejtjeit.
Elég sok minden utal tehát arra., hogy a kaiciumicnok - azon kívül, hogy a sejteken belül mindenhol jelzdszerepet játszanak - extraoeiluiárís jelként is működve szabályozzák bizonyos speciális sejtek válaszreakcióit. A találmány szerinti vegyűleteket fel lehet használni olyan betegségek és rendellenességek kezelésére, amelyek azzal függnek össze, hogy ezekben a sejtekben megszűntek a válaszreakciók, áz érintett sejtekre alapozva kezelhető vagy megelőzhető jellegzetes betegségek és rendellenességek közé tartoznak a következők;: a központi idegrendszer betegségei és rendellenességei - például a rohamok, az agyvérzés, a fejsérülések, a gerincvelő sérülései és az oxigénhiány - például a szívműködés megszűnése vagy a szülési bonyodalmak miatt fellépd oxigénhiány - következtében fellépő idegssjfkárosodások, epiiepszra, az idegrendszer eifájulásos betegségei - például az álzhermer-kdr, a duttington-kér és a Parkinson-kór -·, elmebaj, izcmfeszülé®, depresszió, szorongás, pánikbeteríség, rögeszmes és kényszerképzetes rendellenességek, baleset által okozott stressz miatt kialakuló rendeiienességek, tudathasadás, rosszindulatú neuroieptíkus tünetegyüttes, Tourettetünetegyüttes, a vese által újra abszorbeált, fokozott menynyi ségu víz miatt kialakuló betegségek - igy például. a nem-megfeleid ADH-kiválasztást iSíADih kisérő tünetegyüttes> a cirrhőzis, a pangásos szivkérosodás és a nefrözis -,· magas vérnyomás, kafionos antibiotikumok - például aminoglükozid antibiotikume.k - alkalmazása után fellépő mérgezettsegi állapot, a be le k mozgékonyságával kapcsolat cm r endel lenes ségek ~ például a hasmenés és a vastagbélgörcs a gyomor- és béltraktum fekélyes betegségei, a gyomor- es bértraktusnak a túlzott mértékű kaiciunfeiszivödás miatt kialakuló betegségei
- például, a szarkoidözis -, autoimmun betegségek és a beültetett szerv kilökődésével· fenyegető állapotok.
Sár a találmány szerinti kaioiumreoeptor-szabáIyozo vegyületek tipikus felhasználási területe az embergyögyaszat, az említett vegyűletek más melegvérű állatfajták - például egyéb főemlősök, háziállatok, Így például disznók, szarvasmarhák és háziszárnyasok, továbbá sportoláshoz igénybe verni állatok és ál lat kedvencek, például lovak, kutyák és macskák ~ hasonló vagy azonos betegségeinek a kezelésére is felhasználhatók.
XV. Alkalmazás
A találmány smerinti különböző vegyületeket - annak a tulajdonságoknak köszönhe?tben, hegy szabályozzák a szervetlenion-receptorok, előnyös esetben a kaieiumreoeptorok aktivitását - fel lehet hasonáinr különféle betegségek és rendellenességek kezelésére, A találmány szerinti vegyületeket a különböző adagolási módoknak - például a szssztémás, a nem általános vagy a helyi adagolása módnak - megfelelően lehet fermálni, A formálási eljárások és a kiszerelési formák általános ismertetése megtaláihatö a szakirodalomban yRemington's kharmaceutioal éoicnoes, back rubiisbing Öo, , Sóstón, rá..
USA], Az xonomimefci karnak és az ionöli ti kumok alkalmazását Pemezh es munkatársai ÍPCT/US93/Q1642 sz. nemzetközi bejelentés (a nemzetközi közrebocsátasz irat száma: aó $4/18959)1 tárgyal j ák...
Hogy milyen adagolási formák megfelelőek, az részben az alkalmazás vagy a szervezetbe juttatás módjától függ, tehát például attól, hogy a készítményt szájon keresztül, bőrön keresztül vagy injektálássai juttatjuk be a szervezetbe. Ezeknek az adagolási formáknak lehetővé kell tenniük, hogy a vegyüiet elérje a célsejtet, függetlenül attól, hogy a célsejt, muiticsrloisrzs bacilusgazda vagy tenyészet formájában van-e jelen. így például a véráramba fecskendezett, farmakológia! szemponzból aktiv vegyületeknek vagy kompért dóknak oldhatóknak kell lenniük, kiás, sí szakterületen ismert szempontokat is figyelembe kell venni, igy például a zoxicitásf és olyan adagolást formák alkalmazhatóságát, amelyek késleltetik a vegyület vagy a kompozíció hatásának a kifejtését.
A vegyületeket farmakológia! szempontból elfogadható sóik - például, savaddicids sóik - és komplexeik alakjában is lehet formálni. Earmakoicgiai szempontból elfogadható sóknak azokat a sókat nevezzük, amelyek az alkalmazott koncentrációban nem mérgezöek, ilyen sók előállítása megkönnyítheti a hatóanyag gyógyászati célú alkalmazását, mert a sökepzés anélkül változtatja mag a hatóanyag fizikai jeíiemzóiz, hogy gázolná a fiziológiai hatások kifejtését. A fizikai tulajdonságok előnyös változásai közé tartozik az olvadáspont csők ke rezese íkönnyebbő válik a gyógyszer alkalmazása a nyalkahártyan keresztül) és az: oldhatóság növekedése ; könnyebb nagy konGenerációkban alkalmazni a gyógyszerf) ,
A farmakoiőgiai szempontból elfogadható sók közé zartoznak a savaddioíős sok, például a szálfátok, a bidrekioriöck, a maisatok, a foszfátok, a szulfamátok, az acezáfok, a nitrátok, a .laktátok, a tartarátok, a mezánszeiforí.ázck, az e t á n S: z o .1 f ο n á t. ok, a ben z o i s ζ η 1 f on a t o k, a p - f o 1 η ο I szül f on á z o k, a oí.klobexil-szulfamátc>k és a kínineav sói (lásd például a sC?/óó92/Q373ó, sz. nemzetközi bejelentést, amelynek a szövegét a találmány ismertetését kiegészítő referenciaanyagnak tekintjük). A f armakolőgiai szempontból sókat savakból, például sósavból, maieinsavbói, kénsavból, fosztorsavból, sz.nlíamidsavboi, ecetsavból, citromsavból, tej savból, borkösavbői , malonsavfoől, nmtánszulfonsavböl, etánszulfonsavbói, benzolszulfonsavbél, p-soluolszultonsavból, cikiohcxil-s zulfamínsavból és kininsavből lehet előáiiitaní.
A farmakológiái szempontból elfogadható sok elósliíthatők a szokásos eljárásokkal. A vegyületet szabad bázis formájában például feloldjuk valamilyen oldószerben - például a megfelelő savat tartalmazó vagy vizes-alkoholos oldatban -, majd a sőt az oldat bepárlásával elkülönítjük.. Egy másik megoldás szerint úgy állítjuk elé a sót, hogy a szabad bázist szerves oldószerben savval reagál, tat juk.
Fel lehet használni hordozóanyagokat vagy kötőanyagokat is a hatóanyag alkalmazásának a megkönnyitése céljából. A hordozóanyagokra és a kötőanyagokra példaként megemlítjük a kalcium-karbonátot, a kalcium-foszfátot, a különböző cukrokat ~ Így a laktozt, a glükózt és a szacharózt -, a különböző típusú keményítőket, a cellulőzszármazékokat, a zselatint,· a növényolajokat, a pofiétiléngíikotokat és a fiziológiai szempontból kompatibilis oldószereket. A hatóanyagokat és a gyógyszerkészítményeket különböző módokon, például vénába fecskendezve, a hasüregbe fecskendezve, bőrön át fecskendezve, izomba fecskendezve, szájon keresztül, helyileg és nyálkahártyán keresztül - lehet alkalmazni,
A szisztémás alkalmazások közül az orális a.lkaümazás előnyős. Alternatív .megoldásként injekdiöf is lehet adni, például Izomba, vénába, a hasüregbe és bőr alá. Az injektáláshoz a találmány szerinti vegyülelekez cseppfolyós oldatokkal, előnyösen fizi olőgi al s zengenihói kompét lói 1is puf f eroidato k~ mai - például Hank-féie oldattal vagy finget-féle oldatfal - lehet formáin:.. á taröanyagOkfocl ezenkívül szilárd kiszerelési formákat, is ele lehet állítani, amelyekből közvetlenül a felhasználás előtt lehet újra oldatokat nagy szesz·penziókat készíteni. Elő lehet állítani liofilizált kiszerelési formákat is.
Szisztémás hatás elérése céljából a hatóanyagokat a nyálkahártyán vagy a bőrön keresztül is be lehet juttatni a szervezetbe és - amint ezt már említettük - szájon keresztül is lehet alkalmazni. A nyálkahártyán vagy a bőrön keresztüli alkalmazás esetén a gátőr való áthatolás elősegítésére alkalmas adalékot alkalmazunk a formáláshoz. Az ezen a szaktsrüieren dolgozók általában ismerik az erre a célra alkalmas adalékanyagokat, amelyek közé tartoznak például a transzmukozális alkalmazáshoz megfelelő epesavas sók és fnzldénsavszármazékok. Az áthatolás megkönnyítése céljából ezenkívül deteröccse két is fei lehet használni. A nyálkahártyán keresztüli alkalmazáshoz megfelelőek példáéi az orrpermetek es a kúpok. Szájon keresztüli alkalmazáshoz a hatöanyagokbci a szokásos orális adagolási formákat, például kapszulákat, tablettákat ás cseppfolyós koszzzm-nveket állíthatunk elő.
Helyi alkalmazási obira a találmány szerinti vegyületekbői - amint ez a szakterületen általánosan Ismert - kenőcsöket, keneteket, géleket és krémeket lehet formálni.
Szokásos eljárásokkal meg lehet határozni, hogy a találmány szerint.! különböző vegyületefcfcöl milyen mennyiségeket keli a szervezetbe juttatni. A hatóanyagnak a gyógyhatás kifejtéséhez szükséges .mennyisége: rendszerint körülbelül 1 nd és 3 ed, előnyös szerben 0,1 nd és I ed között van, a hatóanyag fás vagy ICja értékétől, a kezeit öeteg korától, ás testtömegétől, valamint a paciens betegségétől vagy rendelienesSágétól függően. A kezelt ember vagy állat 1 kg testtömegére vonatkoztatva a szükséges hateanyaunennyrseg általában körülbelül ő,1 és 30 mg kőzett, előnyös esetoen 0,01 mg és 10 mg között van.
A következő példák a találmány különböző lehetőségeinek és megvalósítási tormáinak a szemléltetésére szolgáinak. A közölt pélőék tehát semmilyen vonat hozásban sem korlátozzák a találmányt.
Emberi mellékpajzsmirágy-daganatból származó humán mellakpajssmirigy-kalciwareeeptor klónozása
Ezzel a példával ismertetjük az emberi meiiékpajzsmirigydaganatbói származó bemén mellékbej zsmirígy-kaicinmieceptor kiénczását, amelyhez hibridizációs mintaként pBoRCaRl-et használunk tel (v.ö. Hemetb és munkatársai: RCT/üSsü/ Qd. 64z sz. nemzetközi bejelentés (a nemzetközi közreboosátási irat száma: W-0 3i/l?3t?·]. A mintát úgy használtait fel az emberi mellékpajzsmirigy kaiciumreoeptorának a génállományát tartalmazó nakleinsav azonosítására, hogy kevésbé szigorú kereszthibridizárást hajtottunk végre.
hírvivő RNS-t készítettünk emberi mellékpaizsmirrgy-daganatból, amelyet egy olyan, 39 éves kaukázusi férfiből távolítottunk el, akinél elsődleges mellékpajzsmirigy-túlmekddést diagnosztizáitunk. Hibridizációs mintaként pBoPCaRi~t használva, ennek az mRNS-nek a Northern foiteiemzésével körűibe léi 5 kiiobézísos és körülbelül é kilebázlsos kaic i umr etem t o r - f ran s z k r ipturné kát azonos ltot t unk. Az mRHE -be 1 cDHS-kőnyvtárat állitottunk össze. 3 kllobazispérnál többet tartalmazó, kettős szálú oDHB-f különítettünk el méret szerint agarézgéi&n, és kapcsoltunk hozzá a iamfeda - Papiz ki ánozővektorhoz... kivégeztük ötszázezer primer rekombináns tág szűrővizsgálatát olyan módon, hogy hibridizáeiós mintaként a pRoRCaRI 5,2 kiiobéziapáros oDHS inszercrös szekvenczát alkalmaztunk. A pRoRCaRI inszeroiős szekvencráf az ízigbeütés/(min x agy fajlagos aktivitás eléréséhez megtérülő mennyisége {'':'Pj-úCmp felhasználásával a statisztikus rendezetienség: állapotából kiindulva végrehajtott szintézis útján radioaktív izotóppal jeleltük.
Gén omkényvtar-s záros t. hajtottnnk végre 38 b!~on végzett híbriöiválással GWQ mh bal, 50 tömegé formaiddá . Vérlemezke foltból állá szűrőket hibridizáitank 2ö érán át 500 Ö-ÖÖ beütés/(min z mi} koncentrációjó mintával, A hibrrdiaáiási követően a szőröket 40 ;G-on 1 érán át egyszer mostak 351-ben,
Az első szürővi zsgálat során körülbelül 230, pBoPCaP.l-gyei végzett keresztezéssel azonosított pozitív klánt határoztnnk meg. Ezek közül a kiónok közöl hetet egy második es egy harmadik szűrővizsgálatnak vetettünk alá, hagy elkülönitsök a pBoPCanl-míntával kereszzezöéöto egyes kiönokat. Ezt a hét klánt restrikciós enzimes feitérképeréssel és oouthern folt-anaiizisse1 elemeztük. A trónok közül három körülbelül 5 kiloházíspáros cDüS leszerelés szekvenciákat tartalmazott, és ágy tűnik, hogy ezek a teljes hosszúságé kiének az 5 kilobázrsos mRGS-nek felelnek meg. A kiének közűi kettő körülbelül 4 kilohazispáros cDŰS inszereios; szekvenciákat tartalmazott, és ágy tűnik, hogy ezek teljes hosszúságú kiónok, amelyek a 4 ki lobé zí sós: mhhS-nek felelnek meg.
A két különböző méretű inszeroiös szekvencia restrikciós enzimmel való feltérképezése azt mutatja, hogy ezek az inszereios szekvenciák o-végeiken hasonló szekvenciája régiókkal, 3’-végeiken azonban eltérő szekvenciákkal rendelkeznek. A DüS-szekvenoiaanaiizisek eredményeiből azt a következtetést lehet levonni, hogy a kisebb leszerelés szekvencia a nagyobb inszereios szekvenciában lévő poiiadeniiezésr helytől felfelé” átmeneti módon végbemenő pótíadenilezésöő1 származna t,
A két méretosetáiy tipikus cbbE^ inszerciös szekvenciáit SE - ρ ö i nos ö r a. ci pia int. öveit o r ba s zab ki 6 a c z z n k. A 11 n cár i s s á tételt követően fl-es ihG“poiímeraz?~sezim felhasználásával sn vitro körülmények között végzett átírással onbS-rranazEriptomokat kaptánk, Ennkeionalis elemzés elvégzése 1:0140001 a oRRS-transzkriptomokst Xenopus oocvtákba injektáltuk (löö ng/ul RUS; 50 ni/oooytai „ 2-4 nap rnkufoelási idő eltelte után vizsgáltuk, hogy vannak-e az cooytákban jelen funkcionális kalciamreceptor ok. líndkét klóntipusnál létrejöttek funkcionális kalceumreceptorok. Erre abból lehet következtetni, hegy megfelelő kalczvmreceptor-agonisták hozzáadása serkenti a kalcium által aktivált, kloridáramokat. Az ismert kaicíumreeeptor-ágonissek - beleértve az NFS R~4ő?-et és az RPS R-ökS-at [ν.ο. temető és munkatársai: PCT/2225/01642 sz. nemzetközi bejelentés fa nemzetközi kozrebocsátási írat száma: WO 94/189592] - az oocyta álmai manifesztált receptort körülbelül ugyanolyan koncentrációkban alkalmazva aktiválták, mint amilyen koncentrációkban ismereteink szerint hatásosak a már a születéskor meglevő mellékpajzsmirigysejf-receptorokkal szemben, így tehát mindkét klón tartalmazza egy funkcionális humán mellékpajzsmirigysejt kalciumreceptcrának a génállományát ,
Rlazmidokat készítettünk olyan módon, hogy az egyes, méret szerint osztályozott inszerciös szekvenciákat pBiuesoript-be szubklönoztuk, és ennek eredményeként pöuRCaPt.2-t é.s pHuPCah i, 0-t kaptunk. Az inszerciós szekvenciák nukleinsav-szekveuoiága és aminosav-szekveeeiája az 1, és a 2, szekvenciaazonositási listán látható.
A két cDRS inszerciós szekvencia nukzeinsav-szekvenciái között. megfígyeltUnk néhány eltérést, A két cDNS iuszercrős szekvenciaelemzéseíbői arra lehet következtetni hogy legalább tét, egymástól a transzláció által nem érintett 3 !-régióban eltérő szekvenciaváizozat létezik, és ennek az oka alternativ poliadeoiiezés lehet, őzenkívüi szekvencfaváitozaf létezik az inszerciös szekvencia S'f -végén is, Ezek a különböző szekvenciák a transziácib által nem érintett régióknak felelnek meg, és kelet.kozesö.k valószínűleg annak tulajdonítható, hogy a tranezkrrpciöhoz két kiindulási és/vagy kapcsolódási hely rendelkezésre.
Öl 1. 1.
A pHuPGaRő.z éa a pHulCaRi.s cDNS-klónok kódoló tartóményain belül további szekveneíavariáciös helyeket figyeltünk meg (lásd az 1, le a 1. szekvenciaazonosisasi listát} , ami arra ural, hegy esek a oDXS-kiőnek knlonzéie fehérjék génállományát foglalják tagakban. A saras sas-gén szekvenciaeiemzéae art maratja, hegy a pHuPCaRá.O cDNS-kiónhoz képest a pHuRCaRS.z cDNS klánban lévő további 30 DES-básíspár az alternatív mRNS kapcsolódási lehetőségek eredménye. A vagylagos mENS~ilieszkedési lehetőségeknek tulajdonítható 10 további eminosav beékelődése a pHuRCaPő.i cDNS által kódolt génállománya CaR-poiipeptlébe a pHuECaEo.2 cDNS által kódolt poiipeptisten levő aa#ő36 és aa#537 közötti helyen. Ezenkívül a pHalCsRi.ii az aa#925. helyen glutamint (Gin), a zP-r helyen pedig giieint (Gly) foglal magában, .míg a püuPCaES, 2-ben. mindkét megfeleld helyen arginin iArgi van. A humán CaE ezeken a helyeken - az említés sorrendjében - GIn-t és .árg-t kódol. Úgy tűnik, hogy a. pHaPCaRé.O oENS és a humán DNS közötti eltérés valóságos szekvenoiapoiimorfizmust képvisel az emberi populáción beiül, míg a phaPCaRt.2-beiüli egyetlen barisvai hozás valószínűleg a klónozás során bekövetkező mutáció eredménye. Mindkét eöhS tartalmasra funkcionális kaloiumreceptorok génállományát, amit az bizonyít, hogy az ezekből a odfíS-klónokból készített oEiíS-sei injektált Xenopus oocytes képes arra - amint ez a klóridion-vezetöképesség mérése alapján megállapítható -, hogy 10 mű extrátóliuiáris kaieiumlonra reagáljon, lehetséges azonban, hogy ez a kot receptorizoforma funkcionálisan és/vagy éarmakoiőgiai szempontböi eltérő.
Kalciumreeeptort expressaáló, stabil rekorébrnáns sejtek beválasztása olyan klónál is sejzvonalakat kilőnitettunk ei, amelyek stabilan expresazáliák a kát humán kaiczumreceptort és a szarvasmarha-kalciumreceptort. A kaiciuarreceptorok eohS-eit két különböző, kereskedelmi forgalomban lévő enpressziös vektorba - a Pharmacia cégtől beszerzett pőPG-oe és az invirrogén cégtől beszerzett iepiü-be - szubklönoztuk. .Az első vettor tartalmazza a szelektálható jeizögént a xant .in/guanin-foszíoribozii-transzferázhoz (gpt)amely lehetővé teszi, hogy a stabilan transzfsktált sejtek legyőzzék a parancs bassz önteti kas mechanizmus 2 pg/ml aminopterln és 25 pg/ml mikofencisav beadagolásával kialakított blokádját, é második vektor tartalmaz egy olyan gaza, amely ellenél ló-képességet biztosit a 200 μο/ml. koncentrációban alkalma zott ont ihleti kas higromicinnei szemben. A HuRCaRh.z és a HuPCaR4,0 chDS-eit (a megemlítés sorrendjében, az 1. és a 2. szekvenciaazonositási listán láthatok; hot i-es é-s Hinő ill-as restrikciós enzimekkel távolítottak el a perentáiis olvassz rpt plazmádból, majd közvetlenül hozzákapcsoltuk okot a hot 1 és a Bánd all enzimmel egyaránt dzgeráit öeptP-hoz, vagy a DNS-polimeráz kienow fragmentumával kezeltük, majd tompa végű ligáoid útján pMSG-vei digerált Sma i-hez kapcsoltak őket.
A HuPöaPt.2 inszzroi.es szekvenciát tartalmazd pkiSÖ--szubklönt a mar ismertetett módon CHO-sejtekbe transzfektáltak. 20 rezisztens kaónt különítsttunk el, amelyeknek a jellemzése jelenleg folyik. A. HuPCaRö.2 inszeroiós szekvenciát tartaimaző CepéE szubklönt a már ismertetett módon HEK 203-as sej tökbe transzf ektáitak. üígromioines szelektálással stabil klőnotből állá folyadékot gyűjtöttünk össze. A huPCaPi.0 receptor izotermát manifesztáló Ilonokat hasonló módon készítet tdk el.
huPCaRS.2 inszerciös szekvencrát tartaimaző Copéü-vel transz.fekt.ált és kigromioinnei szelektált HPk 203~as sejteket tartalmazó összegyűjtött folyadékból kinyert sejtekkel kollagénnel bevont Akiar-houkákat fedtünk be, amelyeket eidzői.eg 12 méröhelyes^ szövettenyésztd lemezek külon-külon mérőhelyein neiyeztiíok el. A közeget i-o nappal, később eltávoiototfuk, és a sejteket stabilizált sőoldaftai és 1 mi mennyiségű, 1 ab fura~2~AM~et, 1 mb ka leium-kloridot és 0 ,1 tömege. SSA~t tartalmazd pufferoidattai mostak. A kalciamreceptor-agonistákra velő reagálásra jeliemre fiuoreszcenciaértékekot 37 “C-on spektrofinoriméterrei mertük. A gerjesztéshez 340 nm-es haliámhosszúságá fénysugarakat használtunk, a kibocsátott fénysugarak hullámhosszúsága 510 nm volt. A jeikalibráiáshoz a irma értékét 40 μΜ louomzeln hozzáadása után, a látszólagos Imin értékét pedig 0,3 H EGTA és 2,5 A Trísz-HCi hozzáadásával (pH ::: 10) határoztuk meg. A ÍTa 1. nagymértékű, növekedését figyeltük meg a következő kalciumreceptor-antagenisták hozzáadását követően; Ca (10 mlíj , Mg/H' (20 mM) és APS E-467. A funkcionális K-receptorokat manifesztáló kontrclissjtek nem reagáltak ezekre a kaloimimetikus vegyületekre.
További klónozó anyagokat különítettünk el pHuECahá.0 szekvenciával transz fektéit HFK 203-as sejtekből. Vizsgáltuk, hogy ezek a? anyagok hogyan reagálnak a kaicimimstikumcfcra. A vizsgálatokat a már leirt módon végeztük azzal az eltéréssel, hogy a sejteket szaszpendált állapotban teszteltük.
3. példa
Pu.ra-2-vel feltöltött mellékpajzsmirigysejtek felhasználása a kaloiumreceptor-aktívitás méréséhez
Ebben a példában azt ismertetjük, hogy miként lehet kinyerni mellékpajzsmirigysejteret borjakból és emberekből, továbbá hogyan lehet felhasználni a mellékpajzsmzri.gyse jteket a kalciumreceptcr-akti.vitás méréséhez .
Frissen levágott 12-15 hetes borjakból a helyi vágóhídon eltávolítettük a mellékpajzsmirigyeket, majd a iaberatörzumba szállltottűk eket Izé mM naőriem-klóridőt, 4 md kálium-kioridot, 1 mö megnéoium-kioridot, 20 mb ha-HErSG-t, 5,0 ml; glukózt és változó mennyiségű - például 1,25 md ~ kaloium-kioridot tariaimazö, jéghideg mellékpaj zsmirigysejt-pufféroldatban (TöB) (plh:;T,4). A humán meliékpag zsmir igyek olyan betegekből származzak, akiknek elsődleges melléipajzsmirlgv~ t ύ 1 m ű k ö d é s v a g y a r érd á s re 11 é k ρ a j z s m 1 r 1 q y -1 a 1 nő k db e s (a rémi á s
HPT; mzatt eltávolították a mellékpajzsmirigy-szövetét. Eteket a mirigyeket a. borjakból szármázó szövetekhez hasonlóan Kezeltük.
A mir igyekről lenyestüfc a zsizre lesleset, valamint a kötőszövetet, majd a mirigyeket éles ollóval körülbelül 2-3 mm élhosszúságü kockákra vágtuk. Kollagén,ázsozímes öigerálsssai elkülönítettük, majd Percoll-pufserben való centrifugáiással tisztitottuk az elkülönült meilékpajzsmirígysejleket. báziskontraszfos mikroszkóppal es B-szudánfekeiével váró megfestéssel kamarattuk, hogy a kapott meilékpajzsmirigyssjt-készitmény vörösvérsejlektől és zsírsejtektől gyakorlatilag mentes volt, A disszociált és tisztított mellékpajzsmirigysejtek 5-20 sejtet tartalmazó kis halmazokban voltak jelen. Rutinszerűen végzett munka esetén a tripánkékes vagy etídium-bromidos kizárással rfvegállapitott jelzőszám alapján a sejtek

Claims (2)

  1. Pár a sejteket ebben az állapotban fel lehet használni kísérleti célokra, a fiziológiai válaszreakciókat - például a PTH-szekréció elfőjthatöságát és a szövetek po:'i maradékkon™ centreciőit a sejtek egy éjszakán át való tenyésztése után kell meghatározni.. A primer tenyészetnek megvan az az előnye is, hogy a sejtek rádiói.zotopos megjelölésekor majdnem; el lehet érni az izotőpegyensűiyt, ami az inozit-foszfátos raetafco1 izmusra: vonatkozó mérésekre kiterjedő vizsgálatokhoz szükséges .
    A sejteket tisztitás után (rercoll-gradiensek) a Ham-féle El? és 50 ug/ml mennyiségű szfreptemicínnel, 100 Efml mennyiségű penicillinnel, ö ag/mi mennyiségű gentamícinnei. és 118'-szai kiegészítesz, Orireeoc által módosítóit tagie-féie közeg OGlSuO; 1:1 arányú elegyével többször mostuk. Az ITS egy Keveréssel előkészített oldat, amely inzulint, transzferznt, szelént, valamint marhaszérum-aIbuminbői ;BSA> és linóiénsavból árié elegyet tCoiiabo.zat ive Basearchf Bedfcmd, Ma, doA) tartalmaz, A sejteket ezután áttöloőttük Polcon~gyárt;nányú, 75 vagy 151 cml-es edényekbe, majd egy éjszakán át 3.7 ’ü-on, 5 3 szen-monoxidof tartalmazó nedves légkörben inkubáituk őket. Ezekhez a tenyesretekhez az éjszaka folyamán nem adtunk szérumot, minthogy a szérum jelenléte lehetővé teszi, hogy a sejtek a műanyaghoz tapadjanak, elszaporodjanak és dedifferencíáiődjanak. Az ismertetett körülmények között tenyésztett sejteket dekantálássai könnyen el lehetett távoiitani az edényekből. Az eltávolított sejtek ugyanolyan életkép ességet mutattak, mint a frissen kipreparált sejtek.
    Tíaztitott :mellékpajzsmirigysejteket újra szuszpendáitonk
    1 pd fura-2-acetoxi-metil-észt ért tartalmazd 1,25 mi! Caüi52 % BSA-CPn-Pen, majd a szuszpenziőt 37 *C hőmérsékleten la percig inkubáituk. A sejteket ezután pelieteztak, ugyanabban a puf feroi.datban - de az észter komponens nélkül - újra szuszpendáltuk, majd további 15 percig 37 <!C-en inkubáituk. .A sejteket ezt kővetően ü,S mái kalcíum-kloridot és u,5 tömegi BSA-t tar f almazö PÜS-vel kétszer mostuk és szobahőmérsékleten - körüibeu.üi lő A3~cn - tartottuk, közvetlenül a felhasználás előtt a sejteket ötszörös mennyiségű, előmelegített ö,S md CaüI;>-éCB-vel higítottuk, hogy a BSA végkoncentráoiőja D, 1 törneg% legyen. A fluoreszcenciás méréshez felhasznált küvettában jelenlévő: sejtek koncentráció ja íí~2j x ÍCl/ml volt.
    Az indikátorral töltött sejtek fiuoreszcenofágáf 37 C-on mértük egy termoaztált kivettatartóval és mágneses keverövel fele sereit spektroflucriméterrei IBiomedicaI Inatrumenfatíon eroup, Üniversity of Pennsylvania, Philadelphia, PA, ÜSA; . A gerjesztéshez 340 nm huilámhcsszaságú fénysugarakat használtunk, a kibocsátott sugárzás hullámhosszúsága pedig 310 nm volt. A fluoreszkálás mutatja^ a sejtplazmában leve! kalciumáénők konoentráoióiát. A fluoreszcencia-jeleket digitonínnal kalibrálva nűu ug/ml, végsőd értékj megkaptuk a fiuoreszoencza-maximamot 1^3,- nlTA-val kalibrálva pedig £13 md, pH ::: 3,3, végső ertekl a £iaoreszeencra-mnuvimamot £31,,1, továbbá a
    224 nM-es disszocíác.iős állandót. A szinezekveszzeség függ a hőmérséklettől. A legnagyobb veszteség a küvettéban lévő sejtek melegítését követő első két percen belül következik be. Ezt kővetően a szinezékveszteség· csak nagyon lassan növekszik, A kalibrálásnak a szinezékveszteséggel vele korrigálása céljából egy küvettában sejteket helyeztünk el, amelyeket 37 ':'G~on 2-3 percig kevertünk< A sejtszuszpenziót ezután eltávolitottuk, a sejteket peiieteztük, és a felülúszót visszavezettük a küvetta tisztítása céljából. A félülúszót ezután a szinezékveszteség meghatározása céljából digitonines SGlA-val kezeltük. A színezekveszteség tipikus esetben a teljes Ca;+-tüggő fluoreszcens jel 10-.1S t-a volt. Ezt a becsült értéket kivontuk a látszólagos E:;,,-értéknél..
    4. példa
    Fur&“2-v©I feltöltött. HSK 293/pHnPCáR4, Ö sejtek felhasználása a kalclujszeceptor-aktlvitás mérése céljából
    Ebben a példában azokat az el járásokét ismertetjük, amelyek keretében fúra-2 ··vei feltöltött üEK 293/pHePCaRé.ö sejtek felhasználásával vizsgálni, lehet a kaiciumreceotor aktivitását., Fura-2-vel töltöttünk fel pHuPCaRá,ö-val transzfaktáit HEK 293-os sejteket olyan módon, hogy a környezet hőmérsékletén 1 érén keresztül inkubáltük eket körülbelül ö glí f iuo-3/AM-1 tartalmazó, 20 mii mennyiségű uEsES-szei puf~ feroit, Duibecco által módosított Eagie-féle közegben. A sejteket ezután Hank-féle stabilizált söoldattai öblítettük, majd 1 md kaiclum-kioridot és 1 mM magnézium-klóridőt tartalmazó, 20 md mennyiségű HERES-szei puff eroit.uk. Ezután a vizsgálandó vegyűleteket hozzáadtuk a sejtekhez, és fiuo.reszcenciaméréseket végeztünk ja gerjesztést 34ü nm hullámhosszúságú fénysugarakkal hajtottuk végre, az emittélt fénysugarak hűiiámhosszüsáea oedru 510 nm coléi,
    5. példa.
    A vegyületek k&lcíüffixecepfcor-aktivitás-szabályozó képességének mérése
    Különböző vegyületeknek a kaiciumreceptor-akt1 vitás szabályozására való képességét vizsgáltuk olyan módon, hogy fara-z-vei feltöltött sej leket vagy fara-2-vel feltöltött sejtő k alk aÍjazásával felfeö11ö1t m e11é k p a j z s m irigye ejt e kot £ e 1 használva a phaEGahi.ö génállományát tart s ima zö: nokleinsavvai transz fektéit hGK 2aó-as sej tokbon mértük a tls' j. növekedését, A különböző· kísérletek eredményeit az i.a?, az Ι.οΠ, , az l.b)2,, az l.c? és a 2. táblázatokban foglaljuk össze, Az 1,a), az i.bj, az 1.02 1.,, az l.b}2. és az l.c; táblázatokban található adatok a különböző koncentrációkban alkalmazott vegyüieteknek a kaicizímreooptor-akt rvirásra gyakorolt hatásait matatják a 4, példában ismertetett vizsgálat alapján, azaz a pHnEüaEá.O génállományát tartalmazó nukieznsavvai transzfektéit, fora~z~vel feltöltött Hek 29á~as sejtek alkalmazása esetén.
    A 2. táblázatban különböző kísérletek eredményeit foglaljak össze. Az rGvimértékeket tnra-2-vei feltöltött mollékpa jzsmiirigy vagy hek 2 93/phuéCaRá . ü-so j tekre számitottuk ki . A sejteket fara-2~vei töltöttük fel, és olyan módon vizsgáltak, ahogy a 2, példában (.meliékpa j zsmirigysej tökre vonatkozóan?, vagy a a, példában (hők 2ső/phueüa«4.ö-sojbekre vonatkozóan) leírtok.
    la) táblásat: Kálcininetikus vegyületek, amelyek 3,3 ng/al koncentrációban alkalmazva 40 %-csnál nagyobb válaszreakciót váltanak ki a hcmáa kaicicnreceptort expresssáió HEK 293-as sejtekben j Aktivitás négy kcncentrációárA vegyületek kódazárna j téknéi <%)
    I t 330Q 1 { ng/ml 330 ng/ml 33 ng/ml 3,3 í ng/ml i Rs £ e r en c i a ve g yü 1 e fc s k R-5S3 35 59 2'4 172 101 95 54 17X 105 53 52 24X 125 -í «χ, V s 124 10 s 34 ¥ 113 120 127 102 17 J 115 113 222 102 25A 122 T *5 Ιών 114 32 17S US 110 120 32 24 Z 133 133 135 30 14S 115 105 105 58 25 S 132 123 122 55 17G 125 •it A* <*> 119 A? / A 14T 125 125 Ή 77 17H j.2» ? Oá 111 74 X4O 113 113 102 74 A^ A* A* ZS Λ. 7 T <3 .4» 113 114 74 í *7.T <4. *A W 131 130 113 5 8
    vegyületek kőászárna | Aktivitás négy k< kéknél sncentrácxóér- ί c%) 1 ; 3300 ) i ng/ml | 330 ng/ffil 33 ng/al 1 3,3 ί i ng/nl ‘ 12X - η Ί ff « <·Μ «Ζ 111 33 58 25G A «Α ΛΝ «k »3 y 115 33 SS 3R 108 xox 84 ** *y: 'S' 113 7 1 Π XK, νύν w ' 7 Λ 7 j# w -Λσ 53 220 1X0 1X7 34 S2 ”5 Z? *3 ώ 123 125 100 51 X7M 125 93 53 XSV 114 102 58 250 7 TC λ5í X1S 35 57 25 J 113 f 7¾ 4v ·£< 43 105 SS 15L X 4 & 133 98 SS I2N 1X5 105 102 SS 1ST 37 sa 55 23U 107 107 55 Sw se •J ví 17? • 201 88 54 ISO 110 85 S3 23S 137 113 102 53 « **> /*> Λ /Λ» 223 120 33 52 2SL 37 97 85 52 83 101 37 52 Λζ 105 33 52 232 132 38 51 170 112 95 51 2 3Q •í «7 1» -X«> £> 114 38 SÍ g j*-** U> o? «Λ 1 7 * 35 £ 7 X* <4* 24 V X « íZí 33 71 50 130 X X5 34 30 17Π 103: 8 5 43 »X .Λ» V t 2 XX o 5 3 48 24M 132 134 99 48 •Jf» r»*5 üZ 108 79 47
    i Aktivitás négy kon centráci óér- A vegyiletek kádszárna téknél ( %$ i 3300 j ! ng/i&l i 330 i ng/ni | 33 ng/ml 3,3 ng/nl 24 9 140 13 8 110 48 ITí 109 34 75 48 11Χ 100 í 5 45 iíii 113 107 33 45 <» γ 4* &» 'o? 39 71 43 9C 104 32 45 US Τ ,*V*3 λΧ, Sí? 3? 45 10Q 103 100 34 44 13? 110 33 44 sy 33 81 44 UH 114 88 43 10» 10 8 37 77 43 Λ, 114 115 34 43 23? 30 31 75 41 ISA 111 88 40 141 - 103 73 40
    i.b.l, táblázat: Kaicimieet.ik.us vegyöletek, amelyek 33 ng/ial. koncentrációban alkalmazva 40 %.~osnál nagyobb válaszreakciót váltanak ki a húsán se1 bekben kaiciumrecetstort exnresszáló HEK 293-as
    A vegyületek kódszáma j Aktivitás négy koncentrációét- í i kéknél <% > )
    3300 ng/ai
    330
    33 ] 3.3 | ng/mi j ng/s1j gvíil etek
    R~S5 3^ 55 59 24 17? 101 35 54 17X 105 93 51 * j4w< v·* 134 125 98 33 ISI 121 A ·* ΛΛ{ ii/ 95 3 5
    Ά vegyületek: kődstána
    Akti ad tás légy koncentrációéj léknél (%)
    t; | 3300 j ng/stl 1 330 j ng/nl Ι 33 ϊ ng/jsl i 3,3 1 ng/sal X / X? 108 Sl 38 <* 'ίϊ* X ϊ £ 1X1 30 28 24 C XXS XX3 87 32 ZSÍÍ 124 107 SS 35 •Λ *·. *“S is? X2S XS2 85 § <f w ?! S? -? A Ö: ao \?í 39 ö fit· W w 3 8 2XS 232 131 85 34 *? 2 ? MW» W Aí 38 84 27 X4R 20 5 107 84 37 23G XXX 128 82 23 14 S X X 3 •ΛΛ ·» -wí1 82 20 1SM X22 153 82 8 8Ü 123 123 82 IX 23W í ’S J? 37 81 25 X2G 13 3 133 Sl 35 XSG 1X3 82 •5 O V* *í 2SM ixa 100 79 25 13 V 1X0 73 33 14? 122 103 73 33 CT» Of * X23 * 7 <5 w? 78 15 *<sU löl 78 33 17L XXX 104 78 3 X 24 K 10 5 73 33 24U 105 105 78 2 S 250 1X8 <0 Χζ X*· V«> 77 20 3J X04 7 33 <\ *> * « ni Ί T Λ 7 £ 1λ «μ> Λ V í / ,& ö 22O4U 134 2X4 75 'í 7 -i. # ·} et? 3 7 35 7S 7 $ 2SR ISO 78 25 X? 1 1 1 SS •A. k>> 3? 75 13
    vegyűletek ködsrima
    Aktivitás négy koncéntrációérkéknél (·%)
    3300 í 330 ΐ 33 ί 3,3 ng/mi | «g/snl | ng/sü | ng/m
    24J 103 *?5* í 3 31 210 10 3 /«*<«<· / 5 37 -x χ .*>* 203 34 X9 <Mk 7 3 «2 -X &r 4* ISI - Ί X: T 33 75 24 21D 104 75 ·$ y 20 Y 12.7 SS 74 Xt 4 X** 10? 102 74 8 23M 223 37 74 25 14 ¥ 103 73 27 1?K 33 97 73 3? ·*> ?“» Λ» ·ώ 4Μ» 127 122 73 33 Ί y *y 99 73 37 2SW * J» VX 4w> 73 4 ’ώ m5 205 10? ?2 4 ώ** 23 X 95 94 72 22 13 W 209 x* A / X 12 23? Λ *\ X» Á43 39 70 xX 233 Ή T 5ΛΑ λΧτ 35 59 25 212' 200 §3 35 17W 32 5? x: 3 *> ·*» 103 57 24 23Q 227 93 57 “? *A 7 'TM mU .0 4. i 92 55 25 7 **? «u 1» \3 Λ Λ X ν'-s 104 55 18 e>> *í># 3X. •X <X Λ xvu 55 15 1GS/10T 35 5S 13 «ί χ·»** ! f yf «hö > * > 93 55 13 13X 102 S* ο» 93 13
    if 4 is 4 4 λ ** «r·
    X *$
    A vegyületek kódszáma ί Aktivitás í 5 négy koncéntrácíóér- I féknél <%> i 1 .3300 j ng/al j 330 j | ng/al j 33 ng/ml j 3,3 | 1 ng/mX j 22Y 114 S4 28 ii SS S3 18 24L 103 52 10 10V 23 S2 8 law/iox SS SÍ 2 173 22 SÍ - 12 23Y LOS 37 SÍ IS Ί ’V ii A 103 SÍ 20
    l.b.2. táblázat: Kálciaimetikus vegyületek, amelyek 33 ng/al koncentrációban alkalmazva 40 %-osnál nagyobb válaszreakciót váltanak ki a humán kaiciu&receptort expresszáló HSK 293~as sejbekben
    vegyületek |Ak ti vitás négy koncantrációértéknél! 1.......' w j kodszárna j 3300 ng/ml j330 ng/tal 33 i 3,3 j j | | ng/ml Ing/alj
    Karerencxavegyüietek RSS8 33 S3 24 -í 101 SS 54 17X 105 33 51 13C 93 ö*? <? X SS IS 237 1 Λ 7 X* Λ* x <£ SS .í X 4V 33 53 SG 34 59 Λ* $ ΛΑ -X -** «0 <Ar π *> 58 3 2 LM •ί γ* 7 «X 58 A Xa X 24 0 137 X.x.4 53 8 37 33 7·»' «*J aX / SA. 32 SS S 2ΪΜ 93 8 8 SS Z6 zÁl 123 3 5 .7; i > n A* X* IX 5 S 4
    A vegyületek köde sásra ...........” —.............. .^.^^.-..-κ.ΑΚΑΑΑΑ^.·.·.·.·.·.·.···.·, Aktivitás négy koncéntráciéértéknáí (%) 3300 ng/ml j 330 mg/ml 33 i ng/ml? 3,3 ng/ml 21P 32 ' SS 13 ST SS SS 13 ICL/ XOM SS ÍC «χ Xz 4 241 20 S 84 SS 11 14 X SS 55 xs 23?. 104 SS 54 13 23S 37 53 3 3 133 XX2 53 3 1QW/ xox 32 53 4 13T 30 53 S SX 34 52 7 202 37 52 mwÍ Ί* 12 24 A 222 SS 52 S X2D 123 xos 52 s sx '3 4: S2 10 I »T •Λ·. <·> ·!· SS 74 32 14 2 XX 123 202 51 4a 23 J 102 SÍ 51 23 102 SS 51 s IS 2 33 52 3 233? SS 53 «ώ 1SU 35 50 4 η n SS S 0 4 *5 «AJ «φ Tét yy kik 34 43 X 17A 38 4 9 *? A T *a v>> »yí 3 A C3 v 4 8 8 22X 83 4 8 7 Λ λ,ν *? 35 ?T Ía Ae> 37 4 8 3 · Λ 74 48 4 .. „. ΑΎ .«A λ. Ϊ3 U / $ *fc i al 2SX 94 73 4S s 4? 31 .4 ·* 3
    (Aktivitás négy koncán trációérfcéknélj
    A vegyületek | {%) 5
    kódssás&a j 3300 ng/ml |330 ng/mii i i 33 ng/cl jŐ? 3 (ng/nl 330 •4 <A> 79 48 13 130 95 4 S o 33 48 4 V K á>.«» * 80 48 10 * *> ? 4» XÍf <ÓuÍ SS 43 10 23? &*$: \Z ji* 45 5 11W 91 44 *s SH 38 44 ? 2SV 83 59 43 2 a 25W 5 S 55 42 8 IGE 82 42 7 *3 * XT 2» Λ-Ü 't *4 Λ Χ,Λ» 7S 98 42 4 SS 73 42 7 8X 75 40 13 132 123 34 40 2
    l.c) táblásat: Xalciaimefcikus vegyületek, amelyek 330 ng/al koncentrációban alkalmazva 40 %~osnái nagyobb vál asz reakciót váltanak ki a humán kalciumreceptort eaqpresszáló HEX 293-as sej tökben [Aktivitás négy koncéntrációértékd
    A vegyületek | nél (%) |
    kődszárna j 330- 3 ne/cl 1 330 ng/mi i 33 ng/ml Ι 3,3 fng/ml Eef erenci a vegyül e tek 35 88 35 53 si* tS > 7 0 101 3 5 Sí X 3 *st 17X 105 53 .á· 7X SS ·& 4 ar. «#? J»X 81 5 3 sj 5 £Π 9, «5 12 3 81 21 2 3 /*> / Ö Λ 0 / <5\ei x24 30 14 0
    A vegyületek Aktivitás négy koncentrációérték 1 nél (%} J kódszá-ssa 3300 ng/ml 5 330 ng/ssll 33 | 3,3- | J 1 ng/sil ing/mlj
    5 .«« *> ·*>> 03 * A <* Ai 7 ·*** 7W 98 207 78 *7*7 7S ? <5 10 37 7 9 4H 77 37 8D 75 SM 73 31 4U 72 242 94 71 35 S 1SM 130 28 11 4 4M 88 34 2S S7 29 - TV 91 SS 27 ~1 2X s s 15 23D 31 SS 35 X S 4? SS 32 SS/5C SS ft\ Λ A SX 3M 84 13 IsK 78 82 3S 8 5D 82 IS 4D SÍ 13 243 ««·> / i $ SÍ 3 4 11 24K SÍ Sö »S X\ «of Ά 7 7 Ár vf £ í-í Se O V A> Ώ *? V SS 10 ** « S\í SS IS * & 37 io*S •7 H «Λ>\χ SS 4 9 .« *5 le,*fc SS *-? SS SS 11 4 5 í? X». £ AX 33 54 *> *7 A> .« SA S4 Λ ώ ’í W' Λ *7 w > 53 34 3 3
    í, vegyül etek kódszáma i Aktivitás t négy koncentrációérték-i néi (%) j I 3303 ng/s1 1 |33O ng/mll 5 ϊ ! 33 ng/ml 3,3 j ag/mi; w 53 85 33 3 1 33 52 15 SC 51 14 K 112 43 s 5 7U 49 SS 48 7 13 S 33 48 35 12 13 Y 10 S 47 2: 4 4J 47 8 5 4 T *X· Xb 30 45 í 43 45 3 3D 45 4 3 a 45 2 3.A 41 7 X4J SS 41 s 5 42 40 9
    2. táblázat: A mallékpajzsmirigysejfc kalciumreceptorán in vítro körülmények között aktív aril-alkil-amin-származék 'kalcimimatxkmok az 1. ábráról (£CS« S 5 μΜ)
    1 4V 1 ,2 <5.1 14 Υ ββοβΟΑΜΜΑ^ΑΑΑΜΦΦβΦΜΜΜΜΜΜβΦβΜΟΜββΜ^' 0,33 jj || 4W }·2.3 1 2SG 1 ca. 0.5 íj I 4Υ ί 1,3 j 1SQ 1 0.04
    1 3Χ 3.75 | Aft Λ -WÍ Αα Λα Α 1 0,3 3 || 'Λ J ;ϊ· ; Β
    δ , 4 Ο ., 1 ί?
    9C Ö. 63 210 8.2 6 i áö 1,4 2 IP 9.4 3 tg 8. 25 2 IQ 1,4 9S 4. S 2 la 0. 3 7' luF 8.89 25C **> ó 11 o 1.8 2SD 0:.819 v .......
    5A Félda
    A kővetkező példában bemutatjuk, bogy a találmány szerinti, 21M jelű yin ábra), a 2l¥ és 210 jelű Us ábra) ás a 258 jelű Oq ábra; vegyületet a korábban ismert vegyüietekhez képest nagyobb aktivitást mutatnak. A hivatkozott vegyületek biológiai, adatait az NP3 568 jelű {W A 9413959 nemzetközi közzétételi számú szabadalmi bejelentés 36 j ábráján ismertetett; vegyüiettel összehasonlításban az alábbi táblázatban mutatjuk be.
    A számok a szérum meliékpajzsmirigy hormonra ÍFTH; és a szérum kalcium ionra íCa-H-j a görbe alatti területben 8-3 óra alant bekövetkezik azon kos változást mutatják be, amelyet az egyes vegyületek az adagolás után a patkányokban a vrvöauyaggal kezeléshez képest okoztak. dinéi nagyobb a görbe alatti terület, annál nagyobb a PTH és a szérum Gaee csökkentő hatás.
    2/A táblázat.
    :borne a i a t- : ti terület 8P8 R~5i8 21M jelű vegyület 218 jelű vegyuiet 220 jelű vegyület i -; . vegyület Pl9 ing éra/ml; 118 24 3 168 3 63: nme 1. ura/mi.; ........................................ 8,91 1,82 2,11 2, 08 2,23
    Amint az a benti táblázatban látható, e találmány szerin ti vegyületek az ÖPS R-Ö68 jelű technika a (.leséhez tervező vegyülethez képest a 21M jelű vegyület esetében körülbelül hétszeres, « 21Y jelű vegyület esetében körülbelül it~szoros, a 22 J jelű vegyület esetében körülbelül 10,ó-szeres és a 2 5ü jelű vegyület esetében körülbelül 24-szsres mértékben csökkentették. a szérnm PTH értékét.
    Hasonlóan a találmány szerinti vegyületek a NFS h-366 jelű, technika állásához. tartozó vegyülethez képese a 2AM jelű vegyület eseteben körülbelül készeres, a kló' jelű vegyület esetében körülbelül (.3-szeree, a 22J jelű vegyület esetében körülbelül 2,3-szeres és a 25C jelű vegyület esetében körülbelül 2,5-szeres mértékben csökkentették a szérum üate szintjét .
    5B Példa
    A következő táblázat a i 11} általános képletü vegyületek
    1-os aktivitását mutatja, 2B táblázat
    A vegyű- PER 4,0-7 3 K—· %-os ak- 1-os ak- 1-os ak- let jele EC50 (nM? tivitás tiVitás : tivitás tivitás íbPSáh (lö ukk 3,32 pg/ml; tO, 032 mg?mi) 00 , nő in ug/ml1 JP3Í143 - 110 56 1 bPüllii · 12 5 OS 3 9 MS I liő ... 203 52 <·. •y hPSl110 ... - 121 ?3 ü J. ÜP31147 ... lif; 101 63 PPSlizS 115 OS éh JPÜl 410 ... 10? C 3 3 5
    Az adatokból a kovát ke tők láthatók:
    1. Jő 1-os aktivitással rendelkeznek a telítetlen sorozatok tszén-szen kottőskötésü . ahol nS-AO-ülö-n és ahol Ar3 üMe-, al.kr i-e:scport tál vagy Öl-atommal he ivem tesztet i kas. dP3 Ilim, liPS 1144, ®S Ili 5, hkS Ilin es JPS Ili? jelű ve gyű lété ki ,
    A megfeleld telített rendszerekben az alkil helyettesítéssel kisebb agonista hatással rendelkező vegyületeket kapunk .
    Más telített rendszerekben az CMe-helyettesltés nagyabb agonista hatással -rendel'késő analógokat eredményez,.
    2. Jő %-os aktivitással rendelkeznek azok a telítetlen sorozatok (szén-szén katzőskotés}, ahol R8-R10-H és R9~M-e WS 1418).
    á megfelelő telített rendszerekben a vegyületek elszór agonrsta hatással rendelkeznek.
    3, Jő %-os aktivitással rendel köznek azok a telítetlen sorozatok (szén-szén ketzossdtések; t ahol R3-.R9-H és sll-Jo CdPS 14 Ul,
    A megfelelő telített rendszerekben a vegyületek kisebb agonrsta hatással rendelkeznek.
    6-17. példák
    A vegye lenek roiotssrss
    A leírásban szereplő vegyületek islert eljárásokkal - például a hometh és munkatársad, által- leírt módon [RCT7ÜS98/01512 sz. nemzetközi bejelentés (a nemzetközi közrebocsátás!. irat száma: dö 14/18959)} - szintetizálhatok. A fsvaobiaköan példákat közlünk a szövegben szereplő vegyületek tipikus előállítási módszereire.
    n 3R, a ild és a 17P kódszámú vegyületeket kereskedelmi forgalomban levő aldehidből, vagy ketonbői. áiiitottuk elő reduktív amináiássai, az amínáiást primer aminnaí végeztük nátr i u m - j c i a η o ~ t r 1 h i b r o - bo r á 11 (1 -; v a g y na t r i nm - [ t r i a c e f. ο z i -hldro-borázü (1-) jelenlétében. Hasonló módón áiiitottuk elő a llg a Ízű, a 12R, a izd, a lid, a 141/ a loL-ö, a 1.7E, a 17G-, 17uf a Iák, a 2ák, a 25R, a 25R-2SH és a 15G kódszámú vegyületeket.
    ezt 1apaazteitűk, hogy az említett három vegyület (9R, Iád ás ihP) szintézisekor nátrium-Jfriscetoxi-hidro-borát)(1-). alkalmazása esetén nagyobb dias ztereoe zeiektlvizásssi keletkeznek a kívánt diasztereoízomerek, mint nátrium-[ciano-tríhidro-borát](1-| alkalmazása esetén, A dúsított elégyből további tisztítással állítjuk elő a kiránt diasztereomert. A készített normálfázisú nagyiéijesitményd folyadékkromatográfiás módszerrel· vagy szerves oldószerrel való átkrlstályosísással végezzük.
    á 81, a vb, a llá, a ICA és a zzl kódszámú vegyül eteker úgy állítottuk elő, hogy primer aminokat aldehiddel vagy ketannal titáná17;-izopropoxid jelenlétében kondenzáltunk. Az Így kapott intermedier imíneket ezután nátrium~L oá ano-trihidro-borát) hl-; -szál, nátrium- i retrat r zro-tor 1 r | {' 1 —} — szál vagy nátrium-ptrisoezoxi-hidro-borátj (l-)-szal in siiu redukáltuk, A 3U kódszámú vegyület szintet!zárásához az intermedier amint szénhordozőra felvitt paiiádium-dihidrozid a .1 ka Ima zásávaI ka i a I i t i kasan re ö aká 1.tűk.
    A 12a, a 11V és a lát kódszámú vegyülebeket ágy állítottuk aló. hogy amint áiízobutil-aluml.nínm-hidrid [DibAL-H) közvetítésével nitriiiel kondenzáltunk, A keletkezett intermedier amint nát riam-^ciano-t rihidro~borát}l l~ú -szál vagy nátrium-^tetrahidrc-borát]í!-)-szel ín situ redukáltuk. Az intermedier a1 kénekét ;a üd és a Ízt kódszámú veyyületeket; szenzor oozors felvitt palládium aikaimazásávar etanelban végrehajtott katalitikus hldrogénezéssel redukáltuk. A. vegyúleteket ágy alakítottuk át a megfelelő hidrokiorídokká, hogy a szabad bázisokat éteres sósavval kezeltük, és ennek eredményeként fehér színű szilárd anyagot kaptunk.
    Az ezekhez a szintézisekhez felhasznált aminokat az Aldrich Chemioai Co.-rbl zbálezukee, bl, VIA; vagy r Ceigene Corp,-tói táarren, dl, uSA/ szereztük be, illetve hagyományos eljárások a lka beázásává! szintetizáltuk. Az összes rabbi, reagensként használt vegyszert az Aldrich Chemical Co,-tői vásároltuk ,
    A 21Y kódszámú vegyület előállításé
    Hasonló módon összekevertünk 1 ekvivalens mennyiségű, m-(trifiuor-metil)-benzaIdehidből előállított 4-(3-(trifluor-metíl) - f eníi}-2~butanont, ÍR) -1- {.3-metoxí-fení 1) -etii-amint és 1,25 ekvivalens mennyiségű titán<1V)-izopropoxidot, és az intermedier imint n á t r i nm - ( o i a η o -1 r i h i d r o - b o r á t f ( 1 -) alkoholos oldatával, redukáltak, á feldolgozás és az 5 % metanolt, valamint 95 % kloroformot tartalmazó eleggyel végzett ismétléses preparativ vékonyréteg-kromatográfiás eljárás után megkaptuk az ÍR, R.) -ti -(1 - (3 - (t r i f 1 uor -met is 1.) - f e n lg- 2 -b u t i 1] -1 - (3 - melón i -fenil<-etii-tmirt, vagyis a 21Y kódszámú vegyületet (m/z Irelativ intenzitás) 351 (bt, 23 , 3 36 (IS), 216 H), 202 (3), 173 (45), 135 (155), 105 (13), 91 (9), 77 (33} és az (6,R)-N~ -{4 ~[3 ~ {t r i f 1 uo r-me t i 1) ~ f en-i !}- 2 -bút i 1}-1 - (3 ~me t o.x i - f en i 1) -etil-amint, vagyis a 215 kódszámú vegyületet..
    A 25C és a 25D kódszámú vegyűletek előállítása
    Hasonló módc;-;. Összekevertünk 1 ekvivalens mennyiségű 4-(3- ítrifluor-metil) ~fenil}-2-batanönt, · (R) -1- (1-naftil) -etii-aminf es 1,25 ekvivalens titán(IV)-izoprogozidot. és az intermedier imint nátrium-[oi.anQ-trihidro;-berát} (1-3 alkoholos oldatával redukáltuk. A feldolgozás és az 5 1 metanolt, valamint 95 5 kiorofommct tartalmazó eleggyel végzett ismétléses preparativ vékonyréteg-kromatográfiás eljárás után megkaptuk az 63. R ) -5-(4 -(3- (trif iuor-metil)-feniIj-a-butii}-1- (l-naftii) -•etii-amint, vagyis a 25C kódszámú vegyületet (m/z (relatív intenzitás; 371 (bt, 3), 355 (1.6) , 193 (15), 155 (15 03, 129 (8), 115 (5), 159 (5)5), 7 0 )23 , 33 , 3 5 6 (16), 193 (15), 155 (169), 129 (89, 115 (5), 109 (3), 77 (2)} és az (R, R) -h-(4-|3- í t r i 11 uor - met i I) - f en i I}-2 -out il}-1 - (1 -nai 111.) -e ti I - amint, vagyis a 255 kódszámú vegyületet ím/z (relatív intenzitás; 371 (dg 33 , 3 5 6 (16), 193 (15)7, 155 (169), 129 (55, 115 (5),
    10 9 09 , 7 )2) j
    Α 123 kódszámú vegyület előállítása
    Hasonló módon 4-metii-fahéjsavnitriit díizobutil-aiuminium-hidriddei kezeltünk, és az intermedier alursínium-imino-komplexet (R) -X- (3~metoxi~fení.i) -etil-aminnai reagáltatfnk. Az intermedier imint etanoios: nátríum~[tetrahídro-toorátj(X-)szál kezeltük. A feldolgozás ás a kromatografálás után tiszta, színtelen, oiajszerü anyag formájában kaptuk meg az O)™
    - N -{3 - (4 -me t í I. - f e η í 1) - p r op - 2 - e n 1.11~ I - (3 -m e t ο x z - f e .η z i } - e t z i -amint, vagyis a 12B kódszámú vegyületet; m/z {relatív intenzitás} 261 tHt, 6), 266 03 , 176 127), lúg (753 , 135 (63),
    131 OGO), US OS), 105 (21} , 91 {21} , 77 OI).
    A 12C kodszás&ú vegyület előállításé
    Ha sop.jO módon 2-mát i 1 - fahéj s a vn i t r i 11 di í zofeu t zz - a lu~ mznium-hidriddel kezeltünk, és a keletkezett intermedier aiu~ m.1 ni um-i min-komplexei ÍR) -1-O-metoxz-teníl)-éti1-aminnai reagálást tűk, Az intermedier imént nátrzum-(f etranidro-borát 1) 1 -} -szál kezeltük. A. feldolgozás és a kromatogra:tálas után tiszta, színtérén, oiajszerü anyag formájában kaptuk meg az 03 -N“(3-) 2-metil-Oenii) -prop-2-ení ij-5. - {3-metoxl-fenti) -etil-amint, vagyis a 12C kooszamú vegyületet; máz (relatív intenzitás) 261 íMe, 3), 266 05), 176 06) , 1O 02) , 135 (56), 131 0663, 115 ízű), löt 09), 91 OS), 77 {177.
    A 12D kódssámü vegyület előállítása
    Hasonló módon 2,4,6-trimstii-fahéjsavnitrilt dzizobutzi-alnmi.nium-htdriddel kezeltünk, és az intermedier alumínium- urnán-komplemet 03 -1-í 3-metoxi-f ent 1)-eti i-aminnai reagáltüttuk. Az intermedier imint etanoios nátri um-OetrahidroOroralj O.-)-szál kezei tűk, A feldolgozás és a kromatografáüás után tiszta, színtelen, oiajszerü anyag formájában megkaptuk az 03 -.N-Í3- (2, 3, 6-rrimetiI-fenii ) -prop-2-enilj~l- í3-metoxi-feni!)-©tzll-amint, vagyis a 12D kódszámú, vegyületet: m/z (relatív intenzitás) 309 íáa-:-, s;, 299 (25), 373 0825 , 159 kiüö) , 195 (52), 123 (29;, 109 (211, 91 (17;, 77 (Iái.
    A 12S kódszámú vegyület előállítása
    Hasonló .módon 4-izopropii-fahéjsavnitriit dii.20feut.il-aiumíniam~hidriddei kezeltünk, és az Intermedier alumínium-Imin komplexet (R) ~1~ ( 3-metoxr-feni1) ~etii~amin.nai reagáltártuk. Az intermedier imint etanelos nátrium-[tetrehidro-borat] (1~)-szal kezeltük, A feldolgozás és a kromatograiá 1ás után tiszta, színtelen, olajszerű anyag formájában kaptuk meg az (R.) -R~í3- (4 -ízopropí l-f eni I) -prop-~2-en.il]-!- (3-metoxi- f enii)-etli-amint, vagyis a 129 kódszámú vegyületet: m/z (relatív intenzitás; 309 (RÓ, 9), 294 (7j , 194 (98) , 159 (221, 135 080;, 117 (1(18; , 105 (35), 91 (37), 77 (19),
    A 12F kódszámú vegyület előállítása
    Hasonló módon 2,4-dimeti1-fahéj savai triót diizobutii-aiuminiam-hidriddel reagáltattunk, és az intermedier alumdrizm-imiü-kompiexet (R)-1-(3-metoxi-fen13.)-etii-aminnai reágáltattuk. Az intermedier imint etanoloa nátrium-ftetranidro--borát] (1-)-szál kezeltük, A feldolgozás és a krómétograf áiás után tiszta, színtelen, olajszerű anyag formájában kaptuk meg az (Ei --3-(5- (2, 4-dímetil-fenil) -prop-2-enii j-i- : 3-metoxí-f eníl.)-etli-amint, vagyis a 12F ködszámé vegyületet : m/z (relatív intenzitás) 295 (dg 8), 29d (15), 174 (29), ISO (75), let (109), 1.35 (83), 117 (21), 105 (30), 91 <263, 77 (19).
    A 12G kódszámú vegyület előállítása
    H a só n1ö mó don 3-me t i1-fa há j s a vn11 r i11 d1i z o b ut e1-a1amir:inm;-hidríddoi kezeltünk, és az intermedier aiuminlum-imin-komplexet íx) (3-metoxi-f eni 1; -etr I-aminnal reagáltattuk. Az intermedier imint etanelos nátziam-ítetrshzdro-dzorót] (1 -) -szel kezeltük. A feldolgozás és a kromatografálás után tiszta, színtelen, olajszerű anyag tormájában kaptuk meg az íR) -Η~[3~ {3-metil-fenil) ~prop-2~enil}~l~ (3-metoxi-fenii) ~eti.l-amint, vagyis a 12·'! kódszámú vegyületet: m/z (relatív intenzitás) 231 CM*, 5), 226 (9), 176 (24) , 146 (71), 122 262 5 , 121 (103), 115 (23), 165 (19), 91 (21), 77 (ipj,
    A 25B kódszámú vegyület előállítása
    Hasonló módon fahéjsavnitriit áiízobutii-aitminíum-hiáriddei kezeltünk, es az intermedier aiumíninm-imin- komp levet (R) -1- ( 3~metoxi~fen.il5 -et 11-amlnnai reagáltattuk.
    Az intermedier imint etanolos nátrium-jtetradídro-borát] (l-j -szál kezeltük, o feldoigozás ás a kromatografálás után tiszta, színtelen, oiajszerű anyag formájában kaptuk reg az (E)-0- (3~fenil~prop-2~eni 1) -1- (3-metoxi~fer.il) -etil-amlnt, vagyis a 25E kódszámú vegyületet: m/z (relatív intenzitás) 267 (Sy 35, 252 (14) , 176 (17), 135 (62), 117 (106), 135 (23),
    91 (56), 77 (33).
    A 25£S kódszámú vegyület előállítása
    Hasonló módon α-metil-fahéjsavnítrilt diizobntil-al urnánrum-niaurádéi kezeltünk, és a keletkezett intermedier aluminiam-imin-kampiazez. (R) -1- (3-metoxi-fenil) -et 11-amínnal reagáltattuk. Az intermedier imint etanolos nátrinm-{fetraid. dro-borátjjl-)-szál kezeltük. A feldolgozás és a kromatografáras után tiszta, szintelen, oiaj szerű anyag formájában kaptuk meg az (E)-f;~(2~metíi~3~fenii-prop~2~eniI)-j.- (3-metoxi-fenil)-etii-amint, vagyis a 25G kódszámú vegyülőtét: m/z (relatív Intenzitás) 231 (Μ-ρ 5), 266 (15), 196 (12), 136 (73) , 135 (82), 131 (120) , 115 (215 , 125 (21) , 21 (22), 77 (19).
    A 25H ás .a 2SG kódszámú vegyületek előállítása hasonló módon, a környezet hómérsékletén a órán át kevertettünk egy olyan elegyet, amely 1 mól ekvivalens mennyiségű (R; -i- ; 7-metozi-fenii) etii-amint, I móiekvívaiens mennvieéou trariSZ~4-.fenil”3~butén-2-ont és 1,25 méiekvivaiens mennyiségé nótánTV)“izopropcxidot tartalmazott, rmja az intermedier: irnint 5 mi 1 A attnolos ne tratf~íoizto-zrxζαα-οζrád (1 - )-oldattal (3 mmoi) kezeltük. A feldolgozás és a kromatoqrafálás után olaj szerű anyag formájában kaptuk mag az (A, R) -14- í2~metúl~«~fenii~but“A~enii ; -1- (3-metoxi-fenii) -etil-amint, vagyis a 25H kódszámú vegyületet íz./z (relatív intenzitás) 283 ifit, 4), 218 2131, lm í«h 133 (1004, 12 3 (15), él (471, 77 (13)), valamint az (8, Aj-A-(2-metii-4-ienil-hat~3~enii) — 1 — (3-metoxi-fenii y-etíI-amínt, vagyis a 231 kódszámú vegyületet (m/z (relatív intenzitás) 283 pb, 4}, 218 (13),
    178 (40), 135 (léé), 115 (15), él (471, v? (13)|.
    19u példa.
    Gyógys zer készí tmények
    A 3. táblázatban egy olyan gyógyszerkészítmény adatait közöljük, amellyel ka vsamÍmetikom juttatható be beteg ember szervezetébe.
    3, táblázat
    A komponensek megnevezése A komponensek mennyisége, mg/kapssula Sööö kapszula elkészítéséhez tipikus esetben szükséges kom- ponensmennyiség, g MAS 2-563 56, 3 2 8 Ö, 0 Elözseiatínált ke- mény ltd (ÓF) 134,0 5 7 0,0 A1 k r o k r 1. s t á 1 y o s cellulóz (AE) 34, 0 17 0,0 h ο11old s z i i Ϊ cl un- -diaxiö 1,0 523 Oss zesen 22 5 1.22 5
    Az 223 ;A)- 568-hiőroklorid-készitmények es adagoiásf. f or mák további példái közé tartoznak a szokásos eljárásokkal előállított hosszantartó vagy elnyújtott hatást készitménvek.
    A készítmények adagolása is szokásos módszerek aikad.mazásávéi történhet. Az egyik kisérietsorozat végrehajtása során például 10 - 400 mg orális dózisban alkalmazva az OtS ÍR) -áéS-hidrekiorid a kezeit embereknél farmakológia! aktivitást mutatott. Az NBS (R) -568-hidrokioríd orális alkalmazását követően at emberi vérplazmában megfigyeléseink szerint nagy volt a 17 kódszámú vegyüiet ö-giükuronid-konjégáraménak - az NFS (R)-óné te anyagcseretermékének - a koncentrációja. A I7Q kódszámú vagyaiét glnkuronid-konjegétuma teltét bizonyos kedvezd hatást gyakorolhat.
    Az NBS RÜ-öfS-ra szokásos módszerekkel más megfelelő adagolási határértékeket is meg lehet határozni,
    A bejelentésben közölt ismeretek alapján az adott területen jártas szakember a leírásban szereplő többi vegyületre vonatkozóan is meg tudja határozni a megfeleld adagolási határértékeket., koszitmérgeket ós adagolási formákat.
    A leírás vegén közölt igénypontok más megva.lésztási formákat is meghatároznak. Arról van szó tehát, hogy bár a leírásban számos megvaiásitási módot bemutattunk és ismertettünk, azok különbözőképpen módosíthatók anélkül, hogy az új változatok eltérnének a találmány szellemétől és meghaladnék a találmány terjedelmét.
    Szekvencia lista
    UJ ÁLTALÁNOS LNEOBKÁCXÖK:
    1 ) BEJELENTŐ: EPS Pharmaeeuticals, Inc. ii) A TALÁINÁNJ CÍME; RÁLCIE1B RECEPTOR-AKTÍV VEGTCLÉJEK Ili.) A szekvenciák száma: ·;, iv) LEVELE2ÉSJ CÍM; íA) CTáLéTT;: Lyon á Lyon jB) ÖTOA: First Interstate borid Center, Solté 47OS 633 West Fírtb Street :C7 VÁROS: Les Angeles ÍD) ÁLLAM;. Ralitennia (E) ÖRSSÁG: USA be LRÁNJÍTÖSÉÁE: 00017 v) EAMÍTÖGÉPES LEOLVASÁS: iái ESGEÖETÍPOS: 1,3” diszkett, 1,4 4 GP~ ~os tárolási kapacitás 6B) S2ÁNÍ TÓGÉP: IRM --· k omp a t i b i 11 a személyi számítógép b) OPERÁCIÓS ESNDS SEP: PC-DOS/MS-DOS •0; S20FTVEE: FastSeq
    búj A JELENLEGI BEJELENTÉSRE: VGNATKOEö ADATOK:;
    ÍA) A be JELENTÉS S2ÁMA:
    /B; A BEJELENTÉS NAPJA:
    JCj 0SÉTÁLJÓS ÁS ;
    bab.) KORÁBBI BEJELENTÉSEK ADATAI:
    A korábbi bejelentések száma - az alábbiakban ismertetető bejelentési is beleértve - összesen; 2
    A ϊ A BEJELENTÉS SGÁNA: JS 00/353 73/ B í A BEJELENTÉS NAPJA: 1994. óoo ember 3 A) A BEJELENTÉS 3/JVA; PCT/03/94 /12117 B) Á bejelentés NAPJA: 1994. október 21 vi 11 i JGYvEVGEEE VONATKOZÓ INF1 ORNÁOJOK; í A NeV : Bebér, Sbel.dc b: Reg is EJRÁCIGE S E ÁG : 20 17 9 b) REEEPENOIA/ÉRTÉK SGÁ: G: .215/30 /
    ... 7 η ...
    íix) TELEKOMMUNIKÁCIÓS INFORMÁCIÓK:
    (A) TELEFON; (213? 483-1600 \Sí TELEFAX; (213? 355 0440
    CO TELEX: 67-3510
    2? Az 1, AZONOSÍTÁSI SZÁMÚ SZEKVENCIÁRA VONATKOZÓ
    INFORMÁCIÓK:
    (!) SZEKVENCIA JELLEMZŐK:
    iA) HOSSZÚSÁG: 5006 fcázlspár (B1 TÍPUS: nukleinsav IC? S2ÁIÚSÁG: egyszálú 101 TOPOLÓGIAI ADAT: 1Ineáris MOLEKULA TÍPUS: cDNS ~ zúúl ISMERTETŐJEL: (A) NÉV/KULCS: COS (S? HELYZET: 4 3.S. ,3690 10? EGYÉB INFORMÁCIÓK: AZ 1. AZONOSÍTÁSI SZÁMÚ SZEKVENCIA ISMERTE
    1áíGUá<?\«.U'uA **Q í’**<*«->**'^''íe*'í***J*'#,**¥*í·»· 7\ <**Ά ,*****/*’**'·**’* *& /*·,♦*<♦¥«’·****<'<***5* ’SA
    O? *«x <»x.\vwífx\>««ÍX7%. Xeö'wf'teí 4»? 4» Á 4w <fc «* ^ΛίΤ.'<βίΛ\»· X \<S X A ^«f^e3^^eeí% <4> fi? 0
    AGGGAGCGGG GGTGCGCGCA GTCCTGAGAT GAGACCAGAG 120
    CTCATCCTCG TGGAGAGCCA. CGGCCGAGGG GCCGGAGCTG ISO ^viUiUl'jÍvw i V,év.;zj\3'-,'>j í-A'jAAuUelÍ ívSí
    CAGAGGAGGC CTC7SCATGA TGTGGCTTGC AAAGACTCAA 240 •GGACCACCCA CATTÁCAAGT CTGGAT7GAG GAAGGCAGAA 280
    ATGGAGATTC AAACACCACG TGTTCTATTA TTTTATTAAT 520
    GAATGTGTAG AGATGTGTGG GCACTGCAGG GAGTGAACTG ISO
    CTCCAAGGGA GAAACTTCTG GGAGGCTCCA AAC7CC7AGC 40ö
    TGTCTGATCC CTTGCCCTGG AGAGACGGGA GAAGC 433
    ATG GCA TTT TAT AGG TGG TGG TGG GTG CTG TTG GCA 471
    Met Alá Ph® Tyr Ser Cys Cys Trp Vei Lsu Leu Alá
    1 5 10
    AGG X \5\JJ .^¾ z* vZVL > z* z» X'V'ac Ka· *»<ζ*ζ** i’w. X jXX^VACMC Wk. lau Thr Trp 15 Bis Thr Ser Ax& GGA ,<«» z*Z* \^SSw<> *M CAA AAG AAG z*z*z» ’VrWkJ ,*«·» í*i WÁSw Ars Alá Gin Lys Lys Γ* 1 * x v3ly Asp “5 — 3 <3 v CTG zpzymtx A Ά ''* X ATT GAT 1 X A> Z* X0-X '•eJ'wiíA Len Pha Pro Ile Hxs Pha z* 'í. *w ·»** J 40 GAA Z0 \5»*Χ X Z*< X» 4. Smv AAA TGA A ZVkO'ai Z* z'*'’*® \a* Ivwk? Gin Asp Leu Lys Ser Arg Pro SŐ 55 ATG AGG w* z*? xzxx AAT Zíw**<*^ X A k* z*z*>W ZÍZ^Z* X?kiM Ile Arg Tvr Asn Phe Arg Gly SS X ATG ΑΤΆ C<P<X0X<<C GCC ATA •SÁG Ara Hat Xle $» Alá Xia Glu W Z« 73 GGA z·*/**^ kJ? ·««, ,z*»v>c*r<' \m- X 4e CTT Z’Z'í’8» \«> w AAC Z*C«*IZ*C X X ki *TO' Alá Lau Lau Pro Asn Lau 85 30 ATA X<0X*w^*s }*$·?* UAG ziU Zí«»z*Z>: X Λ AAC ACC Ii® Pha ASp THr a, r r <a Gye Asn •T'zí ** X A«ee 100 GAA GCC /ÍZ* í%.krt> C CTG AGT X ’x’**#* GTT GXu Alá >0Λ X 4iX Leu Ser Ph® Val 110 115 Z* ·* Í^Z*.W X V* X TTG AAC ^mcjeKcp kje· X X GAT GAG Asp Sár Len Asn Lau Asp z* 5 w Ve?.!*», iX 12 S *·»* /*» CAG ATT pv,Z$£X xp/**<p AGG ATT Giu His Ha Ώ^ζν Λ> ύ» <uó Ser Τ>χ>* λ ÍÜ· Xie 135 ** .·**>*« zi C* X <*«.« z*< Οΐ'.ϊ’.~ <0*.Jz»'%. 0 ké*<Í^ Z*ÍZX,Z* ν'*·?1» /·<«»/« Sjüf X k* <W[;X*Z* 0 >X\W *, ZZZ* 1 í, íjí, Gly Ser Giv Val Ser ThX 145 X % Λ «.W W' .•X/'XX'í ‘•^ A k3 ./*Ζ»·Ζ» <?<3kÍ £-»*(*/·* ^ZZÍZZ** Λ λΑ 1«» TAG ATT jjXSCyMV^ kzAoí-kx· AZ'sS *Á Gly Lau rhS Tyr f f a jX Jak* Pro ISO W i \λ< V X-X /-X ,hají·^ *..*** ZeMPMjZC kx» X. 'aX- f+ífift*. k* x kx> AGC Ser Ser Ser Arg Lau Lau. Ser X *7 ÍV i v Λ l*t Λ* 1 / %
    TAG Tyr 20 ••JVSVÍ Gly CCA £2 'j*.'} •e Mvt Z/ GAC Aap ?**·». ,z=· k-sf^ki •sí «λ» AA 507 * CfOW at <1 Ila •Λ <** Λλ·ν 11a X<MflpX*V Íja <X *k Len GGG Gly 35 Z^ZAZ* \5k3\S Z»> ’t , „ uf^,y 543 VIA Val GCA Alá 45 Z«5 Z*«W< •’kJ.kM X Alá AAA Lys GAT Asp 579 Z0 χ Z0 k*mí Giu «w ,»**«« a»» 4v Ser GTG Val GAA Glu TGT Cys 50 515 }'Ts»w<y 2»· y* i Phe Arg A· \>ikíS Trp 70 TTA Lau GAG Gin ŐSI GAG Glu 8 0 v> mA ΛΙΛ T t <a X λ, S£ AAC Asn AGG Ser AGG Ser ŐS7 Thr kik? Lau k3\sA Gly ZÍ00C z*l ÍAk. Tyr SS AGG Arc 723 \i X i Val zríz^ztt Λ. U 4. Ser 10S AAG Lys GCC Alá :**«**( j,** A. X V? Lau 7SS ,e««xw Alá GAA Gin AAG Aan AAA Lys A^T xle 5 «> ÍV 755 TTG Pha TGC Cys AAC Asri 130 ffiZS <z> X kiltaM Cys 0T«z*<*V X vA Ser 831 GCT Alá 140 kil vy * 1 X*«X*<Z* v? *U Val GGA Gly GCA Alá 8S7 GCA Alá kj i Val ZC'Zt'» Alá AAT Asn 155 í**ZÍ0/*< k*» X vi Leu 303 GAG Grn \GFxU Val IS 5 % Ζ·*Ζ** AVI Ser ZM0V X^X Tvr pz>zt W^kex Alá 333 AAC As.n AAG r ,x <-0 4i-ey 3» is· ?> ***· Asn CAA GloS jna^tjui A A y» Pha 375
    ISO
    AAG Lys Z*W^*í· i'^X Sax' «•ZZCZ*» A A kp Phe jZZ<**«z* Leu <**/*« fc k-k^a Arc 185 AGG W' * z*< z* ÁAk» He .z* ,**:<** keík* Per ·* zzzy* Íi-S*w Z*tZ* kJ kpkx ATG /Mpzt'X k2kp«r% GAG ’-'j/n. Ara Th^ ma Met Alá Asp 135 zz kkk TGG AAC z«z*zz Á Vkí /«««JO'Z* k? A k? GGC kxki JX Z*^ Arg Trp Asn Trp Val Gly íT'kt 4** A 1 ixx 205 210 GAC Z*Z'*Z·* kSkJkí Z^z^z* Hks·^ GCG GGG » WT* Ai X Asp ??*χ <$« á V A, Gly Arg 220 ϋ'Τ-Λ. Al A kX Gly He GAA GGT GAG GAA AGG GAT ATG Gin Alá GÍIa Glu Arg Asp Ile 230 235 GAA /*<«,>« •xx <b kar ».mA •Λ-X kp Ja kp kp Z»-*, Z* kpXXka TAG Z*l Ζ*ί°*ί A kx X r® X Xle S^'X Gin * -χ* Ser 245 zzspv Ζ» kxZkka Z**,*»* kxík A k? a k? GTA GA-G 4*>*»Z< kaX kJ -ft ZfXW Ai i Gin His Vai Vai Z* J y w ia.X^A Val He 255 AAA Ζ»^:Λ· \J? » kx ATG GTG z*e*r<m Ua a wmz* A *x kp zv^z^z* λ kx kp Lys /ai 2 le vei Vei Phe Ser 2S5 270 GAG GGC Z^zy»z>í kp X \*x ATC AAG z* XZt k?í*kSf ATT POr Λ . „ 'Jid Pro Leu He Lys ζ*Ί γχ ks^,ki He 280 * Z*Z* Λί«\ί GGC AAG ATC W*4*«Z* Xkaks Z**ZZZ* k. xkj? GCC Thr Gly Lvs He Trp Leu Alá 250 295 * .·** zz Λνίν «ΝΖ>/>» X kx Ser Á k-k CTG ATG Z*jZÍ{*·* kiJkx «pP ATG <Í-Ar C^’V· ΧΛ''ΐΛ-kv Ser Leu Ile Alá Met 305 ,*ZZ«ZZ* ki X ka? k? X X uuv z»z** zí kCkSkv * Z*zt -ÍTlkpkiP xzwx X GGA V 31 .X Vai Gly Gly T'rty* ? 2,4£ Ζ»*'Ί A V Gi»y 315 LakJkí <ζνχ .**v •Ui{4 >. WZ»< íHk CGA z* Z*ez*« kjkSkp <·<“»*<* Z* X Ix ZXZ^Z» VvSk? Gly 325 z\á w w V lse Pro z* Λ * « kXA.y Pfee 330 Arg <wí ζγγ<ζ* 'Jf A kx z*'* krx^X ZfZ’ZZ kx *» kx .z*zz A^'kJkJ AAG (οχϊ^χχρρφ X -*P X Z>«pp<Z* ki? A >r Val HiS Pro Arg Lys Ser Val 34Q
    k»kxkx Pro AAT Asn Z*«A*'?* k?A~AA Asn 130 Z* k z* ksáik» ZZ yy kxxU GAG His G Π * í -xWjit 'Z *»Z* Λ * k* He 200 -* Z*vZ«> A k*. He GAG Glu <V»X w iAi Tyr *^í*ez*< >X >X k<- CHs» 1047 ATT He GCA Alá kJ kp A Alá ZZ X ZZÍ kJ A A Asp GAC Asp 1083 GAG Z*'* XX Sex-Á «X AAA Lys 225 TTC Phe z*<z* A kw kJ-Λ Arg GAG Glu 1112 z**z*Z^ ^kSkx Cys X’f’Z* •íA jii. kp He GAC Asp TTC Phe AGT Ser 240 1155 Z’*·**?* vm Asp GAG Glu GAA Glu 250 GAG Glu ATG He 1131 CAA Gin 2S0 AAT Asn TCG Ser AGG k aXaT GCC Alá 1227 AGT Ser GGC Gly CGA Pro GAT Asp 275 GTT Leu 1253 z«>r«z*< kí Xk* Val CGG Arg 285 k»Sák* Arg AAT Asn «Λ Á ke He 1252 AGG Ser GAG Glu GGC Alá iGwf xrp kJkrW Alá 300 1335 Ζ^,ΖΜΤί \xk X Pro GAG Gin TAG Tyr 310 z«z**z*< -X X kx Phe ζζζς z*« krAkx His -xxt /1 A kp ,<«A kJ kp A Alá CTG Leu AAG Lys Z*<:Z*t*P» kjf k> i> Alá 'ΐ 4 Λ .*7 i-J V í *5 *?A -2 <Jp kJ GAA kJ «vXX zywwz*? A A kp Phe γΑΛΛΤΡψΖ'» W X k? 7 4p»<5 \*i AAG Lys 335 AAG Lys 1443 Ζ-νχ ·Ζί ΙΛΗ tt i itA.» AAT «λΖο A Asn GGT Gly •ZAZfZZfí Λ λΧ χ» Phe zz z» Z* kJ kp ke Alá 1473
    345
    AAG Lys GAG Glu 3 50 χ X «* Phe X L5\»? Trp GAA Glu GAA Glu AGA ^4 >* 353 X X X Phe AAC Asn X <3k» Cys CAC Kis /*«*!*,<*» k» X X* IjSU 330 1515 CAA «X H iu?z\A» GGT GCA AAA GGA CCT TTA ^^7 rt»e«^X U X LJ GAC ACC 1551 üj,51 Glu Gly Alá Lv s Gly Pro Leu Pro Val Asp X 4.4-XÍ 355 370 M*· *$*»*£$ CTG AGA #** <«**« k?L5 X CAC GAA GAA AGT Uk3k* <*** /«* \μΖ»^Χ *.Z*·#**· ^vJkí 1587 O~» Leu Arg 3 75 /°« 0 o <. wj.y Kis Glu Glu Ser 380 Gly Asp Ars Phe AGG AAG Z*.<íU X SwXS AGA /*»/·» k3VX, /*· X «χ Xv LVíH /» ,*<> A*í \<cL*· V /**«,·«< ♦kM k* TGT ACA 1S23 Sár Asn Ser Ser T'x ·· ΛϋΛ, /fji, e ?H-S Arg Pro Leu Cys Thr 3 35 390 395 .ΛΜ ,Λ» Χ·< <«J X rp> \J& X GAG AAC ATC AGC AGT X k* k’6o*vk#' ACC V»x« £ TAC 1853 Gly Asp Glu Asn 21 e Ser Ser Val Glu Thr Pro Tyr 400 4 05 •Λ ?* X Λ1Λ z*> » «* wíot X TAG AGG GAT TTA CGG ATA ·«*/»*/«*: X kvU /**·& y*> λ znA«* &&T zhJiX GTG 1835 Asp Tyr y* Kis Leu Arg τ Cáv*' <3 5SS «X Tyr Asn Vei 410 415 420 TAG x, i A GCA G7C TAG i v\«. •A «*fV« Hl X. />*< /»*x-»í AAa» 7*9·% sy Se*í\U ijx-wU TTG CAA 1701 Tyr Leu Alá Vei Tyr Ser 7 1 A <A> ΑΧ ΆΑ .Ah 3. Hís Alá. Leu Gin 425 430 GAT ATA ywe-fe ¢¢^ αΛ* ACC ÍJX TTA k^.X, X GGG AGA Vf^sVa CTG I 4.X, 2737 Asp Ile Tyr X z'X //* K*y ueu Pro Gly Arg Gly Leu Phe 433 4 4 0 ACC AAi ·»> f-Λ wVJw TCC Wfwyw X X5 X GGA GAG ATG AAG AAA GTT kimsr ISO 3 Thr Asn. Gly Ser Cys Alá Asp Ile Lys Lys Val Glu 445 450 455 GCG «*,*·« ,w xájx? #«>T4 /*< Ujvxy U? X W Vív AAG /*X ,<*» XvjTsV CTA /$/** ry· Uk?k3 CAT X*. a z* AAC 2S33 Alá Trp Gin Val Leu Lys Kis Leu Arg Kis Leu Asn 4S0 4 05 **?**»{**< i í r ACA AAC AAT ATG .fl-H ,*>» /* X /* k~AkZ /*** kJ lu? ACC GAT 1875 Phe Thr Asn Asn Mer ·— ' $ z «-b/ Glu Gin Val ’T'Xs·*» X 4ΧΛ. Phe Asp 470 <* í i? 480 ,« * z*> X<7X /“» V·*!^ W^X GAC y*/*$/* k»j X So# Síi» GGG AAC TAT *** /**/** X k-V ATG 'Λ W/** A A ü 1311 X «χ Cys <* 7 x ? / ASp Leu v ax Gly Tyr Ser Ile He 435 430 AAC TGG Γ&Γ XkJXU* X A L T*'/*' & Ve* ,/V 4a <** Vsrt.'Xí GAT Λ <*$ Wv* /r·#*»<«« X wV ATC L?Xkj 134? Asn Trp Kis Leu Ser Pro Glu Asn Gly Ser XX» Val 455 503 <T***^<*** X ii AAG GAA k3 X X, VWÍ .·»»>.z»t WXíkJJ η* AAC k2 x ’x.. AAG 1333 Phe Lys Glu Vei Gly Tyr Tyr Asn Vei Tyr Ax.3. Lys 335 510 SIS
    ?4 -
    AAG Lys x3\sA •r«I V» ary GAA Glu * y* ·*. ΜΧΛί^. Arg £ 75 A 1* -4* » γ*»*»,·** X* 4 Αχ Leu ?ρί*ήΛ 0X X X\x PHxS x, (í% X X’ 7L» AAC Asn GAG Glu 525 .,**·» yx χχίΛ'ΧΪ •7»·? >s X>* **v AAA Lys ATC Ile 2018 dW .X 'xsw AGT AX Λ\/φ mm,*» i· X Xv «>·»« X- Xv x 99/9 X3>rilX5 ΓΓ1 Xw» ,*«>í«xyx 1a» A Xa> * x»y4 X ·χ 4 2055 Leu Iro Ser y** 7 » » \sx, y Phe Ser Arg Glu Pro Leu Thr Phe 530 «•25 Xí v> 4f 540 ^JRJXyZK 4. xJí ^*3/0' 9*99999^ 4. Li .ywptz* Vi XA /’VX-Í/'X X* X Xv Z·^ ** X*yí*VX5t <*íWZ* <?*>? CCC «W**/·’* X ilx· TCC AAC ***7*«í*« X \í\of 2051 V«t X Leu Ser Vei Lep Gin Vei Pro Phe Ser Asn Cys 54 5 S50 »*X CGA ,Λ>χ ««X xíwxU CTG v’<«A «** /9 99 OkítJ ACC AGG AA& wy*yx \aJXX3\S ATC 2127 Sár Arg Asp Cys Leu &Λ& Gly Thr Arg Lys Ζ-β·5 χ , y He Ζ» ?* «· 3 3 2 sso ATT /»*:> Z* sxríbLs ^-«^0*0 ysdifos? /*« *> jfX XW&XS >V* ACC <*{*<*«>*< 4 xi? **» TGC ,99 9. 99 X?AC5 wy**$>* la»? 1> 2153 Ile Z* 1 χ χ ΑΛ χιχ. xX * J, 'xSX./ Gin Pro T*V>>. χ* X· 444· Cys Cys Phe Giü Cys Vei 555 570 575 GAG í<*<X««ej 4 Xi? X GAT /999,99 xyxaxí Z**· z* íxm? TAT AGT GAT yx-% y ACA GAT ·>*! q o Glu Cys Pro Asp <**: v XV Vs- Jf Glu Tyr Ser Asp Glu 'TXv V* -j& «Ízbe Asp 580- 585 Χν^Αχν •χ ,^' Λγ· Λν* 9 .«xyxy«c ζ«χ*<χβ« V<x? λ AAC AAG X xj Lo CCA GAT GAC «‘«Y'yx Λ 4i Xx> i Ovs 2235 Aá3 xS X*·»· % Ύ ~ Cys Asn Lys Cys Pro Asp Asp Phe Tra 530 535 SOS TCC AAT AAC CAC ACC X '*jr X> fV>/9 <*i> XXSl*. *e< <Wf< M X -χ cc^ AAG GAG 2271 Ser Asn yx Ί < ViU Asn His Τλι« A 4 «SvX· Ser Cys Ile Alá Lys Glu SOS SI0 ATC GAG i i A CTG TCG iw ACG GAG <*í/k y*» 'v* X x> X X X Xe,yoyx Lh’xG'Xá ATC 2307 He Glu Phe Leu Ser Trp Thr Glu Pro PH*® Gly Sle SIS S 20 CCA Xv X. Xwv X ‘Λ/*: ΛΛπ 9*f X* Λ ·χ TTT GCC Z«WZ« ς» i’ví VAW,*·» Ív ilí yx/«*<**> \2wx* ATT X X \w» CTG 2343 Ale Leu Tfcx Leu Phe Alá Vei Leu y^-} < r x£i»y Ile Phe Leu S25 530 S35 ACA •nr*^· X* Xv Xv TTT GTG VXí**,**». X, 4 X3 GGT y*y*<Z* Xv 4L? $ ÍT<Z^ ΛιΧ AAG rrMS*·*»» X X· \*» 9999/9 \a-\z5xa 2378 'TU -e» 4 *«X Alá Phe Vei Len Gly Va 1 V ctX Phe Ile T χ Λ AA uy» Phe Arg 540 S4S AAC ·* ,<*** Awi yX/MCf*» Ív Xa Xa* Λ.Ι x GTC AAG jl**(í*«^* \5\» v*· ·«> MVU- AAC yxy^-n GAG y>w^H w Α» X Xv 2415 Asn Thr Pro Ile Vei Lys •Ax& i.nr Asn Arg Glu Leu 850 SSS SS 0 /Wj^yN X k*> Hí TAC £*Μ*ΙΖ· Xm 4 Ív Ζί?»Χ>*έ X» 4 Ív .,«*»·»*y* Xv 4. Xv' TTC XJXX*^ X χ» Xv \»XX5 yxxyx 99 Xx?1aa r*99999 4. 'X¥Á~ TTC 2451 Ser T^zxr T <χ* * xuCS x* Leu Leu Phe Ser Xj&U T jJG <·> Cys Cys Phe sss S70 ^βςγΜ»^ X Χ»Χ» -¾ ,*x rtW’* mz·^ X xv X» yXCf*Z>X w TTC 4> X X X 9^9+ íftX X ^oyAÍ/x» .y*·^ /“ί GAC 2437 2λτ S&X’ Leu Phe Phe Ile Gly rti ί x5aiitXec Pro Gin Asp S7« v> Ί azí S80
    **·>/*« ’Ά i kjU Tro S85 ít ZXZ* y%kxkJ Thr <W,~k Z* X Uk· Cys Z*<Z>Z'* v'-xrk- Arg Ζ·*«Φ9ζ* k* X X? y ,Ot < í *«t5S y* Λ^Ζ* Z“* k.tefk* Arg £ CS Π Jaó srf Z» * ,ZA Ux^kS Z*· y „x. SjSXk. JkX zt »'·*ζ·< k» kxky Pro z* z* z** kJ ke te* Sk Phe ζ*ζ·*Ζ* ’aJkS'kí Gly 5 95 X z* Z* Hi ν, Τ'ΐ a x^kíS 2523 AGC jefM·^ ζ*^ V X ktf z^z^z k» X \x WZm ók ’xí k*k ÓW^X *t A ke. /«$ Z*X A kek^S. TGC ATC x^zwz1* ke X X5 ZAZttZ* to? X AAA «sa Λ> Λί «X V Ser Ph® Vei Leu Cys TI Λ A «χ» Sk· Ser Cys XI® Leu Val Lys 700 705 Ac-tr AAC Z^z*4Z*« kak? ó. tó? X k· Z’*^*’·* ka X k* Z*WZ* k ÁkJ Z*»***:/* kJ X \3? GAG Ζό-ζζζ**' \£Ukw AAG ATC 2555 k Óóów Asn Arg V Λ X, Leu Leu Val Phe Glu Alá Lys Xle 710 715 ** •’S i*t > *1 k? Z'óZZZ*: 'v'^'V A ZZZ* /í%kw\*. AGG ΐρ^Ζ1? Z*’ * z·* k>,CÓ««X Z»·** Z*< kxkSka AiG z«z«Z'» xUkJf zp* y°*z*< X taSk? GGG Z*»ZJAZ*< ke A ka AAC ·*$ Ζ» «V A iWi Pro ΤΉτ* <!C dk Akiók' Ser Ph® Kis Arg Lys Trp Trp Gly Leu Asa 7 7 £ X ΑΛ 750 Z*Z**Z* \wx .& M* Z* * f*> A i k^ Z*«T<Z* k, A \$ Z'«ry>·’» k» X X? «V*ZjW£X Ζ***Ζ T** tm> A ** Z**Z*<7*t ók ’JX Z^kkwW TTC ATG 2887 Leu Gin Phe Leu U^U Val Phe 'T vAfc** óz'Syyó Cys Thr Phe Mec 73 5 *7 Λ Ά CAG ·& 4v X G i U ATC X kJ X CTG ATC X Uks z*í<y»;Z» kw» A ^or ,*>e X U^\kz ACC z->Z'*ze’ vj v*k? 2703 Gin Ile Vei τ 1 « x X.SS Cys Vei 11® T’^-rs A A> £X Τ .·Λ1 Ί óuk> kM( «Α ’JV’?*’ Thr Alá 745 750 755 ccc ζ^ .'ί“Λ ι*** TCA * /** .·*» Asó?\* <».* k»k ók <%u CGC AAC GAG GAG .kWkZTCM ke x ky GAG Z* 7* W uA; 2739 Pro Pro Ser Ser ’T’XZW A jf ók. Arg X /et **». kttkósló Gin Glu Leu Glu Asp 7SG 75 5 k?AkS ATS ATC X >** 7“* X k> AGG WZ'* <**< CAC GAG GGG zw^.z** U X k* 2775 z»h v% kar.X.U Ile II® Ph® v 5:^. .ize TP' zn -^x iiÍA, Gys His Glu Gly Ser Leu 770 775 730 * w* jkXk? x*»***'* kjx^kkw U X ki? z^Z’ z« \Jto? ke r z C Ζ*°**/“* k X kJ Z*X 7* XTk A k<. kjUs* TAC ACC ZWZ^Z** X kak*k Z*<*í*Z*t ki\í 2811 4 > Α« !» Alá Leu Gly Phe Leu 11® «*« 5 S y \?Xx y Tyr v* ' A ÁXXk Cys Leu 785 780 e^yvZ1» k* Χ Λ2 Z*$ X GCG ATC A kJ ka x Á U ZfíóT» Z*> A X t«k z*z*.** tkjjtkzkx TTG AAG «Z'z**/** X t^ kr 2847 Leu Alá Alá Ile Cys Phe Ph® Phe Alá Phe Lys Ser 705 800 UU’-J, AAG k* ók ’kií CCG z** ·* 7ó kJ^.k5 AAG y^zz Z*< X ik AAT GAA ,/^ΛΖ» *»Á«kk> ka AAG TTC z « $ 4a> Cí W XS- Arg Lys Leu Pro Glu Asn Phe Asn Glu Alá Lys Phe 305 S1Q 815 ATC ACC !«*/*« ók A kx· « Z*í Z* HXGfyyk •X M’Sd'* X^X\íp zw^z* k* A ka ATC TTG ZAWj** A A kx ATG k?X U i-VOr 2213 11® <*!>y k, dr 4 d>»X» Phe Mer Lsu 11® Phe Phe 1 a® Vei A X, Ka 820 825 «φ Λυ- Ζ4Φ ,·*·» ,*>« χ kok. *Τ*«Λ x x s«* ATT ó'ÓZ**’» k-wi /«.ΛΖ» U-kk* W* <At ΧΛΧ z* Zó:,<Z« kJ ka* te* AGC ?►. Z*?** AkV w ·\ z»k ΧΛ.Χ /A ó? Ak< kjÜtaa 2955 Ue Ser Aft aFíóSS χ _ .X.xS Pro <Au & a y άλ Alá Ser 'T’Vk A Á AAr Zfk w* i / A. Gly 830 Μ Λ» k*t 840 AAG Ζ«««γ* z*« kJ A.U zz z**z* Z* Z*Z* AaJ '\Z tar ζ-β**» χ \Z 4 Zx GAG GTG Λχ x ,<*ÍZ*<Z*» kSkeU A «*> ,<** ó te<* Ζ·>Χ*ί7Ά ta> X \a* 2991 Lvs Ώ5£Λ>. Val Xa> kj* Alá χ?-* V«L*L Glu Val y Ύ ü.e Alá Xxe Leu
    ülA Alá S«í \s* \ha Alá X. XX 99 Ser 855 1 1 ·χ Phe klík^k*, Z'»7 vjr XVXZZN k A kJ? Len :GTSí Leu GCG Azs 380 *XZ> Cys X «**/*( X- χ 2.Φ k A- k«. Phe «k X 'w Phe •5 Λ Ύ*7 «Ζ V «Λ» / AAC AAC ATG mar X, Aki >9 wz< Mk k> ATT \a> X kw φ}*·*/* * k U* •X ’fc-Z* λΑ\? Z^z»·* kwvx5V >γ*χ*<ζ* k kx-ky. Ukav 3083 Asn Lvs lie ?vr lie Ile Leu Phe Lys Pro Ser Arg 865 870 87S AAC H; ΛΛ \λλ ATC GAG 99 * 99 kfchw Wit? í^*(J*í -t9 A < z*-f* jhAJ''-»» ACC yovyk-x 'uLA GCT 3 099 Asn Thr 2 le Glu ·*«ί:> 5 ί \>3 Χλ Uh Vei Arg CV3 Ser Thr Alá Alá 580 8 85 /**4 '/**4*9*1 k?k* 1 «γ»/*»£·% AAG GTG OCt5** Ζ» ΖΦΖ* χ*,*» χχ Uk?kí Ζ» 9Q9*Í kS kee-koc ACG kw X ík? ke/le? ’oo 3135 His Alá Phe Lys Vei A le Alá Arg Alá k kkkv Leu Arg a on ve «y 835 900 <*«/»*< Z« \~k3kx> X /***/***/ Aksk~ AAC .^9«9^ ^9 rf99*tj*t k kx x»* CGC AAG Λ^,ΦΧΧ·» iv.SCfLív XfkZ^Z^· X '^ So0 AGC AGC CTT 3171 Arg Ssr Asn Val Sár Arg Lys Arg Ser Ser Ser Léu 305 910: GCA y>9 ,y<9 y*9 k2\2k~ AGG W/WV’fc k3k&& ·*τίζ**ζ* i Swk* X Z*z· nsx.U· ccc ΖΤ»Ζ*Ζ°* X korXx x \χ·.ν k kx ’X· ATC 3 207 ·< x 9 kíXvV Gly Ser Giy Ser Thr Pro Ser Ser Ser lie 915 920 Ά X** X* ACC AAG AGC Λ X Z* Arik· AGC GAA GAC CCA *ζ>»*ί/*ί i X kx. CCA Z* z* /*» 'wkSká' 3243 Ser Ser Lys Ser Asn Ser Glu Asn Pro Phe Pro Arg S2S 330 93:5 k^kx1 kx GAG AGG CAG AAG CAG CAG Z*<\ Xk Ují^k? y*»XUXX kx kwke? CTG 99 99P*9 üXU CTA 3279 Pro Glu Arg Z* Ύ -re Lys Gin Z* T V» k^k/ÍX Gin Pro Leu Alá Leu 340 34 5 ACC ί*** Z« CAA kx>»O«^ CAG CAG ΦΧ· WtoS CAG V k ACC xx^Wjz* 3 325 T >} V X.HJkr«U fi ·« Uf *Á-X A Cin Glu Gin Gin Gin Gi& Pro Leu Thr neu 950 955 360 CCA CAG CAG CAA CGA TCT CAG Λ* Λ CAvs ZX ·* Z* co^** AGA A 3351 Pro Gin Cin Gin Arg Ser Gin Gin k? ikjXi Pro Arg Cys 965 370 AAG CAG AAG GTC ATC TTT /**99 99 k^Uk^ AGC Μ Vkíkx. ACC GTC ACC 3387 Lys Gin Lys Val Ile Phe Gly Ser Giy Thr Vei Thr 575 380 .» X Ve^ TCA /««®«yos 1K Z* Z* ZkkAkv .«'«rrw; GAT ,.^ ->..... '.^rtkVí Z* z«^ \wk< U Z*> ,xx Uly AAG AAC Zk<*ez* kGkee kxe 3423 Phe Ser Leu Ser Phe Asp •θ'! i? Uk*A Pro Z*7 kí-kk* Lys Asn χ í * λα. a SS 5 390 395 X >γ>(Λ~4 Λ λ L? Ζ*'ΖΧ·ΖΧ· kyk~L^ x*x\ Z* Ul\, Λ /-'VjS-'V AkSu? Λ * <kx Zkeí*vX JX*ZX**Í k l»r k k W* Ζί,ΧφΛί Ζ*Λ Z* \~Akx AAC x*9y*xy«( 3459 Mer Hís Ars Asn Ser ¼ Y> f * X Μ» Gin Asn Ser Leu ·* ΛΎΥΛ A V V V ·* ζ> λ e Λ» \X k>‘ <** av x^ X·» X·* 99 V*> 'oA'w Z’*·’* f*9 SwJtvS AAA Á\JK# * Z* /*· *n\s:v. z'*·» m 'UA* x z**px <«. Λ*» *X CCA .Ζ» ·Χ Z* kukker 34 95 Λ kS-u· W· Alá k? X-kk Lys Ser Ser Asp .**ς x. ‘ ÍX k* X» **u. Leu Í k kkv Arg K.is
    * ζ j .'V* SC Τ ΛΟ>Λ· mök k> Χχ W «Λχ kX Ux WW* «Λ» -Αφ 'μ*
    Ζ'*’* Ζ2 /** ·> „> ίΓ Λ, ί ΟΧ ό\χΛ Pro ww·* *.Τλ Leu ww,** y» λ \x Leu Pro «? A 7> ££ x V & £3 Z^í»* yi\5 Leu /~»·\ Λ*» yxxyy Gin a XJy. Cys Λ»» ,X-,COe ysyyyí /-í \ V A kJXV GAA Gin 103C ACG Tar $ GAC Aap 3531 X ΧΖ^· >X -K X*X á5,7.t Λ>!Χ«ίΛ y* x yy ACC GTC y*« -X <*í GAA AGA Λ* <**»*· yyy? X /<Χ«^Ι.Χ>«. y» X y? CAA GGA 3 587 Τ .ΛΚ 5 Μ* ΆΑ Λ(Λ Asp Lau Tfe-r X α·>Χ Val GiiT Glu Thr m v Leu Gin Giy 1035 2040 y. χ fWWt y? x yy y»yz x GGA GAC CAG yr^yy? í**/·** X»y«A j·** ·\ /** \?,nyy Z**'**/'* ya X yy /*>x X*« yW-Vyy GAC 3 803 Pro Val Giy Giy &§p Gin A >*>«* **3 Pro z* 7 >» ys/x-Xx VaX Z*7 >, y?x«lX Aso 1 ü <4 . X 1050 10S5 \aA A, A GAA GAG CCA GGA La A X. GTA GTG a y<>í»uf AGT 3833 Pro Glu Z5 7 «,* wA Leu Ser Pro λχ& Len Val Val Ser Ser 1050 1055 x y»x^ CAG •*.rtrt My»y«> TTT y*fWí*> yj λ y> ACC AGT GGT Z* .'** X yyyjíx \a»U\aa *ft y**z* >Χ\Ϊ\αα ACT 3875 Ser j·*’ 7 w <A? M»iX Phs Val Ile Sár Glv Gly Gly Ser xnx 107 3 b Λ *Ύ £Ϊ ,*. δ >< 3 - 7 λ a * χυβν yj A X AGA GAA AAC GTA •Kár i-wr AAT X y^Wx TAAAATGGAA 3709 Val Glu Asn. Val 2085 Val Asn Ser
    GGAGAAGACT GGGCTAGGGA Ζ* A & 'T’i*'* <** X Z* y?AA ;uU7U\w ΛΟι\3ί i íti it? 3743 /*>^^WtJ«XJ«VÁW>-X /«faw» yyyyyj? a y»· vyyÁxftAwí'ij? GATGAGGAAT .yÁ^ULX AAk?Ay m z* 7***^*^*«* ζ* <***?*-z* Xy>x»x iiyyiy 3783 TGAGGAAGAA GGGATAATAG ACACATCAAA X ’άαΓ Xv <aa \iw y»> χϊΆτύί·* λ. 3829 TTAGTCACAC CATCTTAAAT GACAGTGAAT W<** « «ΜΜΚ'φΙΜ X yX«xZ*-X y? x 3853 TCCCTTTAAA ΑΤΤΑΑΑΑΑΑΆ AGAAGAGCCT TGTGTTTCTG 3303 ννς^ηφχβίΜθιχφβιΑΑφ •e^'X «rttpx Γ-Λ?; íxjwu x TGTCAAAGCA '•>r<«V« ·$ x-x « <t*x»wíí« X x yrAysZXx y» X X« CACGGTCAGA 3349 ζ^’7'ζ^*ΤΜ,Τ>^ JjIvmi y, yy^'V'wZX x Ara- X Ά j>>óí*Xyj X t^ny*X I«er v«r Á< y^ x >y X x y» x 3383 ATCCCACCCA ACAGCTCAGA GATGAAACTA x yyyy y χ X X a^AA 4 023 CTACCCTGGA i yy x yjk^X'y? /»»J>**J**?* Α*«Λ*Α< -A 1 ·μ?λΧ xjysuk«. Γ&^ΗΆ&&Τ?Τ \a*a*xaz x 4083 GCCACCACTA x ya^yaaiys ?r> y-«írs^ X v X y> X. vAAhwy itxaea. x \s i vnt 4103 yyri/yf a y»? y< x y? yy* /-* -A » w>«: /*t-/*ww¥«w U-wUtfVw-i Xy2 ACAACAGACT GAATTTTAAA 4249 * ye«/mw <-?**««» /*tAk % /«í i-yi x i yxAWíurttV ATAAGGAGAA χγ>< ,ΑΑ «γ»-A A^yAí^^ ΛΦίγς A 'aÍ’ X Λ X y. X \α» kx- Λι v»y a> .41¾. «ν χ ζ» χλτ x y? 4183· « AAAACCATAT Λ» * ί*#+Ά LaíttXa^x x a» y3 <i« /AAj^vAt yv>yA<·^ popwptf?! \^· ·& í. iriyy x '** •xw^ifww^'rws*. w y a» '«yy. χ vX y> X <47» χ 4223 > TATGTAACAT CCAGAAGÁ37T *. v»*jw X 2^\αα^7Λαα y»y>W λ y» y x íxx jiyy^ix ix 4283 /«st >W<SX«A< >*».»>$ ϊ y? X x yjy>? X a y ΤΠΤΓ^ & rox & X v3 X ^«. ΪΤΛα? •aaVT^Var β /*«», χ*»***,** * ίτν£ ysjfvx^vaa λ yí'fTb «'T’f' /‘ζ**/'·* j'wvyw'^ A yí Kar XanTAX \ÁÍ A X X 4303 ·>, .«-> » wwz-í <<*< y /* <*» Myay& X X y· yxy-vaya ATCACAAGAA i ÜU,» í ΌΗΑ X a x$ χ XAxryzAA 4 343
    GGGACTGCAT AAACCAÁTGA GCTGTATCTG TAATTAATAT 4335
    TGCTATATGT AGCTTTÁTCC TTAGGAAAAT GCTTCTGTTG 44 25
    TAATAGTCCA TGGACÁATAT AAACTGAAAA ATGTCAGTCT 4453
    GGTTTATATA AGGCAGTATT ATTGAGCTCT ATTTCCGGAG 4503
    CCCACTATCC TCACTCCCAT AAGCTAAGCC TTATSTGAGC 4543
    CCCTTCAGGG ACTCAAGGGT CCAGAAGTCG CTGGCATCTC 455 3
    TACCCCAAAG AATTCCTGAA GCCAGATCCA CCCTATCCCT 4525
    GTAGAGAGTA AGTTCTCAAT TATTGGCCTG CTAATAGGTG 4559
    CTAGGGTAGG AAAGCGTGGT TCCAAGAAAG ATCCACCCTC 4709
    AAATGTCGGA GGTATGTTGG CTCCAGGAGT GGTATTAATA 4743
    CTGCCGGTCA CCCAGGCTCT GGAGGGAGAG AGACAGAGCG 4739
    GGGTTCAAGC CATGGGTTCG TCATTTGCAA CCTGÁGTGAC 4829
    TGTAGGCAGG GAACCTTAAC CTCTCTÁAGG CACAGGTTCT 4SS3
    TCATCTTTAA AATAAGGATA ATAATCATTC CTTGGCCTCA 4303
    GAGGTCTTAT GTGGATTAAA GGAGATAATG TATATAAAGT 4343
    ACTTTAGCCT GGTACCTAGC ACACAATAAG GATTCAATAA 4 SS 9
    ATATTAGTTA ATATTAT 5005
  2. 2) A 2. AZONOSÍTÁSI SZÁMÚ SZEKVENCIÁBA VONATKOZÓ INFORMÁCIÓK:
    íis SZEKVENCIA JELLEMZŐK:
    (A) HOSSZÚSÁG: 3809 bázispár £B7 TÍPUS: makiéinsav iC) SZALUSÁG; egyszálú NO; TOPOLÓGIAI Ál AT : lineáris MOLEKULA TÍPUS: oLNS - mRNS ISMERTETŐJEL: £Á; NÉV/KULCS: COS iliO-'i.,·· .£ l'.’ÍL’ ύ * 577 . . 3606 ;D; EGYES EEEOEMACXGK: A 2. AZONOSÍTÁSI SZÁMÚ SZEKVENCIA ISMER
    7 9 - A A *** *ΛΛΤ \*J \λλΛλλΓ^·*^^\β5Γ GAGAGTGGAA GGAGGGAGCT X3 X X X X?X^X.^X5Xz 80 X /«Τ,·-» Λ·-·* Λ Z-xs^Ux^xA# X V X X \5ΧΛ.Χ^2χβΆ\«Άχ? x?x«><ZXX,X2V x Ak X Z**Z*Í*?^Z*< χ AxL X %A&\» X U X 120 ί*·»<«» (*·νκ /** 'Λ * W* **S A i AAGGGATCAC ^Χ5Χ?>4Α5Χ?Χ»Χ^ X v» TGGATGATGT ISO OOTr^GG X & & GACTCAAGGA CGAGGCAGAT iAUi&U x U xx? 200 GATTGAGGAA GGCAGAAATG GAGATTCAAA .Z**/”* ft •wAXe evniTvSe* X? X Lv X 240 TATTAATCAA TCTGTAGACA Λ*» X** <*W í~> w*> ^<t jM(./«(M^ X X? X ’X? X X* X* ’w “wX^X 230 CTGCAGGGAG *γ*,<**·χ Z*»/·*/*» ·ί**#β* Z* A VaJÁevv^Lw· 4> Χί^Α* it 'W GAAGGGAGAA >xx. χ χ χ* x xsrxsxsM 320 ^/οα » «χ XM xy’s-Xr -i> Xvk^Mxíxx,. ««i Z*? jWífi -χ f^í: ó^Z**íw<an iUs» Xxj 1 Ζ*^^^**^ ZW'Z*# Xlö X \X*jí*Xk .X XöXx >0b> £t A r*» z-oy^jOXíríí^j'-e'X /“»& íavwv A Lxks-mAA, 3SQ ;*·'* /-V4~> a»« *·ί^ Z·**· * xm.X, sJ Lg X>>%AAZX& GG ATG GGA Mac Alá WWW* «*/*♦<**» «*>·*»/*» W*#**/*» X X X i.Al A \X\el· Χ '^\βχ i \?U Pha Tyr Ser Gys Cys Tro 3SS
    X3 λ Xx Val X> XX™· X.eu 10 jí*W^#Í.X*i X X Ά? Lau GGA Alá •Z*ífW-í*í. «κ» <6 X* Leu AGG Thr TGG fTt’r-w! X Á> jX IS CAC His AGG >ΤΗ V* 4· Í44v X Xo i Ser x?Xx>Xx Alá TAC Tyr 20 432 /«V ,« Λ XSL3X3 GGA GAC GAG GGA GGG GAA AAG AAG XJX3X? GAC ATT 4SS Ζ*Λ »> •-»iy Pro Aso ΛΛ Gin Arg Alá .«•Ί _X xíAvJX Lys Lys Gly Asp 2 le 23 30 ATG CTG fi'·* *'·* uw GGG CTG GGG CCT ATT CAG. GGA /***^*0« XFXXX 504 Xla X,au Gly 35 Gly Lau Pha ?ro Xla 40 His Phe Glv Vei GGA AAA GAG GAA GAT CTkx AAA «*·?*»% X x»xí% AGG GGG GAG 540 Alá Al a Lys Asp Gin ASO Xo<5tZ lys Sár Arg Pro Glu 4/3 50 55 Χ*ί/»*Ι(|Γ{Μ> Λ» X* X GTG GAA TGT ATG AGG !«·??> m x<rt»X AAT y>?íw<*< 4· X: Le* XeX? A <X?X?X2 TTT 57 S Ser Vei Glu Cys Xle Arg Tyr Asn Phe Arg Gly Phe £* Λ is V SS z^í^r» Xe <λ?Λ«· GGG GGA CAG GGG * fi&f** 2-VXXS ΑΤΆ \J \vX AGA GAG GAG S12 Arg Trp 70 Leu GXn Alá P-et Xle 75 Pha Alá Xla Glu Glu 80 AGA AAG AGG v ,**/* ΛΧ5Χ-* ΧχΛ ccc GGG X» X 4> VM X*> Xe AAG: TTG AGG S43· ? 1 ft *X> Xe ae* Asn Sár Sér Pro Ara Leu Leó Pro Asrx Lau Thr 85 30 \a> A X? Gka* TAG Axslj AGA TTT zs ΧΖ» \m ZXXie· A»», i ^^C AAG * ;/*·./*»: Vi X 584 Lau Gly Tyr S 3 Arg Xle Phe Asp Ghr 100 Gys Asn Th»· Vei AAG z««x«íZ*í X5 X* x*> χ x xs GAA ,·«< /#IJIS x?x* x* & m ZX Xx Ό» U A ti ft ,♦*??< >4X5 4· TTT .(«íl'J’M X3 a X ,ιηβρί^ s/? Lbe^ 720 Sér Lys Alá Lsu Glu Alá THr Lsu Ser Phe Val Alá 105 110 125
    CAA ιμ-Γλ AAC Asn AAA Lys χ <>γν»» Α* αγ. Ils 120 GAT \ϋί*Α >x, Asp λ^Ζ**?* λ X*· A Ser 1 llj Len AAC Asn /***$* z« 'w 1 A Leu X *e> <* GAT Asp GAG Glu Λ A \y The 75« .W,a»,ax Λ 'eJ'W AAC TGC TCA GAG /***/*· Wx1* jrtkA 4 VA^czAeer TCT ACG ^*»w jíxX X z* 'Jf'M A 753 Cys Asn Cys Ser Glu His Xle Pro Ser Thr Xle Al& 130 13S Ί „·< -fc^'V kJ X \9 XJA.U3 CGA GCA AGT y*«(«** z* TCA Ά^νί v» GTC X*í/*·>** U> Ua Am» X •Z*.*** Λλ*$4' κϊχ,νΑ S2S Val Val u^y Alá Thr Gly Ser Z>7 y z <Jí J.V Val Ser ZP0AK UK -i. &Λ? Alá 145 ISO >«·.*»;<*« Úri GCA AAT CTG /»«*}.*» Kk-A<3 .<*ΦΖ**/“> U’-xu Ax* A W ογχζφΦζΧ TAC ATT Z^Z^Z* (w <«* U* CAG 3S4 Val Alá Asn Lan Len Gly Len Tyx Ile Pro Gin XSS ISO GTC AGT TAT TCC TCC AGC AGA i.2^ AGG AAC 300 Val Ser Tyr Alá Ser Ser Ser Arg Leu Len «>.*· w wA Asn 155 170 175 AAG AAT CAA TTC AAG ZÍ*Z**W 4. ív 1 A « '•oí* /*»*«* Z*< 1 \v CGA ft/V* lV»»> ATC 33 S Lys Asu Gin The Lys Ser The Leu Arg Thr Xle Prc ISO XSS \X X /%«$% A GAT GAG z^· \az rác; ./**/*<>** •*2f AGT * wz* AaV GCA GAC Λ.Α U 972 Asn Asr vitt Hls Gin Alá A *^W Alá he* Ax& Asp Ile ISO XSS 200 a Ηλ;ν GAG TAT WWZ* <k &> ''w ***.<**/*« «ΖΦΐ’Χ AAC 1 '-wfw GTG GGC AGA ATT 1003 21« Glu Tyr The Arg Trp Asn * ·*» £* Vei Gly ΤίΐΊ» λ ί>Ίν«βι Xle ' 205 210 GCA GCT GAT GAC GAC #*♦*<*» GGG Ζ-χο*βγ»χ \wCS\3· /*»<«» z* VtfC'wl? z*< Z*«*. ATT \3rt.Wf 1044 Alá Alá Asp Asp Asp Tyr wfj.y Arg Pro Gly Xle Glu 215 220 AAA CGA Z*A.Z* GAA Z* Z*ws X GAA AGG GAT %*!*?**· £3e 4> \aó TGC 1030 Lys Phe Arg Glu Glu AXS Glu Gau Arg Asp Ile Cys 235 23 Ö 235 ATC GAC X A U AGT GAA Z*Z»Z*< ^βί» * 1 ATC TCC CAG TAC i Swvi GAT 11IS 11» Asp The Ser Gin Lan II e Ser Gin Tyr Ser Asp 240 245 SAS GAA uaH J***/”* j5. Z* CAG vat ΖΦΖί^Ζ* U GTA GAG GTG ATT CAA 1152 Glu Gin Glu Ile Gin V t‘ « távtlW v sxX Vei Glu Val Ile Gin 350 ·* £ £ *£ 3-3 <*$ £ χ ίί rr« ΛΛ* A \αλ \*A AGG AAA z**e* z*< s>? A 1* Ά’Τ’Γ* «Α XA Z*’Tcí'n> 13 1 U> <Τ·ζρβΖ*« 1 4· \n> **^^0 AGT *! íft» w. zk- «v sy Aan Ser Thr Alá Lys Val Ile Vei Val The Ser Ser 255 270 CCA GAT \m> «X A GAG CCC ere χ *r>z* rhl AAG .z*>. Z* ua\í •X Λ1 1 <VC «t zej A ^«i-áhs Gly Pro Asp Leu Glu Pro X«í<2iX 2 le Lys Glu Ar jA, ^v Val λ μ’Φ φ<» 2 /□ 280
    /WK-rt*.'''*' \«» \}ΛαΪ Arg 285 Arg AAT Asn ATC 11® <k ·>·>.*«· rt*,>*rt* Gly 290 AAG Lys ATC xi® ΐ^*χ»».χ»β X \2'X? Trp í*wwíx*«Vw* X SlJ Lau GCC Alá 235 X .rt* rt* ΛΑϋ >» Ser 1250 .«** ·» rt* yr» í^> UU* mz*-/*. X XSLí GCC ZS.W'w rt* ,y* ,»*» IXL. jepfrrtrtrt* X Km \λ· CTG χ.-Xrtrt* Al'« GCC XJ**?/** ΛΑ -X? rt* >**>** \x Lw> χ 129» Glu Alá rrp Alá Ser Ser Ser Χχ&Η 11« Alá Mao Pro 300 305 m>X rt* X >£“Í«XíV X*W*</»Sf X X· X> CAC VlöJ 3X X y* yx rt* rt*>**.** V\h Sw •X rt*rt* &W* ATT GGA <r*wrt* X X Xy 4 h rt> 'X X>J Gin Tyr Aha His Val Val rt* ΐ „ / Gly THr Ile Gly Phs 310 S ·» «» «/ 320 y» yw«< \e?\ae· X· *~W**<í*«t X vjf AAG ka^x rt*rt*·*** CAG ATC rt*/*** **« <**<** «X «*«>** y-* GAA 1353 Aie Len Lys Alá Gly Gin Ile -Pro Gly Phe Arg Gin **.· *>-1? 330 í'f'rtOírt* <& · <ά » AAG AAG CTG CJtT S»ÍX>A- ccc •x /*z* AAG TCT ti4>~ rt*T4rt* Xíii. 1404 Phe ϊ.αυ XmA'vw «βΑ Lys Lys Val Kis Pro Aro Lys Ser Val His 33 5 340 AAT rt*J***r< XTXTX TTT GGG AAG GAG í^*rt*}rt* -φΛ/«< * xGSJS GAA GAA ACA TTT 1440 Asn rt* y cfxy Alá Lys Siti Phe Trp Glu Glö Thr Phe 345 350 355 AAC ?**,** 4. yv CAC CTC CAA GAA GGT rt*rt* «X yxA AAA GGA CCT i *t t **í »* ^4 S 8 Asn Cys His Lan Gin Gin Gly Alá Lys Gly Pro Len 360 355 ζ* /*«** L2 X\3 χ~* X rt* AGG rt*****·»* CTG AGA Ζ*Ζ**ί* CAC GAA GAA AGT 2512 Pro Val Asp Thr »he Lan Arg Gly His Glu y·* Λ Lj« Uxu Ser 370 375 3 50 Z*** Z* UÁL, AGG TTT AGG AAC AGC rt*rt*rt* X ÁGA GCC X & \x> CGA 1543 ory Asp Arg Phe Ser Asn CJjÖS'S* QsS-ifc· Ser rt*^™ X i iwi} Alá Pfes Arg 385 3 30 ccc £««*$»» íf'Z-íW X \3 A* ACA rt*>*/rt íyyyxs λ* rt* \Χί^ -x GAG AAC ATC AGC AGT rt**^*<** \?»\» X5§4 Pro L8U Cvs Th->» Λ iisw Gly Asp Glu Asn 11® 5®r Ser Val 395 400 GAG ACC A«,W4«> TAC ATA GAT rt*·* rt* 1ÁX CAT TTA \χΛ3\3 •Λ 1520 Glú φ-W i. ííí, Pro Xv***' Ile Asp Tyr X ΧΑΧ» His Τ.ΛΛ4 ♦««'A Arg Ile 405 410 415 rt* rt* X \a> \X> rt* AAT GTG rtfrt*. p* iMU TTA GCA rt* rt*<rt \» Xv rt*«X rt* x A5·» TGC ATT rt* ,»*> y* LJ?Ísa\^ 1555 Tyr A r*A íT^GSü Val Tyr Leu Alá y&l Tyr Ser Ile Alá 4 20 425 rt**( ,* GCC rt*'-'**,·’* ÜI4 CAA ¼ rt* \αλ2 e*% aia ,rt* 7$j/í* ACC >rvrt*rt* «X VJ? X^v *R*:X Γ*/*’**?’ \» X Í** \siar<3 1532 Hős Alá íwvi V*. Gin Asp He /*·* φν X *l*e Cys Leu Pro χ/ 430 435 44 0 AGA GGG CTG <**>** rt* λ i «« líűkSuC· íut 3i -s 1?» ΛΛ X rt*rt*rt* TCC XVíX-»’^ iüi cra S^VasjTR. GAC ATC 7 7 rt 1a i & s? Aro Gly Leu Pfe® Thr Asn Gly ^er Cys Alá Asp Ile 445 450
    -χ > χ* úr y & AAA Lys GTT Va a 455 GAG G -J. 'ΧΛ. /“Χ Λ~>Λ*ν Alá w>*<·** x \Jk3 •Tr*r ΛΤ X> X* GAG Gin L«$ χ Χχ. Val 480 »*«**<>*< >w x 'X¥ Leu AAG Lys /x* /*9 \λαΧΤ<Χ<^ his CTA Len 1754 VxS'KÍ /“»* w W\i CTA AAC *í****<*« 1 i. 1 X 7**.* ΛςΑ AAC AAT ΛΑ-'»? XtfVJfAj? GAG GAG 1800 Arg Kis Lsu Asn Pha X >XX, Asn Asn Mát Gly Glu »> >e7XvXX 4S5 a -*í n/w 475 7***»χβ* AGG TTT GAT GAG x -xfx VUÍ Λ.·* Λ CTG GTG AAG 18 3 S Val Thr Phe Aso Glu Cys «~y AíSp Leu Val Gly Asn 4SQ 485 w* ft 'Ύ* X £* -áj. ψ ^ΛίγΛ» A- '«► '•'e* 'Λ:·*»/*» Λ x ATG AAC 99/x7*9 x'xr<? /*«x ,·** x.áí> ere TGG CCA 7*9 * /** \sAaxí GAT 1872 7yr Ser lle 11 e Asn Trp Kis Leu Ser Pro Glu Asp 430 435 SOO 7«βΙΛΧ^Ψ TCG ATG GTG AAG GAA /·»<«?».<*»' AwS λ X*. TAT z** Á Hw AAG 1908 Gly Ser Ils Val Pfce Lys Glu Val Gly Tvr Tvr Asn SOS sic X \λ* TAT GCC AAG &f^G GGA GAA AGA CTG X 99 >0* ATG AAC 1944 Val Tyr Alá Lys Lys Gly 2 « V VlU Arg 6o0\m> VA Pha lle Asn SIS 520 GAG .«·*» X Λ*« xs-A'-xr AAA ATG χχ*?9<μ( X* X β^^ΟΛ^φ X 'XJkj? ·% T«9*WÍ AtJX? X J**7*9/“X 'xsrxs’xy 999Z«9*9 ír V TC^ AGG GAG 1980 Glu Glu. Lys He Leu XX w Sár Gly Pha Ser Arg Glu ϋβ Λ -f9> 52s 530 S3S GTG \a* Va> «V* X X <«* AAC TGC AGC WxW·*. GAG *p»> jí*< <Í*< X wXX CTG GCA 2018 val Pro Pha Ser Asn Cys Sár Arg Asp Cvs Leu Alá 540 543 AGG AGG AAA \3%S{xS ATG ATT GAG />♦<*» Χ*» GAG X* Sw? \k> AGG £052 Gly Thr Arg Lys Gly He Ile Gin Gly Glu Pro WvX XXx> 550 555 sso ’Tí’S** X Χχ Λχμ TTT bAu W/«ííwy VikS GAG TGT CCT GAT GAG £088 CVS Cys Pus Glu Cys Val G' ” \7^0> \X Cys Pro Asp Gly Glu 5 SS £ *?Λ 1? f \f TAT *./**·*?* GAT >»'* X5M<X? AGA xxAx 000 ?> JÍ-ÍW X .x»x»x«. .99^,9*99^95 i k?x AAC AAG 2124 * > * Ser Asp Ntf-fcU »T*:Va vs X XiX, A&p Alá Ser Ara Gys Asn Lys 575 550 x uv 7—>/**% GAT y**-x /*< g;M. 3*999γ9£*9'. X Λ G«\ jW* iCW Ί X*· •ft 14 í*í* ÍVŰ GAG AAC ’s. ?*>;** 2180 Cys Pro Asp Asp Pha W^yx- **£*' «Ζ'Μ»*» Asn Glu Asn Kis 585 550 S3S X Λα.Χλ· ’Tiuíí·^ w X* •Λ Λ Χ X ,<«•9 ,<**<** AAG Z*? * Λ* \sA\s ATG txAxs· X 3» X V* X Jf**?****’» X ''sw·'»? TGG 2195 Ser Cys na Ars Lys /**< N < U Ile •^ ν ΐ > Pha Lau Sár Trp 5 00 505 AGG GAG GCC X, *99 Z* ni u. GGA CTG ACC 'w Λ- GGC 2252 « 4>Xr» Glu Pro Pha Gly Ile Alá Lan 0» 4 X >M Leu Pha Alá 810 515 í*!fS C5 X* w
    - 3 3 - στα CTG .** <kM$ <k»« UCU ATT W«Z«Z* * * '*««<' Ztpzt ul\3 ♦ ·Λίΐ· z^zN-Z* x3Av» w» GTG ^'XTWZ* ΖΊΖ'Μ’» •x3M A 2288 Val Lau Gly 11« Pha Lee Tfesr Alá Pha Val uau Gly 825 530 >? A X» TTT •X í«t^ A* u AAG A X Xx zs/wz* V>3U AAC jrtCZXZÁ y\»>)»> X Ai A GTC AAG 2304 Val Pha r j» a Lys Phs Arg Asn * «Αλ. Pro 11a Val Lys 83 S •840 ,.·'*Ζ'*Ζ'>’ x5y<· Xx· X Z*»Z*« Áz X4 X^ AAC CGA GAG CTG Á X^· A»» V* :z* íny CTC CTC zx*v*y*» \v A Xv 2340 Alá ** Asn Arg Glu Lau Ser Tyr Lau Lau Lau Pha 845 8 50 »T Z * »53 A Xk» Xk> ZATf*./*« $>x -Ír \«J í'^xy'í.jX'í A ΧίΧχ ««Z* ,·** itjy «WZ'Z’ a» A y> A x*X<* AGC r<*»Z**Z^ A\a.Sv4 z'xy'wz·» xv< A ys zx A ^Λν» TTC 2375 Sár Lau Lau Cys Cys ΡΪΧβ; Ser Sár 'SS'*»*·· >kV TjS> 4e Lau Pha Pha 550 sss ATC GGG wx C“.‘J 'βφ CAG GAC TGG AGG TGC GGC z^wz** y a χ·? GGC 24X2 11® Gly Glu Pro Gin Asp •T*·**^ Át >A dvf TV ·>» jvZkÁX Cys Arg Lau Arg z? *s *·% & / V* 87S 530 zx CCG GCC TTT ιλλ. •K*í»z* ΛΧν AGG á A y* CTG CTG WZ»« l<y ·« ATC 2443 Gin Pro Ara Pha Gly Ile Sár Pha Val Lau Cys Ile 6 SS 890 TCA .«Ρ>Ϊ**Λ** i\3ú. ATC Z*í*WZ*< \xft X 'Άί CTG AAA X. Z*,·** AxA AAC Ζ*,·ΧΧ>Χ4 y>ys A GTG Z*Zf4j**« Xafr <a Mar z*wz* y;U 2484 Ser Cys Xla L>eu y&i Lys TS** Á X ZTM Asn Arg Val Lau 593 700 \jy a <j f*íf*»*( A A X GAG /*{/**>**> AAG •ft, «-í Zr Λλ V ζΧΖ'Χ,Ζ* ACC X Z«( Z* Αχ?<46 A A χ·» CAC zxz-szx \jr Χ»?Αλ> Λ( 4« Λ A Zo2ö Val Pha Glu Aia Lys Ír a Pro Th·** Á Üt« £» ?* Isx> Xk» 0* Pha Kis Arg 705 710 715 AAG w*/* AXtfJi ^y?XS- z*za uí/j AMtptzq. U A Sm> * X z*f z'iHsíw .***<*«**» y. a ’xa z*x z* ynyj Á A 'M CTG y;y Z*«*t*<*w ys a A 2558 Lys Trp »x_______ *rp Glv Lau Asn Lau Gin Pha Lau Avi^ve^X Val 720 723 «φφΜΜ^Ας ux Z^Zf*Z^ Xx A \»> zpzz* zv Aysy ·» z*zx jV^kívk Xm’ Ailí CAG ATT ys a w ATC TGT GTG 2392 Pha Lau Cys Thr Mac Xí A>ZZ 11 a Val 11a Cys Val 730 735 740 •χ ζ*^ζ·χ Λά X«X ζλζ*ζα a x-ryy /'WpíZ^: Xx A Xr TAC •X z* AS jí^XxXx Z^z^z0* UkvkJ Z'ÍZXZÁ ΧνΧιΛ *W ^ζχζ*’ Ax χ*· y<· x k»A χ Z* z<x Aury> rác a ny moc w-xtjy# 282S Ile. *Cr*rs: Ák 4kZ Lau Tyr T $*<·** a iikX> Ara Pro Pro Ser Sár ^Γχζχ* * V Za Arg 745 Η» Z* Λ ;'3Ö «X ”X z** z*m ζ-χ WW GAG kw I xJ G4T z* * z1* ‘xíí^y? J4 ’T4 /* <íi A xe· .& y*<* zx Á^t Ír Sw A á Sz •χζρΦζχ Í*Á %«X χ /«Z5 Ay»x2 2884 •x MaM> hVrSll Gin Glu T .íStx w«5x* Glu Asp .-< 'j , 1 x? au X la 11a Pha X’Xe THr 7 «4 .' λΧ w? 780 WZ^ Z°< a 'vwFkvt CAC /**%.<··> GGC Á. '>x w ZW»Z« Xa- A SmV X WZ AáO GCC /«xyxzx U i. y? .—«•ZX y?\?y< IWp.j« á A Xv CTG Ί *r ζι *v -ά í Ú X* Cys His· Glu Gly Sár Lau M.a > *AwV \W Alá Lau Glv Pha Lau 753 770 775 •X *¥*>*»; Λ> A χ* Ζ*:Ζ» Ζ» TAC Xv Z*jZ* X*> ζ«ύζ» z* X»' .i· X? x*x«r*z>« Xy A X? zxywy* lay* a z^z^z* ATC <·Ζ<Ζ^ Zí A ySXr *p*wz* A A y^ 2738 Ha Gly Tyr Thr Cys Lau Leu Ara Ara Ila Cys Pha 730 735
    Phe .,αΜΧΦΟΡΊΝ Λ Á ·*> Phe 790 \»vv Alá X 1 \»> Fhe AAG Lys w*r Λ S*· ApA Ser CGG Arg 735 AAG Lys CTG Leu Pro GAG Glu AAG Asn. 800 Λν WPk ΛΛί JÜ 7 ί ·3& 4. L λ» AAT GAA Mfteo-W AAG fpw?£»í Xí*(<«> \w< * Χ*·** •Í«Vsm.S~ «ΤΜ^/οΧ AGC Λ4 V? í’M·**/’* b* 4v b* 2808 Phe Asn Glu Alá Lys Fhe lle Thr Fhe Ser Met Leu SOS 8X0 ATC ATC GTC TGG ATC ATT CCA GCC 2344 Ile Fhe Phe lle Val Trp Ile Ser Fhe Ile Pro Alá 8X5 820 TAT f*/·*:*** \S 'a· \«> AGG AGC TAT X*t X«* X* AAG GTC TCT GCC GTA 2880 Tyr &JL& Ser Thr Tyr Gly Lys λγ *^.SSÍ Val Ser Alá Val 825 33 0 835 GAG SwS ib x ?ww X«X <X A χχ· CTG GCA f*e/**{?*» <S\^Ú AGC y*z*í** LGOSVec TTG 23X3 ί·? *L* Gt/< X& Val Ile Alá -* 7 — zre Len Alá Alá Ser Fhe Gly Leu Ö'A Λ 84 5 ^W,AV b .·» X’OlP'V ^rí/*V/»V A. 4¼ 4Í \«6 TTC AAC AAG χ-xw-xr» &XU TAC &Tf* Λλ ί>.Λ X 2352 USU Alá Cys lle Ρ’ί*!Λ b 4 4&r~ Fhe Asn. Lys lle ’Τ^'Φ* Λ V 4« χ,-χβ lle 550 - 955 350 ΛΧΛ/Λ bo2e.U cjwjty·» x i Suí AAG CCA y«; 1 Sufber CGC AAC x íTk i. GAG « χ ν·»: xS Λ bj? 2388 Leu Phe Lys Pro Ser Arg Asn Tb’*- Uv ΙλΛα -v 7 .. ii« Glu Glu Val 835 870 ' *A «λ7 «&Κ ΧΜφ/'Ο.γΛ» 4> '«•ί'Λί» AGG ACC GCT CAC *Λ<7νχ*ΦΦ A TTC. AAG GTG Íáfi*v »i> 3024 Arg Cys Ser Thr Alá Alá His Alá Fhe Lys Val .Alá 875 380 NíU^ V3V* AGG \*> ,t· bof <·*<*><*$ LUsa. AGC AAC GTC: TC^* A \v <MV 30S0 Alá Arg Alá. Thr Leu Arg Arg Ser Asn Val Ser Arg 885 330 355 AAG y»< <*?/·« XMvb7b? '(•n/**/** X Xx'^W AGC AGC CTT GGA ΡΛφ^ΟΛζΤΛή. \2WL* TCC ACG GGA TCC 3033 Lys Arg Ser Ser Ser Leu Gly Gly Ser Thr Giy Ser 800 905 «Α .<(*(>*. Vo· /frX’W.*’·»' \rz S%*bx wx*/* 1 W:’** b L- Ísa Wf*< /*»· X \xU * ’T'?^ AGC AAG X φ*φ9 AAC AGC •51 <Λ> λΧ W M Pro Ser Ser β» 5 lle Ser \x« Vit^e Lys Ser Asn Ser 3X0 SIS 320 GAA GAC V*mÍOi ϊΤ>9*<ΑΊ 1 *. V Va beeí^ /**:.**<·.<«<- \λα\λΛαα <***·&*** AGG y*X x*x AAG CAG 315« <x u X X ÁSS Pro Phe Pro Gin Pro Glu Arg Gin Lys Gin 925 330 ,-»'*.·/·* CAG fi**?*·)»* VV4 Ui'\4 /*»?**/*« U?$M< W CAG CAA GAG /*** x*< >*W * Gma 3204 Gin Gin Pro Leu Aia Leu Gin Gin Glu Gin Gin 935 340 .'Χ'Λ i'*®» Λ* w*wf bw <hA> \» ^«(«φβΤβΑφ wiö ACC \m> Λ CCA X*X ΦΦ .**♦·*,/** VvsA’vJf CAA t*·’.*’5 7». V4A A CH* 3240 GiS Gin Pro Leu THx Leu Pro Gin Gin Gin. Arg Ser 945 350 555
    .·** ·χ χ* '-W&A.2 *5 •Gf 4*+* Z* Z-fr η,Ηνι? Gin z^X ,z* X^Z-ík·!* AX í VMS ssin ,ύΑί.,ΑΧΛχ. Pro 350 AGA Arg (WfSAX M ÁÁ£\, Cys AAG Lys CAG Gin AAG Lys Λ i* 4» 2ö5 z**<r» jw Wíi V Ví&X ATC üe PHs 3275 /*>7**/“» \5\mÍ Sww AGC U%ír·^ ACG Λ·!**/*». IjJ ik ‘w •\ ^>y«« ^Asx»^ j'ywv1/’? * i \>e TCA Z*í*WfZ» \Χ» w* \*JÍ Λ·^\- Ili GAT 3312 .-*< 1 5 ζ V^Y Ser Giy Thr Val •m **£ Phe Ser Len Ser Phe Aso 370 375' sas **} * >Χ !>?Μί' ywyy***» Vx* ’WA*** .AAG AAC ksj\s«· ATG W~\, üurVv» AAT λ- k» 3343 'oGGw Χ* Pro Gin Lys Asn &.t & Mer * ü .&X& His? Giy Asn Ser sas 330 ΑΛμΚ3 CAC í'x'X r* W**A3f AAC TO1** /«w/» GAG <«*« Stf'U'Set CAG AAA AGC 3384 Ά AAAö Kis Gin Asn Ser Len Gin 3S V Gin Lys Ser Ser 335 1330 GAT ACG CTG * <*»> /*« ·£%*·««. Sw CGA z*·* Z*< GAG CCA CTG CCG !*»*«*<*« X* JL· ál? 3420 Asp ’JH’r* Len *> **4* Arg Kis Gin Pro Len Len Pro Leu 1005 1310 1015 TAG mz« λ «1<νΓΧιν> GAA ACG GAC *f*W* x 4. GAT \w* 1» X^ 2>ζ»ζ* **«**« z* Uit, GAG 3455 Gin Cys GXy GÍU Thr Asn ?.<»« Asp Len Thr Vei Gin 1020 -χ Λ *$ ff «χ. v <S> C3 GAA ACA ,«*. <xw búi CTG •CAA GGA CCT Uiií /**>*» m V\3 £ GGA GAC •lAU 3432 Gin Thr Giy Leu Gin Pro Val Giy rí ír v~y Asp Gin 1330 1035 Ί340 X*í** .«*>: CCA GTG Λ** TV·'·*' GAC CCT GAA GAG TTG í*?í Ζ·»·Ζ< a k,n. CCA 3528 Arg Pro Glu Val Glu Asn Pro Gin Gin Len Ser Pro 1043 t Π n ν* xz Cí w GCA CTT GTA U Í.UZ Ζ'^ΖΜ/'Ϊ * λαρΧββ* */·»«* Asosx TCA CAG χ z*-** ATC 55S4 Ars. LöU Val Val Ser Ser Ser Gin Ser Phe Val Xle 1055 1050 AG? GGT GGA GGC AGC TX &<t>* * γ>ΧΜη{«$Χ X# Λ. 1 ACA GAA AAC GTA <**Z*4Z*X Χ1Ϊ 4k W 3500 Ser Giv Giy Giy Ser JV **«Aö Val Thr Gin Asn Val Val 1055 * Λ ΖΨ A: JU'V « v> 107S AAT TCA TAAAATGGAA GGAGAAGACT GGGCTAGGGA 3S3S
    Z*·*. <<»!*(-/*;* Z**^ /*» x3**^A xxjwUmíks 5fc <*« /*<ÍW<WW z***»*’?'» z»· uí’iÁiy'xlf Í * *r Xv * X \* -*</*> Z*'-* <**>*·* /»«»**: X- * VA-i 3 sva X ,>*> ·* Z«> ü XU ü U úk WV-M*'*» Zft /*· ^íxxy^xvwy z>> /** * '«fr Xwr <1 4k X \*» χ** <* x* , Ö.-X k Λ-*!’*’’* > W*í n Λ\^Λ«·^τηΛ·<ίΛΛ UVtsAa i Art. £ Λ.·’ 371S X ,-'Χ ·» .-«·* w-W* * ^\k^x~rt· * ϋΛΑΛ TGCGCCGAAT Γ’Τ'^Γ'τη’^ΓΆΓ’ ΓΆΤΓ'ΐ’Τ&Ά&'Γ sh, 4* Ζλ *1? Jk- *kk>^hí \kk*JkX * «w Ί A**A* r .3755 r’-r* .*»·* * ·* j·*? «ΧΛΛ ^χΛΛ'ί' w*,**»'*?* 2e xÁí**?Mí'e* X*>í^* 5*?A TCCCTTTAAA ΑΛΑΑΑΑΑΑΑΑ 3798
    •Λ -Κ 'Χ ·* ·* .r* 4*4
    3 809 általános képlet szerinti, 21M képletű (67. ánvagy vetek gyógyászétilag elfogadható sója vagy
    1. A fi; ra) vegyület
    komplexe. képlet szerinti, 217 képletű vegyület 2. A fi) általános fit. ábra) vagy annak gyógyás zatilag elfogadható sója vagy komplexe, 2. A Ül) általános képlet szarinti, 221 képletű vegyület ifi. ábra) vagy annak gyógyás zatilag elfogadható sója vagy komplexe. 4. A fi) általános képiat szerinti, 25C képletű vegyület (Só. ábra) vagy annak gyógyászatilag elfogadható: sója vagy komplexe,
    5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogaóhato sóját vagy komplexét tartalmazó gyógyászati készítmény kalcium receptor aktivitás befő1yásο1ás a ra.
    6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy komplexét tartalmazó gyógyászati készítmény kalcium ion vagy olyan anyagok, abnormális szintjével jellemzett betegségben szenvedd beteg kezelésére, amely anyagok szintjét a kalcium ionok szintje betolyá s o i j a.
    fd Az 1-4· igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak gyógyészatliag elrogagható sóját vagy komplexét tartalmazó gyógyászati készítmény elsődleges vagy másodlagos meriékpaj zsmirigy tűimükódés kezelésére.
    1. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy komplexét tartalmazó gyógyászati készítmény Paget-kór kezelésére.
    1. Az 1-4, igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak gyégyászakilag elfogadható sóját vagy komplexet tartalmazó gyógyászati készítmény fái magas vérkaloioiz tlkórtel összefüggő betegség kezelésére.
    Γ0. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegydietet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy komplexét tartalmazó gyógyászati készítmény csontratknlás kezelésére.
    11. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy komplexét tartalmazó gyógyászati készítmény magas vérnyomás kezelésére.
    Íz. As 1-1, Igénypontok bármelyike szerinti vegyesetét vagy annak gyógyászatslag elfogadható sóját vagy komplexét tartalmazó gyógyászati készítmény renaiis csontképzödési zavar kezelésére.
    13. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy komplexét tartalmazó gyógyászati készítmény a vérben FTH-szint csökkentésére ,
    14. Az 1-4, igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy komplexét tartalmazó gyógyászati készítmény a. vérben a Cal- szintjének csökkentésér e,
    15. Szervetlenien-reoeptorokat szabályozó vegyületek, amelyek (115 általános képletében
    - Ar3 jelentése legfeljebb 5, egymástól függetlenül kiválasztott szabott ii ..ezase 5. - mégpedig rövid szénláncú aikiicsoporttai, haiogénatommai, rövid szénlánoű aikozícsöpörtta1, rövid szeniáncü tio-aikil-csoporttai, meriién-dioxi-csoporital, rövid szénláncú haiogén-aikí1-osoporttal, rövid szénlánoa haicgén-aikoxi-osoporttal, Oh cseporttai, CükOH osoporttai, CObHz osoporttai, CM csoporttal, acetoxiosoportta1, hozzti csoportra 1, csoport t a i, a,e-bimeril-cenzil-csoportta1, bentil-οχίο söpör rr a .·., no:
    CIO csoporttal, óIilTH(SHj csoporttal, b(CB3;z csoportfai, ecetiloscporttai és/vagy etiien-dicxi-csopcrttai - adott esetben helyettesített naftái- vagy fenilesopor1;
    A r 4 j eIénté se 1 ag re11ePb ecvmáís t ói fasorét 1 énül kivá iasztott szubsztituenssel - mégpedig rövid széné énéé aíkilcsoporttal, halogénstcmmai, rövid szénláncú aikoxicsoporttai, rövid szénláncű tío-aíkli-csoporttal, mattlén-dioxi-csoporttal, rövid szénláncú haiogén-alkil-csoporttal, rövid széniáncé halegén-alkoxi-csoporttal., OH csoporttal, CH2OH csoporttal, C0NH2 csoporttal, CM csoporttal és/vagy acetoxicsoportzai - adott esetben helyettesített naft.il,- vagy fenilcsoport;
    feltéve, kegy ha Ara jelentése 3-metoxifenii-osoport, akkor t' jelentése olyan helyettesített lenilesöpört, amelyben a helyettesítő jelentése nem 2-metox1-,
    3-met.il-, 2-met 11-, 1-metii-, 2, 4-dimetii-, 2, 4, ő-trimet 11vagy 4-1zopropi lesöpört; es ha Ari jelentése helyettesi, tét len fenilcsoport, akkor Ars jelentése olyan helyettesített fenéicsoport, amelyben a helyettesítő jelentése nem 2-nitrofenii-, 4 ~ η 11 r ο í e η 11 - vagy i-d1me 111am1ηο fen i1-ο sοporz;
    - H8 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport;
    - ős jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
    - RIO jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy feniiesoport, valamint a íil) általános képleté vegyületek farmakol-ágiai szempontból elfogadható sói és komplexet.
    16. A 15. igénypont szerinti vegyűlet, ahol Arc jelentése vagy adott esetben 0-5 szubsztituenssel helyettesített nafta lesöpört vagy 1-d szubsztituenssel. helyettesített feniiosoport; a szubsztitnensak jelentése egymástól függetlenéi haiogénatom, 1-1 szénatomos aikexi-, 1-4 szénatomos t inaikig.-, meziféndroxí-, 1-4 szénatomos haloalkii-, 1-4 szénatomos haioalkoxi-, CH-, ŐÜ2OH-, COHH2-, Ch~, acetoxi-, benzol-, benzolon-, dzmefilbenzii-, hC2~, CéC-, CllhCHuOH : - , 0/011312-, acetil- vagy etí iéndioxiosoporz...
    3/31 A iú. igénypont szerinti vegyéiet, ahol
    Ari jelentése vagy adott esetben o~5 szubszfitnenssei helyettesített naffiiosoport vagy 1-t szubsztituenasei helyettesztetf fenilesöpört? a sznbsztítuensek jelentése egymástól függetlenül 1-3' szénatomos: aikilcsoport, baiolgénazom, 1-3 szénatomos aikoxi-, 1-3 szénatomos tioalkii-, metiléndioxi1-3 szénatomos haloa.lki.l~, 1-3 szénatomos haloalkoxí-, 03-, CH20H-, C0NH2-, CN-, scetoxi-, benzil-, benziloxí-, dimetílbenzíi-, R02-, CHO-, CH3CH(03)~, b(CH3)2-, acet.il- vagy etiiéndiexíosoport; és
    Ar4 jelentése adott esetben 0-5 szabsztienssel helyettesített naftii- vagy fenilosoport; az említett sznbsztitüsnsek. jelentése 1-3 szénatomos alkiicsoport, haiogénatom, 1-3 noavax aikoxi-, 1-3 szénatomos tioalkii-, metiléndioxi-,
    1-3 szénatomos haloalkil-, 1-3 szénatomos haloslkoxi-, 0H-, C32OH-, CQNH2-, CN- vagy acatoxicsopoot.
    13, Az 15, vagy 17, igénypont szerinti, R-A-í) 3-4-metilfenli)-prop-s-eniig -1(3-metoxifení1)-etiiamin kémiai nevű, (123 jelű), vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadna tő sója vagy komplexe,
    19, A IS, vagy 17, igénypont szerinti, (24-3-(3-(2metilrenii; ~prop~2~2-eni.l 1-ptop-2-enií 1 -1- (3-metoxa.fen.il.) -etiiamin kémiai nevű, (120 jelű) vegyület vagy annak gyógyászatíiag elfogadható sója vagy komplexe,
    20, A 15 , vagy 17 . igénypont szerinti, (R)-b-(3- (2, a,ον r; i me tiltani .1.) -pr op- 2 -enii) 1 - ( 3 -me t ox 1 í en 1 i) - e t i iami n kérni, a 1 nevű, (120 lein) vegyület vagy annak gyógyászati tag elfogadható sója vagy komplexe.
    21, a 15, vagy 17, igénypont szerinti, (3)-(3-(4-izopropilfenii)-prop-2-eniIj-1-(3-metoxi f enilj-etiiamin kémiai nevű, (123 jelűi vagyaiét vagy annak gyógyaszatilag elfogadható sója vagy komplexe,
    22, A 15. vagy 17. igénypont szerinti, (R)-2- (3-4 2,4- a1met i 1 te n i11prop-2-en i13-1-(3-me taxi f en iI}-e t i1ama n kérni a í nova (123 jeiü) vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója vagy komplexe.
    17 , i g é: n y porit a a e r (. r; 11, (Aj-3-(3-(3-metál feni1} -pröp-z-eniij-1~{'3-metoxi fenil)-etiiamin kémiai nevű (I2G jelű) vegyület vagy annak gyógyászatiiag elfogadható sója vagy komplexe·.
    24. A 15, vagy 17, igénypont szerinti, ;R-h-í3-feniiprop-2-en-I-il)-X-(3-meto.xifeniI> -etilamin kémiai nevű (25S jelű) vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója vagy komplexe.
    25. A 15, vagy 17, igénypont szerinti, ÍE)-N-í2-nefiI-3-~feniiprop-2-en.il)-1-(3~metoxifenii; -etliamin kémiai nevű (25G jelül vegyület vagy annak gyógyászat1lag elfogadható sója vagy komplexe,
    26. A 15. vagy 17, igénypont szerinti, (2,2)-0-(2-~m,et11~4~fesilfcut-3-eni1}-1~(3-metoxi.í enl1)-éti iami n kémiai nevű (25H jelű; vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója vagy komplexe.
    271 A 15, vagy 17 , igénypont szerinti , (S, R) -N-f2-mef11-4-feni ihat-3-enil;-1-(3-metoxi fenti)-etil amin kémiai nevű (251 jelű) vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója. vagy komplexe,
    28, A 15-27, igénypontok bármelyike ezerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyászára, készítmény.
    25, A 15-27, Igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása abnormális csont és ásványi homöosztázissal jellemzett betegségben vagy rendellenességben szenvedő beteg kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
    30. A 15-27, igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása me1lékpajzsmirigy túlműködésben szenvedő beteg kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására,
    31. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása Raget-kérban szenvedő beteg kezelésére szolgáló győg ys t e r ke szí tmény e léé iá. lé ás a r a ,
    32. A 15-27. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása fél magas vér karclom tükörrel Összefüggő betegségs 7.. ,o 1 gélé g y é g y s s. e r k é s z 1 nmén y ben szenvedő beteg kezelésére élőé i, lí teására,
    33, A 15-27, igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása csontritkulásban szenvedő beteg kezelésére szolgáló g y ő gy s z e r ké s z 11 me n y e lő á 1.1 í t ására ,
    34- d 15-27. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása magas vérnyomásban szenvedő beteg kezelésére szolgáié győgyszerkészitméty élőét irtására.
    35. d 13-27, igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása rónáits osontképződési zavarban szenvedő beteg kezelésére szolgáié gyógyszerkészítmény előállítására,
    35. d 25E jelű, ((R)-b~ü3-£eniiprop-2-en-l-11)-1-(.3-metoxiteníl.í-etíiamin kémiai nevű vegyület vagy annak győgyászatiiag elfogadható sója vagy komplexe alkalmazása egy betegben meilékpagzsmirigy hormonszínt osökkentésére szolgáló: gyógyszerkészítmény előállítására,
    37, d 25E jelű, ((R)-h~(3-feniÍprop-2-en-l~il)-1-(3— metozífenil)-eniIamín kémiai nevű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható^ sója vagy komplexe alkalmazása egy betegben csont reszorpeio gátlására szolgáló gyógys zer készit— mé n y e lő á11i t á s á ra,
HU0700718A 1994-10-21 1995-10-23 Calcium receptor-active compounds, pharmaceutical compositions containing them and use of the compositions HU229474B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1994/012117 WO1995011221A1 (en) 1991-08-23 1994-10-21 Calcium receptor-active arylalkyl amines
US08/353,784 US6011068A (en) 1991-08-23 1994-12-08 Calcium receptor-active molecules

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU0700718D0 HU0700718D0 (en) 2008-12-29
HU229474B1 true HU229474B1 (en) 2014-01-28

Family

ID=23390556

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0700718A HU229474B1 (en) 1994-10-21 1995-10-23 Calcium receptor-active compounds, pharmaceutical compositions containing them and use of the compositions
HU9802491A HU228150B1 (en) 1994-10-21 1995-10-23 Calcium receptor-active compounds, medicaments comprising them, and the use of said medicaments

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9802491A HU228150B1 (en) 1994-10-21 1995-10-23 Calcium receptor-active compounds, medicaments comprising them, and the use of said medicaments

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6211244B1 (hu)
EP (4) EP1203761B1 (hu)
JP (3) JP2882882B2 (hu)
KR (2) KR100293621B1 (hu)
CN (2) CN1312116C (hu)
AT (2) ATE359259T1 (hu)
AU (1) AU709303B2 (hu)
BR (1) BRPI9509411B8 (hu)
CA (1) CA2202879C (hu)
CZ (2) CZ290670B6 (hu)
DE (4) DE69535461T2 (hu)
DK (1) DK1203761T3 (hu)
ES (2) ES2234768T3 (hu)
FR (1) FR05C0029I2 (hu)
HK (4) HK1002454A1 (hu)
HU (2) HU229474B1 (hu)
LU (1) LU91182I2 (hu)
NL (1) NL300199I2 (hu)
NZ (1) NZ297157A (hu)
PL (1) PL183499B1 (hu)
PT (1) PT1203761E (hu)
RU (1) RU2195446C2 (hu)
TW (2) TW200402407A (hu)
UA (1) UA55374C2 (hu)
WO (1) WO1996012697A2 (hu)

Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
CA2202879C (en) * 1994-10-21 2005-08-30 Bradford C. Van Wagenen Calcium receptor-active compounds
EP0783577B1 (en) * 1995-07-26 2008-07-09 AstraZeneca AB Chimeric receptors and methods for identifying compounds active at metabotropic glutamate receptors and the use of such compounds in the treatment of neurological disorders and diseases
ES2201300T3 (es) * 1996-05-01 2004-03-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compuestos activos frente a receptores de iones inorganicos.
EP1770083B1 (en) * 1996-05-01 2009-04-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Inorganic ion receptor-active compounds
EP1258471B1 (en) * 1996-05-01 2007-01-24 Nps Pharmaceuticals, Inc. Inorganic ion receptor-active compounds
JP4331264B2 (ja) 1996-07-08 2009-09-16 協和発酵キリン株式会社 カルシウムレセプター活性化合物
US6210964B1 (en) * 1997-08-18 2001-04-03 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Avian extracellular calcium-sensing receptor
CA2347092A1 (en) 1998-10-14 2000-04-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 1,2-disubstituted cyclopropanes
US20040214889A1 (en) * 1999-07-31 2004-10-28 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
JP4595178B2 (ja) * 1999-08-04 2010-12-08 住友化学株式会社 アミン化合物、中間体、製造法および光学分割剤
DE60036758T2 (de) * 1999-08-04 2008-07-24 Sumitomo Chemical Co., Ltd. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure und deren Salze
US6797842B2 (en) * 2000-05-11 2004-09-28 Central Glass Company, Limited Process for producing optically active 1-(fluoro- or trifluoromethyl-substituted phenyl) ethylamine and process for purifying same
FR2809396B1 (fr) * 2000-05-24 2005-10-14 Centre Nat Rech Scient Nouvelles molecules possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation
AR038658A1 (es) * 2001-06-15 2005-01-26 Novartis Ag Derivados de 4-aril-2(1h) quinazolinona y 4-aril-quinazolina 2-sustituidas, un proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la preparacion de un medicamento
US7176322B2 (en) * 2002-05-23 2007-02-13 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US6908935B2 (en) 2002-05-23 2005-06-21 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US6849761B2 (en) 2002-09-05 2005-02-01 Wyeth Substituted naphthoic acid derivatives useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
GB0230015D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2004069793A2 (en) * 2003-01-28 2004-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Novel 2-substituted cyclic amines as calcium sensing receptor modulators
US7205322B2 (en) * 2003-02-12 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolidine compounds as calcium sensing receptor modulators
US7265145B2 (en) * 2003-05-28 2007-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method
FR2855754B1 (fr) * 2003-06-05 2005-07-08 Oreal Compsition, notamment cosmetique, comprenant une amine carbonylee
DK3260117T3 (da) * 2003-09-12 2019-07-01 Amgen Inc Hurtigt opløsende formulering, der omfatter cinacalcet-hcl
US20050186658A1 (en) * 2003-10-17 2005-08-25 Nps Pharmaceuticals, Inc. Chimeric metabotropic glutamate receptors and uses thereof
PT1757582E (pt) 2004-05-28 2016-03-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Arilalquilaminas e processo para a sua produção
US20050288377A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 Cantor Thomas L Use of calcimimetic as an adynamic bone disease related treatment
EP1778620A1 (en) * 2004-07-22 2007-05-02 DSMIP Assets B.V. Process for the preparation of a diastereomerically enriched compound
US7361789B1 (en) 2004-07-28 2008-04-22 Amgen Inc. Dihydronaphthalene compounds, compositions, uses thereof, and methods for synthesis
WO2006102061A2 (en) * 2005-03-17 2006-09-28 Amgen Inc. Methods of decreasing calcification
FR2885129B1 (fr) * 2005-04-29 2007-06-15 Proskelia Sas Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation.
US7250533B2 (en) * 2005-05-16 2007-07-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for preparing Cinacalcet hydrochloride
MX2007000982A (es) * 2005-05-23 2007-04-16 Teva Pharma Clorhidrato de cinacalcet amorfo y preparacion del mismo.
KR20070083471A (ko) * 2005-05-23 2007-08-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 시나칼셋 염산염 결정형 ｉ의 제조 방법
US8486381B2 (en) 2005-09-02 2013-07-16 Amgen Inc. Methods of modulating intestinal fluid balance
US7595161B2 (en) 2005-11-10 2009-09-29 Hansjoerg Martin Rothe Efficacy of calcimimetic agents
JP2009516655A (ja) * 2005-11-22 2009-04-23 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド シナカルセット塩酸塩の結晶形フォーム（Ｆｏｒｍ）、およびそれらの調製方法
EP1965805B1 (en) * 2005-11-25 2009-12-02 Galapagos SAS Urea derivatives useful as calcium receptor modulators
US20070129444A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-07 Mallinckrodt Inc. Novel weight reduction composition and uses thereof
JP5869745B2 (ja) 2006-02-03 2016-02-24 プロヴェンティヴ セラピュティックス リミテッド ライアビリティ カンパニー ２５−ヒドロキシビタミンｄ２及び２５−ヒドロキシビタミンｄ３によるビタミンｄ不足及び欠乏の治療
CA2645494C (en) * 2006-03-23 2016-01-12 Amgen Inc. Methods and compositions for making and using polymorphs of cinacalcet
CN101437490A (zh) * 2006-04-20 2009-05-20 安美基公司 稳定乳液配方
WO2007127449A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of cinacalcet base
JP5027214B2 (ja) * 2006-04-27 2012-09-19 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド シナカルセット塩基の調製法
EP3659608A1 (en) 2006-06-21 2020-06-03 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Therapy using vitamin d repletion agent and vitamin d hormone replacement agent
EP1914224A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-23 Sandoz AG Amorphous organic compound
EP2069285A1 (en) * 2006-06-27 2009-06-17 Sandoz AG Amorphous form of cinacalcet
WO2008000423A1 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Sandoz Ag Crystalline form of cinacalcet
GB0613674D0 (en) * 2006-07-10 2006-08-16 Proskelia Sas Derivatives of urea and related diamines, methods for their manufacture, and uses therefor
EP1945184A2 (en) * 2006-09-01 2008-07-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid composites of a calicum receptor-active compound
JP2010505811A (ja) * 2006-10-04 2010-02-25 ファイザー・プロダクツ・インク カルシウム受容体アンタゴニストとしてのピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体
MX2009003981A (es) * 2006-10-26 2009-04-27 Amgen Inc Agentes moduladores del receptor de calcio.
WO2008058236A2 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Dr. Reddy's Labortories, Ltd. Methods for preparing cinacalcet hydrochloride
US20080146845A1 (en) * 2006-11-20 2008-06-19 Boaz Gome Process for preparing Cinacalcet
CA2672560A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Ruprecht-Karls-Universitaet Heidelberg Methods for treating podocyte-related disorders
EP2139462B1 (en) * 2007-03-30 2014-01-22 Amgen Inc. Calcimimetic compounds for use in the treatment of bowel disorders
US20080261926A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-23 Liu Julie F Pharmaceutical Calcimimetics
CN104257667B (zh) 2007-04-25 2019-06-04 欧普科Ip 控股Ii 有限公司 治疗维生素d不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和维生素d-响应疾病的方法和组合物
ES2956794T3 (es) 2007-04-25 2023-12-28 Eirgen Pharma Ltd Liberación controlada de 25-hidroxivitamina D
JP5321452B2 (ja) * 2007-05-08 2013-10-23 味の素株式会社 下痢の予防又は治療剤
AU2008269181B2 (en) * 2007-06-21 2014-04-17 Amgen Inc. Methods of synthesizing cinacalcet and salts thereof
ITMI20071261A1 (it) 2007-06-22 2008-12-23 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di cinacalcet
US8324396B2 (en) 2007-07-10 2012-12-04 Amgen Inc. Derivatives of urea and related diamines, methods for their manufacture, and uses therefor
WO2009025792A2 (en) * 2007-08-16 2009-02-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms cinacalcet fumarate and cinacalcet succinate and processes for preparation thereof
US9487494B2 (en) * 2007-11-23 2016-11-08 Leo Pharma A/S Cyclic hydrocarbon compounds for the treatment of diseases
CA2716780A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 National University Corporation Hokkaido University Prophylactic or therapeutic agent for diabetes or obesity
WO2009107579A1 (ja) * 2008-02-25 2009-09-03 味の素株式会社 コク味付与剤
WO2009119554A1 (ja) 2008-03-24 2009-10-01 味の素株式会社 消化管の重炭酸分泌促進剤
US8609655B2 (en) * 2008-03-28 2013-12-17 Amgen Inc. Calcimimetic compound for use in the treatment of epithelial injury
JP5533648B2 (ja) 2008-04-17 2014-06-25 味の素株式会社 免疫賦活剤
US8614354B2 (en) * 2008-06-18 2013-12-24 Erregierre S.P.A. Process for the synthesis of cinacalcet hydrochloride
EP2328860A2 (en) * 2008-08-06 2011-06-08 Actavis Group PTC EHF Unsaturated cinacalcet salts and processes for preparing cinacalcet hydrochloride
ES2453951T3 (es) 2008-08-22 2014-04-09 Daiichi Sankyo Company, Limited Derivado de cicloalquilamina
EP2361242B1 (en) 2008-10-17 2018-08-01 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
EP2376424A1 (en) * 2008-12-08 2011-10-19 Actavis Group PTC EHF Highly pure cinacalcet or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
WO2010086129A1 (en) 2009-01-27 2010-08-05 Rathiopharm Gmbh Inclusion complex comprising cinacalcet and cyclodextrin
BRPI1008294B1 (pt) 2009-02-19 2021-08-17 F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A Método para preparar hidrocloreto de cinacalcet e intermediário de cinacalcet
US8575393B2 (en) 2009-03-05 2013-11-05 Cipla Limited Process for the preparation of cinacalcet and salts thereof, and intermediates for use in the process
WO2010103531A2 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Megafine Pharma (P) Ltd. A new method for the preparation of cinacalcet and new intermediates thereof
WO2010104882A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Amgen Inc. Methods of modulating sperm motility
WO2010103429A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Pfizer Inc. 1,1-(Dimethyl-Ethylamino)-2-Hydroxy-Propoxy]-Ethyl}-3-Methyl-Biphenyl-4- Carboxylic Acid Derivatives As Calcium Receptor Antagonists
BRPI1007624A2 (pt) * 2009-04-09 2016-07-26 Cognition Therapeutics Inc composto, método para preparar uma composição, composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste e uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste
WO2010128388A2 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of intermediate compounds useful for the preparation of cinacalcet
EP2435404A1 (en) 2009-05-27 2012-04-04 Leo Pharma A/S Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
CA2762130A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Leo Pharma A/S Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
WO2010150837A1 (ja) * 2009-06-25 2010-12-29 第一三共株式会社 インドリン誘導体
JP2013501006A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 コグニション セラピューティクス インク． 認知機能低下の阻害剤
CN102548955B (zh) 2009-09-10 2014-06-04 Zach系统股份公司 用于制备西那卡塞特的方法
US8759586B2 (en) 2009-09-16 2014-06-24 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of cinacalcet
CA2812683C (en) 2009-09-25 2017-10-10 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
WO2011056325A2 (en) 2009-09-29 2011-05-12 Nektar Therapeutics Oligomer-calcimimetic conjugates and related compounds
US8722732B2 (en) 2009-09-29 2014-05-13 Nektar Therapeutics Oligomer-calcimimetic conjugates and related compounds
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
EP2314286A1 (de) 2009-10-21 2011-04-27 Ratiopharm GmbH Schmelzgranuliertes Cinacalcet
WO2011050499A1 (zh) * 2009-11-02 2011-05-05 上海威智医药科技有限公司 盐酸西那卡塞的合成方法
IT1396623B1 (it) * 2009-11-26 2012-12-14 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di cinacalcet e suoi intermedi
WO2011106106A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
KR102125424B1 (ko) 2010-03-29 2020-06-22 사이토크로마 인코포레이티드 부갑상선 수준을 낮추기 위한 방법 및 조성물
MX2012012111A (es) 2010-04-19 2013-05-30 Oryzon Genomics Sa Inhibidores de demetilasa-1 especifica de lisina y su uso.
US9012511B2 (en) 2010-05-19 2015-04-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate cinacalcet compositions
US8946474B2 (en) 2010-06-30 2015-02-03 Leo Pharma A/S Polymorphic form of a calcimimetic compound
JP5968880B2 (ja) 2010-06-30 2016-08-10 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ カルシウム模倣化合物の新規多形
EP2593422B1 (en) * 2010-07-16 2020-01-15 Hetero Research Foundation Process for cinacalcet hydrochloride
RU2611437C2 (ru) 2010-07-29 2017-02-22 Оризон Дженомикс С.А. Ингибиторы деметилазы lsd1 на основе арилциклопропиламина и их применение в медицине
EP2598480B1 (en) 2010-07-29 2019-04-24 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
CN101993379B (zh) * 2010-10-22 2013-06-19 能特科技股份有限公司 一种盐酸西那卡塞的制备方法
US20130244995A1 (en) 2010-11-26 2013-09-19 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
EP2643292A1 (en) 2010-11-26 2013-10-02 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
CN103270018A (zh) 2010-11-26 2013-08-28 利奥制药有限公司 钙敏感受体激活化合物
EP2643298A1 (en) 2010-11-26 2013-10-02 Leo Pharma A/S Substituted cyclopentyl - azines as casr- active compounds
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP3536695A1 (en) 2010-12-13 2019-09-11 QuiaPEG Pharmaceuticals AB Functionalized polymers
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
AU2012324803B9 (en) 2011-10-20 2017-08-24 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as LSD1 inhibitors
JP6046154B2 (ja) 2011-10-20 2016-12-14 オリソン ヘノミクス エセ． アー． Ｌｓｄ１阻害剤としての（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミン化合物
CZ2011770A3 (cs) 2011-11-25 2013-01-16 Zentiva, K.S. Zpusob výroby Cinacalcetu
CN103450027B (zh) 2012-05-29 2015-07-29 上海京新生物医药有限公司 盐酸西那卡塞的制备方法
CA2876315C (en) 2012-06-12 2021-05-25 Marek Kwiatkowski Conjugates of biologically active molecules to functionalized polymers
US20150344407A1 (en) * 2012-08-21 2015-12-03 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Fendiline derivatives and methods of use thereof
AU2013308081A1 (en) * 2012-08-27 2015-02-26 Lupin Atlantis Holdings Sa Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators
FR2995307A1 (fr) 2012-09-07 2014-03-14 Prod Chim Auxiliaires Et De Synthese Procede de preparation du cinacalcet et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
PL2730279T3 (pl) 2012-11-09 2015-12-31 K H S Pharma Holding Gmbh Preparaty cynakalcetu o natychmiastowym uwalnianiu
RU2662562C2 (ru) 2012-12-21 2018-07-26 Синтон Б.В. Композиция в форме таблеток, содержащая гидрохлорид цинакалцета
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
WO2014207691A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Jubilant Life Sciences Limited Disintegrant free composition of cinacalcet
ES2721001T3 (es) 2014-01-31 2019-07-26 Cognition Therapeutics Inc Derivado de isoindolina, y composiciones y métodos para tratar una enfermedad neurodegenerativa
ES2749682T3 (es) 2014-05-27 2020-03-23 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc Derivados de pirazolona como donadores de nitroxilo
CN104045568A (zh) * 2014-06-18 2014-09-17 中山奕安泰医药科技有限公司 一种合成(r)-1–(萘-1-基)乙胺的新工艺
SG10201911274TA (en) 2014-08-07 2020-02-27 Opko Ireland Global Holdings Ltd Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d
CN104478736B (zh) * 2014-12-16 2016-07-13 成都启泰医药技术有限公司 一种盐酸西那卡塞的制备方法
US20180155270A1 (en) 2015-05-29 2018-06-07 Lupin Limited Process for preparation of cinacalcet intermediate and cinacalcet hydrochloride
BR112018069727A2 (pt) 2016-03-28 2019-02-05 Opko Ireland Global Holdings Ltd métodos de tratamento com vitamina d
JP7152408B2 (ja) 2017-03-10 2022-10-12 キアペグ ファーマシューティカルズ アクチエボラグ 遊離可能コンジュゲート
EP3634394A4 (en) 2017-05-15 2021-04-07 Cognition Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES
TWI834720B (zh) 2018-09-12 2024-03-11 瑞典商奎亞培格製藥公司 可釋放glp-1共軛物
CN111196759B (zh) * 2018-11-16 2023-03-24 上海博志研新药物技术有限公司 盐酸西那卡塞及其中间体的制备方法
WO2021037750A1 (en) * 2019-08-28 2021-03-04 Unilever Global Ip Limited Novel compounds for skin lightening
WO2021191417A1 (en) 2020-03-27 2021-09-30 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of synucleinopathies
RU2739376C1 (ru) * 2020-07-24 2020-12-23 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) Способ получения фендилина

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2276618A (en) 1942-03-17 N-phenylaliphatic bihxdroxithenyl-
US2930731A (en) 1952-04-08 1960-03-29 Upjohn Co Bis[beta-(ortho-hydrocarbonoxyphenyl)iso-propyl]amines
BE570596A (hu) 1957-08-26
NL281782A (hu) 1961-08-14
US3262977A (en) 1962-03-10 1966-07-26 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet N-aralkyl-1, 1-diphenyl-propylamine derivatives
NL293886A (hu) 1962-06-19 1965-04-12 Merck Ag E
US3318952A (en) 1964-01-22 1967-05-09 Sandoz Ag Dibenzylsulfamides
US3459767A (en) 1965-08-10 1969-08-05 Pfizer & Co C Aminomethylindoles
GB1109924A (en) 1965-11-29 1968-04-18 Roche Products Ltd Novel substituted diphenylalkyl amines and a process for the manufacture thereof
DE1618005A1 (de) 1966-09-22 1971-09-09 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogen-phenyl-aethylaminen
CH480791A (de) 1967-01-17 1969-11-15 Ciba Geigy Schädlingsbekämpfungsmittel
GB1263987A (en) 1969-05-30 1972-02-16 Allen & Hanburys Ltd Phenethylamine derivatives
US4129598A (en) * 1972-05-31 1978-12-12 Synthelabo Phenylethylamine derivatives
GB1448437A (en) 1973-02-24 1976-09-08 Beecham Group Ltd Diphenylpropylamines
US3862925A (en) 1973-07-05 1975-01-28 American Home Prod Preparation of somatotropin release inhibiting factor and intermediates therefor
US4000197A (en) * 1973-07-23 1976-12-28 The University Of Iowa Research Foundation Asymmetric synthesis of phenylisopropylamines
US3842067A (en) 1973-07-27 1974-10-15 American Home Prod Synthesis of(des-asn5)-srif and intermediates
JPS5726506B2 (hu) 1974-03-08 1982-06-04
US4014937A (en) 1974-08-26 1977-03-29 Pfizer Inc. 3,4-And 3,5-dialkoxyphenethylamines
HU169507B (hu) * 1974-09-25 1976-12-28
US3987201A (en) 1974-12-24 1976-10-19 Eli Lilly And Company Method for treating arrhythmia
US4105602A (en) 1975-02-10 1978-08-08 Armour Pharmaceutical Company Synthesis of peptides with parathyroid hormone activity
JPS5390272A (en) 1977-01-13 1978-08-08 Sendai Fukusokan Kagaku Kenkiy Method of producing optically active salsolizine
US4608391A (en) 1977-07-05 1986-08-26 Cornell Research Foundation Inc. Catecholamine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4289787A (en) 1977-12-19 1981-09-15 Eli Lilly And Company Quaternary ammonium antiarrhythmic drugs
FI791727A (fi) 1978-06-05 1979-12-06 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av n-alkylerade aminoalkoholer
DE2825961A1 (de) 1978-06-14 1980-01-03 Basf Ag Fungizide amine
CA1142954A (en) 1978-07-03 1983-03-15 Jack Mills Phenethanolamines, compositions containing the same, and method for effecting weight control
US4391826A (en) 1978-07-03 1983-07-05 Eli Lilly And Company Phenethanolamines, compositions containing the same, and method for effecting weight control
ZA794872B (en) 1978-09-20 1980-11-26 Schering Corp A phenylalkylaminoethylsalicylamide,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
FR2436773A1 (fr) 1978-09-22 1980-04-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 3-(aminoethyl) phenol et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
DE2841184C2 (de) * 1978-09-22 1986-09-25 Hochtemperatur-Reaktorbau GmbH, 4600 Dortmund Vorrichtung zur Durchmischung der Heißgassträhnen bei einem gasgekühlten Hochtemperaturreaktor
US4360511A (en) 1978-11-29 1982-11-23 Medi-Physics, Inc. Amines useful as brain imaging agents
DD150456A5 (de) 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols
EP0023385B1 (en) 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
JPS603387B2 (ja) 1980-07-10 1985-01-28 住友化学工業株式会社 新規光学活性イミダゾリジン−２−オン誘導体およびその製法
HU183430B (en) 1981-05-12 1984-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing cyclodextrine inclusion complexes of n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine or n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine-hydrochloride
US4591605A (en) 1981-11-10 1986-05-27 Research Foundation Of State University Of New York Method and ingestible formulation for inhibiting the secretion of stomach acid
US4658060A (en) 1982-04-26 1987-04-14 Schering Corporation Preparation of (-)-5-(beta)-1-hydroxy-2-((beta)-1-methyl-3-phenylpropyl)aminoethyl) salicylamide
DE3225879A1 (de) 1982-07-10 1984-01-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Trans-3-(4'-tert.-butylcyclohexyl-1')-2-methyl-1-dialkyl-aminopropane, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
CA1258454A (en) 1982-08-10 1989-08-15 Leo Alig Phenethanolamines
US4647446A (en) 1982-08-18 1987-03-03 The Regents Of The University Of California Rapid brain scanning radiopharmaceutical
JPS5950358A (ja) 1982-09-14 1984-03-23 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性なカルボン酸をグラフトしたクロマトグラフ充填剤およびそれを用いる鏡像体混合物の分離法
US4677101A (en) 1983-09-26 1987-06-30 Merck & Co., Inc. Substituted dihydroazepines useful as calcium channel blockers
US4661635A (en) 1983-11-21 1987-04-28 Mcneilab, Inc. Aralykyl (arylethynyl)aralkyl amines and their use as vasodilators and antihypertensives
DE3405333A1 (de) * 1984-02-15 1985-08-22 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue allylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5334628A (en) 1984-06-09 1994-08-02 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Amine derivatives, processes for preparing the same and fungicides containing the same
US4587253A (en) 1984-07-30 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Bridged pyridine compounds useful as calcium channel blockers and analgesics
US4609494A (en) 1985-02-21 1986-09-02 Merck & Co., Inc. 5-acetyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-oxo-2,6-methano-2H-1,3,5-benzothiazocine(benzodiazocine)-11-carboxylates useful as calcium channel blockers
US4839369A (en) 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
GB8522186D0 (en) 1985-09-06 1985-10-09 Erba Farmitalia Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl derivatives
DE3541181A1 (de) 1985-11-21 1987-05-27 Basf Ag Propylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
US4675321A (en) 1986-02-07 1987-06-23 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines useful as calcium channel blockers
US5034514A (en) 1986-03-17 1991-07-23 Cetus Corporation Novel cross-linking agents
US5030576A (en) 1986-04-30 1991-07-09 Genentech, Inc. Receptors for efficient determination of ligands and their antagonists or agonists
US4808718A (en) 1986-05-06 1989-02-28 Merck & Co., Inc. Fused polycyclic and bridged compounds useful as calcium channel blockers
HU200591B (en) 1986-07-11 1990-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
IL83163A (en) 1986-07-18 1991-06-10 Erba Carlo Spa Cycloalkyl-substituted 4-pyridyl derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU207280B (en) 1986-09-25 1993-03-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them
US5064657A (en) 1986-10-20 1991-11-12 University Of Utah Spider toxins and methods for their use as blockers of amino acid receptor function
US4925664A (en) 1986-10-20 1990-05-15 University Of Utah Spider toxins and methods for their use as blockers of calcium channels and amino acid receptor function
DE3782010T2 (de) 1986-12-04 1993-02-18 Toyo Jozo Kk Vom calcitonin-gen abgeleitete peptidderivate.
GB8709871D0 (en) 1987-04-27 1987-06-03 Turner R C Peptides
GB8720115D0 (en) 1987-08-26 1987-09-30 Cooper G J S Treatment of diabetes mellitus
US4916145A (en) 1987-07-10 1990-04-10 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted n-[(pyridyl)alkyl]aryl-carboxamide
WO1989006135A1 (en) 1988-01-11 1989-07-13 Amylin Corporation Treatment of type 2 diabetes mellitus
US5001251A (en) 1988-01-15 1991-03-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Optical resolution of DL-3-acylthio-2-methylpropanoic acid
WO1989009834A1 (en) 1988-04-04 1989-10-19 The Salk Institute Biotechnology/Industrial Associ Calcium channel compositions and methods
US5082837A (en) 1988-06-28 1992-01-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Lactamimides as calcium antagonists
US4925873A (en) 1988-09-01 1990-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of treating skin injuries using thromboxane A2 receptor antagonists
JPH02200658A (ja) 1989-01-28 1990-08-08 Kumiai Chem Ind Co Ltd Ｎ―（置換）ベンジルカルボン酸アミド誘導体及び除草剤
RU2005717C1 (ru) * 1989-02-17 1994-01-15 Такеда кемикал-индастриз Лтд Способ получения производных аралкиламинов или их кислотно-аддитивных солей
US5011834A (en) 1989-04-14 1991-04-30 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon PCP receptor ligands and the use thereof
DD298412A5 (de) 1989-04-28 1992-02-20 ������@���Kk�� Verfahren zur herstellung von polypeptiden, die geeignet sind als antagonisten exzitatorischer aminosaeure-neurotransmitter und/oder blocker der calciumkanaele
EP0597830A1 (en) 1989-07-03 1994-05-25 New York University Nyu Medical Center Use of polyamines as ionic-channel regulating agents
GB8915712D0 (en) 1989-07-08 1989-08-31 Macintyre Iain Medical treatment
US5021599A (en) 1989-08-31 1991-06-04 Serpentix Conveyor Corporation Redox-responsive anion receptors
US5053337A (en) 1989-10-30 1991-10-01 Neurogenetic Corporation DNA encoding an α2B -adrenergic receptor
WO1991009594A1 (en) 1989-12-28 1991-07-11 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
JP2818958B2 (ja) 1990-02-23 1998-10-30 塩野義製薬株式会社 ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法
US5096908A (en) 1990-05-04 1992-03-17 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion
WO1992007829A1 (en) 1990-11-02 1992-05-14 The Upjohn Company Indole-3-methanamines useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents
KR100246083B1 (ko) 1991-02-08 2000-03-15 버틀러 그레고리 비. 신경전달물질의 방출조절물질인 치환 구아니딘류 및 그것의 유도체와 그들을 함유하는 약학 조성물
US5312928A (en) 1991-02-11 1994-05-17 Cambridge Neuroscience Calcium channel antagonists and methodology for their identification
EP0508307B1 (en) * 1991-04-08 1995-11-29 Sumitomo Chemical Company Limited Optically active secondary amine compound; process for producing optically active secondary amine compound and process for producing optically active carboxylic acid by using said compound
DK1281702T3 (da) * 1991-08-23 2006-04-18 Nps Pharma Inc Calciumreceptoraktive molekyler
US5763569A (en) 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
US5688938A (en) 1991-08-23 1997-11-18 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
EP0724561B1 (en) * 1991-08-23 2004-04-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active arylalkyl amines
HUT70741A (en) 1991-11-12 1995-10-30 Pfizer Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists
ATE149484T1 (de) 1991-12-30 1997-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Alpha-substituierte benzenmethanamin-derivate
AU3588693A (en) 1992-01-29 1993-09-01 Smithkline Beecham Corporation N-benzyloxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives and their use as TNF and PDE IV inhibitors
JP3175339B2 (ja) * 1992-10-07 2001-06-11 住友化学工業株式会社 光学活性アミン化合物、その製法、その中間体及びその用途
JP4143118B2 (ja) * 1993-02-23 2008-09-03 ブリガム・アンド・ウイミンズ・ホスピタル・インコーポレイテッド カルシウム受容体活性化分子およびその関連物
GB9326403D0 (en) * 1993-12-24 1994-02-23 Oxford Asymmetry Ltd Improvements in or relating to chiral syntheses
US5631401A (en) * 1994-02-09 1997-05-20 Abbott Laboratories Inhibitors of protein farnesyltransferase and squalene synthase
CA2202879C (en) * 1994-10-21 2005-08-30 Bradford C. Van Wagenen Calcium receptor-active compounds
US7043457B1 (en) 2000-06-28 2006-05-09 Probuild, Inc. System and method for managing and evaluating network commodities purchasing
US20060283332A1 (en) 2001-12-11 2006-12-21 Garman Michael H Hot beverage maker
US8526300B2 (en) 2008-03-31 2013-09-03 Ericsson Ab Method and apparatus for providing resiliency in multicast networks
KR101411428B1 (ko) 2012-07-12 2014-06-24 한국과학기술원 집광식 휴대용 형광 검출 시스템

Also Published As

Publication number Publication date
RU2195446C2 (ru) 2002-12-27
EP1203761A3 (en) 2002-05-15
DE122005000033I1 (de) 2005-09-29
PT1203761E (pt) 2005-04-29
FR05C0029I2 (fr) 2006-12-29
DE69535461T2 (de) 2008-09-25
CN1220658A (zh) 1999-06-23
EP0787122B1 (en) 2007-04-11
HK1002454A1 (en) 1998-08-28
JPH11130737A (ja) 1999-05-18
ATE359259T1 (de) 2007-05-15
WO1996012697A2 (en) 1996-05-02
KR100293621B1 (ko) 2001-11-26
NL300199I2 (nl) 2005-10-03
DK1203761T3 (da) 2005-04-11
ES2234768T3 (es) 2005-07-01
HK1046900B (zh) 2005-07-29
NL300199I1 (nl) 2005-08-01
LU91182I2 (fr) 2006-07-11
EP0787122B9 (en) 2007-10-17
ES2285707T3 (es) 2007-11-16
PL319812A1 (en) 1997-09-01
EP1275635A1 (en) 2003-01-15
HK1052685A1 (zh) 2003-09-26
CA2202879A1 (en) 1996-05-02
WO1996012697A9 (en) 2000-08-24
JP4353985B2 (ja) 2009-10-28
DE69535461D1 (de) 2007-05-24
CZ292709B6 (cs) 2003-11-12
TW568896B (en) 2004-01-01
JP2882882B2 (ja) 1999-04-12
CA2202879C (en) 2005-08-30
CN1312116C (zh) 2007-04-25
LU91182I9 (hu) 2019-01-07
DE69533948D1 (de) 2005-02-24
CZ118297A3 (en) 1997-09-17
HU0700718D0 (en) 2008-12-29
AU4195796A (en) 1996-05-15
BRPI9509411B1 (pt) 2016-12-06
EP1203761A2 (en) 2002-05-08
HUT77980A (hu) 1999-02-01
EP0787122A2 (en) 1997-08-06
CZ290670B6 (cs) 2002-09-11
BRPI9509411B8 (pt) 2021-07-06
UA55374C2 (uk) 2003-04-15
EP1203761B1 (en) 2005-01-19
DE69533948T2 (de) 2005-12-15
FR05C0029I1 (hu) 2005-08-12
PL183499B1 (pl) 2002-06-28
HU228150B1 (en) 2012-12-28
CN1147459C (zh) 2004-04-28
HK1020041A1 (en) 2000-03-10
US6211244B1 (en) 2001-04-03
AU709303B2 (en) 1999-08-26
JP2007204482A (ja) 2007-08-16
DE122005000033I2 (de) 2006-11-23
KR100403094B1 (ko) 2003-11-13
HK1046900A1 (en) 2003-01-30
JP4002338B2 (ja) 2007-10-31
JPH10513436A (ja) 1998-12-22
NZ297157A (en) 1999-08-30
TW200402407A (en) 2004-02-16
EP1553078A1 (en) 2005-07-13
WO1996012697A3 (en) 1996-06-13
ATE287390T1 (de) 2005-02-15
BRPI9509411A (pt) 1997-12-30
CN1534016A (zh) 2004-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229474B1 (en) Calcium receptor-active compounds, pharmaceutical compositions containing them and use of the compositions
JP4117506B2 (ja) 無機イオン活性化合物
RU2146132C1 (ru) Фармацевтическая композиция, активная в отношении рецептора кальция, способ лечения пациента, способ анализа соединения оказывать влияние на активность рецептора неорганического иона, нуклеиновая кислота, кодирующая рецептор, рецептор кальция
KR100251995B1 (ko) 칼슘 수용체 활성 분자
Saidak et al. Extracellular calcium promotes the migration of breast cancer cells through the activation of the calcium sensing receptor
EP1928905B1 (de) Bindungsdomänen von proteinen der repulsive guidance molecule (rgm) proteinfamilie und funktionale fragmente davon sowie deren verwendung
JP2007145867A (ja) カルシウム受容体に活性なアリールアルキルアミン
SK287323B6 (sk) Nogo proteín, jeho purifikovaný fragment, chimérny proteín a purifikovaná molekula s jeho obsahom, izolovaná nukleová kyselina, vektor s jej obsahom, rekombinantná bunka, spôsob produkcie rekombinantného proteínu a jeho použitie
JP2008517885A (ja) 化学修飾ペプチド類似体
CN101123879A (zh) 血管新生治疗方法
CA2187296A1 (en) Indole derivatives as anti-estrogens
CN107106517A (zh) 用于调节癌干细胞的组合物及其用途
Michael Piper et al. The negative inotropic effect of neuropeptide Y on the ventricular cardiomyocyte
CN109715191A (zh) 将赘生性细胞转化成非赘生性细胞的药物缔合物及其用途
Nissinen et al. Expression of histidine decarboxylase and cellular histamine-like immunoreactivity in rat embryogenesis.
Weiss-Messer et al. Prolactin and MA-10 Leydig cell steroidogenesis: biphasic effects of prolactin and signal transduction
JP4447783B2 (ja) 新規なぺプチド類
Taylor et al. Expression of collagen types I, II, IX, and X in the mineralizing turkey gastrocnemius tendon
Hayakawa et al. A novel neuropeptide (FRamide) family identified by a peptidomic approach in Hydra magnipapillata
May et al. Multiple G‐protein involvement in parathyroid hormone regulation of acid production by osteoclasts
Ireland et al. Lens beta-adrenergic receptors. Functional coupling to adenylate cyclase and photoaffinity labeling.
Levasseur et al. Characterization of a beta 3-adrenoceptor stimulating gastrin and somatostatin secretions in rat antrum
HUT64063A (en) Process for producing biphenyloquinuclidine compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JP2004510967A (ja) イソプレノイド依存ｒａｓアンカー（ｉｄｒａ）タンパク質
Koh et al. Chick retinal pigment epithelium: A new culture system for studying H2‐histamine receptors