RU2662562C2 - Композиция в форме таблеток, содержащая гидрохлорид цинакалцета - Google Patents

Композиция в форме таблеток, содержащая гидрохлорид цинакалцета Download PDF

Info

Publication number
RU2662562C2
RU2662562C2 RU2015129714A RU2015129714A RU2662562C2 RU 2662562 C2 RU2662562 C2 RU 2662562C2 RU 2015129714 A RU2015129714 A RU 2015129714A RU 2015129714 A RU2015129714 A RU 2015129714A RU 2662562 C2 RU2662562 C2 RU 2662562C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tablet
pharmaceutical composition
hydrochloride
composition
amount
Prior art date
Application number
RU2015129714A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015129714A (ru
Inventor
Дипак МУРПАНИ
МАРТИНЕС Марта ВИВАНКОС
Original Assignee
Синтон Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Синтон Б.В. filed Critical Синтон Б.В.
Publication of RU2015129714A publication Critical patent/RU2015129714A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2662562C2 publication Critical patent/RU2662562C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме таблетки, содержащей терапевтически эффективную дозу гидрохлорида цинакалцета в количестве от 45 до 55 мас. % с распределением размеров частиц D90, равным или меньшим 30 мкм. В качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ композиция содержит прежелатинизированный крахмал интрагранулярно, микрокристаллическую целлюлозу экстрагранулярно, а также связующий агент, дезинтегрирующий агент, смазывающий и скользящий агенты. Прежелатинизированный крахмал и микрокристаллическая целлюлоза находятся в композиции в количестве от 30 до 50 мас. %. Фармацевтическая композиция по изобретению высвобождает, по меньшей мере, 75% гидрохлорида цинакалцета за тридцать минут. Композиция в форме таблеток по изобретению характеризуется высоким содержанием гидрохлорида цинакалцета, уменьшенным размером и является биоэквивалентной коммерчески доступным таблеткам. 15 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 2 пр.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в частности композиции в форме таблеток с высоким содержанием гидрохлорида цинакалцета, обладающего улучшенной биодоступностью.
Figure 00000001
Цинакалцет, обладающий химическим строением, показанным выше, является кальцимиметичным агентом и в силу этого повышает чувствительность к внеклеточному кальцию у рецепторов паращитовидной железы чувствительных к кальцию, что приводит к снижению уровня паратиреоидного гормона, кальция в сыворотке крови и фосфата. Он показан для лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с хроническим заболеванием почек на диализе.
Цинакалцет в виде свободного основания и его фармацевтически приемлемые соли раскрыты в заявке на Европейский патент ЕР 1203761.
Фармацевтический продукт, содержащий гидрохлорид цинакалцета, одобрен во многих странах мира под торговой маркой Mimpara® (Amgen) в ЕС и Sensipar® (Amgen) в США. Как правило, продаваемые таблетки гидрохлорида цинакалцета содержат 30, 60 или 90 мг гидрохлорида цинакалцета.
Гидрохлорид цинакалцета плохо растворим в воде и обладает рН зависимой растворимостью. При основном рН он практически нерастворим (<0,001 мг/мл). Растворимость составляет около 1,6 мг/мл при рН в диапазоне около 3-5, однако при рН 1 растворимость уменьшается до прибл. 0,1 мг/мл.
На существующем уровне техники были сделаны различные предложения о том, как включить в состав лекарственной формы данный активный фармацевтический ингредиент.
Существующий на рынке препарат гидрохлорида цинакалцета описан в патентном документе WO 2005034928. Композиция в форме таблеток, раскрытая в указанном патентном документе, содержит гидрохлорид цинакалцета с распределением размеров частиц D50 меньшим или равным 50 мкм (см. пункт [021]) в количестве прибл. 18 мас. % в расчете на общую массу композиции в форме таблеток (см. пункты [019] и [057]).
Таблетка из патентного документа WO 2005034928 содержит большое количество (т.е. 70 мас. %) разбавителя наряду с другими фармацевтическими вспомогательными веществами, обладающая массой таблетки до 540 мг при действующей концентрации цинакалцета в таблетке в 90 мг. Включение относительно большого количества вспомогательных веществ (например, разбавителей и разрыхляющих агентов) в состав препарата твердой пероральной лекарственной формы может улучшить скорость растворения активных фармацевтических ингредиентов, особенно тех, которые являются относительно гидрофобными и плохо растворимыми в воде, как, например, цинакалцет. Увеличение количества вспомогательных веществ в композиции, однако, влечет за собой ряд недостатков. Примечательно, что размер таблеток будет значительно увеличиваться, что приведет к проблемам соблюдения пациентами режима лечения. Кроме того, сохранение однородности содержимого может оказаться проблематичным, так же как могут возникнуть проблемы со стабильностью, связанные с взаимодействием активного фармацевтического ингредиента с одним или более вспомогательным веществом.
Целью настоящего изобретения стало, следовательно, преодоление вышеуказанных недостатков.
Подробное описание настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей большое количество гидрохлорида цинакалцета с распределением размеров частиц D90, равным или меньшим 30 мкм, предпочтительно равным или меньшим 25 мкм, более предпочтительно равным или меньшим 10 мкм, демонстрирующей хорошее высвобождение лекарственного средства и профиль биодоступности. Предпочтительная композиция в форме таблеток обладает высоким содержанием лекарственного средства, уменьшенным размером и является биоэквивалентной по сравнению с коммерчески доступными таблетками.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции в форме таблеток, содержащей терапевтически эффективную дозу гидрохлорида цинакалцета с распределением размеров частиц D90, равным или меньшим 30 мкм, предпочтительно равным или меньшим 25 мкм, более предпочтительно равным или меньшим 10 мкм, в количестве от 40 до 60 мас. %, предпочтительно от 45 до 55 мас. % в расчете на общую массу композиции и одно или более фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Значение D90 распределения размеров частиц определяется как диаметр частиц, при котором 90% от всего объема частиц имеют меньший диаметр, чем диаметр, соответствующий значению D90, измеренный с помощью лазерной дифрактометрии. В данном случае для определения распределения частиц по размерам был использован Malvern Instruments Mastersizer.
Одно или более фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество для использования в соответствии с настоящим изобретением может быть выбрано из, например, разбавителей, связывающих агентов, дезинтегрирующих агентов, смазывающих агентов и скользящих агентов.
Разбавители являются наполнителями, используемыми для увеличения объема основной массы таблетки или капсулы. Как правило, путем объединения разбавителя с активным фармацевтическим ингредиентом, конечному продукту придают адекватную массу и размер, что помогает в производстве и применении. Связывающие агенты удерживают вместе вспомогательные вещества, присутствующие в таблетке. Связывающие агенты обеспечивают формирование таблеток и гранул с желаемой или требуемой механической прочностью и придают объем для снижения активной дозы таблеток. Подходящие примеры разбавителей для использования в соответствии с настоящим изобретением включают крахмал, прежелатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу и фосфат кальция, лактозу, сорбитол, маннитол и сахарозу.
Композиция в форме таблеток по настоящему изобретению предпочтительно содержит по меньшей мере один гидрофильный разбавитель. Крахмал, прежелатинизированный крахмал, лактоза, сорбитол, маннитол и сахароза являются подходящими гидрофильными разбавителями.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одним гидрофильным разбавителем является прежелатинизированный крахмал.
Композиция в форме таблеток по настоящему изобретению предпочтительно содержит:
а) от 30 до 50 мас. % одного или более разбавителя в расчете на общую массу композиции;
б) по меньшей мере один связывающий агент в количестве от 1 до 5 мас. % в расчете на общую массу композиции.
Связывающие агенты, подходящие для использования в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, дигидроксипропилцеллюлозу и натрий карбоксиметилцеллюлозу. Связывающие агенты предпочтительно используют в количестве от 1 до 5 мас. % в расчете на общую массу композиции. Предпочтительным связывающим агентом является повидон.
Композиция в форме таблеток по настоящему изобретению может также содержать дезинтегрирующий агент. Дезинтегрирующие агенты добавляют к композиции в форме таблеток для обеспечения разрушения таблетки на более мелкие фрагменты в водной среде, тем самым увеличивая доступную площадь поверхности и обеспечивая более быстрое высвобождение активного фармацевтического ингредиента. Подходящие примеры дезинтегрирующих агентов для использования в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя кросповидон, натрия крахмал гликолят, кроскармеллозу натрия, а также смеси любых из вышеперечисленных. Дезинтегрирующие агенты предпочтительно используют в количестве от 1 до 10 мас. % в расчете на общую массу композиции.
Композиция в форме таблеток по настоящему изобретению может также содержать смазывающий агент. Смазывающие агенты, как правило, используют для уменьшения трения скольжения. В частности, для уменьшения трения на поверхности раздела между поверхностью таблетки и стенкой пресс-формы во время выталкивания и уменьшения износа пуансонов и пресс-форм. Подходящие смазывающие агенты для использования в соответствии с настоящим изобретением включают в себя стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, глицерилбегенат, гидрогенизированное растительное масло, глицерина фумарат. Композиция в форме таблеток по настоящему изобретению может также содержать скользящий агент. Скользящие агенты повышают сыпучесть продукта путем снижения трения между частицами. Подходящим примером является коллоидный диоксид кремния.
Смазывающие и скользящие агенты предпочтительно используют в общем количестве от 0,05 до 5 мас. % в расчете на общую массу композиции.
В предпочтительном варианте осуществления композиция в форме таблеток по настоящему изобретению содержит следующие ингредиенты, в расчете на общую массу композиции:
а. Терапевтически эффективная доза гидрохлорида цинакалцета в количестве от 45 до 55 мас. %;
б. Микрокристаллическая целлюлоза или прежелатинизированный крахмал, или их смесь в количестве от 30 до 50 мас. %;
в. Повидон в количестве от 1 до 5 мас. %;
г. Кросповидон в количестве от 1 до 10 мас. %; и
д. От 0,05 до 5 мас. % смазывающего и скользящего агентов.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективная доза гидрохлорида цинакалцета составляет 30 мг, 60 мг или 90 мг.
Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества для использования в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы только интергранулярно, только экстрагранулярно или обоими способами.
Настоящее изобретение дополнительно относится к композиции в форме таблеток, как описано выше, получаемой с помощью способа влажной грануляции, который включает в себя:
1. Смешивание гидрохлорида цинакалцета и одного или более фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества с образованием смеси;
2. Влажное гранулирование полученной смеси;
3. Дополнительное смешивание полученного гранулята с одним или более дополнительным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом с образованием дополнительной смеси;
4. Прессование смеси, полученной на стадии (3) в таблетку; и необязательно
5. Покрытие таблетки.
Настоящее изобретение также относится к грануляту, подходящему для изготовления композиции в форме таблеток, как описано выше, полученному способом влажной грануляции, который включает:
1. Смешивание гидрохлорида цинакалцета и одного или более фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества с образованием смеси, и
2. Влажную грануляцию полученной смеси.
В предпочтительном варианте осуществления гранулят по настоящему изобретению содержит гидрофильный разбавитель. Более предпочтительно он содержит прежелатинизированный крахмал и, возможно, другие гидрофильные разбавители. Прежелатинизированный крахмал является вспомогательным веществом, которое, как правило, может действовать как разбавитель, а также как связывающий агент, улучшающий когезию гранулята. Удивительно, но мы обнаружили, что при добавлении прежелатинизированного крахмала к нашему препарату интергранулярно профиль растворения улучшается. Это улучшение является значительным по сравнению с другими известными разбавителями и связующими агентами. Прежелатинизированный крахмал создает гидрофильную среду, что облегчает распад таблетки и значительно сильнее улучшает растворение цинакалцета по сравнению с какими-либо другими подобными гидрофильными разбавителями.
Гранулы по настоящему изобретению, как правило, имеют распределение размеров частиц D50 от 200-300 мкм.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей гранулят, как описано выше, в виде капсулы или таблетки, предпочтительно таблетки.
Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут быть изготовлены с использованием стандартных способов и оборудования, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Фармацевтические композиции (в форме таблеток) по настоящему изобретению обладают высоким содержанием гидрохлорида цинакалцета и показывают in vitro профиль растворения, в котором по меньшей мере 75% цинакалцета высвобождается за тридцать минут, когда композицию подвергают исследованию растворения в 900 мл 0,05 N НС1 (рН 1,3) с использованием USP Apparatus II при 75 оборотах в минуту и 37°С. Предпочтительно по меньшей мере 85% цинакалцета высвобождается из фармацевтической композиции за тридцать минут, и композиции в форме таблеток в соответствии с настоящим изобретением являются биоэквивалентными in vitro и in vivo коммерчески доступным таблеткам гидрохлорида цинакалцета.
На Фиг. 1 показан in vitro профиль растворения композиций в форме таблеток в соответствии с настоящим изобретением в сравнении с коммерчески доступными таблетками.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Примеры
Пример 1
Таблетки гидрохлорида цинакалцета с тремя разными значениями содержания активного ингредиента были получены обычным способом, как дополнительно описано ниже в данном документе, и имеют следующие составы:
Мас. % 30 мг 60 мг 90 мг
Интрагранулярно
Гидрохлорид цинакалцета 50,860 33,06 66,12 99,18
Прежелатинизированный крахмал 33,378 21,70 43,39 65,09
Кросповидон (Polyplasdone XL-10) 2,000 1,30 2,60 3,90
Повидон (Plasdone K29/32) 2,000 1,30 2,60 3,90
Очищенная вода qs qs qs qs
Экстрагранулярно
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH102) 7,262 4,72 9,44 14,16
Кросповидон (Polyplasdone XL) 3,000 1,95 3,90 5,85
Коллоидный диоксид кремния (коллоидный безводный диоксид кремния) 0,500 0,33 0,65 0,98
Стеарат магния 1,000 0,65 1,30 1,95
Ядро таблетки 100,000 65,00 130,00 195,00
Opadry ll 85F210073 4,000 2,60 3,35 7,80
Покрытая таблетка 104,000 67,60 133,35 202,80
Пример 2
Таблетки с 90 мг гидрохлорида цинакалцета
Мас. % 90 мг
Интрогранулярно
Гидрохлорид цинакалцета 50,09 99,18
Прежелатинизированный крахмал (Starch 1500) 32,87 65,09
Кросповидон (Polyplasdone XL-10) 2,95 5,8
Повидон (Plasdone K29/32) 1,97 3,90
Очищенная вода qs qs
Экстрагранулярно
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH102) 7,68 15,21
Кросповидон (Polyplasdone XL) 2,96 5,85
Коллоидный диоксид кремния (коллоидный безводный диоксид кремния) 0,49 0,98
Стеарат магния 0,98 1,95
Ядро таблетки 100,000 198,00
Opadry ll, зеленый 4,000 7,92
Покрытая таблетка 205,92
Таблетки с 30, 60 и 90 мг из Примеров 1 и 2 были изготовлены в соответствии со способом, изображенным на Фиг. 2.
На Фиг. 1 показаны in vitro профили растворения таблеток с 90 мг гидрохлорида цинакалцета в соответствии с настоящим изобретением в сравнении с коммерчески доступными таблетками Mimpara® 90 мг.

Claims (67)

1. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства, содержащая:
а) терапевтически эффективную дозу гидрохлорид цинакалцета в количестве от 45 до 55 мас. % в расчете на общую массу композиции;
b) прежелатинизированный крахмал интрагранулярно;
c) микрокристаллическую целлюлозу экстрагранулярно;
d) по меньшей мере один связующий агент в количестве от 1 до 5 мас. % в расчете на общую массу композиции,
e) дезинтегрирующий агент в количестве от 1 до 10 мас. % в расчете на общую массу композиции,
f) смазывающий и скользящий агенты в общем количестве от 0,05 до 5 мас. % в расчете на общую массу композиции,
в которой гидрохлорид цинакалцета обладает распределением размеров частиц D90, равным или меньшим 30 мкм, и
в которой прежелатинизированный крахмал и микрокристаллическая целлюлоза находятся в количестве от 30 до 50 мас. % в расчете на общую массу композиции.
2. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, в которой гидрохлорид цинакалцета обладает D90, равным или меньшим 25 мкм.
3. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 2, в которой гидрохлорид цинакалцета обладает D90, равным или меньшим 10 мкм.
4. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, в которой терапевтически эффективная доза гидрохлорида цинакалцета составляет 90 мг.
5. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, в которой терапевтически эффективная доза гидрохлорида цинакалцета составляет 60 мг.
6. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, в которой терапевтически эффективная доза гидрохлорида цинакалцета составляет 30 мг.
7. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, в которой связующий агент выбран из группы, состоящей из повидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, дигидроксипропилцеллюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы.
8. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, в которой смазывающий агент выбран из группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция, стеариновой кислоты, глицерилбегената, гидрогенизированного растительного масла и глицерин фумарата.
9. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, в которой по меньшей мере 75% гидрохлорида цинакалцета высвобождается за тридцать минут, когда композицию подвергают исследованию растворения в 900 мл 0,05 N НС1 (рН 1,3) с использованием USP Apparatus II при 75 оборотах в минуту и 37°С.
10. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, где композиция содержит:
интрагранулярно:
a) 30 мг гидрохлорида цинакалцета,
b) 21,70 мг прежелатинизированного крахмала,
c) 1,30 мг кросповидона, и
d) 1,30 мг повидона,
экстрагранулярно:
e) 0,33 мг коллоидного диоксида кремния,
f) 0,65 мг стеарата магния, и
g) 4,72 мг микрокристаллической целлюлозы.
11. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, где композиция содержит:
интрагранулярно:
a) 60 мг гидрохлорида цинакалцета,
b) 43,39 мг прежелатинизированного крахмала,
c) 2,60 мг кросповидона, и
d) 2,60 мг повидона,
экстрагранулярно:
e) 0,65 мг коллоидного диоксида кремния,
f) 1,30 мг стеарата магния, и
g) 9,44 мг микрокристаллической целлюлозы.
12. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, где композиция содержит:
интрагранулярно:
a) 90 мг гидрохлорида цинакалцета,
b) 65,09 мг прежелатинизированного крахмала,
c) 3,90 мг кросповидона, и
d) 3,90 мг повидона,
экстрагранулярно:
e) 0,98 мг коллоидного диоксида кремния,
f) 1,95 мг стеарата магния, и
g) 14,6 мг микрокристаллической целлюлозы.
13. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, где композиция содержит:
интрагранулярно:
a) примерно 50 мас. % гидрохлорида цинакалцета,
b) примерно 33 мас. % прежелатинизированного крахмала,
c) примерно 3 мас. % кросповидона, и
d) примерно 2 мас. % повидона,
экстрагранулярно:
e) примерно 0,5 мас. % коллоидного диоксида кремния,
f) примерно 1 мас. % мг стеарата магния,
g) примерно 7 мас. % микрокристаллической целлюлозы, и
h) примерно 3 мас. % кросповидона.
14. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, в которой по меньшей мере 85% гидрохлорида цинакалцета высвобождается за тридцать минут, когда композицию подвергают исследованию растворения в 900 мл 0,05 N НС1 (рН 1,3) с использованием USP Apparatus II при 75 оборотах в минуту и 37°С.
15. Фармацевтическая композиция в форме таблетки с высоким содержанием лекарственного средства по п. 1, содержащая терапевтически эффективное количество гидрохлорида цинакалцета, полученная способом влажной грануляции, который включает в себя:
a) смешивание гидрохлорида цинакалцета, прежелатинизированного крахмала и одного или более фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества с образованием смеси;
b) влажное гранулирование полученной смеси;
c) дополнительное смешивание полученного гранулята с одним или более дополнительным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом с образованием дополнительной смеси;
d) прессование смеси, полученной на стадии (с), в таблетку и необязательно
e) покрытие таблетки, и
где указанный гидрохлорид цинакалцета содержится в количестве 45-55 мас. % по массе указанной таблетки и указанный прежелатинизированный крахмал и микрокристаллическая целлюлоза содержится в количестве 30-50 мас. % по массе указанной таблетки.
16. Фармацевтическая композиция в форме таблеток с высоким содержанием лекарственного средства по п. 15, в которой одно или более дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ стадии (с) представляет собой повидон.
RU2015129714A 2012-12-21 2013-12-19 Композиция в форме таблеток, содержащая гидрохлорид цинакалцета RU2662562C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EPPCT/EP2012/076732 2012-12-21
EP2012076732 2012-12-21
PCT/EP2013/077523 WO2014096277A1 (en) 2012-12-21 2013-12-19 Tablet composition comprising cinacalcet hydrochloride

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015129714A RU2015129714A (ru) 2017-01-26
RU2662562C2 true RU2662562C2 (ru) 2018-07-26

Family

ID=49883093

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015129714A RU2662562C2 (ru) 2012-12-21 2013-12-19 Композиция в форме таблеток, содержащая гидрохлорид цинакалцета

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9895325B2 (ru)
AU (1) AU2013366640B2 (ru)
BR (1) BR112015014430B1 (ru)
CA (1) CA2895881C (ru)
ES (1) ES2737756T3 (ru)
RU (1) RU2662562C2 (ru)
WO (1) WO2014096277A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2750761C2 (ru) * 2019-09-17 2021-07-02 Общество с ограниченной ответственностью "АМЕДАРТ" Ядро таблетки, содержащей цинакальцета гидрохлорид

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11331283B2 (en) * 2017-08-16 2022-05-17 Unichem Laboratories Ltd Pharmaceutical compositions comprising cinacalcet hydrochloride and one or more binders
WO2019186516A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Ftf Pharma Private Limited Liquid dosage forms of cinacalcet or salt thereof
RU2688235C1 (ru) * 2018-06-19 2019-05-21 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Фармацевтическая противодиабетическая композиция на основе замещенного тиофенкарбоксилата и способ её получения

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2147574C1 (ru) * 1991-08-23 2000-04-20 Эн-Пи-Эс Фармасьютикалз, Инк. Арилалкиламины, композиции, способы лечения и диагностики, способы идентификации соединения
WO2005034928A1 (en) * 2003-09-12 2005-04-21 Amgen Inc. Rapid dissolution formulation of a calcium receptor-active compound
WO2008068625A2 (en) * 2006-06-08 2008-06-12 Medichem, S.A. Processes for preparing cinacalcet hydrochloride and polymorphic forms thereof
US20120009258A1 (en) * 2008-09-25 2012-01-12 Ratiopharm Gmbh Compacted cinacalcet

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1275635A1 (en) 1994-10-21 2003-01-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active compounds
WO2011146583A2 (en) * 2010-05-19 2011-11-24 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate cinacalcet formulations
WO2013107503A1 (en) * 2012-01-17 2013-07-25 Zentiva Saglik Urunleri San. Ve Tic. A.S. Method for producing cinacalcet compositions for direct tableting

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2147574C1 (ru) * 1991-08-23 2000-04-20 Эн-Пи-Эс Фармасьютикалз, Инк. Арилалкиламины, композиции, способы лечения и диагностики, способы идентификации соединения
WO2005034928A1 (en) * 2003-09-12 2005-04-21 Amgen Inc. Rapid dissolution formulation of a calcium receptor-active compound
WO2008068625A2 (en) * 2006-06-08 2008-06-12 Medichem, S.A. Processes for preparing cinacalcet hydrochloride and polymorphic forms thereof
US20120009258A1 (en) * 2008-09-25 2012-01-12 Ratiopharm Gmbh Compacted cinacalcet

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения МИМПАРА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30мг, 60мг, 90мг, Амджен Европа Б.В., Нидерланды, ЛРС-001784/08-080411. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2750761C2 (ru) * 2019-09-17 2021-07-02 Общество с ограниченной ответственностью "АМЕДАРТ" Ядро таблетки, содержащей цинакальцета гидрохлорид

Also Published As

Publication number Publication date
RU2015129714A (ru) 2017-01-26
BR112015014430A2 (pt) 2017-07-11
BR112015014430B1 (pt) 2022-08-30
CA2895881C (en) 2020-03-31
ES2737756T3 (es) 2020-01-15
US9895325B2 (en) 2018-02-20
CA2895881A1 (en) 2014-06-26
WO2014096277A1 (en) 2014-06-26
AU2013366640A1 (en) 2015-07-16
US20150328172A1 (en) 2015-11-19
AU2013366640B2 (en) 2018-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2575778T3 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF TRAMADOL AND COXIBER CO CRYSTALS
KR20100096140A (ko) 경구 분산성 정제
US20110196032A1 (en) Pharmaceutical Dosage Form of an Antidepressant
RU2662562C2 (ru) Композиция в форме таблеток, содержащая гидрохлорид цинакалцета
KR20120098878A (ko) 용출 안정성 제제
US10420764B2 (en) Pharmaceutical formulation of N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-YL]-4-[(3R,5S)-3 ,5-dimethylpiperazin-1-YL] benzamide
CN107205947B (zh) 用于治疗胃肠道疾病的药物组合物
EP2801350B1 (en) Pharmaceutical Formulations of Lacosamide
EP2934485B1 (en) Tablet composition comprising cinacalcet hydrochloride
WO2020249500A1 (en) Stable tablet formulation of nifurtimox and process for producing the same
TWI595871B (zh) 含有兒茶酚－ｏ－甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物及其製造方法
AU2022342749A1 (en) Pharmaceutical composition of bempedoic acid
JP2002179571A (ja) 小型徐放性錠剤
HU230983B1 (hu) Módosított hatóanyag-leadású gyógyszerkészítmény