JP2007145867A - カルシウム受容体に活性なアリールアルキルアミン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 本発明は、無機イオン受容体またはその活性を調節することができる一般構造式(I)または(II)を有する分子をその要旨とする。好ましくは、該分子は、カルシウム受容体上の細胞外Ca2+の効果を模倣または遮断することができる。かかる分子の好ましい使用は、無機イオン受容体活性、好ましくはカルシウム受容体活性を変化させることによって、疾病または不全症を治療することにある。
【選択図】 なし
Description
本発明は、1またはそれを超える無機イオン受容体活性を調節することができる分子をその要旨とする。好ましくは、該分子は、カルシウム受容体に対する細胞外Ca2+の効果を模倣もしくは遮断することができる。かかる分子の好ましい使用は、無機イオン受容体活性、好ましくはカルシウム受容体活性を変化させることによって疾病または不全症を治療することにある。
(1)血清カルシウムの異常な上昇または低下;
(2)カルシウムの尿排泄の異常な上昇または低下;
(3)例えば、骨ミネラル密度測定によって評価されるような、骨カルシウムレベルの異常な上昇または低下;
(4)食餌カルシウムの異常な吸収;および
(5)副甲状腺ホルモンおよびカルシトニンのごときカルシウム恒常性に作用する循環メッセンジャーまたはホルモンの産生および/または放出の異常な上昇または低下
によって特徴付けられる。カルシウム恒常性のこれらの種々の態様の異常な上昇または低下は、一般集団において発生するものに関連し、疾病または不全症と一般的に関連している。
各mは、独立して、0〜5]
を有する。
各Rは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アリル、イソブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インデニル、インダニル、ジヒドロインドリル、チオジヒドロインドリル、および2-、3-もしくは4-ピペリジ(ニ)ルよりなる群から選択され;および
各mは、独立して、0〜5]
を有する無機イオン受容体調節剤をその要旨とする。
Fig.1A-D、2A-D、3A-E、4A-E、5A-D、6A-E、7A-E、8A-E、9A-F、10A-E、11A-E、12A-D、13A-D、14A-D、15A-D、16A-D、17A-D、18A-E、19A-Dおよび20A-Dは、本発明の有用な分子を見出すために調製およびスクリーニングした分子のファミリーを説明する、ジフェニルプロピル-α-フェネチルアミン由来の分子の化学構造を示している。
本発明は、無機イオン受容体で無機イオンの効果を模倣または遮断することができる無機イオン受容体調節剤を記載する。無機イオン受容体調節剤の好ましい使用は、無機イオン受容体活性を調節することによって、疾病または不全症を治療することにある。好ましくは、該分子を用いて、異常なイオン恒常性、さらに好ましくは異常なカルシウム恒常性によって特徴付けられる疾病または不全症を治療する。診断使用のごとき、無機イオン受容体調節剤の他の使用は、当該分野で知られている(ネメス(Nemeth)ら、PCT/US93/01642号、国際公開番号WO94/18959号)。
カルシウム受容体、およびカルシウム受容体をコードする核酸は、ネメス(Nemeth)ら、PCT/US93/01642号、国際公開番号WO94/18959号によって記載されている。カルシウム受容体は、副甲状腺細胞、破骨細胞、傍糸球体腎臓細胞、近位尿細管腎臓細胞、遠位尿細管腎臓細胞、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞、ヘンレ係蹄の厚上向脚の細胞および/または集合管、上皮細胞のケラチン細胞、甲状腺の傍濾胞細胞(C−細胞)、腸細胞、胎盤のトロホブラスト、血小板、血管平滑筋細胞、心臓心房細胞、ガストリン-分泌細胞、グルカゴン-分泌細胞、腎臓メサンギウム細胞、乳細胞、β細胞、脂肪細胞、免疫細胞、およびGI管細胞のごとき種々の細胞型に存在する。これらの細胞型のカルシウム受容体は、異なっていてもよい。細胞が2以上の型のカルシウム受容体を有することもできる。
1.内部カルシウムが、外部カルシウムの流入および/または内部カルシウムの流動化によって上昇すること。内部カルシウムの上昇の特徴には以下のものが含まれる:
(a)[Ca2+]iの迅速(ピークまでの時間<5秒)かつ一過性の上昇が、1μMLa3+または1μMGd3+による阻害に対して耐性であって、(細胞外Ca2+不存在下)イオノマイシンで前処理することによって阻害されること;
(b)該上昇が、ジヒドロピリジンによって阻害されないこと;
(c)該一過性の上昇が、10mMフッ化ナトリウムで10分間前処理することによって阻害されること;
(d)該一過性の上昇が、ホルボールミリステートアセテート(PMA)、メゼレインまたは(-)-インドラクタムVのごときプロテインキナーゼC(PKC)のアクチベーターで前処理することによって低下すること。プロテインキナーゼCアクチベーターの全体的効果が、最大応答に影響することなしに、カルシウムに対する濃度-応答曲線を右へシフトすること;および
(e)百日咳毒での処理(100ng/mlを>4時間)が上昇に影響しないこと
2.イノシトール-1,4,5-三リン酸またはジアシルグリセロールの形成が迅速に上昇すること(<30秒)。百日咳毒での処理(100ng/mlで>4時間)がこの上昇に影響しないこと;
3.ドーパミン-およびイソプロテレノール-刺激性サイクリックAMP形成の阻害。この効果が、百日咳毒(100ng/mlで>4時間)で前処理することによって遮断されること;ならびに
4.PTH分泌の阻害。百日咳毒での処理(100ng/mlで>4時間)が、PTH分泌の阻害に影響しないこと。
無機イオン受容体調節剤は、1またはそれを超える無機イオン受容体活性を誘起するか、または細胞外無機イオンによって引き起こされる1またはそれを超える無機イオン受容体活性を遮断する。カルシウム受容体調節剤は、カルシウム受容体に対する細胞外Ca2+の効果を模倣または遮断することができる。好ましいカルシウム受容体調節剤は、カルシウム模倣物およびカルシウム分解物である。無機イオン受容体調節剤の一般的かつ特異的な構造は、前掲の概要および図1に供する。
カルシウム受容体でCa2+の活性を模倣または遮断する分子の能力は、当該分野で知られ、ネメス(Nemeth)ら、PCT/US93/01642号、国際公開番号WO94/18959号によって記載されている方法を用いて測定することができる。例えば、カルシウム模倣物は、イン・ビトロ(in vitro)で副甲状腺細胞で試験した場合には、1またはそれを超える、好ましくは全ての以下の活性を有している:
1.分子が、1μM La3+または1μM Gd3+による阻害に対して耐性である[Ca2+]iにおける迅速(ピークまでの時間<5秒)かつ一過性の上昇を引き起こすこと。[Ca2+]iの上昇が、細胞外Ca2+不存在下では持続するが、(細胞外Ca2+不存在下)イオノマイシンで前処理することによって阻害されること;
2.分子が、最大濃度未満の細胞外Ca2+によって誘導した[Ca2+]iの上昇を強化すること;
3.細胞外Ca2+によって誘導した[Ca2+]iの上昇が、ジヒドロピリジンによって阻害されないこと;
4.分子によって引き起こされる[Ca2+]iの一過性の上昇が、10mMフッ化ナトリウムで10分間前処理することによって阻害されること;
5.分子によって引き起こされる[Ca2+]iの一過性の上昇が、ホルボールミリステートアセテート(PMA)、メゼレインまたは(-)-インドラクタムVのごときプロテインキナーゼC(PKC)のアクチベーターで前処理することによって低下されること。プロテインキナーゼCアクチベーターの全体的効果が、最大応答に影響することなしに、該分子の濃度-応答曲線を右にシフトすること;
6.分子が、イノシトール-1,4,5-三リン酸および/またはジアシルグリセロールの形成における迅速(<30秒)な上昇を引き起こすこと;
7.分子が、ドーパミン-またはイソプロテレノール-刺激性サイクリックAMP形成を阻害すること;
8.分子が、PHT分泌を阻害すること;
9.百日咳毒での前処理(100ng/mlで>4時間)が、サイクリックAMP形成に対する該分子の阻害効果は遮断するが、[Ca2+]i、イノシトール-1,4,5-三リン酸、もしくはジアシルグリセロールの上昇にも、PTH分泌の低下にも作用しないこと;
10.分子が、ウシまたはヒト副甲状腺細胞からのポリ(A)+-リッチなmRNAを注射したゼノプス(Xenopus)卵母細胞中のCl-電流の上昇は誘導するが、水またはラット脳もしくは肝臓のmRNAを注射したゼノプス(Xenopus)卵母細胞には作用しないこと;および
11.同様にして、副甲状腺細胞からのクローン化カルシウム受容体を用いて、分子が、受容体をコードする特異的なcDNAまたはmRNAを注射したゼノプス(Xenopus)卵母細胞における応答を誘導するであろうこと。
外部カルシウムの活性を遮断する分子の能力は、標準的な技術を用いて測定できる(ネメス(Nemeth)ら、PCT/US93/01642号、国際公開番号WO94/18959号)。例えば、外部カルシウムの効果を遮断する分子は、副甲状腺細胞に関して用いた場合には、イン・ビトロ(in vitro)で副甲状腺細胞で試験した場合に1またはそれを超える、好ましくは、全ての以下の特性を有する:
1.分子が、上昇した細胞外Ca2+濃度の能力を部分的または完全に遮断して:
(a)[Ca2+]iを上昇させること、
(b)細胞内Ca2+を流動化させること、
(c)イノシトール-1,4,5-三リン酸の形成を上昇させること、
(d)ドーパミン-またはイソプロテレノール-刺激性サイクリックAMPの形成を低下させること、および
(e)PTH分泌を阻害すること;
2.分子が、細胞外Ca2+またはカルシウム模倣化合物によって誘導した、ウシまたはヒト副甲状腺細胞からのポリ(A)+mRNAを注射したゼノプス(Xenopus)卵母細胞中のCl-電流の上昇は遮断するが、水または肝臓mRNAを注射したゼノプス(Xenopus)卵母細胞では遮断しないこと;
3.同様にして、副甲状腺細胞からのクローン化カルシウム受容体を用いて、分子が、細胞外Ca2+またはカルシウム模倣化合物によって誘導した、カルシウム受容体をコードする特異的なcDNA、mRNAまたはcRNAを注射したゼノプス(Xenopus)卵母細胞の応答を遮断するであろうこと。
本発明によって記載した化合物の好ましい使用は、無機イオン受容体活性を調節することによって種々の疾病または不全症を治療または予防することにある。本発明の無機イオン受容体調節剤は、1またはそれを超える細胞作用を引き起こして最終的には治療効果を発揮する無機イオン受容体上の作用にはたらく。
ならびに自己免疫疾患および組織移植片の拒絶反応が含まれる。
本発明の分子は、種々の投与様式用に処方化して、無機イオン受容体活性を調節することによって患者を治療することができる。化合物を投与する技術および処方は、一般的に、「レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、ペンシルベニア州、イーストンのマック・パブリッシング・コーポレイション(Mack Publishing Co.)社に見出すことができる。イオン模倣物およびイオン分解物の投与は、ネメス(Nemeth)ら、PCT/US93/01642号、国際公開番号WO94/18959号によって論じられている。
本明細書に記載する化合物は、ネメス(Nemeth)ら、PCT/US93/01642号、国際公開番号WO94/18959号によって記載されているもののごとき標準的な技術を用いて合成することができる。化合物4L、8J、8U、9R、11X、12U、12V、12Z、14U、16Mおよび16Pの合成を記載している実施例は以下に供する。化合物4L、8J、8U、11Xおよび16Mは、チタン(IV)イソプロポキシドの存在下にて第一級アミンをアルデヒドまたはケトンと縮合して調製した。次いで、得られた中間体イミンを、ホウ水素化シアノナトリウム、ホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化トリアセトキシナトリウムの作用によってイン・サイチュ(in situ)で還元した。化合物8Uを合成するための中間体エナミンは、水酸化パラジウムを用いて接触還元した。
N-3-フェニル-1-プロピル-1-(1-ナフチル)エチルアミン
3-フェニル-1-プロピルアミン(135mg、1ミリモル)、1'-アセトナフトン(170mg、1ミリモル)およびチタン(IV)イソプロポキシド(355mg、1.3ミリモル)の混合物を室温にて1時間撹拌した。その反応物をエタノールを含む1Mホウ水素化シアノナトリウム(1mL)で処理し、室温にて16時間撹拌した。その反応物をエーテルで希釈し、水(0.1mL)で処理した。その反応物を遠心してエーテル層を除去し、乳液状の油性物に濃縮した。少量のこの物質(10mg)を、0.1%イソプロピルアミンを含有するジクロロメタン中の10%メタノールまでのジクロロメタンの勾配を用いたHPLC(フェノメネックス(Phenomenex)、1.0×25cm、5μMシリカ)によって精製した。これにより、GC/EI-MS(R=10.48分)により単一成分として生成物(遊離塩基)を得た。
m/z(相対強度)289(M+,11),274(63),184(5),162(5),155(100),141(18),115(8),91(45),77(5)
N-(3-フェニルプロピル)-1-(3-チオメチルフェニル)エチルアミン塩酸塩
3'-アミノアセトフェノン(2.7g、20ミリモル)を濃HCl4mL、氷4gおよび水8mLに溶解した。その溶液を0℃に冷却し、温度を6℃以下に維持しつつ、水3−5mLに溶解した亜硝酸ナトリウム(1.45g、21ミリモル)を5分間にわたって添加した。チオメトキシナトリウム(1.75g、25ミリモル)を水5mLに溶解し、0℃に冷却した。温度を10℃以下に維持しつつ、この溶液にジアゾニウム塩を10分間にわたって添加した。温度を常温に上昇させつつ、その反応物をさらに1時間撹拌した。その反応混合物をエーテルおよび水の間に分配させた。そのエーテル層を分離し、重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。エーテルを蒸発させて収率74%の3'−チオメチルアセトフェノンを得た。減圧下にて蒸留することによって粗製物質を精製した。
m/z(相対強度)285(M+,18),270(90),180(17),151(100),136(32),104(17),91(54),77(13)
N-3-(2-メトキシフェニル)-1-プロピル-(R)-3-メトキシ-α-メチルベンジルアミン塩酸塩
(R)-(+)-3-メトキシ-α-メチルベンジルアミン(3.02g、20ミリモル)、2-メトキシシンナムアルデヒド(3.24g、20ミリモル)、およびチタン(IV)イソプロポキシド(8.53g、30ミリモル、1.5当量)の混合物を室温にて2時間撹拌し、エタノールを含む1Mホウ水素化シアノナトリウム(20mL)で処理した。その反応物を一晩(16時間)撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、水(1.44mL、80ミリモル、4当量)で処理した。1時間混合した後、反応混合物を遠心し、エーテル層を除去し、油性物に濃縮した。この物質を氷酢酸に溶解し、水酸化パラジウムと共に振盪し、60p.s.i.水素下、室温にて2時間水素添加した。濾過によって触媒を除去し、得られた溶液を濃厚な油性物に濃縮した。この物質をジクロロメタンに溶解し、1N NaOHで中和した。水相からジクロロメタン溶液を分離し、無水炭酸カリウム上で乾燥し、油性物に濃縮した。この物質をエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中の1M HClで処理した。得られた沈殿(白色固形物)を採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾した。この物質(遊離塩基)のGC/EI-MS(Rf=9.69分)は単一の成分を示した:
m/z(相対強度)299(M+,21),284(100),164(17),150(8),135(81),121(40),102(17),91(43),77(18)
(R)-N-(1-(2-ナフチル)エチル)-(R)-1-(1-ナフチル)エチルアミン塩酸塩
(R)-(+)-1-(1−ナフチル)エチルアミン(10.0g、58ミリモル)、2'-アセトナフトン(9.4g、56ミリモル)、チタン(IV)イソプロポキシド(20.7g、73.0ミリモル)およびEtOH(無水)(100mL)の混合物を60℃に3時間加熱した。次いで、ホウ水素化シアノナトリウム(NaCN BH3)(3.67g、58.4ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温にて18時間撹拌した。エーテル(1L)およびH2O(10mL)をその反応混合物に添加し、次いで生じた沈殿を遠心によって除去した。真空下にて上清を蒸発させ、粗製生成物を熱ヘキサンから4回再結晶して、精製(98+%)ジアステレオマー1.5gを得た。遊離塩基をヘキサンに溶解し、濾過し、次いでエーテルを含むHClを添加して、白色固形物として生成物を沈殿させた(1.1g、6%収率)。融点:軟化点200−240℃(分解)
N-(4-イソプロピルベンジル)-(R)-1-(1−ナフチル)エチルアミン塩酸塩
(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン(1.06g、6.2ミリモル)、4-イソプロピルベンズアルデヒド(0.92g、6.2ミリモル)およびチタン(IV)イソプロポキシド(2.2g、7.7ミリモル)の混合物を100℃に5分間加熱し、次いで室温にて4時間撹拌させた。次いで、ホウ水素化シアノナトリウム(NaCNBH3)(0.39g、6.2ミリモル)、続いてEtOH(1mL)を添加した。その反応混合物を室温にて18時間撹拌した。エーテル(100mL)およびH2O(1mL)をその反応混合物に添加し、次いで生じた沈殿を遠心によって除去した。上清を真空下にて蒸発させ、粗製生成物をシリカゲル(50mm×30cmカラム)(1%MeOH/CHCl3で溶出)上のクロマトグラフィーに付した。次いで、クロマトグラフィーに付した物質をヘキサン中に溶解し、エタノールを含有するHClを添加して、白色固形物として生成物を沈殿させた(0.67g、35%収率)。融点;257−259℃
N-3-(2-メチルフェニル)-1-プロピル-(R)-3-メトキシ-α-メチルベンジルアミン塩酸塩
ジクロロメタン(10mL)中の2−メチルシンナモニトリル(1.43g、10ミリモル)の溶液を0℃に冷却し、1M水素化ジイソブチルアルミニウム(10mL、ジクロロメタン)で滴下処理(15分)した。その反応物を0℃にて15分間撹拌し、ジクロロメタン(10mL)中の1M(R)-(+)-3-メトキシ-α-メチルベンジルアミン(1.51g、10ミリモル)溶液で滴下処理した(15分)。その反応物を0℃にて1時間撹拌し、ホウ水素化シアノナトリウム(1g、16ミリモル)を含有するエタノール溶液(100mL)に注入した。その反応混合物を室温にて48時間撹拌した。その反応物をエーテルで希釈し、1N NaOHで中和した。そのエーテル層を除去し、無水炭酸カリウム上で乾燥し、油性物に濃縮した。この物質を、ジクロロメタン中の5%メタノールまでのジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルを通してクロマトグラフィーに付して、GC/EI−MS(Rf=10.06分)により単一成分である、不飽和中間体を得た。m/z(相対強度)281(M+,17),266(59),176(19),146(65),135(73),131(100),91(21),77(13)
N-3-(3−メチルフェニル)-1-プロピル-(R)-3-メトキシ-α-メチルベンジルアミン塩酸塩
化合物は、2-メチルシンナモニトリルを用いる以外は実施例6に記載した方法に従って調製した。不飽和中間体は、GC/EI−MS(Rf=10.21分)によって単一成分であった。m/z(相対強度)281(M+,57),266(86),146(98),135(88),131(100),115(43),102(26),91(43),77(18)
N-3-(2-クロロフェニル)-1-プロピル-(R)-1-(1−ナフチル)エチルアミン塩酸塩
化合物は、10ミリモルスケールの2-クロロヒドロシンナモニトリルおよび(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミンを用いる以外は、実施例6に記載の方法に従って調製した。ジクロロメタン中の5%メタノールまでのジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルを通してクロマトグラフィーに付して、TLC分析(ジクロロメタン中の5%メタノール)により単一成分の生成物を得た。塩酸塩は、ジエチルエーテル中の1M HClで処理することによって調製した。
(R)-N-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-(R)-1-(1-ナフチル)エチルアミン塩酸塩
(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン(1.1g、6.2ミリモル)、4'-メトキシアセトフェノン(0.93g、6.2ミリモル)、チタン(IV)イソプロポキシド(2.2g、7.7ミリモル)およびEtOH(無水)(1mL)の混合物を、60℃に3時間加熱した。次いで、ホウ水素化シアノナトリウム(NaCN BH3)(0.39g、6.2ミリモル)を添加し、その反応混合物を室温にて18時間撹拌した。エーテル(200mL)およびH2O(2mL)をその反応混合物に添加し、次いで、生じた沈殿を遠心によって除去した。真空下にて上清を蒸発させ、粗製生成物をシリカゲル(25mm×25cmカラム)(1%MeOH/CHCl3で溶出)上のクロマトグラフィーに付した。この物質の一部分をHPLCクロマトグラフィー[セレクトシル(Selctosil)、5μMシリカゲル;25cm×10.0mm(カリフォルニア州、トランスのフェノメネックス(Phenomenex)社)、1分当たり4mL;UV検出、275nm;12%酢酸エチル−88%ヘキサン(溶出時間12.0分)]に付した。次いで、HPLC精製ジアステレオマーをヘキサンに溶解し、エーテルを含むHClを添加して、白色固形物として生成物を沈殿させた(20mg)。融点:209-210℃(分解)
N-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)-(R)-1-(1-ナフチル)エチルアミン塩酸塩
(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン(6.6g、39ミリモル)、3'-クロロ-4'-メトキシベンズアルデヒド(6.6g、39ミリモル)、およびチタン(IV)イソプロポキシド(13.8g、48.8ミリモル)の混合物、およびEtOH(無水)(30mL)を80℃に30分間加熱し、次いで、室温にて3時間撹拌させた。次いで、ホウ水素化シアノナトリウム(NaCNBH3)(2.45g、39ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温にて18時間撹拌した。エーテル(100mL)およびH2O(2mL)をその反応混合物に添加し、次いで生じた沈殿を遠心によって除去した。真空下にて上清を蒸発させ、粗製生成物をシリカゲル(50mm×30cmカラム)(CH2Cl2で溶出)上のクロマトグラフィーに付した。次いで、クロマトグラフィーに付した物質をヘキサン(500mL)に溶解し、ノリットR(NoritR)フィルター(0.2μM)に付して脱色し、次いでエーテルを含むHClを添加して、白色固形物として生成物を沈殿させた(10.2g、56%収率)。融点:241−242℃(分解)
4-メトキシ-3-メチルアセトフェノン[16P前駆体]
4'-ヒドロキシ-3'-メチルアセトフェノン(5.0g、33.3ミリモル)、インドメタン(5.7g、40.0ミリモル)、K2CO3(顆粒、無水物)(23.0g、167ミリモル)およびアセトン(250mL)の混合物を3時間還流した。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、濾過して無機塩を除去し、真空下にて蒸発させた。その粗製生成物をエーテル(100mL)に溶解し、H2O(2×20mL)で洗浄した。その有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発させて4.5g(収率82.4%)を得た。このケトンは、さらに精製することなしに、以下の反応に用いた。
(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン(4.24g、24.8ミリモル)、4'-メトキシ-3'-メチルアセトフェノン(4.06g、24.8ミリモル)、およびチタン(IV)イソプロポキシド(8.8g、30.9ミリモル)の混合物、およびEtOH(無水)(1mL)を100℃に2時間加熱した。イソプロパノール(45mL)を添加し、次いで、その反応物を氷浴中で10℃に冷却した。次いで、ホウ水素化トリアセトキシナトリウム(NaHB(O2CCH3)3)(10.5g、49.5ミリモル)を15分間にわたって徐々に添加した。次いで、その反応混合物を70℃に18時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、エーテル(400mL)に注入した。その懸濁液を遠心し、その上清を採取し、ペレットをエーテル(400mL)で洗浄した。合わせた有機洗液を真空下にて蒸発させた。その残渣をエーテル(400mL)に溶解し、1N NaOH(4×50mL)およびH2O(2×50mL)で洗浄した。その有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空下にて蒸発させた。その湿潤残渣にEtOH(無水)を添加し、次いでこれをロータリーエバポレーターで完全に乾燥して油性物を得た。次いで、この混合物をシリカゲル(50mm×30cm)[(1%MeOH:1%IPA:CHCl3)で溶出]上のクロマトグラフィーに付して、油性物4.8gを得た。
Claims (19)
- 該分子がカルシウム模倣物であって、該無機イオン受容体活性がカルシウム受容体活性である請求項1記載の剤。
- 式:
各Xは、独立して、H、CH3、CH3O、CH3CH2O、メチレンジオキシ、Br、Cl、F、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ブチリル、アセトキシ、脂肪族環、および結合または縮合した芳香族環よりなる群から選択され;
各Rは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アリル、イソブチル、t−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インデニル、インダニル、ジヒドロインドリル、チオジヒドロインドリル、および2-、3-または4-ピペリジ(ニ)ルよりなる群から選択され;および
各mは、独立して、0〜5]
で示される構造を有し;かつ、1またはそれを超える無機イオン受容体活性を誘起するか、または細胞外無機イオンによって引き起こされる1またはそれを超える無機イオン受容体活性を遮断する分子よりなる無機イオン受容体調節剤。 - 該分子がカルシウム模倣物であって、該無機イオン受容体活性がカルシウム受容体活性無機イオンである請求項3記載の剤。
- 各Rが、独立して、H、CH3、エチルおよびイソプロピルよりなる群から選択される請求項4記載の剤。
- 各Xが、独立して、イソプロピル、CH3O、CH3S、CF3O、脂肪族環、および結合または縮合した芳香族環よりなる群から選択される請求項4記載の剤。
- 各Xが、独立して、イソプロピル、CH3O、CH3S、CF3O、脂肪族環、および結合または縮合した芳香族環よりなる群から選択される請求項5記載の剤。
- 化合物4L、化合物8J、化合物8U、化合物9R、化合物11X、化合物12U、化合物12V、化合物12Z、化合物14U、化合物16M、および化合物16Pよりなる群から選択される分子よりなる無機イオン受容体調節剤。
- さらに、生理学上許容される担体よりなる請求項1−8いずれか記載の剤。
- 該分子がカルシウム模倣物であって、該無機イオン受容体活性がカルシウム受容体活性である請求項10記載の剤。
- 式:
各Xは、独立して、H、CH3、CH3O、CH3CH2O、メチレンジオキシ、Br、Cl、F、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、アセトキシ、脂肪族環、および結合または縮合した芳香族環よりなる群から選択され;
各Rは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アリル、イソブチル、t−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インデニル、インダニル、ジヒドロインドリル、チオジヒドロインドリル、および2-、3-、または4-ピペリジ(ニ)ルよりなる群から選択され;および
各mは、独立して、0〜5]
で示される構造を有し;かつ、1またはそれを超える無機イオン受容体活性を誘起するか、または細胞外無機イオンによって引き起こされる1またはそれを超える無機イオン受容体活性を遮断する分子よりなる治療有効量の無機イオン受容体調節剤を、かかる治療を要する患者に投与する工程よりなるかかる患者を治療する方法。 - 該患者が異常なカルシウム恒常性によって特徴付けられる疾病または不全症を有し、該分子がカルシウム模倣物であって、該無機イオン受容体活性がカルシウム受容体活性である請求項12記載の方法。
- 各Rが、独立して、H、CH3、エチルおよびイソプロピルよりなる群から選択される請求項13記載の方法。
- 各Xが、独立して、イソプロピル、CH3O、CH3S、CF3O、脂肪族環、および結合または縮合した芳香族環よりなる群から選択される請求項13記載の方法。
- 各Xが、独立して、イソプロピル、CH3O、CH3S、CF3O、脂肪族環、および結合または縮合した芳香族環よりなる群から選択される請求項14記載の方法。
- 化合物4L、化合物8J、化合物8U、化合物9R、化合物11X、化合物12U、化合物12V、化合物12Z、化合物14U、化合物16M、および化合物16Pよりなる群から選択される治療有効量の分子を患者に投与する工程よりなる、無機イオン受容体活性を調節することによってかかる患者を治療する方法。
- 該患者が、異常なカルシウム恒常性によって特徴付けられる疾病または不全症を有する請求項17記載の方法。
- 該患者が、原発性および続発性の副甲状腺亢進症、ページェット病、悪性高カルシウム血症、骨粗鬆症および高血圧症よりなる群から選択される疾病を患っている請求項12-17いずれか記載の方法。
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