TW200402407A - Calcium receptor-active compounds, their use, and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

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Bradford C Van Wagenen
Manuel F Balandrin
Scott T Moe
Eric G Delmar
Edward F Nemeth
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Description

200402407 玫、發明說明： 技術領域 本發明係有關能調節/或多種無機離子受體活性之化合 物之設計、發展、組合物和用途。 先前技術 在體内之某些細胞不僅對化學訊息，而且對離子如細胞 外鈣離子（Ca2+)反應。細胞外Ca2 +濃度（在此稱為”[Ca2+]，，) 之變化改變此些細胞之官能反應。一種如此之特異化細胞 為副甲狀腺細胞’其分泌副甲狀腺激素（PTH)。PTH為在血 和細胞外流體中調節Ca2 +體内平衡之主要内分泌因子。 藉在骨和腎細胞上作用，PTH增加在血中之Ca2 +量，此 在[Ca2+]上之增加然後作用為負反饋訊息，抑制ρτΗ分泌。 [Ca2+]和PTH分泌間之相反關係形成維持身體ca2 +穩衡之 必要機構。 細胞外Ca2+直接在副甲狀腺細胞上作用，以調節ρτΗ分 泌。偵測[Ca2+]變化之副甲狀腺細胞表面蛋白質之存在已 經證實。Brown等人，366自然574, 1993。在副甲狀腺細 胞中，此蛋白質作為細胞外Ca2+之受體（，，鈣受體，，），及偵測 [Ca2+]之變化和以引發官能細胞反應，pth分泌。 細胞外Ca^ +可影響不同之細胞功能，在Nemeth等人，11 iEJlil 319，1990中回顧。細胞外Ca2+在濾泡旁細胞（C-細胞）和副甲狀腺細胞上之角色係對論於Nenieth，11每| 复3 23 ’ 1990。此些細胞已顯示表現相似之ca2+受體。 Brown等人 ’ 366 自然 574，1993 ; Mithal等人，9 Suppl· 1，
O:\88\88527.DOC 200402407 J. Bone and Mineral Res. s282, 1994; Rogers等人，9 Suppl. 1 J. Bone and Mineral Res. s409, 1994; Garrett等人，9 Suppl. 1 J. Bone and Mineral Res· s409, 1 994。細胞外 Ca2 +在骨之 破骨細胞瘤之角色係由Zaidi，10生物科學報告_ 493，1990 討論。此外，角質細胞、近血管球細胞、滋養層、騰冷細 胞和脂肪/脂層細胞皆對細胞外#5之增加反應，其可能地反 映此些細胞之鈣受體之活化。 不同化合物模擬細胞外Ca^+在試管中之能力係由 Nemeth等人（精素和亞精胺）討論於”在健康和疾病中之鈣 結合蛋白質，’，1987，Academic Press公司，33-35 頁；Brown 等人，（例如新黴素）128内分泌3047, 1991; Chen等人，（地 梯阿仁（diltiazem)及其類似物，TA_3090) 5 Bone — and
Mineral Res^ 581, 1990 ;及 Zaidi等人（藜蘆帕米（verapamil)) 167 Bjjochem. Biophys· Res· Commun· 807, 1990 〇 Nemeth等 人，PCT/US93/01642，國際公佈號第 WO 94/18959，和
Nemeth等人，pct/uS92/07175，國際公佈號第W0 93/043 73，描述不同之化合物，其可在具無機離子受體之 細胞中調節無機離子之作用。 在背景中所提供之文獻並被認定為先前技藝。 發明内容 發明之簡要 本發明係描述能調節丨或多種無機離子受體之活性之化 合物及由_節無機離子受體活性治療疾病或障礙之方法。 較佳之化合物可模擬或阻塞細胞外鈣在細胞表面鈣受體上 作用。
O:\88\88527.DOC 200402407 可由碉節無機離子受體活性治療之疾病或障礙包括i或 多種以下之型態：（1)該等具異常無機離子體内平衡之特徵 者，較佳地鈣穩衡；（2)該等具異常量之細胞外或細胞内信 使之特徵者，其產生可由無機離子受體活性可影響，較佳 地鈣受體活性：（3)該等具異常作用（例如在種類或量上之不 同作用）之細胞内或細胞外信使之特徵者，其本身可由無機 離子受體活性所改善，較佳地鈣受體活性；及（4)其他疾病 和P早礙，其中無機離子受體活性，較佳地趟受體活性之調 即將達到有利 < 效果，例如在其中細胞内或細胞外信使由 受體活性所刺激之產生償還異常量不同信使之疾病或障 礙。細胞外#使 < 實例，其分泌和/或作用可由調節無機離 子文體活性所影響，包括無機離子、激素、神經遞質、生 長Q子和化學激動素。細胞内信使之實例包括、 cGMP、IP3和二醯基甘油。 Q此，本發明之化合物較佳地調節鈣受體活性及用於疾 褐和障礙之治療，其可由調節1或多種鈣受體之活性所影 響。鈣受體蛋白質能使某些特異化之細胞對細胞外。2 +濃 度之變化反應。例如，細胞外。2+抑制副甲狀腺激素自副 狀腺、’、田肊之刀泌，抑制由破骨細胞之骨吸收及刺激降鈣 素自C_細胞之分泌。 在較佳之具體實施例中，該化合物係用以治療具異常骨 和礦+物質_特徵之疾病和障礙，更佳地舞穩衡。細胞外 Ca2 +係在嚴格之穩衡控制下及控制不同之過程，如血凝 塊、神經和肌肉應激性及適當之骨形成。異常_衝具工或
O:\88\88527.DOC 200402407 ,種以下活性之特徵··⑴血清財之異常增加或降低 =尿排泄中之異常增加或降低’·⑺骨料中之異常增加 ^牛低’例如由骨絲質密相定所評估；⑷膳食財之 異常吸收；⑺信使之產生和/或釋放中之異常增加或降低， 其影響血清❹，如副甲狀腺激素和降料：及⑹由信使所 引出反應之異常變化，其影響血清㉟量。此料㈣穩衝 要素中之兴#增加或降低係相對於在一般族群中所發生者 及通常與疾病和障礙有關。 具：常鈣穩衝特徵之疾病和障礙可因為不同之細胞缺損 4缺抽之_又骨豆活性、缺損數目之荀受體或由舞受體作用 之缺損細胞内蛋白質。例如，在副甲狀腺細胞中，舞受體 係與屮蛋白質偶聯，其依序抑制環狀AMp產生。在…蛋白 質中之缺損可影響其抑制環狀AMp產生之能力。 Q此本發明第一個要素描述具下式之無機離子受體調 節化合物：
結構I / s Η I ί R CK3 其中Ar ί為蓁基或苯基，視情沉以〇至5個取代基取代，各自 獨立選自一群包括低碳烷基、IS素、低碳烷氧基、低碳燒 石瓜基、伸甲二氧基、低碳充基、低碳_燒氧基、〇H、
O:\88\88527.DOC -10- 200402407 CH2〇H、CONH2、CN、乙醯氧基、N(CH3)2、苯基、苯氧 基、芊基、芊氧基、α，α -二甲基苄基、N〇2、CHO、 CH3CH(OH)、乙醯基、伸乙二氧基；
Ar2為莕基或苯基，視情況以〇至5個取代基取代，各自獨 立選自一群包括低碳虎基、1¾素、低碳燒氧基、低碳燒硫 基、伸甲二氧基、低碳鹵烷基、低碳鹵烷氧基、OH、CH2〇H、 CONH2、CN和乙醯氧基； q為0、1、2或3;和 R為Η或低碳烷基； 及其在醫藥上之鹽和錯合物。 本發明之化合物具較佳之立體化學。在式I中所示之CH3 係在對掌中心上及提供a -(R)-甲基結構。當R為CH3時，在 式I中所示之R亦在對掌中心，其提供（R)_甲基結構。因此， 當R為CH3時，式I化合物具（R，R)立體化學。 無機離子受體活性該等由無機離子受體活化之結果所帶 來之過程。如此之過程包括可作為細胞内或細胞外信使之 分子之產生。 無機離子受體調節化合物包括離子模擬劑、離子解離 劑、鈣模擬劑和鈣解離劑。離子模擬劑為與無機離子受體 結合之化合物，其在無機離子受體上模擬（即引起或發起） 無機離子之作用。較佳地，該化合物影響1或多種鈣受體活 性。鈣模擬劑為影響1或多種鈣受體活性及與鈣受體結合之 離子模擬劑。 離子解離劑為與無機離子受體結合之化合物，其在無機 O:\88\88527.DOC -11 - 200402407 離子受體上封阻（即抑制或消減）由無機離子所致之1或多種 活性。較佳地，該化合物影響1或多種鈣受體活性。鈣解離 劑為封阻由細胞外#5所引起1或多種妈受體活性及與#5受 體結合之離子解離劑。 離子模擬劑和離子解離劑可在如天然無機離子配位體之 相同受體部位上結合或可在不同之部位（例如異位部位）上 結合。例如NPS R-467與鈣受體結合生成鈣受體活性及，因 此NPS R-467經分類為鈣模擬劑。然而，NPS-467較細胞夕卜 鈣在不同之部位（即異位部位）上與鈣受體結合。 化合物有效性之測定值可由計算該化合物之EC5〇或1C5〇 決定。EC50為導致一半最大模擬作用之化合物濃度。1C5〇 為導致一半最大封阻作用之化合物濃度。化合物在鈣受體 上之EC5〇和IC50可由分析細胞外鈣在鈣受體上之1或多種 活性決定。測定EC50和IC50之分析之實例係描述於Nemeth 等人，PCT/US93/01642，國際公佈號第WO 94/1 8959號， 及Nemeth等人，PCT/US92/07175，國際公佈號第WO 93/043 73號（此些出版物兩者皆在此併入供參考）及以下。如 此之分析包括卵母細胞表現分析及測定因鈣受體活性而增 加之細胞内鈣離子濃度（[Ca2+]i)。較佳地，如此之分析測 定與妈受體之活性有關之特別激素之釋放或抑制。 無機離子受體調節化合物較佳地選擇性瞄準在特別細胞 中之無機離子受體活性。例如，鈣受體活性之選擇性瞄準 係由化合物達成，其在一種細胞型態中較給定濃度之化合 物在另一種細胞型態中對鈣受體活性引起更大之作用。較 O:\88\88527.DOC -12- 200402407 佳地，差異性之作用係10-倍於或大於在體内或在試管所測 定者。更佳地，差異性之作用係在體内測定及化合物濃度 係以血漿濃度或細胞外流體濃度測定及測定之作用係細胞 外信使之產生，如血漿降鈣素、副甲狀腺激素或血漿妈。 例如，在較佳之具體實施例中，該化合物選擇性地瞄準ρΤίί 分泌，超越降鈣素分泌。 車父佳地，該化合物具EC50或IC50在少於或等於5微莫耳濃 度之鈣受體之鈣模擬劑或鈣解離劑及甚更佳地少於或等於 1微莫耳濃度、100毫微莫耳濃度、10毫微莫耳濃度或1毫微 莫耳濃度，使用一種下述之分析。更佳地，此分析測定在 HEK 293細胞中之細胞内Ca2+，其心表現人副甲狀腺鈣受 體之核酸轉形及以fura-2裝載。低EC5〇4IC5〇係有利的， 因為其允許在體内或在試管中使用低濃度化合物。具低 EC50和IC50之化合物之發現使能設計和合成具相似或改進 效力、有效性和/或選擇性之附加化合物。 本發明之另一個要素係描述具下式之無機離子受體調節 化合物：
結構II Η
Ar\t 其中Ar3為蓁基或苯基，視情況以〇至5個取代基取代，各 O:\88\88527.DOC -13- 200402407 自獨立選自一群包括低碳垸基、鹵素、低碳燒氧基、低碳 燒硫基、伸甲二氧基、低碳卣燒基、低竣南燒氧基、OH、 CH2OH、CONH2、CN、乙醯氧基、苄基、苄氧基、α,α-二甲基苄基、N〇2、CHO、CH3CH(OH)、N(CH3)2、乙醯 基、伸乙二氧基。
Ar4為荅基或苯基，視情況以0至5個取代基取代，各自獨 立選自一群包括低碳烷基、i素、低竣烷氧基、低碳烷硫 基、伸甲二氧基、低碳鹵烷基、低碳鹵烷氧基、OH、CH2〇H、 CONH2、CN和乙醯氧基； R8為氫或苯基； R9為氫或甲基；及 Rl〇為氫、甲基或苯基； 或其在醫藥上可接受之鹽和錯合物。 本發明之另一個要素係描述具下式之無機離子受體調節 化合物：
結構III A「s. Η 岣\ Ν，
Rn R12 其中Ar5為萘基或苯基，視情況以0至5個取代基取代，各 自獨立選自一群包括低碳烷基、素、低碳烷氧基、低碳 烷硫基、伸甲二氧基、低碳i烷基、低竣鹵烷氧基、OH、 O:\88\88527.DOC -14- 200402407 CH2OH、CONH2、CN、乙醯氧基、芊基、苄氧基、α，α-二甲基苄基、N〇2、CHO、CH3CH(OH)、乙醯基、伸乙二 氧基、-CH=CH-苯基；
Ar6為莕基或苯基，視情況以0至5個取代基取代，各自獨 立選自一群包括乙驢基、低碳燒基、iS素、低碳燒氧基、 低碳烷硫基、伸甲二氧基、低竣iS燒基、低碳鹵烷氧基、 OH、CH2〇H、CONH2、CN、羰甲氧基、0CH2C(0)C2H5 和乙醯氧；
Rll為氫或甲基；及 籲 R12為氫或甲基。 本發明之另一個要素係描述由在此所述之無機離子受體 調節化合物和在生理上可接受之載體構成之醫藥組合物。’’ 醫藥組合物’’係指以一種適於施至哺乳類，較佳地人之形式 之組合物。較佳地，該醫藥組合物具適當醫藥形式之足夠 量之鈣受體調節化合物，以在人體引起醫療效果。 適於施藥有關之考慮在技藝中係已知的及包括毒性作 用、溶解度、施藥途徑及維持活性。例如，注入血流之醫 @ 藥組合物應為可溶性的。 醫藥組合物亦可調配為其在醫藥上可接受之鹽（例如酸 加成鹽）和錯合物。如此鹽之製備可由改變其物理特性促進 化合物之醫藥用途，而不防止其引起生理作用。 本發明之另一個要素係描述使用在此所述之無機離子受 體調節化合物，由調節無機離子受體活性治療病患之方 法。該方法包含將具醫療有效量之無機離子受體調節化合 O:\88\8B527.DOC -15- 200402407 物之醫藥組合物施至病患。在較佳之具體實施例中，疾病 和障礙由將醫療有效量之鈣受體調節化合物施至病患，以 調鈣受體活性而治療。 〜 無機離子受體調節化合物和具該等化合物之組合物可用 以治療病患。”病患"係指其中無機離子受體之調節係具有 利作用之哺乳類。需要包含無機離子受體調節之治療之病 患可使用對醫藥者所知之標準技術鑑定。 7較佳地/病患為人，其具丨或多種以下特徵之疾病或障 礙：（υ異常無機離子穩衡，更佳地異常鈣穩衝；（2)異常量 <仏使，其產生或分泌係由無機離子受體活性所影響，更 佳地由鈣受體活性所影響；及（3)異常量或活性之信使，其 功能係由無機離子受體活性所影響，更佳地由鈣受體活性 所影響。 a 具井^鈣穩衝特徵之疾病包括副甲狀腺機能元進症、骨 鬆症及其他骨和礦物質有關之障礙，及其類似疾病（如描述 方、例如，私準醫學教科書如，，哈里遜氏内科醫學原理，，）。如 此之疾病係使用鈣受體調節化合物治療，其模擬或封阻在 鈣文體上1或多種細胞外Ca2 +之作用，及藉而直接或間接影 響在病患體内之蛋白質或其他化合物之量。 藉w療有效量”意為在病患中減輕丨或多種疾病或障礙 <痖狀至某種程度之化合物量；或將丨或多種與疾病或障礙 有關或其所致之生理或生化參數部分或完全回復至正常。 在較佳 < 具體實施例中，病患有具異常量之1或多種鈣受 ta凋即化合物特徵之疾病或障礙及該化合物係有效於選
O:\88\88527.DOC 200402407 一群細胞之約受體’包括：副甲狀腺細胞、破骨細胞、近腎 血管球細胞、近腎小管細胞、遠腎小管細胞、中樞神經系 統細胞、周邊神經系統細胞、了雷氏彡衣和/或收集導管之稠 升肢細胞、在表皮中之角質素細胞、在甲狀腺中之旁遽泡 細胞（c-細胞）、腸内細胞、血小板、血管平滑肌細胞、心房 細胞、胃液激素分泌細胞、升血糖激素分泌細胞、腎中血 管細胞、乳房細胞、/5 -細胞、脂肪/脂細胞、免疫細胞、 GI道細胞、皮膚細胞、腎上腺細胞、腦下腺細胞、下視丘 細胞及穹霧下器官之細胞。 更佳地，該等細胞係選自一群包括：副甲狀腺細胞、中樞 神經系統細胞、周邊神經系統細胞、在腎中亨雷氏環和/咬 收集導管之稠升肢細胞、在甲狀腺中之旁濾泡細胞（c_細 胞）、腸内細胞、GI道細胞、腦下腺細胞、下視丘細胞及穹 窿下器官之細胞。 在較佳之具體實施例中，該化合物為鈣模擬劑，作用在 副甲狀腺細胞鈣受體上及降低在病患血清中副甲狀腺激素 之量。更佳地，該量經降至足以導致血漿Ca2 +降低之程度。 最佳地，甲狀腺激素量經降至在個體中所存在之量。 在另個較佳具體實施例中，該化合物為鈣解離劑，作 用在副甲狀腺細_受體上，及增加在病患血清中副甲狀 腺激素。更佳地，該量經增至予以導致在病患之骨礦 物質密度增加之程度。 八 此’口療之病患可由標準醫學技術鑑定，為血或尿 分析。例如，由偵測蛋白質之不*，其產生或分泌係由無
O:\88\88527.DOC V Λ .3/ΖΗ -17- 200402407 Υ 機離子濃度改變所影響，或由偵測異常量之無機離子或激 素，其影響無機離子穩衡。 在本說明書内使用不同之實施例。此些實施例不意在以 任何方式限制本發明。 本發明之其他特徵和優點將自以下之圖、本發明之詳細 說明、實施例和申請專利範圍而清楚。 較佳具體實施例之說明 本發明係描述能調節1或多種無機離子受體活性之化合 物，較佳地該化合物可模擬或封阻在具無機離子受體之細 胞上細胞外離子之作用，更佳地細胞外離子為Ca2 +及該作 用係在具鈣受體之細胞上。有關鈣活性、鈣受體和/或鈣受 體調節化合物之出版物包括以下：Brown等人，自然 366: 574,1993 ; Nemeth 等人，PCT/US93/01642，國際公佈號 W〇 94/1895 9 ; Nemeth等人，PCT/US92/07175，國際公佈號 WO 93/04373，Shoback和 Chen，J. Bone Mineral Res· 9.: 293 (1994);及Racke等人，FEBS Lett· 333: 132,（ 1993)。此些 出版物對申請專利範圍之發明並不認定為先前之技藝。 I.鈣受體 鈣受體係存在於不同之細胞型態及可在不同之細胞型態 中具不同之活性。以下細胞對鈣反應之醫藥作用係與鈣受 體之存在一致：副甲狀腺細胞、破骨細胞、近腎血管球細 -18-
O:\88\88527 DOC 200402407 胞、近腎小管細胞、遠腎小管細胞、中樞神經系統細胞、 周邊神經系統細胞、亨雷氏環和/或收集導管之稠升肢細 胞、在表皮中之角質素細胞、在甲狀腺中之旁濾泡細胞（c-細胞）、腸内細胞、血小板、血管平滑肌細胞、心房細胞、 胃液激素分泌細胞、升血糖激素分泌細胞、腎中血管細胞、 乳房細胞、冷-細胞、脂肪/脂細胞、免疫細胞、GI道細胞、 皮膚細胞、腎上腺細胞、腦下腺細胞、下視丘細胞及穹窿 下器官之細胞。此外，鈣受體之存在於副甲狀腺細胞、中 樞神經系統細胞、周邊神經系統細胞、在腎中亨雷氏環和/ φ 或收集導管之稠升肢細胞、在甲狀腺中之旁濾泡細胞（C-細 胞）、腸内細胞、GI道細胞、腦下腺細胞、下視丘細胞和穹 窿下器官之細胞已由物理數據證實。 在此些不同之細胞型態中之鈣受體可為不同。亦可能 地，一種細胞可具多於1種之鈣受體。自不同細胞型態之鈣 受體活性和胺基酸序列之比較指出存在明顯之鈣受體型 態。例如，鈣受體可對多種之二和三價陽離子反應。副甲 狀腺鈣受體對鈣和Gd3 +反應，而破骨細胞對二價陽離子如 鲁 鈣反應，但不對Gd3 +反應。因此，副甲狀腺鈣受體與在破 骨細胞上之鈣受體在藥理上不同。 另一方面，在副甲狀腺細胞和C_細胞中存在之編碼鈣受 體之核酸序列指出此些受體具非常相似之胺基酸結構。然 而，鈣模擬劑化合物在副甲狀腺細胞和c-細胞上展現差異 性之藥理學及調節不同之活性。因此，鈣受體之藥理性質 可依細胞型態或器官而顯著地變化，其中雖然鈣受體可具 -19-
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.j /. i D 200402407 相似或甚至完全相同之結構，其仍經表現。 財對細胞外❿具低親和力（示κ爾大心 笔奐耳k度）。I弓受體可包括、兹龜—、 “ ^括•離或結合之效應物機構，如 由c00per，Blo_Roth所界定，"神經藥理學之生 趟’24章及_不同於細胞内之料體，例如攜料= ，·弓受體對細胞内之料變化反應。正確之變化 t體和f:受體之細胞系而變化。例如，在副甲狀腺細 肊 < 鈣文體上 < 試管内作用包括以下。 、1·内狀增加。該增加係因為相之流入和/或_之固 定化。内鈣增加之特性包括以下： (a) [Ca ]i <快速（至尖峰之時間<5秒）和短暫增 加，其執拇地由丄微莫耳濃度w+w微莫耳濃度“+㈣ 及由離子Μ素之預處理撤除（在無細胞外鈣之存在下）； (b) 該增加並不由二羥吡啶抑制； (〇)短暫之增加係由與10毫莫耳濃度氟化鈉之預處 理10分撤除； (d) 短暫之增加係由與蛋白質激酶c (PKC)之活化劑 之元、處理消弱，如脫鎂葉綠環醇肉豆蔻酸酯乙酸酯 (PMA)美則來素（mezerein)或㈠-十朵内醯胺v。蛋白質激 酉母C活化劑 < 總作用在轉移鈣之濃度-反應曲線至右側，而 不影響最大反應；及 (e) 與彳政擾毒素（pertussis)之預處理（1〇〇毫微克/毫 升經>4小時）並不影響該増加。
O:\88\88527.DOC 200402407 2·在木成肌醇-1，4,5-三磷酸S旨或二酸基甘油之快速（<3〇 秒）增加。與微擾毒素之預處理（100毫微克/毫升經>4小時） 並不影響此增加； 3 ·夕巴胺和異丙基胺基甲基兒茶醇刺激之環狀AMP形成 I抑制。此作用係由與微擾毒素（1〇〇毫微克/毫升經>4小時） 之預處理封阻；及 4.PTH分泌之抑制。與微擾毒素之預處理（1〇〇毫微克/毫 升經>4小時）並不影響ΡΊΉ分泌之抑制。 使用在技藝中已知之技術，鈣在不同細胞之其他鈣受體 之作用可輕易地測定。如此之作用可相似於在副甲狀腺中 所觀察之内鈣增加。然而，該作用係預期不同於其他要素， 如導致或抑制非副甲狀腺激素之激素之釋放。 離子音體詞節化合物 無機離子受體調節化合物調節丨或多種無機離子受體活 性。較佳之鈣受體調節化合物為鈣模擬劑和鈣解離劑。無 機離子受體調節化合物可由篩選化合物鑑定，其在化合物 顯示具特別活性（即引導化合物）後模式化。 測定鈣受體活性之較佳方法在測定[Ca2+]i之變化。 [Ca2+]i之變化可使用不同之技術測定，如由使用以表現人 副甲狀腺鈣受體之核酸轉形和以fura_2裝置之Hek 293細 胞；及由測定在以編碼鈣受體之核酸注射之爪蟾卵母細胞 中C1-電流之增加。（見Nemeth等人，pCT/US93/〇i642，國 際公佈號wo 94/丨8959。）例如，多（A)+mRNA可自表現鈣 受體之細胞獲得，如副甲狀腺細胞、破骨細胞、腎近血管 O:\88\88527.DOC -21- 200402407 球細胞、近腎小管細胞、遠腎小管細胞、亨雷氏環和/或收 集導管之稠升肢細胞、在表皮中之角質素細胞、在甲狀腺 中之旁濾泡細胞（c-細胞）、腸内細胞、中樞神經細胞、周邊 神經系統細胞、血小板、血管平滑肌細胞、心房細胞、胃 液激素分泌細胞、升血糖激素分泌細胞、腎中血管細胞、 乳房細胞、泠-細胞、脂肪/脂細胞、免疫細胞和GI道細胞。 較佳地，該核酸係自副甲狀腺細胞、C_細胞或破骨細胞。 更佳地，該核酸編碼鈣受體及存在於質體或載體。 在較佳之具體實施例中，鈣受體調節化合物為鈣模擬 劑，其抑制由破骨細胞在體内之骨吸收；抑制由破骨細胞 在試管中之骨吸收；刺激自C-細胞在體内或在試管中降鈣 素分泌；抑制自副甲狀腺細胞在試管中之副甲狀腺激素分 泌和降低在體内之PTH分泌；升高在體内之降鈣素量；或 封阻在試管中破骨細胞之骨吸收及抑制在體内之骨吸收。 在另一個較佳之具體實施例，鈣受體調節化合物為鈣解 離劑，其引起自副甲狀腺細胞在試管中副甲狀腺激素之分 泌及升高在體内副甲狀腺激素之量。 較佳地，該化合物選擇性地瞄準無機離子受體活性，更 佳地鈣受體活性於特別之細胞中。藉”選擇性”意為該化合 物在一種細胞型態中較給定濃度之化合物在另一種細胞型 態中對無機離子受體活性引起更大之作用。較佳地，該差 異性之作用為1G_倍或更大。較佳地，該濃度係、指血聚濃度 及測定之作用為細胞外信使之產生，如血漿降舞素、副甲 狀腺激素或血㈣。例如在較佳之具體實施例中，該化合
O:\88\88527.DOC -22- 200402407 物選擇性地瞄準PTH分泌，超越降鈣素分泌。 在另一個較佳之具體實施例中，該化合物具少於或等於5 微莫耳濃度之EC50或IC50，在1或多種，但非所有之細胞 中，選自一群包括：副甲狀腺細胞、破骨細胞、腎近血管球 細胞、近腎小管細胞、遠腎小管細胞、中樞神經系統細胞、 周邊神經系統細胞、亨雷氏環和/或收集導管之稠升肢細 胞、在表皮中之角質素細胞、在甲狀腺中之旁濾泡細胞（C· 細胞）、腸内細胞、血小板、血管平滑肌細胞、心房細胞、 胃液激素分泌細胞、升血糖激素分泌細胞、腎中血管細胞、 乳房細胞、/5細胞、脂膀/脂細胞、免疫細胞、GI道細胞、 皮膚細胞、腎上腺細胞、腦下腺細胞、下視丘細胞和零窿· 下器官之細胞。更佳地，該等細胞係選自一群包括副甲狀 腺細胞、中樞神經系統細胞、周邊神經系統細胞、在腎中 之f雷氏環和/或收集導管之稠升肢細胞、在甲狀腺中之旁 濾泡細胞（C -細胞）、腸内細胞、GI道細胞、腦下腺細胞、 下視丘細胞和穹窿下器官之細胞。在此群細胞中鈣受體之 存在已由物理數據證實，如原位雜交和抗體染色。 較佳地’無機離子受體調節化合物模擬或封阻在具無機 離子受體之細胞中細胞外離子之作用，以使該等化合物達 到醫療效果。無機離子受體調節化合物可在具不同型態之 操機離子雙體型態學之細胞中有相同、或不同之作用（例 如，如具正常無機離子受體、正常量之無機離子受體、異 常無機離子受體及異常量之無機離子受體之細胞）。 鈣受體調節化合物較佳地模擬或封阻在具鈣受體之細胞
O:\88\88527.DOC -23- 200402407 中細胞外離子之作用。然而，#5解離劑並不需擁有細胞外 Ca2+之所有生物性質。相似地，鈣解離劑不需封阻由細胞 外鈣所致之所有活性。附加地，不同之鈣模擬劑和不同之 鈣解離劑並不需與在鈣受體上之相同部位結合，如細胞外 Ca2+引起其作用所做的。 無機調節化合物不需作用無機受體活性至相同程度或在 與天然配位體完全相同之方式。例如，鈣解離劑可作用鈣 受體至不同程度，至不同持續期間，由與不同之結合部位 結合，或由具不同之親和力，而與在鈣受體上作用之鈣比 較。 A.鈣模擬劑 1, 結構I化合物 能調節鈣受體活性之結構I化合物具以下之式： 9
其中，An為莕基或苯基，視情況以0至5個取代基取代， 各自獨立選自一群包括低碳燒基、鹵素、低破燒氧基、低 碳燒硫基、伸甲二氧基、低碳自燒基、低碳自燒氧基、OH、 CH2〇H、CONH2、CN、乙醯氧基、N(CH3)2、苯基、苯氧 基、苄基、苄氧基、α，α-二甲基苄基，N〇2、CHO、 O:\88\88527.DOC -24- 200402407 CH3CH(OH)、乙醯基、伸乙二氧基，較佳地各取代係獨立 地選自一群包括CH3、CH3O、CH3CH2O、伸甲二氧基、丑1*、 C卜 F、I、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CF3CH2O、CH3S、 OH、CH2OH、CONH2、CN、N〇2、CH3CH2、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第三丁基和乙醯氧基。更佳地，Ari 為萘基或苯基，具1-5個取代基，各自獨立選自一群包括異 丙基、CH3O、CH3S、CF3O、I、Cl、F、CF3和 CH3，更佳 地 CF3O、I、C卜 F和 CF3 0
Ar2為莕基或苯基，視情況以0至5個取代基取代，各自獨 立選自一群包括低碳燒基、1¾素、低碳燒氧基、低碳燒硫 基、伸甲二氧基、低碳鹵烷基、低碳鹵烷氧基、〇H、CH2〇H、 CONH2、CN和乙醯氧基，較佳地各取代基係獨立地選自一 群包括CH3、CH3O、CH3CH2O、伸甲二氧基、Br、Cl、F、 I、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CF3CH2O、CH3S、OH、 CH2〇H、CONH2、CN、N〇2、CH3CH2、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第三丁基和乙醯氧基。更佳地，Ar2為萘基 或苯基，具1-5個取代基，各自獨立選自一群包括異丙基、 CH30、CH3S、CF3〇、I、C卜 F、CF3 和 CH3，更佳地CF3〇、 I、CM、F、CH3O 和 CF3 0 q為0、1、2或3 ;及 R為Η或CH3 ; 及其在醫藥上之鹽和錯合物。 π低碳烷基”係指具1 -4個碳，較佳地1 -3個碳原子之飽和 烴，其可為直鏈或分支。 O:\88\88527.DOC -25- 200402407 π低碳烷氧基"係指πο-低碳烷基”。其中為與低碳烷基 連結之氧。 π低碳烷硫基π係指’’S-低碳烷基’’。其中nSf’為與低碳烷基 連結之硫。 π低碳鹵烷基’’係指以至少一個鹵素取代之低碳烷基。較 佳地，僅低碳i烷基之末端碳以1個S素取代及存在1至3個 鹵素。更佳地，低竣齒燒基含1個碳。較佳地，鹵取代基為 C1或 F。 ”低碳鹵烷氧基’’係指”0-低碳鹵烷基π。其中為與低碳 鹵烷基連結之氧。 a^_ Arj__和Ar!兩者皆為視情況經取代之苯基 在較佳之具體實施例中，Ar 1和Ar2兩者皆為視情況經取 代之苯基及該化合物具下式：
其中R為氫或甲基 m和η各自獨立為0、1、2、3、4或5; 各X係獨立地選自一群包括低複燒基、鹵素、低碳燒氧 基、低碳烷硫基、伸甲二氧基、低碳函烷基、低碳卣烷氧 基、OH、CH2〇H、CONH2、CN、乙醯氧基、N(CH3)2、苯 基、苯氧基、苄基、苄氧基、α，α-二甲基苄基、N〇2、CHO、 CH3CH(OH)、乙醯基、伸乙二氧基。較佳地各X係獨立地 O:\88\88527.DOC -26- 200402407 選自一群包括CH3、CH3O、CH3CH2O、伸甲二氧基、Βία、 F 、 I 、 CF3 、 CHF2 、 CH2F 、 CF3O 、 CF3CH2O 、 CH3S 、 OH、CH2OH、CONH2、CN、N〇2、CH3CH2、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第三丁基和乙醯氧基。更佳地，各χ 係獨立地選自一群包括異丙基' CH30、CH3S、CF30、I、 C卜 F、CF3和 CH3，更佳地CF3O、I、C卜 F和 CF3 ; 各Z係獨立地選自一群包括低碳燒基、||素、低碳燒氧 基、低碳烷硫基、伸甲二氧基、低碳i烷基、低碳1¾烷氧 基、OH、CH2OH、CONH2、CN和乙酸氧基。車交佳地，各Z 係獨立地選自一群包括CH3、CH30、CH3CH2O、伸甲二氧 基、Br、C卜 F、I、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CF3CH2O、 CH3S、OH、CH2OH、CONH〗、CN、CH3CH2、丙基、異 丙基、丁基、異丁基、第三丁基和乙醯氧基。更佳地，各Z 係獨立地選自一群包括異丙基、CH3O、CH3S、CF3O、CF3、 I、Cl、F和 CH30 在更佳之具體實施例中，至少1個z取代基係在間位置 上。更佳地，該化合物具下式：
其中R為氫或甲基； m為0、1、2、3、4或5，較佳地1或2 ; 及各X係獨立地選自一群包括低碳燒基、||素、低碳燒氧 O:\88\88527.DOC -27- 200402407 基、低碳烷硫基、伸甲二氧基、低碳卣烷基、低碳函烷氧 基、OH、CH2OH、CONH2、CN、乙醯氧基、N(CH3)2、苯 基、苯氧基、苄基、苄氧基、α，α-二甲基苄基、N〇2、CHO、 CH3CH(OH)、乙醯基、伸乙二氧基，較佳地各取代基係獨 立地選自一群包括CH3、CH3O、CH3CH2O、伸甲二氧基、 Br、Cl、F、I、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CF3CH2〇、 CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、N〇2、CH3CH2、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基和乙醯氧基，更佳 地異丙基、CH3O、CH3S、CF3O、CF3、I、Cl、F和 CH3。 更佳地，該化合物具下式：
其中R為氫或甲基；
Rl為素或氫，較佳地^4為氟或氫； R2為氫、鹵素、低碳烷基、低碳鹵烷基或低碳鹵烷氧基， 較佳地R2為氫、CF3、CH3、OCF3或F，及 R3為氫、鹵素或烷氧基，較佳地R3為Cl、F、氫或甲氧 基，更佳地甲氧基。 在可替代之更佳組合物中；Rl、R2和R3中至少兩個為鹵 素較佳地F及Ri為氫或CH3 ; R為氫或CH3，R2為低破卣燒 基或低碳鹵烷氧基，較佳地OCF3或CF3，及Ri和R3為氫； 及R為CH3 ’ R3為鹵素，較佳地Cl，Ri為鹵素或氫，較佳地 O:\88\88527.DOC -28- 200402407 F或氫，及R2為氫、低碳烷基、低碳鹵烷基或低碳鹵烷氧基， 較佳地氫、CF3、CH3、OCF3或F。
Ll Ar:為茬基及q為0 在另一個較佳之具體實施例中，Ar2為萘基，q為〇及該化 合物具下式：
其中Ari為莕基或苯基，視情況以〇至5個取代基取代，各 自獨立選自一群包括低碳燒基、卣素、低碳燒氧基、低碳 烷硫基、伸甲二氧基、低碳li烷基、低碳_烷氧基、OH、 CH2〇H、CONH2、CN、乙醯氧基、N(CH3)2、苯基、苯氧 基、爷基、爷氧基、〇：，〇：-二甲基爷基，N〇2、CHO、 CH3CH(OH)、乙醯基、伸乙二氧基，較佳地各取代基係獨 立地選自一群包括CH3、CH3O、CH3CH2〇、伸甲二氧基、 Br、Cl、F、I、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CF3CH2O、 CH3S、OH、CH2〇H、CONH2、CN、N〇2、CH3CH2、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基和乙醯氧基。更佳 地，Ari為萘基或苯基，具1-5個取代基，各自獨立選自一 群包括異丙基、CH3〇、CH3S、CF3、CF3O、I、Cl、F和 CH3。 O:\88\88527.DOC - 29 -
Af -v-r / ·>0 200402407 更佳地，An為視情況經取代之苯基，其中該化合物具下 式：
IIUR
其中xn代表如上述之視情況經取代之苯基之視情況取代 基（具如上述之較佳取代基和取代基數目）。 甚更佳地，該化合物具下式：
其中R為CH3或氫； R4為低碳烷基、齒素或烷氧基，較佳地異丙基、氯或甲 氧基；及 R5為氫、低碳烷基或鹵素，較佳地甲基、CH3、Br或α。
Ar:為客基及q為2 在另一個較佳之具體實施例中，An為經取代之苯基，Ar2 為莕基，q為2及該化合物具下式： O:\8B\88527.DOC -30- 200402407
其中R為氫或CH3 ; η為0、1、2、3、4或5，較佳地1或2 ;及 各X係獨立地選自一群包括低碳烷基、卣素、低碳烷氧 基、低碳烷硫基、伸甲二氧基、低碳卣烷基、低碳i烷氧 基、OH、CH2OH、CONH2、CN、乙醯氧基、N(CH3)2、苯 基、苯氧基、芊基、苄氧基、α，α_二甲基苄基、N〇2、CHO、 CH3CH(OH)、乙醯基、伸乙二氧基。較佳地各取代基係獨 立地選自一群包括CH3、CH30、CH3CH20、伸甲二氧基、 Br、CH、F、I、CF3、CHF2、CH2F、CF30、CF3CH2O、 CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、N〇2、CH3CH2、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基和乙酸氧基。更佳 地異丙基、CH3O、CH3S、CF3O、CF3、I、Cl、F和 CH3。 更佳地，該化合物具下式：
其中R6為氫、低碳鹵烷基或低碳鹵烷氧基，較佳地氫、 OCF3 或 CF3 ;及 R7為鹵素或氫，較佳地氯或氫。 在其他之具體實施例中，R、R6和R7係如上所述（具如上 O:\88\88527.DOC -31 - 200402407 述之較佳取代基），其限制條件係當R和R6皆為氫時，R7不 為C1 ;及R為CH3時，及R6和R7係如上述（具如上述之較佳 取代基）。 2, 結構II化合物 結構II化合物具下式： Ρί9 P6 R10 ㈣ 其中Ar3為莕基或苯基，視情況以〇至5個取代基取代，各 自獨立選自一群包括低碳燒基、画素、低破燒氧基、低碳 烷硫基、伸甲二氧基、低碳卣烷基、低碳函烷氧基、OH、 CH2〇H、CONH2、CN、乙醯氧基、苄基、苄氧基、α，α-二甲基苄基、N〇2、CHO、CH3CH(OH)、N(CH3)2、乙醯 基、伸乙二氧基，較佳地N(CH3)2、低碳烷氧基或低碳烷基； Ar4為莕基或苯基，視情況以〇至5個取代基取代，各自獨 立選自一群包括低碳燒基、函素、低破燒氧基、低碳燒硫 基、伸甲二氧基、低碳鹵烷基、低碳鹵烷氧基、〇H、CH2〇H、 CONH2、CN和乙驢氧基，較佳地低石炭燒氧基，更佳地甲氧 基； R8為氫或苯基，較佳地氫； R9為氫或甲基；及 R10為氫、甲基或苯基，更佳地當R10為甲基時，其所連 -32-
O:\88\88527.DOC
200402407 結之對掌碳為（R)立體異構體。 較佳地，在結構II中之α -甲基為（R)-a -甲基。 3^. 結構III化合物 結構III化合物具下式： Η
其中Ar5為莕基或苯基，視情況以0至5個取代基取代，各 自獨立選自一群包括低碳燒基、素、低碳燒氧基、低碳 烷硫基、伸甲二氧基、低碳鹵烷基、低碳齒烷氧基、OH、 CH2〇H、CONH2、CN、乙醯氧基、苄基、苄氧基、α，α-二甲基苄基、N〇2、CHO、CH3CH(OH)、乙醯基、伸乙二 氧基、_CH=CH-苯基，較佳地低碳烷基、苯氧基、-CH= CH- 苯基、二甲基苄基、甲氧基、伸甲基或伸乙基；
Ai*6為莕基或苯基，視情況以0至5個取代基取代，各自獨 立選自一群包括乙驢基、低竣燒*基、鹵素、低碳燒氧基、 低碳燒硫基、伸甲二氧基、低礙自燒基、低破1¾燒氧基、 OH、CH2〇H、CONH2、CN、羰甲氧基、0CH2C(0)C2H5 和乙醯氧基，較佳地甲氧基、低碳烷基、苯基、鹵素、cf3、 CN、羰甲氧基或0CH2C(0)C2H5 ;
Rll為氫或甲基，較佳地當Rll為甲基時，其所連結之碳 為（R)立體異構體；及 O:\88\88527.DOC - 33 - 'f '' ' ：t Λ
D/HO 200402407
Rl2為氯或甲基’較佳地當R12為甲基時，其所連結之碳 為（R)立體異構體。 4.與模擬劍活性 化合物在鈣受體上模擬(：^2 +活性之能力可使用在技藝中 已知之程序測走及由Nemeth等人所述，， 國際公伟號W〇 94/18959。例如，浦擬劑當在副甲狀腺細 胞在試管中測試時，擁有丨或多種及較佳地所有以下之活 性： 1 ·孩化合物導致在細胞内鈣濃度中之快速（至尖峰之時 間<5秒）和短暫之增加，其執拗地由丨微莫耳濃度^杆或丨微 莫耳濃度Gd3 +所抑制。[Ca2+]i之增加在無細胞外ca2+之存 在下持續，但由與離子黴素之預處理撤除（在無細胞外ca2 + 之存在下）； 2·孩化合物促進由次最大細胞外Ca2+濃度所引起之 [Ca2+]i增加。 3·由細胞外Ca2+所引起之[Ca2+]i增加並不為二氫吡啶 所抑制。 4·由該化合物所致之[Ca2 + ]i之短暫增加係由與1〇毫莫耳 濃度氟化納預處理10分撤除。 5.由該化合物所致之[cd+h之短暫增加係由與蛋白質激 酶C (PKC)之活性劑預處理消弱，如脫鎂葉綠環醇肉豆藥酸 酯乙酸酯（PMA)、美則來素（mezerein)4 (_)_吲哚内醯胺"v。 蛋白質激酶C活化劑之總作用在轉移該化合物之濃度_反靡 曲線至右側，而不影響最大反應； O:\88\88527.DOC -34- 200402407 6·該化合物導致形成肌醇-i，4,5-三磷酸酯和/或二醯基甘 油之快速（<30秒）增加； 7. 該化合物抑制多巴胺或異丙基胺基甲基兒茶醇刺激之 環狀AMP形成； 8. 該化合物抑制PTH分泌； 9·與微擾毒素之預處理（1 〇〇毫微克/毫升經>4小時）封阻 該化合物在環狀AMP形成之抑制作用，但不影響[cJ+h、 肌醇-1，4,5-三磷酸醋和/或二酸基甘油之增加，但不降低 PTH分泌； 10· 該化合物引起在以自牛和人副甲狀腺細胞之多 (A) + -增純mRNA注射之爪蟾卵母細胞中Cr電流之增加，但 在以水或肝mRNA注射之爪蟾卵母細胞中則無作用；及 11· 相似地，使用自副甲狀腺細胞之選殖鈣受體，該化 合物將在以編碼該受體之特異cDNA或mRNA注射之爪蟾卵 母細胞中引起反應。 不同之#5活性可使用可得之技術測定（見Nemeth等人， PCT/US93/01642，國際公佈號WO 94/1895 9。）在其他鈣反 應性細胞中模擬Ca2+活性之化合物之平行定義，較佳地在 鈣受體中，係明示於在此所提供之實施例和Nemeth等人， PCT/US93/01642，國際公佈號WO 94/18959。 較佳地，該化合物如由在此所述之生物分析法，或由 Nemeth 等人，PCT/US93/01642，國際公佈號 WO 94/18959 所測定地，具1或多種，更佳地所有以下之活性：引起内鈣 之短暫增加，具少於30秒之持續時間（較佳地由將内鈣固定 O:\88\88527.DOC -35- 200402407 化），引起[Ca2+]i之快速增加，在30秒内發生；引起[Ca^h 之持項i曰加（大於3〇秒）(較佳地由導致外約之流入）；引起肌 酉予_1，4,5-二鱗酸酯或二醯基甘油量之增加，較佳地在少於 60秒内’及抑制多巴胺或異丙基胺基甲基兒荼醇刺激之環 狀AMP形成。 [Ca2 ]i<短暫增加較佳地由細胞與1〇毫莫耳濃度氟化鈉 預處理10分撤除，或短暫之增加係由細胞與蛋白質激酶c (活化劑短暫之預處理（不多於10分）消弱，較佳地脫鎂葉綠 環醇肉豆蔻酸酯乙酸酯（PMA)、美則來素或（-)-吲哚内醯胺 鲁 V。 泛物在#5雙體上封阻細胞外與活性之能力可使用標準 技術’基於現有之說明書測定。（亦見Nemeth等人， PCT/US93/01642，國際公佈號WO 94/18959。）例如，封阻 細胞外躬作用之化合物，當參比地用於副甲狀腺細胞時， 擁有1或多種，及較佳地所有以下之特徵，當在副甲狀腺細 胞在試管中測定時： 鲁 1 _孩化合物部分或完全封阻細胞外Ca2+增加濃度對以下 之能力： (a) 増加[Ca2+]i， (b) 固定細胞内Ca2+， (c) 增加肌醇-1，4,5-三磷酸酯之形成， (d) 降低多巴胺或異丙基胺基甲基兒茶醇刺激之環 狀AMP形成，及
O:\88\88527.DOC -36- 200402407 (e) 抑制P T H分泌， 2 ·該化合物封阻在以自牛或人副甲狀腺細胞之多 (A) + -mRNA注射之爪蟾卵母細胞中由細胞外Ca2+或#5模擬 化合物所引起之Cl_電流增加，但不在以水或肝mRNA注射 之爪蟾卵母細胞中； 3.相似地，使用自副甲狀腺細胞之選殖鈣受體，該化合 物將封阻在以編碼鈣受體之特異cDNA、mRNA或cRNA注射 之爪蟾卵母細胞中，由細胞外Ca2 +或药模擬化合物所引起 之反應。 在#5反應性細胞中封阻Ca2+活性之化合物之平行定義； 較佳地在鈣受體中，係明示於在此所提供之實施例和 Nemeth等人，PCT/US93/01642，國際公佈號 WO 94/18959。 III.疾病或障礙之治療 可由調節妈受體活性治療之疾病或障礙係在技藝中已 知。例如，可由調節药受體活性治療之疾病或障礙可基於 細胞由妈受體活性調節之官能反應鑑定。由躬受體調節之 細胞官能反應係在技藝中已知，包括由副甲狀腺細胞之 PTH分泌、由C-細胞之降鈣素分泌及由破骨細胞之骨吸收。 如此之官能反應係與不同之疾病或障礙有關。例如，副 甲狀腺機能元進症造成在血漿中之升高PTH量。降低PTH 之血漿量提供治療副甲狀腺機能元進症之有效方法。同地 樣，增加降鈣素之血漿量係與抑制骨吸收有關。抑制骨吸 收為骨鬆症之有效治療。因此，約受體活性之調節可用於 治療如副甲狀腺機能元進症和骨鬆症之疾病。 200402407 此些調節無機離子受體活性，較佳_受體活性之化合 物可用以對受w於多種疾病和障礙之病患提供有利之效 果。例如，骨鬆症為年齡有關之障礙，其特徵為骨質之損 失和增加骨折之危險性。化合物可用以封阻破骨細胞骨吸 收’直接⑼如破骨細胞離子難化合物）或間接由增加内在 <降鈣素1(例如C-細胞鈣模擬劑）。可替代地，在副甲狀腺 肊鈣又上有效之鈣解離劑將增加副〒狀腺激素之循環 里刺激骨形成。戶斤彳三種此些途徑將對受害於骨鬆症之 病患造成有利之影響。 此外’已知PTH之間歇低劑量在骨質和適當骨再模式上 造成同化作用。因此’引起副甲狀腺激素短暫增加之化合 物和劑量療法（例如間歇地施用副甲狀腺細胞離子解離劑 之劑量）可在受害於骨鬆症之病患中增加骨質。 附加之疾病㈣礙可由4監定與疾病㈣礙有關之附加細 胞耳能反應而鐘定’其由每受體活性調節。可由調節其他 我機離子受體治療之疾病或障礙可以類似之方式鑑定。 本發明之無機離子受體調節化合物可在無機離子受體上 引起作用，導致！或多種細胞作用，最終產生醫療作用。本 發明 < 鈣受體調節化合物可在鈣受體上引起作用，導致^或 多種細胞作用’最終產醫療作用。不同之疾病可由本發明 由瞄準具鈣受體之細胞治療。 例如，初級之副甲狀腺機能元進症（Ηρτ)之特徵為高舞血 症和異常升高量之循環PTH。與主要型態Ηρτ有關之缺損為 副甲狀腺細胞對由細胞外Ca2+負反饋調節失去敏感性。因
O:\88\88527.DOC -38- 200402407 此，在自具初級HPT病患之組織中，細胞外Ca2 +之”定點” 則移至右側，因而更高於正常濃度之細胞外Ca2+經需求以 壓抑PTH分泌。再者，在初級HpT中，再高濃度之細胞外 Ca2 +通常僅部分壓抑pth分泌。在二級（尿毒）HPT中，在 細胞外Ca2 +之定點中相似增加觀察於甚至Ca2+壓抑ρΊΉ分 泌之程度為正常。ΡΤΗ分泌之變化平行於[Ca2+]i之變化：細 胞外Ca2+-謗生之[Ca2+]i增加之定點經移至右侧及如此增 加之量則降低。 受害於二級HPT之病患亦可具腎骨營養不良症。鈣解離 劑顯示有用於治療在如此之病患中異常PTH分泌和骨營養 不良症兩者。 模擬細胞外Ca2+作用之化合物係有利於初級和二級Ηρτ 兩者之長期治療。如此之化合物提供壓抑pTH分泌所需之 附加功力’其尚鈣血狀態不可單獨達成，及因而幫助以釋 出高鈣血狀態。具較細胞外Ca2+更有效之化合物可克服 PTH为泌之明頭非可壓抑成分，其在由副甲狀腺之腺腫所 致之主要形式初級HPT中特別麻煩。可替代地或附加地， 如此之化合物可壓抑PTH之合成，如延長之高鈣血症經顯
示以壓抑在牛和人腺瘤之副甲狀腺組織中預原PTH mRNA 之i。延長之鬲#5血症亦壓抑在試管中副甲狀腺之增殖， 因此鈣解離劑亦可有效於限制二級Ηρτ中副甲狀腺細胞增 生之特徵。 非副甲狀腺細胞之細胞可直接對細胞外Ca2+濃度之生理 變化反應。例如，在甲狀腺中自旁濾泡細胞（c_細胞）之降鈣 -39-
O:\88\88527.DOC D £ 200402407 素分泌係由細胞外Ca2 +濃度之變化調節。 分離之破骨細胞對細胞外Ca^ +濃度之增加反應，如部分 自細胞内Ca2 +動化所引起之[cd+h相對應增加。在破骨細 胞中[Ca2+]i之增加與骨吸收之抑制有關。碱性磷酸酶自骨 形成破骨細胞之釋於係直接由鈣刺激。 在腎中自近血管球細胞之腎浩素分泌，如PTH分泌，係 由增加濃度之細胞外Ca2+所壓抑。細胞外Ca2+導致細胞内
Ca2+在此些細胞内之動化。其他對鈣反應之腎細胞係如下： 升高之Ca2 +抑制由近小管細胞形成之1，25 (OH)2-維生素 D，刺激在遠小管細胞產生鈣結合蛋白質，及抑制在亨雷氏 %芩稠升肢（MTAL)上Ca2 +和Mg2 +之管吸收及利尿抗激素 之作用，降低在皮質收集導管細胞上利尿抗激素作用，及 影響在腎血管球之血f巾之血f平滑肌細胞。 鈣亦促進腸内小球細胞、乳房細胞和皮膚細胞之分化； 抑制自心房之房尿鋼肽分泌；降低在血小板中蓄積·， 改變胃液激素和升血糖激素分泌；在血管平滑肌細胞上作 用以修飾血管活性因子之細胞分泌；及影響中框神經系統 和周邊神經系統之細胞。 除其作為細胞内訊息之遍 ’以調節某些特異化細胞 於治療在此些細胞中與中 因此，足夠之指示建議Ca2+， 存角色外，亦作用為細胞外訊息 之反應。本發明之化合物亦可用 斷Ca2 +有關之疾病或障礙。 亦 可治療或防止之特異疾 包括中樞神經系統者如 病和障礙，基於所影響之細胞 發作、中風、頭重傷、脊髓受傷
O:\88\88527.DOC 200402407 缺乱術神經細胞傷害如在心跳暫停或初 痛、神經退化疾病如阿耳滋海默氏病、漢亭頓氏病和巴^ 生氏病、凝呆、肌肉緊張、抑鬱、焦慮、驚怕障礙、強迫 硯念及強追行為障礙、重傷後壓力障礙、精神分裂症、神 經性惡性症狀群、及杜萊德氏症狀群；包含由腎之過量水 吸收之疾病如不適當ADH分泌之症狀群（siadh)、肝硬化、 充血性心衰竭，和腎病；高血壓；防止和/或降低自陽離子 抗生素（例如胺基料抗生素）之腎毒性；腸動性障礙如病 疾，和痙孿結腸；GI溃瘍疾病；、具過量鈣吸收之⑴疾病 如肉狀瘤病；及抗免疫疾病和器官移植排斥。 當本發明之舞受體調節化合物典型地用於病人之療法 時，其亦可在其他溫血動物種類如其靈長類、飼養動物如 豬、牛和家禽；及運動動物和寵物如馬、狗和貓中用以治 療相似或相同之疾病。 IV.施蘂 由本發明所述之不同化合物可由調節無機離子受體活 性，較佳地鈣受體活性’治療不同之疾病和障礙。本發明 之化合物可經調配供多種形式之施藥，包括系統和局部或 定位化之施藥。技術和調配物通常可見於萊明頓氏醫藥科 學，Mack出版公司，Easton，賓州。離子模擬劑和離子解 離劑之施藥係由Nemeth等人所討論，pCT/ljS93/〇i642，國 際公佈號WO 94/18959。 合適之施用劑量形式部分根據用途或進入之途徑，例如 口服、經皮或由注射。如此之施用劑量應允許該化合物達
O:\88\88527.DOC -41 - 200402407 到標的細胞，不管標的細胞係存在於多細胞宿主或在培養 液中。例如，注入血流之醫藥化合物或組合物應為可溶性 的。其他因子係在技蟄中已知及包括考慮如毒性和遲延該 化合物或組合引起其作用之施用劑量形式。 化合物亦可調配為其在醫藥上可接受之鹽（例如酸加成 鹽）和錯合物。在醫藥上可接受之鹽在其所施用之濃度下係 非毒性鹽，如此鹽之製備可由改變該化合物之物理特性促 進藥理用途，而不防止其施展其生理作用。在物理性質上 可用之改變包括降低熔點以促進經粘膜施藥及增加溶解度 以促進該藥之更高濃度施用。 在醫藥上可接香之_台扭齡^ a綠^ h
液一 口適之酸及然後由蒸發溶液分離。 由將游離碱和酸在有機溶液中製備。 製備。例如，游離碱 ’如水性或水性醇溶 離。在另一例中，鹽 載體或賦形劑亦可用以促進化合物之 劑（貫例包括碳酸鈣、磷酸鈣、 〇物之施藥。載體和賦形 不同糖如乳糖、葡萄糖或
O:\88\88527.DOC -42- 200402407 蔗糖、或多型之澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、聚 乙醇和在生理上相容之溶劑。該等組合物或醫藥組合物可 由不同途徑施用，包括靜脈内、腹膜内、皮下和肌肉内、 口服、局部或經粘膜。 為系統施藥，口服施藥係較佳的。可替代地，注射可以 使用，例如肌肉内、靜脈内、腹膜内和皮下。為注射，本 發明之化合物經調配於液體溶液，較佳地在生理上相容之 緩衝液如漢克氏溶液或林格氏溶液。此外，化合物可調配 為固體形式及在使用前立即再溶解或懸浮。冷凍乾燥形式 亦可產生。 系統施樂亦可藉經粘膜或經皮方式，或化合物可口服施 樂。為經粘膜或經皮施藥，對載體可滲透之適當穿透劑係 用於調配中。如此穿透劑通常在技藝中已知，及包括，例 如為經粘膜施藥，膽鹽和梭鏈孢酸衍生物。此外，清潔劑 可用以促進滲透。經粘膜施藥可經鼻噴霧液為例，或使用 栓劑。為口服施藥，化合物可調配入一般口服之施用劑量 形式，如膠囊、錠劑及液體製備物。 為局部施藥，本發明之化合物可調配入軟膏、膏藥、膠 劑或乳霜，如在技藝中通常已知的。 本發明之不同化合物經施藥之量可由標準程序測定。一 般而言，醫療有效量在約丨毫微莫耳至3微莫耳化合物間， 較佳地G.i毫微莫耳至m莫耳間，根據其此別或心及根 據病患之年齡和大小，及與病患有關之疾病或障礙。通常， 其為約0.1至50毫克/公斤之量，較佳地〇〇1至2〇毫克/公斤所 OA88\88527.doc 200402407 要治療之動物。 貫施方式 v. f施例 以下提供之實施例說明本發明之不同要素和具體實施 例。此些實施例不意在限制申請專利範圍之發明。 實施例1:自人副甲狀腺腫瘤選殖人副甲狀腺鈣受體 此實施例描述自人副甲狀腺腫瘤使用pBoPCaRl作為雜 交探針，選殖人副甲狀腺#5受體（見Nemeth等人， PUT/US93/01642，國際公佈號WO 94/18959)。此探針用以 鑑定編碼人副甲狀腺鈣受體之核酸，由在降低迫切性下交 互聯雜交。 信使RNA自經診斷具初級副甲狀腺機能亢進症之39歲白 種男性上除下之人副甲狀腺腫瘤製備。此mRNA之北方吸潰 分析使用pBoPCaRl作為雜交探針鑑定約5 Kb和約4 Kb之鈣 受體轉錄本。cDNA庫自mRNA構築。大於3 Kbp之雙股DNA 在瓊脂凝膠上粒度選擇及連結至選殖載體入ZapII。50萬個 初級重組噬菌體以pBoPCaRl之5.2 Kbp cDNA插入物作為 雜交探針而篩選。pBoPCaRl插入物由隨機引子合成使用 [32P]_dCTP標示至1 X 109 cpm/微克之比活性。 密碼庫篩選係在400毫莫耳濃度Na+、50%甲醯胺之雜交 迫切性下在38°C之溫度下進行。斑點挑取濾紙在500,000 cmp/毫升之探針濃度下雜交20小時。雜交後，濾紙在1 X SSC 中在40°C下清洗1小時。 初級篩選鑑定約250個由與pBoPCaRl雜交鑑定之陽性選 殖體。此些選殖體之7個經選取經二次和三篩選，以分離與 O:\88\88527.DOC -44 - 200402407 pBoPCaRl雜交之單一選殖體。此7個選殖體由限制酵素繪 圖和南方吸潰分析法分析。3個選殖體含約5 Kbp cDNA插 入物和似乎為與5 Kb mRNA相對應之全長選殖體。2個選殖 體含約4 Kb cDNA插入物及似乎為與4 Kb mRNA相對應之 全長選殖體。 二種不同尺寸插入物之限制酵素繪圖指出其分享在其5’ 端上序列區域之相似性，及分歧於其3’端序列。DNA序列 分析指出較小之插入物可源自在較大插入物中所用之聚腺 苷化部位之可替代聚腺甞化上游。 兩種尺寸群之代表性cDNA插入物經次選殖入質體載體 pBluescript SK。線性化接著使用T7 RNA聚合酶之試管中轉 錄產生cRNA轉錄本。cRNA轉錄本經注入爪蟾卵母細胞（15 毫微克/微升RNA ; 50毫微升/卵母細胞），供官能分析。在 2-4天之培養時段後，卵母細胞經分析官能鈣受體之存在。 兩種選殖體型生成官能鈣受體，如在添加適當鈣受體拮抗 劑時，由#5活化氯化物電流之刺激評估。已知之#5受體拮 抗劑，包括NPS R-467和 NPS R-586 (見 Nemeth等人， PCT/US93/01642，國際公佈號WO 94/1895 9)，在約與已知 有效於天然副甲狀腺細胞受體之相同濃度下活化卵母細胞 表現之受體。因此，兩種選殖體編碼官能之人副甲狀腺細 胞鈣受體。 質體由將各尺寸群之插入物次選殖入pBluescript製備， 因而產生pHuPCaR5.2和pHuCaR4.0。該等插入物之核酸序 列和胺基酸序列係示於SEQ. ID. NO. 1和2。 O:\88\88527.DOC -45- 200402407 一些差異觀察於兩種cDNA插入物之核酸序列間。兩種 cDNA插入物之序列分析指出存在兩種在3,未轉譯區域上不 同之序列變異體及其可源自可替代聚腺苷化。此外，序列 變異存在於插入物之5’端。此些差異之序列與未轉譯區域相 對應及可生成源自可替代之轉錄啟動和/或接合。 三種序列變異之附加部位係觀察於cDNA選殖體 pHuPCaR5.2和 pHuPCaR4.0之編碼區域（見 SEQ· ID. NO. 1 和 2)，展現此些cDNA選殖體編碼差異之蛋白質。人CaR基因 之序列分析指出如與pHuPCaR4.0 cDNA選殖體比較下，在 cDNA選殖體pHuPCaR5.2之附加30個鹽基對之DNA源自可 替代之mRNA接合。該可替代之mRNA接合經推測將10個附 加之胺基酸插入由pHuPCaR5.2 cDNA編碼之CaR多肽，在由 pHuPCaR4.0 cDNA編碼之多肽之aa#536至aa#537間之部位 上。此外，pHuPCaR4.0在aa#925上編碼麵胺酸（Gin)和在位 置990上甘胺酸（Gly)，而pHuPCaR5.2在兩個相同之位置上 皆編碼精胺酸（Arg)。人CaR基因在此些位置上分別編碼Gin 和Arg。pHuPCaR4.0 cDNA與人DNA比較下之差異似乎代表 在人群族内真實之序列多樣現象，而在pHuPCaR5.2之單一 鹽基變化可能反映在其選殖期間發生之突變。兩種cDNA編 碼官能之鈣受體，如由以自此些cDNA選殖體製備之cRNA 注射之爪蟾卵母細胞對10毫莫耳濃度細胞外鈣反應之能力 所展現，如由C1-電導度所確認。然而，可能地此兩種受體 異構形式係官能地和/或醫理地不同。 實施例2: 裊現鈣受體之穩定重組細胞之選擇 O:\88\88527.DOC -46- 200402407 穩定地表現兩種人和牛#5受體之選殖細胞系已經分離。 鈣受體cDNA經次選殖入兩種不同之商業來源表現載體； pMSG (自 Pharmacia獲得）和 Cep4B (自 Invitrogen獲得）。第 一次載體含黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸基核糖苷轉移酶（gpt)之可 選擇標記基因，允許穩定地轉移感染之細胞克服由添加2微 克/毫升胺喋呤和25微克/毫升黴酚酸所強制嘌呤生合成途 徑之封鎖。第二個載體編碼對抗生素濕黴素（使用200微克/ 毫升）賦予抗性之基因。HuPCaR5.2和HuPCaR4.0 cDNA (分 別地SEQ. ID. 1和2)係自母藍本質體以Not I和Hind III限制 酵素除去及然後直接連結至Not I + Hind III消化之Cep4B或 在鈍端連結至Sma I消化之pMSG前以克林諾（klenow)片斷 之DNA聚合酶處理。 具HuPCaR 5.2插入物之pMSG次選體如上述地經轉移感 染入CHO細胞。選擇已形成經特徵化之20種抗性選體。具 HuPCaR 5.2插入物之CeP4B次選體如上述地經轉移感染入 HEK 293細胞。以濕黴素之選擇形成穩定選體之集合。表現 HuPCaR 4.0受體異構形之選體經同樣地製備。 自以具HuPCaR 5.2插入物之Cep4B轉移感染而濕黴素選 定之HEK 293細胞之集合所得之細胞經塗板至膠原塗布之 Aklar方塊，其已置入12井組織培養板之個別井中。2至6天 後，培養基經除去及細胞以平衡之鹽溶液及1毫升具1微莫 耳濃度fura-2-AM、1毫莫耳濃度CaCl2及0.1% BSA和1毫莫 耳濃度CaCl2之緩衝液清洗。對鈣受體拮抗劑反應之螢光測 定在371：下在分光螢光計中分別使用340和5 10毫微米之激 O:\88\88527.DOC -47- 200402407 發和放射波長進行。為訊息校準，Fmax在添加離子黴素（40 微莫耳濃度）後測定及示Fmin由添加0.3莫耳濃度EGTA、2.5 莫耳濃度Tris-HCl ; pH 10測定。[Ca2+]i之穩健增加觀察於 添加以下鈣受體拮抗劑之反應：Ca2+ (1〇毫莫濃度）、Mg2+ (20毫莫耳濃度）和NPS R-467。表現官能物質K受體之控制 組細胞並不對此些鈣模擬劑化合物反應。 以pHuPCaR4.0序列轉移感染之HEK 293細胞之附加選殖 分離物經獲得。此些如上述地經測試對鈣模擬劑之反應 性，除細胞在懸浮液中測試。
活性 此節描述用以自小牛和人獲得副甲狀腺細胞和用副甲狀 腺細胞以測定鈣受體活性之程序。 釗甲狀腺係自地區屠宰場之新鮮屠殺之小牛（11 $週大） 獲得及在冰冷副甲狀腺細胞緩衝液（pCB)中轉送至實驗 室’其含（毫莫耳濃度）:NaC卜126 ; KC卜4 ; MgCl2，1 ;
Na-HEPES ’ 20 ; pH 7·4 ;葡萄糖，5.6，和可變量之caci2， 例如1.25毫莫耳濃度。人副甲狀腺係自病患經初級或尿毒 <副甲狀腺機能亢進症（尿毒之Ηρτ)之副甲狀腺組織之外 科去除獲得，及與牛組織相似地處理。 腺體經剪去過量之脂肪和結缔組織及然後以細剪刀剁成 約每邊約2-3毫米之塊狀。解離之副甲狀腺細胞由膠原酶消 化製備及然後由離心在Perc〇11緩衝液中純化。生成之副甲 狀腺細胞製備物必要地無紅血細胞、脂細胞和毛細組織，
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O/DO 200402407 如由相顯影顯微鏡和蘇丹黑B染色所評估。解離和純化之副 甲狀腺細胞係如具5至2〇個細胞之小串存在。細胞活力如由 托品烷藍或溴化乙錠之排斥所指示地例行地為95%。 雖然在此時細胞可用於實驗目的，生理反應（例如ρτΗ分 泌之可壓抑性和[Ca2+]ii靜止量）應在將細胞培養過夜後 測定。初級之培養細胞亦可具細胞可以同位素標示至接近 同位素平衡I優點，如為研究包含肌醇磷酸鹽代謝測定所 必需者。 在Peixoll梯度中純化後，細胞在漢姆氏F12-達貝克氏修 鲁 飾之依哥氏培養基（GIBC0)之1:1混合液中清洗數次，其以 50微克/毫升鏈黴素、100單位/毫升青黴素、5微克/毫升健 大黴素和ITS +補充。ITS +為具胰島素、鐵傳遞蛋白、硒和 牛血清白蛋白（BSA)-亞麻油酸（共同研究，Bedford，麻州）。 该等細胞然後轉移感染至塑膠瓶（75或15〇毫升，Faicon)及 在37 C下在5% C〇2之濕氣壓下培養過夜。無血清加入此些 過夜之培養液，因為其存在允許細胞與塑膠附著、進行增 殖及分化。在以上條件下之細胞培養液係容易地自燒瓶由 隹 傾倒除去，及顯示如新鮮製備之細胞之相同活力。 純化之副甲狀腺細胞在具1微莫耳濃度£111^-2_乙醯氧基 甲基酯之1.25毫莫耳濃度CaCl2-2°/〇 BSA-PCB中再懸浮及 在371：下培養20分。細胞然後經成片，在相同之緩衝液中 再懸浮，但缺乏該酯，及在37°C下再培養15分。細胞其後 以具0.5毫莫耳濃度CaCl2和0.5% BSA之PCB清洗兩次及維 持在室溫（約20°C )下。在使用時，細胞立即以預溫之〇.5毫 -49·
O:\88\88527.DOC 0/ ·>0 200402407 莫耳濃度CaCl2-PCB稀釋5倍，以獲得0.1%之最後之BSA濃 度。在螢光記錄所用之光析管中細胞之濃度為1-2 X 106個/ 毫升。 指示劑裝載之細胞之螢光在3 7 °C下在裝有怪溫光析管支 撐器和磁性攪拌器之分光螢光計（生物醫學儀器群，賓州大 學，費城，賓州）中，分別使用340和510毫微米之激發和放 射波長測定。此螢光指示細胞液Ca2 +之量。螢光訊息使用 毛地黃皂苷（50微克/毫升，最終）標準，以獲得最大螢光 (Fmax)及EGTA (10毫莫耳濃度，pH 8.3，最終），以獲得最 小螢光（Fmin)和224毫莫耳濃度之解離常數。染劑之漏洩依 賴溫度及大部分在細胞在光析管中溫熱後最初2分内發 生。其後染劑漏洩僅極緩慢地增加。為修正染劑之標準， 細胞經置入光析管及在37°C下攪拌2-3分。細胞懸浮液然後 經移出，細胞成片及上清液回至乾淨之光析管。上清液然 後以毛地黃皂苷和EGTA處理，以估測染劑漏洩，其典型地 為總Ca2 + -依賴螢光訊息之10-15%。此估測係自示Fmin# 除。 實施例4: 使用Fura-2裝載之HEK 293/pHuPCaR4.0細胞以 測定鈣受體活性 此節描述使用fura-2裝載之HEK 293/pHuPCaR4.0細胞， 用以分析鈣受體活性之程序。以pHuPCaR4.0轉移感染之 HEK 293細胞以fura-2由將細胞在以20毫莫耳濃度HEPES缓 衝，具約5微莫耳fluo-3/AM之達貝克氏修飾之依哥氏培養 基中，在室溫下培養1小時裝載。細胞然後以漢克氏平衡、 O:\88\88527.DOC -50- 200402407 以20毫莫耳濃度HEPES緩衝、具1毫莫耳濃度CaCl2和1毫莫 耳濃度MgCl2之鹽溶液潤洗。所要測試之化合物然後加至 細胞及螢光經測定（分別地340和5 10毫微米之激發和放射 波長）。 實施；例5: 測定4匕合物調節I丐受體活十生之能力 不同化合物調節約受體活性之能力係由測定在以編碼 pHuPCaR4.0之核酸轉移感染之HEK 293細胞中[Ca2+]i之增 加而分析，使用fura-2裝載之細胞或使用以使用fura-2裝載 細胞裝載之副甲狀腺細胞。不同實驗之結果係簡要於表 l.a、l.b.l、l.b.2、l.c和 2。表 l.a、l.b.l、l.b.2和 l_c摘要 化合物在不同濃度下對受體活性之作用，如在實施例4中所 述地分析（即使用以編碼pHuPCaR4.0之核酸轉移感染之 HEK 293細胞，其以fura-2裝載）。 表2摘要不同實驗之結果，其中計算以fura-2裝載之副甲 狀腺細胞或HEK 293/pHuPCaR4.0之EC50。細胞以fura-2裝 載及如在實施例2 (為副甲狀腺細胞）或實施例3 (為HEK 293/pHuPCaR4.0細胞）中所述地分析。 O:\88\88527.DOC -51 - 200402407 表l.a. 鈣模擬劑化合物，其在3.3毫微克/毫升下在表現人 鈣受體之HEK-293細胞中產生大於40%反應。 參考化合物 R-553 95 69 17P 101 86 17X 105 93 24X 126 109 •124, 24Y 119 120 127 17J 116 118 122 25 A 122 120 114 17E 116 110 110 24Z 138 138 135 14S 116 106 105 25 E 132 129 .122 17G 125 128 119 14T 12S 125 117 17H 126 124 111 140 119 119 102 25! 119 113 114 12J 131 130 113 12! 115 111 93 25G 130 . 115 99 9R 108 101 12P 118 no ten 120 110 117 94 23Z 129 126 100 17M 115 99 16V 114 102 250 125 115 95 25J 119 123 105 1oL 145 138 98 12N 115 106 102 16T 97 83 25U 107 107 95 17P 101 86 16Q no 88 23E 137 113 102 17C 113 120 99 25L 97 97 85 3Z 101 97 4 4 1 922220857744488640^21987 6 3 5 5 5 433222 2 5 5 00099988777776666«^6 655555555555555 X R o Q v^o nvmupyxhm-3sqpkn^hpal 7373 6 4 3 71434715i29cr?0 33H3ai2 5 84 1112 1^2 ^1 122121122s11181i»7211 22 2 3 4 0 1 Ί 1 1. 6 4 Q t 5 22418 5 3648840794200Q475119 031119101303900900019191810 1 1 n 1 1 1 1» 1 1 1 1 1 1. it 1 if 1 1 1 1 1— 3868614B99909691 2 7431d74588 9999979^U9971778788888879787 110098 8 76655555444333100 5 55 5 44444444444444444-444 化合物碑 在四禮液度 化合物碼 在四種濃度 下之％活性 下之％活性 (毫微克/毫升） (毫微克/毫升） 3300 330 33 3.3 3300 330 33 3.3 2 5
O:\88\88527.DOC 57S9 200402407 表1 .b. 1.药模擬劑化合物，其在3 3毫微克/毫升下在表現人 鈣受體之HEK-293細胞中產生大於40%反應。 化合物碼 在四種濃度 化合物碼 在四種濃度 下之％活性 下之％活性 (毫微克/毫升） (毫微克/毫升） 3300 330 33 3.3 3300 330 33 3.3
參考化合物 R-563 17P 17X 12C 134 161 121 170 17F 24C 113 25 K 124 13F 125 21F *21S 132 10F 14R 106 13G 11 i 14Z 118 16N 122 au 123 23W 117 12G 139 15G 25M 118 13V 14P 112 6 丁 123 14Q 17L 111 24K 24U 105 25Q 115 8J 23H 121 21C = 4U 134 25F 97 16R 17! 118 24J 5 1 5 5781372916783997930039146 6 54445073 9 0 0 2101102039020 5 293 了 010200009011- 809 〇 1 1 .111111111 11111 1711111111 111 1 1 9 6 3 *861076555442222110^988888877766 6 6 5 6 8 9 9999883888888888887777777777777777 4 4 1 968825864779081 5 5 0^5305 5 10509378 5 8 2 5 5 3332333322322 1233233133322321221 210 · 109 75 37 24G 109 94 75 · 22 151 111 93 75 24 21D 104 75 17 20Y 117 95 -74 24 10P 102 74 8 23 Μ 113 97 -74 26 14 丫 109 73 17 17Κ 98 97 73 37 12Ε 117 121 73 23 17Ζ 99 73 37 16W 102 73 4 23Κ 106 107 72 24 25Χ 96 94 72 22 13W 109 71 12 23 Ρ 1?5 • 99' 70 22 188 川 96 69 26 21Υ 100 68 36 17W 92 67 13 23Α 103 67 24 23G 127 93 67 13 13Μ S2 66 15 21U - 104 1CK 66 t8 21R 100 66 15 10S/10T 86 65 13 17R 98 65 13 13Χ 102 65 13 4Ν 100 65 13 21Ε 94 64 4 15J 80 75 64 13 22Υ 114 64 28 21G 88 63 13 24L 105 62 10 10V 99 62 8 10W/10X 98 61 9 178 92 61 1 9 23Υ 106 87 61 16 11 丫 103 61 20
O:\88\88527.DOC -53 200402407 表l.b.2.鈣模擬劑化合物，其在33毫微克/毫升下在表現人 鈣受體之HEK-293細胞中產生大於40%反應。 化合物碑 在四種濃度 下之％活性 (毫微克/毫升） 化合场碼 在四種濃度 下之％活性 (毫微克/毫升） 3300 330 33 3.3 3300 330 33 3.3 參考化合物 R-558 17P 17X 18C 99 23 丁 102 4V 8G 231 21M 240 137 3U 9A 12M 98 12B 130 21P 8T 10L710M 24! 109 14N 23R 1Q4 23S 21T 133 10W/10X 13T 6R 20! 24A 122 120 128 6X 18 丁 99 21X 119 23J 102 10Z 16Z 23 N 16U 110 5 1 5 743422492602 5 94967210475944110-8^05 9 0 0 87980018881 9 8 988^9189988087/06 9*8 9 8 3 6 3 '009988876 5 56555 ^^-33332222221111000 6 8 9 66 5 5 55555555555555555555555555555 5 4 4 1 8 1 6 3 7 8 614334153334 2 5 5 13 1 1 1 1 r— 504295924 1 1 2 3xipiEHwi 2 4 1 9 9 1 9 5 4. 3 8 9 2 2 430674631953082189928354 988887778798θ88885689τ^/9 9988887666666554-4322220 444 4-4^-44444444444444444
17803418835 005276874T9 13 111 2 T
O:\88\88527.DOC -54 200402407 表l.C. 鈣模擬劑化合物，其在330毫微克/毫升下在表現人 鈣受體之HEK-293細胞中產生大於40%反應。 化合物碼 在四種漢度 化合物碼 在四種濃度 下之％活性 下之％活性 (毫微克/毫升） (毫微克/毫升） 3300 330 33 3.3 3300 330 33 3.3
參考化合物 R-568 17P 17X 7X 3H 3L 160 129 80/8Q 124 14A 98 23L · 107 1T 7W 4H 80 5M 4U 24E 94 16M 130 4M 2S 17V 91 2X 230 91 4P 5B/5C 3M 16K 78 50 40 76 24 Η 81 5L 2Y 5G 3V 2Q 148 75 5)15 541108765753218878665542211009 2^.5 Q 5 9100 88888777777 7· 7766666Q6666Q66Q6 -0-5555 9 6 3 6 8 9 4 4 2 5 8 14 0 2 2 11 1 5140-75520968342 6 0 5 4 2 313221332J— 3 113 3 JJ— 1 J— 3 1· 24010131388C14H7U5E13H13Y4J14I4Q3D3R3A14J4Γ 3 7 5 2 8 θ < ο 9 8 8 1 8 ο 8 5 6 433221998877555 5 11 55665544444444-4-4 4 4 ο- O:\88\88527.DOC -55 200402407 表2 自圖1之芳基烷基胺鈣模擬劑，在試管中有效於副甲狀腺細 胞鈣受體（EC50 S5微莫耳/濃度） 化合物碼 (自圖1) EC50 (微莫耳濃度） 化合物碼 (自圖1) sc50 (微莫耳濃度） NPS R-4S7 2.0 11X 0.83 NFS R-SGQ 0 . βο' 11Y 2.8 3U 0.64 12L 1.7 3V . 1.8 12U 1.2 4A 1.4 12V 0.42 4B 2.0 12W 3.2 4C · 2.0 12Y 2.0 4D 4.4 12Z 0.11 4G • 1.8 13Q 約0.8 4H >3.0 13R 0.25 4J 2.2 13S <0.13 4M ' 2.1 13U 0.19 * 4N 0.8 13X <0.75 4P 1.6 14L 0.26 4R/6V 4.2 14Q 0.47 4S 3.3 ΙΛϋ 0.13 4T/4U 1.6 14V 1.7 4V 2.5 • 14Υ -0.38 4W 2.3 15G 約 0.5 4Y 1.3 16Q 0.04 4Z/5A 4.4 1SR 0.36 5B/5C 2.8 16Τ 0.04 5W/5Y 3.6 16V <0.13 6Ξ 2.7 16W 0.59 SF(RtR~) 0.33 1〇：< 0.10 SR 3.4 17M 0.15 〇τ 2.9 ：17〇 0 . CK i i 〇x 2.5 ! 17? 0 . 04 O:\88\88527.DOC -56- 200402407 7W 3.2 17R 0.39 ; IX 1.1 .17 W 0.43 ： 8Ό 2.5 17X 0.02 8J 0.78 20F <1.0 ； 8K 1.3 201 >1.0 8R 2.δ * 20J >3 .0 8S 1.7 20R 2.4 3.T . 1.8 · 20S 4.2 8U 0.44 21D 3.0 8X 0.76 21F 0 . M 8Z 0.4 0 21G 1.1 9€ 0.60 210 .0.26 9D · 1.4 21P 0.43 9R 0.25 21Q 1.4 9S 4.8 21R 0.37 10F· 0.89 25C >2 11D 1.8 25D. 0.019 O:\88\88527.DOC 57- 200402407 實施例6-17: 化合物之合成 在此所述之化合物可使用標準技術合成，如該由Nemeth 等人所述者，PCT/US93/01642，國際公佈號WO 94/18959。 在本文中所述之描述代表性化合物合成之實施例係提供以 下。 化合物9R、14U和17P之合成係由商業來源之醛或醛與初 級胺在氰基氫硼化鈉或三乙醯氧基氫硼化鈉之存在下還原 胺化製備。化合物 11Y、12H、12K、12M、14S、14T、16L-0、 17E、17G、17J、24X、24Y、25A、25E-25K和 250係以相 似之方式製備。 頃發現為此些三種化合物（9R、14U和16P)之合成，三乙 酉盛氳氧硼化#S較使用氰基氫硼化鈉得到具更大非鏡像選擇 性之所要之非鏡像異構物。增純之混合物經進一步純化由 正相HPLC或由自有機溶劑之再結晶成單一非鏡像體。 化合物8J、8U、ιιχ、17M和25Y係自初級胺與醛或酮在 異丙氧化数（IV)之存在下縮合製備。生成之中間物亞胺然 後由氰基氫硼化鈉、氫硼化鈉或三乙醯氰基氫硼化鈉之作 用原位還原。為合成化合物8U之中間物亞胺係使用二氫氧 化免在破上催化地還原。 化合物12U、12V和12Z係由胺和腈之氫化二異丁基鋁 (DIB AL-H)中介之縮合反應製備。生成之中間物亞胺由氰基 氫硼化鋼或氫姻化鈉之作用原位還原。中間物烯（化合物 12U和12V)係由催化氫化在Et〇H中，使用免在碳上還原。 經轉變成其相對應氫氯鹽之化合物係由游離碱與乙醚HC1 -58·
O:\88\88527.DOC >今» 200402407 之處理冗成，以得到白色固體。 在此些合成中之胺係購自Aldrich化學公司，Milwaukee， 威”斤康辛川’或自Celgene公司，Warren，紐澤西州，或使 用標準技術合成地製備。所有其他之試劑藥品係購自 Aldrich化學公司。 J施例6: 化合物2 5 Y之合成i N-(3-(2-苯基）丙基）-1-( 1_莕基）乙基胺 3-苯基-1-丙基胺（135毫克，1毫莫耳）、ι，_乙醯基莕酮（17〇 *克，1毫莫耳）和異丙氧化鈦（ινχ355毫克，1·3毫莫耳）之 混合物在室溫下經攪拌1小時。反應以1莫耳濃度乙醇性氰 基氫化鈉（1毫升）處理及在室溫下攪拌16小時。反應以乙 醚稀釋及以水（0· 1毫升）處理。反應經離心及乙醚層除去和 濃縮至牛乳狀油。此物質之少部分（1〇毫克）由Hplc (Phenomenex，1.0 X 25厘米，5微米矽石）純化，使用二氯甲 烷至10%甲醇在具0.1%異丙基胺之二氯甲烷之梯度。此得 到如單一成分之產物（游離碱）由GC/EI-MS (R尸1〇·48公分） m/z (相對強度）289 (M+，11)、274 (63)、184 (5)、162 (5)、 155 (100) 、 141 (18) 、 115 (8) 、 91 (45) 、 77 (5) 〇 實施例7: 化合物85之合成 N-(3 -苯基丙基）-1-(3 -硫甲基苯基）乙基胺氫氯鹽 3’-胺基苯乙酮（2.7克’ 20愛莫耳）經溶於4毫升濃HC1、4 克冰和8晕升水。溶液經冷至0 C ’及在5分内加入硝酸鋼 (1.45克，21毫莫耳）溶於3-5毫升水，而同時維持溫度低於6 °C。硫甲氧化鈉（1·75克，25毫莫耳）經容於5毫升水及冷至〇 O:\88\88527.DOC -59- 200402407 °C。在此溶液中，在ι〇分内加入重氮鹽，而同時維持溫度 低於1 o°c。反應經攪拌再1小時，而允許溫度升至常溫。此 反應混合液在乙_和水間分配。乙醚層經分開及以碳酸氣 鈉和氯化鈉清洗，及在硫酸鈉中脫水。乙醚經蒸發得到74% 產量之3’-硫甲基苯乙酮。粗物質由蒸餾在減壓下純化。 3-苯基丙基胺（〇·ΐ3克，1毫莫耳）、3，-硫甲基苯乙酮（〇17 克，1毫莫耳）和異丙氧化鈦（IV)(0.36克，1·25毫莫耳）經混 在一起及允許靜置4小時。加入乙醚（1毫升）和氰基氫硼化鈉 (0.063克，1毫莫耳）及反應經攪拌過夜。反應接著添加4毫 升乙醚和200微升水。混合液經振盪及然後在離心機中離 心，以分開固體。乙醚層係自沈澱分開及溶劑在真空下除 去。油再溶於二氯甲烷及化合物由製備性TLC在矽膠上純 化，以3%甲醇/二氯甲烷溶析，產生如純油之標題化合物。 GC/EI-MS (Rt=7.64分）m/z (相對強度）285 (M+，18)、270 (90)、180 (17)、151 (100)、136 (32)、1〇4 (17)、91 (54)、 77 (13)。 堂施例8··化合物8U之合成 N-3-(2-甲氧基苯基）丙基_(r)_3_甲氧基甲基苄基胺 氫氯鹽 (R)_(+)-3-甲氧基-甲基苄基胺（3 〇2克，2〇毫莫耳）、2_ 甲氧基桂皮醛（3.24克，20毫莫耳）和異丙氧化鈦（IV)(853 克，30¾莫耳，ι·5當量）之混合物在室溫下經攪拌2小時及 以1莫耳濃度（20毫升）乙醇性氰基氫硼化鈉處理。反應經攪 拌過夜（16小時）、以乙醚稀釋及以水〇·44毫升，⑽毫莫耳，
O:\88\88527.DOC 200402407 4葛里）處理。在混合1小時後，反應混合液經離心及乙醚層 除去和濃縮成油。此物質經溶於冰醋酸，與氫氧化鈀振盪 及在60 p.s.i·氫氣下在室溫下氫化2小時。觸媒由過濾除去 及生成之溶液濃縮成稠油。此物質經溶於二氯甲垸及以1當 量濃度NaOH中和。二氯甲烷溶液自水層分開，在無水碳酸 4甲中脫水及濃縮成油。此物質經溶於乙醚及以1當量濃度 HC1在乙醚處理。生成之沈澱物（白色固體）經集中、以乙醚 清洗及風乾。GC/EI_MS (Rt=9_69分）顯示此物質（游離碱）為 單一成分：m/z (相對強度）299 (M+，21)、284 (1〇〇)、164 (17) 、150 (8)、135 (81)、121 (40)、102 (17)、91 (43)、77 (18) 。 复施例9:_必合物9R々厶# (R)-N-(l-(2-莕基）乙基莕基）乙基胺氫氯鹽 (R)-(+)-l-(l_莕基）乙基胺（1〇 〇克，58毫莫耳）、2，_乙醯基 奈酮（9.4克’ 56晕莫耳）、丙氧化鈥（ιν)(2〇·7克，73.0毫莫 耳）和EtOH (絕對）（1〇〇毫升）之混合物經加熱至6〇〇c 3小 時。然後加入氰基氫硼化鈉（NaCNBH3)(3.67克，58.4毫莫 耳）。反應混合液在室溫下經攪拌丨8小時。將乙醚（丨升）和 H2〇 (10毫升）加入反應混合液及生成之沈澱物然後由離心 除去。上清液在真空下蒸發及粗產物自熱己烷再結晶4次， 以提供1.5克純（98 + %)非鏡像體。游離碱經溶於己烷，過濾 及然後將乙醚性HC1加入沈澱如白色固體之產物（1·〗克，6% 產量），m.p·:軟化 200-240°C (分解）。 宜施例10:化合物11X之合成h
O:\88\88527.DOC 200402407 N - (4-異丙基苄基萘基）乙基胺氫氯鹽 (R)-(+)-l-(l-萘基）乙基胺（106克，6.2毫莫耳）、4-異丙基 苯甲酸（0·92克，62毫莫耳）和異丙氧化鈦（iV)(2.2克，7.7毫 莫耳）之混合物經加熱至100°C 5分，然後允許在室溫下攪拌 4小時。然後加入氰基氫硼化鈉（NaCNBH3)(0.39克，6.2毫 莫耳）’接著EtOH (1毫升）。反應混合液在室溫下攪拌18小 時。將乙醚（100毫升）和H20 (1毫升）加入反應混合液及生成 之沈殿然後由離心除去。上清液在真空下蒸發及粗產物在 石夕膠中層析（50毫米X 30厘米管柱）（以1% MeOH/CHCl3溶 析）。層析之物質然後經溶於己烷及乙醚性HC1經加入沈澱 如白色固體之產物（0.67克，35%產量），m.p··· 257-259°C。 复族例11:化合物12U之合成 N-3-(2-甲基苯基）-i-丙基_(R)_3-甲氧基-α-甲基芊基胺氫 氯鹽 2-甲基桂皮腈（1·43克，10毫莫耳）在二氯甲烷（10毫升）之 溶液經冷至0°c及以1莫耳濃度氫化二異丁基鋁（1 〇毫升，二 氯甲烷）逐滴處理（15分）。反應在0°C下經攪拌15分及以1莫 耳濃度（R)-(+)-3·甲氧基-α-甲基苄基胺（ι·5ΐ克，1〇毫莫耳） 在一鼠甲燒（10晕升）之洛液逐滴處理（15分）。反應在〇。〇下 經攪拌1小時及倒入具氰基氫化納（1克，16毫莫耳）之乙醇 (10 0毫升）>谷液。反應混合液在室溫下經揽掉4 8小時。反應 以乙醚稀釋及以1當量濃度NaOH中和。乙醚層經除去，在 無水碳酸鉀中脫水及濃縮成油。此物質經矽石層析，使用 二氯甲烷至5%甲醇在二氯甲烷之梯度，得到不飽和中間 200402407 物’單一成分，由GC/EI-MS (Rt=10.06分）m/z (相對強度） 281 (M+，17)、266 (59)、176 (1 9)、146 (65)、135 (73)、 131 (100) 、 91 (21) 、 77 (13)。 在乙醇中之不飽和中間物在Pd/C之存在下在室溫下氫化 (1大氣壓H2) 16小時。自此反應之產物經轉變成氫氯鹽，由 與1莫耳濃度HC1在乙醚之處理。此物質（游離碱）之 GC/EI-MS (Rt=9.31分）顯示單一成分。m/z (相對強度）283 (M+，21)、268 (100)、164 (12)、148 (8)、135 (85)、121 (12)、 105 (49) 、 91 (23) 、 77 (21)。 實施例12:化合物12 V之合成 N-3-(3-曱基苯基）-1-丙基-(r)-3-甲氧基-α -甲基苄基胺基 氯鹽 該化合物係依循在實施例11中所述之程序製備，但使用 2-甲基桂皮腈。不飽和中間物為單一成分，由GC/EI-MS (Rt=10.21 分）m/z (相對強度）281 (Μ+，57)、266 (86)、146 (98)、135 (88)、131 (100)、115 (43)、102 (26)、91 (43)、 77 (18)。此物質之還原和氫氯鹽形成使用實施例11所述之 程序得到產物。此物質（游離碱）之GC/EI-MS (Rt=9.18分）顯 示單一成分；m/z (相對強度）283 (M+，19)、268 (100)、164 (11)、148 (18)、135 (76)、121 (16)、105 (45)、91 (23)、 77 (21) 〇 實施例13:化合物12Z之合成 N-3_(2-氯苯基）-1-丙基_(R)_ 1-(1-莕基）乙基胺氫氯鹽 該化合物係依循在實施例11中所述之程序製備，但使用 O:\E8\88527.DOC -63- 200402407 氯氫桂皮醛和（R)-(+)-l-(1_萘基）乙基胺在1〇毫莫耳之 量。經矽石之層析，使用二氯甲烷至5%甲醇在二氯甲烷之 梯度，得到如TLC分析之單一成分之產物（5%甲醇在二氯甲 燒）。氫氯鹽係與1莫耳濃度HC1在乙醚之處理製備。 置A例14:化合物14U之合成 (R)-N-( 1-(4-甲氧基苯基）乙基）莕基）乙基胺氫氯 鹽 (R)-(+)-1-(1-萘基）乙基胺（1.1克，6.2毫莫耳）、4，-甲氧基 苯乙酮（0·93克，6.2毫莫耳）、異丙氧化鈦（Ιν)(2·2克，7.7 毫莫耳）和EtOH (絕對）（1毫升）之混合液經加熱至6〇χ： 3小 時。然後加入氰基氫硼化鈉（NaCNBH3)(0.39克，6·2毫莫耳） 及反應混合液在室溫下攪拌18小時。乙醚（2〇〇毫升）和只2〇 (2毫升）經加入反應混合液及生成之沈澱然後由離心除去。 上清液在真空下蒸發及粗產物在矽膠（25毫米X 25厘米管柱） 中層析（以1% MeOH/CHCl3溶析）。此物質之一部分經Ηριχ 層析[Selectosil，5微米矽膠；25厘米 X 10.0毫米（Phenomenox， Torrance，加州），每分4毫升，UV偵測275毫微米；12%乙 酸乙酯-88%己烷（溶析時間12·〇分）]。HPLC純化之非鏡像體 然後經溶於己烷及加入乙醚性HC1以沈澱如白色固體之產 物（20毫克），m.p.·· 209-210°C (分解）。 實施例15化合物1 7M之厶啤 N-(3-氯-4-甲氧基苄基莕基）乙基胺氫氯鹽 (R)-(+)-l-(l-莕基）乙基胺（6_6克，39毫莫耳）、3，_氯-4，-甲氧基私甲酸（6.6克，39毫莫耳）和異丙氧化鈇（iv) (13.8 O:\88\88527.DOC -64- 200402407 克，48.8毫莫耳）和EtOH (絕對）（30毫升）之混合液經加熱至 80°C 30分，然後允許在室溫下攪拌3小時。然後加入氰基氫 硼化鈉（NaCNBH3)(2.45克，39毫莫耳）。反應混合液在室溫 下攪拌18小時。乙醚（100毫升）和H2〇 (2毫升）經加入反應混 合液及生成之沈澱然後由離心除去。上清液在真空下蒸發 及粗產物在矽膠（50毫米X 30厘米管柱）中層析（以CH2CI2溶 析）。層析之物質然後經溶於己烷（500毫升），以Norit®過濾 (0.2微莫耳濃度）脫色，及然後乙酸性HC1經加入以沈澱如白 色固體之產物（10.2克，56%產量），m.p·: 241-242°C (分解）。 實施例16:化合物17P之合成 4-甲氧基-3-甲基苯乙酮[17P先質] 4’-羥基-3’-甲基苯乙酮（5·0克，33·3毫莫耳）、碘甲烷（5.7 克，40.0毫莫耳）、K2C〇3 (粒狀，無水）(23.0克，167毫莫 耳）和丙酮（250毫升）之混合液經迴流3小時。反應混合液然 後經冷至室溫，過滤以除去無機鹽及在真空下蒸發。粗產 物經溶於乙醚（100毫升）及以H2〇 (2 X 20毫升）清洗。有機層 經脫水（Na2S〇4)和蒸發以產生4.5克，82.4%產量。該酮用 於以下反應，不需進一步純化。 (R)-N-( 1-(4 -甲氧基-3-甲基苯基）乙基）-(R) -1-(1-奈基）乙基 胺氫氯鹽[化合物17P] (R)_(+)_ 1-(1-莕基）乙基胺（4.24克，24.8毫莫耳）、4’-甲氧 基-3’-甲基苯乙酮（4.06克，24.8毫莫耳）和異丙氧化鈦 (IV)(8.8克，30.9毫莫耳）和EtOH (絕對）（1毫升）之混合液經 加熱至100°C 2小時。加入異丙醇（45毫升）及反應然後在冰浴 O:\88\88527.DOC -65- 200402407 下經冷至10°C。三乙醯氧基氫硼化鈉（NaHB(02CCH3)3) (10.5克，49.5毫莫耳）然後分批在15分内加入。反應混合液 然後經加熱至70 °C 18小時。反應經冷至室溫及倒入乙醚 (400毫升）。懸浮液經離心，上清液經集中及片物以乙醚（400 毫升）清洗。合併之有機清洗液在真空下經蒸發。殘查經溶 於乙醚（400毫升）及以1當量濃度（4 X 50毫升）和H2〇 (2 X 50 毫升）清洗。有機層經脫水（Na2S〇4)、過濾及在真空下蒸 發。EtOH (絕對）經加入濕殘留物，其然後在減壓蒸發器中 徹底乾燥，以提供油。混合物然後在矽膠（50毫米X 30厘米） 中層析[以（1% MeOH:l% IPA:CHCl3)溶析得到4.8克之油]。 所要之非鏡像體進一步由HPLC層析法純化 [SUPELCOSIL™ PLC-Si，18微米矽膠；25厘米 X 21_2 毫米 (Supelco公司，Bellefonte，賓州），每分7毫升；UV债測275 毫微米：20% EtOAc-80%己烷（溶析時間9·5_11_0分）]。混合 液（100毫克/毫升溶液在溶析液）之注射量（800微升量）提供 65毫克所要之異構體。多重HPLC注射量提供1.0克之純化物 質。HPLC層析之物質經溶於己烷（50毫升）及氫氯鹽以乙醚 性HC1沈澱。該鹽在陶質玻璃中收集及以己烷清洗提供1.0 克白色固體，mp 204-205°C。 O:\88\88527.DOC -66- 200402407 實施例17:化合物17X之合成 3-氯-4-甲氧基苯甲醛 3-氯-4-羥基苯甲醛（25克，160毫莫耳）、碘甲烷（27.25克， 192毫莫耳）、K2CO3 (粒狀，無水）（110.6克，800毫莫耳）及 丙酮（300毫升）之混合液經迴流3小時。反應混合液然後經冷 卻至室溫。加入乙醚（500毫升）及混合液自濾紙濾過，以除 無機固體。濾液在減壓下經蒸發，溶於乙醚（800毫升）及以 0.1當量濃度NaOH (3 X 100毫升）清洗。有機層經脫水 (Na2S〇4)及在真空下蒸發得到24克，92%產量之粗產物。
此物質進一步由層析法在矽膠（50毫米X 30厘米）中純化（以 己烷-EtOAc，5:1溶析），以得到15.02克，56%產量之白色 固體：TLC (己烷-EtOAc，5:1) Rf=0.24; GC Rt=4.75 分；MS (El) m/z 170 (M+)，172(M+2)。 1-甲基-(3’-氯-4’-甲氧基苄基）醇 3-氯-4-甲氧基苯甲醛（13克，76.5毫莫耳）、氯化甲基鎂（52 克，153毫莫耳）和THF (300毫升）之混合液經迴流3小時。反 應混合液經冷至室溫。NH4C1 (飽和溶液，6毫升）經逐滴加 入，接著乙醚（500毫升）及混合液自濾紙濾過，以除去無機 固體。濾液在減壓下經蒸發及生成之固體經溶於乙醚（300 毫升）和以水（4 X 25毫升）清洗。有機層經脫水（Na2S〇4)及 在真空下蒸發得到11.3克，80%產量之粗產物。此物質進一 步由層析法在矽膠（50毫米X 30厘米）中純化（以CH2Cl2溶 析），以產生11.3克，63%產量之油；TLC (CH2CI2) 0.25 ; GC Rt=5.30分；MS (El) m/z 186 (M+)，188 (M+2)。 O:\88\88527.DOC -67- 200402407 氯-4f-甲氧基苯乙酮 1-甲基- (3^氯-4:甲氧基苄基）醇（7.6克，41毫莫耳）、氯絡 酸吡錠（PCC)(13.16克，61.5毫莫耳）和CH2CI2 (300毫升）之 混合液經允許在室溫下攪拌2小時。加入乙醚（1 〇〇〇毫升）及 生成之混合液經置入矽膠之層析管柱（5〇毫米x 30厘米）（以 乙醚溶析），以生成7.3克，97%產量之粗固體產物。此物質 之GC分析顯示其為99%純及其用於以下之反應，而無進一 步之純化。TLC (乙醚）Rf=l_〇 ; GC Rt=5.3 分；MS (El) m/z 184 (M+)，184 (M+2) 〇 (11，1〇以-(1-乙基-4’-甲氧基-3，-氯苯基）-1-(1_萘基乙基）胺 3’-氯-4f-甲氧基苯乙酮（5.3克，29毫莫耳）、（R)-(+)-l-(l-莕基）乙基胺（4.98克，29毫莫耳）、異丙氧化鈦（iV)(ι〇·2克， 36毫莫耳）和異丙醇（20毫升）之混合液經加熱至i〇〇°C 3小 時。三乙醯氧基氫硼化鈉（NaB(〇2CCH3)3 ; 12.29克，58毫 莫耳）經分批在10分内加入。反應混合液經加熱至迴流3〇分 及然後允許在室溫下攪拌18小時。混合液然後經倒入乙醚 (5 00毫升）；H2〇 (2毫升）經加入及懸浮液經離心，以除去鈦 鹽之細沈澱。上清液經集中及片物以乙醚（5〇毫升）清洗。合 併之有機層經脫水（Na2S〇4)及在真空下蒸發得到6.81克， 7 0 %之粗產物。 此物質進一步由層析法在矽膠（5〇毫米x 3〇厘米）中純化 (以3%乂^1!_97%〇112(：12溶析），以得到2.01克之油。非鏡 像體進一步由再結晶純化。游離碱（1·98克）以乙醚性HC1轉 變成其HC1鹽。此鹽經溶於熱異丙醇（65毫升）及溶液自滤紙 O:\88\88527.DOC -68- 200402407 濾過。濾液在真空下經蒸發及生成之固體溶於異丙醇（30毫 升）。在室溫下靜置18小時後，結晶固體經集中，以冷異丙 醇（20毫升）清洗，及乾燥，以生成0.87克，40%(自游離碱） 之在非鏡像異構上之純氫氯鹽：mp 236-237°C (分解）；TLC (MeOH-CH2Cl2 [99:1]) Rf=0.25; GC Rt= 11.06分；FTIR (KBr 片，厘米-1) 3433、2950、2931、2853、2803、2659、2608、 2497、1604、1595、1504、1461、1444、1268、1260、1067、 102卜 802、781、733 ; MS (El) m/z 339 (M+) ; 341 (M+2)。 置施例1 8:附加之合成會驗程庠 22冗和23人之製備。 氫化鈉（2.173克，60%在油，54.325毫莫耳）在二甲基甲醯 胺（100毫升）之攪拌溶液以三乙基磷酸基乙酸酯（1247克， 55.65毫莫耳）逐滴處理及在室溫下攪拌3〇分在此時後，逐 滴加入間三氟甲氧基苯甲醛〇·〇克，52·6毫莫耳）在二甲基 甲酿胺（50毫升）之溶液及溶液在室溫下攪拌3〇分及在ι〇〇^ 下30分。反應由添加水中止及轉入分液漏斗，使用乙醚（5〇〇 *升）。乙醚溶液以飽和氯化銨（4 X 5〇〇毫升）清洗，在無水 硫酸鎂中脫水、過濾及濃縮，以得到間三氟甲氧基桂皮酸 乙酯，其為油；m/z (相對強度）260 (M+, 19)、232 (16)、 215 (1〇〇) 、 187 (21) 、 101 (28)。 乙基酯在乙醇（100毫升）在60 psi氫氣下使用催化量（1〇% 重1比）氫氧化鈀氫化。在還原（2小時，室溫）後，反應經過 濾及濃縮，以得到如油之間三氟甲氧基氫桂皮酸乙酯；m/z (相對強度）262 (M+，16)、217 (7)、188 (100)、175 (28)、
O:\88\88527.DOC -69- / / ο 200402407 103 (31)、91 (18)、77 (23)。 飽和之乙基酯在乙醇-10莫耳濃度氫氧化鈉（1:1)之溶液 中在室溫下水解16小時。在此時後，溶液經酸化及產物萃 取入乙醚。乙醚溶液在無水硫酸鎂中脫水及濃縮，以得到 如固體之間三氟甲氧基氫桂皮酸；m/z (相對強度）234 (M+， 46)、188 (100)、174 (65)、103 (27)、91 (12)、77 (17)。 該酸在過量之硫醯氣中在室溫下攪拌4小時。過量之硫醯 氯在減壓（100°C )下經蒸發，以得到間三氟甲氧基氫桂皮醯 氯’其為油。該產物經使用而無進一步之純化。 間三氟甲氧基氫桂皮醯氯（9.8克，39毫莫耳）在四氫呋喃 之溶液經冷至-78 °C及以溴化甲基鎂（39毫莫耳）之溶液（13 耄升3莫耳濃度在四氫咬喃）。反應在下攪拌4小時，及 以稀HC1中止。反應混合液以乙醚萃取。乙醚在無水硫酸鎂 中脫水’過濾及濃縮成油。此物質之層析法經矽石，使用 己烷至丙酮之梯度，得到如油之4-(3_三氟甲氧基苯基）_2_ 丁酮；m/z (相對強度）232 (M+，68)、21? (7)、189 (59)、 175 (31) 、 103 (28) 、 43 (100)。 4-(3-三氟甲氧基苯基>2-丁酮（2.32克，1〇毫莫耳）、 (R)-1-(3-甲氧基苯基）乙基胺（丨·5丨克，1〇毫莫耳）和異丙氧化 鈦（IVK3.55克，12.5毫莫耳）之溶液在室溫下經攪拌4小時。 反應混合液然後以乙醇性氰基氫硼化鈉（1〇毫莫耳）之溶液 (10毫升1莫耳濃度）處理及在室溫下攪拌16小時。反應以乙 醚（50Φ升）稀釋及以水（0.72毫升，40毫莫耳）處理。在徹底 混合後，溶液經離心及乙醚層經傾倒和濃縮成油狀固體。 O:\88\88527.DOC -70- 200402407 口月丘、、工懸浮於乙駿，自〇·45微米cr ρτΕΕ Ac—滤過及濃 % ’以知到澄清〈油。重覆製備性薄層色層分析法，使用 5°/。甲醇在氯仿’得到兩種非鏡像異構物（s，R)善㈣3-三氟 甲氧基苯基）-2· 丁基]_1-(3_甲氧基苯基）乙基胺 ，22Z [m/z (相對 ^ 度）367 (M+，3)、352 (20)、232 (4)、178 (47)、135 (1〇〇)、105 (14)、91 (10)、77 (11)]和（R，R)-N-[4_(3_三氟甲 氧基苯基）-2-丁基]-ΐ-(3_甲氧基苯基）乙基胺，23A ; m/z (相 對強度）367 (M+，3)、352 (19)、232 (7)、178 (43)、135 (100)、105 (19)、91 (1〇)、77(11)。 22X和22Y之製備 在相似之方式下，等莫耳量之4_(3_三氟甲氧基苯基）-2-丁酮、（R)-l-(l-莕基）乙基胺和丨.25當量異丙氧化鈦（IV)經 混合及中間物亞胺以乙醇性氰基氫硼化鈉還原。實驗繼續 和重覆製備性薄層層析法，使用5%甲醇在氯仿，得到 (S，R)-N-[4-(3-三氟甲氧基苯基）-2-丁基]-1-(1-莕基）乙基 胺，22X ; m/z (相對強度）387 (M+，3)、372 (15)、198 (15)、 176 (12) 、 155 (100) 、 128 (8) 、 115 (6) 、 109 (4) 、 1〇3 (5)、 77 (8)和（R，R)-N-[4-(3-三氟甲氧基苯基）-2_丁基]_1_(1_莕基） 乙基胺，22Y ; m/z (相對強度）387 (M+，.2)、372 (12)、198 (16) 、 176 (11) 、 155 (100)、 128 (8) 、 115 (6) 、 109 (4)、 103 (5)、77 (8) 〇
O:\88\88527.DOC -71 - 200402407 4T之製備 在相似之方式下，等莫耳量之4_(2_氯苯基）_2_丁酮，自鄰 氯苯甲醛製備、（R)-l-(3_甲氧基苯基）乙基胺和125當量異 丙氧化鈇（IV)經混合及中間物亞胺以乙醇性氰基氫硼化鈉 還原。實驗繼續和重覆製備薄層層析法，使用5%甲醇在氣 仿，得到（R，R)-N-[4-(2_氯苯基）_2· 丁基]-1-(3-甲氧基苯基） 乙基胺 ’ 4T ; m/z (相對強度）317 (M+，3)、3〇2 (16)、ι78 (62) 、 135 (100) 、 125 (15) 、 1〇5 (10) 、 9 (6) 、 77 (8)。 21Y之製備 在相似之方式下，等莫耳量之4_(3_三氟甲基苯基）_2_丁 酮，自間三氟甲基苯甲醛製備、（R)-1_(3_甲氧基苯基）乙基 胺和1 ·25當量異丙氧化歛（IV)經混合及中間物亞胺以乙醇 性氰基氫硼化鈉還原。實驗繼續和重覆製備性薄層層析 法’使用5%甲醇在氯仿，得到（R，R)_N_[4_(3_三氟甲基苯 基）-2-丁基]-1-(3-甲氧基苯基）乙基胺，21丫[111/2(相對強度） 351 (M+，2)、336 (18)、216 (4)、202 (3)、178 (45)、135 (1〇〇)、105 (13)、91 (9)、77 (8)]和（S，R)-N-[4-(3-三氟甲基 苯基）-2-丁基]-1-(3-甲氧基苯基）乙基胺，2ΐχ。 25C和25D之製備 在相似之方式下，等莫耳量之4_(弘三氟甲基苯基）_2_ 丁 酉同、（R)-l-(l-莕基）乙基胺和丨.25當量異丙氧化鈦（IV)經混 合及中間物亞胺以乙醇性氰基氫硼化鈉還原。實驗繼續和 重覆製備性薄層層析法，使用5%甲醇在氯仿，得到 (S，R)-N-[4-(3-三氟甲基苯基）-2-丁基]-1-(1-蓁基）乙基胺， O:\88\88527.DOC -72- 200402407 25C [m/z (相對強度）371 (M+，3)、356 (16)、198 (15)、155 (100)、129 (8)、115 (5)、109 (3)、77 (2)]和（R，R)-N-[4-(3_ 三氟甲基苯基）-2 -丁基]-1-(1-莕基）乙基胺，25D; m/z (相對 強度）371 (M+，3)、356 (16)、198 (15)、155 (100)、129 (8)、 115 (5)、109 (3)、77 (2) 〇 21D之製備 在相似之方式下’等莫耳量之4 -苯基-2-丁綱（Aldrich化學 公司）、（R)-1-(3-甲氧基苯基）乙基胺和1.25當量異丙氧化鈦 (IV)經混合及中間物亞胺以乙醇性氰基氫硼化鈉還原。實 驗繼續和重覆製備性薄層層析法，使用5 %甲醇在氯仿，得 到（R，R)-N_(4-苯基-2-丁基）-1-(3-甲氧基苯基）乙基胺，21D (m/z (相對強度）283 (M+，4)、268 (13)、178 (45)、135 (100)、105 (15)、91 (43)、77 (11)]和（S，R)-N-(4-苯基-2-丁 基）-1-(3-甲氧基苯基）乙基胺，21E。 21F之製備 在相似之方式下，等莫耳量之4-苯基-2-丁酮（Aldrich化學 公司）、（R)-1-(1-萘基）乙基胺和丨，25當量異丙氧化鈦（IV)經 混合及中間物亞胺以乙醇性氰基氫·化鋼還原。實驗繼續 和重覆製備性薄層層析法，使用5%甲醇在氯仿，得到 (R，R)-N-(4-苯基 _2_ 丁基）-1-(1-莕基）乙基胺，21Fm/z(相對 強度）303 (M+，6)、288 (14)、198 (22)、155 (100)、129 (8)、 115 (5)、91 (19)、77 (4)。 12Z之製備 2-氣氫桂皮腈（Aldrich化學公司）在二氯甲烷（1〇〇毫升）之
O:\88\88527.DOC Ο /. Ο ϋ 200402407 攪拌溶液經冷至-78°C及以氫化二異丁基鋁（1.42克，10毫莫 耳）逐滴處理。反應在室溫下經攪拌1小時及以1-(1-萘基）乙 基胺（1.71克，10毫莫耳）在二氯甲烷（25毫升）之溶液處理。 反應經轉入冰浴及攪拌2小時。在此時後，反應直接經倒入 乙醇性氫硼化鈉（50毫升0.2莫耳濃度）之攪摔溶液。混合液 在室溫下經攪拌30分及過量之氫硼化鈉由添加10% HC1中 止。溶液然後由添加10當量濃度NaOH調成碱性及轉入分液 漏斗’以乙醚（300毫升）清洗。水層經除去及剩餘之有機層 以1當量濃度NaOH (3 X 100毫升）清洗。有機層在無水硫酸 鎂中脫水及濃縮成油。此物質之層析法，經矽膠使用氯仿 至10%甲醇-氯仿之梯度得到2.34克（72%產量）之 (R)-N-[3-(2-氯苯基）丙基）-1-(1-莕基）乙基胺，12Z，其為澄 清之油；m/z (相對強度）323 (M+，2)、308 (63)、288 (7)、 196 (5) ' 184 (5)、155 (100)、125 (24)、115 (8)、103 (4)、 91 (3)、77 (7) 〇 12B之製備 在相似之方式下，4-甲基桂皮腈以氫化二異丁基鋁處理 及中間物銘-亞胺錯合物以（R)-l-(3-甲氧基苯基）乙基胺處 理。中間物亞胺以乙醇性氫硼化鈉處理。實驗繼續和層析 法，生成（R)-N-[3-(4-甲基苯基）丙-2-晞基]-1-(3-甲氧基苯基） 乙基胺’ 12B ’其為澄清、無色油；m/z (相對強度）281 (M+， 6)、266 (5)、176 (27)、146 (75)、135 (63)、131 (100)、115 (25) 、 105 (21) 、 91 (21) 、 77 (21)。 O:\88\88527.DOC -74- 200402407 12C之製備 在相似之方式下，2-甲基桂皮腈以氫化二異丁基鋁處理 及中間物鋁-亞胺錯合物以甲氧基苯基）乙基胺處 理。中間物亞胺以乙醇性氫硼化鈉處理。實驗繼續和層析 法，產生（R)-N-[3-(2-甲基苯基）丙缔基甲氧基苯基） 乙基胺，12C，其為澄清、無色油；m/z (相對強度）28 1 (M+， 4)、266 (15)、176 (18)、146 (62)、135 (58)、131 (1〇〇)、 115 (23) 、 1〇5 (19) 、 91 (38) 、 77 (17)。 12D之製備 在相似之方式下，2,4,6-三甲基桂皮腈以氫化二異丁基鋁 處理及中間物鋁-亞胺錯合物以（R)-1-(3-甲氧基苯基）乙基 胺處理。中間物亞胺以乙醇性氫硼化鈉處理。實驗繼續和 層析法’產生（R)-N-[3-(2,4,6-三甲基苯基）丙-2-晞基]-1-(3-甲氧基苯基）乙基胺，12D，其為澄清、無色油；m/z (相對 強度）309 (M+，8)、294 (25)、174 (82)、159 (100)、135 (52)、 129 (29) 、 1〇5 (21) 、 91 (17) 、 77 (14)。 12E之製備 在相似之方式下，4-異丙基桂皮腈以氫化二異丁基鋁處 理及中間物鋁-亞胺錯合物以（R)_ 1-(3 -甲氧基苯基）乙基胺 處理。中間物亞胺以乙醇性氫硼化鈉處理。實驗繼續和層 析法’產生（R)-N-[3-(4-異丙基苯基）丙-2-晞基]-1-(3 -甲氧基 苯基）乙基胺，12E，其為澄清、無色油；m/z (相對強度）309 (M+，9)、294 (7)、174 (98)、159 (22)、135 (88)、117 (100)、 105 (35)、91 (37)、77 (19)。 O:\88\88527.DOC -75- 200402407 12F之製備 在相似之方式下，2,4-二甲基桂皮腈以氫化二異丁基鋁處 理及中間物鋁_亞胺錯合物以甲氧基苯基）乙基胺 處理。中間物亞胺以乙醇性氫硼化鈉處理。實驗繼續和層 析法，產生（R)-N-[3_(2,4-二甲基苯基）丙_2_缔基卜丨-^-甲氧 基苯基）乙基胺，12F，其為澄清、無色油；m/z (相對強度） 295 (M+，8)、294 (15)、174 (29)、160 (75)、145 (100)、135 (68) 、 117 (21) 、 105 (30) 、 91 (26) 、 77 (19)。 12G之製備 在相似之方式下’ 3 -甲基桂皮腈以氫化二異丁基鋁處理 及中間物鋁-亞胺錯合物以（R)_(3_甲氧基苯基）乙基胺處 理。中間物亞胺以乙醇性氫硼化鈉處理。實驗繼續及層析 法’產生（R)-N-[3-(3-甲基苯基）丙-2-烯基]-1-(3-甲氧基苯基） 乙基胺’ 12G，其為澄清、無色油；m/z (相對強度）281 (M+， 5)、266 (9)、176 (24)、146 (71)、135 (62)、131 (100)、115 (23)、105 (19)、91 (41)、77 (18)。 25E之製備 在相似之方式下，桂皮腈以氫化二異丁基鋁處理及中間 物銘-亞胺錯合物以（R)-1-(3-甲氧基苯基）乙基胺處理。中間 物亞胺以乙醇性氫硼化鋼處理。實驗繼續及層析法，產生 (R)-N-(3-苯基丙-2-晞基）-1-(3-甲氧基苯基）乙基胺，me， 其為澄清無色之油；m/ζ (相對強度）267 (M+，3)、252 (14)、 176 (17)、135 (62)、117 (100)、105 (28)、91 (56)、77 (3 3)。 25G之製備 O:\88\88527.DOC -76- 200402407 在相似之方式下，α -甲基桂皮腈以氫化二異丁基鋁處理 及中間物鋁-亞胺錯合物以（R)-1-(3-甲氧基苯基）乙基胺處 理。中間物亞胺以乙醇性氫硼化鈉處理。實驗繼續及層析 法，產生（R)-N-(2-甲基-3-苯基丙-2-晞基）-1-(3-甲氧基苯基） 乙基胺，25G，其為澄清、無色油；m/z (相對強度）281 (M+， 5)、266 (18)、190 (12)、146 (78)、135 (82)、131 (100)、 115 (21)、105 (21)、91 (62)、77 (19)。 6X之製備 氫化鈉（1.8克，75毫莫耳）在二甲基甲醯胺（150毫升）之攪 掉落液以二乙基着i基甲基騰酸酿（13.3克，75毫莫耳）在二甲 基甲醯胺（5 0毫升）之溶液處理。反應在室溫下經擾拌3〇分。 在此時後。反應以3 -氯苯甲酸（10.54克，75毫莫耳）處理及 在室溫下攪拌1小時和在60°C下30分。反應然後由添加水 (200晕升）中止。反應混合液經轉入分液漏斗，使用乙醚（3⑼ 毫升）及生成之有機層以水（5 X 300毫升）和鹽水清洗。有機 層在無水竣酸钾中脫水及濃縮生成如固體之3 _氯桂皮腈 (11.06克）。固體經溶於四氫呋喃（50毫升）及以過量二燒處 理和在室溫下攪拌30分。反應經倒入冰/1〇% HC1。酸性水 層以乙醚（2 X 200毫升）清洗。水層由添加1〇當量濃度^^⑴只 碉成碱性及以乙醚（200毫升）萃取。乙醚萃取液在無水碳酸 4甲中脫水及濃縮得到3 -(3 -氯苯基）丙基胺，其為油（〇 $克， 3.54¾莫耳）。3-(3 -氯苯基）丙基胺（〇·6〇克，3.54毫莫耳）、 3’-甲氧基苯乙酮（0.53克，3.54毫莫耳丨和丨.^莫耳當量異丙 氧化鈦（IV)(1.26克，4.43毫莫耳）經在室溫下混合4小時及中 'S784
O:\88\88527.DOC -77- 200402407 間物亞胺以乙醇性氰基氫硼化鈉（5毫升1莫耳濃度，5毫莫 耳）處理。反應在室溫下經攪拌16小時，以乙醚（50毫升）稀 釋及以水（0.32毫升，17.7毫莫耳）處理。在徹底混合後，溶 液經離心及乙醚層濃縮成乳狀固體。此物質懸浮於乙醚及 自0.45微米CR PTFE Acrodisc濾過。乙醚清洗液經濃縮成 油。此物質之層析法（矽石，製備性薄層層析法），使用3〇/〇 甲醇-二氯甲烷（具Ο·〗％異丙基胺），得到氯苯基）丙 基]_1_(3 -甲氧基苯基）乙基胺，6X，m/z (相對強度）303 (M+， 3) 、 288 (40) 、 196 (3) 、 164 (8) 、 135 (100) 、 125 (46) 、 103 (26) 、 91 (29) 、 77 (29)。 6V之製備 等莫耳量之3_(4-氯苯基）丙基胺（以相似之方式自4-氣苯 甲醛如上製備）、3’_甲氧基苯乙酮和125莫耳當量異丙氧化 鈦（IV)在室溫下經混合4小時及中間物亞胺以乙醇性氰基 氫硼化鈉（5¾升1莫耳濃度，5毫莫耳）處理。實驗繼續和層 析法，知到N-〇(4-氯苯基）丙基]甲氧基苯基）乙基 胺，6V，其為油；m/z (相對強度）303 (M+，8)、288 (91)、 196 (4)、164 (10)、135 (1〇〇)、125 (61)、103 (21)、91 (21)、 77 (18)。 20 A之製備 在相似之方式下’等莫耳量之丨_(1_甲氧基苯基）乙基胺、 4-第三丁基苯乙酮和丨·25莫耳當量異丙氧化鈦在室溫 下經混合4小時及中間物亞胺以乙醇性氰基氫化鋼㈣ 升1旲耳濃度，5毫莫耳）處理。實驗繼續和層析法，得到
O:\88\88527.DOC 200402407 (R)_N-[l-(4·第三丁基苯基）乙基]莕基）乙基胺，2〇A， 其為油；m/z (相對強度）331 (M+，12)、316 (29)、161 (70)、 155 (100)、131 (14)、127 (13)、115 (10)、1〇5 (6)、91 (10)、 77 (7) ° 25H和251之製備 在相似之方式下，等莫耳量之甲氧基苯基）乙基 胺、反-4-苯基-3· 丁缔-2-酮和1.25莫耳當量異丙氧化鈦（IV) 在室溫下經混合4小時及中間物亞胺以乙醇性氰基氫硼化 鈉（5毫升1莫耳濃度，5毫莫耳）處理。實驗繼續和層析法， 得到（R，R)-N-(2 -甲基·4-苯基丁 -3-缔基）小(3_甲氧基苯基） 乙基胺，25Η，其為油；m/z (相對強度）283 (Μ+，句、268 (13)、178 (40)、135 (100)、1〇5 (15)、91 (47)、77 (13)和 (S，R)-N-(2-甲基-4-苯基丁-3-缔基）-1-(3_甲氧基苯基）乙基 月；，251，其為油，m/z (相對強度）283 (M+，4)、268(13)、 178 (40)、135 (100)、105 (15)、91 (47)、77 (13)。 16L和16M之製備 在相似之方式下，等莫耳量之甲氧基苯基）乙基 胺、3 -甲氧基苯乙酉同和1.25莫耳當量異丙氧化鈇（iv)在室溫 下經混合4小時及中間物亞胺以乙醇性氰基氫硼化鈉（5毫 升1莫耳濃度，5毫莫耳）處理。實驗繼續和層析法，得到 (R，R)-N-[1_(4-甲氧基苯基）乙基]小（3-甲氧基苯基）乙基 月^ ’ 16L ’ 其為油，m/z (相對強度）284 (M -1，1)、270 (85)、 150 (83)、135 (100)、120 (12)、105 (28)、91 (25)、77 (23) 和（S，R)-N-[ 1-(4-甲氧基苯基）乙基]_i-(3-甲氧基苯基）乙基
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-79- 200402407 胺，應，其為油；m/z (相對強度）284 (M-l，1)、270 (53)、 〇 (98) 135 (100) - 120 (11) > 1〇5 (33) - 91 (25) > 77 (23) 〇 5B/5C之製備 在相似之方式下，4 —氯苯乙酮經用以製備3-甲基-3-(4-氯 枣基）桂皮腈。腈經催化還原（氫氧化鉑，乙酸，6〇化以_氫 氣2】寺）以生成3 -甲基-3-(4-氯苯基）丙基胺。等莫耳量之 胺、3’-甲氧基苯乙酮和125莫耳當量異丙氧化鈦（ιν)在室溫 下經混合4小時及中間物亞胺以乙醇性氰基氫硼化鈉毫 升1莫耳濃度，5毫莫耳）處理。實驗進行和層析法，得到n_[3_ 甲基-3-(4-氯苯基）丙基]小(3_甲氧基苯基）乙基胺，則c， 其為油；m/z (相對強度）317 (M+，12)、3〇2 (74)、2i〇 ⑺、 182(4)、164(12)、135 (100)、121 (25)、1〇3(4())、91 〇9)、 77 (28)。 4Z/5A之製備 在相似之方式下，3-氯苯乙酮經用以製備3-甲基_3_(3_氣 苯基）桂皮腈。腈經催化還原（氫氧化鉑，乙酸，6〇 p.s.i·氫 氣2小時）’以生成3 -甲基_3_(3-氯苯基）丙基胺。等莫耳量之 胺、3’-甲氧基苯乙酮和丨_25莫耳當量異丙氧化鈦（IV)在室溫 下經混合4小時及中間物亞胺以乙醇性氰基氫硼化鈉（5毫 升1莫耳濃度，5毫莫耳）處理。實驗進行和層析法，得到n_[3_ 甲基-3-(3-氯苯基）丙基]-1-(3-甲氧基苯基）乙基胺，4z/5A， 其為油；m/z (相對強度）283 (M+，17)、268 (71)、164 (13)、 135 (100) 、 121 (21) 、 105 (27) 、 91 (26) 、 77 (14)。 4Y之製備 O:\88\88527.DOC 80- 200402407 在相似<方式下，2-氯苯乙酮經用以製備弘甲基_3_(2_氯 苯基）桂皮腈。腈經催化還原（氳氧化鉑，乙酸，6〇 ρ·。·氫 氣2小時），以生成3_甲基_3_(2_氯苯基）丙基胺。等莫耳量之 胺、3’-甲氧基苯乙酮和丨.25莫耳當量異丙氧化鈦（ιν)在室溫 下經混合4小時及中間物亞胺以乙醇性氰基氫硼化鈉（5毫 升1莫耳濃度，5毫莫耳）處理。實驗繼續和層析法，得到n_[3_ 甲基-3-(2-氯苯基）丙基]_ι_(3_甲氧基苯基）乙基胺，4γ，其 為油；m/z (相對強度）283 (Μ+，17)、268 (71)、ι64 (13)、 135 (100) 、 121 (21) 、 105 (27) 、 91 (26) 、 77 (14)。 6Τ之製備 NPSR-568 (30.3克，100毫莫耳）在二氯甲烷之溶液在·78 °C下以三溴化硼（50克，200毫莫耳）逐滴處理。反應在室溫 下經攪拌1小時及倒入冰中。氫溴化物自水層以氯仿萃取。 氯仿可溶物然後以50% HC1清洗（4 X 100毫升）。氯仿清洗液 在無水硫酸鎂中脫水及濃縮，得到（r)_N-[3_(2-氯苯基）丙 基羥基苯基）乙基胺氫氯鹽，其為固體。氳化鈉（〇.48 克，20毫莫耳）在二甲基甲醯胺之溶液以（R)_N_[3_(2_氯苯基） 丙基]-1-(3 -輕基苯基）乙基胺氫氯鹽（3.25克，1〇毫莫耳）處理 及反應在室溫下經攪拌1小時。反應以碘乙烷（171克，^ 毫莫耳）處理及在室溫下攪拌16小時。實驗繼續和層析法經 矽石，使用3%甲醇在氯仿，得到（R)-N-[3-(2-氯苯基）丙 基]· 1 -(3-乙氧基苯基）乙基胺，6T，其為油；m/z (相對強产） 316 (M+，1)、302 (100)、282 (11)、196 (5)、178 (7)、149 (74) 、 121 (34) 、 103 (25) 、 91 (28) 、 77 (29)。 O:\88\88527.DOC -81 - 200402407 6R之製備 NPS R-467經用於相似之方式，以製備（R)-N-(3-苯基丙 基）-1-(3-乙氧基苯基）乙基胺，6R，其為油；m/z (相對強度） 283 (M+，1〇)、268 (74)、178 (11)、162 (8)、149 (100)、121 (30) 、 103 (16) 、 91 (86) 、 77 (29)。 3U之製備 等莫耳之3,3-二苯基丙基胺（2.11克，10毫莫耳）、1，-莕乙 酮（1·70克，1〇毫莫耳）和ι·25當量之異丙氧化鈦（iv)(3.55 克’ 12 · 5晕莫耳）之混合液在室溫下經擾摔4小時。反應混合 液然後以1莫耳濃度乙醇性氰基氫硼化鈉（12.5毫升，12.5毫 莫耳）之溶液處理及在室溫下攪拌16小時。反應以乙醚（50 毫升）稀釋及以水（0.72毫升，40毫莫耳）處理。在徹底混合 後，混合液經離心及乙醚層經傾倒和濃縮成乳狀油。該油 懸浮於乙醚及自0.45微米CR PTFE Acrodisc濾過。乙醚濾液 經濃縮得到N-(3,3-二苯基丙基）-1-(1-莕基）乙基胺，3U，其 為澄清無色油；m/z (相對強度）365 (M+，17)、350 (19)、 181 (23)、155 (100)、141 (25)、115 (11)、91 (13)、77 (6)。 6F之製備 在相似之方式下，等莫耳量之1_(3_甲氧基苯基）乙基胺 (1.51克，10毫莫耳）、2，_莕乙酮（1·70克，1〇毫莫耳）和125 當量之異丙氧化鈦（IV)(3.55克，12.5毫莫耳）如上地處理。 實驗繼續生成N-[ 1-(2-萘基）乙基]-^(3·甲氧基苯基）乙基 胺，6F，其為澄清白色油；m/z (相對強度）3〇5 (M+，d、 290 (35)、170 (49)、155 (1〇〇)、135 (55)、115 (8)、105 (10)、 O:\88\88527.DOC -82- 200402407 91 (9)、77 (10)。 4G之製備 在相似之方式下，等莫耳量之（R)-；U苯基乙基胺、广萘乙 酮矛1 ·25當f兴丙氧化鈇（iv)經混合及生成之中間物亞胺 以乙醇性氰基氫硼化鈉還原。實驗繼續和層析法生成 萘基）乙基）-1-苯基乙基胺，4G，其為澄清無色油； m/z (相對強度）275 (M+，16)、260 (79)、155 (100)、127 (27) N 105 (70) > 77 (32) 〇 4H之製備 在相似之方式下，等莫耳量之苯基乙基胺；2，_莕乙 酌矛1·25當f之兴丙氧化欽（IV)經混合及生成之中間物亞 胺以乙醇性氰基氫硼化鈉還原。實驗繼續和層析法生成 N_[ 1-(2-萘基）乙基]-1-苯基乙基胺，4H，其為澄清無色油； m/z (相對強度）275 (M+，1)、260 (61)、155 (100)、12〇 (36)、 105 (55)、77 (15)。 6E之製備 在相似之方式下，等莫耳量之甲氧基苯基）乙基胺、 1’-奈乙酮和1.25當量異丙氧化鈦（iv)經混合及生成之中間 物亞胺以乙醇性氰基氫硼化鈉還原。實驗繼續和層析法生 成N-(l-(l_莕基）乙基-l-(3-甲氧基苯基）乙基胺，6E，其為 澄清無色油；m/z (相對強度）305 (M+，10)、290 (30)、 170 (43)、155 (1〇〇)、135 (69)、115 (9)、105 (15)、91 (14)、 77 (18)。 t施例19 ··罄藥詷配物
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-83- 200402407 人之醫藥調配物之製備係如表3 適於將鈣模擬劑施至病 中所示。 表3 毫克/膠囊 克/5,000個膠囊之 代表性批次 280.0 U4.0 670.0 34^ 170.0 _ 5.0__ 毫克 1125 克 組成份 NPS R-568
預糊化澱粉NF
微晶纖維素NF 膠體二氧化鈔 總計 〜γm削！π式炙具他實施 括該等適於維持或延長鐘 、 反釋攻者，使用標準技術。 組 、適當之劑量施用亦可使用標準技術進行。例如，在— 貫驗中^㈣⑼克口服劑量之刪（R)_568氫氯鹽在人個 m中頭π藥理活性。顯著量之17(^之〇_葡萄糖酸酸菩共輕 物，NPS (R)_568之主要代謝物，在刪（R)_568氫氯鹽之口 服施用後，見於人血漿中。因此，17Q之葡萄糖酸酸替共輛 物可賦予一些有利之作用。 使用標準技術，其他合適之施用劑量範圍供^^§ (r)_568 可以決定。 在此所述供其他化合物之合適施用劑量、範圍調配物和 施用劑量形式亦可由熟諳此技藝者根據在本說明書中所提 供之教導決定。 O:\88\88527.DOC -84- 200402407 L以下數據顯示於舞受體（於副甲狀腺細胞和職4·0_7 細胞兩者中）之激動劑效力，以及在試管中化合物心、 5Ν、50和化合物Α於人體或老鼠微粒體之代謝安定 性。ΗΕΚ293 4.0-7細胞以人類副甲狀腺約受體 (HUP⑽）穩定轉染，並且於組織培養燒瓶中放 大。電漿薄膜係、在蛋白酶抑制劑雞尾酒存在下，以均質 機均質化或於緩衝液（5〇mM 丁士视㈣入七丄蝴 EDTA，3mMMgCl2 )中玻璃磨碎而製得，其中該蛋白 酶抑制劑包含i"Mleupeptin、〇·〇4"Μ胃蛋白酶抑㈣ φ 劑、和ImM笨基甲基磺醯氟（pMSF)，等分部分薄膜 柔勒冷柬並儲存於_ g 〇 t。 2·相關化合物（5M、5N、50或化合物a中一者）以氣輻 射標記，並且等分和儲存於液態氮中以維持輻射穩定 性。而反應混合物包含經氚化過的化合物於含有 凝膠和10%乙醇於〇.5ml反應體積的均質化緩衝液中。 於12x75聚乙烯試管在冰水浴中進行培養。於各試管中 加入於loo%乙醇之25//1測試樣品，隨後加入4〇〇"1 · 冷培養緩衝液，和加入於100%乙醇中之25//l2〇nM經 氚化過之5Μ。結合反應以加入於培養緩衝液中稀釋之 50 // 1 80-200 // g/ml ΗΕΚ293 4 〇-7 薄膜而予以開始，並 且於4C下培養30分鐘。用於沖洗之緩衝液為含有〇1% 聚伸乙亞胺纖維素（ΡΕΙ)之50mM Tris_HCl。未特定 結合係藉由添加1 〇〇倍未標記之同源配位體決定，其通 苇為總結合之30%。而結合反應則藉由使用Brandel
O:\88\88527.DOC -85- 200402407
Marvestor快速過濾至1% PEI預處理之GFIC濾紙。濾 紙置於閃爍流體中，而經由液態閃爍計量而評估輻射活 性。 3.激動劑數據整理於下表，其包含於0.33/z g/ml和0.033 // g/ml於以人類鈣受體轉染之人類胚胎腎臟（HEK )細 胞之百分比。下表中對於各化合物列有EC5G值對百分 比（％)活化。 化合物 NPS# HEK4.0-7 EC5〇(nM) %活化 10//M %活化 @0.33 /zg/ml %活化 @0.033 β g/ml %活化 @0.0033 //g/ml 5M 40,000 - 73 21 一 5N >30,000 義 18 3 50 > 10,000 一 - CpdA 1,800 - 85 55 13 4.由於該化合物對以人類約受體轉染之人類胚胎腎臟 (HEK )細胞產生激動劑反應，因此可知化合物5M為 藥理活性的。該等數據亦例示化合物5N、50及化合物 A之藥理活性。
化合物A 其他之具體實施例在以下之申請專利範圍内。因此，既 然一些具體實施例已經顯示及描述，不同之修飾當可達 成，而不偏離本發明之精神和範疇。 O:\88\88527.DOC -86- 200402407 (i) 序列表 一般資料· (I) 令請人··布加福特c·凡瓦奇尼，史卡特丁.莫，馬扭 爾F.巴蘭得林，艾力克G·得耳馬，和洛 .. 華F·尼米斯 公 (II) 發明標題··鈣受體活性化合物 (Ul)序列數：4 (lv)通訊地址： (A)地址者：尼翁和尼翁 (β)街：第一國際世界中心，4700室633西裳η
(C) 市：洛杉磯 弟 (D) 州：加州 (E) 國：美國 (F) 郵遞區號：9〇〇17 (v)電腦讀取形式： (A) 媒介型態：3,5”磁片，i.44Mb儲存量 (B) 電腦：IBM PC相容性 (c)操作系統：pc-dos/ms-dos (D)敕體：FastSeq (vi)目前申請資料：
(A) 申請案號： (B) 建標日期： (C) 分類： (vii)先前申請資料： 先涵申請總數，包括以下所述：2 (A) 申請案號：美國〇8/353,784 (B) 建檔曰期：1994年12月8曰 (A) 申請案號：pct/us/94/12117 (B) 建檔日期：1994年1〇月21曰
O:\88\88527.DOC -87- 200402407 (viii) 律師/代書資料： (A) 姓名：希伯，史爾頓〇· (B) 註冊號：38，179 (C) 參考以肴忘錄號：215/304 (ix) 電訊資料： (A) 電話：（213) 489-1600 (B) 電話傳真：（213) 955-0440 (C) 電傳：67-3510 (2) SEQ ID ΝΟ:1 之資料 (i) 序列特徵： (A) 長度：5006鹽基對 (B) 型態：核酸 (C) 股性：單 (D) 位相：線性 (ii) 分子型態：cDNA至mRNA (ix)面貌：
(A) 名稱/關鍵：CDS (B) 部位：436..3699 (D)其他資料： (xi)序列描述：SEQ ID NO: 1: GCTGCTGTGG CCGGACCCGA AGGCGGGCGC CGGGAGCGCA GCGAGCCAGA CGCGCCTCTC 60 CAAGACCGTG ACCTTGGCAT AGGGAGCGGG GCTGCGCGCA GTCCTGAGAT CAGACCAGAG 120 CTCATCCTCG TGGAGACCCA CGGCCGAGGG GCCGGAGCTG CCTCTGTGCG AGGGAGCCCT 180 GGCCGCGGCG CAGAAGGCAT CACAGGAGGC CTCTGCATGA TGTGGCTTCC AAAGACTCAA 240 GGACCACCCA CATTACAAGT CTGGATTGAG GAAGGCAGAA ATGGAGATTC AAACACCACG 300 TCTTCTATTA TTTTATTAAT ΟΑΑταταΤΑσ ACATGTGTCC CCACTGCAGG GAGTGAACTG 360 CTCCAAGGGA GAAACTTCTG GGAGCCTCCA AACTCCTAGC TGTCTCATCC CTTGCCCTGG 420 AGAGACGGCA GAACC ATG GCA TTT TAT AGC TGC TGC TGG GTC CTC TTG GCA 4 71
Met Ala Phe Tyr Ser Cys Cys Trp Val Leu Leu Ala 15 10 -88-
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200402407 CTC ACC TGG CAC ACC TCT GCC TAC GGG CCA GAC CAG CGA GCC CAA AAG 519
Leu Thr T,rp His Thr Ser Ala Tyr Gly Pro Asp Gin Arg Ala Gin Lys •15 20 25 AAG GGG GAC ATT ATC CTT GGG GGG CTC TTT CCT ATT CAT TTT GGA GTA 567 Lys Gly Asp lie lie Leu Gly Gly Leu Phe Pro lie His Phe Gly Val 30 35 40
GCA GCT AAA GAT C^A GAT CTC AAA TCA AGG CCG GAG TCT GTG GAA TGT G15 Ala Ala Lys Asp Gin Asp Leu Lys Ser Arg Pro Glu Ser Val Glu Cys 45 50 55 SO ATC AGG TAT AAT TTC CGT GGG TTT CGC TGG TTA CAG GCT ATG ATA TTT 663 ' 工le Arg Tyr Asn Phe Arg Gly Phe Arg Trp Leu Gin Ala Met lie Phe
65 70 75 GCC ΛΤΑ GAG GAG ATA AAC AGC AGC CCA GCC CTT CTT CCC AAC TTG'ACG 711 Ala lie Glu Glu lie Asn Ser Ser Pro Ala Leu Leu Pro Asn Ley· Thr 80 85 90 CTG GGA TAC. AGG ATA TTT GAC ACT TGC AAC ACC GTT TCT AAG GCC TTG 759 Leu Gly Tyr Arg lie Phe Asp Thr Cys Asn Thr Val Ser Lys Ala Leu 95 100 105 GAA GCC ACC CTG AGT TTT GTT GCT CAA AAC AAA ATT GAT TCT TTG AAC 807 Glu Ala Thr Leu Ser Phe Val Ala Gin Asn Lys lie Asp Ser Leu Asn 110 115 120 CTT GAT GAG TTC TGC AAC TGC TCA GAG CAC ATT CCC TCT ACG ATT GCT 855 Leu Asp Glu Phe Cys Asn Cys Ser Glu His lie Pro Ser Thr lie Ala 125 130 135 140 GTG GTG GGA GCA ACT GGC TGA GGC GTC TCC ACG GCA GTG GCA AAT CTG 903 Val Val Gly Ala Thr Gly Ser Gly Val Ser Thr Ala Val Ala Asn Leu L4S 150 155
CTG GGG CTC TTC TAC ATT CCC CAG GTC AGT ΤΆΤ GTCC TCC TCC ACJC AGA 951
Leu Gly Leu Phe Tyr 工Ls Pro Gin Val Ser Tyr Ala Ser Ser Ser Arg 160 165 170 CTC CTC AGC AAC AAG AAT CAA TTC AAG TCT TTC CTC CGA ACC ATC CCC 999 Leu Leu Ser Asn Lys Asn Gin Phe Lys Ser Phe Leu Arg Thr lie Pro 175 180 185 AAT GAT GAG CAC CAG GCC ACT GCC ATG GCA GAC ATC ATC GAG TAT TTC 1047 Asn Asp Glu His Gin Ala Thr Ala Met Ala Asp lie lie Glu Tyr Phe 190 195 200 CGC TGG AAC TGG GTG GGC ACA ATT GCA^GCT GAT GAC GAC TAT GGG CGG 1095 Arg Trp Asn Trp Val Gly Thr lie Ala Ala Asp Asp Asp Tyr Gly Arg 205 210 215 220 O:\88\88527.DOC 89- 200402407 CCG GGG ATT GAG AAA TTC CGA GAG GAA GCT GAG gAa AGG GAT ATC TGC 1143 Pro Gly lie Glu Lys Phe Arg Glu Glu Ala Glu Glu Arg Asp lie Cys - 225 230 235 ATC GAC TTC AGT GAA CTC ATC TCC CAG TAC TCT GAT GAG GAA GAG ATC 1191 工le Asp Phe Ser Glu Leu lie Ser Gin Tyr Ser Asp Glu Glu Glu lie 240 245 250
CAG CAT GTG GTA GAG GTG ATT CAA AAT TCC ACG GCC AAA GTC ATC GTG 1239 Gin His Val Val Glu Val lie Gin Asn Ser Thr Ala Lys Val lie Val 255 260. 2SS GTT TTC TCC AGT GGC CCA GAT CTT GAG CCC CTC ATC AAG GAG ATT GTC 12 8 7 Val Phe Ser Ser Gly Pro Asp Leu Glu Pro Leu lie Lys Glu 工le Val 270 275 280 CGG CGC AAT ATC ACG GGC AAG ATC TGG CTG GCC AGC GAG GCC TGG GCC 1335 Arg Arg Asn lie Thr Gly Lys lie Trp Leu Ala Ser Glu Ala Trp Ala 285 290 295 一 300 AGC TCC TCC CTG ATC GCC ATG CCT CAG TAC TTC CAC GTG GTT GGC GGC 1383 Ser Ser Ser Leu lie Ala Met Pro Gin Tyr Phe His Val Val Gly Gly 305 310 315 ACC ATT GGA TTC GCT CTG AAG GCT GGG CAG ATC CCA GGC TTC CGG GAA 1431 Thr lie Gly Phe Ala Leu Lys Ala Gly Gin lie Pro Gly Phe Arg Glu 320 325 330 TTC CTG AAG AAG GTC CAT CCC AGG AAG TCT GTC CAC AAT GGT TTT GCC 1479 Phe Leu Lys Lys Val. His Pro Arg Lys Ser Val His Asn Gly Phe Ala 335 340 345 AAG GAG TTT TGG GAA GAA ACA TTT AAC TGC CAC CTC CAA GAA GGT GCA 1527 Lys Glu Phe Trp Glu Glu Thr Phe Asn Cys His Leu Gin Glu Gly Ala 350 3S5 360 AAA CJCJA CCT ΊΤΑ CCT GTG GAC ACC ΊΤΤ CTG AGA GGT CAC GAA GAA AGT. 15 了5 Lys Gly Pro Leu Pro Val Asp Thr Phe Lea Arg Gly His Glu Glu Ser 365 370 375 380 GGC GAC AGG TTT AGC AAC AGC TCG ACA GCC TTC CGA CCC CTC TGT ACA 1623 Gly Asp Arg Phe Ser Asn Ser Ser Thr Ala Phe Arg Pro Leu Cys Thr 385 390 395 GGG GAT GAG AAC ATC AGC AGT GTC GAG ACC CCT TAC ATA GAT TAC ACG 1671 Gly Asp Glu Asn lie Ser Ser Val Glu Thr Pro Tyr lie Asp Tyr Thr 400 405 410 CAT TTA CGG ATA TCC TAC AAT GTG TAC TTA GCA GTC TAC TCC ATT GCC 1719 His Leu Arg lie Ser Tyr Asn Val Tyr Leu Ala Val Tyr Ser lie Ala 415 420 425 -90-
O:\88\88527.DOC 200402407 CAC GCC TTG CAA GAT ATA TAT ACC TGC TTA CCT G0G AGA GGG CTC TTC 17 6 7 His Ala Leu Gin Asp lie Tyr Thr Cys Leu Pro Gly Arg Gly Leu Phe 430 435 440 ACC AAT GGC TCC TGT GCA GAC ATC AAG AAA GTT GAG GCG TGG CAG GTC 1815 Thr Asn Gly Ser Cys Ala Asp lie Lys Lys Val Glu Ala Trp Gin Val 445 450 455 4^0 CTG AAG CAC CTA CGG CAT CTA AAC TTT ACA AAC AAT ATG GGG GAG CAG 1863 Leu Lys His Leu Arg His Leu Asn Phe Thr Asn Asn Met Gly Glu Gin 465 470 . 475 GTG ACC TTT GAT GAG TGT GGT GAC CTG GTG GGG AAC TAT TCC ATC ATC 1911， Val Thr Phe Asp Glu Cys Gly Asp Leu Val Gly Asn Tyr Ser lie lie 480 485 490 AAC TGG CAC CTC TCC CCA GAG GAT GGC TCC ATC GTG TTT AAG GAA GTC 1959 Asn Trp His Leu Ser Pro Glu Asp Gly Ser lie Val Phe Lys Glu*Val 495 500 505 GGG TAT TAC AAC GTC TAT GCC AAG AAG GGA GAA AGA CTC TTC ATC AAC 2007 Gly Tyr Tyr Asn Val Tyr Ala Lys Lys Gly Glu Arg Leu Phe 工le Asn 510 515 520 GAG GAG AAA ATC CTG TGG AGT GGG TTC TCC AGG GAG CCA CTC ACC TTT 2055 Glu Glu Lys lie Leu Trp Ser Gly Phe Ser .Arg Glu Pro Leu Thr Phe 525 530 535 540 GTG CTG TCT GTC. CTC CAG GTG CCC TTC TCC AAC TGC AGC* CGA GAC TGC 2103 Val Leu Ser Val Leu Gin Val Pro Phe Ser Asn Cys Ser Arg Asp Cys 545 550 555 CTG GCA GGG ACC AGG ..AAA GGG ATC ATT GAG GGG GAG CCC ACC TGC TGC 2151 Leu Ala Gly Thr Arg Lys Gly lie lie Gla GLy GLvjl Bro. Thr Cys Cys 5^Q SGS 570 TTT GAG TGT GTG GAG TGT CCT GAT GGG GAG TAT AGT GAT GAG ACA GAT 2199 Phe Glu Cys Val Glu Cys Pro Asp Gly Glu Tyr Ser Asp Glu Thr Asp 575 580 585 · GCC AGT GCC TGT AAC AAG TGC CCA GAT GAC TTC TGG TCC AAT GAG AAC 2247 Ala Ser Ala Cys Asn Lys Cys Pro Asp Asp Phe Trp Ser Asn Glu Asn 590 595 600
CAC ACC, TCC TGC ATT GCC AAG GAG ATC GAG TTT CTG TCG TGG ACG GAG 2295 His Thr Ser Cys 工le Ala Lys Glu lie Glu Phe Leu Ser Trp Thr Glu 605 610 615 S2Q CCC TTT GGG ATC GCA CTC ACC CTC TTT GCC GTG CTG GGC ATT TTC CTG 2343 Pro Phe Gly lie Ala Leu Thr Leu Phe Ala Val Leu Gly lie Phe Leu S2S 630 635 -91 -
O:\88\88527.DOC 200402407 aca gcc τττ gtg ctg ggt gtg ttt atc aag ttc cc5c aac ACA CCC ATT Thr Ala Phe Val Leu Gly Val Phe lie Lys Phe Arg Asn Thr Pro lie ·; 640 645 650 GTC AAG GCC ACC AAC CGA GAG CTC TCC TAC CTC CTC CTC TTC TCC CTG Val Lys Ala Thr Asn Arg Glu Leu Ser Tyr Leu Leu Leu Phe Ser Leu 655 . 660 665 CTC TGC TGC TTC TCC AGC TCC CTG TTC TTC ATC GGG GAG CCC CAG GAC Leu Cys Cys Phe Ser Ser Ser Leu Phe Phe 工le Gly Glu Pro Gin Asp 670 S75 680 TGG ACG TGC. CGC CTG CGC CAG CCG GCC TTT GGC ATC AGC TTC GTG CTC Trp Thr Cys Arg Leu Arg Gin Pro Ala Phe Gly lie Ser Phe Val Leu 685 630 695 700 TGC ATC TCA TGC ATC CTG GTG AAA ACC AAC CGT GTC CTC CTG GTG TTT Cys lie Ser Cys lie Leu Val Lys Thr Asn Arg Val Leu Leu VaJL. Phe 705 710 715 GAG GCC AAG. ATC CCC ACC AGC TTC CAC CGC AAG TGG TGG GGG CTC AAC Glu Ala Lys lie Pro Thr Ser Phe His Arg Lys Trp Trp Gly Leu Asn 720 725 730 CTG CAG TTC CTG CTG GTT* TTC CTC TGC ACC TTC ATG CAG ATT GTC ATC Leu Gin Phe Leu L^u Val Phe Leu Cys Thr Phe Met Gin lie Val lie 735 740 745 TGT. GTG ATC TGG CTC TAC ACC GCG CCC CCC TCA AGC TAC CGC AAC CAG Cys Val lie Trp Leu Tyr Thr Ala Pro Pro Ser Ser Tyr Arg Asn Gin 750 755 760 GAG CTG GAG GAT GAG ATC ATC TTC ATC ACG TGC CAC GAG GGC TCC CTC Glu Leu Glu Asp Glu lie lie Phe lie Tht Cys His Glu Gly Ser Leu 765 770 775 780 ATG GCC CTC? GGC TTC CTG ATC GGC TAC ACC TGC CTG CTG GOT GCC ATC Met Ala Leu Gly Phe Leu lie Gly Tyr Thr Cys Leu Leu Ala Ala lie 785 790 795 TGC TTC TTC TTT GCC TTC AAG TCC CGG AAG CTG CCG GAG AAC TTC AAT Cys Phe Phe Phe Ala Phe Lys Ser Arg Lys Leu Pro Glu Asn Phe Asn 800 805 810 GAA GCC AAG TTC ATC ACC TTC AGC ATG CTC ATC TTC TTC ATC GTC TGG Glu Ala Lys Phe lie Thr Phe Ser Met Leu lie Phe Phe lie Val Trp 815 820 825 ATC TCC TTC ATT CCA GCC TAT GCC AGC ACC TAT GGC AAG TTT GTC TCT lie Ser Phe lie Pro Ala Tyr Ala Ser Thr Tyr Gly Lys Phe Val Ser 830 835 840 2391 2439 2487 2535 *
2583 2631 2679 2727 2775 2823
2871 2919 2967
O:\88\88527.DOC a / 92- 200402407 GCC GTA GAG GTG ATT GCC ATC CTG GCA GCC AGC TT?T GGC TTG CTG GCG 3 015 Ala Val Glu Val lie Ala lie Leu Ala Ala Ser Phe Gly Leu Leu Ala 845 850 855 860 TGC ATC TTC TTC AAC AAG ATC TAC ATC ATT CTC TTC AAG CCA TCC CGC 3 0 63 Cys lie Phe Phe Asn Lys lie Tyr lie lie Leu Phe Lys Pro Ser Arg 865 870 875 AAC ACC ATC GAG GAG GTG CGT TGC AGC ACC GCA GCT CAC GCT TTC AAG 3111 Asn Thr 工le Glu Glu Val Arg Cys Ser Thr Ala Ala His Ala Phe Lys 880 885 - 890 GTG GCT GCC CGG GCC ACG CTG CGC CGC AGC AAC GTC TCC CGC AAG CGG 3159 Val Ala Ala Arg Ala Thr Leu Arg Arg Ser Asa Val Ser Arg Lys Arg 895 900 905 . TCC' AGC AGC CTT GGA GGC TCC ACG GGA TCC ACC CCC TCC TCC TCC J^TC 3207 Ser Ser Ser Leu Gly Gly Ser Thr Gly Ser Thr Pro Ser Ser Ser lie 910 915 920 AGC AGC AAG AGC AAC AGC GAA GAC CCA TTC CCA CGG CCC GAG AGG CAG 3255 Ser Ser Lys Ser Asn Ser Glu Asp Pro Phe Pro Arg Pro Glu Arg Gin 925 930 935 940 AAG CAG CAG CAG CCG CTG GCC CTA ACC CAG CAA GAG CAG CAG CAG CAG 3303 Lys Gin Gin Gin Pro Leu Ala Leu Thr Gin Gin Glu Gin Gin Gin Gin 945 950 955 CCC CTG ACC CTC CCA CAG CAG CAA CGA TCT CAG CAG CAG CCC AGA TGC 3351 Pro Leu Thr Leu Pro Gin Gin Gin Arg Ser Gin Gin Gin Pro Arg Cys 960 965 970 AAG CAG AAG GTC ATC TTT GGC AGC GGC ACG GTC ACC TTC TCA CTG AGC 3399 Lys Gin Lys Val lie Phe Gly Ser Gly Thr Val Thr Phe Ser Leu Ser S75 9^aa 殳 as TTT GAT GAG CCT CAG AAG AAC GCC ATG GCC CAC AGG AAT TCT ACG CAC 3447 Phe Asp Glu Pro Gin Lys Asn Ala Met Ala His Arg Asn Ser Thr His 990 995 1000 * CAG AAC TCC CTG GAG GCC CAG AAA AGC AGC GAT ACG CTG ACC CGA CAC 3495 Gin Asn Ser Leu Glu Ala Gin Lys Ser Ser Asp Thr Leu Thr Arg His 1005 1010 1015 1020 CAG CCA TTA CTC CCG CTG CAG TGC GGG GAA ACG GAC TTA GAT CTG ACC 3543 Gin Pro Leu Leu Pro Leu Gin Cys Gly Glu Thr Asp Leu. Asp Leu Thr 1025 1030 1035 GTC CAG GAA ACA GGT CTG CAA GGA CCT GTG GGT GGA GAC CAG CGG CCA 3591 Val Gin Glu Thr Gly Leu Gin Gly Pro Val Gly Gly Asp Gin Arg Pro 1040 1045 1050 -93-
O:\88\88527.DOC
200402407 GAG GTG GAG GAC CCT GAA GAG TTG TCC CCA GCA CTT GTA GTG TCC AGT 3639 Glu Val Glu Asp Pro Glu Glu Leu Ser Pro Ala Leu Val Val Ser Ser 1055 1060 1065 TCA CAG AGC TTT GTC ATC AGT GGT GGA GGC AGC ACT GTT ACA GAA AAC 3 68 7 Ser Gin Ser Phe Val He Ser Gly Gly Gly Ser Thr Val Thr Glu Asn 1070 1075 1080 GTA GTG AAT TCA TAAAATGGAA GGAGAAGACT GGGCTAGGGA GAATGCAGAG 3739
Val Val Asn Ser 1085
AGGTTTCTTG GGGTCCCAGG GATGAGGAAT CGCCCCAGAC TCCTTTCCTC TGAGGAAGAA 379 9* GGGATAATAG ACACATCAAA TGCCCCGAAT TTAGTCACAC CATCTTAAAT GACAGTGAAT 3 85 9 TGACCCATGT TCCCTTTAAA* ATT^AAAAAA AGAAGAGCCT TGTGTTTCTG TGGTTGCATT 3 919 TGTCAAAGCA TTGAGATCTC CACGGTCAGA TTTGCTGTTC ACCCACATCT AATGTCTCTT 3 979 CCTCTGTTCT ATCCCACCCA ACAGCTCAGA GATGAAACTA TGGCTTTAAA CTACCCTCCA 403 9 GAGTGTGCAG ACTGATGGGA CATCAAATTT GCCACCACTA GAGCTGAGAG TCTGAAAGAC 40 9 9 AGAATGTCAC CAGTCCTGCC CAATGCCTTG ACAACAGACT GAATTTTAAA TGTTCACAAC 415 9 ATAAGGAGAA TGTATCTCCT CCTATTTATG AAAA.CCATAT GATATTTTGT CTCCTACCTG 4219 CTGCTGCTAT TATGTAACAT CCAGAAGGTT TGCACCCCTC CTATACCATA TGTCTGGTTC 4 2 79^ TGTCCAGGAC ATGATACTGA TGCCATGTTT AGATTCCAGG ATCACAAGAA TCACCTCAAA 43 3 9 TTGTTAGGAA GGGACTGCAT AAACCAATGA GCTGTATCTG TAATTAATAT TCCTATATGT 43 9 9 AGCTTTATCC TTAGGAAAAT GCTTCTGTTG TAATAGTCCA TGGACAATAT AAACTGAAAA 44 59 ATGTCAGTCT GGTTTATATA AGGCTGTATT ATTGAGCTCT ATTTCCCCAC CCCACTATCC 4519 TCACTCCCAT AAGCTAAGCC TTATGTGAGC CCCTTCAGGG ACTCAAGGGT CCAGAAGTCC 4 57 9 CTCCCATCTC TACCCCAAAG AATTCCTGAA GCCAGATCCA CCCTATCCCT GTACAGAGTA 4 63 9 AGTTCTCAAT TATTGGCCTG CTAATAGCTG CTAGGGTAGG AAAGCGTGGT TCCAAGAAAG 4699 ATCCACCCTC AAATGTCGGA GCTATGTTCC CTCCAGCAGT GGTATTAATA CTGCCGGTCA 4759 CCCAGGCTCT GGAGCCAGAG AGACAGACCG GGGTTCAAGC CATGGCTTCG TCATTTGCAA 4 819 GCTGAGTGAC TGTAGGCAGG GAACCTTAAC CTCTCTAAGC CACAGCTTC'T TCATCTTTAA 4879 AATAAGGATA ATAATCATTC CTTCCCCTCA GAGCTCTTAT GTGGATTAAA CGAGATAATG 4 9 3 9 TATATAAAGT ACTTTAGCCT GGTACCTAGC ACACAATAAG CATTCAATAA ATATTAGTTA 4999 ATATTAT 500b O:\88\88527.DOC -94- 200402407 (2) SEQ ID NO:2之資料 (i) 序列特徵： (A) 長度：3809鹽基對 (B) 型態：核酸 (C) 股性··單 (D) 位相線性 (ii) 分子型態：cDNA至mRNA (ix)面貌：
(A) 名稱/關键：CDS (B) 部位：373..3606 (D)其他資料： (xi)序列描述：SEQ ID NO: 2: · CAACAGGCAC CTGGCTGCAG CCAGGAAGGA CCGCACGCCC TTTCGCGCAG GAGAGTGGAA 60 GGAGGGAGCT GTTTGCCAGC ACCGAGGTCT TGCGGCACAG GCAACGCTTG ACCTGAGTCT 120 TGCAGAATGA AAGGCATCAC AGGAGGCCTC TGCATGATGT GGCTTCCAAA GACTCAAGGA 180 CCACCCACAT TACAAGTCTG GATTGAGGAA GGCAGAAATG GAGATTCAAA CACCACGTCT 240 < * . TCTATTATTT TATTAATCAA TCTGTAGACA TGTGTCCCCA CTGCAGGGAG TGAACTGCTC 300 CAAGGGAGAA ACTTCTGGGA GCCTCCAAAC TCCTAGCTGT CTCATCCCTT GCCdTGGAGA 360 GACGGCAGAA CC ATG GCA TTT TAT AGC TGC TGC TGG GTC CTC TTG GCA 408
Met Ala Phe Tyr Ser Cys Cys Trp Val Leu Leu A.la 15 10
CTC ACC TGG CAC ACC TCT GCC TAC GGG CCA GAC CAG CGA GCC CAA AAG 456 Leu Thr Trp His Thr Ser Ala Tyr Gly Pro Asp Gin Arg Ala-Gln Lys 15 20 25 AAG GGG GAC ATT ATC CTT GGG GGG CTC TTT CCT ATT CAT TTT GGA GTA 504 Lys Gly Asp lie lie Leu Gly Gly Leu Phe Pro lie His Phe Gly Val 30 35 40 GCA GCT AAA GAT CAA GAT CTC AAA TCA AGG CCG GAG TCT GTG GAA TGT 552 Ala Ala Lys Asp Gin Asp Leu Lys Ser Arg Pro Glu Ser Val Glu Cys 45 50 55 60 ATC AGG TAT AAT TTC CGT GGG TTT CGC TGG TTA CAG GCT ATG ATA TTT 600 lie Arg Tyr Asn Phe Arg Gly Phe Arg Trp Leu Gin Ala Met lie Phe 65 7〇 75 GCC ΑΤΛ GAG GAG ATA AAC AGC AGC CCA GCC CTT CTT CCC AAC TTG ACG 640 .Ma I le Glu Glu lie Asn Ser Ser Pro Ala Leu Leu Pro Asn Leu Thr 30 95 90 -95-
O:\88\88527.DOC -J Ο Π 200402407 CTG GGA TAC AGG ΑΤΑ TTT GAC ACT TGC AAC ACC GtT TCT AAG GCC TTG 696 Leu Gly Tyr Arg lie Phe Asp Thr Cys Asn Thr Val Ser Lys Ala Leu 95 100 105 GAA GCC ACC CTG AGT TTT GTT GCT CAA AAC AAA ATT GAT TCT TTG AAC 744 Glu Ala Thr Leu Ser Phe Val Ala Gin Asn Lys lie Asp Ser Leu Asn 110 115 120 CTT GAT GAG TTC TGC AAC TGC TCA GAG CAC ATT CCC TCT ACG ATT GCT 792 Leu Asp Glu Phe Cys Asn Cys Ser' Glu His lie Pro Ser Thr 工le Ala 125 130 135 140
GTG GTG GGA GCA ACT GGC TCA GGG GTC TCC ACG GCA GTG GCA AAT CTG 840 · Val Val Gly Ala Thr Gly Ser Gly Val Ser Thr Ala Val Ala Asn Leu 145 150 155 CTG GGG CTC TTC TAC ATT CCC* CAG GTC AGT TAT GCC TCC TCC AGC AGA 88Q Leu Gly Leu Phe Tyr lie Pro Gin Val Ser Tyr Ala Ser Ser Sejz Arg 160 165 170 CTC CTC AGG AAC AAG AAT CAA TTC AAG TCT TTC CTC CGA ACC ATC CCC 936 Leu Leu Ser Asn Lys Asn Gin Phe Lys Ser Phe Leu Arg Thr lie Pro 175 180 185 AAT PAT GAG CAC CAG GCC ACT GCC ATG GCA GAC ATC ATC GAG TAT TTC 984 Asn Asp Glu His Gin Ala Thr Ala Met Ala Asp lie lie Glu Tyr Phe 190 195 200 CGC TGG ΆΑ€ TGG GTG GGC ACA ATT GCA GCT GAT GAC GAC TAT GGG CGG 1032 Arg Trp Asn Trp Val Gly Thr lie Ala Ala Asp Asp Asp Tyr Gly Arg 205 210 215 220 CCG GGG ATT GAG AAA TTC CGA GAG GAA GCT GAG GAA AGG GAT ATC TGC 1080 Pro Gly 工le Glu Lys Phe Arg Glu Glu Ala Glu Glu Arg Asp lie Cys 22S 230 225
ATC GAC TTC AGT GAA CTC ATC TCC CAG TAC TCT GAT GAG GAA GAG ATC 1128 lie Asp Phe Ser. Glu Leu lie Ser Gin Tyr Ser Asp Glu Glu Glu lie 240 245 250
CAG CAT GTG GTA GAG GTG ATT CAA AAT TCC ACG GCC AAA GTC ATC GTG 1176 Gin His Val Val Glu Val lie Gin Asn Ser Thr Ala Lys Val lie Val 255 260 26S GTT TTC TCC AGT GGC CCA GAT CTT GAG CCC CTC ATC AAG GAG ATT GTC 1224 Val Phe Ser Ser Gly Pro Asp Leu Glu Pro Leu lie Lys Glu lie Val 270 275 280 CGG CGC ΛΑΤ ATC ACG GGC AAG ATC TGG CTG GCC AGC GAG GCC TGG GCC 1272 Arg Arg Asn lie Thr Gly Lys lie Trp Leu Ala Ser Glu Ala Trp Ala 235 290 295 300
O:\88\B8527.DOC
-96- 1320200402407 AGC TCC TCC CTG ATC GCC ATG CCT CAG TAC TTC «0 GTG GTT GGC GGC Ser Ser Ser Leu lie Ala Met Pro Gin Tyr Phe His Val Val Gly Gly ' 305 310 315 ACC ATT GGA TTC GCT CTG AAG GCT GGG CAG ATC CCA GGC TTC CGG GAA Thr 工le Gly Phe Ala Leu Lys Ala Gly Gin lie Pro Gly Phe Arg Glu 320 325 330 TTC CTG AAG AAG GTC CAT CCC AGG AAG TCT GTC CAC AAT GGT TTT GCC Phe Leu Lys Lys Val His Pro Arg Lys Ser Val His Asn Gly Phe Ala 335 340 345 AAG GAG TTT TGG GAA GAA ACA TTT AAC TGC CAC CTC CAA GAA GGT GCA Lys Glu Phe Trp Glu Glu Thr Phe Asn Cys His Leu Gin Glu Gly Ala 350 355 360 AAA GGA CCT TTA CCT GTG GAC ACC TTT CTG AGA GGT CAC GAA GAA AGT Lys Gly Pro Leu Pro Val Asp Thr Phe Leu Arg Gly His Glu Glu Ser 365 370 375 380 GGC GAC AGG. TTT AGC AAC AGC TCG ACA GCC TTC CGA CCC CTC TGT ACA Gly Asp Arg Phe Ser Asn Ser Ser Thr Ala Phe Arg Pro Leu Cys Thr 385 390 395 GGG GAT GAG AAC ATC AGC AGT GTC GAG ACC CCT TAC ATA GAT TAC ACG Gly Asp Glu Asn lie Ser Ser Val Glu Thr Pro Tyr lie Asp Tyr Thr 400 405 410 CAT TTA CGG ATA TCC TAC AAT GTG TAC ΊΤΑ GCA GTC TAC TCC ATT GCC His Leu Arg lie Ser Tyr Asn Val Tyr Leu Ala Val Tyr Ser lie Ala 415 420 425 CAC GCC TTG CAA GAT ATA TAT ACC TGC TTA CCT GGG AGA GGG CTC TTC His Ala Leu Gin Asp lie Tyr Thr Cys Leu Pro Gly Arg Gly Leu Phe 430 435 44Q ACC AAT GGC TCC TGT GCA GAC ATC AAG ΑΑΆ GTT GAG GCG TGG CAG GTC Thr Asn Gly Ser Cys Ala Asp lie Lys Lys Val Glu Ala Trp Gin Val 445 450 455 460 CTG AAG CAC CTA CGG CAT CTA AAC TTT ACA AAC AAT ATG GGG GAG CAG Leu Lys His Leu Arg His Leu Asn Phe Thr Asn Asn Met Gly Glu Gin 465 470 475 GTG ACC TTT GAT GAG TGT GGT GAC CTG GTG GGG AAC TAT TCC ATC ATC Val Thr Phe Asp Glu Cys Gly Asp Leu Val Gly Asn Tyr Ser lie lie 480 、 485 490 1368 1416 1464 > 1512 1560 1608 1656 1704 1752 1800 1848 AAC TGG CAC CTC TCC CCA GAG GAT GGC TCC ATC GTG TTT AAG GAA GTC Asn Trp His Leu Ser Pro Glu Asp Gly Ser ILe Val Phe Lys Glu Val 495 500 505 1896 -97 -
O:\88\88527.DOC 200402407 GGG TAT TAC AAC GTC TAT GCC AAG AAG GGA GAA ACJA CTC TTC ATC AAC 1944 Gly Tyr Tyr Asn Val Tyr Ala Lys Lys Gly Glu Arg Leu Phe lie Asn 510 515 520 GAG GAG AAA ATC CTG TGG AGT GGG TTC TCC AGG GAG GTG CCC TTC TCC 1992 Glu Glu Lys lie Leu Trp Ser Gly Phe Ser Arg Glu Val Pro Phe Ser 525 530 535 540 AAC TGC AGC CGA GAC TGC CTG GCA GGG ACC AGG AAA GGG ATC ATT GAG 2040 Asn Cys Ser Arg Asp Cys Leu Ala Gly Thr Arg Lys Gly lie lie Glu 545 550 555 GGG GAG CCC ACC TGC TGC TTT GAG TGT GTG GAG TGT CCT GAT GGG GAG 2088 Gly Glu Pro Thr Cys Cys Phe Glu Cys Val Glu Cys Pro Asp Gly Glu 560 565 570 TAT AGT GAT GAG ACA GAT GCC AGT GCC TGT AAC AAG TGC CCA GAT GAC 2136 Tyr Ser Asp Glu Thr Asp Ala Ser Ala Cys Asn Lys Cys Pro Asp Asp 575 580 585 一 TTC TGG TCC AAT GAG-AAC CAC ACC TCC TGC ATT GCC AAG GAG ATC GAG 2184 Phe Trp Ser Asn Glu Asn His Thr Ser Cys 工le Ala Lys Glu lie Glu 590 595 600 TTT CTG TCG TGG ACG GAG. CCC TTT GGG ATC GCA CTC ACC CTC TTT GCC 2232 Phe Leu Ser Trp Thr Glu Pro Phe Gly lie Ala Leu Thr Leu Phe Ala 605 610 615 620 GTG CTG GGC ATT TTC CTG ACA GCC TTT GTG CTG GGT GTG TTT ATC AAG 2280 Val Leu Gly lie Phe Leu Thr Ala Phe Val Leu Gly Val' Phe lie Lys 625 630 635 TTC CGC AAC ACA CCC ATT GTC AAG GCC ACC AAC CGA GAG CTC TCC TAC 2328 Phe Arg Asa Thr Pro 工le Val Lys Ala Thr Asn Arg Glu Leu Ser Tyr .640 645 650 CTC CTC CTC TTC TCC CHJ CTC TGC TGC TTC TCC AGC TCC CTG TTC TTC 2376 Leu Leu Leu Phe Ser Leu Leu Cys Cys Phe Ser Ser Ser Leu Phe Phe 655 660 665 ATC GGG GAG CCC CAG GAC TGG ACG TGC CGC CTG CGC CAG CCG GCC TTT 2424 lie Gly Glu Pro Gin Asp Trp Thr Cys Arg Leu Arg Gin Pro Ala Phe 670 675 680 GGC ATC AGC TTC GTG CTC TGC ATC TCA TGC ATC CTG GTG AAA ACC AAC 2472 Gly lie Ser Phe Val Leu Cys lie Ser Cys lie Leu Val Lys Thr Asn 685 690 695 700 CGT GTC CTC CTG GTG TTT GAG GCC AAG ATC CCC ACC AGC TTC CAC CGC 2520 Arg Val Leu Leu Val Phe Glu Ala Lys lie Pro Thr Ser Phe His Arg 705 710 715 98-
O:\88\88527.DOC
200402407 AAG TGG TGG GGG CTC AAC CTG C^G TTC CTG CTG GTT TTC CTC TGC ACC 25^8 Lys Trp Trp Gly Leu Asn Leu Gin Phe Leu Leu Val Phe Leu Cys Thr ， 720 725 730 TTC ATG CAG ATT GTC ATC TGT GTG ATC TGG CTC TAC ACC GCG CCC CCC 2S16 Phe Met Gin 工le Val lie Cys Val lie Trp Leu Tyr Thr Ala Pro Pro 735 740 745 TCA AGC TAC CGC AAC CAG GAG CTG GAG GAT GAG ATC ATC TTC ATC ACG 2664 Ser Ser Tyr Arg Asn Gin Glu Leu Glu Asp Glu lie lie Phe 工le Thr 750 755 760 TGC CAC GAG GGC TCC CTC ATG GCC CTG GGC TTC CTG ATC GGC TAC ACC 2712 Cys His Glu Gly Ser Leu Met Ala Leu Gly Phe Leu lie Gly Tyr Thr 765 770 775 780
TGC CTG CTG GCT GCC ATC TGC TTC TTC TTT GCC TTC AAG TCC CGG AAG 2760 Cys Leu Leu Ala Ala lie Cys Phe Phe Phe Ala Phe Lys Ser Arg Lys 785 790 7 95. CTG CCG GAG AAC TTC AAT GAA GCC AAG TTC ATC ACC TTC AGC ATG CTC 2808 Leu Pro Glu* Asn Phe Asn Glu Ala Lys Phe lie Thr Phe Ser Met Leu 800 805 810 ATC TTC TTC ATC GTC TGG. ATC TCC TTC ATT CCA GCC TAT GCC AGC ACC 2856 lie Phe Phe 工le Val Trp 工le Ser Phe lie Pro Ala Tyr Ala Ser Thr 815 820 825 TAT GGC AAG TTT GTC TCT GCC GTA GAG GTG ATT GCC ATC CTG GCA GCC 2904 Tyr Gly Lys Phe Val Ser Ala Val Glu Val lie Ala lie Leu Ala Ala 830 835 840 AGC TTT GGC TTG CTG GCG TGC ATC TTC TTC AAC AAG ATC TAC ATC ATT 2952 Ser Phe Gly Leu Leu Ala Cys lie Phe Phe Asn Lys lie Tyr lie lie 845 850 855 '860
CTC TTC AAG CCA，rCCT CGC AAC ACC ATTC GAG GAG GTG CCT TGC AGC ACC 3000 Leu Phe Lys Pro Ser Arg Asn Thr lie Glu Glu Val Arg Cys Ser Thr 865 870 875 GCA GCT CAC GCT TTC AAG GTG GCT GCC CGG GCC ACG CTG CGC "CGC AGC 3048 Ala Ala His Ala Phe Lys Val Ala Ala Arg Ala Thr Leu Arg Arg Ser 880 885 890 AAC GTC TCC CGC AAG CGG TCC AGC AGC CTT GGA GGC TCC ACG GGA TCC 3096 Asn Val Ser Arg Lys Arg Ser Ser Ser· Leu Gly Gly Ser Thr Gly Ser 895 900 90.5 ACC CCC TCC TCC TCC ATC AGC AGC AAG AGC AAC AGC GAA GAC CCA TTC 3144 Thr Pro Ser Ser Ser lie Ser Ser Lys Ser Asa Ser Glu Asp Pro Phe 910 915 920 -99-
O:\88\88527.DOC 200402407 CCA CAG CCC GAG AGG CAG AAG CAG CAG CAG CCG CTG GCC CTA ACC CAG 3192 Pro Gin Pro Glu Arg Gin Lys Gin Gin Gin Pro Leu Ala Leu Thr Gin 925 930 935 940 CAA GAG CAG CAG CAG CAG CCC CTG ACC CTC CCA CAG CAG CAA CGA TCT 3240 Gin Glu Gin Gin Gin Gin Pro Leu Thr Leu Pro Gla Gin Gla Arg Ser 945 950 955 CAG CAG CAG CCC AGA TGC AAG CAG AAG GTC ATC TTT GGC AGC GGC ACG 3288 Gin Gin Gin Pro Arg Cy3 Lys Gin Lys Val lie Phe Gly Ser Gly Thr 960 965 - 970 GTC ACC TTC TCA CTG AGC TTT GAT GAG CCT CAG AAG AAC GCC ATG GCC 3336 Val Thr Phe Ser Leu Ser Phe Asp Glu Pro Gin Lys Asn Ala Met Ala 975 980 985 一
CAC GGG AAT TCT ACG CAC CAG AAC TCC CTG GAG GCC CAG AAA AGC-^AGC 3384 His Gly Asn Ser Thr His Gin Asn Ser Leu Glu Ala Gin Lys Ser Ser 990 995 1000 GAT ACG CTG ACC CGA CAC CAG CCA TTA CTC CCG CTG CAG TGC GGG GAA 3432 Asp Thr Leu Thr Arg His Gla Pro Leu Leu Pro Leu Gin Cys Gly Glu 1005 1010 1015 1020 / . ACG GAC TTA GAT CTG ACC GTC CAG GAA ACA GGT CTG CAA GGA CCT GTG 3480 Thr Asp Leu Asp Leu Thr Val Gin Glu Thr Gly Leu Gin Gly Pro Val 1025 1030 1035 GGT GGA GAC CAG CGG CCA GAG GTG GAG GAC CCT GAA GAG TTG TCC CCA * 3528 Gly Gly Asp Gin Arg Pro Glu Val Glu Asp Pro Glu Glu Leu Ser Pro 1040 1045 1050
GCA CTT GTA GTG TCC AGT TCA CAG AGC ΤΤΓ GTC ATC AGT GGT GGA GGC 3576 Ala Leu Val Val Ser Ser Ser Gin Ser Phe Val 工le Ser Giy Gly Gly 1QS5 LQSQ LOSS
AGC ACT GTT ACA GAA AAC GTA GTG AAT-TCA TAAAATGGAA GGAGAAGACT 3626 Ser Thr Val Thr Glu Asn Val Val Asa Ser 1070 107S - GGGCTAGGGA GAATGCAGAG AGGTTTCTTG GGGTCCCAGG GATGAGGAAT CGCCCCAGAC 3 68 6 TCCTTTCCTC TGAGGAAGAA GGGATAATAG ACACATCAAA TGCCCCGAAT TTAGTCACAC 3 74 6 CATCTTAAAT GACAGTGAAT TGACCCATGT TCCCTTTAAA AAAJ^AAAAAA AAAAAGCGGC 3 8 0 6 CGC 3809 圖式簡要說明 圖la-lr顯示不同化合物之化學結構。 圖2-1 3 1提供在此所述之代表性化合物之物理數據。 O:\88\88527.DOC 100-

Claims (1)

  1. 200402407 拾、申請專利範園·· 1· 一種具有下式之化合物，
    其中 x為視情況以1至5個取代基取代，各取代基獨立選 自二齒甲基、三自甲氧基、異丙基、CH3〇、CH3S、1、 c卜F、及CH“ γ 為 _H 或-ch3 ; 或其在醫藥上可接受之鹽。 2·根據申請專利範園第丨項之化合物或其在醫藥上可接受 《鹽’其中該三自甲基或三_甲氧基之三自部份為三氣 部份。 3 ·根據申請專利範圍第丨項之化合物或其在醫藥上可接受 之鹽’其中X為連接至苯基部份之第3位置。 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其具有結構··
    O:\88\B8527.DOC 200402407 或其在醫藥上可接受之鹽。 5.根據申請專利範圍第3項之化合物，其具有結構：
    或其在醫藥上可接受之鹽。 6.根據申請專利範圍第3項之化合物，其具有結構：
    或其在醫藥上可接受之鹽。 7.根據申請專利範圍第3項之化合物，其具有結構：
    或其在醫藥上可接受之鹽。 8· —種醫藥組合物，其含有申請專利範圍第1至7項中任 一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接 O:\88\88527.DOC 200402407 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 受之載劑。 根據申請專利範圍第1至7項 酸τ 、 /、中任一項之化合物或其在 頁木上可接受之鹽，其係用於製借、Λ i & 灰備治療罹患特徵為不正 吊月骨各及礦物質釋衡之症扁i /、n紅麵或不通症之病患之藥物。 根據申請專利範圍第丨至7項中 s^人， 医， /、中任一項之化合物或其在 苜装上可接受之鹽，其係用於 A匕丄 ' I備治療惟患副甲狀腺機 月匕冗進症之病患之藥物。 ::據申請專利範圍第1至7項中任-項之化合物或其在 育樂上可接受之鹽’其係用於製備治療罹患Paget氏症之 病患之藥物。 根據申請專利範圍第i至7項中任一項之化合物或其在 醫樂上可接受之鹽，其係用於製備治療罹患骨質疏鬆症 之病患之藥物。 根據申請專利範圍第i至7項中任一項之化合物或並在 醫藥上可接受之鹽，其係料製備治療罹患高血壓之病 患之藥物。 根據申請專利範圍第i至7項中任一項之化合物或里在 醫藥上可接受之鹽’其係用於製備治療罹患骨發育不全 之病患之藥物。 根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其含有選自下示 之群之化合物： (R) N-(3-(3-二氟甲氧基）苯基）丙基）_丨_(3_甲氧基 苯基）乙胺； 21P · (R)-N-(3-(3-三氟甲基）苯基）丙基）_卜（3_甲氧基苯 O:\88\88527.DOC 200402407 基）乙胺； 21Y: (R，R)-N-(4-(3-三氟甲基）苯基）-2-丁基）-1-(3-甲氧 基苯基）乙胺； 22J : ((R)-N-(3-(3-三氟甲基）苯基）丙基莕基）乙 胺；及 25D : ((R，R)-N-(4_(3-三氟甲基）苯基）-2-丁基莕 基）乙胺。 O:\88\88527.DOC -4-
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