ES2285707T3 - Compuestos activos frente al receptor de calcio. - Google Patents

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ES2285707T3 ES95940547T ES95940547T ES2285707T3 ES 2285707 T3 ES2285707 T3 ES 2285707T3 ES 95940547 T ES95940547 T ES 95940547T ES 95940547 T ES95940547 T ES 95940547T ES 2285707 T3 ES2285707 T3 ES 2285707T3
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Scott T. Moe
Manuel F. Balandrin
Eric G. Delmar
Edward F. Nemeth
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Abstract

Compuesto para su uso como un medicamento que tiene la fórmula: (Ver fórmula) en el que Ar3 es fenilo sustituido opcionalmente con de 0 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1 - 4, halógeno, alcoxilo C1 - 4, tioalquilo C1 - 4, metilendioxilo, haloalquilo C1 - 4, haloalcoxilo C1 - 4, OH, CH2OH, CONH2, CN, acetoxilo, bencilo, benciloxilo, dimetilbencilo, NO2, CHO, CH3CH(OH), N (CH3)2, acetilo, y etilendioxilo; Ar4 es fenilo sustituido opcionalmente con de 0 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1 - 4, halógeno, alcoxilo C1 - 4, tioalquilo C1 - 4, metilendioxilo, haloalquilo C1 - 4, haloalcoxilo C1 - 4, OH, CH2OH, CONH2, CN, y acetoxilo; R8 es o bien hidrógeno o bien fenilo; R9 es o bien hidrógeno o bien metilo; y R10 es o bien hidrógeno, metilo, o bien fenilo; o una sal o complejo farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Compuestos activos frente al receptor de calcio.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos y los usos de tales compuestos para modular una o más actividades de receptores de iones inorgánicos.
Antecedentes de la invención
Ciertas células en el cuerpo responden no sólo a señales químicas, sino también a iones tales como los iones calcio extracelulares (Ca^{2+}). Los cambios en la concentración de Ca^{2+} extracelular (denominada en el presente documento como "[Ca^{2+}]") alteran las respuestas funcionales de estas células. Una célula especializada de este tipo es la célula paratiroidea que secreta la hormona paratiroidea (PTH). La PTH es el principal factor endocrino que regula la homeostasis del Ca^{2+} en la sangre y fluidos extracelulares.
La PTH, mediante su acción sobre las células óseas y renales, aumenta el nivel de Ca^{2+} en la sangre. Este aumento en [Ca^{2+}] actúa entonces como una señal de retroalimentación negativa, disminuyendo la secreción de PTH. La relación recíproca entre [Ca^{2+}] y la secreción de PTH forma el mecanismo esencial que mantiene la homeostasis de Ca^{2+} corporal.
El Ca^{2+} extracelular actúa directamente sobre las células paratiroideas para regular la secreción de PTH. Se ha confirmado la existencia de una proteína de superficie de la célula paratiroidea que detecta cambios en [Ca^{2+}]. Brown et al., 366 Nature 574, 1993. En las células paratiroideas, esta proteína actúa como un receptor para el Ca^{2+} extracelular ("el receptor de calcio"), y detecta cambios en [Ca^{2+}] y para iniciar una respuesta celular funcional, la secreción de PTH.
El Ca^{2+} extracelular puede ejercer efectos sobre diferentes funciones celulares, revisado en Nemeth et al., 11 Cell Calcium 319, 1990. El papel del Ca^{2+} extracelular en las células parafoliculares (células C) y las paratiroideas se trata en Nemeth, 11 Cell Calcium 323, 1990. Estas células han demostrado que expresan un receptor de Ca^{2+} similar. Brown et al., 366 Nature 574, 1993; Mithal et al., 9 Supl. 1 J. Bone and Mineral Res. s282, 1994; Rogers et al., 9 Supl. 1 J. Bone and Mineral Res. s409, 1994; Garrett et al., 9 Supl. 1 J. Bone and Mineral Res. s409, 1994. El papel del Ca^{2+} extracelular sobre los osteoclastos del hueso se trata por Zaidi, 10 Bioscience Reports 493, 1990. Además, los queratinocitos, células yuxtaglomerulares, trofoblastos, células beta pancreáticas y células adiposas/de tejido graso responden todas a aumentos en el calcio extracelular, lo que probablemente refleja la activación de los receptores de calcio de estas células.
Nemeth et al. trataron la capacidad de diversos compuestos para imitar el Ca^{2+} extracelular in vitro (espermina y espermidina) en "Calcium-Binding Proteins in Health and Disease," 1987, Academic Press, Inc., págs. 33-35; Brown et al., (por ejemplo, neomicina) 128 Endocrinology 3047, 1991; Chen et al., (diltiazem y su análogo, TA-3090) 5 J. Bone and Mineral Res. 581, 1990; y Zaidi et al., (verapamilo) 167 Biochem. Biophys. Res. Commun. 807, 1990. Nemeth et al., documento PCT/US93/01642, publicación internacional número WO 94/18959, y Nemeth et al., documento PCT/US92/07175, publicación internacional número WO 93/04373, describe diversos compuestos que pueden modular el efecto de un ion inorgánico sobre una célula que tiene un receptor de iones inorgánicos.
La bibliografía proporcionada en los antecedentes no se admite que es técnica anterior.
Sumario de la invención
La presente invención se caracteriza por compuestos que pueden modular una o más actividades de un receptor de iones inorgánicos y métodos para tratar enfermedades o trastornos modulando la actividad de un receptor de iones inorgánicos. Los compuestos preferidos pueden imitar o bloquear el efecto de calcio extracelular en un receptor de calcio en la superficie de una célula.
Las enfermedades o trastornos que pueden tratarse modulando la actividad de receptor de iones inorgánicos incluyen uno o más de los siguientes tipos: (1) los caracterizados por una homeostasis anómala de iones inorgánicos, preferiblemente la homeostasis del calcio; (2) los caracterizados por una cantidad anómala de un mensajero extracelular o intracelular cuya producción puede verse afectada por la actividad de receptor de iones inorgánicos, preferiblemente la actividad del receptor de calcio; (3) los caracterizados por un efecto anómalo (por ejemplo, un efecto diferente en la clase o magnitud) de un mensajero intracelular o extracelular que puede mejorarse por sí mismo mediante la actividad del receptor de iones inorgánicos, preferiblemente la actividad del receptor de calcio; y (4) otras enfermedades o trastornos en los que la modulación de la actividad del receptor de iones inorgánicos, preferiblemente la actividad del receptor de calcio ejercerá un efecto beneficioso, por ejemplo, en enfermedades o trastornos en los que producción de un mensajero intracelular o extracelular estimulada por la actividad del receptor compensa una cantidad anómala de un mensajero diferente. Ejemplos de mensajeros extracelulares cuya secreción y/o efecto pueden verse afectados modulando la actividad del receptor de iones inorgánicos incluye iones inorgánicos, hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento, y quimiocinas. Ejemplos de mensajeros intracelulares incluyen AMPc, GMPc, IP_{3}, y diacilglicerol.
Por tanto, un compuesto de esta invención preferiblemente modula la actividad del receptor de calcio y se usa en el tratamiento de enfermedades o trastornos que pueden verse afectados modulando una o más actividades de un receptor de calcio. Las proteínas receptoras de calcio permiten que ciertas células especializadas respondan a cambios en la concentración de Ca^{2+} extracelular. Por ejemplo, el Ca^{2+} extracelular inhibe la secreción de hormona paratiroidea a partir de las células paratiroideas, inhibe la resorción ósea por los osteoclastos, y estimula la secreción de calcitonina desde las células C.
En una realización preferida, el compuesto se usa para tratar una enfermedad o trastorno caracterizado por una hemostasis ósea y mineral anómala, más preferiblemente la homeostasis del calcio. El Ca^{2+} extracelular está bajo un estricto control homeostático y controla diversos procesos tales como la coagulación sanguínea, la excitabilidad nerviosa y muscular, y la formación apropiada de hueso. La homeostasis anómala del calcio se caracteriza por una o más de las siguientes actividades: (1) un aumento o disminución anómalos en el calcio sérico; (2) un aumento o disminución anómalos en la excreción urinaria del calcio; (3) un aumento o disminución anómalos en los niveles de calcio en el hueso, por ejemplo, tal como se evalúa mediante mediciones de la densidad mineral ósea; (4) una absorción anómala del calcio de la dieta; (5) un aumento o disminución anómalos en la producción y/o liberación de mensajeros que afectan a los niveles de calcio sérico tales como la hormona paratiroidea y la calcitonina; y (6) un cambio anómalo en la respuesta provocada por mensajeros que afectan a los niveles de calcio sérico. El aumento o la disminución anómalos en estos diferentes aspectos de la homeostasis del calcio concierne a lo que sucede en la población general y generalmente está asociado con una enfermedad o trastorno.
Las enfermedades y trastornos caracterizados por una homeostasis anómala del calcio pueden deberse a diferentes defectos celulares tales como una actividad deficiente del receptor de calcio, un número deficiente de receptores de calcio, o una proteína intracelular defectuosa sobre la que actúa un receptor de calcio. Por ejemplo, en las células paratiroideas, el receptor de calcio está acoplado a la proteína G_{i} que a su vez inhibe la producción de AMP cíclica. Los defectos en la proteína G_{i} pueden afectar a su capacidad para inhibir la producción de AMP cíclica.
El compuesto que modula el receptor de iones inorgánicos incluye ionomiméticos, ionolíticos, calcimiméticos, y calciolíticos. Los ionomiméticos son compuestos que se unen a un receptor de iones inorgánicos e imitan (es decir, provocan o potencian) los efectos de un ion inorgánico en un receptor de iones inorgánicos. Preferiblemente, el compuesto afecta a una o más actividades del receptor de calcio. Los calcimiméticos son ionomiméticos que afectan a una o más actividades del receptor de calcio se unen a un receptor de calcio.
Los ionolíticos son compuestos que se unen a un receptor de iones inorgánicos y bloquean (es decir, inhiben o disminuyen) una o más actividades producidas por un ion inorgánico en un receptor de iones inorgánicos. Preferiblemente, el compuesto afecta a una o más actividades del receptor de calcio. Los calciolíticos son ionolíticos que bloquean una o más actividades del receptor de calcio provocadas por el calcio extracelular y se unen a un receptor de calcio.
Los ionomiméticos y ionolíticos pueden unirse en el mismo sitio del receptor al que se une el ligando de ion inorgánico nativo o pueden unirse en un sitio diferente (por ejemplo, un sitio alostérico). Por ejemplo, la unión de NPS R-467 a un receptor de calcio da como resultado la actividad del receptor de calcio y, por tanto, NPS R-467 se clasifica como un calcimimético. Sin embargo, NPS R-467 se une al receptor de calcio en un sitio diferente (es decir, un sitio alostérico) al calcio extracelular.
Puede determinarse una medida de la eficacia de un compuesto calculando la CE_{50} o CI_{50} para ese compuesto. La CE_{50} es la concentración de un compuesto que provoca un efecto de imitación que es la mitad del máximo. La CI_{50} es la concentración de compuesto que provoca un efecto de bloqueo que es la mitad del máximo. La CE_{50} y la CI_{50} para compuestos en un receptor de calcio pueden determinarse sometiendo a ensayo una o más de las actividades del calcio extracelular en un receptor de calcio. Ejemplos de ensayos para medir la CE_{50}, y la CI_{50} se describen en Nemeth et al., documento PCT/US93/01642, publicación internacional número WO 94/18959, WO 95/11221 y Nemeth et al., documento PCT/US92/07175, publicación internacional número WO 93/04373, y a continuación. Tales ensayos incluyen ensayos de expresión en ovocitos y medir los aumentos en la concentración de ion calcio intracelular ([Ca^{2+}]_{i})
debido a la actividad del receptor de calcio. Preferiblemente, tales ensayos miden la liberación o inhibición de una hormona partícula asociada con la actividad de un receptor de calcio.
Un compuesto que modula un receptor de iones inorgánicos preferiblemente selecciona como diana selectivamente la actividad de un receptor de iones inorgánicos en una célula particular. Por ejemplo, la selección como diana selectiva de una actividad del receptor de calcio se consigue mediante un compuesto que ejerce un efecto superior sobre una actividad del receptor de calcio en un tipo de célula que en otro tipo de célula para una concentración dada de compuesto. Preferiblemente, el efecto diferencial es de 10 veces o superior medido in vivo o in vitro. Más preferiblemente, se mide el efecto diferencial in vivo y se mide la concentración del compuesto como la concentración en plasma o la concentración en fluido extracelular y el efecto medido es la producción de mensajeros extracelulares tales como calcitonina en plasma, hormona paratiroidea, o calcio en plasma. Por ejemplo, en una realización preferida, el compuesto selecciona como diana selectivamente la secreción de PTH sobre la secreción de calcitonina.
Preferiblemente, el compuesto es o bien un calcimimético o bien un calciolítico que tiene una CE_{50} o CI_{50} en un receptor de calcio inferior o igual a 5 \muM, y incluso más preferiblemente inferior o igual a 1 \muM, 100 nmolar, 10 nmolar, o 1 nmolar usando uno de los ensayos descritos anteriormente. Más preferiblemente, el ensayo mide el Ca^{2+} intracelular en células HEK 293 transformadas con un ácido nucleico que expresa el receptor de calcio paratiroideo humano y cargadas con fura-2. Las CE_{50} o CI_{50} inferiores son ventajosas puesto que permiten que se usen concentraciones inferiores de compuestos in vivo o in vitro. El descubrimiento de compuestos con bajas CE_{50} y CI_{50} permite el diseño y la síntesis de compuestos adicionales que tienen una potencia, eficacia y/o selectividad similares o mejoradas.
En un primer aspecto, la presente invención se caracteriza por un compuesto que modula un receptor de iones inorgánicos que tiene la fórmula:
1
en la que Ar_{3} es fenilo sustituido opcionalmente con de 0 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: alquilo C_{1-4}, halógeno, alcoxilo C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, metilendioxilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalcoxilo C_{1-4}, OH, CH_{2}OH, CONH_{2}, CN, acetoxilo, bencilo, benciloxilo, dimetilbencilo, NO_{2}, CHO, CH_{3}CH(OH), N(CH_{3})_{2}, acetilo, y etilendioxilo; seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, halógeno, alcoxilo C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, metilendioxilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalcoxilo C_{1-4}, OH, CH_{2}OH, CONH_{2}, CN, y acetoxilo;
R_{8} es o bien hidrógeno o bien fenilo;
R_{9} es o bien hidrógeno o bien metilo; y
R_{10} es o bien hidrógeno, metilo, o fenilo; o una sal o complejo farmacéuticamente aceptables del mismo.
Otro aspecto de la presente invención se caracteriza por una composición farmacéutica compuesta por un compuesto que modula un receptor de iones inorgánicos descrito en el presente documento y un vehículo fisiológicamente aceptable. Una "composición farmacológica" se refiere a una composición en una forma adecuada para la administración a un mamífero, preferiblemente un ser humano. Preferiblemente, la composición farmacéutica contiene una cantidad suficiente de un compuesto que modula un receptor de calcio en una forma farmacéutica apropiada para ejercer un efecto terapéutico sobre un ser humano.
Las consideraciones referentes a formas adecuadas para la administración se conocen en la técnica e incluyen los efectos tóxicos, solubilidad, vía de administración y mantenimiento de la actividad. Por ejemplo, las composiciones farmacológicas inyectadas en el torrente sanguíneo deben ser solubles.
Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse como sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales de adición de ácidos) y complejos de las mismas. La preparación de tales sales puede facilitar el uso farmacológico de un compuesto alterando sus características físicas sin impedir que ejerza un efecto fisiológico.
Otro aspecto de la presente invención se caracteriza por un método para tratar un paciente modulando la actividad del receptor de iones inorgánicos usando los compuestos que modulan el receptor de iones inorgánicos descritos en el presente documento. El método supone la administración al paciente de una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que modula un receptor de iones inorgánicos. En una realización preferida, la enfermedad o trastorno se trata modulando la actividad del receptor de calcio administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que modula un receptor de calcio.
Los compuestos que modulan el receptor de iones inorgánicos, y las composiciones que contienen los compuestos, pueden usarse para tratar pacientes. Un "paciente" se refiere a un mamífero en el que la modulación de un receptor de iones inorgánicos tendrá un efecto beneficioso. Los pacientes que necesitan tratamiento que supone la modulación de receptores de iones inorgánicos pueden identificarse usando técnicas convencionales conocidas por los profesionales médicos.
Preferiblemente, un paciente es un ser humano que tiene una enfermedad o trastorno caracterizado por uno más de los siguientes: (1) una homeostasis anómala de iones inorgánicos, más preferiblemente una homeostasis anómala del calcio; (2) un nivel anómalo de un mensajero cuya producción o secreción se ve afectada por la actividad del receptor de iones inorgánicos, más preferiblemente afectada por la actividad del receptor de calcio; y (3) un nivel o actividad anómalos de un mensajero cuya función se ve afectada por la actividad del receptor de iones inorgánicos, más preferiblemente afectada por la actividad del receptor de calcio.
Las enfermedades caracterizadas por una homeostasis anómala del calcio incluyen hiperparatiroidismo, osteoporosis y otros trastornos óseos y minerales relacionados, y similares (tal como se describe, por ejemplo, en libros de texto médicos convencionales, tales como "Harrison's Principles of Internal Medicine"). Tales enfermedades se tratan usando compuestos que modulan un receptor de calcio que imitan o bloquean uno o más de los efectos del Ca^{2+} extracelular sobre un receptor de calcio y, así, afectan directa o indirectamente a los niveles de proteínas u otros compuestos en el organismo del paciente.
Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se quiere decir una cantidad de un compuesto que alivia en cierto grado uno o más síntomas de la enfermedad o trastorno en el paciente; o devuelve a lo normal o bien parcial o bien completamente uno o más parámetros bioquímicos o fisiológicos asociados con o causantes de la enfermedad o trastorno.
En una realización preferida, el paciente tiene una enfermedad o trastorno caracterizado por un nivel anómalo de uno o más componentes regulados por el receptor de calcio y el compuesto es activo en un receptor de calcio de una célula seleccionada del grupo que consiste en: célula paratiroidea, osteoclasto del hueso, célula renal yuxtaglomerular, célula renal del túbulo proximal, célula renal del túbulo distal, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervioso periférico, célula de la rama ascendente gruesa del asa de Henle y/o túbulo colector, queratinocito en la epidermis, célula parafolicular en la tiroides (célula C), célula intestinal, plaqueta, célula de músculo liso vascular, célula auricular cardiaca, célula secretora de gastrina, célula secretora de glucagón, célula mesangial renal, célula mamaria, célula beta, célula adiposa/de tejido graso, célula inmunitaria, célula del tracto GI, célula cutánea, célula suprarrenal, célula hipofisaria, células hipotalámica y célula del órgano subfornical.
Más preferiblemente, las células se eligen del grupo que consiste en: célula paratiroidea, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervioso periférico, célula de la rama ascendente gruesa del asa de Henle y/o túbulo colector en el riñón, célula parafolicular en la tiroides (célula C), célula intestinal, célula del tracto GI, célula hipofisaria, células hipotalámica y célula del órgano subfornical.
En una realización preferida, el compuesto es un calcimimético que actúa sobre un receptor de calcio de célula paratiroidea y reduce el nivel de la hormona paratiroidea en el suero del paciente. Más preferiblemente, el nivel se reduce hasta un grado suficiente para producir una disminución en el Ca^{2+} en plasma. Lo más preferiblemente, el nivel de la hormona paratiroidea se reduce hasta el presente en un individuo normal.
En otra realización preferida, el compuesto es un calciolítico que actúa sobre un receptor de calcio de célula paratiroidea y aumenta el nivel de la hormona paratiroidea en el suero del paciente. Más preferiblemente, se aumenta el nivel hasta un grado suficiente para producir un aumento en la densidad mineral ósea de un paciente.
Los pacientes que necesitan tales tratamientos pueden identificarse mediante técnicas médicas convencionales, tales como análisis de sangre u orina. Por ejemplo, detectando una deficiencia de una proteína cuya producción o secreción se ve afectada por los cambios en las concentraciones de iones inorgánicos, o detectando niveles anómalos de iones inorgánicos u hormonas que afectan a la homeostasis de iones inorgánicos.
Se usan diversos ejemplos en toda la solicitud. Estos ejemplos no pretenden, en modo alguno, limitar la invención.
Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de las siguientes figuras, la descripción detallada de la invención, los ejemplos y las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
Las figuras 1f-1h, muestran las estructuras químicas de diferentes compuestos.
Las figuras 30-35 y 91-94 proporcionan los datos físicos de compuestos representativos descritos en el presente documento.
Descripción de las realizaciones preferidas
La presente invención se caracteriza por compuestos que pueden modular una o más actividades de receptores de iones inorgánicos, preferiblemente el compuesto puede imitar o bloquear un efecto de un ion extracelular sobre una célula que tiene un receptor de iones inorgánicos, más preferiblemente el ion extracelular es Ca^{2+} y el efecto es sobre una célula que tiene un receptor de calcio. Las publicaciones referentes a la actividad del calcio, receptor de calcio y/o compuestos que modulan el receptor de calcio incluyen las siguientes: Brown et al., Nature 366: 574, 1993; Nemeth et al., documento PCT/US93/01642, publicación internacional número WO 94/18959; Nemeth et al., documento PCT/US92/07175, publicación internacional número WO 93/04373; Shoback y Chen, J. Bone Mineral Res. 9: 293 (1994); y Racke et al., FEBS Lett. 333: 132, (1993). No se admite que estas publicaciones son técnica anterior a la invención reivindicada.
I. Receptores de calcio
Los receptores de calcio están presentes en diferentes tipos de célula y pueden tener diferentes actividades en diferentes tipos de célula. Los efectos farmacológicos de las siguientes células, en respuesta al calcio, concuerda con la presencia de un receptor de calcio: célula paratiroidea, osteoclasto del hueso, célula renal yuxtaglomerular, célula renal del túbulo proximal, célula renal del túbulo distal, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervioso periférico, célula de la rama ascendente gruesa del asa de Henle y/o túbulo colector, queratinocito en la epidermis, célula parafolicular en la tiroides (célula C), célula intestinal, plaqueta, célula de músculo liso vascular, célula auricular cardiaca, célula secretora de gastrina, célula secretora de glucagón, célula mesangial renal, célula mamaria, célula beta, célula adiposa/de tejido graso, célula inmunitaria, célula del tracto GI, célula cutánea, célula suprarrenal, célula hipofisaria, células hipotalámica y célula del órgano subfornical. Además, se ha confirmado la presencia de receptores de calcio en la célula paratiroidea, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervoso periférico, célula de la rama ascendente gruesa del asa de Henle y/o túbulo colector en el riñón, célula parafolicular en la tiroides (célula C), célula intestinal, célula del tracto GI, célula hipofisaria, células hipotalámica y célula del órgano subfornical, mediante los datos físicos.
El receptor de calcio en estos diferentes tipos de célula puede ser diferente. También es posible que una célula pueda tener más de un tipo de receptores de calcio. La comparación de las actividades del receptor de calcio y las secuencias de aminoácidos de diferentes células indica que existen distintos tipos de receptor de calcio. Por ejemplo, los receptores de calcio pueden responder a una variedad de cationes di y trivalentes. El receptor de calcio paratiroideo responde a calcio y Gd^{3+}, mientras que los osteoclastos responden a cationes divalentes tales como calcio, pero no responden a Gd^{3+}. Por tanto, el receptor de calcio paratiroideo es farmacológicamente distinto del receptor de calcio en el osteoclasto.
Por otro lado, las secuencias de ácido nucleico que codifican para los receptores de calcio presentes en las células paratiroideas y células C indican que estos receptores tienen una estructura de aminoácidos muy similar. No obstante, los compuestos calcimiméticos muestran una farmacología diferencial y regulan diferentes actividades en las células paratiroideas y células C. Por tanto, las propiedades farmacológicas de los receptores de calcio pueden variar significativamente, dependiendo del tipo de célula u órgano en el que se expresan aun cuando los receptores de calcio pueden tener estructuras similares o incluso idénticas.
Los receptores de calcio, en general, tienen una baja afinidad por el Ca^{2+} extracelular (K_{d} aparente generalmente superior a aproximadamente 0,5 mM). Los receptores de calcio pueden incluir un mecanismo de efector libre o unido según se define por Cooper, Bloom y Roth, "The Biochemical Basis of Neuropharmacology", cap. 4, y son por tanto, distintos de los receptores de calcio intracelulares, por ejemplo, calmodulina y las troponinas.
Los receptores de calcio responden a cambios en los niveles de calcio extracelular. Los cambios exactos dependen del receptor particular y la línea celular que contiene el receptor. Por ejemplo, el efecto in vitro del calcio sobre el receptor de calcio en una célula paratiroidea incluye lo siguiente:
1. Un aumento en el calcio interno. El aumento se debe al flujo de entrada de calcio externo y/o a la movilización de calcio interno. Las características del aumento en el calcio interno incluyen lo siguiente:
(a) Un aumento rápido (tiempo hasta el máximo < 5 segundos) y transitorio en [Ca^{2+}]_{i} que no responde a la inhibición por La^{3+} 1 \muM o Gd^{3+} 1 \muM y se suprime por pretratamiento con ionomicina (en ausencia de Ca^{2+} extracelular);
(b) El aumento no se inhibe por dihidropiridinas;
(c) El aumento transitorio se suprime por pretratamiento durante 10 minutos con fluoruro de sodio 10 mM;
(d) El aumento transitorio disminuye por pretratamiento con un activador de la proteína cinasa C (PKC), tal como miristato-acetato de forbol (PMA), mezereína o (-)-indolactama V. El efecto global del activador de la proteína cinasa C es desplazar la curva de concentración-respuesta del calcio a la derecha sin afectar a la respuesta máxima; y
(e) El pretratamiento con toxina de la tos ferina (100 ng/ml durante > 4 horas) no afecta al aumento.
2. Un aumento rápido (< 30 segundos) en la formación de inositol-1,4,5-trifosfato o diacilglicerol. El pretratamiento con toxina de la tos ferina (100 ng/ml durante > 4 horas) no afecta a este aumento;
3. La inhibición de la formación de AMP cíclica estimulada por dopamina e isoproterenol. Este efecto se bloquea por pretratamiento con toxina de la tos ferina (100 ng/ml durante > 4 horas); y
4. La inhibición de la secreción de PTH. El pretratamiento con toxina de la tos ferina (100 ng/ml durante > 4 horas) no afecta a la inhibición en la secreción de PTH.
Usando técnicas conocidas en la técnica, puede determinarse fácilmente el efecto del calcio sobre otros receptores de calcio en diferentes células. Tales efectos pueden ser similares con respecto al aumento en el calcio interno observado en las células paratiroideas. Sin embargo, se espera que el efecto difiera en otros aspectos, tales como producir o inhibir la liberación de una hormona distinta a la hormona paratiroidea.
II. Compuestos que modulan un receptor de iones inorgánicos
Los compuestos que modulan un receptor de iones inorgánicos modulan una o más actividades del receptor de iones inorgánicos. Los compuestos que modulan un receptor de calcio preferidos son calcimiméticos y calciolíticos. Los compuestos que modulan el receptor de iones inorgánicos pueden identificarse seleccionando compuestos que se modelan tras un compuesto que demuestra tener una actividad particular (es decir, un compuesto líder).
Un método preferido para medir la actividad del receptor de calcio es medir los cambios en [Ca^{2+}]_{i}. Los cambios en [Ca^{2+}]_{i} pueden medirse usando diferentes técnicas tales como usar células HEK 293 transducidas con un ácido nucleico que expresa el receptor de calcio paratiroideo humano y cargadas con fura-2; y medir un aumento en la corriente de Cl^{-} en un ovocito de Xenopus al que se ha inyectado un ácido nucleico que codifica para un receptor de calcio. (Véase Nemeth et al., documento PCT/US93/01642, publicación internacional número WO 94/18959.) Por ejemplo, puede obtenerse poli(A)^{+}-ARNm a partir de células que expresan un receptor de calcio, tales como una célula paratiroidea, osteoclasto del hueso, célula renal yuxtaglomerular, célula renal del túbulo proximal, célula renal del túbulo distal, célula de la rama ascendente gruesa del asa de Henle y/o túbulo colector, queratinocito en la epidermis, célula parafolicular en la tiroides (célula C), célula intestinal, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervioso periférico, plaqueta, célula de músculo liso vascular, célula auricular cardiaca, célula secretora de gastrina, célula secretora de glucagón, célula mesangial renal, célula mamaria, célula beta, célula adiposa/de tejido graso, célula inmunitaria, y célula del tracto GI. Preferiblemente, el ácido nucleico es de una célula paratiroidea, célula C, u osteoclasto. Más preferiblemente, el ácido nucleico codifica para un receptor de calcio y está presente en un plásmido o vector.
En realizaciones preferidas, el compuesto que modula un receptor de calcio es un calcimimético que inhibe la resorción ósea in vivo por un osteoclasto; inhibe la resorción ósea in vitro por un osteoclasto; estimula la secreción de calcitonina in vitro o in vivo desde una célula C; inhibe la secreción de hormona paratiroidea desde una célula paratiroidea in vitro y disminuye la secreción de PTH in vivo; eleva los niveles de calcitonina in vivo; o bloquea la resorción ósea osteoclástica in vitro e inhibe la resorción ósea in vivo.
En otra realización preferida, el compuesto que modula un receptor de calcio es un calciolítico que provoca la secreción de la hormona paratiroidea desde las células paratiroideas in vitro y eleva el nivel de la hormona paratiroidea in vivo.
Preferiblemente, el compuesto selecciona como diana selectivamente la actividad de un receptor de iones inorgánicos, más preferiblemente la actividad de un receptor de calcio, en una célula particular. Por "selectivamente" se quiere decir que el compuesto ejerce un efecto superior sobre la actividad de un receptor de iones inorgánicos en un tipo de célula que en otro tipo de célula para una concentración dada de compuesto. Preferiblemente, el efecto diferencial es de 10 veces o superior. Preferiblemente, la concentración se refiere a una concentración en plasma sanguíneo y el efecto medido es la producción de mensajeros extracelulares tales como calcitonina en plasma, hormona paratiroidea o calcio en plasma. Por ejemplo, en una realización preferida, el compuesto selecciona como diana selectivamente la secreción de PTH sobre la secreción de calcitonina.
En otra realización preferida, el compuesto tiene una CE_{50} o una CI_{50} inferior o igual a 5 \muM en una o más, pero no todas las células elegidas del grupo que consiste en: célula paratiroidea, osteoclasto del hueso, célula renal yuxtaglomerular, célula renal del túbulo proximal, célula renal del túbulo distal, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervioso periférico, célula de la rama ascendente gruesa del asa de Henle y/o túbulo colector, queratinocito en la epidermis, célula parafolicular en la tiroides (célula C), célula intestinal, plaqueta, célula de músculo liso vascular, célula auricular cardiaca, célula secretora de gastrina, célula secretora de glucagón, célula mesangial renal, célula mamaria, célula beta, célula adiposa/de tejido graso, célula inmunitaria, célula del tracto GI, célula cutánea, célula suprarrenal, célula hipofisaria, células hipotalámica y célula del órgano subfornical. Más preferiblemente, las células se eligen del grupo que consiste en célula paratiroidea, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervioso periférico, célula de la rama ascendente gruesa del asa de Henle y/o túbulo colector en el riñón, célula parafolicular en la tiroides (célula C), célula intestinal, célula del tracto GI, célula hipofisaria, células hipotalámica y célula del órgano subfornical. Se ha confirmado la presencia de un receptor de calcio en este grupo de células mediante datos físicos tales como hibridación in situ y tinción de anticuerpos.
Preferiblemente, los compuestos que modulan el receptor de iones inorgánicos imitan o bloquean los efectos de un ion extracelular sobre una célula que tiene un receptor de iones inorgánicos, de tal manera que los compuestos consiguen un efecto terapéutico. Los compuestos que modulan el receptor de iones inorgánicos pueden tener los mismos, o diferentes, efectos sobre células que tiene diferentes tipos de morfología del receptor de iones inorgánicos (por ejemplo, tales como células que tienen receptores normales de iones inorgánicos, un número normal de receptor de iones inorgánicos, un receptor anómalo de iones inorgánicos, y un número anómalo de receptores de iones
inorgánicos).
Los compuestos que modulan un receptor de calcio preferiblemente imitan o bloquean todos los efectos de un ion extracelular en una célula que tiene un receptor de calcio. Sin embargo, no es necesario que los calcimiméticos tengan todas las actividades biológicas del Ca^{2+} extracelular. De manera similar, no es necesario que los calciolíticos bloqueen todas las actividades producidas por el calcio extracelular. Adicionalmente, no es necesario que diferentes calcimiméticos y diferentes calciolíticos se unan al mismo sitio en el receptor de calcio que dónde lo hace el Ca^{2+} extracelular para ejercer sus efectos.
No es necesario que los compuestos de modulación inorgánicos afecten a la actividad del receptor inorgánico en el mismo grado o exactamente de la misma manera que el ligando natural. Por ejemplo, un calcimimético puede afectar a la actividad del receptor de calcio en diferente grado, con diferente duración, uniéndose a un sitio de unión diferente, o teniendo una afinidad diferente, comparado con el calcio que actúa en un receptor de calcio.
A. Calcimiméticos Compuestos de estructura I 2. Compuestos de estructura II
Los compuestos de estructura II tienen la fórmula:
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2 
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en la que Ar_{3} es fenilo sustituido opcionalmente con de 0 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: alquilo C_{1-4}, halógeno, alcoxilo C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, metilendioxilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalcoxilo C_{1-4}, OH, CH_{2}OH, CONH_{2}, CN, acetoxilo, bencilo, benciloxilo, dimetilbencilo, NO_{2}, CHO, CH_{3}CH(OH), N(CH_{3})_{2}, acetilo, y etilendioxilo; seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, halógeno, alcoxilo C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, metilendioxilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalcoxilo C_{1-4}, OH, CH_{2}OH, CONH_{2}, CN, y acetoxilo;
R_{8} es o bien hidrógeno o bien fenilo;
R_{9} es o bien hidrógeno o bien metilo; y
R_{10} es o bien hidrógeno, metilo, o fenilo; o una sal o complejo farmacéuticamente aceptables del mismo.
Más preferiblemente, cuando R_{10} es metilo, el carbono quiral al que está unido es el estereoisómero (R).
Preferiblemente, el \alpha-metilo en la estructura II es un (R)-\alpha-metilo.
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4. Actividad calcimimética
Puede determinarse la capacidad de los compuestos para imitar la actividad de Ca^{2+} en los receptores de calcio usando procedimientos conocidos en la técnica y descritos por Nemeth et al., documento PCT/US93/01642, publicación internacional número WO 94/18959. Por ejemplo, los calcimiméticos tienen una o más y preferiblemente todas de las siguientes actividades cuando se someten a prueba en células paratiroideas in vitro:
1. El compuesto produce un aumento rápido (tiempo hasta el máximo < 5 segundos) y transitorio en la concentración de calcio intracelular que no responde a la inhibición por La^{3+} 1 \muM o Gd^{3+} 1 \muM. El aumento en [Ca^{2+}]_{i} persiste en ausencia de Ca^{2+} extracelular pero se suprime por pretratamiento con ionomicina (en ausencia de Ca^{2+} extracelular);
2. El compuesto potencia aumentos en [Ca^{2+}]_{i} provocados por concentraciones inferiores a las máximas de Ca^{2+} extracelular;
3. El aumento en [Ca^{2+}]_{i} provocado por el Ca^{2+} extracelular no se suprime por dihidropiridinas;
4. El aumento transitorio en [Ca^{2+}]_{i} producido por el compuesto se suprime por pretratamiento durante 10 minutos con fluoruro de sodio 10 mM;
5. El aumento transitorio en [Ca^{2+}]_{i} producido por el compuesto disminuye por pretratamiento con un activador de la proteína cinasa C (PKC), tal como miristato-acetato de forbol (PMA), mezereína o (-)-indolactama V. El efecto global del activador de la proteína cinasa C es desplazar la curva de concentración-respuesta del compuesto a la derecha sin afectar a la respuesta máxima.
6. El compuesto produce un aumento rápido (< 30 segundos) en la formación de inositol-1,4,5-trifosfato y/o diacilglicerol;
7. El compuesto inhibe la formación de AMP cíclica estimulada por dopamina o isoprotenerol;
8. El compuesto inhibe la secreción de PTH;
9. El pretratamiento con toxina de la tos ferina (100 ng/ml durante > 4 horas) bloquea el efecto inhibidor del compuesto sobre la formación de AMP cíclica, pero no afecta a los aumentos en [Ca^{2+}]_{i}, inositol-1,4,5-trifosfato o diacilglicerol, ni disminuye la secreción de PTH;
10. El compuesto provoca aumentos en la corriente de Cl- en ovocitos de Xenopus a los que se les ha inyectado ARNm enriquecido con poli(A)+ procedente de células paratiroideas bovinas o humanas, pero no tiene efecto en ovocitos de Xenopus a los que se les inyectó agua o ARNm de hígado; y
11. De manera similar, utilizando un receptor de calcio clonado de una célula paratiroidea, el compuesto provocará una respuesta en los ovocitos de Xenopus a los que se les inyectó ADNc específico o ARNm que codifica para el receptor.
Pueden medirse las diferentes actividades del calcio usando técnicas disponibles. (Véase, Nemeth et al., documento PCT/US93/01642, publicación internacional número WO 94/18959.) Las definiciones paralelas de compuestos que imitan la actividad de Ca^{2+} sobre otras células que responden a calcio, preferiblemente en un receptor de calcio, son evidentes a partir de los ejemplos proporcionados en el presente documento y en Nemeth et al., documento PCT/US93/01642, publicación internacional número WO 94/18959.
Preferiblemente, el compuesto medido mediante los bioensayos descritos en el presente documento, o por Nemeth et al., documento PCT/US93/01642, publicación internacional número WO 94/18959, tiene una o más, más preferiblemente todas de las siguientes actividades: provoca un aumento transitorio en el calcio interno, que tiene una duración inferior a 30 segundos (preferiblemente movilizando el calcio interno); provoca un rápido aumento en [Ca^{2+}]_{i}, que se produce en el plazo de treinta segundos; provoca un aumento sostenido (superior a treinta segundos) en [Ca^{2+}]_{i} (preferiblemente produciendo un flujo de entrada de calcio externo); provoca un aumento en los niveles de inositol-1,4,5-trifosfato o diacilglicerol, preferiblemente en un plazo inferior a 60 segundos; e inhibe la formación de AMP cíclica estimulada por dopamina o isoprotenerol.
El aumento transitorio en [Ca^{2+}]_{i} se suprime preferiblemente mediante pretratamiento de la célula durante diez minutos con fluoruro de sodio 10 mM, o el aumento transitorio disminuye mediante el pretratamiento breve (no más de diez minutos) de la célula con un activador de la proteína cinasa C, preferiblemente, miristato-acetato de forbol (PMA), mezereína o (-) indolactama V.
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C. Calciolíticos
Puede determinarse la capacidad de un compuesto para bloquear la actividad del calcio extracelular en un receptor de calcio usando técnicas convencionales basadas en la presente descripción. (Véase, también Nemeth et al., documento PCT/US93/01642, publicación internacional número WO 94/18959.) Por ejemplo, los compuestos que bloquean el efecto del calcio extracelular, cuando se usan con referencia a una célula paratiroidea, tienen una o más, y preferiblemente todas de las siguientes características cuando se someten a prueba en células paratiroideas in vitro:
1. El compuesto bloquea, parcial o completamente, la capacidad de concentraciones aumentadas de Ca^{2+} extracelular para:
(a)
aumentar [Ca^{2+}]i,
(b)
movilizar Ca^{2+} intracelular,
(c)
aumentar la formación de inositol-1,4,5-trifosfato,
(d)
disminuir la formación de AMP cíclica estimulada por dopamina o isoprotenerol, e
(e)
inhibir la secreción de PTH;
2. El compuesto bloquea los aumentos en la corriente de Cl^{-} en ovocitos de Xenopus a los que se les inyectó poli(A)^{+}-ARNm procedente de células paratiroideas bovinas o humanas provocados por Ca^{2+} extracelular o compuestos calcimiméticos, pero no en ovocitos de Xenopus a los que se les inyectó agua o ARNm de hígado;
3. De manera similar, utilizando un receptor de calcio clonado de una célula paratiroidea, el compuesto bloqueará una respuesta en ovocitos de Xenopus a los que se les inyectó ADNc específico, ARNm o ARNc que codifica para el receptor de calcio, provocada por Ca^{2+} extracelular o un compuesto calcimimético.
Las definiciones paralelas de compuestos que bloquean la actividad de Ca^{2+} sobre una célula que responde al calcio, preferiblemente en un receptor de calcio, son evidentes a partir de los ejemplos proporcionados en el presente documento y en Nemeth et al., documento PCT/US93/01642, publicación internacional número WO 94/18959.
III. Tratamiento de enfermedades o trastornos
Se conocen en la técnica las enfermedades o trastornos que pueden tratarse modulando la actividad del receptor de calcio. Por ejemplo, pueden identificarse las enfermedades o trastornos que pueden tratarse modulando la actividad del receptor de calcio basándose en las respuestas funcionales de células reguladas por la actividad del receptor de calcio. Las respuestas funcionales de células reguladas por el receptor de calcio se conocen en la técnica, incluyendo la secreción de PTH por las células paratiroideas, la secreción de calcitonina por las células C, y la resorción ósea por los osteoclastos.
Tales respuestas funcionales se asocian con diferentes enfermedades o trastornos. Por ejemplo, el hiperparatiroidismo da como resultado niveles elevados de PTH en el plasma. La disminución de los niveles plasmáticos de PTH ofrece un medio eficaz de tratar el hiperparatiroidismo. Asimismo, se asocia el aumento de los niveles plasmáticos de calcitonina con la inhibición de la resorción ósea. La inhibición de la resorción ósea es un tratamiento eficaz para la osteoporosis. Por tanto, puede usarse la modulación de la actividad del receptor de calcio para tratar enfermedades tales como hiperparatiroidismo y osteoporosis.
Pueden usarse los compuestos que modulan la actividad de receptores de iones inorgánicos, preferiblemente la actividad del receptor de calcio, para conferir efectos beneficiosos a pacientes que tienen una variedad de enfermedades o trastornos. Por ejemplo, la osteoporosis es un trastorno relacionado con la edad caracterizado por la pérdida de masa ósea y el aumento del riesgo de fractura ósea. Pueden usarse los compuestos para bloquear la resorción ósea osteoclástica o bien directamente (por ejemplo, un compuesto ionomimético del osteoclasto) o bien indirectamente aumentando los niveles de calcitonina endógena (por ejemplo, un calcimimético de célula C). Alternativamente, un calciolítico activo en el receptor de calcio de la célula paratiroidea aumentará los niveles circulantes de la hormona paratiroidea, estimulando la formación ósea. Todos estos tres enfoques darán como resultado efectos beneficiosos para los pacientes que padecen osteoporosis.
Además, se sabe que la dosificación baja intermitente con PTH da como resultado un efecto anabólico sobre la masa ósea y la remodelación ósea apropiada. Por tanto, los compuestos y los regímenes de dosificación que provocan aumentos transitorios en la hormona paratiroidea (por ejemplo, dosificación intermitente con un ionolítico de célula paratiroidea) pueden aumentar la masa ósea en pacientes que padecen osteoporosis.
Pueden identificarse enfermedades o trastornos adicionales identificando respuestas funcionales celulares adicionales, asociadas con una enfermedad o trastorno, que están reguladas por la actividad del receptor de calcio. Pueden identificarse las enfermedades o trastornos que pueden tratarse modulando otros receptores de iones inorgánicos de manera análoga.
Los compuestos que modulan el receptor de iones inorgánicos de la presente invención pueden ejercer un efecto en un receptor de iones inorgánicos provocando uno o más efectos celulares que producen en última instancia un efecto terapéutico. Los compuestos que modulan un receptor de calcio de la presente invención pueden ejercer un efecto sobre un receptor de calcio provocando uno o más efectos celulares que producen en última instancia un efecto terapéutico. Pueden tratarse diferentes enfermedades mediante la presente invención seleccionando como diana células que tienen un receptor de calcio.
Por ejemplo, el hiperparatiroidismo (HPT) primario se caracteriza por hipercalcemia y niveles anómalos elevados de PTH circulante. Un defecto asociado con el tipo principal de HPT es una disminución de la sensibilidad de las células paratiroideas para la regulación de retroalimentación negativa mediante Ca^{2+} extracelular. Por tanto, en el tejido de pacientes con HPT primario, el "punto de referencia" para el Ca^{2+} extracelular se desplaza a la derecha de modo que se requieren concentraciones de Ca^{2+} extracelular superiores a la normal para disminuir la secreción de PTH. Además, en HPT primario, incluso altas concentraciones de Ca^{2+} extracelular a menudo disminuyen la secreción de PTH sólo parcialmente. En HPT secundario (urémico), se observa un aumento similar en el punto de referencia de Ca^{2+} extracelular incluso cuando el grado al que Ca^{2+} suprime la secreción de PTH es normal. Los cambios en la secreción de PTH van en paralelo con cambios en [Ca^{2+}]_{i}: el punto de referencia para los aumentos inducidos por Ca^{2+} extracelular en [Ca^{2+}]_{i} se desplaza a la derecha y la magnitud de tales aumentos se reduce.
Los pacientes que padecen HPT secundario también pueden presentar osteodistrofia renal. Los calcimiméticos parecen ser útiles para tratar tanto la secreción anómala de PTH como la osteodistrofia en pacientes de este tipo.
Los compuestos que imitan la acción del Ca^{2+} extracelular son beneficiosos en el tratamiento a largo plazo tanto de HPT primario como secundario. Tales compuestos proporcionan el ímpetu añadido requerido para suprimir la secreción de PTH que el estado hipercalcémico solo no puede conseguir y, así, ayudan a aliviar el estado hipercalcémico. Los compuestos con una mayor eficacia que el Ca^{2+} extracelular pueden superar la componente no supresible aparente de la secreción de PTH que es particularmente problemática en la forma principal de HPT primario producido por adenoma de la glándula paratiroidea. Alternativa o adicionalmente, tales compuestos pueden disminuir la síntesis de PTH, ya que la hipercalcemia prolongada ha demostrado disminuir los niveles de ARNm de preproPTH en tejido paratiroideo adenomatoso humano y bovino. La hipercalcemia prolongada también disminuye la proliferación de células paratiroideas in vitro, de modo que los calcimiméticos también pueden ser eficaces en limitar la hiperplasia de las células paratiroideas característica del HPT secundario.
Otras células distintas a las células paratiroideas pueden responder directamente a cambios fisiológicos en la concentración de Ca^{2+} extracelular. Por ejemplo, la secreción de calcitonina desde las células parafoliculares en la tiroides (células C) está regulada por cambios en la concentración de Ca^{2+} extracelular.
Los osteoclastos aislados responden a aumentos en la concentración de Ca^{2+} extracelular con correspondientes aumentos en [Ca^{2+}]_{i}, que surgen parcialmente de la movilización de Ca^{2+} intracelular. Los aumentos de [Ca^{2+}]_{i} en los osteoclastos se asocian con una inhibición de la resorción ósea. La liberación de fosfatasa alcalina desde los osteoblastos formadores de hueso está estimulada directamente por el calcio.
La secreción de renina desde las células yuxtaglomerulares en el riñón, como la secreción de PTH, disminuye por el aumento de las concentraciones de Ca^{2+} extracelular. El Ca^{2+} extracelular produce la movilización de Ca^{2+} intracelular en estas células. Otras células renales responden al calcio tal como sigue: el Ca^{2+} elevado inhibe la formación de 1,25(OH)_{2}-vitamina D por las células del túbulo proximal, estimula la producción de proteína de unión a calcio en las células del túbulo distal, e inhibe la reabsorción tubular de Ca^{2+} y Mg^{2+} y la acción de la vasopresina sobre la rama ascendente gruesa del asa de Henle (MTAL), reduce la acción de la vasopresina en las células del túbulo colector cortical, y afecta a las células del músculo liso vascular en los vasos sanguíneos del glomérulo renal.
El calcio también promueve la diferenciación de células caliciformes intestinales, células mamarias y células cutáneas; inhibe la secreción del péptido natriurético auricular desde las aurículas cardiacas; reduce la acumulación de AMPc en las plaquetas; altera la secreción de gastrina y glucagón; actúa sobre las células de músculo liso vascular para modificar la secreción celular de factores vasoactivos; y afecta a células del sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico.
Por tanto, existen suficientes indicaciones para sugerir que el Ca^{2+}, además de su papel ubicuo como señal intracelular, también funciona como una señal extracelular para regular las respuestas de ciertas células especializadas. Los compuestos de esta invención pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con las respuestas de Ca^{2+} perturbadas en estas células.
Las enfermedades y trastornos específicos que podrían tratarse o prevenirse, basándose en las células afectadas, también incluyen aquellos del sistema nervioso central tales como convulsiones, accidente cerebrovascular, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, daño de las células nerviosas inducido por hipoxia tal como en parada cardiaca o sufrimiento neonatal, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson, demencia, tensión muscular, depresión, ansiedad, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, esquizofrenia, síndrome maligno por neurolépticos, y síndrome de Tourette; enfermedades que suponen una reabsorción de agua excesiva por el riñón tales como síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH), cirrosis, insuficiencia cardiaca congestiva, y nefrosis; hipertensión; prevenir y/o disminuir la toxicidad renal de antibióticos catiónicos (por ejemplo, antibióticos de aminoglucósido); trastornos de la motilidad intestinal tales como diarrea, y colon espástico; enfermedades de úlceras del GI; enfermedades del GI con absorción excesiva de calcio tales como sarcoidosis; y enfermedades autoinmunitarias y rechazo del trasplante de órganos.
Aunque los compuestos que modulan un receptor de calcio de la presente invención se utilizarán habitualmente en el tratamiento para pacientes humanos, también pueden utilizarse para tratar enfermedades similares o idénticas en otras especies de animales de sangre caliente, tales como otros primates, animales de granja, tales como cerdos, ganado y aves de corral; y animales para deportes y mascotas, tales como caballos, perros y gatos.
IV. Administración
Los diferentes compuestos descritos por la presente invención pueden usarse para tratar diferentes enfermedades o trastornos modulando la actividad del receptor de iones inorgánicos, preferiblemente la actividad del receptor de calcio. Los compuestos de la invención pueden formularse para una variedad de modos de administración, que incluyen administración sistemática y tópica o localizada. Pueden encontrarse generalmente técnicas y formulaciones en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA. La administración de ionomiméticos y ionolíticos se trata por Nemeth et al., documento PCT/US93/01642, publicación internacional número WO 94/18959.
Las formas farmacéuticas adecuadas dependen, en parte, del uso o la vía de entrada, por ejemplo oral, transdérmica, o mediante inyección. Tales formas farmacéuticas deben permitir que el compuesto alcance una célula diana ya esté presente la célula diana en un huésped multicelular o en cultivo. Por ejemplo, las composiciones o compuestos farmacológicos que se inyectan en el torrente sanguíneo deben ser solubles. Se conocen en la técnica otros factores, e incluyen consideraciones tales como la toxicidad y la forma farmacéutica que retardan que el compuesto o composición ejerza su efecto.
Los compuestos también pueden formularse como sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales de adición de ácido) y complejos de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas a la concentración a la que se administran. La preparación de tales sales puede facilitar el uso farmacológico alterando las características físicas del compuesto sin impedir que ejerza su efecto fisiológico. Las alteraciones útiles en las propiedades físicas incluyen disminuir el punto de fusión para facilitar la administración transmucosa y aumentar la solubilidad para facilitar la administración de concentraciones superiores del fármaco.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido tales como las que contienen sulfato, clorhidrato, maleato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato. (Véase por ejemplo, el documento PCT/US92/03736, incorporado al presente documento como referencia del presente documento.) Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse a partir de ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfámico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, p ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico y ácido químico.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse técnicas convencionales. Por ejemplo, se disuelve la forma de base libre de un compuesto en un disolvente adecuado, tales como una disolución acuosa o alcohólica acuosa, que contiene el ácido apropiado y luego se aísla evaporando la disolución. En otro ejemplo, se prepara una sal haciendo reaccionar la base libre y el ácido en un disolvente orgánico.
También pueden usarse vehículos o excipientes para facilitar la administración del compuesto. Ejemplos de vehículos y excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares tales como lactosa, glucosa, o sacarosa, o tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales, polietilenglicoles y disolventes compatibles fisiológicamente. Las composiciones o composición farmacéutica pueden administrarse mediante diferentes vías que incluyen por vía intravenosa, intraperitoneal, subcutánea e intramuscular, por vía oral, por vía tópica o por vía transmucosa.
Para la administración sistémica se prefiere la administración oral. Alternativamente, puede utilizarse la inyección, por ejemplo, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal y subcutánea. Para la inyección, se formulan los compuestos de la invención en disoluciones líquidas, preferiblemente en tampones compatibles fisiológicamente, tales como la disolución de Hank o la disolución de Ringer. Adicionalmente, pueden formularse los compuestos en forma sólida y redisolverse o suspenderse inmediatamente antes de su utilización. También pueden producirse formas liofilizadas.
La administración sistémica también puede ser mediante medios transmucosos o transdérmicos, o los compuestos pueden administrarse por vía oral. Para la administración por vía transmucosa o transdérmica, se utilizan penetrantes apropiados para que se penetre la barrera en la formulación. Se conocen generalmente tales penetrantes en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para la administración por vía transmucosa, sales biliares y derivados de ácido fusídico. Adicionalmente, pueden utilizarse detergentes para facilitar la permeación. La administración por vía transmucosa puede ser a través de aerosoles nasales, por ejemplo, o utilizando supositorios. Para la administración oral, pueden formularse los compuestos en formas farmacéuticas de administración oral convencionales, tales como cápsulas, comprimidos y preparaciones líquidas.
Para la administración tópica, pueden formularse los compuestos de la invención en ungüentos, pomadas, geles o cremas, tal como se conoce generalmente en la técnica.
Pueden determinarse las cantidades que van a administrarse de diversos compuestos de esta invención mediante procedimientos convencionales. Generalmente, una cantidad terapéuticamente eficaz está entre aproximadamente 1 nmol y 3 \mumoles del compuesto, preferiblemente entre 0,1 nmoles y 1 \mumoles dependiendo de su CE_{50} o CI_{50} y de la edad y talla del paciente, y la enfermedad o trastorno asociado con el paciente. Generalmente, es una cantidad de entre aproximadamente 0,1 y 50 mg/kg, preferiblemente entre 0,01 y 20 mg/kg del animal que va a tratarse.
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V. Ejemplos
Se proporcionan a continuación ejemplos que ilustran diferentes aspectos y realizaciones de la presente invención.
Ejemplo 1 Clonación del receptor de calcio paratiroideo humano de un tumor de adenoma de glándula paratiroidea humana
Este ejemplo describe la clonación de un receptor de calcio paratiroideo humano de un tumor de adenoma de glándula paratiroidea humana usando pBoPCaR1 como sonda de hibridación (véase, Nemeth et al., documento PCT/US93/
01642, publicación internacional número WO 94/18959). Se usó la sonda para identificar ácido nucleicos que codifican para el receptor de calcio de glándula paratiroidea humana mediante hibridación cruzada a rigurosidad reducida.
Se preparó ARN mensajero de un tumor de adenoma de glándula paratiroidea humana extirpado de un hombre de raza blanca de 39 años al que se le diagnosticó hiperparatiroidismo primario. El análisis de inmunotransferencia de tipo Northern de este ARNm usando pBoPCaR1 como sonda de hibridación identificó transcritos de receptor de calcio de aproximadamente 5 Kb y aproximadamente 4 Kb. Se construyó una biblioteca de ADNc a partir del ARNm. Se seleccionó por tamaño ADNc bicatenario superior a 3 Kpb sobre un gel de agarosa y se ligó en el vector de clonación lambda ZapII. Se seleccionaron quinientos mil fagos recombinantes primarios con el inserto de ADNc de 5.2 Kpb de pBoPCaR1 como sonda de hibridación. Se marcó el inserto de pBoPCaR1 mediante síntesis de cebadores al azar usando [^{32}P]-dCTP hasta una actividad específica de 1 x 10^{9} cpm/\mug.
\newpage
Se realizó la selección de la biblioteca con una rigurosidad de hibridación de Na^{+} 400 mM, formamida al 50% a una temperatura de 38ºC. Se hibridaron filtros de hibridación de placas a una concentración de sonda de 500.000 cpm/ml durante 20 horas. Tras la hibridación, se lavaron los filtros con 1 x SSC a 40ºC durante 1 hora.
La selección primaria identificó aproximadamente 250 clones positivos identificados mediante hibridación con pBoPCaR1. Se llevaron siete de estos clones a través de selecciones secundarias y terciarias para aislar clones individuales que se hibridaron con la sonda pBoPCaR1. Se analizaron estos siete clones mediante análisis de mapeo mediante enzimas de restricción y de inmunotransferencia de tipo Southern. Tres de los clones contenían insertos de ADNc de aproximadamente 5 Kpb y parecieron ser clones de longitud completa correspondientes al ARNm de 5 Kb. Dos de los clones contenían insertos de ADNc de aproximadamente 4 Kpb y parecieron ser clones de longitud completa correspondientes al ARNm de 4 Kpb.
El mapeo mediante enzimas de restricción de dos insertos de tamaño diferente indica que comparten regiones de similitud de secuencia en sus extremos 5', pero discrepan en sus secuencias del extremo 3'. Los análisis de la secuencia de ADN indican que el inserto más pequeño puede resultar de la poliadenilación alternativa en el sentido de 5' del sitio de poliadenilación usado en el inserto más grande.
Se subclonaron insertos de ADNc representativos para ambas clases de tamaño en el vector de plásmido pBluescript SK. La linealización seguida de transcripción in vitro usando ARN polimerasa T7 produjo transcritos de ARNc. Se inyectaron los transcritos de ARNc en ovocitos de Xenopus (150 ng/\mul de ARN; 50 nl/ovocito) para el análisis funcional. Tras periodos de incubación de 2-4 días, se sometieron a ensayo los ovocitos para determinar la presencia de receptores de calcio funcional. Ambos tipos de clones dieron lugar a receptores de calcio funcional cuando se sometieron a ensayo mediante la estimulación de corrientes de cloruro activadas por calcio con la adición de agonistas del receptor de calcio apropiados. los agonistas del receptor de calcio conocidos, incluyendo NPS R-467 y NPS R-568 (véase, Nemeth et al., documento PCT/US93/01642, publicación internacional número WO 94/18959), activaron el receptor expresado en ovocitos a aproximadamente las mismas concentraciones que se sabe que son eficaces para el receptor de la célula paratiroidea nativo. Por tanto, ambos clones codifican para un receptor de calcio de célula paratiroidea humana, funcional.
Se prepararon plásmidos subclonando cada clase de tamaño del inserto en pBluescript produciendo así pHuPCaR 5.2 y pHuCaR 4.0. La secuencia de ácido nucleico, y la secuencia de aminoácidos, de los insertos se muestran en SEQ. ID. Nos. 1 y 2.
Se observaron varias diferencias entre las secuencias de ácido nucleico de los dos insertos de ADNc. Los análisis de la secuencia de los dos insertos de ADNc indican la existencia de al menos dos variantes de secuencia que difieren en la región no traducida en 3' y que pueden resultar de la poliadenilación alternativa. Además, existe variación de secuencia en el extremo 5' de los insertos. Estas secuencias distintas corresponden a regiones no traducidas y pueden haber surgido debido al corte y empalme y/o iniciación de la transcripción alternativos.
Se observan tres sitios adicionales de variación de secuencia dentro de las regiones codificantes de los clones de ADNc pHuPCaR5.2 y pHuPCaR4.0 (véanse las SEQ. ID. Nos. 1 y 2) lo que demuestra que estos clones de ADNc codifican para proteínas distintas. El análisis de secuencia del gen CaR humano indica que los 30 pares de bases adicionales de ADN en el clon de ADNc pHuPCaR5.2, comparado al clon de ADNc pHuPCaR 4.0, resulta del corte y empalme de ARNm alternativo. Se prevé que el corte y empalme de ARNm alternativo inserta 10 aminoácidos adicionales en el polipéptido de CaR codificado por el ADNc de pHuPCaR5.2 en el sitio entre el aa nº 536 y el aa nº 537 en el polipéptido codificado por el ADNc de pHuPCaR4.0. Además, pHuPCaR4.0 codifica para glutamina (Gln) en el aa nº 925 y glicina (Gly) en la posición 990 mientras que pHuPCaR5.2 codifica para arg (Arg) en ambas posiciones equivalentes. El gen CaR humano codifica para Gln y Arg, respectivamente, en estas posiciones. La diferencia entre el ADNc de pHuPCaR4.0 comparado con el ADN humano parece representar un polimorfismo de secuencia verdadero dentro de la población humana mientras que el cambio de una única base en pHuPCaR5.2 refleja probablemente una mutación que se produjo durante su clonación. Ambos ADNc codifican para receptores de calcio funcionales tal como se demostró mediante la capacidad de los ovocitos de Xenopus a los que se les inyectó ARNc preparado a partir de estos clones de ADNc para responder a calcio extracelular 10 mM tal como se determinó mediante la conductancia de Cl-. Sin embargo, es posible que estas dos isoformas del receptor sean funcional y/o farmacológicamente
distintas.
Ejemplo 2 Selección de células recombinantes estables que expresan el receptor de calcio
Se han aislado líneas celulares clónicas que expresan de forma estable los dos receptores de calcio humano y bovino. Se subclonaron los ADNc de los receptores de calcio en dos vectores de expresión diferentes, disponibles comercialmente; pMSG (obtenido de Pharmacia) y Cep4B (obtenido de Invitrogen). El primer vector contiene el gen marcador de selección para xantina-guanina fosforribosiltransferasa (gpt) permitiendo a las células transfectadas de forma estable superar el bloqueo de la ruta biosintética de purina impuesto por la adición de aminopterina 2 \mug/ml y ácido micofenólico 25 \mug/ml. El segundo vector codifica para un gen que confiere resistencia al antibiótico higromicina (usada a 200 \mug/ml). Se extrajeron los ADNc de HuPCaR 5.2 y HuPCaR 4.0 (SEQ. ID. NOs. 1 y 2, respectivamente) del plásmido bluescript original con enzimas de restricción Not I y Hind III y se ligaron o bien directamente a Cep4B digerido con Not I + Hind III o bien se trataron con el fragmento de klenow de ADN polimerasa antes del ligamiento de extremos romos en pMSG digerido con SmaI.
Se transfectó el subclón de pMSG que contiene el inserto de HuPCaR 5.2 en células CHO tal como se trató anteriormente. La selección ha dado como resultado 20 clones resistentes que van a caracterizarse. Se transfectó el subclón Cep4B que contiene el inserto HuPCaR 5.2 en células HEK 293 tal como se describió anteriormente. La selección con higromicina dio como resultado la reunión de los clones estables. Se prepararon de forma similar clones que expresan para la isoforma del receptor HuPCaR 4.0.
Las células obtenidas de la reunión de células HEK 293 seleccionadas con higromicina transfectadas con Cep4B que contenía el inserto HuPCaR 5.2 se sembraron en placa sobre cuadrados de Aklar recubiertos de colágeno que se habían colocado en pocillos individuales de placas de cultivo tisular de 12 pocillos. De dos a seis días más tarde, se eliminó el medio y se lavaron las células con solución salina equilibrada y 1 ml de tampón que contenía fura2-AM 1 \muM, CaCl_{2} 1 mM y BSA al 0,1% y CaCl_{2} 1 mM. Se realizaron mediciones de fluorescencia en respuesta a agonistas del receptor de calcio a 37ºC en un espectrofluorímetro usando longitudes de onda de excitación y emisión de 340 y 510 nm, respectivamente. Para la calibración de la señal, se determinó Fmax tras la adición de ionomicina (40 \muM) y se determinó la Fmin aparente mediante la adición de EGTA 0,3 M, Tris-HCl 2,5 M; pH 10. Se observaron fuertes aumentos en [Ca^{2+}]_{i} en respuesta a la adición de los siguientes agonistas del receptor de calcio: Ca^{2+} (10 mM), Mg^{2+} (20 mM) y NPS R-467. Las células control que expresan receptores K de sustancia funcionales no respondieron a estos compuestos calcimiméticos.
Se obtuvieron aislados clónicos adicionales de células HEK 293 transfectadas con la secuencia de pHuPCaR4.0. Éstos fueron sometidos a prueba para determinar la capacidad de respuesta a calcimiméticos tal como se describió anteriormente excepto porque las células se sometieron a prueba mientras estaban en suspensión.
Ejemplo 3 Uso de células paratiroideas cargadas con Fura-2 para medir la actividad del receptor de calcio
Esta sección describe los procedimientos usados para obtener células paratiroideas de terneros y seres humanos, y cómo usar las células paratiroideas para medir la actividad del receptor de calcio.
Se obtuvieron glándulas paratiroideas a partir de terneros recién sacrificados (de 12-15 semanas de edad) en un matadero local y se transportaron al laboratorio en tampón de células paratiroideas (PCB) enfriado con hielo que contenía (mM): NaCl, 126; KCl, 4; MgCl_{2}, 1; Na-HEPES, 20; pH 7,4; glucosa, 5,6 y cantidades variables de CaCl_{2}, por ejemplo, 1,25 mM. Se trataron de manera similar al tejido bovino glándulas paratiroideas humanas, obtenidas de pacientes sometidos a la extirpación quirúrgica de tejido paratiroideo por hiperparatiroidismo (HPT) primario o urémico.
Se recortó de las glándulas el exceso de grasa y tejido conjuntivo y luego se cortaron con unas tijeras finas en cubos aproximados de 2-3 mm. Se prepararon células paratiroideas disociadas mediante digestión con colagenasa y luego se purificaron mediante centrifugación en tampón Percoll. La preparación de células paratiroideas resultante carecía esencialmente de glóbulos rojos, adipocitos y tejido capilar, tal como se evaluó mediante microscopía de contraste de fases y tinción con Sudán negro B. Las células paratiroideas disociadas y purificadas estaban presentes como pequeñas agrupaciones que contenían de 5 a 20 células. La viabilidad celular, tal como se clasifica mediante exclusión de azul tripano o bromuro de etidio, fue rutinariamente del 95%.
Aunque estas células pueden utilizarse para fines experimentales en este punto, las respuestas fisiológicas (por ejemplo, capacidad de supresión de la secreción de PTH y niveles en reposo de [Ca^{2+}]_{i}) deben determinarse tras cultivar las células durante la noche. El cultivo primario también presenta la ventaja de que las células pueden marcarse con isótopos hasta cerca del equilibrio isotópico, ya que es necesario para estudios que implican mediciones del metabolismo del inositol fosfato.
Tras la purificación en gradientes de Percoll, las células se lavaron varias veces en una mezcla 1:1 de medio F12 de Ham-de Eagle modificado por Dulbecco (GIBCO) complementado con estreptomicina 50 mg/ml, penicilina 100 U/ml, gentamicina 5 mg/ml e ITS^{+}. ITS^{+} es una disolución premezclada que contiene insulina, transferrina, selenio y albúmina de suero bovino (BSA)-ácido linolénico (Collaborative Research, Bedford, MA). Las células se transfieren entonces a matraces de plástico (75 o 150 cm^{2}; Falcon) y se incubaron durante la noche a 37ºC en una atmósfera húmeda de CO_{2} al 5%. No se añade suero a estos cultivos durante la noche, puesto que su presencia permite que las células se unan al plástico, experimenten proliferación y se desdiferencien. Las células cultivadas en las condiciones anteriores se retiraron fácilmente de los matraces mediante decantación, y mostraron la misma viabilidad que las células recién preparadas.
Se resuspendieron las células paratiroideas purificadas en CaCl_{2} 1,25 mM-2% de BSA-PCB que contenía acetoximetil éster de fura-2 1 \muM y se incubaron a 37ºC durante 20 minutos. Las células se sedimentaron entonces, se resuspendieron en el mismo tampón, pero que carecía del éster, y se incubaron 15 minutos adicionales a 37ºC. Las células se lavaron posteriormente dos veces con PCB que contenía CaCl_{2} 0,5 mM y 0,5% de BSA y se mantuvieron a temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC). Inmediatamente antes de su uso, las células se diluyeron cinco veces con CaCl_{2} 0,5 mM-PCB precalentado para obtener una concentración final de BSA del 0,1%. La concentración de células en la cubeta utilizada para el registro de la fluorescencia fue de 1-2 x 10^{6}/ml.
Se midió la fluorescencia de las células cargadas con indicador a 37ºC en un espectrofluorímetro (Biomedical Instrumentation Group, Universidad de Pensilvania, Filadelfia, PA) equipado con un soporte de cubeta termostatizado y un agitador magnético, utilizando longitudes de onda de excitación y emisión de 340 y 510 nm, respectivamente. Esta fluorescencia indica el nivel de Ca^{2+} citosólico. Se calibraron las señales de fluorescencia utilizando digitonina (50 mg/ml, final) para obtener la fluorescencia máxima (F_{max}), y EGTA (10 mM, pH 8,3, final) para obtener la fluorescencia mínima (F_{min}) y una constante de disociación de 224 nM. El escape del colorante depende de la temperatura y la mayor parte se produce en el plazo de los 2 primeros minutos tras el calentamiento de las células en la cubeta. A partir de entonces, el escape del colorante aumenta sólo de manera muy lenta. Para corregir la calibración para el escape de disolvente, las células se colocaron en la cubeta y se agitaron a 37ºC durante 2-3 min. Se retiró entonces la suspensión celular, se sedimentaron las células, y se devolvió el sobrenadante a una cubeta limpia. El sobrenadante se trató entonces con digitonina y EGTA para obtener una estimación del escape del colorante, que es normalmente del 10-15% de la señal de fluorescencia dependiente de Ca^{2+} total. Esta estimación se restó de la F_{min} aparente.
Ejemplo 4 Uso de células HEK 293/pHuPCaR4.0 cargadas con fura-2 para medir la actividad del receptor de calcio
Esta sección describe los procedimientos usados para someter a ensayo la actividad del receptor de calcio usando células HEK 293/pHuPCaR4.0 cargadas con fura-2. Las células HEK 293 transfectadas con pHuPCaR4.0 se cargaron con fura-2 incubando las células en medio de Eagle modificado por Dulbecco tamponado con HEPES 20 mM que contenía fluo-3/AM aproximadamente 5 \muM durante una hora a temperatura ambiente. Se aclararon las células con una solución salina equilibrada de Hank tamponada con HEPES 20 mM que contenía CaCl_{2} 1 mM y MgCl_{2} 1 mM. Se añadieron entonces a las células los compuestos que van a someterse a prueba y se midió la fluorescencia (longitudes de onda de excitación y emisión de 340 y 510 nm, respectivamente).
Ejemplo 5 Medición de la capacidad de los compuestos para modular la actividad del receptor de calcio
Se sometió a ensayo la capacidad de diferentes compuestos para modular la actividad del receptor de calcio midiendo los aumentos en [Ca^{2+}]_{i} en células HEK 293 transfectadas con un ácido nucleico que codifica para pHuPCaR4.0 usando células cargadas con fura-2 o usando células paratiroides cargadas con células cargadas con fura-2. Se resumen los resultados de diferentes experimentos en las tablas 1.a, 1.b.1, 1.b.2, 1.c., y 2. Las tablas 1.a, 1.b.1, 1.b.2, y 1.c resumen los efectos de compuestos, a diferentes concentraciones, sobre la actividad del receptor de calcio sometido a ensayo tal como se describió en el ejemplo 4 (es decir, usando células HEK 293 transfectadas con un ácido nucleico que codifica para pHuPCaR4.0, que se cargaron con fura-2).
La tabla 2 resume los resultados de diferentes experimentos en los que se calculó la CE_{50} o bien de células paratiroideas, o bien de HEK 293/pHuPCaR4.0, cargadas con fura-2. Se cargaron las células con fura-2 y se sometieron a ensayo tal como se describió en el ejemplo 2 (para células paratiroideas) o el ejemplo 3 (para células HEK 293/pHuPCaR4.0).
TABLA 1.a Compuestos calcimiméticos que producen una respuesta superior al 40% a 3,3 ng/mL en células HEK-293 que expresan el receptor de calcio humano
3
TABLA 1.b.1 Compuestos calcimiméticos que producen una respuesta superior al 40% a 33 ng/mL en células HEK-293 que expresan el receptor de calcio humano
4 
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TABLA 1.b.2 Compuestos calcimiméticos que producen una respuesta superior al 40% a 33 ng/mL en células HEK-293 que expresan el receptor de calcio humano
5 
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TABLA 1.c Compuestos calcimiméticos que producen una respuesta superior al 40% a 330 ng/mL en células HEK-293 que expresan el receptor de calcio humano
6
TABLA 2 Calcimiméticos de arilalquilamina de la figura 1 activos en el receptor de calcio de célula paratiroidea in vitro (CE_{50} \leq 5 \muM)
7
Síntesis de compuestos
Los compuestos descritos en el presente documento pueden sintetizarse usando técnicas convencionales tales como las descritas por Nemeth et al., documento PCT/US93/01642, publicación internacional número WO 94/18959. A continuación se proporcionan ejemplos que describen síntesis representativas de compuestos descritos en el texto.
Se consiguió la síntesis de los compuestos 25E-25K mediante aminación reductora de un aldehído o cetona disponible comercialmente con una amina primaria en presencia de cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio.
El compuesto 12Z no reivindicado tal como se preparó mediante la condensación mediada por hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) de una amina con un nitrilo. Se reduce la imina intermedia resultante in situ mediante la acción de cianoborohidruro de sodio o borohidruro de sodio.
Se adquirieron las aminas de estas síntesis de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, o de Celgene Corp., Warren, NJ, o se prepararon sintéticamente usando técnicas convencionales. Todos los demás reactivos químicos se adquirieron de Aldrich Chemical Co.
Preparación de 12Z (no reivindicado)
Se enfrió hasta -78ºC una disolución con agitación de 2-clorohidrocinamonitrilo (Aldrich Chemical Co., 1,66 g, 10 mmol) en diclorometano (100 ml) y se trato gota a gota con hidruro de diisobutilaluminio (1,42 g, 10 mmol). Se agitó la reacción 1 h a t.a., se enfrió hasta -78ºC y se trató con una disolución de 1-(1-naftil)etilenamina (1,71 g, 10 mmol) en diclorometano (25 ml). Se transfirió la reacción a un baño de hielo y se agitó 2 h. Tras este tiempo se vertió la reacción directamente dentro de una disolución con agitación de borohidruro de sodio etanólico (50 ml de 0,2 M, 10 mmol). Se agitó la mezcla 30 min. a t.a. y se extinguió el borohidruro de sodio en exceso mediante la adición de HCl al 10%. A continuación se hizo básica la disolución mediante la adición de NaOH 10 N y se transfirió a un embudo de separación lavándola con dietil éter (300 ml). Se retiró la fase acuosa y la capa orgánica restante se lavó con NaOH 1 N (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro para dar un aceite. La cromatografía de este material a través de gel de sílice usando un gradiente de cloroformo a metanol-cloroformo al 10% proporcionó 2,34 g (rendimiento del 72%) de (R)-N-[3-(2-clorofenil)propil]-1-(1-naftil)etilamina, 12Z, como un aceite transparente; m/z (int. rel.) 323 (M+, 2), 308 (63), 288 (7), 196 (5), 184 (5), 155 (100), 125 (24), 115 (8), 103 (4), 91 (3), 77 (7).
Preparación de 12B
De una forma similar, se trató 4-metilcinamonitrilo con hidruro de diisobutilaluminio y se trató el complejo de aluminio-imina intermedio con (R)-1-(3-metoxifenil)etilamina. Se trató la imina intermedia con borohidruro de sodio etanólico. El tratamiento final y la cromatografía proporcionaron (R)-N-[3-(4-metilfenil)prop-2-enil]-1-(3-metoxifenil)etilamina, 12B, como un aceite incoloro, transparente; m/z (int. rel.) 281 (M+, 6), 266 (5), 176 (27), 146 (75), 135 (63), 131 (100), 115 (25), 105 (21), 91 (21), 77 (21).
Preparación de 12C
De una forma similar, se trató 2-metilcinamonitrilo con hidruro de diisobutilaluminio y se trató el complejo de aluminio-imina intermedio con (R)-1-(3-metoxifenil)etilamina. Se trató la imina intermedia con borohidruro de sodio etanólico. El tratamiento final y la cromatografía proporcionaron (R)-N-[3-(2-metilfenil)prop-2-enil]-1-(3-metoxifenil)etilamina, 12C, como un aceite incoloro, transparente; m/z (int. rel.) 281 (M+, 4), 266 (15), 176 (18), 146 (62), 135 (58), 131 (100), 115 (23), 105 (19), 91 (38), 77 (17).
Preparación de 12D
De una forma similar, se trató 2,4,6-trimetilcinamonitrilo con hidruro de diisobutilaluminio y se trató el complejo de aluminio-imina intermedio con(R)-1-(3-metoxifenil)etilamina. Se trató la imina intermedia con borohidruro de sodio etanólico. El tratamiento final y la cromatografía proporcionaron (R)-N-[3-(2,4,6-trimetilfenil)prop-2-enil]-1-(3-metoxifenil)etilamina, 12D, como un aceite incoloro, transparente; m/z (int. rel.) 309 (M+,8), 294 (25), 174 (82), 159 (100), 135 (52), 129 (29), 105 (21), 91 (17), 77 (14) .
Preparación de 12E
De una forma similar, se trató 4-isopropilcinamonitrilo con hidruro de diisobutilaluminio y se trató el complejo de aluminio-imina intermedio con(R)-1-(3-metoxifenil)etilamina. Se trató la imina intermedia con borohidruro de sodio etanólico. El tratamiento final y la cromatografía proporcionaron (R)-N-[3-(4-isopropilfenil)prop-2-enil]-1-(3-metoxifenil)etilamina, 12E, como un aceite incoloro, transparente; m/z (int. rel.) 309 (M+, 9), 294 (7), 174 (98), 159 (22), 135 (80), 117 (100), 105 (35), 91 (37), 77 (19).
Preparación de 12F
De una forma similar, se trató 2,4-dimetilcinamonitrilo con hidruro de diisobutilaluminio y se trató el complejo de aluminio-imina intermedio con (R)-1-(3-metoxifenil)etilamina. Se trató la imina intermedia con borohidruro de sodio etanólico. El tratamiento final y la cromatografía proporcionaron (R)-N-[3-(2,4-dimetilfenil)prop-2-enil]-1-(3-metoxifenil)etilamina, 12F, como un aceite incoloro, transparente; m/z (int. rel.) 295 (M+, 8), 294 (15), 174 (29), 160 (75), 145 (100), 135 (68), 117 (21), 105 (30), 91 (26), 77 (19).
Preparación de 12G
De una forma similar, se trató 3-metilcinamonitrilo con hidruro de diisobutilaluminio y se trató el complejo de aluminio-imina intermedio con (R)-1-(3-metoxifenil)etilamina. Se trató la imina intermedia con borohidruro de sodio etanólico. El tratamiento final y la cromatografía proporcionaron (R)-N-[3-(3-metilfenil)prop-2-enil]-1-(3-metoxifenil)etilamina, 12G, como un aceite incoloro, transparente; m/z (int. rel.) 281 (M+, 5), 266 (9), 176 (24), 146 (71), 135 (62), 131 (100), 115 (23), 105 (19), 91 (41), 77 (18).
Preparación de 25E
De una forma similar, se trató cinamonitrilo con hidruro de diisobutilaluminio y se trató el complejo de aluminio-imina intermedio con (R)-1-(3-metoxifenil)etilamina. Se trató la imina intermedia con borohidruro de sodio etanólico. El tratamiento final y la cromatografía proporcionaron (R)-N-(3-fenilprop-2-enil)-1-(3-metoxifenil)etilamina, 25E, como un aceite incoloro, transparente; m/z (int. rel.) 267 (M+, 3), 252 (14), 176 (17), 135 (62), 117 (100), 105 (28), 91 (56), 77 (33).
Preparación de 25G
De una forma similar, se trató \alpha-etilcinamonitrilo con hidruro de diisobutilaluminio y se trató el complejo de aluminio-imina intermedio con (R)-1-(3-metoxifenil)etilamina. Se trató la imina intermedia con borohidruro de sodio etanólico. El tratamiento final y la cromatografía proporcionaron (R)-N-(2-metil-3-fenilprop-2-enil)-1-(3-metoxifenil)etilamina, 25G, como un aceite incoloro, transparente; m/z (int. rel.) 281 (M+, 5), 266 (18), 190 (12), 146 (78), 135 (82), 131 (100), 115 (21), 105 (21), 91 (62), 77 (19).
Preparación de 25H y 25I
De una forma similar, se mezclaron una cantidad molar igual de (R)-1-(3-metoxifenil)etilamina, trans-4-fenil-3-buten-2-ona y 1,25 equivalentes molares de isopropóxido de titanio (IV) 4 h a t.a. y se trató la imina intermedia con cianoborohidruro de sodio etanólico (5 ml de 1 M, 5 mmol). El tratamiento final y la cromatografía proporcionaron (R,R)-N-(2-metil-4-fenilbut-3-enil)-1-(3-metoxifenil)etilamina, 25H, como un aceite; m/z (int. rel.) 283 (M+, 4), 268 (13), 178 (40), 135 (100), 105 (15), 91 (47), 77 (13) y (S,R)-N-(2-metil-4-fenilbut-3-enil)-1-(3-metoxifenil)etilamina, 25I, como un aceite; m/z (int. rel.) 283 (M+, 4), 268 (13), 178 (40), 135 (100), 105 (15), 91 (47), 77 (13).
Ejemplo 19 Formulación farmacéutica
La preparación de una formulación farmacéutica adecuada para administrar un calcimimético en un paciente humano se muestra en la tabla 3.
TABLA 3
8 
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Otros ejemplos de formulaciones de clorhidrato de NPS (R)-568 y formas farmacéuticas incluyen los adecuados para la liberación sostenida o prolongada, usando técnicas convencionales.
La dosificación apropiada puede llevarse a cabo también usando técnicas convencionales. Por ejemplo, en un conjunto de experimentos, dosis orales de 10-400 mg de clorhidrato de NPS (R)-568 mostraron actividad farmacológica en seres humanos. Se observaron niveles significativos del conjugado de O-glucurónido de 17Q, un metabolito principal de NPS (R)-568, en plasma humano tras la administración oral de clorhidrato de NPS (R)-568. Por tanto, el conjugado de glucurónido de 17Q puede ejercer algún efecto beneficioso.
Usando técnicas convencionales pueden determinarse otros intervalos de dosificación adecuados para NPS (R)-568.
Los intervalos de dosificación, formulaciones, y formas farmacéuticas adecuados para otros compuestos descritos en el presente documento pueden determinarse también por un experto en la técnica basándose en las enseñanzas proporcionadas en la solicitud.
(1) INFORMACIÓN GENERAL
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
SOLICITANTE: NPS Pharmaceuticals, Inc.
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TÍTULO DE LA INVENCIÓN: COMPUESTOS ACTIVOS FRENTE AL RECEPTOR DE CALCIO
\vskip0.800000\baselineskip
(iii)
NÚMERO DE SECUENCIAS: 2
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
DIRECCIÓN DE CORRESPONDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
DESTINATARIO: Lyon & Lyon
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
CALLE: First Interstate World Center, Suite 4700 633 West Fifth Street
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
CIUDAD: Los Ángeles
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
ESTADO: California
\vskip0.500000\baselineskip
(E)
PAÍS: EE.UU.
\vskip0.500000\baselineskip
(F)
CÓDIGO POSTAL: 90017
\vskip0.800000\baselineskip
(v)
FORMULARIO LEGIBLE POR ORDENADOR:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
TIPO DE MEDIO: Disquete de 3,5'', almacenamiento de 1,44 Mb
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
ORDENADOR: PC DE IBM compatible
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
SOFTWARE: FastSeq
\vskip0.800000\baselineskip
(vi)
DATOS DE SOLICITUD ACTUALES:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
NÚMERO DE SOLICITUD:
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
FECHA DE PRESENTACIÓN:
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
CLASIFICACIÓN:
\vskip0.800000\baselineskip
(vii)
DATOS DE LA TÉCNICA ANTERIOR:
\vskip0.800000\baselineskip
Solicitudes anteriores totales, incluyendo la solicitud descrita a continuación: 2
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
NÚMERO DE SOLICITUD: Documento U.S. 08/353.784
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
FECHA DE PRESENTACIÓN: 8 de diciembre de 1994
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
NÚMERO DE SOLICITUD: documento PCT/US/94/12117
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
FECHA DE PRESENTACIÓN: 21 de octubre de 1994
\vskip0.800000\baselineskip
(viii)
INFORMACIÓN DEL AGENTE/APODERADO:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
NOMBRE: Heber, Sheldon O.
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
NÚMERO DE REGISTRO: 38.179
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
NÚMERO DE EXPEDIENTE/REFERENCIA: 215/304
\vskip0.800000\baselineskip
(ix)
INFORMACIÓN DE TELECOMUNICACIONES
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
TELÉFONO: (213) 489-1600
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
FAX: (213) 955-0440
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TELEX: 67-3510
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEQ ID NO: 1:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 5006 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE CADENA: única
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADNc PARA ARNm
\vskip0.800000\baselineskip
(ix)
CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
NOMBRE/CLAVE: CDS
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
UBICACIÓN: 436.. 3699
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
OTRA INFORMACIÓN:
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO: 1:
\vskip1.000000\baselineskip
10
11
12
13
14
15
16
17
18 
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEQ ID NO: 2:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 3809 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TIPO DE CADENA: única
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADNc para ARNm
\vskip0.800000\baselineskip
(ix)
CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
NOMBRE/CLAVE: CDS
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
UBICACIÓN: 373.. 3606
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
OTRA INFORMACIÓN:
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO: 2:
19
20
21
22
23
24
25

Claims (24)

1. Compuesto para su uso como un medicamento que tiene la formula:
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que
Ar_{3} es fenilo sustituido opcionalmente con de 0 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: alquilo C_{1-4}, halógeno, alcoxilo C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, metilendioxilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalcoxilo C_{1-4}, OH, CH_{2}OH, CONH_{2}, CN, acetoxilo, bencilo, benciloxilo, dimetilbencilo, NO_{2}, CHO, CH_{3}CH(OH), N(CH_{3})_{2}, acetilo, y etilendioxilo;
Ar_{4} es fenilo sustituido opcionalmente con de 0 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: alquilo C_{1-4}, halógeno, alcoxilo C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, metilendioxilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalcoxilo C_{1-4}, OH, CH_{2}OH, CONH_{2}, CN, y acetoxilo;
R_{8} es o bien hidrógeno o bien fenilo;
R_{9} es o bien hidrógeno o bien metilo; y
R_{10} es o bien hidrógeno, metilo, o bien fenilo;
o una sal o complejo farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar_{3} es fenilo opcionalmente sustituido con de 0 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, metilendioxilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalcoxilo C_{1-4}, OH, CH_{2}OH, CONH_{2}, CN, acetoxilo, bencilo, benciloxilo, dimetilbencilo, NO_{2}, CHO, CH_{3}CH(OH), N(CH_{3})_{2}, acetilo, y etilendioxilo;
Ar_{4} es fenilo sustituido opcionalmente con de 0 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: alquilo C_{1-4}, halógeno, alcoxilo C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, metilendioxilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalcoxilo C_{1-4}, OH, CH_{2}OH, CONH_{2}, CN, y acetoxilo.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que Ar_{3} es fenilo sustituido opcionalmente con de 0 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: alquilo C_{1-4} de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, alcoxilo C_{1-4} de 1 a 3 átomos de carbono, tioalquilo C_{1-4} de 1 a 3 átomos de carbono, metilendioxilo, haloalquilo C_{1-4} de 1 a 3 átomos de carbono, haloalcoxilo C_{1-4} de 1 a 3 átomos de carbono, OH, CH_{2}OH, CONH_{2}, CN, acetoxilo, bencilo, benciloxilo, dimetilbencilo, NO_{2}, CHO, CH_{3}CH(OH), N(CH_{3})_{2}, acetilo, y etilendioxilo; y
Ar_{4} es fenilo sustituido opcionalmente con de 0 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: alquilo C_{1-4} de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, alcoxilo C_{1-4} de 1 a 3 átomos de carbono, tioalquilo C_{1-4} de 1 a 3 átomos de carbono, metilendioxilo, haloalquilo C_{1-4} de 1 a 3 átomos de carbono, haloalcoxilo C_{1-4} de 1 a 3 átomos de carbono, OH, CH_{2}OH, CONH_{2}, CN, y acetoxilo.
4. Compuesto para su uso como un medicamento que tiene una fórmula seleccionada del grupo
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5. Compuesto número 12C (R)-N-[3-(2-metilfenil)prop-2-enil]prop-2-enil]-1-(3-metoxifenil)etilamina o una sal o complejo farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso como un medicamento.
6. Compuesto 12D (R)-N-[3-(2,4,6-trimetilfenil)prop-2-enil]-1-(3-metoxifenil)etilamina o una sal o complejo farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso como un medicamento.
7. Compuesto 12E (R)-N-[3-(4-isopropilfenil)prop-2-enil]-1-(3-metoxifenil)etilamina o una sal o complejo farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso como un medicamento.
8. Compuesto 12F (R)-N-[3-(2,4-dimetilfenil)prop-2-enil]-1-(3-metoxifenil)etilamina o una sal o complejo farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso como un medicamento.
9. Compuesto 12G (R)-N-[3-(3-metilfenil)prop-2-enil]-1-(3-metoxifenil)etilamina o una sal o complejo farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso como un medicamento.
10. Compuesto 25E (R)-N-(3-fenilprop-2-en-1-il)-1-(3-metoxifenil)etilamina; o una sal o complejo farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso como un medicamento.
11. Compuesto 25G (R)-N-(2-metil-3-fenilprop-2-enil]-1-(3-metoxifenil)etilamina o una sal o complejo farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso como un medicamento.
12. Compuesto 25H (R,R)-N-(2-metil-4-fenilbut-3-enil)-1-(3-metoxifenil)etilamina o una sal o complejo farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso como un medicamento.
13. Compuesto 25I (S,R)-N-(2-metil-4-fenilbut-3-enil)-1-(3-metoxifenil)etilamina o una sal o complejo farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso como un medicamento.
14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
15. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para la preparación de un medicamento para tratar un paciente que tiene una enfermedad o trastorno caracterizado por una homeostasis ósea y mineral anómala.
16. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para la preparación de un medicamento para tratar un paciente que tiene hiperparatiroidismo.
17. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para la preparación de un medicamento para tratar un paciente que tiene la enfermedad de Paget.
18. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para la preparación de un medicamento para tratar un paciente que tiene osteoporosis.
19. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para la preparación de un medicamento para tratar un paciente que tiene hipertensión.
20. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para la preparación de un medicamento para tratar un paciente que tiene osteodistrofia renal.
21. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para la preparación de un medicamento para tratar un paciente que tiene un trastorno hipercalcémico.
22. Uso del compuesto número 12B (R)-N-[3-(4-metilfenil)prop-2-enil]-1-(3-metoxifenil)etilamina o una sal o complejo farmacéuticamente aceptables del mismo para la preparación de un medicamento para disminuir el nivel de hormona paratiroidea en un paciente para lograr un efecto beneficioso.
23. Uso del compuesto número 25E (R)-N-(3-fenilprop-2-en-1-il)-1-(3-metoxifenil)etilamina o una sal o complejo farmacéuticamente aceptables del mismo para la preparación de un medicamento para disminuir el nivel de hormona paratiroidea en un paciente para lograr un efecto beneficioso.
24. Uso del compuesto número 25E (R)-N-(3-fenilprop-2-en-1-il)-1-(3-metoxifenil)etilamina o una sal o complejo farmacéuticamente aceptables del mismo para la preparación de un medicamento para inhibir la resorción ósea en un paciente.
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