JP4353985B2 - カルシウム受容体活性化合物 - Google Patents
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Description
構造式I
Ar2は、所望により、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびアセトキシからなる群より、各々、独立して選択される0ないし5個の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルのいずれかであり;
qは0、1、2または3であり;および
RはHまたは低級アルキルのいずれかである]
で示される無機物イオン受容体調節化合物またはその医薬塩もしくは複合物を提供する。
構造式II
Ar4は、所望により、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびアセトキシからなる群より、各々、独立して選択される0ないし5個の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルのいずれかであり;
R8 は水素またはフェニルのいずれかであり;
R9 は水素またはメチルのいずれかであり;および
R10は水素、メチルまたはフェニルのいずれかを意味する]
で示される無機物イオン受容体調節化合物またはその医薬上許容される塩および複合体を特徴とする。
構造式III
Ar6 は、所望により、アセチル、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CN、カルボメトキシ、OCH2C(O)C2H5およびアセトキシからなる群より、各々、独立して選択される0ないし5個の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルのいずれかであり;
R11は水素またはメチルであり;および
R12は水素またはメチルを意味する]
で示される無機物イオン受容体調節化合物を特徴とする。
および(3)その機能が無機物イオン受容体活性により影響を受ける、さらに好ましくはカルシウム受容体活性により影響を受けるメッセンジャーの異常なレベルまたは活性;により特徴付けられる疾患または障害を有するヒトである。
カルシウム受容体は種々の型の細胞にあり、種々の型の細胞にて異なる活性を有し得る。カルシウムに対する応答における、次の細胞の薬理学的効果は、カルシウム受容体の存在と一致する;副甲状腺細胞、破骨細胞、傍糸球体腎細胞、近位細管腎細胞、遠位細管腎細胞、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞、ヘレンわなの太い上行リムおよび/または収集管の細胞、表皮ケラチノサイト、甲状腺の傍濾胞細胞(C−細胞)、腸細胞、血小板、血管平滑筋細胞、心房細胞、ガストリン分泌細胞、グルカゴン分泌細胞、腎メサンギウム細胞、乳房細胞、ベータ細胞、脂肪細胞、免疫細胞、GI管細胞、皮膚細胞、副腎細胞、下垂体細胞、視床下部細胞および脳弓下器官の細胞。加えて、副甲状腺細胞、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞、ヘレンわなの太い上行リムおよび/または腎収集管の細胞、甲状腺の傍濾胞細胞(C−細胞)、腸細胞、GI管細胞、下垂体細胞、視床下部細胞および脳弓下器官の細胞上のカルシウム受容体の存在が物理データにより確認されている。
1.内部カルシウムの増加。その増加は外部カルシウムの流入および/または内部カルシウムの動態化によるものである。内部カルシウムの増加の特徴は、以下のことを包含する:
(a)1μM La3+または1μM Gd3+による阻害に対して手に負えない迅速(ピークまでの時間、<5秒)かつ一時的な[Ca2+]iの増加が、(細胞外Ca2+の不在下で)イオノマイシンで予め処理することにより排除される;
(b)その増加がジヒドロピリジンで阻害されない;
(c)一時的な増加が、10mMのフッ化ナトリウムで10分間、予め処理することにより排除される;
(d)一時的な増加が、蛋白質キナーゼC(PKC)のアクチベーター、例えば、ミリスチン酸酢酸ホルボール(PMA)、メゼレインまたは(−)−インドラクタムVで予め処理することにより減少させられる。蛋白質キナーゼCアクチベーターの全体の効果は、最大応答に影響を及ぼすことなく、カルシウムの濃度応答曲線を右側にシフトさせることである;
(e)百日咳毒素での前処理(100ng/ml、>4時間)はその増加に影響を与えない。
無機物イオン受容体調節化合物は、1またはそれ以上の無機物イオン受容体活性を調節する。好ましいカルシウム受容体調節化合物は、カルシミメティックおよびカルシライティックである。無機物イオン受容体調節化合物は、特定の活性を有することが証明された化合物(すなわち、リード化合物)の後に、試験される化合物をスクリーンに付すことにより同定できる。
1.構造式Iの化合物
カルシウム受容体活性を調節できる構造式Iの化合物は、以下の式:
Ar2は、所望により、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびアセトキシからなる群より、各々、独立して選択される0ないし5個の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルのいずれかであり;好ましくは、置換基は、各々、CH3、CH3O、CH3CH2O、メチレンジオキシ、Br、Cl、F、I、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CF3CH2O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチルおよびアセトキシからなる群より独立して選択される。さらに好ましくは、Ar2は、イソプロピル、CH3O、CH3S、CF3O、I、Cl、F、CF3およびCH3、より好ましくはCF3O、I、Cl、F、CH3OおよびCF3からなる群より、各々、独立して選択される1〜5個の置換基を有するナフチルまたはフェニルのいずれかであり;
qは0、1、2または3であり;および
RはHまたはCH3のいずれかを意味する]
で示される化合物またはその医薬塩もしくは複合物である。
好ましい具体例は、Ar1およびAr2が共に所望により置換されていてもよいフェニルであり、本発明の化合物は、以下の式:
mは、0、1、2、3、4または5であり;
Xは、各々、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、N(CH3)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、α,α−ジメチルベンジル、NO2、CHO、CH3CH(OH)、アセチル、エチレンジオキシからなる群より独立して選択される。好ましくは、Xは、各々、CH3、CH3O、CH3CH2O、メチレンジオキシ、Br、Cl、F、I、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CF3CH2O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチルおよびアセトキシからなる群より独立して選択される。さらに好ましくは、Xは、各々、イソプロピル、CH3O、CH3S、CF3O、I、Cl、F、CF3およびCH3、さらに好ましくはCF3O、I、Cl、FおよびCF3からなる群より独立して選択され;
Zは、各々、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびアセトキシからなる群より独立して選択される。好ましくは、Zは、各々、CH3、CH3O、CH3CH2O、メチレンジオキシ、Br、Cl、F、I、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CF3CH2O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、CH3CH2、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチルおよびアセトキシからなる群より独立して選択される。さらに好ましくは、Zは、各々、イソプロピル、CH3O、CH3S、CF3O、CF3、I、Cl、FおよびCH3からなる群より独立して選択される]
で示される。
mは、0、1、2、3、4または5、好ましくは1または2であり;
Xは、各々、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、N(CH3)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、α,α−ジメチルベンジル、NO2、CHO、CH3CH(OH)、アセチル、エチレンジオキシからなる群より独立して選択され、好ましくは、置換基は、各々、CH3、CH3O、CH3CH2O、メチレンジオキシ、Br、Cl、F、I、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CF3CH2O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチルおよびアセトキシからなる群より独立して選択され、さらに好ましくは、イソプロピル、CH3O、CH3S、CF3O、CF3、I、Cl、FおよびCH3からなる群より独立して選択される]
で示される。
R1はハロゲンまたは水素のいずれかであり、好ましくはR1はFまたは水素のいずれかであり;
R2は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級ハロアルコキシであり、好ましくはR2は水素、CF3、CH3、OCF3またはFのいずれかであり、および
R3は水素、ハロゲンまたはアルコキシ、好ましくは、R3はCl、F、水素またはメトキシ、より好ましくはメトキシである]
で示される。
別の好ましい具体例において、Ar2はナフチルであり、qは0であり、化合物は、式:
で示される。
で示される。
R4は低級アルキル、ハロゲンまたはアルコキシ、好ましくはイソプロピル、塩素またはメトキシであり;および
R5は水素、低級アルキルまたはハロゲン、好ましくはメチル、CH3、BrまたはClである]
で示される。
別の好ましい具体例において、Ar1が置換フェニルであり、Ar2がナフチルであり、qが2であり、該化合物は式:
nは、0、1、2、3、4または5、好ましくは1または2であり;
Xは、各々、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CN、アセトキシ、N(CH3)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、α,α−ジメチルベンジル、NO2、CHO、CH3CH(OH)、アセチル、エチレンジオキシからなる群より独立して選択され、好ましくは、置換基は、各々、CH3、CH3O、CH3CH2O、メチレンジオキシ、Br、Cl、F、I、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CF3CH2O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチルおよびアセトキシからなる群より独立して選択され、さらに好ましくは、イソプロピル、CH3O、CH3S、CF3O、CF3、I、Cl、FおよびCH3からなる群より独立して選択される]
で示される。
R7はハロゲンまたは水素のいずれかであり、好ましくは塩素または水素のいずれかである]
で示される。
構造式IIの化合物は、式:
Ar4は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CNおよびアセトキシ、好ましくは低級アルコキシ、さらに好ましくはメトキシからなる群より、各々独立して選択される0ないし5個の置換基で、所望により置換されていてもよいナフチルまたはフェニルのいずれかであり;
R8は水素またはフェニルのいずれか、好ましくは水素であり;
R9は水素またはメチルのいずれかであり;および
R10は水素、メチルまたはフェニルのいずれかであり、さらに好ましくは、R10がメチルである場合、それが結合しているキラル炭素で(R)立体異性体を形成する。
構造式IIIの化合物は、式:
Ar6は、アセチル、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級チオアルキル、メチレンジオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、OH、CH2OH、CONH2、CN、カルボメトキシ、OCH2C(O)C2H5およびアセトキシ、好ましくはメトキシ、低級アルキル、フェニル、ハロゲン、CF3、CN、カルボメトキシまたはOCH2C(O)C2H5からなる群より、各々、独立して選択される0ないし5個の置換基で、所望により置換されていてもよいナフチルまたはフェニルのいずれかであり;
R11は水素またはメチルであり、好ましくはR11がメチルである場合、それが結合している炭素で(R)立体異性体を形成し;および
R12は水素またはメチルであり、好ましくはR12がメチルである場合、それが結合している炭素で(R)立体異性体を形成する。
カルシウム受容体でCa2+の活性を模倣する化合物の活性は、当該分野にて知られており、Nemethら、PCT/US93/01642、国際公開番号WO94/18959に記載されている操作を用いて測定できる。例えば、カルシミメティックは、in vitroにて副甲状腺細胞について試験した場合に、1またはそれ以上の、好ましくはすべての以下の活性を有する:
1.該化合物は、1μM La3+または1μM Gd3+による阻害に抗療性の細胞内カルシウム濃度の迅速(ピークまでに要する時間<5秒)かつ一時的な増加を誘起する。[Ca2+]iの増加は細胞外Ca2+がないことを主張するが、イオノマイシンで前処理(細胞外Ca2+の不在下)することで排除される;
2.該化合物は最大下濃度の細胞外Ca2+により誘起される[Ca2+]iの増加を強化する;
3.細胞外Ca2+により誘起される[Ca2+]iの増加はジヒドロピリジンにより阻害されない;
4.該化合物により引き起こされる[Ca2+]iの一時的増加は、10mMフッ化ナトリウムで10分間前処理することにより排除される;
5.該化合物で引き起こされる[Ca2+]iの一時的増加は、ミリスチン酸酢酸ホルボール(PMA)、メゼレインまたは(−)−インドラクタムVなどの蛋白質キナーゼC(PKC)のアクチベーターで前処理することにより減少される。蛋白質キナーゼCアクチベーターの全作用は、最大応答に影響を与えることなく、化合物の濃度応答曲線を右側にシフトさせることである;
6.該化合物により、イノシトール−1,4,5−トリホスフェートおよび/またはジアシルグリセロールの形成が迅速(<30秒)に増加する;
7.該化合物は、ドーパミン−またはイソプロテレノール−刺激のサイクリックAMP形成を阻害する;
8.該化合物は、PTH分泌を阻害する;
9.百日咳毒素(100ng/ml、>4時間)での前処理は、該化合物のサイクリックAMP形成に対する阻害効果を遮断するが、[Ca2+]i、イノシトール−1,4,5−トリホスフェートまたはジアシルグリセロールを増加させず、PTH分泌を減少させない;
10.該化合物は、ウシまたはヒト副甲状腺細胞由来のポリ(A)+に富むmRNAを注入したXenopus卵母細胞におけるCl- 流の増加を惹起するが、水または肝mRNAを注入したXenopus卵母細胞では効果がない;および
11.同様に、副甲状腺細胞由来のクローン性カルシウム受容体を用いて、該化合物は、該受容体をコードする特異的cDNAまたはmRNAを注入したXenopus卵母細胞における応答を惹起する。
カルシウム受容体で細胞外カルシウムの活性を遮断する化合物の能力は、本願明細書の開示に基づく標準技法を用いて測定できる。(さらに、Nemethら、PCT/US93/01642、国際公開番号WO94/18959を参照のこと)。例えば、副甲状腺細胞に関して用いた場合に、細胞外カルシウムの効果を遮断する化合物は、1またはそれ以上の、好ましくはすべての、in vitroにて副甲状腺細胞で試験した場合における以下の特徴を有する:
1.化合物は、部分的または完全に、高濃度の細胞外Ca2+の:
(a)[Ca2+]iを増加させ、
(b)細胞内Ca2+を動態化させ、
(c)イノシトール−1,4,5−トリホスフェートの形成を増加させ、
(d)ドーパミン−またはイソプロテレノール−刺激サイクリックAMP形成を減少させ、および
(e)PHT分泌を阻害する能力を遮断する;
2.化合物は、細胞外Ca2+またはカルシミメティック化合物により惹起されたウシまたはヒトの副甲状腺細胞由来のポリ(A)+−mRNAを注入したXenopus卵母細胞におけるCl- 流の増加を遮断するが、水または肝mRNAを注入したXenopus卵母細胞では遮断しない;
3.同様に、副甲状腺細胞からのクローン性カルシウム受容体を用いると、化合物は、細胞外Ca2+またはカルシミメティック化合物により誘起されるカルシウム受容体をコードする特異的cDNA、mRNAまたはcRNAを注入したXenopus卵母細胞における応答を遮断するであろう。
カルシウム受容体活性を調節することにより治療することのできる疾患または障害は当該分野において知られている。例えば、カルシウム受容体活性を調節することで治療できる疾患または障害は、カルシウム受容体活性により調節された細胞の機能応答に基づいて同定可能である。カルシウム受容体で調節される細胞の機能応答は、副甲状腺細胞によるPTH分泌、C−細胞によるカルシトニン分泌および破骨細胞による骨吸収を含め、当該分野において公知である。
Ca2+の増加が近位細管細胞による1,25(OH)2−ビタミンDの形成を阻害し、遠位細管細胞におけるカルシウム結合蛋白質の産生を刺激し、Ca2+およびMg2+の管再吸収およびヘレンわなの太い上行リム(MTAL)上のバソプレシンの作用を阻害し、皮質収集管細胞におけるバソプレシン作用を減少させ、腎糸球体の血管における血管平滑筋細胞に影響を与える。
本発明に係る種々の化合物を用い、無機物イオン受容体活性を、特にカルシウム受容体活性を調節することにより、種々の疾患または障害を治療することができる。本発明の化合物は、全身性および局所性投与を包含する。種々の投与方法のために処方することができる。技法および処方は、一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、ペンシルベニア州、イーストンに記載されている。イオノミメティックおよびイオノライティックの投与は、Nemethらにより、PCT/US93/01642、国際公開番号WO94/18959に記載されている。
本実施例は、pBoPCaR1をハイブリダイゼーション・プローブとして使用する(Nemethら、PCT/US93/01642、国際公開番号WO94/18959)、ヒト副甲状腺腺腫腫瘍からのヒト副甲状腺カルシウム受容体のクローニングを記載する。このプローブは、低ストリンジェンシー(stringency)での交差ハイブリダイゼーションにより、ヒト副甲状腺カルシウム受容体をコードする核酸を同定するために使用した。
2つのヒトおよびウシカルシウム受容体を安定に発現するクローン細胞株を単離した。カルシウム受容体cDNAを、2つの異なる、商業的に入手可能な発現ベクター、pMSG(ファルマシアより入手)およびCep4B(インビトロゲンより入手)中でサブクローンした。第1のベクターは、キサンチン−グアニジンホスホリボシルトランスフェラーゼ(gpt)に対する選択マーカー遺伝子を含み、安定にトランスフェクションした細胞が、2μg/mlアミノプテリンおよび25μg/mlミコフェノール酸の添加により課したプリン生合成経路の遮断を克服できるようにしている。第2のベクターは、抗生物質ハイグロマイシン(hygromycin、200μg/mlで使用)に対して耐性を与える遺伝子をコードする。HuPCaR5.2およびHuPCaR4.0cDNA(各々、SEQ.ID.No.1−4)を、NotIおよびHindIII制限酵素で、親Bluescriptプラスミドから離し、直接NotI+HindIII消化Cep4Bと連結するか、SmaI消化pMSGへ平滑末端連結する前にDNAポリメラーゼのクレノウフラグメントで処理する。
本実施例は、ウシおよびヒトからの副甲状腺細胞の取得操作およびカルシウム受容体活性測定のための該副甲状腺細胞の使用を記載する。
本実施例は、フラ−2負荷HEK293/pHuPCaR4.0細胞を使用するカルシウム受容体活性検定に使用する操作を記載する。pHuPCaR4.0をトランスフェクションしたHEK293細胞を、約5μMフラー3/AMを含有する20mM HEPESで緩衝したダルベッコ修飾イーグル培地中で室温にて1時間インキュベートすることにより、フラ−2を負荷した。ついで、1mM CaCl2および1mM MgCl2を含む20mM HEPESで緩衝したハンクス平衡塩溶液で細胞をリンスした。ついで、テスト化合物を細胞に加え、蛍光を測定した(励起および発光波長、各々、340および510nm)。
フラ−2負荷細胞を使用し、またはフラ−2負荷副甲状腺細胞を使用し、pHuPCaR4.0をコードする核酸でトランスフェクションしたHEK293細胞中の[Ca2+]i増加を測定することにより、種々の化合物のカルシウム受容体調節能を検定した。種々の実験結果を表1.a、1.b.1、1.b.2、1.cおよび2に総括する。表1.a、1.b.1、1.b.2および1.cには、種々の濃度における化合物の、実施例4の記載に従って(すなわち、pHuPCaR4.0をコードする核酸でトランスフェクションされた、フラ−2を負荷されたHEK293細胞を使用)検定したカルシウム受容体活性に対する効果を総括する。
NemethらのPCT/US93/01642(国際公開番号WO94/18959)により記載された方法のごとき標準的方法を用いて本明細書記載の化合物を合成することができる。本明細書に記載された代表的な化合物の合成を説明する実施例を以下に記載する。
N−(3−(2−フェニル)プロピル)−1−(1−ナフチル)エチルアミン
3−フェニル−1−プロピルアミン(135mg,1ミリモル)、1'−アセトナフトン(170mg,1ミリモル)およびチタニウム(IV)イソプロポキシド(355mg,1.3ミリモル)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応物を1Mエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mL)で処理し、室温で16時間攪拌した。反応物をエーテルで希釈し、水(0.1mL)で処理した。反応物を遠心分離し、エーテル層を取り、濃縮して乳状油状物質を得た。ジクロロメタンから0.1%イソプロピルアミン含有ジクロロメタン中10%メタノールまでのグラジエントを用いるHPLC(Phenomenex,1.0×25cm,5μmシリカ)により、この物質の少量部分(10mg)を精製した。これにより生成物(遊離塩基)を得ることができ、GC/EI−MS(Rt=10.48分)により単一成分であることがわかった。m/z(相対強度)289(M+,11)、274(63)、184(5)、162(5)、155(100)、141(18)、115(8)、91(45)、77(5)。
N−(3−フェニルプロピル)−1−(3−チオメチルフェニル)エチルアミン塩酸塩
3'−アミノアセトフェノン(2.7g,20ミリモル)を4mLの濃塩酸、4gの氷および8mLの水に溶解した。溶液を0℃まで冷却し、3−5mLの水に溶解した亜硝酸ナトリウム(1.45g,21ミリモル)を5分かけて添加し、その間温度を6℃以下に維持した。チオメトキシドナトリウム(1.75g,25ミリモル)を5mLの水に溶解し、0℃まで冷却した。ジアゾニウム塩を10分かけてこの溶液に添加し、その間温度を10℃以下に維持した。反応物をさらに1時間攪拌し、その間温度を周囲温度まで上昇させた。反応混合物をエーテルおよび水の間に分配させた。エーテル層を分離し、重炭酸ナトリウム、次いで、塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテル蒸発させて収率74%で3'−チオメチルアセトフェノンを得た。減圧蒸留により粗物質を精製した。
N−3−(2−メトキシフェニル)−1−プロピル−(R)−3−メトキシ−α−メチルベンジルアミン塩酸塩
(R)−(+)−3−メトキシ−α−メチルベンジルアミン(3.02g,20ミリモル)、2−メトキシシンナムアルデヒド(3.24g,20ミリモル)およびチタニウム(IV)イソプロポキシド(8.53g,30ミリモル,1.5当量)の混合物を室温で2時間攪拌し、1M(20mL)エタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理した。反応物を一晩(16時間)攪拌し、ジエチルエーテルで希釈し、水(1.44mL,80ミリモル,4当量)で処理した。1時間混合後、反応混合物を遠心分離し、エーテル層を取り、濃縮して油状物質とした。この物質を氷酢酸に溶解し、60p.s.i.の水素下で水酸化パラジウムとともに室温で2時間振盪して水素化した。濾過により触媒を除去し、得られた溶液を濃縮して粘性油状物質とした。この物質をジクロロメタンに溶解し、1N NaOHで中和した。ジクロロメタン溶液を水相から分離し、無水炭酸カリウムで乾燥し、次いで、濃縮して油状物質を得た。この物質をエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中1M HClで処理した。生じた沈殿(白色固体)を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、風乾した。この物質(遊離塩基)のGC/EI−MS(Rt=9.69分)は単一成分を示した:m/z(相対強度)299(M+,21)、284(100)、164(17)、150(8)、135(81)、121(40)、102(17)、91(43)、77(18)。
(R)−N−(1−(2−ナフチル)エチル)−(R)−1−(1−ナフチル)エチルアミン塩酸塩
(R)−(+)−1−(1−ナフチル)エチルアミン(10.0g,58ミリモル)、2'−アセトナフトン(9.4g,56ミリモル)、チタニウム(IV)イソプロポキシド(20.7g,73.0ミリモル)およびEtOH(無水)(100mL)の混合物を60℃で3時間加熱した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3)(3.67g,58.4ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。エーテル(1L)およびH2O(10mL)を反応混合物に添加し、次いで、生じた沈殿を遠心分離により除去した。上清を減圧蒸発し、粗生成物をヘキサンから4回再結晶して1.5gの純粋な(98+%)ジアステレオマーを得た。遊離塩基をヘキサンに溶解し、濾過し、次いで、エーテル性HClを添加して生成物を白色固体として沈殿させた(1.1g,収率6%)、融点:200−204℃で軟化(分解)。
N−(4−イソプロピルベンジル)−(R)−1−(1−ナフチル)エチルアミン塩酸塩
(R)−(+)−1−(1−ナフチル)エチルアミン(1.06g,6.2ミリモル)、4−イソプロピルベンズアルデヒド(0.92g,6.2ミリモル)およびチタニウム(IV)イソプロポキシド(2.2g,7.7ミリモル)を100℃にて5分間加熱して、次いで、室温で4時間攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3)(0.39g,6.2ミリモル)を添加し、その後EtOH(1mL)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。エーテル(100mL)およびH2O(1mL)を反応混合物に添加し、次いで、生じた沈殿を遠心分離により除去した。上清を減圧蒸発し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1%MeOH/CHCl3で溶離)に供した。次いで、クロマトグラフィーされた物質をヘキサンに溶解し、エーテル性HClを添加して生成物を白色固体として沈殿させた(0.67g,収率35%)。融点257−259℃。
N−3−(2−メチルフェニル)−1−プロピル−(R)−3−メトキシ−α−メチルベンジルアミン塩酸塩
ジクロロメタン(10mL)中の2−メチルシンナモニトリル(1.43g,10ミリモル)を0℃に冷却し、1M水素化ジイソブチルアルミニウム(10mL、ジクロロメタン中)を滴下して処理した。反応物を0℃で15分攪拌し、ジクロロメタン(10mL)中の(R)−(+)−3−メトキシ−α−メチルベンジルアミン(1.51g,10ミリモル)の1M溶液を滴下して処理した。反応物を0℃で1時間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1g,16ミリモル)含有エタノール溶液(100mL)中に注いだ。反応混合物を室温で48時間攪拌した。反応物をエーテルで希釈し、1N NaOHで中和した。エーテル層を取り、無水炭酸カリウムで乾燥し、濃縮して油状物質とした。この物質を、ジクロロメタンからジクロロメタン中の5%メタノールまでのグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して不飽和中間体を得た。GC/EI−MS(Rt=10.06分)により単一成分であることがわかった。m/z(相対強度)281(M+,17)、266(59)、176(19)、146(65)、135(73)、131(100)、91(21)、77(13)。
N−3−(3−メチルフェニル)−1−プロピル−(R)−3−メトキシ−α−メチルベンジルアミン塩酸塩
2−メチルシンナモニトリルを用いる以外は実施例11記載の手順に従って化合物を調製した。不飽和中間体はGC/EI−MSにより単一成分であった。
N−3−(2−クロロフェニル)−1−プロピル−(R)−1−(1−ナフチル)エチルアミン塩酸塩
2−クロロヒドロシンナモニトリルおよび(R)−(+)−1−(1−ナフチル)エチルアミンを10ミリモルスケールで用いること以外は実施例11記載の手順に従って化合物を調製した。ジクロロメタンからジクロロメタン中5%メタノールまでのグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を得て、TLC分析(ジクロロメタン中5%メタノール)により単一化合物であることがわかった。ジエチルエーテル中1M HClで処理することにより塩酸塩を調製した。
(R)−N−(1−(4−メトキシフェニル)エチル)−(R)−1−(1−ナフチル)エチルアミン塩酸塩
(R)−(+)−1−(1−ナフチル)エチルアミン(1.1g,6.2ミリモル)、4'−メトキシアセトフェノン(0.93g,6.2ミリモル)、チタニウム(IV)イソプロポキシド(2.2g,7.7ミリモル)およびEtOH(無水)(1mL)の混合物を60℃で3時間加熱した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3)(0.39g、6.2ミリモル)を添加し、反応混合物を室温で18時間攪拌した。エーテル(200mL)およびH2O(2mL)を反応混合物に添加し、次いで、生じた沈殿を遠心分離により除去した。上清を減圧蒸発し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25mm×25cmカラム)(1%MeOH/CHCl3で溶離)に供した。この物質の一部をHPLCクロマトグラフィーに供した[Selectosil,5μmシリカゲル;25cm×10.0mm(Phenomenex,Torrance,CA)、1分間に4mL;紫外線検出275nm;12%酢酸エチル−88%ヘキサン(溶出時間12.0分)]。次いで、HPLC精製されたジアステレオマーをヘキサンに溶解し、エーテル性HClを添加して生成物を白色固体として沈殿させた(20mg)。融点209−210℃(分解)。
N−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−(R)−1−(1−ナフチル)エチルアミン塩酸塩
(R)−(+)−1−(1−ナフチル)エチルアミン(6.6g,39ミリモル)およびチタニウム(IV)イソプロポキシド(13.8g,48.8ミリモル)およびEtOH(無水)(30mL)を80℃で30分加熱し、次いで、室温で3時間攪拌し、次いで、放冷した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3)(2.45g,39ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。エーテル(100mL)およびH2O(2mL)を反応混合物に添加し、次いで、沈殿を遠心分離により除去した。上清を減圧蒸発し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(50mm×30cmカラム)(CH2Cl2で溶離)に供した。次いで、クロマトグラフィーした物質をヘキサン(500mL)に溶解し、NoritR(0.2μm)で濾過して脱色し、次いで、エーテル性HClを添加して生成物を白色固体として沈殿させた(10.2g、収率56%)、融点241−242℃(分解)。
4−メトキシ−3−メチルアセトフェノン[17Pの前駆体]
4'−ヒドロキシ−3'−メチルアセトフェノン(5.0g,33.3ミリモル)、ヨードメタン(5.7g,40.0ミリモル)、K2CO3(顆粒、無水物)(23.0g,167ミリモル)およびアセトン(250mL)を3時間還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濾過して無機塩類を除去し、減圧蒸発させた。相生成物をエーテル(100mL)に溶解し、H2O(2×20mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発させて4.5gを得た(収率82.4%)。ケトンをさらに精製せずに以下の反応に使用した。
(R)−(+)−1−(1−ナフチル)エチルアミン(4.24g,24.8ミリモル)、4'−メトキシ−3'−メチルアセトフェノン(4.06g,24.8ミリモル)およびチタニウム(IV)イソプロポキシド(8.8g,30.9ミリモル)およびEtOH(無水)(1mL)を100℃にて2時間加熱した。イソプロパノール(45mL)を添加し、次いで、反応物を氷浴中で10℃まで冷却した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaHB(O2CCH3)3)(10.5g,49.5ミリモル)を15分かけて少しずつ添加した。次いで、反応混合物を70℃にて18時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エーテル(400mL)中に注いだ。懸濁液を遠心分離し、上清を集め、ペレットをエーテル(400mL)で洗浄した。一緒にした有機洗浄物を減圧蒸発した。残渣をエーテル(400mL)に溶解し、1N NaOH(4×50mL)、次いで、H2O(2×50mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧蒸発した。EtOH(無水物を湿残渣に添加し、次いで、これをロータリーエバポレーターで完全に乾燥させて油状物質を得た。次いで、混合物をシリカゲルクロマトグラフィーに供した[1% MeOH:1% IPA:CHCl3で溶離して4.8gの油状物質を得た]。
3−クロロ−4−メトキシベンズアルデヒド
3−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(25g,160ミリモル)、ヨードメタン(27.25g,192ミリモル)、K2CO3(顆粒、無水物)(110.6g,800ミリモル)およびアセトン(300mL)の混合物を3時間還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却した。ジエチルエーテル(500mL)を添加し、混合物を濾紙で濾過して無機塩類を除去した。濾液を減圧蒸発し、ジエチルエーテル(800mL)に溶解し、0.1N NaOH(3×100mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発して24g(収率92%)の粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによりこの物質をさらに精製して15.02g(収率56%)の白色固体を得た:
TLC(ヘキサン−EtOAc,5:1)Rf=0.24;GC Rt=4.75分;MS(EI)m/z 170(M+)、172(M+2)。
3−クロロ−4−メトキシベンズアルデヒド(13g,76.5ミリモル)、塩化メチルマグネシウム(52g,153ミリモル)およびTHF(300mL)の混合物を3時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した。NH4Cl(飽和溶液、6mL)を滴下し、次いで、ジエチルエーテル(500mL)を添加し、混合物を濾紙で濾過して無機塩類を除去した。濾液を減圧蒸発し、得られた固体をジエチルエーテル(300mL)に溶解し、水(4×25mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発して11.3g(収率80%)の粗生成物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(50mm×30cm)(CH2Cl2で溶離)によりさらに精製して11.3g、収率63%の油状物質を得た。TLC(CH2Cl2)Rf=0.25;GC Rt=5.30分;MS(EI)m/z 186(M+)、188(M+2)。
1−メチル−(3'−クロロ−4'−メトキシベンジル)アルコール(7.6g,41ミリモル)、クロロギ酸ピリジニウム(PCC)(13.16g,61.5ミリモル)および塩化メチレン(300mL)を室温で2時間攪拌した。ジエチルエーテル(1000mL)を添加し、得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(50mm×30cm)(ジエチルエーテルで溶離)に乗せて7.3g(収率97%)の粗固体生成物を得た。この物質のGC分析により、純度99%であることが示され、さらに精製せずに次の反応に使用した。TLC(ジエチルエーテル)Rf=1.0;GC Rt=5.3分;MS(EI)m/z184(M+)、184(M+2)。
3'−クロロ−4'−メトキシアセトフェノン(5.3g,29ミリモル)、(R)−(+)−1−(1−ナフチル)エチルアミン(4.98g,29ミリモル)、チタニウム(IV)イソプロポキシド(10.2g,36ミリモル)およびイソプロパノール(20mL)の混合物を100℃にて3時間加熱した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaB(O2CCH3)3;12.29g,58ミリモル)を10分かけて少しずつ添加した。反応混合物を加熱して30分還流し、次いで、室温で18時間攪拌した。次いで、混合物をジエチルエーテル(500mL)中に注ぎ、H2O(2mL)を添加し、懸濁液を遠心分離してチタン塩の微細沈殿を除去した。上清を集め、ペレットをエーテル(500mL)で洗浄した。一緒にした有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発して6.81g(収率70%)の粗生成物を得た。
22Zおよび23Aの調製
水素化ナトリウム(2.173g,油中60%、54.325ミリモル)のジメチルホルムアミド(100ml)中攪拌溶液を、ホスホノ酢酸トリエチル(12.47g、55.65ミリモル)を用いて滴下処理し、室温で30分間攪拌した。この期間の経過後、m−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド(10.0g、52.6ミリモル)のジメチルホルムアミド(50ml)中溶液を滴下し、該溶液を室温で30分間、そして100℃で30分間攪拌した。反応を水を添加することでクエンチし、ジエチルエーテル(500ml)を用いて分離漏斗に移した。そのエーテル溶液を飽和塩化アンモニウム(4×500ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物のm−トリフルオロメトキシケイ皮酸エチルを得た;m/z(相対強度)260(M+,19)、232(16)、215(100)、187(21)、101(28)。
m/z(相対強度)234(M+,46)、188(100)、174(65)、103(27)、91(12)、77(17)。
同様の方法を用いて、等モル量の4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−2−ブタノン、(R)−1−(1−ナフチル)エチルアミンおよび1.25当量のチタン(IV)イソプロポキシドを混合し、中間体のイミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元した。後処理を行い、クロロホルム中5%メタノールを用いる繰返し分取用薄層クロマトグラフィーに付し、(S,R)−N−[4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−2−ブチル]−1−(1−ナフチル)エチルアミン、22X;m/z(相対強度)387(M+、3)、372(15)、198(15)、176(12)、155(100)、128(8)、115(6)、109(4)、103(5)、77(8)および(R,R)−N−[4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−2−ブチル]−1−(1−ナフチル)エチルアミン、22Y;m/z(相対強度)387(M+、2)、372(12)、198(16)、176(11)、155(100)、128(8)、115(6)、109(4)、103(5)、77(8)を得た。
同様の方法を用いて、o−クロロベンズアルデヒドより調製した等モル量の4−(2−クロロフェニル)−2−ブタノン、(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミンおよび1.25当量のチタン(IV)イソプロポキシドを混合し、中間体のイミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元した。後処理を行い、クロロホルム中5%メタノールを用いる繰返し分取用薄層クロマトグラフィーに付し、(R,R)−N−[4−(2−クロロフェニル)−2−ブチル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、4T;m/z(相対強度)317(M+、3)、302(16)、178(62)、178(32)、135(100)、125(15)、105(10)、91(6)、77(8)を得た。
同様の方法を用いて、m−トリフルオロメチルベンズアルデヒドより調製した等モル量の4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2−ブタノン、(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミンおよび1.25当量のチタン(IV)イソプロポキシドを混合し、中間体のイミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元した。後処理を行い、クロロホルム中5%メタノールを用いる繰返し分取用薄層クロマトグラフィーに付し、(R,R)−N−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2−ブチル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、21Y[m/z(相対強度)351(M+、2)、336(18)、216(4)、202(3)、178(45)、135(100)、105(13)、91(9)、77(8)]および(S,R)−N−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2−ブチル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、21Xを得た。
同様の方法を用いて、等モル量の4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2−ブタノン、(R)−1−(1−ナフチル)エチルアミンおよび1.25当量のチタン(IV)イソプロポキシドを混合し、中間体のイミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元した。後処理を行い、クロロホルム中5%メタノールを用いる繰返し分取用薄層クロマトグラフィーに付し、(S,R)−N−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2−ブチル]−1−(1−ナフチル)エチルアミン、25C[m/z(相対強度)371(M+、3)、356(16)、198(15)、155(100)、129(8)、115(5)、109(3)、77(2)]および(R,R)−N−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2−ブチル]−1−(1−ナフチル)エチルアミン、25D;m/z(相対強度)371(M+、3)、356(16)、198(15)、155(100)、129(8)、115(5)、109(3)、77(2)を得た。
同様の方法を用いて、等モル量の4−フェニル−2−ブタノン(Aldrich Chemical Co.)、(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミンおよび1.25当量のチタン(IV)イソプロポキシドを混合し、中間体のイミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元した。後処理を行い、クロロホルム中5%メタノールを用いる繰返し分取用薄層クロマトグラフィーに付し、(R,R)−N−[4−フェニル−2−ブチル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、21D[m/z(相対強度)283(M+、4)、268(13)、178(45)、135(100)、105(15)、91(43)、77(11)]および(S,R)−N−[4−フェニル−2−ブチル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、21Eを得た。
同様の方法を用いて、等モル量の4−フェニル−2−ブタノン(Aldrich Chemical Co.)、(R)−1−(1−ナフチル)エチルアミンおよび1.25当量のチタン(IV)イソプロポキシドを混合し、中間体のイミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元した。後処理を行い、クロロホルム中5%メタノールを用いる繰返し分取用薄層クロマトグラフィーに付し、(R,R)−N−(4−フェニル−2−ブチル)−1−(1−ナフチル)エチルアミン、21F;m/z(相対強度)303(M+、6)、288(14)、198(22)、155(100)、129(8)、115(5)、91(19)、77(4)を得た。
2−クロロヒドロシンナモニトリル(Aldrich Chemical Co.、1.66g、10ミリモル)のジクロロメタン(100ml)中攪拌溶液を−78℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.42g、10ミリモル)で滴下処理した。反応物を室温で1時間攪拌し、−78℃に冷却し、1−(1−ナフチル)エチルアミン(1.71g、10ミリモル)のジクロロメタン(25ml)中溶液で処理した。反応物を氷浴中に移し、2時間攪拌した。この時間の経過後、反応物をエタノール性水素化ホウ素ナトリウムの攪拌溶液(50ml、0.2M、10ミリモル)中に直接注いだ。混合物を室温で30分間攪拌し、10%HClを添加することにより過剰な水素化ホウ素ナトリウムをクエンチした。ついで、10N NaOHを添加することで該溶液を塩基性にし、ジエチルエーテル(300ml)で洗浄しながら分離漏斗に移した。水性相を除去し、残りの有機層を1N水酸化ナトリウム(3×100ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、油状物に濃縮した。この物質をクロロホルム→10%メタノール/クロロホルムの勾配を用い、シリカゲルを介するクロマトグラフィーに付し、清澄な油状物として2.34g(72%収率)の(R)−N−[3−(2−クロロフェニル)プロピル]−1−(1−ナフチル)エチルアミン、12Z;m/z(相対強度)323(M+、2)、308(63)、288(7)、196(5)、184(5)、155(100)、125(24)、115(8)、103(4)、91(3)、77(7)を得た。
同様の方法を用いて、4−メチルシンナモニトリルを水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体のアルミニウム−イミン複合体を(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミンで処理した。中間体のイミンをエタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理した。後処理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄な無色油状物として(R)−N−[3−(4−メチルフェニル)プロプ−2−エニル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、12B;m/z(相対強度)281(M+、6)、266(15)、176(27)、146(75)、135(63)、131(100)、115(25)、105(21)、91(21)、77(21)を得た。
同様の方法を用いて、2−メチルシンナモニトリルを水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体のアルミニウム−イミン複合体を(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミンで処理した。中間体のイミンをエタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理した。後処理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄な無色油状物として(R)−N−[3−(2−メチルフェニル)プロプ−2−エニル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、12C;m/z(相対強度)281(M+、4)、266(15)、176(18)、146(62)、135(58)、131(100)、115(23)、105(19)、91(38)、77(17)を得た。
同様の方法を用いて、2,4,6−トリメチルシンナモニトリルを水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体のアルミニウム−イミン複合体を(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミンで処理した。中間体のイミンをエタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理した。後処理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄な無色油状物として(R)−N−[3−(2,4,6−トリメチルフェニル)プロプ−2−エニル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、12D;m/z(相対強度)309(M+、8)、294(25)、174(82)、159(100)、135(52)、129(29)、105(21)、91(17)、77(14)を得た。
同様の方法を用いて、4−イソプロピルシンナモニトリルを水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体のアルミニウム−イミン複合体を(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミンで処理した。中間体のイミンをエタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理した。後処理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄な無色油状物として(R)−N−[3−(4−イソプロピルフェニル)プロプ−2−エニル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、12E;m/z(相対強度)309(M+、9)、294(7)、174(98)、159(22)、135(80)、117(100)、105(35)、91(37)、77(19)を得た。
同様の方法を用いて、2,4−ジメチルシンナモニトリルを水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体のアルミニウム−イミン複合体を(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミンで処理した。中間体のイミンをエタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理した。後処理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄な無色油状物として(R)−N−[3−(2,4−ジメチルフェニル)プロプ−2−エニル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、12F;m/z(相対強度)298(M+、8)、294(15)、174(29)、160(75)、145(100)、135(68)、117(21)、105(30)、91(26)、77(19)を得た。
同様の方法を用いて、3−メチルシンナモニトリルを水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体のアルミニウム−イミン複合体を(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミンで処理した。中間体のイミンをエタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理した。後処理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄な無色油状物として(R)−N−[3−(3−メチルフェニル)プロプ−2−エニル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、12G;m/z(相対強度)281(M+、5)、266(9)、176(24)、146(71)、135(62)、131(100)、115(23)、105(19)、91(41)、77(18)を得た。
同様の方法を用いて、シンナモニトリルを水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体のアルミニウム−イミン複合体を(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミンで処理した。中間体のイミンをエタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理した。後処理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄な無色油状物として(R)−N−[3−フェニルプロプ−2−エニル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、25E;m/z(相対強度)267(M+、3)、252(14)、176(17)、135(62)、117(100)、105(28)、91(56)、77(33)を得た。
同様の方法を用いて、α−メチルシンナモニトリルを水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、中間体のアルミニウム−イミン複合体を(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミンで処理した。中間体のイミンをエタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理した。後処理を行い、クロマトグラフィーに付して、清澄な無色油状物として(R)−N−(2−メチル−3−フェニルプロプ−2−エニル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、25G;m/z(相対強度)281(M+、5)、266(18)、190(12)、146(78)、135(82)、131(100)、115(21)、105(21)、91(62)、77(19)を得た。
水素化ナトリウム(1.8g、75ミリモル)のジメチルホルムアミド(150ml)中攪拌溶液を、ホスホン酸ジエチルシアノメチル(13.3g、75ミリモル)のジメチルホルムアミド(50ml)中溶液で処理した。反応物を室温で30分間攪拌した。この時間の経過後、反応物を3−クロロベンズアルデヒド(10.54g、75ミリモル)で処理し、室温で1時間、60℃で30分間攪拌した。ついで、反応物を水(200ml)を添加することでクエンチした。反応混合物をジエチルエーテル(300ml)を用いて分離漏斗に移し,得られた有機相を水(5×300ml)およびブラインで洗浄した。有機層を無水炭酸カリウム上で乾燥させ、濃縮して固体の3−クロロシンナモニトリル(11.06g)を得た。該固体をテトラヒドロフラン(50ml)に溶かし、過剰量のジボランで処理し、室温で30分間攪拌した。反応物を氷/10%HCl上に注いだ。酸性水相をジエチルエーテル(2×200ml)で洗浄した。その水相を10N水酸化ナトリウムを添加して塩基性にし、ジエチルエーテル(200ml)で抽出した。エーテル抽出液を無水炭酸カリウムで乾燥させ、濃縮して油状物の3−(3−クロロフェニル)プロピルアミン(0.6g、3.54ミリモル)を得た。その3−(3−クロロフェニル)プロピルアミン(0.6g、3.54ミリモル)、3'−メトキシアセトフェノン(0.53g、3.54ミリモル)および1.25モル当量のチタン(IV)イソプロポキシド(1.26g、4.43ミリモル)を室温で4時間混合し、中間体のイミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5ml、1M、5ミリモル)で処理した。反応物を室温で16時間攪拌し、ジエチルエーテル(50ml)で希釈し、水(0.32ml、17.7ミリモル)で処理した。十分に混合した後、溶液を遠心分離に付し、エーテル層を乳白色固体にまて濃縮した。この物質をジエチルエーテルに懸濁させ、0.45μMのCRPTFE Acrodiscを介して濾過した。そのエーテル洗液を油状物に濃縮した。3%メタノール−ジクロロメタン(0.1%イソプロピルアミン含有)を用いるクロマトグラフィー(シリカ、繰返し分取用薄層クロマトグラフィー)に付し、N−[3−(3−クロロフェニル)プロピル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、6X;m/z(相対強度)303(M+、3)、288(40)、196(3)、164(8)、135(100)、125(46)、103(26)、91(29)、77(29)を得た。
等モル量の3−(4−クロロフェニル)プロピルアミン(前記のように4−クロロベンズアルデヒドより同様の方法にて調製)、3'−メトキシアセトフェノンおよび1.25モル当量のチタン(IV)イソプロポキシドを室温で4時間混合し、中間体のイミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5ml、1M、5ミリモル)で処理した。後処理し、クロマトグラフィーに付して、油状物のN−[3−(4−クロロフェニル)プロピル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、6V;m/z(相対強度)303(M+、8)、288(91)、196(4)、164(10)、135(100)、125(61)、103(21)、91(21)、77(18)を得た。
同様の方法にて、等モル量の1−(1−メトキシフェニル)エチルアミン、4−t−ブチルアセトフェノンおよび1.25モル当量のチタン(IV)イソプロポキシドを室温で4時間混合し、中間体のイミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5ml、1M、5ミリモル)で処理した。後処理し、クロマトグラフィーに付して、油状物の(R)−N−[1−(4−t−ブチルフェニル)エチル]−1−(1−ナフチル)エチルアミン、20A;m/z(相対強度)331(M+、12)、316(29)、161(70)、155(100)、131(14)、127(13)、115(10)、105(6)、91(10)、77(7)を得た。
同様の方法にて、等モル量の(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、トランス−4−フェニル−3−ブテン−2−オンおよび1.25モル当量のチタン(IV)イソプロポキシドを室温で4時間混合し、中間体のイミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5ml、1M、5ミリモル)で処理した。後処理し、クロマトグラフィーに付して、油状物の(R,R)−N−(2−メチル−4−フェニルブト−3−エニル)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、25H;m/z(相対強度)283(M+、4)、268(13)、178(40)、135(100)、105(15)、91(47)、77(13)および油状物の(S,R)−N−(2−メチル−4−フェニルブト−3−エニル)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、25I;m/z(相対強度)283(M+、4)、268(13)、178(40)、135(100)、105(15)、91(47)、77(13)を得た。
同様の方法にて、等モル量の(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、3−メトキシアセトフェノンおよび1.25モル当量のチタン(IV)イソプロポキシドを室温で4時間混合し、中間体のイミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5ml、1M、5ミリモル)で処理した。後処理し、クロマトグラフィーに付して、油状物の(R,R)−N−[1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、16L;m/z(相対強度)284(M−1、1)、270(85)、150(83)、135(100)、120(12)、105(28)、91(25)、77(23)および油状物の(S,R)−N−[1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、16M;m/z(相対強度)284(M−1、1)、270(53)、150(98)、135(100)、120(11)、105(33)、91(25)、77(23)を得た。
同様の方法にて、4−クロロアセトフェノンを用いて3−メチル−3−(4−クロロフェニル)シンナモニトリルを調製した。該ニトリルを接触還元(水酸化パラジウム、酢酸、60p.s.i.水素、2時間)に付し、3−メチル−3−(4−クロロフェニル)プロピルアミンを得た。等モル量の該アミン、3'−メトキシアセトフェノンおよび1.25モル当量のチタン(IV)イソプロポキシドを室温で4時間混合し、中間体のイミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5ml、1M、5ミリモル)で処理した。後処理し、クロマトグラフィーに付して、油状物のN−(3−メチル−3−(4−クロロフェニル)プロピル)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、5B/5C;m/z(相対強度)317(M+,12)、302(74)、210(2)、182(4)、164(12)、135(100)、121(25)、103(40)、91(19)、77(28)を得た。
同様の方法にて、3−クロロアセトフェノンを用いて3−メチル−3−(3−クロロフェニル)シンナモニトリルを調製した。該ニトリルを接触還元(水酸化パラジウム、酢酸、60p.s.i.水素、2時間)に付し、3−メチル−3−(3−クロロフェニル)プロピルアミンを得た。等モル量の該アミン、3'−メトキシアセトフェノンおよび1.25モル当量のチタン(IV)イソプロポキシドを室温で4時間混合し、中間体のイミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5ml、1M、5ミリモル)で処理した。後処理し、クロマトグラフィーに付して、油状物のN−[3−メチル−3−(3−クロロフェニル)プロピル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、4Z/5A;m/z(相対強度)283(M+,17)、268(71)、164(13)、135(100)、121(21)105(27)、91(26)、77(14)を得た。
同様の方法で、2−クロロアセトフェノンを用いて3−メチル−3−(2−クロロフェニル)シンナモニトリルを調製した。該ニトリルを接触還元(水酸化パラジウム、酢酸、60p.s.i.水素、2時間)して、3−メチル−3−(2−クロロフェニル)プロピルアミンを得た。等モル量の該アミン、3'−メトキシアセトフェノンおよび1.25モル当量のチタニウム(IV)イソプロポキシドを室温で4時間混合し、中間体イミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1Mを5ml、5ミリモル)で処理した。後処理およびクロマトグラフィーを行ってN−[3−メチル−3−(2−クロロフェニル)プロピル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン(4Y)を油状物質として得た。m/z(相対強度)283(M+,17)、268(71)164(13)、135(100)、121(21)、105(27)、91(26)、77(14)。
−78℃のジクロロメタン中のNPS R−568(30.3g,100ミリモル)の溶液を、三臭化ホウ素(50g,200ミリモル)を滴下して処理した。反応物を室温で1時間加熱し、氷上に注いだ。クロロホルムを用いて臭化水素を水相から抽出した。次いで、クロロホルム可溶性物質を50%HClで洗浄(4×100ml)した。クロロホルム洗浄物を無水硫酸マグネシウムで洗浄し、濃縮して(R)−N−[3−(2−クロロフェニル)プロピル]−1−(3−ヒドロキシフェニル)エチルアミン塩酸塩を固体として得た。ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム(0.48g,20ミリモル)の溶液を、(R)−N−[3−(2−クロロフェニル)プロピル]−1−(3−ヒドロキシフェニル)エチルアミン塩酸塩(3.25g,10ミリモル)で処理し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物をヨードエタン(1.71g,11ミリモル)で処理し、室温で16時間撹拌した。仕上げおよびクロロホルム中3%メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行って、(R)−N−[3−(2−クロロフェニル)プロピル]−1−(3−エトキシフェニル)エチルアミン(6T)を油状物として得た。m/z(相対強度)316(M+,1)、302(100)282(11)、196(5)、178(7)、149(74)、121(34)、103(25)、91(28)、77(29)。
同様の方法でNPS R−467を用いて(R)−N−(3−フェニルプロピル)−1−(3−エトキシフェニル)エチルアミン(6R)を油状物として得た。m/z(相対強度)283(M+,10)、268(74)、178(11)、162(8)、149(100)、121(30)、103(16)、91(86)、77(29)。
3,3−ジフェニルプロピルアミン(2.11g,10ミリモル)、1'−アセトナフトン81.70g,10ミリモル)および1.25当量のチタニウム(IV)イソプロポキシド(3,55g,12.5ミリモル)を室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を1Mエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウム(12.5ml,12.5ミリモル)で処理し、室温で16時間撹拌した。反応物をジエチルエーテル(50ml)で希釈し、水(0.72ml,40ミリモル)で処理した。完全に混合後、混合物を遠心分離し、エーテル層をデカンテーションで取り、濃縮して乳状油状物質を得た。油状物質をジエチルエーテルに懸濁し、0.45μm CR PTFE Acrodiscで濾過した。ジエチルエーテル濾液を濃縮してN−(3,3−ジフェニルプロピル)−1−(1−ナフチル)エチルアミン(3U)を無色透明油状物質として得た。m/z(相対強度)365(M+,17)、350(19)、181(23)、155(100)、141(25)、115(11)、91(13)、77(6)。
同様の方法で、等モル量の1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン(1.51g,10ミリモル)、2'−アセトナフトン(1.70g,10ミリモル)および1.25当量のチタニウム(IV)イソプロポキシド(3.55g、12.5ミリモル)を上記のごとく処理した。仕上げによりN−[1−(2−ナフチル)エチル]−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン(6F)を無色透明油状物質として得た。m/z(相対強度)305(M+,1)、290(35)、170(49)、155(100)、135(55)、115(8)、105(10)、91(9)、77(10)。
同様の方法で、等モル量の(R)−1−フェニルエチルアミン、1'−アセトナフトンおよび1.25当量のチタニウム(IV)イソプロポキシドを混合し、得られた中間体イミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元した。仕上げおよびクロマトグラフィーを行ってN−[1−(1−ナフチル)エチル)−1−フェニルエチルアミン(4G)を無色透明油状物質として得た。m/z(相対強度)275(M+,16)、260(79)、155(100)、127(27)、105(70)、77(32)。
同様の方法で、等モル量の(R)−1−フェニルエチルアミン、2'−アセトナフトンおよび1.25当量のチタニウム(IV)イソプロポキシドを混合し、得られた中間体イミンをエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元した。仕上げおよびクロマトグラフィーを行ってN−[1−(2−ナフチル)エチル)−1−フェニルエチルアミン(4H)を無色透明油状物質として得た。275(M+,1)、260(61)、155(100)、127(36)、105(55)、77(15)。
同様の方法で、等モル量の1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、1'−アセトナフトンおよび1.25当量のチタニウム(IV)イソプロポキシドを混合し、得られた中間体をエタノール性シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元した。仕上げおよびクロマトグラフィーを行ってN−[1−(1−ナフチル)エチル)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン(6E)を無色透明油状物質として得た。305(M+,10)、290(30)、170(43)、155(100)、135(69)、115(9)、105(15)、91(14)、77(18)。
カルシミメティックのヒト患者への投与に適する医薬処方の調製を表3に示す。
Claims (13)
- 以下の式:
R6は、水素,1〜4個の炭素原子および少なくとも1個のハロゲン原子を有する低級ハロアルキルまたは1〜4個の炭素原子および少なくとも1個のハロゲン原子を有する低級ハロアルコキシであり;
R7は水素であり;および
Rは水素またはメチルである]
ただし、以下の化合物は除かれる:
- R6は水素である、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- RはCH3である、請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
- カルシウム受容体活性を調節するための組成物であって,請求項1−3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または複合体を含む組成物。
- カルシウムイオンの異常なレベル、またはカルシウムイオンのレベルによりそのレベルが影響を受ける物質の異常なレベルにより特徴づけられる疾病を有する患者を治療するための組成物であって,請求項1−3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または複合体を含む組成物。
- 請求項1−3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または複合体を含む、一次または二次副甲状腺機能亢進症を治療するための医薬組成物。
- 請求項1−3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または複合体を含む,パジェット病を治療するための医薬組成物。
- 請求項1−3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または複合体を含む,高カルシウム血症を治療するための医薬組成物。
- 請求項1−3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または複合体を含む,骨粗鬆症を治療するための医薬組成物。
- 請求項1−3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または複合体を含む、高血圧症を治療するための医薬組成物。
- 請求項1−3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または複合体を含む,腎性骨形成異常症を治療するための医薬組成物。
- 請求項1−3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または複合体を含む、血中PTHレベルを低下させるための医薬組成物。
- 請求項1−3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または複合体を含む、血中Ca2+レベルを低下させるための医薬組成物。
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