JP5504484B2 - ウレア誘導体および関連ジアミン、これらの製造方法および使用 - Google Patents

ウレア誘導体および関連ジアミン、これらの製造方法および使用 Download PDF

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Description

本発明は、医薬の分野、より具体的には、ウレア誘導体および関連ジアミン、これらを調製するための方法、薬物としての適用、これらを含有する医薬組成物、ならびにこれらの使用、特にカルシウム受容体調節化合物およびこれらを含む医薬組成物としてのこれらの使用に一般的に関する。
細胞外カルシウムイオン濃度は、凝血、神経および筋肉の興奮性ならびに骨形成など、様々な生物過程に関与している（Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ、１１：３１９頁、１９９０年）。この調整の重要な要素の１つは、Ｃａ感受性受容体またはＣａＳＲとして知られているカルシウム受容体である。副甲状腺および腎細胞など、体内の各種細胞の細胞膜上に存在するカルシウムイオン受容体（Ｎａｔｕｒｅ、３６６：５７４頁、１９９３年、Ｊ． Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．９、Ｓｕｐｐｌｅ．１、ｓ２８２頁、１９９４年、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．９、Ｓｕｐｐｌｅ．１、ｓ４０９頁、１９９４年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１３６：５２０２頁、１９９５年）は、細胞外カルシウムイオン濃度の調整に重要である。例えば、細胞外カルシウムイオン濃度は、破骨細胞による骨吸収（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ、１０：４９３頁、１９９０年）、副甲状腺細胞からの副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌およびＣ細胞からのカルシトニンの分泌（Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ、１１：３２３頁、１９９０年）を調整する。したがって副甲状腺細胞は、これらの表面にカルシウム受容体（ＣａＳＲ）を有し、このカルシウム受容体が、細胞外カルシウム濃度の変化を検出し、この細胞の機能的反応、つまり副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌の調整を開始する。ＰＴＨの分泌は、骨および腎細胞など様々な細胞に作用することによって、細胞外カルシウムイオン濃度を増加させ、細胞外カルシウムイオン濃度は、副甲状腺細胞に作用することによって、ＰＴＨの分泌を相互に阻害する。カルシウム濃度とＰＴＨ濃度の間の相互関係は、カルシウムホメオスタシスの維持に必須の機序である。
１９９３年のＢｒｏｗｎによるカルシウム受容体のクローニングの結果、Ｇタンパク質結合受容体には、２つのシグナル伝達経路があり得ることが実証された。１つの経路は、Ｇｉタンパク質の活性化（百日咳毒素に反応しやすい）によるものであり、このＧｉタンパク質がホスホリパーゼＣを刺激し、アデニル酸シクラーゼを阻害する。もう一方の経路は、細胞内カルシウムを動員する役目をしているＧｑタンパク質の活性化によるものである。これら２つのシグナル伝達経路は、互いに独立してでも、一緒でも、活性化することにより、これらに伴う生物学的効果を誘発させることができる。その細胞外の部分において、カルシウム受容体は、作用物質、特にカルシウムイオンＣａ２＋のミリモル濃度により刺激を受ける低親和性受容体である。加えてこの受容体は、いくつかの二価金属（マグネシウム）または三価金属（ガドリニウム、ランタンなど）、さもなければネオマイシンまたはスペルミンなどのポリカチオン化合物により活性化させることもできる。
細胞外カルシウムイオン濃度を調整するため、特にＰＴＨの分泌を低下または阻害するための、いくつかの種類のカルシウム模倣化合物が開示されてきた。例えば、米国特許第６０１１０６８号および米国特許第５９８１５９９号は、カルシウム受容体活性分子であるアリールアルキルアミンを開示している。ＥＰ９３３３５４、ＷＯ００２１９１０、ＷＯ９６／１２６９７、ＷＯ９５／１１２２１、ＷＯ９４／１８９５９、ＷＯ９３／０４３７３、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１２８：３０４７頁、１９９１年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６７：８０７頁、１９９０年、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．５：５８１頁、１９９０年およびＮｅｍｅｔｈら、「Ｃａｌｃｉｕｍ−ｂｉｎｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．、３３−３５頁（１９８７年）は、カルシウム受容体と相互作用する様々な薬剤を開示している。
Ｄａｕｂａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．、１０：２００１−４頁、２０００年は、カルシウム感受性受容体に作用するカルシウム模倣剤としての様々なＮ１−アリールスルホニル−Ｎ２−（１−アリール）エチル−３−フェニルプロパン−１，２−ジアミン化合物を開示している。
Ｏｉｋａｗａらは、米国特許第６４０３８３２号および公開番号ＵＳ２００２／１４３２１２において、光学活性プロピオン酸誘導体の合成にキラル中間体として有用なアリールアミン化合物について記載している。Ｃｈａｓｓｏｔらによる米国特許第６４３６１５２号は、毛髪染料前駆体化合物として有用なアリールアルキルアミン化合物について記載している。
Ｂｏｅｓらの米国特許第６４０７１１１号は、ＮＫ−１受容体に対して拮抗使用を及ぼすフェニル置換ピリジンおよびベンゼン誘導体について記載している。
米国特許第６０１１０６８号明細書 米国特許第５９８１５９９号明細書 欧州特許出願公開第９３３３５４号明細書 国際公開第００／２１９１０号 国際公開第９６／１２６９７号 国際公開第９５／１１２２１号 国際公開第９４／１８９５９号 国際公開第９３／０４３７３号 米国特許第６４０３８３２号明細書 米国特許出願公開第２００２／１４３２１２号明細書 米国特許第６４３６１５２号明細書 米国特許第６４０７１１１号明細書
Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ、１１：３１９頁、１９９０年 Ｎａｔｕｒｅ、３６６：５７４頁、１９９３年、Ｊ． Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．９、Ｓｕｐｐｌｅ．１、ｓ２８２頁、１９９４年 Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．９、Ｓｕｐｐｌｅ．１、ｓ４０９頁、１９９４年 Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１３６：５２０２頁、１９９５年 Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ、１０：４９３頁、１９９０年 Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ、１１：３２３頁、１９９０年 Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１２８：３０４７頁、１９９１年 Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６７：８０７頁、１９９０年 Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．５：５８１頁、１９９０年 Ｎｅｍｅｔｈら、「Ｃａｌｃｉｕｍ−ｂｉｎｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．、３３−３５頁（１９８７年） Ｄａｕｂａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．、１０：２００１−４頁、２０００年
（発明の要旨）
本発明は、選択されたカルシウム模倣化合物および医薬として許容されるこの塩に関する。一態様において、本発明の化合物は、ＰＴＨ分泌を有利に低下または阻害する。したがって、本発明はまた、ＰＴＨ分泌を低下または阻害するための医薬組成物および方法、ならびにオステオポローシスなどの骨障害に伴う疾患、または副甲状腺機能亢進症などのＰＴＨ過剰分泌に伴う疾患を治療または予防するための方法を包含する。主題発明はまた、このような化合物およびこのような方法に有用な中間体を生成するための方法に関する。
本発明は、以下の一般構造により表される化合物：
Figure 0005504484
 （式中、変数は以下の詳細な説明で定義される。）、またはこの立体異性体、この互変異性体、この溶媒和物、医薬として許容されるこの塩もしくはこのプロドラッグを包含する。
一態様において、Ｒ１およびＲ２は、同一でありまたは異なることができ、それぞれが単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基を表し、またはＺ、Ｒ１およびＲ２が一緒になって縮合環構造（ここで、各Ｒ１およびＲ２は、またはこれらにより形成された縮合環構造は、‘ｃ’群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい。）を形成する。別の態様において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、フェニル基、ピリジニルまたはチエニル基を表し、またはＲ１およびＲ２は、これらにより形成された縮合環構造（ここで、各Ｒ１およびＲ２またはこの縮合環構造は、置換されていてもよい。）を表す。さらなる態様において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、置換されていてもよいフェニル基を表す。一態様において、各Ｒ１およびＲ２またはこれらにより形成された縮合環構造は、フッ素および塩素原子、ヒドロキシル、直鎖および分枝のアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキル基；直鎖および分枝のアルコキシル基；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシル；−ＣＮ；アルキルカルボニル基；アルキルスルホニル基；ならびに１から４個の炭素原子を有する任意のアルキル成分からなるｃ’群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく、さらにここで複数の置換基が存在する場合、前記の各置換基は同一でありまたは異なる。別の態様において、各Ｒ１およびＲ２またはこれらにより形成された縮合環構造は、フッ素および塩素原子、ヒドロキシ基、１から５個の炭素原子を含有する直鎖または分枝のアルコキシ基、１から５個の炭素原子を含有する直鎖または分枝のアルキル基、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシ基、ならびに−ＣＮ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく、さらにここで複数の置換基が存在する場合、各置換基は同一でありまたは異なる。例えば、各Ｒ１およびＲ２は、フェニル、ピリジニルまたはチエニル基で置換されることができる。
本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ６は、フルオレニル、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールからなる群から選択されるアリール基またはヘテロアリール基（定義された通り置換されていてもよい。）である。）を提供する。一態様において、Ｒ６は、フェニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、フルオレニル、ベンゾアゾリル、ベンゾオキサゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、ピロリル、キノリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、テトラキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、インドリル、カルバゾリル、インドリニル、アルファ−カルボリニルまたはベータ−カルボリニルおよびベンゾチエニル基からなる群から選択することができる。さらなる態様において、Ｒ６は、ベンゾチアゾリルまたはチアゾリルとすることができる。一態様において、Ｒ６は、置換基ａ’：フッ素原子；塩素原子；ヒドロキシル基；カルボキシル基；アルデヒド基；直鎖および分枝のアルキル、ヒドロキシアルキル、およびフルオロアルキル基；直鎖および分枝のアルコキシル基；直鎖および分枝のチオアルキル基；アルコキシカルボニル基；ベンジルカルボニル基；ヒドロキシカルボニルアルキル基；アルコキシカルボニルアルキル基；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基；−ＣＮ基；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノおよびジアシルアミノ基；アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ基；アルキルアミノカルボニルオキシ基；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノまたはジアシルアミノ基で置換されているアルキル基；ＣＯＮＨ２；アルキルアミド基；アルキルチオ；アルキルスルホキシド；スルホニルおよびアルキルスルホニル基；スルホンアミド、アルキルスルホンアミドおよびジ（アルキルスルホニル）アミノ基；トリフルオロメチルスルホキシド；トリフルオロメチルスルホニル基；トリフルオロメチルスルホンアミドおよびジ（トリフルオロメチル−スルホニル）アミノ基；アルキルカルボニルアルキル；フェニル、フェノキシ、フェニルチオおよびベンジル基；ならびに飽和した単環式ヘテロシクリル基（前記アリールおよびヘテロシクリル基は、ｂ群から選択される、同じでも異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されていてもよい。）から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていることができる。さらなる態様において、Ｒ６は、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシル基およびフェニル基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていることができる。例えば置換基ｂは、塩素原子；ヒドロキシル基；直鎖および分枝のアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシル基；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基；−ＣＮ基；アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基；スルホニル、アルキルスルホニル基；ならびにスルホンアミド、アルキルスルホンアミドおよびジ（アルキルスルホニル）アミノ基からなる置換基ｂ’から選択することができる。例えば、置換基ｂ’は、スルホニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミドおよびジ（アルキルスルホニル）アミノ基からなる群から選択することができる。
本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ水素、メチル、イソプロピルまたはエチルを表す。）および医薬として許容されるこの塩を提供する。一態様において、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいフェニル基を形成する。一態様において、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基などを形成する。一態様においてこの環状基は、ＣＯＯＨ基で置換されていることができる。別の態様において、Ｒ７およびＲ２は、これらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロ環式基、例えば、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはテトラヒドロピラニルなどを形成する。
本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｚは＞ＣＨ−である。）および医薬として許容されるこの塩を提供する。別の態様において、Ｚは、＞Ｃ＝ＣＨ−または＞Ｎ−とすることができる。
本発明は、式Ｉの化合物（式中、ｐは２である。）および医薬として許容されるこの塩を提供する。別の態様において、ｐは１または３とすることができる。
本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｑは＞Ｃ＝０であり、またはＱは＞Ｃ＝Ｓである。）および医薬として許容されるこの塩を提供する。
本発明は、式Ｉの化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、副甲状腺機能亢進症の治療のために、式Ｉの化合物またはこれらを含む医薬組成物を使用する方法をさらに提供する。さらなる態様において、本発明は、血管石灰化の治療のために、式Ｉの化合物またはこれらを含む医薬組成物を使用する方法を提供する。一態様において、本発明は、腸運動の異常の治療のために、式Ｉの化合物またはこれらを含む医薬組成物を使用する方法を提供する。一態様において、この腸運動の異常は、下痢である。本発明は、同化不良または栄養不良の治療のために、式Ｉの化合物またはこれらを含む医薬組成物を使用する方法をさらに提供する。一態様において、本発明は、多発性嚢胞腎または有足細胞に関連した障害の治療のために、式Ｉの化合物またはこれらを含む医薬組成物を使用する方法を提供する。この有足細胞に関連した障害とは、例えば、ポドサイト数の減少、足突起幅の増加、スリット膜長の展退または減少、有足細胞密度の減少または有足細胞の損傷であってよい。
Ｉ．定義
疾患を「治療すること」または「治療」とは、（１）疾患を予防すること、すなわち疾患もしくは疾患が起きる可能性のある状態に曝され得るもしくは曝されてきた対象者、または疾患に罹りやすいが、疾患をまだ経験していないもしくは疾患の症状を示していない対象者において、疾患の臨床症状を起こさせないこと、（２）疾患を抑制すること、すなわち疾患または任意の臨床症状の発症を阻止または軽減させること、または（３）疾患を緩和すること、すなわち、疾患または任意の臨床症状の退行を引き起こすことを含む。
「治療有効量」という句は、障害の予防または障害重症度および発生の頻度における改善という目的を達成することになる本発明の化合物の量である。障害重症度における改善には、疾患の逆転、さらに疾患の進行の緩徐化が含まれる。
本明細書で使用する場合、「カルシウム感知受容体」または「ＣａＳＲ」は、細胞外カルシウムおよび／またはマグネシウム濃度の変化に反応するＧタンパク質共役受容体を指す。ＣａＳＲ活性化は、サプシガルジン感受性の細胞内貯蔵所からカルシウムを動員することによっておよび細胞膜の電位非感受性カルシウムチャネルを介してのカルシウム流入を増加させることによって、サイトゾルのカルシウム濃度の急激な一過性の増加を引き起こす（Ｂｒｏｗｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３６６：５７５−５８０頁、１９９３年、Ｙａｍａｇｕｃｈｉら、Ａｄｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、４７：２０９−２５３頁、２０００年）。
特に指定しない限りは、以下の定義が、明細書および特許請求の範囲に記述されている用語に適用される。
「アルキル」という用語は、特に明記しない限り、それ自体または別の置換基の一部として、示された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ８は、１から８個の炭素を意味する。）、直鎖もしくは分枝鎖の、または環状の、飽和した炭化水素を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチルおよびネオヘキシルを含むことを意味するが、これらに限らない。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、示された数の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ８は、２から８個の炭素を意味する。）および少なくとも１つの二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の、不飽和の炭化水素を指す。（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル基の例として、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、イソヘキセン、１−ヘプテン、２−ヘプテン、３−ヘプテン、イソヘプテン、１−オクテン、２−オクテン、３−オクテン、４−オクテンおよびイソオクテンが挙げられるが、これらに限らない。
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基（例えば、通常連結基として他の２つの部分に結合しているアルキル基）を指す。（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンの例として、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ならびにこれらの分枝の形態が挙げられる。「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基（例えば、通常連結基として他の２つの部分に結合しているアルケニル基）を指す。（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン基の例として−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−およびこれらの分枝の形態が挙げられる。
通常は、アルキル、アルケニル、アルキレンまたはアルケニレン基は、１から２４個の炭素原子を有することになるが、本発明では１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」「低級アルケニル」または「低級アルキレン」は、より短い鎖のアルキルまたはアルキレン基であり、８個以下の炭素原子を一般的に有する。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意図している。
「ヘテロアルキル」という用語は、特に明記しない限り、それ自体または別の用語と組み合わせて、記述された数の炭素原子およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子（さらにここで窒素および硫黄の原子は、酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもよい。）からなる、安定した直鎖もしくは分枝鎖の、または環状の炭化水素基、またはこれらの組合せを意味する。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の内側の任意の位置に配置することができる。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残部と結合している位置を含めた、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置することができる。例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など２個までのヘテロ原子が続いていてもよい。さらにまた「ヘテロアルキル」という用語に含まれるのは、以下に「ヘテロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキル」としてより詳細に記載される基である。
「シクロアルキル」という用語は、特に明記しない限り、それ自体または他の用語と組み合わせて、環状の形態の「アルキル」を表す。したがって、「シクロアルキル」という用語は、「アルキル」という用語に含まれることを意図している。シクロアルキルの例として、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロブチレン、シクロヘキシレンなどが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、本明細書で使用する場合、上述のようなヘテロアルキルおよびヘテロアルキレンの環状鎖の形態を指す。ヘテロシクロアルキルの例として、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジタニル、チオモルホリニル、ピペラニルおよびトリタニルが挙げられる。ヘテロシクロアルケニルの例として、ピロリニル、イミダゾリニルおよび２Ｈ−ピラニルが挙げられる。
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、６から１４員の単環式、二環式または三環式の芳香族炭化水素環系を指す。アリール基の例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する、単環式、二環式および三環式の環系を含めた、５から１４員の芳香族ヘテロ環を指す。代表的なヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、オキセタニル、アゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、チエタニルおよびオキサゾリルである。ヘテロアリール基は、非置換であってもよく、または本明細書の以下に記載される通り、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、この基の中でアリール基またはヘテロアリール基が、アルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）またはヘテロアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）と結合しているような基を含むことを意図している。「ヘテロアリールアルキル」は、この基の中でヘテロアリール基がアルキル基と結合しているような基を含むことを意図している。
「ヘテロ環」、「ヘテロ環残基」または「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用する場合、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子（さらにここで窒素および硫黄のヘテロ原子は、酸化していてもよく、窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもよい。）を含有する、単環式、二環式、および三環式の環系を含めた、３から１４員の環系を指す。二環式および三環式の環系は、ベンゼン環に縮合したヘテロ環またはヘテロアリールを包含し得る。ヘテロ環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合していてもよい。ヘテロ環としては、上で定義されたようなヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルが挙げられる。ヘテロ環の代表的な例として、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限らない。ヘテロ環基は、非置換であってもよく、または本明細書の以下に記載されているような１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、−Ｏ−アルキル基を指す。例えば、アルコキシ基として、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｓｅｃ−ブチル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、−Ｏ−イソペンチル、−Ｏ−ネオペンチル、−Ｏ−ヘキシル、−Ｏ−イソヘキシル、および−Ｏ−ネオヘキシルが挙げられる。「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基に付加しているアルコキシ基を指す。「アリールオキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、−Ｏ−アリール基を指す。「アルコキシアリール」という用語は、アリール基に結合したアルコキシ基を指す。
「アミノ」という用語は、化学的官能基−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’およびＲ’は、独立して水素、アルキルまたはアリールである。）を指す。
「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル基（通常は１から８個の炭素原子）であり、このＣ１−Ｃ８アルキル基の１つ以上の水素原子が、式−Ｎ（Ｒｄ）２（式中、Ｒｄは、出現するごとに、独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。）のアミンで置き換えられるアルキル基を指す。アミノアルキル基の例として、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ｔ−ブチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチルなどが挙げられるが、これらに限らない。「アルキルアミノ」という用語は、１つ以上の水素原子が、アルキル基で置き換えられているアミノ基を指す。同様に、「ジアルキルアミノ」という用語は、同一でありまたは異なることができる、２つの結合したアルキル基を有するアミノ基を指す。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル基の水素原子の１つ以上が、同一でありまたは異なることができるハロゲン原子で置き換えられている、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を指す。ハロアルキル基の例として、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ペンタクロロエチルおよび１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルが挙げられるが、これらに限らない。したがって、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル（１つのハロゲン原子で置換されているアルキル）およびポリハロアルキル（２から（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’は、アルキル基中の炭素原子の総数である。）の範囲の数のハロゲン原子で置換されているアルキル）を含む。「パーハロアルキル」という用語は、特に明記しない限り、（２ｍ’＋１）個（式中、ｍ’は、アルキル基中の炭素原子の総数である。）のハロゲン原子で置換されているアルキルを意味する。例えば、「パーハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含むことを意図する。
ヒドロキシル基、アミン基、カルボキシル基およびスルフヒドリル基に関して「保護された」という用語は、当業者に既知の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、ＮＹ、（第３版、１９９９年）に記載のものなどを用いて、望ましくない反応から保護されるこのような官能基の形態を指し、この保護基は、本明細書中に記載の手順を用いて添加または除去することができる。保護されたヒドロキシル基の例としては、これらだけに限らないが、ヒドロキシル基と、例えばこれらだけには限らないが、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランなどの試薬との反応により得られるシリルエーテル；置換メチルおよびエチルエーテル、例えばこれらだけには限らないが、メトキシメチルエーテル、メチチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルなど；エステル、例えばこれらだけに限らないが、ベンゾイルホルマート、ホルマート、アセテート、トリクロロアセテートおよびトリフルオロアセテートなどが挙げられる。保護されたアミン基の例として、アミド、例えばホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドおよびベンズアミドなど；イミド、例えばフタルイミドおよびジチオスクシンイミドなど、ならびにその他が挙げられるが、これらに限らない。保護されたスルフヒドリル基の例としては、チオエーテル、例えばＳ−ベンジルチオエーテルおよびＳ−４−ピコリルチオエーテル；置換Ｓ−メチル誘導体、例えばヘミチオ、ジチオおよびアミノチオアセタールなど、ならびにその他が挙げられるが、これらに限らない。
本発明の化合物は、立体配置異性体、幾何異性体および配座異性体を含めた様々な異性体の形態で存在することも可能であり、さらに様々な互変異性体の形態、特に水素原子の結合点が異なるものの形態で存在することも可能である。本明細書で使用する場合、「異性体」という用語は、化合物の互変異性体の形態を含めた、本発明の化合物のすべての異性体の形態を包含することを意図する。
本発明のある化合物は、不斉中心を有し、したがって異なる鏡像異性体およびジアステレオマーの形態で存在し得る。本発明の化合物は、光学異性体またはジアステレオマーの形態であってよい。したがって、本発明は、ラセミ混合物を含めたこれらの光学異性体およびこれらの混合物の形態での、本明細書に記載されたようなカルシウム感受性受容体モジュレーター、およびこれらの使用を包含する。カルシウム感受性受容体モジュレーターの光学異性体は、既知の技法、例えば不斉合成、キラルクロマトグラフィー、疑似移動床式技術または光学活性分割剤を用いた立体異性体の化学的分離を介して得ることができる。
本明細書で使用する場合および特に明記しない限り、「立体異性体」という用語は、この化合物には他の立体異性体が実質的に存在しないような化合物の１つの立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する、立体異性体として純粋な化合物には、この化合物の反対側のエナンチオマーが実質的に存在しないことになる。２つのキラル中心を有する、立体異性体として純粋な化合物には、この化合物の他のジアステレオマーが実質的に存在しないことになる。典型的な、立体異性体として純粋な化合物は、この化合物の１つの立体異性体を約８０重量％超およびこの化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満、より好ましくはこの化合物の１つの立体異性体を約９０重量％超およびこの化合物のもう一方の立体異性体を約１０重量％未満、さらにより好ましくはこの化合物の１つの立体異性体を約９５重量％超およびこの化合物のもう一方の立体異性体を約５重量％未満、最も好ましくはこの化合物の１つの立体異性体の約９７重量％超およびこの化合物のもう一方の立体異性体を約３重量％未満含む。
「医薬として許容される塩」という用語は、本明細書に記載された化合物に含まれる特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸または塩基を用いて調製した活性化合物の塩を含むことを意図している。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有している場合、塩基付加塩は、純正溶媒または適切な不活性溶媒のいずれかの中で、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。医薬として許容される塩基付加塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウムの塩、または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的に塩基性官能基を含有する場合、酸付加塩は、純正溶媒または適切な不活性溶媒のいずれかの中で、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。医薬として許容される酸付加塩の例として、無機酸由来の塩、例えば塩酸、臭水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸水素、ヨウ化水素酸または亜リン酸など、および比較的無毒の有機酸由来の塩、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などが挙げられる。さらには、アルギニン塩などのアミノ酸塩およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、（１９７７年）、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９頁を参照されたい。）。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換可能な、塩基性と酸性の官能基を両方含有する。
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって、再生することもできる。化合物の親形態は、ある物理的特性、例えば極性溶媒における溶解度などにおいて、様々な塩の形態とは異なるが、本発明の目的において、塩は化合物の親形態と同等である。
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態での化合物を提供する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供するために、生理的条件下で化学変化を容易に受ける化合物である。さらにプロドラッグは、生体外の環境で、化学的または生化学的方法により本発明の化合物へと変換され得る。例えば、プロドラッグを、適切な酵素または化学的試薬と共に経皮パッチの貯蔵所に置いた場合、本発明の化合物へとゆっくりと変換され得る。プロドラッグは、ある状況では、親薬物よりも投与しやすいこともあるので、多くの場合有用である。プロドラッグは、例えば、生物が経口投与で利用し得るが、親薬物は不可能である。プロドラッグはまた、親薬物と比較して、医薬組成物への溶解度が改善されていることもある。プロドラッグの加水分解性切断または酸化的活性化を利用しているものなど、多種多様なプロドラッグ誘導体が当分野で知られている。プロドラッグの例として挙げるとすれば、エステルとして投与されるが、続いて活性のある構成要素であるカルボン酸へと代謝により加水分解される本発明の化合物があるが、これだけには限らない。追加の例として、本発明の化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
本発明のある化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに水和した形態を含めた溶媒和した形態で存在できる。一般的に、溶媒和した形態は、溶媒和されていない形態と同等で、本発明の範囲内に包含されることを意図している。本発明のある化合物は、複数の結晶または非晶質の形態で存在し得る。一般的に、すべての物理的形態は、本発明により熟慮された使用と同等であり、本発明の範囲内であることを意図している。
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１つ以上の原子について、原子同位体の不自然な割合を含有し得る。例えば化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で放射標識し得る。放射標識された化合物は、例えば癌治療薬などの治療用または予防用薬剤、例えばアッセイ試薬などの研究用試薬および例えばインビボの造影剤などの診断用薬として有用である。放射性か否かを問わず、本発明の化合物のすべての同位体の変形が、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
表された構造とこの構造に与えられた名称との間に矛盾が生じた場合には、表された構造が優先されることに注意されたい。加えて、構造または構造の一部分の立体化学が、例えば、太線または点線で示されていない場合、この構造またはこの構造の一部分は、この構造のすべての立体異性体を包含すると解釈されるものとする。
ＩＩ．カルシウム感知受容体を調節する化合物およびこれらを含む医薬組成物、投与および投与量
本明細書で使用する場合、「カルシウム模倣化合物」または「カルシウム模倣の」という用語は、カルシウム感知受容体に結合し、内因性リガンドＣａ２＋によりカルシウム感知受容体活性化の閾値を低下させる配座変化を誘発する化合物を指す。このようなカルシウム模倣化合物は、カルシウム受容体のアロステリックモジュレーターとみなすこともできる。
一態様において、カルシウム模倣物は、以下の活性のうちの１つ以上の活性を有することができる：内部カルシウムの一過性の増加を、３０秒未満の持続時間で（例えば、内部カルシウムを動員することによって）引き起こすこと；３０秒以内に起こる［Ｃａ２＋］ｉの急速な増加を引き起こすこと；［Ｃａ２＋］ｉの持続した増加（３０秒を超える）を（例えば、外部カルシウムの流入を起こすことにより）引き起こすこと；イノシトール−１，４，５−三リン酸またはジアシルグリセロール濃度の増加を、通常６０秒未満内に引き起こすこと；ドーパミン刺激またはイソプロテレノール刺激による環状ＡＭＰの形成を抑制すること。一態様において、［Ｃａ２＋］ｉの一過性の増加は、細胞を１０分間、１０ｍＭフッ化ナトリウムまたはホスホリパーゼＣ阻害剤で前処理することにより無効にすることができ、または一過性の増加は、プロテインキナーゼＣの活性化剤、例えばホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）、メゼレインまたは（−）インドラクタムＶなどで、細胞を簡潔に前処理（１０分以下）することにより減弱する。
本発明の化合物は、カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）と相互作用することによりその効果を発揮すると考えられる一方で、化合物が作用する作用メカニズムは、本発明の実施形態を制限するものではない。例えば、本発明の化合物は、ＣａＳＲ以外のカルシウム感知受容体と相互作用し得る。
本発明により熟慮された化合物は、本明細書中に提供された具体的な化合物を含むが、これらに限らない。
ある態様において、カルシウム模倣化合物は、式Ｉの化合物：
Figure 0005504484
 （式中、
Ｚは、＞ＣＨ−、＞Ｃ＝ＣＨ−または＞Ｎ−であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一でありまたは異なり、それぞれが、アリール基またはヘテロアリール基を表し、またはＺ、Ｒ１およびＲ２が、式：
Figure 0005504484
 （式中、Ａは、一重結合、メチレン基、ジメチレン基、酸素、窒素または硫黄を表し、前記硫黄は、スルホキシドまたはスルホンの形態であってよく、各Ｒ１およびＲ２またはこれらにより形成された縮合環構造は、ｃ群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく、
ここでｃ群は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルボキシル、直鎖および分枝のアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケニル、およびアルキニル基；直鎖および分枝のアルコキシル基；直鎖および分枝のチオアルキル基；ヒドロキシカルボニルアルキル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルコキシカルボニル；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシル；−ＣＮ；−ＮＯ２；スルホンアミド基；スルホキシドまたはスルホンの形態であってもよいアルキルスルホニル基；アミノ、アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アルキルアミノカルボニル；ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル；ジアルキルアミノカルボニルアルキル；アルキルアミノカルボニルアミノ；ジアルキルアミノカルボニルアミノ；アルキルアミノカルボニルアミノアルキル；ジアルキルアミノカルボニルアミノアルキルからなり、ここで、アルキル成分はいずれも１から６個の炭素原子を有し、アルケニル成分またはアルキニル成分はいずれも２から６個の炭素原子を有し、
さらにここで、複数の置換基が存在する場合、各置換基は同一でありまたは異なる。）の縮合環構造を形成し、
Ｒ３は、−ＡｌｋＲ７Ｒ８（式中、Ａｌｋは、直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルキレン基であり、Ｒ７およびＲ８は、同じでも異なっていてもよく、それぞれが、水素原子；１から６個の炭素原子を含有し、フェニル基またはハロゲン原子のうちの少なくとも１つで置換されていてもよい直鎖または分枝のアルキル基；０、１、２または３個のヘテロ原子を含有し、５、６または７個の環原子を有する、飽和または不飽和の環状基を表し、前記環状基は、上で定義された‘ｃ’群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく、
またはＲ７およびＲ８は、これらが結合しているＡｌｋ中の炭素と一緒になって、０、１または２個のヘテロ原子を含有し、３から７個の環原子を有する飽和または不飽和の環状基を形成し、前記環状基は、上で定義された‘ｃ’群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく、
さらにここで、複数の置換基が存在する場合、前記置換基は同一でありまたは異なる。）であり、
Ｑは、＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｓであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ６は、アリール環またはヘテロアリール環であり、２つの結合した環のそれぞれが、アリール環またはヘテロアリール環から選択され、または少なくとも２つの環を含み、それぞれがアリール環またはヘテロアリール環から選択される縮合した二重もしくは三重の環系であり、さらにここで、前記環またはＲ６を形成する環は、ａ群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく、
ここで、ａ群は、ハロゲン原子；ヒドロキシル；カルボキシル；アルデヒド基；アリール基；直鎖および分枝のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルキニル基；直鎖および分枝のアルコキシル基；直鎖および分枝のチオアルキル基；アリール基；飽和または不飽和のヘテロシクリル基；アラルコキシ基；アリールオキシ基；アルコキシカルボニル；アラルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；ヒドロキシカルボニルアルキル；アルコキシカルボニルアルキル；アラルコキシカルボニルアルキル；アリールオキシカルボニルアルキル；ペルフルオロアルキル；ペルフルオロアルコキシ；−ＣＮ；−ＮＯ２；アシル；アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、アシルアミノおよびジアシルアミノ基；アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノおよびアリールカルボニルアミノ基；アルキルアミノカルボニルオキシ、アラルキルアミノカルボニルオキシおよびアリールアミノカルボニルオキシ基；アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ジアルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、アシルアミノ、トリフルオロメチルカルボニル−アミノ、フルオロアルキルカルボニルアミノ、ジアシルアミノ基で置換されているアルキル基；アルキル、アルキルスルホンアミド、スルホンアミド、アルキルスルホニル、スルホニル、アミノアルキルまたはアルキルアミノアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、またはカルボン酸、アミノアルキルもしくはアルキルアミノアルキル基でさらに置換されているカルバモイルで置換されていてもよいスルホンアミド基；アルキルアミド、アラルキルアミドおよびアリールアミド基；アルキルチオ、アリールチオおよびアラルキルチオおよび酸化スルホキシドおよびこのスルホン形態；スルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびアラルキルスルホニル基；アルキルスルホンアミド、ハロアルキルスルホンアミド、ジ（アルキルスルホニル）アミノ、アラルキルスルホンアミド、ジ（アラルキルスルホニル）アミノ、アリールスルホンアミドおよびジ（アリールスルホニル）アミノ；ならびに飽和および不飽和のヘテロシクリル基からなり、前記アリールおよびヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり、ｂ群から選択される同じでも異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、ｂ群は、ハロゲン原子；ヒドロキシル；カルボキシル；アルデヒド基；直鎖および分枝のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルキニル基；直鎖および分枝のアルコキシル基；直鎖および分枝のチオアルキル基；アルコキシカルボニル；ヒドロキシカルボニルアルキル；アルコキシカルボニルアルキル；ペルフルオロアルキル；ペルフルオロアルコキシ；−ＣＮ；アシル；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノおよびジアシルアミノ基；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノまたはジアシルアミノ基で置換されているアルキル基；ＣＯＮＨ２；アルキルアミド基；アルキルチオおよび酸化スルホキシドおよびそのスルホン形態；スルホニル、アルキルスルホニル基；ならびにスルホンアミド、アルキルスルホンアミドおよびジ（アルキルスルホニル）アミノ基からなり、
ここで、ａ群２つは存在する場合、これらが位置する環と共に縮合炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく、ケトまたは定義されたようなｂ群から選択される置換基で置換されていてもよく、
ａ群およびｂ群において、アルキル成分はいずれも１から６個の炭素原子を含有し、アルケニル成分またはアルキニル成分はいずれも２から６個の炭素原子を含有し、少なくとも１つのハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されていてもよく、アリール成分はいずれもヘテロアリール基であってもよい。）または医薬として許容されるこの塩から選択される。
一態様において、本発明は、
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−イソプロピル尿素、
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−イソプロピル−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）尿素、
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−プロピル尿素、
１−シクロプロピル−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）尿素、
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）−フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−メチル尿素、
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−メチル−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）尿素、
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−フェニル尿素、
１−ベンジル−３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）尿素、
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−フェネチル尿素、
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（３−フェニルプロピル）尿素、
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）尿素、
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）尿素、
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）尿素、
１−（４−メトキシフェネチル）−３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）尿素、
１−（４−フルオロフェネチル）−３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）尿素、
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−メチル尿素、
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−メチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）尿素、
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−プロピル尿素、
３−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロペンタンカルボン酸、
２−（（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）メチル）シクロプロパンカルボン酸、
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）尿素、
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）尿素、
メチル４−（２−（３−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ウレイド）チアゾール−４−イル）ベンゾエート、
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）尿素、
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（２−（ピペリジン−３−イル）エチル）尿素、
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）尿素、
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピペリジン−３−イル）エチル）尿素、
３−［３−（２−シクロヘキシル−エチル）−３−（３，３−ジフェニル−プロピル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル、
３−［３−ベンジル−３−（３，３−ジフェニル−プロピル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル、
１−（３，３−ジフェニル−プロピル）−１−イソブチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素、
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（１−メチルエチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（５−クロロ−４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（２−（２−ピリジニル）エチル）尿素、
３−（５−クロロ−４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（２−ピリジニル）エチル）尿素、
３−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）安息香酸、
（４−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）フェニル）酢酸、
４−（２−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）エチル）安息香酸、
４−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）安息香酸、
３−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）安息香酸、
３−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド、
２−（４−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（４−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
４−（２−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−クロロ−２−（（（２−（４−クロロ−２−ピリジニル）エチル）（３，３−ジフェニルプロピル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（３−ピリジニル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−ピリジニル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（３−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−フルオロフェニル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（４−フルオロフェニル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
エチル（４−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）フェニル）アセテート、
メチル４−（２−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）エチル）ベンゾエート、
メチル４−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）ベンゾエート、
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（シクロプロピル（３，３−ジフェニルプロピル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（２−ピリジニル）エチル）尿素、
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（２−ピラジニル）エチル）尿素、
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（２−ピリジニル）エチル）−３−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル尿素、
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（２−ピリジニル）エチル）−３−［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル尿素、
Ｎ−（４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（２−（２−ピリジニル）エチル）尿素、
１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（２−（２−ピリジニル）エチル）尿素、
Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（２−ピリジニル）エチル）−３−（３−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）尿素、
１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−１−（２−（２−ピリジニル）エチル）−３−（３−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）尿素、
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド、
３−（５−クロロ−４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（２−ピラジニル）エチル）尿素、
Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（２−ピラジニル）エチル）−３−（３−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）尿素、
１−（２−（５−クロロ−２−ピリジニル）エチル）−３−（５−クロロ−４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）尿素、
３−（５−クロロ−４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（２−ピリミジニル）エチル）尿素、
１−（２−（４−クロロ−２−ピリジニル）エチル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）尿素、
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド、
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（２−（２−ピラジニル）エチル）尿素、
１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（２−（２−ピラジニル）エチル）尿素、
Ｎ−（４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド、
１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（５−クロロ−４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（２−（２−ピラジニル）エチル）尿素、
１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（２−（２−ピラジニル）エチル）尿素、
Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（２−ピリミジニル）エチル）−３−（３−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）尿素、
Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド、
３−（５−クロロ−４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニル−２−プロペン−１−イル）−１−（２−（２−ピリミジニル）エチル）尿素、
Ｎ−（４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（５−クロロ−４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（２−（２−ピリミジニル）エチル）尿素、
Ｎ−（４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−１−（２−（２−ピリミジニル）エチル）−３−（３−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）尿素、
Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（３−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸、
４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸、
メチル４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボキシレート、
４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸、
メチル４−（１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）ウレイド）シクロヘキサンカルボキシレート、
メチル４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボキシレート、
４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸、
４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸、
４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸、
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（２−シアノエチル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）尿素、
メチル２−（４−（５−クロロ−２−（３−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−イソプロピルウレイド）チアゾール−４−イル）フェニル）アセテート、
メチル４−（５−クロロ−２−（３−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ウレイド）チアゾール−４−イル）ベンゾエート、
３−（５−クロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−イソプロピル尿素、
３−（５−クロロ−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−イソプロピル尿素、
３−（５−クロロ−４−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−イソプロピル尿素、
３−（５−クロロ−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素、
４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（シクロプロピル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−クロロ−２−（（シクロプロピル（３，３−ジフェニルプロピル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（１−メチルエチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
１−シクロプロピル−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−（２−ピリジニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）尿素、
Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（シクロプロピル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（１−メチルエチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
３−（５−クロロ−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（１−メチルエチル）尿素、
３−（５−クロロ−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素、
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（３，３−ジフェニルプロピル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
４−（５−（（シクロプロピル（３，３−ジフェニルプロピル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（シクロプロピル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（１−メチルエチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（５−クロロ−４−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（ピペリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（４−ピペリジニル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
３−（５−クロロ−４−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（４−ピペリジニル）尿素、
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素、
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素、
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−シクロヘキシル−１−（３，３−ジフェニルプロピル）尿素、
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）尿素、
４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（４−テトラヒドロピラニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（４−テトラヒドロピラニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）尿素、
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）尿素、
４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（４−テトラヒドロピラニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）尿素、
４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（４−テトラヒドロピラニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（４−（５−クロロ−２−（３−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ウレイド）チアゾール−４−イル）フェニル）アセテート、
３−（５−クロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）尿素、
３−（５−クロロ−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）尿素、および
３−（５−クロロ−４−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）尿素
からなる群から選択される化合物もしくは医薬として許容されるこの塩または立体異性体もしくは医薬として許容されるこの塩を提供する。
Ａ．化合物の調製
以下の方法Ａ−Ｔは、本発明の化合物の調製ための合成方法を例として提供するものである。当業者であれば、追加の方法もまた有用であることを理解している。当業者であれば、代替の試薬、温度および溶媒を使用して同じ変換を実施することもできることを認識している。換言すれば、本発明の化合物は、当分野で周知の出発物質、試薬および反応を用いて、有機合成により生成することができる。
本発明のある化合物は、以下の一般的方法により、好都合に調製することもできる。
Figure 0005504484
式Ｉの一級アミンの調製
方法Ａ
Figure 0005504484
 ２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−エチルアミン（Ｒ１、Ｒ’１＝フルオレニル）の合成を、例として記載する。
ステップＡ：フルオレン−９−イリデン−アセトニトリルの合成
ＮａＨ５２８ｍｇ（油中の５５−６５％懸濁液、１３．２ｍｍｏｌ、２．２当量）のＤＭＥ２０ｍＬ中懸濁液を、ストレートコンデンサーを備えた１００ｍＬのＷｏｕｌｆｆビンに導入した。次いでジエチルシアノメチルホスホネート１．９４ｍＬ（１２ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＥ５ｍＬ中溶液を滴加した。ガス放出後、反応媒質を１５分間加熱還流し、次いでフルオレン−９−オン１．０８ｇ（６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＥ５ｍＬ中溶液を滴加した。２時間還流した後、塩化アンモニウム水溶液４０ｍＬを添加することで反応を停止させた。媒質を酢酸エチルで取り分け、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過濃縮した。このフルオレン−９−イリデン−アセトニトリルをシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン溶出勾配：８０／２０）。
ステップＢ：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセトニトリルの合成
フルオレン−９−イリデン−アセトニトリル６１０ｍｇ（３ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール４０ｍＬおよび酢酸エチル１０ｍＬ中溶液、次いで石炭上水酸化パラジウム２２５ｍｇを窒素雰囲気下で２５０ｍＬフラスコに導入した。この反応媒質をパージし、次いで水素雰囲気下（スキンフラスコ）に置き、かき混ぜながら６時間撹拌した。触媒をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過することにより取り除いた。溶媒を蒸発させ、所期の生成物を得た。
ステップＣ：２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−エチルアミンの合成
ＬｉＡｌＨ４、６．３ｍＬ（６．３ｍｍｏｌ、２．７当量）のＴＨＦ中１Ｍ溶液を、アルゴン下、２５０ｍＬフラスコ内でＴＨＦ２０ｍＬに溶解した。この反応媒質を−７８℃まで冷却し、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセトニトリル４７８ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ２０ｍＬ中溶液を滴加した。温度を継続的に周辺温度まで上昇させた。撹拌を５時間継続し、次いで酒石酸ナトリウムカリウム溶液３０ｍＬを添加することによって、この媒質を０℃で加水分解した。このＴＨＦを蒸発させ、水相を酢酸エチルで抽出した。ＭｇＳＯ４上での乾燥および溶媒の蒸発後、この粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた（溶出勾配：ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９／１／０．５）。２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−エチルアミンを得た。
式（Ｉ）のアミンの合成に使用した他の化合物を、以下の表において例示する。
Figure 0005504484
Figure 0005504484
Figure 0005504484
式ＩＩの第二級アミンの調製
Figure 0005504484
方法Ｂ
式（Ｉ）のハロゲン化アルキル（１ｍｍｏｌ、１当量）を、ストレートコンデンサーを備えた１００ｍＬフラスコ内でアセトニトリル４０ｍＬ中に溶解し、次いでＫ２ＣＯ３、１当量をこの媒質に加えた。過剰量の式（ＶＩＩ）の一級アミン（５ｍｍｏｌ、５当量）を続いて加え、この媒質を１２時間加熱還流した。アセトニトリルの蒸発後、残留物を酢酸エチルで取り分けた。有機相を塩化アンモニウム溶液で、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得た油をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（溶出勾配：ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３：９／１／０．１）、式（ＩＩ）のアミンを得た。
Figure 0005504484
方法Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３，３−ジフェニルプロピルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成を、一般的方法Ｃの一例として示す。
Figure 0005504484
 ３−ブロモ−１，１−ジフェニルプロパン（２．６ｇ、９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）中で一緒に混合し、炭酸カリウム（１．３ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。この生成した混合物を、Ｎ２下で一晩撹拌しながら６５℃に加熱した。この時間の後、混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。この残留物をＤＣＭと水との間で分割させた。このＤＣＭ層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、透明な油として粗生成物を得た。この粗生成物をコンビフラッシュ（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３，３−ジフェニルプロピルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート４８を得た。
式ＶＩのウレアの調製
Figure 0005504484
方法Ｄ
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）−フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−メチルウレアの合成を、一般的方法Ｄの一例として示す。
Figure 0005504484
 Ｎ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド１３（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０５６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．０８５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１３時間４０℃に加熱し、Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミン１２（０．１１１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２日間４０℃に加熱した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる直接精製（ＤＣＭ中の１０％から５０％ＥｔＯＡｃで溶出）、続いてシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ中の１％から５％ＭｅＯＨで溶出）により、白色の泡として３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）−フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−メチルウレア１４を得た。質量スペクトル：Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２の計算値５５４．２に対して、５５５．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
本発明のある化合物は、Ｒ６＝置換されていてもよいチアゾールを有し、以下に、適切な出発物質の合成を記載する。
式Ｖのアミノチアゾールの合成
Figure 0005504484
方法Ｅ
市販されていないチアゾールを、ＷＯ０７／０６００２６に記載の手順に従い調製した。
４−（２−アミノチアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成が以下に示されており、これは一般的方法Ｅを例示している。
Figure 0005504484
 ブロモケトン９００ｍｇ（３．２４ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍＬにＭＷ特殊フラスコ内で溶解した。チオ尿素２４６ｍｇ（３．２４ｍｍｏｌ、１当量）を溶液に加える。この混合物に、１６０℃で３分間、ＭＷ照射した。アミノチアゾール沈殿物が形成され、次いでこれを濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄する。
式ＶＩＩＩのハロケトンの合成
Figure 0005504484
方法Ｇ
４−（２−ブロモアセチル）ベンゼンスルホンアミドの合成を、一般的方法Ｇの一例として示す。
Figure 0005504484
 ４−アセチルベンゼンスルホンアミド４ｇ（２０．０８ｍｍｏｌ、１当量）を、乾燥ＴＨＦ１５０ｍＬ中へ溶解し、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド７．９３（２１．０８ｍｍｏｌ、１．０５当量）をＲＴでゆっくりと加えた。２０分間の間撹拌を持続した（白色沈殿物が形成される。）。トリメチルアンモニウムトリブロミド０．０７当量を混合物に加え、完了させた。水を加え、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。粗生成物をＡｃＯＥｔで再結晶させ、次いでこの固体をＡｃＯＥｔ、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、所望のブロモケトン２．６９ｇを得た。
いくつかのケースでは、５−クロロチアゾール誘導体を調製した。以下の２つの手順うちの１つの手順、つまり５−クロロ基をウレア生成前にチアゾールに導入する、またはウレア生成後に導入するかのいずれかによりクロル化を行った。である。ウレア生成物のクロル化については、個々に記述する。
式ＩＸのクロロ−チアゾールの調製
方法Ｆ
Figure 0005504484
 ４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの合成を、一般的方法Ｆの一例として示す。
Figure 0005504484
 ４−ジメチルスルホンアミドアミノチアゾール３００ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ＴＨＦ４ｍＬ（ＴＨＦ中では低溶解度）中に溶解し、乾燥ＤＭＦ３ｍＬ、次いでＮＣＳ１７０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を溶液混合物に加えた。この混合物は、５分間で赤色になり、これを一晩ＲＴで撹拌した。溶媒の蒸発後、粗原料をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって（ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ、勾配 １００／０から３／１）、所望のクロライド化合物を得た。
式Ｘのアミンの合成
Figure 0005504484
方法Ｈ
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）プロパン−１−アミン（Ａｒ１、Ａｒ２＝４−フルオロフェニルおよびＲ＝２−（ピリジン−２−イル）エチル）の合成を、一般的方法Ｈの一例として記載する。
Figure 0005504484
ステップ１．水素化ナトリウム（鉱油中６０％重量分散液、１．３５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（３５ｍＬ）中懸濁液（０℃）に、エチル２−（ジエトキシホスホリル）酢酸（７．５７ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、６．７ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、０℃で２０分間撹拌し、ビス（４−フルオロフェニル）メタノン（５．６５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（３５ｍＬ）中溶液を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、３日間５０℃に加熱した。この反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮することによって、エチル３，３−ビス（４−フルオロフェニル）アクリレートを得た。これをさらなる精製なしで次のステップで使用した。
ステップ２．前のステップで調製したエチル３，３−ビス（４−フルオロフェニル）アクリレートおよび窒素雰囲気下でのパラジウム（炭素上の１０％重量、２．６８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気を、二重バルーンからの水素と入れ替え、反応混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、濃縮することによって、エチル３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノエートを得た。これをさらなる精製なしで次のステップに使用した。
ステップ３．前のステップで調製した、エチル３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノエートのＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液（−７８℃）に、ＬＡＨ（ＰｈＭｅ中１Ｍ、３５ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５分にわたり０℃に温め、水６ｍＬでクエンチし、２．５Ｍ ＮａＯＨ１２ｍＬでクエンチし、続いて水１８ｍＬでクエンチした。この混合物を室温で３０分間撹拌した。固体を濾過により取り除き、この溶液を濃縮することによって、３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オールを得た。これをさらなる精製なしで次のステップに使用した。
ステップ４．前のステップで調製した、３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オールのＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中溶液（室温）に、トリエチルアミン（１３．１ｇ、１２９ｍｍｏｌ、１８ｍＬ）およびＳＯ３・ピリジン（４．５２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、水（１×）、飽和したＮＨ４Ｃｌ（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の５％から４０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって、３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパナールを得た。
ステップ５．３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパナール（０．９６７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）中溶液（室温）に、２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（１．７３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０８ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１７時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５Ｍ ＮａＯＨ（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ中の２％から８％のＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ３）で溶出）、続いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の５０％から１００％のＥｔＯＡｃ（ＭｅＯＨ中１０％ ２Ｍ ＮＨ３）で溶出）によって、３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）プロパン−１−アミンを得た。
式ＸＩのブロミドの合成
Figure 0005504484
方法Ｉ
３−ブロモ−１，１−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン（Ａｒ１、Ａｒ２＝４−フルオロフェニル）の合成を、一般的方法Ｉの一例として記載する。
Figure 0005504484
ステップ１．３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（４．９９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍＬ）中溶液（０℃）に、４−メチルベンゼン−１−塩化スルホニル（４．２０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で４時間撹拌し、室温まで温め、４時間撹拌した。この反応混合物を部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２×）、飽和したＮａＨＣＯ３（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮することによって、３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートを得た。これをさらなる精製なしで次のステップに使用した。
ステップ２．前のステップで調製した、３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル−４−メチルベンゼンスルホネートのアセトン（１００ｍＬ）中溶液に、臭化リチウム（１７．８３ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１７時間撹拌し、濃縮した。この粗反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の０％から２０％のＥｔＯＡｃで溶出）によって、３−ブロモ−１，１−ビス（４−フルオロフェニル）プロパンを得た。
式ＸＩＩのアミンの合成
Figure 0005504484
方法Ｊ
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）ピリジン−３−アミンの合成（Ａｒ１、Ａｒ２＝フェニルおよびＡｒ３＝３−ピリジル）を、一般的方法Ｊの一例として記載する。
Figure 0005504484
ステップ１．３−ヨードピリジン（１．１２ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）および３，３−ジフェニルプロパン−アミン（１．７２ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１．４９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１２６ｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（０．１５４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１８時間７５℃に加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の３０％から８０％のＥｔＯＡｃで溶出）によってＮ−（３，３−ジフェニルプロピル）ピリジン−３−アミンを得た。
式ＸＩＩＩのアミンの合成
Figure 0005504484
方法Ｋ
３，３−ジフェニル−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）プロパン−１−アミン（Ａｒ１、Ａｒ２＝フェニル、Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝Ｎ、およびＺ＝ＣＨ）の合成を、一般的方法Ｋの一例として記載する。
Figure 0005504484
ステップ１．ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２（１．３９ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリミジン（８．４８ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液（室温）に、トリブチル（ビニル）スタンナン（２１ｍＬ、２２．８ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液に５分間窒素バブリングすることによりこの反応混合物の脱気を行い、反応混合物を５０℃に加熱した。１６時間後、この反応混合物を濾過濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーの精製（ＤＣＭ中の０％から２０％のＥｔＯＡｃで溶出）によって、２−ビニルピリミジンを得た。
ステップ２．２−ビニルピリミジン（０．３７３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中溶液（室温）に、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）および３，３−ジフェニルプロパン−１−アミン（２．２１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１日、加熱還流し、０℃まで冷却し、固体を濾過で取り除いた。濾液を濃縮し、５Ｍ ＮａＯＨ、ブライン、およびＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって、３，３−ジフェニル−Ｎ（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）プロパン−１−アミンを得た。
式ＸＩＶのチアジアゾールの合成
Figure 0005504484
方法Ｌ
３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（Ａｒ＝４−（メチルスルホニル）フェニル）の合成を、一般的方法Ｌの一例として記載する。
Figure 0005504484
ステップ１．３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（１０．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４７．８ｍＬ、９５．５ｍｍｏｌ）中の２Ｍアンモニア中溶液を、４時間７０℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾過で収集した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、続いて水で洗浄し、高真空下で乾燥させることによって、３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを得た。
ステップ２．３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（２．５０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０８４８ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ無水塩（３．６４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩２５℃で撹拌し、５０℃に３時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮により取り除いた。シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の０％から２５％のＥｔＯＡｃで溶出）によって、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルカルバメートを得た。
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルカルバメート（１．９０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（２．０７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２．０９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびパラジウム触媒（０．２７１ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。溶液に５分間窒素バブリングすることによりこの反応混合物の脱気を行い、この反応混合物を８０℃に３時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和したＮＨ４Ｃｌ（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の１０％から５０％のＥｔＯＡｃで溶出）によって、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルカルバメートを得た。
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルカルバメート（１．５７ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、アニソール（０．５０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を６時間室温で撹拌し、濃縮した。固体を飽和したＮａＨＣＯ３（約２００ｍＬ）中に懸濁させ、３０分間撹拌した。固体を濾過により収集し、水（約５００ｍＬ）で洗浄し、続いてヘキサン（約５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させることによって、３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを得た。
式ＸＶのチアジアゾールの合成
Figure 0005504484
方法Ｍ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニルカルバメート（Ａｒ＝４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）の合成を、一般的方法Ｍの一例として記載する。
Figure 0005504484
ステップ１．４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸（４．０５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（５．５７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２（０．７０８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（６５ｍＬ）および３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（５．０２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液に１０分間窒素バブリングすることによりこの反応混合物の脱気を行い、この溶液を１００℃に加熱した。１６時間後、この反応混合物を部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の５％から１０％のＥｔＯＡｃで溶出ｓ）によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニルカルバメートを得た。
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニルカルバメート（３．２２ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液（０℃）に、ＬｉＨＭＤＳ（ＰｈＭｅ中１Ｍ、２３ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１．５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水、飽和したＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機の抽出物をブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過濃縮した。この濃縮物をＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨに溶解し、シリカ（２ｃｍ）のパッドを介して濾過し、ヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈した。形成した沈殿物を濾過で収集し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニルカルバメートを得た。
アミジンからの式ＸＩＶのチアジアゾールの合成
Figure 0005504484
方法Ｎ
３−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（Ｒ＝２−ピリジル）の合成を、一般的方法Ｎの一例として記載する。
Figure 0005504484
ステップ１．ピコリンアミジン塩酸塩（１．９７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中溶液にトリクロロメチルヒポクロロチオイト（ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉｏｉｔｅ）（１．４５ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５℃まで冷却し、水酸化ナトリウム（２．５０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）中溶液をゆっくりと滴加した。この反応混合物を５℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を水５０ｍＬへと注ぎ、酢酸エチル（６×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の０％から２５％のＥｔＯＡｃで溶出）によって、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルカルバメートを得た。シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製（０−＞１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０−＞１％ＮＨ４ＯＨで溶出）によって、２−（５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピリジンを得た。
ステップ２．２−（５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピリジンのＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の２Ｍアンモニア中溶液を７０℃で一晩加熱した。揮発成物を減圧下の凝縮により取り除いた。シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製（０−＞１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０−＞１％ＮＨ４ＯＨで溶出）によって、３−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを得た。
式ＸＶＩのアリールブロネートエステルの合成
方法Ｏ
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの合成を、一般的方法Ｏの一例として記載する。
Figure 0005504484
ステップ１．４−ヨードベンゼンアミン（２．３８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中溶液（０℃）に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９５ｍＬ、１．６９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（１．７０ｍＬ、１．４９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、６時間撹拌し、４０℃に１８時間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相を水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮することによって１−アジド−４−ヨードベンゼンを得た。これをさらなる精製なしで次のステップに使用した。
ステップ２．前のステップで調製した、１−アジド−４−ヨードベンゼンの封管内のＤＭＦ（２６ｍＬ）中溶液に、エチニルトリメチルシラン（６．９０ｍＬ、４．８９ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃に２１時間加熱し、濃縮した。生成物である１−（４−ヨードフェニル）−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールをさらなる精製なしで次のステップに使用した。
ステップ３．前のステップで調製した、１−（４−ヨードフェニル）−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（室温）に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃に１．５時間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の１０％から５０％のＥｔＯＡｃで溶出）によって、１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを得た。
ステップ４．１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．２８ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．３３５ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．４５ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．５６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）を加えた。溶液に１０分間窒素バブリングすることによりこの反応混合物の脱気を行い、これを８０℃に２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲル（２ｃｍ）のパッドを介して濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の２０％から６０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを得た。
式ＶまたはＩＸのアミノチアゾールを合成するための方法
方法Ｐ．４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５−クロロチアゾール−２−アミンの合成
Figure 0005504484
ステップ１．１−（４−アジドフェニル）−２−ブロモエタノン（１．３７ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液（室温）に、チオ尿素（０．４７６ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃に３日間加熱し、ＮａＨＣＯ３（６０２ｍｇ）の水（５０ｍＬ）中溶液に注ぎ、３０分間撹拌した。形成した沈殿物を濾過で収集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させることにより、４−（４−アジドフェニル）チアゾール−２−アミンを得た。
ステップ２．４−（４−アジドフェニル）チアゾール−２−アミン（１．１８ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）中溶液（０℃）に、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（０．７４６ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。形成した沈殿物を濾過で収集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させることにより、４−（４−アジドフェニル）−５−クロロチアゾール−２−アミンを得た。
ステップ３．４−（４−アジドフェニル）−５−クロロチアゾール−２−アミン（０．５０１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、エチニルトリメチルシラン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を封管内で２０時間１００℃に加熱し、濃縮した。生成物である５−クロロ−４−（４−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）チアゾール−２−アミンをさらなる精製なしで次のステップに使用した。
ステップ４．前のステップで調製した、５−クロロ−４−（４−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）チアゾール−２−アミン（０．７０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液（０℃）に、酢酸（０．１２５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（２．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、４０℃に２時間加熱し、追加のＡｃＯＨ（０．０３５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（０．６０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を４０℃で継続した。３時間後、この反応混合物を水（３００ｍＬ）へと注いだ。形成した沈殿物を濾過で収集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の５０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出）によって、４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５−クロロチアゾール−２−アミンを得た。
方法Ｑ．４−（２−アミノ−４−クロロチアゾール−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0005504484
ステップ１．２−メチルプロパン−２−アミン（１３ｍＬ、９．０１ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液（０℃）に、４−アセチルベンゼン−１−塩化スルホニル（１０．０５ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、３日間撹拌した。この反応混合物を部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。生成物である４−アセチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを、さらなる精製なしで次のステップに使用した。
ステップ２．前のステップで調製した、４−アセチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドのＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液（室温）に、ＰｈＮＭｅ３Ｂｒ３（１８．１７ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間し、沈殿物が形成されるまで、４０℃に３０分間加熱した。この反応混合物を部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過濃縮した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）でスラリーを形成した。固体を濾過で収集し、ＤＣＭで洗浄し、高真空下で乾燥させることにより、４−（２−ブロモアセチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを得た。
ステップ３．４−（２−ブロモアセチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（８．７１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５ｍＬ）中溶液に、チオ尿素（２．３８ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃に１５時間加熱し、ＮａＨＣＯ３水溶液へと注いだ。この混合物を３０分間撹拌した。形成した沈殿物を濾過で収集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させることによって、４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを得た。
ステップ４．４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（７．５６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液（０℃）に、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（３．３０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、６時間撹拌し、水（５００ｍＬ）へと注いだ。固体を濾過で収集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させることによって、４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを得た。
方法Ｒ．チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0005504484
ステップ１．４−クロロピリジン−３−アミン（２．５４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）中溶液（室温）に、エタノイルイソチオシアネート（１．９０ｍＬ、２．１９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌し、５０℃に４時間加熱し、濃縮した。生成物であるＮ−（チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド、さらなる精製なしで使用した。
ステップ２．前のステップで調製した、Ｎ−（チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミドのＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中懸濁液（室温）に、水酸化リチウム水和物（７．０８ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで４０℃に温めた。３時間後、追加の水酸化リチウム水和物（７．４８ｇ）を加えた。この反応混合物を５０℃に２０時間加熱し、濃縮した。この反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（約１０：１、５００ｍＬ）で希釈した。溶解しなかった物質を濾過で取り除き、濾液を濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ中の２％から１０％のＭｅＯＨで溶出）によってチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミンを得た。
方法Ｓ．式ＸＶＩのアミンの合成
Figure 0005504484
 ３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２−ピリミジニル）エチル）−１−プロパンアミン（Ａｒ１、Ａｒ２＝フェニル、Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝Ｎ、およびＺ＝ＣＨ）の合成を、一般的方法Ｓの一例として記載する。
Figure 0005504484
ステップ１．ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２（１．３９ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリミジン（８．４８ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液（室温）に、トリブチル（ビニル）スタンナン（２１ｍＬ、２２．８ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液に５分間窒素バブリングすることによりこの反応混合物の脱気を行い、この反応混合物を５０℃に加熱した。１６時間後、この反応混合物を濾過濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ中の０％から２０％のＥｔＯＡｃで溶出）によって、２−ビニルピリミジンを得た。
ステップ２．２−ビニルピリミジン（１．５５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液（室温）に、ＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）およびベンジルアミン（３．１４ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）（３．２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１８時間加熱還流し、濃縮した。ＥｔＯＡｃで希釈し、５Ｍ ＮａＯＨ（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ中の２％から１０％のＭｅＯＨで溶出）によって、Ｎ−ベンジル−２−（ピリミジン−２−イル）エタンアミンを得た。
ステップ３．３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパナール（０．９０８ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１２ｍＬ）中溶液（室温）に、Ｎ−ベンジル−２−（ピリミジン−２−イル）エタンアミン（０．７０４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２０８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）（０．２０ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８３４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、５Ｍ ＮａＯＨ（１×）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の４０％から７０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって、Ｎ−ベンジル−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）プロパン−１−アミンを得た。
ステップ４．Ｎ−ベンジル−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）プロパン−１−アミン（１：２３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．９８５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびパラジウム（炭素上１０％重量）（０．３８２ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を５０℃に１時間加熱し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ中の５％から１０％のＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ３）で溶出）によって、３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）プロパン−１−アミンを得た。
式ＸＶＩＩのアミンの合成
Figure 0005504484
方法Ｔ
３，３−ジフェニル−２−プロペニルアミン（Ａｒ１、Ａｒ２＝フェニル）の合成を、一般的方法Ｈの一例として記載する。
Figure 0005504484
ステップ１．水素化ナトリウム（鉱油中６０％重量）（０．７８０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中懸濁液（室温）に、ジエチルシアノメチルホスホネート（４．５０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）（４ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、ベンゾフェノン（４．２２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１日撹拌し、部分的に濃縮し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の５％から２０％のＥｔＯＡｃで溶出）によって、３，３−ジフェニルアクリロニトリルを得た。
ステップ２．３，３−ジフェニルアクリロニトリル（４．４５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液（０℃）に、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（３．２７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）および水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．９１０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）（２４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、４０℃に２時間加熱し、６０℃に２時間加熱し、水（５ｍＬ）でクエンチし、水酸化アンモニウムでｐＨ１２に調整し、ブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ中の３％から１０％のＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ３）で溶出）によって、３，３−ジフェニル−２−プロペニルアミンを得た。
上述した方法に記載された分子構造に関して、当業者であれば、フェニル以外のアリール基、例えばナフチルを有する前駆体および中間体を使用してこれらの合成方法を実施できること、本発明中にＲ３に対する記述により例示されたような様々なアルキル基を使用できることが容易に認識されている。
Ｂ．医薬組成物および投与
本発明おいて有用な化合物は、無機酸または有機酸由来の医薬として許容される塩の形態で使用することができる。この塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート、ペクチネート、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、メシレートおよびウンデカノエートが挙げられるがこれらに限らない。本発明の化合物がカルボキシ基などの酸性官能基を含む場合、カルボキシ基に適した医薬として許容される塩は、当業者には周知であり、例えば、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第四級アンモニウムのカチオンなどを含む。「薬理的に許容可能な塩」のさらなる例については、ｉｎｆｒａおよびＢｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１、１９７７年を参照されたい。本発明の特定の実施形態において、塩酸塩およびメタンスルホン酸塩を使用することができる。
投与用として、本発明において有用な化合物は、示された投与経路に適した１つ以上の補助剤と通常組み合わせられる。化合物は、乳糖、ショ糖、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジンならびに／またはポリビニルアルコールと混和し、従来の投与用に錠剤化またはカプセル化してもよい。あるいは、本発明において有用な化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガムおよび／または様々な緩衝剤に溶解することもできる。他の補助剤および投与方法が医薬品分野では周知である。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延物質を、単独もしくはワックスと共に、または当分野で周知の他の物質と共に含むこともできる。
医薬組成物は、固体の形態（粒剤、粉末または坐薬を含めて）または液体の形態（例えば、溶液、懸濁液または乳濁液）で生成することもできる。医薬組成物は、殺菌などの従来からの製薬工程の対象であってもよく、および／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤など、従来からの補助剤を含有していてもよい。
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、ピル、粉末および粒剤を含み得る。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えばショ糖、乳糖または澱粉などと混和されていてもよい。このような剤形はまた、通常実施されているように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤を含むこともできる。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、剤形はまた緩衝剤を含んでもよい。錠剤およびピルは、さらに腸溶コーティングを用いて調製することもできる。
経口投与用の液体剤形は、当分野で一般的に使用されている水などの不活性希釈剤を含有する、医薬として許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含み得る。このような組成物はまた、湿潤剤、甘味料、矯味剤および香料などの補助剤を含むこともできる。
本発明において有用な組成物中のカルシウム受容体活性化合物の治療有効量は、対象者一人につきカルシウム模倣化合物の量が、約０．１ｍｇから約１８０ｍｇ、例えば約５ｍｇから約１８０ｍｇ、または約１ｍｇから約１００ｍｇの範囲とすることができる。ある態様において、組成物中のカルシウム受容体活性化合物の治療有効量は、約０．１ｍｇ、約１ｍｇ、５ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇから選択できる。
カルシウム受容体活性化合物を対象者に単独で投与することは可能ではあり得るが、投与した化合物は、通常、医薬組成物中の活性成分として存在することになる。したがって、本発明の医薬組成物は、少なくとも１種のカルシウム模倣化合物の治療有効量、または少なくとも１種のカルシウム模倣化合物の有効投与量を含み得る。
本明細書で使用する場合、「有効投与量」とは、カルシウム受容体活性化合物の量が、１回量として、複数回分で、または一部の量として与えられた場合、このカルシウム受容体活性化合物の治療有効量を提供する量である。したがって、本発明のカルシウム受容体活性化合物の有効投与量は、この化合物の有効量より少ない量、これと等しい量、またはこれより多い量であり、例えばこれには、錠剤、カプセル剤などの形で２つ以上の単位用量が、化合物の有効量を投与するために必要とされるような医薬組成物、または代わりに、組成物の一部を投与することによって、カルシウム模倣化合物の有効量が投与されるような、粉末、液体などの多用量の医薬組成物が含まれる。
あるいは、錠剤、カプセル剤などの形で２つ以上の単位用量が、カルシウム受容体活性化合物の有効量を投与するのに必要とされる医薬組成物は、例えば個々の対象者に確実に有効量を投与するため、個々の対象者の潜在的な副作用に対する感受性を低減するため、個々の対象者に投与された、他の１つ以上の治療剤の有効投与量の再調整または削減を可能にするため、および／またはその他のために、１回以上回の時間の周期で（例えば、１日１回の投与、および１日２回の投与で）有効量より少ない量を投与してもよい。
本発明において有用な医薬組成物の有効投与量は、単位剤形のうちの約１ｍｇから約３６０ｍｇ、例えば単位剤形のうちの、約５ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３００ｍｇまたは約３６０ｍｇの範囲とすることができる。
ＩＩＩ．本発明の化合物の治療的使用
したがって、カルシウム受容体に作用する本願の化合物および組成物は、一態様において、無機イオン受容体、特に細胞外カルシウムを結合可能な細胞膜カルシウム受容体などのカルシウム受容体の異常な生理行動と関連している疾患または障害の治療または予防のために使用することができる。したがって、本発明の化合物および組成物は、ＰＴＨおよび細胞外Ｃａ２＋の血清濃度の規制に特別に使用される。本発明の化合物および組成物を使用して、特にＰＴＨとして知られている副甲状腺ホルモンの血清濃度の減少に関与することもできる。したがって、このような生成物であれば、一態様において、副甲状腺機能亢進症などの疾患の治療に有用である。同様に、高カルシウム血症などのカルシウムホメオスタシスにおける異常を、このような化合物で治療することができる。さらに、本発明の化合物は、過形成および副甲状腺アデノーマを治療することができる。別の態様において、本発明の化合物は、循環ＰＴＨ濃度の変化に直接依存する骨吸収の減少を可能にさせる特性を有することができる。このような生成物であれば、特に骨粗鬆症、骨減少症、パジェット病および骨折の再建などの疾患の治療に有用である。これらはまた、多発性関節炎および変形性関節炎の治療および予防に使用することもできる。
一態様において、本発明は、個人における血管石灰化を阻害、減少または予防する方法を提供する。この方法は、本発明のカルシウム模倣化合物の治療有効量を個人に投与することを含む。一態様において、本発明の化合物の投与は、細胞外マトリックスヒドロキシアパタイトの結晶堆積物の形成、増殖または堆積を遅延または逆転させる。本発明の別の態様において、本発明の化合物の投与は、細胞外マトリックスのヒドロキシアパタイト結晶の堆積物の形成、増殖または堆積を予防する。
一態様において、本発明の化合物は、アテローム硬化性石灰化および中膜石灰化ならびに血管石灰化を特徴とする他の状態を予防または治療するために使用し得る。一態様において、血管石灰化は、慢性腎不全または末期腎不全に伴うこともある。別の態様において、血管石灰化は、透析前もしくは透析後または尿毒症に伴うこともある。さらなる態様において、血管石灰化は、１型または２型糖尿病に伴うこともある。さらに別の態様において、血管石灰化は、循環器障害に伴うこともある。
一態様において、本発明の化合物の有効量の投与は、大動脈石灰化を起こすことなく血清ＰＴＨを減少させることができる。別の態様において、本発明の化合物の投与は、血清クレアチニン濃度を減少させることができ、または血清クレアチニン濃度の増加を防ぐことができる。別の態様において、本発明の化合物の投与は、副甲状腺の（ＰＴ）の過形成を弱めることができる。
本発明の化合物は、単独でまたは血管石灰化を治療するための他の薬物、例えばビタミンＤステロールおよび／またはＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）などと組み合わせて投与してもよい。ビタミンＤステロールは、カルシトリオール、アルファカルシドール、ドキセルカルシフェロール、マキサカルシトールまたはパリカルシトールを含むことができる。一態様において、本発明の化合物は、ビタミンＤステロールの投与前にまたは投与後に投与することができる。別の態様において、本発明の化合物は、ビタミンＤステロールと共投与することができる。本発明の方法を実施して、血管組織に対するカルシトリオールの石灰化効果を弱めることができる。一態様において、本発明の方法を使用して、カルシウム、リンおよびＣａ×Ｐ生成物の血清濃度を増加させるカルシトリオールの効果を逆転し、これによって血管石灰化を防止または阻害することができる。別の態様において、本発明の化合物を使用して、血清クレアチニン濃度を安定または減少させることができる。一態様において、疾患が原因によるクレアチニン濃度増加に加えてのクレアチニン濃度のさらなる増加が、カルシトリオールなどのビタミンＤステロールを用いた治療が原因であることもある。加えて、本発明の化合物は、外科的および非外科的治療と組み合わせて投与してもよい。一態様において、本発明の方法は、透析と合わせて実施してもよい。
一態様において、本発明の化合物を使用して、下痢などの異常な腸運動による障害を治療することができる。本発明の方法は、式Ｉの化合物の治療有効量を個人に投与することを含む。
本明細書で使用する場合、「下痢」という用語は、１日あたり、２４時間の時間内に、２００ｇを超える量の形のない排便が３回以上ある状態を指す。一態様において、下痢は浸透性である可能性がある。すなわち、生腸内容物の浸透圧が血清の浸透圧より高い場合に起こる。この状態は、脂肪（例えばセリアック病）または乳糖（例えば、腸のラクターゼの欠陥）の吸収不良から生じることもあり、またはある種の下剤（例えば、ラクツロース、水酸化マグネシウム）もしくは人工甘味料（例えば、ソルビトール、マンニトール）の使用が原因で起こることもある。別の態様において、下痢は、分泌性である可能性がある。すなわち、水の管腔への正味分泌があった場合に起こる。これは、細菌性毒素（例えば、大腸菌およびコレラ菌により生成するものなど）で、または稀な島細胞腫瘍（膵性コレラ）により生成される血管作働性腸管ポリペプチドなどのホルモンで生じ得る。浸透性および分泌性の下痢は両方とも、小腸の異常により、回腸盲腸を介した水の流れが、大腸の吸収能力を上回った結果起こる。
さらなる態様において、下痢は、浸出性の下痢、すなわち、小腸管粘膜または大腸管粘膜への直接の損傷から生じたものである可能性がある。この種類の下痢は、腸の伝染性または炎症性の障害により引き起こされることがある。一態様において、浸出性の下痢は、化学療法、照射治療、炎症または毒性の傷害性の傷に伴うことがある。別の態様において、浸出性の下痢は、消化器または腹腔の手術に伴うことがある。
別の態様において、下痢は、過剰な腸通過速度（急速な通過性の下痢）が原因である可能性がある。このような状態は、急速な流れによって、腸が水を吸収する能力が損なわれたために生じ得る。
一態様において、本発明は、胃液分泌の異常／吸収障害の治療を、根本的原因、例えば下痢の治療と組み合わせて、または他の治療方法と組み合わせて行うための化合物および組成物を提供する。一態様において、カルシウム模倣物は、経口補液療法の前後またはこれと同時に対象者に投与することができる。例えば、経口補液療法は、ナトリウム、カリウム、クロライド、バイカーボネート、シトレートおよびグルコースの成分を含有してもよい。別の態様において、本発明の化合物は、ロペラミド（イモジウム）、ジフェノキシラートまたは次サリチル酸ビスマス（Ｐｅｐｔｏ−Ｂｉｓｍｏｌ）などの抗運動性薬剤の投与の前後に、またはこれと同時に対象者に投与することができる。別の態様において、カルシウム模倣物は、抗生剤（例えば、トリメトプリムスルファメトキサゾール（Ｂａｃｔｒｉｍ ＤＳ）、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ）、ノルフロキサシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ）、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ）、ドキシサイクリン（Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン）と共に投与することができる。一態様において、本発明の化合物は、カルシウム、またはスペルミン、スペルミジンなどのポリアミン、プトレシン、およびオルニチン代謝物、またはＬ−トリプトファン、Ｌ−フェニルアラニンなどのアミノ酸と一緒に投与することができる。別の態様において、本発明の化合物は、ナトリウムおよびブドウ糖と一緒に投与することができる。加えて、本発明の化合物は、外科的および非外科的治療と組み合わせて投与することもできる。
本発明は、腸の液体分泌および液体吸収を調節するための方法をさらに提供する。一態様において、この目的は、対象者における液体吸収の増加および／または液体分泌の減少であり、したがって本発明の方法は、本発明の化合物を含む医薬組成物の有効量を投与することを含むことができる。
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物の有効量を、医薬として許容される担体と一緒に対象者に投与することを含む、対象者の腸管内の薬物、毒または栄養分の吸収または分泌を調節する方法を提供する。一態様において、本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物の有効量を、医薬として許容される担体と一緒に対象者に投与することを含む、対象者の同化不良または吸収不良を治療する方法を提供する。
本明細書で使用する場合、「同化不良」という用語は、（１）腔内障害を介して（食物の消化不良）および（２）壁内障害を介して（食物の吸収不良）の２つのうちの１つの状態で起こる食物の消化工程および吸収工程の障害を包含する。
本発明の医薬組成物を投与することを含む本発明の方法はまた、対象者における栄養不良を治療するために実施することもできる。例えば、対象者がひどく低体重（身長体重比が標準の８０％未満）である場合、ひどく過体重（身長体重比が標準の１２０％を超える）である場合、対象者の体重が非意図的に１０％以上減少した場合、消化管手術を受ける場合、栄養分の損失を経験した場合（例えば、下痢、透析、嘔吐により）、代謝要求が増加した場合（例えば、妊娠、授乳、身体活動量の増加、発熱、傷害などの原因により）、アルコール依存症または慢性的な薬物使用者である場合（抗生剤、抗うつ剤、利尿剤）、栄養の摂取、吸収、代謝または利用を妨げる病状を有する場合、歯の状態がよくない場合（特に高齢の対象者において）またはヘルペス、ＨＩＶもしくは化学療法の原因により口が荒れている場合、対象者は栄養不良であると見なすことができる。別の態様において、食事に関する危険因子が原因（例えば、食欲の喪失、食物または栄養の摂取不足、摂取する食品の種類不足、偏った食事、体重を減らすダイエット、食物繊維不足、脂肪、ナトリウムおよび糖の取りすぎ、過剰なアルコール、果実、野菜の摂取不足）または社会的危険因子が原因（例えば、慢性的な病気状態、貧困、食品購入のための金不足、低社会経済状態、食物の購入、保存、調理のための移動が不可能またはこのような能力がない、社会的隔離、ほとんど常に一人での食事、薬物乱用、対象者の摂食能力が制限されている状況）となり、対象者は栄養不良である可能性がある。さらに、対象者が十分に栄養を摂取できない場合、例えば環境災害が発生した後の非常時、海での生存時、孤島に置き去りにされた場合、深海での生活または宇宙旅行の間などに、本発明の方法を実施することができる。
このように全般的に記述されてきた本発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるものであり、これらの実施例は、例示として提供され、本発明を制限することを意図していない。本発明の化合物は、実施例に例示されている通り、単一の開始分子および市販の材料から合成することもできる。本明細書に示され、記載されているものに加えて、本発明の様々な変法が、当業者には明らかとなり、このような変法は、付随する請求項の範囲内に入ることを意図している。この点で、一般に認められているこのような有機化合物の簡単な表示法と合致しているこれらの描かれた構造は、１つ以上の水素原子またはメチル基が省略されている可能性もあり、有機化学分野の当業者であれば、これらの存在は容易に認識されることに注意されたい。調製した化合物の構造は、質量スペクトルデータで実証される。ある化合物に対しては、Ｍ＋Ｈを超える質量を有するイオンが報告されている。このようなイオンは、合成した化合物の二量体または三量体を一般的に表し、場合によってはＬＣ／ＭＳの移動相から生成されるトリフルオロ酢酸の付加反応物を表す。このトリフルオロ酢酸の付加反応物は、Ｍ＋１１５の重量を有することになる。
（実施例１）
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−イソプロピルウレア４の合成
Figure 0005504484
ステップ１．３，３−ジフェニルプロパン−１−アミン１（４．２２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍＬ）中溶液（室温）に、アセトン（１．１９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ）、酢酸（１．２１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．９８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で５分間撹拌し、形成した沈殿物の有意な量、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を加え、撹拌を室温で３時間継続した。この反応混合物を５Ｍ ＮａＯＨでクエンチし、部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ中の２％から８％ＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ３）で溶出）によって、無色油としてＮ−イソプロピル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミン２（４．６０ｇ、収率９０．９％）を得た。質量スペクトル：Ｃ１８Ｈ２３Ｎの計算値２５３．２に対して、２５４．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
ステップ２．ＣＤＩ（０．１４６ｇ、０．９００ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（低触媒量）のＤＣＭ（１．３ｍＬ）中溶液（室温）に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン３（０．１０１ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１日撹拌した。Ｎ−イソプロピル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミン２（０．２１３ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３日撹拌し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる直接精製（ヘキサン中の５０％から１００％ＤＣＭで溶出）によって、白色固体として３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−イソプロピルウレア４（０．１９０ｇ）を得た。質量スペクトル：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３ＯＳの計算値４２９．２に対して、４３０．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例２）
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−イソプロピル−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）ウレア６の合成
Figure 0005504484
 ＣＤＩ（０．１６３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１２９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液（室温）に、Ｎ−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド５（０．１７８ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４０時間撹拌し、Ｎ−イソプロピル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミン２（０．２１５ｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で８時間撹拌し、４０℃に１５時間加熱した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる直接精製（ＤＣＭ中の１０％から５０％ＥｔＯＡｃで溶出）により、続いてシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の３０％から８０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって、白色固体として、１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−イソプロピル−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）−フェニル）チアゾール−２−イル）ウレア６（０．２１９ｇ、収率６０．４％）を得た。質量スペクトル：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値５４８．２に対して、５４９．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例３）
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−プロピルウレア８の合成
Figure 0005504484
ステップ１．３，３−ジフェニルプロパン−１−アミン１（４．２２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液（室温）に、プロピオンアルデヒド（１．１６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）（１．４５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（１．２０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、５Ｍ ＮａＯＨでクエンチし、部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。その水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ中の２％から８％ＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ３）で溶出）によって、淡黄色の油として３，３−ジフェニル−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン７を得た。
質量スペクトル：Ｃ１８Ｈ２３Ｎの計算値２５３．２に対して、２５４．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
ステップ２．Ｎ−イソプロピル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミン２の代わりに、３，３−ジフェニル−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン７を使用したことを除いては、実施例２に記載された手順を用いて、１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−プロピルウレア８を白色固体として調製した。質量スペクトル：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値５４８．２に対して、５４９．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例４）
１−シクロプロピル−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）ウレア１１の合成
Figure 0005504484
ステップ１．３−ブロモ−１，１−ジフェニルプロパン９（２．０６ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液（室温）に、シクロプロピルアミン（３．２６ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、４．０ｍＬ）および炭酸セシウム（３．１９ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ中の１％から６％ＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ３）で溶出）によって、無色の油としてＮ−（３，３−ジフェニルプロピル）シクロプロパンアミン１０を得た。質量スペクトル：Ｃ１８Ｈ２１Ｎの計算値２５１．２に対して、２５２．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
ステップ２．Ｎ−イソプロピル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミン２の代わりに、Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）シクロプロパンアミン１０を使用したことを除いては、実施例２に記載された手順を用いて、１−シクロプロピル−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）ウレア１１を白色固体として調製した。質量スペクトル：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値５４６．２に対して、５４７．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例５）
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−メチルウレア１４の合成
Figure 0005504484
ステップ１．シクロプロピルアミンの代わりに、メチルアミンを使用したことを除いては、実施例４のステップ１に記載された手順を用いて、１２を無色の油として調製した。質量スペクトル：Ｃ１６Ｈ１９Ｎの計算値２２５．２に対して、２２６．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
ステップ２．Ｎ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド１３（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０５６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．０８５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を４０℃に１３時間加熱し、Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミン１２（０．１１１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０℃に２日間加熱した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる直接精製（ＤＣＭ中の１０％から５０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって、続いてシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製（ＤＣＭ中の１％から５％ＭｅＯＨで溶出）によって、白色の泡として、３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）−フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−メチルウレア１４を得た。質量スペクトル：Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２の計算値５５４．２に対して、５５５．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例６）
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−メチル−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）ウレア１５の合成
Figure 0005504484
 ステップ１において、シクロプロピルアミンの代わりにメチルアミンを使用したことを除いては、実施例４に記載された手順を用いて、１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−メチル−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）ウレア１５を白色固体として調製した。質量スペクトル：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値５２０．２に対して、５２１．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例７）
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−フェニルウレア１６の合成
Figure 0005504484
 ステップ１において、シクロプロピルアミンの代わりにアニリンを使用したことを除いては、実施例５に記載された手順を用いて、３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−フェニルウレア１６を白色固体として調製した。質量スペクトル：Ｃ３２Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２の計算値６１６．１に対して、６１７．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例８）
１−ベンジル−３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレア１８の合成
Figure 0005504484
ステップ１．アセトンの代わりに、ベンズアルデヒドを使用したことを除いては、実施例１のステップ１に記載された手順を用いて、Ｎ−ベンジル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミン１７を無色の油として調製した。質量スペクトル：Ｃ３２Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２の計算値６１６．１に対して、６１７．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
ステップ２．Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミン１２の代わりに、Ｎ−ベンジル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミン１７を使用したことを除いては、実施例５のステップ２に記載された手順を用いて、１８を白色固体として調製した。質量スペクトル：Ｃ３３Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２の計算値６３０．２に対して、６３１．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例９）
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−フェネチルウレア１９の合成
Figure 0005504484
 ステップ１において、ベンズアルデヒドの代わりに、２−フェニルアセトアルデヒドを使用したことを除いては、実施例８に記載された手順を用いて、３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）−フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−フェネチルウレア１９を白色固体として調製した。質量スペクトル：Ｃ３４Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２の計算値６４４．２に対して、６４５．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例１０）
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（３−フェニルプロピル）ウレア２０の合成
Figure 0005504484
 ステップ１において、ベンズアルデヒドの代わりに、３−フェニルプロパナールを使用したことを除いては、実施例８に記載された手順を用いて、３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）−フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（３−フェニルプロピル）ウレア２０を白色固体として調製した。質量スペクトル：Ｃ３５Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２の計算値６５８．２に対して、６５９．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例１１）
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ウレア２１の合成
Figure 0005504484
 ステップ１において、ベンズアルデヒドの代わりに、２−（ピリジン−３−イル）エタンアミンを使用したことを除いては、実施例８に記載された手順を用いて、３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ウレア２１を白色固体として調製した。質量スペクトル：Ｃ３３Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ２の計算値６４５．２に対して、６４６．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例１２）
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ウレア２２の合成
Figure 0005504484
 ステップ１において、ベンズアルデヒドの代わりに、２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンを使用したことを除いては、実施例８に記載された手順を用いて、３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ウレア２２を白色固体として調製した。質量スペクトル：Ｃ３３Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ２の計算値６４５．２に対して、６４６．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例１３）
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ウレア２３の合成
Figure 0005504484
 ステップ１において、ベンズアルデヒドの代わりに、２−（ピリジン−４−イル）エタンアミンを使用したことを除いては、実施例８に記載された手順を用いて、３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ウレア２３を白色固体として調製した。質量スペクトル：計算値６４５．２に対して、６４６．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例１４）
１−（４−メトキシフェネチル）−３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレア２４の合成
Figure 0005504484
 ステップ１において、ベンズアルデヒドの代わりに、２−（４−メトキシフェニル）エタンアミンを使用したことを除いては、実施例８に記載された手順を用いて、１−（４−メトキシフェネチル）−３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレア２４を白色固体として調製した。質量スペクトル：Ｃ３５Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２の計算値６７４．２に対して、６７５．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例１５）
１−（４−フルオロフェネチル）−３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレア２５の合成
Figure 0005504484
 ステップ１において、ベンズアルデヒドの代わりに、２−（４−フルオロフェニル）エタンアミンを使用したことを除いては、実施例８に記載された手順を用いて、１−（４−フルオロフェネチル）−３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレア２５を白色固体として調製した。質量スペクトル：Ｃ３４Ｈ３２ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓ２の計算値６６２．２に対して、６６３．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例１６）
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−メチルウレア２６の合成
Figure 0005504484
 ステップ２のＮ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド１３の代わりにベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを使用したことを除いては、実施例５に記載された手順を用いて、３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−メチルウレア２６を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３ＯＳの計算値４０１．２に対して、４０２．１（ＭＨ＋）を検出。
（実施例１７）
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−メチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ウレア２７の合成
Figure 0005504484
 ステップ２のＮ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド１３の代わりに４−フェニルチアゾール−２−アミンを使用したことを除いては、実施例５に記載された手順を用いて、１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−メチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ウレア２７を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３ＯＳの計算値４２７．２に対して、４２８．２（ＭＨ＋）を検出。
（実施例１８）
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−プロピルウレア２８の合成
Figure 0005504484
 ステップ２のＮ−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド５の代わりにベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを使用したことを除いては、実施例３に記載された手順を用いて、３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−プロピルウレア２８を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３ＯＳの計算値４２９．２に対して、４３０．１（ＭＨ＋）を検出。
（実施例１９）
３−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロペンタンカルボン酸３６の合成
Figure 0005504484
ステップ１：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液を−４０℃に冷却し、ＳＯＣｌ２（７３０μＬ、１０ｍｍｏｌ）で慎重に処置した。添加が完了したら、冷却槽を取り除き、反応物を室温まで１時間温めた。この時間の後、ラセミの２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン２９（１．０８ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１８時間撹拌させておいた。揮発成分を減圧下で凝縮により取り除くことによって、褐色のタールを得た。このタールを高真空下で５０℃に１２時間加熱して凝固させた。生成した固体をさらなる精製なしで使用した。
ステップ２：粗アミン塩３０（約９．８ｍｍｏｌ）および３，３−ジフェニルプロパナール３１（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（７００μＬ、５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．６５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）で順次処置した。この反応混合物を１２時間撹拌し、飽和した水性のＮａＨＣＯ３、３０ｍＬを添加することによりクエンチした。生成した二相性の混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、水層を２×３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過濃縮した。勾配０−＞１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０−＞１％ＮＨ４ＯＨを用いて、シリカ上でクロマトグラフィーにより精製することによって、３２を薄茶色の油（１．２ｇ、７１％収率）として産出した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ２の計算値３３５．２に対して、３３６．２（ＭＨ＋）を検出。
ステップ３：ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン３３（１２８．７ｍｇ、８５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（２３１．９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩３５℃で撹拌した。メチル４−（３，３−ジフェニルプロピルアミノ）シクロペンタ−２−エンカルボキシレート３２（３３５．４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３５℃に一晩加熱した。この反応混合物を飽和した水性ＮａＨＣＯ３、２０ｍＬに注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過濃縮した。１０−＞４５％ＥｔＯ／ヘキサンを溶出剤として用いて、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製することによって、３４を白色固体として得た（２４５ｍｇ、収率４８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３３Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値５１１．２に対して、５１２．２（ＭＨ＋）を得た。
ステップ４：メチル４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−］−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロペンタ−２−エンカルボキシレート３４のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中溶液に、炭素上の１０％パラジウムを慎重に加えた。次いでＨ２を含有するバルーンを使用して、１分間反応混合物にＨ２をバブリングした。この時間の後で、この反応混合物をＨ２のバルーンでキャッピングし、３６時間撹拌させた。この反応混合物の脱キャッピングを行い、この反応混合物に対して２分間Ｎ２バブリングすることにより慎重に脱気を行った。黒色懸濁液をセライトのパッドを介して濾過することにより、触媒を取り除き、次いで濃縮した。生成した白色の泡をさらなる精製なしで使用した（３０８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値５１３．２に対して、５１４．２（ＭＨ＋）を検出。
ステップ５：メチル３−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロペンタンカルボキシレート３５（３０８ｍｇ、６００μｍｏｌ）の１０：１ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５．５ｍｌ）中溶液に、水酸化リチウム水和物（５０．３ｍｇ、１１９９μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩５５℃で撹拌した。揮発成分を、減圧下で凝縮により取り除いた。残った残留物を、水と酢酸エチルの１：１混合物６０ｍＬで可溶化した。追加の２Ｍ ＫＯＨ、２ｍＬを加えた。有機相を分離し、水相をさらに酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を廃棄し、水層を１０％水性ＨＣｌ、１０ｍＬで酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過濃縮した。１０−＞４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として用いて、残留物をシリカ上でクロマトグラフィーにより精製することによって、白色固体として３６を産出した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４９９．２に対して、５００．２（ＭＨ＋）を検出。
（実施例２０）
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロペンタンカルボン酸４３の合成
Figure 0005504484
ステップ１：（１Ｓ，３Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタンカルボキシレート３７のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を３時間撹拌させておいた。減圧下で凝縮により揮発成分を取り除いた。生成した残留物は、トルエン（２×１０ｍＬ）から２回再凝縮することによって、すべての揮発成分を確実に除去するようにした。さらなる精製なしでこの生成物を使用した。
ステップ２：非精製のアミン塩３８（約２．０ｍｍｏｌ）および３，３−ジフェニルプロパナール３９（４２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（４２０μＬ、３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）で順次処置した。この反応混合物を１２時間撹拌し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３、２０ｍＬの添加によりクエンチした。生成した二相性混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、水層を２×３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過濃縮した。０−＞１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０−＞１％ＮＨ４ＯＨを用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製することによって、白色固体として４０を産出した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ２の計算値３３７．２に対して、３３８．２（ＭＨ＋）を検出。
ステップ３：ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン４１（９０．１ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１６．２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩３５℃で撹拌した。（１Ｓ，３Ｓ）−メチル３−（３，３−ジフェニルプロピルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート４０（２３６．３ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３５℃に一晩加熱した。この反応混合物を、飽和した水性ＮａＨＣＯ３、２０ｍＬに注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過濃縮した。残留物を、溶出剤として１０−＞４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカ上でクロマトグラフィーにより精製することによって、白色固体（２２３ｍｇ）として４２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値５１３．２に対して、５１４．２（ＭＨ＋）を検出。
ステップ４：（１Ｓ，３Ｓ）−メチル３−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロペンタンカルボキシレート４２（３０３ｍｇ、５８９μｍｏｌ）の８：１ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１８ｍｌ）中溶液に、水酸化リチウム水和物（４９．５ｍｇ、１１８０μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩５５℃で撹拌した。減圧下で凝縮により揮発成分を取り除いた。残った残留物を水１０ｍＬおよび水性の１０％ＨＣｌ、１０ｍＬで処理した。酸を添加して沈殿物を形成させた。１０分間静置させた後で、この沈殿物を多量の水で濾過洗浄した。真空下で乾燥後、５−＞９５％ＣＨ３ＣＮ／０．１％水性ＴＦＡを溶出剤として用いて、沈殿物をＤＭＦ中溶液として逆相ＨＰＬＣカラムに注入することによって精製した。生成物４３を白色固体（２５０ｍｇ）として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４９９．２に対して、５００．２（ＭＨ＋）を検出。
（実施例２１）
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロペンタンカルボン酸４４の合成
Figure 0005504484
 ステップ１の（１Ｓ，３Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタンカルボキシレート３７の代わりに（１Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタンカルボキシレートを使用したことを除いては、実施例２０に記載された手順を用いて、（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロペンタンカルボン酸４４を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４９９．２に対して、５００．２（ＭＨ＋）を検出。
（実施例２２）
トランス−３−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロブタンカルボン酸２２の合成
Figure 0005504484
 ステップ１の（１Ｓ，３Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタンカルボキシレート３７の代わりにトランス−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロブタンカルボキシレートを使用したことを除いては、実施例２０に記載された手順を用いて、トランス−３−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロブタンカルボン酸４５を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４８５．２に対して、４８６．２（ＭＨ＋）を検出。
（実施例２３）
シス−３−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロブタンカルボン酸４６の合成
Figure 0005504484
 ステップ１の（１Ｓ，３Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタンカルボキシレート３７の代わりにシス−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロブタンカルボキシレートを使用したことを除いては、実施例２０に記載された手順を用いて、シス−３−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロブタンカルボン酸４６を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４８５．２に対して、４８６．１（ＭＨ＋）を検出。
（実施例２４）
トランス−２−（（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）メチル）シクロプロパンカルボン酸４７の合成
Figure 0005504484
 ステップ１を省略したこと、ステップ２のトリエチルアミンを使用しなかったこと、ステップ２の未精製のアミン塩３８の代わりに３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンを使用したこと、ステップ２の３，３−ジフェニルプロパナール３９の代わりにトランス−エチル２−ホルミルシクロプロパンカルボキシレートを使用したことを除いては、実施例２０に記載された手順を用いて、トランス−２−（（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）メチル）シクロプロパンカルボン酸４７を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４８５．２に対して、４８６．２（ＭＨ＋）を検出。
（実施例２５）
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ウレア５１の合成
Figure 0005504484
ステップ１．３−ブロモ−１，１−ジフェニルプロパン（２．６ｇ、９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ｌ００ｍｌ）中で一緒に混合し、炭酸カリウム（１．３ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物をＮ２下で一晩撹拌しながら６５℃に加熱した。この時間の後で、この混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭと水との間で分割させた。ＤＣＭ層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、透明な油として粗生成物を得た。この粗生成物をコンビフラッシュ（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３，３−ジフェニルプロピルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート４８を得た。
ステップ２．ＤＭＡＰ（０．１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（０．２３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−メタンスルホンアミド（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＤＭＦ中で一緒に混合し、次いで一晩室温で撹拌した。２４時間後、沈殿物が形成された。次いでｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３，３−ジフェニルプロピルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物をさらに１５時間撹拌した。この粗混合物を減圧下で濃縮し、残留物をコンビフラッシュで精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）ウレイド）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート４９を油性の固体として得た。
ステップ３．ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）ウレイド）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に、ＮＣＳ（０．０６５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この生成した混合物を一晩室温で撹拌した。この時間の後で、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３との間で分割させた。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、高粘度の黄色の油として粗生成物を得た。この粗生成物をコンビフラッシュ（１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート５０を黄色の油として得た。
ステップ４．ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ、７ｍｍｏｌ）を加えた。この生成した混合物を室温で２時間撹拌した。この時間の後で、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉末にした。淡黄色の固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。この固体のＴＦＡ塩を、ＤＣＭと飽和した水性のＮａＨＣＯ３との間で分割させた。この水性の生成物をＤＣＭ（×２）で再抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を乾性ＤＣＭで取り分け、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ）を加えた。濁った溶液を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させることによって、３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ウレアＨＣｌ塩５１を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３３Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ２の計算値６５２．２７に対して、６５３．３（ＭＨ＋）を検出。
以下の例は、適切なピペリジンベースのアミンおよび置換フェニルチアゾールを用いて、実施例１に対して記載された通りに調製された。いくつかの例では、ステップ４に記載されているように事前にクロル化せずに脱保護した。
（実施例２６）
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ウレア５２の合成
Figure 0005504484
 ステップ２のＮ−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−メタンスルホンアミドの代わりに４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−アミンを使用したことおよびステップ３を省略したことを除いては、実施例２５に記載された手順を用いて、１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ウレア５２を固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３３Ｈ３８Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値６０２．８１に対して、６０４．１（ＭＨ＋）を検出。
（実施例２７）
メチル４−（２−（３−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ウレイド）チアゾール−４−イル）ベンゾエート５３の合成
Figure 0005504484
 ステップ２のＮ−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−メタンスルホンアミドの代わりにメチル４−（２−アミノチアゾール−４−イル）ベンゾエートを使用したことおよびステップ３を省略したことを除いては、実施例２５に記載された手順を用いて、メチル４−（２−（３−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ウレイド）チアゾール−４−イル）ベンゾエート５３を固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３４Ｈ３８Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値５８２．７６に対して、５８３．９（ＭＨ＋）を検出。
（実施例２８）
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ウレア５４の合成
Figure 0005504484
 ステップ２のＮ−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−メタンスルホンアミドの代わりに、４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−アミンを使用したことを除いては、実施例２５に記載された手順を用いて、３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ウレア５４を固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３３Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２の計算値６３７．２６に対して、６３８．５（ＭＨ＋）を検出。
（実施例２９）
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（２−（ピペリジン−３−イル）エチル）ウレア５５の合成
Figure 0005504484
 ステップ１のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことおよびステップ３を省略したことを除いては、実施例２５に記載された手順を用いて、１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（２−（ピペリジン−３−イル）エチル）ウレア５５を固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３３Ｈ３９Ｎ５Ｏ３Ｓ２の計算値６１７．８２に対して、６１９．０（ＭＨ＋）を検出。
（実施例３０）
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ウレア５６の合成
Figure 0005504484
 ステップ３を省略したことを除いては、実施例２５に記載された手順を用いて、１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ウレア５６を固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３３Ｈ３９Ｎ５Ｏ３Ｓ２の計算値６１７．８２に対して、６１８．６（ＭＨ＋）を検出。
（実施例３１）
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピペリジン−３−イル）エチル）ウレア５７の合成
Figure 0005504484
 ステップ１のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、実施例２５に記載された手順を用いて、３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピペリジン−３−イル）エチル）ウレア５７を固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３３Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ２の計算値６５２．２７に対して、６５３．６（ＭＨ＋）を検出。
（実施例３２）
３−［３−（２−シクロヘキシル−エチル）−３−（３，３−ジフェニル−プロピル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル６０の合成
Figure 0005504484
メタンスルホン酸２−シクロヘキシル−エチルエステル５８の合成
２−シクロヘキシルエタノール１５０ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ４ｍＬ中で希釈し、トリエチルアミン２１４μＬ（１．５２ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、塩化メシル１００μＬ（１．２９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を１５分間０℃で撹拌し、次いで水を加えた。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濾過濃縮した。この粗生成物（２４１ｍｇ）を２の合成に直接使用した。ＴＬＣ：Ｒｆ：０．４８（溶出剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１／１）。
（２−シクロヘキシル−エチル）−（３，３−ジフェニル−プロピル）−アミン５９の合成（方法Ａ）
２４１ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ、１当量）の１をＤＭＦ５ｍＬ中に溶解した。Ｋ２ＣＯ３、３２３ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ、２当量）および３，３−ジフェニルプロピルアミン４９５ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ、２当量）をこの溶液に加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。水を加え、次いで水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濾過濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶出剤：勾配ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：１００／０／０．１から９５／５／０．１）。４６ｍｇの所望の化合物２を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ：０．３３（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／１０／０．１）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３２２．３５＋（Ｍ＋Ｈ）＋
３−［３−（２−シクロヘキシル−エチル）−３−（３，３−ジフェニル−プロピル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル６０の合成（方法Ｂ）
（２−シクロヘキシル−エチル）−（３，３−ジフェニル−プロピル）−アミン（０．１４７ｍｍｏｌ、１当量）４６ｍｇをＤＣＭ、１ｍＬ中で希釈した。次いで３−イソシアナト−安息香酸メチルエステル３０ｍｇ（０．１７２ｍｍｏｌ、１．２当量）をこの混合物に加えた。この反応混合物を室温で９０分撹拌し、水を添加し、次いで水相をＤＣＭで抽出した。この有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濾過濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶出剤：勾配ヘプト／ＥｔＯＡｃ５／１）。所望のウレア６３ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４９９．５＋（Ｍ＋Ｈ）＋。ＴＬＣ：Ｒｆ：０．５７（溶出剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１／１）。
（実施例３３）
３−［３−ベンジル−３−（３，３−ジフェニル−プロピル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル６２の合成
Figure 0005504484
ベンジル−（３，３−ジフェニル−プロピル）−アミン６１の合成（方法Ｃ）
ｇｅｍ−ジフェニルプロピルアミン１．５ｇ（７．１ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ、１５ｍＬ中で希釈し、ベンズアルデヒド７５３ｍｇ（７．１ｍｍｏｌ、１当量）をこの溶液に加えた。この混合物を４５分間室温で撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）４４６ｍｇ（７．１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。水を加え、ＭｅＯＨを蒸発濃縮させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濾過濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶出剤：勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）。９７０ｍｇの所望の第二級アミン３を得た。
３−［３−ベンジル−３−（３，３−ジフェニル−プロピル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル６２の合成
ウレア生成のための３−イソシアナト−安息香酸メチルエステルを用いた、実施例３２の方法Ｂを用いて、表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４７９＋（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例３４）
１−（３，３−ジフェニル−プロピル）−１−イソブチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア６４の合成
Figure 0005504484
（３，３−ジフェニル−プロピル）−イソブチル−アミン６３の合成（方法Ｃ）
ｇｅｍ−ジフェニルプロピルアミン２．１ｇ（１０ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ、２０ｍＬ中で希釈し、イソブチルアルデヒド７２７ｍｇ（１０ｍｍｏｌ、１当量）をこの溶液に加えた。この混合物を４５分間室温で撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）６２８ｍｇ（１０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。水を加え、ＭｅＯＨを蒸発させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濾過濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶出剤：勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）。所望の第二級アミン６３を得た。
１−（３，３−ジフェニル−プロピル）−１−イソブチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア６４の合成
ウレア生成のための１−イソシアナト−３−メトキシ−ベンゼンを用いた、実施例３２の方法Ｂを用いて、表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１７．２＋（Ｍ＋Ｈ）＋、８３３．５＋（２Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例３５）
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド６８の合成
Figure 0005504484
ステップ１．１Ｈ−イミダゾール（１．０６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）および２−（４−ブロモフェニル）エタノール（２．１９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液（室温）に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．８１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、ヘキサンで希釈した。有機相を水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮することによって、（４−ブロモフェネトオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン６５を得た。これを精製なしで次のステップで使用した。
ステップ２．ヨウ化銅（Ｉ）（０．１９５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（０．２２３ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、前のステップで調製した（４−ブロモフェネトオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランおよび３，３−ジフェニルプロパン−１−アミン（３．１６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、リン酸カリウム（４．２７ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１６ｍＬ）を加えた。この反応混合物を９０℃に１日加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中５％から１５％ＥｔＯＡｃで溶出）によって、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）ベンズエナミン６６を得た。
ステップ３．Ｎ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（０．２０１ｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．１５９ｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を４０℃に２日間加熱した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる直接精製（ヘキサン中１０％から４０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって、１−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）フェニル）−３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレア６７を得た。
ステップ４．１−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）フェニル）−３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレア（０．２８９ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液（室温）に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３時間室温で撹拌し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ中の３％から１０％ＭｅＯＨで溶出）によって、Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド６８を得た。質量スペクトル、Ｃ３４Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２の計算値６６０．２に対して、６６１．２（Ｍ＋＋１）を検出。
（実施例３６）
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（１−メチルエチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド６９の合成
Figure 0005504484
ステップ１．１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−イソプロピル−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）ウレア（０．１０１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液（室温）に、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（０．０３５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる直接精製（ヘキサン中の２０％から６０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって、Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（１−メチルエチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド６９を得た。質量スペクトル：Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２の計算値５８２．２に対して、５８３．１（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例３７）
１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（５−クロロ−４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（２−（２−ピリジニル）エチル）ウレア７１の合成
Figure 0005504484
ステップ１．封管内の１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（４−（４−アジドフェニル）−５−クロロチアゾール−２−イル）−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ウレア７０（０．２６４ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、エチニルトリメチルシラン（０．３０ｍＬ、０．２１３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃に１８時間加熱濃縮した。生成物である１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（５−クロロ−４−（４−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ウレア７１を、次のステップでさらなる精製なしで使用した。
ステップ２．前のステップで調製した１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（５−クロロ−４−（４−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ウレア７１（室温）に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、４０℃に３時間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の３０％から７０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって、１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（５−クロロ−４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（２−（２−ピリジニル）エチル）ウレアを得た。質量スペクトル：Ｃ３４Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ７ＯＳの計算値６５５．２に対して、６５６．１（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例３８）
３−（５−クロロ−４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（２−ピリジニル）エチル）ウレア７２の合成
Figure 0005504484
 ステップ１において、１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（４−（４−アジドフェニル）−５−クロロチアゾール−２−イル）−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ウレアの代わりに、３−（４−（４−アジドフェニル）−５−クロロチアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ウレアを使用したことを除いては、実施例３７に記載された手順を用いて、３−（５−クロロ−４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（２−ピリジニル）エチル）ウレア７２を調製した。質量スペクトル：Ｃ３４Ｈ３０ＣｌＮ７０Ｓの計算値６１９．２に対して、６２０．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例３９）
３−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）安息香酸７４の合成
Figure 0005504484
 エチル３−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）ベンゾエート７３（０．３６６ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム水和物（０．４４０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃に加熱した。３時間後、この反応混合物を部分的に濃縮し、１Ｍ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮することによって、３−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）安息香酸７４を得た。質量スペクトル：Ｃ３３Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の計算値６６０．１に対して、６６１．１（Ｍ＋ ＋１）を検出。
実施例３５のステップ２および３に従い、化合物７３を調製した。ステップ２において、（４−ブロモフェネトオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの代わりに、３−ヨード安息香酸エチルエステルを使用した。
（実施例４０）
表１に示されている化合物は、実施例３９に記載された手順により調製された。ウレアエステル前駆体の特別な合成は、以下に詳述されている。
化合物７５：実施例３５のステップ２および３に従い調製された。ステップ２において、（４−ブロモフェネトオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの代わりに、エチル２−（４−アミノフェニル）アセテートを使用した。
化合物７６：ステップ１において、メチルアミンの代わりに、メチル４−（２−アミノエチル）ベンゾエートを使用したことを除いては、実施例５に記載された手順を用いた。
化合物７７：実施例３５のステップ２および３に従い調製された。ステップ２において、（４−ブロモフェネトオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの代わりに、４−ヨード安息香酸エチルエステルを使用した。
Figure 0005504484
（実施例４１）
３−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド７９の合成
Figure 0005504484
 ＨＯＢｔ水和物（０．０４２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０３７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および３−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）安息香酸７８（０．０８９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、メチルアミン（２ｍＬ、ＭｅＯＨ中２、４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１日撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中の２０％から８０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって、３−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド７９を得た。質量スペクトル：Ｃ３４Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ２の計算値６７３．２に対して、６７４．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例４２）
表２に示されている例は、相当するカルボン酸およびアミン出発物質を代わりに使用したことを除いては、実施例４１に記載された手順により調製された。アミドの特別な合成は、以下に詳述されている。
化合物８０：３−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）安息香酸の代わりに、（４−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）フェニル）酢酸７５（以前に実施例４０に記載）を使用したことを除いては、実施例４１に記載された手順。
化合物８１：３−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）安息香酸の代わりに、（４−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）フェニル）酢酸７５（以前に実施例４０に記載）を使用し、メチルアミンの代わりに、アンモニアを使用したことを除いては、実施例４１に記載された手順。
化合物８２：３−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）安息香酸の代わりに、４−（２−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）エチル）安息香酸７６（以前に実施例４０に記載）を使用したことを除いては、実施例４１に記載された手順。
化合物８３：３−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）安息香酸の代わりに、４−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）安息香酸７７（以前に実施例４０に記載）を使用したことを除いては、実施例４１に記載された手順。
Figure 0005504484
（実施例４３）
４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド８５の合成
Figure 0005504484
 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド８４（０．１８７ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、アニソール（０．２０ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１日撹拌し、濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和したＮａＨＣＯ３（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。ＤＣＭおよびヘキサンの混合物からの結晶化による精製によって、４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド８５を得た。質量スペクトル：Ｃ３２Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ２の計算値６３１．２に対して、６３２．１（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例４４）
表３に示されている例は、相当するスルホンアミド出発物質を代わりに使用したことを除いては、実施例４３に記載された手順により調製された。ｔ−ブチルスルホンアミド前駆体の特別な合成は、以下に詳述されている。
化合物８６：Ｎ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、４−（２−アミノ−４−クロロチアゾール−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（方法Ｑ）を使用したこと、Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）プロパン−１−アミン（方法Ｈ）を使用したことを除いては、実施例５のステップ２に記載された手順。
化合物８７：ステップ１において、メチルアミンの代わりに、２−（２−ピリジニル）エチルアミンを使用したこと、およびステップ２において、Ｎ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、４−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを使用したこと（方法Ｌで、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸）の代わりに、ｔ−ブチル４−ボルノベンゼンスルホンアミドを使用）を除いては、実施例５に記載された手順。
化合物８８：Ｎ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、４−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを使用したこと（方法Ｌでは、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸）の代わりに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル４−ボルノベンゼンスルホンアミドを使用）、およびＮ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）プロパン−１−アミン（方法Ｈ）を使用したことを除いては、実施例５のステップ２に記載された手順。
化合物８９：ステップ１において、メチルアミンの代わりに、２−（２−ピラジニル）エチルアミンを使用したこと、およびステップ２において、Ｎ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、４−（２−アミノ−４−クロロチアゾール−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（方法Ｑ）を使用したことを除いては、実施例５に記載された手順。
化合物９０：ステップ１において、メチルアミンの代わりに、２−（２−ピラジニル）エチルアミンを使用したこと、およびステップ２において、Ｎ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、４−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを使用したこと（方法Ｌで、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、ｔ−ブチル４−ボルノベンゼンスルホンアミドを使用）を除いては、実施例５に記載された手順。
化合物９１：Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、３，３−ジフェニル−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）プロパン−１−アミン（方法Ｋ）を使用したこと、およびＮ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、４−（２−アミノ−４−クロロチアゾール−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（方法Ｑ）を使用したことを除いては、実施例５のステップ２に記載された手順。
化合物９２：Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、Ｎ−（２−（４−クロロ−２−ピリジニル）エチル）−３，３−ジフェニル−１−プロパンアミンを使用したこと（方法Ｋでは、ステップ１において、２−ブロモピリミジンの代わりに、２−ブロモ−４−クロロピリジンを使用）、およびＮ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、４−（２−アミノ−４−クロロチアゾール−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（方法Ｑ）を使用したことを除いては、実施例５のステップ２に記載された手順。
化合物９３：Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、３，３−ジフェニル−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）プロパン−１−アミンを使用したこと（方法Ｋでは、ステップ１において、２−ブロモピリミジンの代わりに、２−ブロモ−４−クロロピリジンを使用）、およびＮ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、４−（２−アミノ−４−クロロチアゾール−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（方法Ｑ）を使用したことを除いては、実施例５のステップ２に記載された手順。
化合物９４：３−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）安息香酸の代わりに、（４−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）フェニル）酢酸７５（以前に実施例４０に記載）を使用したことを除いては、実施例４１に記載された手順。
化合物９５：Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、３，３−ジフェニル−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）プロパン−１−アミン（方法Ｋ）を使用したこと、およびＮ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、４−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを使用したこと（方法Ｌでは、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、ｔ−ブチル４−ボルノベンゼンスルホンアミドを使用）を除いては、実施例５のステップ２に記載された手順。
化合物９６：３−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）安息香酸の代わりに、４−（２−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）エチル）安息香酸７６（以前に実施例４０に記載）を使用したことを除いては、実施例４１に記載された手順。
化合物９７：３−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）安息香酸の代わりに、４−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）安息香酸７７（以前に実施例４０に記載）を使用したことを除いては、実施例４１に記載された手順。
Figure 0005504484
Figure 0005504484
（実施例４５）
表４に示されている例は、相当する反応体ＩＩおよびＶを代わりに使用したことを除いては、方法Ｄに記載された手順により調整された。
化合物９８：実施例３５のステップ２および３に従い調製した。ステップ２において、（４−ブロモフェネトオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの代わりに、３−ヨードピリジンを使用した。
化合物９９：実施例３５のステップ２および３に従い調製した。ステップ２において、（４−ブロモフェネトオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチシランの代わりに、２−ブロモピリジンを使用した。
化合物１００：ステップ１において、メチルアミンの代わりに、２−（３−フルオロフェニル）エタンアミンを使用したことを除いては、実施例５に記載の手順。
化合物１０１：ステップ１において、メチルアミンの代わりに、２−（２−フルオロフェニル）エタンアミンを使用したことを除いては、実施例５に記載の手順。
化合物１０２：ステップ１において、メチルアミンの代わりに、２−（２−メトキシフェニル）エタンアミンを使用したことを除いては、実施例５に記載の手順。
化合物１０３：ステップ１において、メチルアミンの代わりに、２−フルオロアニリンを使用したことを除いては、実施例５に記載の手順。
化合物１０４：ステップ１において、メチルアミンの代わりに、３−フルオロアニリンを使用したことを除いては、実施例５に記載の手順。
化合物１０５：ステップ１において、メチルアミンの代わりに、４−フルオロアニリンを使用したことを除いては、実施例５に記載の手順。
化合物１０６：実施例４０に含まれている化合物７５に対する手順を参照されたい。
化合物１０７：実施例４０に含まれている化合物７６に対する手順を参照されたい。
化合物１０８：実施例４０に含まれている化合物７７に対する手順を参照されたい。
化合物１０９：ステップ１において、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、シクロプロピルアミンを使用したことを除いては、実施例２５に記載の手順。ステップ４は、行わなかった。
化合物１１０：ステップ１において、メチルアミンの代わりに、２−（２−ピリジニル）エチルアミンを使用したこと、およびＮ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−アミンを使用したこと（方法Ｑをステップ２から開始し、４−アセチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドの代わりに、１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノンを使用）を除いては、実施例５に記載の手順。
化合物１１１：ステップ１において、メチルアミンの代わりに、２−（２−ピラジニル）エチルアミンを使用したことを除いては、実施例５に記載の手順。
化合物１１２：ステップ１において、メチルアミンの代わりに、２−（２−ピラジニル）エチルアミンを使用したこと、およびステップ２において、Ｎ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−アミンを使用したこと（方法Ｑのステップ２から開始し、４−アセチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドの代わりに、１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノンを使用）を除いては、実施例５に記載の手順。
化合物１１３：ステップ１において、メチルアミンの代わりに、２−（２−ピリジニル）エチルアミンを使用したこと、およびステップ２において、Ｎ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンを使用したこと（方法Ｒで、４−クロロピリジン−３−アミンの代わりに、２−クロロピリジン−３−アミンを使用）を除いては、実施例５に記載の手順。
化合物１１４：ステップ１において、メチルアミンの代わりに、２−（２−ピリジニル）エチルアミンを使用したこと、およびステップ２において、Ｎ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン（方法Ｒ）を使用したことを除いては、実施例５に記載の手順。
化合物１１５：Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）プロパン−１−アミン（方法Ｈ）を使用したことを除いては、実施例５のステップ２に記載の手順。
化合物１１６：ステップ１において、メチルアミンの代わりに、２−（２−ピリジニル）エチルアミンを使用したこと、およびＮ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、４−（２−アミノ−４−クロロチアゾール−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（方法Ｑ）を使用したことを除いては、実施例５に記載の手順。
化合物１１７：実施例４４に含まれている化合物８６に対する手順を参照されたい。
化合物１１８：Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）プロパン−１−アミン（方法Ｈ）を使用したこと、およびＮ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、Ｎ−（４−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを使用したこと（方法Ｌで、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸）の代わりに、４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニルボロン酸を使用）を除いては、実施例５のステップ２に記載の手順。
化合物１１９：ステップ１において、メチルアミンの代わりに、２−（２−ピリジニル）エチルアミンを使用したこと、およびＮ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（方法Ｌ）を使用したことを除いては、実施例５に記載の手順。
化合物１２０：Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）プロパン−１−アミン（方法Ｈ）を使用したこと、およびＮ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（方法Ｌ）を使用したことを除いては、実施例５のステップ２に記載の手順。
化合物１２１：ステップ１において、メチルアミンの代わりに、２−（２−ピリジニル）エチルアミンを使用したこと、およびステップ２において、Ｎ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、Ｎ−（４−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを使用したこと（方法Ｌで、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸）の代わりに、４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニルボロン酸を使用）を除いては、実施例５のステップ２に記載の手順。
化合物１２２：ステップ１において、メチルアミンの代わりに、２−（２−ピリジニル）エチルアミンを使用したこと、およびステップ２において、Ｎ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、３−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを使用したこと（方法Ｌで、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸）の代わりに、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（方法Ｏに記載）を使用）を除いては、実施例５のステップ２に記載の手順。
化合物１２３：Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）プロパン−１−アミン（方法Ｈ）を使用したこと、およびステップ２において、Ｎ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、３−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを使用したこと（方法Ｌで、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸）の代わりに、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（方法Ｏに記載）を使用）を除いては、実施例５のステップ２に記載の手順。
化合物１２４：ステップ１において、メチルアミンの代わりに、３−フルオロアニリンを使用したことを除いては、実施例５に記載の手順。
化合物１２５：ステップ１において、メチルアミンの代わりに、４−フルオロアニリンを使用したことを除いては、実施例５に記載の手順。
化合物１２６：実施例４０に含まれている化合物７５に対する手順を参照されたい。
化合物１２７：実施例４０に含まれている化合物７６に対する手順を参照されたい。
化合物１２８：実施例４０に含まれている化合物７７に対する手順を参照されたい。
化合物１２９：ステップ１において、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、シクロプロピルアミンを使用したこと、および置き換えたことを除いては、実施例２５に記載の手順。ステップ４は行わなかった。
Figure 0005504484
Figure 0005504484
Figure 0005504484
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Figure 0005504484
Figure 0005504484
Figure 0005504484
Figure 0005504484
（実施例４６）
Ｎ−（４−（３−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド１５８の合成
Figure 0005504484
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニルカルバメート（０．０７８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０４９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．０６６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を５０℃に１５時間加熱し、３，３−ジフェニル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）プロパン−１−アミン（０．０９０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃に２０時間加熱した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる直接精製（ヘキサン中の５０％から１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ウレイド）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニルカルバメート１５６を得た。
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ウレイド）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニルカルバメート（０．１００ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液（室温）に、アニソール（０．２０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、濃縮した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。生成物である３−（５−（４−アミノフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ウレア１５７を次のステップでさらになる精製なしで使用した。
ステップ３．前のステップで調製した３−（５−（４−アミノフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ウレア（０．０４２ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液（０℃）に、ピリジン（５０μＬ、４９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（９．０μＬ、９．０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温めた。１時間後、追加の無水酢酸（１０μＬ）および少量のＤＭＡＰを加えた。撹拌を室温で継続した。３時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過濃縮した。この粗反応混合物をＤＣＭ（約２ｍＬ）中に溶解し、ヘキサン約５ｍＬで希釈した。沈殿物を濾過により収集し、高真空下で乾燥させることによって、Ｎ−（４−（３−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド１５８を得た。質量スペクトル：Ｃ３３Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値５７６．２に対して、５７７．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例４７）
表５に示されている化合物は、相当する出発物質を代わりに使用したことを除いては、実施例４５に記載された手順を用いて調製された。
Figure 0005504484
（実施例４８）
４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸１６３の合成
Figure 0005504484
ステップ１．３，３−ジフェニルプロパナール（０．２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、乾性ジクロロメタン５ｍＬ中に溶解した。この溶液に、エチル４−アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩（２、０．２６６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２００ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水とジクロロメタンとの間で分割させた。有機層ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過濃縮することによって、透明な油として粗生成物１６１を得た。
ステップ２．２−アミノベンゾチアゾール（０．１４２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬ中に溶解した。この溶液に、ＣＤＩ（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。沈殿物が観察された。次いで１６１（ステップ１からの粗生成物）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物は透明になった。この反応混合物を濃縮し、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出剤として用いて、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する部分を一緒に合わせ、濃縮することによって、白色固体として生成物１６２を得た。
ステップ３．１６２（０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール０．８ｍＬ中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．４ｍＬを加えた。この反応混合物を一晩還流させた。次いで２Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により、この反応混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過濃縮することによって、白色固体として生成物４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３、３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸１６３（０．０７ｇ、９０％）を得た。質量スペクトル：Ｃ３０Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値５１３．２に対して、５１２．２（Ｍ−Ｈ）を検出。
（実施例４９）
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（ベンゾ［ｄ）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸１６４の合成
Figure 0005504484
 ステップ１のエチル４−アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩の代わりに、（１ｒ，４ｒ）−エチル４−アミノシクロヘキサンカルボキシレートを使用したこと、およびステップ１のトリエチルアミンを削除したことを除いては、実施例４８に記載された手順を用いて、（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸１６４を白色固体として調製した。質量スペクトル：Ｃ３０Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値５１３．２に対して５１２．１（Ｍ−Ｈ）を検出。
（実施例５０）
（１Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボキシレート１６５の合成
Figure 0005504484
 ステップ１のエチル４−アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩の代わりに、（１ｒ，４ｒ）−メチル４−アミノシクロヘキサンカルボキシレートを使用したこと、ステップ１のトリエチルアミンを削除したこと、実施例４８のステップ２の手順の代わりに、実施例５のステップ２の手順を使用したこと、およびステップ３を削除したことを除いては、実施例４８に記載された手順を用いて、（１Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボキシレート１６５を固体として調製した。質量スペクトル：Ｃ３４Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の計算値６８０．１９に対して６８１．１（Ｍ＋Ｈ）、７０３．０（Ｍ＋Ｎａ）を検出。
（実施例５１）
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸１６６の合成
Figure 0005504484
 ステップ１のエチル４−アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩の代わりに、（１ｒ，４ｒ）−メチル４−アミノシクロヘキサンカルボキシレートを使用したこと、ステップ１のトリエチルアミンを削除したこと、および実施例４８のステップ２の手順の代わりに、実施例５のステップ２の手順を使用したことを除いては、実施例４８に記載された手順を用いて、（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸１６６を固体として調製した。質量スペクトル：Ｃ３３Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の計算値６６６．１７に対して、６６７．２（Ｍ＋Ｈ）を検出。
（実施例５２）
（１Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）ウレイド）シクロヘキサンカルボキシレート１６７の合成
Figure 0005504484
 ステップ１のエチル４−アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩の代わりに、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を使用したこと、およびステップ２の２−アミノベンゾチアゾールの代わりに、５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−アミンを使用したことを除いては、実施例４８に記載された手順を用いて、（１Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）ウレイド）シクロヘキサンカルボキシレート１６７を固体として調製した。質量スペクトル：Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値５６７．２に対して、５６８．２（Ｍ＋Ｈ）を検出。
（実施例５３）
（１Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボキシレート１６８の合成
Figure 0005504484
 ステップ１のエチル４−アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩の代わりに、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を使用したこと、および実施例４８のステップ２の手順の代わりに、実施例５のステップ２の手順を使用したことを除いては、実施例４８に記載された手順を用いて、（１Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボキシレート１６８を固体として調製した。質量スペクトル：Ｃ３４Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の計算値６８０．１９に対して、６８１．３（Ｍ＋Ｈ）を検出。
（実施例５４）
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸１６９の合成
Figure 0005504484
 ステップ１のエチル４−アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩の代わりに、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を使用したこと、および実施例４８のステップ２の手順の代わりに、実施例５のステップ２の手順を使用したことを除いては、実施例４８に記載された手順を用いて、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸１６９を固体として調製した。質量スペクトル：Ｃ３３Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の計算値６６６．１７に対して、６６７．２（Ｍ＋Ｈ）を検出。
（実施例５５）
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸１７０の合成
Figure 0005504484
 ステップ１のエチル４−アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩の代わりに、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を使用したこと、実施例４８のステップ２の手順の代わりに、実施例５のステップ２の手順を使用したこと、およびＮ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−アミンを使用したことを除いては、実施例４８に記載された手順を用いて、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸１７０を固体として調製した。質量スペクトル：Ｃ３３Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ２の計算値６５１．１６に対して、６５２．２（Ｍ＋Ｈ）を検出。
（実施例５６）
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸１７１の合成
Figure 0005504484
 ステップ１のエチル４−アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩の代わりに、（１ｒ，４ｒ）−メチル４−アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を使用したこと、実施例４８のステップ２の手順の代わりに、実施例５のステップ２の手順を使用したこと、およびＮ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−アミンを使用したことを除いては、実施例４８に記載された手順を用いて、（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸１７１を固体として調製した。質量スペクトル：Ｃ３３Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ２の計算値６５１．１６、６５２．２（Ｍ＋Ｈ）を検出。
（実施例５７）
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（２−シアノエチル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレア１７２の合成
Figure 0005504484
 ステップ１のシクロプロピルアミンの代わりに、３−アミノプロピオンニトリルを使用したこと、およびＮ−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、Ｎ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを使用したことを除いては、実施例４に記載された手順を用いて、３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（２−シアノエチル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレア１７２を固体として調製した。質量スペクトル：Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ２の計算値５９３．１に対して、５９４．２（Ｍ＋Ｈ）を検出。
（実施例５８）
メチル２−（４−（５−クロロ−２−（３−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−イソプロピルウレイド）チアゾール−４−イル）フェニル）酢酸１７３の合成
Figure 0005504484
 Ｎ−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、メチル４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）ベンゾエートを使用したことを除いては、実施例２に記載された手順を用いて、１７３を固体として調製した。質量スペクトル：Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値５４７．２に対して、５４７．９（Ｍ＋）を検出。
（実施例５９）
メチル４−（５−クロロ−２−（３−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ウレイド）チアゾール−４−イル）ベンゾエート１７４の合成
Figure 0005504484
 Ｎ−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、メチル４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）ベンゾエートを使用したこと、およびＮ−イソプロピル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを使用したことを除いては、実施例２に記載された手順を用いて、１７４を固体として調製した。質量スペクトル：Ｃ３２Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４Ｓの計算値５８９．２に対して、５９０．１（Ｍ＋Ｈ）を検出。
（実施例６０）
３−（５−クロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−イソプロピルウレア１７６の合成
Figure 0005504484
 メチル４−（５−クロロ−２−（３−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−イソプロピルウレイド）チアゾール−４−イル）ベンゾエート１７５（０．４２４ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、０．７７ｍＬ）を滴加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、Ｒｏｃｈｅｌｌｅの塩溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機物を濃縮し、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて、シリカ上で、カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物１７６を固体として得た（０．３８ｇ、９５％）。質量スペクトル：Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値５１９．２に対して、５２０．２（Ｍ＋Ｈ）を検出。
（実施例６１）
３−（５−クロロ−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−イソプロピルウレア１７８の合成
Figure 0005504484
ステップ１．３−（５−クロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−イソプロピルウレア１７６（０．３５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解した。次いで１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．０９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出剤として用いて、シリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する部分を一緒に合わせ、濃縮することによって、淡黄色の固体として生成物１７７を産出した（０．３６ｇ、９９％）。
ステップ２．３−（５−クロロ−４−（４−（クロロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−イソプロピルウレア１７７（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、モルホリン（０．０９７ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、この反応を４時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、１：１ＤＣＭ：溶媒Ｂ（溶媒Ｂ−９０：９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウム）を用いて、シリカ上で、カラムクロマトグラフィーにより直接精製した。生成物を含有する部分を一緒に合わせ、濃縮することによって、白色固体として生成物１７８を得た。質量スペクトル：Ｃ３３Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの計算値５８９．２に対して、５９０．２（Ｍ＋Ｈ）を検出。
（実施例６２）
３−（５−クロロ−４−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−イソプロピルウレア１７９の合成
Figure 0005504484
 ステップ２のモルホリンの代わりに、ピペラジンを使用したことを除いては、実施例６１に記載された手順を用いて、３−（５−クロロ−４−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−イソプロピルウレア１７９を固体として調製した。
質量スペクトル：Ｃ３３Ｈ３８ＣｌＮ５ＯＳの計算値５８７．２に対して、５８８．０（Ｍ＋Ｈ）を検出。
（実施例６３）
３−（５−クロロ−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ウレア１８０の合成
Figure 0005504484
 ステップ１の１７６の代わりに、３−（５−クロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ウレアを使用したことを除いては、実施例６１に記載された手順を用いて、３−（５−クロロ−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ウレア１８０を固体をとして調製した。３−（５−クロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ウレアは、１７５の代わりに、１７４を用いて、実施例５９に記載された手順に従い調製した。
質量スペクトル：Ｃ３５Ｈ３９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値６３０．２に対して、６３０．８（Ｍ＋Ｈ）を検出。
（実施例６４）
４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（シクロプロピル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）ベンズエンスルホンアミド１８２の合成
Figure 0005504484
ステップ１．３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパナール（１．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、調製方法に関しては方法Ｈを参照）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中溶液に、シクロプロパンアミン（０．２８５ｍｌ、４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩２５℃で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．３０７ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に、１５分にわたり慎重に加えた。さらに１５分間撹拌後、減圧下で凝縮によって揮発成分を取り除いた。残った残留物を１０％ＮａＯＨと酢酸エチルの１：２混合物６０ｍＬで可溶化した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）でさらに抽出した。シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製（０−＞１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０−＞１％ＮＨ４ＯＨで溶出）によって、Ｎ−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）シクロプロパンアミン１８１を得た。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、エーテルＨＣｌで沈殿させてＨＣｌ塩を生成させて、次いで揮発分を凝縮した。
ステップ２．４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（３１８ｍｇ、１０９７μｍｏｌ）およびピリジン（２６６μｌ、３２９２μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃まで冷やした。この溶液へ、シリンジを介してクロロギ酸フェニル（１３１μｌ、１０４３μｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物をゆっくりと室温まで温め、２時間撹拌した。この時点で、１−メチルピロリジン（３４２μｌ、３２９２μｍｏｌ）およびＮ−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）シクロプロパンアミン塩酸塩（３３８ｍｇ、１０４３μｍｏｌ）を反応混合物に継続的に加えた。この混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。減圧下で凝縮により揮発成分を取り除いた。残った残留物を水と酢酸エチルの１：１混合物１００ｍＬで可溶化した。有機相を分離し、水相をさらに酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって、４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（シクロプロピル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド１８２を得た。質量スペクトル：Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値６０２．１に対して、６０３．１（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例６５）
表６に示されている化合物は、相当するジアルキルアミン反応体を代わりに使用したことを除いては、実施例６４のステップ２に記載された手順により調製された。
化合物１８３：このジアルキルアミンは、メチルアミンの代わりに、シクロプロピルアミンを使用したことを除いては、実施例５のステップ１に記載された通りに調製された。
化合物１８４：このジアルキルアミンは、方法Ｈに従い調製された。ステップ４から開始して、３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オールの代わりに、３，３−ジフェニル−１−プロパノールが使用された。ステップ５において、２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの代わりに、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミンが使用された。
化合物１８５：このジアルキルアミンは、実施例１のステップ１に記載の通りに調製された。
Figure 0005504484
（実施例６６）
表７に示されている化合物は、実施例５に記載された手順により調製した。いずれの変更も以下に詳述されている。
化合物１８６：このジアルキルアミンは、方法Ｈに従い調製された。ステップ４から開始して、３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オールの代わりに、３，３−ジフェニル−１−プロパノールが使用された。ステップ５において、２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの代わりに、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミンが使用された。
化合物１８７：ステップ１において、メチルアミンの代わりに、シクロプロピルアミンを使用したこと、およびステップ２において、Ｎ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、３−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（方法Ｎ）を使用したことを除いては、実施例５に記載された手順。
化合物１８８：Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、Ｎ−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）シクロプロパンアミンを使用したこと（方法Ｈで、ステップ５において、２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの代わりに、シクロプロピルアミンを使用）、およびＮ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、Ｎ−（４−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを使用したこと（方法Ｌで、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニルボロン酸を使用）を除いては、実施例５のステップ２に記載された手順。
化合物１８９：Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを使用したこと（方法Ｈで、ステップ４から開始して、３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オールの代わりに、３，３−ジフェニル−１−プロパノールを使用、およびステップ５において、２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの代わりに、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミンを使用）、およびＮ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、Ｎ−（４−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを使用したこと（方法Ｌで、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸）の代わりに、４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニルボロン酸を使用）を除いては、実施例５のステップ２に記載された手順。
化合物１９０：Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−（１−メチルエチル）アミン（実施例１のステップ１）を使用したこと、およびＮ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、Ｎ−（４−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを使用したこと（方法Ｌで、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニルボロン酸を使用）を除いては、実施例５のステップ２に記載された手順。
化合物１９１：Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−（１−メチルエチル）アミン（実施例１のステップ１）を使用したこと、およびＮ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、５−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用したこと（方法Ｑをステップ３から開始し、４−（２−ブロモアセチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドの代わりに、５−（クロロアセチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（市販のもの）を使用）を除いては、実施例５のステップ２に記載された手順。
化合物１９２：Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを使用したこと（方法Ｈをステップ４から開始し、３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オールの代わりに、３，３−ジフェニル−１−プロパノールおよびステップ５において、２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの代わりに、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミンを使用）、およびＮ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、５−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを使用したこと（方法Ｑをステップ３から開始し、４−（２−ブロモアセチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドの代わりに、５−（クロロアセチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（市販のもの）を使用）を除いては、実施例５のステップ２に記載された手順。
Figure 0005504484
（実施例６７）
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（３，３−ジフェニルプロピル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド１９３の合成
Figure 0005504484
ステップ１．３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ウレア１８６（６０．４ｍｇ、９４．２μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中溶液に、７０％ｍＣＰＢＡ（５１．１μｌ、２０７μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４時間２５℃で撹拌した。この反応混合物を水性の飽和したＮａＨＣＯ３、２０ｍＬへと注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを用いて溶出）によって、Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（３，３−ジフェニルプロピル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド１９３を得た。質量スペクトル：Ｃ３１Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ３の計算値６７２．１に対して、６７３．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例６８）
表８に示されている化合物は、相当するスルホンアミド出発物質を代わりに使用したことを除いては、実施例４３に対して記載された手順により調製した。ｔ−ブチルスルホンアミド前駆体の特別な合成が、以下に詳述されている。
化合物１９３Ａ：ステップ１において、メチルアミンの代わりに、シクロプロピルアミンを使用したこと、およびステップ２において、Ｎ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、４−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを使用したこと（方法Ｌで、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸）の代わりに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル４−ボルノベンゼンスルホンアミドを使用）を除いては、実施例５に記載された手順。
化合物１９４：Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、Ｎ−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）シクロプロパンアミンを使用したこと（方法Ｈで、ステップ５において、２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの代わりに、シクロプロピルアミンを使用）、およびＮ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、４−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを使用したこと（方法Ｌで、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸）の代わりに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル４−ボルノベンゼンスルホンアミドを使用）を除いては、実施例５のステップ２に記載された手順。
化合物１９５：Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを使用したこと（方法Ｈで、ステップ４から開始し、３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オールの代わりに、３，３−ジフェニル−１−プロパノールを使用、およびステップ５において、２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの代わりに、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミンを使用）、およびＮ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、４−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを使用したこと（方法Ｌで、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル４−ボルノベンゼンスルホンアミドを使用）を除いては、実施例５のステップ２に記載された手順。
化合物１９６：Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−（１−メチルエチル）アミンを使用したこと（実施例１のステップ１）およびＮ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、４−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを使用したこと（方法Ｌで、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸）の代わりに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル４−ボルノベンゼンスルホンアミドを使用）を除いては、実施例５のステップ２に記載された手順。
Figure 0005504484
（実施例６９）
３−（５−クロロ−４−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（ピペリジン−４−イル）ウレア１９７の合成
Figure 0005504484
ステップ１．５００ｍＬの丸底フラスコにメチル６−メチルニコチナート（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、クロロヨードメタン（７．１ｍｌ、９７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ、５０ｍＬを仕込んだ。−７８℃に冷却後、新しく調製したＬＤＡ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、ジイソプロピルアミンから生成（１４ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）およびＢｕＬｉ（３９ｍｌ、９７ｍｍｏｌ））を１．５時間にわたり滴加した。この時間の後で、反応をＨＯＡｃ、５ｍＬのＴＨＦ、１５ｍＬ中溶液でクエンチした。混合物を室温まで温め、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で希釈した。次いでこの混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分割させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮することによって、褐色の油を得た。この油にチオ尿素（１．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（４．９ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ、３０ｍＬを加えた。この混合物を８０℃で１５分間加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物を真空中で濃縮し、次いで水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過濃縮することによって、油を得た。ＭＰＬＣでの精製（８０ｇ、１０−１００％ＥＡ／Ｈｅｘ）によって、４−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミンを黄色の固体として得た。
ステップ２．粗原料のＢｏｃ−保護された中間体をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌに溶解した。この溶液を２日間室温で撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で希釈した。生成した固体を収集し、ＭＰＬＣで精製（１−６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）することによって、３−（５−クロロ−４−（６−メチル−３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（４−ピペリジニル）ウレア１９７を明白色の固体として得た。質量スペクトル：Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ５ＯＳの計算値５４５．２に対して、５４６．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例７０）
表９に示されている化合物は、実施例２５に対して記載された手順により調製されたが、以下の点が変更された。
化合物１９８：ステップ１のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、実施例２５に記載された手順で調製された。
化合物１９９：ステップ１のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したこと、およびステップ２において、Ｎ−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−メタンスルホンアミドの代わりに、４−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミンを使用したことを除いては、実施例２５に記載された手順で調製された。
Figure 0005504484
（実施例７１）
Figure 0005504484
表１０に示されている化合物は、実施例５に対して記載された手順により調製されたが、以下は、具体的な例外である。
化合物２０１：Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミン２００の代わりに、Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを使用したことを除いては、実施例５のステップ２に記載された手順。
化合物２０２：Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミン２００の代わりに、Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを使用したこと、およびＮ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−アミンを使用したことを除いては、実施例５のステップ２に記載された手順。
Figure 0005504484
（実施例７２）
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ウレア２０３の合成
Figure 0005504484
 ステップ１において、シクロプロピルアミンの代わりに、トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩および追加当量の炭酸セシウムを使用したことを除いては、実施例５に記載された手順を用いて、３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ウレア２０３を調製した。質量スペクトル：Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２の計算値６３８．２に対して、６３９．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例７３）
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−シクロヘキシル−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレア２０４の合成
Figure 0005504484
 ステップ１において、シクロプロピルアミンの代わりに、シクロヘキシルアミンを使用したことを除いては、実施例５に記載された手順を用いて、３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−シクロヘキシル−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレア２０４を調製した。質量スペクトル：Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２の計算値６２２．２に対して、６２３．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例７４）
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ウレア２０５の合成
Figure 0005504484
 ステップ１において、シクロヘキシルアミンの代わりに、４−アミノシクロヘキサノールを使用したことを除いては、実施例５に記載された手順を用いて、３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ウレア２０５を調製した。質量スペクトル：Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２の計算値６３８．２に対して、６３９．２（Ｍ＋ ＋１）を検出。
（実施例７５）
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ウレア２０６の合成
Figure 0005504484
 化合物２０６を、Ｎ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−アミンを用いて、およびＮ−メチルｌ−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、３，３−ジフェニル−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）プロパン−１−アミンを用いて、方法Ｄに従い調製した。３，３−ジフェニル−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）プロパン−１−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンを用いて、および３−ブロモ−１，１−ジフェニルプロパンの代わりに、４−（２−ブロモエチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて、方法Ｃに従い調製した。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６３７．９（Ｍ＋１）
（実施例７６）
４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（４−テトラヒドロピラニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド２０７の合成
Figure 0005504484
 ４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．１００ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８４ｍｌ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ、１ｍｌ中溶液を０℃に冷却し、フェニルカルボノクロリダート（０．０４１、０．３３ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。この時点で１−メチルピロリジン（０．１１、１ｍｍｏｌ）および３，３−ジフェニル−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）プロパン−１−アミン（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に継続的に加えた。この反応混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌し、この後、室温まで冷却し、シリカ上で直接精製（ヘキサン中の０−５０％エチル酢酸で溶出）することによって、４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（４−テトラヒドロピラニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ１（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６３８．８（Ｍ＋１）。
（実施例７７）
４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（４−テトラヒドロピラニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド２０８の合成
Figure 0005504484
 化合物２０８を、３，３−ジフェニル−‘Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）プロパン−１−アミンの代わりに、３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）プロパン−１−アミンを使用したことを除いて、実施例７６に記載された手順と類似の手順で調製した。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６７４．８（Ｍ＋１）
（実施例７８）
３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ウレア２０９の合成
Figure 0005504484
 化合物２０９を、Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、３，３−ジフェニル−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）プロパン−１−アミンを用いて、実施例Ｄに従い調製した。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６５２．９（Ｍ＋１）。
（実施例７９）
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ウレア２１０の合成
Figure 0005504484
 化合物２１０を、Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、３，３−ビフェニル−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）プロパン−１−アミンを用いて、Ｎ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、Ｎ−（４−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルスルホンアミドを用いて、方法Ｄに従い調製した。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６１９．９（Ｍ＋１）。
（実施例８０）
４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（４−テトラヒドロピラニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２１１の合成
Figure 0005504484
 化合物２１１を、Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、３，３−ジフェニル−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）プロパン−１−アミンを使用したこと、およびＮ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、４−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを使用したこと（方法Ｌで、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸）の代わりに、ｔ−ブチルボモベンゼンスルホンアミド（ｂｏｍｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）を使用）を除いて、実施例５のステップ２に記載された手順と類似の手順で調製した。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６０５．９（Ｍ＋１）。
（実施例８１）
１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ウレア２１２の合成
Figure 0005504484
 化合物２１２を、Ｎ−（４−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに、Ｎ−（４−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを用いて、およびＮ−メチル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）プロパン−１−アミン（方法Ｈ）を用いて、方法Ｄに従い調製した。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６５５．９（Ｍ＋１）。
（実施例８２）
４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（４−テトラヒドロピラニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド２１３の合成
Figure 0005504484
 化合物２１３を、相当するスルホンアミド出発物質を代わりに使用したことを除いて、実施例４３に記載された手順と類似の手順で調製した。特定のｔ−ブチルスルホンアミド前駆体は、３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピラジン−２−イル）エチル）プロパン−１−アミンの代わりに、３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）プロパン−１−アミンを用いて、実施例９４に従い調製した。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６４１．８（Ｍ＋１）。
（実施例８３）
メチル２−（４−（５−クロロ−２−（３−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ウレイド）チアゾール−４−イル）フェニル）酢酸２１４
Figure 0005504484
 化合物２１４を、Ｎ−イソプロピル−３，３−ジフェニルプロパン−１−アミンの代わりに、３，３−ジフェニル−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）プロパン−１−アミンを使用したことを除いて、実施例５８に記載された手順と類似の手順で調製した。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６３２．２（Ｍ＋ｌ）
（実施例８４）
３−（５−クロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ウレア２１５の合成
Figure 0005504484
 化合物２１５を、メチル４−（５−クロロ−２−（３−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−イソプロピルウレイド）チアゾール−４−イル）ベンゾエートの代わりに、メチル４−（５−クロロ−２−（３−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ウレイド）チアゾール−４−イル）ベンゾエート（実施例８４）を使用したことを除いて、実施例６０に記載された手順に従い調製した。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５８９．９（Ｍ＋１）。
（実施例８５）
３−（５−クロロ−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ウレア２１６の合成
Figure 0005504484
 化合物２１６を、３−（５−クロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−イソプロピルウレアの代わりに、３−（５−クロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ウレア（実施例８４）を使用したことを除いて、実施例６１に記載された手順と類似の手順で調製した。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６５８．９（Ｍ＋１）。
（実施例８６）
３−（５−クロロ−４−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（テトラヒドラ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ウレア２１７の合成
Figure 0005504484
 化合物２１６を、３−（５−クロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−イソプロピルウレアの代わりに、３−（５−クロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ウレア（実施例８４）を使用したこと、およびモルホリンの代わりに、ピペラジンを使用したことを除いて、実施例６０に記載された手順と類似の手順で調製した。ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：６５８（Ｍ＋１）。
（実施例８６）
インビトロの生物活性
カルシウム受容体に対する本発明の化合物の活性を、Ｎｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ９５／１３７０４（ＷＯ９６／１２６９７）の実施例４に記載された方法に従い測定した。
ヒト副甲状腺細胞Ｃａ２＋受容体（ｈＰＣａＲ）ｃＤＮＡの４．０ｋｂ ＮｏｔＩ−ＨｉｎｄＩＩＩ断片を、選択マーカーとしてハイグロマイシン耐性遺伝子を含有する哺乳動物の発現ベクターｐＣＥＰ４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にサブクローニングした。このプラスミドをリン酸カルシウム沈殿によりＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、１０％ウシ胎児血清およびハイグロマイシン（２００μｇ／ｍＬ）を含有するＤｕｌｂｅｃｃｏの改変Ｅａｇｌｅ培地で増殖させた。ハイグロマイシン抵抗コロニーをサブクローニングし、（４．０ｋｂ）ｈＰＣａＲ配列に相補的な３２Ｐ標識したＲＮＡプローブを用いて、溶液ハイブリダイゼーションにより、ｈＰＣａＲ ｍＲＮＡについてアッセイを行った（Ｇａｒｒｅｔｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０、１２９１９−１２９２５頁（１９９５年））。クローン７を使用して、［Ｃａ２＋］ｉに対する化合物の作用を評価した。安定的にトランスフェクトされたこの培養細胞株をＨＥＫ２９３ ４．０−７と呼ぶ。［Ｃａ２＋］ｉの測定のため、Ｖｅｒｓｅｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、リン酸緩衝食塩水中の０．２ｇ／ＬのＥＤＴＡ・４Ｎａを含有）での簡単な処理により組織培養フラスコから細胞を回収し、次いでコラーゲンでコーティングした３８４穴プレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の増殖培地（上記と同じ）中に１穴につき２０Ｋの細胞を植え付けた。細胞は、３７℃で、ＴＣインキュベーターで一晩増殖させる。次いで、この培地を取り除き、０．５％ＢＳＡおよび１ｍＭ ＣａＣｌ２を含有する副甲状腺細胞緩衝液（１２６ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ４、０．７ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ・ＮａＯＨ（ｐＨ７．４５））中のＣａ２＋アッセイキットＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）からの１×色素を細胞に添加した。室温で９０分間細胞に添加した。各試験化合物を細胞に加え、４８５および５３０ｎｍの波長の励起および放射をそれぞれ用いて、蛍光を記録した。
本発明のカルシウム模倣化合物を上述した手順に従い試験し、これらが以下のＥＣ５０＜５μＭを有することが判明した。
カルシウム受容体に対する本発明のいくつかの化合物の活性を、本明細書のこれより以下に記載された方法に従い測定した。
Ｅｌｌｉｓ、Ｌら（１９８６）Ｃｅｌｌ、ｖｏｌ．４５、７２１−７３２頁に記載されているように、哺乳動物の発現ベクターＰＥＣＥ中にヒトＣａ２＋受容体ｃＤＮＡをサブクローニングした。ルシフェラーゼレポーターを哺乳動物の発現ベクターｐＧＬ３ｂａｓｉｃ（Ｐｒｏｍｅｇａ）中にサブクローニングした。ネオマイシン（ｐＳＶ２−ｎｅｏ）耐性およびピューロマイシン（ｐＳＧ５−ｐｕｒｏ）耐性を選択マーカーとして使用した。このようなプラスミドをすべて同時に、リン酸カルシウム沈殿によりＣＨＯ細胞にトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、７．５％ウシ胎児血清、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌおよびストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌ（１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐとして、Ｂｉｏ Ｗｉｔｈａｋｅｒ）、ネオマイシン（７５０μｇ／ｍｌ）ならびにピューロマイシン（５μｇ／ｍｌ）を含有するＦ１２培地内で増殖させた。ネオマイシンおよびピューロマイシン耐性のコロニーをサブクローニングし、カルシウム濃度の範囲に対して活性をアッセイした。クローン８−５−５を使用して、［Ｃａ２＋］ｉに対する化合物の作用を評価した。安定的にトランスフェクトされたこの培養細胞株をＥＴ８−５−５と呼ぶ。
［Ｃａ２＋］ｉの測定のため、トリプシン−ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＨＢＳＳ中に０．５３ｍ ＭＥＤＴＡ・４Ｎａを含有）での簡単な処理により組織培養フラスコから細胞を回収し、次いで９６穴プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）の増殖培地（ネオマイシン４００μｇ／ｍｌ以外は上記と同じ）中に１穴につき５０ｋの細胞を植え付けた。細胞を、３７℃のＴＣインキュベーター内で２４時間増殖させた。次いで培地を取り除き、Ｆ１２培地、１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐと交換し、３７℃ＴＣインキュベーター内で一晩ウシ胎児血清を飢餓状態に置いた。次いで飢餓培地を取り除き、試験緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５．５ｍＭグルコース、２ｇ／ｌリゾチームおよび０．３ｍＭ ＣａＣｌ２）で置き換え、さらに付加された範囲のＣａＣｌ２濃度と交差する一連の濃度の試験化合物をこれに補充した。３７℃のＴＣインキュベーター内で５時間、細胞を試験化合物と共に温置した。次いで試験緩衝液を取り除き、細胞にＳｔｅａｄｙＬｉｔｅキット（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）からのルシフェラーゼに対する基質を加えた。この発光を記録した。
本発明の化合物を上述した手順に従い試験し、すべての化合物が５μＭ以下のＥＣ５０を有することが判明した。
（実施例８７）
インビボの測定
体重２５０−４００ｇの雄のスプラーグドーリーラットは、餌および水を自由摂取させた。無麻酔のラットに、１８ゲージの球状先端の針を用いて、０．５から１ｍｌの間の量の胃管を用いての投与を行った。化合物を、ｐＨ７．０で水中の２０％ｃａｐｔｉｓｏｌ中で配合、またはｐＨ２．０で水中の２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）／１％Ｔｗｅｅｎ８０／５％ｃａｐｔｉｓｏｌ中で配合した。２０％ｃａｐｔｉｓｏｌ中の以下の、つまり０．０３−３０ｍｇ／ｋｇの範囲を網羅する様々な投与量で本発明の化合物を投与した。ビヒクルを与えたラットには、上記の２つのビヒクルのうちの１つを、本発明の化合物に対して使用した最大量（０．５−１ｍｌ）で与えた。各ラットは、時間０（カルシウム模倣物またはビヒクルの投与前）および化合物またはビヒクルを、胃管を用いて経口で投与した後の様々な時間（１、２、４、８および２４時間）に採血した。
血液のイオン化したＣａ２＋濃度の測定のために、血液（５０μｌ）をヘパリン処置したキャピラリーチューブを用いて、麻酔下のラット（０２中の３％イソフルラン）の眼窩洞から採取した。血液試料は、Ｒａｐｉｄｌａｂ ３４８Ｂｌｏｏｄ Ｇａｓ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＬＬＣ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ；Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹ）を用いて、採取から数秒内に解析した。
血清ＰＴＨ、リンの測定のために、ヘパリン処置していないキャピラリーチューブを、眼窩洞に挿入し、血液（０．５ｍｌ）をＳＳＴ（凝固活性化剤）ブランドの血液チューブ内に集めた。血液試料は、１５−３０分間凝固させておき、４℃で遠心分離した（３０００ｒｐｍ、Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＴ６００Ｂ）。血清を取り除き、アッセイまで０℃より低い温度で保管した。血清ＰＴＨ濃度を、ラットＰＴＨ免疫放射線測定法キット（Ｉｍｍｕｔｏｐｉｃｓ、Ｓａｎ Ｃｌｅｍｅｎｔｅ、ＣＡ）またはラット生理活性インタクトＰＴＨ ｅｌｉｓａキット（Ｉｍｍｕｔｏｐｉｃｓ、Ｓａｎ Ｃｌｅｍｅｎｔｅ、ＣＡ）を用いて、製造元指示に従い定量化した。血液化学アナライザー（ＡＵ４００、Ｏｌｙｍｐｕｓ、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ）を用いて、血清リン濃度を求めた。
この方法で試験したすべての化合物は、血清ＰＴＨおよびＣａ２＋を低下させる特性があることが実証された。
前述の発明は、明瞭な理解を得るために、例示および実施例を用いて詳細に記述されてきたが、当業者であれば、本発明の教示という観点から、付随する請求項の趣旨または範囲から逸脱することなく、ある変更および修正が本発明になされ得ることは、容易に明白である。

Claims (4)

  1. ３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−イソプロピル尿素、
    １−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−イソプロピル−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）尿素、
    １−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−プロピル尿素、
    １−シクロプロピル−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）尿素、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）−フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−メチル尿素、
    １−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−メチル−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）尿素、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−フェニル尿素、
    １−ベンジル−３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）尿素、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−フェネチル尿素、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（３−フェニルプロピル）尿素、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）尿素、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）尿素、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）尿素、
    １−（４−メトキシフェネチル）−３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）尿素、
    １−（４−フルオロフェネチル）−３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）尿素、
    ３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−メチル尿素、
    １−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−メチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）尿素、
    ３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−プロピル尿素、
    ３−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロペンタンカルボン酸、
    ２−（（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）メチル）シクロプロパンカルボン酸、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）尿素、
    １−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）尿素、
    メチル４−（２−（３−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ウレイド）チアゾール−４−イル）ベンゾエート、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）尿素、
    １−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（２−（ピペリジン−３−イル）エチル）尿素、
    １−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）尿素、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（ピペリジン−３−イル）エチル）尿素、
    ３−［３−（２−シクロヘキシル−エチル）−３−（３，３−ジフェニル−プロピル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル、
    ３−［３−ベンジル−３−（３，３−ジフェニル−プロピル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル、
    Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（１−メチルエチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    １−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（５−クロロ−４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（２−（２−ピリジニル）エチル）尿素、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（２−ピリジニル）エチル）尿素、
    ３−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）安息香酸、
    （４−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）フェニル）酢酸、
    ４−（２−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）エチル）安息香酸、
    ４−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）安息香酸、
    ３−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）安息香酸、
    ３−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド、
    ２−（４−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
    ２−（４−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
    ４−（２−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
    ４−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド、
    ４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（５−クロロ−２−（（（２−（４−クロロ−２−ピリジニル）エチル）（３，３−ジフェニルプロピル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（３−ピリジニル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−ピリジニル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（３−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−フルオロフェニル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（３−フルオロフェニル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（４−フルオロフェニル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    エチル（４−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）フェニル）アセテート、
    メチル４−（２−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）エチル）ベンゾエート、
    メチル４−（（（５−クロロ−４−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル）（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ）ベンゾエート、
    Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（シクロプロピル（３，３−ジフェニルプロピル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（２−ピリジニル）エチル）尿素、
    Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（２−ピラジニル）エチル）尿素、
    １−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（２−ピリジニル）エチル）−３−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル尿素、
    １−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（２−ピリジニル）エチル）−３−［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル尿素、
    Ｎ−（４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    １−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（２−（２−ピリジニル）エチル）尿素、
    １−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（２−（２−ピリジニル）エチル）尿素、
    Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    １−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（２−ピリジニル）エチル）−３−（３−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）尿素、
    １−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−１−（２−（２−ピリジニル）エチル）−３−（３−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）尿素、
    Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（２−ピラジニル）エチル）尿素、
    Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    １−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（２−ピラジニル）エチル）−３−（３−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）尿素、
    １−（２−（５−クロロ−２−ピリジニル）エチル）−３−（５−クロロ−４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）尿素、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（２−ピリミジニル）エチル）尿素、
    １−（２−（４−クロロ−２−ピリジニル）エチル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）尿素、
    Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド、
    Ｎ−（４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド、
    Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド、
    Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド、
    Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド、
    １−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（２−（２−ピラジニル）エチル）尿素、
    １−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（２−（２−ピラジニル）エチル）尿素、
    Ｎ−（４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド、
    １−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（５−クロロ−４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（２−（２−ピラジニル）エチル）尿素、
    １−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（２−（２−ピラジニル）エチル）尿素、
    Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピラジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド、
    Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    １−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（２−ピリミジニル）エチル）−３−（３−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）尿素、
    Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド、
    Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニル−２−プロペン−１−イル）−１−（２−（２−ピリミジニル）エチル）尿素、
    Ｎ−（４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    １−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（５−クロロ−４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（２−（２−ピリミジニル）エチル）尿素、
    Ｎ−（４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド、
    Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    １−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−１−（２−（２−ピリミジニル）エチル）−３−（３−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）尿素、
    Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリミジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド、
    Ｎ−（４−（３−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド、
    Ｎ−（４−（３−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（４−（３−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（２−ピリジニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    ４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸、
    ４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸、
    メチル４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボキシレート、
    ４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸、
    メチル４−（１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）ウレイド）シクロヘキサンカルボキシレート、
    メチル４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボキシレート、
    ４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸、
    ４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸、
    ４−（３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）ウレイド）シクロヘキサンカルボン酸、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（２−シアノエチル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）尿素、
    メチル２−（４−（５−クロロ−２−（３−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−イソプロピルウレイド）チアゾール−４−イル）フェニル）アセテート、
    メチル４−（５−クロロ−２−（３−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ウレイド）チアゾール−４−イル）ベンゾエート、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−イソプロピル尿素、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−イソプロピル尿素、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−イソプロピル尿素、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素、
    ４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（シクロプロピル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（５−クロロ−２−（（シクロプロピル（３，３−ジフェニルプロピル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（１−メチルエチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    １−シクロプロピル−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−（２−ピリジニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）尿素、
    Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（シクロプロピル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（１−メチルエチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    ３−（５−クロロ−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（１−メチルエチル）尿素、
    ３−（５−クロロ−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素、
    Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（３，３−ジフェニルプロピル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    ４−（５−（（シクロプロピル（３，３−ジフェニルプロピル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（シクロプロピル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（１−メチルエチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−クロロ−４−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（ピペリジン−４−イル）尿素、
    Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（４−ピペリジニル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    ３−（５−クロロ−４−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（４−ピペリジニル）尿素、
    Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−シクロヘキシル−１−（３，３−ジフェニルプロピル）尿素、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）尿素、
    ４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（４−テトラヒドロピラニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（２−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（４−テトラヒドロピラニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）尿素、
    １−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）尿素、
    ４−（５−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（２−（４−テトラヒドロピラニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    １−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）−３−（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）尿素、
    ４−（５−（（（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル）（２−（４−テトラヒドロピラニル）エチル）カルバモイル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    メチル２−（４−（５−クロロ−２−（３−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ウレイド）チアゾール−４−イル）フェニル）アセテート、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）尿素、
    ３−（５−クロロ−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）尿素、および
    ３−（５−クロロ−４−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）尿素
    からなる群から選択される化合物、その立体異性体または医薬として許容されるそれらの塩。
  2. Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（（（３，３−ジフェニルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、その立体異性体または医薬として許容されるそれらの塩。
  3. 中性の化合物である請求項２に記載の化合物。
  4. 医薬として許容される塩である請求項２に記載の化合物。
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