CN102701992B - 一种抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐、及制备方法和应用 - Google Patents
一种抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐、及制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102701992B CN102701992B CN201210226291.7A CN201210226291A CN102701992B CN 102701992 B CN102701992 B CN 102701992B CN 201210226291 A CN201210226291 A CN 201210226291A CN 102701992 B CN102701992 B CN 102701992B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reactant
- substituted
- preparation
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 10
- -1 amine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 12
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 claims description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 7
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 7
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 6
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 6
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 0 C*(*N)C1C=CC=CCC1 Chemical compound C*(*N)C1C=CC=CCC1 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- WCBVVQJSZZESAF-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(4-fluorophenyl)butan-1-amine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(CCCN)C1=CC=C(F)C=C1 WCBVVQJSZZESAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 2
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 2
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- UXXLTPGCINZEFM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-1-(4-fluorophenyl)butyl]-4-fluorobenzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(CCCCl)C1=CC=C(F)C=C1 UXXLTPGCINZEFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical class OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical class 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了通式I结构的含芳环的胺类化合物及其盐：式中：X代表CH或N原子，R1代表H原子、或F原子、或氯原子、或可被取代的烷基或可被取代的烷氧基，R2代表H原子、或F原子、或氯原子、或可被取代的烷基或可被取代的烷氧基，R3代表苯基、或可被取代的烷基、可被取代的苯基、或可被取代的吡啶基或可被取代的吲哚，Y代表可被取代的烷基或可被取代的烷酰基，Y1代表可被取代的烷基或可被取代的烷酰基。本发明还提供此类化合物在制备肿瘤疾病特别是肿瘤转移灶、晚期肿瘤、非实体肿瘤等癌症的药物上的应用及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一类主要用于药物化学领域的新化合物，具体涉及新型含芳环的胺类化合物及其制备方法，和作为治疗肿瘤疾病、特别是肿瘤转移灶、晚期肿瘤、非实体肿瘤等癌症的药物中的应用。
背景技术
癌症是目前威胁国民健康的重大疾病。恶性肿瘤是影响人们健康的主要疾病。据WHO统计，全世界恶性肿瘤每年发病1100多万人，病死800多万人，发达国家肿瘤年发病率高于300/10万。据国家统计，近两年来我国城市居民恶性肿瘤占死亡原因的第1位，且每年新增患者约220万人，占致死疾病的22.17%。WHO最新发表的《世界癌症报告》说，到2020年，全球癌症发病率可能比现在增长50%以上，新增肿瘤患者将达2000万人。肿瘤化学治疗是一个发展相当迅速的领域，未来的恶性肿瘤治疗将以肿瘤化学治疗为主，但目前药物治疗中使用的化学药物对肿瘤、癌症细胞的杀灭活性不高、需要大剂量的药物，从而对人体的毒副作用更高，因此亟需开发新的对肿瘤、癌症细胞杀灭活性高的化疗药物。
近年来在肿瘤研究中取得较快进展。发现离子通道是许多不同疾病的重要药物作用靶标（Kaczorowski,G,et al.J.Gen.Physiol.2008,131,399-405）。不同类型的离子通道的表达与活性决定和调节着癌症发生和增殖的特定阶段（Arcangeli,A.,et al.Pharmaceuticals,2010,3,1202-1224）。大量研究表明在多种恶性肿瘤中，诸如：乳腺癌、前列腺癌、肺癌（小细胞肺癌（SCLC）、非小细胞肺癌（NSCLC））、宫颈癌、白血病、间皮瘤。电压门控钠通道（VGSCs）的表达增加，VGSCs的激动剂能促进肿瘤细胞的转移和侵入。
研究表明（Gillet,L.,et al.J.Biol.Chem,2009,284,8680–8691），通过阻断特定的离子通道能阻止癌症的发生和增殖。一些药物作为VGSCs阻断剂而抑制肿瘤转移，如河豚毒素（Tetrodotoxin,TTX）可抑制多种人类及啮齿类动物的乳腺癌、前列腺癌及肺癌细胞的转移性；抗惊厥药苯妥因（DHP，VGSCs阻断剂）抑制前列腺癌细胞分泌前列腺特异抗原PSA及IL-6。因而VGSCs配体作为抗肿瘤药物具有抑制肿瘤转移、增殖等活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗肿瘤活性好的含芳环的胺类化合物。
本发明的另一目的在于提供一种抗肿瘤的含芳环的胺类化合物在药学上可接受的盐。
本发明的又一个目的在于提供一种抗肿瘤的含芳环的胺类化合物及其在药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的再一目的在于提供一种抗肿瘤的含芳环的胺类化合物及其在药学上可接受的盐在预防或治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
本发明提供具有结构式（I）的含芳环的胺类化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1为H、F、Cl、甲氧基、甲基、异丙基、异丁基或仲丁基；R2为H、F、Cl、甲氧基、甲基、异丙基、异丁基或仲丁基；X为CH或N；Y为CH2CH2CH2、CH2CH（CH3）、CH（CH3）、CH2CH2、CH2、CO、CH2CO、CH2CH2CO或COCH2CH2CO；Y1为CH2CH2CH2、CH2CH（CH3）、CH（CH3）、CH2CH2、CH2、CO、CH2CO、CH2CH2CO或COCH2CH2CO；R3为H、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、2-吡啶、2-吲哚或CHPh2。
优选地，上述R1为H、F、Cl、甲氧基、异丙基或异丁基；进一步，上述R1为H、F、甲氧基或异丙基；最优选地，上述R1为F。
优选地，上述R2为H、F、Cl、甲氧基、异丙基或异丁基；进一步，上述R2为H、F、甲氧基或异丙基；最优选地，上述R2为F。
优选地，上述X为：CH。
进一步，上述Y为CH2CH2CH2、CH（CH3）、CH2CH2、CH2、CH2CO、CH2CH2CO或COCH2CH2CO；进一步，上述Y为CH2CH2CH2、CH2CH2、CH2、CH2CO或CH2CH2CO；更进一步，上述Y为CH2CH2CH2或CH2CH2；最优选地，上述Y为CH2CH2CH2。
进一步，上述Y1为CH2CH2CH2、CH（CH3）、CH2CH2、CH2、CO、CH2CO或CH2CH2CO；进一步，上述Y1为CH2CH2CH2、CH2CH2、CH（CH3）、CH2或CH2CO；进一步，上述Y1为CH2CH2、CH2或CH（CH3）；进一步，上述Y1为CH2CH2或CH2；最优选地，上述Y1为CH2。
进一步，上述R3为苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、3-氯代苯基、2-吡啶、2-吲哚或CHPh2；进一步，上述R3为苯基、2-吡啶、2-吲哚或CHPh2；更进一步，上述R3为苯基、2-吲哚或CHPh2；进一步，上述R3为苯基或2-吲哚；最优选地，上述R3为2-吲哚。
本发明优选的化合物结构式参见表1：
表1
上述具有结构式（I）的含芳环的胺类化合物，其生理可接受的盐可为无机酸的盐，如为盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐；可为有机酸盐，如为甲酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐或乙磺酸盐；也可为田东氨酸、谷氨酸或酸性氨基酸的酸加成盐；还可以是与碱形成的盐，钠、钾、钙或铝无机碱的盐，如铵盐、甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；以及与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐。
上述具有结构式（I）的含芳环的胺类化合物制备方法，主要是将卤代部分或/和伯胺部分在二甲亚砜（DMSO）类溶剂里进行胺的烃化反应制备，这对本领域是常规的。
上述具有结构式（I）的含芳环的胺类化合物制备方法，按以下步骤：
将结构式（Ⅱ）所示的反应物与结构式（Ⅲ）所示的反应物在溶剂二甲亚砜（DMSO）或四氢呋喃（THF）中进行偶联反应，所述结构式（Ⅱ）所示的反应物和结构式（Ⅲ）所示的反应物的摩尔比为2：1；或者，
将结构式（Ⅳ）所示的反应物与结构式（Ⅴ）所示的反应物在溶剂二甲亚砜（DMSO）或四氢呋喃（THF）中进行偶联反应，所述IV和V的摩尔比为1：2。
上述制备方法的反应物中R1、R2、X、Y、Y1和R3具有前述所给定义；上述X1为Cl、Br、I、COCl或COBr基团；进一步，上述X1为Cl或Br。
上述具有结构式（I）的含芳环的胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤疾病的药物中的应用。
本发明的有益效果如下：
本发明提供了一类含芳环的胺类化合物及其盐，经检测具有较好的抑制肿瘤发生和转移的活性，是优良的抗肿瘤先导化合物，作为进一步开发成抗肿瘤的药物基础，在肿瘤治疗领域具有潜在、广阔的应用前景。同时，本发明制备方法简单，便于工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述，但这并不能理解为对本发明保护范围的限制。
主要试剂和原料：伯胺和卤代试剂（Sigma-Aldrich Co.）；溶剂（Sigma-AldrichCo.和Fisher Science Inc.）；核磁共振仪（AV400，Bruker,TMS为内标）；傅立叶变换红外光谱仪（Spectrum GX型，Perkin Elmer）;质谱仪（LC-MSD-1100型，Aglent）。
实施例1：(S)-N-1-（1-苯乙基）-1-（4，4-二（4-氟苯基））丁胺（化合物I-1,S0205）的制备：
将4，4-双（4-氟代苯基）-1-氯丁烷（化合物II-1，0.50g，1.78mmol）和（S）-1-苯基乙胺（化合物III-1，S0205,0.53g，3.58mmol）加到25mL带磁力搅拌的单口反应瓶中的DMSO（8mL）中，在80°C搅拌10小时。反应物转移到250mL的分液漏斗中，加入100mL乙酸乙酯稀释，然后用30mL的5%的Na2CO3水溶液洗两次，在用50mL的水洗两次，最后用饱和50mL的NaCl水溶液洗一次。然后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得(S)-N-1-（1-苯乙基）-1-（4，4-二（4-氟苯基））丁胺（化合物I-1，S0205,0.59g，91%的收率）。1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.33~7.21(m,5H),7.10(dd,J1=5.6Hz,J2=8.6Hz,4H),6.93(t,J=8.6Hz,4H),3.80(t,J=7.8Hz,1H),3.70(q,J=6.7Hz,1H),2.46(m,2H),1.96(m,2H),1.40(m,2H),1.31(d,J=6.7Hz,3H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz):161.4(d,J=243Hz),145.8,140.6(d,J=3Hz),129.2(d,J=8Hz),128.5,127.0,126.6,115.3(d,J=20Hz),58.5,49.7,47.7,33.7,28.7,24。MS(ES)m/z 366(M+1)。
实施例2：N-1-苄基-1-（4，4-二（4-氟苯基））丁胺（化合物I-2）的制备：
将4，4-双（4-氟代苯基）-1-丁烷胺（化合物II-2，1.87g，7.16mmol）和氯苄（化合物III-2，S0154，0.45g，3.58mmol）加到50mL带磁力搅拌的单口反应瓶中的DMSO（16mL）中，在80°C搅拌7小时。反应物转移到50mL的分液漏斗中，加入20mL乙酸乙酯稀释，然后用5mL的5%的Na2CO3水溶液洗两次，在用10mL的水洗两次，最后用饱和10mL的NaCl水溶液洗一次。然后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得N-1-苄基-1-（4，4-二（4-氟苯基））丁胺（化合物I-2，1.1g，88%的收率）。1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.33~7.27(m,5H),7.10(dd,J1=5.5Hz,J2=8.6Hz,4H),6.92(t,J=8.6Hz,4H),3.82(s,2H),3.80(t,J=7.7Hz,1H),2.69(t,J=7.4Hz,2H),2.00(m,2H),1.58(m,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz):161.3(d,J=243Hz),140.1(d,J=3Hz),133.7,129.4,129.2(d,J=8Hz),129.0,128.7,115.4(d,J=21Hz),51.7,49.4,47.0,33.1,25.8。MS(ES)m/z 352(M+1)。
实施例3：N-1-（4，4-二（4-氟苯基））丁基-1-（1H-2-吲哚）甲酰胺（化合物I-3，S0161）的制备：
将(1H-2-吲哚)甲酸（化合物III-3，0.50g，3.1mmol）和二氯亚砜（SOCl2，5mL）加到25mL带磁力搅拌的单口反应瓶中，回流搅拌3小时。然后减压移出过量的二氯亚砜，然后加入5mL的4，4-双（4-氟代苯基）-1-丁烷安（化合物II-3，0.53g，2.06mmol）的四氢呋喃溶液和4-（N，N-二甲基）吡啶（DMAP，0.51g，4.12mmol），反应液室温搅拌12小时。将反应物转移到50mL的分液漏斗中，加入20mL乙酸乙酯稀释，然后用20mL的5%的Na2CO3水溶液洗两次，在用10mL的水洗两次，最后用饱和10mL的NaCl水溶液洗一次。然后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得N-1-（4，4-二（4-氟苯基））丁基-1-（1H-2-吲哚）甲酰胺（S0160，0.77g，92%的收率）。1H-NMR(CDCl3,400MHz):9.68（s,1H）,7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.45d,J=8.0Hz,1H,7.28(t,J=8.0Hz,2H),7.12-7.16(m,5H),6.96(t,J=8.6Hz,4H),6.79(s,1H),6.21(s,1H),3.90(t,J=7.8Hz,1H),3.52(m,2H),2.08(m,2H),1.59(m,1H)13C-NMR(CDCl3,100MHz):162.6,161.0(d,J=155Hz),140.2,136.4,130.6,129.1(d,J=8.0Hz),127.6,124.5,121.9,120.7,115.4(d,J=21Hz),112.1,101.8,49.4,39.5,33.1,28.4。MS(ES)m/z 405(M+1)。
实施例4：N-1-（1H-2-吲哚）甲基）-1-（4，4-二（4-氟苯基））丁胺（化合物I-4，S0161）的制备
将上述所得的N-1-（4，4-二（4-氟苯基））丁基-1-（1H-2-吲哚）甲酰胺（0.30g，0.95mmol）和四氢铝锂（LiAlH4，0.13g，3.33mmol）加入到25mL带磁力搅拌和回流装置及氮气的双口反应凭中的四氢呋喃（5mL）中，搅拌回流6小时后，用乙酸乙酯破坏过量的四氢铝锂。将反应液转移到50mL的分液漏斗中，加入20mL乙酸乙酯稀释，用10mL的水洗两次，最后用饱和10mL的NaCl水溶液洗一次。然后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得N-1-（1H-2-吲哚）甲基）-1-（4，4-二（4-氟苯基））丁胺（S0161，303g，82%）。1H-NMR(CDCl3,400MHz):9.27(s,1H),7.58(d,J=7.7Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.21(t,J=7.7Hz,1H),7.08(dd,J1=5.4Hz,J2=8.6Hz,4H),6.95(t,J=8.6Hz,4H),6.35(s,1H),4.49(w，1H),3.94(s,2H),3.75(t,J=7.8Hz,1H),2.66(m,2H),1.94(m,2H),1.43(m,2H)。13C-NMR(CDCl3,100MHz):161.2(d,J=160Hz),140.0,136.4,132.9,129.0(d,J=7Hz),127.8,122.22,120.4,119.9,115.3(d,J=21Hz),111.2,102.6,49.3,47.6,45.6,33.0,26.8。MS(ES)m/z 391(M+1)。
实施例5：本发明所述含芳环的胺类化合物及其盐抑制肿瘤细胞活性测定如下：
体外抗肿瘤细胞活性：
1.实验用细胞株：人类前列腺癌细胞株DU145、LNCaP、PC3。细胞株均购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection,ATCC)。
2.检测化合物：6种化合物用DMSO配置成50mmol/L的储备液，于-20℃储存。
3.检测方法：MTT分析方法用于检测细胞存活率。MTT工作液（5mg/ml）用无菌PBS缓冲液配制。细胞接种于96孔板，每孔3000-5000个细胞培养于100μl培养基中，培养过夜（10-12小时）后，加入各化合物，处理浓度为0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、25.0、50.0、100.0μmol/L，每个浓度设三个平行对照孔。各组DMSO终浓度均为1/1000，同时设立1/1000DMSO对照组，培养基对照组。化合物作用72小时后，去除培养基，每孔细胞加入含10μlMTT溶液的新鲜培养基100μl，使DMSO浓度为0.5mg/ml。细胞继续培养3-5小时，去除含MTT的培养基，每孔加入100μlDMSO，轻摇培养板，使紫色结晶溶解后，用酶标仪（TECANmagellan Infinite 200,TECAN,Switzerland）于570nm波长处检测吸光度，通过计算各组相对于DMSO溶剂对照的吸光度计算细胞相对于正常组细胞的存活率。
4.数据分析：计算各化合物杀伤各种肿瘤细胞的IC50，见表2。
表2各化合物对前列腺癌细胞DU145、PC3、LNCaP的杀伤效果（IC50/μM）
表2
结论：实验显示这一类新型的胺类化合物对前列腺癌细胞有很好的抑制作用,作为新型的抗肿瘤药物具有很大的开发前景。
Claims (7)
1.含芳环的胺类化合物或其药学上可接受的盐，具有如下结构：
或
或
或
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、天东氨酸盐、谷氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐或鸟氨酸盐。
3.一种制备如权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，将结构式(II)反应物与结构式(III)反应物，或者结构式(IV)反应物与结构式(V)反应物在二甲亚砜或四氢呋喃中进行偶联反应；所述结构式(III)反应物或结构式(IV)反应物中X1为Cl、Br、I、COCl或COBr。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述结构(II)化合物和结构(III)化合物的摩尔比为2∶1；所述结构(IV)化合物与结构(V)化合物的摩尔比为1∶2。
5.根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗抗肿瘤疾病药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述肿瘤疾病为乳腺癌或前列腺癌。
7.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述肿瘤疾病为前列腺癌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210226291.7A CN102701992B (zh) | 2012-07-03 | 2012-07-03 | 一种抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐、及制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210226291.7A CN102701992B (zh) | 2012-07-03 | 2012-07-03 | 一种抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐、及制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102701992A CN102701992A (zh) | 2012-10-03 |
| CN102701992B true CN102701992B (zh) | 2014-01-15 |
Family
ID=46895117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210226291.7A Expired - Fee Related CN102701992B (zh) | 2012-07-03 | 2012-07-03 | 一种抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐、及制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102701992B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105384651B (zh) * | 2014-07-28 | 2017-03-22 | 昆明学院 | 含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用 |
| CN104326965B (zh) * | 2014-10-17 | 2017-01-18 | 中国人民解放军第三军医大学第三附属医院 | 含吲哚的胺类化合物及其制备方法与应用 |
| CN108101826B (zh) * | 2016-11-24 | 2022-05-10 | 华东理工大学 | 吲哚取代烷基胺类化合物及其用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6017965A (en) * | 1993-02-08 | 2000-01-25 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
| EP0661283B1 (en) * | 1993-07-19 | 1998-10-21 | Toray Industries, Inc. | Brain cell protective |
| WO2003101964A1 (fr) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Derive piperidine, procede de production, et utilisation |
| US20050282859A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-22 | Thor Karl B | Dual acting SNRI-NMDA antagonists for the treatment of genitourinary disorders |
| JP5504484B2 (ja) * | 2007-07-10 | 2014-05-28 | アムジエン・インコーポレーテツド | ウレア誘導体および関連ジアミン、これらの製造方法および使用 |
| CN101575297B (zh) * | 2009-06-11 | 2012-12-05 | 绍兴文理学院 | N-甲基-3,3-二苯基丙胺的制备方法 |
-
2012
- 2012-07-03 CN CN201210226291.7A patent/CN102701992B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102701992A (zh) | 2012-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102153551B (zh) | 基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构抗肿瘤药物 | |
| CN106243023A (zh) | 用于抑制nampt的胍化合物和组合物 | |
| CA2749317A1 (en) | Fluorine containing compounds and methods of use thereof | |
| KR20180031036A (ko) | 1,3,5-트라이아진 유도체 및 이의 사용 방법 | |
| CN106831790B (zh) | 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物 | |
| RU2741915C9 (ru) | Соединение на основе сультама и способ его применения | |
| CN102701992B (zh) | 一种抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐、及制备方法和应用 | |
| CN110041180B (zh) | 含氮杂侧链的紫草素肟衍生物及其制备方法和医药用途 | |
| CN112047880B (zh) | 一类氮杂黄酮衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用 | |
| EA015974B1 (ru) | Производные пирролизина, индолизина и хинолизина, их получение и их применение в терапии | |
| CN108530436B (zh) | 一种吡唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN108129543B (zh) | 一种齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110684016A (zh) | 一种含氟的azd9291衍生物及其制备方法和应用 | |
| JP2024528251A (ja) | Ｈｄａｃとｎａｄ合成を標的とする多標的阻害剤及びその用途 | |
| CN110054627A (zh) | 一类新型的ido抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途 | |
| CN102936244B (zh) | 一种他克林-吩噻嗪异二联体类化合物及其制备方法 | |
| CN108640965B (zh) | 2-取代-18β-甘草次酸衍生物及其应用 | |
| US11008293B2 (en) | 5-carboxamide-2-thiobarbituric acids and use thereof as medicaments | |
| CN111138361B (zh) | 取代苯氧基-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物及其制备方法和应用 | |
| EP3558964B1 (en) | 4-amino-2-pyrido-bicyclic pyrimidines and use thereof as topoisomerase ii inhibitors | |
| CN103242321A (zh) | 苄基哌嗪类化合物及其抗肿瘤用途 | |
| CN116253736B (zh) | 一种吡唑β-内酰胺类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN115368263B (zh) | 一种肉桂酸酰胺衍生物的合成及其制药应用 | |
| CN111617085B (zh) | 靶向hdac抑制剂及其在抗肿瘤治疗药物中的应用 | |
| CN114933599B (zh) | 一种双β-咔啉类化合物及其药用盐、制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140115 Termination date: 20190703 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |