CN104326965B - 含吲哚的胺类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

含吲哚的胺类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类含吲哚的胺类化合物及其药学上可接受的盐，这类化合物具有很好的抑制肿瘤发生和转移的活性，尤其是对乳腺癌细胞有明显抑制作用，是优良的抗肿瘤先导化合物，可以进一步开发成抗肿瘤药物，用于肿瘤转移灶、晚期肿瘤、非实体肿瘤等癌症，在肿瘤治疗领域具有潜在、广阔的应用前景。本发明所述化合物采用卤代部分和伯胺部分在DMSO类溶剂里进行胺的烃化反应制备得到，方法简单，适合工业化生产。

Description

含吲哚的胺类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及胺类化合物，具体涉及含吲哚的胺类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
恶性肿瘤是影响人们健康的主要疾病。WHO最新发表的《世界癌症报告》说，到2020年，全球新增肿瘤患者将达2000万人。乳腺癌是威胁女性身心健康的常见肿瘤，是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。据调查，美国8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌。据中国癌症中心和卫生部疾病预防控制局2012年公布的2009年乳腺癌发病数据显示：全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位，女性乳腺癌发病率(粗率)全国合计为42.55/10万，城市为51.91/10万，农村为23.12/10万。由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落，癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命。
目前，乳腺癌的治疗方式主要是化学治疗，但化疗所使用的药物对肿瘤、癌症细胞的杀灭活性不高、选着性不强，且需要大剂量的药物，从而对人体产生了很大的毒副作用，因此开发新的抗乳腺癌药物是目前急需解决的问题。研究表明，防治乳腺癌的侵袭、转移是降低乳腺癌死亡率的有效途径之一，是抗乳腺癌的关键。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类含吲哚的胺类化合物。
本发明的另一目的是提供一类含吲哚的胺类化合物药学上可接受的盐。
本发明的又一个目的是一类含吲哚的胺类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的再一个目的是提供一类含吲哚的胺类化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗抗肿瘤药物中的应用。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一类含吲哚的胺类化合物(I和II)具有如下结构：
上述含吲哚的胺类化合物，其药学上可接受的盐可为盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐；也可为甲酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐或乙磺酸盐；还可为与酸性氨基酸的酸加成盐以及与碱性氨基酸形成的盐。
上述酸性氨基酸优选天东氨酸或谷氨酸。
上述碱性氨基酸优选赖氨酸、精氨酸或鸟氨酸。
上述含吲哚的胺类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
其中：I和II结构具有前述所给定义。
进一步，所述III和VI的摩尔比优选2∶1。
进一步，所述III和VI的偶联反应用到酰化试剂选自二氯亚砜、三氯化磷或三溴化磷中的一种或几种组合。
进一步，所述II的还原剂优选四氢铝锂。
上述含吲哚的胺类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用；尤其是在乳腺癌方面的应用。
本发明的有益效果在于：
本发明提供了一类含吲哚的胺类化合物，作为VGSCs配体，经检测具有较好的抑制肿瘤发生和转移的活性，尤其是对乳腺癌细胞有明显抑制作用，是优良的抗肿瘤先导化合物，可以进一步开发成抗肿瘤药物，用于肿瘤转移灶、晚期肿瘤、非实体肿瘤等癌症，在肿瘤治疗领域具有潜在、广阔的应用前景。本发明所述化合物采用卤代部分和伯胺部分在DMSO类溶剂里进行胺的烃化反应制备得到，方法简单，适合工业化生产。
附图说明
图1是显微镜下1/1000DMSO对照组对前列腺癌细胞PC3的侵袭能力观察图。
图2是显微镜下化合物I对前列腺癌细胞PC3的侵袭能力观察图。
图3是显微镜下化合物II对前列腺癌细胞PC3的侵袭能力观察图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
主要试剂和原料：伯胺和卤代试剂(Sigma-Aldrich Co.)；溶剂(Sigma-AldrichCo.和Fisher Science Inc.)；核磁共振仪(AV400，Bruker，TMS为内标)；傅立叶变换红外光谱仪(Spectrum GX型，Perkin Elmer)；质谱仪(LC-MSD-1100型，Aglent)。
实施例1：N-1-(4，4-二(4-氟苯基))丁基-1-(1-甲基-1H-2-吲哚)甲酰胺(化合物I)的制备：
将(1-甲基-1H-2-吲哚)甲酸(化合物IV，1.13g，6mmol)和二氯亚砜(SOCl2，10mL)加到50mL带磁力搅拌的单口反应瓶中，回流搅拌3小时。然后减压移出过量的二氯亚砜，然后加入10mL的4，4-双(4-氟代苯基)-1-丁胺(化合物III，1.05g，4mmol)的四氢呋喃溶液和4-(N，N-二甲基)吡啶(DMAP，1g，8mmol)，反应液室温搅拌12小时。将反应物转移到50mL的分液漏斗中，加入20mL乙酸乙酯稀释，然后用20mL的5％的Na2CO3水溶液洗两次，在用10mL的水洗两次，最后用饱和10mL的NaCl水溶液洗一次。然后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得N-1-(4，4-二(4-氟苯基))丁基-1-(1-甲基-1H-2-吲哚)甲酰胺(化合物I，1.52g，91％的收率)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.12-7.19(m，5H)，6.94-7.00(m，4H)，6.77(s，1H)，6.12(t，J＝6.2Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.92(t，J＝7.8Hz，1H)，3.52(dt，J1＝6.2，J2＝7.0Hz，2H)，2.07(m，2H)，1.57(m，2H)；MS(ES)m/z 419(M+1)。
实施例2：N-1-(1-甲基-1H-2-吲哚)甲基)-1-(4，4-二(4-氟苯基))丁胺(化合物II)的制备：
将上述所得的N-1-(4，4-二(4-氟苯基))丁基-1-(1-甲基-1H-2-吲哚)甲酰胺(化合物I，0.42g，1.0mmol)和四氢铝锂(LiAlH4，0.12g，3.1mmol)加入到25mL带磁力搅拌和回流装置及氮气的双口反应瓶中的四氢呋喃(5mL)中，搅拌回流6小时后，用乙酸乙酯破坏过量的四氢铝锂。将反应液转移到50mL的分液漏斗中，加入20mL乙酸乙酯稀释，用10mL的水洗两次，最后用饱和10mL的NaCl水溶液洗一次。然后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得N-1-(1-甲基-1H-2-吲哚)甲基)-1-(4，4-二(4-氟苯基))丁胺(化合物II，0.36g，88％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.05-7.19(m，5H)，6.92-6.98(m，4H)，6.34(s，1H)，3.89(s，2H)，3.83(t，J＝7.8Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.69(t，J＝7.1Hz，2H)，2.02(m，2H)，1.40-1.47(m，3H)；MS(ES)m/z 405(M+1)。
实施例3、
本发明所述含吲哚的胺类化合物及其盐的抑制肿瘤细胞活性测定如下：
体外抗肿瘤细胞活性及抗肿瘤细胞转移活性：
1.实验用细胞株：人类乳腺癌细胞株MCF-7、MDA-MB231。细胞株均购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)。
2.检测化合物：2种被检测化合物来自重庆医科大学药学院李雁武博士。用DMSO配置成50mmol/L的储备液，于-20℃储存。
3.检测方法：
(1)MTT分析方法用于检测肿瘤细胞存活率
MTT工作液(5mg/ml)用无菌PBS缓冲液配制。细胞接种于96孔板，每孔3000-5000个细胞培养于100μl培养基中，培养过夜(10-12小时)后，加入各化合物，处理浓度为0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、25.0、50.0、100.0μmol/L，每个浓度设三个平行对照孔。各组DMSO终浓度均为1/1000，同时设立1/1000DMSO对照组及培养基对照组。受试化合物作用72小时后，去除培养基，每孔细胞加入含10μl MTT溶液的新鲜培养基100μl，使MTT浓度为0.5mg/ml。细胞继续培养3-5小时，去除含MTT的培养基，每孔加入100μlDMSO，轻摇培养板，使紫色结晶溶解后，用酶标仪(TECAN magellan Infinite 200，TECAN，Switzerland)于570nm波长处检测吸光度，通过计算各组相对于DMSO溶剂对照的吸光度计算细胞相对于正常组细胞的存活率。
(2)Transwell方法用于检测肿瘤细胞的侵袭
按照8∶1比例将无血清培养基和与Matrigel Matrix(美国BD公司)于冰浴上混匀，每个Transwell培养小室(美国Corning公司)的上室加入50ul该混合液，于37℃CO2培养箱中孵育过夜(不超过24h)。消化培养好的PC3细胞成细胞悬液计数，每个Transwell小室的上室加入100ul细胞悬液(1×105个细胞)，CO2培养箱中过夜使细胞贴壁，次日上室换为无血清培养基并加入不同浓度药物处理，以1/1000DMSO为溶剂对照；下室中加入600ul无血清条件培养基；37℃培养箱中孵育48h；取出Transwell小室用PBS洗2遍，用棉球擦去上表面细胞，10％多聚二醛固定小室膜，加入0.1％结晶紫染色，室温0.5h后，PBS洗2遍，小心去下膜，于显微镜下观察。
4.数据分析：
(1)计算各化合物杀伤各种肿瘤细胞的IC50，见表1。
表1各化合物对乳腺癌细胞MCF-7、MDA-MB231的直接杀伤效果(IC50/μM)
试验结果表明：本发明所提供的化合物I、II对乳腺癌细胞有良好的杀灭作用。
实施例4、
发明人在实验过程中，意外发现本发明化合物I、II对前列腺癌也有良好效果，且能很好的抑制肿瘤的侵袭和转移。
实验用细胞株：人类前列腺癌细胞株DU145、PC3。细胞株均购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Colleotion，ATCC)。
其他如检测方法等同实施例3：
数据分析：
计算各化合物杀伤各种肿瘤细胞的IC50，见表2。
表2各化合物对前列腺癌细胞DU145、PC3的直接杀伤效果(IC50/μM)
结论：本发明化合物I、II对前列腺癌也有良好的杀灭效果。
(2)Transwell方法检测各化合物对前列腺癌细胞PC3侵袭能力的影响，(参见说明书附图1-3，化合物用量为10μmol/L)。
在各种前列腺癌细胞系中，PC3的转移能力最强。图1结果显示，1/1000DMSO对照组观察到大量细胞穿过transwell小室，出现于小室膜的下室侧，同样，10μmol/L I处理PC3细胞后，大量细胞穿过transwell小室，而10μmol/L II处理的小室下室侧未见任何细胞，表明该浓度的化合物II能完全抑制高转移潜能细胞PC3细胞的侵袭，从而抑制肿瘤的侵袭和转移。

Claims (1)

1.如式II结构所示的含吲哚的胺类化合物在制备预防和/或治疗抗乳腺癌药物中的应用，其结构如下所示：
。
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