JPH0223542B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、ヒスタミンＨ−２拮抗剤であり、胃
酸分泌を抑制するグアニジン誘導体に関する。 天然に動物体内で生じる生物学的活性化合物で
あるヒスタミンは、その作用の発揮の過程で、少
なくとも２個の明瞭でかつ別個の型の特異の受容
器と結合することができると仮定されている。そ
の第１のものは、Ｈ−１受容器と称され（Ash及
びSchild Brit.J.pharmac.1966年27巻427頁参
照）、ヒスタミンの作用はこの受容器の所で、典
型的な抗ヒスタミン剤例えばメピラミンにより遮
断される（拮抗される）。第２のヒスタミン受容
器は、Ｈ−２受容器と称され（Black等による
Nature 1972年、236巻、385頁参照）、ヒスタミ
ンの作用はこの受容器の所でシメチジンのような
薬剤で遮断される。Ｈ−２受容器の所でのヒスタ
ミン作用の遮断の１つの結果は、胃酸の分泌の抑
制であり、従つてこの能力を有する化合物は、消
化性潰瘍及び胃酸により起こされるか悪化される
他の症状の治療に有用である。 ベルギー特許第866155号、米国特許第4165377
号及び同第4165378号及びヨーロツパ特許公開第
0006286号、同第0006679号、同第0010418号及び
同第0010894号明細書には、末端位に種々に変性
されたグアニジン基が付いている側鎖を有するグ
アニジノヘテロ環であるヒスタミンＨ−２受容器
拮抗剤が記載されている。ヘテロ環に結合してい
るグアニジン基がハロアルキル基で置換されてい
る場合は、強力なヒスタミンＨ−２受容器拮抗剤
である化合物が得られる。 本発明によれば、式： 〔式中R¹は弗素、塩素及び臭素原子から選択
された１個以上のハロゲン原子によつて置換され
た炭素原子数１〜10の分枝又は非分枝アルキル基
であり；R²は水素原子であり；環Ｘは場合によ
り１個の置換基を有していてもよいフエニル環、
ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、ピラ
ゾール環、チアジアゾール環、ピラジン環又はト
リアジン環であり、環Ｘに場合により存在する置
換基はハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキ
ル基およびアミノ基であり；Ｙは酸素原子又は硫
黄原子、単結合又は式：NR⁴（ここでR⁴は水素原
子である）の基であり；ｍは０または１であり；
ｎは２〜５であり；R³は式−Ａ−Ｂ｛式中Ａは
３，４−ジオキソシクロブテン−１，２−ジイル
基又は式：Ｃ＝Ｚ（Ｚは酸素原子もしくは硫黄原
子であるか又は式：NCN，NNO₂，CHNO₂，Ｃ
（CN）₂，NSO₂R⁵（R⁵は炭素原子数１〜６のアル
キル基又はハロアルキル基である）の基、又は
NR⁶（R⁶は炭素原子数１〜６のハロアルキル基で
ある）の基であり、Ｂは炭素原子数１〜６のアル
キル基又はアルキルチオ基であるか、又は式：
NR⁷R⁸（R⁷は水素原子であり、R⁸は水素原子又は
炭素原子数１〜６のアルキル基又は炭素原子数３
〜６のアルキニル基であり、該基中の三重結合は
NR⁷R⁸の窒素原子から少なくとも１個の炭素原
子だけ分離されている）の基である｝か；又は−
R³は式： −A¹−NH−（CH₂）_q−Y¹− （CH₂）_p−Het （） の基｛式中Y¹は硫黄原子又は単結合であり、ｐ
は０又は１であり、ｑは１〜５であり、A¹は
式：Ｃ＝Ｚ（Ｚは硫黄原子である）の基又は式：
CHNO₂の基であり、Hetは式： の基（ここでR¹及びR²は上記のものを表わし、
Ｘは場合により上記に定義したような置換基を有
するチアゾール環又はイミダゾール環である）で
ある｝か；又はR³は式： の基（ここでR¹³は炭素原子数６までのアルキル
基であり、R¹⁴およびR¹⁵は水素原子である）で
あるか；又はR³は式XI又はXII：

【式】

【式】 の基（ここでＤは酸素原子であり、R²²はハロゲ
ン原子又は炭素原子数１〜６のアルキル基であ
り、R²¹は水素原子、炭素原子数１〜６のアルキ
ル基である）であるか又は式： （CH₂）_r−Ｗ−（CH₂）_s−R²³ （） の基（ここでＷはメチレン基であり、ｒ及びｓは
０であり、R²³は２，３，４または５位が１個以
上のハロゲン原子又は炭素原子数１〜６のアルキ
ル基によつて置換されたフエニル基である）か、
又はR³はピリド−２−イル基又はベンズイミダ
ゾール−２−イル基である〕で表わされるグアニ
ジン誘導体及びその薬学的に認容しうる酸付加塩
が得られる。 前記式，，，，，，XI，XII，
及び式中及びこの明細書中で、環Ｘに結合し
ている双方の側鎖の二重結合が特定の場合に挿入
されていても、種々の他の互変異性形も可能であ
り、本発明は、本発明の化合物及びその製法の見
地からもこのような互変異性形がその範囲内に包
含される。文字Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ及びＳは、それぞ
れ炭素、水素、窒素、酸素及び硫黄元素に関する
国際的に認められている記号である。 R¹が置換アルキル基である場合の特に有用な
ものは次のものである：２，２，２−トリフルオ
ルエチル、２，２，２−トリクロルエチル、２−
クロル−２，２−ジフルオルエチル、２，２−ジ
クロル−２−フルオルエチル、２−ブロム−２，
２−ジフルオルエチル、２，２−ジブロム−２−
フルオルエチル、２−フルオルエチル、２−クロ
ルエチル、２，２−ジフルオルエチル、２，２−
ジクロルエチル、２−クロル−２−フルオルエチ
ル、２−ブロム−２−フルオルエチル、２，２，
３，３，３−ペンタクルオルプロピル、１，１，
１，３，３，３−ヘキサフルオルイソプロピル、
１，３−ジクロル−１，１，３，３−テトラフル
オルイソプロピル、１−クロル−１，１，３，
３，３−ペンタフルオルイソプロピル、１，３−
ジフルオルイソプロピル又は２，２，３，３，
４，４−ヘプタフルオルブチル基。 R¹がアルキル基である場合の特に有用なもの
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又
はブチル基である。 環Ｘ上の任意の置換分がアルキル基である場
合、特に有用なものは、メチル基である。 R⁴がアルキル基である特に有用なものはメチ
ル基である。 R⁵の特に有用なものは、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、トリフ
ルオルメチル、２，２，２−トリフルオルエチル
基である。 R⁶の特に有用なものは、２，２，２−トリフ
ルオルエチル基である。 Ｂの特に有用なものは、メチル、エチル又はメ
チルチオ基である。 R⁸の特に有用なものは、水素原子メチル、エ
チル、ｉ−プロピル、２，２，２−トリフルオル
エチル、又はプロパルギル基である。 環Ｘに場合により存在する置換基の特に有用な
ものはメチル基である。 R¹³の特に有用なものは、メチル基である。 R²¹又はR₂₂がアルキル基である場合の特に有
用なものはメチル基である。 R²³がフエニル基である場合、フエニル基にお
ける置換基の特に有用なものは弗素、塩素又は臭
素原子又はメチル基である。 R²³がヘテロ環である場合のR²³上の任意の置
換分の特に有用なものは、弗素、塩素、臭素原子
又はメチル、メトキシ、ヒドロキシ又はアミノ基
である。 次のものは、式のグアニジン誘導体の有利な
12の態様である。これらの態様の任意の１つを取
れば、単独でも又は前記の式のグアニジン誘導
体の一般的又は特別な態様と組合せる際にも、前
記一般定義内の化合物の有利な下位群が得られ
る： １ R¹及び／又はR²は１個の炭素原子がこの基
が結合している窒素からはなれている１炭素原
子上に少なくとも１個の弗素原子を有し、 ２ R²は水素原子であり、 ３ 環Ｘはフエニル、ピリジン、ピリミジン、チ
アゾール、ピラゾール、チアジアゾール、ピラ
ジン又はトリアジン環であり、 ４ R³は、式−Ａ−Ｂ（ここでＡは式Ｃ＝Ｚの基
であり、ここでＺは酸素原子であり、Ｂはアル
キル基である）の基であり、 ５ R³は式：−Ａ−Ｂ（ここでＡはＣ＝Ｚの基で
あり、Ｚは式：NCN，CHNO₂又はNSO₂R⁵の
基であり、Ｂは式：NHR⁷の基である）の基で
あり、 ６ R³はXI式又はXII式の基であり、 ７ ｍは０であり、 ８ R¹は、２，２，２−トリフルオルエチル、
２，２，２−トリクロルエチル、２−クロル−
２，２−ジフルオルエチル、２，２−ジフルオ
ルエチル、２，２，３，３−テトラフルオルプ
ロピル、２，２，３，３−ペンタフルオルプロ
ピル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオ
ルイソプロピル又は１，１，１−トリフルオル
イソプロピル基であり、R²は水素原子であり、 ９ 環Ｘは、１，３−ジ置換フエニル環、ピリミ
ジン環（この中でグアニジン環は４位で置換さ
れていて、（CH₂）_nは２位で置換されている）、
２，６−ジ置換ピラジン環又は２，６−ジ置換
ピリジン環であり、 10 Ｙは単結合であり、ｍ＋ｎは４又は５であ
り、 11 Ｙは硫黄又は酸素原子又はNH基であり、ｍ
は０であり、ｎは２，３又は４であり、 12 R¹は２，２，２−トリフルオルエチル又は
２，２，３，３，３−ペンタフルオルプロピル
基である。 本発明の詳細な化合物を例に示す。次のものが
有利な群の化合物である： ５−（４−クロルベンジル）−２−（４−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ
チアゾール−４−イル〕ブチルアミノ）ピリミド
−４−オン、６−（３−メトキシベンジル）−３−
（２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノチアゾール−４−イル〕ブチルアミ
ノ）−１，２，４−トリアジン−５−オン、３−
アミノ−５−（２−〔４−（２−〔２，２，２−トリ
フルオルエチル〕グアニジノ）−ピリミジ−２−
イルメチルチオ〕エチルアミノ−1H−１，２，
４−トリアゾール、４−〔２−（２，２，２−トリ
フルオルエチル）グアニジノ〕−２−〔３−（２−
メタンスルホニル−３−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）プロピルチオ〕−ピリ
ミジン、４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアニジノ〕−２−〔３−（２，３−ビス−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
プロピルチオ〕ピリミジン、２−〔２−（２，２，
２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（４
−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グア
ニジノ〕ブチル）チアゾール、６−メチル−２−
（５−〔２−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）−チアゾール−４−イル〕ペン
チルアミノ）ピリミド−４−オン、２−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ
−４−（４−アセタミドブチル）チアゾール、２
−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グア
ニジノ〕−４−〔４−（３−シアノ−２−メチルア
ミジノ）ブチルチアゾール、５−メチル−２−
（４−〔２−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）−チアゾール−４−イル〕ブチ
ルアミノ）ピリミド−４−オン、２−〔４−（２−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニ
ジノ〕−４−〔５−（３−シアノ−２−エチルアミ
ジノ）ペンチル〕チアゾール、２−〔４−（２−
〔−２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グア
ニジノ〕チアゾール−４−イル）ブチルアミノ〕
ベンズイミダゾール、３−アミノ−１−メチル−
５−〔４−（２−〔２−（２，２，２−トリフルオル
エチル）グアニジノ〕チアゾール−４−イル）ブ
チルアミノ〕−1H−１，２，４−トリアゾール、
４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グ
アニジノ〕−２−〔４−（２−シアノ−３−メチル
グアニジノ）ブチル〕ピリミジン、１−〔４−（２
−〔（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジ
ノチアゾール−４−イル）−ブチルアミノ〕−１−
メチルアミノ−２−ニトロエチレン、２−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−４−〔４−（２−メチルスルホニル−３−メチル
グアニジノ）ブチル〕チアゾール、２−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−４−（４−（２−シアノグアニジノ）ブチル〕チ
アゾール、４−〔２−（２，２，２−トリフルオル
エチル）グアニジノ〕−２−〔３−（２−シアノ−
３−メチルグアニジノ）プロピルチオ〕ピリミジ
ン、１−〔３−（４−〔２−（２，２，２−トリフル
オルエチル）グアニジノ〕−ピリミジ−２−イル
チオ）プロピルアミノ〕−１−メチルアミノ−２
−ニトロエチレン４−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオルエチル）グアニジノ〕−２−〔３−（２−シ
アノ−３−メチルグアニジノ）プロピルオキシ〕
−ピリミジン、４−〔２−（２，２，２−トリフル
オルエチル）グアニジノ〕−２−〔３−（２−メタ
ンスルホニル−３−〔２，２，２−トリフルオル
エチル〕グアニジノ）プロピルチオ〕ピリミジン
及びこれらの薬物学的認容性の酸付加塩。 本発明のグアニジン誘導体の好適な薬物学的に
認容性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、燐
酸、硫酸、酢酸、クエン酸又はマレイン酸とで形
成される塩である。 本発明のグアニジン誘導体は、それ自体、例え
ば化学的に類似の化合物の製造に公知の方法で製
造できる。従つて、次の方法は本発明の態様であ
る（Ｘ，Ｙ，ｍ，ｎ，Ａ，A¹，Y¹，Ｗ，ｑ，ｐ，
ｒ，ｓ，Het及びR¹〜R⁸，R¹³〜R¹⁵及びR²¹〜
R²³は前記のものを包含する）。 本発明の方法は次の特徴を有する： (a) 式： の化合物と式：R²⁴−R³（ここでR²⁴は置換しう
る基である）の化合物とを反応させる。R³が
Ａ−Ｂ又は式の基である場合は、R²⁴はメト
キシ、エトキシ又はメチルチオ基が有利であ
る。R³が，，，XI，XII，又は
式又はピリミジ−２−イル又はイミダゾール−
２−イル基である場合は、R²⁴はハロゲン原
子、メチルチオ又はベンジルチオ基が有利であ
る。反応は、稀釈剤又は溶剤例えばメタノー
ル、エタノール、アセトニトリル又はピリジン
の不存在で実施できる。反応は、熱例えば稀釈
剤又は溶剤の沸点まで加熱することにより促進
又は完結することができる。 (b) 式中のR³が式：Ａ−Ｂ（ここでＢはアルコキ
シ、アルキルチオ基又は式：NR⁷R⁸の基であ
る）の基又はR³が式の基である化合物を得
るために、式： （式中R²⁴は置換しうる基であり、A⁴はＡ又
はA¹に記載のものの１つである）の化合物と、
式：R25^25-H（ここでR²⁵は炭素原子数１〜６の
アルコキシ又はアルキルチオ基、式：NR⁷R⁸
の基又は式： HN−（CH₂）_q−Y¹− （CH₂）_p−Het （） の基である）の化合物とを反応させる。 この方法は、過剰のR^25-Hを用いて実施でき
る。R²⁴は有利にメトキシ、エトキシ又はメチ
ルチオ基である。この方法は、稀釈剤又は溶剤
例えば水、メタノール、エタノール又はピリジ
ン中で実施できる。この方法は、熱の適用によ
り、例えば稀釈剤又は溶剤の沸点まで加熱する
ことにより促進することができる。 (c) R³が式：Ａ−Ｂ（ここでＡはＣ＝Ｚの基であ
り、Ｚは硫黄又は酸素原子であり、Ｂは式：
NR⁷R⁸の基であり、R⁸は水素原子であり、R⁷
は前記のもののうちヒドロキシアルキル、アミ
ノアルキル又はアルキルアミノアルキル基を除
いたものである）の基であるか又はR³が式
（ここでA¹はＣ＝Ｚの基であり、Ｚは硫黄又は
酸素原子である）の基である化合物を得るた
め、式の化合物と式：R²⁶−Ｎ＝Ｃ＝Ｄの
化合物とを反応させるか又は式： の化合物と式：R²⁶−NH₂の化合物とを反応さ
せる（ここでＤは硫黄又は酸素原子であり、
R²⁶は水素原子又はアルキル、ハロアルキル、
アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノア
ルキル、シクロアルキル又はフエニル基又は
式： （CH₂）_q−Y¹−（CH₂）_p−Het （）の
基である）。 Ｄが硫黄原子である場合には、反応は稀釈剤
又は溶剤例えばメタノール又はエタノール中で
実施するのが有利である。Ｄが酸素原子である
場合には、非アルコール性稀釈剤又は溶剤を使
用すべきである。 (d) 式中のR²が水素原子である化合物を得るた
め、式： の化合物とアンモニアとを反応させる。この方
法はアンモニアで飽和されたエタノール又はメ
タノール中で実施できる。 (e) 式中のR³が式：Ａ−Ｂ（ここでＡは式：Ｃ＝
Ｚの基であり、Ｚは式NCNの基であり、Ｂは
式：NR⁷R⁸の基であり、R⁷及びR⁸は水素原子
である）の基である化合物を得るため、式
の化合物とジシアンイミド又はその塩とを反応
させる。この方法は、有利にジシアンイミドの
ナトリウム塩を用いて、稀釈剤又は溶剤例えば
ｎ−ブタノール中で実施するのが有利である。
反応は、熱の適用により、例えば稀釈剤又は溶
剤の沸点まで加熱することにより促進又は完結
させることができる。 (f) 式中のR³が式（ここでR¹³はヒドロキシル
基以外のものであり、R¹⁴及びR¹⁵は水素原子
である）の基である化合物を得るため、式の
化合物（ここでR³は式：Ａ−Ｂの基であり、
Ａは式Ｃ＝Ｚの基であり、Ｚは式：NCNの基
であり、Ｂはアルコキシ又はアルキルチオ基で
ある）と式： H₂NNHR²⁷ （XII） （式中R²⁷は水素原子又はアルキル、アルケ
ニル、アルコキシアルキル、アリール又はアリ
ールアルキル基である）の化合物とを反応させ
る。この方法は稀釈剤又は溶剤例えばエタノー
ル又はジメチルホルムアミド中で実施でき、加
熱により例えば稀釈剤又は溶剤の沸点まで加熱
することにより促進又は完結させることができ
る。 (g) 式中のR³が式：Ａ−Ｂ（ここでＢは式：Ｃ＝
Ｚの基である）の基である化合物を得るため、
式の化合物と、式： Ｚ＝Ｃ＝NR⁷ （） の化合物とを反応させる。 この方法は、稀釈剤又は溶剤例えばエタノー
ル又はジメチルホルムアミド中で実施できる。 (h) 式中の環Ｘ上に任意のハロゲン置換分が塩素
又は臭素原子である化合物を得るため、相当す
る非置換化合物を塩素化又は臭素化する。この
反応は稀釈剤又は溶剤例えばクロロホルム又は
塩化メチレン中で実施できる。 (i) 式中のR³が式：Ａ−Ｂ（ここでＡは式：Ｃ＝
Ｚの基であり、Ｚは式NR⁶の基であり、Ｂは
式：NHR⁷の基である）の基である化合物を得
るため、式： の化合物と式：R⁶NH₂の化合物とを反応させ
る。この反応は稀釈剤又は溶剤例えばジメチル
ホルムアミド中で実施できる。 (j) 式中のR³が式：Ａ−Ｂ（ここでＡは式Ｃ＝Ｚ
の基であり、Ｚは酸素又は硫黄原子であり、Ｂ
はアルキル基である）の基である化合物を得る
ため、式の化合物を酸又は酸から誘導した
式：R³⁰CD₂H（ここでR³⁰は水素原子又は炭素
原子数１〜６のアルキル基であり、Ｄは酸素又
は硫黄原子である）のアシル化剤と反応させ
る。この方法は、不活性稀釈剤又は溶剤中で、
かつ塩基の存在で室温又は室温以下の温度で実
施できる。稀釈剤又は溶剤は有利に塩基として
も作用するピリジンであるか又はこれを含有す
る。Ｄが酸素原子である場合は、反応を、酸ク
ロリド又は酸無水物をアシル化剤として用いて
実施するのが有利である。 (k) 式中のR³が置換されていてもよいベンゼン
環が融合しているイミダゾール−２−イル基で
ある化合物を得るために、式： 〔式中R²⁸及びR²⁹はベンゼン環上の任意の
置換分である〕の化合物を閉環する。この方法
は稀釈剤又は溶剤例えばジメチルホルムアミド
中で実施できる。 本発明のこの方法が、遊離塩基及び酸付加塩の
形の式の化合物を必要とする場合は、遊離塩基
の形の式の化合物を薬物学的に認容しうるアニ
オンを生じる酸と反応させる。 多くの前記方法で使用するための典型的な出発
物質は、式の化合物である。この化合物は、
他の多くの方法の出発物質の製造のための中間体
としても使用できる。従つて、式の化合物
は、本発明のもう１つの態様であると考えられ
る。 式の化合物は、環Ｘの特性及びＹの特性に
応じて、多くの方法で製造できる。一般に、環Ｘ
に結合している２個の側鎖は、適当に置換された
環Ｘから出発して、環それ自体がサブフラグメン
トから構成されていることにより任意の順序で、
前後に構成されていてよい。Ｙが直接結合、メチ
レン又はビニレン基である場合は、一般にこの側
鎖を有する環Ｘを有して出発するのが有利であ
り、ここで末端窒素原子は、有利に保護されてい
てよい（例えばフタルイミド基の形で）か又は、
構成環Ｘは、このような側鎖が同時に挿入されて
いるように構成するのが有利である。他方、Ｙが
酸素又は硫黄原子、スルフイニル基又は式NR⁴
の基である場合には、一般にＹを合成の後段で導
入するのが有利である。この一般原理は、個々の
環系の合成と関連させて説明することができる。 環Ｘが、中のグアニジンが４位に結合してい
て、他の側鎖が２位に結合しているピリミジンで
あり、Ｙが直接結合、メチレン基又はビニレン基
である場合は、式の化合物は次のようにして
得ることができる。式： の化合物を場合により置換された３−クロルアク
リロニトリルと反応させて２−置換−４−アミノ
ピリミジンを生じさせる。R²が水素原子である
場合は、次いでこの化合物を式R¹NCSの化合物
と反応させて相応するチオ尿素を形成させ、これ
を酸化水銀の存在でアンモニアで処理してグアニ
ジンを生じさせる（中間体としてカルボジイミド
を経る）。最後に、このアミンからその保護基を
離脱させる。この反応順序は例４で説明されてい
る。R²が水素以外のものである場合は、アミノ
ピリミジンを式：R¹R²N−Ｃ≡Ｎのシアナミド
と反応させて、直接にグアニジンを生じさせる。
更に、R²が水素以外のものである場合には、ア
ミノピリミジンをベンゾイルイソチオシアネート
で処理して、相応するベンゾイルチオ尿素を生じ
させることもできる。このベンゾイル基を除去
し、かつ水銀との反応により、モノ置換チオ尿素
から、H₂Sを除去して、相応するモノ置換シアナ
ミドを生じさせる。次いでこれを式：R¹R²NH
のアミンと反応させて、グアニジンを生じさせ
る。最後に、このアミンから前記のように保護基
を除去する。１，３−ジ置換ピラゾール環に適用
されるようなこの反応順序の例は、アミンをシア
ノ基の形で保護している例43で詳説する。 環Ｘが、中のグアニジンが４位に結合してい
て、他の側鎖が２位に結合しているピリミジンで
あり、Ｙが硫黄又は酸素原子又は式：NR⁴の基
である場合には、式の化合物は次のようにし
て得られる。 式： 〔式中R²⁴は置換しうる基であり、R³⁰は環Ｘ
上の任意の置換分である〕の化合物を、式： の化合物と反応させて、式： の化合物を生じさせる。 次いで遊離のアミノ基を前記のように仕上げ処
理して置換グアニジンを形成させ、最後にこのア
ミンから保護基を離脱させる。この反応順序を例
21で詳説する。R²⁴及びＹ−Ｈの位置が変わる任
意の順序は、例16，27及び42で詳説する置換され
たグアニジン基を側鎖の仕上げの前形成させるも
う１つの反応順序を、例34で詳説する。環Ｘが
１，３−ジ置換ベンゼン環、２，６−ジ置換ピラ
ジン環及び２，６−ジ置換ピリジン環である場合
に、環Ｘに適用される他の種々の反応順序の例を
例88，86及び32でそれぞれ詳説する。 環Ｘが、中のグアニジンが２位に結合してお
り、他の側鎖が４位に結合しているチアゾール環
であり、Ｙが硫黄又は酸素原子又は式：NR⁴の
基である場合に、式の化合物は次のようにし
て得られる。 式：R¹R²NHのアミンをナトリウムジシアナ
ミドと反応させて、式： の化合物を生じさせ、次いで、これをチオアセタ
ミド及び酸（H₂Sの原料）と反応させて、式： のアミジノチオ尿素を生じさせる。 次いで、このアミジノチオ尿素を式： ClCHR³¹CO（CH₂）_nCl （） 〔式中R³¹は水素原子又は環Ｘ上の任意の置換
分である〕の化合物と反応させて、式： の化合物を生じさせる。 次いでこの化合物を式： Ｈ−Ｙ−（CH₂）_o−NH₂ （） の化合物と反応させて、式の化合物を生じさ
せる。この反応順序を例２及び69〜74で詳説す
る。 環Ｘが、中のグアニジンが２位に結合してい
て、他の側鎖が４位に結合しているチアゾール環
であり、Ｙが直接結合、メチレン基及びビニレン
基である場合は、式の化合物が次のようにし
て得られる。XII式の化合物を式： 〔式中R³¹は水素原子又は任意の環置換分であ
る〕の化合物と反応させて、式： の化合物を生じさせる。次いで保護基を除いて所
望の生成物を生じさせる。この反応順序は例６，
14，45及び51で詳説する。 環Ｘが、中のグアニジンが５位に結合してい
て、他の側鎖が３位に結合している１，２，４−
チアジアゾール環であり、ｍが１〜４であり、Ｙ
が硫黄又は酸素原子又は式：NR⁴の基である場
合は、式の化合物が次のようにして得られ
る。XII式の化合物を臭素と反応させて、式： の化合物を生じさせる。次いで、この化合物を
式： 〔式中THPOはテトラヒドロピラニルエーテ
ル保護基である〕の化合物と反応させて、式： の化合物を生じさせる。保護基を除去し、側鎖を
標準的な化学的方法で仕上げ処理する。この反応
順序を例89で詳説する。 前記の一般的方法は、同じ環Ｘ系内の他の置換
型に適用でき、前に詳説されていない他の環Ｘ系
にも適用できる。スミス（Smith）、クライン
（Kline）及びフレンチ（French）の特許明細書
にも式： の多くの種々の化合物が記載されている。 この型の化合物のうち、（CH₂）_oに結合してい
るアミノ基は、環Ｘに結合しているものよりも一
層塩基性であり、従つて前者は選択的に保護基と
反応することができる。次いで、前記の１方法で
グアニジン基を形成することができ、最後に、保
護基を除去すると、式の化合物が得られる。 Ｙがスルフイニル基である場合は、式の化
合物は、式中のＹが硫黄原子である相応する化合
物の温和な酸化により製造できる。 (b)法で使用するための式の化合物は、
式の化合物と式R²⁴−A⁴−R²⁴の化合物との反応
により製造できる（例えば実施例３，４，６，
８，10，16，19，20，23，24，25，27，30，32，
35，36，41，42，43，45，51，54，57，67，69，
70，71，72，73，74，75，76，77，82，84，85，
88及び89参照）。 (c)法に使用するための式の化合物は、
式の化合物とチオカルボニルジイミダゾール又は
カルボニルジイミダゾールとの反応で製造できる
（実施例61参照）。 (d)法に使用するためのXI式の化合物は、式： の化合物（この多くは公知化合物であり、その他
は前記方法の変形により製造できる）と、式：
R¹NCSの化合物とを反応させて相応するチオ尿
素を生じさせることにより製造できる。このチオ
尿素を黄色酸化水銀で処理すると、XI式のカル
ボジイミドを生じ、これを次いで有利に、その場
で単離せずに、(d)法に記載の方法で反応させる
（実施例１，25及び31参照）。 (g)法で使用するための式の化合物は、
式： の化合物と黄色酸化水銀又は亜硝酸銀とを反応さ
せてカルボジイミドを生じさせることができこれ
を有利にその場で、単離せずに(g)法に記載のよう
に反応させる。（実施例26，37，44及び48参照）。 (i)法で使用するための式の化合物は、
式の化合物（ここでR³は式：Ａ−Ｂの基であり、
Ａは式：Ｃ＝Ｚの基であり、Ｚは硫黄原子であ
り、Ｂは式：NR⁷R⁸の基であり、R⁸は水素原子
である）と黄色酸化水銀とを反応させてカルボジ
イミドを生じさせることにより製造でき、これ
を、有利に、その場で単離することなしに(i)法に
記載のように反応させる（実施例47参照）。 (k)法で使用するための式の化合物は、
式の化合物（ここでＤは硫黄原子である）と、
式： H₂N−CHR²⁸＝CR²⁹−NH₂ （Ｌ） の化合物との反応により製造できる。 生じるチオ尿素を硝酸銀で処理し、こうして生
じた。式のカルボジイミドを有利に、その
場で、単離することなしに、有利に(k)法に記載の
ように反応させる。（実施例65参照）。 前記のように、本発明のグアニジン誘導体はヒ
スタミンＨ−２拮抗剤であり、温血動物の胃酸の
分泌を抑制し、従つて、消化性潰瘍又は、ストレ
ス潰瘍及び外傷による胃腸出血をも包含する胃酸
により惹起されるか又は悪化される他の症状の治
療に有用である。 ヒスタミンＨ−２拮抗作用は、標準試験で、例
えば式の化合物のモルモツトの自然に脈動して
いる右心房での、ヒスタミン誘導される正の変時
性応答を抑制する能力で、又は、犬の胃粘膜から
得られる自由細胞懸濁液中の循環AMPの濃度
（ホスホジエステラーゼ阻害剤の存在で）のヒス
タミン誘導増加を抑制する能力により示すことが
できる。 モルモツト心房試験は次のように実施する： モルモツト右心房を、１ｇの張力（等張）で酸
素導入した（O₂95％、CO₂5％）クレブス−ハン
ゼライト緩衝液（Krebs−Hanseleitbuffer）（PH
7.4）を含有する一定温度（30℃）に調節された
組織浴（25ml）中に懸垂させる。１時間にわたつ
てこの組織を安定させ、この間に２〜４回洗浄す
る。個々の収縮を、ストレインゲージ対を介して
力変換トランスジユーサーを用いて記録し、瞬間
速度を長期心博計で監視する。この組織を３回洗
浄し、かつ基底速度まで再平衡させた後に、
1μMヒスタミンに対する対照応答が得られる。 15分間の再平衡の後に、試験化合物を加えて所
望最終濃度とする。この化合物添加後10分に、再
びヒスタミン（1μM）を加え、拮抗剤の存在下
におけるヒスタミンに対する応答をヒスタミン対
照応答と比較する。結果を、ヒスタミン対照応答
の百分率として示す。その後、Ｈ−２拮抗剤の明
白な解離定数を標準法で測定する。 この明細書中に例示されているすべての化合物
は、浴濃度10μMで又はそれ以下でのモルモツト
心房試験で活性であり、より活性の化合物は、こ
の濃度で、応答の完全抑制を示す。 ヒスタミン誘導された循環AMP試験は、スコ
レ（scholes）等によるエージエンツ・アンド・
アクシヨンズ（Agents and Actions）（1976年）
６巻677〜682頁に記載のように実施される。 胃酸分泌の抑制は、標準試験で、例えば、静脈
内、胃内又は経口的に適用する際の胃孔を有し、
胃液分泌を分泌促進剤例えばペンタガストリン又
はヒスタミンの適用により促進されているラツ
テ、ネコ又は犬の酸性胃液の分泌を抑制する能力
により示すことができる。 犬での試験は次のように実施される： 慢性胃孔を有する雌の純粋ブレツドビーグル
（９〜12Kg）を適当に水を与えて１夜断食させる。
この実験の間に、犬を立つたままかるく拘束す
る。試験化合物を静脈経路で研究する際に孔を開
放させ、30分間にわたる基底分泌の不存在を確か
めた後に、食塩水中の分泌促進剤（ヒスタミン
0.5μM／Kg／ｈ又はペンタガストリン2μｇ／Kg／
ｈ）の連続的静脈内適用を開始する。胃酸試料を
15分毎に集める。各試料の量を測定し、１mlを酸
濃度測定のために0.1N NaOHで中和するまで滴
定する。 分泌のプラトーに達したら（１〜２時間）、試
験化合物を食塩水中で静脈内適用し、胃酸試料を
更に２〜３時間集め、この時間の間に分泌促進剤
の注入を中断せずに続ける。 胃内経路で試験化合物を研究する際に、30分間
にわたり基底分泌の不存在を確かめ、水中のヒド
ロキシプロピルメチルセルロース0.5w／ｖ％、
及びツイーン80（Tween80商品名）0.1w／ｖ％25
ml中に含有される試験化合物を、胃孔適用栓を通
して胃内に徐々に入れる。１時間後に胃孔を再び
開け、前記のような分泌促進剤の静脈内適用を直
ちに開始する。胃酸試料を前記のように測定し、
酸分泌のプラトーの達成を、ベヒクルだけを胃内
に適用した対照動物のそれと比較する。 経口経路で試験化合物を研究する際に、ゼラチ
ンカプセル中で適用し、水15mlで流入させる。１
時間に胃孔を開け、直ちに分泌促進剤の静脈内適
用を開始する。胃酸試料を前記と同様に測定し、
酸分泌のプラトーの達成を、適用しない対照動物
のそれと比較する。 この心房試験で得られる結果は、犬試験での活
性を予言する。 明白な毒性も副作用もこの犬試験では認められ
なかつた。 食塩中の10w／ｖ％ジメチルスルホキシド
（0.3ml）中の化合物１−〔４−（２−〔（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノチアゾール−
４−イル）ブチルアミノ〕−１−メチルアミノ−
２−ニトロエチレン及び２−〔２−（２，２，２−
トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−〔４−
（２−メチルスルホニル−３−メチルグアニジノ）
ブチル〕チアゾールを、５匹の雄スイス−ウエブ
スターマウス（25〜30ｇ）の２群に、50mg／Kgの
適用量で腹腔内注入により適用し、動物を４時間
観察し、再び適用後24時間にチエツクした。適用
されたどの動物でも毒性症状は認められなかつ
た。 本発明のもう１つの態様によれば、本発明のグ
アニジン誘導体と無害な薬物学的に認容しうる稀
釈剤又は担持剤と一緒にしたものよりなる医薬組
成物が得られる。 この医薬組成物は、例えば、経口、経腸、非経
口又は局所適用に好適な形であつてよく、この目
的のために、文献に公知の方法で例えば錠剤、カ
プセル、水溶液、油溶液又は懸濁液、エマルジヨ
ン、撤布剤、座剤、無菌注射用水溶液又は油溶液
又は懸濁液、ゲル、クリーム、軟膏又はローシヨ
ンの形に処方することができる。 式のグアニジン誘導体に加えて、経口、経腸
又は非経口適用のための医薬組成物は、制酸剤例
えば水酸化アルミニウム−水酸化マグネシウム混
合物、ペプシン中和酵素、例えばペプスタチン；
他のヒスタミンＨ−２拮抗剤例えばシメチジン；
潰瘍治療剤例えばカルベノキソロン又はビスマス
塩；抗炎症剤例えばイブプロフエン、インドメタ
シン、ナプロキセン又はアスピリン；プロスタグ
ランジン例えば16，16−ジメチルプロスタグラン
ジンE₂；典型的抗ヒスタミン（ヒスタミンＨ−
１拮抗剤）例えばメピラミン又はジフエンヒドラ
ミン；コリン作動抑制剤例えばアトロピン又はプ
ロパンテリンブロマイド；不安解消剤例えばジア
ゼパム、クロルジアゼポキシド又はフエノバルビ
タールから選択した公知薬剤１種以上を含有して
いてよいか又はこれらと共に適用することができ
る。 本発明の局所適用のための医薬組成物は、この
グアニジン誘導体に加えて、１種以上の典型的抗
ヒスタミン（ヒスタミンＨ−１拮抗剤）及び／又
は１種以上のステロイド抗炎症剤例えばフルオシ
ノロン又はトリアムシノロンを含有していてもよ
い。 局所用処方は、本発明のグアニジン誘導体１〜
10w／ｖ％を含有していてよい。本発明の有利な
医薬組成物は、単位適用形で経口適用するのに好
適なもの、例えばチアジアゾール誘導体10〜500
mgを含有する錠剤又はカプセル又は適当な静脈、
皮下又は筋肉内注射に好適なもの例えばチアジア
ゾール誘導体0.1〜10w／ｖ％を含有する無菌注
射液である。 本発明の医薬組成物は、通例、消化性潰瘍及び
胃の酸性により惹起されるか又は悪化される症状
の治療のために、シメチジンに使用されていると
同じ一般的方法で、本発明のチアジアゾール誘導
体をシメチジンに相応する能力を得るための投与
濃度の見地からの許容性に基づき、適用できる。
従つて各患者に、チアジアゾール誘導体15〜1500
mg特に20〜200mgの経口投与量を、又はグアニジ
ン誘導体1.5〜150mg特に５〜20mgの静脈内、皮下
又は筋肉内適用量で適用し、組成物を１日当り１
〜４回適用する。直腸適用量は、経口投与量とほ
ぼ同じである。組成物は、１日当り１〜４回適用
で有効な量の数倍の量のグアニジン誘導体を含有
する際には、より少ない回数で適用することがで
きる。 次に実施例により本発明を詳述するが、これに
限定されるものではなく、また例中の温度は
「℃」を表す。調製薄層クロマトグラフイはメル
ク60F₂₅₄（Merck60F₂₅₄）プレート上で実施した。
特に記載しない限りアンモニアは比重0.880の濃
アンモニア水であつた。 例 １ ２−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
チオウレイド〕−４−〔２−（２−シアノ−３−メ
チルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾール
（0.48ｇ）、飽和エタノール性アンモニア（20ml）
及び黄色酸化水銀（0.5ｇ）から成る混合物を室
温で３時間撹拌し、次いで過した。液を蒸発
乾凅し、ゴム状残渣（0.45ｇ）を酸性マレイン酸
塩に変え、これをエタノールから再結晶させた
際、２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−４−〔２−（２−シアノ−３−
メチルグアニジノ）エチルチオメチル）チアゾー
ル酸性マレエートが生じた。融点：159〜160℃
（分解）。 出発物質として使用した２−〔３−（２，２，２
−トリフルオルエチル）チオウレイド〕−４−〔２
−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）エチル
チオメチル）チアゾールは次のようにして得るこ
とができる。 ジメチルホルムアミド（５ml）中の２，２，２
−トリフルオルエチルイソチオシアネート（0.68
ｇ）及び２−アミノ−４−〔２−（２−シアノ−３
−メチルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾ
ール（1.08ｇ）の混合物を60℃で４時間維持し、
次に蒸発乾凅した。残渣をアセトニトリルから再
結晶させると、２−〔３−（２，２，２−トリフル
オルエチル）チオウレイド〕−４−〔２−（２−シ
アノ−３−メチルグアニジノ）エチルチオメチ
ル〕チアゾールが生じた。融点：157〜158℃。 例 ２ メチルイソチオシアネート（80mg）を、メタノ
ール（５ml）に溶けた２−〔２−（２，２，２−ト
リフルオルエチル）グアニジノ〕−４−〔（２−ア
ミノエチル）チオメチル〕チアゾール（320mg）
に加え、溶液を室温で18時間保ち、次いで蒸発乾
凅した。残つたゴム状物を分取薄層クロマトグラ
フイーで展開剤として酢酸エチル／メタノール／
アンモニア６：１：0.5v／ｖ／ｖを用いて精製し
た場合、２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアニジノ〕−４−〔２−（３−メチルチオ
ウレイド）エチルチオメチル〕チアゾール（90
ml）が生じ、これはアセトニトリルから結晶させ
た後融点137〜139℃（分解）を有する酸性マレエ
ートとして特徴づけられた。 出発物質として使用した２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−〔（２
−アミノエチル）チオメチル〕チアゾールは次の
ようにして得ることができる： ２，２，２−トリフルオルエチルアミン塩酸塩
（4.07ｇ）、ブタン−１−オール（20ml）及びナト
リウムジシアナミド（2.7ｇ）から成る混合物を
還流下に撹拌しながら６時間加熱した。熱溶液を
過し、液を蒸発乾凅した。水（10ml）及び濃
塩酸（3.5ml）の混合物中の残留ゴム状物を激し
く撹拌し、10分間に数回に分けてチオアセトアミ
ド（2.25ｇ）を加えた。混合物を室温で30分間撹
拌し、１時間に渡つて蒸気浴上で加熱し、次いで
室温で16時間保つた。混合物を酵酸エチルで洗浄
し、水性相を飽和水性炭酸カルシウムで塩基化
し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽
出物を乾燥し、蒸発乾凅すると、融点164〜166℃
の酸性マレエートとして特色づけられる２，２，
２−トリフルオルエチルアミジノチオ尿素が生じ
た。 アセトン（10ml）中の１，３−ジクロルアセト
ン（0.254ｇ）と２，２，２−トリフルオルエチ
ルアミジノチオ尿素（0.4ｇ）との混合物を室温
で16時間撹拌し、次いで蒸発乾凅した。エタノー
ル（５ml）中の残渣の溶液を０℃に冷却し、エタ
ノール（10ml）中の２−アミノエタンチオール塩
酸塩（0.227ｇ）とナトリウムエトキシド（0.41
ｇ）との混合物を加えながら５分間に渡つて撹拌
した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次
いで過した。液を蒸発乾凅し、残渣を水（５
ml）で処理し、混合物を酢酸エチル（３×20ml）
で抽出した。合した酢酸エチル抽出物を乾燥し、
蒸発乾凅するとゴム状物として２−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４
−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾール
（0.55ｇ）が生じ、これは更に精製することなく
使用できた。 例 ３ ジメチル（シアノイミド）ジチオカーボネート
（0.22ｇ）をエタノール（５ml）中の２−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−４−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾ
ール（0.47ｇ）に加え、溶液を室温で18時間保つ
た。エタノール（10ml）中のメチルアミンの
33w／ｖ％溶液を加え、混合物を室温で２時間撹
拌し、次いで蒸発乾凅させた。残留ゴム状物を分
取薄層クロマトグラフイで展開剤として酢酸エチ
ル／メタノール／アンモニア６：１：0.5v／ｖ／
ｖを使用して精製すると、２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−〔２−
（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）エチルチ
オメチル〕チアゾール（0.2ｇ）が生じ、これを
例１に記載したと同様にして酸性マレイン酸塩に
変えた。 例 ４ 例３に記載した方法を２−〔２−（２，２，２−
トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−〔（２−
アミノエチル）チオメチル〕チアゾールの代りに
４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グ
アニジノ〕−２−（４−アミノブチル）ピリミジン
を使用して繰返すと、融点129〜132℃の４−〔２
−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジ
ノ〕−２−〔４−（２−シアノ−３−メチルグアニ
ジノ）ブチル〕−ピリミジン酸性マレエートが得
られた。 出発物質として使用した４−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２−（４−
アミノブチル）ピリミジンは次のようにして得る
ことができる。 ジオキサン（150ml）中の５−フタルイミドペ
ンタンニトリル（45.6ｇ）及びエタノール（9.2
ｇ）の溶液を０℃に冷却し、HClガスで飽和させ
た。混合物を０℃で18時間保ち、次いで蒸発乾凅
した。メタノール（200ml）中の残渣の撹拌溶液
を連続してナトリウムメトキシド（10.8ｇ）及び
塩化アンモニウム（10.7ｇ）で処理し、混合物を
室温で18時間撹拌し、次いで過した。液を蒸
発乾凅し、残渣をアセトニトリルで粉砕し、過
すると、融点175〜180℃の１−アミジノ−４−フ
タルイミドブタン塩酸塩（47.5ｇ）が生じ、これ
は更に精製することなく使用された。 アセトニトリル（10ml）中の２−クロルアクリ
ロニトリル（1.75ｇ）の溶液を、１−アミジノ−
４−フタルイミドブタン塩酸塩（5.64ｇ）アセト
ニトリル（50ml）及び１，５−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデセ−５−エン（6.08ｇ）の
氷冷混合物に15分間に加えた。混合物を更に２時
間撹拌し、次いで蒸発乾凅した。残渣を水（50
ml）で処理し、混合物を酢酸エチル（２×50ml）
で抽出した。合した酢酸エチル抽出物を1N−塩
酸（３×30ml）で抽出し、合した水性抽出物を重
炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル抽出物を蒸発乾凅し、残渣をアセ
トニトリルから再結晶すると、融点139〜140℃の
４−アミノ−２−（４−フタルイミドブチル）ピ
リミジン（2.5ｇ）が生じた。 ４−アミノ−２−（４−フタルイミドブチル）−
ピリミジン（１ｇ），２，２，２−トリフルオル
エチルイソチオシアネート（１ｇ）及びアセトニ
トリルの混合物を70℃で18時間撹拌した。混合物
をアセトニトリル（10ml）で稀釈し、氷中で冷却
し、次いで過すると、融点204〜205℃の４−
〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウ
レイド〕−２−（４−フタルイミドブチル）−ピリ
ミジン（1.03ｇ）が生じた。 ４−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
チオウレイド〕−２−（４−フタルイミドブチル）
ピリミジン（1.02ｇ）、ジメチルホルムアミド
（５ml）、エタノール（５ml）、塩化アンモニウム
（0.134ｇ）、トリエチルアミン（0.253ｇ）及び黄
色酸化水銀（0.8ｇ）の混合物を室温で18時間撹
拌し、次いで過し、液を蒸発乾凅した。水を
残渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル抽出物を蒸発乾凅した。 エタノール（20ml）中の残渣の溶液をヒドラジ
ン水和物（0.25ｇ）で処理し、混合物を還流下に
0.5時間加熱し、次いで蒸発乾凅した。残渣を1N
−塩酸で撹拌し、次いで過し、液を17N−
NaOHで塩基化した。混合物を酢酸エチルで抽
出し、酢酸エチル抽出物を乾燥し、蒸発乾凅する
と、ゴム状物として４−〔２−（２，２，２−トリ
フルオルエチル）グアニジノ〕−２−（４−アミノ
ブチル）ピリミジン（0.62ｇ）が生じ、これは更
に精製することなく使用された。 例 ５ 例２に記載した方法を、２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−〔（２
−アミノエチル）チオメチル〕チアゾールの代り
に４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−２−（４−アミノブチル）ピリミジ
ンを使用して繰返すと、融点145〜146℃の４−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニ
ジノ〕−２−〔２−（３−メチルチオウレイド）−ブ
チル〕ピリミジン酸性マレエートが得られた。 例 ６ メタノール（15ml）中の２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（４−
アミノブチル）チアゾール（0.5ｇ）の溶液にジ
メチル（シアノイミド）ジチオカーボネート
（0.29ｇ）を加え、溶液を室温で３時間放置した。
溶剤を蒸発させた際に得られた残渣を分取薄層ク
ロマトグラフイーで展開剤としてクロロホルム／
メタノール／アンモニア90：10：0.5v／ｖ／ｖを
使用して精製した。クロマトグラムの相応する帯
域を分離し、熱エタノール／クロロホルム50：
50v／ｖ（200ml）で抽出した。溶剤を蒸発させた
際に得られた残渣（0.35ｇ）をエタノール（２
ml）に溶かし、この溶液に33w／ｖ％のエタノー
ル性メチルアミン（20ml）を加えた。一夜放置し
た後反応混合物を蒸発させると、２−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４
−〔４−（３−シアノ−２−メチルグアニジノ）ブ
チル〕チアゾールが麦色のガラス様物質として生
じた。内部標準としてテトラメチルシランを使用
した際のd₆ジメチルスルホキシドにおけるｎ，
ｍ，ｒ，スペクトルは次の共鳴（δ）を示した：
2.7（3H、二重線）、4.1（2H、多重線）、6.4（1H、
一重線）。D₂Oを加えた際δ4.1での多重線は四重
線に崩壊した。 出発物質として使用した２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（４−
アミノブチル）チアゾールは次のようにして製造
することができる： エタノール中のＮ−（６−クロル−５−オクソ
ヘキシル）フタルイミド（3.4ｇ）の溶液に、エ
タノール（30ml）中のＮ−（２，２，２−トリフ
ルオルエチルアミジノ）−チオ尿素（2.75ｇ）を
加えた。混合物を還流下に２時間加熱し、反応混
合物を蒸発させて少容量に濃縮した。得られた溶
液を、この溶液が濁るまでエーテルで処理する
と、結晶２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアニジノ〕−４−（４−フタルイミドブチ
ル）チアゾール塩酸塩（3.6ｇ）が沈殿した。エ
タノール（20ml）及び水（５ml）中のこの物質
（2.1ｇ）を加熱沸騰させ、溶液のPHを、2N水酸
化ナトリウムを加えて12に調節した。蒸気浴上で
10分間加熱した後、溶液のPHを濃塩酸で３に調節
し、更に0.5時間連続して加熱した。溶液を冷却
し、2N−水酸化ナトリウムでPH12に調節し、酢
酸エチル（２×30ml）で抽出した。洗浄（H₂O）
し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた抽出物を蒸
発させると、淡黄色のゴム状物として２−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−４−（４−アミノブチル）−チアゾールが生じ、
これは更に精製することなく使用された。 例 ７ メタノール（６ml）中の２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（４−
アミノブチル）チアゾール（0.3ｇ）及びメチル
イソチオシアネート（0.18ｇ）の混合物を室温で
３時間放置した。溶剤の蒸発に際して得られた残
渣を分取薄層クロマトグラフイーで展開剤として
クロロホルム／メタノール／アンモニア90：10：
0.5v／ｖ／ｖを使用して精製した。クロマトグラ
ムの相応する帯域を分離し、熱エタノール／クロ
ロホルム50：50v／ｖ（100ml）で抽出した。溶剤
を蒸発させた際、麦色のゴム状物として２−〔２
−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジ
ノ〕−４−〔４−（３−メチルチオウレイド）ブチ
ル〕チアゾールが生じた。内部標準としてテトラ
メチルシランを使用した際のd₆ジメチルスルホキ
シドにおけるｎ，ｍ，ｒスペクトルは次の共鳴
（δ）を含んでいた：2.75（3H、二重線）、4.04
（2H、多重線）及び6.34（1H、一重線）。D₂Oを加
えた際δ4.04での多重線は４重線に崩壊した。 例 ８ アセトニトリル（12ml）中の２−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４
−（４−アミノブチル）チアゾール（0.75ｇ）の
溶液に熱アセトニトリル（８ml）中の１，１−ジ
（メチルチオ）−２−ニトロエチレン（0.43ｇ）を
加え、混合物を室温で１夜放置した。溶剤を蒸発
させた際に得られた残渣を分取薄層クロマトグラ
フイーで展開剤としてクロロホルム／メタノール
88：12v／ｖを使用して精製した。クロマトグラ
ムの相応する帯域を分離し、熱エタノール／クロ
ロホルム50：50v／ｖ（200ml）で抽出し、残渣を
エタノールから結晶させた場合、融点140〜141℃
の１−〔４−（２−〔（２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアニジノ〕チアゾール−４−イル）ブチ
ルアミノ〕−１−メチルチオ−２−ニトロエチレ
ンが生じた。 例 ９ 熱メタノール中の１−〔４−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル）−グアニジノ〕チアゾー
ル−４−イル）ブチルアミノ〕−１−メチルチオ
−２−ニトロエチレン（10.3ｇ）の溶液に、エタ
ノール性メチルアミン（33w／ｖ％）の過剰量
（20ml）を加え、混合物を室温で１夜放置した。
溶剤を蒸発させ、残渣をメタノールから結晶させ
ると、融点83〜86℃（起泡を伴ない）の１−〔４
−（２−〔（２，２，２−トリフルオルエチル）−グ
アニジノチアゾール−４−イル）ブチルアミノ〕
−１−メチルアミノ−２−ニトロエチレン（0.22
ｇ）が生じた。 例 10 エタノール（10ml）中の２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（４−
アミノブチル）チアゾール（0.5ｇ）の溶液にエ
タノール（10ml）中のジメチル（メチルスルホニ
ルイミド）ジチオカーホネート（0.35ｇ）を加
え、混合物を室温で１夜放置した。溶剤を蒸発さ
せた際に得られた残渣を分取薄層クロマトグラフ
イーで展開剤としてクロロホルム／メタノール
90：10v／ｖを使用して精製した。クロマトグラ
ムとして相応する帯域を分離し、熱エタノール／
クロロホルム50：50v／ｖ（200ml）で抽出した。
溶剤を蒸発させるとゴム状物（0.5ｇ）が生じた。
このゴム状物（0.17ｇ）をアセトン／メタノール
１：10v／ｖ（0.5ml）に溶かした。この溶液にア
セトン／エーテル50：50v／ｖ中のマレイン酸の
過剰量を加えると、融点164〜166℃（分解）の２
−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジ
ノ−４−〔４−（３−メチルスルホニル−２−メチ
ルイソチオウレイド）ブチル〕チアゾール酸性マ
レエートが沈殿した。 例 11 エタノール（10ml）中の２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−〔４−
（３−メチルスルホニル−２−メチルイソチオウ
レイド）ブチル〕−チアゾール（0.33ｇ）の溶液
にエタノール性メチルアミン（33w／ｖ％）（25
ml）を加え、混合物を室温で48時間放置した。溶
剤を蒸発させた際に得られた残渣をメタノール
（0.5ml）に溶かし、この溶液にエーテル中のマレ
イン酸の過剰量を加えると、白色粉末として融点
93〜95℃の２−〔２−（２，２，２−トリフルオル
エチル）グアニジノ〕−４−〔４−（２−メチルス
ルホニル−３−メチルグアニジノ）ブチル〕チア
ゾールが沈殿し、これはマレイン酸1.5モルを含
んでいた。 例 12 ２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−４−（４−アミノブチル）チアゾー
ルをメタノール性塩化水素で処理して二塩酸塩に
変えた。ｎ−ブタノール（50ml）中のこの塩酸塩
（0.4ｇ）をナトリウムジシアンイミド（0.11ｇ）
で処理し、混合物を還流下に14時間加熱し、この
間更にナトリウムジシアンイミドを添加した（全
部で0.1ｇ）。溶剤を蒸発させた際に得られた残渣
を0.1N−水酸化ナトリウム（20ml）と酢酸エチ
ル（60ml）との間で分配した。水で洗浄し、乾燥
（硫酸マグネシウムで）した酢酸エチル抽出物を
蒸発させるとゴム状物が生じ、これを分取薄層ク
ロマトグラフイーで展開剤として酢酸エチル／メ
タノール／水６：１：1v／ｖ／ｖを使用して精
製した。クロマトグラムの相応する帯域を分離
し、熱エタノール／クロロホルム50：50v／ｖ
（200ml）で抽出した。溶剤を蒸発させた際に得ら
れた残渣をアセトン（２ml）に溶かし、この溶液
にアセトン／エーテル50：50v／ｖ中のマレイン
酸の過剰量を加え、次いで沈殿が始まるまでエー
テルを加えると、淡褐色の粉末として融点149〜
156℃（分解）の２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオルエチル）グアニジノ〕−４−〔４−（２−シ
アノグアニジノ）ブチル〕チアゾールが生じ、こ
れはマレイン酸1.75モル及び結晶水0.5モルを含
んでいた。 例 13 エタノール（10ml）中の２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（３−
アミノプロピル）チアゾール（0.2ｇ）の溶液に
メチルイソチオシアネート（0.2ｇ）を加え、混
合物を還流下に２時間加熱した。溶剤を蒸発させ
た際に得られた残渣を分取薄層クロマトグラフイ
ーで展開剤としてクロロホルム／メタノール／ア
ンモニア90：10：0.5v／ｖ／ｖを使用して精製し
た。クロマトグラムの相応する帯域を分離し、熱
エタノール／クロロホルム50：50v／ｖ（200ml）
で抽出した。溶剤を蒸発させることにより得られ
た残渣をメタノール（0.5ml）に溶かし、この溶
液にアセトン／エーテル50：50v／ｖ中のマレイ
ン酸の過剰量を加え、次いで沈殿が開始するまで
エーテルを加えた。こうして融点150〜156℃（分
解）の２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−４−〔３−（３−メチルチオウ
レイド）プロピル〕チアゾール酸性マレエートを
単離した。 出発物質として使用した２−〔２−（２，２，２
−トリフルエチル）グアニジノ〕−４−（３−アミ
ノプロピル）チアゾールは、Ｎ−（６−クロル−
５−オキソヘキシル）フタルイミドの代りにＮ−
（５−クロル−４−オクソペンチル）フタルイミ
ドを使用する以外は２−〔２−（２，２，２−トリ
フルオルエチル）グアニジノ〕−４−（４−アミノ
ブチル）チアゾールにつき例６で記載したと実際
に同様に処理することによつて製造することがで
きる。 例 14 ２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−４−（４−アミノブチル）チアゾー
ル（0.39ｇ）と５−（４−クロルベンジル）−２−
メチルチオピリミド−４−オン（0.39ｇ）との緊
密な混合物を150〜160℃で20分間加熱し、その間
起泡が生じた。冷却に際して得られた残渣を調製
薄層クロマトグラフイで展開剤としてクロロホル
ム／メタノール／アンモニア90：10：0.5v／ｖ／
ｖを使用して精製した。クロマトグラムの相応す
る帯域を分離し、熱エタノール／クロロホルム
（50：50v／ｖ；200ml）で抽出した。展開液を蒸
発させるとガラス状物が生じ、これをアセトン
（0.3ml）に溶かし、アセトン中のマレイン酸の飽
和溶液の過剰量で処理すると、白色粉末として５
−（４−クロルベンジル）−２−｛４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノチアゾ
ール−４−イル〕ブチルアミノ｝−ピリミド−４
−オンのマレイン酸塩（0.1ｇ）が生じ、これは
マレイン酸1.5モル及び結晶水1.5モルを含んでい
た。内部標準としてテトラメチルシラン（δ＝
０）を使用した際のd₆ジメチルスルホキシドにお
けるｎ，ｍ，ｒ，スペクトルは次の共鳴（δ）を
示した：3.45（2H、一重線）：4.1（2H、多重線）：
7.1（3H、一重線、マレイン酸）：7.45（1H、一重
線）及び8.2（4H、一重線）。 出発物質として使用した２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（４−
アミノブチル）チアゾールは次のようにして製造
することができる： エタノール中のＮ−（６−クロル−５−オキシ
ヘキシル）−フタルイミド（3.4ｇ）の溶液に、エ
タノール（30ml）中のＮ−（２，２，２−トリフ
ルオルエチルアミジノ）チオ尿素（2.75ｇ）を加
えた。混合物を還流下に２時間加熱し、反応混合
物を蒸発により少容量に濃縮した。生じる溶液を
溶液が濁るまでエーテルで処理すると、結晶２−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）−グア
ニジノ〕−４−（４−フタルイミドブチル）チアゾ
ール塩酸塩（3.6ｇ）が沈殿した。エタノール
（20ml）及び水（５ml）中の物質（2.1ｇ）を加熱
沸騰させ、溶液のPHを2N水酸化ナトリウムを加
えることにより12に調節した。蒸気浴上で10分間
加熱した後、溶液のPHを濃塩酸で３に調整し、加
熱を更に0.5時間続けた。溶液を冷却し、2N水酸
化ナトリウムでPH12に調節し、酢酸エチル（２×
30ml）で抽出した。洗浄（H₂O）し、乾燥（硫
酸マグネシウム）した抽出物を蒸発させると、淡
黄色のゴム状物として２−〔２−（２，２，２−ト
リフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（４−アミ
ノブチル）チアゾールが生じ、これは更に精製す
ることなく使用された。 例 15 ２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−４−（４−アミノブチル）チアゾー
ル（0.6ｇ）と３−メチルチオ−６−（３−メトキ
シベンジル）−１，２，４−トリアジン−５−オ
ン（0.6ｇ）との緊密な混合物を160℃で20分間加
熱した。その間起泡が生じた。冷却に際して生じ
た残渣を熱メタノール（20ml）で粉砕し、冷却に
際して生じた沈殿を集め、熱メタノール（15ml）
に懸濁させた。この懸濁液にアセトン中のマレイ
ン酸の溶液の過剰量を加えると、澄明な溶液が得
られた。冷却した溶液を濁るまでエーテルで処理
した。放置した際固体が沈殿した。この固体を集
め、熱メタノールに溶かし、木炭で脱色した。浄
化したメタノール性溶液にエーテルを加えると、
淡黄褐色の粉末（0.1ｇ）として６−（３−メトキ
シベンジル）−３−｛２−〔２−（２，２，２−トリ
フルオルエチル）グアニジノチアゾール−４−イ
ル〕ブチルアミノ｝−１，２，４−トリアジン−
５−オンのマレイン酸塩が沈殿し、これはマレイ
ン酸１モル及び結晶水３モルを含んでいた。内部
標準（δ＝０）としてテトラメチルシランを使用
した際のd₆ジメチルスルホキシドにおけるｎ，
ｍ，ｒ，スペクトルは次の共鳴（δ）を示した：
3.7（2H、一重線＋3H、一重線）：4.1（2H、多重
線）：7.1（2H、一重線、マレイン酸）：7.45（1H、
一重線）及び7.75（3H、多重線）。 例 16 アセトニトリル（２ml）中の４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）−グアニジノ〕−２
−〔（３−アミノ）プロピルチオ〕ピリミジン
（180mg）の溶液をジメチル（シアノイミド）ジチ
オカーボネート（85mg）で処理し、溶液を室温で
18時間放置した。沈殿した結晶固体を集めると、
融点189〜190℃の４−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオルエチル）グアニジノ〕−２−〔３−（３−シ
アノ−２−メチルイソチオウレイド）プロピルチ
オ〕ピリミジン（175mg）が生じた。 出発物質として使用した４−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２−〔（３
−アミノ）プルピルチオ〕ピリミジンは次のよう
にして製造することができる： チオシトシン（248mg）、１，５−ジアザビシク
ロ−〔５，４，０〕ウンデセ−５−エン（300mg）、
エタノール（10ml）及びＮ−３−ブロムプロピル
フタルイミド（536mg）の混合物を室温で２時間
撹拌し、次いで蒸発乾凅した。残渣を水と酢酸エ
チルとの間で分割し、酢酸エチル抽出物を乾燥
し、蒸発乾凅した。残渣（700mg）、アセトニトリ
ル（３ml）及び２，２，２−トリフルオルエチル
イソチオシアネート（420mg）の混合物を70℃で
18時間撹拌し、次いで冷却し、過すると、エタ
ノール及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合
物から再結晶させた後、融点214〜215℃の４−
〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウ
レイド〕−２−〔（３−フタルイミド）プロピルチ
オ〕ピリミジン（480mg）が生じた。 ４−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
チオウレイド〕−〔（３−フタルイミド）プロピル
チオ〕ピリミジン（0.4ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（５ml）、飽和エタノール性アンモニ
ウム（10ml）及び黄色酸化水銀（280mg）の混合
物を室温で３時間撹拌し、次いで過し、液を
蒸発乾凅した。エタノール（10ml）中の残渣の溶
液をヒドラジン水和物（１ml）で処理し、混合物
を還流下に１時間加熱し、次いで蒸発乾凅した。
残渣を1N塩酸で撹拌し、次いで過し、液を
17N−NaOHで塩基化した。混合物をエーテルで
抽出し、合したエーテル抽出物を乾燥し、蒸発乾
凅すると、４−〔２−（２，２，２−トリフルオル
エチル）グアニジノ〕−２−〔（３−アミノ）プロ
ピルチオ〕−ピリミジンが生じ、これは更に精製
することなく使用された。 例 17 33w／ｖ％エタノール性メチルアミン（５ml）
中の４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−２−〔３−（２−シアノ−２−
メチルイソチオウレイド）プロピルチオ〕ピリミ
ジン（140mg）の溶液を室温で４時間放置した。
溶液を蒸発乾凅し、残渣を酢酸エチルから再結晶
すると、融点159〜160℃の４−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２−〔３−
（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）プロピル
チオ〕ピリミジン（105mg）が生じた。 例 18 ２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシア
ネート（0.31ｇ）をアセトニトリル（５ml）中の
４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グ
アニジノ〕−２−（４−アミノブチル）ピリミジン
（0.58ｇ）の溶液に加え、溶液を室温で18時間保
ち、次いで蒸発乾凅した。残留ゴム状物を展開剤
として酢酸エチル／メタノール／アンモニア６：
１：0.5v／ｖ／ｖを使用して分取薄層クロマトグ
ラフイーで精製すると、融点142〜145℃（アセト
ニトリルから再結晶後）の、酸性マレエートとし
て特定される４−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ルエチル）グアニジノ〕−２−〔４−（３−（２，
２，２−トリフルオルエチル）チオウレイド）ブ
チル〕ピリミジン（0.22ｇ）が生じた。 ２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシア
ネートの代りに適当なイソチオシアネートを使用
して同様に処理することにより、融点168〜169℃
（分解）の４−〔２−（２，２，２−トリフルオル
エチル）グアニジノ〕−２−〔４−（３−メトキシ
カルボニルチオウレイド）ブチル〕−ピリミジン
酸性マレエート及び融点124〜127℃の４−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−２−〔４−（３−フエニルチオウレイド）ブチ
ル〕ピリミジンが得られた。 例 19 ジメチル（シアノイミド）ジチオカーボネート
（0.33ｇ）をアセトニトリル（５ml）中の４−〔２
−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジ
ノ〕−２−（４−アミノブチル）ピリミジン（0.66
ｇ）の溶液に加え、溶液を室温で18時間保ち、次
いで蒸発乾凅した。残渣をアセトニトリルの少容
量で粉砕し、次いで過すると融点164〜166℃の
４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グ
アニジノ〕−２−〔４−（３−シアノ−２−メチル
イソチオウレイド）ブチル〕ピリミジンが生じ
た。 例 20 アセトニトリル（５ml）中のジメチル（メタン
スルホニルイミド）ジチオカーボネート（0.2ｇ）
の溶液を、アセトニトリル（２ml）中の４−〔２
−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジ
ノ〕−２−（４−アミノブチル）ピリミジン（0.29
ｇ）の溶液に加え、溶液を室温で18時間放置し、
次いで蒸発乾凅した。残渣をエタノール（５ml）
中のメチルアミンの33w／ｖ％溶液に溶かし、溶
液を室温で18時間保ち、次いで蒸発乾凅した。酢
酸エチル中の残渣の溶液をアセトン中のマレイン
酸の溶液に加え、沈殿を集め、アセトニトリルか
ら再結晶させると、融点162〜165℃の４−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）−グアニジ
ノ〕−２−〔４−（３−メチルスルホニル−２−メ
チルグアニジノ）ブチル〕ピリミジン酸性マレエ
ート（0.25ｇ）が生じた。 ジメチル（メタンスルホニルイミド）ジチオカ
ーボネートの代りに１，１−ビス（メチルチオ）
−２−ニトロエチレンを使用して同様に処理した
場合、融点167〜169℃の１−〔４−（２−〔（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕ピリ
ミジ−２−イル）ブチルアミノ〕−１−メチルア
ミノ−２−ニトロエチレン酸性マレエートが得ら
れた。 例 21 １−ニトロ−２−メチルイソチオ尿素（0.135
ｇ）をアセトニトリル（５ml）中の４−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−２−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕ピリミ
ジン（0.31ｇ）の撹拌溶液に加え、懸濁液を室温
で２時間撹拌した。不溶性の物質を集めると、融
点199〜200℃（分解）の４−〔２−（２，２，２−
トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２−（２−ニ
トロ−３−メチルグアニジノ）エチルチオメチ
ル〕ピリミジン（0.35ｇ）が生じた。 出発物質として使用した４−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２−〔（２
−アミノエチル）チオメチル〕ピリミジンは次の
ようにして得ることができる： アセトニトリル（20ml）中の２−クロルアクリ
ルニトリル（15.7ｇ）及びアセトニトリル（20
ml）中の１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕
−ウンデセ−５−エン（27ｇ）の溶液を、アセト
ニトリル（200ml）中の２−クロルアセトアミジ
ン塩酸塩（19.2ｇ）及び１，５−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデセ−５−エン（22.5ｇ）の
撹拌氷冷溶液に、温度を30℃以下に保ちながら30
分間に同時に加え、混合物を、添加完了後室温で
更に４時間撹拌した。生じる混合物を水（100ml）
及び酢酸エチル（200ml）の混合物で撹拌し、次
いで珪藻土のパツドを通して過し、酢酸エチル
相を単離した。水性相を更に酢酸エチル（２×
100ml）で抽出し、合した酢酸エチル抽出物を乾
燥し、蒸発乾凅すると、４−アミノ−２−クロル
メチルピリミジン（14.5ｇ）が生じ、これは更に
精製することなく使用された。 メタノール（20ml）中の４−アミノ−２−クロ
ルメチルピリミジン（11.6ｇ）の溶液を、ナトリ
ウムメトキシド（4.32ｇ）、Ｎ−（２−メルカプト
エチル）フタルイミド（16.6ｇ）及びメタノール
（100ml）の撹拌混合物に15分間に渡つて加え、添
加完了後混合物を１時間撹拌し、次いで蒸発乾凅
した。残渣を1N塩酸と酢酸エチルとの間で分割
し、水性相を単離し、重炭酸ナトリウムを加える
ことによつて中和した。混合物を酢酸エチルで抽
出し、抽出物を乾燥し、蒸発乾凅し、残渣をアセ
トニトリルから再結晶すると、融点131〜133℃の
４−アミノ−２−〔（２−フタルイミドエチル）チ
オメチル）ピリミジンが生じた。 ４−アミノ−２−〔（２−フタルイミドエチル）
−チオメチル〕ピリミジン（5.9ｇ）、２，２，２
−トリフルオルエチル−イソチオシアネート
（3.9ｇ）及びアセトニトリル（20ml）の混合物を
70℃で72時間撹拌した。反応混合物を冷却し、結
晶沈殿を集めると、融点178〜179℃の４−〔３−
（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウレイ
ド〕−２−〔（２−フタルイミドエチル）チオメチ
ル〕ピリミジン（5.35ｇ）が生じた。 ４−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
−チオウレイド〕−２−〔（２−フタルイミドエチ
ル）チオメチル〕ピリミジン（6.8ｇ）、ジメチル
ホルムアミド（30ml）、飽和エタノール性アンモ
ニア（５ml）及び黄色酸化水銀（6.5ｇ）の混合
物を室温で２時間撹拌し、次いで過した。液
を蒸発乾凅し、残渣をエーテルで粉砕し、過す
ると、エタノールから結晶後融点167〜168℃の４
−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グア
ニジノ〕−２−〔（２−フタルイミドエチル）チオ
メチル〕ビリミジン（5.6ｇ）が生じた。 ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−２−〔（２−フタルイミドエチル）
チオメチル〕ピリミジン（5.4ｇ）、エタノール
（30ml）及び99％ヒドラジン水和物（３ml）の混
合物を還流下に１時間加熱し、次いで蒸発乾凅し
た。残渣をＮ塩酸で撹拌し、次いで過し、液
を17N NaOHで塩基化した。混合物をエーテル
で抽出し、エーテル抽出物を乾燥し、蒸発乾凅す
ると４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−２−〔（２−アミノエチル）チ
オメチル〕ピリミジン（2.93ｇ）が生じ、これは
更に精製することなく使用された。 例 22 ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
−グアニジノ〕−２−〔（２−アミノエチル）−チオ
メチル〕ピリミジン（0.31ｇ）、１−メチルアミ
ノ−１−メチルチオ−２−ニトロエチレン（0.15
ｇ）及びアセトニトリル（５ml）の混合物を還流
下に６時間加熱し、次いで室温で18時間放置し
た。黄色の結晶沈殿を集めると、エタノールから
再結晶した後、融点154〜157℃の１−（２−〔４−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ）ピリミジ−２−イル−メチルチオ〕エチル
アミノ）−１−メチルアミノ−２−ニトロエチレ
ン（0.26ｇ）が生じた。 １−メチルアミノ−１−メチルチオ−２−ニト
ロエチレンの代りに２，２−ビスシアノ−１−メ
チルアミノ−１−メチルチオエチレンを使用して
同様に処理した場合、融点173〜174℃の１−（２
−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）ピリミジ−２−イルメチルチオ〕エ
チルアミノ）−２，２−ビスシアノ−１−メチル
アミノエチレンが得られた。 例 23 アセトニトリル中の４−〔２−（２，２，２−ト
リフルオルエチル）−グアニジノ〕−２−〔（２−ア
ミノエチル）チオメチル〕ピリミジン（0.33ｇ）
及びジメチル（シアノイミド）ジチオカーボネー
ト（0.17ｇ）の溶液を室温で18時間放置し、次い
で蒸発乾凅した。残渣をエタノール（５ml）に溶
かし、溶液を99％ヒドラジン水和物（0.2ml）で
処理し、混合物を室温で0.5時間放置し、次いで
蒸発乾凅した。残渣を水で粉砕し、過すると、
メタノール及びアセトニトリルの混合物から再結
晶した後、融点199〜201℃の３−アミノ−５−
（２−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）ピリミジ−２−イルメチルチ
オ〕エチルアミノ）−1H−１，２，４−トリアゾ
ール（0.17ｇ）が生じた。 例 24 アセトニトリル（２ml）中の４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）−グアニジノ〕−２
−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕ピリミジン
（0.15ｇ）及びジメチル（メタンスルホニルイミ
ド）ジチオカーボネート（0.1ｇ）の溶液を室温
で４時間放置し、次いで蒸発乾凅した。残渣をエ
タノール中の33w／ｖ％メチルアミンに溶かし、
溶液を室温で18時間放置し、次いで蒸発乾凅し
た。残渣を展開剤としてクロロホルム／メタノー
ル／アンモニア８：２：0.2v／ｖ／ｖを使用して
分取薄層クロマトグラフイーで精製すると、アセ
トニトリルからの再結晶後に融点148〜149℃の、
酸性マレエートとして特徴づけられる４−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−２−〔２−（２−メタンスルホニル−３−メチル
グアニジノ）エチルチオメチル〕ピリミジン
（0.09ｇ）が生じた。 例 25 ４−アミノ−２−〔２−（２−シアノ−３−メチ
ルグアニジノ）エチルチオメチル〕ピリミジン
（0.5ｇ）、２，２，２−トリフルオルエチルイソ
チオシアネート（0.55ｇ）及びピリジン（10ml）
の混合物を70℃で18時間加熱し、次いで蒸発乾凅
した。残渣を酢酸エチルに溶かし、溶液を2N酢
酸水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾凅した。残渣
をエタノール性アンモニア（15ml）に溶かし、黄
色酸化水銀（0.4ｇ）で処理し、混合物を室温で
４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾
凅した。残渣を展開剤として酢酸エチル／メタノ
ール／アンモニア６：１：0.5v／ｖ／ｖを用いて
分取薄層クロマトグラフイーで精製すると、アセ
トニトリルからの再結晶後に融点111〜114℃（分
解）の酸性マレエートとして特定される４−〔２
−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジ
ノ〕−２−〔２−（３−シアノ−２−メチルグアニ
ジノ）エチルチオメチル〕ピリミジン（0.2ｇ）
が生じた。 出発物質として使用した４−アミノ−２−〔２
−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）−エチル
チオメチル〕ピリミジンは次のようにして得るこ
とができる： ２−アミノエタンチオール塩酸塩（2.02ｇ）及
び４−アミノ−２−クロルメチルピリミジン酸性
マレエート（2.3ｇ）をメタノール（25ml）中の
ナトリウム（1.23ｇ）の溶液に加え、混合物を室
温で18時間撹拌し、次いで蒸発乾凅した。残渣を
水に溶かし、溶液を酢酸エチルで４回抽出し、合
した酢酸エチル抽出物を乾燥し、蒸発乾凅した。
残渣をアセトニトリル（６ml）に溶かし、溶液を
ジメチル（シアノイミド）ジチオカーボネート
（1.04ｇ）で処理し、混合物を室温で18時間放置
した。混合物を濾過すると、融点112〜114℃の４
−アミノ−２−〔２−（３−シアノ−２−メチルイ
ソチオウレイド）エチルチオメチル〕−ピリミジ
ン（0.86ｇ）が生じた。 エタノール（15ml）中の33w／ｖ％メチルアミ
ンに溶けた４−アミノ−２−〔２−（３−シアノ−
２−メチルイソチオウレイド）エチルチオメチ
ル〕ピリミジン（0.75ｇ）の溶液を室温で18時間
放置した。溶液を５mlに濃縮し、氷中で冷却し、
結晶沈殿を集めると、融点189〜190℃の４−アミ
ノ−２−〔２−（２−シアノ−３−メチルグアニジ
ノ）エチルチオメチル〕ピリミジン（0.52ｇ）が
生じた。 例 26 ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
−グアニジノ〕−２−（４−アミノブチル）ピリミ
ジン（0.15ｇ）、１−メチル−３−トリフルオル
メタンスルホニルチオ尿素（0.11ｇ）、エタノー
ル（10ml）及び黄色酸化水銀（0.22ｇ）の混合物
を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液
を蒸発乾凅した。残渣を酢酸エチルに溶かし、溶
液をアセトン中のマレイン酸の溶液に加えた。沈
殿した固体（130mg）を集め、酢酸エチルから再
結晶すると、融点156〜157℃の４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２
−〔４−（３−メチル−２−トリフルオルメタンス
ルホニルグアニジノ）ブチル〕ピリミジン酸性マ
レエートが生じた。 出発物質として使用した１−メチル−３−トリ
フルオルメタンスルホニルチオ尿素は次のように
して得ることができる： アセトン（10ml）中のメチルイソチオシアネー
ト（0.21ｇ）の溶液を、水（５ml）中のトリフル
オルメタンスルホンアミド（0.45ｇ）及び水酸化
ナトリウム（0.12ｇ）の溶液に加え、混合物を０
℃で18時間撹拌し、次いで蒸発乾凅した。残渣を
水に溶かし、溶液を酢酸エチルで洗浄し、次いで
濃塩酸でPH１に調節した。混合物を木炭で処理
し、濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合し
た酢酸エチル抽出物を乾燥し、蒸発乾凅し、残渣
を石油エーテル（沸点60〜80℃）から再結晶する
と、融点88〜90℃の１−メチル−３−トリフルオ
ルメタンスルホニルチオ尿素（0.27ｇ）が生じ
た。 例 27 ジメチル（シアノイミド）ジチオカーボネート
（0.08ｇ）をアセトニトリル（２ml）中の４−〔２
−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジ
ノ〕−２−（４−アミノブチルチオ）ピリミジン
（0.17ｇ）の溶液に加え、溶液を室温で18時間放
置し、次いで蒸発乾凅すると、融点181〜183℃の
酸性マレエートとして特定される４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２
−〔４−（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイ
ド）ブチルチオ〕ピリミジンが生じた。 出発物質として使用した４−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２−〔４−
アミノブチルチオ〕ピリミジンは次のようにして
製造することができる： ２−チオシトシン（0.25ｇ）、１，５−ジアザ
ビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ−５−エン
（0.33ｇ）、エタノール（10ml）及びＮ−（４−ブ
ロムブチル）フタルイミド（0.62ｇ）の混合物を
室温で18時間撹拌し、次いで蒸発乾凅した。残渣
を水及び酢酸エチルの間で分割し、酢酸エチル相
を乾燥し、蒸発乾凅した。残渣をアセトニトリル
から再結晶させると、融点164〜167℃の４−アミ
ノ−２−（４−フタルイミドブチルチオ）ピリミ
ジン（0.56ｇ）が生じた。 ４−アミノ−２−（４−フタルイミドブチルチ
オ）ピリミジン（0.49ｇ）、アセトニトリル（５
ml）及び２，２，２−トリフルオルエチルイソチ
オシアネート（0.28ｇ）の混合物を70℃で48時間
撹拌した。更に２，２，２−トリフルオルエチル
イソチオシアネート0.28ｇを加え、混合物を70℃
で48時間撹拌した。反応混合物を冷却し、過
し、残渣をＮ酢酸水溶液で撹拌し、不溶の固体を
集め、エタノール及びジメチルホルムアミドの混
合物から再結晶した後融点201〜202℃の４−〔３
−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウレ
イド〕−２−（４−フタルイミドブチルチオ）ピリ
ミジン（0.49ｇ）が生じた。 ４−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
チオウレイド〕−２−（４−フタルイミドブチル）
ピリミジン（0.45ｇ）、ジメチルホルムアミド
（20ml）、飽和エタノール性アンモニア（２ml）及
び黄色酸化水銀（0.32ｇ）の混合物を室温で５時
間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発乾凅した。エタノ
ール（20ml）中の残渣（0.35ｇ）の懸濁液を99％
ヒドラジン水和物（１ml）で処理し、混合物を還
流下に１時間加熱し、次いで蒸発乾凅した。残渣
を2N塩酸で撹拌し、濾過し、濾液を17NNaOH
で塩基化し、次いでエーテルで４回抽出した。合
したエーテル抽出物を乾燥し、蒸発乾凅すると、
４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グ
アニジノ〕−２−（４−アミノブチルチオ）ピリミ
ジン（0.17ｇ）が生じ、これは更に精製すること
なく使用された。 例 28 エタノール中の33w／ｖ％メチルアミンに溶け
た４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
−グアニジノ〕−２−〔４−（３−シアノ−２−メ
チルイソチオウレイド）ブチルチオ〕ピリミジン
（0.17ｇ）の溶液を室温で18時間放置し、次いで
蒸発乾凅した。残渣をエーテルで粉砕し、不溶性
固体を集め、酢酸エチルから再結晶すると、融点
179〜180℃の４−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ルエチル）グアニジノ〕−２−〔４−（２−シアノ
−３−メチルグアニジノ）−ブチルチオ〕ピリミ
ジンが生じた。 例 29 アセトニトリル（５ml）中の４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２
−（３−アミノプロピルチオ）ピリミジン（0.31
ｇ）の溶液を１−メチルアミノ−１−メチルチオ
−２−ニトロエチレン（0.15ｇ）で処理し、混合
物を還流下に18時間加熱した。熱溶液を濾過し、
冷却し、結晶した固体を集め、エタノールから再
結晶させると、融点189〜191℃の１−〔３−（４−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニ
ジノ〕ピリミジ−２−イルチオ）プロピルアミ
ノ〕−１−メチルアミノ−２−ニトロエチレン
（0.11ｇ）が生じた。 例 30 ジメチル（メタンスルホニルイミド）ジチオカ
ーボネート（0.4ｇ）をエタノール（10ml）中の
４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グ
アニジノ〕−２−（３−アミノプロピルチオ）ピリ
ミジン（0.62ｇ）の溶液に加え、溶液を室温で18
時間放置し、次いで濾過した。濾液を蒸発乾凅
し、残渣をエタノール（10ml）中の33w／ｖ％メ
チルアミンに溶かし、溶液を室温で18時間放置
し、次いで蒸発乾凅した。残渣を水及び酢酸エチ
ルの間で分配し、酢酸エチル相を単離し、乾燥
し、蒸発乾凅した。酢酸エチル中の残渣の溶液を
アセトン中のマレイン酸の溶液に加え、結晶沈殿
を集めると、融点162〜164℃の４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２
−〔３−（２−メタンスルホニル−３−メチルグア
ニジノ）プロピルチオ〕−ピリミジン酸性マレエ
ート（0.8ｇ）が生じた。 例 31 ２，４−ジアミノ−６−〔５−（２−メタンスル
ホニル−３−メチルグアニジノ）ペンチル〕−１，
３，５−トリアジン（0.4ｇ）、２，２，２−トリ
フルオルエチルイソチオシアネート（0.4ｇ）及
びジメチルホルムアミド（0.5ml）の混合物を120
℃で１時間加熱し、次いで60℃で18時間加熱し
た。混合物を蒸発乾凅し、残渣を水と酢酸エチル
との間で分割し、エチル相を単離し、乾燥し、蒸
発乾凅した。残渣を飽和エタノール性アンモニア
（10ml）に溶かし、溶液を黄色酸化水銀（0.5ｇ）
で処理した。混合物を室温で18時間撹拌し、濾過
し、濾液を蒸発乾凅した。残渣を展開剤として酢
酸エチル／メタノール／アンモニア６：１：
0.5v／ｖ／ｖを使用してクロマトグラフイで精製
すると、アセトンからの再結晶後、融点131〜133
℃の、ビス酸性マレエートとして特定される２−
アミノ−４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）−グアニジノ〕−６−〔５−（２−メタンスル
ホニル−３−メチルグアニジノ）−ペンチル〕−
１，３，５−トリアジン（0.07ｇ）が生じた。 上記方法で出発物質として使用した２，４−ジ
アミノ−６−〔５−（２−メタンスルホニル−３−
メチルグアニジノ）ペンチル〕−１，３，５−ト
リアジンは次のようにして製造することができ
る。 ビグアニド（1.05ｇ）、４，５，６，７−テト
ラヒドロ−２−メトキシ−3H−アゼピン（1.27
ｇ）及びエタノール（50ml）の混合物を還流下に
18時間加熱し、冷却し、結晶した固体を集める
と、２，４−ジアミノ−６−（５−アミノペンチ
ル）−１，３，５−トリアジンが生じ、これは更
に精製することなく使用された。 ２，４−ジアミノ−６−（５−アミノペンチル）
−１，３，５−トリアジン（0.39ｇ）をメタノー
ル（５ml）中のジメチル（メタンスルホニルイミ
ド）ジチオカーボネート（0.4ｇ）の溶液に加え、
溶液を室温で２時間放置した。溶液をエタノール
（５ml）中の33w／ｖ％メチルアミンで処理し、
溶液を室温で24時間撹拌した。単離した結晶固体
を集めると、融点194〜195℃の２，４−ジアミノ
−６−〔５−（２−メタンスルホニル−３−メチル
グアニジノ）ペンチル〕−１，３，５−トリアジ
ンが生じた。 例 32 ジメチル（シアノイミド）ジチオカーボネート
（0.12ｇ）をアセトニトリル（５ml）中の２−〔２
−（２，２，２−トリフルオルエチル）−グアニジ
ノ〕−６−（２−アミノエチルチオメチル）ピリジ
ン（0.23ｇ）の溶液に加え、溶液を室温で18時間
放置し、次いで蒸発乾凅した。残渣をエタノール
（５ml）中の33w／ｖ％メチルアミンに溶かし、
溶液を室温で18時間放置し、次いで蒸発乾凅し
た。残渣を、展開剤として酢酸エチル／メタノー
ル／アンモニア６：１：0.5v／ｖ／ｖを使用して
分取薄層クロマトグラフイーにより精製すると、
アセトンからの再結晶後に融点137〜140℃の酸性
マレエートとして特定される２−〔２−（２，２，
２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−６−〔２
−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）エチル
チオメチル〕ピリジン（0.12ｇ）が生じた。 上記方法で出発物質として使用した２−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−６−（２−アミノエチルチオメチル）ピリジン
は次のようにして製造することができる： ６−アミノピリジン−２−カルボン酸（5.0ｇ）
及びテトラヒドロフラン（100ml）中の硼素の
1.35M溶液の混合物をアルゴン下に還流で48時間
撹拌した。混合物を冷却し、2NNaOH（50ml）で
処理し、混合物を室温で18時間撹拌した。水性相
を塩化ナトリウムで飽和し、有機相を単離した。
水性相を酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチル抽
出物をテトラヒドロフラン溶液で合し、全体を蒸
発乾凅した。残渣を酢酸エチル（100ml）に溶か
し、溶液を塩化ナトリウムの飽和水溶液（５ml）
で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発乾凅すると粗製２
−アミノ−６−ヒドロキシメチルピリジン（2.3
ｇ）が生じ、これは更に精製することなく使用さ
れた。 ２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシア
ネート（2.82ｇ）をアセトニトリル（20ml）中の
２−アミノ−６−ヒドロキシメチルピリジン
（2.1ｇ）の溶液に加え、溶液を室温で18時間保
ち、次いで蒸発乾凅した。残渣を酢酸エチル及び
水の間で分割し、酢酸エチル相を単離し、乾燥
し、蒸発乾凅した。残渣をエタノールから再結晶
すると、融点173〜175℃の２−〔３−（２，２，２
−トリフルオルエチル）チオウレイド〕−６−〔Ｎ
−（２，２，２−トリフルオルエチル）−チオカル
バモイルオキシメチル〕ピリジン（0.8ｇ）が生
じた。 ２−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
チオウレイド〕−６−〔Ｎ−（２，２，２−トリフ
ルオルエチル）チオカルバモイルオキシメチル〕
ピリジン（0.73ｇ）、ジメチルホルムアミド（20
ml）、飽和エタノール性アンモニア（５ml）及び
黄色酸化水銀の混合物を室温で18時間撹拌した。
混合物を濾過し、濾液を蒸発乾凅した。残渣を濃
アンモニア水（20ml）に溶かし、溶液を90℃で２
時間加熱し、次いで蒸発乾凅した。残渣をＮ酢酸
水溶液及びエーテルの間で分割し、水性相を単離
し、17N NaOHで塩基化した。混合物を酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル抽出物を乾燥し、蒸発
乾凅すると、２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ルエチル）グアニジノ〕−６−ヒドロキシメチル
ピリジンが生じ、これは更に精製することなく使
用された。 塩化チオニル（0.2ml）をテトラヒドロフラン
（５ml）中の２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ルエチル）グアニジノ〕−６−ヒドロキシメチル
ピリジン（0.2ｇ）の溶液に加え、混合物を室温
で0.5時間放置し、次いで蒸発乾凅した。メタノ
ール（２ml）中の残渣の溶液を２−アミノエタン
チオール塩酸塩（0.14ｇ）、ナトリウムメトキシ
ド（0.22ｇ）及びメタノール（15ml）の混合物に
加え、混合物を室温で18時間撹拌し、次いで蒸発
乾凅した。残渣をＮ酢酸水溶液とエーテルとの間
で分割し、水性相を単離し、17N NaOHで塩基
化した。混合物をエーテルで３回抽出すると、２
−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グア
ニジノ〕−６−（２−アミノエチルチオメチル〕ピ
リジンが生じ、これは更に精製することなく使用
された。 例 33 塩化メチレン（２ml）中の臭素（0.064ｇ）の
溶液を、塩化メチレン（10ml）中の４−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）−グアニジ
ノ〕−２−〔３−（２−メチルスルホニル−３−メ
チルグアニジノ）−プロピルチオ〕ピリミジン
（0.176ｇ）及びピリジン（0.2ml）の撹拌溶液に
15分間に渡つて滴加し、混合物を室温で１時間撹
拌した。溶液を蒸発乾凅し、残渣を、展開剤とし
て酢酸エチル／メタノール／アンモニア６：１：
0.5v／ｖ／ｖを使用して分取薄層クロマトグラフ
イーにより精製すると、エタノールからの再結晶
後、融点166〜167℃の、５−ブロム−４−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−２−〔３−（２−メチルスルホニル−３−メチル
グアニジノ）プロピルチオ〕−ピリミジン（0.12
ｇ）が生じた。 例 34 ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−２−（３−アミノプロピルアミノ）
ピリミジン（0.097ｇ）、メタノール（２ml）及び
３−ニトロ−２−メチルイソチオ尿素（0.045ｇ）
の混合物を室温で３時間撹拌し、次いで蒸発乾凅
した。残渣をエーテル及び水の混合物で撹拌し、
不溶性物質を集め、酢酸エチルに溶かした。溶液
をアセトン中のマレイン酸の溶液に加え、結晶沈
殿を集めると、融点173〜174℃の４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２
−〔３−（２−ニトログアニジノ）プロピルアミ
ノ〕−ピリミジンビス酸性マレエート（0.09ｇ）
が生じた。 本方法で出発物質として使用した４−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−２−（３−アミノプロピルアミノ）ピリミジン
は次のようにして得ることができる： ４−アミノ−２−メチルチオピリミジン（2.1
ｇ）２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシ
アネート（2.8ｇ）及びアセトニトリル（５ml）
の混合物を70℃で72時間撹拌し、次いで冷却し、
結晶した固体を集めると、４−〔３−（２，２，２
−トリフルオルエチル）チオウレイド〕−２−メ
チルチオピリミジン（2.15ｇ）が生じこれは更に
精製することなく使用された。 ４−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
チオウレイド〕−２−メチルチオピリミジン
（2.15ｇ）、メタノール（100ml）、飽和エタノール
性アンモニア（10ml）及び黄色酸化水銀（4.3ｇ）
の混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過し
た。濾液を蒸発乾固し、残渣をエタノールから再
結晶させると、融点201〜202℃の４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２
−メチルチオピリミジン（1.5ｇ）が生じた。 ３−クロル過安息香酸（0.8ｇ）をエタノール
（50ml）中の４−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ルエチル）グアニジノ〕−２−メチルチオピリミ
ジン（0.5ｇ）の溶液に加え、溶液を室温で18時
間放置し、次いで蒸発乾凅した。残渣を酢酸エチ
ルに溶かし、溶液を炭酸カリウム水溶液で洗浄
し、次いで乾燥し、蒸発乾凅すると、４−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−２−メチルスルフイニルピリミジン（0.5ｇ）
が生じ、これは更に精製することなく使用され
た。 ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
−グアニジノ〕−２−メチルスルフイニルピリミ
ジン（0.3ｇ）及び１，３−ジアミノプロパン
（１ml）の混合物を90℃で３時間加熱した。混合
物を蒸発乾固し、残渣を2N酢酸水溶液に取つた。
溶液をエーテルで洗浄し、17N NaOHで塩基化
し、混合物をエーテルで５回抽出した。合したエ
ーテル抽出物を乾燥し、蒸発乾凅すると、アセト
ンから再結晶した後融点159℃のトリス酸性マレ
エートとして特徴づけられる４−〔２−（２，２，
２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２−（３
−アミノプロピルアミノ）ピリミジン（0.27ｇ）
が生じた。 例 35 ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
−グアニジノ〕−２−（３−アミノプロピルアミ
ノ）ピリミジン（0.15ｇ）、ジメチル（メタンス
ルホニルイミド）ジチオカーボネート（0.1ｇ）
及びメタノール（２ml）の混合物を室温で３時間
放置した。エタノール（５ml）中のメチルアミン
の33w／ｖ％溶液を加え、混合物を室温で18時間
放置し、次いで蒸発乾凅した。残渣をアセトンに
溶かし、溶液をアセトン中のマレイン酸溶液に加
え、結晶沈殿を集めると、融点160〜161℃の４−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニ
ジノ〕−２−〔３−２−メタンスルホニル−３−メ
チルグアニジノ）アミノプロピルアミノ〕ピリミ
ジン−ビス酸性マレエート（0.14ｇ）が生じた。 例 36 エタノール中の４−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオルエチル）グアニジノ〕−２−（３−アミノプ
ロピルオキシ）ピリミジン（0.07ｇ）及びジメチ
ル（シアノイミド）ジチオカーボネート（0.035
ｇ）の溶液を室温で２時間放置した。エタノール
（５ml）中のメチルアミノの33w／ｖ％溶液を加
え、混合物を室温で18時間放置し、蒸発乾凅し
た。残渣を酢酸エチルに溶かし、溶液をアセトン
中のマレイン酸の溶液に加え、結晶沈殿を集める
と、融点146〜148℃の４−〔２−（２，２，２−ト
リフルオルエチル）グアニジノ〕−２−〔３−（２
−シアノ−３−メチルグアニジノ）プロピルオキ
シ〕ピリミジン酸性マレエート（0.085ｇ）が生
じた。 出発物質として使用した４−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２−（３−
アミノプロピルオキシ）ピリミジンは次のように
して得ることができる： ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−２−メチルスルホニルピリミジン
（0.15ｇ）を３−アミノプロパノール（0.075ｇ）、
ｔ−ブタノール（５ml）及び鉱油（0.05ｇ）中の
水素化ナトリウムの50w／ｗ％分散液から成る混
合物に加え、これをアルゴン雰囲気下に撹拌し
た。混合物を室温で２時間撹拌し、還流下に４時
間加熱し、次いで蒸発乾凅した。残渣を2N酢酸
水溶液とエーテルとの間で分割し、水性相を17N
NaOHで塩基化し、エーテルで３回抽出した。
合したエーテル抽出物を乾燥し、蒸発乾凅すると
４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グ
アニジノ〕−２−（３−アミノプロピルオキシ）ピ
リミジン（0.07ｇ）が生じ、これは更に精製する
ことなく使用された。 例 37 ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
−グアニジノ〕−２−（３−アミノプロピルチオ）
ピリミジン（0.15ｇ）、１−メタンスルホニル−
３−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオ尿
素（0.12ｇ）、エタノール（５ml）及び黄色酸化
水銀（0.22ｇ）の混合物を室温で18時間撹拌し
た。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾凅し、残渣を
アセトニトリルに溶かした。この溶液をアセトン
中のマレイン酸の溶液に加え、沈殿を集め、メタ
ノールから再結晶すると、融点167〜168℃の４−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニ
ジノ〕−２−〔３−（２−メタンスルホニル−３−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
−プロピルチオ〕ピリミジン酸性マレエート
（0.18ｇ）が生じた。 出発物質として使用した１−メタンスルホニル
−３−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオ
尿素は次のようにして得ることができる： アセトン（20ml）中の２，２，２−トリフルオ
ルエチルイソチオシアネート（1.4ｇ）の溶液を、
水（10ml）中のメタンスルホンアミド（0.95ｇ）
及び水酸化ナトリウム（0.44ｇ）の溶液に加え、
混合物を撹拌し、還流下に18時間加熱し、次いで
蒸発乾凅した。残渣を水に溶かし、溶液を酢酸エ
チルで洗浄し、次いで濃塩酸で酸性にした。混合
物を酢酸エチルで３回抽出し、合した抽出物を乾
燥し、蒸発乾凅した。残渣をアセトニトリルで粉
砕し、濾過し、濾液を蒸発乾凅した。残渣をエー
テルに溶かし、溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で
抽出した。抽出物を1N−塩酸で中和し、混合物
を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を乾
燥し、蒸発乾凅すると、１−メタンスルホニル−
３−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオ尿
素（0.45ｇ）が生じ、これは更に精製することな
く使用された。 例 38 ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−２−〔３−（３−シアノ−２−メチ
ルイソチオウレイド）プロピルチオ〕ピリミジン
（0.2ｇ）、メタノール（２ml）及びエタノールア
ミン（0.5ml）の混合物を室温で３日間撹拌し、
次いで蒸発乾凅した。水を残渣に加え、混合物を
酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を乾燥
し、蒸発乾凅した。残渣をアセトニトリルから再
結晶すると、融点114〜116℃の４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２
−〔３−２−シアノ−３−〔２−ヒドロキシエチ
ル〕グアニジノ）プロピルチオ〕ピリミジン
（0.1ｇ）が生じた。 例 39 ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
−グアニジノ〕−２−〔３−（３−シアノ−２−メ
チルイソチオウレイド）プロピルチオ〕ピリミジ
ン（0.2ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン
（0.5ml）及びメタノール（２ml）の混合物を還流
下に24時間加熱し、次いで蒸発乾凅した。水を残
渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エ
チル抽出物を乾燥し、蒸発残凅した。残渣を展開
剤として酢酸エチル／メタノール／アンモニア
６：１：0.5v／ｖ／ｖを使用して分取薄層クロマ
トグラフイーにより精製すると、アセトンからの
再結晶後、融点76〜80℃のビス酸性マレエートと
して特定される４−〔２−（２，２，２−トリフル
オルエチル）グアニジノ〕−２−〔３−（２−シア
ノ−３−〔２−ジエチルアミノエチル〕グアニジ
ノ）プロピルチオ〕−ピリミジン（0.08ｇ）が生
じた。 例 40 ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−２−〔３−（３−シアノ−２−メチ
ルイソチオウレイド）プロピルチオ〕ピリミジン
（0.34ｇ）及びエチレンジアミン（0.5ｇ）の混合
物を室温で４時間撹拌し、次いで蒸発乾凅した。
水を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、
酢酸エチル抽出物を乾燥し、蒸発乾凅した。アセ
トン中の残渣の溶液をアセトン中のマレイン酸の
溶液に加え、結晶沈殿を集めると、融点173〜176
℃の４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−２−〔３−（２−シアノ−３−
〔２−アミノエチル〕−グアニジノ）プロピルチ
オ〕ピリミジン−ビス−酸性マレエートが生じ
た。 例 41 ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
−グアニジノ〕−２−（２−アミノエチル）チオメ
チルピリミジン（0.31ｇ）、メタノール（５ml）
及び１，２−ジメトキシクロブデン−３，４−ジ
オン（0.14ｇ）の混合物を室温で18時間撹拌し
た。エタノール（５ml）中のメチルアミンの
33w／ｖ％溶液を加え、混合物を室温で18時間放
置し、次いで蒸発乾凅した。残渣を展開剤として
酢酸エチル／メタノール／アンモニア６：１：
0.5v／ｖ／ｖを使用して分取薄層クロマトグラフ
イで精製すると、メタノール及びアセトニトリル
の混合物から再結晶した後融点178〜184℃の酸性
マレエートとして特定される１−（２−〔４−（２
−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジ
ノ）ピリミジン−２−イルメチルチオ〕エチルア
ミノ）−２−メチルアミノシクロブテン−３，４
−ジオン（0.16ｇ）が生じた。 例 42 ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
−グアニジノ〕−２−（２−アミノエチルチオ）ピ
リミジン（0.25ｇ）、アセトニトリル（５ml）及
びジメチル（シアノイミド）ジチオカーボネート
（0.12ｇ）の混合物を室温で24時間放置し、次い
で蒸発乾凅した。残渣をエタノール中のメチルア
ミンの33w／ｖ％溶液に溶かし、溶液を室温で24
時間放置し、次いで蒸発乾凅した。残渣をエタノ
ールから再結晶すると、融点218〜221℃の４−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニ
ジノ〕−２−〔２−（２−シアノ−３−メチルグア
ニジノ）−エチルチオ〕ピリミジンが生じた。 出発物質として使用した４−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２−（２−
アミノエチルチオ）ピリミジンは次のようにして
得ることができた： ２−チオシトシン（0.51ｇ）、ジメチルホルム
アミド（５ml）、Ｎ−（２−ブロムエチル）フタル
イミド（1.12ｇ）及び1.8−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕ウンデセ−５−エン（0.67ｇ）の混合物
を室温で６時間撹拌し、次いで蒸発乾凅した。残
渣を水及び酢酸エチルの混合物で撹拌し、不溶性
の物質を集めると、４−アミノ−２−（２−フタ
ルイミドエチルチオ）ピリミジンが生じ、これは
更に精製することなく使用される。 ４−アミノ−２−（２−フタルイミドエチルチ
オ）ピリミジン（0.8ｇ）、２，２，２−トリフル
オルエチルイソチオシアネート（0.56ｇ）及びジ
メチルホルムアミド（２ml）の混合物を70℃で72
時間撹拌した。混合物を冷却し、アセトニトリル
で稀釈し、過すると、融点238〜241℃の４−
〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウ
レイド〕−２−〔２−フタルイミドエチルチオ）ピ
リミジン（0.7ｇ）が生じた。 ４−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
チオウレイド〕−２−（２−フタルイミドエチルチ
オ）ピリミジン（0.65ｇ）、ジメチルホルムアミ
ド（10ml）、エタノール性アンモニア溶液（５ml）
及び黄色酸化水銀の混合物を室温で４時間撹拌し
た。混合物を過し、液を蒸発乾凅すると、融
点192〜195℃の４−〔２−（２，２，２−トリフル
オルエチル）グアニジノ〕−２−（２−フタルイミ
ドエチルチオ）−ピリミジン（0.62ｇ）が生じた。 ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
−グアニジノ〕−２−（２−フタルイミドエチルチ
オ）ピリミジン（0.6ｇ）、エタノール（20ml）及
び99％ヒドラジン水和物（0.5ml）の混合物を、
還流下に１時間加熱し、次いで蒸発乾凅した。残
渣をＮ塩酸で撹拌し、混合物を過した。液を
17N NaOHで塩基化し、混合物をエーテルで３
回抽出した。合したエーテル抽出物を乾燥し、次
いで蒸発乾凅すると、４−〔２−（２，２，２−ト
リフルオルエチル）グアニジノ〕−２−（２−アミ
ノエチルチオ）ピリミジン（0.25ｇ）が生じ、こ
れは更に精製することなく使用された。 例 43 ３−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−１−（３−アミノプロピル）ピラゾ
ール（0.13ｇ）、ジメチル（メタンスルホニルイ
ミド）ジチオカーボネート（0.1ｇ）及びメタノ
ール（２ml）の混合物を室温で３時間放置した。
エタノール（５ml）中のメチルアミンの33w／ｖ
％溶液を加え、混合物を室温で18時間放置し、次
いで蒸発乾凅した。酢酸エチル中の残渣の溶液を
酢酸エチル中の蓚酸の溶液に加え、沈殿を集め、
エタノールから再結晶すると、融点162〜163℃の
３−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グ
アニジノ〕−１−〔３−（２−メタンスルホニル−
３−メチルグアニジノ）プロピル〕ピラゾール酸
性蓚酸塩が生じた。 出発物質として使用した３−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−１−（３−
アミノプロピル）ピラゾールは次のようにして得
ることができる： ２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシア
ネート（3.4ｇ）をアセトニトリル（10ml）中の
３−アミノ−１−（２−シアノエチル）−ピラゾー
ル（2.72ｇ）の溶液に加え、溶液を室温で18時間
放置した。混合物を蒸発乾凅し、残渣をエタノー
ルから再結晶すると、融点164〜165℃の３−〔３
−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウレ
イド〕−１−（２−シアノエチル）ピラゾールが生
じた。 ３−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
−チオウレイド〕−１−（２−シアノエチル）ピラ
ゾール（2.8ｇ）、黄色酸化水銀（4.0ｇ）、メタノ
ール（100ml）及び飽和エタノール性アンモニア
溶液（10ml）の混合物を室温で２時間撹拌し、次
いで過した。液を蒸発乾凅し、残渣をエーテ
ルと水との間で分割した。エーテル相を乾燥し、
蒸発させると、アセトンからの再結晶後、融点
141〜142℃の酸性マレエートとして特徴づけられ
た３−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−１−（２−シアノエチル）ピラゾー
ルが生じた。 ３−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−１−（２−シアノエチル）ピラゾー
ル（0.32ｇ）、飽和エタノール性アンモニア（10
ml）及びラネー・ニツケル（0.2ｇ）の混合物を、
水素雰囲気下に室温及び水気圧で３時間激しく撹
拌した。混合物を過し、液を蒸発乾凅する
と、３−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−１−（３−アミノプロピル）ピ
ラゾールが生じ、これは更に精製することなく使
用された。 例 44 ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−２−（３−アミノプロピルチオ）ピ
リミジン（0.15ｇ）、１，３−ビス−（２，２，２
−トリフルオルエチル）チオ尿素（0.12ｇ）、黄
色酸化水銀（0.22ｇ）及びエタノール（20ml）の
混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで過し、
液を蒸発乾凅した。アセトン中の残渣の溶液を
アセトン中のマレイン酸の溶液に加え、結晶沈殿
を集めると、融点134〜136℃の４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２
−〔３−（２，３−ビス〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）プロピルチオ〕ピリミジ
ンビス酸性マレエート（0.1ｇ）が生じた。 出発物質として使用した１，３−ジ（２，２，
２−トリフルオルエチル）チオ尿素は次のように
して得ることができる： ２，２，２−トリフルオルエチルイソチオンア
ネート（2.12ｇ）を、２，２，２−トリフルオル
エチルアミン塩酸塩（1.36ｇ）、トリエチルアミ
ン（1.01ｇ）及びアセトニトリル（10ml）の混合
物に加え、混合物を室温で４時間撹拌し、次いで
蒸発乾凅した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分
割し、酢酸エチル相を乾燥し、蒸発乾凅した。残
渣をアセトンと軽石油エーテル（沸点60〜80℃）
の混合物から再結晶すると、融点152〜153℃の
１，３−ジ（２，２，２−トリフルオルエチル）
−チオ尿素が生じた。 例 45 エタノール（２ml）中の２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（４−
アミノブチル）−５−メチルチアゾール二塩酸塩
（0.31ｇ）及びトリエチルアミン（0.22ml）の撹
拌混合物にジメチル（メチルスルホニルイミド）
ジチオカーボネート（0.16ｇ）を加えた。生じた
無色の溶液を大気温度で一夜撹拌し、次いで蒸発
乾凅すると、粗製油状物が生じ、これを溶剤とし
てCHCl₃／メタノール9.75：0.25v／ｖを使用し
てクロマトグラフイで精製すると、油として２−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニ
ジノ〕−４−〔４−（３メチルスルホニル−２−メ
チルイソチオウレイド）ブチル〕−５−メチルチ
アゾールが生じた。 ２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−４−〔４−（３−メチルスルホニル
−２−メチルイソチオウレイド）ブチル〕−５−
メチルチアゾールロメチルアミン（５ml）の
3w／ｖ％エタノール性溶液を加え、混合物を大
気温度で一夜放置した。次いで蒸発乾凅し、２−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニ
ジノ〕−４−〔４−（２−メチルスルホニル−３−
メチルグアニジノ）ブチル〕−５−メチルチアゾ
ール（0.17ｇ）を、融点165〜166℃のアセトンか
らのマレイン酸塩として単離した。 出発物質として使用した２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）−グアニジノ〕−４−（４
−アミノブチル）−５−メチルチアゾールは次の
ようにして製造することができる： Ｎ−（６−クロル−５−オクソヘプチル）フタ
ルイミド（0.7ｇ）、２，２，２−トリフルオルエ
チルアミジノチオ尿素（0.48ｇ）及びエタノール
（10ml）の混合物を還流下に15分間加熱し、大気
温度に冷却した。生じた無色の溶液を開放容器中
で６日間放置した。その際２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（４−
フタルイミドブチル）−５−メチルチアゾール塩
酸塩（0.60ｇ）の白色の結晶ロゼツトが沈殿し
た。 水（２ml）及びエタノール（２ml）中の２−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）−グア
ニジノ〕−４−（４−フタルイミドブチル）−５−
メチルチアゾール塩酸塩（0.60ｇ）の混合物に水
酸化ナトリウムペレツト（0.2ｇ）を加えた。生
じた黄色溶液を蒸気浴上で10分間加熱し、次いで
大気温度に冷却した。反応混合物を、2N塩酸を
加えることによつてPH３に調節し、次いで蒸気浴
上で１時間再加熱した。大気温度に冷却した後、
混合物を酢酸エチルの等量で３回抽出した。水性
相を蒸発乾凅し、トルエンで２回共沸蒸留し、残
渣をメタノール（10ml）に溶かし、溶液を過し
た。液を蒸発乾凅すると、２−〔２−（２，２，
２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（４
−アミノブチル）−５−メチルチアゾール二塩酸
塩（0.31ｇ）が油状物として生じ、これは更に精
製することなく使用された。 例 46 アセトニトリル（６ml）中のトリフルオルエチ
ルイソチオシアネート（0.2ｇ）をアセトニトリ
ル（10ml）中の２−〔２−（２，２，２−トリフル
オルエチル）グアニジノ〕−４−（４−アミノブチ
ル）−チアゾール（0.5ｇ）の溶液に加え、混合物
を室温で２時間放置した。溶剤を蒸発させた際に
得られた残査を、展開剤としてクロロホルム／メ
タノール／アンモニア85：15：0.5v／ｖ／ｖを用
いて分取薄層クロマトグラフイーで精製した。ク
ロマトグラムの相応する層域を分離し、熱エタノ
ール／クロロホルム50：50v／ｖ（200ml）で抽出
した。残渣を酢酸エチル／軽石油エーテル（沸点
60〜80℃）から結晶させると、２−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４
−（４−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
チオウレイド〕ブチル）チアゾールが生じた。内
部標準（δ＝０）としてテトラメチルシランを使
用した際のd₆ジメチルスルホキシドにおけるｎ，
ｍ，ｒスペクトルは次の共鳴（δ）を示した：−
4.05（2H、多重線）：4.35（2H、多重線）：6.36
（1H、単一線）。 例 47 ジメチルホルムアミド（２ml）中の硝酸銀
（0.4ｇ）の溶液をジメチルホルムアミド（４ml）
及びアンモニア（比重0.88、４ml）中の２−〔２
−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジ
ノ〕−４−（４−〔３−（２，２，２−トリフルオル
エチル）チオウレイド〕ブチル）チアゾール
（0.3ｇ）の溶液に加えた。室温で0.5時間放置を
した後、溶液を過剰のガス状酸性硫化物で処理し
た。沈殿した硫化銀を別し、液を蒸発乾凅し
た。残渣を水（15ml）で処理し、水酸化ナトリウ
ム水溶液で塩基化し、酢酸エチル（２×30ml）で
抽出した。乾燥（硫酸マグネシウム）した有機溶
液を蒸発させると赤色のガラス状物（0.25ｇ）が
生じ、これをアセトン（１ml）に溶かし、溶液を
アセトン中のマレイン酸の過剰量で処理した。少
量のエーテルを加えると、２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（４−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニ
ジノ〕ブチル）チアゾール二酸性マレエートの結
晶が生じた。内部標準（δ＝０）としてテトラメ
チルシランを使用した際のd₆ジメチルスルホキシ
ドにおけるｎ，ｍ，ｒ，スペクトルは次の共鳴
（δ）を示した：4.05（4H、多重線）：6.1（4H、一
重線マレイン酸）：6.36（1H、一重線）。 例 48 ジメチルホルムアミド（４ml）中に１−メタン
スルホニル−３−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）チオ尿素（0.09ｇ）及び２−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４
−（４−アミノブチル）チアゾール（0.13ｇ）を
含有する溶液にジメチルホルムアミド（２ml）中
の硝酸銀（0.14ｇ）の溶液を添加した。これを室
温で３時間滞留させた後、反応混合物を過剰のガ
ス状硫化水素で処理しかつ沈澱した亜硫酸銀を
別した。液の蒸発で得られた残渣を、展開する
ためにクロロホルム／メタノール／アンモニア
90：10：0.1v／ｖ／ｖを使つて分取薄層クロマト
グラフイーにもたらした。クロマトグラムの適当
な帯域の単離及び熱いエタノール／クロロホルム
50：50v／ｖ（150ml）による抽出により黄色残渣
が生じ、これをメタノールから結晶させると２−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニ
ジノ〕−４−〔２−（２−メチルスルホニル−３−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
エチルチオメチル〕チアゾールが得られ、これは
結晶のメタノール１モルを含有していた。d₄酢酸
少量を含有するd₆ジメチルスルホキシド中でかつ
内部標準（δ＝０）としてテトラメチルシランを
使用して行なつたn.m.r.スペクトルは次の共鳴
（δ）を包含した：2.8（3H、一重線）；4.0（2H、
多重線）；4.1（2H、多重線）；6.4（1H、一重線）。 例 49 アセトニトリル／ピリジン１：1v／ｖ（５ml）
中の２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−４−（４−アミノブチル）チア
ゾール（0.3ｇ）の溶液を無水酢酸（0.1ｇ）で処
理しかつ混合物を室温で72時間滞留させた。溶剤
を蒸発させて得られた残渣に、展開のために酢酸
エチル／メタノール／水６：１：1v／ｖ／ｖを
使つて分取薄層クロマトグラフイー処理を行なつ
た。クロマトグラムの適当な帯域を単離しかつ熱
いエタノール／クロロホルム１：1v／ｖ（200ml）
で抽出することにより残渣が生じ、これをエーテ
ル／石油エーテル（沸点60〜80゜）で処理すると
２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グ
アニジノ〕−４−（４−アセトアミノブチル）チア
ゾールが得られた。内部標準（δ＝０）としてテ
トラメチルシランを使用するd₆ジメチルスルホキ
シド中のn.m.r.スペクトルは次の共鳴（δ）を包
含した：1.5（4H、多重線）；1.84（3H、一重線）；
3.1（2H、多重線）；4.1（2H、多重線）；6.4（1H、
一重線）。 例 50 エタノール（３ml）中の２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（４−
アミノブチル）チアゾール（0.4ｇ）及びエチル
Ｎ−シアノアセトイミデート（0.14ｇ）の混合物
を室温で６時間滞留させた。溶剤を蒸発させて得
られた残渣を、展開のために酢酸エチル／メタノ
ール／水12：２：1v／ｖ／ｖを使つて分取薄層
クロマトグラフイー処理にかけた。クロマトグラ
ムの適当な帯域を単離しかつ熱いエタノール／ク
ロロホルム１：1v／ｖ（200ml）で抽出すること
によりガラス様物質が得られ、これをアセトン
（1.5ml）中に溶解しかつこれを過剰量のアセトン
中のマレイン酸で処理した。結晶沈澱を捕集しか
つ少量のアセトン及びエーテルで洗浄すると２−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニ
ジノ〕−４−〔４−（３−シアノ−２−メチルアミ
ジノ）ブチルチアゾールが得られ、これは結晶の
マレイン酸1.2モルを含有していた。内部標準
（δ＝０）としてテトラメチルシランを使用する
d₆ジメチルスルホキシド中のn.m.r.スペクトルは
次の共鳴（δ）を包含した：1.6（4H、多重線）：
2.22（3H、一重線）：3.2（2H、多重線）：4.15（2H、
多重線）：6.55（1H、一重線）。 例 51 エタノール（８ml）中の２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（５−
アミノペンチル）チアゾール（0.5ｇ）の溶液に
ジメチル（メチルスルホニルイミド）ジチオカー
ボネート（0.35ｇ）を添加した。混合物を室温で
２日間滞留させ、蒸発乾固しかつ残渣を、展開の
ためにメタノール／クロロホルム１：9v／ｖを
使い分取薄層クロマトグラフイー処理により精製
した。適当な帯域をエタノール／クロロホルム
１：1v／ｖ（200ml）で抽出しかつその溶液を蒸
発乾固した。エタノール（３ml）中の残分を33％
ｗ／ｖのエタノール性メチルアミン（30ml）で処
理しかつ混合物を一晩室温で滞留させた。その
後、溶液を蒸発乾固しかつアセトン中の残渣を過
剰のマレイン酸で処理すると２−〔２−（２，２，
２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−〔５
−（３−メチルスルホニル−２−メチルグアニジ
ノ）ペンチル〕チアゾールジヒドロゲンマレエー
トが得られた。内部標準（δ＝０）としてテトラ
メチルシランを使用するd₆ジメチルスルホキシド
中のn.m.r.スペクトルは次の共鳴（δ）を包含し
た：1.5（多重線、6H）；2.75（二重線、3H）：2.85
（一重線、3H）；3.1（四重線、2H）；4.2（四重線、
2H）；6.7（一重線、1H）。 出発物質として使用した２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（５−
アミノペンチル）チアゾールは例６の２−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−４−（４−アミノブチル）チアゾールについて
記載した方法と同様にして、但し出発物質として
Ｎ−（６−クロル−５−オキソヘキシル）フタル
イミドの代りにＮ−（７−クロル−６−オキソヘ
プチル）フタルイミドを使用することにより生成
することができる。 例 52 ピリジン（４ml）中の２−〔２−（２，２，２−
トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（５−ア
ミノペンチル）チアゾール（0.6ｇ）及び２−ニ
トロアミノ−６−メチル−４−ピリミドン（0.36
ｇ）の混合物を還流下に４時間加熱した。この
後、ピリジンを蒸発により除去しかつ残渣を160
℃で20分間加熱した。その後、物質を冷却しかつ
展開剤として酢酸エチル／メタノール／水12：
２：1v／ｖ／ｖを使用して分取薄層クロマトグ
ラフイー処理により精製した。適当な帯域をクロ
ロホルム／エタノール１：1v／ｖ（200ml）で抽
出しかつ蒸発乾固により単離した。アセトン中の
残渣を過剰のマレイン酸で処理して６−メチル−
２−（５−〔２−（２−〔２，２，２−トリフルオル
エチル〕グアニジノ）チアゾール−４−イル〕ペ
ンチルアミノ）ピリミド−４−オンジ（ヒドロゲ
ンマレエート）を沈澱させた。内部標準（δ＝
０）としてテトラメチルシランを使用するd₆ジメ
チルスルホキシド中のn.m.r.スペクトルは次の共
鳴（δ）を包含した：1.6（多重線、6H）；2.15（一
重線、3H）；3.3（多重線、2H）；4.2（四重線、
2H）；5.55（一重線、1H）；6.7（一重線、1H）。 例 53 ２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−４−（４−アミノブチル）チアゾー
ル（0.7ｇ）及び２−ニトロアミノ−５−メチル
−４（3H）−ピリミドン（0.3ｇ）の混合物をピリ
ジン（３ml）中で還流下に3.5時間加熱した。そ
の後、混合物を蒸発乾固しかつ残渣を、展開のた
めに酢酸エチル／メタノール／水６：１：1v／
ｖ／ｖを使用して分取薄層クロマトグラフイー処
理により精製した。適当な帯域をクロロホルム／
エタノール１：1v／ｖ（200ml）で抽出した。溶
剤の蒸発乾固により赤色ゴム状物が生じ、これを
アセトン中で過剰のマレイン酸で処理するとマレ
イン酸1.75当量を含有する５−メチル−２−（４
−〔（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル）グ
アニジノ）チアゾール−４−イル〕ブチルアミ
ノ）ピリミド−４−オンが得られた。内部標準
（δ＝０）としてテトラメチルシランを使用する
d₆ジメチルスルホキシド中の該化合物のn.m.r.は
次の共鳴（δ）を包含した：1.6（多重線、4H）；
1.8（一重線、3H）；3.3（多重線、2H）；4.2（四重
線、2H）；6.6（一重線、1H）；7.5（一重線、1H）。 例 54 メタノール（1.5ml）中の２−〔２−（２，２，
２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（５
−アミノペンチル）チアゾール（0.4ｇ）に１，
２−ジメトキシシクロブテン−３，４−ジオン
（0.2ｇ）を添加した。室温で2.5時間後、混合物
を蒸発乾固し、残渣を、展開剤としてメタノー
ル／クロロホルム１：9v／ｖを使つて分取薄層
クロマトグラフイーにより精製した。適当な帯域
を単離するととにより１−〔５−（２−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕チア
ゾール−４−イル）ペンチルアミノ〕−２−メト
キシシクロブテン−３，４−ジオン（0.22ｇ）が
得られ、これをプロパルギルアミン（１ｇ）中に
溶かしかつこの混合物を室温で一晩滞留させた。
その後、混合物を蒸発乾固し、かつ残分を展開剤
としてクロロホルム／メタノール／アンモニア水
90：10：1v／ｖ／ｖを使つて分取薄層クロマト
グラフイーにより精製した。この精製からの生成
物をメタノール／アセトン中で過剰のマレイン酸
を用いて処理しかつ生成塩をジエチルエーテルの
添加により沈澱させると１−〔５−（２−（２，２，
２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕チアゾー
ル−４−イル）ペンチルアミノ〕−２−プロパル
ギルアミノシクロブテン−３，４−ジオンヒドロ
ゲンマレエートが生じた。内部標準（δ＝０）と
してテトラメチルシランを使用するd₆ジメチルス
ルホキシド中のn.m.r.スペクトルは次の共鳴
（δ）を包含した：1.5（多重線、6H）；3.3（一重
線、1H）；3.5（多重線、2H）；4.1（四重線、
2H）；4.8（四重線、2H）；6.6（一重線、1H）。 例 55 メタノール（３ml）中の２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（５−
アミノペンチル）チアゾール（0.3ｇ）及び１，
２−ジメトキシシクロブテン−３，４−ジオン
（0.15ｇ）の混合物を室温で４時間滞留させた。
エタノール性メチルアミン（33％ｗ／ｖ、20ml）
を加えかつ溶液を一晩滞留させた。混合物を蒸発
乾固しかつ残渣を、展開剤として酢酸エチル／メ
タノール／水６：１：1v／ｖ／ｖを使用して分
取薄層クロマトグラフイー処理により精製すると
１−〔５−（２−〔２−（２，２，２−トリフルオル
エチル）グアニジノ〕チアゾール−４−イル）ペ
ンチルアミノ〕−２−メチルアミノシクロブテン
−３，４−ジオンが無色のゴム状物（0.17ｇ）と
して生じた。内部標準（δ＝０）としてテトラメ
チルシランを使用するd₆ジメチルスルホキシド中
のこのヒドロゲンマレエートのn.m.r.スペクトル
は次の共鳴（δ）を包含した：1.5（多重線、
6H）；2.6（多重線、2H）；3.1（二重線、3H）；3.5
（多重線、2H）；4.1（多重線、2H）；6.55（一重線、
1H）。 例 56 アセトニトリル（５ml）中の２−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４
−（５−アミノペンチル）チアゾール（1.0ｇ）及
び１−メチルアミノ−１−メチルチオ−２−ニト
ロエチレン（0.55ｇ）の混合物を還流下に４時間
加熱した。その後、混合物を蒸発乾固しかつ残渣
を、展開剤として酢酸エチル／メタノール／水
６：１：1v／ｖ／ｖを使用して分取薄層クロマ
トグラフイーにより精製し、適当な帯域をクロロ
ホルム／エタノール１：1v／ｖ（200ml）で抽出
しかつ蒸発する際に、無色のガラス状物が生じ
た。これをアセトン中の過剰のマレイン酸で処理
し、１−〔５−（２−〔２−（２，２，２−トリフル
オルエチル）グアニジノ〕チアゾール−４−イ
ル）ペンチルアミノ〕−１−メチルアミノ−２−
ニトロエチレンをマレイン酸1.5当量を含有する
塩として沈澱させた。内部標準（δ＝０）として
テトラメチルシランを使用するd₆ジメチルスルホ
キシド中のn.m.rスペクトルは次の共鳴（δ）を
包含した：1.6（多重線、6H）；2.8（広幅二重線、
3H）；3.2（多重線、2H）；4.2（四重線、2H）；6.5
（一重線、1H）；6.6（一重線、1H）。 例 57 エタノール（１ml）中の２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−〔５−
（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイド）ペ
ンチル〕チアゾール（0.25ｇ）にエタノール性メ
チルアミン（33％ｗ／ｖ、30ml）を添加した。混
合物を室温で一晩滞留させ、蒸発乾固すると２−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニ
ジノ〕−４−〔５−（３−シアノ−２−メチルグア
ニジノ）ペンチル〕チアゾールが生じた。内部標
準（δ＝０）としてテトラメチルシランを含有す
るd₆ジメチルスルホキシド中のn.m.r.スペクトル
は次の共鳴（δ）を包含した1.5（多重線、6H）；
2.7（二重線、3H）；3.1（多重線、2H）；4.1（多重
線、2H）6.4（一重線、1H）。 出発物質として使用した２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−〔５−
（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイド）ペ
ンチル〕チアゾールは次のように生成することが
できる： エタノール（10ml）中の２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（５−
アミノペンチル）チアゾール（1.4ｇ）及びジメ
チル（シアノイミド）ジチオカーボネート（0.9
ｇ）の混合物を６日間室温で滞留させた。その
後、溶剤を蒸発させかつ残渣を、溶剤としてメタ
ノール／クロロホルム１：19v／ｖを使用してシ
リカゲル上でカラムクロマトグラフイー処理を行
なうことにより精製した。生じる２−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４
−〔５−（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイ
ド）ペンチル〕チアゾールを更に精製することな
く使用した。 例 58 エタノール（１ml）中の２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−〔５−
（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイド）ペ
ンチル〕チアゾール（0.5ｇ）及び１，２−ジア
ミノエタン（1.5ml）の混合物を室温で一晩滞留
させた。その後混合物を蒸発乾固しかつ残渣を、
溶剤としてメタノール／クロロホルム１：4v／
ｖを使用してシリカゲル上で分取中圧液体クロマ
トグラフイー処理を行なうことにより精製すると
２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グ
アニジノ〕−４−〔５−（３−シアノ−２−〔２−ア
ミノエチル〕グアニジノ）ペンチル〕チアゾール
が麦わら色のゴム状物として生じた。マレイン酸
を使つて生成したその塩の試料は、内部標準（δ
＝０）としてテトラメチルシランを含有するd₆ジ
メチルスルホキシド中で試験すると次のn.m.r.共
鳴（δ）を有した：1.5（多重線、6H）；3.0（多重
線、4H）；3.3（多重線、2H）；4.1（多重線、
2H）；6.5（一重線、1H）。 例 59 エタノール（３ml）中の２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（５−
アミノペンチル）チアゾール（0.3ｇ）及びエチ
ルＮ−シアノプロピオンイミデート（0.13ｇ）の
混合物を室温で６時間滞留させ、その後蒸発乾固
しかつ残渣を、展開剤として酢酸エチル／メタノ
ール／水12：２：1v／ｖ／ｖを使用して分取薄
層クロマトグラフイー処理により精製した。精製
物をアセトン中でアセトン中の過剰マレイン酸を
使つて処理するとマレイン酸1.2当量を含有する
２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グ
アニジノ〕−４−〔５−（３−シアノ−２−エチル
アミジノ）ペンチル〕チアゾールが生じた。内部
標準（δ＝０）としてテトラメチルシランを含有
するd₆ジメチルスルホキシド中のn.m.r.スペクト
ルは次の共鳴（δ）を含有した：1.2（三重線、
3H）；1.5（多重線、6H）；2.5（多重線、4H）；3.2
（四重線、2H）；4.2（四重線、2H）；6.55（一重線、
1H）。 例 60 ２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−４−（４−アミノブチル）チアゾー
ル（0.75ｇ）及び１，１−ジ（メチルチオ）−２
−ニトロエチレン（0.43ｇ）の混合物をアセトニ
トリル（12ml）中で一晩室温で滞留させた。生成
した混合物を、展開剤としてクロロホルム／メタ
ノール９：１を使用して分取薄層クロマトグラフ
イーにより精製した。生成物は小さな帯域として
単離されかつそれをクロロホルム／エタノール
１：1v／ｖ（200ml）で抽出した。蒸発乾固しか
つメタノール／アセトン／エーテル中のマレイン
酸で処理するとマレイン酸1.75当量を含有する
１，１−ジ〔４−（２−〔２−（２，２，２−トリ
フルオルエチル）グアジニノ〕チアゾール−４−
イル）ブチルアミノ〕−２−ニトロエチレンが得
られた、融点123〜125゜（分解）。 例 61 メタノール（３ml）中の２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（４−
アミノブチル）チアゾール（0.12ｇ）及び２−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニ
ジノ〕−４−〔４−イソチオシアネートブチル〕チ
アゾール（0.12ｇ）の混合物を室温で一晩滞留さ
せた。その後混合物を蒸発乾固しかつ展開剤とし
てメタノール／クロロホルム／アンモニア85：
15：1v／ｖ／ｖを使用して分取薄層クロマトグ
ラフイーにより精製した。適当な帯域をクロロホ
ルム／エタノール１：1v／ｖ（200ml）で抽出し
かつ生成溶液を蒸発させると褐色のゴム状物が生
じた。これをアセトン中で過剰のマレイン酸で処
理すると、マレイン酸2.25当量を含有する１，３
−ジ〔４−（２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ルエチル）グアニジノ〕チアゾール−４−イル）
ブチルアミノ）チオ尿素が生じた。内部標準（δ
＝０）としてテトラメチルシランを含有するd₆ジ
メチルスルホキシド中のn.m.r.スペクトルは次の
共鳴（δ）を包含した：1.5（多重線、8H）；3.3
（多重線、4H）；4.1（四重線、4H）；6.5（一重線、
2H）。 出発物質として使用した２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−〔４−
イソチオシアネートブチル）チアゾールは次のよ
うに生成することができた： テトラヒドロフラン（20ml）中の２−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−４−（４−アミノブチル）チアゾール（0.75ｇ）
の溶液をテトラヒドロフラン（20ml）中のチオカ
ルボニルジイミダゾール（0.5ｇ）の撹拌溶液に
15分間にわたつて滴加した。その後、この混合物
を室温で20分間撹拌し、次に蒸発乾固した。残渣
を酢酸エチル（50ml）及び水（20ml）の間に分配
した。有機層を水（２×20ml）で洗浄し、次に蒸
発乾固した。残渣を展開剤としてメタノール／ク
クロロホルム１：9v／ｖを使用して分取薄層ク
ロマトグラフイーにより精製した。この精製した
生成物を無色のゴム状物として単離しかつ更に精
製せずに使用した。 例 62 テトラヒドロフラン（30ml）中の２−（２−グ
アニジノ）−４−（４−アミノブチル）チアゾール
（0.30ｇ）及び２−〔２−（２，２，２−トリフル
オルエチル）グアニジノ〕−４−（４−イソチオシ
アネートブチル）チアゾール（0.35ｇ）の混合物
を室温で一晩滞留させた。その後、溶液を蒸発乾
固し、残渣を、展開剤としてメタノール／クロロ
ホルム15：85v／ｖを使用して分取薄層クロマト
グラフイーにより精製した。適当な帯域をクロロ
ホルム／エタノール（１：1v／ｖ、200ml）で抽
出しかつこの抽出物を蒸発させると淡褐色のガラ
ス状物が生じた。これをアセトン中で過剰のマレ
イン酸で処理すると、マレイン酸2.25当量を含有
する１−〔４−（２−〔２−（２，２，２−トリフル
オルエチル）グアニジノ〕チアゾール−４−イ
ル）ブチル〕−３−〔４−（２−グアニジノチアゾ
ール−４−イル）ブチル〕チオ尿素が生じた。内
部標準（δ＝０）としてテトラメチルシランを含
有するd₆ジメチルスルホキシド中のn.m.r.スペク
トルは次の共鳴（δ）を包含した：1.5（多重線、
8H）；3.35（多重線、4H）；4.1（四重線、4H）；
6.45（一重線、1H）；6.85（一重線、1H）。 例 63 テトラヒドロフラン（15ml）中の４−メチル−
５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミダゾ
ールジヒドロクロリド（0.5ｇ）、トリエチルアミ
ン（１ml）及び２−〔２−（２，２，２−トリフル
オルエチル）グアニジノ〕−（４−イソチオシアネ
ートブチル）チアゾール（0.5ｇ）の混合物を室
温で一晩滞留させた。その後、溶液を過しかつ
その液を蒸発乾固した。残渣を、展開剤として
酢酸エチル／メタノール／アンモニア６：１：
1v／ｖ／ｖを使用して分取薄層クロマトグラフ
イーにより精製した。適当な帯域を単離しかつ更
に展開剤としてメタノール／クロロホルム／アン
モニア15：85：1v／ｖ／ｖを使用して分取薄層
クロマトグラフイーにより精製した。適当な帯域
を抽出しかつ蒸発させた後で褐色のゴム状物が生
成した。これをアセトン中で過剰のマレイン酸で
処理するとマレイン酸2.25当量を含有する１−
〔４−（２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕チアゾール−４−イル）ブチ
ル〕−３−〔２−（〔４−メチルイミダゾール−５−
イル〕メチルチオ）エチル〕チオ尿素が生成し
た。内部標準（δ＝０）としてテトラメチルシラ
ンを含有するd₆ジメチルスルホキシド中のn.m.r.
スペクトルは次の共鳴（δ）を包含した：1.5（多
重線、4H）；2.25（一重線、3H）；2.5（多重線、
4H）；3.3（多重線、4H）；3.8（一重線、2H）；4.1
（四重線、2H）；6.45（一重線、1H）；8.8（一重線、
1H）。 例 64 ２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−４−（４−アミノブチル）チアゾー
ル（0.45ｇ）及び２−クロルピリジン（0.18ｇ）
の混合物をアセトニトリル（５ml）中で還流下に
16時間加熱した。その後、反応混合物を蒸発乾固
しかつ残渣を溶離剤としてクロロホルム／メタノ
ール／アンモニア1900：100：5v／ｖ／ｖを使用
してシリカゲル上で中圧液体クロマトグラフイー
処理を行なうことにより精製した。適当なフラク
シヨンを蒸発乾固しかつ残渣をアセトニトリルか
ら再結晶させると２−（４−〔２−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）チアゾー
ル−４−イル〕ブチルアミノ）ピリミジン（0.29
ｇ）が生成した、融点173〜175゜。 例 65 ジメチルホルムアミド（３ml）中の２−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−４−〔４−（３−〔２−アミノフエニル〕チオウ
レイド）ブチル〕チアゾール（0.45ｇ）、硝酸銀
（0.34ｇ）及びトリエチルアミン（0.28ml）の混
合物を周囲温度で一晩激しく撹拌した。硫化水素
ガスを固体が沈澱しなくなるまで反応混合物を通
して起泡させた。反応混合物を珪藻土の充填物を
通して過しかつ液を真空中で蒸発乾固した。
残渣を、溶離剤としてクロロホルム／メタノー
ル／アンモニア９：１：0.1v／ｖ／ｖを使用して
低圧液体クロマトグラフイにより精製すると、２
−〔４−（２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアニジノ〕チアゾール−４−イル）ブチ
ルアミノ〕ベンズイミダゾールが生じ、これをヒ
ドロゲンマレエート塩（0.25ｇ）に変換した、融
点183〜186℃。 出発物質として使用した２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−〔４−
（３−〔２−アミノフエニル〕チオウレイド）ブチ
ル〕チアゾールは次のようにして得られる： アルコール（５ml）中の２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（４−
イソチオシアネートブチル）チアゾール（0.33
ｇ）及びｏ−フエニレンジアミンの混合物を還流
下に２時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固する
と２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−４−〔４−（３−〔２−アミノフエニ
ル〕チオウレイド）ブチル〕チアゾールが油状物
として得られ、これを更に精製せずに使用した。 例 66 １−メチルアミノ−１−メチルチオ−２−ニト
ロエチレン（0.16ｇ）をアセトニトリル（10ml）
中の２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−４−〔（２−アミノエチル）チ
オメチル〕チアゾール（0.33ｇ）の溶液に添加し
かつ混合物を30時間還流下に加熱した。混合物を
蒸発乾固しかつ残留ゴム状物を溶離剤としてアセ
トニトリル、次いでクロロホルム／メタノール／
アンモニア８：２：0.2v／ｖ／ｖを使用してメル
ク珪酸ゲル60（Merck Kieselgel60）上でカラム
クロマトグラフイー処理を行なうことにより精製
した。生成物を含有するフラクシヨンを蒸発させ
かつ残留ゴム状物を展開剤としてクロロホルム／
メタノール／アンモニア８：２：0.2v／ｖ／ｖを
使用して分取薄層クロマトグラフイーにより精製
した。得られた１−〔２−（２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕チアゾール
−４−イルメチルチオ）エチルアミノ〕−１−メ
チルアミノ−２−ニトロエチレン（0.06ｇ）はヒ
ドロゲンマレエートとして特徴付けられた、融点
144〜147℃（分解）。 例 67 ジメチル（メチルスルホニルイミド）ジチオカ
ーボネート（0.13ｇ）をエタノール（10ml）中の
２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グ
アニジノ〕−４−〔（２−アミノエチル）チオメチ
ル〕チアゾール（0.2ｇ）の溶液に添加しかつ室
温で16時間撹拌した。溶剤を蒸発除去しかつ残留
ゴム状物を展開剤としてクロロホルム／メタノー
ル／アンモニア８：２：0.2v／ｖ／ｖを使用して
分取薄層クロマトグラフイーにより精製した。ク
ロマトグラムの適当な帯域を単離しかつメタノー
ル／アンモニア1.0：1v／ｖ（50ml）で抽出した。
溶剤を蒸発させかつ残渣をアセトニトリル（10
ml）中に溶解し、過しかつ蒸発させた。残留ゴ
ム状物をメタノール（３ml）中に溶解しかつメタ
ノール（５ml）中の蟻酸（0.1ｇ）の溶液で処理
した。溶液を蒸発させかつ残渣を酢酸エチルで擦
ると２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−４−〔２−（３−メチルスルホ
ニル−２−メチルイソチオウレイド）エチルチオ
メチル〕チアゾールトリフマレートが生じた、融
点148゜（分解）。 例 68 ２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−４−〔２−（３−メチルスルホニル
−２−メチルイソチオウレイド）エチルチオメチ
ル〕チアゾール（0.4ｇ）をエタノール性メチル
アミン（33％ｗ／ｖ、15ml）中に溶解しかつ室温
で64時間滞留させた。溶剤を蒸発させかつ残留ゴ
ム状物を展開剤としてクロロホルム／メタノー
ル／アンモニア８：２：0.2v／ｖ／ｖを使用して
分取薄層クロマトグラフイー処理にかけて精製し
た。クロマトグラムの適当な帯域を単離しかつメ
タノール／アンモニア10：1v／ｖ（50ml）で抽出
した。溶剤を蒸発させかつ残留ゴム状物をアセト
ニトリル中に溶解し、過しかつ液を蒸発させ
た。残留ゴム状物をメタノール中に溶解しかつメ
タノール中の過剰蟻酸の溶液で処理した。溶剤を
蒸発させかつ残渣をアセトニトリルで擦ると蟻酸
1.5モル当量を含有する２−〔２−（２，２，２−
トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−〔２−
（２−メチルスルホニル−３−メチルグアニジノ）
エチルチオメチル〕チアゾールがクリーム状固体
（0.29ｇ）として生じた、融点118〜123゜（分解）。 例 69 ジメチル（メチルスルホニルイミド）ジチオカ
ーボネート（0.2ｇ）及び２−〔２−（２，２，３，
３，３−ペンタフルオルプロピル）グアニジノ〕
−４−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾ
ール（0.36ｇ）をエタノール（５ml）中に溶解し
かつ室温で２時間滞留させた。混合物を蒸発乾固
しかつ残留ゴム状物をエタノール性メチルアミン
（33％ｗ／ｖ、３ml）中に溶解しかつ室温で２時
間滞留させた。混合物を蒸発乾固しかつ残留ゴム
状物を展開剤として酢酸エチル／メタノール／ア
ンモニア６：１：1v／ｖ／ｖを使用して分取薄
層クロマトグラフイー処理により精製した。クロ
マトグラムの適当な帯域を単離しかつメタノー
ル／アンモニア10：1v／ｖ（50ml）で抽出した。
溶剤を蒸発させかつ残渣を酢酸エチル（10ml）中
に溶かし、過しかつ液を酢酸エチル（10ml）
中のマレイン酸（0.05ｇ）の溶液で処理した。生
じた沈澱を過するとマレイン酸（1.25モル当
量）及び水（１モル当量）を含有する２−〔２−
（２，２，３，３，３−ペンタフルオルプロピル）
グアニジノ〕−４−〔２−（２−メチルスルホニル
メチルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾー
ルがクリーム状固体（0.06ｇ）として生じた、融
点149〜151゜。 出発物質として使用した２−〔２−（２，２，
３，３，３−ペンタフルオルプロピル）グアニジ
ノ〕−４−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チ
アゾールは次のように生成することができる： ブタノール（100ml）中の２，２，３，３，３
−ペンタフルオルプロピルアミンヒドロクロリド
（5.0ｇ）及びナトリウムジシアナミド（2.4ｇ）
の混合物を還流下に６時間加熱した。懸濁液を冷
却し、過しかつ蒸発乾固した。残留ゴム状物及
びチオアセトアミド（2.25ｇ）を水（50ml）中に
懸濁させかつ5゜に冷却した。濃塩酸（３ml）を、
懸濁液を撹拌する間滴加しかつ生成混合物を100
℃で１時間加熱した。混合物を過しかつ液を
飽和炭酸カリウム水溶液で塩基性にしかつ酢酸エ
チル（２×100ml）で抽出した。酢酸エチル層を
乾燥させ（硫酸ナトリウム）かつ蒸発乾固した。
アセトン（10ml）中のマレイン酸（3.1ｇ）の溶
液を残留ゴム状物に加えかつ生成固体を取しか
つ1N−水酸化ナトリウム溶液に添加した。混合
物を酢酸エチル（100ml）で抽出し、これを乾燥
させ（硫酸ナトリウム）かつ蒸発乾固した。残留
ゴム状物及び１，３−ジクロルアセトン（1.5ｇ）
をアセトン（50ml）中に溶解し、濃塩酸（0.1ml）
で処理しかつ室温で40時間撹拌した。混合物を蒸
発乾固しかつ残留ゴム状物をエーテルで擦りかつ
生成固体（1.6ｇ）を取した。固体及び２−ア
ミノエタンチオールヒドロクロリド（１ｇ）をエ
タノール（30ml）中に溶解し、水（15ml）中の水
酸化ナトリウム（１ｇ）の溶液と混合しかつ室温
で16時間撹拌した。混合物を蒸発乾固しかつ残留
ゴム状物を酢酸エチル（100ml）と水（100ml）と
の間に分配し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）か
つ蒸発乾固すると２−〔２−（２，２，３，３，３
−ペンタフルオルプロピル）グアニジノ〕−４−
〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾールが
ゴム状物（1.5ｇ）として生成し、これを更に精
製せずに使用した。 例 70 ジメチル（メチルスルホニルイミド）ジチオカ
ーボネート（0.055ｇ）及び２−〔２−（２，２，
２−トリクロルエチル）グアニジノ〕−４−〔（２
−アミノエチル）チオメチル〕チアゾール（0.11
ｇ）をエタノール（２ml）中に溶解しかつ室温で
16時間滞留させた。混合物を蒸発乾固しかつ残留
ゴム状物をエタノール性メチルアミン（33％ｗ／
ｖ、５ml）中に溶解しかつ室温で５時間滞留させ
た。混合物を蒸発乾固しかつ残留ゴム状物を展開
剤として酢酸エチル／メタノール／アンモニア
６：１：1v／ｖ／ｖを使用して分取薄層クロマ
トグラフイーにより精製した。クロマトグラムの
適当な帯域を単離しかつメタノール／アンモニア
10：1v／ｖ（50ml）で抽出した。溶剤を蒸発させ
かつ残渣を酢酸エチル中に溶解し、過しかつ酢
酸エチル中のマレイン酸（0.05ｇ）の溶液に添加
した。生成固体を取することによりマレイン酸
1.25モル当量を含有する２−〔２−（２，２，２−
トリクロルエチル）グアニジノ〕−４−〔２−（２
−メチルスルホニル−３−メチルグアニジノ）エ
チルチオメチル〕チアゾールが淡褐色固体（0.06
ｇ）として得られた、融点126〜130゜（分解）。 出発物質として使用した２−〔２−（２，２，２
−トリクロルエチル）グアニジノ〕−４−〔（２−
アミノエチル）チオメチル〕チアゾールは次のよ
うに生成することができる： ブタノール（100ml）中の２，２，２−トリク
ロルエチルアミンヒドロクロリド（４ｇ）及びナ
トリウムジシアナミド（1.95ｇ）の混合物を還流
下に６時間加熱した。懸濁液を冷却し、過しか
つ液を蒸発乾固した。残留ゴム状物及びチオア
セトアミド（1.8ｇ）を水（100ml）と混合しかつ
5゜に冷却した。濃塩酸（2.2ml）を、懸濁液を撹
拌しながら滴加しかつ生成混合物を100で１時間
加熱した。溶液を過しかつ液を10N−水酸化
ナトリウム溶液で塩基性にしかつ酢酸エチル（２
×100ml）で抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸
ナトリウム）かつ蒸発させた。残留ゴム状物をア
セトン（10ml）中に溶解しかつアセトン（20ml）
中のマレイン酸（2.55ｇ）の溶液に添加した。沈
澱固体を取し、1N−水酸化ナトリウム溶液に
添加しかつ生成物を酢酸エチル（100ml）で抽出
した。酢酸エチルを乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）かつ溶剤を蒸発させた。 残留ゴム状物及び１，３−ジクロルアセトン
（1.41ｇ）をアセトン（20ml）中に溶解し、濃塩
酸（0.01ml）で処理しかつ室温で40時間撹拌し
た。懸濁液を過しかつクリーム状固体をエタノ
ール（30ml）中に溶解した。２−アミノエタンチ
オール（0.5ｇ）をこの溶液に加えかつこの混合
物を水（15ml）中の水酸化ナトリウム（0.45ｇ）
の溶液に添加しかつ室温で16時間撹拌した。溶剤
を蒸発させかつ残留ゴム状物を酢酸エチル（100
ml）と水（100ml）との間に分配した。酢酸エチ
ル層を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）かつ蒸発させると２−〔２−（２，２，２−ト
リクロルエチル）グアニジノ〕−４−〔（２−アミ
ノエチル）チオメチル〕チアゾールがゴム状物
（0.11ｇ）として得られ、これを更に精製せずに
使用した。 例 71 例70に記載の方法を２−〔２−（２，２，２−ト
リクロルエチル）グアニジノ〕−４−〔（２−アミ
ノエチル）チオメチル〕チアゾールの代わりに２
−〔２−（２−クロル−２，２−ジフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−４−〔（２−アミノエチル）チ
オメチル〕チアゾール（0.33ｇ）を使用して繰返
すとマレイン酸1.2モル当量を含有する２−〔２−
（２−クロル−２，２−ジフルオルエチル）グア
ニジノ〕−４−〔２−（２−メチルスルホニル−３
−メチルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾ
ールがクリーム状固体（0.27ｇ）として得られ
た、融点130〜133゜（分解）。 出発物質として使用した２−〔２−（２−クロル
−２，２−ジフルオルエチル）グアニジノ〕−４
−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾール
は次のように生成することができる： 水素化アルミニウムリチウム（4.5ｇ）をアル
ゴン雰囲気下に撹拌されているエーテル（150ml）
に加えた。懸濁液を5゜に冷却しかつエーテル（50
ml）中のクロルジフルオルアセトアミド（13.1
ｇ）の溶液を滴加した。混合物を室温で２時間撹
拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液（15ml）を滴加
した。反応混合物を過しかつ固体残渣をエーテ
ル（２×100ml）で洗浄した。エーテル溶液を合
し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつエーテル
中の塩化水素の飽和溶液過剰量で処理した。沈澱
を取すると２−クロル−２，２−ジフルオルエ
チルアミンヒドロクロリド（6.0ｇ）が得られた、
融点224〜226゜（昇華）。 ２−クロル−２，２−ジフルオルエチルアミン
ヒドロクロリド（４ｇ）及びナトリウムジシアナ
ミド（2.5ｇ）をブタノール（20ml）中に懸濁さ
せかつ還流下に６時間加熱した。懸濁液を冷却
し、過しかつ蒸発乾固した。残留ゴム状物及び
チオアセトアミド（2.5ｇ）を水（30ml）中に懸
濁させかつ5゜に冷却した。濃塩酸（３ml）を滴加
しかつ混合物を100゜で30分間加熱した。混合物を
冷却しかつ酢酸エチル（50ml）で抽出した。酢酸
エチル層を1N−塩酸で抽出しかつ水性抽出物を
合し、10N−水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし
かつ酢酸エチル（100ml）で抽出した。酢酸エチ
ル層を乾燥（硫酸マグネシウム）させかつこの溶
液に酢酸エチル（50ml）中のマレイン酸（2.5ｇ）
の溶液を添加した。生成沈澱を過しかつ1N−
水酸化ナトリウム溶液に添加した。混合物を酢酸
エチル（100ml）で抽出し、その後これを乾燥さ
せ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発乾固した。残留
ゴム状物及び１，３−ジクロルアセトン（1.35
ｇ）をアセトン（15ml）中に溶解しかつ室温で40
時間撹拌した。混合物を蒸発させかつエーテルで
擦ると結晶沈澱が生成した。固体を取しかつエ
タノール（50ml）中に溶解した。この溶液に２−
アミノエタンチオール（1.7ｇ）を、次いで水
（25ml）中の水酸化ナトリウム（1.5ｇ）の溶液を
添加しかつ混合物を室温で１時間撹拌した。混合
物を蒸発乾固しかつ残渣を酢酸エチル（100ml）
と水（100ml）との間に分配した。酢酸エチル層
を乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発乾固す
ると２−〔２−（２−クロル−２，２−ジフルオル
エチル）グアニジノ〕−４−〔（２−アミノエチル）
チオメチル〕チアゾールがゴム状物（2.8ｇ）と
して得られ、これを更に精製せずに使用した。 例 72 ジメチル（メチルスルホニルイミド）ジチオカ
ーボネート（0.11ｇ）をエタノール（３ml）中の
２−〔２−（２，２，３，３−テトラフルオルプロ
ピル）グアニジノ〕−４−〔（２−アミノエチル）
チオメチル〕チアゾール（0.2ｇ）の溶液に添加
しかつ混合物を室温で64時間滞留させた。溶剤を
蒸発により除去しかつ残渣をエタノール性メチル
アミン（33％ｗ／ｖ、10ml）中に溶解しかつ室温
で２時間滞留させた。溶剤の蒸発後、残留ゴム状
物を、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／
アンモニア９：１：0.1v／ｖ／ｖを使用してカラ
ムクロマトグラフイーにより精製した。生成物を
含有するフラクシヨンを蒸発させかつ残渣を、展
開剤として酢酸エチル／メタノール／アンモニア
６：１：1v／ｖ／ｖを使用して分取薄層クロマ
トグラフイーにより精製した。クロマトグラムの
適当な帯域を単離しかつメタノール／アンモニア
10：1v／ｖ（50ml）で抽出した。溶剤を蒸発させ
かつ残留ゴム状物を酢酸エチル中に溶解し、過
しかつ液を酢酸エチル中のマレイン酸（0.05
ｇ）の溶液で処理することにより２−〔２−（２，
２，３，３−テトラフルオルプロピル）グアニジ
ノ〕−４−〔２−（２−メチルスルホニル−３−メ
チルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾール
ヒドロゲンマレエート（0.07ｇ）が得られた、融
点144〜147゜（分解）。 出発物質として使用した２−〔２−（２，２，
３，３−テトラフルオルプロピル）グアニジノ〕
−４−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾ
ールは次のように生成することができる： ブタノール（25ml）中の２，２，３，３−テト
ラフルオルプロピルアミンヒドロクロリド（５
ｇ）及びナトリウムジシアナミド（2.8ｇ）の混
合物を６時間還流下に加熱した。懸濁液を冷却
し、過しかつ蒸発乾固した。残留ゴム状物及び
チオアセトアミド（2.8ｇ）を水（50ml）中に懸
濁させかつ5゜に冷却した。濃塩酸（３ml）を、懸
濁液を撹拌しかつ生成混合物を100゜で30分間加熱
する間滴加した。混合物を酢酸エチル（50ml）で
抽出しかつ有機層を1N−塩酸（25ml）で再抽出
した。水層を合し、10N−水酸化ナトリウム溶液
で塩基性にしかつ生成物を酢酸エチル（100ml）
で抽出した。酢酸エチル層を乾燥させ（硫酸マグ
ネシウム）かつ酢酸エチル中のマレイン酸（2.5
ｇ）の溶液と混合した。生じた沈澱を取しかつ
1N−水酸化ナトリウム溶液（50ml）に添加しか
つ酢酸エチル（50ml）で抽出した。酢酸エチル相
を乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発乾固し
た。残留ゴム状物及び１，３−ジクロルアセトン
（2.2ｇ）をアセトン（50ml）中に溶解し、濃塩酸
（0.1ml）で処理しかつ室温21時間撹拌した。混合
物を蒸発乾固した。残留ゴム状物及び２−アミノ
エタンチオールヒドロクロリド（３ｇ）をエタノ
ール（60ml）中に溶解しかつこの溶液に水（30
ml）中の水酸化ナトリウム（３ｇ）の溶液を加え
た。混合物を室温で16時間撹拌しかつ蒸発乾固し
た。残留ゴム状物を酢酸エチル（100ml）と水
（100ml）との間に分配した。酢酸エチル層を水
（50ml）で洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）
かつ蒸発乾固した。残留ゴム状物を、溶離剤とし
てクロロホルム／メタノール／アンモニア９：
１：0.1v／ｖ／ｖを使用してカラムクロマトグラ
フイーにより精製すると２−〔２−（２，２，３，
３−テトラフルオルプロピル）グアニジノ〕−４
−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾール
がゴム状物（1.05ｇ）として生成し、これを更に
精製せずに使用した。 例 73 ジメチル（メチルスルホニルイミド）ジチオカ
ーボネート（0.1ｇ）及び２−〔２−（２，２−ジ
フルオルエチル）グアニジノ〕−４−〔（２−アミ
ノエチル）チオメチル〕チアゾール（0.15ｇ）を
エタノール（３ml）中に溶解しかつ20分間還流加
熱した。混合物を蒸発乾固しかつ残留ゴム状物を
エタノール性メチルアミン（33％ｗ／ｖ、３ml）
中に溶解しかつ室温で16時間滞留させた。混合物
を蒸発乾固しかつ残留ゴム状物を、展開剤として
酢酸エチル／メタノール／アンモニア６：１：
1v／ｖ／ｖを使用して分取薄層クロマトグラフ
イーにより精製した。クロマトグラムの適当な帯
域を単離しかつメタノール／アンモニア10：
1v／ｖ（50ml）で抽出した。溶剤を蒸発させかつ
残渣を酢酸エチル中に溶解し、過しかつ酢酸エ
チル中のマレイン酸（0.1ｇ）の溶液に添加した。
生成固体を過するとマレイン酸1.4モル当量を
含有する２−〔２−（２，２−ジフルオルエチル）
グアニジノ〕−４−〔２−（２−メチルスルホニル
−３−メチルグアニジノ）エチルチオメチル〕チ
アゾールがクリーム状固体（0.07ｇ）として得ら
れた、融点85〜89゜。 出発物質として使用した２−〔２−（２，２−ジ
フルオルエチル）グアニジノ〕−４−〔（２−アミ
ノエチル）チオメチル〕チアゾールは次のように
して生成することができる： ブタノール（60ml）中の２，２−ジフルオルエ
チルアミンヒドロクロリド（５ｇ）及びナトリウ
ムジシアナミド（3.8ｇ）の混合物を６時間還流
下に加熱した。懸濁液を冷却し、過しかつ液
を蒸発乾固した。残留混合物及びチオアセトアミ
ド（3.8ｇ）を水（50ml）と混合しかつ5゜に冷却
した。懸濁液を撹拌しながら濃塩酸（４ml）を滴
加し、混合物を100゜で30分間加熱した。反応混合
物を酢酸エチル（50ml）で抽出しかつ酢酸エチル
を1N−塩酸（50ml）で再抽出した。合した水性
抽出物を10N−水酸化ナトリウム溶液で塩基性に
しかつ酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機層
を乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ酢酸エチル
（50ml）中のマレイン酸（６ｇ）の溶液に添加し
た。石油エーテル（沸点60〜80゜）を加えかつ塩
を結晶させた。固体を過し、1N−水酸化ナト
リウム溶液に加えかつ酢酸エチル（100ml）で抽
出した。酢酸エチル層を乾燥させ（硫酸マグネシ
ウム）かつ蒸発乾固した。残留ゴム状物及び１，
３−ジクロルアセトン（1.5ｇ）をアセトン（20
ml）中に溶解しかつ室温で21時間撹拌した。溶剤
を蒸発させかつ残渣をエーテルで擦りかつ過し
て固体（1.6ｇ）を生成した。この固体及び２−
アミノエタンチオール（1.7ｇ）をエタノール
（25ml）中に溶解しかつ水（12ml）中の水酸化ナ
トリウム（1.6ｇ）の溶液に添加した。混合物を
室温で２時間撹拌しかつ溶剤を蒸発により除去し
た。残渣を酢酸エチル（100ml）と水（100ml）と
の間に分配しかつ酢酸エチル層を乾燥させ（硫酸
マグネシウム）かつ蒸発乾固すると２−〔２−
（２，２−ジフルオルエチル）グアニジノ〕−４−
〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾールが
ゴム状物（1.5ｇ）として得られ、これを更に精
製せずに使用した。 例 74 ジメチル（メチルスルホニルイミド）ジチオカ
ーボネート（0.24ｇ）及び２−〔２−（１，１，１
−トリフルオルイソプロピル）グアニジノ〕−４
−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾール
（0.4ｇ）をエタノール（５ml）中に溶解しかつ還
流下に30分間加熱した。溶剤を蒸発させかつ残留
ゴム状物をエタノール性メチルアミン（33％ｗ／
ｖ、３ml）中に溶解しかつ室温で16時間滞留させ
た。溶剤を蒸発させかつ残留ゴム状物を、展開剤
として酢酸エチルを使用して分取薄層クロマトグ
ラフイー処理により精製した。クロマトグラムの
適当な帯域を単離しかつメタノール／アンモニア
10：1v／ｖ（50ml）で抽出した。溶剤を蒸発させ
かつ残留ゴム状物を再度前記のような条件を使つ
て分取薄層クロマトグラフイにもたらした。単離
したゴム状物を酢酸エチル中に溶解しかつ酢酸エ
チル中のマレイン酸（0.014ｇ）の溶液に添加し
た。溶剤を蒸発させると２−〔２−（１，１，１−
トリフルオルイソプロピル）グアニジノ〕−４−
〔２−（２−メチルスルホニル−３−メチルグアニ
ジノ）エチルチオメチル〕チアゾールヒドロゲン
マレエートが表わら色のゴム状物が得られた。内
部標準（δ＝０）としてテトラメチルシランを使
用してd₄メタノール中のn.m.r.スペクトルは次の
共鳴（δ）を包含した：1.5（3H、二重線）；2.8
（3H、一重線）；2.9（3H、一重線）；3.8（2H、一
重線）；4.6（1H、多重線）；7.1（1H、一重線）。 出発物質として使用した２−〔２−（１，１，１
−トリフルオルイソプロピル）グアニジノ〕−４
−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾール
は次のように生成することができる： ブタノール（20ml）中の１，１，１−トリフル
オルイソプロピルアミンヒドロクロリド（２ｇ）
及びナトリウムジシアナミド（1.2ｇ）を還流下
に６時間加熱した。懸濁液を冷却し、過しかつ
液を蒸発乾固した。残留ゴム状物及びチオアセ
トアミド（1.2ｇ）を水（20ml）と混合しかつ5゜
に冷却した。濃塩酸（２ml）を滴加し、その間懸
濁液を撹拌し、生成混合物を100゜で30分間加熱し
た。反応混合物を酢酸エチル（50ml）で抽出しか
つ有機層を1N−塩酸で再抽出した。水性抽出物
を合し、10N−水酸化ナトリウム溶液で塩基性に
しかつ酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機層
を乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発乾固し
た。残留ゴム状物及び１，３−ジクロルアセトン
（0.6ｇ）をアセトン（10ml）中に溶解しかつ室温
で88時間滞留させた。溶剤を蒸発させて乾固しか
つエタノール（20ml）中に溶解した。２−アミノ
エタンチオール（0.6ｇ）を添加しかつこの混合
物を水（10ml）中の水酸化ナトリウム（0.5ｇ）
の溶液に添加した。室温で２時間撹拌した後、混
合物を蒸発乾固しかつ残留ゴム状物を酢酸エチル
（50ml）及び水（50ml）との間に分配した。有機
層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発乾固
すると２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−４−〔（２−アミノエチル）チ
オメチル〕チアゾールがゴム状物（0.4ｇ）とし
て得られ、これを更に精製せずに使用した。 例 75 ジメチル（シアノイミド）ジチオカーボネート
（0.05ｇ）及び２−〔２−（２，２，３，３−テト
ラフルオルプロピル）グアニジノ〕−４−〔（２−
アミノエチル）チオメチル〕チアゾール（0.12
ｇ）をエタノール（２ml）中に溶解しかつ室温で
16時間滞留させた。混合物を蒸発乾固し、エタノ
ール性メチルアミン（33％ｗ／ｖ、５ml）中に溶
かしかつ室温で16時間滞留させた。混合物を蒸発
乾固しかつ残渣を、展開剤として酢酸エチル／メ
タノール／アンモニア６：１：1v／ｖ／ｖを使
用して分取薄層クロマトグラフイーにより精製し
た。クロマトグラムの適当な帯域を単離しかつメ
タノール／アンモニア50：1v／ｖで抽出した。
溶剤を蒸発させかつ残留ゴム状物を酢酸エチル中
に溶解し、過しかつ酢酸エチル中のマレイン酸
（0.05ｇ）の溶液に添加した。沈澱した固体を
取すると２−〔２−（２，２，３，３−テトラフル
オルプロピル）グアニジノ〕−４−〔２−（２−シ
アノ−３−メチルグアニジノ）エチルチオメチ
ル〕チアゾールヒドロゲンマレエート（0.1ｇ）
が得られた、融点146〜148゜（分解）。 例 76 例75に記載の方法を、２−〔２−（２，２，３，
３−テトラフルオルプロピル）グアニジノ〕−４
−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾール
の代わりに２−〔２−（２−クロル−２，２−ジフ
ルオルエチル）グアニジノ〕−４−〔（２−アミノ
エチル）チオメチル〕チアゾール（0.33ｇ）を使
用して繰返すとマレイン酸1.25モル当量を含有す
る２−〔２−（２−クロル−２，２−ジフルオルエ
チル）グアニジノ〕−４−〔２−（２−シアノ−３
−メチルグアニジノ）エチルチオメチル〕チアゾ
ール（0.35ｇ）が得られた、融点118〜122゜（分
解）。 例 77 ジメチル（シアノイミド）ジチオカーボネート
（0.07ｇ）及び２−〔２−（２，２−ジフルオルエ
チルグアニジノ〕−４−〔（２−アミノエチル）チ
オメチル〕チアゾール（0.15ｇ）をエタノール
（３ml）中に溶解しかつ還流下に20分間加熱した。
溶剤を蒸発させかつ残留ゴム状物をエタノール性
メチルアミン（33％ｗ／ｖ、３ml）中に溶解しか
つ室温で16時間滞留させた。溶剤を蒸発させかつ
残留ゴム状物を、展開剤として酢酸エチル／メタ
ノール／アンモニア６：１：1v／ｖ／ｖを使用
して分取薄層クロマトグラフイーにより精製し
た。クロマトグラムの適当な帯域を単離しかつメ
タノール／アンモニア10：1v／ｖで抽出した。
溶剤を蒸発させかつ残渣を酢酸エチル中に溶解
し、過しかつ酢酸エチル中のマレイン酸（0.1
ｇ）を溶液に添加した。沈澱を取するとマレイ
ン酸1.25モル当量を含有する２−〔２−（２，２−
ジフルオルエチル）グアニジノ〕−４−〔２−（２
−シアノ−３−メチルグアニジノ）エチルチオメ
チル〕チアゾール（0.11ｇ）が得られた、融点
108〜112゜（分解）。 例 78 １−メチルアミノ−１−メチルチオ−２−ニト
ロエチレン（0.05ｇ）及び２−〔２−（２，２，
３，３−テトラフルオルプロピル）グアニジノ〕
−４−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾ
ール（0.12ｇ）をアセトニトリル（５ml）中に溶
解しかつ還流下に16時間加熱した。溶剤を蒸発さ
せかつ残留ゴム状物を酢酸エチル（25ml）と1N
−塩酸（25ml）との間に分配した。水層を10N−
水酸化ナトリウム溶液で塩基性にしかつ酢酸エチ
ル（50ml）で抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸
マグネシウム）かつ蒸発乾固した。残留ゴム状物
を、展開剤として酢酸エチル／メタノール／アン
モニア６：１：1v／ｖ／ｖを使用して分取薄層
クロマトグラフイーにより精製した。クロマトグ
ラムの適当な帯域を単離しかつメタノール／アン
モニア10：1v／ｖで抽出した。溶剤を蒸発させ
かつ残渣を酢酸エチル中に溶解し、過しかつ酢
酸エチル中のマレイン酸（0.05ｇ）の溶液に添加
した。沈澱を取することによりマレイン酸1.4
モル当量を含有する１−〔２−（２−〔（２，２，
３，３−テトラフルオルプロピル）グアニジノ〕
チアゾール−４−イルメチルチオ）エチルアミ
ノ〕−１−メチルアミノ−２−ニトロエチレン
（0.04ｇ）が得られた、融点115〜118゜（分解）。 例 79 例78に記載の方法を２−〔２−（２，２，３，３
−テトラフルオルプロピル）グアニジノ〕−４−
〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾールの
代りに２−〔２−（２，２，３，３，３−ペンタフ
ルオルプロピル）グアニジノ〕−４−〔（２−アミ
ノエチル）チオメチルチアゾール（0.15ｇ）を使
用しかつ反応時間を16時間から40時間に高めて繰
返すとマレイン酸1.4モル当量を含有する１−〔２
−（２−〔（２，２，３，３，３−ペンタフルオル
プロピル）グアニジノ〕チアゾール−４−イルメ
チルチオ）エチルアミノ〕−１−メチルアミノ−
２−ニトロエチレン（0.04ｇ）が得られた、融点
114〜117゜（分解）。 例 80 ５−メチル−Ｎ−ニトロイソチオ尿素（0.12
ｇ）及び２−〔２−（２−クロル−２，２−ジフル
オルエチル）グアニジノ〕−４−〔（２−アミノエ
チル）チオメチル〕チアゾール（0.33ｇ）をエタ
ノール（５ml）中に溶解しかつ室温で16時間滞留
させた。溶剤を蒸発させかつ残留ゴム状物を、展
開剤として酢酸エチル／メタノール／アンモニア
６：１：1v／ｖ／ｖを使用して分取薄層クロマ
トグラフイーにより精製した。クロマトグラムの
適当な帯域を単離しかつメタノール／アンモニア
10：1v／ｖで抽出した。溶剤を蒸発させかつ残
渣を酢酸エチル中に溶解し、過しかつ酢酸エチ
ル中のマレイン酸（0.1ｇ）の溶液に添加した。
沈澱を取するとマレイン酸1.4モル当量を含有
する２−〔２−（２−クロル−２，２−ジフルオル
エチル）グアニジノ〕−４−〔２−（２−ニトログ
アニジノ）エチルチオメチル〕チアゾール（0.28
ｇ）が得られた、融点112〜116゜。 例 81 例80に記載の方法を２−〔２−（２−クロル−
２，２−ジフルオルエチル）グアニジノ〕−４−
〔２−（アミノエチル）チオメチル〕チアゾールの
代りに２−〔２−（２，２，３，３，３−ペンタフ
ルオルプロピル）グアニジノ〕−４−〔（２−アミ
ノエチル）チオメチル〕チアゾール（0.14ｇ）を
使用して繰返すと２−〔２−（２，２，３，３，３
−ペンタフルオルプロピル）グアニジノ〕−４−
〔２−（２−ニトログアニジノ）エチルチオメチ
ル〕チアゾールヒドロゲンマレエートヘミヒドレ
ート（0.1ｇ）が得られた、融点140〜143゜。 例 82 ジメチル（プロピルスルホニルイミド）ジチオ
カーボネート（0.09ｇ）及び２−〔２−（２，２，
３，３−テトラフルオルプロピル）グアニジノ〕
−４−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾ
ール（0.14ｇ）をエタノール２ml中に溶解しかつ
室温に16時間滞留させた。溶剤を蒸発させかつ残
留ゴム状物をエタノール性メチルアミン（33％
ｗ／ｖ、５ml）中に溶かしかつ室温で16時間滞留
させた。溶剤を蒸発させかつ残留ゴム状物を、展
開剤として酢酸エチル／メタノール／アンモニア
６：１：1v／ｖ／ｖを使用して分取薄層クロマ
トグラフイーにより精製した。クロマトグラムの
適当な帯域を単離しかつメタノール／アンモニア
10：1v／ｖで抽出した。溶剤を蒸発させかつ残
渣を酢酸エチル中に溶かし、過しかつ酢酸エチ
ル中のマレイン酸（0.05ｇ）の溶液に添加した。
沈澱を過すると２−〔２−（２，２，３，３−テ
トラフルオルプロピル）グアニジノ〕−４−〔２−
（２−プロピルスルホニル−３−メチルグアニジ
ノ）エチルチオメチル〕チアゾールヒドロゲンマ
レエト（0.09ｇ）が得られた、融点116〜118゜。 例 83 例82の方法を、２−〔２−（２，２，３，３−テ
トラフルオルプロピル）グアニジノ〕−４−〔（２
−アミノエチル）チオメチル〕チアゾールの代り
に２−〔２−（２−クロル−２，２−ジフルオルエ
チル）グアニジノ〕−４−〔（２−アミノエチル）
チオメチル〕チアゾール（0.16ｇ）を使つて繰返
すと２−〔２−（２−クロル−２，２−ジフルオル
エチル）グアニジノ〕−４−〔２−（２−プロピル
スルホニル−３−メチルグアニジノ）エチルチオ
メチル〕チアゾールヒドロゲンマレエート（0.12
ｇ）が得られた、融点107〜110゜。 例 84 例73に記載の方法を、２−〔２−（２，２−ジフ
ルオルエチル）グアニジノ〕−４−〔（２−アミノ
エチル）チオメチル〕チアゾールの代りに４−
〔２−（２，２，３，３−テトラフルオルプロピ
ル）グアニジノ〕−２−〔３−アミノプロピルチ
オ〕ピリミジン（0.16ｇ）を使用して繰返すと４
−〔２−（２，２，３，３−テトラフルオルプロピ
ル）グアニジノ−２−〔３−（２−メチルスルホニ
ル−３−メチルグアニジノ）プロピルチオ〕ピリ
ミジンヒドロゲンマレエート（0.09ｇ）が得られ
た、融点157〜159゜。 出発物質として使用した４−〔２−（２，２，
３，３−テトラフルオルプロピル）グアニジノ〕
−２−〔３−アミノプロピルチオ〕ピリミジンは
次のように生成することができる： チオホスゲン（10ml）を１，２−ジクロルベン
ゼン（50ml）中に溶解しかつ5゜に冷却した。水
（50ml）中の２，２，３，３−テトラフルオルプ
ロピルアミンヒドロクロリド（16.7ｇ）の溶液及
び水（150ml）中の炭酸カリウム（6.9ｇ）の溶液
を氷冷及び激しい撹拌下に同時に滴加した。添加
後混合物を室温で２時間撹拌し、過しかつ有機
層を分離しかつ乾燥させた（硫酸マグネシウム）。
溶液を200mmＨｇで蒸留しかつ25〜110゜で沸騰す
るフラクシヨンを捕集した。このフラクシヨンを
200mmＨｇで再蒸留しかつ沸点95〜105゜のフラク
シヨンを捕集すると２，２，３，３−テトラフル
オルプロピルイソチオシアネート（83％ｗ／ｗ）
を含有する無色の油状物（12.7ｇ）が得られた。 ２，２，３，３−テトラフルオルプロピルイソ
チオシアネート（0.9ｇ）及び２−（３−フタルイ
ミドプロピルチオ）−４−アミノピリミジン（0.9
ｇ）をアセトニトリル（30ml）中に溶解しかつ還
流下に64時間加熱した。生成懸濁液を冷却し、
過しかつ捕集した固体をアセトニトリル（10ml）
で洗浄すると白色固体（0.9ｇ）が得られた。こ
れをジメチルホルムアミド（10ml）及び飽和エタ
ノール性アンモニア溶液（５ml）の混合物中に溶
解しかつ黄色酸化水銀（0.8ｇ）で処理した。混
合物を室温で３時間撹拌した。溶剤を蒸発させか
つ黒色残渣を酢酸エチル擦りかつ過した。溶剤
を蒸発させかつ残留ゴム状物をエタノール（15
ml）中に溶解しかつエタノール（10ml）中のヒド
ラジン（５ml）の溶液に添加した。混合物を室温
で２時間撹拌し、その後溶剤を蒸発させた。残渣
を1N−塩酸で擦り、過しかつ液を10N−水
酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。生成物を酢
酸エチルで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）さ
せかつ溶剤を蒸発させると４−〔２−（２，２，
３，３−テトラフルオルプロピル）グアニジノ〕
−２−〔３−アミノプロピルチオ〕ピリミジン
（0.5ｇ）が得られ、これを更に精製せずに使用し
た。 例 85 例77に記載の方法を２−〔２−（２，２−ジフル
オルエチル）グアニジノ〕−４−〔（２−アミノエ
チル）チオメチル〕チアゾールの代りに４−〔２
−（２，２，３，３−テトラフルオルプロピル）
グアニジノ〕−２−〔３−アミノプロピルチオ〕ピ
リミジン（0.12ｇ）を使用して繰返すと４−〔２
−（２，２，３，３−テトラフルオルプロピル）
グアニジノ〕−２−〔３−（２−シアノ−３−メチ
ルグアニジノ）プロピルチオ〕ピリミジンヒドロ
ゲンマレエート（0.06ｇ）が得られた、融点164゜
（分解）。 例 86 エタノール（１ml）中の２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−６−（２−
アミノエチルチオ）ピラジン（0.16ｇ）の溶液に
エタノール（１ml）中のメチルイソチオシアネー
ト（0.45ｇ）の溶液を添加しかつこの混合物を室
温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を
2N−NaOHで塩基性にしかつ酢酸エチルで抽出
した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
過しかつ液を約10mlに濃縮した。酢酸エチル
中のマレイン酸の溶液を過剰量で添加し、混合物
をエーテル稀釈しかつ滞留させた。生じた固体を
取しかつエタノールから再結晶させると２−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニ
ジノ〕−６−〔２−（３−メチルチオウレイド）エ
チルチオ〕ピラジンマレエート（0.08ｇ）が生成
した融点182〜183゜。 出発物質として使用した２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２−（２−
アミノエチルチオ）ピラジンは次のようにして生
成することができる： 加温アセトニトリル（15ml）中の２−アミノ−
６−クロルピラジン（１ｇ）の溶液を室温に冷却
した。トリフルオルエチルイソチオシアネート
（1.6ｇ）を添加しかつ混合物を一晩撹拌した。更
にトリフルオルエチルイソチオシアネート（1.6
ｇ）を加え、混合物を蒸気浴上で徐々に２時間加
温し、還流下に２時間加熱した。混合物を冷却さ
せかつ蒸発乾固すると褐色固体が生成した。これ
を水、2N−HCl溶液、再度水で洗浄しかつ吸引
乾燥させた。石油エーテル（沸点60〜80゜）で稀
釈した沸騰トルエンからの再結晶により２−〔３
−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウレ
イド〕−６−クロルピラジン（融点170〜172゜）の
無色の針状物（0.77ｇ）が生成した。 アルコール性アンモニア（35ml）中の２−〔３
−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウレ
イド〕−６−クロルピラジン（0.7ｇ）の溶液に室
温で撹拌しながら赤色酸化水銀（0.65ｇ）を添加
した。一晩撹拌した後、黒色混合物を取しかつ
黒色固体をアルコールで洗浄した。生成黄色液
を蒸発させると黄色固体（0.7ｇ）が生成した。
石油エーテル（沸点60〜80゜）で稀釈した熱いト
ルエンから再結晶させることにより２−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−６−クロルピラジン（融点139〜140゜）の無色
の針状物（0.5ｇ）が得られた。 水素化ナトリウム（50％ｗ／ｗの油中分散液；
0.114ｇ）を少量ずつエタノール（２ml）に添加
した。生成溶液に２−アミノエタンチオールヒド
ロクロリド（0.314ｇ）を添加しかつ混合物を室
温で撹拌した。２−〔２−（２，２，２−トリフル
オルエチル）グアニジノ〕−６−クロルピラジン
（0.1ｇ）を添加しかつ混合物を蒸気浴上で22時間
還流加熱した。混合物を冷却し、蒸発させ、水を
加えかつ酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、過しかつ液を蒸発
乾固させると２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ルエチル）グアニジノ〕−６−〔（２−アミノエチ
ル）チオ〕ピラジンがゴム状物（0.16ｇ）として
生じ、これを更に精製せずに使用した。 例 87 温かいアセトニトリル（15ml）中の２−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−６−（３−アミノプロピルチオ）ピラジンの溶
液を室温に冷却させた。アセトニトリル（１ml）
中のメチルイソチオシアネート（0.15ｇ）の溶液
を添加しかつ混合物を一晩撹拌した。蒸発乾固に
より黄色固体が生じ、これを少容量の酢酸エチル
から再結晶させると、２−〔２−（２，２，２−ト
リフルオルエチル）グアニジノ〕−６−〔３−（３
−メチルチオウレイド）プロピルチオ〕ピラジン
（0.32ｇ）が生成した。融点165〜167゜。 出発物質として使用した２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−６−（３−
アミノプロピル）ピラジンは次のように生成する
ことができる： 水素化ナトリウム（50％ｗ／ｗ−油中分散液；
0.57ｇ）をエタノール（10ml）に少量ずつ添加し
た。生成溶液に３−アミノプロパンチオールヒド
ロクロリド（0.75ｇ）を添加しかつ混合物を室温
で撹拌した。２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ルエチル）グアニジノ）−６−クロルピラジン
（0.5ｇ）を一回で加えかつ混合物を蒸気浴上で一
晩還流下に加熱した。混合物を冷却し、蒸発さ
せ、水（10ml）を添加しかつ混合物を酢酸エチル
抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、過しかつ蒸発させると油状物が生じ、これ
をクロマトグラフイー処理にかけメタノール／塩
化メチレン／アンモニア10：40：1v／ｖ／ｖで
溶離すると２−〔２−（２，２，２−トリフルオル
エチル）グアニジノ〕−６−（３−アミノプロピル
チオ）ピラジンが淡黄色の固体（0.39ｇ）として
生成し、これを更に精製せずに使用した。 例 88 エタノール（４ml）中の33％ｗ／ｖ−メチルア
ミン中の３−〔２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアニジノ〕−１−〔２−（２−シアノ−３
−メチルイソチオウレイド）エチルチオメチル〕
ベンゼン（0.416ｇ）の溶液を20゜に72時間保持し
た。揮発性物質を真空中で蒸発させかつ残渣をシ
リカゲルカラム（26cm×直径１cm）上で分別し、
酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン９：
２：1v／ｖ／ｖで溶離した。生成物の３−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−１−〔２−（２−シアノ−３−メチルグアニジ
ノ）エチルチオメチル〕ベンゼンは内部標準（δ
＝０）としてテトラメチルシランを使用してd₆ジ
メチルスルホキシド及びd₄酢酸中で次の共鳴を包
含するn.m.r.スペクトルを有していた：7.1（4H、
多重線）；4.1（2H、四重線）；3.7（2H、一重線）；
3.2（2H、三重線）；2.7（3H、一重線）；2.5（2H、
三重線）。 出発物質として使用した３−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−１−〔２−
（２−シアノ−３−メチルイソチオウレイド）エ
チルチオメチル〕ベンゼンは次のように生成する
ことができる： ｍ−アミノベンジルアルコール（0.123ｇ）及
び２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシア
ネート（0.141ｇ）をアセトン（５ml）中で２時
間還流下に加熱した。揮発性物質を真空下で蒸発
させかつ粗製残渣をシリカゲルカラム（20cm×直
径１cm）上で分別し、酢酸エチルで溶離すると、
１−（３−ヒドロキシメチルフエニル）−３−（２，
２，２−トリフルオルエチル）チオ尿素が生成し
た。内部標準（δ＝０）としてテトラメチルシラ
ンを使用してCDCl₃中のn.m.r.スペクトルは次の
共鳴（δ）を包含した：7.2（4H、多重線）；4.6
（2H、一重線）；4.3（2H、多重線）。 前記のチオ尿素（1.32ｇ）を1.6N−アルコール
性アンモニア（50ml）中で酸化水銀（3.4ｇ）と
17時間20゜で撹拌した。生成混合物を遠心分離器
で澄明化しかつその上澄みを真空中で蒸発させて
シロツプ状物にし、これを更に70゜／0.1mmＨｇで
乾燥させると１−（３−ヒドロキシメチルフエニ
ル）−３−（２，２，２−トリフルオルエチル）グ
アニジンが生じた。内部標準（δ＝０）としてテ
トラメチルシランを使用してd₆ジメチルスルホキ
シド中のn.m.r.スペクトルは次の共鳴（δ）を有
していた：6.9（4H、多重線）；4.4（2H、一重
線）；3.9（2H、四重線）。 前記のグアニジン（1.121ｇ）を無水テトラヒ
ドロフラン（40ml）中に溶解しかつ塩化チオニル
（0.7ml）を添加した。30〜40゜で45分後に揮発性
物質を真空中で蒸発させると１−（３−クロルメ
チルフエニル）−３−（２，２，２−トリフルオル
エチル）グアニジンがシロツプ状物として生成し
た。 前記の粗製グアニジンを無水アルコール（６
ml）中に溶解しかつ２−アミノエタンチオールヒ
ドロクロリド（0.51ｇ）を添加した。混合物を撹
拌しかつ0゜に冷却した。10.8N−水酸化ナトリウ
ム（0.9ml）を２分間にわたつて加えかつ混合物
を0゜で2.75時間撹拌した。生じた混合物を遠心分
離機で澄明化しかつ上澄みを真空中で蒸発させシ
ロツプ状物にしこれを水（15ml）及び酢酸エチル
（30ml）と振盪した。酢酸エチル層を分離しかつ
2N−塩酸（30ml）で抽出しかつ酸抽出物を2N−
水酸化ナトリウムで塩基性にしかつ酢酸エチル
（３×10ml）で再抽出した。抽出物を乾燥させ
（MgSO₄）かつ真空中で蒸発させると１−〔３−
（２−アミノエチル）チオメチルフエニル〕−３−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジン
が油状物として生じた。 前記のアミン（0.794ｇ）をアルコール（10ml）
中に溶かしかつジメチル（シアノイミド）ジチオ
カーボネート（0.379ｇ）を添加した。20時間窒
素を通す間混合物を20゜に保持した。揮発性物質
を真空中で蒸発させかつ残渣をシリカゲルカラム
（40cm×直径2.5cm）上で分別し、酢酸エチル／エ
タノール／トリエチルアミン９：２：1v／ｖ／
ｖで溶離すると、３−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオルエチル）グアニジノ〕−１−〔２−（２−シ
アノ−３−メチルイソチオウレイド）エチルチオ
メチル〕ベンゼンが生じ、これを更に精製せずに
使用した。内部標準（δ＝０）としてテトラメチ
ルシランを使用するd₆ジメチルスルホキシド及び
d₄酢酸中のn.m.r.スペクトルは次の共鳴（δ）を
有した：7.1（4H、多重線）；4.0（2H、四重線）；
3.6（2H、一重線）；3.4（2H、三重線）；2.5（2H、
三重線）；2.4（3H、一重線）。 例 89 エタノール（４ml）中の30％ｗ／ｖ−メチルア
ミン中の５−〔２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアニジノ〕−３−〔２−（３−シアノ−２
−メチルイソチオウレイド）エチルチオメチル〕
−１，２，４−チアジアゾールの溶液を18時間
20゜に保持した。揮発性物質を真空中で蒸発させ
かつ粗組物質をシリカカラム（26cm×直径１cm）
上で分別し、メタノール／酢酸エチル１：50v／
ｖで溶離すると、５−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオルエチル）グアニジノ〕−３−〔２−（２−シ
アノ−３−メチルグアニジノ）エチルチオメチ
ル〕−１，２，4.チアジアゾールが生成した。内
部標準（δ＝０）としてテトラメチルシランを使
用するd₆ジメチルスルホキシド中のn.m.r.スペク
トルは次の共鳴（δ）を有した：4.2（2H、四重
線）；3.8（2H、一重線）；3.3（2H、多重線）；2.7
（2H、三重線）。 出発物質として使用した５−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ〕−３−〔２−
（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイド）エ
チルチオメチル〕−１，２，４−チアジアゾール
は次のように生成することができる： エタノール（160ml）中の〔Ｎ−（２，２，２−
トリフルオルエチル）アミジノ〕チオ尿素マレエ
ート（33.2ｇ）の懸濁液に臭素（5.27ml）を10分
間にわたつて添加した。混合物を20゜で１時間撹
拌しかつ真空中で蒸発させて油状物にした。これ
はエーテルで擦る際に晶出した。生成物の３−
（２，２，２−トリフルオルエチル）アミノ−５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾールヒドロブ
ロミドは融点178〜180゜を有した。このヒドロブ
ロミドの水溶液を重炭酸ナトリウムで処理するこ
とにより生成した遊離塩基は融点145〜146゜を有
した。 ３−（２，２，２−トリフルオルエチル）アミ
ノ−５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
（2.0ｇ）及びテトラヒドロピラニルオキシアセト
アミジンヒドロクロリド（2.0ｇ）をナトリウム
（0.46ｇ）及びアルコール（50ml）から生成した
ナトリウムエトキシドの溶液に加えた。生成混合
物を20゜で４時間撹拌し、その後60時間還流下に
加熱した。揮発性物質を真空中で蒸発させかつ残
渣を2N−塩酸（30ml）及び酢酸エチル（30ml）
と振盪した。更に、水相を酢酸エチル（３×30
ml）で抽出し、その後PHを2N−水酸化ナトリウ
ムで10に調節した。塩基性混合物を酢酸エチル
（６×30ml）で抽出しかつ合した抽出物を乾燥さ
せ（MgSO₄）かつ真空中で蒸発させると粗製生
成物が油状物として生じた。シリカゲルカラム上
で分別し、酢酸エチルで溶離することにより精製
すると５−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−３−ヒドロキシメチル−１，
２，４−チアジアゾールが生じた、融点123〜
125゜。 前記の粗製物質の一部（1.28ｇ）を無水テトラ
ヒドロフラン（40ml）中に溶解しかつ再蒸留塩化
チオニル（0.8ml）を添加した。25℃で１時間後、
揮発性物質を蒸発させると５−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−３−クロ
ルメチル−１，２，４−チアジアゾールが生じ
た。このクロルメチル化合物を無水アルコール
（５ml）中に溶解しかつ２−アミノエタンチオー
ルヒドロクロリド（0.57ｇ）を、次に外部氷冷し
ながら10.8N−水酸化ナトリウムを添加した。こ
の混合物を３時間撹拌しかつ揮発性物質を真空中
で蒸発させた。残渣を2N−塩酸（10ml）及び酢
酸エチルと振盪した。水相を2N−水酸化ナトリ
ウムで塩基性にしかつ酢酸エチル（３×20ml）で
抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥させ
（MgSO₄）かつ真空中で蒸発させると５−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−３−〔（２−アミノ）エチルチオメチル〕−１，
２，４−チアジアゾールが油状物（0.9ｇ）とし
て生じた。 前記の（２−アミノ）エチルチオメチル誘導体
をアルコール（10ml）及びジメチル（シアノイミ
ド）ジチオカーボネート（0.466ｇ）を添加した。
混合物を20゜に17時間保持しかつ真空中で蒸発さ
せてシロツプ状にし、これをシリカゲルカラム
（25cm×直径2.5cm）上で分別し、これを酢酸エチ
ルで抽出した。生成物の５−〔２−（２，２，２−
トリフルオルエチル）グアニジノ〕−３−〔２−
（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイド）エ
チルチオメチル〕−１，２，４−チアジアゾール
を更に精製せずに使用した。内部標準（δ＝０）
としてテトラメチルシランを使用するd₆ジメチル
スルホキシド中のn.m.r.スペクトルは次の共鳴
（δ）を有した：4.1（2H、四重線）；3.7（2H、一
重線）；3.5（2H、四重線）；2.7（2H、三重線）；
2.5（3H、一重線）。 例 90 ジメチルホルムアミド（15ml）中の２−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−４−〔４−（３−シアノ−２−メチルイソチオウ
レイド）ブチル〕チアゾール（0.23ｇ）及びＮ−
メチルヒドラジン（0.6ｇ）を40〜45゜で40時間加
熱した。溶剤を除去しかつ残渣を２枚の薄層クロ
マトグラフイープレートに施し、これらをクロロ
ホルム／メタノール／アンモニア９：１：0.1v／
ｖ／ｖで展開した。得られた油状物をアセトン中
でマレエートに変換すると、３−アミノ−１−メ
チル−５−〔４−（２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオルエチル）グアニジノ〕チアゾール−４−イ
ル）ブチルアミノ〕−1H−１，２，４−トリアゾ
ールジマレエート（56.8mg）が得られた、融点
181〜183゜。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中R¹は弗素、塩素及び臭素原子から選択
   された１個以上のハロゲン原子によつて置換され
   た炭素原子数１〜10の分枝又は非分枝アルキル基
   であり；R²は水素原子であり；環Ｘは場合によ
   り１個の置換基を有していてもよいフエニル環、
   ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、ピラ
   ゾール環、チアジアゾール環、ピラジン環又はト
   リアジン環であり、環Ｘに場合により存在する置
   換基はハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキ
   ル基およびアミノ基であり；Ｙは酸素原子又は硫
   黄原子、単結合又は式：NR⁴（ここでR⁴は水素原
   子である）の基であり；ｍは０または１であり；
   ｎは２〜５であり；R³は式：−Ａ−Ｂ｛式中Ａは
   ３，４−ジオキソシクロブテン−１，２−ジイル
   基又は式：Ｃ＝Ｚ（Ｚは酸素原子もしくは硫黄原
   子であるか又は式：NCN，NNO₂，CHNO₂，Ｃ
   （CN）₂，NSO₂R⁵（R⁵は炭素原子数１〜６のアル
   キル基又はハロアルキル基である）の基、又は
   NR⁶（R⁶は炭素原子数１〜６のハロアルキル基で
   ある）の基であり、Ｂは炭素原子数１〜６のアル
   キル基又はアルキルチオ基であるか、又は式：
   NR⁷R⁸（R⁷は水素原子であり、R⁸は水素原子又は
   炭素原子数１〜６のアルキル基又は炭素原子数３
   〜６のアルキニル基であり、該基中の三重結合は
   NR⁷R⁸の窒素原子から少なくとも１個の炭素原
   子だけ分離されている）の基である｝か；又は−
   R³は式： −A¹−NH−（CH₂）_q−Y¹− （CH₂）_p−Het （） の基｛式中Y¹は硫黄原子又は単結合であり、ｐ
   は０又は１であり、ｑは１〜５であり、A¹は
   式：Ｃ＝Ｚ（Ｚは硫黄原子である）の基又は式：
   CHNO₂の基であり、Hetは式： の基（ここでR¹及びR²は上記のものを表わし、
   Ｘは場合により上記に定義したような置換基を有
   するチアゾール環又はイミダゾール環である）で
   ある｝か；又はR³は式： の基（ここでR¹³は炭素原子数６までのアルキル
   基であり、R¹⁴およびR¹⁵は水素原子である）で
   あるか；又はR³は式XI又はXII：
   【式】 【式】 の基（ここでＤは酸素原子であり、R²²はハロゲ
   ン原子又は炭素原子数１〜６のアルキル基であ
   り、R²¹は水素原子、炭素原子数１〜６のアルキ
   ル基である）であるか又は式： （CH₂）_r−Ｗ−（CH₂）_s−R²³ （） の基（ここでＷはメチレン基であり、ｒ及びｓは
   ０であり、R²³は２，３，４または５位が１個以
   上のハロゲン原子又は炭素原子数１〜６のアルキ
   ル基によつて置換されたフエニル基である）か、
   又はR³はピリド−２−イル基又はベンズイミダ
   ゾール−２−イル基である］で表わされるグアニ
   ジン誘導体及びその薬学的に認容しうる酸付加
   塩。 ２ 式： 〔式中R¹は弗素、塩素及び臭素原子から選択
   された１個以上のハロゲン原子によつて置換され
   た炭素原子数１〜10の分枝又は非分枝アルキル基
   であり；R²は水素原子であり；環Ｘは場合によ
   り１個の置換基を有していてもよいフエニル環、
   ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、ピラ
   ゾール環、チアジアゾール環、ピラジン環又はト
   リアジン環であり、環Ｘに場合により存在する置
   換基はハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキ
   ル基およびアミノ基であり；Ｙは酸素原子又は硫
   黄原子、単結合又は式：NR⁴（ここでR⁴は水素原
   子である）の基であり；ｍは０または１であり；
   ｎは２〜５であり；R³は式：−Ａ−Ｂ｛式中Ａは
   ３，４−ジオキソシクロブテン−１，２−ジイル
   基又は式：Ｃ＝Ｚ（Ｚは酸素原子もしくは硫黄原
   子であるか又は式：NCN，NNO₂，CHNO₂，Ｃ
   （CN）₂，NSO₂R⁵（R⁵は炭素原子数１〜６のアル
   キル基又はハロアルキル基である）の基、又は
   NR⁶（R⁶は炭素原子数１〜６のハロアルキル基で
   ある）の基であり、Ｂは炭素原子数１〜６のアル
   キル基又はアルキルチオ基であるか、又は式：
   NR⁷R⁸（R⁷は水素原子であり、R⁸は水素原子又は
   炭素原子数１〜６のアルキル基又は炭素原子数３
   〜６のアルキニル基であり、該基中の三重結合は
   NR⁷R⁸の窒素原子から少なくとも１個の炭素原
   子だけ分離されている）の基である｝か；又は−
   R³は式： −A¹−NH−（CH₂）_q−Y¹− （CH₂）_p−Het （） の基｛式中Y¹は硫黄原子又は単結合であり、ｐ
   は０又は１であり、ｑは１〜５であり、A¹は
   式：Ｃ＝Ｚ（Ｚは硫黄原子である）の基又は式：
   CHNO₂の基であり、Hetは式： の基（ここでR¹及びR²は上記のものを表わし、
   Ｘは場合により上記に定義したような置換基を有
   するチアゾール環又はイミダゾール環である）で
   ある｝か；又はR³は式： の基（ここでR¹³は炭素原子数６までのアルキル
   基であり、R¹⁴およびR¹⁵は水素原子である）で
   あるか；又はR³は式XI又はXII：
   【式】 【式】 の基（ここでＤは酸素原子であり、R²²はハロゲ
   ン原子又は炭素原子数１〜６のアルキル基であ
   り、R²¹は水素原子、炭素原子数１〜６のアルキ
   ル基である）であるか又は式： （CH₂）_r−Ｗ−（CH₂）_s−R²³ （） の基（ここでＷはメチレン基であり、ｒ及びｓは
   ０であり、R²³は２，３，４または５位が１個以
   上のハロゲン原子又は炭素原子数１〜６のアルキ
   ル基によつて置換されたフエニル基である）か、
   又はR³はピリド−２−イル基又はベンズイミダ
   ゾール−２−イル基である〕で表わされるグアニ
   ジン誘導体及びその薬学的に認容しうる酸付加塩
   の製造法において、 〔式中R¹，R²，Ｘ，Ｙ，ｍおよびｎは上記の
   ものを表わす〕の化合物を式：R²⁴−R³〔R²⁴はジ
   置換可能基である〕の化合物と反応させ、その後
   式のグアニジン誘導体が遊離塩基の形で得られ
   かつ塩が所望の場合には、遊離塩基の形の式の
   化合物を、薬学的に認容しうるアニオンを生じる
   酸と反応させることを特徴とするグアニジン誘導
   体又はその薬学的に認容性の酸付加塩の製造法。 ３ 式： 〔式中R¹は弗素、塩素及び臭素原子から選択
   された１個以上のハロゲン原子によつて置換され
   た炭素原子数１〜10の分枝又は非分枝アルキル基
   であり；R²は水素原子であり；環Ｘは場合によ
   り１個の置換基を有していてもよいフエニル環、
   ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、ピラ
   ゾール環、チアジアゾール環、ピラジン環又はト
   リアジン環であり、環Ｘに場合により存在する置
   換基はハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキ
   ル基およびアミノ基であり；Ｙは酸素原子又は硫
   黄原子、単結合又は式：NR⁴（ここでR⁴は水素原
   子である）の基であり；ｍは０または１であり；
   ｎは２〜５であり；R³は式：−Ａ−Ｂ｛式中Ａは
   ３，４−ジオキソシクロブテン−１，２−ジイル
   基又は式：Ｃ＝Ｚ（Ｚは酸素原子もしくは硫黄原
   子であるか又は式：NCN，NNO₂，CHNO₂，Ｃ
   （CN）₂，NSO₂R⁵（R⁵は炭素原子数１〜６のアル
   キル基又はハロアルキル基である）の基、又は
   NR⁶（R⁶は炭素原子数１〜６のハロアルキル基で
   ある）の基であり、Ｂは炭素原子数１〜６のアル
   キル基又はアルキルチオ基であるか、又は式：
   NR⁷R⁸（R⁷は水素原子であり、R⁸は水素原子又は
   炭素原子数１〜６のアルキル基又は炭素原子数３
   〜６のアルキニル基であり、該基中の三重結合は
   NR⁷R⁸の窒素原子から少なくとも１個の炭素原
   子だけ分離されている）の基である｝か；又は−
   R³は式： −A¹−NH−（CH₂）_q−Y¹− （CH₂）_p−Het （） の基｛式中Y¹は硫黄原子又は単結合であり、ｐ
   は０又は１であり、ｑは１〜５であり、A¹は
   式：Ｃ＝Ｚ（Ｚは硫黄原子である）の基又は式：
   CHNO₂の基であり、Hetは式： の基（ここでR¹及びR²は上記のものを表わし、
   Ｘは場合により上記に定義したような置換基を有
   するチアゾール環又はイミダゾール環である）で
   ある｝〕で表わされるグアニジン誘導体及びその
   薬学的に認容しうる酸付加塩の製造法において、
   式： 〔式中R¹，R²，Ｘ，Ｙ，ｍ，ｎは上記のもの
   を表わし、R²⁴はジ置換可能基であり、A⁴はＡ又
   はA¹につき記載したものの１つを表わす〕の化
   合物を式：R²⁵−Ｈ〔式中R²⁵は炭素原子数１〜６
   のアルコキシ基又はアルキルチオ基、式：
   NR⁷R⁸の基もしくは式： −HN−（CH₂）_q−Y¹−（CH₂）_p−Het （） の基（ここでR⁷，R⁸，Y¹，Het，ｐ及びｑは上
   記のものを表わす）である〕の化合物と反応さ
   せ、その後式のグアニジン誘導体が遊離塩基の
   形で得られかつ塩が所望の場合には、遊離塩基の
   形の式の化合物を薬学的に認容しうるアニオン
   を生じる酸と反応させることを特徴とするグアニ
   ジン誘導体又はその薬学的に認容しうる酸付加塩
   の製造法。 ４ 式： 〔式中R¹は弗素、塩素及び臭素原子から選択
   された１個以上のハロゲン原子によつて置換され
   た炭素原子数１〜10の分枝又は非分枝アルキル基
   であり；R²は水素原子であり；環Ｘは場合によ
   り１個の置換基を有していてもよいフエニル環、
   ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、ピラ
   ゾール環、チアジアゾール環、ピラジン環又はト
   リアジン環であり、環Ｘに場合により存在する置
   換基はハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキ
   ル基およびアミノ基であり；Ｙは酸素原子又は硫
   黄原子、単結合又は式：NR⁴（ここでR⁴は水素原
   子である）の基であり；ｍは０または１であり；
   ｎは２〜５であり；R³は式：−Ａ−Ｂ｛式中Ａは
   式：Ｃ＝Ｚ（Ｚは酸素原子もしくは硫黄原子）の
   基であり、Ｂは式：NR⁷R⁸（R⁷及びR⁸は水素原子
   である）の基である｝か；又は−R³は式： −A¹−NH−（CH₂）_q−Y¹− （CH₂）_p−Het （） の基｛式中Y¹は硫黄原子又は単結合であり、ｐ
   は０又は１であり、ｑは１〜５であり、A¹は
   式：Ｃ＝Ｚ（Ｚは硫黄原子である）の基であり、
   Hetは式： の基（ここでR¹及びR²は上記のものを表わし、
   Ｘは場合により上記に定義したような置換基を有
   するチアゾール環又はイミダゾール環である）で
   ある｝〕で表わされるグアニジン誘導体及びその
   薬学的に認容しうる酸付加塩の製造法において、
   式： の化合物を式：R²⁶−Ｎ＝Ｃ＝Ｄの化合物と反応
   させるかもしくは式： の化合物を式：R²⁶−NH₂〔上記式中R¹，R²，Ｘ，
   Ｙ，ｍ及びｎは上記のものを表わし、Ｄは硫黄原
   子もしくは酸素原子であり、R²⁶水素原子もしく
   はアルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、
   アルキニル基、ジアルキルアミノアルキル基、シ
   クロアルキル基もしくはフエニル基であるかある
   いは式： （CH₂）_q−Y¹−（CH₂）_p−Het （） （Y¹，Het，ｐ，ｑは前記のものを表わす）の
   基である〕の化合物と反応させ、その後式のグ
   アニジン誘導体が遊離塩基の形で得られかつ塩が
   所望の場合には、遊離塩基の形の式の化合物
   を、薬学的に認容しうるアニオンを生じる酸と反
   応させることを特徴とするグアニジン誘導体又は
   その薬学的に認容しうる酸付加塩の製造法。 ５ 式： 〔式中R¹は弗素、塩素及び臭素原子から選択
   された１個以上のハロゲン原子によつて置換され
   た炭素原子数１〜10の分枝又は非分枝アルキル基
   であり；R²は水素原子であり；環Ｘは場合によ
   り１個の置換基を有していてもよいフエニル環、
   ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、ピラ
   ゾール環、チアジアゾール環、ピラジン環又はト
   リアジン環であり、環Ｘに場合により存在する置
   換基はハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキ
   ル基およびアミノ基であり；Ｙは酸素原子又は硫
   黄原子、単結合又は式：NR⁴（ここでR⁴は水素原
   子である）の基であり；ｍは０または１であり；
   ｎは２〜５であり；R³は式：−Ａ−Ｂ｛式中Ａは
   ３，４−ジオキソシクロブテン−１，２−ジイル
   基又は式：Ｃ＝Ｚ（Ｚは酸素原子もしくは硫黄原
   子である）の基又は式：NCN，NNO₂，
   CHNO₂，Ｃ（CN）₂，NSO₂R⁵（R⁵は炭素原子数１
   〜６のアルキル基又はハロアルキル基である）の
   基、又はNR⁶（R⁶は炭素原子数１〜６のハロアル
   キル基である）の基であり、Ｂは炭素原子数１〜
   ６のアルキル基又はアルキルチオ基であるか、又
   は式：NR⁷R⁸（R⁷は水素原子であり、R⁸は水素原
   子又は炭素原子数１〜６のアルキル基又は炭素原
   子数３〜６のアルキニル基であり、該基中の三重
   結合はNR⁷R⁸の窒素原子から少なくとも１個の
   炭素原子だけ分離されている）の基である｝か；
   又は−R³は式： −A¹−NH−（CH₂）_q−Y¹− （CH₂）_p−Het （） の基｛式中Y¹は硫黄原子又は単結合であり、ｐ
   は０又は１であり、ｑは１〜５であり、A¹は
   式：Ｃ＝Ｚ（Ｚは硫黄原子である）の基又は式：
   CHNO₂の基であり、Hetは式： の基（ここでR¹及びR²は上記のものを表わし、
   Ｘは場合により上記に定義したように置換基を有
   するチアゾール環又はイミダゾール環である）で
   ある｝か；又はR³は式： の基（ここでR¹³は炭素原子数６までのアルキル
   基であり、R¹⁴およびR¹⁵はハロゲン原子である）
   であるか；又はR³は式XI又はXII：
   【式】 【式】 の基（ここでＤは酸素原子であり、R²²はハロゲ
   ン原子又は炭素原子数１〜６のアルキル基であ
   り、R²¹は水素原子、炭素原子数１〜６のアルキ
   ル基である）であるか又は式： （CH₂）_r−Ｗ−（CH₂）_s−R²³ （） の基（ここでＷはメチレン基であり、ｒ及びｓは
   ０であり、R²³は２，３，４または５位が１個以
   上のハロゲン原子又は炭素原子数１〜６のアルキ
   ル基によつて置換されたフエニル基である）か、
   又はR³はピリド−２−イル基又はベンズイミダ
   ゾール−２−イル基である〕で表わされるグアニ
   ジン誘導体及びその薬学的に認容しうる酸付加塩
   の製造法において、 R¹N＝Ｃ＝Ｎ−Ｘ−（CH₂）_n−Ｙ− （CH₂）_o−NH−R³ （XI） 〔式中R¹，R³，Ｘ，Ｙ，ｍおよびｎは前記の
   ものを表わす〕の化合物をアンモニアと反応さ
   せ、その後式のグアニジン誘導体が遊離塩基の
   形で得られかつ塩が所望の場合には遊離塩基の形
   の式の化合物を、薬学的に認容しうるアニオン
   を生じる酸と反応させることを特徴とするグアニ
   ジン誘導体又はその薬学的に認容性の酸付加塩の
   製造法。 ６ 式： 〔式中R¹は弗素、塩素及び臭素原子から選択
   された１個以上のハロゲン原子によつて置換され
   た炭素原子数１〜10の分枝又は非分枝アルキル基
   であり；R²は水素原子であり；環Ｘは場合によ
   り１個の置換基を有していてもよいフエニル環、
   ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、ピラ
   ゾール環、チアジアゾール環、ピラジン環又はト
   リアジン環であり、環Ｘに場合により存在する置
   換基はハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキ
   ル基およびアミノ基であり；Ｙは酸素原子又は硫
   黄原子、単結合又は式：NR⁴（ここでR⁴は水素原
   子である）の基であり；ｍは０または１であり；
   ｎは２〜５であり；R³は式：−Ａ−Ｂ｛式中Ａは
   式：Ｃ＝Ｚ（Ｚは式：NCNの基である）の基であ
   り、Ｂは式：NR⁷R⁸（R⁷及びR⁸は水素原子であ
   る）の基である｝で表わされるグアニジン誘導体
   及びその薬学的に認容しうる酸付加塩の製造法に
   おいて、式： 〔式中R¹，R²，Ｘ，Ｙ，ｍおよびｎは上記の
   ものを表わす〕の化合物をジシアンイミドもしく
   はその塩と反応させ、その後式のグアニジン誘
   導体が遊離塩基の形で得られかつ塩が所望の場合
   には遊離塩基の形の式の化合物を、薬学的に認
   容しうるアニオンを生じる酸と反応させることを
   特徴とするグアニジン誘導体又はその薬学的に認
   容性の酸付加塩の製造法。 ７ 式： 〔式中R¹は弗素、塩素及び臭素原子から選択
   された１個以上のハロゲン原子によつて置換され
   た炭素原子数１〜10の分枝又は非分枝アルキル基
   であり；R²は水素原子であり；環Ｘは場合によ
   り１個の置換基を有していてもよいフエニル環、
   ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、ピラ
   ゾール環、チアジアゾール環、ピラジン環又はト
   リアジン環であり、環Ｘに場合により存在する置
   換基はハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキ
   ル基およびアミノ基であり；Ｙは酸素原子又は硫
   黄原子、単結合又は式：NR⁴（ここでR⁴は水素原
   子である）の基であり；ｍは０または１であり；
   ｎは２〜５であり；R³は式： の基（ここでR¹³は炭素原子数６までのアルキル
   基であり、R¹⁴およびR¹⁵は水素原子である）で
   ある〕で表わされるグアニジン誘導体及びその薬
   学的に認容しうる酸付加塩の製造法において、 R³が式：Ａ−Ｂ｛ＡはＣ＝Ｚ（Ｚは式NCNの基
   である）の基であり、Ｂはアルコキシ基又はアル
   キルチオ基である式の化合物を式： H₂NNHR²⁷ （XII） 〔式中R²⁷は水素原子又はアルキル基、アルケ
   ニル基、アルコキシアルキル基、アリール基又は
   アリールアルキル基である〕の化合物と反応さ
   せ、その後式のグアニジン誘導体が遊離塩基の
   形で得られかつ塩が所望の場合には遊離塩基の形
   の式の化合物を、薬学的に認容しうるアニオン
   を生じる酸と反応させることを特徴とするグアニ
   ジン誘導体又はその薬学的に認容性の酸付加塩の
   製造法。 ８ 式： 〔式中R¹は弗素、塩素及び臭素原子から選択
   された１個以上のハロゲン原子によつて置換され
   た炭素原子数１〜10の分枝又は非分枝アルキル基
   であり；R²は水素原子であり；環Ｘは場合によ
   り１個の置換基を有していてもよいフエニル環、
   ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、ピラ
   ゾール環、チアジアゾール環、ピラジン環又はト
   リアジン環であり、環Ｘに場合により存在する置
   換基はハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキ
   ル基およびアミノ基であり；Ｙは酸素原子又は硫
   黄原子、単結合又は式：NR⁴（ここでR⁴は水素原
   子である）の基であり；ｍは０または１であり；
   ｎは２〜５であり；R³は式：−Ａ−Ｂ｛式中Ａは
   式：Ｃ＝Ｚ（Ｚは酸素原子もしくは硫黄原子であ
   るか又は式：NCN，NNO₂，CHNO₂，Ｃ
   （CN）₂，NSO₂R⁵（R⁵は炭素原子数１〜６のアル
   キル基又はハロアルキル基である）の基、又は
   NR⁶（R⁶は炭素原子数１〜６のハロアルキル基で
   ある）の基であり、Ｂは炭素原子数１〜６のアル
   キル基又はアルキルチオ基であるか、又は式：
   NR⁷R⁸（R⁷は水素原子であり、R⁸は水素原子又は
   炭素原子数１〜６のアルキル基又は炭素原子数３
   〜６のアルキニル基であり、該基中の三重結合は
   NR⁷R⁸の窒素原子から少なくとも１個の炭素原
   子だけ分離されている）の基である〕で表わされ
   るグアニジン誘導体及びその薬学的に認容しうる
   酸付加塩の製造法において、式： 〔式中R¹，R²，Ｘ，Ｙ，ｍおよびｎは上記の
   ものを表わす〕の化合物 式： Ｚ＝Ｃ＝NR⁷ （） 〔式中Ｚ，R⁷は前記のものを表わす〕の化合
   物と反応させ、その後式のグアニジン誘導体が
   遊離塩基の形で得られかつ塩が所望の場合には遊
   離塩基の形の式の化合物を薬学的に認容しうる
   アニオンを生じる酸と反応させることを特徴とす
   るグアニジン誘導体又はその薬学的に認容性の酸
   付加塩の製造法。 ９ 式： 〔式中R¹は弗素、塩素及び臭素原子から選択
   された１個以上のハロゲン原子によつて置換され
   た炭素原子数１〜10の分枝又は非分枝アルキル基
   であり；R²は水素原子であり；環Ｘは場合によ
   り１個の置換基を有していてもよいフエニル環、
   ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、ピラ
   ゾール環、チアジアゾール環、ピラジン環又はト
   リアジン環であり、環Ｘに場合により存在する置
   換基は塩素原子又は臭素原子であり；Ｙは酸素原
   子又は硫黄原子、単結合又は式：NR⁴（ここでR⁴
   は水素原子である）の基であり；ｍは０または１
   であり；ｎは２〜５であり；R³は式：−Ａ−Ｂ
   ｛式中Ａは３，４−ジオキソシクロブテン−１，
   ２−ジイル基又は式：Ｃ＝Ｚ（Ｚは酸素原子もし
   くは硫黄原子であるか又は式：NCN，NNO₂，
   CHNO₂，Ｃ（CN）₂，NSO₂R⁵（R⁵は炭素原子数１
   〜６のアルキル基又はハロアルキル基である）の
   基、又はNR⁶（R⁶は炭素原子数１〜６のハロアル
   キル基である）の基であり、Ｂは炭素原子数１〜
   ６のアルキル基又はアルキルチオ基であるか、又
   は式：NR⁷R⁸（R⁷は水素原子であり、R⁸は水素原
   子又は炭素原子数１〜６のアルキル基又は炭素原
   子数３〜６のアルキニル基であり、該基中の三重
   結合はNR⁷R⁸の窒素原子から少なくとも１個の
   炭素原子だけ分離されている）の基である｝か；
   又は−R³は式： −A¹−NH−（CH₂）_q−Y¹− （CH₂）_p−Het （） の基｛式中Y¹は硫黄原子又は単結合であり、ｐ
   は０又は１であり、ｑは１〜５であり、A¹は
   式：Ｃ＝Ｚ（Ｚは硫黄原子である）の基又は式：
   CHNO₂の基であり、Hetは式： の基（ここでR¹及びR²は上記のものを表わし、
   Ｘは場合により上記に定義したような置換基を有
   するチアゾール環又はイミダゾール環である）で
   ある｝か；又はR³は式： の基（ここでR¹³は炭素原子数６までのアルキル
   基であり、R¹⁴およびR¹⁵は水素原子である）で
   ある〕か；又はR³は式XI又はXII：
   【式】 【式】 の基（ここでＤは酸素原子であり、R²²はハロゲ
   ン原子又は炭素原子数１〜６のアルキル基であ
   り、R²¹は水素原子、炭素原子数１〜６のアルキ
   ル基である）であるか又は式： （CH₂）_r−Ｗ−（CH₂）_s−R²³ （） の基（ここでＷはメチレン基であり、ｒ及びｓは
   ０であり、R²³は２，３，４または５位が１個以
   上のハロゲン原子又は炭素原子数１〜６のアルキ
   ル基によつて置換されたフエニル基である）か、
   又はR³はピリド−２−イル基又はベンズイミダ
   ゾール−２−イル基である〕で表わされるグアニ
   ジン誘導体及びその薬学的に認容しうる酸付加塩
   の製造法において、環Ｘが置換されてない式の
   相応する化合物を塩素化もしくは臭素化し、その
   後式のグアニジン誘導体が遊離塩基の形で得ら
   れかつ塩が所望の場合には遊離塩基の形の式の
   化合物を薬学的に認容しうるアニオンを生じる酸
   と反応させることを特徴とするグアニジン誘導体
   又はその薬学的に認容性の酸付加塩の製造法。 １０ 式： 〔式中R¹は弗素、塩素及び臭素原子から選択
   された１個以上のハロゲン原子によつて置換され
   た炭素原子数１〜10の分枝又は非分枝アルキル基
   であり；R²は水素原子であり；環Ｘは場合によ
   り１個の置換基を有していてもよいフエニル環、
   ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、ピラ
   ゾール環、チアジアゾール環、ピラジン環又はト
   リアジン環であり、環Ｘに場合により存在する置
   換基はハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキ
   ル基およびアミノ基であり；Ｙは酸素原子又は硫
   黄原子、単結合又は式：NR⁴（ここでR⁴は水素原
   子である）の基であり；ｍは０または１であり；
   ｎは２〜５であり；R³は式：−Ａ−Ｂ｛式中Ａは
   式：Ｃ＝Ｚ（ＺはNR⁶（R⁶は炭素原子数１〜６の
   ハロアルキル基である）の基であり、Ｂは式：
   NHR⁷（R⁷は水素原子である）の基である〕で表
   わされるグアニジン誘導体及びその薬学的に認容
   しうる酸付加塩の製造法において、式： 〔式中R¹，R²，R⁷，Ｘ，Ｙ，ｍおよびｎは前
   記のものを表わす〕の化合物を式：R⁶NH₂（R⁶は
   前記のものを表わす）の化合物と反応させ、その
   後式のグアニジン誘導体が遊離塩基の形で得ら
   れかつ塩が所望の場合には、遊離塩基の形の式
   の化合物を薬学的に認容しうるアニオンを生じる
   酸と反応させることを特徴とするグアニジン誘導
   体又はその薬学的に認容性の酸付加塩の製造法。 １１ 式： 〔式中R¹は弗素、塩素及び臭素原子から選択
   された１個以上のハロゲン原子によつて置換され
   た炭素原子数１〜10の分枝又は非分枝アルキル基
   であり；R²は水素原子であり；環Ｘは場合によ
   り１個の置換基を有していてもよいフエニル環、
   ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、ピラ
   ゾール環、チアジアゾール環、ピラジン環又はト
   リアジン環であり、環Ｘに場合により存在する置
   換基はハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキ
   ル基およびアミノ基であり；Ｙは酸素原子又は硫
   黄原子、単結合又は式：NR⁴（ここでR⁴は水素原
   子である）の基であり；ｍは０または１であり；
   ｎは２〜５であり；R³は式：−Ａ−Ｂ｛式中Ａは
   式：Ｃ＝Ｚ（Ｚは酸素原子もしくは硫黄原子であ
   る）の基であり、Ｂは炭素原子数１〜６のアルキ
   ル基である〕で表わされるグアニジン誘導体及び
   その薬学的に認容しうる酸付加塩の製造法におい
   て、式： 〔式中R¹，R²，Ｘ，Ｙ，ｍおよびｎは前記の
   ものを表わす〕の化合物を式：R³⁰CDH〔式中R³⁰
   は水素原子もしくは炭素原子数１〜６のアルキル
   基であり、Ｄは酸素原子もしくは硫黄原子であ
   る〕の酸もしくは該酸から誘導されるアシル化剤
   と反応させ、その後式のグアニジン誘導体が遊
   離塩基の形で得られかつ塩が所望の場合には、遊
   離塩基の形の式の化合物を、薬学的に認容しう
   るアニオンを生じる酸と反応させることを特徴と
   するグアニジン誘導体又はその薬学的に認容性の
   酸付加塩の製造法。 １２ 式： 〔式中R¹は弗素、塩素及び臭素原子から選択
   された１個以上のハロゲン原子によつて置換され
   た炭素原子数１〜10の分枝又は非分枝アルキル基
   であり；R²は水素原子であり；環Ｘは場合によ
   り１個の置換基を有していてもよいフエニル環、
   ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、ピラ
   ゾール環、チアジアゾール環、ピラジン環又はト
   リアジン環であり、環Ｘに場合により存在する置
   換基はハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキ
   ル基およびアミノ基であり；Ｙは酸素原子又は硫
   黄原子、単結合又は式：NR⁴（ここでR⁴は水素原
   子である）の基であり；ｍは０または１であり；
   ｎは２〜５であり；R³はベンズイミダゾール−
   ２−イル基である〕で表わされるグアニジン誘導
   体及びその薬学的に認容しうる酸付加塩の製造法
   において、式： 〔式中R¹，R²，Ｘ，Ｙ，ｍおよびｎは前記の
   ものを表わし、R²⁸及びR²⁹はベンゼン環におけ
   る場合による置換基である〕の化合物を環化し、
   その後式のグアニジン誘導体が遊離塩基の形で
   得られかつ塩が所望の場合には、遊離塩基の形の
   式の化合物を薬学的に認容しうるアニオンを生
   じる酸と反応させることを特徴とするグアニジン
   誘導体又はその薬学的に認容性の酸付加塩の製造
   法。