JPH0438749B2 - - Google Patents

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JPH0438749B2
JPH0438749B2 JP57047046A JP4704682A JPH0438749B2 JP H0438749 B2 JPH0438749 B2 JP H0438749B2 JP 57047046 A JP57047046 A JP 57047046A JP 4704682 A JP4704682 A JP 4704682A JP H0438749 B2 JPH0438749 B2 JP H0438749B2
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はヒスタミンＨ−２拮抗質であるグアニ
ジン誘導体、その製造法及びこれを含有し胃酸分
泌を抑制する製薬組成物に関する。 動物の体内で自然に生じる生理学的活性化合物
のヒスタミンを、その活性を及ぼす間に、少くと
も２つの別個の系が存在する一定の特定の受体と
結合させ得ることが要求されている。第１のもの
はＨ−１受体（Ash及びSchild：Brit.J.
Pharmac.1966年、第27巻、第427頁）と名付けら
れており、この受体でのヒスタミンの作用は、メ
ピラミンのような“坑ヒスタミン”薬剤で遮断さ
れる（拮抗）。第２のヒスタミン受体はＨ−２受
体（Blackその他：Nature、1972年、第236巻、
第385頁）と名付けられており、この受体でのヒ
スタミンの作用はシメチジンのような薬剤で遮断
される。Ｈ−２受体でのヒスタミンの作用の遮断
効果の１つは、胃酸分泌の抑制であり、それ故こ
の能力を有する化合物は、消化性かいよう及び胃
液酸度で惹起又は悪化した他の状態の治療に有用
であることは公知である。 英国特願昭2001624号及びヨーロツパ特許第
6286号、第6679号、第30092号及び第45155号明細
書には、変形したグアニジン基が結合している末
端に側鎖を有するグアニジン複素環であるヒスタ
ミンＨ−２受体拮抗質が記載されている。ところ
で、この変形グアニジンをヒドロキシ基で置換す
ると、有効なヒスタミンＨ−２受体拮抗質が得ら
れることが判明した。 本発明によつて、 式： 〔式中R1及びR2は同一か又は異なつていてもよ
く、水素原子又は分枝状又は非分枝状１〜10Cア
ルキル、３〜8Cシクロアルキル又は４〜14Cシク
ロアルキルアルキル基を表わし、それぞれのアル
キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
ル基は場合により弗素、塩素及び臭素原子から選
ばれた１個以上のハロゲン原子で置換されてお
り、R1およびR2の少くとも１つはハロゲン置換
のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
アルキル基であり、かつ窒素原子に直接に結合し
ているアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
キルアルキル基の炭素原子にハロゲン置換分は存
在しないものとする、か又はR2は水素原子を表
わし、R1は式： R6−Ｅ−Ｗ− （Ｗは場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
個で置換されている非分枝状２〜6Cアルキレン
連鎖であり、Ｅは酸素又は硫黄原子、スルフイニ
ル又はスルホニル基又は式NR7〔R7は水素原子又
は１〜6Cアルキル基〕の基であり、R6は水素原
子又は場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
個で置換されている非分枝状１〜6Cアルキル基
である、か又はR6及びR7は接合して、これらが
結合している窒素原子と一緒にピロリジン、ピペ
リジン、モルホリン、ピペラジン又はＮ−メチル
ピペラジン環を形成する）の基を表わす、か又は
R2は水素原子を表わし、R1は水素原子又は１〜
10Cアルキル、３〜8Cシクロアルキル、４〜14C
シクロアルキルアルキル、３〜6Cアルケニル、
３〜6Cアルキニル、１〜6Cアルカノイル、６〜
10Cアリール、７〜11Cアリールアルキル又は７
〜11Cアロイル基を表わし、アリール、アリール
アルキル及びアロイル基は場合によりアリール環
で弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、
１〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリ
フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選
ばれた置換分１個又は２個で置換されている；環
Ｘ中で点線は窒素原子の１つの側で二重結合を表
わし、Ｚは炭素又は窒素原子を表わし、環Ｘは窒
素原子少くとも１個を有し、かつ場合により酸
素、窒素及び硫黄原子から選ばれた付加的ヘテロ
原子１個又は２個を有する５員又は６員の芳香族
複素環を表わし、この複素環は場合により任意の
置換分１個又は２個を有し、環Ｘの任意の置換分
は弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、
１〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリ
フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選
ばれている；Ａは場合により１〜3Cアルキル基
１個又は２個で置換されており、かつ場合により
連鎖の中枢の１部としてNH又は１〜6CN−アル
キル基か又は酸素及び硫黄原子及びシス及びトラ
ンスビニレン、エチニレン、フエニレン及び５〜
7Cアルキレン基から選ばれた基１個又は２個が
導入されている１〜8Cアルキレン連鎖を表わし、
酸素及び硫黄原子及びNH及びＮ−アルキル基か
ら選ばれた導入基２個は相互に直接に結合してお
らず、かつ任意の導入基がNH又はＮ−アルキル
の場合には導入基は環Ｘに直接に結合しているも
のとする、か又はＡは５〜7Cシクロアルキレン
基を表わすか又はＺが窒素原子の場合には、Ａは
フエニレン基を表わす；R3は水素原子又は１〜
6Cアルキル、３〜8Cシクロアルキル、４〜12C
シクロアルキルアルキル、３〜6Cアルケニル、
３〜6Cアルキニル又は２〜8Cアルコキシアルキ
ル基を表わす；R4は水素原子又は１〜6Cアルキ
ル基を表わす；か又はＡ−CR3R4はオキシ−１，
４−シクロヘキシレン基を表わす；Ｄは酸素又は
硫黄原子を表わす；R5は水素原子又は１〜6Cア
ルキル、１〜6Cアルカノイル、６〜10Cアリー
ル、７〜11Cアリールアルキル又は７〜11Cアロ
イル基を表わし、それぞれアリール、アリールア
ルキル及びアロイル基は、場合により弗素、塩素
及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、１〜6Cアル
コキシ、１〜6Cアルキルチオ、シアノ、トリフ
ルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選ば
れた置換分１個又は２個で置換されている〕のグ
アニジン誘導体及びその製薬上認容性酸付加塩が
得られる。 前式及び本明細書中で、環Ｘに結合している
グアニジン基の二重結合は特別の位置に導入され
ているが、他の互変異性形が可能であり、本発明
はその範囲内で本発明の化合物の用語及び製造法
の用語中でかゝる互変異性形を包含することは明
らかである。更に、Ａがシクロアルキレン基であ
るか又はこれを有する場合には、この基に結合し
ている基はシス又はトランスの配置であつてもよ
いことは明らかである。Ａがシクロアルキレン基
であるか又はこれを有する場合及び／又はＡがア
ルキル基１個又は２個で置換されているアルキレ
ン連鎖である場合及び／又はR3とR4とが異なる
場合には、多くの場合式の化合物は非対称性中
心少くとも１つを有する。従つてかゝる場合、式
の化合物は少くとも２つの鏡像体形で存在し、
正確な数は非対称性中心の数によつて決まる。後
から定義されるように、これらの鏡像体形の生物
学的活性は異なつていてもよく、それ故本発明は
任意の可能な偏左右異性体を含む式のラセミ化
合物及び記載の生物学的活性を有する任意の鏡像
体形を包含することは明らかであり、偏左右異性
体形を分離及びラセミ化合物をその鏡像体に分離
及び各々の生物学的活性を測定する方法は当業者
には明らかである。 R1又はR2がハロゲン置換のアルキル基の場合、
これらの特別のものは２，２，２−トリフルオル
エチル、２，２，２−トリクロルエチル、２−ク
ロル−２，２−ジフルオルエチル、２，２−ジク
ロル−２−フルオルエチル、２−ブロム−２，２
−ジフルオルエチル、２，２−ジブロム−２−フ
ルオルエチル、２−フルオルエチル、２−クロル
エチル、２，２−ジフルオルエチル、２，２−ジ
クロルエチル、２−クロル−２−フルオルエチ
ル、２−ブロム−２−フルオルエチル、２，２，
３，３−テトラフルオルプロピル、２，２，３，
３，３−ペンタフルオルプロピル、１，１，１，
３，３，３−ヘキサフルオルイソプロピル、１，
３−ジクロル−１，１，３，３−テトラフルオル
イソプロピル、１−クロル−１，１，３，３，３
−ペンタフルオルイソプロピル、１，３−ジフル
オルイソプロピル又は２，２，３，３，４，４，
４−ヘプタフルオルブチル基である。 R1又はR2がハロゲン置換のシクロアルキル基
の場合、これらの特別のものは２，２，３，３−
テトラフルオルシクロプロピル、２−クロル−
２，３，３−トリフルオルシクロプロピル、２，
２−ジフルオルシクロプロピル、２−クロル−
３，３−ジフルオルシクロプロピル、２，２，
３，３，４，４−ヘキサフルオルシクロブチル又
は２−クロル−２，３，３，４，４−ペンタフル
オルシクロブチル基である。 R1又はR2がハロゲン置換のシクロアルキルア
ルキル基の場合、これらの特別のものは（１，
２，２，３，３−ペンタフルオルシクロプロピ
ル）メチル、（２−クロル−１，２，３，３−テ
トラフルオルシクロプロピル）メチル、（１，２，
２，３，３，４，４−ヘプタフルオルシクロブチ
ル）メチル又は（２−クロル−１，２，３，３，
４，４−ヘキサフルオルシクロブチル）メチル基
である。 R1又はR2がアルキル基の場合、これらの特別
のものはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル又はブチル基である。 R1又はR2がシクロアルキル基の場合には、こ
れらの特別のものはシクロプロピル又はシクロブ
チル基である。 R1又はR2がシクロアルキルアルキル基の場合、
これらの特別のものはシクロプロピルメチル又は
シクロブチルメチル基である。 Ｗの任意の置換分の特別のものはメチル基であ
る。 R5の特別のものは水素原子又はメチル基であ
る。 R6の特別のものは水素原子又はメチル基であ
る。 式の基の特別のものは２−メトキシメチル、
２−ヒドロキシエチル、５−ヒドロキシペンチ
ル、２−メチルチオエチル又は２−ジメチルアミ
ノエチル基である。 R2が水素原子の場合、R1の特別のものは水素
原子又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメ
チル、アリル、プロパルギル、アセチル、フエニ
ル、ベンジル又はベンゾイル基であり、フエニ
ル、ベンジル及びベンゾイル基は場合によりフエ
ニル環で、弗素、塩素及び臭素原子及びメチル、
メトキシ、メチルチオ、トリフルオルメチル、ヒ
ドロキシ及びアミノ基から選ばれた置換分１個又
は２個で置換されている。 環Ｘの特別のものはオキサゾール、チアゾー
ル、イミダゾール、１，２，４−チアジアゾー
ル、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，３
−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピ
ラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン又は
１，３，５−トリアジン環である。 環Ｘの任意の置換分がアルキル、アルコキシ又
はアルキルチオ基の場合、これらの特別のものは
メチル、メトキシ又はメチルチオ基である。 −Ａ−の特別のものはフエニレン、シクロペン
チレン、シクロヘキシレン、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、チオメチレン、チオエチレン、チオトリメ
チレン、チオテトラメチレン、チオペンタメチレ
ン、オキシメチレン、オキシエチレン、オキシト
リメチレン、オキシテトラメチレン、メチレンチ
オメチレン、メチレンチオエチレン、メチレンチ
オプロピレン、メチレンオキシメチレン、メチレ
ンオキシエチレン、エチレンオキシエチレン、オ
キシ−２−メチルエチレン、チオプロピレンチオ
メチレン、オキシプロピレンオキシ、オキシエチ
レンオキシメチレン、オキシエチレンチオ、オキ
シプロピレンチオ、イミノメチレン、Ｎ−メチル
イミノメチレン、イミノプロピレン、イミノエチ
レン、ビニレンプロピレン、オキシメチレン−ビ
ニレン、１，３−フエニレン、１，３−シクロペ
ンチレン、メチレン−１，４−フエニレン、エチ
レンオキシメチレン１，４−フエニレン、オキシ
−１，３−フエニレンメチレン又はチオメチレン
エチニレンメチレン基である。 −Ａ−のこれらのものは式の左から右に読み
分けて記載されており、基の最初に挙げられた部
分は環Ｘに結合し、基の最後に挙げられた部分は
CR3R4に結合する。このようにして、例えば−Ａ
−がオキシエチレン基の場合には、式の化合物
は部分構造式： を有する。 R3の特別のものは水素原子又はメチル、シク
ロヘキシル、シクロプロピルメチル、アリル、プ
ロパルギル又は２−メトキシエチル基である。 R4の特別のものは水素原子又はメチル基であ
る。 Ａ−CR3R4の特別のものはオキシ−１，４−シ
クロヘキシレン基である。 R5の特別のものは水素原子又はメチル、アセ
チル、フエニル、ベンジル又はベンゾイル基であ
り、フエニル、ベンジル及びベンゾイル基は、場
合により弗素、塩素及び臭素原子及びメチル、メ
トキシ、メチルチオ、シアノ、トリフルオルメチ
ル、ヒドロキシ及びアミノ基から選ばれた置換分
１個又は２個で置換されている。 次のものは、式のグアニジン誘導体の９つの
好ましい特徴である。これらの特徴の任意の１つ
を、単独か又は前記式のグアニジン誘導体の他
の一般的又は特別の特徴と組合せて取上げる場
合、 前述の一般的定義内の化合物の好ましい亜群が
得られる。 (1) R2は水素原子であり、かつR1は２，２，２
−トリフルオルエチル、２，２，３，３−テト
ラフルオルプロピル、エチル、プロピル、ベン
ゾイル又はフエニル基である。 (2) R2は水素原子であり、かつR1は２，２，２
−トリフルオルエチル、２，２，３，３−テト
ラフルオルプロピル又はプロピル基である。 (3) 環Ｘの任意の置換分は弗素又は臭素原子であ
る。 (4) 環Ｘは任意の置換分を有しない。 (5) 環Ｘはピラゾール、４−フルオルピラゾー
ル、４−ブロムピラゾール、Ａが４位で結合し
ているチアゾール、１，２，３−トリアゾー
ル、１，２，４−トリアゾール、Ａが２位で結
合しているピリミジン、ピリジン又はピラジン
環である。 (6) 環Ｘは４−フルオルピラゾール、１，２，３
−トリアゾール又はＡが２位で結合しているピ
リミジン環である。 (7) Ａはオキシエチレン、イミノエチレン又はト
リメチレン基である。 (8) Ｄは酸素原子である。 (9) R3、R4及びR5は水素原子である。 本発明の個々の化合物は、実施例に記載されて
いる。次のものは好ましい化合物群である： ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）
ピリミジン（例１）； ４−フルオル−１−（４−ヒドロキシブチル）−
３−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）−
グアニジノ〕ピラゾール（例７）； ２−（４−ヒドロキシブチル）−４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−ピ
リミジン（例14）； ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−２−（３−ヒドロキシプロピルアミ
ノ）ピリミジン（例21）； ４−〔２−（２，２，３，３−テトラフルオルプ
ロピル）グアニジノ〕−２−（３−ヒドロキシプロ
ポキシ）ピリミジン（例24）； ４−（２−プロピルグアニジノ）−２−（３−ヒ
ドロキシプロポキシ）ピリミジン（例31）； ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−２−（４−ヒドロキシブチル）−１，
２，３−トリアゾール（例38）； 及びその製薬上認容性酸付加塩。 この群のうちに好ましい化合物は、例21、24及
び31のものである。 式のグアニジン誘導体の適当な製薬上認容性
酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫
酸、酢酸、くえん酸又はマレイン酸で形成した塩
である。 本発明のグアニジン誘導体は、関連した実際の
化学反応自体が公知である方法で製造することが
できる。それ故、次に記載の方法は、本発明の特
徴である（R1、R2、R3、R4、R5、Ａ、Ｄ及び環
Ｘは特に記載のない限り前記のものを表わす）。 本発明方法は次の特徴を有する： (a) 式： 又は ［式中R1、R2、Ｘ、Ｚ、Ａ、R3、R4、Ｄ及び
R5は前記のものを表わす］のチオ尿素又はそ
の１〜6C Ｓ−アルキル又はＳ−ベンジル誘導
体又はかかる誘導体の塩をそれぞれアンモニア
式：R1R2NH［式中R1及びR2は前記のものを表
わす］のアミン又は式： ［式中Ｘ、Ｚ、Ａ、R3、R4、Ｄ及びR5は前記
のものを表わす］のアミンである適当なアミン
と反応させることによつて環Ｘに結合したグア
ニジン基を形成する。式の化合物のグアニジ
ン基は窒素原子３個を有し、これらの各々は異
なる置換分を有する。それ故、この反応に使用
するための適当なアミンはアンモニア、式：
R1R2NHのアミン又は式： のアミンであつてもよい。 反応は希釈剤又は溶剤として反応体の１つの
過剰量を用いて行なつてもよい、か又は付加的
希釈剤又は溶剤、例えばメタノール又はエタノ
ールを使用してもよい。多くの場合触媒、例え
ば酸化第２水銀、酸化鉛又は次亜塩素酸ナトリ
ウムを用いるのが好ましい。反応は室温で行な
つてもよいか又は熱の使用により、例えば希釈
剤又は溶剤の沸点に加熱することにより促進又
は完結することができる。 (b) Ａに導入された基が酸素又は硫黄原子又は
NH又はＮ−アルキル基である化合物に対して
は、式又は： の化合物をそれぞれ式又は： 〔式中Ｇは酸素又は硫黄原子又はNH又はＮ−
アルキル基を表わし、R8は置換し得る基を表
わし、A1及びA2は直接結合を含んで前記Ａの
断片物を表わし、A1−Ｇ−A2はＡの定義に該
当する〕の化合物と反応させる。R8は、例え
ばハロゲン原子、例えば塩素、臭素又は沃素原
子である。R8が環Ｘに直接に結合する場合に
は、R8は、例えばメチルスルフイニル又はメ
チルスルホニル基である。 (c) 環Ｘの任意の置換分がハロゲン原子である化
合物に対しては、相応する非置換化合物をハロ
ゲン化する。置換分が臭素原子の場合には、適
当な試薬は希釈剤又は溶剤、例えばクロロホル
ムにとかした臭素である。置換分が弗素原子の
場合には、適当な試薬は希釈剤又は溶剤、例え
ばトリフルオル酢酸溶液にとかしたトリフルオ
ルメチルハイポフルオライトである。 (d) R5がアルキル、アルカノイル、アリール、
アリールアルキル又はアロイル基である化合物
に対しては、R5が水素原子を表わす相応する
化合物を式： R9−R8 〔式中R9は１〜6Cアルキル、１〜6Cアルカノ
イル、６〜10Cアリール、７〜11Cアリールア
ルキル又は７〜11Cアロイル基を表わし、R8は
置換し得る基を表わす〕の化合物と反応させ
る。R8は、例えば塩素又は臭素原子である。
R9がアルカノイル又はアロイル基の場合には
R8は相応するアルカノイルオキシ又はアロイ
ルオキシ基であつてもよい。 (e) R5が水素原子である化合物に対しては、式
： の化合物の置換し得る基R10を水素に置換す
る。R10は、例えば場合により置換されている
ベンジル、１〜6Cアルカノイル又は７〜10Cア
ロイル基、例えばベンジル、アセチル又はベン
ゾイル基である。R10が場合により置換されて
いるベンジル基の場合には、これは、例えばカ
ーボンに担持させたパラジウム触媒の存在で希
釈剤又は溶剤、例えば水、メタノール又はエタ
ノール中で水素添加分解によつて水素に代えて
もよい。R10がアルカノイル又はアロイル基の
場合には、これは例えば塩基、例えば水酸化ナ
トリウム又はカリウムを用いて加水分解によつ
て水素に代えてもよい。 (f) R4及びR5が水素原子である化合物に対して
は、式XI： 〔式中R11は水素原子又は１〜6Cアルキル、３
〜8Cシクロアルキル、４〜12Cシクロアルキル
アルキル、３〜6Cアルケニル、３〜6Cアルキ
ニル、２〜8Cアルコキシアルキル、ヒドロキ
シ又は１〜6Cアルコキシ基を表わす〕の化合
物を還元する。還元剤は、例えば錯体金属水素
化物例えば水素化リチウムアルミニウム又は硼
水素化ナトリウムであつてもよい。反応は希釈
剤又は溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はジ
エチルエーテル中で行なつてもよく、熱の使
用、例えば希釈剤又は溶剤の沸点に加熱するこ
とによつて促進又は完結することができる。 (g) 環Ｘがチアゾール環である化合物に対して
は、 式XII： の化合物を式： 〔式中Halは塩素又は臭素原子を表わし、R12
は水素原子又はチアゾール環の任意の置換分を
表わす〕の化合物と反応させる。反応は希釈剤
又は溶剤、例えばアセトン中で行なつてもよ
く、熱の使用、例えば希釈剤又は溶剤の沸点に
加熱することによつて促進又は完結することが
できる。 (h) 式： 又は ［式中R1、R2、Ｘ、Ｚ、Ａ、R3、R4、Ｄ及び
R5は前記のものを表わす］のシアンアミドを
それぞれ式：R1R2NH又は ［式中R1、R2、Ｘ、Ｚ、Ａ、R3、R4、Ｄ及び
R5は前記のものを表わす］である適当なアミ
ンと反応させることによつて環Ｘに結合したグ
アニジン基を形成する。式の化合物のグアニ
ジン基は非置換の窒素原子１個を有するのに過
ぎないので、２つの適当なアミン、即ち式：
R1R2NH又は前記式のアミンが存在する。 (i) Ｚが窒素原子である化合物に対しては、式
： の化合物を式： 〔式中R8は置換し得る基を表わす〕の化合物
と反応させる。R8は、例えばハロゲン原子、
例えば塩素又は臭素原子である。 (j) R5が水素原子であり、R3が水素原子以外の
ものである化合物に対しては、式： の化合物を式：R13−Mg−R14、R13−Li又は
R2 13−Mg 〔式中R13は１〜6Cアルキル、３〜8Cシクロア
ルキル、４〜12Cシクロアルキルアルキル、３
〜6Cアルケニル、３〜6Cアルキニル又は２〜
8Cのアルコキシアルキル基を表わし、R14は塩
素、臭素又は沃素原子を表わす〕の化合物と反
応させる。反応は希釈剤又は溶剤、例えばジエ
チルエーテル又はテトラヒドロフラン中で行な
うことができる。 本発明によつて遊離塩基の形の式の化合物を
製造し、酸付加塩が必要な場合には、遊離塩基の
形の式の化合物を、製薬上認容性陰イオンを生
じる酸と反応させる。 方法(a)に使用するための式の原料は、適当な
環Ｘに右手の側鎖を形成することにより製造する
ことができる。形成法は環Ｘの性質、Ａが結合す
る環Ｘの原子Ｚ（炭素又は窒素）の性質及び連鎖
Ａで導入された原子又は基の有無によつて変動す
ることができる。Ａが導入された原子又は基を有
しないか又は導入された基がフエニレン又はシク
ロアルキレン基でありかつＺが炭素原子の場合に
は、既に適当な位置に右手の側鎖を有する環Ｘを
形成するのが好ましい。 このようにして、環Ｘがチアゾール環の場合に
は、方法(g)と同じ方法を使用することができる。
環Ｘが１，２，３−チアゾール環の場合には、こ
れは例えば例37のようにして、メタゾン酸を適当
なアジ化物と反応させ、続いてニトロ基を還元し
てアミノ基にすることによつて形成することがで
きる。環Ｘがピリミジン環の場合には、これは例
えば例13及び14のようにして、適当に置換されて
いるアミジンを２−クロルアクリロニトリルと反
応させることによつて形成することができる。環
Ｘがピラゾール環の場合には、これは例えば例
５、９及び10のようにして、適当に置換されてい
るヒドラジドを２−クロルアクリロニトリルと反
応させることによつて形成することができる。Ａ
の導入基が酸素又は硫黄原子又はビニレン、エチ
ニレン、シクロアルキレン、NH又はＮ−アルキ
ル基の場合には、Ａは存在する環Ｘに導入するこ
とができる。導入基がビニレン又はエチニレン基
の場合には、Ａは標準のカツプリング法で二重結
合又は三重結合を形成することにより導入するこ
とができる。Ａの導入基がシクロアルキレン基の
場合には、連鎖Ａは相応するシクロアルケ−２−
エノンへの共役付加によつて形成することができ
る。Ａの導入基が酸素又は硫黄原子又はNH又は
Ｎ−アルキル基の場合には、連鎖は、例えば例
３、15、16、17、19、20及び35のようにして方法
(b)と同じ方法で形成することができる。Ｚが窒素
原子の場合には、側鎖は例38のようにして方法(i)
と同じ方法で形成することができる。方法(a)で使
用するための式の化合物に相応するチオ尿素
は、例えば例３、４、５、８、９、10、11、13、
14、15、16、17、19、20、35、37及び38のように
して、式の化合物をR1R2N＝Ｃ＝Ｓと反応さ
せることによつて製造することができる。 方法(b)で使用するための式及び及び方法(i)
で使用するための式の原料は、例えば例31、
32及び36のようにして、適当に置換された環Ｘに
グアニジン連鎖を形成することによつて製造する
ことができる。 方法(f)で使用するための式XI及び方法(j)で使用
するための式の原料は、例えば例33及び34の
ようにして、方法(a)、(b)、(c)、(g)、(h)又は(i)と同
じ方法で製造することができる。方法(h)で使用す
るための式のアミンに相応するシアンアミド
は、式の化合物を臭化シアノゲンと反応させる
ことにより製造することができる。 前述のように、本発明によるグアニジン誘導体
はヒスタミンＨ−２拮抗質であり、温血動物の胃
酸分泌を抑制し、それ故ストレスによるかいよう
及び外傷による胃腸出血を含み消化性かいよう及
び胃液酸度で惹起又は悪化した他の状態の治療に
有用である。 ヒスミンＨ−２拮抗質の作用は標準試験で、例
えばモルモツトの自発博動右心房でヒスタミン誘
発による陽性変時性応答を抑制する式の化合物
の能力、か又は腔壁細胞の酸性空間中へのヒスタ
ミン誘発によるアミノピリンの吸収を抑制するそ
の能力によつて証明することができる。 モルモツトの心房試験は、次のようにして行な
う： モルモツトの右心房を、サーモスタツトで調節
（30℃）し酸素添加した（O295％、CO25％）クレ
ープスヘンゼライト（Krebs−Hensel−eit）緩
衝液（PH7.4）を含有する組織浴（25ml）に張力
（等張）１ｇで懸濁させる。組織を１時間の間安
定にさせ、この時間の間に２〜４回洗浄する。特
有の収縮を、移動圧力伝達装置（force−
displacement transducer）でひずみゲイジカプ
ラー（Strain gauge coupler）を通して記録し、
瞬間速度をカルジオタコメータで監視する。ヒス
タミン1μMに対する対照応答が得られ、その後
組織を３回洗浄し、基礎速度に再び平衡にさせ
る。15分間平衡にさせた後、試験化合物を所望の
最終濃度に加える。化合物の添加後10分間にヒス
タミン（1μM）を再び加え、拮抗質の存在での
ヒスタミンに対する応答を、ヒスタミンの対照応
答と比較する。結果はヒスタミンの対照応答の％
として表わす。その後Ｈ−２拮抗質の見掛けの解
離定数を標準方法で測定する。 アミノピリン試験は、次のようにして行なう： ニユージランド産の白うさぎからの胃粘膜を基
礎筋肉から取出し、緩衝液１〔１当りNaCl
（8.007ｇ）、KCl（0.201ｇ）、Na2HPO4（0.113ｇ）、
KH2PO4（0.204ｇ）、CaCl2・2H2O（0.132ｇ）、
MgCl2（0.101ｇ）及びグルコース（１ｇ）を含
有、NaOHで調整してPH7.4〕中で洗う。組織を
細かく切きざみ、緩衝液１に懸濁させ、緩衝液１
で３回洗う。次いで組織を分散媒〔緩衝液１（100
ml）中のコラゲナーゼ（シグマ・ケミカル
〔Sigma Chemical〕社製、Ｖ型；100mg）及び牛
の血清アルブミン（マイルズ・ラボラトリーズ
（Miles Laboratories〕社製、フラクシヨンＶ；
100mg）；組織の正味の重量10ｇ当り50ml〕に懸濁
させ、酸素雰囲気下に撹拌しながら30℃及びPH
7.4（連続的検査によつて維持）で培養する。30分
後、組織を沈殿させ、上澄み液を取除く。新しい
分散媒（組織の正味の重量10ｇ当り50ml）を加
え、40〜60分後に腺及び完全な細胞に十分に分散
した組織を用いて培養を続ける。残留する組織の
大きい片をナイロンメツシユで濾過することによ
つて除去する。腺と細胞との混合物を200×ｇで
遠心分離することによつて捕集し、牛の血清アル
ブミン（前記のもの）１％を含有する緩衝液１に
懸濁させる。最後に、細胞及び腺を緩衝液１で３
回洗い、緩衝液２〔イーグルズMEM（Eagles
MEM、500ml）、アプロチニン（Aprotimin、シ
グマ・ケミカル〔Sigma Chemical〕社製、10
mg）及びHEPES（２−〔４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジニ−１−イル〕エタンスルホン
酸；150mM、20ml）を含有、NaOHで調整して
PH7.4；組織の正味の重量10ｇ当り150ml〕に懸濁
させる。組織懸濁液を、使用前に酸素雰囲気下に
32℃で少くとも１時間撹拌する。組織懸濁液を、
試験化合物及びジメチルアミノ基（0.1μCi／ml）
にC14でラベリングしたアミノピリン（10μM）と
20分間培養する。次いでアミノピリンの吸収を、
ヒスタミン及びホスホジエステラーゼ抑制剤
ICI63197（Biochem.Soc.Special Publication1、
1973年、第127〜132）を、それぞれ10-5M及び５
×107Mの最終濃度に添加することによつて刺載
する。18分後に、細胞／腺を培養媒体から、懸濁
液をガラスミクロフアイバーのフイルターに通し
て濾過することによつて分離する。細胞／腺を、
氷で冷した緩衝液１で迅速に（＜10秒）３回洗
う。組織に維持されたC14アミノピリンをシンチ
レーシヨン計数器で測定し、試験化合物による吸
収の抑制度合を対照試料に照合することによつて
計算する。次いで抑制率50％をもたらす試験化合
物の濃度を、試験系列から種々の濃度でグラフに
よつて計算する。 本明細書中に例示したすべての化合物を、モル
モツトの心房試験又はアミノピリン試験で試験し
た。モルモツトの心房試験で試験したすべてのも
のは、浴濃度10μMでか又はこれ以下で活性であ
り、活性化号物はこの濃度で応答の完全な抑制を
示す。アミノピリン試験で試験したすべてのもの
は、濃度3μMでか又はこれ以下でアミノピリン
吸収の抑制率50％を示した。 胃酸分泌の抑制は標準試験で、例えば胃瘻管又
は神経支配除去胃底のうを備えたねずみ又は犬の
酸性胃液分泌を抑制するための静脈内、胃内又は
経口によつて投与した場合の式の化合物の能力
によつて証明することができ、その胃分泌物は分
泌促進剤、例えばヒスタミン、ペンタガストリ
ン、ベタネコール又は食物の投与によつて刺載さ
れる。 ねずみの試験は、次のようにして行なう： 雌ねずみ（200〜230ｇ）にウレタン（1.5ｇ／
Kg）を筋肉内に投与することによつて麻酔をか
け、道管に套管を挿入する。軟質管を食道を経て
胃に通し、首にひもで固定する。多孔性プラスチ
ツク管（直径３mm）を、胃の洞領域に十二指腸の
切開部を経て挿入し、幽門の囲りで結紮すること
によつてその場に固定する。塩水（NaCl9ｇ／
）を胃に套管によつて７ml／minの割合で潅流
させ、幽門出口からビーカ中に10分間捕集する。
酸分泌を、特定のＨ−２アゴニストデイマプリツ
ト（dimaprit）を10mg／Kgの用量で皮下に投与
し、続いて30mg／Kg／hrを注入することによつて
刺激する。酸排出量を、10個の微小試料を20mM
−NaOHでPHの最終点6.4に滴定することによつ
て計算する。分泌がプラトーに達すると（５％内
で３つの連続的読取り）、試験化合物を、左側の
外部頚静脈に挿入した套管によつて静脈内に投与
する。分泌を更に２時間測定する。各々の試験化
合物の原液を製造し（DMSO中10mg／ml）、塩水
で適当に希釈して、用量１ml／Kg（DMSO＜２
％）の注射液が得られる。 慢性瘻管を有する犬の試験は、次のようにして
行なう： 慢性胃瘻管を有する雌の純血りよう犬（９〜12
Kg）を、任意の水を除いて１夜絶食させる。試験
の間に犬を、立つている位置で軽く拘束する。試
験化合物を静脈内ルートによつて試験する場合に
は、瘻管を開き、30分間基礎分泌液が存在しない
ことを確かめた後に、塩水にとかした分泌促進剤
（ヒスタミン0.5μmol／Kg／hr又はペンタガスト
リン2μｇ／Kg／hr）の連続的静脈内注入（15
ml／hr）を始める。胃酸の試料を15分間毎に捕集
する。各々の試験の容量を測定し、１mlを
100mM−NaOHで中性に滴定して、酸の濃度を
測定する。分泌のプラトーが得られると（１〜２
時間）、試験化合物を塩水にとかして静脈内に投
与し、胃酸の試料を更に２〜３時間捕集し、この
時間の間分泌促進剤の注入が中断しないで続く。 試験化合物を胃内ルートによつて試験する場合
には、基礎分泌物が30分間以上存在しないことを
確かめ、25ml中に水にとかしたヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース0.5W／Ｖ％及び“トウエン
（Tween）”80（“Tween”は商品名）0.1W／Ｖ％
を含有する試験化合物を、胃中に瘻管配量プラグ
によつて滴下する。１時間後に瘻管を再び開き、
前述のような分泌促進剤の静脈内注入を直ちに始
める。胃酸の試料を前述のようにして測定し、酸
分泌物のプラトーへの到達を、賦形薬だけで胃内
に投与する対照動物のそれと比較する。 試験化合物を経口ルートによつて試験する場合
には、これを水15mlと共にゼラチンカプセルで投
与する。１時間後に、管を開き、分泌促進剤の静
脈内注入を直ちに始める。胃酸の試料を前述のよ
うにして測定し、酸分泌物のプラトーへの到達
を、投与しない対照動物のそれと比較する。 神経支配除去胃底のうを有する犬の試験は、次
のようにして行なう： Rudickその他（J.Surg.Res.1967年、第７巻、
第383頁）の方法により、胃底腺領域の迷走神経
支配除去のうを有する雄のりよう犬（14〜22Kg）
を用意する。動物は外科処置から回復するのに４
〜６週間要し、テーブルの訓練及び分泌応答を標
定できるためには、日常の使用に先だつて更に２
〜３ケ月要する。犬を使用前に23時間絶食させ
（水は任意）、実験の間布の三角巾で軽く拘束す
る。のうを温水で洗つた後に、ヒスタミンを皮下
に10μｇ／minの割合で注入する。アゴニストの
この投与量は、使用したすべての犬で酸排出量の
副最大（最大値の60〜90％）増加を生ぜしめる。
のう分泌物を、目盛のあるガラス試験管中に15分
間にわたつて捕集し、容量を精密に0.1mlの位ま
で測定する。試料500μを塩水５mlで希釈し、
100mM−NaOHで滴定してPH7.0にする。酸の全
排出量を、酸濃度の生成物及び分泌液の容量から
計算する。分泌物のプラトー（10％内で３つの連
続的読取り）が得られると、化合物を上部静脈を
介して静脈内（0.1ml／Kg）か又は経口によつて
投与する。分泌物を、試験化合物の投与に続いて
３時間測定する。 心房及びアミノピリンの試験で得られた結果
は、ねずみ及び犬の試験の活性を示す。 化合物４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアニジノ〕−２−（３−ヒドロキシプロポ
キシ）ピリミジンは、静脈内に約30mg／Kgを投与
したねずみでLD50を有する。 公知Ｈ−２受体拮抗質のＮ−メチルシアノグア
ニジン基は、哺乳類の発がん性Ｎ−ニトロソＮ−
メチルシアノグアニジン基に場合により変化し得
る（Poolその他：Toxicology、1975年、第15巻、
第69頁）。本発明による化合物の相応する基、−Ｄ
−R5は発がん性ニトロソ誘導体には見込みとし
ては変化しない。 本発明のもう１つの特徴によつて、本発明のグ
アニジン誘導体を非毒性製薬上認容性希釈剤又は
担持剤と結合してなる製薬組成物が得られる。 製薬組成物は、例えば経口、直腸、非経口又は
局部的投与に適当な形であつてもよく、これらの
ためには該組成物は、該分野に対する公知方法に
よつて、例えば錠剤、カプセル、水性又は油性溶
液又は懸濁液、エマルジヨン、分散性粉末、麻
薬、滅菌した注射用の水性又は油性溶液又は懸濁
液、ゲル、クリーム、軟膏又はローシヨンの形に
処方することができる。 式のグアニジン誘導体の外に、経口、直腸又
は非経口投与用の本発明の製薬組成物は更に制酸
剤、例えば水酸化アルミニウム−水酸化マグネシ
ウム混合物；ペプシン中和酵素化合物、例えばペ
プスタチン；他のヒスタミンＨ−２拮抗質、例え
ばシメチジン又はラニチジン；かいよう治療剤、
例えばカルベノキソロン又はビスマス塩；消炎
剤、例えばイブプロフエン、インドメタシン、ナ
プロキセン又はアスピリン、プロスタグランジ
ン、例えば16，16−ジメチルプロスタグラン
E2；抗ヒスタミン（ヒスタミンＨ−１拮抗質）、
例えばメピラミン又はジフエンヒドラミン；コリ
ン作動抑制剤、例えばアトロピン又は臭化プロパ
ンセリン；鎮静剤、例えばジアゼパン、クロルジ
アゼポキシド又はフエノバルビタールから選んだ
１種以上の公知薬剤を含有するか又は一緒に投与
してもよい。 更に局部的投与用の本発明による製薬組成物
は、グアニジン誘導体の外に１種以上の抗ヒスタ
ミン（ヒスタミンＨ−１拮抗質）、例えばメピラ
ミン又はジフエンヒドラミン及び／又は１種以上
のステロイド消炎剤、例えばフルオシノロン又は
トリアムシノロンを含有していてもよい。 局部的処方物は、本発明によるグアニジン誘導
体１〜10W／Ｗ％を含有していてもよい。本発明
による好ましい製薬組成物は、単位用量形の経口
投与に適当なもの、例えばグアニジン誘導体５〜
500mgを含有する錠剤又はカプセル、か又は静脈
内、皮下又は筋肉内注射に適当なもの、例えばグ
アニジン誘導体0.1〜10W／Ｗ％を含有する滅菌
性注射液である。 通常本発明による製薬組成物は、人体に消化性
かいよう及び胃液酸度で惹起又は悪化した他の状
態を治療するために、シメチジンに使用するのと
同じ方法で投与し、正しい許容量はシメチジンに
比例する本発明のグアニジン誘導体の効力及び作
用時間の用量レベルできめられる。このようにし
て各患者はグアニジン誘導体の経口的用量15〜
1500mg、好ましくは10〜100mg、か又はグアニジ
ン誘導体の静脈内、皮下又は筋肉内用量1.5〜150
mg、好ましくは５〜20mgを受け、組成物は毎日１
〜４回、好ましくは１回投与する。直腸の用量は
経口的用量とほゝ同じである。組成物は、毎日１
〜４回投与する際有効量の倍数量のグアニジン誘
導体を含有する場合には屡々少なく投与してもよ
い。 次に実施例につき本発明を説明する。 核磁気共鳴（n.m.r.）のスペクトルは、テトラ
メチルシラン（δ＝ｏ）に対するδで内部標準
（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四
重線、ｍ＝多重線、br＝巾広い）として記載され
ている。温度は摂氏である。次の略号を使用す
る： HOAc＝酢酸 DMF＝ジメチルホルムアミド ether＝ジエチルエーテル DMSO＝ジメチルスルホキシド MeOH＝メタノール EtOH＝エタノール THF＝テトラヒドロフラン EtOAc＝酢酸エチル ４−ニトロトリアゾール（例38）は爆発危険物
である。 次に実施例につき本発明を説明する。 例 １ 油中の水素化ナトリウムの50％ｗ／ｗの分散液
（48mg）をプロパン−１，３−ジオール（0.5ml）
に添加し、混合物を室温で0.5時間撹拌した。４
−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グア
ニジノ〕−２−メタンスルホニルピリミジン
（0.15ｇ）を添加し、混合物を時折振盪しながら
90℃で0.5時間加熱し、室温に冷却した。混合物
を1N−HCl水溶液に吸収させ、EtOAcで洗浄し
た。水相を10N−NaOH水溶液で塩基性にし、
EtOAcで３回抽出した。合した抽出物を乾燥し、
蒸発乾固した。残渣をアセトンにとかした溶液
を、マレイン酸をアセトンにとかした溶液に加
え、沈殿物を採集すると、４−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２−（３−
ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン水素マレイン
酸塩（0.19ｇ）が得られた。融点165〜166℃
（EtOHから再結晶後）。 原料として使用した４−〔２−（２，２，２−ト
リフルオルエチル）グアニジノ〕−２−メチルス
ルホニルピリミジンは、次のようにして得られ
る： クロロホルム（500ml）中の４−［２−（２，２，
２，−トリフルオルエチレン）グアニジン］−２−
メチルチオピリミジン（5.3ｇ）の懸濁液を、３
−クロルペル安息香酸（12ｇ、85％ｗ／ｗ）で処
理し、溶液を室温で18時間放置した。混合物を、
炭酸カリウム（10ｇ）と亜硫酸ナトリウム（２
ｇ）との混合物を水（50ml）にとかした溶液で２
回洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、メル
ク社の“キーセルゲル（Kieselgel）60”で中圧
液体クロマトグラフイーによつて分別すると、４
−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グア
ニジノ〕−２−メチルスルホニルピリミジン（2.2
ｇ）が得られた。融点158〜159℃（EtOHから再
結晶後）。 例 ２ 例１と同じ方法により、プロパン−１，３−ジ
オールの代りにブタン−１，４−ジオールを用い
て、４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−２−（４−ヒドロキシブトキ
シ）ピリミジン水素マレイン酸塩が得られた。融
点189〜190℃。 例 ３ ６−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
チオウレイド〕−２−（３−ヒドロキシプロポキ
シ）ピリジン（0.15ｇ）、飽和のエタノール性ア
ンモニア（１ml）、MeOH（20ml）及び黄色の酸
化第２水銀（0.25ｇ）の混合物を室温で２時間撹
拌し、濾過した。濾液を蒸発乾固し、残渣を
EtOAcにとかし、アセトン中のマレイン酸の溶
液に加えた。沈殿物を採集すると、６−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン水
素マレイン酸塩が得られた。融点174〜175℃。 原料として使用した６−〔３−（２，２，２−ト
リフルオルエチル）チオウレイド〕−２−（３−ヒ
ドロキシプロポキシ）ピリジンは、次のようにし
て得られる： 油中の水素化ナトリウムを50％ｗ／ｗの分散液
（0.5ｇ）を、少しづゝプロパン−１，３−ジオー
ル（５ml）に加え、混合物を室温で１時間撹拌し
た。２−アミノ−６−ブロムピリジン（0.85ｇ）
を加え、混合物を150℃で４時間撹拌し、室温に
冷却した。混合物を1N−HCl水溶液に吸収させ、
EtOAcで洗浄し、水相を10N−NaOH水溶液で
塩基性にした。混合物をEtOAcで３回抽出し、
合した抽出物を乾燥し、蒸発乾固すると、褐色の
油（1.6ｇ）が得られた、油の１部分（0.67ｇ）
をアセトニトリル（５ml）にとかし、溶液を２，
２，２−トリフルオルエチルイソチオシアネート
（0.3ｇ）で処理した。混合物を室温で18時間保持
し、蒸発乾固し、残渣をEtOHから再結晶させる
と、６−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）チオウレイド〕−２−（３−ヒドロキシプロポ
キシ）ピリジン（0.18ｇ）が得られた。融点123
〜124℃。 例 ４ 例３と同じ方法によつて、６−（２−エチルグ
アニジノ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピ
リジン水素マレイン酸塩が得られた。融点140〜
141℃。 例 ５ 黄色の酸化第２水銀（30.1ｇ）を、１−（４−
ヒドロキシブチル）−３−〔３−（２，２，２−ト
リフルオルエチル）チオウレイド〕ピラゾール
（10.4ｇ）をメタノール性アンモニア（5M、340
ml）にとかした撹拌溶液に迅速に加えた。室温で
３時間撹拌後、反応混合物をけいそう土によつて
濾過し、濾液を真空中で蒸発乾固すると、１−
（４−ヒドロキシブチル）−３−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕ピラゾール
が得られた。融点105〜106℃（収率82％）。 原料は次のようにして製造する： ２−クロルアクリロニトリル（12.2ｇ）を、炭
酸カリウム（21.2ｇ）を含有する水（60ml）中の
４−ヒドロキシブチルヒドラジン（16.1ｇ）の混
合物に徐々に加えた。生じた発熱が静まつた後
に、反応混合物を室温で３時間撹拌し、エーテル
で連続的に３日間抽出した。エーテルを真空中で
蒸発させると、３−アミノ−１−（４−ヒドロキ
シブチル）ピラゾールが褐色の粘稠性油として得
られた（収率96％）。 無水アセトニトリル（60ml）中の３−アミノ−
１−（４−ヒドロキシブチル）ピラゾール（22ｇ）
の溶液に、２，２，２−トリフルオルエチルイソ
チオシアネート（20.9ｇ）を５分間に徐々に加え
た。更に17時間撹拌後、溶剤を真空中で蒸発させ
ると、褐色の粘稠性油が得られ、これを、溶離剤
としてEtOAcを用いてシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフイーによつて精製すると、１−（４
−ヒドロキシブチル）−３−〔３−（２，２，２−
トリフルオルエチル）チオウレイド〕ピラゾール
が得られた。融点94〜96℃（EtOAc／石油エー
テル〔沸点40〜60℃〕からの再結晶後）、収率38
％。 例 ６ クロロホルム中の臭素（80mg）の溶液（2.75
ml）を、HOAc（２ml）中の１−（４−ヒドロキシ
ブチル）−３−［２−（２，２，２−トリフルオル
エチル）グアニジノ）ピラゾール（140mg）の溶
液に加えた。室温で１時間撹拌後、混合物を6N
−水酸化アンモニウム水溶液で塩基性にし、
EtOAcで抽出した（６×10ml）。合した抽出物を
乾燥（MgSO4）し、真空中で、蒸発乾固すると、
d6DMSO中で次のn.m.r.スペクトル：7.7（ｓ、
1H）；4.2（brt、2H）；3.9（ｔ、2H）；3.3（ｔ、
2H）；1.5（brm、4H）を有する４−ブロム−１−
（４−ヒドロキシブチル）−３−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕ピラゾール
（145mg、82％）が得られた。 例 ７ トリフルオルメチルハイポフルオライト（20
ml、ガスビユーレツトで測定）を、トリフルオル
酢酸（２ml）と水（２ml）との混合物中の１−
（４−ヒドロキシブチル）−３−［２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ］ピラゾール
（100mg）の溶液中に送入窒素ポンプによつて）
し、窒素下に−20℃に冷却した。反応物を−20℃
で2.5時間撹拌し、濃水酸化アンモニウム溶液で
塩基性にした。EtOAcで抽出（４×10ml）、乾燥
（MgSO4）及び真空中で乾燥後、d6DMSO中で次
のn.m.r.スペクトル：7.6（ｄ、1H）；4.1（ｍ、
2H）；3.8（ｔ、2H）；3.4（ｔ、2H）；1.75（ｍ、
2H）；1.4（ｍ、2H）を有する４−ブルオル−１
−（４−ヒドレキシブチル）−３−〔２−（２，２，
２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕ピラゾー
ル（80mg、76％）が得られた。 例 ８ メタノール性アンモニア（6M、15ml）中の１
−（４−ヒドロキシブチル）−３−（３−ベンゾイ
ルチオウレイド）ピラゾール（0.58ｇ）及び黄色
の酸化第２水銀（1.5ｇ）の混合物を３日間撹拌
した。スラリを遠心分離によつて澄明にし、上澄
み液を真空中で蒸発させて油にした。油を、溶離
剤としてMeOH／EtOAc1：９（ｖ／ｖ）を用い
てシリカゲルでのカラムクロマトグラフイーによ
つて精製した。MeOH中の生成物を、飽和のピ
クリン酸水溶液で処理すると、３−（２−ベンゾ
イルグアニジノ）−１−（４−ヒドロキシブチル）
ピラゾールピクリン酸塩が得られた。融点147〜
148℃（収率14％）。 原料は、次のようにして得られる： アセトン（30ml）中の３−アミノ−１−（４−
ヒドロキシブチル）ピラゾール（0.966ｇ）及び
ベンゾイルイソチオシアネート（1.0ｇ）の混合
物を、室温で18時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、
残渣を、溶離剤としてEtOAcを用いてシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフイーによつて精製す
ると、１−（４−ヒドロキシブチル）−３−（３−
ベンゾイルチオウレイド）ピラゾール（収率30
％）が得られた。 例 ９〜10 例５の方法を、原料として１−（３−ヒドロキ
シプロピル）−３−〔３−（２，２，２−トリフル
オルエチル）チオウレイド〕ピラゾール及び１−
（２−ヒドロキシエチル）−３−〔３−（２，２，２
−トリフルオルエチル）チオウレイド〕ピラゾー
ルを用いてくり返した。このようにして、それぞ
れ１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
ピラゾールピクリン酸塩（融点157℃、収率95％）
及び１−（２−ヒドロキシエチル）−３−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
ピラゾール（融点81〜82℃、収率95％）が得られ
た。 原料は４−ヒドロキシブチルヒドラジンの代り
に、３−ヒドロキシプロピルヒドラジン及び２−
ヒドロキシエチルヒドラジンを用いて、例５の第
２及び第３部をくり返すことにより製造すること
ができる。 例 11 エタノール性アンモニア（6M、10ml）中の黄
色の酸化物第２水銀（0.295ｇ）、１−（４−ヒド
ロキシブチル）−３−（３−フエニルチオウレイ
ド）ピラゾール（100mg）の溶液に加えた。混合
物を室温で48時間撹拌し、遠心分離して、沈殿し
た硫化第２水銀を除去し、上澄液を真空中で蒸発
乾固すると、d6DMSO中で次のn.m.r.スペクト
ル：7.3（brm、9H）；5.7（ｄ、1H）；4.2（brm、
1H）；3.9（ｔ、2H）；3.3（ｔ、2H）；1.5（brm、
4H）を有する１−（４−ヒドロキシブチル）−３
−（２−フエニルグアニジノ）ピラゾール（98mg、
100％）が得られた。 原料は、次のようにして製造する： ３−アミノ−１−（４−ヒドロキシブチル）ピ
ラゾール（1.0ｇ）を無水アセトニトリル（３ml）
にとかした溶液に、フエニルイソチオシアネート
（0.95ｇ）を徐々に加え、混合物を室温で17時間
撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を、溶離剤とし
てEtOAcを用いてシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフイーで精製すると、１−（４−ヒドロキ
シブチル）−３−（３−フエニルチオウレイド）ピ
ラゾール（0.54ｇ、29％）が得られた。融点112
〜117℃。 例 12 １−（２−ヒドロキシエチル）−３−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕ピラ
ゾール（2.5ｇ）及び４−シアノベンジルブロマ
イド（1.96ｇ）の混合物を、140℃で10分間加熱
した。冷却すると、残渣は少量のMeOHにとけ
溶離剤としてトリエチルアミン／EtOH／
EtOAc1：10：95（ｖ／ｖ／ｖ）を用いてシリカ
ゲルでの中圧クロマトグラフイーによつて精製す
ると、d6DMSO中で次のn.m.r.スペクトル：7.5
（brm、5H）；5.85（ｄ、1H）；5.1（ｓ、2H）；4.05
（brm、4H）；3.7（brt、2H）を有する１−〔２−
（４−シラノベンジルオキシ）エチル〕−３−〔２
−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジ
ノ〕ピラゾール（収率55％）が得られた。 例 13 ２−（３−ベンジルオキシプロピル）−４−〔２
−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジ
ノ〕ピラミジン（3.7ｇ）を、濃HCl水溶液（１
ml）を含有するEtOH（75ml）にとかした溶液を、
カーボンに担持させた５％ｗ／ｗのパラジウム
（１ｇ）上で水素添加した。濾液を蒸発させ、残
渣を希NaOH水溶液とEtOAcとの間に分配した。
EtOAc溶液を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、
残渣をEtOAcから結晶させると、２−（３−ヒド
ロキシプロピル）−４−〔２−（２，２，２−トリ
フルオルエチル）グアニジノ〕ピラミジン（0.2
ｇ）が得られた。融点136〜138℃。 原料は、次のようにして得られる： CH2Cl2（100ml）中の４−ベンジルオキシブチ
ロニトリル（16.5ｇ）及びEtOH（8.6ｇ）溶液に
HClガスを０℃で飽和させ、混合物を０℃で６日
間維持した。得られた懸濁液を真空中で蒸発乾固
し、残渣を無水エーテルでスラリにした。不溶性
固体を40％のK2CO3水溶液（120ｇ）に０℃で加
え、分離した油をCH2Cl2（２×100ml）で抽出し
た。CH2Cl2層を少量の水、塩水で洗浄し、乾燥
すると、粗製のイミデート（14ｇ）が得られた。
これをMeOH（100ml）中のNH4Cl（3.5ｇ）と24
時間撹拌し、溶液を蒸発させると、４−ベンジル
オキシブタンアミジン塩酸塩の粗製試料（14.6
ｇ）が得られた。 EtOH（8.0ml）中の４−ベンジルオキシブタン
アミジン塩酸塩（14.6ｇ）及びトリエチルアミン
（33ｇ）の混合物に２−クロルアクリロニトリル
（11.3ｇ）を加え、溶液を還流下に２時間加熱し、
蒸発乾涸した。残渣をHOAcの10％水溶液（100
ml）とEtOAc（200ml）との間に分配させ、
EtOAcを10v／ｖ％水性HOAc（２×100ml）で再
抽出した。合した水相を濃NaOH水溶液で塩基
性にし、EtOAc（３×75ml）で抽出し、EtOAc溶
液を食塩水で洗浄し、乾燥すると、４−アミノ−
２−（３−ベンジルオキシプロピル）ピリミジン
（9.8ｇ）が生じた。このアミノ誘導体を還流下に
アセトニトリル（20ml）中の２，２，２−トリフ
ルオルエチルイソチオシアネート（10ｇ）と23時
間加熱し、混合物を蒸発乾涸した。残渣を溶離剤
として1v／ｖ％MeOHを含むCH2Cl2を使用して
シリカゲルでクロマトグラフイ処理すると、２−
（３−ベンジルオキシプロピル）−４−〔３−（２，
２，２−トリフルオルエチル）チオウレイド〕−
ピリミジン（10ｇ）が生じた。 このチオ尿素をメタノール性アンモニア（250
ml）中の黄色酸化第二水銀（10ml）と18時間撹拌
した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾涸し、残渣
をCH2Cl2で抽出した。CH2Cl2溶液を蒸発させる
と、２−（３−ベンジルオキシプロピル）−４−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニ
ジノ〕ピリミジン（9.2ｇ）が生じ、これを更に
精製することなく使用した。 例 14 出発物質として２−（４−ベンジルオキシブチ
ル）−４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕ピリミジンを使用して例13の方
法を繰返すと、２−（４−ヒドロキシブチル）−４
−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グア
ニジノ〕−ピリミジンが生じた。融点135〜136℃
（収率40％）。 出発物質は４−ベンジルオキシブチルニトリル
の代りに５−ベンジルオキシバレロニトリルを用
いて、例13の第２節、第３節及び第４節に記載し
た方法を繰返して製造することができる。 例 15 アセトニトリル（10ml）中の２−（２−アセト
キシエチルチオメチル）−４−アミノピリミジン
（1.5ｇ）及び２，２，２−トリフルオルエチルイ
ソチオシアネート（1.7ml）の混合物を、還流下
に16時間加熱した。溶剤を真空中で蒸発させ、
DMF（10ml）中の残渣を黄色酸化第二水銀（３
ｇ）と室温で撹拌した。メタノール性アンモニア
溶液（6M；10ml）を加え、混合物を16時間撹拌
した。水（５ml）中の水酸化カリウム（１ｇ）を
加え、更に６時間撹拌を続けた。混合物を水（20
ml）及びEtOAc（100ml）で稀釈し、水相を稀塩
酸水溶液でPH９に調整し、双方の相を珪藻土を介
して濾過した。有機相を分離し、食塩水で洗浄
し、乾燥し（MgSO4）、蒸発させると、ゴム状物
が生じ、これを溶離剤としてEtOAc／MeOH混
合物を用いてシリカゲル上で中圧液体クロマトグ
ラフイで精製した。こうして２−（２−ヒドロキ
シエチルチオメチル）−４−〔２−（２，２，２−
トリフルオルエチル）グアニジノ〕ピリミジン
（0.3ｇ）が得られた。EtOAc／トルエンから再結
晶後、融点157〜158℃。 出発物質は次のようにして製造することができ
る； EtOH（50ml）中のクロルアセトアミジン塩酸
塩（11ｇ）の溶液にトリエチルアミン（24ml）及
び２−クロルアクリロニトリル（6.8ml）を加え、
混合物を還流下に10分間加熱した。暗色の溶液を
真空中で蒸発乾涸し、残渣をEtOAc中に溶かし
溶液をカーボンで脱色し、濾過し、濾液を蒸発さ
せた。エーテルを加え、溶液を濾過して若干の不
溶性物質を除去した。蒸発させると、４−アミノ
−２−クロルメチルピリミジン（５ｇ）が生じ
た。融点125〜128℃。 EtOH（80ml）中の４−アミノ−２−クロルメ
チルピリミジン（2.8ｇ）及びチオ尿素（1.6ｇ）
を還流下に20分間加熱した。混合物を冷却し、沈
殿したチオウロニウム塩（４ｇ）を濾過により分
離した。水酸化カリウム水溶液（40ml中KOH2.2
ｇ）中のこの塩（４ｇ）の溶液を窒素雰囲気下に
45℃で1.5時間撹拌した。２−ブロムエタノール
を加え、溶液を45℃で0.5時間撹拌し、次いで25
℃で16時間放置した。溶液を稀塩酸水溶液でPH８
に調整し、塩化ナトリウムで飽和させ、EtOAc
（３×50ml）で抽出した。合した抽出液を乾燥し
（MgSO4）、蒸発させた。EtOH／EtOAcから残
渣を結晶させると、２−（２−ヒドロキシエチル
チオメチル）−４−アミノピリミジンが生じた。
融点131〜134℃。 HOAc（５ml）及び無水酢酸（５ml）中の２−
（２−ヒドロキシエチルチオメチル）−４−アミノ
ピリミジン（1.5ｇ）の混合物を25℃で16時間撹
拌した。溶剤を真空中で蒸発させると、２−（２
−アセトキシ−エチルチオメチル）−４−アミノ
ピリミジンがゴム状物として生じ、これを更に精
製することなく使用した。 例 16 例15の方法を出発物質として２−（２−アセト
キシエトキシメチル）−４−アミノピリミジンを
使用して繰返すと、２−（２−ヒドロキシエトキ
シメチル）−４−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）グアニジノ〕ピリミジンが生じた。融
点144〜146℃。 出発物質は次のようにして製造することができ
る： エチレングリコール（25ml）を無水トルエン
（25ml）中の水素化ナトリウムの撹拌懸濁液（油
中の50w／ｗ％懸濁液２ｇ）に滴加した。反応が
止んだ際トルエンを混合物から留去し、４−アミ
ノ−２−クロルメチルピリミジン（2.8ｇ）を加
え、混合物を16時間撹拌した。無水酢酸（100ml）
を外部冷却下に混合物に少量ずつ加え、生じる溶
液を25℃で２時間撹拌した。水（150ml）を徐々
に加えることによつて過剰量の無水酢酸を慎重に
加水分解し、混合物をHCl水溶液でPH１に調整し
た。混合物をエーテル（×３）で洗浄し、稀水酸
化ナトリウム水溶液を加えて水相をPH８にし、
EtOAc（３×100ml）で抽出した。合した抽出物
を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、蒸発させ
ると、褐色の油状物が生じ、溶離剤として
EtOAc／MeOH9：１を用いてシリカゲル上で中
圧液体クロマトグラフイ処理し、２−（２−アセ
トキシエトキシメチル）−４−アミノピリミジン
（1.6ｇ）を分離した。 例 17 出発物質として２−（３−アセトキシプロポキ
シメチル）−４−アミノピリミジンを用いて例15
の方法を繰返すと、２−（３−ヒドロキシプロポ
キシ）−４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアニジノ〕ピリミジンが生じた。融点
118〜120℃。 出発物質はエチレングリコールの代りにプロピ
レングリコールを使用して例16の第２節に記載し
た方法により製造することができる。 例 18 １，３−プロパンジチオール（１ml）、ナトリ
ウムメトキシド（0.08ｇ）、４−〔２−（２，２，
２−トリフルオルエチル）−グアニジノ〕−２−メ
チルスルフイニルピリミジン（0.28ｇ）及び
MeOH（10ml）の混合物を室温で２時間撹拌し、
次いで蒸発乾涸した。残渣を1N塩酸水溶液とエ
ーテルとの間に分配させ、水相を塩基性にし、次
いでEtOAcで抽出した。 EtOAc抽出物を乾燥し、蒸発乾涸した。アセ
トン中の残留溶液をアセトン中のマレイン酸溶液
に加え、結晶を沈殿させると、４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２
−（３−メルカプトプロピルチオ）−ピリミジンマ
レイン酸水素塩（0.26ｇ）が生じた。融点153〜
155℃。 例 19 ４−アミノ−２−（３−ヒドロキシプロピルチ
オ）−ピリミジン（0.5ｇ）、２，２，２−トリフ
ルオルエチルイソチオシアネート（0.47ｇ）及び
アセトニトリル（２ml）の混合物を還流下に18時
間加熱し、次いで蒸発乾涸した。残渣をエタノー
ル性アンモニア溶液に溶かし、溶液を黄色酸化第
二水銀（0.7ｇ）で処理した。混合物を室温で18
時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を蒸発乾涸し
た。残渣をEtOH（10ml）及び濃アンモニア水
（10ml）の混合物に溶かし、混合物を還流下に、
0.5時間の間隔で濃アンモニア水７×１mlを加え
ながら４時間加熱した。混合物を蒸発乾涸し、残
渣を1N塩酸水溶液とEtOAcとの間に分配した。
水相を塩基性にし、EtOAcで抽出し、抽出物を
乾燥し、蒸発乾涸した。アセトン中の残渣の溶液
をアセトン中のマレイン酸の溶液に加え、沈殿を
集め、EtOHから再結晶すると、４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２
−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ピリミジンマ
レイン酸水素塩（0.11ｇ）が生じた。融点168〜
170℃。 出発物質は次のようにして製造することができ
る： ２−チオシトシン（0.88ｇ）、水酸化ナトリウ
ム（0.32ｇ）、水（５ml）及び３−クロルプロパ
ノール（0.8ｇ）の混合物を90℃で１時間加熱し、
次いで冷却した。混合物をEtOAcで抽出し、抽
出物を乾燥し、次いで蒸発乾涸すると、４−アミ
ノ−２−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ピリミ
ジン（1.5ｇ）が生じ、これを更に精製すること
なく使用した。 例 20 出発物質として３−アミノ−５−（３−ヒドロ
キシプロピルチオ）−１，２，４−トリアゾール
を使用して例19の方法を繰返すと、３−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−５−（３−ヒドロキシプロピルチオ）−１，２，
４−トリアゾールマレイン酸水素塩が生じた（収
率３％）、融点150〜152℃。 出発物質は次のようにして製造することができ
る； ３−アミノ−５−メルカプト−１，２，４−ト
リアゾール（1.16ｇ）、2N水酸化ナトリウム水溶
液（６ml）及び３−クロルプロパノール（1.1ｇ）
の混合物を90℃で１時間加熱し、次いで冷却し
た。結晶した白色の固体を集めると、３−アミノ
−５−（３−ヒドロキシプロピルチオ）−１，２，
４−トリアゾール（1.15ｇ）が生じた。融点136
〜137℃。 例 21 ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
−グアニジノ〕−２−メチルスルフイニルピリミ
ジン（0.28ｇ）及び３−アミノプロパノール（１
ml）の混合物を90℃で１時間加熱し、次に室温に
冷却した。混合物を水とEtOAcとの間に分配し、
EtOAc相を乾燥し、蒸発乾涸した。アセトン中
の残渣の溶液をアセトン中のマレイン酸の溶液に
加え、沈殿を集め、EtOH水溶液から再結晶させ
ると、４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−２−（３−ヒドロキシプロピル
アミノ）−ピリミジンマレイン酸二水素塩（0.18
ｇ）が生じた。融点148℃。 例 22 出発物質としてＮ−メチル−２−ヒドロキシエ
チルアミンを使用して例21の方法を繰返すと、２
−（Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−
４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グ
アニジノ〕ピリミジンが生じた。融点158〜160℃
（収率50％）。 例 23〜30 適当な出発物質を使用して例１の方法を繰返す
と、次の化合物が生じた：
【表】
【表】 例 31 ４−（２−プロピルグアニジノ）−２−メチルス
ルフイニル−ピリミジン（200mg）を１，３−プ
ロパンジオール（２ml）中の水素化ナトリウム
（72mg）の溶液に加え、混合物を室温で１時間撹
拌した。混合物を水で稀釈し、EtOAc（３×10
ml）で抽出した。抽出物を乾燥し（MgSO4）、蒸
発させるとゴム状物が生じ、これは放置した際結
晶した。EtOAcから再結晶させると、４−（２−
プロピルグアニジノ）−２−（３−ヒドロキシプロ
ポキシ）ピリミジンが生じた。融点183〜184℃
（収率25％）。 出発物質は次のようにして製造することができ
る； シアナミドカリウムの微懸濁液を生成するため
シアナミド（1.05ｇ）を撹拌しながらDMF（10
ml）中のカリウムｔ−ブトキシド（2.8ｇ）に加
えた。これに４−クロル−２−メチルチオピリミ
ジン（４ｇ）を加え、混合物を室温で17時間撹拌
した。DMFを真空中で蒸発させ、残渣を水（20
ml）中に懸濁させ、PHを稀水酸化ナトリウム水溶
液で11に調整し、混合物をEtOAc（２×10ml）で
抽出した。水相を分離し、稀塩酸でPH３に酸性化
し、沈殿を集め、水で洗浄し、乾燥すると、４−
シアノアミノ−２−メチルチオピリミジンが生じ
た。融点189〜191℃（分解）。 ４−シアノアミノ−２−メチルチオピリミジン
（0.83ｇ）及びｎ−プロピルアミン（0.6ml）の混
合物を還流下にアセトニトリル（20ml）中で１時
間加熱した。溶剤を真空中で蒸発させ、残渣を稀
水酸化ナトリウム水溶液中に懸濁させた。固体を
集め、水で洗浄し、乾燥すると、４−（２−プロ
ピルグアニジノ）−２−メチルチオピリミジンが
生じた。融点177〜178℃。 MeOH（25ml）中の４−（２−プロピルグアニ
ジノ）−２−メチルチオピリミジン（1.6ｇ）の溶
液を蒸気浴上で加熱し、その間水（15ml）中のメ
タ過沃素酸ナトリウム（1.6ｇ）の溶液を15分間
に滴加した。更に水（10w／ｖ％）中のメタ過沃
素酸ナトリウムを、溶離剤としてEtOAc／
MeOH4：1v／ｖを使用してのシリカ上でのｔ、
ｌ、ｃによる分析結果が出発物質の不存在を示す
まで加えた。反応混合物を真空中で蒸発させ、残
渣を塩化メチレンと水との間に分配させた。有機
相を処理すると、４−（２−プロピルグアニジノ）
−２−メチルスルフイニルピリミジンが生じた。
融点179〜180℃。 例 32 出発物質として４−（２−ｉ−プロピルグアニ
ジノ）−２−メチルスルフイニル−ピリミジンを
使用して例31に記載した方法を繰返すと、４−
（２−ｉ−プロピルグアニジノ）−２−（３−ヒド
ロキシプロポキシ）ピリミジンが生じた。融点
181〜183℃（収率24％）。 出発物質はｎ−プロピルアミンの代りにｉ−プ
ロピルアミンを使用して例31の第３節及び第４節
に記載した方法を繰返すことにより製造すること
ができる。 例 33 THF（40ml）中のメチル４−〔２−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）チア
ゾール−４−イル〕ブチレート（0.5ｇ）の溶液
に水素化アルミニウムリチウム（0.3ｇ）を少量
ずつ加えた。生じる混合物を還流下に２時間加熱
した。次いで混合物を冷却し、硫酸ナトリウムの
飽和溶液を慎重に加えて、過剰の水素化物を分解
させた。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾涸した。
アセトン中の残渣を、アセトン中のマレイン酸を
過剰に用いて処理すると、４−（４−ヒドロキシ
ブチル）−２−〔２−（２，２，２−トリフルオル
エチル）グアニジノ〕チアゾールマレイン酸水素
塩が生じた。d6DMSO中でのn.m.r.スペクトルは
次の共鳴を含んでいた：1.5（ｍ、4H）；2.5（ｍ＋
DMSO）；3.4（ｔ、2H）；4..2（ｑ、2H）；6.2（ｓ、
2.5H）；6.6（ｓ、1H）。 出発物質は次のようにして製造することでき
る： 熱EtOH（20ml）中の２，２，２−トリフルオ
ルエチルアミジノチオ尿素（2.1ｇ）に、熱EtOH
（20ml）中のメチル６−クロル−５−オキソヘキ
サノエート（2.0ｇ）の溶液を加えた。混合物を
還流下に１時間加熱し、次いで蒸発乾涸した。残
渣をエーテル（20ml）と水（60ml）との間に分配
した。水相を分離し、重炭酸ナトリウムで塩基性
にし、EtOAcで抽出した。有機相を蒸発乾涸す
ると、ゴム状物が生じ、これをEtOAc／エーテ
ル／アセトンから再結晶させると、メチル４−
〔２−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）チアゾール−４−イル〕ブチレート
が生じ、これを更に精製することなく使用した。 例 34 THF（15ml）中のメチル３−〔２−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）チア
ゾール−４−イル〕シクロペンタンカルボキシレ
ートの溶液をTHF（15ml）中の水素化アルミニウ
ムリチウム（0.18ｇ）に加えた。混合物を還流下
に２時間加熱し、冷却し、硫酸ナトリウムの飽和
溶液を徐々に加えて、過剰の水素化物を分解させ
た。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾涸した。アセ
トン中の残渣を、アセトン中のマレイン酸の過剰
量で処理すると、１−ヒドロキシメチル−３−
〔２−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）−チアゾール−４−イル〕シクロペ
ンタン1.25マレイン酸水素塩0.2ｇが生じた。融
点152〜155℃（収率97％）。 出発物質は次のようにして製造することができ
る； シクロペンタン−１，３−ジカルボン酸モノメ
チルエステル（16ｇ）を還流下に塩化チオニル
（60ml）中で１時間加熱し、次いで混合物を蒸発
乾涸した。酸塩化物生成物をエーテル溶液中の過
剰のジアゾメタンに加えた。18時間放置した後、
この溶液を蒸発乾涸し、残渣をアセトン中に溶か
し、窒素の発生が止むまで塩酸水溶液で処理し
た。次いで水を加えるとクロルケトンの沈殿が生
じた。この混合物3.0ｇを還流下にEtOH（40ml）
中で２，２，２−トリフルオルエチルアミジノチ
オ尿素（2.8ｇ）と２時間加熱した。混合物を蒸
発乾涸し、残渣を水（40ml）とEtOAc（60ml）と
の間で分配した。水相を重炭酸ナトリウムで塩基
性にし、EtOAcで抽出した。EtOAc相を蒸発乾
涸し、残渣を溶離剤としてクロロホルム／
MeOH／アンモニア水（比重0.880）９：１：
0.05v／ｖ／ｖを用いてシリカゲル上でクロマト
グラフイにより精製すると、メチル３−〔２−（２
−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジ
ノ）チアゾール−４−イル〕シクロペンタンカル
ボキシレートがゴム状物質として生じ、これを更
に精製することなく使用した。 例 35 出発物質として６−〔３−（２，２，２−トリフ
ルオルエチル）チオウレイド〕−２−（４−ヒドロ
キシブトキシ）ピリジンを使用して例３の方法を
繰返すと、６−〔２−（２，２，２−トリフルオル
エチル）グアニジノ〕−２−（４−ヒドロキシブト
キシ）ピリジンマレイン酸塩が生じた。融点161
〜163℃（収率55％）。 出発物質はプロパン−１，３−ジオールの代り
にブタン−１，４−ジオールを使用して例３の第
２節に記載した方法を繰返して製造することがで
きる。 例 36 プロパン−１，３−ジオール（５ml）を、予め
石油エーテル（沸点60〜80℃）で洗浄した後、水
素化ナトリウム（油中の50w／ｗ％分散液；
0.228ｇ）に加えた。混合物を、もはや泡立ちが
生じなくなるまで、蒸気浴上で加熱した。２−ク
ロル−６−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）ピラジン（0.4ｇ）を加えた後、
混合物を蒸気浴上で、18時間加熱した。冷却後、
2N塩酸水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出し
た。水相を2N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性
にし、EtOAc（２×15ml）で抽出した。合した抽
出物を乾燥し（MgSO4）、蒸発させた。残渣を少
容量のEtOAcに溶かし、EtOAc中のマレイン酸
溶液の過剰量を加えた。生じる溶液を、結晶が生
じるまでエーテルで稀釈し、溶液を室温で放置
し、次いで冷凍機中で１夜冷却させると、６−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕ギアニ
ジノ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピラジ
ンマレイン酸塩（0.2ｇ）が生じた。融点148〜
152℃。 出発物質は次のようにして製造することができ
る； ２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシア
ネート（６ml）をアセトニトリル（50ml）中の２
−アミノ−６−クロルピラジン（６ｇ）に加え、
混合物を還流下に蒸気浴上で６時間加熱した。冷
却した際沈殿した固体をトルエンから再結晶させ
ると、２−クロル−６−（３−〔２，２，２−トリ
フルオルエチル〕チオウレイド）ピラジンが生じ
た。融点170〜172℃。 アルコール性アンモニア（35ml）中の２−クロ
ル−６−（３−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕チオウレイド）ピラジン（97ｇ）の溶液に黄
色酸化第二水銀（0.65ｇ）を加え、混合物を室温
で１夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発さ
せた。残渣をトルエン／石油エーテル（融点60〜
80℃）から再結晶させると、２−クロル−６−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ）ピラジン（0.5ｇ）が生じた。融点139〜
140℃。 例 37 未精製４−〔３−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）チオウレイド〕−２−（３−ヒドロキシメチ
ルフエニル）−１，２，３−トリアゾール（0.473
ｇ）、黄色酸化第二水銀（0.31ｇ）、DMF（１ml）
及びアンモニア性EtOH（6M；10ml）の撹拌混合
物を室温で45分間保つた。混合物を濾過し、蒸発
させて油状物を除去した。少容量のEtOAc中の
この油状物の溶液を少容量のアセトン中のマレイ
ン酸（0.166ｇ）の溶液で処理すると、４−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）−グアニジ
ノ〕−２−（３−ヒドロキシメチルフエニル）−１，
２，３−トリアゾールマレイン酸塩0.26ｇが生じ
た。融点199〜201℃。 出発物質は次のようにして製造することができ
る； ニトロメタン（61ｇ）を水（122ml）中の
NaOH（61ｇ）の熱（45〜50℃）溶液に、この温
度が保たれるような速度で加えた。添加終了時に
温度を10分間に55℃に上げ、次いで５℃に戻し
た。混合物を冷却し、10℃の濃塩酸でPH７に中
和させた。沈殿した生成物をNaOH水溶液
（12.5N；40ml）を加えて溶解させると、メタゾ
ン酸のナトリウム塩の溶液が生じた。水（300ml）
中のNaNO2（36.2ｇ）の溶液を、濃塩酸（126.3
ml）及び水（200ml）中の３−アミノ安息香酸
（68.6ｇ）の懸濁液に0.25℃で約30分間に加えた。
混合物を濾過すると、３−カルボキシベンゼンジ
アゾニウムクロリドの溶液が生じた。 メタゾン酸のナトリウム塩の溶液を、３−カル
ボキシベンゼンジアゾニウムクロリドの冷（５
℃）溶液で10℃で処理した。沈殿が直ちに生じ、
これをNaOH水溶液（33w／ｗ％；100ml）に溶
かすと、暗赤色の溶液が生じた。暗赤色の溶液を
撹拌し、無水酢酸（100ml）で25℃で処理した。
この処理中NaOH水溶液（33w／ｗ％；200ml）
を加えて、混合物を塩基性に保つた。反応混合物
を濃塩酸で酸性にし、沈殿した生成物を濾過して
分離すると、淡褐色の固体101.2ｇが生じた。 この淡褐色の固体23.5ｇ、MeOH（150ml）及び
濃硫酸（0.5ml）の混合物を還流下に３時間加熱
した。反応混合物をNaOH水溶液（1N）で中和
し、濃縮し、CHCl3と食塩水との間に分配した。
CHCl3相を乾燥し（MgSO4）、蒸発させると、赤
色油状物5.9ｇが生じ、これは徐々に結晶した。
結晶した赤色油状物を、溶離剤としてEtOAcを
使用してシリカゲルカラム上で中圧液体クロマト
グラフイで精製すると、結晶固体5.3ｇが生じた。
固体をイソプロパノールから２回再結晶させる
と、メチル３−（４−ニトロ−１，２，３−トリ
アゾール−２−イル）安息香酸塩2.7ｇが生じた。
融点104〜106℃（イソプロパノールから更に再結
晶した後）。 メチル３−（４−ニトロ−１，２，３−トリア
ゾール−２−イル）安息香酸塩（1.0ｇ）、活性炭
上の5w／ｗ％パラジウム（0.5ｇ）及び
HOAc100ml）の混合物を、水素300mlが吸収され
るまで水素１気圧下に撹拌した。反応生成物を濾
過し、蒸発させると、メチル３−（４−アミノ−
１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
塩0.91ｇが生じた。融点132〜134℃（MeOHから
再結晶後）。 メチル３−（４−アミノ−１，２，３−トリア
ゾール−２−イル）安息香酸塩（0.312ｇ）水素
化アルミニウムリチウム（0.10ｇ）及びエーテル
（50ml）の撹拌混合物を室温で１時間保つた。過
剰の水素化アルミニウムリチウムをNaOH水溶
液で破壊し、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ
ると、未精製４−アミノ−２−（３−ヒドロキシ
メチルフエニル）−１，２，３−トリアゾールが
生じた。 未精製４−アミノ−２−（３−ヒドロキシメチ
ルフエニル）−１，２，３−トリアゾールの試料、
２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシアネ
ート（0.202ｇ）及びアセトニトリル（５ml）の
混合物を室温で一夜保つた。混合物を蒸発させ
て、未精製４−〔３−（２，２，２−トリフルオル
エチル）チオウレイド〕−２−（３−ヒドロキシメ
チルフエニル）−１，２，３−トリアゾールの残
渣を除去し、これを更に精製することなく使用し
た。 例 38 ４−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
−チオウレイド〕−２−（４−ヒドロキシブチル）
−１，２，３−トリアゾール（0.75ｇ）、黄色酸
化第二水銀（1.0ｇ）及びアンモニア状EtOH
（6M；30ml）の撹拌混合物を室温で３日間保つ
た。混合物を濾過し、濾液を蒸発させると油状物
が生じた。少容量のEtOAcに溶けたこの油状物
（0.28ｇ）の１部の溶液を、少容量のアセトンに
溶けたマレイン酸（0.116ｇ）の溶液で処理した。
生成物を、エーテルを加えて沈殿させ、濾過して
分離し、EtOAcで洗浄し、次いでエーテルで洗
浄すると、４−〔２−（２，２，２−トリフルオル
エチル）グアニジノ〕−２−（４−ヒドロキシブチ
ル）−１，２，３−トリアゾールマレイン酸塩
0.25ｇが生じた。融点115〜117℃。 出発物質は次のようにして製造することができ
る： 無水DMF（15ml）中の４−ニトロ−１，２，３
−トリアゾール（1.9ｇ）の撹拌溶液を鉱油（0.4
ｇ）中の水素化ナトリウム（0.4ｇ）の分散液で
処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで
エチル４−ブロムブチレート（2.4ml）で処理し
た。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで水中
に注いだ。生成物をEtOAc中で抽出し、乾燥し
（MgSO4）、蒸発させると、油状物が生じた。こ
の油状物を、溶離剤としてEtOAc／石油エーテ
ル（沸点60〜80℃）１：1v／ｖを使用してシリ
カゲル上でクロマトグラフイにより精製すると、
エチル４−（４−ニトロ−１，２，３−トリアゾ
ール−２−イル）ブチレート1.9ｇが生じた。 HOAc（20ml）中のエチル−４−（４−ニトロ−
１，２，３−トリアゾール−２−イル）ブチレー
ト（0.95ｇ）の溶液中の活性炭上パラジウム懸濁
液（5w／ｗ％；0.5ｇ）を、水素370mlが吸収さ
れるまで、水素１気圧下に撹拌した。混合物を濾
過し、蒸発させると、油状物としてエチル４−
（４−アミノ−１，２，３−トリアゾール−２−
イル）ブチレート0.85ｇが生じた。 エチル４−（４−アミノ−１，２，３−トリア
ゾール−２−イル）ブチレート（0.85ｇ）を水素
化アルミニウムリチウム（２ｇ）及びエーテル
（40ml）の撹拌混合物に加えた。混合物を室温で
４時間撹拌した。過剰の水素化アルミニウムリチ
ウムをNaOH水溶液で破壊した。混合物を濾過
した。濾液を乾燥し（MgSO4）、蒸発させると、
油状物として４−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
ブチル）−１，２，３−トリアゾール0.525ｇが生
じた。 ４−アミノ−２−（４−ヒドロキシブチル）−
１，２，３−トリアゾール（0.46ｇ）、２，２，
２−トリフルオルエチルイソチオシアネート
（0.41ｇ）及びアセトニトリル（15ml）の混合物
を室温で一夜撹拌した。混合物を蒸発させると、
４−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）チ
オウレイド〕−２−（４−ヒドロキシブチル）−１，
２，３−トリアゾール0.75ｇが生じた。融点102
〜103℃。 例 39 ４−〔２−（２，２，２−トリフルオロエチル）
グアニジノ〕−２−（３−ヒドロキシプロピルアミ
ノ）ピリミジン100mgを含む錠剤は、次の割合で
各成分を使用して製造することができる： (a) 錠剤核 mg／錠 有効成分 100 乳 糖 68.5 カルシウムカルボキシメチルセルロース 22.5 ポリビニルピロリドン 6.0 ステアリン酸マグネシウム 3.0 (b) 剤 皮 mg／錠 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.5 ポリエチレングリコール 0.9 二酸化チタン 1.35 有効成分、乳糖及びカルシウムカルボキシメチ
ルセルロースを混合する。ポリビニルピロリドン
の水溶液を加え、次いでこの物質を混合して、造
粒に適したものにする。次いでこの物質を造粒
し、乾燥させる。ステアリン酸マグネシウムを乾
燥した顆粒に配合し、生じる混合物を打錠する。
錠剤を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリエチレングリコール及び二酸化チタンの水性
又は溶剤懸濁液を使用してフイルムコーチングす
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中R1及びR2は同一か又は異なつていてもよ
    く、水素原子又は分枝状又は非分枝状１〜10Cア
    ルキル、３〜8Cシクロアルキル又は４〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を表わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は場合により弗素、塩素及び臭素原子から選
    ばれた１個以上のハロゲン原子で置換されてお
    り、R1及びR2の少なくとも１つはハロゲン置換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、かつ窒素原子に直接に結合し
    ているアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭素原子にハロゲン置換分は存
    在しないものとする、か又はR2は水素原子を表
    わし、−R1は式： R6−Ｅ−Ｗ− （Ｗは場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状２〜6Cアルキレン
    連鎖であり、Ｅは酸素又は硫黄原子、スルフイニ
    ル又はスルホニル基又は式NR7［R7は水素原子又
    は１〜6Cアルキル基］の基であり、R6は水素原
    子又は場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状１〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合して、これらが
    結合している窒素原子と一緒にピロリジン、ピペ
    リジン、モルホリン、ピペラジン又はＮ−メチル
    ピペラジン環を形成する）の基を表わす、か又は
    R2は水素原子を表わし、R1は水素原子又は１〜
    10Cアルキル、３〜8Cシクロアルキル、４〜14C
    シクロアルキルアルキル、３〜6Cアルケニル、
    ３〜6Cアルキニル、１〜6Cアルカノイル、６〜
    10Cアリール、７〜11Cアリールアルキル又は７
    〜11Cアロイル基を表わし、アリール、アリール
    アルキル及びアロイル基は場合によりアリール環
    で弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、
    １〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選
    ばれた置換分１個又は２個で置換されている；環
    Ｘ中で点線は窒素原子の１つの側で二重結合を表
    わし、Ｚは炭素又は窒素原子を表わし、環Ｘは窒
    素原子少なくとも１個を有し、かつ場合により酸
    素、窒素及び硫黄原子から選ばれた付加的ヘテロ
    原子１個又は２個を有する５員又は６員の芳香族
    複素環を表わし、この複素環は場合により任意の
    置換分１個又は２個を有し、環Ｘの任意の置換分
    は弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、
    １〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選
    ばれている；Ａは場合により１〜3Cアルキル基
    １個又は２個で置換されており、かつ場合により
    連鎖の中枢の１部としてNH又は１〜6CN−アル
    キル基か又は酸素及び、硫黄原子及びシス及びト
    ランスビニレン、エチエレン、フエニレン及び５
    〜7Cアルキレン基から選ばれた基１個又は２個
    が導入されている１〜8Cアルキレン連鎖を表わ
    し、酸素及び硫黄原子及びNH及びＮ−アルキル
    基から選ばれた導入基２個は相互に直接に結合し
    ておらず、かつ任意の導入基がNH又はＮ−アル
    キルの場合には導入基は環Ｘに直接に結合してい
    るものとする、か又はＡは５〜7Cシクロアルキ
    レン基を表わすか又はＺが窒素原子の場合には、
    Ａはフエニレン基を表わす；R3は水素原子又は
    １〜6Cアルキル、３〜8Cシクロアルキル、４〜
    12Cシクロアルキルアルキル、３〜6Cアルケニ
    ル、３〜6Cアルキニル又は２〜8Cアルコキシア
    ルキル基を表わす；R4は水素原子又は１〜6Cア
    ルキル基を表わす；か又はＡ−CR3R4はオキシ−
    １，４−シクロヘキシレン基を表わす；Ｄは酸素
    又は硫黄原子を表わす；R5は水素原子又は１〜
    6Cアルキル、１〜6Cアルカノイル、６〜10Cア
    リール、７〜11Cアリールアルキル又は７〜11C
    アロイル基を表わし、それぞれアリール、アリー
    ルアルキル及びアロイル基は、場合により弗素、
    塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、１〜6C
    アルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、シアノ、ト
    リフルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から
    選ばれた置換分１個又は２個で置換されている］
    のグアニジン誘導体及びその製薬上認容性酸付加
    塩。 ２ R1及びR2は水素原子及び２，２，２−トリ
    フルオルエチル、２，２，２−トリクロルエチ
    ル、２−クロル−２，２−ジフルオルエチル、
    ２，２−ジクロル−２−フルオルエチル、２−ブ
    ロム−２，２−ジフルオルエチル、２，２−ジブ
    ロム−２−フルオルエチル、２，２−ジブロム−
    ２−フルオルエチル、２−フルオルエチル、２−
    クロルエチル、２，２−ジフルオルエチル、２，
    ２−ジクロルエチル、２−クロル−２−フルオル
    エチル、２−ブロム−２−フルオルエチル、２，
    ２，３，３−テトラフルオルプロピル、２，２，
    ３，３，３−ペンタフルオルプロピル、１，１，
    １，３，３，３−ヘキサフルオルイソピロピル、
    １，３−ジクロル−１，１，３，３−テトラフル
    オルイソプロピル、１−クロル−１，１，３，
    ３，３−ペンタフルオルイソプロピル、１，３−
    ジフルオルイソプロピル、２，２，３，３，４，
    ４，４−ヘプタフルオルブチル、２，２，３，３
    −テトラフルオルシクロプロピル、２−クロル−
    ２，３，33−トリフルオルシクロプロピル、２，
    ２−ジフルオルシクロプロピル、２−クロル−
    ３，３−ジフルオルシクロプロピル、２，２，
    ３，３，４，４−ヘキサフルオルシクロブチル、
    ２−クロル−２，３，３，４，４−ペンタフルオ
    ルシクロブチル、（１，２，２，３，３−ペンタ
    フルオルシクロプロピル）メチル、（２−クロル
    −１，２，３，３−テトラフルオルシクロプロピ
    ル）メチル、（１，２，２，３，３，４，４−ヘ
    プタフルオルシクロブチル）メチル、（２−クロ
    ル−１，２，３，３，４，４−ヘキサフルオルシ
    クロブチル）メチル、メチル、エチル、プロピ
    ル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル、シ
    クロブチル、シクロプロピルメチル及びシクロプ
    ロピルブチル基からなる群から選ばれており、
    R1及びR2の少なくとも１つはハロゲン置換基で
    あるものとする、か又はR2は水素原子を表わし、
    −R1は式： R6−Ｅ−Ｗ− （Ｗは場合によりメチル基１個又は２個で置換さ
    れている２〜6Cアルキレン連鎖であり、Ｅは酸
    素又は硫黄原子、スルフイニル又はスルホニル基
    又は式NR7 ［R7は水素原子又はメチル基］の基であり、R6
    は水素原子又はメチル基である、か又はR6及び
    R7は接合して、これらが結合している窒素原子
    と一緒にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、
    ピペラジン又はＮ−メチルピペラジン環を形成す
    る）の基を表わす、か又はR2は水素原子を表わ
    し、R1は水素原子又はメチル、エチル、プロピ
    ル、イソプロピル、ブチル、シクロヘキシル、シ
    クロヘキシルメチル、アリル、プロパルジル、ア
    セチル、フエニル、ベンジル又はベンゾイル基を
    表わし、フエニル、ベンジル及びベンゾイル基は
    場合によりフエニル環で弗素、塩素及び臭素原子
    及びメチル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオ
    ルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選ばれた
    置換分１個又は２個で置換されている；環Ｘはオ
    キサゾール、チアゾール、イミダゾール、１，
    ２，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジ
    アゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，
    ４−トリアゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリ
    ジン、ピリミジン又は１，３，５−トリアジン環
    を表わし、環Ｘは場合により弗素、塩素及び臭素
    原子及びメチル、メトキシ、メチルチオ、トリフ
    ルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選ば
    れた置換分１個又は２個で置換されている；−Ａ
    −はシクロペンチレン、シクロヘキシレン、メチ
    レン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
    ン、ペンタメチレン、チオメチレン、チオエチレ
    ン、チオトリメチレン、チオテトラメチレン、チ
    オペンタメチレン、オキシメチレン、オキシエチ
    レン、オキシトリメチレン、オキシテトラメチレ
    ン、メチレンチオメチレン、メチレンチオエチレ
    ン、メチレンチオプロピレン、メチレンオキシメ
    チレン、メチレンオキシエチレン、エチレンオキ
    シエチレン、オキシ−２−メチルエチレン、チオ
    プロピレンチオメチレン、オキシプロピレンオキ
    シ、オキシエチレンオキシメチレン、オキシエチ
    レンチオ、オキシプロピレンチオ、イミノメチレ
    ン、Ｎ−メチルイミノメチレン、イミノプロピレ
    ン、イミノエチレン、ビニレンプロピレン、オキ
    シメチレン−ビニレン、１，３−フエニレン、
    １，３−シクロペンチレン、メチレン−ビニレ
    ン、１，３−フエニレン、１，３−シクロペンチ
    レンメチレン−１，４−フエニレン、エチレンオ
    キシメチレン−１，４−フエニレン、オキシ−
    １，３−フエニレンメチレン又はチオメチレン−
    エチニレンメチレン基を表わすか又はＺが窒素原
    子の場合には、Ａはフエニレン基を表わす；R3
    は水素原子又はメチル、シクロヘキシル、シクロ
    プロピルメチル、アリル、プロパルギル又は２−
    メトキシエチル基を表わす；R4は水素原子又は
    メチル基を表わす；か又はＡ−CR3R4はオキシ−
    １，４−シクロヘキシレン基を表わす；Ｄは酸素
    又は硫黄原子を表わす；R5は水素原子又はメチ
    ル、アセチル、フエニル、ベンジル又はベンゾイ
    ル基を表わし、フエニル、ベンジル及びベンゾイ
    ル基は、場合により弗素、塩素及び臭素原子、メ
    チル、メトキシ、メチルチオ、シアノ、トリフル
    オルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選ばれ
    た置換分１個又は２個で置換されている］の特許
    請求の範囲第１項記載のグアニジン誘導体及びそ
    の製薬上認容性酸付加塩。 ３ Ｄは酸素原子であり、R3、R4及びR5は水素
    原子である特許請求の範囲第１項記載のグアニジ
    ン誘導体。 ４ R2は水素原子であり、R1は２，２，２−ト
    リフルオルエチル、２，２，２，３，３−テトラ
    フルオルプロピル又はピロピル基である特許請求
    の範囲第１項から第３項までのいずれか１項記載
    のグアニジン誘導体。 ５ 環Ｘは４−フルオルピラゾール、１，２，３
    −トリアゾール、又はＡが２位に結合しているピ
    リミジン環である特許請求の範囲第１項から第４
    項までのいずれか１項記載のグアニジン誘導体。 ６ Ａはオキシエチレン、イミノエチレン又はト
    リメチレン基である特許請求の範囲第１項から第
    ５項までのいずれか１項記載のグアニジン誘導
    体。 ７ ４−［２−（２，２，２−トリフルオルエチ
    ル）グアニジノ］−２−（３−ヒドロキシプロポキ
    シ）ピリミジン、４−フルオル−１−（４−ヒド
    ロキシブチル）−３−［２−（２，２，２−トリフ
    ルオルエチル）グアニジノ］ピラゾール、２−
    （４−ヒドロキシブチル）−４−［２−（２，２，２
    −トリフルオルエチル）グアニジノ］−ピリミジ
    ン、４−［２−（２，２，２−トリフルオルエチ
    ル）グアニジノ］−２−（３−ヒドロキシプロピル
    アミノ）ピリミジン、４−［２−（２，２，３，３
    −テトラフルオルプロピル）グアニジノ］−２−
    （３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン、４−
    （２−プロピルグアニジノ）−２−（３−ヒドロキ
    シプロポキシ）ピリミジン、４−［２−（２，２，
    ２−トリフルオルエチル）グアニジノ］−２−（４
    −ヒドロキシブチル）−１，２，３−トリアゾー
    ルからなる群から選ばれた特許請求の範囲第１項
    記載のグアニジン誘導体及びその製薬上認容性酸
    付加塩。 ８ 式 ［式中R1及びR2は同一か又は異なつていてもよ
    く、水素原子又は分枝状又は非分枝状１〜10Cア
    ルキル、３〜8Cシクロアルキル又は４〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を表わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は場合により弗素、塩素及び臭素原子から選
    ばれた１個以上のハロゲン原子で置換されてお
    り、R1及びR2の少なくとも１つはハロゲン置換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、かつ窒素原子に直接に結合し
    ているアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭素原子にハロゲン置換分は存
    在しないものとする、か又はR2は水素原子を表
    わし、−R1は式： R6−Ｅ−Ｗ− （Ｗは場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状２〜6Cアルキレン
    連鎖であり、Ｅは酸素又は硫黄原子、スルフイニ
    ル又はスルホニル基又は式NR7［R7は水素原子又
    は１〜6Cアルキル基］の基であり、R6は水素原
    子又は場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状１〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合して、これらが
    結合している窒素原子と一緒にピロリジン、ピペ
    リジン、モルホリン、ピペラジン又はＮ−メチル
    ピペラジン環を形成する）の基を表わす、か又は
    R2は水素原子を表わし、R1は水素原子又は１〜
    10Cアルキル、３〜8Cシクロアルキル、４〜14C
    シクロアルキルアルキル、３〜6Cアルケニル、
    ３〜6Cアルキニル、１〜6Cアルカノイル、６〜
    10Cアリール、７〜11Cアリールアルキル又は７
    〜11Cアロイル基を表わし、アリール、アリール
    アルキル及びアロイル基は場合によりアリール環
    で弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、
    １〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選
    ばれた置換分１個又は２個で置換されている；環
    Ｘ中で点線は窒素原子の１つの側で二重結合を表
    わし、Ｚは炭素又は窒素原子を表わし、環Ｘは窒
    素原子少なくとも１個を有し、かつ場合により酸
    素、窒素及び硫黄原子から選ばれた付加的ヘテロ
    原子１個又は２個を有する５員又は６員の芳香族
    複素環を表わし、この複素環は場合により任意の
    置換分１個又は２個を有し、環Ｘの任意の置換分
    は弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、
    １〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選
    ばれている；Ａは場合により１〜3Cアルキル基
    １個又は２個で置換されており、かつ場合により
    連鎖の中枢の１部としてNH又は１〜6CN−アル
    キル基か又は酸素及び硫黄原子及びシス及びトラ
    ンスビニレン、エチニレン、フエニレン及び５〜
    7Cアルキレン基から選ばれた基１個又は２個が
    導入されている１〜8Cアルキレン連鎖を表わし、
    酸素及び硫黄原子及びNH及びＮ−アルキル基か
    ら選ばれた導入基２個は相互に直接に結合してお
    らず、かつ任意の導入基がNH又はＮ−アルキル
    の場合には導入基は環Ｘに直接に結合しているも
    のとする、か又はＡは５〜7Cシクロアルキレン
    基を表わすか又はＺが窒素原子の場合には、Ａは
    フエニレン基を表わす；R3は水素原子又は１〜
    6Cアルキル、３〜8Cシクロアルキル、４〜12C
    シクロアルキルアルキル、３〜6Cアルケニル、
    ３〜6Cアルキニル又は２〜8Cアルコキシアルキ
    ル基を表わす；R4は水素原子又は１〜6Cアルキ
    ル基を表わす；か又はＡ−CR3R4はオキシ−１，
    ４−シクロヘキシレン基を表わす；Ｄは酸素又は
    硫黄原子を表わす；R5は水素原子又は１〜6Cア
    ルキル、１〜6Cアルカノイル、６〜10Cアリー
    ル、７〜11Cアリールアルキル又は７〜11Cアロ
    イル基を表わし、それぞれアリール、アリールア
    ルキル及びアロイル基は、場合により弗素、塩素
    及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、１〜6Cアル
    コキシ、１〜6Cアルキルチオ、シアノ、トリフ
    ルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選ば
    れた置換分１個又は２個で置換されている］のグ
    アニジン誘導体及びその製薬上認容性酸付加塩を
    製造する方法において、式： 又は ［式中R1、R2、Ｘ、Ｚ、Ａ、R3、R4、Ｄ及びR5
    は前記のものを表わす］のチオ尿素又はその１〜
    6C Ｓ−アルキル又はＳ−ベンジル誘導体又はか
    かる誘導体の塩をそれぞれアンモニア式：
    R1R2NH［式中R1及びR2は前記のものを表わす］
    のアミン又は式： ［式中Ｘ、Ｚ、Ａ、R3、R4、Ｄ及びR5は前記の
    ものを表わす］のアミンである適当なアミンと反
    応させることによつて環Ｘに結合したグアニジン
    基を形成し、その後酸付加塩が必要な場合には、
    遊離塩基の形の式の化合物を製薬上認容性陰イ
    オンを生じる酸と反応させることからなる、グア
    ニジン誘導体及びその製薬上認容性酸付加塩の製
    造法。 ９ 式： ［式中R1及びR2は同一か又は異なつていてもよ
    く、水素原子又は分枝状又は非分枝状１〜10Cア
    ルキル、３〜8Cシクロアルキル又は４〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を表わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は場合により弗素、塩素及び臭素原子から選
    ばれた１個以上のハロゲン原子で置換されてお
    り、R1及びR2の少なくとも１つはハロゲン置換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、かつ窒素原子に直接に結合し
    ているアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭素原子にハロゲン置換分は存
    在しないものとする、か又はR2は水素原子を表
    わし、−R1は式： R6−Ｅ−Ｗ− （Ｗは場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状２〜6Cアルキレン
    連鎖であり、Ｅは酸素又は硫黄原子、スルフイニ
    ル又はスルホニル基又は式NR7［R7は水素原子又
    は１〜6Cアルキル基］の基であり、R6は水素原
    子又は場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状１〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合して、これらが
    結合している窒素原子と一緒にピロリジン、ピペ
    リジン、モルホリン、ピペラジン又はＮ−メチル
    ピペラジン環を形成する）の基を表わす、か又は
    R2は水素原子を表わし、R1は水素原子又は１〜
    10Cアルキル、３〜8Cシクロアルキル、４〜14C
    シクロアルキルアルキル、３〜6Cアルケニル、
    ３〜6Cアルキニル、１〜6Cアルカノイル、６〜
    10Cアリール、７〜11Cアリールアルキル又は７
    〜11Cアロイル基を表わし、アリール、アリール
    アルキル及びアロイル基は場合によりアリール環
    で弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、
    １〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選
    ばれた置換分１個又は２個で置換されている；環
    Ｘ中で点線は窒素原子の１つの側で二重結合を表
    わし、Ｚは炭素又は窒素原子を表わし、環Ｘは窒
    素原子少なくとも１個を有し、かつ場合により酸
    素、窒素及び硫黄原子から選ばれた付加的ヘテロ
    原子１個又は２個を有する５員又は６員の芳香族
    複素環を表わし、この複素環は場合により任意の
    置換分１個又は２個を有し、環Ｘの任意の置換分
    は弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、
    １〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選
    ばれている；Ａは場合により１〜3Cアルキル基
    １個又は２個で置換されており、かつ場合により
    連鎖の中枢の１部として酸素又は硫黄原子又は
    NH又はＮ−アルキル基が導入されている１〜8C
    アルキレン連鎖を表わしかつ任意の導入基がNH
    又はＮ−アルキルの場合には導入基は環Ｘに直接
    に結合しているものとする、か又はＡは５〜7C
    シクロアルキレン基を表わすか又はＺが窒素原子
    の場合には、Ａはフエニレン基を表わす；R3は
    水素原子又は１〜6Cアルキル、３〜8Cシクロア
    ルキル、４〜12Cシクロアルキルアルキル、３〜
    6Cアルケニル、３〜6Cアルキニル又は２〜8Cア
    ルコキシアルキル基を表わす；R4は水素原子又
    は１〜6Cアルキル基を表わす；か又はＡ−
    CR3R4はオキシ−１，４−シクロヘキシレン基を
    表わす；Ｄは酸素又は硫黄原子を表わす；R5は
    水素原子又は１〜6Cアルキル、１〜6Cアルカノ
    イル、６〜10Cアリール、７〜11Cアリールアル
    キル又は７〜11Cアロイル基を表わし、それぞれ
    アリール、アリールアルキル及びアロイル基は、
    場合により弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6C
    アルキル、１〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキル
    チオ、シアノ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ
    及びアミノ基から選ばれた置換分１個又は２個で
    置換されている］のグアニジン誘導体及びその製
    薬上認容性酸付加塩を製造する方法において、式
    又は： の化合物をそれぞれ式又は： ［式中Ｇは酸素又は硫黄原子又はNH又はＮ−ア
    ルキル基を表わし、R8は置換し得る基を表わし、
    A1及びA2は直接結合を含めて前記Ａの断片物を
    表わし、A1−Ｇ−A2はＡの定義に該当する］の
    化合物と反応させ、その後酸付加塩が必要な場合
    には、遊離塩基の形の式の化合物を製薬上認容
    性陰イオンを生じる酸と反応させることからな
    る、グアニジン誘導体及びその製薬上認容性酸付
    加塩の製造法。 １０ 式： ［式中R1及びR2は同一か又は異なつていてもよ
    く、水素原子又は分枝状又は非分枝状１〜10Cア
    ルキル、３〜8Cシクロアルキル又は４〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を表わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は場合により弗素、塩素及び臭素原子から選
    ばれた基１個以上のハロゲン原子で置換されてお
    り、R1及びR2の少なくとも１つはハロゲン置換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、かつ窒素原子に直接に結合し
    ているアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭素原子にハロゲン置換分は存
    在しないものとする、か又はR2は水素原子を表
    わし、−R1は式： R6−Ｅ−Ｗ− （Ｗは場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状２〜6Cアルキレン
    連鎖であり、Ｅは酸素又は硫黄原子、スルフイニ
    ル又はスルホニル基又は式NR7［R7は水素原子又
    は１〜6Cアルキル基］の基であり、R6は水素原
    子又は場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状１〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合して、これらが
    結合している窒素原子と一緒にピロリジン、ピペ
    リジン、モルホリン、ピペラジン又はＮ−メチル
    ピペラジン環を形成する）の基を表わす、か又は
    R2は水素原子を表わし、R1は水素原子又は１〜
    10Cアルキル、３〜8Cシクロアルキル、４〜14C
    シクロアルキルアルキル、３〜6Cアルケニル、
    ３〜6Cアルキニル、１〜6Cアルカノイル、６〜
    10Cアリール、７〜11Cアリールアルキル又は７
    〜11Cアロイル基を表わし、アリール、アリール
    アルキル及びアロイル基は場合によりアリール環
    で弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、
    １〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選
    ばれた置換分１個又は２個で置換されている；環
    Ｘ中で点線は窒素原子の１つの側で二重結合を表
    わし、Ｚは炭素又は窒素原子を表わし、環Ｘは窒
    素原子少なくとも１個を有し、かつ場合により酸
    素、窒素及び硫黄原子から選ばれた付加的ヘテロ
    原子１個又は２個を有する５員又は６員の芳香族
    複素環を表わし、この複素環は場合により任意の
    置換分１個又は２個を有し、環Ｘの任意の置換分
    はハロゲン原子である；Ａは場合により１〜3C
    アルキル基１個又は２個で置換されており、かつ
    場合により連鎖の中枢の１部としてNH又は１〜
    6CN−アルキル基か又は酸素及び硫黄原子及び
    シス及びトランスビニレン、エチニレン、フエニ
    レン及び５〜7Cアルキレン基から選ばれた基１
    個又は２個が導入されている１〜8Cアルキレン
    連鎖を表わし酸素及び硫黄原子及びNH及びＮ−
    アルキル基から選ばれた導入基２個は相互に直接
    に結合しておらず、かつ任意の導入基がNH又は
    Ｎ−アルキルの場合には導入基は環Ｘに直接に結
    合しているものとする、か又はＡは５〜7Cシク
    ロアルキレン基を表わすか又はＺが窒素原子の場
    合には、Ａはフエニレン基を表わす；R3は水素
    原子又は１〜6Cアルキル、３〜8Cシクロアルキ
    ル、４〜12Cシクロアルキルアルキル、３〜6Cア
    ルケニル、３〜6Cアルキニル又は２〜8Cアルコ
    キシアルキル基を表わす；R4は水素原子又は１
    〜6Cアルキル基を表わす；か又はＡ−CR3R4は
    オキシ−１，４−シクロヘキシレン基を表わす；
    Ｄは酸素又は硫黄原子を表わす；R5は水素原子
    又は１〜6Cアルキル、１〜6Cアルカノイル、６
    〜10Cアリール、７〜11Cアリールアルキル又は
    ７〜11Cアロイル基を表わし、それぞれアリー
    ル、アリールアルキル及びアロイル基は、場合に
    より弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキ
    ル、１〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、
    シアノ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ及びア
    ミノ基から選ばれた置換分１個又は２個で置換さ
    れている］を有する、環Ｘの任意の置換分がハロ
    ゲン原子であるグアニジン誘導体及びその製薬上
    認容性酸付加塩を製造する方法において、相応す
    る非置換の化合物をハロゲン化し、その後酸付加
    塩が必要な場合には、遊離塩基の形の式の化合
    物を製薬上認容性陰イオンを生じる酸と反応させ
    ることからなる、グアニジン誘導体及びその製薬
    上認容性酸付加塩の製造法。 １１ 式： ［式中R1及びR2は同一か又は異なつていてもよ
    く、水素原子又は分枝状又は非分枝状１〜10Cア
    ルキル、３〜8Cシクロアルキル又は４〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を表わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は場合により弗素、塩素及び臭素原子から選
    ばれた１個以上のハロゲン原子で置換されてお
    り、R1及びR2の少なくとも１つはハロゲン置換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、かつ窒素原子に直接に結合し
    ているアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭素原子にハロゲン置換分は存
    在しないものとする、か又はR2は水素原子を表
    わし、−R1は式： R6−Ｅ−Ｗ− （Ｗは場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状２〜6Cアルキレン
    連鎖であり、Ｅは酸素又は硫黄原子、スルフイニ
    ル又はスルホニル基又は式NR7［R7は水素原子又
    は１〜6Cアルキル基］の基であり、R6は水素原
    子又は場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状１〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合して、これらが
    結合している窒素原子と一緒にピロリジン、ピペ
    リジン、モルホリン、ピペラジン又はＮ−メチル
    ピペラジン環を形成する）の基を表わす、か又は
    R2は水素原子を表わし、R1は水素原子又は１〜
    10Cアルキル、３〜8Cシクロアルキル、４〜14C
    シクロアルキルアルキル、３〜6Cアルケニル、
    ３〜6Cアルキニル、１〜6Cアルカノイル、６〜
    10Cアリール、７〜11Cアリールアルキル又は７
    〜11Cアロイル基を表わし、アリール、アリール
    アルキル及びアロイル基は場合によりアリール環
    で弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、
    １〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選
    ばれた置換分１個又は２個で置換されている；環
    Ｘ中で点線は窒素原子の１つの側で二重結合を表
    わし、Ｚは炭素又は窒素原子を表わし、環Ｘは窒
    素原子少なくとも１個を有し、かつ場合により酸
    素、窒素及び硫黄原子から選ばれた付加的ヘテロ
    原子１個又は２個を有する５員又は６員の芳香族
    複素環を表わし、この複素環は場合により任意の
    置換分１個又は２個を有し、環Ｘの任意の置換分
    は弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、
    １〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選
    ばれている；Ａは場合により１〜3Cアルキル基
    １個又は２個で置換されており、かつ場合により
    連鎖の中枢の１部としてNH又は１〜6CN−アル
    キル基か又は酸素及び硫黄原子及びシス及びトラ
    ンスビニレン、エチニレン、フエニレン及び５〜
    7Cアルキレン基から選ばれた基１個又は２個が
    導入されている１〜8Cアルキレン連鎖を表わし、
    酸素及び硫黄原子及びNH及びＮ−アルキル基か
    ら選ばれた導入基２個は相互に直接に結合してお
    らず、かつ任意の導入基がNH又はＮ−アルキル
    の場合には導入基は環Ｘに直接に結合しているも
    のとする、か又はＡは５〜7Cシクロアルキレン
    基を表わすか又はＺが窒素原子の場合には、Ａは
    フエニレン基を表わす；R3は水素原子又は１〜
    6Cアルキル、３〜8Cシクロアルキル、４〜12C
    シクロアルキルアルキル、３〜6Cアルケニル、
    ３〜6Cアルキニル又は２〜8Cアルコキシアルキ
    ル基を表わす；R4は水素原子又は１〜6Cアルキ
    ル基を表わすか；か又はＡ−CR3R4はオキシ−
    １，４−シクロヘキシレン基を表わす；Ｄは酸素
    又は硫黄原子を表わす；R5は１〜6Cアルキル、
    １〜6Cアルカノイル、６〜10Cアリール、７〜
    11Cアリールアルキル又は７〜11Cアロイル基を
    表わし、それぞれアリール、アリールアルキル及
    びアロイル基は、場合により弗素、塩素及び臭素
    原子及び１〜6Cアルキル、１〜6Cアルコキシ、
    １〜6Cアルキルチオ、シアノ、トリフルオルメ
    チル、ヒドロキシ及びアミノ基から選ばれた置換
    分１個又は２個で置換されている］のグアニジン
    誘導体及びその製薬上認容性酸付加塩を製造する
    方法において、R5が水素原子を表わす相応する
    化合物を式： R9−R8 ［式中R9は１〜6Cアルキル、１〜6Cアルカノイ
    ル、６〜10Cアリール、７〜11Cアリールアルキ
    ル又は７〜11Cアロイル基を表わし、R8は置換し
    得る基を表わす］の化合物と反応させ、その後酸
    付加塩が必要な場合には、遊離塩基の形の式の
    化合物を製薬上認容性陰イオンを生じる酸と反応
    させることからなる、グアニジン誘導体及びその
    製薬上認容性酸付加塩の製造法。 １２ 式： ［式中R1及びR2は同一か又は異なつていてもよ
    く、水素原子又は分枝状又は非分枝状１〜10Cア
    ルキル、３〜8Cシクロアルキル又は４〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を表わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は場合により弗素、塩素及び臭素原子から選
    ばれた１個以上のハロゲン原子で置換されてお
    り、R1及びR2の少なくとも１つはハロゲン置換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、かつ窒素原子に直接に結合し
    ているアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭素原子にハロゲン置換分は存
    在しないものとする、か又はR2は水素原子を表
    わし、−R1は式： R6−Ｅ−Ｗ− （Ｗは場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状２〜6Cアルキレン
    連鎖であり、Ｅは酸素又は硫黄原子、スルフイニ
    ル又はスルホニル基又は式NR7［R7は水素原子又
    は１〜6Cアルキル基］の基であり、R6は水素原
    子又は場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状１〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合して、これらが
    結合している窒素原子と一緒にピロリジン、ピペ
    リジン、モルホリン、ピペラジン又はＮ−メチル
    ピペラジン環を形成する）の基を表わす、か又は
    R2は水素原子を表わし、R1は水素原子又は１〜
    10Cアルキル、３〜8Cシクロアルキル、４〜14C
    シクロアルキルアルキル、３〜6Cアルケニル、
    ３〜6Cアルキニル、１〜6Cアルカノイル、６〜
    10Cアリール、７〜11Cアリールアルキル又は７
    〜11Cアロイル基を表わし、アリール、アリール
    アルキル及びアロイル基は場合によりアリール環
    で弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、
    １〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選
    ばれた置換分１個又は２個で置換されている；環
    Ｘ中で点線は窒素原子の１つの側で二重結合を表
    わし、Ｚは炭素又は窒素原子を表わし、環Ｘは窒
    素原子少なくとも１個を有し、かつ場合により酸
    素、窒素及び硫黄原子から選ばれた付加的ヘテロ
    原子１個又は２個を有する５員又は６員の芳香族
    複素環を表わし、この複素環は場合により任意の
    置換分１個又は２個を有し、環Ｘの任意の置換分
    は弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、
    １〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選
    ばれている；Ａは場合により１〜3Cアルキル基
    １個又は２個で置換されており、かつ場合により
    連鎖の中枢の１部としてNH又は１〜6CN−アル
    キル基か又は酸素及び硫黄原子及びシス及びトラ
    ンスビニレン、エチニレン、フエニレン及び５〜
    7Cアルキレン基から選ばれた基１個又は２個が
    導入されている１〜8Cアルキレン連鎖を表わし
    酸素及び硫黄原子及びNH及びＮ−アルキル基か
    ら選ばれた導入基２個は相互に直接に結合してお
    らず、かつ任意の導入基がNH又はＮ−アルキル
    の場合には導入基は環Ｘに直接に結合しているも
    のとする、か又はＡは５〜7Cシクロアルキレン
    基を表わすか又はＺが窒素原子の場合には、Ａは
    フエニレン基を表わす；R3は水素原子又は１〜
    6Cアルキル、３〜8Cシクロアルキル、４〜12C
    シクロアルキルアルキル、３〜6Cアルケニル、
    ３〜6Cアルキニル又は２〜8Cアルコキシアルキ
    ル基を表わす；R4は水素原子又は１〜6Cアルキ
    ル基を表わす；か又はＡ−CR3R4はオキシ−１，
    ４−シクロヘキシレン基を表わす；Ｄは酸素又は
    硫黄原子を表わす；R5は水素原子を表わす」の
    グアニジン誘導体及びその製薬上認容性酸付加塩
    を製造する方法において、式： の化合物の置換し得る基R10を水素に置換し、そ
    の後酸付加塩が必要な場合には、遊離塩基の形の
    式の化合物を製薬上認容性陰イオンを生じる酸
    と反応させることからなる、グアニジン誘導体及
    びその製薬上認容性酸付加塩の製造法。 １３ 式： ［式中R1及びR2は同一か又は異なつていてもよ
    く、水素原子又は分枝状又は非分枝状１〜10Cア
    ルキル、３〜8Cシクロアルキル又は４〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を表わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は場合により弗素、塩素及び臭素原子から選
    ばれた１個以上のハロゲン原子で置換されてお
    り、R1及びR2の少なくとも１つはハロゲン置換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、かつ窒素原子に直接に結合し
    ているアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭素原子にハロゲン置換分は存
    在しないものとする、か又はR2は水素原子を表
    わし、−R1は式： R6−Ｅ−Ｗ− （Ｗは場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状２〜6Cアルキレン
    連鎖であり、Ｅは酸素又は硫黄原子、スルフイニ
    ル又はスルホニル基又は式NR7［R7は水素原子又
    は１〜6Cアルキル基］の基であり、R6は水素原
    子又は場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状１〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合して、これらが
    結合している窒素原子と一緒にピロリジン、ピペ
    リジン、モルホリン、ピペラジン又はＮ−メチル
    ピペラジン環を形成する）の基を表わす、か又は
    R2は水素原子を表わし、R1は水素原子又は１〜
    10Cアルキル、３〜8Cシクロアルキル、４〜14C
    シクロアルキルアルキル、３〜6Cアルケニル、
    ３〜6Cアルキニル、１〜6Cアルカノイル、６〜
    10Cアリール、７〜11Cアリールアルキル又は７
    〜11Cアロイル基を表わし、アリール、アリール
    アルキル及びアロイル基は場合によりアリール環
    で弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、
    １〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選
    ばれた置換分１個又は２個で置換されている；環
    Ｘ中で点線は窒素原子の１つの側で二重結合を表
    わし、Ｚは炭素又は窒素原子を表わし、環Ｘは窒
    素原子少なくとも１個を有しかつ場合により酸
    素、窒素及び硫黄原子から選ばれた付加的ヘテロ
    原子１個又は２個を有する５員又は６員の芳香族
    複素環を表わし、この複素環は場合により任意の
    置換分１個又は２個を有し、環Ｘの任意の置換分
    は弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、
    １〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選
    ばれている；Ａは場合により１〜3Cアルキル基
    １個又は２個で置換されており、かつ場合により
    連鎖の中枢の１部としてNH又は１〜6CN−アル
    キル基か又は酸素及び硫黄原子及びシス及びトラ
    ンスビニレン、エチニレン、フエニレン及び５〜
    7Cアルキレン基から選ばれた基１個又は２個が
    導入されている１〜8Cアルキレン連鎖を表わし
    酸素及び硫黄原子及びNH及びＮ−アルキル基か
    ら選ばれた導入基２個は相互に直接に結合してお
    らず、かつ任意の導入基がNH又はＮ−アルキル
    の場合には導入基は環Ｘに直接に結合しているも
    のとする、か又はＡは５〜7Cシクロアルキレン
    基を表わすか又はＺが窒素原子の場合には、Ａは
    フエニレン基を表わす；R3は水素原子又は１〜
    6Cアルキル、３〜8Cシクロアルキル、４〜12C
    シクロアルキルアルキル、３〜6Cアルケニル、
    ３〜6Cアルキニル又は２〜8Cアルコキシアルキ
    ル基を表わす；R4は水素原子を表わす；Ｄは酸
    素又は硫黄原子を表わす；R5は水素原子を表わ
    す］のグアニジン誘導体及びその製薬上認容性酸
    付加塩を製造する方法において、式XI： ［式中R11は水素原子又は１〜6Cアルキル、３〜
    8Cシクロアルキル、４〜12Cシクロアルキルアル
    キル、３〜6Cアルケニル、３〜6Cアルキニル、
    ２〜8Cアルコキシアルキル、ヒドロキシ又は１
    〜6Cアルコキシ基を表わす］の化合物を還元し、
    その後酸付加塩が必要な場合には、遊離塩基の形
    の式の化合物を製薬上認容性陰イオンを生じる
    酸と反応させることからなる、グアニジン誘導体
    及びその製薬上認容性酸付加塩の製造法。 １４ 式： ［式中R1及びR2は同一か又は異なつていてもよ
    く、水素原子又は分枝状又は非分枝状１〜10Cア
    ルキル、３〜8Cシクロアルキル又は４〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を表わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は場合により弗素、塩素及び臭素原子から選
    ばれた１個以上のハロゲン原子で置換されてお
    り、R1及びR2の少なくとも１つはハロゲン置換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、かつ窒素原子に直接に結合し
    ているアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭素原子にハロゲン置換分は存
    在しないものとする、か又はR2は水素原子を表
    わし、−R1は式： R6−Ｅ−Ｗ− （Ｗは場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状２〜6Cアルキレン
    連鎖であり、Ｅは酸素又は硫黄原子、スルフイニ
    ル又はスルホニル基又は式NR7［R7は水素原子又
    は１〜6Cアルキル基］の基であり、R6は水素原
    子又は場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状１〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合して、これらが
    結合している窒素原子と一緒にピロリジン、ピペ
    リジン、モルホリン、ピペラジン又はＮ−メチル
    ピペラジン環を形成する）の基を表わす、か又は
    R2は水素原子を表わし、R1は水素原子又は１〜
    10Cアルキル、３〜8Cシクロアルキル、４〜14C
    シクロアルキルアルキル、３〜6Cアルケニル、
    ３〜6Cアルキニル、１〜6Cアルカノイル、６〜
    10Cアリール、７〜11Cアリールアルキル又は７
    〜11Cアロイル基を表わし、アリール、アリール
    アルキル及びアロイル基は場合によりアリール環
    で弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、
    １〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選
    ばれた置換分１個又は２個で置換されている；環
    Ｘはチアゾール環を表わし、この複素環は場合に
    より任意の置換分１個又は２個を有し、環Ｘの任
    意の置換分は弗素、塩素及び臭素原子及び１〜
    6Cアルキル、１〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキ
    ルチオ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ及びア
    ミノ基から選ばれている；Ａは場合により１〜
    3Cアルキル基１個又は２個で置換されており、
    かつ場合により連鎖の中枢の１部としてNH又は
    １〜6CN−アルキル基か又は酸素及び硫黄原子
    及びシス及びトランスビニレン、エチニレン、フ
    エニレン及び５〜7Cアルキレン基から選ばれた
    基１個又は２個が導入されている１〜8Cアルキ
    レン連鎖を表わし、酸素及び硫黄原子及びNH及
    びＮ−アルキル基から選ばれた導入基２個は相互
    に直接に結合しておらず、かつ任意の導入基が
    NH又はＮ−アルキルの場合には導入基は環Ｘに
    直接に結合しているものとする、か又はＡは５〜
    7Cシクロアルキレン基を表わすか又はＺが窒素
    原子の場合には、Ａはフエニレン基を表わす；
    R3は水素原子又は１〜6Cアルキル、３〜8Cシク
    ロアルキル、４〜12Cシクロアルキルアルキル、
    ３〜6Cアルケニル、３〜6Cアルキニル又は２〜
    8Cアルコキシアルキル基を表わす；R4は水素原
    子又は１〜6Cアルキル基を表わす；か又はＡ−
    CR3R4はオキシ−１，４−シクロヘキシレン基を
    表わす；Ｄは酸素又は硫黄原子を表わす；R5は
    水素原子又は１〜6Cアルキル、１〜6Cアルカノ
    イル、６〜10Cアリール、７〜11Cアリールアル
    キル又は７〜11Cアロイル基を表わし、それぞれ
    アリール、アリールアルキル及びアロイル基は、
    場合により弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6C
    アルキル、１〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキル
    チオ、シアノ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ
    及びアミノ基から選ばれた置換分１個又は２個で
    置換されている］のグアニジン誘導体及びその製
    薬上認容性酸付加塩を製造する方法において、式
    XII： の化合物を式： ［式中Halは塩素又は臭素原子を表わし、R12は
    水素原子又はチアゾール環の任意の置換分を表わ
    す］の化合物と反応させ、その後酸付加塩が必要
    な場合には、遊離塩基の形の式の化合物を製薬
    上認容性陰イオンを生じる酸と反応させることか
    らなる、グアニジン誘導体及びその製薬上認容性
    酸付加塩の製造法。 １５ 式： ［式中R1及びR2は同一か又は異なつていてもよ
    く、水素原子又は分枝状又は非分枝状１〜10Cア
    ルキル、３〜8Cシクロアルキル又は４〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を表わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は場合により弗素、塩素及び臭素原子から選
    ばれた１個以上のハロゲン原子で置換されてお
    り、R1及びR2の少なくとも１つはハロゲン置換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、かつ窒素原子に直接に結合し
    ているアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭素原子にハロゲン置換分は存
    在しないものとする、か又はR2は水素原子を表
    わし、−R1は式： R6−Ｅ−Ｗ− （Ｗは場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状２〜6Cアルキレン
    連鎖であり、Ｅは酸素又は硫黄原子、スルフイニ
    ル又はスルホニル基又は式NR7［R7は水素原子又
    は１〜6Cアルキル基］の基であり、R6は水素原
    子又は場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状１〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合して、これらが
    結合している窒素原子と一緒にピロリジン、ピペ
    リジン、モルホリン、ピペラジン又はＮ−メチル
    ピペラジン環を形成する）の基を表わす、か又は
    R2は水素原子を表わし、R1は水素原子又は１〜
    10Cアルキル、３〜8Cシクロアルキル、４〜14C
    シクロアルキルアルキル、３〜6Cアルケニル、
    ３〜6Cアルキニル、１〜6Cアルカノイル、６〜
    10Cアリール、７〜11Cアリールアルキル又は７
    〜11Cアロイル基を表わし、アリール、アリール
    アルキル及びアロイル基は場合によりアリール環
    で弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、
    １〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選
    ばれた置換分１個又は２個で置換されている；環
    Ｘ中で点線は窒素原子の１つの側で二重結合を表
    わし、Ｚは炭素又は窒素原子を表わし、環Ｘは窒
    素原子少なくとも１個を有し、かつ場合により酸
    素、窒素及び硫黄原子から選ばれた付加的ヘテロ
    原子１個又は２個を有する５員又は６員の芳香族
    複素環を表わし、この複素環は場合により任意の
    置換分１個又は２個を有し、環Ｘの任意の置換分
    は弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、
    １〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選
    ばれている；Ａは場合により１〜3Cアルキル基
    １個又は２個で置換されており、かつ場合により
    連鎖の中枢の１部としてNH又は１〜6CN−アル
    キル基か又は酸素及び硫黄原子及びシス及びトラ
    ンスビニレン、エチニレン、フエニレン及び５〜
    7Cアルキレン基から選ばれた基１個又は２個が
    導入されている１〜8Cアルキレン連鎖を表わし、
    酸素及び硫黄原子及びNH及びＮ−アルキル基か
    ら選ばれた導入基２個は相互に直接に結合してお
    らず、かつ任意の導入基がNH又はＮ−アルキル
    の場合には導入基は環Ｘに直接に結合しているも
    のとする、か又はＡは５〜7Cシクロアルキレン
    基を表わすか又はＺが窒素原子の場合には、Ａは
    フエニレン基を表わす；R3は水素原子又は１〜
    6Cアルキル、３〜8Cシクロアルキル、４〜12C
    シクロアルキルアルキル、３〜6Cアルケニル、
    ３〜6Cアルキニル又は２〜8Cアルコキシアルキ
    ル基を表わす；R4は水素原子又は１〜6Cアルキ
    ル基を表わす；か又はＡ−CR3R4はオキシ−１，
    ４−シクロヘキシレン基を表わす；Ｄは酸素又は
    硫黄原子を表わす；R5は水素原子又は１〜6Cア
    ルキル、１〜6Cアルカノイル、６〜10Cアリー
    ル、７〜11Cアリールアルキル又は７〜11Cアロ
    イル基を表わし、それぞれアリール、アリールア
    ルキル及びアロイル基は、場合により弗素、塩素
    及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、１〜6Cアル
    コキシ、１〜6Cアルキルチオ、シアノ、トリフ
    ルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選ば
    れた置換分１個又は２個で置換されている］のグ
    アニジン誘導体及びその製薬上認容性酸付加塩を
    製造する方法において、式： 又は ［式中R1、R2、Ｘ、Ｚ、Ａ、R3、R4、Ｄ及びR5
    は前記のものを表わす］のシアンアミドをそれぞ
    れ式：R1R2NH又は ［式中R1、R2、Ｘ、Ｚ、Ａ、R3、R4、Ｄ及びR5
    は前記のものを表わす］である適当なアミンと反
    応させることによつて環Ｘに結合したグアニジン
    基を形成し、その後酸付加塩が必要な場合には、
    遊離塩基の形の式の化合物を製薬上認容性陰イ
    オンを生じる酸と反応させることからなる、グア
    ニジン誘導体及びその製薬上認容性酸付加塩の製
    造法。 １６ 式： ［式中R1及びR2は同一か又は異なつていてもよ
    く、水素原子又は分枝状又は非分枝状１〜10Cア
    ルキル、３〜8Cシクロアルキル又は４〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を表わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は場合により弗素、塩素及び臭素原子から選
    ばれた１個以上のハロゲン原子で置換されてお
    り、R1及びR2の少なくとも１つはハロゲン置換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、かつ窒素原子に直接に結合し
    ているアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭素原子にハロゲン置換分は存
    在しないものとする、か又はR2は水素原子を表
    わし、−R1は式： R6−Ｅ−Ｗ− （Ｗは場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状２〜6Cアルキレン
    連鎖であり、Ｅは酸素又は硫黄原子、スルフイニ
    ル又はスルホニル基又は式NR7［R7は水素原子又
    は１〜6Cアルキル基］の基であり、R6は水素原
    子又は場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状１〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合して、これらが
    結合している窒素原子と一緒にピロリジン、ピペ
    リジン、モルホリン、ピペラジン又はＮ−メチル
    ピペラジン環を形成する）の基を表わす、か又は
    R2は水素原子を表わし、R1は水素原子又は１〜
    10Cアルキル、３〜8Cシクロアルキル、４〜14C
    シクロアルキルアルキル、３〜6Cアルケニル、
    ３〜6Cアルキニル、１〜6Cアルカノイル、６〜
    10Cアリール、７〜11Cアリールアルキル又は７
    〜11Cアロイル基を表わし、アリール、アリール
    アルキル及びアロイル基は場合によりアリール環
    で弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、
    １〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選
    ばれた置換分１個又は２個で置換されている；環
    Ｘ中で点線は窒素原子の１つの側で二重結合を表
    わし、Ｚは炭素原子を表わし、環Ｘは窒素原子少
    なくとも１個を有し、かつ場合により酸素、窒素
    及び硫黄原子から選ばれた付加的ヘテロ原子１個
    又は２個を有する５員又は６員の芳香族複素環を
    表わし、この複素環は場合により任意の置換分１
    個又は２個を有し、環Ｘの任意の置換分は弗素、
    塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、１〜6C
    アルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリフルオ
    ルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選ばれて
    いる；Ａは場合により１〜3Cアルキル基１個又
    は２個で置換されており、かつ場合により連鎖の
    中枢の１部としてNH又は１〜6CN−アルキル基
    か又は酸素及び硫黄原子及びシス及びトランスビ
    ニレン、エチニレン、フエニレン及び５〜7Cア
    ルキレン基から選ばれた基１個又は２個が導入さ
    れている１〜8Cアルキレン連鎖を表わし、酸素
    及び硫黄原子及びNH及びＮ−アルキル基から選
    ばれた導入基２個は相互に直接に結合しておら
    ず、かつ任意の導入基がNH又はＮ−アルキルの
    場合には導入基は環Ｘに直接に結合しているもの
    とする、か又はＡは５〜7Cシクロアルキレン基
    を表わすか又はＺが窒素原子の場合には、Ａはフ
    エニレン基を表わす；R3は水素原子又は１〜6C
    アルキル、３〜8Cシクロアルキル、４〜12Cシク
    ロアルキルアルキル、３〜6Cアルケニル、３〜
    6Cアルキニル又は２〜8Cアルコキシアルキル基
    を表わす；R4は水素原子又は１〜6Cアルキル基
    を表わす；か又はＡ−CR3R4はオキシ−１，４−
    シクロヘキシレン基を表わす；Ｄは酸素又は硫黄
    原子を表わす；R5は水素原子又は１〜6Cアルキ
    ル、１〜6Cアルカノイル、６〜10Cアリール、７
    〜11Cアリールアルキル又は７〜11Cアロイル基
    を表わし、それぞれアリール、アリールアルキル
    及びアロイル基は、場合により弗素、塩素及び臭
    素原子及び１〜6Cアルキル、１〜6Cアルコキシ、
    １〜6Cアルキルチオ、シアノ、トリフルオルメ
    チル、ヒドロキシ及びアミノ基から選ばれた置換
    分１個又は２個で置換されている］のグアニジン
    誘導体及びその製薬上認容性酸付加塩を製造する
    方法において、式： の化合物を式： ［式中R8置換し得る基を表わす］の化合物と反
    応させ、その後酸付加塩が必要な場合には、遊離
    塩基の形の式の化合物を製薬上認容性陰イオン
    を生じる酸と反応させることからなる、グアニジ
    ン誘導体及びその製薬上認容性酸付加塩の製造
    法。 １７ 式： ［式中R1及びR2は同一か又は異なつていてもよ
    く、水素原子又は分枝状又は非分枝状１〜10Cア
    ルキル、３〜8Cシクロアルキル又は４〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を表わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は場合により弗素、塩素及び臭素原子から選
    ばれた１個以上のハロゲン原子で置換されてお
    り、R1及びR2の少なくとも１つはハロゲン置換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、かつ窒素原子に直接に結合し
    ているアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭素原子にハロゲン置換分は存
    在しないものとする、か又はR2は水素原子を表
    わし、−R1は式： R6−Ｅ−Ｗ− （Ｗは場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状２〜6Cアルキレン
    連鎖であり、Ｅは酸素又は硫黄原子、スルフイニ
    ル又はスルホニル基又は式NR7［R7は水素原子又
    は１〜6Cアルキル基］の基であり、R6は水素原
    子又は場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状１〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合して、これらが
    結合している窒素原子と一緒にピロリジン、ピペ
    リジン、モルホリン、ピペラジン又はＮ−メチル
    ピペラジン環を形成する）の基を表わす、か又は
    R2は水素原子を表わし、R1は水素原子又は１〜
    10Cアルキル、３〜8Cシクロアルキル、４〜14C
    シクロアルキルアルキル、３〜6Cアルケニル、
    ３〜6Cアルキニル、１〜6Cアルカノイル、６〜
    10Cアリール、７〜11Cアリールアルキル又は７
    〜11Cアロイル基を表わし、アリール、アリール
    アルキル及びアロイル基は場合によりアリール環
    で弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、
    １〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選
    ばれた置換分１個又は２個で置換されている；環
    Ｘ中で点線は窒素原子の１つの側で二重結合を表
    わし、Ｚは炭素又は窒素原子を表わし、環Ｘは窒
    素原子少なくとも１個を有し、かつ場合により酸
    素、窒素及び硫黄原子から選ばれた付加的ヘテロ
    原子１個又は２個を有する５員又は６員の芳香族
    複素環を表わし、この複素環は場合により任意の
    置換分１個又は２個を有し、環Ｘの任意の置換分
    は弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、
    １〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選
    ばれている；Ａは場合により１〜3Cアルキル基
    １個又は２個で置換されており、かつ場合により
    連鎖の中枢の１部としてNH又は１〜6CN−アル
    キル基か又は酸素及び硫黄原子及びシス及びトラ
    ンスビニレン、エチニレン、フエニレン及び５〜
    7Cアルキレン基から選ばれた基１個又は２個が
    導入されている１〜8Cアルキレン連鎖を表わし、
    酸素及び硫黄原子及びNH及びＮ−アルキル基か
    ら選ばれた導入基２個は相互に直後に結合してお
    らず、かつ任意の導入基がNH又はＮ−アルキル
    の場合には導入基は環Ｘに直接に結合しているも
    のとする、か又はＡは５〜7Cシクロアルキレン
    基を表わすか又はＺが窒素原子の場合には、Ａは
    フエニレン基を表わす；R3は水素原子又は１〜
    6Cアルキル、３〜8Cシクロアルキル、４〜12C
    シクロアルキルアルキル、３〜6Cアルケニル、
    ３〜6Cアルキニル又は２〜8Cアルコキシアルキ
    ル基を表わす；R4は水素原子又は１〜6Cアルキ
    ル基を表わす；か又はＡ−CR3R4はオキシ−１，
    ４−シクロヘキシレン基を表わす；Ｄは酸素又は
    硫黄原子を表わす；R5は水素原子を表わす］の
    グアニジン誘導体及びその製薬上認容性酸付加塩
    を製造する方法において、式： の化合物を式：R13−Mg−R14、R13−Li又は
    R2 13−Mg ［式中R13は１〜6Cアルキル、３〜8Cシクロアル
    キル、４〜12Cシクロアルキルアルキル、６〜6C
    アルケニル、３〜6Cアルキニル又は２〜8Cアル
    コキシアルキル基を表わし、R14は塩素、臭素又
    は沃素原子を表わす］の化合物と反応させ、その
    後酸付加塩が必要な場合には、遊離塩基の形の式
    の化合物を製薬上認容性陰イオンを生じる酸と
    反応させることからなる、グアニジン誘導体及び
    その製薬上認容性酸付加塩の製造法。 １８ 式： ［式中R1及びR2は同一か又は異なつていてもよ
    く、水素原子又は分枝状又は非分枝状１〜10Cア
    ルキル、３〜8Cシクロアルキル又は４〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を表わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は場合により弗素、塩素及び臭素原子から選
    ばれた１個以上のハロゲン原子で置換されてお
    り、R1及びR2の少なくとも１つはハロゲン置換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、かつ窒素原子に直接に結合し
    ているアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭素原子にハロゲン置換分は存
    在しないものとする、か又はR2は水素原子を表
    わし、−R1は式： R6−Ｅ−Ｗ− （Ｗは場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状２〜6Cアルキレン
    連鎖であり、Ｅは酸素又は硫黄原子、スルフイニ
    ル又はスルホニル基又は式NR7［R7は水素原子又
    は１〜6Cアルキル基］の基であり、R6は水素原
    子又は場合により１〜4Cアルキル基１個又は２
    個で置換されている非分枝状１〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合して、これらが
    結合している窒素原子と一緒にピロリジン、ピペ
    リジン、モルホリン、ピペラジン又はＮ−メチル
    ピペラジン環を形成する）の基を表わす、か又は
    R2は水素原子を表わし、R1は水素原子又は１〜
    10Cアルキル、３〜8Cシクロアルキル、４〜14C
    シクロアルキルアルキル、３〜6Cアルケニル、
    ３〜6Cアルキニル、１〜6Cアルカノイル、６〜
    10Cアリール、７〜11Cアリールアルキル又は７
    〜11Cアロイル基を表わし、アリール、アリール
    アルキル及びアロイル基は場合によりアリール環
    で弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、
    １〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選
    ばれた置換分１個又は２個で置換されている；環
    Ｘ中で点線は窒素原子の１つの側で二重結合を表
    わし、Ｚは炭素又は窒素原子を表わし、環Ｘは窒
    素原子少なくとも１個を有し、かつ場合により酸
    素、窒素及び硫黄原子から選ばれた付加的ヘテロ
    原子１個又は２個を有する５員又は６員の芳香族
    複素環を表わし、この複素環は場合により任意の
    置換分１個又は２個を有し、環Ｘの任意の置換分
    は弗素、塩素及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、
    １〜6Cアルコキシ、１〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選
    ばれている；Ａは場合により１〜3Cアルキル基
    １個又は２個で置換されており、かつ場合により
    連鎖の中枢の１部としてNH又は１〜6CN−アル
    キル基か又は酸素及び硫黄原子及びシス及びトラ
    ンスビニレン、エチニレン、フエニレン及び５〜
    7Cアルキレン基から選ばれた基１個又は２個が
    導入されている１〜8Cアルキレン連鎖を表わし、
    酸素及び硫黄原子及びNH及びＮ−アルキル基か
    ら選ばれた導入基２個は相互に直接に結合してお
    らず、かつ任意の導入基がNH又はＮ−アルキル
    の場合には導入基は環Ｘに直接に結合しているも
    のとする、か又はＡは５〜7Cシクロアルキレン
    基を表わすか又はＺが窒素原子の場合には、Ａは
    フエニレン基を表わす；R3は水素原子又は１〜
    6Cアルキル、３〜8Cシクロアルキル、４〜12C
    シクロアルキルアルキル、３〜6Cアルケニル、
    ３〜6Cアルキニル又は２〜8Cアルコキシアルキ
    ル基を表わす；R4は水素原子又は１〜6Cアルキ
    ル基を表わす；か又はＡ−CR3R4はオキシ−１，
    ４−シクロヘキシレン基を表わす；Ｄは酸素又は
    硫黄原子を表わす；R5は水素原子又は１〜6Cア
    ルキル、１〜6Cアルカノイル、６〜10Cアリー
    ル、７〜11Cアリールアルキル又は７〜11Cアロ
    イル基を表わし、それぞれアリール、アリールア
    ルキル及びアロイル基は、場合により弗素、塩素
    及び臭素原子及び１〜6Cアルキル、１〜6Cアル
    コキシ、１〜6Cアルキルチオ、シアノ、トリフ
    ルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から選ば
    れた置換分１個又は２個で置換されている］のグ
    アニジン誘導体を、製薬上認容性希釈剤又は担持
    剤と結合してなる胃酸分泌を抑制する製薬組成
    物。
JP57047046A 1981-03-24 1982-03-24 Guanidine derivative, manufacture and pharmaceutical composition containing same and having gastric acid secretion control Granted JPS57203065A (en)

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