JPS59134781A - グアニジン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はグアニジン誘導体の製法に関する。

ヨーロツ・ξ特許出願公開第６００９４号明細書及び同
第６０６９７号明細書には、ヒスタミン■１−２受容体
拮抗物質である特定のグアニジノへテロ環式誘導体が記
載されかつ特Ｗｒ請求されている。ところで、これらの
化合物をグアニジン基を形成する新規方法を用いて生成
し得ることが判明した。

本発明により、式Ｉ： （式中向じか又は異なっていてよいＲ１及びＲ２は水素
か又は分校鎖状又は非分枝鎖状の０１〜Ｔｏ−アルキル
、０３〜８−７クロアルキル又１ｄ、　０４〜１４−７
クロアルキルアルキルであり、それぞれのアルキル、シ
クロアルキル又ハシクロアルキルアルキルは弗素、塩素
及び臭素から構成される装置デフ１個以上により置換さ
れていてよく、但しＲ１及びＲ２の少なくとも一方はハ
ロゲン置換のアルキル、７クロアルキル又はシクロアル
キルアルキルでありかつ窒素に直接結合しているアルキ
ル、／クロアルキル又ハ／クロアルキルアルキルの炭素
にはハロゲン置換基は結合しておらず、あるいはＲ２は
水素でありがっＲ１は式■：Ｒ４−Ｅ−Ｗ　−（ＴＩ） 〔式中Ｗは０１〜４−アルキル１又は２個により置換さ
れていてよい非分枝鎖状のＣ−アルキレ２〜６ ン鎖であり、Ｅは酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニ
ル又はＲ４がアルキルの場合Ｒ５が０１〜６−アルキル
である式：　ＮＲ５の基であり　Ｒ４は水素か又はＣ１
〜じアルキル１個又は２個により置換されていてよい非
分枝鎖状Ｃ１〜６−アルキルであり、あるいはＲ４とＲ
５は結合してそれらが結合している窒素と一緒になって
ピロリノン環、ピペリノン環、モルホリン環、ピペラジ
ン環又はＮ−メチルピペラジン環を形成する〕の基であ
り； 環Ｘにおいて点線は窒素の一方の側で二重結合を表わし
かつＺは環Ｘが窒素少なくとも１個を含有しかつ酸素、
窒素及びイ流黄から選択される付加的なヘテロ原子１又
は２個を含有してよい５又は６員の芳香族へテロ環であ
るような炭素又は窒素であり、そのペテロ環が可能な場
合には任意の置換基１又は２個を有していてよく、その
任意の置換基が弗素、塩素、臭素、０１〜６−アルキノ
へＣ１〜６−アルコキシ、トリフルオルメチル及びヒド
ロキシから選択され； Ａは、フェニレン又ハＣ５〜７−シクロアルキレンであ
るか又は０１〜８−アルキレン鎖であり、これは０１〜
３−アルキル１又は２個により置換されていてよくかつ
酸素、硫黄、ＮＨ，Ｃ，〜６−Ｎ−アルキル、シスー及
ヒトランスービニレン、エチニレン、フェニレン及ヒｃ
５〜７−シクロアルキレンから選択される基１又は２個
が連鎖の主鎖の部分として挿入されていてよく、但し環
ＸとＲ３との間の最短架橋は原子少なくとも３個を有し
、任意の挿入が挿入基がＲ３に直結して連鎖Ａ中でなさ
れる場合、挿入基は酸素、硫黄、Ｎ　Ｈ又は１く一アル
キル以外のものでありかつ酸素、硫黄、ＮＨ及びＮ−ア
ルキルから選択される挿入基２個は相互に直接結合せず
； Ｒ３は式ＩＩＩ　： 〔式中Ｒ６は水素、ヒドロキン、Ｃ１〜６−アルカメイ
ルアミノ、０１〜６−アルキル、０３〜８−シクロアル
キル、　Ｃ４〜１２−シクロアルキルアルキル、０２〜
６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルキニル、Ｃ１〜６−ア
ルコキン、０１〜６−ヒドロキシアルキル、０２〜１０
−　フルコキシアルキル、０２〜１ｏ−アルキルチオア
ルキル、０３〜，２−、）アルキルアミノアルキル、Ｃ
２〜８−アルカノイルアミノアルキル、Ｃ８〜１４−ア
ロイルアミノアルキル、０５〜ｉｏ−アルコキンカル７
＋？ニルアルキル、０２〜８−カルノζモイルアルキル
、０６〜１゜−７’）　−ノｂ　、　０７〜４．−７　
リールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールア
ルキルであり、その際へテロアリール部分は酸素、窒素
及び硫黄から選択されるヘテロ原子１〜３個を含有する
ヘテロ環式芳香族環であり、ヘテロアリールアルキルの
アルキル部分は０１〜６でありかつＲ６がアリール環又
はヘテロアリール環であるか又はそれを含有する場合、
該環は弗素、塩素、臭　　　１素及び沃素、Ｃ１〜６−
アルキル、０１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル
チオ、０２〜６−）アルキルアミノ、０２〜６−アルカ
ノイル、トリフルオルメチル及びヒドロキンから選択さ
れる基１又は２個により置換されていてよく、Ｒ′′　
　は水素であり或いはＲ６とＲ７は結合してそれらが結
合している窒素と一緒に二重結合、付加的な酸素又は０
１〜６−Ｎ−アルキルを含有してよい５−１６−又は７
員の飽和環を形成する〕の基であるか；もしくは Ｒ３は式ＩＶ： 〔式中Ｒ８及びＲ９は結合してそれらが結合している−
Ｎ　−Ｃ＝　Ｎ−鎖と一緒に５−及び／又は６員環から
成る単環式又は二環式へテロ環式環系を形成し、この環
系は部分的に又は完全に不飽和であってよく、酸素、窒
素及び硫黄から選択される０加的々ヘテロ原子を含有し
てよくかつ可能な場合には弗素、塩素、臭素、０１〜６
−アルキル、Ｃ−アルコキシ、０１〜６−アルキルチオ
１〜６ 、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、Ｃ６〜１ｏ−アリ
ール、Ｃ７〜１１−アリールアルキル、カルゼキシ、Ｃ
２〜６−カルゼキ／アルキル、０２〜６−アルコキジカ
ルゼニル、Ｃ−アルコキンカルミニルア３〜１０ ルキシ、０１〜６−ヒドロキソアルキル、ヘテロアリー
ル−０１〜６−アルキル、フリル、チェニル、ピロリル
、チアゾリル、オキサシリル、イミダゾリル、チアジア
ゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル
及びビリミノルから選択される任意の置換基１〜３個を
有していてよく；かつＲ８とＲ９が結合してヘテロアリ
ールアルキル基により置換されている場合、そのヘテロ
アリールは酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原
子１．２．３又は４個を含有する５−又は６員のへテロ
環式環であり、その環はメチル１又は２個により置換さ
れていてよく；もしくはＲ８とＲ９は結合してそれらが
結合している一Ｎ−Ｃ，，Ｎ−鎖と一緒に式■；Ｈ （式中Ｒ１０は水素又は０１〜じアルキルでありかつＲ
ｊ　１は５位で置換されているフラン−２−イル又はチ
ェノ−２−イル、３−又は４位で置換されているフエニ
ノペ５−又は６位で置換されているピリド−３−イル、
２位で置換されているビリ１−４−イル又は生−又は５
位で置換されているピリド−２−イルであり、その際Ｒ
１１の置換基は式■： Ｒ１２Ｒ１３Ｎ　−（Ｃ’Ｈ２）ｍ−（Ｖｌ）の基であ
り、■式においてＲ及びＲはＣ１〜４−アルキルである
かもしくはＲ１２及びＲ１３は結合してそれらが結合し
ている窒素と一緒にピロリジン環、ピペリジン環又はモ
ルホリン環を形成し、かつｍはｌ−牛である）の環を形
成する〕の基である）のグアニノン誘導体及び製薬的に
許容されるその酸付加塩の製法が得られ、これは好適な
アリールイノ尿素を好適なアミンと反応させ、その後１
式の化合物が遊離塩基の形で得られかつ酸付加塩が必要
な場合、遊離塩基形の１式の化合物を製薬的に許容され
るアニオンを供与する酸と反応させることを特徴とする
。

１式の化合物においてグアニジノ基は３つの異なる置換
基を有しているので、本方法で使用するのに好適なイソ
尿素は式■又は■：又は 〔式中Ｒ１４は置換されていてよいアリールでありかつ
Ｒｊ５は水素又は水素以外のＲ１の１つを表わす〕を有
していてよい。

イン尿素がＲ１５が水素である■式を有する場合、本方
法で使用するのに好適なアミノは式：Ｒ１Ｒ２ＮＨを有
するものである。イソ尿素が、Ｒｊ　５が水素以外のＲ
１の１つを表わす■式を有する場合、本方法で使用する
のに好適なアミンはアンモニアである。イソ尿素が■式
を有する場合、本方法で使用するのに好適なアミンは式
Ｘ：７−−−＼ を有する。

Ｒ１４の有利なものは、場合によりハロゲン（例えばＦ
、　Ｃ／、Ｂｒ、■）、ニトロ（１個だけ）、０１〜６
−アルキル（例えばメチル）、Ｃ１〜６−７　ル＝Ｉキ
シ（例えばメトキシ）及びフェノキンから選択される置
換基１又は２個によジ置換されているフェニル又はナフ
チルである。

Ｒ１又はＲ２がハロゲン置換である場合の好適なものは
、２，２．２−）リフルオロエチノペ２　、２　、２−
　トＩＪ　クロロエチル、２−１０ロー２．２−ｕフル
オロエチル、２．２）クロロ−２−フルオロエチル、２
−ブロモ−２，２−ノフルオロエチル、２．２−Ｊブロ
モ−２−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２−ク
ロロエチル、２．２−Ｊフルオロｘ−ｆ−ル、２　、２
−）クロロエチル、２−クロロ−２−フルオロ工ｆル、
２−ブロモー２−フルオロエチル、２．２，３．３−テ
トラフルオロゾロビル、２゜２．３，３．３−ペンタフ
ルオロプロピル、■、１．ｌ、３，３．３−ヘキサフル
オロイソプロビル、１．３−）クロロ−１，１，３，３
−テトラフルオロイソプロピル、１−クロロ−１＋１＋
３＋３＋３−ｓツタフルオロイソゾロビル、１．３−Ｊ
フルオロイノプロピル、２，２．３，３，４，４．４−
ヘゾタフルオロブチル、２．２，３．３−テトラフルオ
ロシクロゾロビル、２−クロロ−２、３、３−）　’Ｊ
フルオロシクロプロピル、２．２−）フルオロノクロゾ
ロビル、２−クロロ−３，３−１５フルオロ７りロプロ
ピル、２．２，３，３，４．４−へキサフルオロ７りロ
ブチル、２−１’ロロ−２，３゜３．４．４−−”ンタ
フルオロンクロフチル、（１，２，２，３，３−−！！
ンタフルオロ／クロプロピル）メチル、（２−クロロ−
１，２，３゜３−−ｊ−１−ラフルオロンクロプロビル
）メチル、（１，２，２，３，３，４，４−へブタフル
オロ／りロブチル）メチル又は（２−クロロ−１，２，
３，３，４，４−へキサフルオロ７りロブチル）メチル
である。

Ｒ１又はＲ２が非・・ロゲノ置換である場合の有利なも
のは、メチル、エチル、プロピル、イノゾロビル、ブチ
ル、シクロプロピル、ツクロブチル、クロロプロピルメ
チル又はンクロプチルメチルである。

以上の任意の置換基の有利な例はメチルである。

Ｒ４の有利なものは水素又はメチルである。

Ｒ５の有利なものはメチルである。

１１式による基の有利なものは２−メトキノエチル、２
−ヒドロキノエチル、２−メチルチオエチル又１ｄ、　
２−．５メチルアミノエヂルである。

環χの有利なものは、オキサゾール、チアゾール、イミ
ダゾール、１．２．４−チアジアゾール、１，２．４−
オキサジアゾール、１，２、３−　トリアゾール、１．
２．４−）リアゾール、ビラノール、ビラ２ノ、ビリノ
ン、ビリミノン又は１，３．５−１リアノン環であり、
場合によりそれぞれ可能な場合には弗素、塩素、臭素、
メチル、メトキン、トリフルオロメチル及びヒドロキ／
から選択される置換基１又は２個により置換されている
。

−Ａ−（７）ｌｊ　利ｆｘ　モのは、フェニレン、ノク
ロペンチレン、／クロヘキ７レン　）　ＩＪメチレン、
テトラメチレン、ペンタメチレン、チオエチレン、チオ
トリメチレン、チオテトラメチレン、チオテトラメチレ
ン、オキシエチレン、オキシトリメチレン、オキ７テト
ラメチレン、メチレンチオメチレン、メチレンチオエチ
レン、メチレンチオプロピレン、メチレンオキ／メチレ
ン、メチレンオキシエチレン、エチレンオキ／エチレン
、オキノー２−メチルエチレン、チオプｏ　ｅＱレンｆ
　オメチレン、オキシエチレンオキシメチレン、イミノ
エチレン、イミノゾロピレン、ビニレンプロピレン、オ
キ／メチレンビニレン、１．３−フェニレン、１．３−
７クロベンチレン、メチレン−１，４−フェニレン、エ
チレンオキシメチレン−１，４−フェニレン、オキノー
１，３−フエニレンメヂレン又はチオメチレンエチニレ
ンメチレンテアル。−Ａ−に関するこれらのものは１式
において左から右へ読むように書かれており、基の最初
の部分は環Ｘに結合し、基の最後の部分はＲ３に結合し
ている。それ故、例えば−Ａ−がチオメチレンエチニレ
ンメチレンである場合、１式の化合物は式■：の部分構
造を包含する。

Ｒ６の有利なものは、水素、ヒドロキン、アセチルアミ
ノ、メチル、／クロヘギンル、ブタ口へキ／ルメチル　
７１Ｊル、フロノξルギル、メトキシ、２−ヒドロキノ
エチル、２−メトキシエチル、２−メチルチオエチル、
２−）メチルアミノエチル、２−アセチルアミノエチル
、２−ペンゾイルアミノエチル、メトキンカル７Ｉミニ
ルメチル、２−カルバモイルプロピル、フェニル、ベン
ノル、ヘテロアリール又はヘテロアリールメチルであり
、後者の２つにおいてへテロアリール部ハフラン、チオ
フェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イミダ
ゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、トリアゾ
ール、ピラゾール、ピリミジンはピリミジンであり、か
つＲがフェニル又はヘテロアリールであるか又はそれを
含有する場合、場合によりその環は弗素、塩素、臭素、
沃素、メチル、メトキシ、メチルチオ、ツメチルアミン
、アセチル、トリフルオロメチル及びヒドロキ７から選
択される基１又は２個により置換されている。

Ｒ６とＲ７が結合して形成される環の有利なものはピロ
リジン、ピペリジン、モルホリン又はＮ−メチルピペラ
ジンである。

Ｒ８とＲ９が結合する場合に形成される環系の有利なも
のはイミダゾール、イミダシリン、トリアゾール、ピリ
ミジン、オキサジアゾール、チアノアゾール、ｌ　、３
．５−）リアジン、１．２，４−トリアジン、ベンゾイ
ミダゾール、キナゾリン又はプリン（２−又は８位を介
して結合）の環系であり、その環系ばそれぞれ可能な場
合弗素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、メトキ７、メチルチオ、トリフルオロメチル、ヒド
ロキン、フェニル、ベンジル、カルゼキ／メチル、メト
キンカルゼニル、メトキシカルＪｅニルメチル、ヒドロ
キシメチル、フリル、チェニル、ピロリル、チアゾリル
、オキサノリル、イミダゾリル、チアノアゾリル、オキ
サジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル及びピリミジ
ル、並びにヘテロアリール部分がフリル、チェニル、ピ
ロリル、チアゾリル、オキサノリル、イミダゾリノペチ
アジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラ
ゾリル、ビリノル又はピリミジルであって、それぞれが
場合によりメチル１又は２個により置換されているヘテ
ロアリールメチル及び２−へテロアリールエチルから選
択される任意の置換基１．２又は３個を有していてよい
。

Ｒ８及びＲ９が結合する場合に形成される環の他の有利
なものは前記のＶ式の環であり、この式においてＲ１０
は水素又はメチルでありかつＲＳ　１は５位で置換され
ているフラン−２−イル又はチェノ−２−イル、δ−又
は４位で置換されているフェニル、５−又は６位で置換
されているビリ１−３−イル、２位で置換されているピ
リド−４−イルもしくは４−又は５位で置換されている
ピリド−２−イルであり、Ｒ上の置換基は前記の■１式
の基であり、該式中Ｒ１２及びＲＳ　３はメチルである
かもしくは結合してそれらが結合している窒素原子と一
緒にピロリジン、ピペリジン又はモルポリンでありかつ
［ｎは１〜４、殊に１である。

本方法により製造することのできる優れた化合物は、Ｒ
１が２．２．２−）リフルオロエチルであり、Ｒ２が水
素であり、噸×がピラゾール環であり、八がテトラメチ
レンでありかつＲ３が式ｎｌ　（１１６及びＲ７は水素
である　）のものである１式を有する化合物である。

本発明方法をアセトニトリルのような稀釈剤又は溶剤中
で実施することができかつ熱を力えることにより、例え
ば稀釈剤又は溶剤の沸点に加熱することにより促進ある
いは完結させることができる。

Ｒ１５が水素である■式の出発物質は、式：Ｒ１４０Ｃ
Ｈの化合物を式Ｘ： １−一〜１、 の化合物と反応させることにより生成することができる
（例えば例１に記載されている）。Ｘ式の化合物はヨー
ロツノξ特許出願公開第６００９４号明細書及び同第６
０６９７号明細書に記載されているように生成すること
ができる。

Ｒ＋５が水素以外のものである■式の出発物質は式Ｘ１
： の化合物（これ自体は式：　（Ｒ１４０）２Ｃ＝ＮＨの
化合物のＩｉ−アルキル化により生成）をＸ式の化合物
と反応させることにより生成することができる。

■式の出発物質は、例えば例２に記載されているように
式：　Ｒ”ＯＣＮ　　の化合物と式：　Ｒ’Ｒ２ＮＨの
アミンとを反応させることにより生成することができる
。

次に、本発明方法を実施例につき詳説するが、これに限
定されるものではなく、その際温度はセラ氏でありかつ
次の略号を使用する：ＭｅＯＨニメタノール ＥｊＯＡｃ−酢酸エチル ＤＭＦ　　＝ジメチルホルムアミＰ Ｅｔ○ｎ　　＝エタノール 例　　１ ５−（３−４２−（４−二トロフェニル）イノウレイド
〕ピラゾールー１−イル）・之しルアミ　ドヒ１３０ク
ロリ　ド（ｏ、１６ｇ）、トリエチルアミン（０、Ｑ　
５　ｍｌ　）、２，２．２−）す７　／Ｌ、オロエチル
アミン（０，２ｇ）及びアセトニトリル（５ｍｌ）の混
合物を一晩還流下に加熱した。溶剤を蒸発させかつ／リ
カゲル上で中圧液体クロマトグラフィにより溶離剤とし
て初めにＣＨＣｌ３／　ＭｅＯＨ／水性アンモニア（比
重０．８８）９：１：　Ｏ，ｌ　ｖ／ｖ／ｖを使い、そ
の後ＭｅＯＨを使って精製すると５−（３−［２−（２
，２，２−）リフルオロエチル）グアニノノ〕ピラゾー
ルー１−イル）・Ｓシルアミド０．０９ｇ（７０％）が
得られた。ＥｔＯＡｃからの再結晶の際にｍ、ｐ、　１
３０゜出発物質は次のように得られる： 水素化ナトリウムペースト（液体・ξラフイン中の６１
％ｗ／Ｗ懸濁液６．１６．！ｉ’）を少量ずつ無水ＤＭ
Ｆ　（１５０ｍｌ　）中の３−ニトロピラゾール（１７
，４，！ｉ’）の溶液に３０分間にわたって温度２０〜
３００を保持するため外部冷却しながら加えた。混合物
を４５分間攪拌し、このほぼ澄明ｉ　溶液Ｋ　５−ブロ
モ・Ｓレロニトリル（２５，！ｉ＋）を３０分間にわた
って２５〜３００で添加しかつ混合物を４時間攪拌した
。水（４５０ｍｌ　）及びＥｔＯＡｃ　（４５０ｍｌ　
）を添加しかつ上層を分離し、乾燥させ（Ｍｇ５０４）
かつ真空中で油状物に蒸発させた。これ１ｌ−１：５−
（３−二トロビラゾール−１−イル）・々レロニトリル
７ｉ［５−（５−＝トロヒラソール−１−イル）ノＳレ
ロニトリルの混合物であった。この油状物を１５ｐずつ
２つに分け、それらをノリカカラム（直径３．５　ｃｒ
ｎＸ長さ１００ｃｍ）上で分別し２気圧でＥｔＯＡｃ　
／石油エーテル（６０〜８０°）　３　：　７　ｖ／ｖ
で溶離した。初めは１：５異性体が溶離し、次いで１：
δで溶離した。５−（３−二トロビラゾール−１−イル
）バレロニトリルはｍ、ｐ、　　３２〜３３゜を有して
いた。

濃硫酸（１ｍ６）中の５−（３−二トロビラゾールー１
１ル）バレロニトリル（０，２ｇ）　（７）溶液を２０
０で１９時間保持した。混合物を水（４ｍｌ）で稀釈し
、ｌｏ、８Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ１０の塩基性に
しかつＥｔＯＡｃ　（’３　Ｘ　５　ｍｌ　）で抽出し
た。抽出物を乾燥させ（Ｍｇ５Ｏ４）がつ真空中で蒸発
させて白色固体とし、これをＥＬｏ■］かも再結晶させ
ると５−（３−ニトロピラゾール−１−イル）・すレル
アミｌ’　（ｍ、ｐ、　１２９〜１３１゜）が生成した
。

５−（３−＝トロヒラソール−１−イル）・々レルアミ
＋：′（３，６ｇ）及びδ％ｗ／ｗ−ノ？ラジウム／活
性炭（０，５４ｇ）の混合物をインプロ・ξノール（２
ＣＩＩｌ）中で水素雰囲気下に攪拌した。外部水冷によ
り４００より低い温度に保持した。４時間後に水素は吸
収されなかった。混合物を濾過しかつ濾液を真空中で蒸
発させると油状物として５−（３−アミノピラゾール−
１−イル）・ζレルアミドが生じ、これを結晶させた。

５−（３−アミノピラゾール−１−イル）・ζレルアミ
ドヒドロクロリド（ＥｔＯＨ中エーテル性ＨＣＩＩで生
成し、次いで蒸発させた；０．２２．９）、生−二トロ
フェニル／アネート（“Ｃｈ　ｅｍ。

Ｂ６ｒ、”　、　９７巻、３０１２頁、１９６４年；０
．１６ｇ）及びアセトニトリル（２ｍｌ）の混合物を室
温で一晩攪拌した。その後、更に４−ニトロフェニルノ
アネート０．０８　ｇを加えかつ混合物を室温で一晩攪
拌した。更に、牛−二ト口フェニルシアネート０．１５
．９及びアセトニトリル５ｍｌを添加しかつ混合物を室
温で一晩攪拌した。混合物を濾過した。保持された固体
をアセトニトリルで洗いかつエア乾燥すると５−〔３−
［２−（４−二トロフェニル）インウレイド〕ピラゾー
ルー］−イル）・すレルアミドヒドロクロリド０．１６
ｇ（４２％）が生じ、これを更に精製することなく使用
した。

例　　２ ５−（３−アミノピラゾール−１−イル）・ミレルアミ
ド（１，０ｇ）、■−（４−メチルフェニル）−２’−
（２，２，２−）リフルオロエチル）イソ尿素（２，０
ｇ）及びアセトニトリル（ｌＱｍｌ）の混合物を８００
で３日間加熱した。この混合物を１−（４−メチルフェ
ニル）−２−（２，２，２−）リフルオロエチル）イソ
尿素ヒドロクロリ）”　０．５　ｇ及びトリエチルアミ
ン０．５ｍ１ｌの両方で２回処理しかつ１００°で１日
間加熱した。溶剤を蒸発させかつ混合物をンリカゲル上
で溶離剤としてＣＪＩＣ／３／　ＭｅＯＨ／水性アンモ
ニア（比重Ｏ７８８）　ｌ　９　：　　１　：　０．１
　ｖ／ｖ／ｖを使って中圧液体クロマトグラフィにより
精製すると例１で生成したものと同一の５−（３−［２
−（２，２’、２−トリフルオロエチル）グアニジノコ
ヒラゾール−１−イル）・ζシルアミ１０．２８ｇ（１
７％）が得られた。

出発物質は次のようにして生成することができる： ２．２．２−トリフルオロエチルアミンヒドロクロ’）
　）’（７，０＆　）、　４−メチルフェニルシアネー
ト（”Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ−’、９７巻、３０１２頁。

１９６４年；６．’７ｇ）及びＤＭＦ　（５Ｑｍｌ）の
混合物を室温で４日間攪拌した。ＤＭＦを減圧下に蒸留
により除去した。残渣をエーテルで擦りゃ・つ濾過する
と固体１０．　ａ　ｇｉ：生成した。この固体の一部（
９，５ｇ）を過剰の飽和水性重炭酸ナトリウムで処理し
かつエーテルで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｍｇ５Ｏ
４）かつ蒸発させた。残留固体を軽質石油（ｂ、ｐ−４
０〜６０°）で擦り力１つ濾過スると１−（４−メチル
フェニル’−　（　２　、　２　、　２−）　’）　７
　／レオロエチル）イソ尿素（　ｌＩｌ．ｐ．　５　３
〜８５°）４．７ｇが生成し、この４、２ｇをエーテル
性塩化水素で処理した。混合物を濾過すると生成物４．
２ｇ（３９．５％）力；そのヒドロクロリド塩（　＋ｎ
．ｐ．１　８　０〜１８２°）として生成した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式■： （式中同じか又は異なっていてよいＲ１及びＲ２は水素
   か又は分枝鎖状又は非分枝鎖状のＣ１〜１゜−アルキル
   、０３〜８−シクロアルキル又は０４〜１４−７クロア
   ルキルアルキルであり、それぞれのアルキル、シクロア
   ルキル又はシクロアルキルアルキルは弗素、塩素及び臭
   素から選択される）・ロゲ７１個以上により置換されて
   いてよく、但しＲ１及びＲ２の少なくとも一方はハロゲ
   ン置換のアルキノペ　シクロアルキル又はシクロアルキ
   ルアルキルでありかつ窒素に直接結合しているアルキル
   、ンクロアルキル又ハシクロアルキルアルキルの炭素に
   はノ＼ロゲン置換基は結合しておらず；あるいはＲ２は
   水素であシかつＲは式ＩＩ： ＲＥ　　Ｗ　　　　　　　　　（ＩＩ）〔式中Ｗは０１
   〜４−アルキル１又は２個により置換されていてよい非
   分校鎖状Ｃ２〜６−アルキレン鎖であり、Ｅは酸素、硫
   黄、スルフィニル、スルホニル又はＲ４がアルキルの場
   合Ｒ５が０１〜６−アルキルである式二ＮＲ５の基であ
   り、Ｒ４は水素か又は０１〜４−アルキル１又は２個に
   より置換されていてよい非分校鎖状Ｃ１〜６−アルキル
   であり、あるいはＲ４とＲ５は結合してそれらが結合し
   ている窒素と一緒になってピロリジン環、ビ啄すジン環
   、モルホリン環、ピペラジン環又はＮ−メチルゾにラジ
   ン環を形成する〕の基であシ； 環Ｘにおいて点線は゛窒素の一方の側で二重結合を表わ
   しかつ２は、環Ｘが窒素少なくとも１個を含有しかつ酸
   素、窒素及び硫黄から選択される付加的なヘテロ原子ｌ
   又は２個を含有してよい５又は６員の芳香族へテロ環で
   あるような炭素又は窒素であり、そのヘテロ環が任意の
   置換基ｌ又は２個を有していてよく、その任意の置換基
   が弗素、塩素、臭素、Ｃ〜−アルキル、０１〜６−アル
   コキ７、トリフ６ ルオルメチル及びヒビ０キ７から選択され；Ａ［、フェ
   ニレン又はＣ５〜７−７クロアルキレンであるか又は０
   １〜８−アルキレン連鎖であり、これは０１〜３−アル
   キルｌ又は２個により置換されていてよくかつ酸素、硫
   黄、Ｎ　Ｈ１Ｃ１〜６−Ｎ−アルキル、シスー及ヒトラ
   ンスービニレン、エチニレン、フェニレン及ヒＣＩ５〜
   ７−７クロアルキレンから選択される基１又は２個が連
   鎖の主鎖の部分として挿入されていてよく、但し環Ｘと
   Ｒ３との間の最短架橋は原子少なくとも３個を有し、任
   意の挿入が挿入基がＲ３に直結して連鎖Ａ中でなされる
   場合、挿入基は酸素、硫黄、Ｎ　Ｈ又はＮ−アルキル以
   外のものでありかつ酸素、硫黄、ＮＨ及びＮ−アルキル
   から選択される挿入基２個は相互に直接結合せず； Ｒ５は式１１Ｘ− 〔式中Ｒ６は水素、ヒドロキシ、０１〜６−アルカノイ
   ルアミノ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜８−７クロアル
   キル、Ｃ４〜＋２−７クロアルキルアルキル０１〜６−
   アルコキン、０１〜６−ヒドロキシアルキル、０２〜１
   ０−　アルコキシアルキル、０２〜１０−アルキルチオ
   アルキル、Ｃ３〜１２−ジアルキルアミノアルキル、０
   ２〜８−アルカノイルアミノアルキル、Ｃ８〜１じアロ
   イルアミノアルキル、０３〜１。 −゛アルコキ７カル丁ニルアルキル、Ｃ２〜８−カルバ
   モイルアルキル、Ｃ６〜１ｏ−アリール、Ｃ７〜１１−
   アリールアルキル、ヘテロアリール又ハヘテロアリール
   アルキルであり、その際ヘラｌコアリール部分は酸素、
   窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子１、２又は３個
   を含有するヘテロ環式芳香族環であり、ヘテロアリール
   アルキルのアルキル部分は０１〜６でありかつＲ６がア
   リール環又はヘテロアリール環であるか又はそれを含有
   する場合、該環は弗素、塩素、臭素及び沃素、０１〜６
   −アルキツペ０１〜６−アルコキシ、０１〜６−アルキ
   ルチオ、Ｃ２〜６−ジアルキルアミノ、０２〜６−アル
   カノイル、トリフルオルメチル及びヒドロキンから選択
   される基１又は２個により置換されていてよく、Ｒ７は
   水素であり或いはＲ６とＲ７は結合してそれらが結合し
   ている窒素と一緒に二重結合、付加的な酸素又は０１〜
   ６−　Ｎ−アルキルを含有してよい５−、６−又は７員
   の飽和環を形成する〕の基であるか；もしくは Ｒ３　は式Ｉ■： 〔式中Ｒ８及びＲ９は結合してそれらが結合している一
   Ｎ−Ｃ＝Ｎ−　鎖と一緒に５−及び／又は６員環から成
   る単環式又は二環式へテロ環式環系を形成し、この環系
   は部分的に又は完全に不飽和であってよく、酸素、窒素
   及び硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有して
   よくかつ弗素、塩素、臭素、Ｃ１〜６−アルキル、０１
   〜６−アルコキ７、Ｃ，〜６ーアルキルチオ、トリフル
   オルメチル、ヒ１さロキ／、Ｃ６〜１。 −　７　１Ｊ−ル、Ｃ７〜１１−アリールアルキル、カ
   ルゼキシ、０２〜６−カルゼキンアルキル、Ｃ２〜６−
   アルフキ／カルどニル、０３〜１ｏ−アルコキン力ルゼ
   ニルアルキル、０１〜６−ヒドロキシアルキル、ヘテロ
   アリール−０１〜６−アルキル、フリル、チェニル、ピ
   ロリル、チアゾリル、オキサシリル、イミダゾリル、チ
   アノアゾリル、オキサノアゾリル、トリアゾリル、ピラ
   ゾリル及びピリミジルから選択される任意の置換基１、
   ２又は３個を有していてよく；かつＲ８とＲ９　　が結
   合してヘテロアリールアルキル基により置換されている
   場合、そのヘテロアリールは酸素、窒素及び硫黄から選
   択されるヘテロ原子１、２、３又は４個を含有する５−
   又は６員のへテロ環式環であり、その環はメチル１又は
   ２個により置換されていてよく；もしくはＲ８とＲ９は
   結合してそれらが結合している一Ｎ−Ｃ＝Ｎ−鎖と一緒
   に式■：Ｈ （式中Ｒ１０は水素又は０１〜じアルキルでありかつＲ
   は５位で置換されているフラン−２−イル又はチェノ−
   ２−イル、δ−又は４位で置換されているフェニル、５
   −又は６位で置換されているピリド−３−イル、２位で
   置換されているピリド−牛−イル又は牛−又は５位で置
   換されているピリド−２−イルであり、その際Ｒ１１の
   置換基は式■１： ＲＲＮ−（Ｃ）１２）ｍ−（Ｖｌ） の基であり、Ｖｌ式においてＲ１２及びＲ１３は０１〜
   −アルキルであるかもしくはＲ１２及びＲ１３は結合し
   てそれらが結合している窒素と一緒にピロリノン環、ピ
   ペリジン環又はモルホリン環を形成し、かつＩｎは１〜
   ４である）の環を形成する〕の基である）のグアニノノ
   誘導体及び製薬的に許容されるその酸付加塩を製造する
   方法において、式■又は■： 又は 〔式中Ｒ１４は置換されていてよいアリールでありかつ
   Ｒ１５は水素又は水素以外のＲ１の１つを表わす〕のイ
   ソ尿素をそれぞれ式：　Ｒ’　Ｒ２ＮＩ（〔式中Ｒ１及
   びＲ２は前記のものを表わす〕のアミン、アンモニア又
   は式Ｘ： 〔式中Ｘ、Ｚ、Ａ及びＲ３は前記のものを表わす〕のア
   ミンと反応させ、その後、１式の化金物が遊離塩基の形
   で得られかつ酸付加塩が必要な場合、遊離塩基形の１式
   の化合物を製薬的に許容されるアニオンを供与する酸と
   反応させることを特徴とするグアニノノ誘導体の製法。 ２、　　ｐ、１４が場合によりハロゲン、ニトロ（１個
   だけ）、０１〜６−アルキル及び０１〜６−アルコキシ
   から選択される置換基１又は２個により置換されている
   フェニル又はナフチルである特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 ３、　アセトニトリルのような稀釈剤又は溶剤中で実施
   しかつ熱を与えることにより、例えば稀釈剤又は溶剤の
   沸点に加熱することにより促進又は完結させることがで
   きる特許請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。 生、　出発物質において、Ｒ１が２．２．２−トリフル
   オロエチルであり、Ｒ２が水素であり、環Ｘがピラゾー
   ル環であり、ＡがテトラメチレンでありかつＲ５がＲ６
   及びＲ７が水素であるＩｎ式の基を有する特許請求の範
   囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の方法。