DD216011A5 - Verfahren zur herstellung eines guanidinabkoemmlings - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Guanidin-Abkoemmlings mit inhibierender Wirkung auf die Magensaeuresekretion fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung solcher Verbindungen. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I, in welcher beispielsweise bedeuten: R hoch 1 und R hoch 2 gleich oder ungleich, Wasserstoff oder verzweigtes oder unverzweigtes 1 bis 10 C-ALKYL u. a.; im Ring X die gepunktete Linie eine Doppelbindung auf einer Seite des Stickstoffes; Z Kohlenstoff oder Stickstoff; A Phenylen u. a.; R hoch 3 Formel III, in der Weise hergestellt, dass die Bildung des Guanidin-Restes durch Reaktion des jeweiligen Aryl-Isoharnstoffes mit dem jeweiligen Amin erfolgt.

Description

AP C 07 C/254562/7 62 855/12

Verfahren zur Herstellung eines Guanidin-Abkömmlings · . . Anwendungsgebiet der Erfindung

Die SrfLadung betrifft ein Verfahren zur Herstellung _:von Guanidin-Abkömmlingen mit wertvollen pharmakologischer Wirkung, insbesondere mit inhibierender Wirkung' auf die MagensäureSekretion. '

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Magengeschwüren und anderen krankhaften Zuständen, die durch eine erhöhte MagensäureSekretion hervorgerufen' werden,

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen . '

Aus aan. EP-OS 60 094 und 60 697 sind bestimmte guanidinheterozyklische Abkömmlinge bekannt, bei denen es sich um Histamin-H-2-Rezeptorantagonisten handelt.

Bekannte Präparate, die angewandt v/erden für die Inhibierung der Magensäuresekretion über den Mechanismus der Histamin-E-2-Rezeptor-Blockierung sind Cimetidin und Rahitidin_o

Ziel der Erfindung ' .

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens für die Herstellung dieser' Guanidin-Abkömmlinge,

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, diese Verbindungen unter Anwendung eines' neuartigen Methode der Guanidinrest-

:' .;· --2- ' · . 3ildung herzustellen·

Srfindungsgemäß wird ein Verfahren- zur-Herstellung eines Guanidin-Abkömmlings der Poriael I vermittelt:

. ..·, , /formel I - weiter unten ,angegeben/ ,

12 ι

in ,welcher,-R und R - einander gleich oder ungleich. - für Wasserstoff oder verzweigtes oder unverzweigtes 1 .·. 10 C-Alkyl, 3 ... 8 C-Cycloalkyl oder 4 ·♦. 14 C-Cycloalkylalkyl stehen, Wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl oder Cydoalkyl-

alkyl wahlweise durch- ein oder mehrere Halogene- ausgewählt unter Fluor, Chlor und Brom - substituiert ist, vorausgesetzt, "daß.es' sich¹bei mindestens einem der Radikale R und R um halogensubstituiertes: Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylälkyl handelt und weiter vorausgesetzt, daß kein Halögen-Substituent auf dem Kohlenstoff des Alkyls, .Cycloalkyls o3er Cycloalkylalkyls direkt an den Stickstoff angelagert ist, '' ' ' " ,-.· -. ' ,

¹ 2 ·' 1

oder -R steht für Wasserstoff und -R entspricht der Formel

II;: . . ..^! .' " , '

y formel Il7 ·,·-.

in welcher W.einer unverzweigten 2 .«« β C-Alkylenkette entspricht, welche wahlweise durch ein oder zwei 1 ··· 4- C-' Älkyle substituiert ist, E steht für Sauerstoff, Schwefel, SuIfinyl, Sulfenyl oder - wenn es sich bei R^ um Alkyl handelt - für die Formel HR , in welcher-R^ für 1 .♦, 6 C-Alkyl.steht,-R- ist-Wasserstoff oder ein unverzweigtes 1 ,,· 6 G-Alkyl, welches wahlweise durch ein oder z?/ei

1- ·..·· 4 C-Alkyle substituiert ist, oder aber R und R sind miteinander verknüpft, um gemeinsam mit dem Stickstoff, an

-3- ,

den sie angelagert sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder N-Methylpiperazin-Ring zu bilden;

im Ring X ist die gepunktete Linie eine Doppelbindung auf einer Seite des Stickstoffes und Z ist Kohlenstoff oder Stickstoff dargestellt, daß der Hing Z einen 5- oder Sgliedrigen aromatischen heterozyklischen Ring darstellt, welcher zumindest ein Stickstoffatom enthält und der wahl- , weise ein oder zwei zusätzliche, unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte Hetero—ä-tome enthält, wobei der heterozyklische Ring - sofern möglich - ein oder zwei* wahlweise ^ub3tituenten tragen kann und wobei die wahlweisen Substituenten auf dem Ring Σ unter Pluor, Chlor, Brom, 1 ... β C-Alkyl, 1 . ₀, 6 C-Alkoxy, Trifluoromethyl und Hydro.zy ausgewählt sind; · ;

Bei Ä handelt es sich um Phenylen oder 5 .·· 7 C-Cycloalkylen oder eine 1 ... 8 G-Alkylen-Kette, welche wahlweise durch ein oder zwei 1 .,„ 3 G-Alkyle substituiert ist und in welche wahlweise al3 Teil de3 Kettengerüstetes ein oder zwei Gruppen eingelagert werden, welche unter Sauerstoff, Schwefel, HH, 1 ... 6 C-H-Alkyl, eis und trans-Yinylsn, Bthynylen, Phenylen und 5 * a. 7 C-Cycloalkylen ausgewählt werden, vorausgesetzt, daß die kürzeste Verknüpfung zwischen Ring Z und R^ mindestens aus drei Atomen besteht und weiter vorausgesetzt, daß beim Vornehmen einer wahlweisen Einlagerung in Kette A dergestalt, daß die, inserierte Gruppe direkt an R^J angelagert ist, diese inserierte Gruppe dann nicht aus Sauerstoff, Schwefel, NH oder .Alkyl besteht und schließlich vorausgesetzt, daß keine .zwei Einlagerungen in Gestalt von Sauerstoff, Schwefel, IiH und H-Alkyl direkt aneinander angelagert werden;

'.

entspricht der SOrmel· III:

.in ,welcher R für Wasserstoff ,Hydroxy, 1 ··· 6 C-Alkanoyl- -amino, 1 ... 6 C-Aikyl, 3 ... 8 G-Oycloalkyl, 4 ... 12 C-. Gycloalkylalkyl, 2 ·,· β C-Alkenyl, 2 .·, 6 C-Alkynyl, 1 ..· 6 C-Alkoxy, 1 ♦·♦ 6 C-Hydroxyalkyl, 2 .*· TO-C-Alkoxyalkyl, 2 .".,.. 10 C-Alkyltiiioalkyl, 3 ... 12 C-Dialkylaminoalkyl, 2 ♦·· S G-Alkanoylaminoalkyl, B .,· 14 G-ArGyI-aminoalkyl, 3 ... 10 G-Alkosycarbonylalkyl, 2 ·.,· 8 C-Garbamoylaikyl, 6 .·, 10 G-Aryl, 7 ... 11 G-Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl steht, in welcher an aioh bei dem Beteroaryl-Seil um einen heterozyklischen aromatischen Ring handelt, welcher ein, zwei oder drei unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel raasgewählte Hetero-Atome enthält, in welcher ^er,Alkyl-ieii des Heteroarylalkyl-Radikale für. i .' *«· δ C. steht und in welcher - wenn R ein Aryl- oder Heteroaryl-Ring ist oder einen solchen enthält - jener Ring wahlweise durGh eine oder zwei Gruppen substituiert ist, welche unter Pluor, Chlor, Brom und Iod, 1 ··· 6 C—Alkyl, 1 ... 6 C-Alkosy, 1 ... β C-Alkylthio, 2 .., 6 C-Dialkylamine, 2 „,.'6 C-Alkanoyl, Trifluoromethyl und Hydroxy ausgewählt wurden; . .

7 6 7

R' steht für Wasserstoff oder R und R' sind miteinander verknüpft , um - gemeinsam mit dem Stickstoff, dem sie angelagert sind - einen 5-, 6- oder Tgliedrigen saturierten Ring zu bilden, welcher wahlweise eine Doppelbindung oder einen zusätzlichen Sauerstoff oder 1 ... 6 G-N-Alkyl enthält;

^; ' i ' ' ' ' ' ' ' ' · ' ' ' ' oder -R·^ entspricht der Pormel IY:

/formel IV7, '

in welcher R und R miteinander verknüpft sind, um - gemeinsam mit der M-C=H-Kette, an welche sie angelagert sind.- ein monozyklisches oder bizyklisches heterozyklisches Ringsystem zu bilden, welches sich aus 5- und/oder 6gliedrigen ^ingen zusammensetzt, wobei das Ringsystem teilweise oder vollständig ungesättigt sein kann und wobei dieses Ringsystem wahlweise zusätzliche, unter" Sauerstoff,Stickstoff und Schwefel ausgewählte Hetero-Atome beinhalten kann und wobei dieses Ringsystem - sofern möglich - ein, zwei oder drei wahlweise Substituenten tragen kann, welche unter Fluor, Chlor, Brom, 1 ... 6 C-Alkyl, 1 ... 6 C-Alkozy, 1 ... 6 C-Alkylthio, Trifluormethyl, Hydroxy, 6 ... 10 C-Ar yl, 7 ... 11 C-Arylalkyl, Carboxy, 2»·-. 6 C-Carboxyalkyl, 2 ··· 6 C-Alkoxycarbonyl, 3 ··. 10 C-Alkoxycarbonylalkyl, 1 ... 6 C-Hydroxyalkyl, Heteroaryl-(1 ... 6 C)-Alkyl, Puryl, %ienyl, Pyrrolyl, thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, ^r^hiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazollyl, Pyrazolyl und Pyrimidyl ausgewählt werden;

und in welcher im Falle einer Verknüpfung von R und R^ sowie deren Substitution durch Heteroarylalkyl jenes Heteroaryl ein 5- oder 6gliedriger heterozyklischer Ring ist, welcher 1, 2, 3 oder 4 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte Hetero-Atome enthält und wobei dieser Ring wahlweise durch eine oder zwei Methyl-Gruppen substituiert ist; ' " · ." ..

8 9' oder R und R sind miteinander verknüpft, um - gemeinsam mit der N-C=N-£ette_? an die sie angelagert sind - einen Ring der Formel 7 zu bilden:

' /formel V7, . . '

in welcher R¹⁰ für Wasserstoff oder 1 ... 4 C-Alkyl steht

^v . , «6— \ . '

11 '

und R für Furan-2-yl oder in der 5-Position substituiertes Ihien-2-yl» für in der 3- oder 4-Position substituiertes Phenyl, für in der 5- oder 6-Position substituiertes Pyrid-3-yl, für in der 2-Position substituiertes Pyrid-4-yl oder für in der 4- oder 5-Position substituiertes ?yrid-2-yl

' ' " " - Λ i '

steht, wobei der ³ubstituent auf R die Formel VI aufweist: formel Vl7,

12 11 '

in welcher R und R^ 1 ..· 4 O-Alkylen entsprechen oder

12 1 ^

in welcher R und R . miteinander verknüpft sind, ¹^a - gerne insam mit dem Stickstoff, an den sie angelagert sind einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Mprpholin-Ring zu bilden, und m steht für 1 bis 4;

sowie pharmazeutisch, annehmbare Säuresusatssalze dieser Verbindungen, gekennzeichnet dadurch, daß sie durch Reaktion des jeweiligen Aryl-Isoharnstöffes mit dem jeweiligen imih hergestellt werden;

worauf dann - nachdem die Verbindung der .Formel I in Gestalt der freieia Base gewonnen wurde und nun ein Saäurezusatzsalz benötigt wird -,die Verbindung der Formel I in der freien Basenform mit einer Säure zur Reaktion gebracht- wird, welche ein pharmazeutisch annehmbares Anion erbringt.

Da in der Verbindung der Formel I der Guanidin-Rest drei verschiedene Sübstituenten trägt, kann der entsprechende Isoharnstoff für die Verwendung innerhalb des Verfahrens die Formel VIL oder.VIII tragen:

/Formel VIl7, /formel VIII/,

Xn welchen R^ einem wahlweise substituierten Aryl entspricht und in welchen R¹^ für Wasserstoff oder eine der weiter oben für R genannten Bedeutungen mit Ausnahme τοη Wasserstoff steht.

Weist der Isoharnstoff die Formel VII auf, in welcher R ⁵ für Wasserstoff steht, dann trägt das passende Amin für den Einsatz im erfindungsgemäßen Verfahren die Formel „R'R IH. Trägt der Isoharnstoff die Formel VII, in welcher R¹^ eine der weiter oben für R angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme τοη Wasserstoff trägt, dann ist das passende Amin für die Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren Ammoniak» Trägt der Isoharnstoff die Formel VIII, dann trägt das passende Amin für die Verwendung'im erfindungsgemäßen Verfahren die Formel X:

/formel Z/ . ;

.3 in spezieller Wert für R^ ist Phenyl oder Naphthyl, welches wahlweise durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die unter Halogen (z. B, F, Cl, Br. I), Nitro (lediglich eine Hitro-Gruppe), 1 ♦♦". 6 G- Alkyl (ζ· B. Methyl), Ί ,..β C-Alkyl (ζ. B. Methyl), 1 ... 6 C-Alkoxy (ζ· B. Methoxy) und Phenoxy ausgewählt werden»

Sin spezieller Wert für R oder R - sofern diese halogen-»· substituiert sind - ist 2,2,2-Trifluroethyl, 2,2,2-Trichloroethyl, 2-Chloro-2,2-difluoroethyl, 2,2-Dichloro-2-fluoroethyl, 2-Bromo-2,2-difluoroethyl, 2,2-Dibrom-2-fluoroethyl, 2-Fluoroethyl, 2-Ghloroethyl, 2,2-Difluoroethyl, 2,2-Lichloroethyl, 2-Chloro-2-fluoroethyl, 2-Broiii-2-fluoroethyl," 2,2,3,3-Tetrafluoropropyl, 2,2,3,3,3-Pentafluoropropyl, 1»1|1»3,3,3-Hesafluoroisopropyl_i 1,3-^Dichloro-1,1,3,3-tetrafluoroisopropyl, 1-Ghloro-i, 1,3,3,3-pentafluoroiso-

propyl, 1,3-Diflttoroisopropyl, 2,2,3»3»4,4>4-Heptafluorobutyl, 2,2,3»3-^Tetrafluorocyclopropyl, 2-Chloro-2,3»3-triflaorocyclopropyl, 2,2—Difluorocyclopropyl, 2-Cfcloro-3,3-diflaorooyclopropyl, 2,2,3>3»4>4-He2:afluorocyclobutyl, 2-^Ghloro-2,3,3»4,4-pentafluorocyclobutyl, (1,2,2,3,3-Pentaflaorocyolopropyl)methyl, (2-Ghloro-1i2,3»3-tetrailaorocycloprQpyDmethyl, (1,2,2,3,3»4,4-Hepta£luorooyclobutyDmetiiyl, oder (2-Chloro-1,2,3,3,4,4-he3:afluorocyclobatyDmethyl·

1 2

Sin spezieller Bedeatungswert für R oder R - sofern diese niciitliaiogen-substituiert sind - ist Methyl» Stixyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, ^yolopropyl, Gyclobutyl, GyclopropylmetJayl oder C ycl ο but y line thyl»

spezieller Wert für den wahlweisen Sabstituenten auf W ist-Methyl.. ' , ;

' - ' ( '

Sin spezieller V/ert für R^* ist Wasserstoff oder Methyl»

Bin spezieller Wert für R⁵ ist Methyl»

Sin spezieller Wert für das Radikal der Pormel II ist 2-Methoxyethyl, 2-Hydro2:yethyl, 2-Methylthioethyl oder 2-Dimethylaminoethyl·

Ein spezielle^ Wert für den Ring X ist ein Oxazol-, Thiazol-, Imidazol-, 1,2,4-%iadiazol-, 1,2,4-03:adiazol-, 1,2,3-iriazol-, 1,2,4-'Iriazol-, Pyrozol-, Pyrazin-, Pyridin-, Pyrimidin- oder 1,3,5-^riazin-Riiig, jeweils wahlweise substituiert - sofern möglich - durch einen oder zwei Substituenten, die unter Pluor, Chlor, Brom/ Methyl, , Methoxy, Trifluormethyl und Hydroxy ausgewählt wurden·

£in spezieller Wert für -A- ist Phenylen, Cyolopentylen, Cyclohexylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Thioethylen, Thiotrimethylen, ^hiotetramethylen, Thiopentamethylen, Oxyethylen, Oxytrimethylen, Oxytetramethylen, Methylenthiomethylen, Methylenthioethylen, Methylenthiopropylen, Methylenoxymethylen, Methylenoxyethylen, üthylenoxyethylen, Oxy-2-methylen, Thiopropylenthiomethylen, Oxyethylenoxymethylen, Iminoethylen, Iminopropylen, Vinylenpropylen, Ozymethylenvinylen, 1,3-Phenylen, 1,3-öyclopentylen, Methylen-1,4-phenylen, Bthylenoxymethylen-1,4-phenylen, Qxy-1,>-phenylenmethylen oder Thiomethylenethynylenmethylen· •Diese Werte für -A- sind ao geschrieben, daß sie. in der „ Formel I von links nach rechts gelesen werden, so daß der zuerst benannte Teil des Radikals an den Ring X angelagert und der zuletzt benannte Teil des Radikals an R^ ange-lagert ist· Handelt es sich somit bei -A- beispielsweise um Thiomethylenet'hynylenmethylen, dann enthält die Verbindung der Formel I die Teilstruktur IX;

/Pormel TfJ .

3in spezieller Wert für R ist Wasserstoff, Hydroxy, Acetylamino, Methyl, Cyclohexyl, Gyclohexy!methyl, Allyl, Propargyl, Methoxy, 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 2-Acetylaminoethyl, 2-Benzoylaminoethyl, Methoxycarbonylmethyl, 2-^Garbamoylpropyl, Phenyl, Benzyl, Heteroaryl oder Heteroarylmethyl, wobei es sich in den beiden letztgenannten Werten bei dem Heteroaryl-Teil um Furan, Thiophen, Pyrrol, Thiazol, Oxazol, Imidazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Triazol, Pyrazol, Pyridinoder Pyrimidin handelt, und wobei - wenn R Phenyl oder Heteroaryl ist ader dieses enthält - jener Ring wahlweise durch eine oder awei Gruppen substituiert ist, die unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Methoxy, Methylthio, Dimethyl-

amino, Acetyl, Trifluoromethyl und Hydroxy ausgewählt werden.

spezieller Wert für den sich bildenden Bong, wenn

nd R verknüpft werden, ist 1

Morpholin oder I-Methylpiperazin,

6 7

R and R' verknüpft werden, ist Pyrrolidin, Piperidin,

Sin spezieller Wert für das sich bildende Ringsystem, /) wenn R and R· verknüpft werden, ist ein Imidazol-, Imidazolin-, Triazol-, Pyrimidin-, Oxadiazol-, Thiadiazol-, 1»315-Ϊ3?iäzin-, 1 ,^,^-Iriazin-, Benzimidazol-, Quinazolin- ;· ; oder Purin- (verknüpft durch die 2- oder 8-Position) Ringsystem, wobei jedes dieser Ringsysteme - sofern möglich einen, zwei oder drei wahlweise Sabstituenten tragen kann, -die unter Pluor, Chlor, Brom, Methyl, Propyl, Eutyl, Methoxy, Methylthio, Trifluoromethyl, Hydroxy, Phenyl, Benzyl, Garbosymethyl, Methoxycarbonyl, Methoxycarbonylmethyl, Hydroxymethyl, Puryl, ^hienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, ^hiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, .Pyrazolyl und Pyrimidyl, aber auch unter Heteroarylmethyl und 2-Heteroarylethyl ausgewählt werden, wobei in den .letzt· genannten zwei Substituenten der Heteroaryl-Teil aus luryl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, ^hiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl oder Pyrimidyl besteht, von denen jedes wahlweise durch eine oder zwei Methyl-Gruppen substituiert ist·

Sin weiterer spezieller Wert für den sich bildenden

S Q

wenn R und R-^ miteinander verknüpft werden, ist ein: Ring

' 10'

der weiter oben angegebenen Pormel V, in welcher R für Wasserstoff oder Methyl steht und in welcher R^ für in der 5-Position substituiertes J?uran-2-yl oder Ihien-2-yl, für in der 3- oder 4-Position substituiertes Phenyl, für in der 5- oder 6-Position substituiertes Pyrid-3-yl, für

in der 2-Position substituiertes Pyrid-4-yl oder aberfür in der 4- oder 5-Position substituiertes Pyrid-2-yl steht, wobei ea sich bei dem Substituenten auf R um ein Radikal der weiter oben angegebenen Formel YI handelt, in welcher R¹² und R¹^ für Methyl stehen oder in welcher diese Radikale miteinander verknüpft sind, um gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie angelagert sind, Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin zu bildenj m steht für 1 bis 4, vorzugsweise für 1.

Eine bevorzugte Verbindung, die vermittels des er^findungsgemäBen Verfahrens hergestellt werden kann, ist jene Verbindung der Formel I, in welcher R¹ für 2,2,2-irifluoroethyl, R² für Wasserstoff, Ring X für einen Pyrazol-Ring, A für Tetramethylen und R^ für eine Verbindung der Formel III

δ 7

steht, in welcher R und R Wasserstoff sind. ₍

Bas erfindungsgemäße Verfahren kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel wie etwa Acetonitril durchgeführt v/erden, und es kann durch das Anwenden von Wärme wie beispielsweise durch Erwärmen bis. zum Siedepunkt des 'Verdünnungs- oder Lösungsmittels beschleunigt oder vollendet werden* '

Das Ausgangsmaterial der Formel VII, in welcher R^ für Wasserstoff steht, kann durch Reaktion einer Verbindung der Formel R '^OCH mit einer Verbindung der Formel Xx

/formel J7

beispielsweise in der in Ausführungsbeispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt werden. Die Verbindung der Formel X kann in der in der Europäischen PatentVeröffentlichungen Hr. 60094 und 60697 beschriebenen Weise hergestellt werden.

-1 CS

Das Ausgangsmaterial der formel YII, in welcher E , nicht für Wasserstoff steht, kann durch Reaktion einer Verbindung der Formel Ht

ι

/formel 2l7

(die ihrerseits durch ST-Alkylierung einer Verbindung der formel (R¹^O)₂C-NH hergestellt wird), mit einer Verbindung ^:der formel Σ hergestellt werden.

Das Ausgangsmaterial der formel VIII kann durch Reaktion einer Verbindung der formel R ^OCH mit einem Amin der formel R'R UH beispielsweise in der in Ausführungsbeispiel 2 beschriebenen ^"eise zubereitet werden»

Ausführungsbeispiel ·

Das Verfahren^ wird durch die nachstehenden Ausführungsbeispiele illustriert, aber nicht limitiert, wobei in den Ausführungsbeispielen die Temperaturen,in Grad Celsius angegeben und die folgenden Abkürzungen verwendet werdens

MeOH. β- Methanol . .

,StOAc './ * Sthylacetat -

DBO¹ = Dimethylformamid ' _;

StOH , =* Ethanol .

Ausführungsbeispiel 1

Sin Gemisch aus 5-(3-Z2-(4-Hitrophenyl)isoureido7pyra3ol-1-yl)valeramid-Hydrochlorid (Ό,16 g), Triethylamin (0,06 ml), 2,2,2-Trifluoroethylamin (ö,2 g) und Acetonitril (5 ml) wurde unter Rückflußbedingungen'über Uacht erhitzt» Da3 Lösungsmittelwurde evaporiert, und der Rückstand wurde vermittels

..Mitteldrtwk-Hüssigchromatograiie auf Kieselgel gereinigt, wobei zunächst CHCl./MgQH/wäßriges Ammoniak (Dicheverhältnis 0,89) 9:1:0,1 7/7/7 und anschließend MeOH als Sluent verwendet wurden, um so durch Rekristallisation aus EtOAc 0,09 g (70 %) 5-(3-/2-(2,2,2-Trifluoroethyl)guanidino7pyrazol-1-yl)valeramid, Schmelzpunkt 13P ⁰C, zu ergeben·

Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen gewonnen werden:

jtfatriumhydrid-Paste (6,16 g 6i%ige M/M Suspension in flüssigem Paraffin) wurde über "30 min hinweg portionsweise einer Lösung von 3-Nitropyrazol (17*4 g) in trockenem IMP (150 ml) unter externer Siskühlung "zwecke Aufrechterhaltung der Temperatur bei 20 ··· 30 ⁰C zugesetzt· Das Gemisch wurde. 45 min lang. , verrührt, und der nahezu klaren Lösung wurde über 30 min .hinweg bei 25 .«. 30 ⁰C 5—Bromovaleronitril (25 g) zugesetzt, worauf 'das Gemisch 4 h lang verrührt wurde· Sodann wurden Wasser (450 ml) und iätOAc (450 ml) zugesetzt, und die obere Schicht "wurde separiert, getrocknet (MgSO.) und in vacuo zu einem Öl evaporiert, bei welchem es sich um eine Mischung von 5-(3-iiitropyrazol~1-yl)valeronitril und 5-(5-Nitropyrazol-1-yl)valeronitril und 5-(5-^itropyrazol-1-yl)valeronitril handelte· Das Öl wurde in zwei 15-g-Portionen unterteilt, welche auf einer Kieselge.l-Säule (3,5 cm Durchmesser χ 100 cm Länge) unter Sluieren bei 2 Atmosphären durch EtOAc/SO .·· 80 ⁰C Petroleumether (3:7 V/V) fraktioniert wurden. Zunächst wurde das 1i5-Isomer und anschließend das 1:3-Isomer eluiert· , Das 5-(3-Nitropyrazol-1-yl)valeronitril wies einen Schmelzpunkt von 32 .·'· 33 ⁰C auf.

Lösung von 5-(3-iiitropyrazol-1-yl)valeronitril (0,2 g)_; in konzentrierte Schwefelsäure (1 ml) wurde 19 h lang bei 20 ⁰C gehalten« Das Gemisch wurde mit Wasser (4 ml) verdünnt, mit 10,9 Ii NatriumhydrorLd auf pH 10 alkalisiert und

. · · . -14-·.

'mit StOAo (3 χ 8'ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und in vacuo zu einem weißen Feststoff evaporiert, welcher seinerseits aus BtOH rekristallisiert wurde, um 5-(3-$itropyrazol-1-yl)valeramid, Schmelzpunkt 129 ... 131 ⁰C, zu ergeben.

Sin Gemisch aus 5-(3-!Sitropyrazol-1-yl)Talerainid (3,6 g) und 3%igem M/M Palladium auf Kohlenstoff (0,54 g)'wurde unter einer Wasserst offatmosphäre in Isopropanol (20 ml) verrührt. Die Tem wurde durch externe Siakühlung unter 40 ⁰G gehalten. Uach 4 Stunden wurde kein weiterer Wasserstoff absorbiert. Das Gemisch wurde gefiltert, und das j?iltrat wurde in vacuo evaporiert, um 5-(3-^mi-nopyra2ol-1-yl)valeramid in'Gestalt eines kristallisierenden Öles au ergeben« ' .

Sin Gemisch aus 5-(3-iminopyrazol-1-yl)valeramid-Hydrochlorid (hergestellt in EtÖH mit etherischer'HCl mit anschließender Evaporation} 0,22 g), 4-ftitrophenylcyanat (ehem. Ber,, 1964, 97, 3012; 0,16-g) und Acetonitril (2 ml) wurde über lacht bei Raumtemperatur verrührt. Daran'anschließend wurde eine weitere Menge von 0,08 g 4-Nitrophenylcyanat zugesetzt, worauf das Gemisch erneut bei Raumtemperatur über Hacht verrührt wurde♦ Nunmehr wurde eine weitere Menge von 0,15g 4-IitrOphenylcyanat sowie von 5 ml Acetonitril zugesetzt, worauf das Gemisch wiederum über ITacht bei Raumtemperatur verrührt wurde, ³odann wurde das Gemisch gefiltert» Der zurückbehaltene i?eststoff wurde mit Acetoni$ril\gewaächen und luftgetrocknet, um 0,16 g (42 %) 5-(3-Z2"-(4-iJitrophenyl) isoureido/pyrazol-i-ylJvaleramid-Hydrochlorid'zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.

gusführungabeiapiel 2 -

Ein Gemisch aus 5-(3-Aminopyrazol-1-yl)valeramid (1,0 g),

1- (4-Me thylphenyl) -2- (2,2,2-trif lu'oroe thyl) isoliarnst of f (2,0 g), und Acetonitril (1O ml) wurde 3 läge lang auf 80 ⁰C erhitzt· Das Gemisch wurde zweimal sowohl mit 0^,5 g 1-(4-Methylphehyl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)isoharnstoff-Hydrochlorid als auch"mit^0,5 ml Triethylamin behandelt und 1 lag lang auf 100 ⁰G gehalten· Das Lösungsmittel wurde evaporiert, und das Gemisch wurde vermittels Mitteldruck-Plüssigchromatografie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluent GHGl-/ MeOH/wäßriges Ammoniak (Dichteverhältnis 0,80) 19:1:01 V/V/V verwendet wurde, um auf diese Weise 0,28 g (.17%) 5-(3-.^2-(2,2,2-Trifluoroethyl)güanidino7-pyrazol-1-yl)valeramid zu ergeben, welches mit der in Ausführungsbeispiel 1 gewonnenen Probe identisch war, .

Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:

Sin Gemisch aus 2,2,2-Trifluoroethylamin-Hydrochlorid (7,0 g), 4-Methylphsnylcyanat (Chem· Ber·, 1964, 97» 3012; 6,7 g) und DMP (50 ml) wurde "4 Tage lang bei Raumtemperatur verrührt, Das DMP wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt» Der Rückstand wurde mit -äther zerrieben und gefiltert, um 10,8 g eines Peststoffes zu ergeben. Sine Teilmenge dieses Feststoffes (9,5 g) wurde mit einem Überschuß an gesättigtem wäßrigen Hatriumbikarbonat behandelt und mit Ether extrahiert» Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und evaporiert· Der restliche Peststoff wurde mit Petroleumether (Siedebereich 40 .,» 60 ⁰G) verrieben und gefiltert, um 4,7g 1-(4-Methylphenyl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)isoharnst off, Schmelzpunkt 83 .., 85 ⁰G, zu ergeben, wovon 4,2 g mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt-wurden· Das Gemisch wurde gefiltert, um 4,2 g (39,5 %) des Produktes in Gestalt seines Hydrochiorid-Salzes'zu ergeben, Schmelzpunkt 130 ·,· 182 ⁰Co . ' .

Claims (4)

Erfindungaanapruch .

1 2
:", in. welcher R und R --einander gleich oder angle ich - für Wasserstoff oder verzweigtes oder unverzweigtes 1 ... 10 C-Alkyl, 3 ... 8 C-Cycloalkyl oder 4 ... 14 C-Cycloalkylalkyl stehen^ wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl wahlweise durch ein oder mehrere Halogene' - ausgewählt unter Fluor, Chlor und Brom - substituiert ist, vorausgesetzt, daß es sich bei mindestens einem der

12

Radikale R und R um halogensübstituiertes Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl handelt und weiter vorausgesetzt, daß kein Halogen-Substituent auf dem Kohlenstoff des Alkyl, Cycloalkyls oder Cycloalkylalkyls direkt

' ' ' - ' ρ

an den Stickstoff angelagert ist, oder -R steht für , Wasserstoff und -R entspricht der Formel II:

/Formel Il7,/

in welcher W einer unverzweigten 2 ... 6 C-Alkylenketten entspricht, welche wahlweise durch ein oder zwei 1 ... 4 C-Alkyle substituiert ist, S .steht für Sauerstoff, Schwefel, SuIfinyl, Sulfonyl oder - wenn es sich bei

R⁴ um Alkyl handalt - für die Formel UR^, in welcher

R⁵ für 1 ... 6 C-Alkyl steht, R⁴ ist Wasserstoff oder ' ein unverzweigtes 1 ... β C-Alkyl, welches wahlweise durch ein oder awei 1 ... 4 C-Alkyle substituiert ist, oder

4 5
aber R^ und R^-^ sind miteinander verknüpft, um gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie angelagert sind, einen' Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder

N-Methylpiperazin-Ring zu bilden;

Im Ring X ist die gepunktete Linie eine Doppelbindung auf einer Seite des Stickstoffes und Z ist Kohlenstoff oder Stickstoff dergestalt, daß der Ring X einen 5- oder ögliedrigen aromatischen heterozyklischen Ring darstellt, welcher zumindest ein Stickstoffatom enthält und der wahlweise ein oder zwei zusätzliche, unter Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählte Hetero-Atome enthält, wobei der heterpzyklische Ring - sofern möglich - ein oder zwei wahlweise Substituenten tragen kann und wobei die wahlweisen Substituenten auf dem Ring X unter Fluor, Chlor, Brom, 1 ... 6 C-Alkyl, 1 ... β C-Alkoxy, Trifluormethyl und Hydroxy ausgewählt werden;

bei A handelt es sich um Phenylen oder 5 ... ·· 7 C-Cycloalkylen oder eine 1 ... 8 C-Alkylenkette, welche wahlweise durch ein oder zwei 1 .·· 3 C-Alkyle substituiert ist und in welche wahlweise als Teil des Kettengerüstes ein oder zwei Gruppen eingelagert werden, welche unter Sauerstoff, Schwefel, HH, 1 ... 6 C-H-Alkyl, eis und trans-Vinylen, iJJthynylen, Phenylen und 5 ... 7 C-Cycloalkylen ausgewählt werden, vorausgesetzt, daß die kürzeste Verknüpfung zwischen Ring X und R-^ mindestens aus drei Atomen besteht und weiter vorausgesetzt, daß beim Vornehmen einer wahlweisen Einlagerung in Kette A dergestalt, daß die inserierte Gruppe direkt an R^ angelagert ist, diese inserierte Gruppe dann nicht aus Sauerstoff, Schwefel, HH oder N-Alkyl besteht und schließlich vorausgesetzt, daß keine zwei Einlagerungen in Gestalt von Sauerstoff, Schwefel, HH und H-Alkyl direkt aneinander angelagert werden;

-B?.-entspricht· der SOrmel III:

/formel IIl7,

in welcher Ή für Wasserstoff, Hydroxy, 1 »·· 6 C-Alkanoyl« amino,.1 .». 6 C-Alkyl, 3 ·..· 8 G-Cycloalkyl, 4 ..» 12 G-Gycloalkylalkyl, 2 ... 60-Alkenyl, 2 .»♦ 6 G-Alkynyl, T ... 6 C-Alkoxy, 1 .·, 6 C-Hydroxyalkyl, 2 ... 10 G-Alkoxyalkyl, 2 ..· 10 G-Alkylthioalkyl, 3 ../12 G-Dialkylaminoalkyl> 2 ··♦ 8 G-Alkanoylaminoalkyl, 8 ♦·, C-Aroylaminoalkyl> 3 ··· 10 G-Alkoxycarbonylalkyl, 2 .·· 8 G-Garbamoylalkyl, 6 .,· 10 G-Aryl, 7 .·♦ 11 G-Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl 3teht ,in ?,^relcher es sich bei dem Hei;eroaryl-Seil um einen heterozyklischen aromatischen Ring handelt, welcher ein, zwei oder drei unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte Hetero-Atorae enthält, in welcher der Alkyl-Ieil des Heteroarylalkyl-Hadikals für 1 .·♦ 6 G steht und in welcher - wenn R ein Aryl- oder Heteroaryl-^ing ist oder einen solchen enthält— jener Ring wahlweise durch eine oder zwei Gruppen substituiert ist, welche unter Fluor, Chlor, Brom und Iod 1·.. 6 G-Alkyl, 1 _o.. 6 C-Alkoxy, 1 *.· 6 C-Alkylthio, 2 ·.· 6 C-I>ialkylamino, 2 ·.· 6 G-Alkenoyl, Trifluoromethyl und. Hydroxy ausgewählt wurden;

7 6 7

R' steht für Wasserstoff oder R und R sind miteinander verknüpft, um <· gemeinsam mit dem Stickstoff, dem sie angelagert sind - einen 5-, 6- oder 7gliedrigen saturierten Ring zu bilden, welcher wahlweise eine Doppelbindung oder einen zusätzlichen Sauerstoff oder 1 ··· G-H-Alkyl enthält;

oder -R-^ entspricht der formel IYj

/Pormel I??,

in welcher E and R^y miteinander verknüpft sind, um - gemeinsam mit der H-C=N-Kette, an welche sie angelagert sind - ein monozyklisches oder bizyklisches heterozyklisches Ringsystem zu bilden, welches sich aus 5- und/oder· Sgliedrigen Hingen zusammensetzt, wobei das Ringsystem teilweise oder vollständig ungesättigt sein kann und wobei dieses Ringsystem wahlweise zusätzliche, unter Sauerstoff,Stickstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome beinhalten kann und wobei dieses Ringsystem .- sofern-möglich - ein,, zwei oder drei wahlweise Substituenten tragen kann, welche unter Fluor, Chlor, Brom, 1 .·„ 6 C-Alkyl, 1 ..· 6 C-Alkoxy, 1 ... 6 C-Älkylthio^ Trifluormethyl, Hydroxy, 6 ..· 10 C-Aryl, 7 ... 11 C-Arylalkyl, Carboxy, 2 ... 6 C-Carboxyalkyl, 2.... .6 C-.Älkoxycarbonyl, 3 .·· 10 C-Alkoxycarbonylalkyl, 1 ... 6 C-Hydroxyalkyl, Heteroaryl-(1 ... 6 C)-jLLkyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl,'Oxazolyl, Imidazolyl, '^hiadiazolyl, Ozadiazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl und Pyrimidyl ausgewählt werden;

und in welcher im Falle einer Verknüpfung von R und R sowie deren Substitution durch Heteroarylalkyl jenes Heteroaryl ein 5- oder ögliedriger heterozyklischer Ring ist, welcher 1,2, 3 oder 4 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte Hetero-Atome enthält und wobei dieser Ring wahlweise durch eine oder zwei Methyl-Gruppen substituiert ist;

8 9
oder R und R*^ sind miteinander verkrfpft, um -gemeinsam' mit der H-C=li-Kette, an die sie angelagert sind - einen Ring der Formel V zu bilden:

-ZG ,

/formel ?7,

in welcher R¹⁰ für Wasserstoff oder 1··. 4 Q-Alkyl steht and R¹¹ für Puran-2-yl oder in der 5-Position substituiertes Thien-r2-yl, für in der 3- oder 4-Position substituiertes Phenyl, für in der 5- oder .6-Position substituiertes Pyrid-3-yl, für in der 2-Poeition substituiertes Pyrid-4- J.1 oder für in der 4- oder 5-Position substituiertes Pyrid-2-yl steht, wobei der Substituent auf R¹¹ die Pormel YI aufweist! .

formel Vl7,
12 1T

in welcher R und 'R-' 1.·· 4 C-Alkylen entsprechen oder

12 1¹^ '

in welcher R und R ^J miteinander verknüpft sind, um - gemeinsam mit dem Stick-stoff, an den sie angelagert sind - e inen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Ring zu bilden, und m steht für 1 bis 4;

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säurezusatzsalze dieser Verbindungen, gekennzeichnet dadurch, daß sie durch Reaktion eines Isoharnstoffes der Formel VlI oder

/formel YIlJ

/formel YIII7 ,

in welchen R^ einem wahlweise substituierten Aryl entspricht und in welchen R ^ für Wasserstoff oder eine der weiter oben für R genannten Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff steht, mit einem Amin der Pormel R¹R²UH, mit Ammoniak bzw, einem Amin der Formel Σ

/formel z7

hergestellt werden;

worauf dann - nachdem die Verbindung der Formel I in Gestalt der freien Base gewonnen wurde und nun ein Säurezusatzsalz benötigt wird - die Verbindung der Formel I in der freien Bas.enform mit einer Säure zur Reaktion gebracht wird, welche ein pharmazeutisch annehmbares Anion erbringt·

1. Verfahren zur Herstellung eines Guanidin-Abkömmlings der . Formel I:

/formel £7 V

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei R^ um Phenyl öder Haphthyl handelt, welches wahlweise durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, welche unter Halogen, Nitro (nur eine Nitro-Gruppe), 1 ... 6 G-Alkyl und 1 ··· 6 C-Alkoxy ausgewählt wurden*

3· Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß es in einem ^erdünnungs- oder Lösungsmittel wie etwa Acetonitril durchgeführt wird und welches durch das Anwenden von Wärme wie beispielsweise durch Erhitzen'.· bis zum Siedepunkt des Verdünnungs- oder Lösungsmittels beschleunigt oder vollendet wird,

4· Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß in den -Ausgangsstoffen R¹ für 2,2,2-Trifluoroethyl steht, R² für Wasserstoff steht, Ring X einem Pyrazol-Ring entspricht, A für Tetramethylen steht und R^ der Formel III entspricht, in welcher R und R' Wasserstoff sind·

Hierzu._„/l_Seitep( Formeln

Imperial Chemical Industries PLG Formelzeichnungen "Verfahren"

H.

II

OH

ti

-G-N

III

-σ

.10

R¹²R¹³H-C GH₂ )_m- VI

15

R¹⁴O

HH-G

Z-A-R-³ VII

VIII -C

^ Z-A-R-

HR¹
R¹⁴O-G-OR¹⁴

IX