NO833179L - Fremgangsmaate for fremstilling av et guanidinderivat - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av et guanidinderivat

Info

Publication number
NO833179L
NO833179L NO833179A NO833179A NO833179L NO 833179 L NO833179 L NO 833179L NO 833179 A NO833179 A NO 833179A NO 833179 A NO833179 A NO 833179A NO 833179 L NO833179 L NO 833179L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
ring
formula
hydrogen
bonded
Prior art date
Application number
NO833179A
Other languages
English (en)
Inventor
Neil James Hales
Derrick Michael Mant
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO833179L publication Critical patent/NO833179L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av guanidin-derivater.
I de europeiske patentpublikasjoner 60094 og 606 97 er beskrevet visse guanidino-heterocykliske derivater som er histamin H-2 reseptor-antagonister. Det er nu funnet at disse forbindelser kan fremstilles ved anvendelse av en ny fremgangsmåte for å danne guanidin-resten.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et guanidin-derivat med formel I:
1 2
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller forgrenet eller uforgrenet 1-10 C alkyl, 3-8 C cykloalkyl eller 4-14 C cykloalkylalkyl, idet hver alkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl eventuelt er substituert med ett eller flere halogener valgt fra fluor, klor og brom, forutsatt at minst én
1 2 av R og R er halogensubstituert alkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl, og forutsatt at det ikke er noen halogensubstituent på karbonet i alkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl som er direkte bundet til nitrogen, 2 1 eller R er hydrogen og R har formel II:
hvor W er en uforgrenet 2-6 C alkylenkjede som eventuelt er substituert med én eller to 1-4 C alkyl,
E er oksygen, svovel, sulfinyl, sulfonyl eller, når R 4 er alkyl, 5 5 har formelen NR hvor R er 1-6 C alkyl,
R 4er hydrogen eller uforgrenet 1-6 C alkyl som eventuelt er substituert med én eller to 1-4 C alkyl, eller R 4 og R 5 er bundet sammen for å danne, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, piperazin- eller N-metylpiperazin-ring;
i ringen X er den prikkede linje en dobbeltbinding på den ene side av nitrogenatomet, og Z er karbon eller nitrogen slik at
ringen X er en 5- eller 6-leddet aromatisk, heterocyklisk ring som inneholder minst ett nitrogenatom og kan eventuelt inneholde ett eller to ytterligere heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, hvor den heterocykliske ring kan, når det er mulig, bære én eller to eventuelle substituenter, idet de eventuelle substituenter på ringen X er valgt fra fluor, klor, brom,
1-6 C alkyl, 1-6 C alkoksy, trifluormetyl og hydroksy;
A er fenylen eller 5-7 C cykloalkylen eller en 1-8 C alkylenkjede som eventuelt er substituert med én eller to 1-3 C alkylgrupper og i hviJ.ken det eventuelt er innskutt, som en del av kjedens grunnstamme, én eller to grupper valgt fra oksygen, svovel, NH, 1-6 C N-alkyl, cis- og trans-vinylen, etynylen, fenylen og 5-7 C cykloalkylen, forutsatt at det korteste ledd mellom X og R 3 er på minst 3 atomer, forutsatt at når et eventuelt innskudd er gjort i kjeden A som resulterer i at den innskutte gruppe er direkte bundet til R 3, er den innskutte gruppe forskjellig fra oksygen, svovel, NH eller N-alkyl, og forutsatt at ikke to innskutte grupper valgt fra oksygen, svovel, NH og N-alkyl er direkte bundet til den annen; 3 R har formelen III
hvor R^ er hydrogen, hydroksy, 1-6 C alkanoylamino, 1-6 C alkyl, 3-8 C cykloalkyl, 4-12 C cykloalkylalkyl, 2-6 C alkenyl,
2-6 C alkynyl, 1-6 C alkoksy, 1-6 C hydroksyalkyl, 2-10 C alkoksy-alkyl, 2-10 C alkyltioalkyl, 3-12 C dialkylaminoalkyl, 2-8 C alkanoylaminoalkyl, 8-14 C aroylaminoalkyl, 3-10 C alkoksykarbonylalkyl, 2-8 C karbamoylalkyl, 6-10 C aryl, 7-11 C arylalkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl, hvor heteroaryldelen er en heterocyklisk, aromatisk ring som inneholder ett, to eller tre heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, hvor alkyl-delen av heteroarylalkyl-radikalet er 1-6 C og hvor, når R er eller inneholder en aryl- eller heteroaryl-ring, er denne ring eventuelt substituert med én eller to grupper valgt fra fluor, klor, brom, jod, 1-6 C alkyl, 1-6 C alkoksy, 1-6 C alkyltio,
2-6 C dialkylamino, 2-6 C alkanoyl, trifluormetyl og hydroksy;
7 6 7
R er hydrogen eller R og R er bundet sammen for å danne, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 5-, 6- eller 7-leddet, mettet ring som eventuelt inneholder en dobbeltbinding eller et ytterligere oksygen eller 1-6 C N-alkyl; 3 eller R har formel IV:
8 9 hvor R og R er bundet sammen for å danne, sammen med N-C=N-kjeden som de er bundet til, et monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ringsystem sammensatt av 5- og/eller 6-leddete ringer, hvilket ringsystem kan være delvis umettet eller fullstendig umettet, hvilket ringsystem kan eventuelt inneholde ytterligere heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, og hvilket ringsystem kan, når det er mulig, bære én, to eller tre eventuelle substituenter valgt fra fluor, klor, brom, 1-6 C alkyl, 1-6 C alkoksy, 1-6 C alkyltio, trifluormetyl, hydroksy, 6-10 C aryl, 7-11 C arylalkyl, karboksy, 2-6 C karboksy-alkyl, 2-6 C alkoksykarbonyl, 3-10 C alkoksykarbonylalkyl, 1-6 C hydroksyalkyl, heteroaryl-(1-6 C)alkyl, furyl, tienyl, pyrrolyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, tiådiazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, pyrazolyl og pyrimidyl; og hvor, når R 8 og R 9, når de er sammenbundet er substituert med heteroarylalkyl, er denne heteroaryl en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, idet en slik ring eventuelt er substituert med én eller to metylgrupper; 8 9 eller R og R er bundet sammen for å danne, sammen med N-C=N-kjeden som de er bundet til, en ring med formel V:
hvorR<10>er hydrogen eller 1-4 C alkyl, ogR<11>erfuranr2^-yl eller tien-2-yl substituert i 5-stillingen, fenyl substituert i 3- eller 4-stillingen, pyrid-3-yl substituert i 5- eller 6-
stillingen, pyrid-4-yl substituert i 2-stillingen eller pyrid-2-yl substituert i 4- eller 5-stillingen, idet substituenten på R<11>har formel VI:
12 13 12 13
hvor R og R er 1-4 C alkyl, eller R og R er bundet sammen for å danne, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en pyrrolidin-, piperidin- eller morfolin-ring, og m er 1 til 4;
og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
Fremgangsmåten karakteriseres ved at det passende aryl-isourinstoff omsettes med det passende amin,
hvorefter, når forbindelsen med formel I oppnås i form av den frie base og et syreaddisjonssalt ønskes, omsettes forbindelsen med formel I i fri baseform med en syre som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart anion.
Eftersom guanidin-resten i forbindelsen med formel I bærer tre forskjellige substituenter, kan det passende isourinstoff for anvendelse ved fremgangsmåten ha formel VII eller VIII:
14 15
hvor R er eventuelt substituert aryl, og R er hydrogen eller har en av de betydninger som er angitt ovenfor for R^ bortsett fra hydrogen.
Når isourinstoffet har formel VII hvor R er hydrogen, er det passende amin for anvendelse ved fremgangsmåten det som har formelen R 1R 2 NH. Når isourinstoffet har formel VII hvor R 15 har en av de ovenfor angitte betydninger for R1 bortsett fra hydrogen, er det passende amin for anvendelse ved fremgangsmåten, ammoniakk. Når isourinstoffet har formel VIII, er det passende amin for anvendelse ved fremgangsmåten det som har formel X:
14
En spesiell betydning for R er fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert med én eller to substituenter valgt fra halogen (f.eks. F, Cl, Br, I), nitro (bare én), 1-6 C alkyl (f.eks. metyl), 1-6 C alkoksy (f.eks. metoksy) og fenoksy.
En spesiell betydning for R 1 eller R 2 når den er halogensubstituert, er 2,2,2-trifluoretyl, 2,2,2-trikloretyl, 2-klor-2.2- difluoretyl, 2,2-diklor-2-fluoretyl, 2-brom-2,2-difluor-
etyl, 2,2-dibrom-2-fluoretyl, 2-fluoretyl, 2-kloretyl, 2,2-difluor-etyl, 2,2-dikloretyl, 2-klor-2-fluoretyl, 2-brom-2-fluoretyl, 2,2,3,3-tetrafluorpropyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, 1,1,1,3,3,3-heksafluorisopropy1, 1,3-diklor-l,1,3,3-tetrafluorisopropyl, 1- klor-l,1,3,3,3-pentafluorisopropyl, 1,3-difluor-isopropy1, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyl, 2,2,3,3-tetrafluorcyklopropyl, 2- klor-2,3,3-trifluorcyklopropyl, 2,2-difluorcyklopropyl, 2-klor-3.3- dif luorcyklopropyl, 2 , 2 , 3,3,4 ,4-heksaf luorcykTobutyl, 2-klor-2,3,3,4,4-pentafluorcyklobutyl, (1,2,2,3,3-pentafluorcyklopropyl)-metyl, (2-klor-l,2,3,3-tetrafluorcyklopropyl)metyl, (1,2,2,3,3,4,4-heptafluorcyklobutyl)metyl eller (2-klor-l,2,3,3,4,4-heksafluorcyklobutyl)metyl.
En spesiell betydning for R 1 eller R 2 når den ikke er halogensubstituert, er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopropylmetyl eller cyklobutylmetyl.
En spesiell betydning for den eventuelle substituent på W er metyl.
4
En spesiell betydning for R er hydrogen eller metyl.
5
En spesiell betydning for R er metyl.
En spesiell betydning for radikalet med formel II er 2-metoksyetyl, 2-hydroksyetyl, 2-metyltioetyl eller 2-dimetylaminoetyl.
En spesiell betydning for ringen X er en oksazol-, tiazol-, imidazol-, 1,2,4-tiadiazol-, 1,2,4-oksadiazol-, 1,2,3-triazol-, 1.2.4- triazol-, pyrazol-, pyrazin-, pyridin-, pyrimidin- eller 1.3.5- triazin-ring, idet hver eventuelt er substituert, når dette er mulig, med én eller to substituenter valgt fra fluor, klor, brom, metyl, metoksy, trifluormetyl og hydroksy.
En spesiell betydning for -A- er fenylen, cyklopentylen, cykloheksylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, tioetylen, tiotrimetylen, tiotetrametylen, tiopentametylen, oksyetylen, oksytrimetylen, oksytetrametylen, metylentiometylen, metylentio-etylen, metylentiopropylen, metylenoksymetylen, metylenoksyetylen, etylenoksyetylen, oksy-2-metyletylen, tiopropylentiometylen, oksyetylenoksymetylen, iminoetylen, iminopropylen, vinylen-propylen, oksymetylenvinylen, 1,3-fenylen, 1,3-cyklopentylen, metylen-1,4-fenylen, etylenoksymetylen-1,4-fenylen, oksy-1,3-fenylenmetylen eller tiometylenetynylenmetylen. Disse betydninger for -A- skal leses fra venstre til høyre i formel I slik at den førstnevnte del av radikalet er bundet til ringen X, og den sistnevnte del av radikalet er bundet til R • Når således f .eks.
-A- er tiometylenetynylenmetylen, inneholder forbindelsen med formel I delstrukturen IX:
En spesiell betydning for R^ er hydrogen, hydroksy, acetylamino, metyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl, allyl, propargyl, metoksy, 2-hydroksyetyl, 2-metoksyetyl, 2-metyltioetyl, 2-dimetylaminoetyl, 2-acetylaminoetyl, 2-benzoylaminoetyl, metoksykarbonylmetyl, 2-karbamoylpropyl, fenyl, benzyl, heteroaryl eller heteroarylmetyl, hvor i de sistnevnte to heteroaryIdelen er furan, tiofen, pyrrol, tiazol, oksazol, imidazol, tiadiazol, oksadiazol, triazol, pyrazol, pyridin eller pyrimidin, og hvor når R^ er eller inneholder fenyl eller heteroaryl, er denne ring eventuelt substituert med én eller to grupper valgt fra fluor, klor, brom, jod, metyl, metoksy,. metyltio, dimetylamino, acetyl, trifluormetyl og hydroksy.
En spesiell betydning for den ring som dannes når R 6 og R<7>er bundet sammen, er pyrrolidin, piperidin, morfolin eller N-metylpiperazin.<:>
En spesiell betydning for ringsystemet som dannes når R g og R 9 er bundet sammen, er et imidazol-, imidazolin-, triazol-, pyrimidin-, oksadiazol-, tiadiazol-, 1,3,5-triazin-, 1,2,4-triazin-, benzimidazol-, kinazolin- eller purin- (bundet gjennom 2- eller 8-stillingen) ringsystem, hvor hvert ringsystem, når det er mulig, kan bære én, to eller tre eventuelle substituenter valgt fra fluor, klor, brom, metyl, etyl, propyl, butyl, metoksy, metyltio, trifluormetyl, hydroksy, fenyl, benzyl, karboksymetyl, metoksy-karbonyl, metoksykarbonylmetyl, hydroksymetyl, furyl, tienyl, pyrrolyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, pyrazolyl og pyrimidyl, og heteroarylmetyl og 2-heteroaryletyl hvor heteroaryIdelen er furyl, tienyl, pyrrolyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, pyrazolyl, pyridyl eller pyrimidyl, hver eventuelt substituert med én eller to metylgrupper.
g
En annen spesiell betydning for ringen som dannes når R og R 9 er bundet sammen, er en ring med formel V som angitt ovenfor hvor R^"0 er hydrogen eller metyl, og R er furan-2-yl eller tien-2-yl substituert i 5-stillingen, fenyl substituert i 3- eller 4-stillingen, pyrid-3-yl substituert i 5- eller 6-stillingen, pyrid-4-yl substituert i 2-stillingen eller pyrid-2-yl substituert i 4- eller 5-stillingen, idet substituenten på R er et radikal 12 13
med formel VI angitt ovenfor hvor R<12>og R<13>er metyl eller er bundet sammen for å danne, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, pyrrolidin, piperidin eller morfolin, og m er 1 til 4, fortrinnsvis 1.
En foretrukket forbindelse som kan fremstilles ved fremgangsmåten, er den som har formel I hvor R1 er 2,2,2-trifluoretyl, R 2 er hydrogen, ringen X er en pyrazol-ring, A er tetrametylen 3 6 7 og R har formel III hvor R og R er hydrogen.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så som acetonitril, og kan akselereres eller fullføres ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets kokepunkt .
15
Utgangsmaterialet med formel VII hvor R er hydrogen, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen R 14OCN med en forbindelse med formel X:
f.eks. som beskrevet i eksempel 1. Forbindelsen med formel X kan fremstilles som beskrevet i europeiske patentpublikasjoner 60094 og 60697.
Utgangsmaterialet med formel VII hvor R^ er forskjellig fra hydrogen, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel XI:
[som selv fremstilles ved N-alkylering av en forbindelse med 14 formelen (R 0)2C=NH] med en forbindelse med formel X.
Utgangsmaterialet med formel VIII kan fremstilles ved om-14 setning av en forbindelse med formel R OCN med et amin med 1 2 formelen R R NH, f.eks. som beskrevet i eksempel 2.
Fremgangsmåten illustreres ved de følgende eksempler hvor temperaturen er i °C, og de følgende forkortelser anvendes:
MeOH = metanol
EtOAc = etylacetat
DMF = dimetylformamid
EtOH = etanol
Eksempel 1
En blanding av 5-(3-[2-(4-nitrofenyl)isoureido]pyrazol-l-yl)-valeramid-hydroklorid (0,16 g), trietylamin (0,06 ml), 2,2,2-trifluoretylamin (0,2 g) og acetonitril (5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling natten over. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble renset ved middels trykk væskekromatografi på silikagel under anvendelse av CHCl3/MeOH/vandig ammoniakk
(sp.v. 0,88) 9:1:0,1 volum/volum/volum, og derefter MeOH som elueringsmiddel for å gi 0,09 g (70%) 5-(3- [2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]pyrazol-l-yl)valeramid, sm.p. 130° efter omkrystal-lisering fra EtOAc.
Utgangsmaterialet kan oppnås som følger: Natriumhydrid-pasta (6,16 g av 61% vekt/vekt suspensjon i flytende paraffin) ble satt porsjonsvis i løpet av 30 minutter til en oppløsning av 3-nitropyrazol (17,4 g) i tørr DMF (150 ml) med utvendig isavkjøling for å holde temperaturen ved 20-30°. Blandingen ble omrørt i 45 minutter, og til den nesten klare opp- løsning ble satt 5-bromvaleronitril (25 g) i løpet av 30 minutter ved 25-30°, og blandingen ble omrørt i 4 timer. Vann (450 ml)
og EtOAc (450 ml) ble tilsatt, og det øvre lag ble fraskilt, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum til en olje som var en blanding av 5-(3-nitropyrazol-l-yl)valeronitril og 5-(5-nitropyrazol-l-yl)valeronitril. Oljen ble delt i to 15 g porsjoner som ble fraksjonert på en silikagelkolonne (3,5 cm diameter x 100 cm lang) som ble eluert ved 2 atmosfærer med EtOAc/60-80° petroleter (3:7 volum/volum). l:5-isomeren ble eluert først, fulgt av 1:3 isomeren. 5-(3-nitropyrazol-l-yl)valeronitril hadde sm.p. 32-33°.
En oppløsning av 5-(3-nitropyrazol-l-yl)valeronitril (0,2 g) i konsentrert svovelsyre (1 ml) ble holdt ved 20° i 19 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (4 ml), gjort basisk til pH 10 med 10,8N natriumhydroksyd og ekstrahert med EtOAc (3 x 5 ml). Ekstraktene ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum til et hvitt, fast stoff som ble omkrystallisert fra EtOH for å gi 5-(3-nitropyrazol-l-yl) valeramid, sm.p. 129-131°.
En blanding av 5-(3-nitropyrazol-l-yl)valeramid (3,6 g) og 3% vekt/vekt palladium-på-kull (0,54 g) ble omrørt i isopropanol (20 ml) under en atmosfære av hydrogen. Temperaturen ble holdt under 40° ved utvendig isavkjøling. Efter 4 timer ble ikke mer hydrogen absorbert. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum for å gi 5-(3-aminopyrazol-l-yl)valeramid som en olje som krystalliserte.
En blanding av 5-(3-aminopyrazol-l-yl)valeramid-hydroklorid (fremstilt i EtOH med eterisk HC1 fulgt av inndampning; 0,22 g), 4- nitrofenylcyanat (Chem. Ber., 1964, ST7, 3012; 0,16 g) og acetonitril (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur natten over. Ytterligere 0,08 g 4-nitrofenylcyanat ble derefter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Ytterligere 0,15 g 4-nitrofenylcyanat og 5 ml acetonitril ble derefter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble filtrert. Det faste stoff som ble holdt tilbake, ble vasket med acetonitril og lufttørket for å gi 0,16 g (42%) 5- (3-[2-(4-nitrofenyl)-isoureido]pyrazol-l-yl)valeramid-hydroklorid som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 2
En blanding av 5-(3-aminopyrazol-l-yl)valeramid (1,0 g), 1-(4-metylfenyl)-2-(2,2,2-trifluoretyl)-isourinstoff (2,0 g) og acetonitril (10 ml) ble oppvarmet ved 80° i 3 dager. Blandingen ble behandlet to ganger med både 0,5 g 1-(4-metylfenyl)-2-(2,2,2-trifluoretyl)isourinstoff-hydroklorid og 0,5 ml trietylamin og oppvarmet ved 100° i 1 dag. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og blandingen ble renset ved middels trykk væskekromatografi på silikagel under anvendelse av CHCl^/MeOH/vandig ammoniakk (sp.v. 0,88) 19:1:0,1 volum/volum/volum som elueringsmiddel for å gi 0,28 g (17%) 5-(3-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]pyrazol-l-yl)valeramid, identisk med prøven fremstilt i eksempel 1.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En blanding av 2,2,2-trifluoretylamin-hydroklorid (7,0 g), 4-metylfenylcyanat (Chem. Ber., 1964, jT7, 3012; 6,7 g) og DMF
(50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. DMF ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble utgnidd med eter og filtrert for å gi 10,8 g av et fast stoff. Noe av dette faste stoff (9,5 g) ble behandlet med et overskudd av mettet, vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med eter. Ekstrakten ble tørket (MgSO^) og inndampet. Det gjenværende, faste stoff ble utgnidd med lettbensin (k.p. 40-60°) og filtrert for å gi 4,7 g 1-(4-metylfenyl)-2-(2,2,2-trifluoretyl)isourinstoff, sm.p. 8 3-85°, hvorav 4,2 g ble behandlet med eterisk hydrogenklorid. Blandingen ble filtrert for å gi 4,2 g (39,5%) av produktet som hydroklorid-saltet, sm.p. 180-182°.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et guanidin-derivat med formel I: hvor R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller forgrenet eller uforgrenet 1-10 C alkyl, 3-8 C cykloalkyl eller 4-14 C cykloalkylalkyl, idet hver alkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl eventuelt er substituert med ett eller flere halogener valgt fra fluor, klor og brom, forutsatt at minst én av R 1 og R 2 er halogensubstituert alkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl, og forutsatt at det ikke er noen halogensubstituent på karbonet i alkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl som er direkte bundet til nitrogen, 2 1 eller R er hydrogen og R har formel II:
hvor W er en uforgrenet 2-6 C alkylenkjede som eventuelt er substituert med én eller to 1-4 C alkyl, E er oksygen, svovel, sulfinyl, sulfonyl eller, når R 4 er alkyl, har formelen NR5 hvor R5 er 1-6 C alkyl, R 4er hydrogen eller uforgrenet 1-6 C alkyl som eventuelt er substituert med én eller to 1-4 C alkyl, eller R 4 og R 5 er bundet sammen for å danne, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, piperazin- eller N-metylpiperazin-ring; i ringen X er den prikkede linje en dobbeltbinding på den ene side av nitrogenatomet, og Z er karbon eller nitrogen slik at ringen X er en 5- eller 6-leddet aromatisk, heterocyklisk ring som inneholder minst ett nitrogenatom og kan eventuelt inneholde ett eller to ytterligere heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, hvor den heterocykliske ring kan, når det er mulig, bære én eller to eventuelle substituenter, idet de eventuelle substituenter på ringen X er valgt fra fluor, klor, brom, 1-6 C alkyl, 1-6 C alkoksy, trifluormetyl og hydroksy; A er fenylen eller 5-7 C cykloalkylen eller en 1-8 C ålkylenkjede som eventuelt er substituert med én eller to 1-3 C alkylgrupper og i hvilken det eventuelt er innskutt, som en del av kjedens grunnstamme, én eller to grupper valgt fra oksygen, svovel, NH, 1-6 C N-alkyl, cis- og trans-vinylen, etynylen, fenylen og 5-7 C cykloalkylen, forutsatt at det korteste ledd mellom X og R 3 er på minst 3 atomer, forutsatt at når et eventuelt innskudd er gjort i kjeden A som resulterer i at den innskutte gruppe er direkte bundet til R 3, er den innskutte gruppe forskjellig fra oksygen, svovel, NH eller N-alkyl, og forutsatt at ikke to innskutte grupper valgt fra oksygen, svovel, NH og N-alkyl er direkte bundet til den annen; 3 R har formelen III
hvor R <6> er hydrogen, hydroksy, 1-6 C alkanoylamino, 1-6 C alkyl, 3-8 C cykloalkyl, 4-12 C cykloalkylalkyl, 2-6 C alkenyl, 2-6 C alkynyl, 1-6 C alkoksy, 1-6 C hydroksyalkyl, 2-10 C alkoksy-alkyl, 2-10 C alkyltioalkyl, 3-12 C dialkylaminoalkyl, 2-8 C alkanoylaminoalkyl, 8-14 C aroylaminoalkyl, 3-10 C alkoksykarbonylalkyl, 2-8 C karbamoylalkyl, 6-10 C aryl, 7-11 C arylalkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl, hvor heteroaryIdelen er en heterocyklisk, aromatisk ring som inneholder ett, to eller tre heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, hvor alkyl-delen av heteroarylalkyl-radikalet er 1-6 C og hvor, når R^ er eller inneholder en aryl- eller heteroary1-ring, er denne ring eventuelt substituert med én eller to grupper valgt fra fluor, klor, brom, jod, 1-6 C alkyl, 1-6 C alkoksy, 1-6 C alkyltio, 2-6 C dialkylamino, 2-6 C alkanoyl, trifluormetyl og hydroksy; 7 6 7 R er hydrogen, eller R. og R er bundet sammen for å danne, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 5-, 6- eller 7-leddet, mettet ring som eventuelt inneholder en dobbeltbinding eller et ytterligere oksygen eller 1-6 C N-alkyl; 3 eller R har formel IV:
hvor R 8 og R <9> er bundet sammen for å danne, sammen med N-C=N-kjeden som de er bundet til, et monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ringsystem sammensatt av 5- og/eller 6-leddete ringer, hvilket ringsystem kan være delvis umettet eller fullstendig umettet, hvilket ringsystem kan eventuelt inneholde ytterligere heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, og hvilket ringsystem kan, når det er mulig, bære én, to eller tre eventuelle substituenter valgt fra fluor, klor, brom, 1-6 C alkyl, 1-6 C alkoksy, 1-6 C alkyltio, trifluormetyl, hydroksy, 6-10 C aryl, 7-11 C arylalkyl, karboksy, 2-6 C karboksy-alkyl, 2-6 C alkoksykarbonyl, 3-10 C alkoksykarbonylalkyl, 1-6 C hydroksyalkyl, heteroaryl-(1-6 C)alkyl, furyl, tienyl, pyrrolyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, pyrazolyl og pyrimidyl; og hvor, når R 8 og R 9, når de er sammenbundet, er substituert med heteroarylalkyl, er denne heteroaryl en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, idet en slik ring eventuelt er substituert med én eller to metylgrupper; eller R 8 og R 9 er bundet sammen for å danne, sammen med N-C=N-kjeden som de er bundet til, en ring med formel V:
hvor R"1"0 er hydrogen eller 1-4 C alkyl, og R"'"''" er furan-2-yl eller tien-2-yl substituert i 5-stillingen, fenyl substituert i 3- eller 4-stillingen, pyrid-3-yl substituert i 5- eller 6-stillingen, pyrid-4-yl substituert i 2-stillingen eller pyrid-2-yl substituert i 4- eller 5-stillingen, idet substituenten på R"^ har formel VI: 12 13 12 13 hvor R og R er 1-4 C alkyl, eller R og R er bundet sammen for å danne, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en pyrrolidin-, piperidin- eller morfolin-ring, og m er 1 til 4; og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at et isourinstoff med formel VII eller VIII: 14 hvor symbolene har de ovenfor angitte betydninger, og R er eventuelt substituert aryl, og R^""* er hydrogen eller en av de ovenfor angitte betydninger for R"*" bortsett fra hydrogen, omsettes med henholdsvis et amin med formelen R 1 R 2NH, ammoniakk eller et amin med formel X:
hvor symbolene har de ovenfor angitte betydninger; hvorefter, når den fremstilte forbindelse med formel I er i form av den frie base og et syreaddisjonssalt ønskes, omsettes forbindelsen méd formel I i fri baseform med en syre som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart anion.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R 14 er fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert med én eller to substituenter valgt fra halogen, nitro (bare én), 1-6 C alkyl og 1-6 C alkoksy.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at den utfø res i et fortynningsmiddel eller oppløsnings- middel så som acetonitril, og den kan akselereres eller fullføres ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets kokepunkt.
4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at i utgangsmaterialene er R 1 2,2,2-trifluoretyl, R 2 er hydrogen, ringen X er en pyrazolring, 3 6 7 A er tetrametylen og R har formel III hvor R og R er hydrogen.
NO833179A 1982-09-07 1983-09-06 Fremgangsmaate for fremstilling av et guanidinderivat NO833179L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8225509 1982-09-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO833179L true NO833179L (no) 1984-03-08

Family

ID=10532749

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO833179A NO833179L (no) 1982-09-07 1983-09-06 Fremgangsmaate for fremstilling av et guanidinderivat

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0105590B1 (no)
JP (1) JPS59134781A (no)
AT (1) ATE24492T1 (no)
DD (1) DD216011A5 (no)
DE (1) DE3368612D1 (no)
DK (1) DK367783A (no)
ES (2) ES525445A0 (no)
FI (1) FI833161A (no)
GB (1) GB8316779D0 (no)
GR (1) GR81302B (no)
NO (1) NO833179L (no)
PT (1) PT77263B (no)
SU (1) SU1303027A3 (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8401751D0 (en) * 1984-01-24 1984-02-29 Ici Plc Guanidine derivatives
JP4746528B2 (ja) * 2006-12-06 2011-08-10 株式会社マスカワ ガスケット
JP2011099631A (ja) 2009-11-06 2011-05-19 Denso Corp 熱交換器
WO2012061698A2 (en) * 2010-11-05 2012-05-10 Senomyx, Inc. Compounds useful as modulators of trpm8
JP6865743B2 (ja) 2015-10-01 2021-04-28 フィルメニッヒ インコーポレイテッドＦｉｒｍｅｎｉｃｈ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｔｒｐｍ８の活性調節因子として有用な化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1233818A (en) * 1981-03-09 1988-03-08 David J. Gilman Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
IN158869B (no) * 1981-03-18 1987-02-07 Ici Plc

Also Published As

Publication number Publication date
PT77263B (en) 1986-02-04
ES8507101A1 (es) 1985-08-16
DD216011A5 (de) 1984-11-28
ES525445A0 (es) 1985-08-16
ATE24492T1 (de) 1987-01-15
DK367783A (da) 1984-03-08
SU1303027A3 (ru) 1987-04-07
DE3368612D1 (en) 1987-02-05
PT77263A (en) 1983-09-01
GB8316779D0 (en) 1983-07-27
ES541830A0 (es) 1985-12-01
FI833161A (fi) 1984-03-08
EP0105590B1 (en) 1986-12-30
ES8602624A1 (es) 1985-12-01
JPS59134781A (ja) 1984-08-02
GR81302B (no) 1984-12-11
DK367783D0 (da) 1983-08-12
FI833161A0 (fi) 1983-09-05
EP0105590A1 (en) 1984-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Estep et al. Synthesis and structure-activity relationships of 6-heterocyclic-substituted purines as inactivation modifiers of cardiac sodium channels
KR100390612B1 (ko) 타입 5 시클릭 구아노신 3&#39;,5&#39;-모노포스페이트포스포디에스테라제를 억제하는 성기능 장애 치료용피라졸로피리미디논 제조용 중간체의 제조 방법
CA1246567A (en) Anti-inflammatory pyrazol-3-amines
ES2229809T3 (es) Pirazoles sustituidos utiles como inhibidores de p38 quinasa.
HU210870A9 (en) Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
BG106568A (bg) 5-(2-заместени-5-хетероциклилсулфонилпирид-3-ил)-дихидропиразоло[4,3-d]пиримидин-7-они като фосфодиестеразни инхибитори
JPH0262547B2 (no)
WO1994022855A1 (en) Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds
US6515005B2 (en) Substituted azole derivatives as inhibitors of corticotropin releasing factor
EP0510036B1 (en) 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles
DD248362A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer pyridazinone
CA2078208A1 (en) Imidazoles
CA1200549A (en) Heterocyclic derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
NO833179L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et guanidinderivat
HU204812B (en) Process for producing imidazole derivatives
CS210684B2 (en) Manufacturing process of 2-aminopyrimidones
FI76578C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo/1,2-c/ tiazol-7-karboxi- och karbotioamider.
US4667033A (en) Substituted 6-(thien-2-yl)-3(2H)-pyridazinones
EP0041359B1 (en) Process for the preparation of heterocyclylalkyl guanidines; intermediates and their preparation
JPH0438749B2 (no)
Kinney et al. N-Phenyl-2-pyridinecarbothioamides as gastric mucosal protectants
NO784350L (no) Fremgangsmaate til alkylering av 4(5)-merkaptometyl-imidazoler med aziridinderivater
NO834438L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater
JPH11514641A (ja) 新規なピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体、それを含有する製薬学的組成物およびその新規化合物の製法
NO841987L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyrazolderivater med terapeutisk aktivitet