JPH02191247A - グアニジン誘導体 - Google Patents

グアニジン誘導体

Info

Publication number
JPH02191247A
JPH02191247A JP1302281A JP30228189A JPH02191247A JP H02191247 A JPH02191247 A JP H02191247A JP 1302281 A JP1302281 A JP 1302281A JP 30228189 A JP30228189 A JP 30228189A JP H02191247 A JPH02191247 A JP H02191247A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mixture
evaporated
formula
ring
ethyl acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP1302281A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0262547B2 (ja
Inventor
Tobias O Yellin
トビアス・オレゴン・イエリン
Philip N Edwards
フイリツプ・ネル・エドワーズ
Michael S Large
マイクル・ステユワート・ラージ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Imperial Chemical Industries Ltd
Zeneca Inc
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Ltd
ICI Americas Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Imperial Chemical Industries Ltd, ICI Americas Inc filed Critical Imperial Chemical Industries Ltd
Publication of JPH02191247A publication Critical patent/JPH02191247A/ja
Publication of JPH0262547B2 publication Critical patent/JPH0262547B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C335/28—Y being a hetero atom, e.g. thiobiuret
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ヒスタミンＨ−２拮抗剤の中間体であるグア
ニジン誘導体に関する。
〔従来の技術〕
天然に動物体内で生じる生物学的活性化合物であるヒス
タミンは、その作用の発揮の過程で、少なくとも２個の
明瞭でかつ別個の型の％異の受容器と結合することがで
きると仮定されている。その第１のものは、Ｈ−１受容
器と称され（Ａｓｈ及び８ｃｈｉｌｄ、’Ｂｒ１ｔ、　
Ｊ、　ｐｈａｒｍａｃ、”　１９６６年２７巻４２７頁
参照）、ヒスタミンの作用はこの受容器の所で、典型的
な抗ヒスタミン剤６例えばメピラミンにより遮断される
（拮抗される）。
第２のヒスタミン受容器は、Ｈ−２受容器と称され（Ｂ
ｌａｃｋ等による”Ｎａｔｕｒｅ”１９７２年、２３６
巻、６８５頁参照）、ヒスタミンの作用はこの受容器の
所でシメチジンのような薬剤で遮断される。Ｈ−２受容
器の所でのヒスタミン作用の速断の１つの結果は、胃酸
の分泌の抑制であり、従ってこの能力を有する化合物は
、消化性潰瘍及び胃酸により起こされるか悪化される他
の症状の治療に有用である。
英国特許筒１３３８１６９号及び第１３９７４３６号に
は、４位に側鎖を有し、その末端にたとえば尿素、チオ
尿素、グアニジン又はＮ−シアノグアニジンが結合して
いるイミダゾール及びチアゾール誘導体が記載されてい
る。
特開昭５５−１６００６７号には、式：〔式中Ｒ１は弗
素、塩素及び臭素原子から選択され几１個以上のハロゲ
ン原子によって置換されている炭素原子ａ１〜１０の分
校又は非分枝のアルキル基であり；環Ｘは場合により１
個の置換基を有していてもよいフェニル環、ピリジン環
、♂リミジン環、チアゾール環、ビラ・戸−ル環、チア
シア・戸−ル環、ピラジン環又はトリアジン環であり、
場合により環Ｘに存在する置換基はへローン原子、炭素
原子数１〜６のアルキル基及びアミノ基であり；Ｙは酸
素原子又は硫黄原子、単結合又は式：　ＮＲ４（式中Ｒ
４は水素原子である）の基であり：ｍは０又は１であり
；ｎは２〜５であり；Ｒ３は式ニーＡ−ＢＯ基（ここで
Ａは３，４−ジオキソシクロブテン−１，２−ジイル基
であるか又は式：Ｃ−Ｚ（Ｚは酸素原子又は硫黄原子で
ある）の基であるか、又は式：　ＮＣＮ％ＮＮＯ２、Ｃ
ＨＮＯ，、Ｑ（ＣＮ）２、Ｎ５ｏ２Ｒ’（Ｒ５は炭素原
子数１〜６のアルキル又はハロアルキル基である）の基
、又はＮＲ’　（Ｒ’は炭素原子数１〜乙のハロアルキ
ル基である）の基であり；Ｂは炭素原子数１〜６のアル
キル又はアルキルチオ基であるか、又は式：　ＮＲ”Ｒ
”　（Ｒ”は水素原子であり、Ｒ８は水素原子又は炭素
原子数１〜乙のアルキル基、又は炭素原子数３〜６のア
ルキニル基であり、該基中の三重結合はＮＲ’Ｒ８の窒
素原子から少なくとも１個の炭素原子だけ分離されてい
る）の基である）であるか；又は−Ｒ３は式■ニ ーＡｌ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ　１−（ＣＨ２）ｐ−
Ｈｅ　ｔ　　　（１）の基（式中ｙｌは硫黄原子又は単
結合であり、ｐは０又は１であり、ｑは１〜５であり　
ＡＩは式：Ｃ−Ｚ（Ｚは硫黄原子である）の基又は式：
ＣＨＮＯ２の基であり、Ｈｅｔは式： の基（ここでＲ１及びＲ２は前記のものを表わし、Ｘは
場合により上記に定義したように置換されたチア・ｌ−
ル環又はイミダゾール環である）である）か、又はＲ３
は式： ％式％ の基（ここでＲ１３は炭素原子数６″！ｌでのアルキル
基であり、Ｒ１４及びＲ１δは水素原子である）の基で
あるか；又はＲ３は式： （ここでＤは酸素原子であり、Ｒ２２は水素原子又は炭
素原子数１〜乙のアルキル基であり、Ｒ２１は水素原子
、炭素原子数１〜乙のアルキル基、又は式： ％式％（） （ここでＷはメチレン基であり、ｒ及びＳは０であり、
Ｒ２３は場合により２．５．４位又は６位が１個以上の
ハロゲン原子又は炭素原子数１〜６のアルキル基によっ
て置換されたフェニル基である）である）か、又はＲ３
はピリミド−２−イル又はベンズイミダゾール−２−イ
ル基である〕で示されるグアニジン誘導体及びその酸付
加塩が記載されている。
〔発明を達成するための手段〕
本発明によれば式： 〔式中Ｒ１＃　Ｘ　ｅ　Ｙ　ｌ　ｍ及びｎは前記のもの
を表わす〕で示される、式■で示されるグアニジン誘導
体の製造において使用するための中間体及びその酸付加
塩が提供される。
上記式■中及び本明細書金通じて、１個の側鎖中の二重
結合は特別な位置に挿入されているが、他の互変異性形
が可能であり、本発明はかかる互変１性形を、本発明の
化合物に関して及び製造方法に関してその範囲内に包含
することは明らかである。
Ｒ１の詳細な例は、２，２．２−）リフルオルエチル、
２＋２ｔ２−トリクロルエチル、２−クロル−２，２−
ジフルオルエチル、２，２−ジクロル−２−フルオルエ
チル、２−１’ロム−２，２−ジフルオルエチル、２．
２−ジーｆロムー２−フルオルエチル、２−フルオルエ
チル、２−クロルエチル、２．２１’フルオルエチル、
２．２−ジクロルエチル、２−クロル−２−フルオルエ
チル、２−ブロム−２−フルオルエチル、２，２．３．
３−テトラフルオルプロピル、２．２，３，３．３−ペ
ンタフルオルプロピル、１．１．１．３，３，３−へキ
サフロオルイソプロピル、１．３−ジクロル−１，１，
３，３−ｆト５フルオルイソフロビル、１−１０ルー１
．１．３，３．３−ペンタフルオルイソプロピル、１，
３−ジフルオルイングロビル又は２゜２．３，３．４，
４，４−ヘプタフルオルブチル基である。
Ｒ１のとくに望ましいものは、２，２−ジフルオルエチ
ル、２，２，２−トリフルオルエチル、２，２．２−）
リクロルエチル、２−クロル−２，２−ジフルオルエチ
ル、１．１．２゜２−テトラフルオルエチル、２，２，
３．３−テトラフルオルプロピル、２，２，３，３．３
−ペンタフルオルプロピル及び２，２．２−）リプルオ
ル−１−メチルエチル基である。
式■のグアニジン誘導体の適当な酸付加塩は、念とえば
塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、酢酸、クエン酸又はマ
レイン酸で形成される塩である。
とくに望ましい化合物は、Ｘが硫黄原子であり、ｍが１
であり、Ｒ２が水素原子である式■で示されるものであ
る。
式■の化合物は、環Ｘの種類及びＹの種類（それぞれが
本発明の特徴を形成する）に依存して多数の方法で製造
することができる。一般的に、環Ｘに結合している２つ
の側鎖は、適当に置換された環Ｘから出発するか又は環
Ｘ自体全サブフラグメントから構成することにより、Ｘ
のどちら側に構成されていてもよい。Ｙが単結合である
場合には一般に、末端窒素原子が適当に保護されている
この側鎖を有する環Ｘ（九とえはフタルイミド基の形）
で出発するか又はかかる側鎖が同時に挿入されているよ
うに環Ｘを構成するのが有利である。他面において、Ｙ
が酸素又は環黄原子であるか、又は式：　ＮＲ’の基で
ある場合には一般に、合成の最後の工程でＹを導入する
のが有利である。これらの一般的原理は、特殊な環系の
合成につき説明することができる。
環Ｘが、グアニジンが４位に結合し、他の側鎖が２位に
結合しており、Ｙが単結合、メチレン又はビニレン基で
あるピリミジンである場合、式■の化合物は、次のよう
にして得ることができる。式： で示される化合物と場合により置換され之２−クロルア
クリロニトリルとを反応させて２−置換−４−アミノピ
リミジンを得、次いでこの化合物を式：　ＲＩＮＣＢの
化合物と反応させて相応するチオ尿素をつくり、これを
酸化水銀の存在でアンモニアで処理してグアニジン（中
間体としてカル♂ジイミド経由）を得る。最後に、アミ
ンから保護基を除去する。
環Ｘが、グアニジンが４位に結合し、他の側鎖が２位に
結合しており、Ｙが硫黄又は酸素原子であるか又は式：
　ＮＲ’の基であるピリミジンである場合、式■の化合
物は次のようにして得ることができる。式： 〔式中Ｒｇ４はジ置換可能基であり、Ｒ３０は環ＸＫ場
合により存在する置換基である〕で示される化合物上式
： で示される化合物と反応させて式： で示される化合物を得る。
次いで遊離アミノ基に上述したようにして置換グアニジ
ンを形成し、最後にアミンから保護基金除去する。
環Ｘが、グアニジンが２位に結合し、他の側鎖が４位に
結合しており、Ｙが硫黄又は酸素原子であるか又は式：
　ＮＲ４の基であるチアゾール環である場合、式■の化
合物は次のようにして得ることができる。式：　ｕｌＮ
Ｈ，のアミンをナトリウムジシアナミドと反応させて式
： で示される化合物を得、これをチオアセトアミＶおよび
酸（Ｈ，８の生成源）と反応させて式：で示されるアミ
ジノチオ尿素を得る。
次いで、このアミジノチオ尿素を式： ％式％） 〔式中Ｒ３ｍは水素原子又は環Ｘに場合により存在する
置換基である〕で示される化合物と反応で示される化合
物を得る。
次いで、この化合物を式： ％式％（） で示され・る化合物と反応させて式■の化合物を得る。
環Ｘが、グアニジンが２位に結合し、他の側鎖が４位に
結合しており、Ｙが単結合であるチア・戸−ル環である
場合、式■の化合物は次のようにして得ることができる
。式Ｘ■の化合物をＹが硫黄又は酸素原子であるか又は
式：　ＮＲ４の基である１、２．４−チアシアプール環
である場合、式■の化合物は次のようにして得ることが
できる。式ｘ■の化合物を臭素と反応させてで示される
化合物を得、この化合物を次いで式：〔式中Ｒ３１は水
素原子又は場合により環に存在する置換基である〕で示
される化合物と反応させて式： 〔式中ＴＨＰＯはテトラヒドロピラニルエーテル保護基
を表わす〕で示される化合物と反応させτ式： で示される化合物を得る。
次いで、保護基を除去して所望の生成物を得る。
環Ｘが、グアニジンが５位に結合し、他の側鎖が３位に
結合しており、ｍが１〜４であり、で示される化合物を
得る。保護基を除去し、側鎖を標準化学的方法によって
形成する。
上記の一般的方法は、同じ環Ｘ系内の他の置換パターン
にも適用することができる。また、一般式： で示される多数の懸なる化合物中の、（Ｃ）！、）ｎに
結合したアミノ基が環Ｘに結合しているものよりも大き
い塩基性を有し、従って曲者は選択的に保護基と反応さ
せうろことも公知である。
次いで、グアニジン基を上記方法のいずれかくよって形
成し、最後に保縛基を除去して式■の化合物を得ること
ができる。
次に本発明を実権例によって詳述するが、本発明はこれ
に限定されるものではない。すべての生成物は核磁気共
鳴分光分析によって十分く確認された。
〔実権例〕
例　　１ ２．２．２−）リフルオルエチルアミン塩酸ｋｌｌ　（
４，０７９’）、ブタン−１−オール（２Ｄ　ＴＩＬＩ
’）及びナトリウムジシアナミケ（２，７９’）から成
る混合物を還流下に攪拌しながら６時間加熱した。熱溶
液を濾過し、濾液を蒸発乾個した。水（１０１７）及び
濃塩酸（３，５ｍｌの混合物中の残留イム状物を激しく
攪拌し、１０分間に数回に分けてチオアセドアｔｐ（２
，２５ｇ）を加え相を飽和水性炭酸カルシウムで塩基化
し、次すで酢酸エチルで抽出し友。酢酸エチル抽出物を
２−トリフルオルエチルアミジノチオ尿素が生じ友。
アセトン（１０ｄ）中の１，３−ジクロルアセトン（０
，２５４９）と２．２．２−トリフルオルエチルアミジ
ノチオ尿素（０，４ｇ）との混合物を室温で１６時間攪
拌し、次いで蒸発乾個し念。エタノール（５Ｎ）中の残
渣の溶液を０℃に冷却し、エタノール（１Ｑｍｊ）中の
２−アミノヱタンチオール塩酸塩（０，２２７ｇ）　ト
ナ室温に加温し、１時間攪拌し、次いで濾過した。
濾液を蒸発乾個し、残渣を水（５−）で処理し、混合物
を酢酸エチル（３Ｘ２０１１Ｌｔ）で抽出した。
合し九酢酸エチル抽出物１に乾燥し、蒸発乾個するとゴ
ム状物として２−［２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアニジノ］　−４−［（２−アミノエチル）チ
オメチル〕チア・ｔ−ル（０，５５９）が生じ九。
例　　２ エタノール中のＮ−（６−クロル−５−オクソヘキシル
）フタルイミド（３，４＆　）の溶液に、エタノール（
３０１Ｍ）中のＮ−（２，２，２−トリフルオルエチル
アミジノ）−チオ尿素（２，７５，！９）を加えた。混
合物を還流下に２時間加熱し、反応混合物を蒸発させて
少容量に濃縮した。得られ之溶液を、この溶液が濁るま
でエーテルで処理すると、結晶２−Ｃ２−Ｃ２゜２．２
−）リフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（４−７タ
ルイｉドデチル）チア・戸−ル塩酸塩（３，６９）が沈
殿した。エタノール（２０１）及び水（５ｄ）中−、−
ｔ’この物質（２，１，９）を加熱沸騰させ、溶液のＰ
Ｈｔ−１２Ｎ−水酸化ナトＩＪウムを加えて１２に一節
した。蒸気浴上で１０分間加熱し念後、溶液のＰＨを濃
塩酸で３に偶節し、更に０．５時間連続して加熱した。
溶液を冷却し、２Ｎ−水酸化ナトリウムでｐ）１１２に
調節し、酢酸エチル（２Ｘ　３０　＊ｌ　’）で抽出し
た。洗浄（Ｈ２Ｏ）　Ｌ、乾燥（硫酸マグネシウム）さ
せた抽出物を蒸発させると、淡黄色のゴム状物として２
−［２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジ
ノ）−４−（４−アミノブチル）−チアゾールが生じた
。
例　　３ エタノール中のＮ−（６−クロル−５−オクソヘキシル
）−フタルイミＩＪ　（３，４Ｆりの溶液に、エタノー
ル１０Ｌｊ）中のＮ−（２、２１２−トリフルオルエチ
ルアミジノ）チオ尿素（２，７５９）　ｔ−加えた。混
合物を還流下に２時間加熱し、反応混合物を蒸発により
少容量に濃縮した。生じる溶液を溶液が濁るまでエーテ
ルで処理すると、結晶２−Ｃ２−Ｃ２，２，２−トリフ
ルオルエチル）−グアニジノ］−４−（４−フタルイミ
ドブチル）チアゾール塩酸塩（３，６μ）が沈殿した。
エタノール（２０１１７）及び水（５−）中の物質（２
，１９）　ｔ−加熱沸騰させ、溶液のｐｉ（ｔ２Ｎ−水
酸化ナトリウムを加えることにより１２に調節した。蒸
気浴上で１０分間加熱した後、溶液のｐ）Ｉｔ−濃塩酸
で３に調整し、加熱を更ＫＯ０５時間続けた。溶液を冷
却し、２Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ１２に調節し、酢
酸エチル（２Ｘ３０ａｊ）で抽出した。洗浄（ＨａＯ）
　Ｌ、乾燥（硫酸マグネシウム）した抽出物を蒸発させ
ると、淡黄色の♂ム状物として２−（２−（２，２，２
−）リフルオルエチル）グアニジ／］−４−（４−アミ
ノブチル）チア１戸−ルが生じた。
例　　４ チオシトシン（２４８ｍ９）、１．５−ジアゾビシクロ
−（５，４，０１ウンデセ−５−エン（３００１ＩＩ９
）、エタノール（１０ｄ）及びＮ−３−デロムプロビル
フタルイミＩＦ（５３６ａ９）の混合物を室温で２時間
攪拌し、次いで蒸発乾個した。残渣を水と酢酸エチルと
の間で分配し、酢酸エチル抽出物を乾燥し、蒸発乾個し
た。残渣（７００１１９）、アセトニトリ＃（１７）及
び２．２．２−）リフルオルエチルイソチオシアネート
（４２０μｗ）の混合物を７０℃で１８時間攪拌し、次
いで冷却し、濾過すると、エタノール及びＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドの混合物から再結晶させ念後、融点２
１４〜２１５°０の４−［３−（２，２，２−）リフル
オルエチル）チオウレイ）”）−２−［：（３−７タル
イミｒ）プロピルチオ］ピリミジン（４８０■）が生じ
た。
４−［３−（２，２，２−）リフルオルエチル）チオウ
レイド）−（（３−フタルイミド）プロぎルチオ〕ピリ
ミジン（０，４９”）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ｓｍｘ）、飽和エタノール性アンモニウム（１０１１
）及び黄色酸化水銀（２８０岬）の混合物を室温で３時
間攪拌し、次いで濾過し、濾液を蒸発乾個した。エタノ
ール（１０１Ｌｌ）中の残渣の溶液をヒｒラジン水和物
（１−）で処理し、混合物を還流下に１ｆｒＦ間加熱し
、次いで蒸発乾個した。残渣ｔ−ｌＮ−塩酸で攪拌し、
次いで濾過し、濾液を１７　Ｎ−ＮａＯＨで塩基化した
。混合物をエーテルで抽出し、合したエーテル抽出物を
乾燥し、蒸発乾個すると、４−Ｃ２−Ｃ２，２，２−ト
リフルオルエチル）グアニジノ］−２−（（３−アミノ
）プ四ピルチオ〕−ピリミジンが生じた。
例　　５ アセトニトリル（２０１１４）中の２−クロルアクリル
ニトリル（１５，７，９）及びアセトニトリル（２１４
）中の１，５−ジアゾビシクロ〔５゜４．０〕−ウンデ
セ−５−エン（２７，９）の溶液を、アセトニトリル（
２ＱＯＩＩｊ）中の２−クロルアセトアミジン塩酸塩（
１９，２ｇ）及び１゜５−ジアゾビシクロ（５，４，０
１ウンデセ−５−エン（２２，５９’）の攪拌水冷溶液
に、温度を３０℃以下に保ちながら３０分間に同時に加
え、混合物を、添加完了後室温で更に４ｆＩＩＰ間攪で
珪藻土のパラｒを通して濾過し、酢酸エチル相を単離し
た。水性相を更に酢酸エチル（２×１ＱＱｄ）で抽出し
、合した酢酸エチル抽出物を乾燥し、蒸発乾個すると、
４−アミノ−２−クロルメチルピリミジン（１４，５Ｎ
　）が生じ、これを更に精製することなく使用した。
メタノール（２０１１Ｊ）中の４−アミノ−２−クロル
メチルピリミジン（１１，６，９）“の溶液を、ナトリ
ウムメトキシＰ（４，３２Ｊｉ’）、Ｎ−（２−メルカ
プトエチル）フタルイミＦ（１６，６９）時間攪拌し、
次いで蒸発乾個した。残渣ｔ”ＩＮ−塩酸と酢酸エチル
との間で分配し、水性相を単離し、重炭酸ナトリウムを
加えることによって中和した。混合物を酢酸エチルで抽
出し、抽出物を乾燥し、蒸発乾個し、残１！ｉをアセト
ニトリルから再結晶すると、融点１３１〜１３３℃の４
−アばノー２−Ｃ（２−フタルイミドエチル）チオメチ
ル）ぎりミシンが生じた。
４−アミノ−２−（（２−フタルイミドエチル）−チオ
メチル〕ピリミジン（５，９９）、２゜２．２−）リフ
ルオルエチルーインチオシアネー）　（３，９９）及び
アセトニトリル（２０！Ｊ）の混合物ｔ−７０℃で７２
時間攪拌した。反応混合物を冷却し、結晶沈殿を集める
と、融点１７８〜１７９　℃の　４−（３−（２，２，
２−）　　リ　フルオルエチル）チオウレイ１−２−［
（２−フタルイミドエチル）チオメチル〕ピリミジン（
５，３５ｇ）が生じた。
４−［３−（２，２，２−トリフルオルエチル）−チオ
ウレイｌ−２−Ｃ（２−７タルイミドエチル）チオメチ
ル〕ピリミジン（６，８ｇ）、ジメチルホルムアミド（
３０１ｄ）、飽和エタノール性アンモニア（５１）及び
黄色酸化水銀（６，５９）の混合物を室温で２時間攪拌
し、次いで濾過した。濾液を蒸発乾個し、残渣をエーテ
ルで粉砕し、濾過すると、エタノールから結晶後融点１
６７〜１６８℃の４−（２−（２゜２．２−）リフルオ
ルエチル）グアニジノ〕−２−（（２−フタルイミドエ
チル）チオメチル〕♂リミジン（５，６１１）が生じた
。
４−［２−（２，２，２−）リフルオルエチル）グアニ
ジノ］−２４（２−７タルイミＰエチル）チオメチル〕
ピリミジン（５，４９’）、エタノール（３０１１ｊ）
及び９９憾ヒドラジン水和物（３ｄ）の混合物を還流下
に１時間加熱し、次いで蒸発乾個した。残渣をＩＮ−塩
酸で攪拌し、次いで濾過し、濾液’ｔ１７ＮＮａＯＨで
塩基化した。混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出
物を乾燥し、蒸発乾個すると４−Ｃ２−Ｃ２゜２．２−
）リフルオルエチル）グアニジノ〕−２−［（２−アミ
ノエチル）チオメチル〕ピリミジン（２，９３ｇ）が生
じた。
例　　６ ２−チオシトシン（０，２５９）、１，５−ジアゾビシ
クロ（５，４，０）ウンデセ−５−エン（０，３３ｇ）
、エタノール（１０１４）及びに−（４−プロムデチル
）フタルイミド（０，６２ｇ）の混合物を室温で１８時
間攪拌し、次いで蒸発乾個した。残渣を水及び酢酸エチ
ルの間で分配し、酢酸エチル相を乾燥し、蒸発乾個した
。
残渣をアセトニトリルから再結晶させると、融点１６４
〜１６７℃の４−アミノ−２−（４−フタルイミドブチ
ルチオ）ピリミジン（０，５６ｇ）が生じた。
４−アミノ−２−（４−フタルイミドブチルチオ）ピリ
ミジン（０，４９９）、アセトニトリル（５１１１７）
及び２．２．２−）リフルオルエチルインチオシアネー
ト（０，２８９）の混合物を７０℃で４８時間攪拌した
。更に２，２．２−トリフルオルエチルインチオシアネ
ー）　０．２８ｇを加え、混合物を７０°Ｃで４８時間
攪拌した。
反応混合物を冷却し、濾過し、残渣をＮ酢酸水溶液で攪
拌し、不溶の固体を集め、エタノール及びジメチルホル
ムアミげの混合物から再結晶した後、融点２０１〜２０
２℃の４−　（３−（２゜２　ｐ　２−　ト’Ｊ　フル
オルエチル）チオウレイｐ）−２−（４−フタルイミド
ブチルチオ）ピリミジン（０，４９Ｅｌ　）が生じた。
４−（３−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウ
レイド）−２−（４−フタルイミドエチル）ピリミジン
（０，４５，９）、ジメチルホルムアミ）’　（２０”
　）　、飽和エタノール性アンモニア（２１）及び黄色
酸化水銀（０，３２９’）の混合物を室温で５時間攪拌
し、濾過し、濾液を蒸発乾個した。エタノール（２０１
ｊ）中の残渣（０，３５ｇ）の懸濁液を９９憾ヒげラジ
ン水和物（１１）で処理し、混合物を還流下に１時間加
熱し、次いで蒸発乾個した。残渣ｆｔ２Ｎ−塩酸で攪拌
し、濾過し、濾液を１７　Ｎ−ＮａＯＨで塩基化し、次
いでエーテルで４回抽出した。合し之エーテル抽出物を
乾燥し、蒸発乾個すると、４−Ｃ２−（２，２，２−）
リフルオルエチル）グアニジノ］−２−（４−アきノブ
チルチオ）ピリミジン（０，１７９’）が生じた。
例　　７ ローアミノビリジンー２−カルｒン酸（５，０、９）及
びテトラヒドロフラン（１００Ｍ）中の硼素の１．３５
Ｍ溶液の混合物をアルイン下に還流で４８時間攪拌した
。混合物を冷却し、２Ｎ−ＮａＯＨ（５０ｒＲｌ　）で
処理し、混合物を室温で１８時間攪拌し几。水性相を塩
化ナトリウムで飽和し、有機相を単離した。水性相を酢
酸エチルで２回抽出し、酢酸エチル抽出物をテトラヒド
ロフラン溶液で合し、全体全蒸発乾個した。残渣を酢酸
エチル（１００１７）に溶かし、溶液を塩化ナトリウム
の飽和水溶液（５ゴ）で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発乾
個すると粗製２−アミノ−６−ヒｒロキシメチルビリジ
ン（２，３９’）が生じ、これ全史に精製することなく
使用した。
２．２．２−）リフルオルエチルインチオシアネート（
２，８２，９）をアセトニトリル（２０１）中の２−ア
ミノ−６−ヒドロキシメチルピリジン（２，１＆　’）
の溶液に加え、溶液を室温で１８時間保ち、次いで蒸発
乾個した。残渣を酢酸エチル及び水の間で分割し、酢酸
エチル相を単離し、乾燥し、蒸発乾個した。残渣をエタ
ノールから再結晶すると、融点１７３〜１７５°Ｃの２
−［３−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウレ
イν）−６−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオルエチル
）−チオカルバモイルオキシメチルコピリジン（０，８
ｇ）が生じ念。
２−［３−（２，２，２−）リフルオルエチル）チオウ
レイド）−６−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）チオカルバモイルオキシメチルコピリジン（０，７
３，９）、ジメチルホルムアミド（２０１１７）、飽和
エタノール性アンモニア（５−）及び黄色酸化水銀の混
合物を室温で１８時間攪拌した。混合物ｔ−濾過し、濾
液を蒸発乾個した。残渣を濃アンモニア水（２０１）に
溶かし、溶液ｔ−９０°Ｃで２時間加熱し、次いで蒸発
乾個した。残渣ｔ−Ｎ酢酸水溶液及びエーテルの間で分
配し、水性相を単離し、１７Ｎ−ＮａＯＨで塩基化し友
。混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を乾
燥し、蒸発乾個すると、２−［２−（２，２，２−）リ
フルオルエチル）グアコジノ〕−６−ヒドロキシメチル
ピリジンが生じ、これｔ−更に精製することなく使用し
た。
塩化チオニル（０，２ｄ）ｔ−テトラヒドロフラン（５
１）中の２−Ｃ２−（２，２，２−トリフルオルエチル
）グアニジノコ−６−ヒｒロキシメチルビリジン（０，
２ｇ　’）の溶液に加え、混合物を室温で０．５時間放
置し、次いで蒸発乾個した。メタノール（２Ｉｌｌ　）
中の残渣の溶液″Ｉｋ２−アミノエタンチオール塩酸塩
（０，１４，９）、ナトリウムメトキシド（０，２２９
’）及びメタノール（１５＋ＬＪ）の混合物に加え、混
合物を室温で１８時間攪拌し、欠いて蒸発乾個した。残
渣ｔ−ｌＮ−酢酸水溶液とエーテルとの間で分配し、水
性相を単離し、１７　Ｎ　−ＮａＯＨで塩基性にした。
混合物をエーテルで３回抽出すると、２−（２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノコ−６−Ｃ２
−アミノエチルチオメチル〕ぎりジンが生じた。
例　　８ ４−アミノ−２−メチルチオピリミジン（２，１ｇ）２
，２．２−トリフルオルエチルインチオシアネート（２
，８９’）及びアセトニトリル（５１）の混合物ｔ−７
０℃で７２時間攪拌し、次いで冷却し、結晶した固体を
集めると、４−［３−（２，２，２−）リフルオルエチ
ル）チオウレイｒ〕−２−メチルチオピリミジン（２，
１５ｇ）が生じ、これｔ−ｉに精製することなく使用し
念。
４−［３−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオク
レイ１−２−メチルチオピリミジン（２，１５ｇ）’、
メタノール（１００１１７）、飽和エタノール性アンモ
ニア（１０１１１ｊ）及び黄色酸化水銀（４，３９’）
の混合物を室温で２時間攪拌し、久いで濾過し念。濾液
を蒸発乾個し、残渣をエタノールから再結晶させると、
融点２０１〜２０２°Ｃの４−［２−（２，２，２−ト
リフルオルエチル）グアニジノコ−２−メチルチオピリ
ミジン（１，５，９）が生じた。
３−クロル過安息香酸（０，８９）をエタノール（５０
１１ｊ）中の４−［２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアニジノコ−２−メチルチオピリミジン（０，
５１１’）の溶液に加え、溶液を室温で１８時間放置し
、次いで蒸発乾個した。
残渣を酢酸エチルに溶かし、溶液を炭酸カリウム水溶液
で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発乾個すると、４−［２−
（２，２，２−）リフルオルエチル）グアニジノ］−２
−メチルスルフィニルビリきジン（０，５９）が生じ、
これを更に精製することなく使用した。
４−［２−（２，２，２−）リフルオルエチル）−クア
ニジノ］−２−メチルスルフィニルピリミジン（０，３
９）及び１．３−ジアミノプロパン（１ゴ）の混合物を
９０℃で３時間加熱した。混合物を蒸発乾個し、残渣を
２Ｎ〜酢酸水溶液に取った。溶液をエーテルで洗浄し、
１７Ｎ　ＮａＯＨで塩基化し、混合物をエーテルで５回
抽出し念。合し念エーテル抽出物を乾燥し、蒸発乾個す
ると、アセトンから再結晶した後、融点１５９℃のトリ
ス酸性マレエートとして特定される４−［２−（２，２
，２−）リフルオルエチル）グアニジノ］−２−（３−
アミノプロピルアミノ）ピリミジン（０，２７９）が生
じた。
例　　９ ２−チオシトシン（０，５１ｇ）、ジメチルホルムアミ
ド（５Ｎ）、Ｎ−（２−ブロムエチル）フタルイミげ（
１，１２Ｊｉ’）及び１，８−ジアヂピシクロＣ５，４
，０）ウンデセ−５−エン（０，６７９）の混合物を室
温で６時間攪拌し、久いて蒸発乾個した。残渣を水及び
酢酸エチルの混合物で攪拌し、不溶性の物質を集めると
、４−アミノ−２−（２−フタルイミドエチルチオ）ピ
リミジンが生じ、これを更に精製することなく使用した
。
４−アミノ−２−（２−フタルイミドエチルチオ）ピリ
ミジン（０，８９’）、２，２．２−トリフルオルエチ
ルインチオシアネート（０，５６ｇ）及びジメチルホル
ムアミド（２ｆｆｉｊ）の混合物ｔ−７０９０で７２時
間攪拌した。混合物を冷却し、アセトニトリルで稀釈し
、濾過すると、融点２３８〜２４１°Ｃの４−［３−（
２，２，２−トリフルオルエチル）チオウレイ）Ｆ”１
−２−〔２−フタルイミげエチルチオ〕ピリミジン（０
，７９’）が生じた。
４−［３−（２，２，２−）リフルオルエチル）チオウ
レイド］−２−（２−フタルイミドエチルチオ）ピリミ
ジン（０，６５ｇ）、ジメチルホルムアミＹ（Ｉ　Ｑｍ
）、エタノール性アンモニア溶液（５Ｍ）及び黄色酸化
水銀の混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を濾過し
、濾液を蒸発乾個すると、融点１９２〜１９５℃の４−
［２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ
）−２−（２−フタルイミドエチルチオ）−ピリミジン
（０，６２９’）が生じた。
４−［２−（２，２，２−）リフルオルエチル）−グア
ニジノ］−２−（２−７タルイミＶエチルチオ）ピリミ
ジン（０，６ｇ）、エタノール（２０＋＋１ｊ）及び９
９憾ヒｒラジン水和物（０，５ｄ）の混合物を、還流下
に１時間加熱し、次いで蒸発乾個した。残渣をＩＮ−ｔ
Ｊ！酸で攪拌し、混合物を濾過した。濾液を１７　Ｎ−
ＮａＯＨで塩基化し、混合物をエーテルで３回抽出した
。合し念エーテル抽出物を乾燥し、次いで蒸発乾個する
と、４−Ｃ２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グ
アニジノ］−２−（２−アきノエチルチオ）ピリミジン
（０，２５，９）が生じた。
例１０ ２．２．２−トリフルオルエチルイソチオシ７ネ−１（
３，４９）ｋ７セ）＝）−リル（１０ｍｌ）中の３−ア
ミノ−１−（２−シアノエチル）−ピラプール（２，７
２ｇ　）の溶液に加え、溶液全室温で１８時間放置した
。混合物を蒸発乾個し、残渣をエタノールから再結晶す
ると、融点１６４〜１　６　５　℃　の　３−（３−（
２，２，２−）　　　リ　　フルオルエチル）チオウレ
イｌ−１−（２−シアノエチル）ビラ１アールが生じた
。
３−（３−（２，２，２−トリフルオルエチル）−チオ
ウレイド］−１−（２−シアノエチル）ピラゾール（２
，８９）、黄色酸化水銀（４，０ｇ）、メタノール（１
［］［］ｆｆｉ／）及び飽和エタノール性アンモニア溶
液（１０ｄ）の混合物全室温で２時間攪拌し、次いで濾
過した。濾液を蒸発乾個し、残渣ラニーチルと水との間
で分割した。エーテル相を乾燥し、蒸発させると、アセ
−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ］−
１−（２−シアノエチル）ビラ１戸−ルが生じた。
３−（２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニ
ジノ］−１−（２−シアノエチル）ビラ・ｔ−ル（０，
３２，９）、飽和エタノール性アンモニア（１０ｍ）及
びラネー・ニッケル（０，２ｇ）の混合物を、水素雰囲
気下に室温及び大気圧で３時間激しく攪拌した。混合物
全濾過し、濾液を蒸発乾個すると、３−（２−（２，２
゜２−トリフルオルエチル）グアニジノ）−１−（３−
アミノプロピル）ビラプールが生じた。
例１１ Ｎ−（６−クロｅ！−５−オクソヘプチル）フタルイミ
ｒ（０，７ｇ）、２．２．２−）リアルオルエチルアミ
ジノチオ尿素（０，４８ｇ’）及びエタノール（１０１
１４）の混合物を還流下に１５分間加熱し、大気温度に
冷却した。生じた無色の溶液を開放容器中で６日間放置
した。その際２−（２−（２，２ｉ２−トリフルオルエ
チル）グアニジノ）−４−（４−７タルイミドデチル）
−５−メチルチアゾール塩酸塩（０，６０ｇ）の白色の
結晶ロゼツトが沈殿した。
水（２１）及びエタノール（２１）中の２−［２−（２
，２，２−）リアルオルエチル）−グアニジノ］−４−
（４−フタルイミドブチル）−５−メチルチアゾール塩
酸塩（０，６０９）の混合物に水酸化ナトリウムベレツ
）　（０，２９）を加えた。生じた黄色溶液を蒸気浴上
で１０分間加熱し、次いで大気温度に冷却した。反応混
合物を、２Ｎ−塩酸を加えることによってｐＨ３に調節
し、次いで蒸気浴上で１時間再加熱した。
大気温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルの等量で３
回抽出した。水性相を蒸発乾個し、トルエンで２回共沸
蒸留し、残渣をメタノール（１０ｄ）に溶かし、溶液を
濾過した。濾液を蒸発乾個すると、２−［２−（２，２
，２１リフルオルエチル）グアニジノ）−４−（４−ア
ミノブチル）−５−メチルチア・戸−ルニ塩酸塩（０，
３１９）が油状物として生じ、これは更に精製すること
なく使用され念。
例１２ 例２の２−［２−（２，２，２−）リアルオルエチル）
グアジニノ）−４−（４−アミノブチル）チア・戸−ル
について記載したと同様にして、但し出発物質としてＮ
−（６−クロル−５−オキソヘキシル）フタルイミＶの
代りに、Ｎ−（７−／クルー６−オキソヘプチル）フタ
ルイミドを使用して、２−（２−（２，２，２−トリフ
ルオルエチル）グアジニノ］−４−（５−アミノペンチ
ル）チア・戸−ルが得られた。
例１３ エタノール（１ＱＱａｕ）中の２　、２　、３　、３゜
３−ペンタフルオルプロビルアミンヒＦロクロリド（５
，０９）及びナトリウムジシアナミげ（２，４９’）の
混合物ｔ−！流下に６時間加熱した。
懸濁液を冷却し、濾過しかつ蒸発乾個した。残留イム状
物及びチオアセトアミド（２，２５９’）全水（５０１
Ｊ）中にｓ濁させかつ５°に冷却した。濃塩酸（３ｄ）
を、ｌ！！濁液を攪拌する間滴加しかつ生成混合物ｔｉ
ｏｏ０で１時間加熱した。混合物を濾過しかつ濾液を飽
和炭酸カリウム水溶液で塩基性圧しかつ酢酸エチル（２
×１００１ｔ）で抽出した。酢酸エチル／ｉＩｔ乾燥さ
せ（硫酸ナトリウム）かつ蒸発乾個した。アセトン（１
Ｑ＋ａＪ）中のマレイン酸（３，１９）の溶液を残留♂
ム状物に加えかつ生成固体を濾取しかつ１Ｎ−水酸化ナ
トリウム溶液に添加し念。
混合物を酢酸エチル（１００ＲＪ）で抽出し、これを乾
燥させ（硫酸す）　ＩＪウム）かつ蒸発乾個した。残留
イム状物及び１，３−ジクロルアセトン（１，５９）を
アセトン（５Ｑａｔｊ）中に溶解し、濃塩酸（０，１１
７）で処理しかつ室温で４０時間攪拌し念。混合物を蒸
発乾個しかつ残留♂ム秋物をエーテルで擦りかつ生成固
体（１，６ｇ’）全濾取した。固体及び２−アミノエタ
ンチオールヒｐロクロリ）’（１ｇ）’にエタノール（
３０Ｍ）中に溶解し、水（１５１１ｊ）中の水酸化ナト
リウム（１９）の溶液と混合しかつ室温で１６時間攪拌
した。混合物を蒸発乾個しかつ残留コ９ム状物を酢酸エ
チル（１００１１１７）と水（１００ゴ）との間に分配
し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発乾個すると
２−Ｃ２−Ｃ２，２゜３．３．３−ペンタフルオルプロ
ピル）グアニジノ］−４−［（２−アミノエチル）チオ
メチル］チア・戸−ルがコ９ム状物（１，５９’）とし
て生成した。
例１４ ブタノール（１００＋ｄ）中の２．２．２−））クロル
エチルアミン−＝Ｓ’Ｊ〜へ曳※（４，９）及びナトリ
ウムジシアナミｌ−”（１，９５９）の混合物をＲ流下
に６時間加熱した。懸濁液を冷却し、濾過しかつ濾液を
蒸発乾個した。残留ゴム状物及びチオアセトアミｐ（１
，８９）ｅ水（１００１ｎｌ）と混合しかつ５°に冷却
した。＃塩酸（２，２ゴ）を、＠濁液を攪拌しながら滴
加しかつ生成混合物を１００°で１時間加熱した。溶液
ｔ−濾過しかつ濾液１＆：１ＯＮ−水酸化ナトリウム溶
液塩基性にしかつ酢酸エチル（２Ｘ１００Ｈ／）で抽出
し友。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）かつ蒸発さ
せた。残留♂ム状物をアセトン（１０ｄ）中に溶解しか
つアセトン（２０１１６）中のマレイン酸（２，５５９
）の溶液に添加し念。沈澱固体を濾取し、ＩＮ−水酸化
ナトリウム溶液に添加しかつ生成物を酢酸エチル（１０
０ｍｊ）で抽出した。酢酸エチルを乾燥させ（硫酸マグ
ネシウム）かつ溶剤を蒸発させた。
残留♂ム状物及び１．３−ジクロルアセトン（１，４１
ｇ）をアセトン（２０ｄ）中に溶解し、濃塩酸（０，０
１ｄ　）で処理しかつ室温で４０時間攪拌した。懸濁液
ｔ−ｍ過しかつクリーム状固体をエタノール（３０１１
４）中に溶解した。２−アミノエタンチオール（０，５
９）’ｔこの溶液に加えかつこの混合物を水（１５１ｄ
）中の水酸化ナトリウム（０，４５９’）の溶液に添加
しかつ室温で１６時間攪拌した。溶剤を蒸発させかつ残
留イム状物を酢酸エチル（１００１７）と水（１００ｒ
ｆＬｔ）との間２分配した。酢酸エチル層を水で洗浄し
、乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発させると２−
４２−（２，２，２−）ジクロルエチル）グアニジノ）
−４−［（２−アミノエチル）チオメチル〕チア・！−
ルがコ９ム状物（０，１１９）として得られ念。
例１５ 水素化アルミニウムリチウム（４，５ｇ’）　’ｆｒア
ルイン雰囲気下に攪拌されているエーテル（１５０Ｍ）
に加えた。懸濁液を５°に冷却しかつエーテル（５０１
１Ｊ）中のクロルジフルオルアセトアミド（１３，１９
）の溶液を滴加した。混合物を室温で２時間攪拌し、飽
和塩化ナトリウム水溶液（１５＋ａｊ）を滴加した。反
応混合物を濾過しかつ固体残渣全エーテル（２Ｘ１０Ｄ
ＩＭ）で洗浄した。エーテル溶液を合し、乾燥させ（硫
酸マグネシウム）かつエーテル中の塩化水素の飽和溶液
過剰量で処理した。沈澱を濾取すると２−クロル−２，
２−ジフルオルエチルアミンヒドロクロリＰ　（６，０
９）が得られ念、融点２２４〜２２６°（昇華）。
２−クロロ−２，２−９フルオルエチルアミンヒｒロク
ロリド（４ｇ）及びナトリウムジシアナミ）Ｆ　（２，
５９’）　ｔエタノール（２０ｒｎり中にＳ濁させかつ
還流下に６時間加熱した。懸濁液を冷却し、濾過しかつ
蒸発乾個した。残留イム状物及びチオアセトアミド（２
，５ｇ）　’ｅ水（３０１ｄ）中に懸濁させかつ５°に
冷却した。
濃塩酸（３１）を滴加しかつ混合物を１００゜で３０分
間加熱した。混合物を冷却しかつ酢酸エチル（５Ｑ＋ａ
ｊ）で抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ−塩酸で抽出しか
つ水性抽出物を合し、１ＯＮ−水酸化す）　ＩＪウム溶
液で塩基性にしかつ酢酸エチル（１００１７）で抽出し
た。酢酸エチル層を乾燥（硫酸マグネシウム）させかつ
この溶液に酢酸エチル（５０１ｕ）中のマレイン酸（２
，５９’）の溶液を添加した。生成比ＩＩＩを濾過しか
つ１Ｎ−水酸化す）　ＩＪウム溶液に添加した。
混合物を酢酸エチル（１００１１７）で抽出し、その後
これを乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発乾個した
。残留イム状物及び１．６−ジクロルアセトン（１，３
５，９）をアセトン（１５１１ｊ）中に溶解しかつ室温
で４０時間攪拌した。混合物を蒸発させかつエーテルで
擦ると結晶沈澱が生成し穴。固体を濾取しかつエタノー
ル（５０Ｍ）中に溶解した。この溶液に２−アミノエタ
ンチオール（１，７ｇ）ｔ−％次いで水（２５ゴ）中の
水酸化す）　ＩＩウム（１，５９）の溶液を添加しかつ
混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を蒸発乾個しか
つ残渣全酢酸エチル（１００ＲＪ）と水（１００１１１
ｊ）との間ｔで分配した。酢酸エチル層を乾燥させ（硫
酸マグネシウム）かつ蒸発乾個すると２−［２−（２−
クロル−２，２−ジフルオルエチル）グアニジノ］−４
−Ｃ（２−アミノエチル）チオメチル〕チア１戸−ルが
イム状物（２，８９）として得られた。
例１６ エタノール（２５ｄ）中の２．２，３．３−テトラフル
オルプロビルアミンヒＶロクロリｆ（５ｇ）及びナトリ
ウムジシアナｉ　Ｙ　（２−８ｇ）の混合物ｔ−６時間
還流下に加熱した。懸濁液を冷却し、濾過しかつ蒸発乾
個した。残留イム状物及びチオアセトアミド（２，８，
９）　を水（５０−）中に５ｆｌＪさせかつ５°に冷却
した。濃塩酸（３１４）ｔ−１懸濁液を攪拌しかつ生成
混合物を１００°で３０分間加熱する間滴加し友。混合
物全酢酸エチル（５，０１１ｊ）で抽出しかつ有機層ｔ
−ｌＮ−塩酸（２５１ｔ）で再抽出した。水層を合し、
１ＯＮ−水酸化す）　１７ウム溶液で塩基性にしかつ生
成物を酢酸エチル（１００１７）で抽出した。酢酸エチ
ル層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ酢酸エチル中
のマレイン酸（２，５ｇ）の溶液と混合し穴。生じた沈
澱を濾取しかつ１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（５０１１
７）に添加しかつ酢酸エチル（５０１１４）で抽出した
。酢酸エチル相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸
発乾個した。残留イム状物及び１，３−ジクロルアセト
ン（２，２ＩＩ”）をアセトン（５０１４）中に溶解し
、濃塩酸（０，１ｍｌ　）で処理しかつ室温で２１時間
攪拌した。混合物を蒸発乾個した。
残留イム状物及び２−アミノエタンチオールヒげロクロ
リド（３ｇ）ｔエタノール（６０ν）中に溶解しかつこ
の溶液に水（３３ａＪ）中の水酸化す）　１７ウム（３
ｇ）の溶液を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌しか
つ蒸発乾個した。
残留イム状物を酢酸エチル（１００１！＃）と水（１０
０ＲＪ）との間に分配した。酢酸エチル層を水（５０Ｉ
Ｌｔ）で洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発
乾個した。残留イム状物を、溶離剤としてクロロホルム
／メタノール／アンモニア９　：　１　：　０．１　ｖ
／ｖ／ｖを使用してカラムクロマトグラフィーにより精
製すると２−［２−（２，２，３，３−テトラフルオル
プロピル）グアニジノ］−４−［（２−アミノエチル）
チオメチルフチアゾールがイム状物（１，０５ｇ）とし
て生成した。
例１７ エタノール（６０１ｊ）中の２，２−ジフルオルエチル
アミンヒドロクロリｖ（５ｇ）及びナトリウムジシアナ
ミド（３，８９）の混合物１＆：６時間還流下に加熱し
た。！！！ＩＩａｔＩ！、を冷却し、濾過しかつ濾液を
蒸発乾個した。残留混合物及びチオアセトアミド（３，
８９）　ｔ−水（５０Ｌｊ）　色混合しかつ５０に冷却
した。懸濁液を攪拌しながら濃塩酸（ＩＪ）ｔ−滴加し
、混合物を１００゜で３０分間加熱した。反応混合物を
酢酸エチル（５Ｑｍ）で抽出しかつ酢酸エチル？ＩＮ−
塩酸（５０１１Ｊ）で再抽出した。合した水性抽出物ｔ
１　ＯＮ−水酸化ナトリウム溶液で塩基性にしかつ酢酸
エチル（１００１１４）で抽巳した。有機Ｉｎ乾燥させ
（硫酸マグネシウム）かつ酢酸エチル（５０１４）中の
マレイン酸（６ｇ）の溶液に添加した。石油エーテル（
沸点６０〜８０°）を加えかつ塩を結晶させた。固体を
濾過し、１賢−水酸化ナトリウム溶液に加えかつ酢酸エ
チル（１００５１ｊ）で抽出した。酢酸エチル層を乾燥
させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発乾個した。
残留イム状物及び１，３−ジクロルアセトン（１，５９
）をアセトン（２０ｄ）中に溶解しかつ室温で２１時間
攪拌した。溶剤を蒸発させかつ残渣全エーテルで擦りか
つ濾過して固体（１，６、ｌｔ生成した。この固体及び
２−アミノエタンチオール（１，７ｇ　）　ｔ−エタノ
ール（２５＋１Ｌ６）中に溶解しかつ水（１２ｆｆｌｊ
）中の水酸化す）　ＩＪウム（１，６９）の溶液に添加
した。混合物を室温で２時間攪拌しかつ溶剤を蒸発によ
り除去し念。残渣を酢酸エチル（１０（１１７）と水（
１００゛亡 Ｍ）との間Ｎ分配しかつ酢酸エチル層を乾燥させ（硫酸
マグネシウム）かつ蒸発乾個すると２−Ｃ２−Ｃ２，２
−クロルオルエチル）グアニジノ］−４−［（２−アミ
ノエチル）チオメチル〕チア・戸−ルがイム状物（１，
５９’）として得られ念。
例１８ ブタノール（２０１ｄ）中の１．１．１−トリフルオル
イソプロピルアミンヒドロクロリド（２ｇ）及びナトリ
ウムジシアナミｐ（１，２ｇ）を還流下に６時間加熱し
た。懸濁液を冷却し、濾過しかつ濾液を蒸発乾個し念。
残留イム状物及びチオアセトアミド（１，２ｇ　）　を
水（２０＋１７）と混合しかつ５°に冷却した。濃塩酸
（２１ｄ）ｔ−滴加し、その間懸濁液を攪拌し、生成混
合物を１０００で６０分間加熱し念。反応混合物を酢酸
エチル（５Ｑｍｊ）で抽出しかつ有機層’に１Ｎ−塩酸
で再抽出した。水性抽出物を合し、１ＯＮ−水酸化ナト
リウム溶液で塩基性にしかつ酢酸エチル（１００＋１１
７）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｒ酸マグネシウム
）かつ蒸発乾個し念。
残留イム状物及び１．６−ジクロルアセトン（０，６９
’）をアセトン（１０１１ｕ）中に溶解しかつ室温で８
８時間滞留させた。溶剤を蒸発させて乾個しかつエタノ
ール（２０１Ｊ）中に溶解し九。２−アミノエタンチオ
ールＣ０，６９）’ｔｍ加しかつこの混合物を水（１０
１ｄ）中の水酸化ナトリウム（ｏ、ｓ　ｇ）の溶液に添
加し念。室温で２時間攪拌した後、混合物を蒸発乾個し
かつ残留イム状物全酢酸エチル（５０１Ｍ）及び水−〇 （５０ｄ）との間に分配し念。有機層を乾燥させ（硫酸
マグネシウム）かつ蒸発乾個すると２−Ｃ２−Ｃ２，２
，２−トリフルオルエチル）グアニジノ］−４−［：（
２−アミノエチル）チオメチル〕チア７−ルがコ９ム状
物（０，４９）として得られた。
例１９ 温アセトニトリル（１５＋ａＪ）中の２−アミノ−６−
クロルピラジン（１ｇ）の溶液を室温に冷却した。トリ
フルオルエチルイソチオシアネート（１，６ｇ）を添加
しかつ混合物を一晩攪拌した。更にトリフルオルエチル
イソチオシアネート（１，，１ｉｌ）を加え、混合物を
蒸気浴上で徐々に２時間加温し、還流下に２時間加熱し
た。
混合物を冷却させかつ蒸発乾個すると褐色固体が生成し
念。これを水、２Ｎ−ＨＣｔ溶液、再度水で洗浄しかつ
吸引乾燥させた。石油エーテル（沸点６０〜８０°）で
稀釈し念ｌ！ｌＩＩ騰トルエンからの再結晶により２−
Ｃ３−Ｃ２，２，２−トリフルオルエチル）チオクレイ
１−’：］−６−クロルピラジン（融点１７０〜１７２
°）の無色の針状物（０，７７９）が生成した。
アルコール性アンモニア（３５ｆｆｌｌ中の２−［３−
（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウレイー〕−
６−クロルピ？ジン（０，７ｇ”）の溶液に室温で攪拌
しながら赤色酸化水銀（０，６５９）全添加した。−晩
攪拌し比後、黒色混合物ヲ罐取しかつ黒色固体金アルコ
ールで洗浄した。生成黄色濾液を蒸発させると黄色固体
（０，７ｇ）が生成した。石油エーテル（−点６０〜８
０°）で稀釈した熱いトルエンかう再結晶させることに
より２−Ｃ２−Ｃ２，２，２〜トリフルオルエチル）グ
アニジノコ−６−クロルピラジン（融点１３９〜１４０
°）の無色の針状物（０，５ｇ）が得られた。
水素化す）　ＩＪウム（５（Ｉｎｖ／ｖの油中分散液；
　０．１１４９　）　を少量ずつエタノ−”　（２ｍｌ
’）Ｉ／ｃ添加した。生成溶液に２−アミノエタンチオ
ールヒドロクロリｒ（０，１３４，９）ｔ−添加しかつ
混合物を室温で攪拌した。２−（２−（２゜２．２−ト
リフルオルエチル）グアニジノ〕−６−クロルぎシラン
（０，１，９）を添加しかつ混合物を蒸気浴上で２２時
間還流加熱した。混合物を冷却し、蒸発させ、水を加え
かつ酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過しかつ濾液を蒸発乾個させると２−
［２−（２，２，２−）リアルオルエチル）グアニジノ
）−６−（（２−アミノエチル）チオ〕ピラジンがイム
状物（０，１６１１’）として生じた。
例２０ 水素化ナトリウム（５０４Ｗ／Ｗ−油中分散液；　０．
５７９　’）　ｔ−エタノール（Ｉ　Ｑｄ）に少量ずつ
添加し念。生成溶液に゛３−アミノプロパンチオールヒ
ドロクロリド（０，７５ｇ）を添加しかつ混合物を室温
で攪拌した。２−　（２−（２゜２　、２−　）リアル
オルエチル）グアニジノ）−６−クロルピラジン（０，
５，９’）　？−回で加えかつ混合物を蒸気浴上で一晩
還流下に加熱した。
混合物を冷却し、蒸発させ、水（１０１４）全添加しか
つ混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物ｔ−硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過しかつ蒸発させると油状物
が生じ、これをクロマトグラフィー処理にかけメタノー
ル／塩化メチレン／アンモニア１０：４０：１ｖ／ｖ／
Ｖで溶離すると２−（２−（２，２，２−トリフルオル
エチル）グアニジノ］−６−（３−アミノプロピルチオ
）ピラジンが淡黄色の固体（０，３９ｇ）として生成し
た。
例２１ ｍ−アミノベンジルアルコール（０，１２３，９）及び
２，２．２−）リアルオルエチルイソチオシアネート（
０，１４１１ｉ”）をアセトン（５１）中で２時間還流
下に加熱した。揮発性物質を真空下で蒸発させかつ粗製
残！ｔ−シリカｒルカラム（２０ｃｍＸ直径１　ｃｍ　
）上で分別し、酢酸エチルで溶離すると、１−（３−ヒ
ドロキシメチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフ
ルオルエチル）チオ尿素が生成し念。内部標準（δ−０
）としてテトラメチルシランを使用してＣＤＣｌ３中の
ｎ、ｍ、ｒ、スペクトルは次の共鳴（δ）を包含したニ
ア、２（４Ｈ，多重線）　：　４．６　（２Ｈ１−重線
）　；　４．３　（２Ｈ％多重線）。
前記のチオ尿素（１，３２９）ｔ−１，６Ｎ−アルコー
ル性アンモニア（５０１１ＥＪ）中で酸化水銀（５，４
，９’）と１７時間２０ｏで・攪拌した。生成混合物ｔ
−遠心分離器で澄明化しかつその上澄みを真空中で蒸発
させてシロップ状物にし、これを更に７０°／：　０−
１　ｌｌｌＨｇで乾燥させると１−（６−ヒｒロキシメ
チルフエニル’）　−３−（２゜２．２−トリフルオル
エチル）グアニジンが生じた。内部標準（δ−０）とし
てテトラメチルシランを使用してｄ６ジメチルスルホキ
シド中のｎ、ｍａｒ、スペクトルは次の共鳴（δ）を有
していた：６．９（４Ｈ，多重線）；４．４（２Ｈ％　
−重線）；３．９（２Ｈ，四重線）。
前記のグアニジン（１，１２１，９）を無水テトラヒげ
ロフラン（４０１１１７）中に溶解しかつ塩化チオニル
（０，７１１７）ｔ−添加した。３０〜４０゜で４５分
後に揮発性物質を真空中で蒸発させると１−（３−クロ
ルメチルフェニル）−３−（２，２，２−）リアルオル
エチル）グアニジンがシロップ状物として生成した。
前記の粗製グアニジンを無水アルコール（６−）中に溶
解しかつ２−アミノエタンチオールヒーロクロリＩＦ　
（０，５１９）を添加した。混合物を攪拌しかつ０°に
冷却し＊ｏｌＯ，８Ｎ−水酸化す）　ＩＪウム（０，９
１４）ｔ−２分間にわたって加えかつ混合物１−０°で
２．７５時間攪拌した。
生じ九混合物を遠心分離機で澄明化しかつ上澄みを真空
中で蒸発させシロップ状物にしこれを水（１５１１７）
及び酢酸エチル（３Ｑｍｊ）と振盪した。酢酸エチル層
を分離しかつ２Ｎ−塩酸（３０１ｊ）で抽出しかつ駿抽
出物ｔ−２Ｎ−水酸化ナトリウムで塩基性にしかつ酢酸
エチル（３ｘ１Ｑｄ）で再抽出した。抽出物を乾燥させ
（Ｍｇ８０４）かつ真空中で蒸発させると１−〔３−（
２−アミノエチル）チオメチルフェニル〕−３−（２，
２，２−）リアルオルエチル）グアニジンが油状物とし
で生じた。
例２２ エタノール（１６０ｊＬＪ）中のＣＮ−１，ｔ２−トリ
フルオルエチル）アミジノコチオ尿素マレエート（３３
，２９’）の懸濁液に臭素（５，２７ａＪ）ｔ−１０分
間にわたって添加した。混合物を２０°で１時間攪拌し
かつ真空中で蒸発させて油状物にし念。これはエーテル
で擦る際に晶出した。生成物の３−（２，２，２−ト１
７　フルオルエチル）アミノ−５−アミノ−１，２，４
−チアシア・戸−ルヒＶロデロミドは融点１７８〜１８
０°ヲ有シた。このヒげロデロミドの水溶液を重炭酸ナ
トリウムで処理することＫより生成した遊離塩基は融点
１４５〜１４６ｏを有した。
３−（２，２，２−）リアルオルエチル）アミノ−５−
アミノ−１，２，４−チアシア・！−ル（２，０９）及
びテトラヒドロピラニルオキシ塩ｔＲ＃１ アセトアミジンζ号１％忘曳へへ（２，０＃　）をナト
リウム（０，４６９）及びアルコール（５０１１７）か
ら生成し念ナトリウムエトキシドの溶液に加えた。生成
混合物を２００で４時間攪拌し、その後６０時間還流下
に加熱した。揮発性物質を真空中で蒸発させかつ残渣ｔ
−２Ｎ−塩酸（３０ＩＬｔ）及び酢酸エチル（３Ｑａｕ
）と振盪した。更に、水相を酢酸エチル（３Ｘ３ＯＮ）
で抽出し、その後−１−２Ｎ−水酸化す）　ＩＪウムで
１０に調節した。塩基性混合物を酢酸エチル（６×３０
１Ｉｊ）で抽出しかつ合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ
０４）かつ真空中で蒸発させると粗製生成物が油状物と
して生じた。シリカダルカラム上で分別し、酢酸エチル
で溶離することによシ精製すると５−（２−（２，２，
２−トリフルオルエチル）グアニジノコ−３−ヒｒロキ
シメチル−１，２，４−チアシア・戸−ルが生じた、融
点１２３〜１２５゜ 前記の粗製物質の一部（１，２８，ｌを無水テトラヒド
ロフラン（４０１１１）中に溶解しかつ再蒸留塩化チオ
ニル（０，８ｆｉｊｌ添加した。２５０Ｃで１時間後、
揮発性物質を蒸発させると５−［２−（２，２，２−ト
リフルオルエチル）グアニジノコ−３−クロルメチル−
１，２，４−チアジアゾールが生じた。このクロルメチ
ル化（０，５７９’）を、次に外部氷冷しながら１０．
８Ｎ−水酸化ナトリウムｔ−添加した。この混合物を３
時間攪拌しかつ揮発性物質を真空中で蒸発させた。残渣
を２Ｎ−塩酸（１０１１１７）及び酢酸エチルと振盪し
た。水相ｔ−２Ｎ−水酸化ナトリウムで塩基性にしかつ
酢酸エチル（３Ｘ２０１＋！ｊ）で抽出した。酢酸エチ
ル抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ０４）かつ真空中で蒸発さ
せると５−　Ｃ２−（２゜２．２−）リアルオルエチル
）グアニジノ〕−３−ｆ：（２−アミノ）エチルチオメ
チル〕−１゜２．４−チアジアゾールが油状物（０，９
９）として生じ念。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中Ｒ＾１は炭素原子数１〜１０の分枝または非分枝
    の、弗素原子、塩素原子及び臭素原子から選択された１
    個以上のハロゲン原子によつて置換されたアルキル基で
    あり、Ｘは場合により炭素原子数１〜６のアルキル基及
    びアミノ基を有していてもよいフエニル環、ピリジン環
    、ピリミジン環、チアゾール環、チアジアゾール環、ピ
    ラジン環又はトリアジン環であり、Ｙは酸素原子又は硫
    黄原子、単結合又は式：ＮＲ＾４（ここでＲ＾４は水素
    である）の基であり、ｍは０又は１であり、ｎは２〜５
    である〕で示される化合物及びその酸付加塩。
JP1302281A 1979-11-13 1989-11-22 グアニジン誘導体 Granted JPH02191247A (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7939232 1979-11-13
GB7939232 1979-11-13
GB8012789 1980-04-18
GB8012789 1980-04-18
GB8026420 1980-08-13
GB8026420 1980-08-13

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP16006780A Division JPS56127346A (en) 1979-11-13 1980-11-13 Guanidine derivative, its manufacture and medicinal composition containing it and having gastric acid secretion inhibiting effect

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02191247A true JPH02191247A (ja) 1990-07-27
JPH0262547B2 JPH0262547B2 (ja) 1990-12-26

Family

ID=27260797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1302281A Granted JPH02191247A (ja) 1979-11-13 1989-11-22 グアニジン誘導体

Country Status (15)

Country Link
US (3) US4362728A (ja)
EP (1) EP0030092B1 (ja)
JP (1) JPH02191247A (ja)
AU (1) AU544314B2 (ja)
CA (1) CA1136135A (ja)
DE (1) DE3070127D1 (ja)
DK (1) DK485080A (ja)
ES (2) ES496810A0 (ja)
FI (1) FI803540L (ja)
GR (1) GR71929B (ja)
IE (1) IE50440B1 (ja)
IL (1) IL61468A0 (ja)
NO (1) NO803414L (ja)
NZ (1) NZ195568A (ja)
PT (1) PT72057B (ja)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ196923A (en) * 1980-04-29 1983-12-16 Shionogi & Co 2-guanidino-4-(-acylaminoalkyl(thio)methyl)thiazoles and analogs
DE3168031D1 (en) * 1980-07-30 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives
JPS57501379A (ja) * 1980-08-11 1982-08-05
DE3270716D1 (en) * 1981-02-27 1986-05-28 Ici Plc Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine h-2 antagonist activity
CA1233818A (en) * 1981-03-09 1988-03-08 David J. Gilman Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
US4460584A (en) * 1981-03-13 1984-07-17 Imperial Chemical Industries Plc Nitrogen heterocycles
IN158869B (ja) * 1981-03-18 1987-02-07 Ici Plc
EP0060730A3 (en) * 1981-03-18 1982-12-08 Imperial Chemical Industries Plc Bicyclic derivatives
US4463005A (en) * 1981-03-18 1984-07-31 Imperial Chemical Industries Plc Bicyclic guanidines
US4451463A (en) * 1981-03-24 1984-05-29 Imperial Chemical Industries Plc Alcohol derivatives
EP0065823A1 (en) * 1981-05-13 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic guanidines as histamine H-2 antagonists
US4546188A (en) * 1981-05-18 1985-10-08 Bristol-Myers Company Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US4526973A (en) * 1981-05-18 1985-07-02 Bristol-Myers Company Chemical compounds
EP0067508B1 (en) * 1981-05-18 1985-10-30 Imperial Chemical Industries Plc Amidine derivatives
US4522943A (en) * 1981-05-18 1985-06-11 Bristol-Myers Company Chemical compounds
IE53068B1 (en) * 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
FI832520L (fi) * 1982-07-12 1984-01-13 Bristol Myers Co Farmaceutiska foerfaranden och sammansaettningar
US4466965A (en) * 1982-07-26 1984-08-21 American Hospital Supply Corporation Phthalazine compounds, compositions and use
GR79384B (ja) * 1982-08-20 1984-10-22 Hoechst Uk Ltd
AU1956283A (en) * 1982-10-02 1984-04-05 Smith Kline & French Laboratories Limited 1-(3-(4-(substited aminomethyl)pyrid-2-yl-oxy)-prop-1-yl- amino) - 2-aminocyclobut-i-ene-3,4-diones
JPS5995281A (ja) * 1982-11-19 1984-06-01 Kotobuki Seiyaku Kk チアゾ−ル誘導体及びその製造方法
JPS59104370A (ja) * 1982-12-03 1984-06-16 Kotobuki Seiyaku Kk チアゾ−ル誘導体及びその製造方法
US4585781A (en) * 1982-12-31 1986-04-29 Glaxo Group Limited Heterocyclic derivatives
DE3334455A1 (de) * 1983-03-04 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Guanidin - derivate
JPS59167570A (ja) * 1983-03-04 1984-09-21 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト グアニジン誘導体
ES521588A0 (es) * 1983-03-30 1984-08-16 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevas n-ciano-formamidinas.
US4567191A (en) * 1983-06-07 1986-01-28 Merck & Co., Inc. Amino-phenyl-thiadiazoledioxides as gastric secretion inhibitors
US4683243A (en) * 1984-02-08 1987-07-28 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
US4985459A (en) * 1984-02-08 1991-01-15 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
US4906625A (en) * 1984-02-08 1990-03-06 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and metyhods of using same
US4755532A (en) * 1984-02-08 1988-07-05 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
US4522826A (en) * 1984-02-08 1985-06-11 Richardson-Vicks Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
GB8417194D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Boots Co Plc Therapeutic agents
KR890014504A (ko) * 1988-03-11 1989-10-24 우대규 4-(2'-시아노 에틸티오)메틸-2-구아니디노티아졸의 제조방법
AU618355B2 (en) * 1988-05-19 1991-12-19 Hu-Metal Engineering Pty. Ltd. Improvements relating to plate bending
US5028716A (en) * 1989-01-30 1991-07-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 3,5-diamino-1,2,4-triazole derivatives
FR2647112A1 (fr) * 1989-05-22 1990-11-23 Atochem Composes polyfluoralkyle azotes, leurs procedes de preparation et leurs applications
ATE180255T1 (de) * 1993-03-23 1999-06-15 Astra Ab Guanidinderivate mit therapeutischer wirkung
US6066740A (en) * 1997-11-25 2000-05-23 The Procter & Gamble Company Process for making 2-amino-2-imidazoline, guanidine and 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
EP2725023A1 (de) 2008-06-13 2014-04-30 Bayer CropScience AG Neue heteroaromatische Amide als Schädlingsbekämpfungsmittel
EP2161259A1 (de) 2008-09-03 2010-03-10 Bayer CropScience AG 4-Halogenalkylsubstituierte Diaminopyrimidine als Fungizide
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4165378A (en) * 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
GB2001624B (en) * 1977-04-20 1982-03-03 Ici Ltd Guanidine derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
NZ186965A (en) * 1977-04-20 1980-02-21 Ici Ltd Guanidino derivatives and pharmaceutical compositions
EP0006679B1 (en) * 1978-05-24 1982-07-21 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4374836A (en) * 1978-10-16 1983-02-22 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
CA1140925A (en) * 1978-10-16 1983-02-08 Derrick F. Jones Antisecretory branched chain heterocyclic derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4200578A (en) * 1978-12-18 1980-04-29 Bristol-Myers Company Thiazole derivatives
JPS6056143B2 (ja) * 1979-08-02 1985-12-09 山之内製薬株式会社 アミジン誘導体ならびにその製造法
US4242351A (en) * 1979-05-07 1980-12-30 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them
US4239908A (en) * 1979-12-10 1980-12-16 G.D. Searle & Co. N-aralkenyl-N'-cyano-N"-(heterocyclylthioalkyl)-guanidines
DE3270716D1 (en) * 1981-02-27 1986-05-28 Ici Plc Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine h-2 antagonist activity
US4336255A (en) * 1981-03-24 1982-06-22 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions containing guanidinopyrimidines
US4451463A (en) * 1981-03-24 1984-05-29 Imperial Chemical Industries Plc Alcohol derivatives
US4464378A (en) * 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
JPS59227870A (ja) * 1983-06-07 1984-12-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
US4362728A (en) 1982-12-07
JPH0262547B2 (ja) 1990-12-26
IE802359L (en) 1981-05-13
AU544314B2 (en) 1985-05-23
AU6438480A (en) 1981-09-17
DK485080A (da) 1981-05-14
CA1136135A (en) 1982-11-23
PT72057B (en) 1981-09-24
US4604465A (en) 1986-08-05
PT72057A (en) 1980-12-01
ES8203076A1 (es) 1982-03-01
GR71929B (ja) 1983-08-19
ES8207136A1 (es) 1982-09-01
ES496810A0 (es) 1982-03-01
US4762932A (en) 1988-08-09
NO803414L (no) 1981-05-14
EP0030092B1 (en) 1985-02-06
ES507570A0 (es) 1982-09-01
FI803540L (fi) 1981-05-14
NZ195568A (en) 1983-04-12
IL61468A0 (en) 1980-12-31
EP0030092A1 (en) 1981-06-10
DE3070127D1 (en) 1985-03-21
IE50440B1 (en) 1986-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH02191247A (ja) グアニジン誘導体
US4248880A (en) Treatment of gastric ulcers with naphthimidazole derivatives
US4824851A (en) Pyrimidones as cardiotonic, anti hypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agents
DK150142B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidiner eller syreadditionssalte deraf
US4493840A (en) Antisecretory guanidine derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
HU184259B (en) Process for producing 2-imidazoline derivatives
US4464374A (en) Substituted guanidine derivatives, processes, pharmaceutical compositions and methods and intermediates
US3491091A (en) 5-nitrofuran derivatives
CA1200549A (en) Heterocyclic derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
CA2141256A1 (en) Antitumor agent, novel 3(2h)-pyridazinone derivatives and their preparation
CA1233818A (en) Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
AU612236B2 (en) 6-oxo-4,5-dihydro-pyridazine derivatives, a process for their preparation and medicaments containing these compounds
JPH0438749B2 (ja)
JPH07252236A (ja) 抗癌剤
US4468399A (en) 2-[2-(2-Aminoalkyl-4-thiazolylmethylthio)alkyl]-amino-5-substituted-4-pyrimidones
CA1206151A (en) Pyrimidone anti-ulcer agents
EP0949249B1 (en) Process for producing imidazole derivatives
AU618183B2 (en) Diazine derivatives, a process for their preparation and medicaments containing these compounds
JPS59134781A (ja) グアニジン誘導体の製法
US3360516A (en) N-[4-(2, 6-dimethylpyrimidyl)]3, 5-dinitrobenzamide
NZ209707A (en) Sulphenamide derivatives and pharmaceutical compositions
JPH03188070A (ja) アミノトリアジン誘導体の製造方法
US3591589A (en) 6-dialkylaminoalkoxy - 2-aryl-4-chloropyrimidines and 6-dialkylaminoalkylthio-2-aryl-4-chloropyrimidines
US3956325A (en) 5-Heterocyclic-1,2,3,6-tetrahydro-4(5H) pyrimidinone
Clark et al. Heterocyclic studies. Part XXXI. New routes to reduced imidazole, pyrimidine, and pyridopyrimidine derivatives