JPH02191247A - グアニジン誘導体 - Google Patents

グアニジン誘導体

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JPH02191247A
JPH02191247A JP1302281A JP30228189A JPH02191247A JP H02191247 A JPH02191247 A JP H02191247A JP 1302281 A JP1302281 A JP 1302281A JP 30228189 A JP30228189 A JP 30228189A JP H02191247 A JPH02191247 A JP H02191247A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ヒスタミンＨ−２拮抗剤の中間体であるグア
ニジン誘導体に関する。
〔従来の技術〕
天然に動物体内で生じる生物学的活性化合物であるヒス
タミンは、その作用の発揮の過程で、少なくとも２個の
明瞭でかつ別個の型の％異の受容器と結合することがで
きると仮定されている。その第１のものは、Ｈ−１受容
器と称され（Ａｓｈ及び８ｃｈｉｌｄ、’Ｂｒ１ｔ、　
Ｊ、　ｐｈａｒｍａｃ、”　１９６６年２７巻４２７頁
参照）、ヒスタミンの作用はこの受容器の所で、典型的
な抗ヒスタミン剤６例えばメピラミンにより遮断される
（拮抗される）。
第２のヒスタミン受容器は、Ｈ−２受容器と称され（Ｂ
ｌａｃｋ等による”Ｎａｔｕｒｅ”１９７２年、２３６
巻、６８５頁参照）、ヒスタミンの作用はこの受容器の
所でシメチジンのような薬剤で遮断される。Ｈ−２受容
器の所でのヒスタミン作用の速断の１つの結果は、胃酸
の分泌の抑制であり、従ってこの能力を有する化合物は
、消化性潰瘍及び胃酸により起こされるか悪化される他
の症状の治療に有用である。
英国特許筒１３３８１６９号及び第１３９７４３６号に
は、４位に側鎖を有し、その末端にたとえば尿素、チオ
尿素、グアニジン又はＮ−シアノグアニジンが結合して
いるイミダゾール及びチアゾール誘導体が記載されてい
る。
特開昭５５−１６００６７号には、式：〔式中Ｒ１は弗
素、塩素及び臭素原子から選択され几１個以上のハロゲ
ン原子によって置換されている炭素原子ａ１〜１０の分
校又は非分枝のアルキル基であり；環Ｘは場合により１
個の置換基を有していてもよいフェニル環、ピリジン環
、♂リミジン環、チアゾール環、ビラ・戸−ル環、チア
シア・戸−ル環、ピラジン環又はトリアジン環であり、
場合により環Ｘに存在する置換基はへローン原子、炭素
原子数１〜６のアルキル基及びアミノ基であり；Ｙは酸
素原子又は硫黄原子、単結合又は式：　ＮＲ４（式中Ｒ
４は水素原子である）の基であり：ｍは０又は１であり
；ｎは２〜５であり；Ｒ３は式ニーＡ−ＢＯ基（ここで
Ａは３，４−ジオキソシクロブテン−１，２−ジイル基
であるか又は式：Ｃ−Ｚ（Ｚは酸素原子又は硫黄原子で
ある）の基であるか、又は式：　ＮＣＮ％ＮＮＯ２、Ｃ
ＨＮＯ，、Ｑ（ＣＮ）２、Ｎ５ｏ２Ｒ’（Ｒ５は炭素原
子数１〜６のアルキル又はハロアルキル基である）の基
、又はＮＲ’　（Ｒ’は炭素原子数１〜乙のハロアルキ
ル基である）の基であり；Ｂは炭素原子数１〜６のアル
キル又はアルキルチオ基であるか、又は式：　ＮＲ”Ｒ
”　（Ｒ”は水素原子であり、Ｒ８は水素原子又は炭素
原子数１〜乙のアルキル基、又は炭素原子数３〜６のア
ルキニル基であり、該基中の三重結合はＮＲ’Ｒ８の窒
素原子から少なくとも１個の炭素原子だけ分離されてい
る）の基である）であるか；又は−Ｒ３は式■ニ ーＡｌ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ　１−（ＣＨ２）ｐ−
Ｈｅ　ｔ　　　（１）の基（式中ｙｌは硫黄原子又は単
結合であり、ｐは０又は１であり、ｑは１〜５であり　
ＡＩは式：Ｃ−Ｚ（Ｚは硫黄原子である）の基又は式：
ＣＨＮＯ２の基であり、Ｈｅｔは式： の基（ここでＲ１及びＲ２は前記のものを表わし、Ｘは
場合により上記に定義したように置換されたチア・ｌ−
ル環又はイミダゾール環である）である）か、又はＲ３
は式： ％式％ の基（ここでＲ１３は炭素原子数６″！ｌでのアルキル
基であり、Ｒ１４及びＲ１δは水素原子である）の基で
あるか；又はＲ３は式： （ここでＤは酸素原子であり、Ｒ２２は水素原子又は炭
素原子数１〜乙のアルキル基であり、Ｒ２１は水素原子
、炭素原子数１〜乙のアルキル基、又は式： ％式％（） （ここでＷはメチレン基であり、ｒ及びＳは０であり、
Ｒ２３は場合により２．５．４位又は６位が１個以上の
ハロゲン原子又は炭素原子数１〜６のアルキル基によっ
て置換されたフェニル基である）である）か、又はＲ３
はピリミド−２−イル又はベンズイミダゾール−２−イ
ル基である〕で示されるグアニジン誘導体及びその酸付
加塩が記載されている。
〔発明を達成するための手段〕
本発明によれば式： 〔式中Ｒ１＃　Ｘ　ｅ　Ｙ　ｌ　ｍ及びｎは前記のもの
を表わす〕で示される、式■で示されるグアニジン誘導
体の製造において使用するための中間体及びその酸付加
塩が提供される。
上記式■中及び本明細書金通じて、１個の側鎖中の二重
結合は特別な位置に挿入されているが、他の互変異性形
が可能であり、本発明はかかる互変１性形を、本発明の
化合物に関して及び製造方法に関してその範囲内に包含
することは明らかである。
Ｒ１の詳細な例は、２，２．２−）リフルオルエチル、
２＋２ｔ２−トリクロルエチル、２−クロル−２，２−
ジフルオルエチル、２，２−ジクロル−２−フルオルエ
チル、２−１’ロム−２，２−ジフルオルエチル、２．
２−ジーｆロムー２−フルオルエチル、２−フルオルエ
チル、２−クロルエチル、２．２１’フルオルエチル、
２．２−ジクロルエチル、２−クロル−２−フルオルエ
チル、２−ブロム−２−フルオルエチル、２，２．３．
３−テトラフルオルプロピル、２．２，３，３．３−ペ
ンタフルオルプロピル、１．１．１．３，３，３−へキ
サフロオルイソプロピル、１．３−ジクロル−１，１，
３，３−ｆト５フルオルイソフロビル、１−１０ルー１
．１．３，３．３−ペンタフルオルイソプロピル、１，
３−ジフルオルイングロビル又は２゜２．３，３．４，
４，４−ヘプタフルオルブチル基である。
Ｒ１のとくに望ましいものは、２，２−ジフルオルエチ
ル、２，２，２−トリフルオルエチル、２，２．２−）
リクロルエチル、２−クロル−２，２−ジフルオルエチ
ル、１．１．２゜２−テトラフルオルエチル、２，２，
３．３−テトラフルオルプロピル、２，２，３，３．３
−ペンタフルオルプロピル及び２，２．２−）リプルオ
ル−１−メチルエチル基である。
式■のグアニジン誘導体の適当な酸付加塩は、念とえば
塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、酢酸、クエン酸又はマ
レイン酸で形成される塩である。
とくに望ましい化合物は、Ｘが硫黄原子であり、ｍが１
であり、Ｒ２が水素原子である式■で示されるものであ
る。
式■の化合物は、環Ｘの種類及びＹの種類（それぞれが
本発明の特徴を形成する）に依存して多数の方法で製造
することができる。一般的に、環Ｘに結合している２つ
の側鎖は、適当に置換された環Ｘから出発するか又は環
Ｘ自体全サブフラグメントから構成することにより、Ｘ
のどちら側に構成されていてもよい。Ｙが単結合である
場合には一般に、末端窒素原子が適当に保護されている
この側鎖を有する環Ｘ（九とえはフタルイミド基の形）
で出発するか又はかかる側鎖が同時に挿入されているよ
うに環Ｘを構成するのが有利である。他面において、Ｙ
が酸素又は環黄原子であるか、又は式：　ＮＲ’の基で
ある場合には一般に、合成の最後の工程でＹを導入する
のが有利である。これらの一般的原理は、特殊な環系の
合成につき説明することができる。
環Ｘが、グアニジンが４位に結合し、他の側鎖が２位に
結合しており、Ｙが単結合、メチレン又はビニレン基で
あるピリミジンである場合、式■の化合物は、次のよう
にして得ることができる。式： で示される化合物と場合により置換され之２−クロルア
クリロニトリルとを反応させて２−置換−４−アミノピ
リミジンを得、次いでこの化合物を式：　ＲＩＮＣＢの
化合物と反応させて相応するチオ尿素をつくり、これを
酸化水銀の存在でアンモニアで処理してグアニジン（中
間体としてカル♂ジイミド経由）を得る。最後に、アミ
ンから保護基を除去する。
環Ｘが、グアニジンが４位に結合し、他の側鎖が２位に
結合しており、Ｙが硫黄又は酸素原子であるか又は式：
　ＮＲ’の基であるピリミジンである場合、式■の化合
物は次のようにして得ることができる。式： 〔式中Ｒｇ４はジ置換可能基であり、Ｒ３０は環ＸＫ場
合により存在する置換基である〕で示される化合物上式
： で示される化合物と反応させて式： で示される化合物を得る。
次いで遊離アミノ基に上述したようにして置換グアニジ
ンを形成し、最後にアミンから保護基金除去する。
環Ｘが、グアニジンが２位に結合し、他の側鎖が４位に
結合しており、Ｙが硫黄又は酸素原子であるか又は式：
　ＮＲ４の基であるチアゾール環である場合、式■の化
合物は次のようにして得ることができる。式：　ｕｌＮ
Ｈ，のアミンをナトリウムジシアナミドと反応させて式
： で示される化合物を得、これをチオアセトアミＶおよび
酸（Ｈ，８の生成源）と反応させて式：で示されるアミ
ジノチオ尿素を得る。
次いで、このアミジノチオ尿素を式： ％式％） 〔式中Ｒ３ｍは水素原子又は環Ｘに場合により存在する
置換基である〕で示される化合物と反応で示される化合
物を得る。
次いで、この化合物を式： ％式％（） で示され・る化合物と反応させて式■の化合物を得る。
環Ｘが、グアニジンが２位に結合し、他の側鎖が４位に
結合しており、Ｙが単結合であるチア・戸−ル環である
場合、式■の化合物は次のようにして得ることができる
。式Ｘ■の化合物をＹが硫黄又は酸素原子であるか又は
式：　ＮＲ４の基である１、２．４−チアシアプール環
である場合、式■の化合物は次のようにして得ることが
できる。式ｘ■の化合物を臭素と反応させてで示される
化合物を得、この化合物を次いで式：〔式中Ｒ３１は水
素原子又は場合により環に存在する置換基である〕で示
される化合物と反応させて式： 〔式中ＴＨＰＯはテトラヒドロピラニルエーテル保護基
を表わす〕で示される化合物と反応させτ式： で示される化合物を得る。
次いで、保護基を除去して所望の生成物を得る。
環Ｘが、グアニジンが５位に結合し、他の側鎖が３位に
結合しており、ｍが１〜４であり、で示される化合物を
得る。保護基を除去し、側鎖を標準化学的方法によって
形成する。
上記の一般的方法は、同じ環Ｘ系内の他の置換パターン
にも適用することができる。また、一般式： で示される多数の懸なる化合物中の、（Ｃ）！、）ｎに
結合したアミノ基が環Ｘに結合しているものよりも大き
い塩基性を有し、従って曲者は選択的に保護基と反応さ
せうろことも公知である。
次いで、グアニジン基を上記方法のいずれかくよって形
成し、最後に保縛基を除去して式■の化合物を得ること
ができる。
次に本発明を実権例によって詳述するが、本発明はこれ
に限定されるものではない。すべての生成物は核磁気共
鳴分光分析によって十分く確認された。
〔実権例〕
例　　１ ２．２．２−）リフルオルエチルアミン塩酸ｋｌｌ　（
４，０７９’）、ブタン−１−オール（２Ｄ　ＴＩＬＩ
’）及びナトリウムジシアナミケ（２，７９’）から成
る混合物を還流下に攪拌しながら６時間加熱した。熱溶
液を濾過し、濾液を蒸発乾個した。水（１０１７）及び
濃塩酸（３，５ｍｌの混合物中の残留イム状物を激しく
攪拌し、１０分間に数回に分けてチオアセドアｔｐ（２
，２５ｇ）を加え相を飽和水性炭酸カルシウムで塩基化
し、次すで酢酸エチルで抽出し友。酢酸エチル抽出物を
２−トリフルオルエチルアミジノチオ尿素が生じ友。
アセトン（１０ｄ）中の１，３−ジクロルアセトン（０
，２５４９）と２．２．２−トリフルオルエチルアミジ
ノチオ尿素（０，４ｇ）との混合物を室温で１６時間攪
拌し、次いで蒸発乾個し念。エタノール（５Ｎ）中の残
渣の溶液を０℃に冷却し、エタノール（１Ｑｍｊ）中の
２−アミノヱタンチオール塩酸塩（０，２２７ｇ）　ト
ナ室温に加温し、１時間攪拌し、次いで濾過した。
濾液を蒸発乾個し、残渣を水（５−）で処理し、混合物
を酢酸エチル（３Ｘ２０１１Ｌｔ）で抽出した。
合し九酢酸エチル抽出物１に乾燥し、蒸発乾個するとゴ
ム状物として２−［２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアニジノ］　−４−［（２−アミノエチル）チ
オメチル〕チア・ｔ−ル（０，５５９）が生じ九。
例　　２ エタノール中のＮ−（６−クロル−５−オクソヘキシル
）フタルイミド（３，４＆　）の溶液に、エタノール（
３０１Ｍ）中のＮ−（２，２，２−トリフルオルエチル
アミジノ）−チオ尿素（２，７５，！９）を加えた。混
合物を還流下に２時間加熱し、反応混合物を蒸発させて
少容量に濃縮した。得られ之溶液を、この溶液が濁るま
でエーテルで処理すると、結晶２−Ｃ２−Ｃ２゜２．２
−）リフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（４−７タ
ルイｉドデチル）チア・戸−ル塩酸塩（３，６９）が沈
殿した。エタノール（２０１）及び水（５ｄ）中−、−
ｔ’この物質（２，１，９）を加熱沸騰させ、溶液のＰ
Ｈｔ−１２Ｎ−水酸化ナトＩＪウムを加えて１２に一節
した。蒸気浴上で１０分間加熱し念後、溶液のＰＨを濃
塩酸で３に偶節し、更に０．５時間連続して加熱した。
溶液を冷却し、２Ｎ−水酸化ナトリウムでｐ）１１２に
調節し、酢酸エチル（２Ｘ　３０　＊ｌ　’）で抽出し
た。洗浄（Ｈ２Ｏ）　Ｌ、乾燥（硫酸マグネシウム）さ
せた抽出物を蒸発させると、淡黄色のゴム状物として２
−［２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジ
ノ）−４−（４−アミノブチル）−チアゾールが生じた
。
例　　３ エタノール中のＮ−（６−クロル−５−オクソヘキシル
）−フタルイミＩＪ　（３，４Ｆりの溶液に、エタノー
ル１０Ｌｊ）中のＮ−（２、２１２−トリフルオルエチ
ルアミジノ）チオ尿素（２，７５９）　ｔ−加えた。混
合物を還流下に２時間加熱し、反応混合物を蒸発により
少容量に濃縮した。生じる溶液を溶液が濁るまでエーテ
ルで処理すると、結晶２−Ｃ２−Ｃ２，２，２−トリフ
ルオルエチル）−グアニジノ］−４−（４−フタルイミ
ドブチル）チアゾール塩酸塩（３，６μ）が沈殿した。
エタノール（２０１１７）及び水（５−）中の物質（２
，１９）　ｔ−加熱沸騰させ、溶液のｐｉ（ｔ２Ｎ−水
酸化ナトリウムを加えることにより１２に調節した。蒸
気浴上で１０分間加熱した後、溶液のｐ）Ｉｔ−濃塩酸
で３に調整し、加熱を更ＫＯ０５時間続けた。溶液を冷
却し、２Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ１２に調節し、酢
酸エチル（２Ｘ３０ａｊ）で抽出した。洗浄（ＨａＯ）
　Ｌ、乾燥（硫酸マグネシウム）した抽出物を蒸発させ
ると、淡黄色の♂ム状物として２−（２−（２，２，２
−）リフルオルエチル）グアニジ／］−４−（４−アミ
ノブチル）チア１戸−ルが生じた。
例　　４ チオシトシン（２４８ｍ９）、１．５−ジアゾビシクロ
−（５，４，０１ウンデセ−５−エン（３００１ＩＩ９
）、エタノール（１０ｄ）及びＮ−３−デロムプロビル
フタルイミＩＦ（５３６ａ９）の混合物を室温で２時間
攪拌し、次いで蒸発乾個した。残渣を水と酢酸エチルと
の間で分配し、酢酸エチル抽出物を乾燥し、蒸発乾個し
た。残渣（７００１１９）、アセトニトリ＃（１７）及
び２．２．２−）リフルオルエチルイソチオシアネート
（４２０μｗ）の混合物を７０℃で１８時間攪拌し、次
いで冷却し、濾過すると、エタノール及びＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドの混合物から再結晶させ念後、融点２
１４〜２１５°０の４−［３−（２，２，２−）リフル
オルエチル）チオウレイ）”）−２−［：（３−７タル
イミｒ）プロピルチオ］ピリミジン（４８０■）が生じ
た。
４−［３−（２，２，２−）リフルオルエチル）チオウ
レイド）−（（３−フタルイミド）プロぎルチオ〕ピリ
ミジン（０，４９”）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ｓｍｘ）、飽和エタノール性アンモニウム（１０１１
）及び黄色酸化水銀（２８０岬）の混合物を室温で３時
間攪拌し、次いで濾過し、濾液を蒸発乾個した。エタノ
ール（１０１Ｌｌ）中の残渣の溶液をヒｒラジン水和物
（１−）で処理し、混合物を還流下に１ｆｒＦ間加熱し
、次いで蒸発乾個した。残渣ｔ−ｌＮ−塩酸で攪拌し、
次いで濾過し、濾液を１７　Ｎ−ＮａＯＨで塩基化した
。混合物をエーテルで抽出し、合したエーテル抽出物を
乾燥し、蒸発乾個すると、４−Ｃ２−Ｃ２，２，２−ト
リフルオルエチル）グアニジノ］−２−（（３−アミノ
）プ四ピルチオ〕−ピリミジンが生じた。
例　　５ アセトニトリル（２０１１４）中の２−クロルアクリル
ニトリル（１５，７，９）及びアセトニトリル（２１４
）中の１，５−ジアゾビシクロ〔５゜４．０〕−ウンデ
セ−５−エン（２７，９）の溶液を、アセトニトリル（
２ＱＯＩＩｊ）中の２−クロルアセトアミジン塩酸塩（
１９，２ｇ）及び１゜５−ジアゾビシクロ（５，４，０
１ウンデセ−５−エン（２２，５９’）の攪拌水冷溶液
に、温度を３０℃以下に保ちながら３０分間に同時に加
え、混合物を、添加完了後室温で更に４ｆＩＩＰ間攪で
珪藻土のパラｒを通して濾過し、酢酸エチル相を単離し
た。水性相を更に酢酸エチル（２×１ＱＱｄ）で抽出し
、合した酢酸エチル抽出物を乾燥し、蒸発乾個すると、
４−アミノ−２−クロルメチルピリミジン（１４，５Ｎ
　）が生じ、これを更に精製することなく使用した。
メタノール（２０１１Ｊ）中の４−アミノ−２−クロル
メチルピリミジン（１１，６，９）“の溶液を、ナトリ
ウムメトキシＰ（４，３２Ｊｉ’）、Ｎ−（２−メルカ
プトエチル）フタルイミＦ（１６，６９）時間攪拌し、
次いで蒸発乾個した。残渣ｔ”ＩＮ−塩酸と酢酸エチル
との間で分配し、水性相を単離し、重炭酸ナトリウムを
加えることによって中和した。混合物を酢酸エチルで抽
出し、抽出物を乾燥し、蒸発乾個し、残１！ｉをアセト
ニトリルから再結晶すると、融点１３１〜１３３℃の４
−アばノー２−Ｃ（２−フタルイミドエチル）チオメチ
ル）ぎりミシンが生じた。
４−アミノ−２−（（２−フタルイミドエチル）−チオ
メチル〕ピリミジン（５，９９）、２゜２．２−）リフ
ルオルエチルーインチオシアネー）　（３，９９）及び
アセトニトリル（２０！Ｊ）の混合物ｔ−７０℃で７２
時間攪拌した。反応混合物を冷却し、結晶沈殿を集める
と、融点１７８〜１７９　℃の　４−（３−（２，２，
２−）　　リ　フルオルエチル）チオウレイ１−２−［
（２−フタルイミドエチル）チオメチル〕ピリミジン（
５，３５ｇ）が生じた。
４−［３−（２，２，２−トリフルオルエチル）−チオ
ウレイｌ−２−Ｃ（２−７タルイミドエチル）チオメチ
ル〕ピリミジン（６，８ｇ）、ジメチルホルムアミド（
３０１ｄ）、飽和エタノール性アンモニア（５１）及び
黄色酸化水銀（６，５９）の混合物を室温で２時間攪拌
し、次いで濾過した。濾液を蒸発乾個し、残渣をエーテ
ルで粉砕し、濾過すると、エタノールから結晶後融点１
６７〜１６８℃の４−（２−（２゜２．２−）リフルオ
ルエチル）グアニジノ〕−２−（（２−フタルイミドエ
チル）チオメチル〕♂リミジン（５，６１１）が生じた
。
４−［２−（２，２，２−）リフルオルエチル）グアニ
ジノ］−２４（２−７タルイミＰエチル）チオメチル〕
ピリミジン（５，４９’）、エタノール（３０１１ｊ）
及び９９憾ヒドラジン水和物（３ｄ）の混合物を還流下
に１時間加熱し、次いで蒸発乾個した。残渣をＩＮ−塩
酸で攪拌し、次いで濾過し、濾液’ｔ１７ＮＮａＯＨで
塩基化した。混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出
物を乾燥し、蒸発乾個すると４−Ｃ２−Ｃ２゜２．２−
）リフルオルエチル）グアニジノ〕−２−［（２−アミ
ノエチル）チオメチル〕ピリミジン（２，９３ｇ）が生
じた。
例　　６ ２−チオシトシン（０，２５９）、１，５−ジアゾビシ
クロ（５，４，０）ウンデセ−５−エン（０，３３ｇ）
、エタノール（１０１４）及びに−（４−プロムデチル
）フタルイミド（０，６２ｇ）の混合物を室温で１８時
間攪拌し、次いで蒸発乾個した。残渣を水及び酢酸エチ
ルの間で分配し、酢酸エチル相を乾燥し、蒸発乾個した
。
残渣をアセトニトリルから再結晶させると、融点１６４
〜１６７℃の４−アミノ−２−（４−フタルイミドブチ
ルチオ）ピリミジン（０，５６ｇ）が生じた。
４−アミノ−２−（４−フタルイミドブチルチオ）ピリ
ミジン（０，４９９）、アセトニトリル（５１１１７）
及び２．２．２−）リフルオルエチルインチオシアネー
ト（０，２８９）の混合物を７０℃で４８時間攪拌した
。更に２，２．２−トリフルオルエチルインチオシアネ
ー）　０．２８ｇを加え、混合物を７０°Ｃで４８時間
攪拌した。
反応混合物を冷却し、濾過し、残渣をＮ酢酸水溶液で攪
拌し、不溶の固体を集め、エタノール及びジメチルホル
ムアミげの混合物から再結晶した後、融点２０１〜２０
２℃の４−　（３−（２゜２　ｐ　２−　ト’Ｊ　フル
オルエチル）チオウレイｐ）−２−（４−フタルイミド
ブチルチオ）ピリミジン（０，４９Ｅｌ　）が生じた。
４−（３−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウ
レイド）−２−（４−フタルイミドエチル）ピリミジン
（０，４５，９）、ジメチルホルムアミ）’　（２０”
　）　、飽和エタノール性アンモニア（２１）及び黄色
酸化水銀（０，３２９’）の混合物を室温で５時間攪拌
し、濾過し、濾液を蒸発乾個した。エタノール（２０１
ｊ）中の残渣（０，３５ｇ）の懸濁液を９９憾ヒげラジ
ン水和物（１１）で処理し、混合物を還流下に１時間加
熱し、次いで蒸発乾個した。残渣ｆｔ２Ｎ−塩酸で攪拌
し、濾過し、濾液を１７　Ｎ−ＮａＯＨで塩基化し、次
いでエーテルで４回抽出した。合し之エーテル抽出物を
乾燥し、蒸発乾個すると、４−Ｃ２−（２，２，２−）
リフルオルエチル）グアニジノ］−２−（４−アきノブ
チルチオ）ピリミジン（０，１７９’）が生じた。
例　　７ ローアミノビリジンー２−カルｒン酸（５，０、９）及
びテトラヒドロフラン（１００Ｍ）中の硼素の１．３５
Ｍ溶液の混合物をアルイン下に還流で４８時間攪拌した
。混合物を冷却し、２Ｎ−ＮａＯＨ（５０ｒＲｌ　）で
処理し、混合物を室温で１８時間攪拌し几。水性相を塩
化ナトリウムで飽和し、有機相を単離した。水性相を酢
酸エチルで２回抽出し、酢酸エチル抽出物をテトラヒド
ロフラン溶液で合し、全体全蒸発乾個した。残渣を酢酸
エチル（１００１７）に溶かし、溶液を塩化ナトリウム
の飽和水溶液（５ゴ）で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発乾
個すると粗製２−アミノ−６−ヒｒロキシメチルビリジ
ン（２，３９’）が生じ、これ全史に精製することなく
使用した。
２．２．２−）リフルオルエチルインチオシアネート（
２，８２，９）をアセトニトリル（２０１）中の２−ア
ミノ−６−ヒドロキシメチルピリジン（２，１＆　’）
の溶液に加え、溶液を室温で１８時間保ち、次いで蒸発
乾個した。残渣を酢酸エチル及び水の間で分割し、酢酸
エチル相を単離し、乾燥し、蒸発乾個した。残渣をエタ
ノールから再結晶すると、融点１７３〜１７５°Ｃの２
−［３−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウレ
イν）−６−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオルエチル
）−チオカルバモイルオキシメチルコピリジン（０，８
ｇ）が生じ念。
２−［３−（２，２，２−）リフルオルエチル）チオウ
レイド）−６−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）チオカルバモイルオキシメチルコピリジン（０，７
３，９）、ジメチルホルムアミド（２０１１７）、飽和
エタノール性アンモニア（５−）及び黄色酸化水銀の混
合物を室温で１８時間攪拌した。混合物ｔ−濾過し、濾
液を蒸発乾個した。残渣を濃アンモニア水（２０１）に
溶かし、溶液ｔ−９０°Ｃで２時間加熱し、次いで蒸発
乾個した。残渣ｔ−Ｎ酢酸水溶液及びエーテルの間で分
配し、水性相を単離し、１７Ｎ−ＮａＯＨで塩基化し友
。混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を乾
燥し、蒸発乾個すると、２−［２−（２，２，２−）リ
フルオルエチル）グアコジノ〕−６−ヒドロキシメチル
ピリジンが生じ、これｔ−更に精製することなく使用し
た。
塩化チオニル（０，２ｄ）ｔ−テトラヒドロフラン（５
１）中の２−Ｃ２−（２，２，２−トリフルオルエチル
）グアニジノコ−６−ヒｒロキシメチルビリジン（０，
２ｇ　’）の溶液に加え、混合物を室温で０．５時間放
置し、次いで蒸発乾個した。メタノール（２Ｉｌｌ　）
中の残渣の溶液″Ｉｋ２−アミノエタンチオール塩酸塩
（０，１４，９）、ナトリウムメトキシド（０，２２９
’）及びメタノール（１５＋ＬＪ）の混合物に加え、混
合物を室温で１８時間攪拌し、欠いて蒸発乾個した。残
渣ｔ−ｌＮ−酢酸水溶液とエーテルとの間で分配し、水
性相を単離し、１７　Ｎ　−ＮａＯＨで塩基性にした。
混合物をエーテルで３回抽出すると、２−（２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノコ−６−Ｃ２
−アミノエチルチオメチル〕ぎりジンが生じた。
例　　８ ４−アミノ−２−メチルチオピリミジン（２，１ｇ）２
，２．２−トリフルオルエチルインチオシアネート（２
，８９’）及びアセトニトリル（５１）の混合物ｔ−７
０℃で７２時間攪拌し、次いで冷却し、結晶した固体を
集めると、４−［３−（２，２，２−）リフルオルエチ
ル）チオウレイｒ〕−２−メチルチオピリミジン（２，
１５ｇ）が生じ、これｔ−ｉに精製することなく使用し
念。
４−［３−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオク
レイ１−２−メチルチオピリミジン（２，１５ｇ）’、
メタノール（１００１１７）、飽和エタノール性アンモ
ニア（１０１１１ｊ）及び黄色酸化水銀（４，３９’）
の混合物を室温で２時間攪拌し、久いで濾過し念。濾液
を蒸発乾個し、残渣をエタノールから再結晶させると、
融点２０１〜２０２°Ｃの４−［２−（２，２，２−ト
リフルオルエチル）グアニジノコ−２−メチルチオピリ
ミジン（１，５，９）が生じた。
３−クロル過安息香酸（０，８９）をエタノール（５０
１１ｊ）中の４−［２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアニジノコ−２−メチルチオピリミジン（０，
５１１’）の溶液に加え、溶液を室温で１８時間放置し
、次いで蒸発乾個した。
残渣を酢酸エチルに溶かし、溶液を炭酸カリウム水溶液
で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発乾個すると、４−［２−
（２，２，２−）リフルオルエチル）グアニジノ］−２
−メチルスルフィニルビリきジン（０，５９）が生じ、
これを更に精製することなく使用した。
４−［２−（２，２，２−）リフルオルエチル）−クア
ニジノ］−２−メチルスルフィニルピリミジン（０，３
９）及び１．３−ジアミノプロパン（１ゴ）の混合物を
９０℃で３時間加熱した。混合物を蒸発乾個し、残渣を
２Ｎ〜酢酸水溶液に取った。溶液をエーテルで洗浄し、
１７Ｎ　ＮａＯＨで塩基化し、混合物をエーテルで５回
抽出し念。合し念エーテル抽出物を乾燥し、蒸発乾個す
ると、アセトンから再結晶した後、融点１５９℃のトリ
ス酸性マレエートとして特定される４−［２−（２，２
，２−）リフルオルエチル）グアニジノ］−２−（３−
アミノプロピルアミノ）ピリミジン（０，２７９）が生
じた。
例　　９ ２−チオシトシン（０，５１ｇ）、ジメチルホルムアミ
ド（５Ｎ）、Ｎ−（２−ブロムエチル）フタルイミげ（
１，１２Ｊｉ’）及び１，８−ジアヂピシクロＣ５，４
，０）ウンデセ−５−エン（０，６７９）の混合物を室
温で６時間攪拌し、久いて蒸発乾個した。残渣を水及び
酢酸エチルの混合物で攪拌し、不溶性の物質を集めると
、４−アミノ−２−（２−フタルイミドエチルチオ）ピ
リミジンが生じ、これを更に精製することなく使用した
。
４−アミノ−２−（２−フタルイミドエチルチオ）ピリ
ミジン（０，８９’）、２，２．２−トリフルオルエチ
ルインチオシアネート（０，５６ｇ）及びジメチルホル
ムアミド（２ｆｆｉｊ）の混合物ｔ−７０９０で７２時
間攪拌した。混合物を冷却し、アセトニトリルで稀釈し
、濾過すると、融点２３８〜２４１°Ｃの４−［３−（
２，２，２−トリフルオルエチル）チオウレイ）Ｆ”１
−２−〔２−フタルイミげエチルチオ〕ピリミジン（０
，７９’）が生じた。
４−［３−（２，２，２−）リフルオルエチル）チオウ
レイド］−２−（２−フタルイミドエチルチオ）ピリミ
ジン（０，６５ｇ）、ジメチルホルムアミＹ（Ｉ　Ｑｍ
）、エタノール性アンモニア溶液（５Ｍ）及び黄色酸化
水銀の混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を濾過し
、濾液を蒸発乾個すると、融点１９２〜１９５℃の４−
［２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ
）−２−（２−フタルイミドエチルチオ）−ピリミジン
（０，６２９’）が生じた。
４−［２−（２，２，２−）リフルオルエチル）−グア
ニジノ］−２−（２−７タルイミＶエチルチオ）ピリミ
ジン（０，６ｇ）、エタノール（２０＋＋１ｊ）及び９
９憾ヒｒラジン水和物（０，５ｄ）の混合物を、還流下
に１時間加熱し、次いで蒸発乾個した。残渣をＩＮ−ｔ
Ｊ！酸で攪拌し、混合物を濾過した。濾液を１７　Ｎ−
ＮａＯＨで塩基化し、混合物をエーテルで３回抽出した
。合し念エーテル抽出物を乾燥し、次いで蒸発乾個する
と、４−Ｃ２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グ
アニジノ］−２−（２−アきノエチルチオ）ピリミジン
（０，２５，９）が生じた。
例１０ ２．２．２−トリフルオルエチルイソチオシ７ネ−１（
３，４９）ｋ７セ）＝）−リル（１０ｍｌ）中の３−ア
ミノ−１−（２−シアノエチル）−ピラプール（２，７
２ｇ　）の溶液に加え、溶液全室温で１８時間放置した
。混合物を蒸発乾個し、残渣をエタノールから再結晶す
ると、融点１６４〜１　６　５　℃　の　３−（３−（
２，２，２−）　　　リ　　フルオルエチル）チオウレ
イｌ−１−（２−シアノエチル）ビラ１アールが生じた
。
３−（３−（２，２，２−トリフルオルエチル）−チオ
ウレイド］−１−（２−シアノエチル）ピラゾール（２
，８９）、黄色酸化水銀（４，０ｇ）、メタノール（１
［］［］ｆｆｉ／）及び飽和エタノール性アンモニア溶
液（１０ｄ）の混合物全室温で２時間攪拌し、次いで濾
過した。濾液を蒸発乾個し、残渣ラニーチルと水との間
で分割した。エーテル相を乾燥し、蒸発させると、アセ
−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ］−
１−（２−シアノエチル）ビラ１戸−ルが生じた。
３−（２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニ
ジノ］−１−（２−シアノエチル）ビラ・ｔ−ル（０，
３２，９）、飽和エタノール性アンモニア（１０ｍ）及
びラネー・ニッケル（０，２ｇ）の混合物を、水素雰囲
気下に室温及び大気圧で３時間激しく攪拌した。混合物
全濾過し、濾液を蒸発乾個すると、３−（２−（２，２
゜２−トリフルオルエチル）グアニジノ）−１−（３−
アミノプロピル）ビラプールが生じた。
例１１ Ｎ−（６−クロｅ！−５−オクソヘプチル）フタルイミ
ｒ（０，７ｇ）、２．２．２−）リアルオルエチルアミ
ジノチオ尿素（０，４８ｇ’）及びエタノール（１０１
１４）の混合物を還流下に１５分間加熱し、大気温度に
冷却した。生じた無色の溶液を開放容器中で６日間放置
した。その際２−（２−（２，２ｉ２−トリフルオルエ
チル）グアニジノ）−４−（４−７タルイミドデチル）
−５−メチルチアゾール塩酸塩（０，６０ｇ）の白色の
結晶ロゼツトが沈殿した。
水（２１）及びエタノール（２１）中の２−［２−（２
，２，２−）リアルオルエチル）−グアニジノ］−４−
（４−フタルイミドブチル）−５−メチルチアゾール塩
酸塩（０，６０９）の混合物に水酸化ナトリウムベレツ
）　（０，２９）を加えた。生じた黄色溶液を蒸気浴上
で１０分間加熱し、次いで大気温度に冷却した。反応混
合物を、２Ｎ−塩酸を加えることによってｐＨ３に調節
し、次いで蒸気浴上で１時間再加熱した。
大気温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルの等量で３
回抽出した。水性相を蒸発乾個し、トルエンで２回共沸
蒸留し、残渣をメタノール（１０ｄ）に溶かし、溶液を
濾過した。濾液を蒸発乾個すると、２−［２−（２，２
，２１リフルオルエチル）グアニジノ）−４−（４−ア
ミノブチル）−５−メチルチア・戸−ルニ塩酸塩（０，
３１９）が油状物として生じ、これは更に精製すること
なく使用され念。
例１２ 例２の２−［２−（２，２，２−）リアルオルエチル）
グアジニノ）−４−（４−アミノブチル）チア・戸−ル
について記載したと同様にして、但し出発物質としてＮ
−（６−クロル−５−オキソヘキシル）フタルイミＶの
代りに、Ｎ−（７−／クルー６−オキソヘプチル）フタ
ルイミドを使用して、２−（２−（２，２，２−トリフ
ルオルエチル）グアジニノ］−４−（５−アミノペンチ
ル）チア・戸−ルが得られた。
例１３ エタノール（１ＱＱａｕ）中の２　、２　、３　、３゜
３−ペンタフルオルプロビルアミンヒＦロクロリド（５
，０９）及びナトリウムジシアナミげ（２，４９’）の
混合物ｔ−！流下に６時間加熱した。
懸濁液を冷却し、濾過しかつ蒸発乾個した。残留イム状
物及びチオアセトアミド（２，２５９’）全水（５０１
Ｊ）中にｓ濁させかつ５°に冷却した。濃塩酸（３ｄ）
を、ｌ！！濁液を攪拌する間滴加しかつ生成混合物ｔｉ
ｏｏ０で１時間加熱した。混合物を濾過しかつ濾液を飽
和炭酸カリウム水溶液で塩基性圧しかつ酢酸エチル（２
×１００１ｔ）で抽出した。酢酸エチル／ｉＩｔ乾燥さ
せ（硫酸ナトリウム）かつ蒸発乾個した。アセトン（１
Ｑ＋ａＪ）中のマレイン酸（３，１９）の溶液を残留♂
ム状物に加えかつ生成固体を濾取しかつ１Ｎ−水酸化ナ
トリウム溶液に添加し念。
混合物を酢酸エチル（１００ＲＪ）で抽出し、これを乾
燥させ（硫酸す）　ＩＪウム）かつ蒸発乾個した。残留
イム状物及び１，３−ジクロルアセトン（１，５９）を
アセトン（５Ｑａｔｊ）中に溶解し、濃塩酸（０，１１
７）で処理しかつ室温で４０時間攪拌し念。混合物を蒸
発乾個しかつ残留♂ム秋物をエーテルで擦りかつ生成固
体（１，６ｇ’）全濾取した。固体及び２−アミノエタ
ンチオールヒｐロクロリ）’（１ｇ）’にエタノール（
３０Ｍ）中に溶解し、水（１５１１ｊ）中の水酸化ナト
リウム（１９）の溶液と混合しかつ室温で１６時間攪拌
した。混合物を蒸発乾個しかつ残留コ９ム状物を酢酸エ
チル（１００１１１７）と水（１００ゴ）との間に分配
し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発乾個すると
２−Ｃ２−Ｃ２，２゜３．３．３−ペンタフルオルプロ
ピル）グアニジノ］−４−［（２−アミノエチル）チオ
メチル］チア・戸−ルがコ９ム状物（１，５９’）とし
て生成した。
例１４ ブタノール（１００＋ｄ）中の２．２．２−））クロル
エチルアミン−＝Ｓ’Ｊ〜へ曳※（４，９）及びナトリ
ウムジシアナミｌ−”（１，９５９）の混合物をＲ流下
に６時間加熱した。懸濁液を冷却し、濾過しかつ濾液を
蒸発乾個した。残留ゴム状物及びチオアセトアミｐ（１
，８９）ｅ水（１００１ｎｌ）と混合しかつ５°に冷却
した。＃塩酸（２，２ゴ）を、＠濁液を攪拌しながら滴
加しかつ生成混合物を１００°で１時間加熱した。溶液
ｔ−濾過しかつ濾液１＆：１ＯＮ−水酸化ナトリウム溶
液塩基性にしかつ酢酸エチル（２Ｘ１００Ｈ／）で抽出
し友。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）かつ蒸発さ
せた。残留♂ム状物をアセトン（１０ｄ）中に溶解しか
つアセトン（２０１１６）中のマレイン酸（２，５５９
）の溶液に添加し念。沈澱固体を濾取し、ＩＮ−水酸化
ナトリウム溶液に添加しかつ生成物を酢酸エチル（１０
０ｍｊ）で抽出した。酢酸エチルを乾燥させ（硫酸マグ
ネシウム）かつ溶剤を蒸発させた。
残留♂ム状物及び１．３−ジクロルアセトン（１，４１
ｇ）をアセトン（２０ｄ）中に溶解し、濃塩酸（０，０
１ｄ　）で処理しかつ室温で４０時間攪拌した。懸濁液
ｔ−ｍ過しかつクリーム状固体をエタノール（３０１１
４）中に溶解した。２−アミノエタンチオール（０，５
９）’ｔこの溶液に加えかつこの混合物を水（１５１ｄ
）中の水酸化ナトリウム（０，４５９’）の溶液に添加
しかつ室温で１６時間攪拌した。溶剤を蒸発させかつ残
留イム状物を酢酸エチル（１００１７）と水（１００ｒ
ｆＬｔ）との間２分配した。酢酸エチル層を水で洗浄し
、乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発させると２−
４２−（２，２，２−）ジクロルエチル）グアニジノ）
−４−［（２−アミノエチル）チオメチル〕チア・！−
ルがコ９ム状物（０，１１９）として得られ念。
例１５ 水素化アルミニウムリチウム（４，５ｇ’）　’ｆｒア
ルイン雰囲気下に攪拌されているエーテル（１５０Ｍ）
に加えた。懸濁液を５°に冷却しかつエーテル（５０１
１Ｊ）中のクロルジフルオルアセトアミド（１３，１９
）の溶液を滴加した。混合物を室温で２時間攪拌し、飽
和塩化ナトリウム水溶液（１５＋ａｊ）を滴加した。反
応混合物を濾過しかつ固体残渣全エーテル（２Ｘ１０Ｄ
ＩＭ）で洗浄した。エーテル溶液を合し、乾燥させ（硫
酸マグネシウム）かつエーテル中の塩化水素の飽和溶液
過剰量で処理した。沈澱を濾取すると２−クロル−２，
２−ジフルオルエチルアミンヒドロクロリＰ　（６，０
９）が得られ念、融点２２４〜２２６°（昇華）。
２−クロロ−２，２−９フルオルエチルアミンヒｒロク
ロリド（４ｇ）及びナトリウムジシアナミ）Ｆ　（２，
５９’）　ｔエタノール（２０ｒｎり中にＳ濁させかつ
還流下に６時間加熱した。懸濁液を冷却し、濾過しかつ
蒸発乾個した。残留イム状物及びチオアセトアミド（２
，５ｇ）　’ｅ水（３０１ｄ）中に懸濁させかつ５°に
冷却した。
濃塩酸（３１）を滴加しかつ混合物を１００゜で３０分
間加熱した。混合物を冷却しかつ酢酸エチル（５Ｑ＋ａ
ｊ）で抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ−塩酸で抽出しか
つ水性抽出物を合し、１ＯＮ−水酸化す）　ＩＪウム溶
液で塩基性にしかつ酢酸エチル（１００１７）で抽出し
た。酢酸エチル層を乾燥（硫酸マグネシウム）させかつ
この溶液に酢酸エチル（５０１ｕ）中のマレイン酸（２
，５９’）の溶液を添加した。生成比ＩＩＩを濾過しか
つ１Ｎ−水酸化す）　ＩＪウム溶液に添加した。
混合物を酢酸エチル（１００１１７）で抽出し、その後
これを乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発乾個した
。残留イム状物及び１．６−ジクロルアセトン（１，３
５，９）をアセトン（１５１１ｊ）中に溶解しかつ室温
で４０時間攪拌した。混合物を蒸発させかつエーテルで
擦ると結晶沈澱が生成し穴。固体を濾取しかつエタノー
ル（５０Ｍ）中に溶解した。この溶液に２−アミノエタ
ンチオール（１，７ｇ）ｔ−％次いで水（２５ゴ）中の
水酸化す）　ＩＩウム（１，５９）の溶液を添加しかつ
混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を蒸発乾個しか
つ残渣全酢酸エチル（１００ＲＪ）と水（１００１１１
ｊ）との間ｔで分配した。酢酸エチル層を乾燥させ（硫
酸マグネシウム）かつ蒸発乾個すると２−［２−（２−
クロル−２，２−ジフルオルエチル）グアニジノ］−４
−Ｃ（２−アミノエチル）チオメチル〕チア１戸−ルが
イム状物（２，８９）として得られた。
例１６ エタノール（２５ｄ）中の２．２，３．３−テトラフル
オルプロビルアミンヒＶロクロリｆ（５ｇ）及びナトリ
ウムジシアナｉ　Ｙ　（２−８ｇ）の混合物ｔ−６時間
還流下に加熱した。懸濁液を冷却し、濾過しかつ蒸発乾
個した。残留イム状物及びチオアセトアミド（２，８，
９）　を水（５０−）中に５ｆｌＪさせかつ５°に冷却
した。濃塩酸（３１４）ｔ−１懸濁液を攪拌しかつ生成
混合物を１００°で３０分間加熱する間滴加し友。混合
物全酢酸エチル（５，０１１ｊ）で抽出しかつ有機層ｔ
−ｌＮ−塩酸（２５１ｔ）で再抽出した。水層を合し、
１ＯＮ−水酸化す）　１７ウム溶液で塩基性にしかつ生
成物を酢酸エチル（１００１７）で抽出した。酢酸エチ
ル層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ酢酸エチル中
のマレイン酸（２，５ｇ）の溶液と混合し穴。生じた沈
澱を濾取しかつ１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（５０１１
７）に添加しかつ酢酸エチル（５０１１４）で抽出した
。酢酸エチル相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸
発乾個した。残留イム状物及び１，３−ジクロルアセト
ン（２，２ＩＩ”）をアセトン（５０１４）中に溶解し
、濃塩酸（０，１ｍｌ　）で処理しかつ室温で２１時間
攪拌した。混合物を蒸発乾個した。
残留イム状物及び２−アミノエタンチオールヒげロクロ
リド（３ｇ）ｔエタノール（６０ν）中に溶解しかつこ
の溶液に水（３３ａＪ）中の水酸化す）　１７ウム（３
ｇ）の溶液を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌しか
つ蒸発乾個した。
残留イム状物を酢酸エチル（１００１！＃）と水（１０
０ＲＪ）との間に分配した。酢酸エチル層を水（５０Ｉ
Ｌｔ）で洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発
乾個した。残留イム状物を、溶離剤としてクロロホルム
／メタノール／アンモニア９　：　１　：　０．１　ｖ
／ｖ／ｖを使用してカラムクロマトグラフィーにより精
製すると２−［２−（２，２，３，３−テトラフルオル
プロピル）グアニジノ］−４−［（２−アミノエチル）
チオメチルフチアゾールがイム状物（１，０５ｇ）とし
て生成した。
例１７ エタノール（６０１ｊ）中の２，２−ジフルオルエチル
アミンヒドロクロリｖ（５ｇ）及びナトリウムジシアナ
ミド（３，８９）の混合物１＆：６時間還流下に加熱し
た。！！！ＩＩａｔＩ！、を冷却し、濾過しかつ濾液を
蒸発乾個した。残留混合物及びチオアセトアミド（３，
８９）　ｔ−水（５０Ｌｊ）　色混合しかつ５０に冷却
した。懸濁液を攪拌しながら濃塩酸（ＩＪ）ｔ−滴加し
、混合物を１００゜で３０分間加熱した。反応混合物を
酢酸エチル（５Ｑｍ）で抽出しかつ酢酸エチル？ＩＮ−
塩酸（５０１１Ｊ）で再抽出した。合した水性抽出物ｔ
１　ＯＮ−水酸化ナトリウム溶液で塩基性にしかつ酢酸
エチル（１００１１４）で抽巳した。有機Ｉｎ乾燥させ
（硫酸マグネシウム）かつ酢酸エチル（５０１４）中の
マレイン酸（６ｇ）の溶液に添加した。石油エーテル（
沸点６０〜８０°）を加えかつ塩を結晶させた。固体を
濾過し、１賢−水酸化ナトリウム溶液に加えかつ酢酸エ
チル（１００５１ｊ）で抽出した。酢酸エチル層を乾燥
させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発乾個した。
残留イム状物及び１，３−ジクロルアセトン（１，５９
）をアセトン（２０ｄ）中に溶解しかつ室温で２１時間
攪拌した。溶剤を蒸発させかつ残渣全エーテルで擦りか
つ濾過して固体（１，６、ｌｔ生成した。この固体及び
２−アミノエタンチオール（１，７ｇ　）　ｔ−エタノ
ール（２５＋１Ｌ６）中に溶解しかつ水（１２ｆｆｌｊ
）中の水酸化す）　ＩＪウム（１，６９）の溶液に添加
した。混合物を室温で２時間攪拌しかつ溶剤を蒸発によ
り除去し念。残渣を酢酸エチル（１０（１１７）と水（
１００゛亡 Ｍ）との間Ｎ分配しかつ酢酸エチル層を乾燥させ（硫酸
マグネシウム）かつ蒸発乾個すると２−Ｃ２−Ｃ２，２
−クロルオルエチル）グアニジノ］−４−［（２−アミ
ノエチル）チオメチル〕チア・戸−ルがイム状物（１，
５９’）として得られ念。
例１８ ブタノール（２０１ｄ）中の１．１．１−トリフルオル
イソプロピルアミンヒドロクロリド（２ｇ）及びナトリ
ウムジシアナミｐ（１，２ｇ）を還流下に６時間加熱し
た。懸濁液を冷却し、濾過しかつ濾液を蒸発乾個し念。
残留イム状物及びチオアセトアミド（１，２ｇ　）　を
水（２０＋１７）と混合しかつ５°に冷却した。濃塩酸
（２１ｄ）ｔ−滴加し、その間懸濁液を攪拌し、生成混
合物を１０００で６０分間加熱し念。反応混合物を酢酸
エチル（５Ｑｍｊ）で抽出しかつ有機層’に１Ｎ−塩酸
で再抽出した。水性抽出物を合し、１ＯＮ−水酸化ナト
リウム溶液で塩基性にしかつ酢酸エチル（１００＋１１
７）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｒ酸マグネシウム
）かつ蒸発乾個し念。
残留イム状物及び１．６−ジクロルアセトン（０，６９
’）をアセトン（１０１１ｕ）中に溶解しかつ室温で８
８時間滞留させた。溶剤を蒸発させて乾個しかつエタノ
ール（２０１Ｊ）中に溶解し九。２−アミノエタンチオ
ールＣ０，６９）’ｔｍ加しかつこの混合物を水（１０
１ｄ）中の水酸化ナトリウム（ｏ、ｓ　ｇ）の溶液に添
加し念。室温で２時間攪拌した後、混合物を蒸発乾個し
かつ残留イム状物全酢酸エチル（５０１Ｍ）及び水−〇 （５０ｄ）との間に分配し念。有機層を乾燥させ（硫酸
マグネシウム）かつ蒸発乾個すると２−Ｃ２−Ｃ２，２
，２−トリフルオルエチル）グアニジノ］−４−［：（
２−アミノエチル）チオメチル〕チア７−ルがコ９ム状
物（０，４９）として得られた。
例１９ 温アセトニトリル（１５＋ａＪ）中の２−アミノ−６−
クロルピラジン（１ｇ）の溶液を室温に冷却した。トリ
フルオルエチルイソチオシアネート（１，６ｇ）を添加
しかつ混合物を一晩攪拌した。更にトリフルオルエチル
イソチオシアネート（１，，１ｉｌ）を加え、混合物を
蒸気浴上で徐々に２時間加温し、還流下に２時間加熱し
た。
混合物を冷却させかつ蒸発乾個すると褐色固体が生成し
念。これを水、２Ｎ−ＨＣｔ溶液、再度水で洗浄しかつ
吸引乾燥させた。石油エーテル（沸点６０〜８０°）で
稀釈し念ｌ！ｌＩＩ騰トルエンからの再結晶により２−
Ｃ３−Ｃ２，２，２−トリフルオルエチル）チオクレイ
１−’：］−６−クロルピラジン（融点１７０〜１７２
°）の無色の針状物（０，７７９）が生成した。
アルコール性アンモニア（３５ｆｆｌｌ中の２−［３−
（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウレイー〕−
６−クロルピ？ジン（０，７ｇ”）の溶液に室温で攪拌
しながら赤色酸化水銀（０，６５９）全添加した。−晩
攪拌し比後、黒色混合物ヲ罐取しかつ黒色固体金アルコ
ールで洗浄した。生成黄色濾液を蒸発させると黄色固体
（０，７ｇ）が生成した。石油エーテル（−点６０〜８
０°）で稀釈した熱いトルエンかう再結晶させることに
より２−Ｃ２−Ｃ２，２，２〜トリフルオルエチル）グ
アニジノコ−６−クロルピラジン（融点１３９〜１４０
°）の無色の針状物（０，５ｇ）が得られた。
水素化す）　ＩＪウム（５（Ｉｎｖ／ｖの油中分散液；
　０．１１４９　）　を少量ずつエタノ−”　（２ｍｌ
’）Ｉ／ｃ添加した。生成溶液に２−アミノエタンチオ
ールヒドロクロリｒ（０，１３４，９）ｔ−添加しかつ
混合物を室温で攪拌した。２−（２−（２゜２．２−ト
リフルオルエチル）グアニジノ〕−６−クロルぎシラン
（０，１，９）を添加しかつ混合物を蒸気浴上で２２時
間還流加熱した。混合物を冷却し、蒸発させ、水を加え
かつ酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過しかつ濾液を蒸発乾個させると２−
［２−（２，２，２−）リアルオルエチル）グアニジノ
）−６−（（２−アミノエチル）チオ〕ピラジンがイム
状物（０，１６１１’）として生じた。
例２０ 水素化ナトリウム（５０４Ｗ／Ｗ−油中分散液；　０．
５７９　’）　ｔ−エタノール（Ｉ　Ｑｄ）に少量ずつ
添加し念。生成溶液に゛３−アミノプロパンチオールヒ
ドロクロリド（０，７５ｇ）を添加しかつ混合物を室温
で攪拌した。２−　（２−（２゜２　、２−　）リアル
オルエチル）グアニジノ）−６−クロルピラジン（０，
５，９’）　？−回で加えかつ混合物を蒸気浴上で一晩
還流下に加熱した。
混合物を冷却し、蒸発させ、水（１０１４）全添加しか
つ混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物ｔ−硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過しかつ蒸発させると油状物
が生じ、これをクロマトグラフィー処理にかけメタノー
ル／塩化メチレン／アンモニア１０：４０：１ｖ／ｖ／
Ｖで溶離すると２−（２−（２，２，２−トリフルオル
エチル）グアニジノ］−６−（３−アミノプロピルチオ
）ピラジンが淡黄色の固体（０，３９ｇ）として生成し
た。
例２１ ｍ−アミノベンジルアルコール（０，１２３，９）及び
２，２．２−）リアルオルエチルイソチオシアネート（
０，１４１１ｉ”）をアセトン（５１）中で２時間還流
下に加熱した。揮発性物質を真空下で蒸発させかつ粗製
残！ｔ−シリカｒルカラム（２０ｃｍＸ直径１　ｃｍ　
）上で分別し、酢酸エチルで溶離すると、１−（３−ヒ
ドロキシメチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフ
ルオルエチル）チオ尿素が生成し念。内部標準（δ−０
）としてテトラメチルシランを使用してＣＤＣｌ３中の
ｎ、ｍ、ｒ、スペクトルは次の共鳴（δ）を包含したニ
ア、２（４Ｈ，多重線）　：　４．６　（２Ｈ１−重線
）　；　４．３　（２Ｈ％多重線）。
前記のチオ尿素（１，３２９）ｔ−１，６Ｎ−アルコー
ル性アンモニア（５０１１ＥＪ）中で酸化水銀（５，４
，９’）と１７時間２０ｏで・攪拌した。生成混合物ｔ
−遠心分離器で澄明化しかつその上澄みを真空中で蒸発
させてシロップ状物にし、これを更に７０°／：　０−
１　ｌｌｌＨｇで乾燥させると１−（６−ヒｒロキシメ
チルフエニル’）　−３−（２゜２．２−トリフルオル
エチル）グアニジンが生じた。内部標準（δ−０）とし
てテトラメチルシランを使用してｄ６ジメチルスルホキ
シド中のｎ、ｍａｒ、スペクトルは次の共鳴（δ）を有
していた：６．９（４Ｈ，多重線）；４．４（２Ｈ％　
−重線）；３．９（２Ｈ，四重線）。
前記のグアニジン（１，１２１，９）を無水テトラヒげ
ロフラン（４０１１１７）中に溶解しかつ塩化チオニル
（０，７１１７）ｔ−添加した。３０〜４０゜で４５分
後に揮発性物質を真空中で蒸発させると１−（３−クロ
ルメチルフェニル）−３−（２，２，２−）リアルオル
エチル）グアニジンがシロップ状物として生成した。
前記の粗製グアニジンを無水アルコール（６−）中に溶
解しかつ２−アミノエタンチオールヒーロクロリＩＦ　
（０，５１９）を添加した。混合物を攪拌しかつ０°に
冷却し＊ｏｌＯ，８Ｎ−水酸化す）　ＩＪウム（０，９
１４）ｔ−２分間にわたって加えかつ混合物１−０°で
２．７５時間攪拌した。
生じ九混合物を遠心分離機で澄明化しかつ上澄みを真空
中で蒸発させシロップ状物にしこれを水（１５１１７）
及び酢酸エチル（３Ｑｍｊ）と振盪した。酢酸エチル層
を分離しかつ２Ｎ−塩酸（３０１ｊ）で抽出しかつ駿抽
出物ｔ−２Ｎ−水酸化ナトリウムで塩基性にしかつ酢酸
エチル（３ｘ１Ｑｄ）で再抽出した。抽出物を乾燥させ
（Ｍｇ８０４）かつ真空中で蒸発させると１−〔３−（
２−アミノエチル）チオメチルフェニル〕−３−（２，
２，２−）リアルオルエチル）グアニジンが油状物とし
で生じた。
例２２ エタノール（１６０ｊＬＪ）中のＣＮ−１，ｔ２−トリ
フルオルエチル）アミジノコチオ尿素マレエート（３３
，２９’）の懸濁液に臭素（５，２７ａＪ）ｔ−１０分
間にわたって添加した。混合物を２０°で１時間攪拌し
かつ真空中で蒸発させて油状物にし念。これはエーテル
で擦る際に晶出した。生成物の３−（２，２，２−ト１
７　フルオルエチル）アミノ−５−アミノ−１，２，４
−チアシア・戸−ルヒＶロデロミドは融点１７８〜１８
０°ヲ有シた。このヒげロデロミドの水溶液を重炭酸ナ
トリウムで処理することＫより生成した遊離塩基は融点
１４５〜１４６ｏを有した。
３−（２，２，２−）リアルオルエチル）アミノ−５−
アミノ−１，２，４−チアシア・！−ル（２，０９）及
びテトラヒドロピラニルオキシ塩ｔＲ＃１ アセトアミジンζ号１％忘曳へへ（２，０＃　）をナト
リウム（０，４６９）及びアルコール（５０１１７）か
ら生成し念ナトリウムエトキシドの溶液に加えた。生成
混合物を２００で４時間攪拌し、その後６０時間還流下
に加熱した。揮発性物質を真空中で蒸発させかつ残渣ｔ
−２Ｎ−塩酸（３０ＩＬｔ）及び酢酸エチル（３Ｑａｕ
）と振盪した。更に、水相を酢酸エチル（３Ｘ３ＯＮ）
で抽出し、その後−１−２Ｎ−水酸化す）　ＩＪウムで
１０に調節した。塩基性混合物を酢酸エチル（６×３０
１Ｉｊ）で抽出しかつ合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ
０４）かつ真空中で蒸発させると粗製生成物が油状物と
して生じた。シリカダルカラム上で分別し、酢酸エチル
で溶離することによシ精製すると５−（２−（２，２，
２−トリフルオルエチル）グアニジノコ−３−ヒｒロキ
シメチル−１，２，４−チアシア・戸−ルが生じた、融
点１２３〜１２５゜ 前記の粗製物質の一部（１，２８，ｌを無水テトラヒド
ロフラン（４０１１１）中に溶解しかつ再蒸留塩化チオ
ニル（０，８ｆｉｊｌ添加した。２５０Ｃで１時間後、
揮発性物質を蒸発させると５−［２−（２，２，２−ト
リフルオルエチル）グアニジノコ−３−クロルメチル−
１，２，４−チアジアゾールが生じた。このクロルメチ
ル化（０，５７９’）を、次に外部氷冷しながら１０．
８Ｎ−水酸化ナトリウムｔ−添加した。この混合物を３
時間攪拌しかつ揮発性物質を真空中で蒸発させた。残渣
を２Ｎ−塩酸（１０１１１７）及び酢酸エチルと振盪し
た。水相ｔ−２Ｎ−水酸化ナトリウムで塩基性にしかつ
酢酸エチル（３Ｘ２０１＋！ｊ）で抽出した。酢酸エチ
ル抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ０４）かつ真空中で蒸発さ
せると５−　Ｃ２−（２゜２．２−）リアルオルエチル
）グアニジノ〕−３−ｆ：（２−アミノ）エチルチオメ
チル〕−１゜２．４−チアジアゾールが油状物（０，９
９）として生じ念。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中Ｒ＾１は炭素原子数１〜１０の分枝または非分枝
    の、弗素原子、塩素原子及び臭素原子から選択された１
    個以上のハロゲン原子によつて置換されたアルキル基で
    あり、Ｘは場合により炭素原子数１〜６のアルキル基及
    びアミノ基を有していてもよいフエニル環、ピリジン環
    、ピリミジン環、チアゾール環、チアジアゾール環、ピ
    ラジン環又はトリアジン環であり、Ｙは酸素原子又は硫
    黄原子、単結合又は式：ＮＲ＾４（ここでＲ＾４は水素
    である）の基であり、ｍは０又は１であり、ｎは２〜５
    である〕で示される化合物及びその酸付加塩。
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