NO803414L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidinderivater

Info

Publication number
NO803414L
NO803414L NO803414A NO803414A NO803414L NO 803414 L NO803414 L NO 803414L NO 803414 A NO803414 A NO 803414A NO 803414 A NO803414 A NO 803414A NO 803414 L NO803414 L NO 803414L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
radical
formula
carbon atoms
trifluoroethyl
alkyl
Prior art date
Application number
NO803414A
Other languages
English (en)
Inventor
Thobias Oregon Yellin
Philip Neil Edwards
Michael Stewart Large
Original Assignee
Ici Ltd
Ici America Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd, Ici America Inc filed Critical Ici Ltd
Publication of NO803414L publication Critical patent/NO803414L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C335/28—Y being a hetero atom, e.g. thiobiuret
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av guanidin-derivater som er histamin H-2 antagonister og som hemmer mavésyresekresjon.
Det antas at den fysiologisk aktive forbindelse histamin, som naturlig forekommer i dyrekroppen, kan, under utøvelsen av sin aktivitet, forbinde seg med visse spesifikke reseptorer, hvorav det finnes minst to forskjellige og adskilte typer.
Den første er betegnet H-l reseptoren (Ash og Schild, Brit.
J. Pharmac. 1966 , 2T7 , 427) , og virkningen av histamin på
denne reseptor blokkeres (motvirkes) av klassiske "antihistamin"-medikamenter så som mepyramin. Den annen histamin-reseptor er betegnet H-2 reseptoren (Black et al., Nature, 1972, 236,
385) og virkningen av histamin på denne reseptor blokkeres av medikamenter så som cimetidin. Det er kjent at et av resultatene av blokkering av virkningen av histamin på H-2-reseptoren er hemning av mavésyresekresjon, og en forbindelse som har denne evne, er derfor nyttig ved behandling av peptiske sår og andre sykelige tilstander som forårsakes eller forverres av gastrisk surhet.
I belgisk patent 866.155, US-patenter 4.165.377 og 4.165.378 og europeiske patentpublikasjoner 0006286, 0006679, 0010418 og 0010894 er beskrevet histamin H-2 reseptor-antagonister som er guanidino-heterocykliske forbindelser som bærer en sidekjede til hvilken det ved enden er bundet en guanidin-rest modifisert på forskjellig måte. Det er nu funnet at hvis guanidin-radikalet bundet til den heterocykliske ring substitueres med et halogenalky1-radikal, tilveiebringes forbindelser som er kraftige histamin H-2 reseptor-antagonister.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles et guanidin-
derivat med formelen:
12
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er
hydrogenatomer eller forgrenede eller uforgrenede alkylradikaler med 1 til 10 karbonatomer, cykloalkylradikaler med 3 til 8 karbonatomer eller cykloalkylalkyl-radikaler hvor alkyldelen
har 1 til 6 karbonatomer og cykloalkyldelen 3 til 8 karbonatomer, idet hvert av alkyl-, cykloalkyl- og cykloalkylalkyl-radikalene eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer valgt fra fluor-, klor- og bromatomer, forutsatt
12
at minst én av R og R er et halogensubstituert alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalky1-radikal, og forutsatt at det ikke er noen halogensubstituent på karbonatomet i alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalky1-radikalet som er direkte bundet til nitrogenatomet;
ringen X er en fenylring som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk, . aromatisk ring inneholdende 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra oksygen-, nitrogen- og svovelatomer, hvilken heterocykliske ring kan, når det er mulig, eventuelt bære en enkelt substituent, idet de eventuelle substituenter på ringen X er valgt fra fluor-, klor-, brom- og jodatomer og alkyl-, alkoksy- og alkyltio-radikaler med 1 til 6 karbonatomer, trifluormety1-, hydroksy-og aminoradikaler;
Y er et oksygen- eller svovelatom, en direkte binding, et metylen-, cis- eller trans-vinylen- eller sulfinyl-radikal
4 4
eller et radikal med formelen NR hvor R er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer;
m er 0 til 4, og n er 1 til 5, forutsatt at når Y er et oksygen-atom, et sulfinylradikal eller et radikal med formelen NR 4, er n 2 til 5;
R<3>er et radikal med formelen -A-B hvor A er et 3,4-diokso-cyklobuten-1,2-diy1-radikal eller et radikal med formelen G=Z hvor Z er et oksygen- eller svovel-atom eller et radikal med NfoSr0m2eR5 len elNlCeNr , NNRN6 0h2v, oCr HNR05 2e, r NCeOt NaH2lk, yCl- (CNel)2le# r NChOaR lo5 g, eNnCaCl^kyR 15-, radikal med 1 til 6 karbonatomer, et arylradikal med 6 til 10 karbonatomer eller et 5- eller 6-leddet heterocyklisk,
aromatisk radikal inneholdende 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra oksygen-, nitrogen- og svovelatomer, og R<6>er et hydrogenatom, et alkyl- eller halogenalky1-radikal med 1 til 6 karbonatomer eller et arylradikal med 6 til 10 karbonatomer;
B er et alkyl-, alkoksy- eller alkyltio-radikal med 1 til 6
7 8 7 8 karbonatomer eller et radikal med formelen NR R hvor R og.R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer, alkyl-, halogenalky1- eller alkoksykarbonylradikaler med 1 til 6 karbonatomer, alkenyl- eller alkynyl-radikaler med 3 til 6 karbonatomer hvor henholdsvis dobbelt- eller trippel-bindingen er 7 8 adskilt fra nitrogenatomet i NR R med minst ett karbonatom, (primær hydroksy)alkyl- eller (primær amino)alkyl-radikaler med 2 til 6 karbonatomer, alkylaminoalky1- eller dialkylaminoalkyl-radikaler med opptil 8 karbonatomer hvor nitrogenatomet er adskilt fra nitrogenatomet i NR 7 R 8med minst to karbonatomer, eller cykloalkyl-radikaler med 3 til 8 karbonatomer, eller R 7 og R 8er bundet sammen for å danne, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 5- eller 6-leddet, mettet ring som eventuelt inneholder et oksygenatom eller et NR 9-radikal hvor R 9er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer;
3
eller R er et radikal med formelen:
hvor Y"*" har en av de ovenfor angitte betydninger for Y, p er 0 til 4 og q er 1 til 5, forutsatt at når Y er et oksygenatom, et sulfinylradikal eller et radikal med formelen NR 4, er q 2 til 5, og A har en av de ovenfor angitte betydninger for A, eller -A - er et radikal med formelen:
hvor A 2 og A 3, som kan være like eller forskjellige, har en
12
av de ovenfor angitte betydninger for A, E og E , som kan være like eller forskjellige, er oksygen- eller svovelatomer eller NH-radikaler, G er et alkylen-, alkenylen-, alkynylen-eller hydrbksyalkylenradikal med 2 til 12 karbonatomer,
og Het- er et radikal med formelen:
12
hvor R , R og X har de ovenfor angitte betydninger;
eller Het- er et oksazol-4-y1-, tiazol-4-yl- eller imidazol-4-y1-
radikal substituert i 2-stilling med et radikal med formelen:
hvor R"*-0 er et hydrogenatom, et alkyl- eller alkanoyl-radikal med 1 til 6 karbonatomer eller et aroylradikal med opptil 11 karbonatomer;
eller Het- er et . 1,2,4-tiadiazol-3-yl- eller 1,2,4-oksadiazol-3-yl-radikal substituert i 5-stilling med et radikal med formel V hvor R^ har den ovenfor angitte betydning;
eller Het er en ukondensert, nitrogenholdig 5- eller 6-leddet monocyklisk heterocyklisk ring som eventuelt er substituert med et alkyl- eller alkoksy-radikal med 1 til 6 karbonatomer, et hydroksy-, trifluormety1-, hydroksymetyl- eller amino-radikal eller med et halogenatom;
. eller Het- er et radikal med formelen:
11 12 hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl>trifluoralkyl eller alkyl substituert med,et hydroksy-, alkoksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylamino-radikal med hver opptil 8 karbonatomer, eller aralkylradikaler med opptil 1112 . 12 karbonatomer, eller R og R er bundet sammen for å danne, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 5- til 10-leddet alicyklisk heterocyklisk ring; M er et lineært eller forgrenet alkylenradikal med 1 til 6 karbonatomer;
og -Het^- er en furan- eller tiofen-ring bundet gjennom 2- og 5-stillingene, en pyridinring bundet gjennom 2- og 6-stillingene eller én fenylring bundet gjennom 1- og 3- eller 1- og 4-stillingene;
eller R 3 er et radikal med formelen:
13 hvor R er et hydrogenatom, et alkyl-, alkenyl-, hydroksyalkyl- eller alkoksyalkylradikal med opptil 6 karbonatomer, et arylradikal med 6 til 10 karbonatomer eller et arylalkylradikal hvor aryldelen har 6 til 10 karbonatomer og alkyldelen har 1 til 6 karbonatomer, og R 14 og R 15, som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer, alkyl-, alkenyl-, hydroksyalkyl- eller alkoksyalky1-radikaler med opptil 6 karbonatomer eller fenylalkyl- eller pyridylalky1-radikaler hvor 14 15 alkyldelen har 1 til 6 karbonatomer, eller R og R er bundet sammen for å danne, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 5- til 7-leddet mettet heterocyklisk ring som eventuelt 14 15 inneholder et oksygenatom eller et NH-radikal, eller R og R 16 17 16
sammen betyr gruppen =CR R hvor R ér et fenyl- eller pyridylradikal, og R 17 er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer;
eller R 3 er et radikal med formelen:
hvor U er et alkylenradikal med 2 til 4 karbonatomer som eventuelt er substituert med ett eller to radikaler valgt fra alkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer og fenylalkyl-,
furylalkyl-, tienylalkyl- og pyridylalkylradikaler hvor alkyldelen har 1 til 6 karbonatomer, og fenylringen eller den heterocykliske ring er eventuelt substituert med 1 eller 2 halogenatomer eller metyl- eller metoksyradikaler;
eller -U- er et radikal med formelen:
18 hvor R er en av de eventuelle substituenter som er nevnt ovenfor for U når den er et alkylenradikal; 3 eller R er et radikal méd formelen: hvor R 19er et hydrogenatom eller en av de ovennevnte eventuelle 20 substituenter på U når den er et alkylenradikal, og R er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer; eller R 3 er et radikal med formelen XI, XII, XIII eller XIV: 22 hvor D er et oksygen- eller svovelatom, R er et hydrogenatom 21 eller et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer, og R er et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer eller et radikal med formelen:
hvor W er et oksygen1- eller svovelatom eller et metylenradikal; r og s sammen er 1 til 4 når W er et oksygen- eller svovel-atom, og r og s sammen er 0 til 4 når W er et metylenradikal;
23
R er et cykloalkylradikal med 3 til 6 karbonatomer eller et naftylradikal eller et fenylradikal som eventuelt er substituert med et metylendioksy- eller etylendioksyradikal eller, i 2-, 3-, 4- eller 5-stillingene, med ett eller flere (like eller forskjellige) halogenatomer eller alkyl-., alkoksy- eller halogenalkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer, arylalkoksy-radikaler hvor aryldelen har 6 til 10 karbonatomer og alkoksydelen har 1 til 6 karbonatomer, alkoksyalkoksy-radikaler med 3 til 8 karbonatomer, dialkylaminoradikaler med 2 til 8 karbonatomer, alkoksyfenyl- eller alkoksyfenoksy-radikaler hvor alkoksydelen har 1 til 6 karbonatomer, hydroksy-, fenyl-, halogenfenyl- eller fenoksyradikaler, eller R 23 er en pyridin-, pyridin-N-oksyd-, furan-, tiofen-, tiazol-, oksazol-, isotiazol-, imidazol-, pyrimidin-, pyrazin-, pyridazin-, tiadiazol-, kinolin-, isokinolin-, benzimidazol-, benztiazol- eller indol-ring som hver eventuelt er substituert med et halogenatom,
et alkyl- eller alkoksyradikal med 1 til 6 karbonatomer eller et hydroksy- eller amino-radikal;
eller R 3er et pyrimid-2-yl- eller imidazol-2-yl-radikal til hvilket det eventuelt er kondensert en benzenring, idet pyrimidin- og imidazol-ringene eller alternativt den eventuelt påkondenserte benzenring bærer 1 eller 2 eventuelle substituenter valgt fra den gruppe som er eventuelle substituenter på ringen X; og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
Det skal forstås at i de ovenstående formler I, IV, V,
VII, VIII, X, XI, XII, XIII og XIV og i hele beskrivelsen,
selv om dobbelt-bindingene i begge sidekjedene bundet til ringen X er oppført i spesielle stillinger, er forskjellige andre tautomere former mulig, og oppfinnelsen omfatter også fremstilling av slike tautomere former. Dot skal også forstås at bokstavene C, H, N, 0 og S er standard-forkortelser for hhv. elementene karbon, hydrogen, nitrogen, oksygen og svovel.
1 2
En særlig betydning for R eller R når den er et substituert alkyl-radikal er 2,2,2-trifluorety1, 2,2,2-trikloretyl, 2-klor-2,2-difluoretyl, 2,2-diklor-2-fluoretyl, 2-brom-2,2-difluoretyl, 2,2-dibrom-2-fluoretyl, 2-fluoretyl, 2-klor-etyl, 2,2-difluoretyl, 2,2-dikloretyl, 2-klor-2-fluoretyl, 2-brom-2-fluoretyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, 1,1,1,3,3,3-heksafluorisopropyl, 1,3-diklor-l,1,3,3-tetrafluorisopropyl, 1-klor-l,1,3,3,3-pentafluor-isopropyl, 1,3-difluorisopropyl eller 2 , 2 , 3,3 , 4 , 4 ,4-heptafluorbutyl.
12
En særlig betydning for R eller R når.den er et substituert cykloalkylradikal., er 2,2,3,3-tetrafluorcyklopropyl, 2-klor-2,3,3-trifluorcyklopropyl, 2,2-difluorcyklopropyl, 2-klor-3,3-difluorcyklopropyl, 2,2,3,3,4,4-heksafluorcyklobutyl eller 2-klor-2,3,3,4,4-pentafluorcyklobutyl.
1 2
En særlig betydning for R eller R når den er et substituert cykloalkylalky1-radikål, er (1,2,2,3,3-pentafluor-cyklopropyl ) metyl , (2-klor-l,2,3,3-tetrafluorcyklopropyl)metyl, (1,2,2,3,3,4,4-heptafluorcyklobutyl)metyl eller (2-klor-1,2,3,3,4,4-heksafluorcyklobutyl)metyl.
1 2
En særlig betydning for R eller R når den er et alkyl-radikal, er metyl, etyl, propyl, isopropyl eller butyl.
12
En særlig betydning for R eller R når den er et cykloalkyl-radikal, er cyklopropyl eller cyklobutyl.
En særlig betydning for R 1 eller R 2når den er et cykloalkylalkyl-radikal, er cyklopropylmetyl eller cyklobutylmety1.
En særlig betydning for ringen X er fenyl, tiofen, pyridin, pyrimidin, imidazol, tiazol, oksazol, pyrazol, triazol, tiadiazol, oksadiazol, pyrazin, pyridazin, isotiazol, isoksazol eller triazin.
En særlig betydning for den eventuelle substituenten på ringen X, når den er et alkyl-, alkoksy- eller alkyltio-radikal er metyl, metoksy eller metyltio.
En særlig betydning for R 4når den er et alkyl-radikal er metyl.
En særlig betydning for R"* er metyl, etyl, n-propyl, 1- propyl, n-butyl, trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl, fenyl, p-tolyl eller pyridyl.
En særlig betydning for R 6er hydrogen, metyl, 2,2,2-trifluoretyl, fenyl eller p-tolyl.
En særlig betydning for B når den er et alkyl-, alkoksy-eller alkyltio-radikal er metyl, etyl, metoksy, etoksy eller metyltio.
En særlig betydning for R 7 eller R 8er hydrogen, metyl, etyl, i-propyl, 2,2,2-trifluoretyl, metoksykarbonyl, etoksy-karbonyl, allyl, propargyl, 2-hydroksyety1, 2-aminoetyl, 2- metylaminoetyl, 2-dimetylaminoetyl, 2-dietylaminoety1, cykloheksyl eller fenyl.
7 8
En særlig betydning for R og R når de er bundet sammen for å danne en ring er pyrrolidin, piperidin, morfolin eller piperazin.
En særlig betydning for R 9 er hydrogen eller metyl.
En særlig betydning for G er etylen, trimetylen, tetr.ametylen, but-2-enylen, but-2-ynylen eller 2-hydroksy-trimetylen.
En særlig betydning for R"*"0 er hydrogen, metyl, n-butyl, acetyl, propionyl eller benzoyl.
En særlig betydning for Het når den er en ukondensert, nitrogen-holdig 5- eller 6-leddet monocyklisk heterocyklisk ring er en av de særlige betydninger angitt ovenfor for ringen X. En særlig betydning for den eventuelle substituenten på en slik ring når den er et alkyl- eller alkoksyradikal er metyl eller metoksy.
(En særlig betydning for R 11 eller R 12 er hydrogen, metyl, allyl, propargyl, cykloheksyl, trifluormetyl, 2-hydroksyetyl, 2-metoksyetyl, 2-aminoetyl, 2-metylaminoetyl, 2-dimetylaminoetyl, cyklopropyImetyl eller benzyl.
11 12
En særlig betydning for R og R når de er bundet sammen for å danne en ring er pyrrolidin, piperidin, piperazin eller morfolin.
En særlig betydning for M er metylen, etylen eller trimetylen.
13
En særlig betydning for R er hydrogen, metyl, allyl, 2-hydroksyetyl, 2-metoksyetyl, fenyl eller benzyl.
14 15
En særlig betydning for R eller R er hydrogen, metyl, allyl, 2-hydroksyetyl, 2-metoksyetyl, benzyl eller pyridylmetyl.
En særlig betydning for R 14 og R 15 når de er bundet sammen for å danne en ring er pyrrolidin, piperidin, piperazin eller morfolin.
En særlig betydning for R 17 når den er et alkylradikal,
er metyl.
En særlig betydning for den eventuelle substituent på U når U er et alkylenradikal, er metyl, benzyl, 2-furylmetyl, 2-tienylmety1 eller 2-pyridylmetyl.
18
En særlig betydning for R er en av de særlige betydninger angitt ovenfor for den eventuelle substituenten på U når den
er et alkylenradikal.
En særlig betydning for R 19 er hydrogen, eller en av de særlige betydninger angitt ovenfor for den eventuelle substituent på U når U er et alkylenradikal.
20
En særlig betydning for R er hydrogen eller metyl.
En særlig betydning for R 21 eller R 2 2når den er et alkyl-radikal, er metyl.
En særlig betydning for R 2 3 når den er et cykloalkyl-radikal er cykloheksyl.
En særlig betydning for den eventuelle substituent på
R 23 når R 23 er et fenylradikal, er fluor, klor, brom, metylendioksy, etylendioksy, metyl, metoksy, trifluormety 1., benzyloksy, 2-metoksyetoksy, dimetylamino, 4-metoksyfenyl, 4-metoksyfenoksy, hydroksy, fenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl eller fenoksy.
En særlig betydning for den eventuelle substituent på
23 23
R når R er en heterocyklisk ring er fluor, klor, brom, metyl, metoksy, hydroksy eller amino.
En særlig betydning for den eventuelle substituent på
R3 . når R 3 er et pyrimid-2-yl- eller imidazol-2-y1-radikal
til hvilket det eventuelt er kondensert en benzenring, er en av de særlige betydninger angitt ovenfor for den eventuelle substituent på ringen X.
De følgende er tolv foretrukne karakteristika for guanidin-derivatene méd formel I. Når hvilke som helst av disse, enten alene eller i kombinasjon, kombineres med de andre generelle eller særlige karakteristika for guanidin-derivatene med formel I angitt ovenfor, oppnås foretrukne undergrupper av forbindelser innenfor den generelle definisjon. 1. R 1 og/eller R 2 bærer minst ett fluoratom på det karbonatom som er skilt med et karbonatom fra nitrogenatomet som radikalet er bundet til.
2
2. R er et hydrogenatom.
3. Ringen X er en fenyl-, pyridin-, pyrimidin-, tiazol-, pyrazol-, tiadiazol-, pyrazin- eller triazin-ring. 3 4. R er et radikal med formelen -A-B hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et oksygenatom og B er et alkylradikal.
3 5. R er et radikal med formelen -A-B hvor A er et radikal
med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NCN, CHNO-eller NS02R 5 og B er et radikal med formelen NHR 7.
6. R 3 er et radikal med formel XI eller XII.
7. m er 0.
8. R<1>er et 2,2,2-trifluoretyl-, 2,2,2-trikloretyl-, 2- klor-2,2-difluoretyl-, 2,2-difluoretyl-, 2 , 2,3,3-tetrafluor-propyl-, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl-, 1,1,1,3,3,3-heksafluor-isopropyl- eller 1,1,1-trifluorisopropy1-radikal og R 2 er hydrogen. 9. Ringen X er en 1,3-disubstituert fenylring, en pyrimidin-ring hvor guanidin-radikalet er substituert i 4-stilling og (CH2)mi 2-stilling, en 2,6-disubstituert pyrazinring eller en 2,6-disubstituert pyridinring.
10. - Y er en direkte binding og m + n er 4 eller 5.
11. Y er et svovel- eller oksygen-atom eller et NH-radikal,
m er 0 og n er 2, 3 eller 4.
12. R"*" er et 2 , 2 , 2-trifluoretyl- eller 2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentaf luorpropyl-radikal.
Særlige forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er beskrevet i eksemplene. De følgende er en foretrukket gruppe forbindelser: 5- (4-klorbenzyl)-2-(4-[2-(2,2,2-tri fluoretyl)guanidinotiazol-4-yl]butylamino)pyrimid-4-on;
6- (3-metoksybenzy1)-3-(2-[2-(2,2,2-tri fluoretyl)guanidino-tiazol-4-yl]butylamino)-1,2,4-triazin-5-on;
3- amino-5-(2-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yl-metyltio]etylamino-lH-1,2,4-triazol;
4- [2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[3-(2-metansulfonyl-3-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)propyItio]pyrimidin;
4- [2- (2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[3-(2,3-bis-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)propyltio]pyrimidin;
2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(4-[2-(2,2,2-trifluoretyl )guanidino]butyl)tiazol;
6-metyl-2-(5-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)tiazol-4-yl]-pentylamino)pyrimid-4-on;
2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino-4-(4-acetamidobutyl)tiazol;
2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[4-(3-cyano-2-metyl-amidino) butyltiazol; 5-metyl-2-(4-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)tiazol-4-yl]-butylamino)pyrimid-4-on;
2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[5-(3-cyano-2-etyl-amidino)pentyl]tiazol;
2- [4- (2- [2- (2,2,2-trifluoretyl)guanidino]tiazol-4-yl)butyl-amino] benzimidazol;
3- amino-l-metyl-5-[4-(2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-tiazol-4-yl)butylamino]-1H-1,2,4-triazol;
4- [2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[4-(2-cyano-3-metyl-guanidino)butyl]pyrimidin;
1-[4-(2-[(2,2,2-trifluoretyl)guanidinotiazol-4-yl)butylamino]-1- metylamino-2-nitroetylen;
2- [2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[4-(2-metylsulfony1-3-metylguanidino)butyl]tiazol; 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[4-(2-cyanoguanidino)-butyl]tiazol;
4-[2- (2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[3-(2-cyano-3-metyl-guanidino)propyltio]pyrimidin;
1-[3- (4-[2- (2,2,2-trifluoretyl)guanidino]pyrimid-2-yltio)-propylamino]-l-metylamino-2-nitroetylen;
4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[3-(2-cyano-3-metyl-guanidino)propyloksy]pyrimidin;
4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[3-(2-metansul fony1-3-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)propyltio]pyrimidin;
og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssaltene derav.
Et egnet farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt av guanidinderivatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er f.eks. et salt dannet med saltsyre, bromhydrogensyre, fosfor-syre, svovelsyre, eddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre.
De nye guanidin-derivatene kan fremstilles ved kjente metoder for fremstilling av kjemisk analoge forbindelser. Forbindelsene kan således fremstilles ved de følgende fremgangs-12 3 12
måter (X, Y, m, n, A, B, A , A , A , E , E , G, W, q, p, r, s,
1 1 23
Het, Het , U, D og R til R har de ovenfor angitte betydninger) som erkarakterisert vedat:
(a) En forbindelse med formelen: 24 3 24 omsettes med en forbindelse med formelen R -R hvor R er et utskiftbart radikal. Når R 3 er et radikal med formelen A-B 24 eller med formel II er R fortrinnsvis et metoksy-, etoksy-eller metyltio-radikal. Når R 3 er et radikal med formel VII, VIII, X, XI, XII, XIII eller XIV eller et pyrimid-2-yl- eller imidazol-2-yl-radikal, er R 2 4 fortrinnsvis et halogenatom eller et metyltio- eller benzyltio-radikal. Omsetningen kan utføres i fravær av et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, eller i nærvær av et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, acetonitril eller pyridin. Omsetningen kan. akselereres eller fullføres ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til kokepunktet for fortynriingsmidlet eller oppløsningsmidlet. (b) For fremstilling av de forbindelser hvor R 3 er et radikal med formelen A-B hvor B er et alkoksy- eller alkyltio-7 8 3 radikal eller et radikal med formelen NR R , eller R er et radikal med formel II, omsettes en forbindelse med formelen: 24 4 hvor R er et utskiftbart radikal, og A har en av de for A eller A"<*>" angitte betydninger, med en forbindelse med formelen 25 25 R -H hvor R er et alkoksy- eller alkyltioradikal med 1 til 6 karbonatomer, et radikal med formelen NR 7 R 8eller et radikal med formelen:
Omsetningen kan utføres under anvendelse av et overskudd
25 24
av R -H. R er fortrinnsvis et metoksy-, etoksy- eller metyltioradikal. Omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så som vann, metanol, etanol eller pyridin. Den kan akselereres ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til kokepunktet for fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet.
(c) For fremstilling av de forbindelser hvor R 3 er et radikal med formelen A-B hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et svovel- eller oksygenatom og B .er et radikal
7 8 8
:med formelen NR R hvor R er et hydrogenatom og R har den ovenfor angitte betydning bortsett fra et hydroksyalkyl-, amino-alkyl- eller alkylaminoalkylradikal, eller R er et radikal med formel II hvor A<1>er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et svovel- eller oksygenatom, omsettes en forbindelse med formel XVI med en forbindelse med formelen R -N=C=D, eller alternativt omsettes en forbindelse med formelen:
meeld leer n okfsoyrgbeinndaetolmse , mog ed R 2 fo6rmeer leen t hR y2 d6-rNogHe_n, ahtovm or eD lleer r eet tasvlkoyvel-l-, halogenalky1-, alkenyl-, alkynyl-, dialkylaminoalky1-, cykloalkyl- eller fenyl-radikal, eller et radikal med formelen:
Når D er et svovelatom utføres omsetningen fortrinnsvis i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så som metanol eller etanol. Når D er et oksygenatom, må et ikke-alkoholisk fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel anvendes.
(d) For fremstilling av de forbindelser hvor R 2er et hydrogenatom, omsettes en forbindelse med formelen:
med ammoniakk. Omsetningen kan utføres i etanol eller metanol som er mettet med ammoniakk.
(e) For fremstilling av de forbindelser hvor R 3 er et radikal med formelen A-B hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NCN og B er et radikal med
7 8 7 8
formelen NR R hvor R og R. er hydrogenatomer, omsettes en forbindelse med formel XVI med dicyanimid eller et salt derav. Omsetningen utføres fortrinnsvis under anvendelse av natrium-saltet av dicyanimid, i et fortynningsmiddel eller oppløsnings-middel så som n-butanol. Omsetningen kan akselereres eller full-føres ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til kokepunktet for fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet.
(f) For fremstilling av de forbindelser hvor R 3 er et radikal med formel VII hvor R 13 er forskjellig fra et hydroksy-14 15
alkylradikal og R og R er hydrogenatomer, omsettes en forbindelse med formel I hvor R 3 er et radikal med formelen
A-B hvor A er et radikal med formelen C=Zhvor Z er et radikal med formelen NCN og B er et alkoksy- eller alkyltioradikal,
med en forbindelse med formelen:
27 hvor R er et hydrogenatom eller et alkyl-, alkenyl-, alkoksyalkyl-, aryl- eller arylalkylradikal. Omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så som etanol eller dimetylformamid, og kan akselereres eller fullføres ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til kokepunktet for fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet. (g) For fremstilling av de forbindelser hvor R 3 er et radikal med formelen A-B hvor B er et radikal med formelen C=Z, omsettes en forbindelse med formel XVI med en forbindelse med formelen:
Omsetningen kan utføres i et•fortynningsmiddel eller oppløsnings-middel så som etanol eller dimetylformamid. (h) For fremstilling av de forbindelser hvor den eventuelle halogensubstituent på ringen X er et klor- eller brom-atom, kloreres eller bromeres den tilsvarende usubstituerte forbindelse. Omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller opp-løsningsmiddel så som kloroform eller metylenklorid.
(i) For fremstilling av de forbindelser hvor R<3>er et radikal med formelen A-B hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NR , og B er et radikal med formelen NHR 7, omsettes en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen R NI^ • Omsetningen kan ut-føres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så som dimetylformamid.
(j) - For fremstilling av de forbindelser hvor R 3 er et
radikal med formelen A-B hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et oksygen- eller svovelatom, og B er et alkylradikal, omsettes en forbindelse med formel XVI med en syre, eller et acyleringsmiddel avledet fra en syre, med formelen R CD-H
30
hvor R er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer, og D er et oksygen- eller svovelatom. Omsetningen kan utføres i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel og i nærvær av en base, ved eller under romtemperatur. Fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet er, eller inneholder, fortrinnsvis pyridin som også virker som basen. Når D er et oksygenatom, utføres omsetningen fortrinnsvis under anvendelse av syrekloridet eller syreanhydridet som acyleringsmiddel.
(k) For fremstilling av de forbindelser hvor R 3 er et imidazol-2-yl-radikal til hvilket det er kondensert en eventuelt substituert benzenring, ringsluttes en forbindelse med formelen:
2 8 2 9
hvor R. og R er de eventuelle substituenter på benzenringen. Omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsnings-middel så som dimetylformamid.
(1) For fremstilling av de forbindelser hvor Y er et sulfinylradikal, oksyderes den tilsvarende forbindelse hvor Y
er et svovelatom. Omsetningen kan utføres under anvendelse av et svakt oksydasjonsmiddel så som natrium-metaperjodat, i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så som vandig metanol eller vandig etanol.
(m) For fremstilling av de forbindelser hvor R 3 er et radikal 12 3
med formelen A-B eller II hvor A, A , A eller A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NCONH2, hydrolyseres den tilsvarende forbindelse hvor Z er et radikal med formelen NCN. Omsetningen kan utføres under anvendelse av en fortynnet mineralsyre, f.eks. fortynnet saltsyre, i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så som vann. Omsetningen kan akselereres eller fullføres ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til kokepunktet for fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet.
(n) For fremstilling av de forbindelser hvor Y er et oksygen-
4
eller svovelatom eller et radikal med formelen NR , omsettes en forbindelse med formelen:
hvor Q er et oksygen- eller svovelatom eller et radikal med
4
formelen NR , med en forbindelse med formelen:
24
hvor R er et utskiftbart radikal.
Når det ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles en forbindelse med formel I i form av den frie base og det ønskes et syreaddisjonssalt, kan forbindelsen med formel I i fri baseform omsettes med en syre som gir et farmasøytisk godtagbart anion.
Et særlig viktig utgangsmateriale for anvendelse ved flere av de ovenstående fremgangsmåter, er forbindelsen med formel XVI. Denne forbindelsen kan også anvendes som et mellomprodukt ved fremstilling av utgangsmaterialer for flere andre fremgangsmåter.
Forbindelsen med formel XVI kan fremstilles på flere forskjellige måter, avhengig av betydningen av ringen X og av betydningen av Y. Generelt kan de to sidekjedene bundet til ringen X dannes, den ene før den annen, likegyldig i hvilken rekkefølge, ved å starte enten fra en passende substituert ring X eller ved å bygge opp ringen X selv fra passende undergrupper. Når Y er en direkte binding,
et metylen- eller vinylenradikal, er det generelt hensikts-messig å starte med en ring X som bærer denne sidekjeden hvor det endestilte nitrogenatom er passende beskyttet (f.eks.
i form av en ftalimid-rest), eller å danne ringen X på en slik måte at en slik sidekjede innføres samtidig. Når Y
på den annen side er et oksygen- eller svovelatom, et sulfinyl-4
radikal eller et radikal med formelen NR , er det generelt •hensiktsmessig å innføre Y på et senere trinn i syntesen. Disse generelle prinsipper illustreres ved henvisning til syntese av spesielle ring-systemer.
Når ringen X.er en pyrimidin-ring til hvilken guanidin-radikalet er bundet i 4-stilling og den andre sidekjeden i 2-stilling, og Y er en direkte binding, et metylen- eller vinylen-radikal, kan forbindelsen med formel XVI erholdes som følger. Omsetning av en forbindelse med formelen:
med et eventuelt substituert 3-klorakrylnitril gir 2-substituert 4-aminopyrimidin. Når R 2er hydrogen,
omsettes denne forbindelsen derefter med en forbindelse med formelen R NCS for å danne det tilsvarende tiourinstoff som behandles med ammoniakk i nærvær av kvikksølv(II)oksyd for å gi guanidin-forbindelsen (via karbodiimidet som mellomprodukt) . Endelig frigjøres aminet fra den beskyttende
gruppen. Dette reaksjonsforløp er illustrert i eksempel 4.
Når R 2er forskjellig fra hydrogen, omsettes aminopyrimidinet med et cyanamid med formelen R 1 R 2N-C=N for å gi guanidinet direkte. Alternativt, når R 2er forskjellig fra hydrogen,
kan aminopyrimidinet behandles med benzoylisotiocyanat for å
gi det tilsvarende benzoyltiourinstoff. Benzoylgruppen fjernes og H2S fjernes fra det monosubstituerte tiourinstoff ved omsetning med kvikksølv for å gi det tilsvarende monosubstituerte cyanamid. Dette omsettes derefter med et amin med formelen R 1R 2NH for å gi guanidinet. Endelig frigjøres aminet fra den beskyttende gruppen som tidligere. Et eksempel på dette reaksjonsforløp anvendt på en 1,3-disubstituert pyrazol-ring er illustrert i. eksempel 43 hvor aminet er beskyttet i form av et cyano-radikal.
Når ringen X er en pyrimidinring til hvilken guanidinet
er bundet i 4-stilling og den andre sidekjeden i 2-stilling,
og Y er et svovel- eller oksygenatom eller et radikal med
4
formelen NR , kan forbindelsen med formel XVI erholdes som følger: En forbindelse nied formelen:
hvor R er et utskiftbart radikal og R"^ er den eventuelle substituent på ringen X, omsettes med en forbindelse med formelen: for å gi forbindelsen med formelen:
Det frie aminoradikalet opparbeides derefter for å danne det substituerte guanidin som beskrevet ovenfor, og endelig frigjøres aminet fra den beskyttende gruppe. Dette reaksjons-forløp er illustrert i eksempel 21. Et alternativt reaksjons-24
forløp hvor stillingene for R og Y-H er ombyttet, er illustrert i eksemplene 16, 27 og 42. Et ytterligere alternativt reaksjonsforløp hvor det substituerte guanidin-radikal dannes før dannelsen av sidekjeden er illustrert i eksempel 34. Eksempler på ytterligere alternative reaksjoner for ringen
X når den er en 1,3-disubstituert benzenring, en 2,6-disubstituert pyrazinring og en 2,6-disubstituert pyridin-ring er illustrert i henholdsvis eksemplene 88, 86 og 32.
Når ringen X er en tiazolring til hvilken guanidinet er bundet i 2-stilling og den andre sidekjeden i 4-stilling og Y er et svovel- eller oksygenatom eller et radikal méd formelen NR 4, kan forbindelsen med formel XVI erholdes som følger: Et amin med formelen R 1 R 2NH omsettes med natriumdicyanamid for å gi en forbindelse med formelen:
som i sin tur omsettes med tioacetamid og en syre (en kilde for I-^S) for å gi amidinotiourinstoff med formelen: Dette amidinotiourinstoff omsettes derefter med en forbindelse med formelen: 31 hvor R er et hydrogenatom eller en eventuell substituent på ringen X, for å gi en forbindelse med formelen:
Denne forbindelsen omsettes derefter med en forbindelse med formelen:
for å gi en forbindelse med formel XVI. Dette reaksjons-forløp er illustrert i eksempel 2 og 69 til 74.
Når ringen X er en tiazolring til hvilken guanidinet er bundet i 2-stilling og den andre sidekjeden i 4-stilling og Y er en direkte binding, et metylen-eller et vinylen-radikal, kan forbindelsen med formel XVI erholdes som følger: En forbindelse med formel XXXII omsettes med en forbindelse med formelen: hvor R er et hydrogenatom eller den eventuelle ring-substituent, for å gi en forbindelse med formelen:
Den beskyttende gruppen fjernes derefter for å gi den ønskede forbindelsen. Dette reaksjonsforløp er illustrert i eksemplene 6, 14, 45 og 51.
Når ringen X er en 1,2,4-tiadiazbl-ring til hvilken guanidinet er bundet i 5-stilling og den andre sidekjeden i 3-stilling, m er 1 til 4 og Y er et svovel- eller oksygenatom eller et radikal med formelen NR 4, kan forbindelsen med formel XVI erholdes som følger: En forbindelse med formel XXXII omsettes med brom for å gi en forbindelse med formelen:
Denne forbindelsen omsettes derefter med en forbindelse med formelen:
hvor THPO betyr tetrahydropyranyleter-beskyttehde gruppe,
for å gi forbindelsen med formelen:
Den beskyttende gruppen fjernes, og sidekjeden dannes ved standard kjemiske metoder. Dette reaksjonsforløp er illustrert i eksempel 89.
De ovenstående generelle metoder kan anvendes på andre substitusjons-mønstre innen de samme ring X-systemer, og kan også anvendes på andre ring X-systemer som ikke er beskrevet ovenfor. Alternativt beskriver Smith, Kline og French-patenter et antall forskjellige forbindelser med den generelle formel:
I denne type forbindelse er aminogruppen bundet til (CJ^n
meget mer basisk enn den som er bundet til ringen X, og førstnevnte kan således selektivt omsettes med en beskyttende gruppe. Guanidin-resten kan derefter dannes ved en av de ovenfor beskrevne metoder, og endelig kan beskyttelsesgruppen fjernes for å gi forbindelsen med formel XVI.
Når Y er et sulfinyl-radikal kan forbindelsen med formel
XVI fremstilles ved svak oksydasjon av den tilsvarende forbindelse hvor Y er et svovelatom.
Forbindelsen med formel XVII som anvendes ved fremgangsmåtealternativ (b) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse
24 4 24
med formel XVI med en forbindelse med formelen R -A -R ,
f.eks. som beskrevet i eksemplene 3, 4, 6, 8, 10, 16, 19, 20,
23, 24, 25, 27, 30, 32, 35, 36, 41, 42, 43, 45, 51, 54, 57, 67, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 82, 84, 85, 88 og 89.
Forbindelsen med formel XIX som anvendes ved fremgangsmåtealternativ (c) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel XVI med tiokarbonyldiimidazol eller karbonyldiimidazol, f.eks. som beskrevet i eksempel 61.
Forbindelsen med formel XXI som anvendes ved fremgangsmåtealternativ (d) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen:
(hvorav mange er kjente forbindelser og andre kan fremstilles
ved modifikasjoner av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor)
med en forbindelse med formelen R NCS for å gi det tilsvarende tiourinstoff. Dette tiourinstoff behandles med gult kvikksølv(II)-oksyd for å gi karbodiimidet med formel XXI som derefter fortrinnsvis omsettes som beskrevet i fremgangsmåtealternativ (d) . in situ uten isolering, f.eks. som beskrevet i eksemplene 1, 25
og 31.
Forbindelsen med formel XXIII som anvendes ved fremgangsmåtealternativ (g) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen:
med gult kvikksølv(II)-oksyd eller sølvnitritt for å gi karbodiimidet som fortrinnsvis omsettes som beskrevet i fremgangsmåtealternativ (g), in situ uten isolering, f.eks. som beskrevet i eksemplene 26, 37, 44 og 48. Forbindelsen med formel XXIV som anvendes i fremgangsmåtealternativ (i) kan fremstilles fra en forbindelse med formel I hvor R 3 er et radikal med formelen A-B hvor A er et radikal med formelen C- Z hvor Z er et. svovelatom, og B er et radikal 7 8 8 med formelen NR R hvor R er et hydrogenatom, ved omsetning med gult kvikksølv(II)-oksyd for å gi karbodiimidet som fortrinnsvis omsettes som beskrevet i fremgangsmåtealternativ (i) in situ - uten isolering, f.eks. som beskrevet i eksempel 47. Forbindelsen med formel XXV som anvendes ved fremgangsmåtealternativ (k) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel XIX hvor D er et svovelatom,med en forbindelse med formelen:
Det resulterende tiourinstoff behandles med sølvnitrat , og det således dannede karbodiimid med formel XXV omsettes fortrinnsvis som beskrevet i fremgangsmåtealternativ (k),
in situ uten isolering, f.eks. som beskrevet i eksempel 65.
Som angitt ovenfor er guanidin-derivatene med formel I histamin H-2 antagonister, de hemmer utskillelse av mavesyre hos varmblodige dyr og er derfor nyttige ved behandling av peptiske sår og andre tilstander som er forårsaket eller forverret av gastrisk surhet, innbefattet stress-sår og gastrointestinal blødning som skyldes sår.
Histamin H-2 antagonist-aktiviteten kan demonstreres
ved standard-forsøk, f.eks. ved den evne forbindelsene med formel I har til å hemme histamin-fremkalt, positiv kronotropisk respons i et spontant bankende høyre forkammer fra marsvin,
eller ved den evne de har til å hemme histamin-fremkalt .. økning i nivået av cyklisk AMP (i nærvær av en fosfodiesterase-inhibitor) i en fri cellesuspensjon erholdt fra mave-slimhinnen til dyr av hundeslékt.
Marsvin-forkammer-prøven utføres som følger:
Et høyre forkammer fra marsvin suspenderes ved 1 g strekk (isometrisk) i et termostat-kontrollert (30°C) vev-bad (25 ml) inneholdende oksygenert (95% 02, 5% CO^) Krebs-Hanseleit buffer (pH 7,4). Vevet får stabiliseres i 1 time, i løpet av hvilken tid det vaskes 2-4 ganger. Individuelle sammentrekninger opptegnes med en kraft-overførings-transduser gjennom en deformasjonsmåler-kobling, og momentan-verdier overvåkes med et cardiotakometer. Kontrollrespons finnes overfor 1 )iM histamin, hvoreftér vevet vaskes 3 ganger og blir påny bragt i balanse ved den opprinnelige takt. Efter stabilisering i 15 minutter ble prøveforbindelsen tilsatt til den ønskede sluttkonsentrasjon. 10 minutter efter tilsetning av forbindelsen ble histamin (lyM) tilsatt påny, og responsen på histaminet i nærvær av antagonisten sammenlignes med histamin-kontroll-responsen. Resultatet uttrykkes som prosent av histamin-kontrollrespons. Derefter bestemmes dissosiasjonskonstanten for H-2 antagonisten ved standard metoder.
Alle forbindelsene som er eksemplifisert i denne beskrivelse er aktive ved marsvin-forkammer-prøven ved eller under en bad-konsentrasjon på 10 yM, og de mer aktive forbindelsene oppviser fullstendig hemning av respons ved denne konsentrasjon.
Den histamin-stimulerte cyklisk AMP-prøve utføres som beskrevet av Scholes et al, Agents and Actions, 1976, 6, 677-682.
Hemning av mavésyresekresjon kan demonstreres ved standård-forsøk, f.eks. ved den evne forbindelsene med formel I har,
når de administreres intravenøst, intragastrialt eller.oralt, til å hemme sekresjon av sur mavesaft i f.eks. rotter, katter eller hunder som er utstyrt med gastrisk fistel, og i hvilke den gastriske sekresjon er stimulert ved administrering av en sekretagog, f.eks. !pentagastrin eller histamin.
Undersøkelsen på hunder utføres som følger:
En renraset hunn-beagle (9-12 kg) med en kronisk gastrisk, fistel fastes natten over med vann ad libitum. Under forsøket holdes hunden forsiktig i stående stilling. For å undersøke prøveforbindelsen ved intravenøs administrering, åpnes fistelen og, efter å ha konstatert fravær av basal sekresjon i 30 minutter, begynnes en kontinuerlig, intravenøs infusjon av sekretagogen (0,5 tjmol/kg/time histamin eller 2 iig/kg/time pentagastrin) i saltoppløsning (15 ml/time). Prøver av mavesyren oppsamles hvert 15. minutt. Volumet av hver prøve måles, og en 1 ml alikvot titreres til den er nøytral med 0,1N NaOH for å bestemme syre-konsentrasjonen. Når et stabilt, nivå er nådd (1-2 timer), administreres prøveforbindelsen intravenøst i saltoppløsning og prøver av mavesyre oppsamles i ytterligere 2-3 timer i løpet av hvilken tid infusjonen av sekretagogen fortsettes uavbrutt.
For å undersøke prøveforbindelsen ved intragastrial administrering konstateres fravær av basal-sekresjon i 30 minutter, og prøveforbindelsen, i 2 5 ml 0,5% vekt/volum hydroksypropyl-metylcellulose og 0,1% vekt/volum "Twéen" 80
i vann ("Tween" er varemerke), inndryppes i maven gjennom en fistel-doseringspropp. 1 time senere åpnes fistelen igjen, og intravenøs infusjon av en sekretagog, som beskrevet ovenfor, startes øyeblikkelig. Mavesyre-prøver måles som beskrevet ovenfor, og oppnåelse av stabilt syresekresjonsnivå sammenlignes med det for et kontrolldyr som bare blir gitt bæremidlet intragastrialt.
For å undersøke prøveforbindelsen ved oral administrering, gis den i en gelatinkapsel som skylles ned med 15 ml vann.
1 time senere åpnes fistelen, og intravenøs infusjon med sekretagogen begynnes øyeblikkelig. Mavesyre-prøver måles
som ovenfor, og oppnåelse av stabilt syresekresjonsnivå sammenlignes med det for et ubehandlet kontrolldyr.
Aktiviteten ved undersøkelsene på hunder kan forutsies på grunnlag av resultatene oppnådd ved forkammer-undersøkelsen.
Ingen åpenbare toksiske bivirkninger ble registrert ved hunde-undersøkelsene. Forbindelsene 1-[4-(2-[(2,2,2-trifluoretyl) guanidinotiazol-4-yl)butylamino]-1-metylamino-2-nitroetylen og 2-[2-(2,2,2-trifluorety1)guanidino]-4-[4-(2-mety1-sulfonyl-3-mety1-guanidino)butyl]tiazol i 10% vekt/volum dimetylsulfoksyd i saltoppløsning (0,3 ml) ble administrert intraperitonealt til to grupper på fem Swiss-Webster hannmus (25-30 g) i en dose på 50 mg/kg, og dyrene ble observert i 4 timer og undersøkt påny 24 timer efter behandlingen. Ingen toksiske symptomer ble registrert i noen av de behandlede dyr.
Man kan fremstille et farmasøytisk preparat som inneholder et guanidin-derivat fremstilt ifølge oppfinnelsen sammen med et ugiftig, farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel.
Det farmasøytiske preparatet kan f.eks. være i en
form som er egnet for oral, rektal, parenteral eller lokal
administrering, for hvilke formål dot kan fremstilles ved kjente metoder i form av f.eks. tabletter, kapsler, vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, emulsjoner, dispergerbare pulvere, suppositorier, sterile, injiserbare vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, geler, kremer, salver eller lotioner.
i tillegg til guanidin-derivatet med formel I kan det farmasøytiske preparat for oral, rektal eller parenteral administrering også inneholde, eller bli med-administrert sammen med, ett eller flere kjente medikamenter valgt fra antacida, f. eks. alurniniumhydroksyd-magnesiumhydroksyd-blandinger; antipepsin-forbindelser, f.eks. pepstatin; andre histamin H-2 antagonister, f.eks. cimetidin; sår-helings-midler, f.eks. karbenoxolon eller vismut-salter; antiinflammatoriske
midler, f.eks. ibuprofen, indometacin, naproxen eller asprin; prostaglandiner, f.eks. 16,16-dimetylprostaglandin-E2;
klassiske antihistaminer (histamin H-l antagonister), f.eks. mepyramin eller difenhydramin; anticholinerge midler, f.eks. atropin eller propanthelin-bromid, angstdempende midler,
f.eks. diazepam, klordiazepoksyd eller fenobarbital.
Farmasøytiske preparater for lokal administrering kan også inneholde, i tillegg til guanidin-derivatet, ett eller flere klassiske anti-histaminer (histamin H-l antagonister), f.eks. mepyramin eller difenhydramin og/eller ett eller flere steroide anti-inflanmatoriske midler, f.eks. fluocinolon eller triamcinolon.
Et preparat for lokal administrering kan inneholde
1-10% vekt/vekt av guanidin-derivatet med formel I. Et foretrukket farmasøytisk preparat er et som er egnet for oral administrering i enhetsdoseform, f.eks. en tablett eller kapsel som inneholder mellom 10 og 500 mg av tiadiazol-derivatet, eller et som er egnet for intravenøs, subkutan eller intramuskulær injeksjon, f.eks. en steril, injiserbar oppløsning inneholdende mellom 0,1 og 10% vekt/vekt av tiadiazol-derivatet.
Det farmasøytiske preparatet administreres normalt til en pasient for behandling av peptiske. sår og andre sykdoms-tilstander som er forårsaket eller forverret av gastrisk surhet på samme generelle måte som den som anvendes for cimetidin,
idet man ved doseringen tar hensyn til styrken av tiadiazol-derivatet fremstilt ifølge oppfinnelsen i forhold til cimetidin. Således vil en pasient, få en oral dose på mellom 15 mg og
1500 mg, og fortrinnsvis mellom 20 mg og 200 mg av tiadiazol-derivatet, eller en intravenøs, subkutan eller intramuskular dose på mellom 1,5 mg og 150 mg, og fortrinnsvis mellom 5 mg og 20 mg av guanidin-derivatet, idet preparatet administreres 1 til 4 ganger pr. dag. En rektal dose vil være omtrent den samme som den orale dose. Preparatet kan administreres sjeldnere når det inneholder en mengde av guanidin-derivatet som er flere ganger større enn den mengde som er effektiv når den administreres 1-4 ganger pr. dag.
Oppfinnelsen illustreres av de følgende eksempler hvor
alle temperaturer er angitt i °C. Preparativ tynnskiktkromatografi er utført på Merck 60 ^ 2SAPlater# Hvis ikke annet er angitt
er ammoniakken konsentrert vandig ammoniakk med spesifikk vekt 0,880.
Eksempel 1
En blanding av 2-[3-(2,2,2-trifluoretyl)tioureido]-4-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyltiometyl] tiazol (0,48 g) , mettet etanolisk ammoniakk (20 ml) og gult kvikksølv(II)-
oksyd (0,5 g) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet,
og det gummiaktige residuum (0,45 g) overført til maleat-saltet som ble omkrystallisert fra etanol for å gi 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl) guanidino]-4-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyltiometyl]-tiazol-hydrogenmaleat, sm.p. 159-160° (spaltn.).
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[3-(2,2,2-trifluoretyl) tioureido]-4-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyltiometyl]-tiazol ble erholdt som følger:
En blanding av 2 , 2 , 2-trif luoretyl-isotiocy.anat (0,68 g)
og 2-amino-4-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyltiometyl]-
tiazol (1,08 g) i dimetylformamid (5 ml) ble holdt ved 60°
i 4 timer og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra acetonitril for å gi 2-[3-(2,2,2-trifluoretyl)tioureido]-4-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyl-tiometyl ]tiazol, sm.p. 157-158°.
Eksempel 2
Metylisotiocyanat (80 mg) ble satt til 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[ (2-aminoety1)tiornetyl]tiazol (320 mg) oppløst i metanol (5 ml), og oppløsningen ble holdt ved romtemperatur i 18 timer og derefter inndampet til tørrhet.
Den resulterende gummi ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat/metanol/ammoniakk 6:1:0,5 volum/volum/volum som utviklingsmiddel for å gi 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[2-(3-metyltioureido)-etyltiometyl]tiazol (90 mg),karakterisertsom hydrogenmaleatet, sm.p. 137-139° (spaltn.) (efter krystallisasjon fra acetonitril).
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl) guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol kan erholdes som følger:
JU
En blanding av 2,2,2-trifluoretylamin-hydroklorid
(4,07 g), butan-l-ol (20 ml) og natriumdicyanamid (2,7 g)
ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling under omrøring i 6 timer. Den varme oppløsningen ble filtrert, og filtratet inndampet til tørrhet. Den gjenværende gummi ble kraftig omrørt i en blanding av vann (10 ml) og konsentrert saltsyre (3,5 ml) mens tioacetamid (2,25 g) ble tilsatt i porsjoner
i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, oppvarmet på dampbad i 1 time og derefter holdt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble vasket med etylacetat og den vandige fase gjort basisk méd mettet vandig kaliumkarbonat og derefter ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble tørret og inndampet til tørrhet for å gi 2,2,2-trifluoretylamidinotiourinstoffkarakterisertsom hydrogenmaleatet, sm.p. 164-166°.
...En blanding av 1, 3-dikloraceton (0,254 g) og 2,2,2-trifluoretylamidinotiourinstoff (0,4 g) i aceton (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og derefter inndampet til tørrhet. En oppløsning av residuet i etanol (5 ml) ble av-kjølt til 0° og omrørt mens en blanding av 2-aminoetantiol-hydroklorid (0,227 g) og natfiumetoksyd (0,41 g) i etanol
(10 ml) ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og omrøres i 1 time, og ble derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet, residuet ble behandlet med vann (5 ml), og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De samlede etylacetat-ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet for å gi 2-[ 2-(2,2,2-trifluoretyl )guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol som en gummi (0,55 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
E ksempel 3
Dimetyl-(cyanoimido)-ditiokarbonat (0,22 g) ble satt til 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]-tiazol (0,47 g) i etanol (5 ml), og oppløsningen ble holdt ved romtemperatur i 18 timer. En 33% vekt/volum oppløsning av metylamin i etanol (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og derefter inndampet til tørrhet. Den gjenværende gummi ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat/metanol/
ammoniakk 6:1:0,5 volum/volum/volum som utviklingsmiddel
for å gi 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyltiometyl]tiazol (0,2 g) som ble overført til hydrogenmaleat-saltet som var identisk med det som er beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 4
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 ble gjentatt
under anvendelse av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-(4-aminobutyl)pyrimidin istedenfor 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol, og man fikk således 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[4-(2-cyano-3-metylguanidino)butyl]pyrimidin-hydrogenmaleat, sm.p. 129-132°.
Det som utgangsmateriale anvendte 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl) guanidino] -2- (4-aminobutyl) pyrimidin kan erholdes som følger: En oppløsning av 5-ftalimidopentan-nitril (45,6 g) og etanol (9,2 g) i dioksan (150 ml) ble avkjølt til 0° og mettet med HCl-gass. Blandingen ble holdt ved 0° i 18 timer, og ble derefter inndampet til tørrhet. En omrørt oppløsning av residuet i metanol (200 ml) ble behandlet suksessivt med natriummetoksyd (10,8 g) og ammoniumklorid (10,7 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og residuet utgnidd med acetonitril og filtrert for å gi l-amidino-4-ftalimidobutan-hydroklorid (47,5 g), sm.p. 175-180°,
som ble anvendt uten ytterligere rensning.
En oppløsning av 2-klorakrylnitril (1,75 g) i acetonitril (10 ml) ble i løpet av 15 minutter satt til en isaykjølt blanding av 1-amidino-4-ftalimidobutan-hydroklorid (5,64 g), acetonitril (50 ml) og 1,5-diåzabicyklo[5.4.0]undec-5-en (6,08 g). Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble behandlet med vann (50 ml), og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede etylacetat-ekstrakter ble ekstrahert med IN saltsyre (3 x 30 ml), og de samlede vandige ekstrakter nøytralisert med natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstraktene ble inndampet til tørrhet og residuet omkrystallisert fra acetonitril for å gi 4-amino-2-(4-ftalimido-
butyl)pyrimidin (2,5 g), sm.p. 139-140°.
En blanding av 4-amino-2-(4-ftalimidobutyl)pyrimidin
(1 g), 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (1 g) og acetonitril ble omrørt ved 70° i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med acetonitril (10 ml), avkjølt i is og derefter filtrert for å
gi 4-[3-(2,2,2-trifluoretyl)tioureido]-2-(4-ftalimidobutyl)-pyrimidin (1,03 g), sm.p. 204-205°.
En blanding av 4-[3-(2,2,2-trifluoretyl)tioureido]-2-(4-ftalimidobutyl)pyrimidin (1,02 g), dimetylformamid (5 ml), etanol (5 ml), ammoniumklorid (0,134 g), trietylamin (0,253 g) og gult kvikksølv(II)oksyd (0,8 g) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og derefter filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Vann ble satt til residuet, blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og etylacetatekstrakten ble inndampet til tørrhet. -En oppløsning av residuet i etanol (20 ml) ble behandlet med hydrazinhydrat (0,25 g), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 0,5 time og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med IN saltsyre og derefter filtrert,
og filtratet ble gjort basisk med 17N NaOH. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og etylacetatekstraktene tørret og inndampet til tørrhet for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-2-(4-aminobutyl)pyrimidin som en gummi (0,62 g)
som ble anvendt uten ytterligere rensning.
E ksempel 5
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 ble gjentatt under anvendelse av 4-[2-(2,2,2-trifluorety1)guanidino]-2-(4-amino-butyl) pyrimidin istedenfor 2—[2—(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol, og man fikk således 4-[2-(2 ■, 2 ,2-trif luoretyl) guanidino] -2- [2- (3-mety 1 tioureido) -butyl ] - pyrimidin-hydrogenmaleat, sm.p. 145-146°.
Eksempel 6
Til en oppløsning av 2-[2-(2,2,2-trifluorety1)guanidino]— 4-(4-aminobutyl)tiazol (0,5 g) i metanol (15 ml) ble satt dimetyl-(cyanoimido)ditiokarbonat (0,29 g), og oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 3 timer. Residuet erholdt efter inndampning av oppløsningsmidlet ble underkastet preparativ tynn skiktkromatografi under anvendelse av kloroform/metanol/ ammoniakk 90:10:0,5 volum/volum/volum som utviklingsmiddel.
Den aktuelle sone i kromatogrammet ble isolert og ekstrahert
med varm etanol/kloroform 50:50 volum/volum (200 ml).
Residuet (0,35 g) erholdt efter avdampning av oppløsningsmidlet ble oppløst i etanol (2 ml), og til denne oppløsning ble satt 33% vekt/volum etanolisk metylamin (20 ml). Efter henstand natten over ble reaksjonsblandingen inndampet for å gi 2-[2-(2,2,2-trifluorety1)guanidino]-4-[4-(3-cyano-2-metylguanidino)-butyl]tiazol, et stråfarvet, glassaktig materiale. NMR-spektrum i dg-dimetylsulfoksyd under anvendelse av tetrametylsilan som indre standard viste følgende resonanser (6): 2,7 (3H, dublett), 4,1 (2H, multiplett), 6,4 (1H, singlett) ved tilsetning av D^ O gikk multipletten ved 6 4,1 over til kvartett. 7 Det som utgangsmateriale anvendte 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl) guanidino] -4- (4-aminobutyl) tiazol kan fremstilles som følger: Til en oppløsning av N-(6-klor-5-oksoheksyl)ftalimid (3,4 g) i etanol ble satt N- (2,2,2-trifluoretylamidino)-tiourinstoff (2,75 g) i etanol (30 ml).Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling, og reaksjonsblandingen konsentrert til et lite volum ved inndampning. Efter behandling av den resulterende oppløsningen med eter inntil oppløsningen såvidt var uklar,
ble krystallinsk 2-[2-(2,2,2-trifluorety1)guanidino]-4-(4-ftalimidobutyl)tiazol-hydroklorid (3,6 g) utfelt. Dette materialet (2,1 g) i etanol (20 ml) og vann (5 ml) ble oppvarmet til kokning, og oppløsningens pH regulert til 12 ved tilsetning av 2N natriumhydroksyd. Efter oppvarmning på dampbad i 10 minutter ble oppløsningens pH regulert til 3 med konsentrert
saltsyre og oppvarmning fortsatt i ytterligere 0,5 time. Opp-løsningen ble avkjølt, regulert til pH 12 med 2N natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). Inndampning av den vaskede (f^O) og tørrede (magnesiumsulfat) ekstrakt ga 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(4-aminobutyl)-tiazol som en blekgul gummi som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 7
En blanding av 2- [2- (2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(4-aminobuty1)tiazol (0,3 g) og metylisotiocyanat (0,18 g)
i metanol (6 ml) fikk stå ved romtemperatur i 3 timer.
Residuet erholdt efter avdampning av oppløsningsmidlet, ble underkastet preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av kloroform/metanol/ammoniakk 90:10:0,5 volum/volum/volum for utvikling. Den aktuelle sone i kromatogrammet ble isolert og ekstrahert med varm etanol/kloroform 50:50 volum/volum (100 ml). Avdampning av oppløsningsmidlet ga 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[4-(3-mety1tioureido)butyl]tiazol som en stråfarvet gummi. NMR-spektrum i d^dimetylsulfoksyd under anvendelse av tetrametylsilan som indre standard viste følgende resonanser (6): 2,75 (3H, dublett), 4,04 (2H, multiplett) og 6,34 (1H, singlett). Ved tilsetning av D^ O fikk-man en kvartett ved 6 4,04 istedenfor multiplettén.
Eksempel 8
Til en oppløsning av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(4-aminobutyl)tiazol (0,75 g) i acetonitril (12 ml) ble satt 1,1-di-(metyltio)-2-nitroetylen (0,43 g) i varm acetonitril (3 ml), og blandingen fikk stå ved romtemperatur natten over. Residuet erholdt efter avdampning av oppløsningsmidlet ble underkastet preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av kloroform/metanol 88:12 volum/volum for utvikling. Den aktuelle sone i kromatogrammet ble isolert og ekstrahert med varm etanol/kloroform 50:50' volum/volum (200 ml), og residuet ble krystallisert fra etanol for å gi 1-[4-(2-[(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]tiazol-4-yl)butylamino]-1-metyltio-2-nitroetylen, sm.p. 140-141°.
Eksempel 9
Til en oppløsning av 1-[4-(2-[(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]tiazol-4-yl)butylamino]-1-metyltio-2-nitroetylen (10,3 g) i varm metanol ble satt et overskudd av etanolisk metylamin (33% vekt/volum) (20 ml), og blandingen fikk stå ved romtemperatur natten over. Avdampning åv oppløsningsmidlet og krystallisering av residuet fra metanol ga 1-[4-(2-[ (2 ,2 ,2-trifluoretyl)guanidinotiazol-4-yl)butylamino]-1-metylamino-
2-nitroetylen (0,22 g), sm.p. 83-86° (med brusing).
Eksempel 10
Til en oppløsning av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-4-(4-aminobutyl)tiazol (0,5 g) i etanol (10 ml) ble satt dimetyl-(metylsulfonylimido)ditiokarbonat (0,35 g) i etanol (10 ml), og blandingen fikk stå natten over,ved romtemperatur. Residuet erholdt efter avdampning av oppløsningsmidlet ble underkastet preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av kloroform/metanol 90:10 volum/volum som utviklingsmiddel.
Den aktuelle sonen i kromatogrammet ble isolert og ekstrahert
med varm etanol/kloroform 50:50 volum/volum (200 ml). Avdampning av oppløsningsmidlet ga en gummi (0,5 g). Denne gummi (0,17 g) ble oppløst i aceton/metanol 1:10 volum/volum (0,5 ml). Til denne oppløsningen ble satt et overskudd av maleinsyre i aceton/eter 50:50 volum/volum for å utfelle 2-(2,2,2-trifluoretyl) guanidino-4-[4-(3-metylsulfonyl-2-metylisotioureido)butyl]-tiazol-hydrogenmaleat, sm.p. 164-166° (spaltn.).
Eksempel 11
Til en oppløsning av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[4-(3-metylsulfonyl-2-metylsiotioureido)butyl]-tiazol (0,33 g) i etanol (10 ml) ble satt etanolisk metylamin (33% vekt/volum)
(25 ml), og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 48 timer. Residuet erholdt efter avdampning av oppløsningsmidlet ble oppløst i metanol (0,5 ml), og til denne oppløsning ble satt et overskudd av maleinsyre i eter for. å utfelle 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[4-(2-metylsul fony1-3-metylguanidino)-butyl]tiazol som et hvitt pulver, sm.p. 93-95°, som inneholdt 1,5 mol maleinsyre.
E ksempel 12
2- [2- (2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(4-aminobutyl)-
tiazol ble overført til dihydrokloridet ved behandling med metanolisk hydrogenklorid. Dette hydrogenklorid (0,4.g) i n-butanol (50 ml) ble behandlet med natriumdicyanimid (0,11 g),
og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 14 timer i løpet av hvilken tid ytterligere tilsetninger (totalt 0,1 g)
av natriumdicyanimid ble foretatt. Residuet erholdt efter
avdampning av oppløsningsmidlet ble fordelt mellom 0,1N natriumhydroksyd (20 ml) og etylacetat (60 ml). Inndampning av den vann-^vaskede og tørrede (magnesiumsulfat) etylacetat-ekstrakt ga en gummi som ble underkastet preparativ tynnskikt-kromatograf i under anvendelse av etylacetat/metanol/vann 6:1:1 volum/volum/volum som utviklingsmiddel. Den aktuelle sone i kromatogrammet ble isolert og ekstrahert med varm etanol/ kloroform 50:50 volum/volum (200 ml). Residuet erholdt efter avdampning av oppløsningsmidlet ble oppløst i aceton (2 ml), og til denne oppløsning ble satt et overskudd av maleinsyre i aceton/eter 50:50 volum/volum fulgt av eter inntil utfelling begynte, for å gi 2- [2- (2 ,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[4- (2-cyanoguanidino)butyl]tiazol som et blekbrunt pulver, sm.p. 149-156° (spaltn.), som inneholdt maleinsyre, 1,75 mol og krystallisasjonsvann 0,5 mol.
Eksempel 13
Til en oppløsning av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(3-aminopropyl)tiazol (0,2 g) i etanol (10 ml) ble satt metylisotiocyanat (0,2 g), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Residuet erholdt efter avdampning av oppløsningsmidlet ble underkastet preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av kloroform/metanol/ammoniakk 90:10:0,5 vdlum/volum/volum som utviklingsmiddel. Den aktuelle sonen i kromatogrammet ble isolert og ekstrahert med varm etanol/kloroform 50:50 volum/volum (200 ml). Residuet erholdt efter avdampning av oppløsningsmidlet, ble oppløst i metanol (0,5 ml), og til denne oppløsning ble satt et overskudd av maleinsyre i aceton/eter 50:50 volum/volum fulgt av eter inntil utfelling begynte. Det ble således isolert 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[3-(3-metyltioureido)propyl]tiazol-hydrogenmaleat, sm.p. 150-156° (spaltn.).
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-4-(3-aminopropyl)tiazol kan fremstilles ved en fremgangsmåte nøyaktig analog med den som er beskrevet i eksempel 6 for 2-[ 2-( 2, 2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(4-amino-butyl )tiazol, bortsett fra at N-(5-klor-4-oksopentyl)ftalimid anvendes istedenfor N-(6-klor-5-oksoheksyl)ftalimid.
E ksempel 14
En intim blanding av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(4-aminobutyl)tiazol (0,39 g) og 5-(4-klorbenzyl)-2-metyl-tiopyrimid-4-on (0,39 g) ble oppvarmet ved 150-160° i 20 minutter i løpet av hvilken tid det fant sted brusing. Residuet erholdt efter.avkjøling ble underkastet preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av kloroform/metanol/ammoniakk 90:10:0,5 volum/volum/volum som utviklingsmiddel. Den aktuelle sonen
i kromatogrammet ble isolert og ekstrahert med varm etanol/ kloroform (50:50 volum/volum, 200 ml). Inndampning av eluatet ga et glassaktig stoff som ble oppløst i aceton (0,3 ml) og behandlet med et overskudd av en mettet oppløsning av maleinsyre i aceton for å gi maleatsaltet av 5-(4-klorbenzyl)-2-(4-[2-(2,2,2-trifluorety1)guanidinotiazol-4-y1]butylamino)-pyrimid-4-on som et hvitt pulver (0,1 g) som inneholdt 1,5 mol maleinsyre og 1,5 mol krystallisasjonsvann. NMR-spektrum i dg-dimetylsulfoksyd under anvendelse av tetrametylsilan (5 = 0) som indre standard omfattet følgende resonanser (6): 3,45 (211, singlett) , 4,1 (211, multiplett), 7,1 (3H, singlett - maleinsyre), 7,45
(1H, singlett) og 8,2 (4H, singlett).
Det som utgangsmaterialét anvendte 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-4-(4-aminobutyl)tiazol kan fremstilles som følger:
Til en oppløsning av N-(6-klor-5-oksyheksyl)- ftalimid
(3,4 g) i etanol ble satt N- (2 ,2,2-trifluoretylamidino)tiourinstoff (2,75 g) i etanol (30 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer, og reaksjonsblandingen ble konsentrert til et lite.volum ved inndampning. Efter behandling av den resulterende oppløsning med eter inntil den akkurat var uklar, ble krystallinsk 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(4-ftalimidobutyl)tiazol-hydroklorid (3,6 g) utfelt. Dette materialet (2,1 g) i etanol (20 ml) og vann (5 ml) ble oppvarmet til kokning, og oppløsningens pH-verdi ble regulert til 12 ved tilsetning av 2N natriumhydroksyd. Efter oppvarmning på dampbad 1 10 minutter ble oppløsningens pH régulert til 3 med konsentrert saltsyre, og oppvarmning fortsatt i ytterligere 0,5 time. Oppløsningen ble avkjølt, regulert til pH 12 med 2N natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). Inndampning av den vaskede (H20), tørrede (magnesiumsulfat) ekstrakt ga \ *) — ( 0 9-fri fl nnrof iri ^ nu i i^l-i nn l — A — ( A — am-i nnkn^-wl \4--i -i n 1
som en blekgul gummi som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 15
En intim blanding av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-.4-(4-aminobutyl)tiazol (0,6 g) og 3-metyltio-6-(3-metoksy-benzyl)-1,2,4-triazin-5-on (0,6 g) ble oppvarmet ved 160° i 20 minutter, i løpet av hvilken tid brusing fant sted. Residuet erholdt efter avkjøling ble utgnidd med varm metanol (20 ml),
og bunnfallet som ble dannet efter avkjøling, ble oppsamlet og suspendert i varm metanol (15 ml). Til denne suspensjonen ble satt et overskudd av en oppløsning av maleinsyre i aceton, hvorefter en klar oppløsning ble oppnådd. Den avkjølte opp-løsningen ble behandlet med eter inntil den ble uklar. Ved henstand ble et fast stoff utfelt. Dette faste stoffet ble oppsamlet og oppløst i varm metanol og avfarvet med trekull. Tilsetning av eter til den klarede, metanoliske oppløsningen
felte ut maleatsaltet av 6-(3-metoksybenzyl)-3-(2-[2-(2,2 ,2-trifluoretyl)guanidinotiazol-4-yl]butylamino)-1,2,4-triazin-5-on, erholdt som et lysebrunt pulver (0,1 g) som inneholdt 1 mol maleinsyre og 3 mol.krystallisasjonsvann. NMR-spektrum i dg dimetylsulfoksyd under anvendelse av tetrametylsilan som indre standard (6=0) omfattet følgende resonanser (6): 3,7 (2H,
singlett + 3H, singlett), 4,1 (211, multiplett), 7 ,1 (2FI, single tt - maleinsyre), 7,45 (III, singlett), og 7,75 (311, multiplett).
E ksempel 16
En oppløsning av 4-[2- (2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[(3-amino)propyltio]pyrimidin (180 mg) i acetonitril (2 ml) ble behandlet med dimetyl-(cyanoimido)ditiokarbonat (85 mg), og oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer. Det krystallinske faste stoff som ble utfelt, ble oppsamlet for å gi 4- [2-(2,2,2-trifluorety1)guanidino]-2-[3-(3-cyano-2-metyliso-tioureido) propyltio] pyrimidin (175 mg), sm.p. 189-190°.
Det som utgangsmateriale anvendte 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-2-[(3-amino)propyltio]pyrimidin kan fremstilles som følger: En blanding av tiocytosin (248 mg), 1,5-diazabicyklo[5,4,0]-undec-5-en (300 mg), etanol (10 ml) og N-3-brompropylftalimid
(536 mg) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og derefter inn-
dampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat, og etylacetatekstrakten tørret og inndampet til tørrhet. En blanding av dette residuum (700 mg), acetonitril (3 ml) og 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (420 mg) ble omrørt ved 70° i 18 timer og derefter avkjølt og filtrert for å gi 4-[3-(2,2,2-trifluoretyl)tioureido]-2-[(3-ftalimido)propyltio]^pyrimidin (480 mg), sm.p. 214-215° efter omkrystallisasjon fra en blanding av etanol og N,N-dimetylformamid.
En blanding av 4-[3-(2,2,2-trifluoretyl)tioureido]-[(3-ftalimido)propyltio]pyrimidin (0,4 g), N,N-dimetylformamid (5 ml), mettet etanolisk ammoniakk (10 ml) og gult kvikksølv(II)-oksyd (280 mg) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og derefter filtrert, og filtratet inndampet til tørrhet. En oppløsning av residuet i etanol (10 ml) ble behandlet med hydrazinhydrat (1 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med IN saltsyre og derefter filtrert, og filtratet ble gjort basisk med 17N NaOI-I. Blandingen ble ekstrahert med eter og de samlede eterekstrakter tørret og inndampet til tørrhet for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[(3-amino)propyltio]-pyrimidin som ble anvendt uten ytterligere rensning.
E ksempel 17
En oppløsning av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[3-(2-cyano-2-metylisotioureido)propyltio]pyrimidin (140 mg)
i 33% vekt/volum etanolisk metylamin (5 ml) fikk stå ved romtemperatur i 4 timer. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet, og residuet omkrystallisert fra etylacetat for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[3-(2-cyano-3-metylguanidino)-propyltio]pyrimidin (105 mg), sm.p. 159-160°.
Eksempel 18
2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (0,31 g) ble satt til en oppløsning av 4-[2- (2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-(4-amino-butyl )pyrimidin (0,58 g) i acetonitril (5 ml), og oppløsningen ble holdt ved romtemperatur i 18 timer og derefter inndampet til tørrhet. Den resulterende gummi ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat/metanol/ ammoniakk 6:1:0,5 volum/volum/volum som utviklingsmiddel for å
gi 4-[2- (2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[4-(3-(2,2,2-trifluoretyl) tioureido) butyl ] pyrimidin (0,22 g)karakterisertsom hydrogenmaleatet, sm.p. 142-145° (efter omkrystallisasjon fra acetonitril).
Ved en tilsvarende fremgangsmåte, men ved å anvende det passende isotiocyanat istedenfor 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat, fikk man 4-[2-(2,2,2-trifluorety1)guanidino]-2-[4-(3-metoksykarbonyltioureido)butyl]pyrimidin-hydrogenmaleat,
sm.p. 168-169° (spaltn.), og 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[4-(3-fenyltioureido)butyl]pyrimidin, sm.p. 124-127°.
Eksempel 19
Dimetyl-(cyanoimido)ditiokarbonat (0,33 g) ble satt til
en oppløsning av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-(4-amino-butyl) pyrimidin (0,66 g) i acetonitril (5 ml), og oppløsningen ble holdt ved romtemperatur i 18 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med et lite volum acetonitril og derefter filtrert for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[4- (3-cyano-2-metylisotioureido)butyl]pyrimidin, sm.p. 164-166°.
Eksempel 20
En oppløsning av dimetyl-(metansulfonylimido)ditiokarbonat (0,2 g) i acetonitril (5 ml) ble satt til en oppløsning av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-(4-aminobutyl)pyrimidin
(0,29 g) i acetonitril (2 ml), og oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i en 33% vekt/volum oppløsning av metylamin
i etanol (5 ml), og oppløsningen ble holdt ved romtemperatur i 18 timer og derefter inndampet til tørrhet. En oppløsning av residuet i etylacetat ble satt til en oppløsning av maleinsyre i aceton, og bunnfallet ble oppsamlet og omkrystallisert fra acetonitril for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[4-(3-metylsulfonyl-2-metylguanidino)butyl]pyrimidin-hydrogenmaleat (0,25 g), sm.p. 162-165°.
Ved en tilsvarende fremgangsmåte, men ved å anvende 1,1-bis(metyltio)-2-nitroetylen istedenfor dimetyl(metansulfonyl-imido) ditiokarbonat, fikk man 1-[4-(2-[ (2,2,2-trifluoretyl) guanidino]pyrimid-2-yl)butylamino]-l-metylamino-2-nitroetylen-hydrogenmaleat, sm.p. 167-169°.
Eksempel 21
l-nitro-2-metylisotiourinstoff (0,135 g) ble satt til en. omrørt oppløsning av 4-[2-(2,2,2-trifluorety1)guanidino]-2-[(2-aminoetyl)tiometyl]pyrimidin (0,31 g) i acetonitril (5 ml), og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Det uoppløselige materiale ble oppsamlet for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[2-(2-nitro-3-metylguanidino)etyl-tiometyl ] pyrimidin (0,35 g), sm.p. 199-200° (spaltn.).
Det som utgangsmateriale anvendte 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-2-[(2-åminoety1)tiometyl]pyrimidin kan fremstilles som følger: Oppløsninger av 2-klorakrylnitril (15,7 g) i acetonitril (20 ml) og 1,5-diazabicyklo[5,4,0]-undec-5-en (27 g) i acetonitril (20 ml) ble i løpet av 30 minutter samtidig satt til en omrørt, isavkjølt oppløsning av 2-kloracetamidin-hydroklorid (19,2 g) og 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-en (22,5 g) i acetonitril (200 ml), idet temperaturen ble holdt under 30°,
og blandingen ble omrørt i ytterligere 4 timer ved romtemperatur efter at tilsetningen var fullført. Den resulterende blanding ble omrørt med en blanding av vann (100 ml) og etylacetat
(200 ml), og derefter filtrert gjennom en pute av diatoméjord,
og etylacetat-fasen fraskilt. Den vandige fasen ble igjen ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml), og de samlede etylacetat-ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet for å gi 4-amino-2-klormetylpyrimidin (14,5 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
En oppløsning av 4-amino-2-klormetylpyrimidin (11,6 g) i metanol (20 ml) ble i løpet av 15 minutter satt til en omrørt blanding av natriummetoksyd (4,32 g), N-(2-merkaptoetyl)ftalimid (16,6 g) og metanol (100 ml), og blandingen ble omrørt i 1 time efter at tilsetningen var fullført, og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom IN saltsyre og etylacetat, og den vandige fasen ble fraskilt og nøytralisert ved tilsetning av natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, ekstraktene ble tørret og inndampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra acetonitril for å gi 4-amino-2-[(2-ftal-imidoetyl)tiometyl)pyrimidin, sm.p. 131-133°.
En blanding av 4-amino-2-[(2-ftalimidoetyl)tiometyl]-pyrimidin (5,9 g), 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (3,9 g) og acetonitril (20 ml) ble omrørt ved 70° i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og det krystallinske bunnfall oppsamlet for å gi 4-[3-(2,2,2-trifluorety1)tioureido]-2-[(2-ftalimido-etyl)tiometyl]pyrimidin (5,35 g), sm.p. 178-179°.
En blanding av 4-[3-(2,2,2-trifluoretyl)tioureido]-2-[(2-ftalimidoetyl)tiometyl]pyrimidin (6,8. g), dimetylformamid (30 ml), mettet etanolisk ammoniakk (5 ml) og gult kvikksølv(II)-oksyd (6,5 g) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet, og residuet utgnidd med eter og filtrert for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-2-[ (2-ftalimidoetyl)tiometyl]pyrimidin (5,6 g) ,
sm.p. 167-168° efter krystallisasjon fra etanol.
En blanding av 4- [2- (2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-2-[(2-ftalimidoetyl)tiometyl]pyrimidin . (5,4 g) , etanol (30 ml) og 99% hydrazinhydrat (3 ml) ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 1 time og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med IN saltsyre og derefter filtrert, og filtratet ble gjort basisk med 17N NaOH. Blandingen ble ekstrahert med eter, og eterekstraktene tørret og inndampet til tørrhet for å gi 4- [2- (2., 2 ,2-trif luoretyl) guanidino] -2- [ (2-aminoetyl) tiometyl]-pyrimidin (2,93 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Ek sempel 22
En blanding av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[(2-aminoetyl)tiometyl]pyrimidin (0,31 g), 1-metylamino-l-metyltio-2-nitroetylen (0,15 g) og acetonitril (5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpsk.jøling i 6 timer, og fikk derefter stå ved romtemperatur i 18 timer. Det gule, krystallinske bunnfall ble oppsamlet for å gi 1-(2-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrimid-2-yl-metyltio]etylamino)-l-metylamino-2-nitroetylen (0,26 g), sm.p. 154-157° efter omkrystallisering fra etanol.
Ved en tilsvarende fremgangsmåte, men ved å anvende 2,2-biscyano-l-metylamino-1-metyltioetylen istedenfor 1-metylamino-l-metyltio-2-nitroetylen, fikk man 1- (2-[4- (2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-ylmetyltio]etylamino)-2,2-biscyano-1-metylaminoetylen, sm.p. 173-174°.
Eksempel 2 3
En.oppløsning av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[(2-aminoetyl)tiometyl]pyrimidin (0,33 g) og dimetyl-(cyano-imido)ditiokarbonat (0,17 g) i acetonitril fikk stå ved romtemperatur i 18 timer, og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i etanol (5 ml), oppløsningen behandlet
med 99% hydrazinhydrat (0,2 ml), og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 0,5 time og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med vann og filtrert for å gi 3-amino-5-(2-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-ylmetyltio]-etylamino)-1H-1, 2-, 4-triazol. (0,17 g) , sm.p. 199-201° efter omkrystallisering fra en blanding av metanol og acetonitril.
Eksempel 24
En oppløsning av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[ (2-aminoetyl).tiometyl] pyrimidin (0,15 g) og dimetyl-(metan-sulfonylimido)ditiokarbonat (0,1 g) i acetonitril (2 ml) fikk stå ved romtemperatur i 4 timer og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i 33% vekt/volum metylamin i etanol, og oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av kloroform/ me tan ol/'ammoniakk 8:2:0,2 volum/volum/volum som utviklingsmiddel for å gi 4-[2-(2,2,2-tri fluorety1)guanidino]-2-[2-(2-metansulfony1-3-metylguanidino)etyltiometyl]pyrimidin (0,09 g)karakterisertsom hydrogenmaleatet, sm.p. 148-149° efter omkrystallisering fra acetonitril.
Eksempel 25
En blanding av 4-amino-2-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)-etyltiometyl]pyrimidin (0,5 g), 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat
•(0,55 g) og pyridin (10 ml) ble oppvarmet ved 70° i 18 timer
og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i etylacetat, og oppløsningen ble vasket med 2N vandig eddiksyre, tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i etanolisk ammoniakk (15 ml), behandlet med gult kvikksølv(ii)oksyd (0,4 g) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble
renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat/metanol/ammoniakk 6:1:0,5 volum/volum/volum som utviklingsmiddel for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-2-[2-(3-cyano-2-metylguanidino)etyltiometyl]pyrimidin (0,2 g)karakterisertsom hydrogenmaleatet, sm.p. 111-114°
(spaltn.) efter omkrystallisering frå acetonitril.
Det som utgangsmateriale anvendte 4-amino-2-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyltiometyl]pyrimidin kan fremstilles som følger: 2-aminoetantiol-hydrogenklorid (2,02 g) og 4-amino-2-klor-metylpyrimidin-hydrogenmaleat (2,3 g) ble satt til en oppløsning av natrium (1,23 g) i metanol (25 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i vann og oppløsningen ekstrahert fire ganger med etylacetat, og de samlede etylacetatekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i aceto nitril (6 ml), oppløsningen ble behandlet med dimetyl-(cyano-imido)ditiokarbonat (1,04 g) og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer.Blandingen ble filtrert for å gi 4-amino-2- [2-(3-cyano-2-metylisotioureido)etyltiometyl]pyrimidin (0,86 g), sm.p. 112-114°.
En oppløsning av 4-amino-2-[2-(3-cyano-2-metylisotioureido)-etyltiometyl]pyrimidin (0,75 g) i 33% vekt/volum metylamin i etanol (15 ml) fikk stå ved romtemperatur i 18 timer. Opp-løsningen ble konsentrert til 5 ml, avkjølt på is og det krystallinske bunnfall oppsamlet for å gi 4-amino-2-[2-(2-^cyano-3- mety lguanidino) etyltiometyl ] pyrimidin (0,52 g) , sm.p. 18.9-190°.
Eksempel 26
En blanding av .4-[ 2-(2 , 2 , 2-trif luoretyl) guanidino]-2-(4-aminobutyl)pyrimidin (0,15 g), 1-metyl-3-trifluormetansulfonyl-tiourinstoff (0,11 g), etanol (10 ml) og gult kvikksølv(II)-oksyd (0,22 g) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i etylacetat, og oppløsningen ble satt
til en oppløsning av maleinsyre i aceton. Det utfelte, faste stoff (130 mg) ble oppsamlet og omkrystallisert fra etylacetat for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluorety1)guanidino]-2-[4-(3-mety1-2-trifluormetansulfonylguanidino)butyl]pyrimidin-hydrogenmaleat,
sm.p. 156-157°.
Det som utgangsmateriale anvendte 1-mety1-3-trifluormetan-sulf onyl-tiourinstoff kan fremstilles som følger: En oppløsning av metylisotiocyanat (0,21 g) i aceton (10 ml) ble satt til en oppløsning av trifluormetansulfonamid (0,45 g)
og natriumhydroksyd (0,12 g) i vann (5 ml), og blandingen ble omrørt ved 60° i 18 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i vann, og oppløsningen ble vasket med etylacetat og derefter regulert til pH 1 med konsentrert saltsyre. Blandingen ble behandlet, med trekull og filtrert, og filtratet ble ekstrahert med etylacetat. De samlede etylacetat-ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet og residuet omkrystallisert fra petroleter (k.p. 60-80°) for å gi 1-mety1-3-trifluormetansulfonyltiourinstoff (0,27 g), sm.p. 88-90°.
Eksempel 2 7
Dimetyl-(cyanoimido)ditiokarbonat (0,08 g) ble satt til
en oppløsning av 4-[2-(2,2,2-trifluorety1)guanidino]-2-(4-aminobutylt.io) pyrimidin (0,17 g) i acetonitril (2 ml) , og oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer og ble derefter inndampet til tørrhet for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-2-[4-(3-cyano-2-metylisotioureido)butyltio]pyrimidin,karakterisertsom hydrogenmaleatet, sm.p. 181-183°.
Det som utgangsmateriale anvendte 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-2-[4-aminobutyltio]pyrimidin kan fremstilles som følger: En blanding av 2-tiocytosin (0,25 g), 1,5-diazabicyklo-[5,4,0]undec-5-en (0,33 g), etanol (10 ml) og N-(4-brombutyl)-ftalimid (0,62 g) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat, og etylacetatfasen ble tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra acetonitril for å gi 4-amino-2-(4-ftalimidobutyltio)pyrimidin (0,56 g),
sm.p. 164-167°.
En blanding av 4-amino-2-(4-ftalimidobutyltio)pyrimidin
(0,49 g), acetonitril (5 ml) og 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (0,28 g) ble omrørt ved 70° i 48 timer. Ytterligere 0,28 g 2,2,2-trifluoretylisotipcyanat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 70° i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og
filtrert, residuet omrørt med IN vandig eddiksyre og det uoppløste faste stoff oppsamlet for å gi 4-[3-(2,2,2-trifluoretyl) tioureido] -2- (4-ftalimidobutyltio) pyrimidin (0,49 g), sm.p. 201-202 efter omkrystallisering fra en blanding av etanol og dimetylformamid.
En blanding av 4-[3-(2,2,2-trifluorety1)tioureido]-2-(4-ftalimidobutyl)pyrimidin (0,45 g), dimetylformamid (20 ml), mettet etanolisk ammoniakk (2 ml) og gult kvikksølv(II)oksyd (0,32 g) ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer, filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. En suspensjon av residuet (0,35 g) i etanol (20 ml) ble behandlet med 99% hydrazin-hydrat (1 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med 2N saltsyre og filtrert, og filtratet ble gjort basisk med 17N NaOH og derefter ekstrahert fire ganger med eter. De samlede■eterekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-(4-aminobutyltio)-pyrimidin (0,17 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 2 8
En oppløsning av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[4-(3-cyano-2-metylisotioureido)butyltio]pyrimidin (0,17 g)
i 33% vekt/volum metylamin i etanol fikk stå ved romtemperatur i 18 timer og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med eter, og de uoppløselige faste stoff oppsamlet og omkrystallisert fra etylacetat for å gi 4-[2-(2,2,2-tri fluor-ety l)guanidino]-2- [4-(2-cyano-3-metylguanidino)butyltio]-pyrimidin, sm.p. 179-180°.
E ksempel 29
En oppløsning av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-(3-aminopropyltio)pyrimidin (0,31 g) i acetonitril (5 ml) ble behandlet med l-metylamino-l-metyltio-2-nitroetylen (0,15 g)
og blandingen ble oppvarmet.under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Den varme oppløsningen ble filtrert og avkjølt, og det faste stoffet som krystalliserte ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol for å gi 1-[3-(4-[2- (2,2,2-trifluoretyl)guanidino]pyrimid-2-yltio)propylamino]-l-metylamino-2-nitroetylen (0,11 g),
sm.p. 189-191°.
Eksempel 30
Dimetyl-(metansulfonylimido)ditiokarbonat (0,4 g) ble
satt til en oppløsning av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-(3-aminopropyltio)pyrimidin (0,62 g) i etanol (10 ml), og oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer og ble derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet, residuet oppløst i 33% vekt/volum metylamin i etanol (10 ml), oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat, og etylacetatfasen ble fraskilt, tørret og inndampet til tørrhet. En oppløsning av residuet i etylacetat ble satt til en oppløsning av maleinsyre i aceton, og det krystallinske bunnfall ble oppsamlet for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[3-(2-metansulfony1-3-metylguanidino)-propyltio]-pyrimidin-hydrogenmaleat (0,8 g), sm.p. 162-164°.
E ksempel 31
En blanding av 2,4-diamino-6-[5-(2-metansulfonyl-3-metyl-guanidino)pentyl]-1,3,5-triazin (0,4 g), 2, 2,2-trifluoretylisotiocyanat (0,4 g) og dimetylformamid (0,5 ml) ble oppvarmet ved 120° i 1 time og derefter ved 60° i 18 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, residuet fordelt mellom vann og etylacetat, og etylacetatfasen ble fraskilt, tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i mettet etanolisk ammoniakk (10 ml) og oppløsningen .behandlet med gult kvikksølv(II)oksyd (0,5 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi under anvendelse av etylacetat/metanol/ ammoniakk 6:1:0,5 volum/volum/volum som utviklingsmiddel for å gi 2-amino-4-[2-(2,2,2-trifluorety1)guanidino]-6-[5-(2-metan-sulfonyl-3-metylguanidino)pentyl]-1,3,5-triazin (0,07 g),karakterisertsom bishydrogenmaleatet, sm.p. 131-133" efter omkrystallisering fra aceton.
2,4-diamino-6-[5-(2-metansulfony1-3-metylguanidino)pentyl]-1,3,5-triazinet anvendt som utgangsmateriale ved den ovenstående fremgangsmåte, kan fremstilles som følger: En blanding av biguanid (1,05 g), 4,5,6,7-tetrahydro-2-metoksy-3H-azepin (1,27 g) og etanol (50 ml) ble oppvarmet under
tilbakeløpskjøling i 18 timer, avkjølt, og det faste stoff som krystalliserte ble oppsamlet for å gi 2,4-diamino-6-(5-aminopentyl)-1,3,5-triazin,som ble anvendt uten ytterligere rensning.
2,4-diamino-6-(5-aminopentyl)-1,3,5-triazin (0,39 g)
ble satt til en oppløsning av dimetyl-(metansulfonylimido)-ditiokarbonat (0,4 g) i metanol (5 ml), og oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningen ble behandlet med 33% vekt/volum metylamin i etanol (5 ml), og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Det krystallinske, faste stoff som var utskilt, ble oppsamlet for å gi 2,4-diamino-6-[5-(2-metansulfony1-3-metylguanidino)penty1]-1,3,5-triazin, sm.p. 194-195°.
E ksempel 32
Dimetyl-(cyanoimido)ditiokarbonat (0,12 g) ble satt til en oppløsning av 2-[2-(2,2,2-trifluorety1)guanidino]-6-(2-amino-etyltiometyl)pyridin (0,23 g) i acetonitril (5 ml), og opp-løsningen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i. 33% vekt/volum metylamin i etanol (5 ml), og oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi
under anvendelse av etylacetåt/metanol/ammoniakk 6:1:0,5 volum/volum/volum som utviklingsmiddel, for å gi 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-6-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyltio-metyl ] pyridin (0,12 g),karakterisertsom hydrogenmaleatet, sm.p. 137-140° efter omkrystallisering fra aceton.
Det ved den ovenstående fremgangsmåte som utgangsmateriale anvendte 2- [2- (2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-6-(2-aminoetyl-tiomety 1 ] pyridin, kan fremstilles som følger:
En blanding av 6-aminopyridin-2-karboksylsyre (5,0 g)
bg en 1,35M oppløsning av boran i tetrahydrofuran (100 ml)
ble omrørt under argon under tilbakeløpsbehandling i 48 timer. Blandingen ble avkjølt og behandlet med 2N NaOH (50 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Den vandige fasen ble mettet med natriumklorid og den organiske fasen fraskilt.. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med etylacetat, etylacetåtekstraktene ble blandet med tetrahydro-
furan-oppløsningen og det hele inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i etylacetat (100 ml), og oppløsningen ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning (5 ml) og derefter tørret og inndampet til tørrhet for å gi rått 2-amiho-6-hydroksymetylpyridin (2,3 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (2,82 g) ble satt til en oppløsning av 2-amino-6-hydroksymetylpyridin (2,1 g) i acetonitril (20 ml), og oppløsningen ble holdt ved romtemperatur i 18 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann, og etylacetatfasen ble fraskilt, tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra etanol for å gi 2- [3- (2,2,2-trifluorety1)tioureido]-6-[N-(2,2,2-trifluoretyl)-tiokarbamoyloksymety1]pyridin (0,8 g), sm.p. 173-175°. ..En blanding av 2-[3-(2 , 2 , 2-trif luoretyl) tioureido]-6-[N-(2,2,2-trifluoretyl)tiokarbamoyloksymetyl]pyridin (0,73 g), dimetylformamid (20 ml), mettet etanolisk ammoniakk (5 ml) og gult kvikksølv(II)oksyd ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i konsentrert vandig ammoniakk (20 ml),
og oppløsningen ble oppvarmet ved 90° i 2 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom IN vandig eddiksyre og eter, og den vandige fasen ble separert og gjort basisk med 17N NaOH. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og etylacetatekstrakten ble tørret og inndampet til tørrhet
for å gi 2-[2-(2,2,2-tri fluoretyl)guanidino]-6-hydroksy-mety1-pyridin som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Tionylklorid (0,2 ml) ble satt til en oppløsning, av 2-[2-(2,2,2-tri fluoretyl)guanidino]-6-hydroksymetylpyridin (0,2 g) i tetrahydrofuran (5 ml), og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 0,5 time og ble derefter inndampet til tørrhet. En oppløsning av residuet i metanol (2 ml) ble satt til en blanding av 2-amino-etantiol-hydrogenklorid (0,14 g), natriummetoksyd (0,22 g) og metanol (15 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom IN vandig eddiksyre og eter, og den vandige fasen separert og gjort basisk med 17N NaOH. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med eter for å gi 2-[2-
(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-6-(2-aminoetyltiometyl]pyridin som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 33
En oppløsning av brom (0,064 g) i metylenklorid (2 ml)
ble i løpet av 15 minutter satt dråpevis til en omrørt opp-løsning av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[3-(2-metyl-sulfonyl-3-metylguanidino)propyltio]pyrimidin (0,176 g) og pyridin (0,2 ml) i metylenklorid (10 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet, og residuet renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat/metanol/ammoniakk 6:1:0,5 (volum/volum/volum som utviklingsmiddel for å gi 5-brom-4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[3-(2-metyl-sulfonyl-3-metyiguanidino)propyltio]pyrimidin (0,12 g), sm.p. 166-i67° efter omkrystallisering fra etanol.
Eksempel 3 4
En blanding av 4-[2-(2,2,2-trifluorety1)guanidino]-2-(3-aminopropylamino)pyrimidin (0,097 g), metanol (2 ml) og 3-nitro-2-metylisotiourinstoff (0,045 g) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med en blanding av eter og vann, og det uoppløselige materialet oppsamlet og oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble satt til en oppløsning av maleinsyre i aceton, og det krystallinske bunnfall ble oppsamlet for å gi 4-[ 2- (2 ,2 ,2-trif luoretyl) guanidino] -2- [3- (2-nitroguan.idino) propylamino] - pyrimidin-bishydrogenmaleat (0,09 g), sm.p. 173-174°.
4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-(3-aminopropylamino)-pyrimidinet anvendt som utgangsmateriale ved den ovenstående fremgangsmåte, kan fremstilles som følger: En blanding av 4-amino-2-metyltiopyrimidin (2,1 g), 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (2,8 g) og acetonitril (5 ml)
ble omrørt ved 70° i 72 timer og derefter avkjølt, og det faste stoffet som utkrystalliserte ble oppsamlet for å gi 4-[3-(2,2,2-trifluoretyl)tioureido]-2-metyltiopyrimidin (2,15 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
En blanding av 4-[3-(2,2,2-trifluoretyl)tioureido]-2-metyltiopyrimidin (2,15 g), metanol (100 ml), mettet etanolisk ammoniakk (10 ml) og gult kvikksølv(II)oksyd (4,3 g) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og residuet omkrystallisert fra etanol for å gi. 4-[2-(2,2,2-trifluorety1)guanidino]-2-metyl-tiopyrimidin (1,5 g), sm.p. 201-202°.
3-klorperbenzoesyre (0,8 g) ble satt til en oppløsning av 4-[2-(2,2,2-trifluorety1)guanidino]-2-metyltiopyrimidin (0,5 g) i etanol (50 ml), og oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i etylacetat, oppløsningen vasket med vandig kalium-karbonatoppløsning og derefter inndampet til tørrhet for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-metylsulfinylpyrimidin (0,5 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
-En blanding av 4-[2-(2,2,2-tri fluoretyl)guanidino]-2-metylsulfinylpyrimidin (0,3 g) og 1,3-diaminopropan (1 ml)
ble oppvarmet til 90° i 3 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet og residuet tatt opp i 2N vandig eddiksyre. Oppløsningen ble vasket med eter, gjort basisk med 17N NaOH,
og blandingen ble ekstrahert fem ganger med eter. De samlede eterekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluorety1)guanidino]-2-(3-aminopropylamino)-pyrimidin (0,27 g) som blekarakterisertsom tris-hydrogenmaleatet, sm.p. 159° efter omkrystallisering fra aceton.
E ksempel 35
En blanding av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-(3-aminoprbpylamino)pyrimidin (0,15 g), dimetyl-(metansulfonyl-imido)ditiokarbonat (0,1 g) og metanol (2 ml) fikk stå ved romtemperatur i 3 timer. En 33% vekt/volum oppløsning av metylamin i etanol (5 ml) ble tilsatt, og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i aceton, oppløsningen ble satt til en oppløsning av maleinsyre i aceton og det krystallinske bunnfall ble oppsamlet for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-2-[3-(2-metansulfony1-3-metylguanidino)aminopropyl-amino]pyrimidin-bishydrogenmaleat (0,14 g), sm.p. 160-161°.
Eksempel 36
En oppløsning av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-(3-aminopropyloksy)pyrimidin (0,07 g) og dimetyl-(cyanoimido)-ditiokarbonat (0,035 g) i etanol fikk stå ved romtemperatur i
2 timer. En 33% vekt/volum oppløsning av metylamino i etanol
(5 ml) ble tilsatt, og blandingen fikk stå ved romtemperatur
1 18 timer og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i etylacetat, oppløsningen ble satt til en oppløsning av. maleinsyre i aceton og det krystallinske bunnfall oppsamlet for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[3-(2-cyano-3-metylguanidino)propyloksy]pyrimidin-hydrogenmaleat (0,085 g), sm.p. 146-148°.
Det som utgangsmateriale anvendte 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-2-(3-aminopropyloksy)pyrimidin kan fremstilles som følger: "4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-metylsulfonyl-pyrimidin (0,15 g) ble satt til en blanding av 3-aminopropanol (0,075 g), t-butanol (5 ml) og en 50% vekt/vekt dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (0,05 g), som ble omrørt under en argonatmosfære. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom 2N vandig eddiksyre og eter, og den vandige fase gjort basisk med 17N NaOH og ekstrahert tre ganger med eter. De samlede eterekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-(3-aminopropyloksy)pyrimidin (0,07 g)
som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 37
En blanding av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-(3-aminopropyltio)pyrimidin (0,15 g), 1-metansulfonyl-3-(2,2,2-trifluoretyl)tiourinstoff (0,12 g), etanol (5 ml) og gult kvikksølv(II)oksyd (0,22 g) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble filtrert, filtratet inndampet til tørrhet og residuet oppløst i acetonitril. Denne oppløsningen ble satt til en oppløsning av maleinsyre i aceton, og bunnfallet ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[3-(2-metansulfonyl-3-[2,2,2-trifluoretyl ] guanidino) propyltio] pvrimidin-hydrogenmaleat (0,18 g),
sm.p. 167-168°.
Det som utgangsmateriale anvendte 1-metansulfonyl-3-(2,2,2-trifluoretyl)tiourinstoff kan erholdes som følger:
En oppløsning av 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (1,4 g)
i aceton (20 ml) ble satt til en oppløsning av metansulfonamid (0,95 g) og natriumhydroksyd (0,44 g) i vann (10 ml), og blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i vann, og oppløsningen ble vasket med etylacetat og derefter surgjort med konsentrert saltsyre. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat, og de samlede ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med acetonitril og filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i eter, og oppløsningen ble ekstrahert med vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Ekstrakten ble nøytralisert med IN saltsyre og blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstrakten ble tørret og inndampet til tørrhet for å gi 1-metansulfonyl-3-(2,2,2-trifluoretyl)-tiourinstoff (0,45 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 38
En blanding av 4-[2-(2 , 2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[3-(3-cyano-2-metylisotioureido)propyltio]pyrimidin (0,2 g), metanol (2 ml) og etanolamin (0,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager og derefter inndampet til tørrhet. Vann ble satt til residuet, blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og etylacetatekstrakten tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra acetonitril for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[3-(2-cyano-3-[2-hydroksyetyl]-guanidino)propyltio]pyrimidin (0,1 g), sm.p. 114-116°.
Eksempel 39
En blanding av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[3-(3-cyano-2-metylisotioureido)propyltio]pyrimidin (0,2 g), N,N-dietyletylendiamin (0,5 ml) og metanol (2 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 24 timer og derefter inndampet til tørrhet. Vann ble satt til residuet, blandingen ekstrahert med etylacetat og etylacetatekstraktene tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat/metanol/ammoniakk 6:1:0,5 volum/ volum/volum som utviklingsmiddel for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl) guanidino]-2-[3-(2-cyano-3-[2-dietylaminoety1]guanidino)-propyltio] pyrimidin (0,08 g.) ,karakterisertsom bishydrogenmaleatet, sm.p. 76-80° efter omkrystallisering fra aceton.
Eksempel 40
En blanding av 4-[2- (2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[3-(3-cyano-2-metylisotioureido)propyltio]pyrimidin (0,34 g)
og etylendiamin (0,5 g) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og derefter inndampet til tørrhet. Vann ble satt til residuet, blandingen ble ekstrahert med etylacetat og etylacetatekstrakten tørret og inndampet til tørrhet. En oppløsning av residuet i aceton ble satt til en oppløsning av maleinsyre i aceton, og det krystallinske bunnfall ble oppsamlet for å gi 4-[ 2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[3-(2-cyano-3-[2-aminoetyl ] guanidino) propyltio]pyrimidin-bishydrogenmaleat, sm. p. .173-176°.
E ksempel 41
En blanding av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-(2-aminoety1)tiometylpyrimidin (0,31 g), metanol (5 ml) og 1,2-dimetoksycyklobuten-3,4-dion (0,14 g) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. En 33% vekt/volum oppløsning av metylamin i etanol (5 ml) ble tilsatt, og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat/metanol/ammoniakk 6:1:0,5 volum/volum/ volum som utviklingsmiddel for å gi 1-(2-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl] guanidino)pyrimid-2-yl-metyltio]etylamino)-2-metylamino-cyklobuten-3,4-dion (0,16 g),karakterisertsom hydrogenmaleatet, sm.p. 178-184° efter omkrystallisering fra en blanding av metanol og acetonitril.
Eksempel 42
En blanding av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-(2-aminoetyltio)pyrimidin (0,25 g), acetonitril.(5 ml) og dimetyl-(cyanoimido)ditiokarbonat (0,12 g) fikk stå ved romtemperatur i 24 timer og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i en 33% vekt/volum oppløsning av metylamin i etanol, og oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 2 4 timer og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra etanol for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)-etyltio]pyrimidin, sm.p. 218-221°.
Det som utgangsmateriale anvendte 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl) guanidino]-2-(2-aminoetyltio)pyrimidin, kan erholdes som følger:
En blanding av 2-tiocytosin (0,51 g), dimetylformamid
(5 ml), N-(2-brometyl)ftalimid (1,12 g) og 1,8-diazabicyklo-[5,4,0]undec-5-en (0,67 g) ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og ble derefter inndampet til tørrhets Residuet ble om-rørt med en blanding av vann og etylacetat og det uoppløselige materiale oppsamlet for å gi 4-amino-2-(2-ftalimidoetyltio)-pyrimidin som ble anvendt uten ytterligere rensning.
En blanding av 4-amino-2-(2-ftalimidoetyltio)pyrimidin (0,8 g), 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (0,56 g) og dimetylformamid (2 ml) ble omrørt ved 70° i 72 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med acetonitril og filtrert for å gi 4-[3-(2,2,2-trifluoretyl)tioureido]-2-(2-ftalimidoetyltio)-pyrimidin (0,7 g), sm.p. 238-241°.
En blanding av 4-[3-(2,2,2-tri fluoretyl)tioureido]-2-(2-ftalimidoetyltio)pyrimidin (0,65 g), dimetylformamid (10 ml), etanolisk ammoniakk-oppløsning (5 ml) og gult kvikksølv(II)-oksyd ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-(2-ftalimidoetyltio)pyrimidin (0,62 g), sm.p. 192-195°.
En blanding av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-(2-ftalimidoetyltio)pyrimidin (0,6 g), etanol (20 ml) og 99% hydrazin-hydrat (0,5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 1 time og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med IN saltsyre, og blandingen ble filtrert. Filtratet ble gjort basisk med 17N NaOH, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med eter. De samlede eterekstrakter ble tørret og derefter inndampet til tørrhet for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-(2-aminoetyltio)pyrimidin (0,25 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 4 3
En blanding av 3-[2-(2,2,2-trifluorety1)guanidino]-1-(3-aminopropyl)pyrazol (0,13 g), dimetyl-(metansulfonylimido)-ditiokarbonat (0,1 g) og metanol (2 ml) fikk stå ved romtemperatur i 3 timer.- En 33% vekt/volum oppløsning av metylamin i etanol (5 ml) ble tilsatt, og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer og ble derefter inndampet til tørrhet. En oppløsning av residuet i etylacetat ble satt til en oppløsning av oksalsyre i etylacetat, og bunnfallet ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol for å gi 3-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-1-[3-(2-metansulfonyl-3-metylguanidino)propyl]-pyrazol-hydrogenoksalat, sm.p. 162-163°.
Det som utgangsmateriale anvendte 3-[2-(2,2,2-trifluorety1)-guanidino]-1-(3-aminopropyl)pyrazol, kan erholdes som følger: 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (3,4 g) ble satt til en oppløsning av 3-amino-l-(2-cyanoetyl)pyrazol (2,72 g) i acetonitril (10 ml), og oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra etanol for å gi 3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)-tioureido]-1-(2-cyanoetyl)pyrazol, sm.p. 164-165°.
En blanding av 3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)tioureido]-1-(2-cyanoetyl)pyrazol (2,8 g), gult kvikksølv(II)oksyd (4,0 g), metanol (100 ml) og mettet, etanolisk ammoniakk-oppløsning (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og residuet fordelt mellom eter og vann. Eterfasen ble tørret og inndampet for å gi 3- [2- (2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-l-(2-cyanoetyl)pyrazolkarakterisertsom hydrogenmaleatet, sm.p. 141-142° efter omkrystallisering fra aceton.
En blanding av 3-[2-(2 , 2 , 2-trifluoretyl)guanidino]-1-(2-cyanoetyl)pyrazol (0,32 g), mettet etanolisk ammoniakk (10 ml) og Raney-nikkel (0,2 g) ble kraftig omrørt under en atmosfære av hydrogen ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i 3 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet for å gi 3-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-1-(3-amino-propyl) pyrazol som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 44
En blanding av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-(3-aminopropyltio)pyrimidin (0,15 g), 1,3-bis-(2,2,2-trifluoretyl ) tiourinstoff (0,12 g), gult kvikksølv(II)oksyd (0,22 g)
og etanol (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time og derefter filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. En oppløsning av residuet i aceton ble satt til en oppløsning av maleinsyre i aceton, og det krystallinske bunnfall ble oppsamlet for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-2-[3-(2,3-bis-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)propyltio]pyrimidin-bishydrogenmaleat (0,1 g), sm.p. 134-136°.
Det som utgangsmateriale anvendte 1,3-di-(2,2,2-trifluoretyl) tiourinstoff , kan erholdes som følger: 2,2,2-tri fluoretylisotiocyanat (2,12 g) ble satt til en blanding av 2,2,2-trifluoretylamin-hydroklorid (1,36 g), trietylamin (1,01 g) og acetonitril (10 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat, og etylacetatfasen ble tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av aceton og lett petroleter (k.p. 60-80°) for å gi 1,3-di(2,2,2-trifluorety1)tiourinstoff, sm.p. 152-153°.
Eksempel 4 5
Til en omrørt blanding av 2-[2-(2 , 2 , 2-trif luoretyl)-r guanidino]-4-(4-aminobutyl)-5-mety1tiazol-dihydroklorid (0,31 g) og trietylamin (0,22 ml) i etanol (2 ml) ble satt dimetyl-(metylsulfonylimido)ditiokarbonat (0,16 g). Den resulterende, farveløse blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over og ble derefter inndampet til tørrhet for å gi en urenset olje som ble renset ved kromatografi under anvendelse av CHCl^/metanol 9,75:0,25 volum/volum som oppløsningsmiddel for
å gi 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[4-(3-metyl-sulfonyl-2-metylisotioureido)butyl]-5-metyltiazol som en olje.
Til 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[4-(3-metyl-sulf onyl-2-metylisotioureido)butyl]-5-metyltiazolet ble satt en 30% vekt/volum etanolisk oppløsning av metylamin (5 ml), og blandingen fikk stå ved omgivelsestemperatur natten over.
Den ble derefter inndampet til tørrhet, og 2-[2-(2,2,2-trifluor etyl)guanidino]-4-[4-(2-metylsulfonyl-3-metylguanidino)butyl]-5-metyltiazol (0,17 g) ble isolert som maleatsaltet fra aceton, sm.p. 165-166°.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl) guanidino]-4-(4-aminobutyl)-5-metyltiazol, kan erholdes som følger: En blanding av N-(6-klor-5-oksoheptyl)ftalimid (0,7 g), 2,2,2-trifluoretylamidinotiourinstoff (0,48 g) og etanol (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 15 minutter og fikk avkjøles til omgivelsestemperatur. Den resulterende, farveløse oppløsningen fikk stå i et åpent kar i 6 dager, hvorved hvite, krystallinske rosetter av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-4-(4-ftalimidobutyl)-5-metyltiazol-hydroklorid (0,60 g) ble utfelt.
Til en blanding av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(4-ftalimidobutyl)-5-metyltiazol-hydroklorid (0,60 g) i vann (2 ml) og etanol (2 ml) ble satt natriumhydroksyd-pellets (0,2 g). Den resulterende gule oppløsning ble oppvarmet på
et dampbad i. 10 minutter og fikk derefter avkjøles til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble regulert til pH 3 ved tilsetning av 2N saltsyre og ble derefter oppvarmet påny på dampbad i 1 time. Efter avkjøling til omgivelsestemperatur ble blandingen ekstrahert tre ganger med likt volum etylacetat. Det vandige lag ble inndampet til tørrhet, gjort azeotropt to ganger med toluen, residuet ble oppløst i metanol (10 ml) og oppløsningen filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet for å gi 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(4-aminobutyl)-5-métyltiazol-dihydroklorid (0,31 g) som en olje som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 46
Trifluoretylisotiocyanat (0,2 g) i acetonitril (6 ml) ble satt til en oppløsning av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(4-aminobutyl)-tiazol (0,5 g) i acetonitril (10 ml), og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 2 timer. Residuet erholdt efter avdampning av oppløsningsmidlet ble underkastet preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av kloroform/metanol/ ammoniakk 85:15:0,5 volum/volum/volum som utviklingsmiddel.
Den aktuelle sone ifølge kromatogrammet ble isolert og ekstra hert med varm etanol/kloroform 50:50 volum/volum (200 ml). Residuet ble krystallisert fra etylacetat/lett petroleter
(k.p. 60-80°) for å gi 2- [2- (2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-, 4- (4- [3- (2,2,2-trifluoretyl)tioureido]butyl)-tiazol. NMR-spektrum i dg dimetylsulfoksyd under anvendelse av tetrametylsilan som indre standard (6 =0) omfattet følgende resonanser (6): 4,05 (2H, multiplett), 4,35 (2H, multiplett), 6,36 (1H, singlett).
Eksempel 4 7
En oppløsning av sølvnitrat (0,4 g) i dimetylformamid (2 ml) ble satt til en oppløsning av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4- (4- [3- (2,2,2-trifluoretyl)tioureido]butyl)tiazol (0,3 g) i dimetylformamid (4 ml) og ammoniakk (sp.v. 0,88, 4 ml). Efter henstand 0,5 time ved romtemperatur ble oppløsningen behandlet med overskudd av gassformig hydrogensulfid. Utfelt sølvsulfid ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet.
Residuet ble behandlet med vann (15 ml), gjort basisk med
vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). Inndampning av den tørrede (magnesiumsulfat), organiske opp-løsning ga et rødt, glassaktig materiale (0,25 g) som ble opp-løst i aceton (1 ml), og oppløsningen ble behandlet.med et overskudd av maleinsyre i aceton. Tilsetning av litt eter . fremkalte krystallisasjon av 2^ [2-( 2,2,2-tri fluoretyl)guanidino]-4- (4-[2- (2,2,2-trifluoretyl)guanidino]butyl)tiazol-dihydrogenmaleat. NMR-spektrum i dg dimetyIsulfoksyd under anvendelse av tetrametylsilan .som indre standard ' (>S = 0) omfattet følgende resonanser (6): 4,05 (4H, multiplett), 6,1 (411, singlett - maleinsyre), 6,36 (1H, singlett).
Eksempel 48
Til en oppløsning inneholdende 1-metansulfonyl-3-(2,2,2-trifluoretyl)tiourinstoff (0,09 g) og 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-4-(4-aminobutyl)tiazol (0,13 g) i dimetylformamid (4 ml) ble satt en oppløsning av sølvnitrat (0,14 g) i dimetylformamid (2 ml). Efter henstand 3 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen behandlet med et overskudd av gassformig hydrogensulfid, og det utfelte sølvsulfitt ble frafiltrert. Residuet erholdt efter inndampning av filtratet, ble under kastet preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av kloroform/metanol/ammoniakk 90:10:0,1 volum/volum/volum som utviklingsmiddel. Isolering av den aktuelle sone i kromatograinmet og ekstraksjon med varm etanol/klorof orm 50:50 volum/volum (150 ml) ga et gult residuum som efter krystallisering fra metanol ga 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[2-(2-metylsulfonyl-3-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)etyltiometyl]-tiazol som inneholdt 1 mol metanol fra krystallisasjonen. NMR-spektrum i dg dimetylsulfoksyd inneholdende litt d^eddiksyre under anvendelse av tetrametylsilan som indre standard
(6 = 0) omfattet følgende resonanser (6): 2,8 (3H, singlett),
4.0 (2H, multiplett), 4,1 (2H, multiplett),'6,4 (1H, singlett).
Eksempel - 49
En oppløsning av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(4-aminobutyl)tiazol (0,3 g) i acetonitril/pyridin 1:1 volum/ volum (5 ml) ble behandlet med eddiksyreanhydrid (0,1 g), og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 72 timer. Residuet erholdt efter avdampning av oppløsningsmidlet ble underkastet preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat/metanol/vann 6:1:1 volum/volum/volum som utviklingsmiddel. Isolering av det aktuelle område i kromatogrammet og ekstraksjon med varm etanol/kloroform 1:1 volum/volum (200 ml) ga et residuum som efter behandling med eter/petroleter (k.p. 60-80°) ga 2-[2-(2 , 2,2-trifluorety1)guanidino]-4-(4-acetamino-butyl)tiazol. NMR-spektrum i dg dimetylsulfoksyd under anvendelse av tetrametylsilan som indre standard = 0) omfattet følgende resonanser (6): 1,5 (4H, multiplett), 1,84 (3H, singlett),
3.1 (2H, multiplett), 4,1 (2H, multiplett), 6,4 (1H, singlett).
Eksempel 50
En blanding av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(4-aminobutyl) tiazol (0,4 g) og ety 1-N-cyanoacet.imidat (0,14 . g) i etanol (3 ml) fikk stå ved romtemperatur i 6 timer. Residuet erholdt efter avdampning av oppløsningsmidlet ble underkastet preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat/ metanol/vann. 12:2:1 volum/volum/volum som utviklingsmiddel. Isolering av den aktuelle sone i kromatogrammet og ekstraksjon med varm etanol/kloroform 1:1 volum/volum (200 ml) ga et glassaktig materiale som ble oppløst i aceton (1,5 ml) og behandlet med et overskudd av maleinsyre i aceton. Det krystallinske bunnfall ble oppsamlet og vasket med litt aceton og eter for å gi 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[4-(3-cyano-2-metylamidino)butyltiazol som inneholdt 1,2 mol maleinsyre fra krystallisasjonen. NMR-spektrum i dg dimetylsulfoksyd
under anvendelse av tetrametylsilan som indre standard (6=0) omfattet følgende resonanser (6): 1,6 (4H, multiplett), 2,22
(3H, singlett), 3,2 (211, multiplett), 4,15 (2H, multiplett), 6,55 (1H, singlett).
Eksempel 51
Til en oppløsning av 2-[ 2-(2 , 2,2-trifluoretyl)guanidino]-4- (5-aminopentyl)tiazol (0,5 g) i etanol (8 ml) ble satt dimetyl-(metylsulfonylimido)ditiokarbonat (0,35 g). Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 2 dager, den ble inndampet til tørrhet,
og residuet ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av metanol/kloroform 1:9 volum/volum som utviklingsmiddel. Det aktuelle bånd ble ekstrahert med etanol/kloroform 1:1 volum/volum (200 ml), og oppløsningen inndampet til tørrhet. Residuet i etanol (3 ml) ble behandlet med etanolisk metylamin 33% (vekt/volum, 30 ml), og blandingen fikk stå natten over ved romtemperatur. Oppløsningen ble derefter inndampet til tørrhet, og residuet i aceton ble behandlet med overskudd av maleinsyre for å gi 2-[-2-(2 ,2 ,2-trif luoretyl) guanidino]-4-[5-(3-metyisulfony1-2-me tylguanidino)pentyl]-tiazol-dihydrogenmaleat. NMR-spektrum i dg dimetylsulfoksyd-under anvendelse av tetrametylsilan som indre standard (6=0) viste følgende resonanser (6): 1,5 (multiplett, 6H), 2,75 (dublett, 3H), 2,85 (singlett, 3H), 3,1 (kvartett, 2H), 4,2 (kvartett, 2H), 6,7 (singlett, 1H).
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl) guanidino]-4-(5-aminopentyl)tiazol kan fremstilles ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet for fremstilling av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(4-amino-butyl) -tiazolet i eksempel 6, men ved å anvende N-(7-klor-6-oksoheptyl)ftalimid som utgangsmateriale istedenfor N-(6-klor-5- oksoheksy1)ftalimid.
Eksempel 52
En blanding av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(5-aminopentyl)tiazol (0,6 g) og 2-nitroamino-6-metyl-4-pyrimidon (0,36 g) i pyridin (4 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Efter denne tiden ble pyridinet fjernet ved inndampning, og residuet ble oppvarmet ved 160°
i 20 minutter. Materialet ble derefter avkjølt og renset ved
. tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat/metanol/ vann 12:2:1 volum/volum/volum som utviklingsmiddel. Det aktuelle bånd ble ekstrahert med kloroform/etanol 1:1 volum/ volum (200 ml) og isolert ved inndampning til tørrhet. Residuet i aceton ble derefter behandlet med et overskudd av maleinsyre for å felle ut 6-mety1-2-(5-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-tiazol-4-yl]pentylamino)pyrimid-4-on-di(hydrogenmaleat). NMR-spektrum i dg dimetylsulfoksyd under anvendelse av tetrametylsilan som indre standard (6=0) omfattet følgende resonanser (6): 1,6 (multiplett, 6H), 2,15 (singlett, 3H), 3,3 (multiplett, 2H), 4.2 (kvartett 2I-I) , 5,55 (singlett, 1H) , 6,7 (singlett, 1H) .
Eksempel 53
En blanding av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(4-aminobutyl)tiazol (0,7 g) og 2-nitroamino-5-metyl-4(3H)-pyrimidon (0,3 g) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i pyridin (3 ml) i 3,5 timer. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet og residuet renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat/metanol/
6:1:1 volum/volum/volum som utviklingsmiddel. Det aktuelle bånd ble ekstrahert med kloroform/etanol 1:1 volum/volum (200 ml). Inndampning av oppløsningsmidlet til tørrhet ga en rød gummi
som ble behandlet i aceton med et overskudd av maleinsyre for å gi 5-metyl-2-(4-[(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)tiazol-4-yl]-butylamino)pyrimid-4-on inneholdende 1,75 ekvivalenter maleinsyre. NMR-spekteret av denne forbindelsen i dg dimetylsulfoksyd under anvendelse av tetrametylsilan som indre standard (6=0) omfattet følgende resonanser (6): 1,6 (multiplett, 4H), 1,8 (singlett, 3H)<;>, 3.3 (multiplett, 2H), 4,2 (kvartett, 2H), 6,6 (singlett, 1H),
7,5 (singlett, 1H).
"i
Eksempel 54
Til 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(5-aminopentyl)-tiazol (0,4 g) i metanol (1,5 ml) ble satt 1,2-dimetoksy-cyklobuten-3,4-dion (0,2 g). Efter 2,5 timer ved romtemperatur ble blandingen inndampet til tørrhet, og residuet ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av metanol/kloroform 1:9 volum/volum som utviklingsmiddel. Det aktuelle båndet ble isolert for å gi 1-[5-(2-[2-(2,2,2-trifluoretyl) guanidino] tiazol-4-yl)pentylamino]-2-metoksycyklobuten-3,4-dion (0,22 g) som ble oppløst i propargylamin (1 g), og blandingen fikk stå ved romtemperatur natten over. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet og residuet renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av kloroform/ metanol/vandig ammoniakk 90:10:1 volum/volum/volum som utviklingsmiddel. Produktet fra dette rensetrinnet ble behandlet i. metanol/aceton med overskudd av maleinsyre, og det resulterende salt ble utfelt ved tilsetning av dietyleter for å gi 1-[5-(2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]tiazol-4-yl)-pentylamino]-2-propargylaminocyklobuten-3,4-dion-hydrogenmaleat. NMR-spektrum i dg dimetylsulfoksyd under anvendelse av tetrametylsilan som indre standard (6=0) omfattet følgende resonanser (6): 1,5 (multiplett, 6H) , 3,3 (singlett,. 1H) , 3,5 (multiplett, 2H) ,
4,1 (kvartett, 2h) , 5,8 (kvartett, 211), 6,6 (singlett, 1H) .
Eksempel 5 5
En blanding av 2-[2-(2,2,2-trifluorety1)guanidino]-4-(5waminopentyl)tiazol (0,3 g) og 1,2-dimetoksycyklobuten-3,4-
dion (0,15 g) i metanol (3 ml) fikk stå ved romtemperatur i
4 timer. Etanolisk metylamin (33% vekt/volum, 20 ml), ble derefter tilsatt, og oppløsningen fikk stå natten over. Blandingen ble inndampet til tørrhet og residuet renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat/metanol/
vann 6:1:1 volum/volum/volum som utviklingsmiddel for å gi 1- [5- (2- [2- (2,2,2-trifluoretyl)guanidino]tiazol-4-yl)pentylamino]-2- metylamino-cyklobuten-3,4-dion som én farveløs gummi (0,17 g). NMR-spektrum av hydrogenmaleat-saltet i d^dimetylsulfoksyd under anvendelse av tetrametylsilan som indre standard (6=0) omfattet følgende resonanser (6): 1,5 (multiplett, 6H), 2,6 (multiplett, 2H), 3,1 (dublett, 311)., 3,5 (multiplett, 2H) , 4,1 (multiplett, 2H) ,
Eksempel 56
En blanding av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(5-aminopentyl)tiazol (1,0 g) og l-metylamino-l-metyltio-2-nitroetylen (0,55 g) i acetonitril (5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet og residuet renset ved preparativ tynnskikt-kromatograf i under anvendelse av etylacetat/metanol/vann 6:1:1 volum/volum/volum som utviklingsmiddel for å gi, efter ekstraksjon av det aktuelle bånd med kloroform/etanol 1:1 volum/volum (200 ml) og inndampning, et farveløst glass. Dette ble behandlet med et overskudd av maleinsyre i aceton, og 1-[5-(2-[2-(2,2,2-trifluoretyl) guanidino]tiazol-4-yl)pentylamino]-1-metylamino-2-nitroetylen ble utfelt som et salt inneholdende 1,5 ekvivalent maleinsyre. NMR-spektrum i dg dimetylsulfoksyd under anvendelse av tetrametylsilan som indre standard (6=0) omfattet følgende resonanser (6): 1,6 (multiplett, 6H), 2,8 (bred dublett, 3H) ,
3,2 (multiplett, 2H), 4,2 (kvartett, 2H), 6,5 (singlett, 1H),
6,6 (singlett, 1H) .
Eksempel 5 7
Til 2- [2- (2 ,2 ,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[5-(3-cyano-2-metylisotioureido)pentyl]tiazol (0,25 g) i etanol (1 ml) ble satt etanolisk metylamin (33% vekt/volum, 30 ml). Blandingen fikk stå natten over ved romtemperatur og ble derefter inndampet til tørrhet for å gi 2-[2-(2,2,2-tri fluorety1)guanidino]-4-.[5-(3-cyano-2-metylguanidino)pentyl]tiazol. NMR-spektrum i dg dimetylsulfoksyd inneholdende tetrametylsilan som indre standard (6=0) omfattet følgende resonanser (6): 1,5 (multiplett, 6H), 2,7 (dublett, 3H), 3,1 (multiplett, 2H), 4,1 (multiplett, 2H), 6 , 4 (singlett, 1H).
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-4-[5-(3-cyano-2-metylisotioureido)pentyl]tiazol kan fremstilles som følger: En blanding av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(5-aminopentyl)tiazol (1,4 g) og dimetyl-(cyanoimido)ditiokarbonat (0,9 g) i etanol (10 ml) fikk stå ved romtemperatur i 6 dager. Oppløsningsmidlet ble derefter avdampet og residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av metanol/ kloroform 1:19 volum/volum som oppløsningsmiddel. Det resulterende 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]—4-[5-(3-cyano-2-metylisotioureido)pentyl]tiazol ble anvendt uten ytterligere rensning.
E ksempel 58
En blanding av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[5-(3-cyano-2-metylisotioureido) pentyl] tiazol (.0,5 g) og 1,2-diaminoetan (1,5 ml) i etanol (1 ml) fikk stå ved romtemperatur natten over. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet og residuet renset ved preparativ, middels trykk væske-kromatografi på silikagel under anvendelse av metanol/ kloroform 1:4 volum/volum som oppløsningsmiddel for å gi 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[5-(3-cyano-2-[2-aminoetyl ]guanidino)pentyl]tiazol som en stråfarvet gummi. En prøve av saltet fremstilt med maleinsyre oppviste følgende NMR-resonanser ved undersøkelse i dg dimetylsulfoksyd inneholdende tetrametylsilan som indre standard (6=0) (6): 1,5 (multiplett, 6H), 3,0 (multiplett, 4H), 3,3 (multiplett, 2H),
4.1 (multiplett, 2H), 6,5 (singlett, 1H) .
Eksempel 59
En blanding av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(5-aminopentyl)tiazol (0,3 g) og ety1-N-cyanopropionimidat (0,13 g) i etanol (3 ml) fikk stå ved romtemperatur i 6 timer
og ble derefter inndampet til tørrhet og residuet renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat/metanol/vann 12:2:1 volurn/volum/volum som utviklingsmiddel. Det rensede produkt ble behandlet i aceton med overskudd av maleinsyre i aceton for å gi 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-4-[5-(3-cyano-2-etylamidino)pentyl]tiazol inneholdende 1,2 ekvivalenter maleinsyre. NMR-spektrum i dg dimetylsulfoksyd inneholdende tetrametylsilan som indre standard (6=0) omfattet følgende resonanser (6): 1,2 (triplett, 3H), 1,5 (multiplett, 6.H) , 2,5 (multiplett, 4H) , 3,2 (kvartett, 2H) ,
4.2 (kvartett, 2H), 6,55 (singlett, 1H).
Eksempel 60
En blanding av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(4-aminobutyl)tiazol (0,75 g) og 1,1-di(metyltio)-2-nitroetylen (0,43 g) fikk stå i acetonitril (12 ml) ved romtemperatur natten over. Den resulterende blanding ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av kloroform/metanol 9:1 volum/volum som utviklingsmiddel. Produktet ble isolert som et lite bånd og ekstrahert med kloroform/etanol 1:1 volum/volum (200 ml). Efter inndampning til tørrhet og behandling med maleinsyre i metanol/acéton/eter fikk man 1,1-di[4-(2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]tiazol-4-yl)butylamino]-2-nitroetylen inneholdende 1,75 ekvivalenter maleinsyre, sm.p. 123-125° (spaltn.).
Eksempel 61
En blanding av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(4-aminobutyl)tiazol (0,12 g) og 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-4-[4-isotiocyanatobuty1]tiazol (0,12 g) i metanol (3 ml) fikk stå ved romtemperatur natten over. Blandingen
ble derefter inndampet til tørrhet og renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av metanol/kloroform/ ammoniakk 85:15:1 volum/volum/volum som utviklingsmiddel. Det aktuelle bånd ble ekstrahert med kloroform/etanol 1:1 volum/ volum (200 ml) og den resulterende oppløsning ble inndampet
for å gi en brun gummi. Denne ble behandlet i aceton med overskudd av maleinsyre for å gi 1,3-di[4-(2-[2-(2,2,2-trifluoretyl) guanidino]tiazol-4-yl)butylamino)tiourinstoff inneholdende 2,25 ekvivalenter maleinsyre. NMR-spektrum i dg dimetylsulfoksyd inneholdende tetrametylsilan som indre standard (6=0) omfattet følgende resonanser (6): 1,5 (multiplett, 8H), 3,3 (multiplett, 4H) , 4,1 (kvartett, 411) , 6,5 (singlett, 2H) .
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-4-[4-isotiocyanatobuty1)tiazol, kan fremstilles som følger: En oppløsning av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(4-aminobutyl)tiazol (0,75 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble
satt dråpevis i løpet av 15 minutter til en omrørt oppløsning av tiokarbonyldiimidazol (0,5 g) i tetrahydrofuran (20 ml).
Blandingen ble derefter omrørt ved romtemperatur i 20 minutter
og så inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og vann (20 ml). Det organiske lag ble vasket med vann (2 x 20 ml) og derefter inndampet til tørrhet. Residuet, ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av metanol/kloroform 1:9 volum/volum som utviklingsmiddel. Det rensede produkt ble isolert som en farveløs gummi og anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 62
En blanding av 2-(2-guanidinoj-4-(4-aminobutyl)tiazol
(0,30 g) og 2-[2- (2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(4-isotio-cyanatobutyl)tiazol (0,35 g) i tetrahydrofuran (30 ml) fikk stå ved romtemperatur natten over. Oppløsningen ble derefter inndampet til tørrhet og residuet renset ved preparativ tynnskikt-kromatograf i under anvendelse av metanol/kloroform 15:85 volum/ volum som utviklingsmiddel. Det aktuelle bånd ble ekstrahert med kloroform/etanol (1:1 volum/volum, 200 ml), og denne ekstrakten ble inndampet for å gi et lysebrunt glass. Dette
ble behandlet i aceton med overskudd av maleinsyre for å gi 1-[4-(2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]tiazol-4-yl)butyl]-3-[4-(2-guanidinotiazdl-4-y1)butyl]tiourinstoff inneholdende
2,25 ekvivalenter maleinsyre. NMR-spektrum i d^ dimetylsulfoksyd med tetrametylsilan som indre standard (6=0) omfattet følgende resonanser (6): 1,5 (multiplett, 811), 3,35 (multiplett, 4H) , 4,1 (kvartett, 4H) , 6,45 (singlett, lii) , 6,85 (singlett, 1H) .
Eksempel 63
En blanding av 4-metyl-5-[(2-aminoetyl)tiometyl]imidazol-dihydroklorid (0,5 g), trietylamin (1 ml) og 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl) guanidino]-(4-isotiocyanatobuty1)tiazol (0,5 g) i tetrahydrofuran (15 ml) fikk stå ved romtemperatur natten over. Oppløsningen ble derefter filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat/metanol/ammoniakk 6:1:1 volum/volum/ volum som utviklingsmiddel. Det akutelle bånd ble isolert og ytterligere renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av metanol/kloroform/ammoniakk 15:85:1 volum/volum/ volum som utviklingsmiddel. Det aktuelle bånd ga efter ekstraksjon og inndampning, en brun gummi. Denne ble behandlet i aceton med overskudd av maleinsyre for å gi 1-[4-(2-[2-(2 , 2 ,2-trifluoretyl)guanidino]tiazol-4-yl)butyl]-3-[2-([4-metyl-imidazol-5-yl]metyltio)etyl]tiourinstoff inneholdende 2,25 ekvivalenter maleinsyre. NMR-spektrum i d^ dimetylsulfoksyd med tetrametylsilan som indre standard (cS=0) omfattet følgende resonanser (6): 1,5 (multiplett, 4H), 2,25 (singlett, 3H),
2,5 (multiplett, 411), 3,3 (multiplett, 4H) , 3,8 (singlett, 2H) , 4,1 (kvartett, 2H) , 6,45 (singlett, ll-I) , 8,8 (singlett, 1H) .
Eksempel 6 4
En blanding av 2-[2-(2,2,2-tri fluorety1)guanidino]-4-(4-aminobutyl) tiazol (0,45 g) og 2-klorpyrimidiri (0,18 g).
ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i acetonitril (5 ml)
i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter inndampet til tørrhet og residuet renset ved middels trykk væskekromatografi på silikagel under anvendelse av kloroform/metanol/ammoniakk 1900:100:5 volum/volum/volum som elueringsmiddel. Den aktuelle fraksjon ble inndampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra acetonitril for å gi 2-(4-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)tiazol-4-yl]butylamino)pyrimidin (0,29 g),
sm.p. 173-175°.
E ksempel 65
En blanding av 2-[2-(2,2,2-trifluorety1)guanidino]-4-[4-(3-[2-aminofenyl]tioureido)butyl]tiazol (0,45 g), sølv-nitrat (0,34 g) og trietylamin (0,28 ml) i dimetylformamid (3 ml) ble kraftig omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Hydrogénsulfid-gass ble derefter boblet gjennom reaksjonsblandingen inntil det ikke ble utfelt mer fast stoff. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en pute av diatoméjord, og filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble renset ved lavtrykks væskekromatografi under anvendelse av kloroform/metanol/ammoniakk 9:1:0,1 volum/volum/volum som elueringsmiddel for å gi 2-[4-(2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]tiazol-4-yl)butylamino]benzimidazol som ble overført til hydrogenmaleat-saltet (0,25 g), sm.p. 183-186°.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-4-[4-(3-[2-aminofenyl]tioureido)butyl]tiazol, kan
fremstilles som følger:
En blanding av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-(4-isotiocyanatobutyl)tiazol (0,33 g) og o-fenylendiamin i alkohol (5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Inndampning av reaksjonsblandingen til tørrhet ga 2-[2- (2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[4-(3-[2-aminofenyl]tio-ureido) butyl] tiazol som en olje som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 66
l-metylamino-l-metyltio-2-nitroetylen (0,16 g) ble satt til en oppløsning av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl) tiometyl ] tiazol (0,33 g) i acetonitril (10 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet og den gjenværende gummi renset ved kolonnekromatografi på Merck silikagel 60 under anvendelse av acetonitril fulgt av kloroform/metanol/ammoniakk 8:2:0,2 volum/volum/volum som elueringsmidler. Fraksjoner inneholdende produktet ble inndampet, og den resulterende gummi ble ytterligere renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av kloroform/metanol/ammoniakk 8:2:0,2 volum/ volum/volum som utviklingsmiddel.
Det oppnådde 1-[2-(2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-tiazol-4-ylmety1tio)etylamino]-1-metylamino-2-n itroetylen
(0,06) blekarakterisertsom hydrogenmaleatet, sm.p. 144-147°
(spaltn.)..
Eksempel 6 7
Dimetyl-(metylsulfonylimido)ditiokarbonat (0,13 g) ble
satt til en oppløsning av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol (0,2 g) i etanol (10 ml) og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, og den gjenværende gummi ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av kloroform/metanol/ammoniakk 8:2:0,2 volum/volum/volum som utviklingsmiddel. Den aktuelle sone i kromatogrammet ble isolert og ekstrahert med metanol/ammoniakk 10:1 volum/volum (50 ml). Oppløsningsmidlet ble avdampet og residuet oppløst i acetonitril (10 ml), filtrert og inndampet. Den resulterende
gummi ble oppløst i metanol (3 ml) og behandlet med en opp-løsning av fumarsyre (0,1 g) i metanol (5 ml). Oppløsningen ble inndampet, og residuet ble utgnidd med etylacetat for å
gi 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[2-(3-metylsulfonyl-2-metylisotioureido)etyltiometyl]tiazol-trifumarat, sm.p. 148°
(spaltn.).
Eksempel 6 8
2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[2-(3-metylsulfonyl-2-metylisotioureido)etyltiometyl]tiazol (0,4 g) ble oppløst i etanolisk metylamin (33% vekt/volum, 15 ml) og fikk stå; ved romtemperatur i 64 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet og den gjenværende gummi renset ved preparativ tynnskikt-kromatograf i under anvendelse av kloroform/metanol/ammoniakk 8:2:0,2 volum/volum/volum som utviklingsmiddel. Den aktuelle sone - i kromatogrammet ble isolert og ekstrahert med metanol/ ammoniakk 10:1 volum/volum (50 ml). Oppløsningsmidlet ble avdampet, og den gjenværende gummi ble oppløst i acetonitril, filtrert og filtratet inndampet. Den gjenværende gummi ble oppløst i metanol og behandlet med en oppløsning av overskudd av fumarsyre i metanol. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuet utgnidd med acetonitril for å gi 2-[2-(2 ,2,2-trifluoretyl) guanidino]-4-[2-(2-metylsulfony1-3-metylguanidino)etyl-tiometyl ] tiazol som et kremfarvet fast stoff (0,29 g), sm.p. 118-123° (spaltn.) inneholdende 1,5 molekvivalenter fumarsyre.
Eksempel 69
Dimetyl-(metylsulfonylimido)ditiokarbonat (0,2 g) og 2-[2-(2,2,3,3, 3-pen ta f luorpropyl') guanidino]- 4-[ (2-aminoetyl) - tiometyl]tiazol (0,36 g) ble oppløst i etanol (5 ml) og fikk stå ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og den resulterende gummi ble oppløst i etanolisk metylamin (33% vekt/volum, 3 ml) og fikk stå ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet og den gjenværende gummi renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat/metanol/ammoniakk 6:1:1 volum/volum/ volum som utviklingsmiddel. Den aktuelle sone i kromatogrammet ble isolert og ekstrahert med metanol/ammoniakk 10:1 volum/volum (50 ml). Oppløsningsmidlet ble avdampet og residuet ble oppløst i etylacetat (10 ml), filtrert og filtratet ble behandlet med en oppløsning av maleinsyre (0,05 g) i etylacetat (10 ml).
Det resulterende bunnfall ble filtrert for å gi 2-[2-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)guanidino]-4-[2-(3-metylsulfonyImetylguanidino)-etyltiometyl]tiazol som et kremfarvet fast stoff (0,06 g),
sm.p. 149-151° inneholdende maleinsyre (1,25 molekvivalent)
og vann (1 molekvivalent).
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[2-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol, kan fremstilles som følger: En blanding av 2,2,3,3,3-pentafluorpropylamin-hydroklorid (5,0 g) og natriumdicyanamid (2,4 g) i butanol (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Suspensjonen ble avkjølt, filtrert og inndampet til tørrhet. Den gjenværende gummi og tioacetamid (2,25 g) ble suspendert i vann (50 ml) og. avkjølt til 5°. Konsentrert saltsyre (3 ml) ble tilsatt dråpevis mens suspensjonen ble omrørt, og den resulterende blanding ble oppvarmet ved 100° il time.. Blandingen ble filtrert,
og filtratet ble gjort basisk med en mettet vandig kalium-"karbonat-oppløsning og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). Etylåcetatlaget ble tørret (natriumsulfat) og inndampet til tørrhet. En oppløsning av maleinsyre (3,1 g) i aceton (10 ml) ble satt til den gjenværende gummi, og det resulterende faste stoff ble filtrert og satt til IN natriumhydroksyd-oppløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (100 ml) som derefter ble tørret (natriumsulfat) og inndampet til tørrhet. Den gjenværende gummi og 1,3-dikloraceton (1,5 g) ble oppløst i aceton (50 ml), behandlet med konsentrert saltsyre (0,1 ml) og omrørt ved romtemperatur i 40 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, den gjenværende gummi utgnidd med eter, og det resulterende faste stoff (1,6 g) ble filtrert. Det fast stoffet
og 2-aminoetantiol-"hydroklorid. (1 g) ble oppløst i etanol (30 ml) , blandet med en oppløsning av natriumhydroksyd (1 g) i vann (15 ml) og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet og den gjenværende gummi ble fordelt mellom etylacetat (100 ml) og vann (100 ml). Etylåcetatlaget ble vasket med vann (50 ml), tørret (magnesiumsulfat) og inndampet til tørr-het for å gi 2-[2-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol som en gummi (1,5 g) som ble
anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 70
Dimetyl-(metylsulfonylimido)ditiokarbonat (0,055 g) og 2-[2-(2,2,2-trikloretyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]-tiazol (0,11 g) ble oppløst i etanol (2 ml) og fikk stå ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet./ og den gjenværende gummi ble oppløst i etanolisk metylamin (33% vekt/volum, 5 ml) og fikk stå ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet og den resulterende gummi renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat/metanol/ammoniakk 6:1:1 volum/volum/volum som utviklingsmiddel. Den aktuelle sone i kromatogrammet ble isolert og ekstrahert med metanol/ammoniakk 10:1 volum/volum (50 ml). Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble oppløst i etylacetat, filtrert og satt til en oppløsning av maleinsyre (0,05 g) i etylacetat. Det resulterende faste stoff ble filtrert for å gi 2-[2-(2,2,2-trikloretyl)guanidino]-4-[2-(2-metylsulfonyl-3-metylguanidino)etyltiometyl]tiazol som et blekbrunt, fast stoff (0,06 g), sm.p. 126-130° (spaltn.) inneholdende 1,25 molekvivalenter maleinsyre.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[2-(2,2,2-trikloretyl)-guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol, kan fremstilles som følger: En blanding av 2,2,2-trikloretylamin-hydroklorid (4 g) og natriumdicyanamid (1,95 g) i butanol (100.ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Suspensjonen ble avkjølt, filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Den gjenværende gummi og tioacetamid (1,8 g) ble blandet med vann (100 ml) og avkjølt til 5°. Konsentrert saltsyre (2,2 ml) ble tilsatt dråpevis mens suspensjonen ble omrørt, og den resulterende blanding ble derefter oppvarmet ved 100° i 1 time. Oppløsningen ble filtrert og filtratet gjort basisk med ION natriumhydroksyd-oppløsning og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). Det organiske lag ble tørret (natriumsulfat) og inndampet. Den
gjenværende gummi ble oppløst i aceton (10 ml) og satt til en oppløsning av maleinsyre (2,55 g) i aceton (20 ml). Det utfelte faste stoff ble frafiltrert, tilsatt IN natriumhydroksydoppløsning, og produktet ble ekstrahert med etylacetat (100 ml). Etylacetat-
ekstrakten ble tørret (magnesiumsulfat) og oppløsningsmidlet avdampet.
Den gjenværende gummi og 1,3-dikloraceton (1,41 g) ble oppløst i aceton (20 ml), behandlet med konsentrert saltsyre (0,01 ml) og omrørt ved romtemperatur i 40 timer. Suspensjonen ble filtrert, og det kremfarvede faste stoff ble oppløst i etanol (30 ml). 2-aminoetantiol (0,5 g) ble satt til opp-løsningen, og denne blanding ble satt til en oppløsning av natriumhydroksyd (0,45 g) i vann (15 ml) og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og den gjenværende gummi ble fordelt mellom etylacetat (100 ml)
og vann (100 ml). Etylåcetatlaget ble vasket med vann (50 ml), tørret (magnesiumsulfat) og inndampet for å gi 2-[2-(2,2,2-trikloretyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol som
en gummi (0,11 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 71
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 70 ble gjentatt under anvendelse av 2-[2-(2-klor-2,2-difluoretyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol (0,33 g) istedenfor 2-[2-(2,2,2-trikloretyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyi)tiometyl]tiazol, og man fikk således 2-[2-(2-klor-2,2-difluoretyl)guanidino]-4-[2-(2-metylsulfony1-3-metylguanidino)ety1tiometyl]tiazol som et kremfarvet, fast stoff (0,27 g), sm.p. 130-133° (spaltn.), inneholdende 1,2 molekvivalenter maleinsyre.
2-[2-(2-klor-2,2-difluoretyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)-tiometyl]tiazol-utgangsmaterialet kan erholdes som følger: Litiumaluminiumhydrid (4,5 g) ble satt til eter (150 ml) og omrørt under en atmosfære av argon. Suspensjonen ble avkjølt til 5°, og en oppløsning av klordifluoracetamid (13,1 g) i eter (50 ml) ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og derefter ble en mettet, vandig opp-løsning av natriumklorid (15 ml) dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og det faste residuum ble vasket med eter (2 x 100 ml). Eteroppløsningene ble samlet, tørret
(magnesiumsulfat) og behandlet med et overskudd av en mettet oppløsning av hydrogenklorid i eter. Bunnfallet ble frafiltrert for å gi 2-klor-2,2-difluoretylamin-hydroklorid (6,0 g),
sm.p. 224-226° (med sublimasjon).
2-klor-2,2-difluoretylamin-hydroklorid (4 g) og natirium-dicyanamid (2,5 g) ble suspendert i butanol (20 ml) og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Suspensjonen ble avkjølt, filtrert og inndampet til tørrhet. Den gjenværende gummi og tioacetamid (2,5 g) ble suspendert i vann (30 ml) og avkjølt til 5°. Konsentrert saltsyre (3 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble oppvarmet ved 100° i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og ekstrahert med etylacetat (50 ml). Etylåcetatlaget ble ekstrahert med IN saltsyre, og de vandige ekstrakter ble samlet, gjort basisk med ION natriumhydroksyd-oppløsning og ekstrahert med etylacetat (100 ml). Etylåcetatlaget ble tørret (magnesiumsulfat), og til denne oppløsningen ble satt en oppløsning av maleinsyre (2,5 g) i etylacetat (50 ml). Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og satt til en IN natriumhydroksyd-oppløsning. Blandingen ble ekstrahert, med etylacetat (100 ml) som derefter ble tørret (magnesiumsulfat) og inndampet til tørrhet. Den resulterende gummi og 1,3-dikloraceton (1,35 g) ble oppløst i aceton (15 ml) og omrørt ved romtemperatur i 40 timer. Blandingen ble inndampet og utgnidd med eter for å gi et krystallinsk bunnfall.
Det faste stoffet ble frafiltrert og oppløst i etanol (50 ml). 2-aminoetantiol (1,7 g) ble satt til oppløsningen, fulgt av en oppløsning av natriumhydroksyd (1,5 g) i vann (25 ml),
og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet til tørrhet og residuet fordelt mellom etylacetat (100. ml) og vann (100 ml). Etylåcetatlaget ble tørret (magnesiumsulfat) og inndampet til tørrhet for å gi 2-[2-(2-klor-2,2-difluoretyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]-tiazol som en gummi (2,8 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 72
Dimetyl-(metylsulfonylimido)ditiokarbonat (0,11 g) ble satt til en oppløsning av.2-[2-(2,2,3,3-tétrafluorpropyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol (0,2 g) i etanol (3 ml), og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 64 timer. Oppløsnings-midlet ble fjernet ved avdampning, og residuet ble oppløst i etanolisk metylamin (33% vekt/volum, 10 ml) og fikk stå ved romtemperatur i 2 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble den gjenværende gummi renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av kloroform/metanol/ammoniakk 9:1:0,1 volum/volum/ volum som elueringsmiddel. Fraksjonene som inneholdt produktet ble inndampet, og residuet ble ytterligere renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat/metanol/ ammoniakk 6:1:1 volum/volum/volum som utviklingsmiddel.
Den aktuelle sone i kromatogrammet ble isolert og ekstrahert med metanol/ammoniakk 10:1 volum/volum (50 ml). Oppløsnings-midlet ble avdampet, og den resulterende gummi ble oppløst i etylacetat, filtrert, og filtratet ble behandlet med en oppløsning av maleinsyre (0,05 g) i etylacetat for å gi 2-[2-(2,2,3,3-tetrafluorpropyl)guanidino]-4-[2-(2-metyl-sulfonyl-3-metylguanidino)etyltiometyl]tiazol-hydrogenmaleat (0,07 g), sm.p. 144-147° (spaltn.).
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[2-(2,2,3,3-tetrafluor-propyl) guanidino] -4- [ (2-aminoetyl ) tiometyl ] tiazol , kan fremstilles som følger:
En blanding av 2 ,2 , 3 , 3-tetrafluorpropylamin-hydroklorid
(5 g) og natriumdicyanamid (2,8 g) i butanol (25 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i.6 timer. Suspensjonen ble avkjølt, filtrert og inndampet til tørrhet. Den gjenværende gummi og tioacetamid (2,8 g) ble suspendert i vann
(50 ml) og avkjølt til 5°. Konsentrert saltsyre (3 ml) ble tilsatt dråpevis mens suspensjonen ble omrørt, og den resulterende blanding ble oppvarmet ved 100° i 30 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (50 ml), og det organiske lag ekstrahert påny med IN saltsyre (25 ml). De vandige lag ble samlet, gjort basisk med en ION natriumhydroksyd-oppløsning, og produktet ble ekstrahert med etylacetat (100 ml). Etylåcetatlaget ble tørret (magnesiumsulfat) og blandet med
en oppløsning av maleinsyre (2,5 g) i etylacetat. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, satt til en IN natriumhydroksyd-oppløsning (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (50 ml). Etylåcetatlaget ble tørret (magnesiumsulfat) og inndampet til tørrhet. Den gjenværende gummi og 1,3-dikloraceton (2,2 g) ble oppløst i aceton (50 ml), behandlet med konsentrert saltsyre (0,1 ml) og omrørt ved romtemperatur i 21 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet. Den gjenværende gummi og 2-amino-etantiol-hydroklorid (3 g) ble oppløst i etanol (60 ml), og til denne oppløsning ble satt en oppløsning av natriumhydroksyd
g) i vann (30 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur
i 16 timer og inndampet til tørrhet. Den gjenværende gummi
ble fordelt mellom etylacetat (100 ml) og vann (100 ml). Etylåcetatlaget ble vasket med vann (50 ml), tørret (magnesiumsulfat) og inndampet til tørrhet. Den resulterende gummi ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av kloroform/ metanol/ammoniakk 9:1:0,1 volum/volum/volum som elueringsmiddel for å gi 2-[2-(2,2,3,3-tetrafluorpropyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)-tiometyl]tiazol som. en gummi (1,05 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 73
Dimetyl-(metylsulfonylimido)ditiokarbonat (0,1 g) og 2-[2-(2,2-difluoretyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]-tiazol (0,15 g) ble oppløst i etanol (3 ml) og oppvarmet under, tilbakeløpskjøling i 20 minutter. Blandingen ble inndampet til tørrhet,og den gjenværende gummi ble oppløst i etanolisk metylamin (33% vekt/volum, 3 ml) og fikk stå ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og den gjenværende gummi ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat/metanol)ammoniakk 6:1:1 volum/ volum/volum som utviklingsmiddel. Den aktuelle sone i kromatogrammet ble isolert og ekstrahert med metanol/ammoniakk 10:1 volum/volum (50 ml). Oppløsningsmidlet ble avdampet,
og residuet ble oppløst i etylacetat, filtrert og satt til en oppløsning av maleinsyre (0,1 g) i etylacetat. Det resulterende faste stoff ble filtrert for å gi 2-[2-(2,2-difluoretyl)-guanidino].-4-[2-(2-mety1sulfony1-3-metylguanidino)etyltiometyl] — tiazol som et kremfarvet, fast stoff (0,07 g), sm.p. 85-89°, Inneholdende 1,4 molekvivalenter maleinsyre.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[2-(2,2-difluoretyl)-guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol, kan fremstilles som følger: En blanding av 2,2-difluoretylamin-hydroklorid (5 g) og natriumdicyanamid (3,8 g) i butanol (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Suspensjonen ble avkjølt, filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Den gjenværende gummi og tioacetamid (3,8 g) ble blandet med vann (50 ml) ogjavkjølt til 5°. Konsentrert saltsyre (4 ml) ble tilsatt dråpevis mens suspensjonen ble omrørt, og blandingen ble derefter oppvarmet ved 100° i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (50 ml), og etylacetatet ble ekstrahert igjen med IN saltsyre (50 ml). De samlede vandige ekstrakter ble gjort basisk med en ION natriumhydroksyd--oppløsning og ekstrahert med etylacetat (100 ml). Det organiske lag ble tørret (magnesiumsulfat) og satt til en oppløsning av maleinsyre (6 g) i etylacetat (50 ml). Petroleter (k.p. 60-80°) ble tilsatt og saltet krystalliserte. Det faste stoff ble frafiltrert, satt til en IN natriumhydroksyd-oppløsning og ekstrahert med etylacetat (100 ml). Etylåcetatlaget ble tørret (magnesiumsulfat) og inndampet til tørrhet. Den gjenværende gummi og 1,3-dikloraceton (1,5 g) ble oppløst i aceton (20 ml)
og omrørt ved romtempratur i 21 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble utgnidd med eter og filtrert for å
gi et fast stoff (1,6 g). Dette faste stoff og 2-aminoetan-
tiol (1,7 g) ble oppløst i etanol (25 ml) og satt til en opp-løsning av natriumhydroksyd (1,6 g) i vann (12 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (100 ml) og vann (100 ml), og etylåcetatlaget ble tørret (magnesiumsulfat) og inndampet til tørrhet for å gi 2-[2-(2,2-difluorety1)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol som en gummi (1,5 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 74
Dimetyl-(metylsulfonylimido)ditiokarbonat (0,24 g) og 2- [2- (1,1,1-trifluorisopropyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)-tiometyl]tiazol (0,4 g) ble oppløst i etanol (5 ml) og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og den gjenværende gummi ble oppløst i etanolisk metylamin (33% vekt/volum, 3 ml) og fikk stå ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og den gjenværende gummi ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat som utviklingsmiddel. Den aktuelle sone i kromatogrammet ble isolert og ekstrahert med metanol/ ammoniakk 10:1 volum/volum (50 ml). Oppløsningsmidlet ble avdampet, og den resulterende gummi ble igjen underkastet preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av de samme betingelser som beskrevet ovenfor. Den isolerte gummi ble oppløst i etylacetat og satt til en oppløsning av maleinsyre (0,014 g) i etylacetat. Oppløsningsmidlet ble avdampet for å gi 2 —[2—
(1,1,1-trifluorisopropyl)guanidino]-4-[2-(2-metylsulfonyl-3-metylguanidino)etyltiometyl]tiazol-hydrogenmaleat som en stråfarvet gummi. NMR-spektrum i d^metanol under anvendelse av tetrametylsilan som indre standard (6=0) omfattet følgende resonanser (6):. 1,5 (3H, dublett), 2,8 (3H, singlett), 2,9
(3H, singlett), 3,8 (2H, singlett), 4,6 (1H, kompleks), 7,1
(1H, singlett).
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[2-(1,1,1-trifluor-isopropyl) guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol, kan fremstilles som følger: 1,1,1-trifluorisopropylamin-hydroklorid (2 g) og natriumdicyanamid (1,2 g) i butanol (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Suspensjonen ble avkjølt, filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Den gjenværende gummi og tidacetamid (1,2 g) ble blandet med vann (20 ml) og avkjølt til 5°. Konsentrert saltsyre (2 ml) ble tilsatt dråpevis mens suspensjonen ble omrørt, og den resulterende blanding ble oppvarmet ved 100° i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (50 ml), og det organiske lag ble ekstrahert igjen med IN saltsyre. De vandige ekstrakter ble samlet, gjort basisk med en ION natriumhydroksyd-oppløsning og ekstrahert med etylacetat (100 ml). Det organiske lag ble tørret (magnesiumsulfat) og inndampet til tørrhet. Den gjenværende gummi og 1,3-dikloraceton (0,6 g) ble oppløst i aceton (10 ml) og fikk stå ved romtemperatur i 88 timer. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og oppløst i etanol (20 ml). 2-amino-etantiol (0,6 g) ble tilsatt, og denne blanding ble derefter satt til en oppløsning av natriumhydroksyd (0,5 g) i vann (10 ml). Efter omrøring 2 timer ved romtemperatur ble blandingen inndampet til tørrhet, og den gjenværende gummi ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og vann (50 ml). Det organiske lag ble tørret (magnesiumsulfat) og inndampet til tørrhet for å gi 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[ (2-aminoetyl)tiometyl]tiazol som en gummi (0,4 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 75
Dimetyl-(cyanoimido)ditiokarbonat (0,05 g) og 2-[2-(2,2,3,3-tetrafluorpropyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]-tiazol (0,12 g) ble oppløst i etanol (2 ml) og fikk stå ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, oppløst i etanolisk metylamin (33% vekt/volum, 5 ml) og fikk stå ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet og residuet renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat/metanol/ammoniakk 6:1:1 volum/ volum/volum som utviklingsmiddel. Den aktuelle sone i kromatogrammet ble isolert og ekstrahert med metanol/ammoniakk 50:1 volum/volum. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og den gjenværende gummi ble oppløst i etylacetat, filtrert.og satt til en oppløsning av maleinsyre (0,05 g) i etylacetat. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert for å gi 2-[2-(2,2,3,3-tetrafluorpropyl)guanidino]-4-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)-etyltiometyl]tiazol-hydrogenmaleat (0,1 g), sm.p. 146-8° (spaltn.).
Eksempel 76
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 75 ble gjentatt under anvendelse av 2- [2-(2-klor-2,2-difluoretyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol, 0,33 g, istedenfor 2-[2-(2,2,3,3-tetrafluorpropyl)guanidino]- 4-[(2-aminoetyl)tiometyl]-tiazol, og man fikk således 2-[2-(2-klor-2,2-difluorety1)-guanidino]-4-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyltiometyl]tiazol (0,35 g), sm.p. 118-122° (spaltn.) inneholdende 1,25 molekvivalenter maleinsyre.
Eksempel 7 7
Dimetyl-(cyanimido)ditiokarbonat (0,07 g) og 2-[2-(2,2-difluoretyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol (0,15 g) ble oppløst i etanol (3 ml) og oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 20 minutter. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og den gjenværende gummi ble oppløst i etanolisk metylamin (33% vekt/ volum, 3 ml) og fikk stå ved romtemperatur i 16 timer. Opp-løsningsmidlet ble avdampet, og den gjenværende gummi ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av étylacetat/metanol/ammoniakk 6:1:1 volum/volum/volum som ut viklingsmiddel. Den aktuelle sone i kromatogrammet ble isolert og ekstrahert med metanol/ammoniakk 10:1 volum/volum. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble oppløst i etylacetat, filtrert og satt til en oppløsning av maleinsyre (0,1 g) i etylacetat. Bunnfallet ble filtrert for å gi 2-[2-(2,2-difluoretyl)guanidino]-4-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyl-tiometyl ] tiazol (0,11 g), sm.p. 108-112° (spaltn.) inneholdende 1,25 molekvivalenter maleinsyre.
Eksempel 78
l-metylamino-l-metyltio-2-nitroetylen (0,05 g) og 2-[2-(2,2,3,3-tetrafluorpropyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]-tiazol (0,12 g) ble oppløst i acetonitril (5 ml) og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet og den. gjenværende gummi ble fordelt mellom etylacetat (25 ml) og IN saltsyre (25 ml). Det vandige lag ble gjort basisk med en ION natriumhydroksyd-oppløsning og ekstrahert med etylacetat (50 ml). Det organiske lag ble tørret (magnesiumsulfat) og inndampet til tørrhet. Den gjenværende gummi ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat/metanol/ammoniakk 6:1:1 volum/volum/volum som utviklingsmiddel. Den aktuelle sone i kromatogrammet ble isolert og ekstrahert med metanol/ammoniakk 10:1 volum/volum. Opp-løsningsmidlet ble avdampet,<p>g residuet ble oppløst i etylacetat, filtrert og satt til en oppløsning av maleinsyre (0,05 g) i etylacetat. Bunnfallet ble filtrert for å gi l-[2-(2-[(2,2,3,3-tetrafluorpropyl)guanidino]tiazol-4-ylmetyltio)etyl-amino] -l-metylamino-2-nitroetylen (0,04 g), sm.p. 115.-118°
(spaltn.) inneholdende 1,4 molekvivalenter maleinsyre.
Eksempel 79
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 78 ble gjentatt,
idet 2-[2-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl )tiometyl]tiazol (0,15 g) ble anvendt istedenfor 2-[2-(2,2,3,3-tetrafluorpropyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]-tiazol og reaksjonstiden ble forlenget fra 16 til 40 timer,
for å gi 1-[2-(2-[ (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentaf.luorpropyl) guanidino] tiazol-4-ylmetyltio)etylamino]-l-metylamino-2-nitroetylen (0,04 g), sm.p. 114-117° (spaltn.), inneholdende 1,4 molekvivalenter maleinsyre.
Eksempel 80
5-metyl-N-nitroisotiourinstoff (0,12 g) og 2-[2-(2-klor-2,2-difluoretyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol (0,33 g) ble oppløst i etanol (5 ml) og fikk stå ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og den gjenværende gummi ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat/metanol/ammoniakk 6:1:1 volum/volum/volum som utviklingsmiddel. Den aktuelle sone i kromatogrammet ble isolert og ekstrahert med metanol/ammoniakk 10:1 volum/volum. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble oppløst i etylacetat, filtrert og satt til en oppløsning av maleinsyre (0,1 g) i etylacetat. Bunnfallet ble filtrert for å gi 2-[2-(2-klor-2,2-difluoretyl)guanidino]-4-[2-(2-nitro-guanidino)etyltiometyl]tiazol (0,28 g), sm.p. 112-116°, inneholdende 1,4 molekvivalenter maleinsyre.
Eksempel 81
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 80 ble gjentatt under anvendelse av 2-[2-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)guanidino]-4-t(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol (0,14 g) istedenfor 2-[2-(2-klor-2,2-difluoretyl)guanidino]-4-[2-(aminoetyl)tiometyl]tiazol for å gi 2-[2-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)guanidino]-4-[2-(2-nitroguanidino)etyltiometyl]tiazol-hydrogenmaleat-hemihydrat (0,1 g), sm.p. 140-143°.
Eksempel 82
Dimetyl-(propylsulfonylimido)ditiokarbonat (0,09 g) og 2- [2- (2 , 2 , 3 , 3-tetraf luorpropyl) guanidino] -4 - [ (2-aminoetyl )■ tiometyl] tiazol' (0,14 g) ble oppløst i etanol (2 ml) og fikk stå ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og den gjenværende gummi ble oppløst i etanolisk metylamin (33% vekt/volum, 5 ml) og fikk stå ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og den gjenværende gummi ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat/metanol/ammoniakk 6:1:1 volum/volum/volum som utviklingsmiddel. Den aktuelle sone i kromatogrammet ble isolert og ekstrahert med metanol/ammoniakk 10:1 volum/volum. Opp-løsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble oppløst i etylacetat,
filtrert og satt til en oppløsning av maleinsyre (0,05 g)
i etylacetat. Bunnfallet ble filtrert for å gi 2- [ 2- (2 , 2 , 3,3-tetrafluorpropyl)guanidino]-4-[2-(2-propylsulfonyl-3-metyl-guanidino)etyltiometyl]tiazol-hydrogenmaleat (0,09 g), sm.p. 116-118°.
Eksempel 83
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 82 ble gjentatt
under anvendelse av 2-[2-(2-klor-2,2-difluorety1)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol (0,16 g) istedenfor 2-[2-(2,2,3,3-tetrafluorpropyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]-tiazol, og man fikk således 2-[2-(2-klor-2,2-difluoretyl)-guanidino]-4-[2-(2-propylsulfonyl-3-metylguanidino)etyltio-metyl] tiazol-hydrogenmaleat (0,12 g), sm.p. 107-110°.
E ksempel 84
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 73 ble gjentatt under anvendelse av 4-[2-(2,2,3,3-tetrafluorpropyl)guanidino]-2-[3-aminopropyltio]pyrimidin (0,16 g) istedenfor 2-[2-(2,2-difluoretyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)-tiometyl]tiazol, og man fikk således 4-[2-(2,2,3,3-tetrafluorpropyl)guanidino-2-[3-(2-metylsulfonyl-3-metylguanidino)propyltio]pyrimidin-hydrogenmaleat (0,09 g), sm.p. 157-159°.
Det som utgangsmateriale anvendte 4-[2-(2,2,3,3-tetrafluor-propyl )guanidino]-2-[3-aminopropyltib]pyrimidin, kan fremstilles som følger: Tiofosgen (10 ml) ble oppløst i 1,2-diklorbenzen (50 ml) og avkjølt til 5°. Separate oppløsninger av 2,2,3,3-tetrafluorpropylamin-hydroklorid (16,7 g) i vann (50 ml) og kaliumkarbonat (69 g) i vann (150 ml) ble tilsatt samtidig dråpevis under isavkjøling og kraftig røring. Efter tilsetningen ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer og derefter filtrert, og det organiske lag ble fraskilt og tørret (magnesiumsulfat). Oppløsningen ble destillert ved 200 mm Hg, og den fraksjon som kokte ved 25-110° ble oppsamlet. Denne fraksjon ble igjen destillert ved 200 mm Hg, og fraksjonen med kokepunkt 95-105° ble oppsamlet for å gi en farveløs olje (12,7 g) inneholdende 2,2,3,3-tetrafluorpropylisotiocyanat (83% vekt/vekt).
2,2,3,3-tetrafluorpropylisotiocyanat (0,9.g) og 2-(3-ftalimidopropyltio)-4-aminopyrimidin (0,9 g) ble opp-
løst i acetonitril (30 ml) og oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 64 timer. Den resulterende suspensjon ble avkjølt og filtrert, og det oppsamlede faste stoff ble vasket med acetonitril (10 ml) for å gi et hvitt, fast stoff (6,9 g). Dette ble opp-løst i en blanding av dimetylformamid (10 ml) og mettet etanolisk ammoniakk-oppløsning (5 ml) og behandlet med gult kvikksølv(II)oksyd (0,8 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og det sorte residuum ble utgnidd med etylacetat og filtrert. Opp-løsningsmidlet ble avdampet, og den gjenværende gummi ble oppløst i etanol (15 ml) og satt til en oppløsning av hydrazin (5 ml) i etanol (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og oppløsningsmidlet ble derefter avdampet. Residuet ble utgnidd med IN saltsyre, filtrert og filtratet ble gjort basisk med en ION natriumhydroksyd-oppløsning. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, tørret (magnesiumsulfat) og opp-løsningsmidlet ble avdampet for å gi 4- [2- (2,2,3,3-tetrafluor-propyl) guanidino]-2-[3-aminopropyltio]pyrimidin (0,5 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 85
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 77 ble gjentatt under anvendelse av 4-[ 2-(2,2,3,3-tetrafluorpropyl )guanidino]-2-13-aminopropyl tio] pyrimidin (0,12 g) istedenfor 2-[2-.(2,2-difluoretyl)guanidino]-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol, og man fikk således 4- [2- (2,2,3,3-tetrafluorpropyl)guanidino]-2-[3-(2-cyano-3-metylguanidino)propyltio]pyrimidin-hydrogenmaleat (0,06 g), sm.p. 164° (spaltn.).
Eksempel 86
Til en oppløsning av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-6-(2-aminoetyltio)pyrazin (0,16 g) i etanol (1 ml) ble satt en oppløsning av metylisotiocyanat (0,45 g) i etanol (1 ml),, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet, og residuet ble gjort basisk med 2N NaOH og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert til ca. 10 ml. En oppløsning av maleinsyre i etylacetat ble tilsatt i overskudd, og blandingen ble fortynnet med eter og fikk stå. Det resulterende faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol for å gi 0,08 g 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-6-[2-(3-metyltioureido)etyltio]pyrazin-maleat, sm.p. 182-183°.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl) guanidino]-2-(2-aminoetyltio)pyrazin kan erholdes som følger: En oppløsning av 2-amino-6-klorpyrazin (1 g) i varm acetonitril (15 ml) ble avkjølt til romtemperatur. Trifluoretylisotiocyanat (1,6 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt natten over. Ytterligere tri fluoretylisotiocyanat (1,6 g) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet forsiktig på dampbad i 2 timer og derefter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles og ble inndampet til tørrhet for å gi et brunt, fast stoff. Dette ble vasket med vann, 2N HCl-opp-løsning, vann igjen og suget tørt. Omkrystallisering fra kokende toluen fortynnet med petroleter (k.p. 60-80°) ga farveløse nåler (0,77 g) av 2-[3-(2,2,2-trifluoretyl)tioureido]-6-klorpyrazin, sm.p. 170-172°.
Til en oppløsning av 2-[3-(2,2,2-tri fluoretyl)tioureido]-6-klorpyrazin (0,7 g) i alkoholisk ammoniakk (35 ml) ble satt rødt kvikksølv(II)oksyd (0,65 g) under omrøring ved romtemperatur. Efter omrøring natten over ble den sorte blanding filtrert,
og det sorte faste stoff vasket med alkohol. Det resulterende gule filtrat ble inndampet for å gi et gult, fast stoff (0,7 g). Omkrystallisering fra varm toluen fortynnet med petroleter
(k.p. 60-80°) ga farveløse nåler (0,5 g) av 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl) guanidino] -6-klorpyrazin , sm.p. 139-140°.
Natriumhydrid (50% vekt/vekt dispersjon i olje, 0,114 g) ble satt porsjonsvis til etanol (2 ml). Til den resulterende oppløsning ble satt 2-aminoetantiol-hydroklorid (0,134 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl) guanidino]-6-klorpyrazin (0,1 g) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling på et dampbad i 22 timer. Blandingen ble avkjølt, inndampet, tilsatt vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet inndampet for å gi .2-[2-(2,2,2-trifluoretyl) guanidino]-6-[ (2-aminoetyl) tio] pyrazin som en gummi (0,16 g)
som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 87
En oppløsning av 2-[2- (2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-6-(3-aminopropyltio)pyrazin i varm acetonitril (15 ml) fikk av-kjøles til romtemperatur. En oppløsning av metylisotiocyanat (0,15 g) i acetonitril (1 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt natten over. Inndampning til tørrhet ga et gult, fast stoff, som ble omkrystallisert fra et lite volum etylacetat for å gi 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-6-[3-(3-metyl-tioureido)-propyltio] pyrazin (0,32 g), sm.p. 165-167°.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl) guanidino]-6-(3-aminopropyl)pyrazin kan fremstilles som følger: Natriumhydrid (50% vekt/vekt dispersjon i olje, 0,57 g) , . ble satt porsjonsvis til etanol (10 ml). Til den resulterende oppløsning ble satt 3-aminopropantiol-hydroklorid (0,75 g),
og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. 2-[2-(2,2,2-trifluoretyl) guanidino] -6-klorpyrazin (0,5 g) ble tilsatt i én porsjon, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling på dampbad natten over.Blandingen ble avkjølt, inndampet og vann (10 ml) ble' tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet for å gi. en olje som ble kromatografert ved eluering med
-metanol/metylenklorid/ammoniakk 10:40:1 volum/volum/volum for
å gi 2- [2- (2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-6-(3-aminopropyltio)-pyrazin som et blekgult, fast stoff (0,39 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 88
En oppløsning av 3-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-1-[2-(2-cyano-3-metylisotioureido)etyltiometyl]benzen (0,416. g)
i 33% vekt/volum metylamin i etanol (4 ml) ble holdt ved 20° i 72 timer. Flyktig materiale ble avdampet i vakuum, og residuet ble fraksjonert på en silikagelkolonne (26 cm x 1 cm diameter) eluert med etylacetat/etanol/trietylamin 9:2:1 volum/volum/volum. Produktet, 3-[2- (2 ,2 ,2-trifluoretyl)guanidino]-1,[2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyltiometyl]benzen, hadde NMR-spektrum i d^ dimetylsulfoksyd og d^eddiksyre under anvendelse av tetrametylsilan som indre standard (6=0) omfattende følgende resonanser (6):
.7,1 (4H, multiplett), 4,1 (2H, kvartett), 3,7 (2H, singlett),
3,2 (2H, triplett), 2,7 (3H, singlett), 2,5 (2H, triplett).
Det som utgangsmateriale anvendte 3-[2-(2,2,2-trifluoretyl) guanidino] -1- [2-(2-cyano-3-metylisotioureido)etyltiometyl]-benzen kan fremstilles som følger: m-aminobenzylalkohol (0,123 g) og 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (0,141 g) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i aceton (5 ml) i 2 timer. Flyktig materiale ble avdampet i vakuum, og det rå residuum ble fraksjonert på en silikagelkolonne (20 cm x 1 cm diameter) eluert med etylacetat for å
gi 1-(3-hydroksymetylfenyl)-3-(2,2,2-trifluoretyl)tiourinstoff. NMR-spektrum i CDCl^under anvendelse av tetrametylsilan som
indre standard (5=0) viste følgende resonanser (6): 7,2 (4H, multiplett), 4,6 (2H, singlett), 4,3 (2H, multiplett).
.Det ovenstående tiourinstoff (1,32 g) ble omrørt i 1,6N" alkoholisk ammoniakk (50 ml) med kvikksølv(II)oksyd (3,4 g) i 17 timer ved 20°. Den resulterende blanding ble klaret på sentrifuge, og den overliggende væsket ble inndampet i vakuum
til en sirup som ble ytterligere tørret ved 70°/0,l mm for å gi 1-(3-hydroksymetylfenyl)-3-(2,2,2-trifluoretyl)guanidin. NMR-spektrum i dg dimetylsulfoksyd under anvendelse av tetrametylsilan som indre standard (6=0) viste følgende resonanser (6):
6,9 (4H, multiplett), 4,4 (2H, singlett), 3,9 (2H, kvartett).
Det ovenstående guanidin (1,121 g) ble oppløst i tørr tetrahydrofuran (40 ml) og tionylklorid (0,7 ml) ble tilsatt. Efter 45 minutter ved 30-40° ble flyktig materiale avdampet
i vakuum for å gi 1-(3-klormetylfenyl)-3-(2,2,2-trifluorety1) guanidin som en sirup.
Det ovenstående rå guanidin ble oppløst i absolutt alkohol
(6 ml) og 2-aminoetantiol-hydroklorid (0,51 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og avkjølt til 0°. 10,8N natriumhydroksyd (0,9 ml) ble tilsatt i løpet av 2 minutter, og blandingen ble omrørt ved 0° i 2,75 timer. Den resulterende blanding ble klaret på sentrifuge, og den overliggende væsken ble inndampet
i vakuum til en sirup som ble rystet med vann (15 ml) og etylacetat (30 ml). Etylåcetatlaget ble fraskilt og ekstrahert med 2N saltsyre (30.ml), og den sure ekstrakten ble gjort basisk med 2N natriumhydroksyd og ekstrahert igjen med etylacetat (3 x 10 ml).
i
Ekstrakten ble tørret (MgS<n>4) og inndampet i vakuum for å gi 1-[3-C2-aminoetyl)tiometylfenyl]-3-(2,2,2-trifluorety1)guanidin som en olje.
Det ovenstående amin (0,794 g) ble oppløst i alkohol
(10 ml) og dimetyl-(cyanimido)ditiokarbonat (0,379 g) ble tilsatt. Blandingen ble holdt ved 20° mens nitrogen ble. ført ; igjennom i 20 timer. Flyktig materiale ble avdampet i vakuum, og residuet ble fraksjonert på en silikagelkolonne (40 cm x
2,5 cm diameter) eluert med etylacetat./etanol/trietylamin
9:2:1 volum/volum/volum for å gi 3- [2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-1-[2-(2-cyano-3-metylsiotioureido)ety1tiometyl]-benzen som ble anvendt uten ytterligere rensning. NMR-spektrum i d, dimetylsulfoksyd og d. eddiksyre med tetrametylsilan som indre standard (6=0) viste følgende resonanser (6): 7,1 (4H, multiplett), 4,0 (2H, kvartett), 3,6 (2H, singlett), 3,4 (2H, triplett), 2,5 (2H, triplett), 2,4 (3H, singlett).
Eksempel 89
En oppløsning av 5-[2-(2,2,2-trifluorety1)guanidino]-3-[2- (3-cyano-2-metylisotioureido)etyltiometyl]-1,2,4-tiadiazol i 33% vekt/volum metylamin i etanol (4 ml) ble holdt ved 20° i 18 timer. Flyktig materiale ble.avdampet, i vakuum og det rå materialet ble fraksjonert på en silikagelkolonne (26 cm x
1 cm diameter) eluert med metanol/etylacetat 1:50 volum/volum for å gi 5-[ 2-(2,2,2-tri fluoretyl)guanidino]-3-[2-(2-cyano-3-.metylguanidino)etyltiometyl]-1,2,4-tiadiazol. NMR-spektrum
i do, dimetylsulfoksyd med tetrametylsilan som indre standard (6=0) viste følgende resonanser (5): 4,2 (2H, kvartett), 3,8 (2H, singlett), 3,3 (211, multiplett), 2,7 (2H, triplett).
Det som utgangsmateriale anvendte 5-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-3-[2-(3-cyano-2-metylisotioureido)etyltiometyl]-1,2,4-tiadiazol kan fremstilles som følger: Til en suspensjon av [N-(2,2,2^trifluoretyl)amidino]tiourinstoff-maleat (33,2 g) i etanol (160 ml) ble satt brom (5,27 ml) i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt ved 20° i 1 time og inndampet i vakuum til en olje som krystalliserte ved utgnidning med eter. Produktet, 3-(2,2,2-trifluoretyl)-amino-5-amino-l,2,4-tiadiazol-hydrobromid hadde sm.p. 178-180°. Den frie base, fremstilt ved å behandle en vandig oppløsning av hydrobromidet med natriumbikarbonat, hadde sm.p. 145-146°.
3-(2,2,2-trifluoretyl)amino-5-amino-1,2,4-tiadiazol
(2,0 g) og tetrahydropyranyloksyacetamidin-hydroklorid (2,0 g) ble satt til en oppløsning av natriumetoksyd fremstilt fra natrium (0,46 g) og alkohol (50 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved 20° i 4 timer og ble derefter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 60 timer. Flyktig materiale ble avdampet i vakuum, og residuet ble rystet med 2N saltsyre (30 ml) og etylacetat (30 ml). Det vandige lag ble videre ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml), og derefter ble pH regulert til 10 med 2N natriumhydroksyd. Blandingen som var gjort basisk,ble ekstrahert med etylacetat (6 x 30 ml), og de samlede ekstrakter ble tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum for å gi råproduktet som en olje. Denne kunne renses ved fraksjonering på en silikagelkolonne eluert med etylacetat for å gi 5-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-3-hydroksymetyl-l,2,4-tiadiazol, sm.p. 123-125°.
En del av det ovenstående råmateriale (1,28 g) ble oppløst
i tørr tetrahydrofuran (40 ml) og redestillert tionylklorid (0,8 ml) ble tilsatt. Efter 1 time ved 25° ble flyktig materiale avdampet for å gi 5-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-3-klormetyl-1,2,4-tiadiazol. Denne klormetyl-forbindelsen ble oppløst i absolutt alkohol (5 ml) og 2-aminoetantiol-hydroklorid (0,57 g) ble tilsatt fulgt av 10,8N natriumhydroksyd (1 ml) méd ytre isavkjøling. Blandingen ble omrørt i 3 timer og det flyktige materiale ble derefter inndampet i vakuum. Residuet ble rystet med 2N saltsyre (10 ml) og etylacetat (10 ml). Det vandige lag ble gjort basisk med 2N natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). Etylacetatekstraktene ble tørret (MgSO^)
og inndampet i vakuum for å gi 5-[2-(2,2,2-trifluorety1)-guanidino]-3-[(2-amino)-etyltiometyl]-1,2,4-tiadiazol som en olje (0,9 g).
Det ovenstående (2-amino)etyltiometyl-derivat ble oppløst
i alkohol (10 ml), og dimetyl-(cyanoimido)ditiokarbonat (0,446 g) ble tilsatt. Blandingen ble holdt ved 20° i 17 timer og ble derefter inndampet i vakuum til en sirup som ble fraksjonert på en silikagelkolonne (25 cm x 2,5 cm diameter) som ble eluert med etylacetat. Produktet, 5-[2-(2,2,2-trifluorety1)guanidino]-3-[2-(3-cyano-2-metylisotioureido)etyltiometyl]-1,2,4-tiadiazol ble anvendt uten ytterligere rensning. NMR-spektrum i d^dimetyl-
sulfoksyd med tetrametylsilan som indre standard (6=0) viste følgende resonanser (6): 4,1 (2H, kvartett), 3,7 (2H, singlett) 3,5 (2H, kvartett), 2,7.(2H, triplett), 2,5 (3H, singlett).
Eksempel 90
En blanding av 2-[2-(2 , 2,2-trifluoretyl)guanidino]-4-[4-(3-cyano-2-metylisotioureido)butyl]tiazol (0,23 g) og N-metylhydrazin (0,6 g) i dimetylformamid (15 ml) ble oppvarmet ved 40-45° i 40 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og residuet påført 2 TLC-plater som ble utviklet med kloroform/ metanol/ammoniakk. 9:1:0,1 volum/volum/volum. Den erholdte olje ble overført til et maleat i aceton for å gi 3-amino-l-metyl-5-[4-(2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]tiazol-4-yl)butylamino]-1H-1,2,4-triazol-dimaleat (56,8 mg), sm.p. 181-183°.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive guanidin-derivater med formelen:
12 1 hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogen-atomer eller forgrenede eller uforgrenede alkylradikaler med 1 til 10 karbonatomer, cykloalkylradikaler med 3 til 8 karbonatomer eller cykloalkylalkyl-radikaler hvor alkyldelen har 1 til 6 karbonatomer og cykloalkyIdelen 3 til 8 karbonatomer, idet hvert av alkyl-, cykloalkyl- og cykloalkylalkyl-radikalene.eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer valgt fra fluor-, klor- og bromatomer, forutsatt 12 at minst en av R og R er et halogensubstituert alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalkyl-radikal, og forutsatt at. det ikke er noen halogensubstituent på karbonatomet i alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalkyl-radikalet som er direkte bundet til nitrogenatomet; ringen X er en fenylring som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk, aromatisk ring inneholdende 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra oksygen-,nitrogen- og svovelatomer, hvilken heterocykliske ring kan, når det er mulig, eventuelt bære en enkelt substituent, idet de eventuelle substituenter på ringen X er valgt fra fluor-, klor-, brom- og jodatomer og alkyl-, alkoksy- og alkyltio-radikaler med 1 til 6 karbonatomer, trifluormetyl-, hydroksy-og aminoradikaler; Y er et oksygen- eller svovelatom, en direkte binding, et metylen-, cis- eller trans-vinylen- eller sulfiny1-radikal eller et radikal med formelen NR 4 hvor R 4 er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer; m er 0 til 4 og n er 1 til 5, forutsatt at når Y er et oksygen- . atom, et sulfinylradikal eller et radikal med formelen NR . 4, er n 2 til 5; R 3 er et radikal med formelen -A-B hvor A er et 3,4-diokso- cyklobuten-1,2-diyl-radikal eller et radikal med formelen C=Z hvor Z er et oksygen- eller svovel-atom eller et radikal med formelen NCN, NNO , CHNO , NCONH , C(CN) , NCOR5, NC0oR5, NS02R eller NR hvor R er et alkyl- eller halogenalkyl-radikal med 1 til 6 karbonatomer, et arylradikal med 6 til 10 karbonatomer eller et 5- eller 6-leddet heterocyklisk, aromatisk radikal inneholdende 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra oksygen-, nitrogen- og svovelatomer, og R er et hydrogenatom., et alkyl- eller halogenalkyl-radikal med 1 til 6 karbonatomer eller ét arylradikal med 6 til 10 karbonatomer; B er et alkyl-, alkoksy- eller alkyltio-radikal med 1 til 6 7 8 7 8 karbonatomer eller et radikal med formelen NR R hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer, alkyl-, halogenalky1- eller alkoksykarbonylradikaler med 1 til 6 karbonatomer, alkenyl- eller alkynyl-radikaler med 3 til 6 karbonatomer hvor henholdsvis dobbelt- eller trippel-bindingen er adskilt fra nitrogenatomet i NR 7 R 8 med minst ett karbonatom, (primær hydroksy)alkyl- eller (primær amino)alkyl-radikaler med 2 til 6 karbonatomer, alkylaminoalkyl- eller dialkylaminoalkyl-radikaler med opptil 8 karbonatomer hvor. nitrogenatomet er adskilt fra nitrogenatomet i NR 7 R 8med minst to karbonatomer, eller cykloalky1-radikaler med 3 til 8 karbonatomer, eller R 7 og R 8 er bundet sammen for å danne, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 5- eller 6-leddet, mettet ring som eventuelt inneholder et oksygenatom eller et NR 9-radikal hvor 9 R er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer; eller R er et radikal med formelen:
hvor Y"*" har en av de ovenfor angitte betydninger for Y, p er 0 til 4 og q er 1 til 5, forutsatt at når Y"^ er et oksygenatom, et sulfinylradikal eller et radikal med formelen NR 4, er q 2 til 5, og A har en av de ovenfor angitte betydninger for A, eller -A - er et radikal med formelen: ;hvor A 2 og A 3, som kan være like eller forskjellige, har en av de ovenfor angitte betydninger for A, E 1 og E 2, som kan være like eller forskjellige, er oksygen- eller svovelatomer eller NH-radikaler, G er et alkylen-, alkenylen-, alkynylen- eller hydroksyalkylenradikal med 2 til 12 karbonatomer, og Het- er et radikal med formelen: ;12 hvor R , R og X har de ovenfor angitte betydninger; eller Het- er et oksazol-4-yl-, tiazol-4-yl- eller imidazol-4-y1-radikal substituert i 2-stilling med et radikal med formelen: ;hvor R"*"0 er et hydrogenatom, et alkyl- eller alkanoyl-radikal med 1 til 6 karbonatomer eller et aroylradikal med opptil 11 karbonatomer; eller Het- er et -1,2 , 4--tiadiazol-3-yl- eller 1, 2 , 4-oksadiazol-3-yl-radikal substituert i 5-stilling med et radikal med formel V hvor R"^ har den ovenfor angitte betydning; eller Het er en ukondensert, nitrogenholdig 5- eller 6-leddet monocyklisk heterocyklisk ring som eventuelt er substituert med et alkyl^ - eller alkoksy-radikal med 1 til 6 karbonatomer, et hydroksy-, trifluormetyl-, hydroksymety 1- eller amino-radikal eller med et halogenatom; eller Het- er et radikal med formelen:
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller alkyl, alkenyl, alkyhyl, cykloalkyl, trifluoralkyl eller alkyl substituert med et hydroksy-, alkoksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylamino-radikal med hver opptil 8 karbonatomer, eller aralkylradikaler med opptil 11 12 12 karbonatomer, eller R og R er bundet sammen for å danne, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 5- til 10-leddet alicyklisk heterocyklisk ring; M er et lineært eller forgrenet alkylenradikal med 1 til 6 karbonatomer; og -Het"'"- er en furan- eller tiofen-ring bundet gjennom 2- og 5-stillingene, en pyridinring bundet gjennom 2- og 6-stiIlingene eller en fenylring bundet gjennom 1- og 3- eller 1- og 4- .stillingene; eller R 3 er et radikal med formelen:
13 hvor R er et hydrogenatom, et alkyl-, alkenyl-, hydroksyalkyl- eller alkoksy.alkylradikal med opptil 6 karbonatomer, et arylradikal med 6 til. 10 karbonatomer eller et arylalkylradikal hvor aryldelen har 6 til 10 karbonatomer og alkyldelen 14 15 har 1 til 6 karbonatomer, og R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer, alkyl-, alkenyl-, hydroksyalkyl- eller alkoksyalkyl-radikaler med opptil 6 karbonatomer eller fenylalkyl- eller pyridylalky1-radikaler hvor alkyldelen har 1 til 6 karbonatomer, eller R 14 og R 15 er bundet sammen for å danne, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 5- til 7-leddet mettet heterocyklisk ring som eventuelt 14 15 inneholder et oksygenatom eller et NII-radikal, eller R og R sammen betyr gruppen ^CR^R^ hvor R^ er et fenyl- eller 17 pyridylradikal, og R er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer; eller R <3> er et radikal med formelen:
hvor U er et alkylenradikal med 2 til 4 karbonatomer som eventuelt er substituert med ett eller to radikaler valgt fra alkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer og fenylalkyl-, furylalkyl-, tienylalkyl- og pyridylalkylradikaler hvor alkyldelen har 1 til 6 karbonatomer, og fenylringen eller den heterocykliske ring er eventuelt substituert med 1 eller 2 halogenatomer eller metyl- eller metoksyradikalér; eller -U- er et radikal med formelen:
18 hvor R er en av de eventuelle substituenter som er nevnt ovenfor for U når den er et alkylenradikal; eller R 3 er et radikal med formelen:
19 hvor R er et hydrogenatom eller en av de ovennevnte eventuelle 20 substituenter på U når. den er et alkylenradikal, og R er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer; eller R <3> er et radikal med formelen XI, XII, XIII eller XIV:
hvor D er et oksygen- eller svovelatom, R <22> er et hydrogenatom 21 eller et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer, og R er et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer eller et radikal med formelen:
hvor W er et oksygen- eller svovelatom eller et metylenradikal; r og s sammen er 1 til 4 når W er et oksygen- eller svovel-atom, og r og s sammen er 0 til 4 når W er et metylenradikal; 23 R er et cykloalkylradikal med 3 til 6 karbonatomer eller et naftylradikal eller et fenylradikal som eventuelt er substituert med et metylendioksy- eller etylendioksyradikal eller, i 2-, 3-, 4- eller 5-stiIlingene, med ett eller flere (like eller forskjellige) halogenatomer eller alkyl-, alkoksy- eller halogenalkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer, arylalkoksy-radikaler hvor aryldelen har 6 til 10 karbonatomer og alkoksydelen har 1 til 6 karbonatomer, alkoksyalkoksy-radikaler med 3 til 8 karbonatomer., dialkylaminoradikaler med 2 til 8 karbonatomer, alkoksyfenyl- eller alkoksyfenoksy-radikaler hvor alkoksydelen har 1 til 6 karbonatomer, hydroksy-, fenyl-, 2 3 halogenfenyl- eller fenoksyradikaler, eller R er en pyridin-, pyridin-N-oksyd-, furan-, tiofen-, tiazol-, oksazol-, isotiazol-, imidazol-, pyrimidin-, pyrazin-, pyridazin-, tiadiazol-, kinolin-, isokinolin-, benzimidazol-, benztiazol- eller indol-ring som hver eventuelt er substituert med et halogenatom, et alkyl- eller alkoksyradikal med 1 til 6 karbonatomer eller et hydroksy- eller arnino-radikal; eller R 3 er et pyrimid-2-y 1- eller irnidazol-2-yl-radikal til hvilket det.eventuelt er kondensert en benzenring, idet pyrimidin- og imidazol-ringene eller alternativt den eventuelt påkondenserte benzenring bærer 1 eller 2 eventuelle substituenter valgt fra den gruppe som er eventuelle substituenter på ringen X; og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at(a.) en forbindelse med formelen:
24 3 24 omsettes med en forbindelse med formelen R -R hvor R er et utskiftbart radikal; (b) for fremstilling av de forbindelser hvor R <3> er et radikal med formelen A-B hvor B er et alkoksy- eller alkyltio-7 8 3 radikal eller et radikal med formelen NR R , eller R er et radikal med formel II, omsettes en forbindelse med formelen:
24 4 hvor R er et utskiftbart radikal, og A har en av de for A eller A angitte betydninger, med en forbindelse med 25 25 formelen R H hvor R er et alkoksy- eller alkyltio-radikal 7 8 med 1 til 6 karbonatomer, et radikal med formelen NR R eller et radikal med formelen:
(c) for fremstilling av de forbindelser hvor R er et radikal med formelen A-B hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et svovel- eller oksygenatom og B er et radikal7 8 8 7 med formelen NR R hvor R er et hydrogenatom og R har den ovenfor angitte betydning bortsett fra et hydroksyalkyl-, amino-alkyl- eller alkylaminoalkylradikal, eller R 3 er et radikal med formel II hvor A er ét radikal med formelen C=Z hvor Z er et svovel- eller oksygenatom, omsettes en forbindelse med formel XVI med en forbindelse med formelen R 2 6-N=C=D, eller alternativt omsettes en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med 2 fo6rmelen R 2 6-NH„, hvor D er et svovel-eller oksygenatom, og R er et hydrogenatom eller et alkyl-, halogenalkyl-, alkenyl-, alkynyl-, dialkylaminoalkyl-, cykloalkyl- eller fenyl-radikal, eller et radikal med formelen:
(d) for fremstilling av de forbindelser hvor R 2 er et hydrogenatom, omsettes en forbindelse med formelen:
med ammoniakk; (e) for fremstilling av de forbindelser hvor R 3 er et radikal med formelen A-B hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NCN og B er et radikal med 7 8 7 8 formelen NR R hvor R og R er hydrogenatomer, omsettes en forbindelse med formel XVI med dicyanimid eller et salt derav; (f) for fremstilling av de forbindelser hvor R3 er et 13 radikal med formel VII hvor R • er forskjellig fra et hydroksy-14 15 alkylradikal og R og R er hydrogenatomer, omsettes en forbindelse med formel I hvor R 3 er et radikal med formelen A-B hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NCN og B er et alkoksy- eller alkyltioradikal, med en forbindelse med formelen:
27 hvor R er et hydrogenatom eller et alkyl-, alkenyl-, alkoksyalkyl-, aryl- eller arylalkylradikal;(g) for fremstilling av de forbindelser hvor R 3 er et radikal med formelen A-B hvor B er et radikal med formelen C=Z, omsettes en forbindelse med formel XVI med en forbindelse med formelen:
(h) for fremstilling av de forbindelser hvor den eventuelle substituent på ringen X er et klor- eller bromatom, kloreres eller bromeres den tilsvarende usubstituerte forbindelse; (i) for fremstilling av de forbindelser hvor R 3 er et radikal med formelen A-B hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NR^ , og B er et radikal med formelen NHR^, omsettes en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen R 6NI^; (j) for fremstilling av de forbindelser hvor R 3 er et radikal med formelen A-B hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et oksygen- eller svovelatom, og B er et alkylradikal, omsettes en forbindelse med formel XVI med en syre, eller et acyleringsmiddel avledet fra en syre, med formelen R CD~ H 30 hvor R er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer, og D er et oksygen- eller svovelatom;(k) for fremstilling av de forbindelser hvor R 3 er et imidazol-2-yl-radikal til hvilket det eventuelt er kondensert en eventuelt substituert benzenring, ringsluttes en forbindelse med formelen:
hvor R og R er de eventuelle substituenter på benzenringen; (1) for fremstilling av de forbindelser hvor Y er et sulfinylradikal, oksyderes den tilsvarende forbindelse hvor Y er et svovelatom; 3 (m) for fremstilling av de forbindelser hvor R er et 12 3 radikal med formelen A-B eller II hvor A, A , A eller A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NCONH2 , hydrolyseres den tilsvarende forbindelse hvor Z er et radikal med formelen NCN;(n) for fremstilling av de forbindelser hvor Y er et oksygen- eller svovelatom eller et radikal med formelen NR 4, omsettes en forbindelse med formelen:
hvor Q er et oksygen- eller svovelatom eller et radikal med formelen NR 4, med en forbindelse med formelen:
2 4 hvor R er et utskiftbart radikal; hvorefter guanidinderivatet med formel I i fri baseform eventuelt omsettes med en syre som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart anion.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 5-(4-klorbenzyl)-2-(4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidinotiazol-4-yl]butylamino)pyrimid-4-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R er 2,2,2-trifluoretyl, R 2 er hydrogen, R 3 er eller omdannes til 5-(4-klorbenzyl)-pyrimid-4-on-2-y1, Y er en direkte binding, summen av m og n er 4, og X er en tiazol-ring som er bundet til guanidino-gruppen i 2-stilling og til aminoalky1-gruppen i 4-stilling.
NO803414A 1979-11-13 1980-11-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidinderivater NO803414L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7939232 1979-11-13
GB8012789 1980-04-18
GB8026420 1980-08-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO803414L true NO803414L (no) 1981-05-14

Family

ID=27260797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO803414A NO803414L (no) 1979-11-13 1980-11-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidinderivater

Country Status (15)

Country Link
US (3) US4362728A (no)
EP (1) EP0030092B1 (no)
JP (1) JPH02191247A (no)
AU (1) AU544314B2 (no)
CA (1) CA1136135A (no)
DE (1) DE3070127D1 (no)
DK (1) DK485080A (no)
ES (2) ES496810A0 (no)
FI (1) FI803540L (no)
GR (1) GR71929B (no)
IE (1) IE50440B1 (no)
IL (1) IL61468A0 (no)
NO (1) NO803414L (no)
NZ (1) NZ195568A (no)
PT (1) PT72057B (no)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ196923A (en) * 1980-04-29 1983-12-16 Shionogi & Co 2-guanidino-4-(-acylaminoalkyl(thio)methyl)thiazoles and analogs
DE3168031D1 (en) * 1980-07-30 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives
WO1982000462A1 (en) * 1980-08-11 1982-02-18 Rech Syntheses Organ Imino-alkyl and amino-nitrile cyano-guanidines
DE3270716D1 (en) * 1981-02-27 1986-05-28 Ici Plc Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine h-2 antagonist activity
CA1233818A (en) * 1981-03-09 1988-03-08 David J. Gilman Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
US4460584A (en) * 1981-03-13 1984-07-17 Imperial Chemical Industries Plc Nitrogen heterocycles
US4463005A (en) * 1981-03-18 1984-07-31 Imperial Chemical Industries Plc Bicyclic guanidines
IN158869B (no) * 1981-03-18 1987-02-07 Ici Plc
EP0060730A3 (en) * 1981-03-18 1982-12-08 Imperial Chemical Industries Plc Bicyclic derivatives
US4451463A (en) * 1981-03-24 1984-05-29 Imperial Chemical Industries Plc Alcohol derivatives
EP0065823A1 (en) * 1981-05-13 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic guanidines as histamine H-2 antagonists
US4526973A (en) * 1981-05-18 1985-07-02 Bristol-Myers Company Chemical compounds
DE3267110D1 (de) * 1981-05-18 1985-12-05 Ici Plc Amidine derivatives
US4522943A (en) * 1981-05-18 1985-06-11 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4546188A (en) * 1981-05-18 1985-10-08 Bristol-Myers Company Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
IE53068B1 (en) * 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
FI832520L (fi) * 1982-07-12 1984-01-13 Bristol Myers Co Farmaceutiska foerfaranden och sammansaettningar
US4466965A (en) * 1982-07-26 1984-08-21 American Hospital Supply Corporation Phthalazine compounds, compositions and use
GR79384B (no) * 1982-08-20 1984-10-22 Hoechst Uk Ltd
US4466970A (en) * 1982-10-02 1984-08-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Dioxocyclobutene compounds
JPS5995281A (ja) * 1982-11-19 1984-06-01 Kotobuki Seiyaku Kk チアゾ−ル誘導体及びその製造方法
JPS59104370A (ja) * 1982-12-03 1984-06-16 Kotobuki Seiyaku Kk チアゾ−ル誘導体及びその製造方法
US4585781A (en) * 1982-12-31 1986-04-29 Glaxo Group Limited Heterocyclic derivatives
DE3334455A1 (de) * 1983-03-04 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Guanidin - derivate
JPS59167570A (ja) * 1983-03-04 1984-09-21 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト グアニジン誘導体
ES521588A0 (es) * 1983-03-30 1984-08-16 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevas n-ciano-formamidinas.
US4567191A (en) * 1983-06-07 1986-01-28 Merck & Co., Inc. Amino-phenyl-thiadiazoledioxides as gastric secretion inhibitors
US4985459A (en) * 1984-02-08 1991-01-15 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
US4906625A (en) * 1984-02-08 1990-03-06 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and metyhods of using same
US4522826A (en) * 1984-02-08 1985-06-11 Richardson-Vicks Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
US4683243A (en) * 1984-02-08 1987-07-28 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
US4755532A (en) * 1984-02-08 1988-07-05 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
GB8417194D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Boots Co Plc Therapeutic agents
KR890014504A (ko) * 1988-03-11 1989-10-24 우대규 4-(2'-시아노 에틸티오)메틸-2-구아니디노티아졸의 제조방법
AU618355B2 (en) * 1988-05-19 1991-12-19 Hu-Metal Engineering Pty. Ltd. Improvements relating to plate bending
US5028716A (en) * 1989-01-30 1991-07-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 3,5-diamino-1,2,4-triazole derivatives
FR2647112A1 (fr) * 1989-05-22 1990-11-23 Atochem Composes polyfluoralkyle azotes, leurs procedes de preparation et leurs applications
WO1994021621A1 (en) * 1993-03-23 1994-09-29 Astra Aktiebolag Guanidine derivatives useful in therapy
US6066740A (en) * 1997-11-25 2000-05-23 The Procter & Gamble Company Process for making 2-amino-2-imidazoline, guanidine and 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
EP2725021A1 (de) 2008-06-13 2014-04-30 Bayer CropScience AG Neue heteroaromatische Thioamide als Schädlingsbekämpfungsmittel
EP2161259A1 (de) 2008-09-03 2010-03-10 Bayer CropScience AG 4-Halogenalkylsubstituierte Diaminopyrimidine als Fungizide
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer
USD1035780S1 (en) * 2021-01-29 2024-07-16 Fuzhou Leisiao Information Technology Co., Ltd. Electric scooter

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4165378A (en) * 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
IE47044B1 (en) * 1977-04-20 1983-12-14 Ici Ltd Guanidine derivatives
GB2001624B (en) * 1977-04-20 1982-03-03 Ici Ltd Guanidine derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
EP0006679B1 (en) * 1978-05-24 1982-07-21 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4374836A (en) * 1978-10-16 1983-02-22 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
EP0010893B1 (en) * 1978-10-16 1984-02-08 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory branched-chain heterocyclic guanidine derivatives, processes for their manufacture, intermediates, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
US4200578A (en) * 1978-12-18 1980-04-29 Bristol-Myers Company Thiazole derivatives
JPS6056143B2 (ja) * 1979-08-02 1985-12-09 山之内製薬株式会社 アミジン誘導体ならびにその製造法
US4242351A (en) * 1979-05-07 1980-12-30 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them
US4239908A (en) * 1979-12-10 1980-12-16 G.D. Searle & Co. N-aralkenyl-N'-cyano-N"-(heterocyclylthioalkyl)-guanidines
DE3270716D1 (en) * 1981-02-27 1986-05-28 Ici Plc Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine h-2 antagonist activity
US4451463A (en) * 1981-03-24 1984-05-29 Imperial Chemical Industries Plc Alcohol derivatives
US4336255A (en) * 1981-03-24 1982-06-22 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions containing guanidinopyrimidines
US4464378A (en) * 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
JPS59227870A (ja) * 1983-06-07 1984-12-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
US4604465A (en) 1986-08-05
ES8203076A1 (es) 1982-03-01
DK485080A (da) 1981-05-14
EP0030092A1 (en) 1981-06-10
IL61468A0 (en) 1980-12-31
IE50440B1 (en) 1986-04-16
ES8207136A1 (es) 1982-09-01
ES496810A0 (es) 1982-03-01
AU544314B2 (en) 1985-05-23
JPH02191247A (ja) 1990-07-27
GR71929B (no) 1983-08-19
US4762932A (en) 1988-08-09
AU6438480A (en) 1981-09-17
EP0030092B1 (en) 1985-02-06
NZ195568A (en) 1983-04-12
ES507570A0 (es) 1982-09-01
CA1136135A (en) 1982-11-23
IE802359L (en) 1981-05-13
US4362728A (en) 1982-12-07
PT72057B (en) 1981-09-24
DE3070127D1 (en) 1985-03-21
FI803540L (fi) 1981-05-14
JPH0262547B2 (no) 1990-12-26
PT72057A (en) 1980-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO803414L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidinderivater
EP0003640B1 (en) Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4151288A (en) Pharmacologically active thiourea and urea compounds
US3950353A (en) Pharmacologically active thiourea and urea compounds
US4493840A (en) Antisecretory guanidine derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
NO781300L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive guanidinderivater
NO791710L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive tiadiazolderivater
CS199255B2 (en) Method of preparing pharmacologically active compounds
US4657908A (en) Carbonyl derivatives
US4464374A (en) Substituted guanidine derivatives, processes, pharmaceutical compositions and methods and intermediates
US4795755A (en) Heterocyclic derivatives
CA1233818A (en) Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
US4748165A (en) Amidine derivatives
NZ200101A (en) Guanidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4018931A (en) Pharmacologically active thiourea and urea compounds
EP0060730A2 (en) Bicyclic derivatives
US4293697A (en) Pharmacologically active thiourea and urea compounds
JPH0219111B2 (no)
CS241535B2 (cs) Způsob výroby derivátů guanidinu
JPH0223542B2 (no)