NO791710L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive tiadiazolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive tiadiazolderivater

Info

Publication number
NO791710L
NO791710L NO791710A NO791710A NO791710L NO 791710 L NO791710 L NO 791710L NO 791710 A NO791710 A NO 791710A NO 791710 A NO791710 A NO 791710A NO 791710 L NO791710 L NO 791710L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
radical
formula
sub
thiadiazole
guanidino
Prior art date
Application number
NO791710A
Other languages
English (en)
Inventor
Tobias Oregon Yellin
Derrick Michael Mant
Original Assignee
Ici Ltd
Ici America Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd, Ici America Inc filed Critical Ici Ltd
Publication of NO791710L publication Critical patent/NO791710L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av tiadiazoi-derivater som er histamin H-2 antagonister og som hemmer mavesyre-sekresjon.
Det er postulert at den fysiologisk aktive forbindelse histamin, som forekommer naturlig i dyrekroppen, er i stand til å binde seg, mens den utøver sin aktivitet, til visse spesifikke reseptorer av hvilke det er minst to tydelige og separate typer. Den første er kalt H-l reseptor (Asn og Schild, Brit. J.
Pharmac., 1966, 27, 427), og virkningen av histamin på denne reseptor blokkeres (antagoniseres) av klassiske "antihistamin"-midler så som mepyramin. Den annen histamin-reseptor er kalt H-2 reseptoren (Black et al., Nature, 1972, 236, 385), og virkningen av histamin på denne reseptor blokkeres av slike midler som cimetidin. Det er kjent at et av resultatene av blokkeringen av virkningen av histamin på H-2 reseptoren, er hemning av sekresjon av mavesyre, og en forbindelse som har denne evne, er derfor nyttig til behandling av peptiske sår og andre tilstander som forårsakes eller forverres av surhet i maven.
I britiske patenter 1.338.169 og 1.397.436 er det beskrevet histamin H-2 reseptorantagonister som er heterocykliske derivater med en sidekjede i den ende hvor binding finner sted, f.eks. et urinstoff, tiourinstoff, guanidin eller N-cyanoguanidin. Det er nu funnet at hvis et guanidinoradikal er innført som substituent i 5-stilling i en 1,2,4-tiadiazolring som bærer en slik sidekjede i 3-stillingen, får man forbindelser som er kraftige histamin H-2 reseptorantagonister.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles et tiadiazolderivat med formel I:
hvor
Y er et oksygen- eller svovelatom, en direkte binding eller
et metylen- eller sulfinylradikal;
m er 0 til 4, og n er 1 til 4, forutsatt at når Y er et svovel-eller oksygenatom eller et sulfinylradikal, er m 1 til 4, og når Y er et oksygenatom eller efc sulfinylradlkal, er n 2 til 4}
R^ er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 10 karbonatomer;
A er et 3,4-dioksocyklobuten-l,2-diyl-radikål eller et radikal
med formelen C=Zhvor Z er et oksygen- eller svovelatom eller et radikal med formelen NCN, NN02, CHN02, NC0NH2, C(CN)2, NCOR2, NC02R<2>, NS09R2 eller NR3f hvor R2 er et alkylradikal med 1 til 6 karbonatom* er eller et arylradikal med 6 til 12 karbonatomer, og R 3er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer;
B er et alkoksy- eller alkyltioradikal med 1 til 6 karbonatomer
4 5 4 5
eller et radikal med formelen NR R , hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer, alkylradikaler med 1 til 10 karbonatomer, alkenyl- eller alkynylradikaler med 3 til 6 karbonatomer hvor henholdsvis dobbelt- eller trippel-
4 5 bindingen er adskilt fra nitrogenatomet i NR R med minst ett karbonatom, (primær hydroksy)alkyl- eller (primær amino)alkylradikaler med 2 til 6 karbonatomer eller cykloalkylradikaler med 4 5 3 til 6 karbonatomer, eller R og R er bundet sammen for å danne, sammen med nitrogenatomet som de er knyttet til, en 5- eller 6-leddet, mettet ring som eventuelt inneholder ett ytterligere oksygenatom eller NH-radikal;
og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
Det skal forstås at i den ovenstående formel I og
videre i denne beskrivelse, selv om dobbeltbindinger i begge sidekjeder er angitt i spesielle stillinger, er forskjellige andre tautomere former mulige, og oppfinnelsen omfatter anvendelse av og fremstilling av slike tautomere former .
En særlig betydning for R^" når den er et alkylradikal, er et metylradikal.
En.særlig betydning for R 2er et metyl- eller p-tolyl-radikal.
En særlig betydning for R<3>er et metylradikal.
En særlig betydning for B når den er et alkoksy- eller alkyltioradikal, er et metoksy-, etoksy- eller metyltioradikal.
En særlig betydning for R 4 eller R 5 når den er et alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, (primær hydroksy)alkyl-, (primær-amino)alkyl- eller cykloalkylradikal, er et metyl-, etyl-, allyl-, propargyl-, 2-hydroksyetyl-, 2-aminoetyl- eller cyklo-propylradikal.
En særlig betydning for den ring som dannes når R<4>ogR<5>er bundet sammen, er en pyrrolidin-, piperidin-, piperazin- eller morfolinring.
I det følgende er angitt 7 foretrukne trekk ved tiadiazolderivatet med formel I. Når et hvilket som helst av disse trekk kombineres, enten enkeltvis eller sammen, med de andre generelle trekk ved tladiazol-derivåtet med formel I, oppnår man foretrukne undergrupper av forbindelser som faller inn under den generelle definisjon.
1. Y er et svovelatom.
2. R"*" er et hydrogenatom.
4 5 5
B er et radikal med formel NR R hvor R er et
hydrogenatom.
4. B er et alkoksy- eller alkyltioradikal.
5. A er et 3,4-dioksocyklobuten-l,2-diyl-radikal eller et radikal med formelen C=Z hvor Z er et svovelatom eller et radikal med formelen NCN, NN02, CHN02, NCONH2eller
NS02CH3.
6. m er 1 og n er 2.
7. B er et radikal med formelen NR 4 R 5 hvor R 4 er et hydrogenatom eller et metylradikal, og R er et hydrogen - atom.
Spesielle forbindelser er beskrevet i eksemplene.
Det følgende er en foretrukket gruppe av forbindelser?
3-[2-(3-cyano-2-metylisotioureido)etyltiometyl]-5-ijuanidino-1,2,4-tiadiazolj
3-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyltiometyl)-5-guanidino-1,2,4-tiadiazol;
3-12-(2-cyano—3-etylguanidino)etyltiometyl]-5-guanidino-1,2,4-tiadiazol}
3-[2-(2-cyano-3-[2-hydroksyetyl]guanidino)etyltiometyl]-5-guanidino-1,2,4-tiadiazol;
3-[2-(2-nitroguanidino)etyltiometyl]-5~guanidino-l,2,4-tiadiazol; 3-[2-(3-metyltioureido)etyltiometyl]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol; 1-(2-[(5-guanidino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)metyltio]-etylamino)-1-mety1amino-2-nitroetylen ;
3-[2-(2-cyano-3-[2-aminoetyl]guanidino)etyltiometyl]-5-guanidino-1,2,4-tiadiazol;
3-[2-(2-cyanoguanidino)etyltiometyl]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol; og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
Et egnet farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt
av tiadiazolderivatet med formel I er f.eks. et salt dannet med saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, svovelsyre, sitronsyre eller maleinsyre.
Tiadiazolderivatene fremstilles i henhold til oppfinnelsen som følger. I de beskrevne fremgangsmåter har Y, Z,
1 2 3 4 5
m, n, A, B, R , R , R , R og R de ovenfor angitte betydninger, hvis ikke annet er angitt.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen karakteriseres
ved
(a) omsetning av en forbindelse med formel II
hvor R^ er et utskiftbart radikal, med en forbindelse med formelen B-H; (b) for fremstilling av de forbindelser hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et svovelatom eller et 4 5 4 oksygenatom og B er et radikal med formelen NR R hvor R er et hydrogenatom eller et alkyl-, alkenyl-, alkynyl- eller cykloalkylradikal og R 5 er et hydrogenatom, omsetning av en forbindelse med formelen III
med en forbindelse med formelen R 7 -N=C=D hvor R 7er et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 til 10 karbonatomer, et alkenyl-eller alkynylradikal med 3 til 6 karbonatomer hvor henholdsvis dobbelt- eller trippelbindlngen er adskilt fra nitrogenatomet i N=C=D med minst ett karbonatom, eller et cykloalkylradikal med 3 til 6 karbonatomer, og D er et svovel- eller oksygenatom;
(c) omsetning av en forbindelse med formel III med
en forbindelse med formel IV:
hvor R^ er et utskiftbart radikal; (d) for fremstilling av de forbindelser hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NC0NH0og B er et radikal med formelen NR 4 R 5, hydrolyse av en forbindelse med formel I hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NCN og B er et radikal med formelen 4 5 NR R ; (e) for fremstilling av de forbindelser hvor Y er et sulfinylradikal, oksydasjon av en forbindelse med formel I hvor Y er et svovelatom.
Når man ved foreliggende fremgangsmåte får forbindelsen med formel I i form av den frie base, og et syreaddisjonssalt ønskes, omsettes forbindelsen med formel I i fri baseform med en syre som gir et farmasøytisk godtagbart anion.
Fremgangsmåte (a) kan utføres under anvendelse av et overskudd av B-H, dvs. et overskudd av aminet R 4 R 5NH, eventuelt i nærvær av et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så som vann, metanol, etanol eller pyridin, eller under anvendelse
8 8 8
av et overskudd av forbindelsen R -0H eller R -SH hvor R er et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis i form av et salt så som natriumsaltet i den samme alkohol eller tiol som fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel. R^ kan f.eks. være et alkoksy- eller alkyltioradikal med 1 til 6 karbonatomer,
f.eks. et metoksy-, etoksy- eller metyltioradikal. Fremgangs-
måten kan akselereres eller bringes til fullførelse ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets kokepunkt.
Fremgangsmåte (b) kan utføres under anvendelse av et overskudd av isocyanatet eller isotiocyanatet R 7-N=C=D. Når D er et svovelatom, foretas omsetningen fortrinnsvis i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så som metanol eller etanol. Når D er et oksygenatom, må et ikke-alkoholisk fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel anvendes. Fremgangsmåten kan akselereres eller bringes til fullførelse ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til kokepunktet for fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet.
Fremgangsmåte (c) kan utføres under anvendelse av et overskudd av forbindelsen med formel IV i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så som metanol, etanol eller acetonitril.
R kan f.eks. være et alkoksy- eller alkyltioradikal med 1 til 6 karbonatomer, f.eks. et metoksy-, etoksy- eller metyltioradikal. Omsetningen kan kkselereres eller bringes til fullførelse ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til kokepunktet for fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet.
Fremgangsmåte (d) kan utføres under anvendelse av eli fortynnet mineralsyre, f.eks. fortynnet saltsyre, i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så som vann. Omsetningen kan akselereres eller bringes til fullførelse ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til kokepunktet for fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet.
Fremgangsmåte (e) kan utføres under anvendelse av et
mildt oksydasjonsmiddel så som natrium-metaperjodat i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så som vandig metanol eller vandig etanol.
Når Y er et oksygen- eller svovelatom og R"1" er H, kan utgangsmaterialet med formel III som anvendes ved fremgangsmåte (b) eller (c), fremstilles ved at en forbindelse med formel V
omsettes med triklormetansulfenylklorid, fulgt av omsetning av produktet, forbindelsen med formel VI med en forbindelse med formel VII Produktet fra denne omsetning omsettes derefter med en forbindelse med formel VIII hvor D er et oksygen- eller svovelatom, for å gi forbindelsen med formel III. Dette reaksjonsforløp er illustrert i eksemplene 1 og 2. Når Y er en direkte binding eller et metylenradikal, kan utgangsmaterialet med formel III som anvendes ved fremgangsmåtene (b) eller fc) fremstilles ved at en forbindelse med formel IX
hvor X er en direkte binding eller et metylenradikal og er en nitrogen-beskyttende gruppe, omsettes med triklormetansulfenylklorid, fulgt av omsetning av produktet med forbindelsen med formel VII. Slutt-trinnet ved denne fremgangsmåte er således
fjernelse av den beskyttende gruppe R 9 for å danne forbindelsen med formel III.
Når Y er et sulfinylradikal, kan utgangsmaterialet med formel III for anvendelse ved fremgangsmåtene (b) eller (c) fremstilles ved oksydasjon av forbindelsen med formel III hvor Y er et svovelatom.
Utgangsmaterialet med formel II for anvendelse ved fremgangsmåte (a) kan fremstilles ved at en forbindelse med formel III omsettes med en forbindelse med formel X
hvor R ger et utskiftbart radikal, f.eks. et alkoksy- eller alkyltioradikal, f.eks. som vist i eksemplene 1, 2, 9, 10, 12,
13 eller 14.
Som angitt ovenfor er de nye tiadiazolderivater
histamin H-2 antagonister, hemmer sekresjonen av mavesyre i varmblodige dyr, og er derfor nyttige til behandling av peptiske sår og andre tilstander som forårsakes eller forverres av mavesyre, innbefattet stress-sår og gastro-intestinal blødning på grunn av skader.
Histamin H-2 antagonistaktiviteten kan påvises ved standard prøver, f.eks. ved den evne som forbindelsen med formel I har til å hemme den histamin-fremkalte, positive kronotrope reaksjon på det spontant slående høyre forkammer hos et marsvin, eller ved dens evne til å hemme den histamin-fremkalte økning av cyklisk AMP (i nærvær av en fosfodiesterase-inhibitor) i en fri cellesuspensjon erholdt fra mHveslimhinnen fra en hund.
Marsvin-forkammerprøven utføres som følger:
Et høyre hjerteforkammer fra et marsvin suspenderes ved
1 g spenning (isometrisk) i et termostatregulert (30°C) vevbad
(25 ml) inneholdende oksygenert (95% 02, 5% SO,,) Krebs-Hanseleit buffer (pH 7,4). Vevet får stabilisere seg i løpet av 1 time,
i løpet av hvilken tid det vaskes 2-4 ganger. Individuelle sammen-trekninger avføles med en kraft/forskyvningstransduser gjennom en strekklapp-innretning, og momentane hastigheter registeres med et kardiotachometer. En kontrollreaksjon på 1 uM) histamin oppnås, hvorefter vevet vaskes 3 ganger og får igjen komme i likevekt til basishastigheten* Efter ny likevektsinnstilling i 15 minutter, tilsettes prøveforbindelsen til den ønskede sluttkonsentrasjon. 10 minutter efter tilsetningen av forbindelsen, tilsettes histamin (1 yM), og reaksjonen på histamin i nærvær av antagonist sammenlignes med histamin-kontrollreaksjonen.
Resultatet uttrykkes som en prosentdel av histamin kontrollreaksjonen. Derefter befetemmes den tilsynelatende dissosiasjons-konstant for H-2 antagonisten ved standardmetoder.
Alle forbindelsene som er eksemplifisert i det følgende, er aktive ved marsvin-forkammer-prøven ved eller under en bad-konsentrasjon på 10 uM, og de mest aktive forbindelser viser fullstendig hemning av reaksjonen ved denne konsentrasjon.
Hemningen av sekresjonen av mavesyre kan illustreres
ved standardprøver, f.eks. ved den evne som forbindelsen med formel I har, når den gis intravenøst, intragastrisk eller oralt, til å hemme sekresjonen av sur mavesaft i f.eks. rotter, katter eller hunder som har fått gastriske fistler og hvis mavesyre-sekresjon stimuleres ved administrering av et sekresjons-stimulerende middel, f.eks. pentagastrin eller histamin.
Prøvene på hunder utføres som følger:
En renraset beagle-tispe (9-12 kg) med en kronisk
gastrisk fistel fastes natten over mens den får drikke vann efter ønske. Under forsøket tvinges hunden lett til å holde seg i stående stilling. Ved undersøkelse av prøveforbindelsen ved intravenøs administrering åpnes fistelen, og efter at man har fastslått fravær av basis-sekresjon over en periode på 30 minutter, begynner man med en kontinuerlig intravenøs infusjon av sekresjons-stimulerende middel (0,5 ymol/kg/time av histamin eller 2 yg/kg/time av pentagastrin) i saltoppløsning (15 ml/time). Mavesyreprøver oppsamles hvert 15 minutt. Volumet av hver prøve måles, og en 1 ml porsjon titreres til nøytralitet med 0,1N NaOH for å bestemme syrekonsentrasjonen. Når man når et sekresjonsplatå (1-2 timer) administreres prøveforbindelsen intravenøst i saltvann, og mavesyre-prøver oppsamles i ytterligere 2-3 timer, i løpet av hvilken tid infusjonen av sekresjonsstimulerende middel fortsetter uavbrutt.
Ved undersøkelse av prøveforbindelsen ved intragastrisk administrering, fastslås fravær av basis-sekresjon over en periode på 30 minutter, og prøveforbindelsen 1 25 ml 0,5% vekt/volum hydroksypropylmetylcellulose og 0,1% vekt/volum "Tween" 80 i vann innføres dråpevis i maven gjennom en fistel-doseringsplugg.
1 time senere åpnes fistelen påny, og intravenøs infusjon av et sekresjons-stimulerende middel, som beskrevet ovenfor, begynner umiddelbart. Mavesyreprøver måles som beskrevet ovenfor, og syresekrepjonens bevegelse mot et platånivå sammenlignes med det man fikk med et kontrolldyr dosert intragastrisk med bare doseringsbæremidlet.
Ved undersøkelse av prøveforbindelsen ved oral administrering, administreres den i en gelatinkapsel som vaskes ned med 15 ml vann. 1 time senere åpnes fistelen igjen, og intravenøs infusjon av det sekresjonsstimulerende middel begynner umiddelbart. Mavesyreprøver måles som ovenfor, og mavesyresekresjonens bevegelse mot et platånivå sammenlignes med det man fikk for et kontrolldyr som ikke hadde fått noen dose.
Resultatene som ble oppnådd ved forkammer-prøven,
kan benyttes til å forutsi om man kunne vente aktivitet ved hundeprøven.
Ingen åpenbar gifttghet eller bivirkninger ble notert under hundeforsøkene. Forbindelsen 3-[2-(2-cyano-3-metyl-guanidino)etyltiometyl]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol viste ingen giftighet ved oral dosering til gnagere i en mengde på 300 rag/kg. Den samme forbindelse ble tålt godt av hunder i orale doser
på 100 mg/kg.
De nye tiadiazol-derivater kan innføres i farmasøytiske preparater saamen med ugiftige farmasøytisk godtagbare fortynnings-midler eller bæremidler.
Et farmasøytisk preparat kan f.eks. være i en form som
er egnet for oral, rektal, parenteral eller lokal administrering, for hvilke formål det kan tilberedes på kjent måte i form av f.eks. tabletter, kapsler, vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, emulsjoner, dispergerbare pulvere, stikkpiller, sterile, injiserbare, vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, geler, kremer, salver eller væsker.
I tillegg til tiadiazolderivatet med formel I kan
det farmasøytiske preparat for oral, rektal eller parenteral administrering også inneholde eller administreres sammen med ett eller flere kjente midler valgt fra antisyremidler, f.eks. aluminiumhydroksyd—- (røa^nesiumhydroksydblandinger; antipepsin-forbindelser, f.eks. pepstatin; andre histamin H-2 antagonister, f.eks. cimetidinj sårhelbredende midler, f.eks. karbenoksolon eller vismutsalter; antiinflammatoriske midler, f.eks. ibuprofen, indoraetacin, naproxen eller aspirin; prostaglandiner, f.eks.
16,16-dimetylprostaglandin E^, klassiske antihistaminer (histamin H-l antagonister), f.eks. mepyramin eller difenhydramin; anticholinerge midler, f.eks. atropin eller propantelinbromid; angstdempende midler, f.eks. diazepam, klordiazepibksyd eller fenobarbital.
Et farmasøytisk preparat for lokal administrering kan
i tillegg til tiadiazolderivatet også inneholde ett eller flere klassiske antihistaminer (histamin H-l antagonister), f.eks. mepyramin eller difenhydramin og/eller ett eller flere steroide antiinflammatoriske midler, f.eks. fluocinolon eller triamcinolon.
Preparater for lokal bruk kan inneholde 1-10% vekt/vekt
av det nye tiadiazolderivat. Et foretrukket farmasøytisk preparat er et som er egnet for oral administrering i enhetsdose-form, f.eks. en tablett eller kapsel som inneholder mellom 10 og 500 mg av tiadiazolderivatet, eller et som er egnet for intravenøs, subkutan eller intramuskulær injeksjon, f.eks. en steril, injiserbar oppløsning inneholdende mellom 0,1 og 10% vekt/vekt av tiadiazol-derivatet.
Det farmasøytiske preparat vil normalt bli administrert
til mennesker for behandling av peptiske sår og andre lidelser som skyldes eller forverres av mavesurhet, på samme måte som cimetidin, idet man ved bestemmelse av dosemengdene tar hensyn til aktiviteten av det anvendte tiadiazolderivat i forhold til cimetidin. Således vil hver pasient få en oral dose på mellom 15 og 1500 mg, og fortrinnsvis mellom 20 og 200 mg tiadiazolderivat eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på mellom 1,5 og 150 mg, fortrinnsvis mellom 5 og 20 mg av tiadiazolderivatet, idet preparatet administreres 2-4 ganger daglig. Den rektale dose vil være omtrentlig den samme som den orale dose. Preparatet kan administreres sjeldnere hvis det inneholder en
mengde av tiadiazolderivat som er flere ganger den mengde som er effektiv når den blir gitt 2-4 ganger daglig.
De følgende eksempler, hvor temperaturene er i °C, skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
En oppløsning av rått 3-[(2-aminoetyl)tiometyl]-5-guanidino-1,2,4-tiadiazol-oksalat (6 g) i vann (180 ml), trietylamin (2,1 ml) og en oppløsning av dimetyl-(cyanoimido)-ditiokarbonat (2,7 g) i etanol (180 ml) ble omrørt ved 70° i 1,5 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og den gjenværende olje ble ekstrahert med kokende etanol (200 ml). Et overskudd av oksalsyre i etanol ble satt til ekstrakten som derefter ble inndampet i vakuum for å gi en rød olje som krystal-lisette ved utgnidning med vann.(40 ml). Krystallene ble frafiltrert og tørret for å gi 3-[2-(3-cyano-2-metylisotioureido)-etyltioraetyl]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol-oksalat.
Det som utgangsmateriale anvendte 3-[(2-aminoetyl)-tiometyl]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol-okaalat kan fremstilles som følger:
5-klor-3-klormety1-1,2,4-tiadiazol (k.p. 54°/2 mm)
ble fremstilt fra kloracetamidin og triklormetansulfenylklorid ved fremgangsmåten beskrevet av Goerdeler (Chera. Ber., 1957, 90, 182) for fremstilling av 5-klor-3-mety1-1,2,4-tiadiazol.
Natriumhydrid (4,8 g av en 50% vekt/vekt dispersjon i olje) vasket fritt for olje med tørret petroleter (k.p. 100-120°), ble omrørt og oppvarmet med tørr t-butanol (200 ml) i 30 minutter inntil gassutviklingen opphørte. Guanidin-hydroklorid (9,6 g)
ble tilsatt, fulgt efter 10 minutter av 5-klor-3-klormetyl-l,2,4-tiadiazol (8,5 g), og den resulterende oppslemning ble omrørt i 20 minutter. Det faste stoff ble fjernet fra den resulterende suspensjon ved sentrifugering for å gi en oppløsning av rått 3-klormety1-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol. Natriummetoksyd (5,8 g) ble oppløst i magnesiumtørret etanol (100 ml) og avkjølt til 10° under argon. 2-aminoetantiol-hydroklorid (6 g) ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 10 minutter og avkjølt til 5°. t-butanol-oppløsningen av 3-klormety1-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol ble tilsatt i løpet av 10 minutter med utvendig avkjøling slik at temperaturen ikke steg over 15°. Efter 30 minutter ble det faste bunnfall frafiltrert, og filtratet ble surgjort med en oppløsning av oksalsyre i etanol inntil ikke mer fast stoff ble utfelt. Det faste stoff, 3-[(2-aminoetyl)tiometyl]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol-oksalat ble frafiltrert, vasket med litt etanol og tørret.
Eksempel 2
En blanding av 3-[2-(3-cyano-2-metylisotioureido) - etyltiometyl]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol (2,0 g) og en 33% vekt/ volum oppløsning av metylamin i etanol (80 ml) ble omrørt ved 20° i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum til en olje som ble kromatografert på en silikagelkolonne hvor eluering ble foretatt med etanol/toluen ls2 volum/volum. Produktet, 3-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)-etyItiometyl]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol, hadde sm.p. 159-161°
og en Rf-verdi på 0,4 på en Merck 60 F-254 plate utviklet med etanol/toluen 1:2 volum/volum.
NMR-spekteret i dg-dimetylsulfoksyd under anvendelse av tetrametylsilan som indre standard (6=0) hadde de følgende resonanser (<5): 7,2 (6H, multiplett), 3,7 (2H, singlett) j 3,35
(2H, multiplett) og 2,7 (5H, multiplett).
Eksempel 3
En blanding av 3-klormety1-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol (19,1 g) og 2-aminoetantiol-hydroklorid (11,4 g) ble omrørt i etanol (200 ml). 10,8N NaOH (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer. Det utfelte, faste stoff ble frafiltrert og vaskes med etanol (200 ml), og de samlede filtrater ble behandlet med dimetyl-(cyanoimido)-ditlokarbonat (17,6 g). Efter 10 minutter begynte produktet å felles ut. Efter 1 time ble det faste stoff frafiltrert, vasket med etanol og tørret ved 25°/0,2 mm Hg for å gi 3-[2-(3-cyano-2-metylisotioureido)etyl-tiometyl]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol, sm.p. 178-179 (spaltn.).
En suspensjon av 3-[2-(3-cyano-2-metylisotioureido)-etyltiometyl]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol (10 g) i etanol (200 ml) ble omrørt og avkjølt til 10° med utvendig isavkjøligg. Metylamin (166 g) ble ført inn i suspensjonen i løpet av 2 timer med en slik hastighet at temperaturen ikke steg over 17° med utvendig isavkjøling. Efter at 80 g var tilsatt, var alt i oppløsning. Efter 4 timer ble isbadet fjernet, og overskudd av metylamin fikle avdampe natten over. Sluttvolumet var ca. 120 ml. Produktet ble frafiltrert, vasket med litt etanol, sugd tørt og tørret ved 60°/0,3 mm Hg. Omkrystallisering fra vandig etanol (1:3 volum/ volum) ga 3-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)-etyItiometyl]-5-guanidino-1,2,4-tiadiazol, sm.p. 198-199°.
Det som utgangsmateriale anvendte 3-klormetyl-5-guanidinoy1,2,4-tiadiazol kan fremstilles som følger: Guanidln-nitrat (244 g) ble oppslemmet i dimetylforraamld (500 ml, tørret over molekylsikt), og natriumhydrid-pasta (58 g av en 63% vekt/vekt dispersjon i olje) ble tilsatt i løpet av 30 minutter med utvendig avkjøling i et aceton/fast C02-bad for å holde den indre temperatur på 25-30°. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 25°, og derefter avkjølt til 20°. 5-klor-3-klor-metyl-1,2,4-tiadiazol (84,5 g) ble tilsatt ved 20-25° i løpet av 20 minutter med utvendig avkjøling ved 5-10°. Blandingen ble omrørt i 20 minutter ved 25° og derefter hellet i vann (5000 ml) og ekstrahert med etylaeetat (2 x 5000 ml). De samlede øvre lag ble ekstrahert med 2N HC1 (2 x 500 ml), og de samlede syre-ekstrakter ble gjort basiske med 2N NaOH. Produktet ble frafiltrert, vasket med vann, sugd tørt og derefter tørret over P^O,- ved 1 mm Hg for å gi 3-klormety 1-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol.
Eksempel 4
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i annen del av eksempel 3, men under anvendelse av vandig etylamin
(70% vekt/volum) istedenfor metylamin, fikk man 3-[2-(2-cyano-3-etylguanidino)etyItiometyl]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol, isolert som saltet med 1 molekyl oksalsyre, sm.p. 139-140°.
Eksempel 5
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt under anvendelse av det passende amin istedenfor etylamin,
og de følgende forbindelser ble således fremstilt:
Eksempel 6
En blanding av 3-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyl-tiometyl]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol (0,2 g) og IN saltsyre
(50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, avkjølt, nøytralisert med IN natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat (6 x 25 ml). De samlede ekstrakter ble tørret
(MgSO^) og inndampet i vakuum til et hvitt, fast stoff som ble oppløst i etanol (3 ml) og satt til en oppløsning av oksalsyre (0,071 g) i etanol (2 ml). Det utfelte, faste stoff ble frafiltrert, vasket med etanol og tørret ved 50°/0,l mm Hg for å
gi 3-[2-(2-karbamoyl-3-metylguanidino)etyItiometyl]-5-guanidino-1,2,4-tiadiazol*1,75 oksalat.
C9H17N9OS2*1'75C2Ha°4 krever: C 30,7, H 4,2, N 25,8, S 13,1%, funnet: C 31,0, H 4,3, N 25,7, S 13,5%.
Eksempel 7
Sn oppløsning av 3-[(2-aminoetyl)tiometyl]-5-guanidino-1,2,4-tiadiazol (0,914 g) i etanol (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med metylisotiocyanat (0,288 g) i 20 minutter, og den resulterende oppløsning ble kromatografert på ni preparative Merck 60 F-254 silikagelplater (30 cm x 30 cm) som ble utviklet med toluen/etanol/etylacetat/ammoniakk (egenvekt 0,88) 60:40:20:10 volumforhold. Båndene med en R^-verdi på 0,6 ble skrapet av, ekstrahert med etanol, og ekstraktene ble inndampet til en gummi som krystalliserte ved utgnidning med etylacetat for å gi 3-[2-(3-metyltioureido)etyItiometyl]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol. NMR-spekteret i dg dimetylsulfoksyd under anvendelse av tetrametylsilan som indre standard (6=0) hadde de følgende resonanser (6): 2,76 (2H, triplett); 2,82 (3H, singlett); 3,35 (2H, multiplett); 3,71 (2H, singlett); 7,12 og 7,5 (6H, multipletter).
Eksempel 8
En oppløsning av 3-[(2-(aminoetyl)tiometyl)-5-guanidino-1,2,4-tiadiazol (0,6 g) og 2-metyl-l-nitroisotiourénstoff (0,35 g)
i etanol (25 ml) ble holdt natten over ved omgivelsestemperatur.
Det utfelte, faste stoff ble frafiltrert, vasket med etanol og tørret ved 40°/0,l mm Hg for å gi 3-[2-(2-nitroguanidino)-etyltiometyl]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol, sm.p. 184-186°.
Eksempel 9
En oppløsning av 3-[(2-aminoetyl)tiometyl]-5-guanidino-1,2,4-tiadiazol (1,16 g) og dimetyl-(metylsulfonylimido)-ditiokarbonat (1,0 g) i etanol (14 ml) ble omrørt, og en strøm av argon ble ført gjennom den i 4 timer. Den resulterende opp-løsning ble fraksjonert på 7 preparative Merck 60F-254 silikagelplater (30 cm x 30 cm) som ble utviklet med toluen/etanol/etylacetat/ammoniakk (egenvekt 0,880), volumforhold 60:40:20:10. Båndene med Rf-verdier på 0,6 ble ekstrahert med etanol, de
samlede ekstrakter ble inndampet til tørrhet, og det resulterende, faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi rått 3-[2-(2-metylsulfonyl-3-metylisotioureido)-etyltiometyl1-5-guanidino-l, 2 , 4-tiadiazol, sm.p. 120-122°.
Det ovenstående tsotiourinstoff (0,30 g) ble oppløst i
en blanding av etanol (9 ml) , vann (6 ml) og en oppløsning av metylamin i etanol (9 ml av en 33% vekt/volum oppløsning) og
omrørt i 24 timer ved omgivelsestemperatur. Oppløsningen ble inndampet i vakuum til en olje som ble oppløst i varm etanol (1,5 ml) og avkjølt. Man fikk således 3-[2-(2-metylsulfony1-3-metyl-guanidino)etyltiometyl]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol,
sm.p. 172-173°.
Eksempel 10
En oppløsning av 3-[(2-(aminoetyl)tiometyl]-5-guanidino-1,2,4-tiadiazol (7,32 g) og dimetyl-(N-cjjianoimido)karbonat (1,14 g) i metanol (20 ml) ble holdt ved 25° i 20 timer. Den resulterende oppløsning ble fraksjonert på silikagelplater som i eksempel 9 (R^-verdi 0,8) og til slutt isolert fra etanol med oksalsyre for å gi 3-[2-(3-cyano-2-metylsioureido-etyltiometyl]-5-guanidino-1,2,4-tiadiazol, sm.p. 159-161°.
Eksempel 11
En blanding av 3-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)-etyItiometyl]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol (0,626 g) natrium-metaperjodat (0,428 g), metanol (20 ml) og vann (70 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble ekstrahert med absolutt etanol (120 ml). Ekstrakten ble filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra metanol (med trekull-behandling) for å gi 3-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)-etylsulfinyl-mety1]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol som et hvitt pulver,
sm.p. 185-186°.
Eksempel 12
En oppløsning av natriumhydroksyd (0,8 g) i etanol
(3 ml) og vann (2,5 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 3-klormety1-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol (1,91 g) og 3-amino-propantiol-hydroklorid (1,28 g) i etanol (25 ml) ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. Den resulterende blekgule suspensjon ble omrørt i 4,5 timer og fikk stå natten over. Den ble derefter behandlet med trekull og filtrert gjennom diatoméjord. Dimetyl-(N-cyanoimido)-ditiokarbonat (1,46 g) ble satt til filtratet, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Denne blanding ble hellet i vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat
(3 x 25 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med
vann (50 ml), tørret (magneslumsulfat), filtrert og inndampet til tørrhet. Den gjenværende gummi av 3-[3-(3-cyano-2-metylisotio-ureido)propyItiometyl]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol ble oppløst i etanol (15 ml) og behandlet med etanolisk metylamin (30 ml av en 30% vekt/volum oppløsning). Blandingen ble omøørt ved rom-
temperatur i 4 timer og fikk stå i 3 dager. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi på Merck 60F-254 plater som ble utviklet med etylacetat/ammoniakk (egenvekt 0,88)/etanol, volumforhold 6:1:1. Produktet ble krystallisert fra vandig aceton for å gi 3-[3-(3-cyano-2-metylguanidino)propyltiometyl]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol som et hvitt, fast stoff, sm.p. 117-120°.
Eksempel 13
En blanding av 3-[(2-aminoetyl)tiometyl-5-guanidino-1,2,4-tiadiazol (fremstilt fra 3-klormety1-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol (1,9 g) som beskrevet i eksempel 3) i etanol (20 ml) og 1,1-di(metyltio)-2-nitroetylen (1,65 g) i metanol (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble ekstrahert med varm etanol (50 ml). Etanoloppløsningen ble avkjølt, filtrert, og
filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med metanol (5 ml), og residuet ble krystallisert fra etanol for å gi 1-(2-[(5-guanidino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)metyltio]-etylamino)-l-metyltio-2-nitroetylen som et lysebrunt, fast stoff (0,33 g). Dette faste stoff ble satt til en 30% vekt/volum oppløsning av metylamin i etanol (10 ml), og blandingen ble omrørt ved 25° i 16 timer. Produktet ble filtrert og vasket med etanol (5 ml) for å gl 1-(2-[(5-guanidino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)metyltio]-etylamino)-l-metylaarino-2-nitroetylen (0,16 g), sm.p. 152-6 (spaltn.).
Eksempel 14
Til en oppløsning av nafcriumetok3yd fremstilt fra natriumhydrid (50% vekt/vekt dispersjon i olje; 0,384 g) og etanol (20 ml) ved 0° ble satt 2-aminoetantiol-hydroklorid (0,456 g) og 3-klormety1-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol (0,768 g). Blandingen ble omrørt ved 0° og under en atmosfære av argon i 2 timer og fikk derefter stå ved 4° i 3 dager. Blandingen ble derefter filtrert og satt til en oppløsning av 1,2-dimetoksy-cyklobuten-3,4-dion (0,568 g) i tørr metanol (10 ml). Den resulterende guloransje oppløsning ble filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble utgnidd flere ganger med tørr petroleter (k.p. 60-80°). Den resulterende rå gummi, 1- (2-[(5-guanidino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)metyltio]etylamino)-2- metoksy-cyklobuten-3,4-dion, ble tatt inn i en oppløsning av metylamin i etanol (33% vekt/volum; 10 ml) og omrørt ved romtemperatur natten over. Det utfelte, blekgule, faste stoff ble frafiltrert og lufttørret for å gi 1-(2-[(5-guanidino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)metyltio]etylamino)-2-metylaminocyklobuten-3,4-dion (0,65 g), sm.p. 238-239° (spaltn.).
Eksempel 15
Rent 3-klormety1-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol (150 g)
ble omrørt i etanol (600 ml) ved 10°, og 2-aminoetantiol-hydroklorid (93 g) ble tilsatt. 18N NaOH (92 ml) fortynnet med vann (300 ml) ble derefter tilsatt i løpet av 30 minutter ved 10-15°. Efter 90 minutter ble ytterligere vann (600 ml) tilsatt, og oppløsningen ble omrørt i ytterligere 30 minutter før dimetyl-(N-cyanoimido)karbonat (107 g) ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 60 minutter, og derefter ble vandig metylamin (40% vekt/vekt, 660 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 18 timer, og produktet ble fjernet ved filtrering og vasket med etanol/vann (1:1 volum/volum, 2 x 250 ml).(164 g, 67%). krystallisasjon fra etanol/vann 3:1 volum/volum ga 3-[2-(2-cyano-3- metylguanidino)etyltiometyl]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol.
Det rene 3-klormety1-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol anvendt som utgangsmateriale kan erholdes som følger:
Urent 3-klorraety1-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol (199 g)
ble omrørt i 2N HC1 (11) il time. pH ble regulert til 4 med 18N NaOH, og diatomejord (60 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time, aktivt kull (40 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Blandingen ble derefter filtrert, og det faste stoff ble vasket med 2N HC1 (2 x 80 ml). pH i de samlede filtrater ble regulert til 8 med 18N NaOH, og det rene 3-klormety1-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol ble filtrert og vasket med vann (157 g, 79%) .
Eksempel 16
Metylisocyanat (0,6 ml) ble satt til en oppløsning av 3-[(2-aminoetyl)tiometyl]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol (2,3 g) i tørr tetrahydrofuran (5 ml). Efter 16 timer ble den resulterende oppløsning kromatografert på 20 silikagel GF 254 plater
(40 cm x 20 cm) som ble utviklet med toluen/etanol/etylacetat/
ammoniakk (egenvekt 0,88), volumforhold 60:40:20:10, og fraksjonene med en R^-verdi på 0,5 ble skrapet av og ekstrahert med etanol. Etanolekstraktene ble satt til en oppløsning av oksalsyre (1,4 g) i etanol (50 ml), og det resulterende bunnfall ble frafiltrert og tørret for å gi 3-[2-(3-metylureido)etyl-tiometyl] -5-guanidino-l ,2 ,4-tiadiazol-monooksalat-0,3 etanol, sm.p. 169-172°.

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive tiadiazolderivater med formel I:
hvor Y er et oksygen- eller svovelatom, en direkte binding eller et metylen- eller sulfinylradikalj m er 0 til 4 og n er 1 til 4, forutsatt at når Y er et svovel-eller oksygenatom eller et sulfinylradikal, er m 1 til 4, og når Y er et oksygenatom eller et sulfinylradikal, er n 2 til 4; E?" er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 10 karbonatomer} A er et 3,4-dioksocyklobuten-l,2-diyl~ radikal eller et radikal med formelen C=2 hvor Z er et oksygen- eller svovelatom eller et radikal med formelen NCN, NN02 , CHN02 , NC0NH2 , C(CN)2 , NCOR <2> , NC02 R <2> , NS02 R <2> eller NR <3> hvor R2 er et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer eller et arylradikal med 6 til 12 karbonatomer, og R <3> er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til. 6 karbonatomer; B er et alkoksy- eller alkyltioradikal med 1 til 6 karbonatomer 4 5 4 5 eller et radikal med formelen NR R hvor R og R som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer, alkylradikaler med 1 til 10 karbonatomer, alkenyl- eller alkynylradikaler med 3 til 6 karbonatomer hvor henholdsvis dobbelt- eller trippelbindingen 4 S er adskilt fra nitrogenatomet i NE R med minst ett karbona toni| (primær hydroksy)alkyl- eller (primær amino)alkyl-radikaler med 2 til 6 karbonatomer eller cykloaikylradikaler med 3 til 6 karbonatomer, eller R 4 og R 5 er bundet sammen for å danne, sammen med nitrogenatomet som de er knyttet til, en 5- eller 6-leddet mettet ring som eventuelt inneholder et ytterligere oksygenatom eller NH-radikal; og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, k a r. :a k t e r i s e r t ved at(a) en forbindelse med formel Ils
hvor R** er et utskiftbart radikal, omsettes med en forbindelse med formel B-H; (b) for fremstilling av de forbindelser hvor A er et radikal med formelen OZ hvor Z er et svovel- eller oksygenatom 4 5 4 og B er et radikal med formelen NR R hvor R er© t hydrogenatom eller et alkyl-, alkenyl-, alkynyl- eller cykloalkylradikal og R 5 er et hydrogenatom, omsettes en forbindelse med formel III:
med en forbindelse med formelen R 7 -N=C=D hvor R 7er et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 til 10 karbonatomer, et alkenyl- eller alkynylradikal måd 3 til 6 karbonatomer hvor henholdsvis dobbelt-eller trippelbindlngen er adskilt fra nitrogenatomet i N<=C =D med minst ett karbonatom, eller et cykloalkylradikal med 3 til 6 karbonatomer, og D er et svovel- eller oksygenatom;(c) en forbindelse med formel III omsettes med en forbindelse med formel IV
hvor R 6 er et utskiftbart radikal} (d) for fremstilling av de forbindelser hvor A er et radikal med formelen 0=2 hvor Z er et radikal med formelen NCONH^, og B er et radikal med formelen NR 4 R 5, hydrolyseres en forbindelse med formel I hvor A er et radikal med formelen OZ hvor Z er et radikal med formelen NCN og B er et radikal med 4 5 formelen NR R } (e) for fremstilling av de forbindelser hvor Y er et sulfinylradikal, oksyderes en forbindelse med formel I hvor Y er et svovelatom, og hvis et salt Ønskes, omsettes eventuelt forbindelsen med formel I i fri baseform med en syre som gir et farmasøytisk godtagbart anion.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a) og c) for fremstilling av 3-12-(3-cyano-2-metylisotioureido)etyItiometyl]-5-guanidino-1,2,4-tiadiazol, karakterisert ved at det anvendes utgangsraaterialer hvor R <*> betyr hydrogen, m betyr 1, Y betyr svovel, n betyr 2, A betyr C=NCN, og B betyr SCH3 .
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a) og c) for fremstilling av 3-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyltiomety1-5-guanidino-l, 2,4-tiadiazol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr hydrogen, m betyr 1, Y betyr svovel, n betyr 2, A betyr ONCN og B betyr NHCH3 .
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a) og c) for fremstilling av 3-12-(2-cyano-3-etylgaanidino)etyItiometyl]-5-,9 uanidino-1,2,4-tiadiazol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R* betyr hydrogen, m betyr 1, Y betyr svovel, n betyr 2, A betyr C=NCN og B betyr NHC2 H5 .
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a) og c) for fremstilling av 3-[2-(2-cyano-3-[2-hydroksyetyl]guanidino)-etyltioiaetyll-5-guanidino-l, 2,4-tiadiazol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R3, betyr hydrogen, m betyr 1, Y betyr svovel, n betyr 2, A betyr ONCN og B betyr HH <C> 2H4OH.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a) og c) for fremstilling av 3-[2-(2-nitroguanidino)etyltiometyl]-5-guanidino-1,2,4-tiadiazol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R betyr hydrogen, m betyr 1, Y betyr svovel, n betyr 2, A betyr ONN02 og B betyr NHj .
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a), b) og c) for fremstilling av 3-[ 2-(3-metyltioureido)etyltiometyl]-5-guanidino~ 1,2,4-tiadiazol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ <*> betyr hydrogen, m betyr 1, Y betyr svovel, n betyr 2, A betyr OS og B betyr NHCH^ .
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a) og c) for fremstilling av 1-(2-{(5-guanidino-l,2,4-tladiazol-3-yl)metyltio]-etylamino)-l-metylamino-2-nltroetylen, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R <*> betyr hydrogen, ra betyr 1, Y betyr svovel, n betyr 2, A betyr C=CHH02 og B betyr NHCH^.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a) og c) for fremstilling av 3-[ 2-(2-cyano-3-[2-aminoetyl]guanidino)etyltio-metyl]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R1 betyr hydrogen, m betyr 1, Y betyr svovel, n betyr 2, A betyr OltfCN og B betyr NHC2 H4 NH2 .
10. Fremgangsmåte som angitt 1 krav la) og c) for fremstilling av 3-[2-(2-cyanoguanidino)etyltiometyl]-5-guanidino-1,2,4-tiadiazol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R <1> betyr hydrogen, m betyr 1, Y betyr svovel, n betyr 2, A betyr C=NCN og B betyr i*H2.
NO791710A 1978-05-24 1979-05-23 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive tiadiazolderivater NO791710L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2173778 1978-05-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO791710L true NO791710L (no) 1979-11-27

Family

ID=10167957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO791710A NO791710L (no) 1978-05-24 1979-05-23 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive tiadiazolderivater

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4242350A (no)
EP (1) EP0006679B1 (no)
JP (1) JPS54160376A (no)
AT (1) ATE1353T1 (no)
AU (1) AU529253B2 (no)
CA (1) CA1124729A (no)
CS (2) CS207790B2 (no)
DD (1) DD143772A5 (no)
DE (1) DE2963363D1 (no)
DK (1) DK209079A (no)
ES (3) ES480894A1 (no)
FI (1) FI791656A (no)
GR (1) GR73611B (no)
HU (1) HU179492B (no)
IE (1) IE48221B1 (no)
IL (1) IL57388A0 (no)
NO (1) NO791710L (no)
NZ (1) NZ190448A (no)
PL (1) PL118387B1 (no)
PT (1) PT69651A (no)
SU (1) SU1037839A3 (no)
ZA (1) ZA792202B (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006679B1 (en) * 1978-05-24 1982-07-21 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
DE3069889D1 (en) * 1979-01-18 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
GR71929B (no) * 1979-11-13 1983-08-19 Ici Ltd
US4375547A (en) * 1980-10-02 1983-03-01 Eli Lilly And Company N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine
DE3270716D1 (en) * 1981-02-27 1986-05-28 Ici Plc Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine h-2 antagonist activity
CA1233818A (en) * 1981-03-09 1988-03-08 David J. Gilman Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
CA1209998A (en) * 1981-03-09 1986-08-19 David J. Gilman Amide derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
US4460584A (en) * 1981-03-13 1984-07-17 Imperial Chemical Industries Plc Nitrogen heterocycles
IN158869B (no) * 1981-03-18 1987-02-07 Ici Plc
US4463005A (en) * 1981-03-18 1984-07-31 Imperial Chemical Industries Plc Bicyclic guanidines
US4451463A (en) * 1981-03-24 1984-05-29 Imperial Chemical Industries Plc Alcohol derivatives
EP0065823A1 (en) * 1981-05-13 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic guanidines as histamine H-2 antagonists
US4539316A (en) * 1981-05-18 1985-09-03 Bristol-Myers Company Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US4526973A (en) * 1981-05-18 1985-07-02 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4522943A (en) * 1981-05-18 1985-06-11 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4390701A (en) * 1981-05-18 1983-06-28 Bristol-Myers Company 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
DE3267110D1 (de) * 1981-05-18 1985-12-05 Ici Plc Amidine derivatives
US4607105A (en) * 1981-05-18 1986-08-19 Bristol-Myers Company 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4546188A (en) * 1981-05-18 1985-10-08 Bristol-Myers Company Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US4395553A (en) * 1981-05-18 1983-07-26 Bristol-Myers Company Chemical compounds
GB8419223D0 (en) * 1984-07-27 1984-08-30 Hoechst Uk Ltd Sulphamoylguanidine derivatives
JPS60255756A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Ikeda Mohandou:Kk アミノアルキルフエノキシ誘導体
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE842346C (de) * 1950-10-14 1952-06-26 Joachim Dipl-Chem Dr Goerdeler Verfahren zur Darstellung von 5-Amino-1, 2, 4-thiodiazolen
DE955684C (de) * 1953-10-14 1957-01-10 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-1, 2, 4-thiodiazolen
NL266116A (no) 1960-06-22
GB1305549A (no) 1969-10-29 1973-02-07
BE758146A (fr) 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
GB1338169A (en) 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
GB1400319A (en) 1972-04-20 1975-07-16 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
GB1397436A (en) 1972-09-05 1975-06-11 Smith Kline French Lab Heterocyclic n-cyanoguinidines
GB1398426A (en) 1972-09-05 1975-06-18 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted guanidines
GB1421999A (en) 1973-02-08 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic containing sulphoxides
GB1419994A (en) 1973-05-03 1976-01-07 Smith Kline French Lab Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them
GB1421792A (en) 1973-05-17 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them
GB1497260A (en) 1974-06-28 1978-01-05 Smith Kline French Lab Guanidine derivatives
GB1533380A (en) 1974-09-02 1978-11-22 Smith Kline French Lab Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines
GB1531231A (en) 1974-09-02 1978-11-08 Smith Kline French Lab Process for the production of cyanoguanidine derivatives
GB1533379A (en) 1974-09-02 1978-11-22 Smith Kline French Lab Process for the preparation of heterocyclic substituted ureas
GB1574214A (en) 1976-03-11 1980-09-03 Smith Kline French Lab Amidines
IE47044B1 (en) * 1977-04-20 1983-12-14 Ici Ltd Guanidine derivatives
US4165378A (en) * 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
EP0006679B1 (en) * 1978-05-24 1982-07-21 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
IE48221B1 (en) 1984-10-31
PT69651A (en) 1979-06-01
ES484150A1 (es) 1980-04-16
US4332949A (en) 1982-06-01
EP0006679B1 (en) 1982-07-21
GR73611B (no) 1984-03-26
ZA792202B (en) 1980-05-28
NZ190448A (en) 1980-12-19
ES484149A1 (es) 1980-04-16
DK209079A (da) 1979-11-25
AU4711479A (en) 1979-11-29
IE790902L (en) 1979-11-24
EP0006679A1 (en) 1980-01-09
DD143772A5 (de) 1980-09-10
JPS54160376A (en) 1979-12-19
CS207791B2 (en) 1981-08-31
HU179492B (en) 1982-10-28
AU529253B2 (en) 1983-06-02
PL215764A1 (no) 1980-06-16
US4242350A (en) 1980-12-30
PL118387B1 (en) 1981-09-30
ES480894A1 (es) 1980-02-01
FI791656A (fi) 1979-11-25
SU1037839A3 (ru) 1983-08-23
DE2963363D1 (en) 1982-09-09
CS207790B2 (en) 1981-08-31
IL57388A0 (en) 1979-09-30
ATE1353T1 (de) 1982-08-15
CA1124729A (en) 1982-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO791710L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive tiadiazolderivater
US4262126A (en) Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
EP0003640B1 (en) Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4165378A (en) Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
FI76795C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanprodukter.
NO803414L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidinderivater
US4309435A (en) Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4242351A (en) Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them
EP0059597A2 (en) Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine H-2 antagonist activity
EP0010893B1 (en) Antisecretory branched-chain heterocyclic guanidine derivatives, processes for their manufacture, intermediates, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
EP0045155B1 (en) Guanidine derivatives
US4338448A (en) 3-Chloroalkyl-5-guanidino-1,2,4-oxadiazoles
NO820726L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidin-derivater.
US4649145A (en) Thiazole derivatives
US4696933A (en) Guanidine compounds useful as histamine H2-antagonists
NO781572L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av bisamidiner
EP0089730B1 (en) Guanidino heterocyclicphenylamidines, processes for their preparation and their pharmaceutical use
HU193827B (en) Process for preparing thieno- and furo/2,3-c/pyrrole derivatives
EP0081955A2 (en) Benzo-fused heterocyclic compounds
GB2161157A (en) Thiadiazoles
NO129577B (no)