CS207791B2 - Method of making the derivatives of the thiadiazole - Google Patents
Method of making the derivatives of the thiadiazole Download PDFInfo
- Publication number
- CS207791B2 CS207791B2 CS798890A CS889079A CS207791B2 CS 207791 B2 CS207791 B2 CS 207791B2 CS 798890 A CS798890 A CS 798890A CS 889079 A CS889079 A CS 889079A CS 207791 B2 CS207791 B2 CS 207791B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- sub
- sup
- formula
- ethanol
- thiadiazole
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- -1 3,4-dioxocyclobuten-1,2-diyl Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 2
- 101000989653 Homo sapiens Membrane frizzled-related protein Proteins 0.000 claims 1
- 102100029357 Membrane frizzled-related protein Human genes 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- DHWAIXOKMZVONM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(chloromethyl)-1,2,4-thiadiazol-5-yl]guanidine Chemical compound NC(=N)NC1=NC(CCl)=NS1 DHWAIXOKMZVONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- OOQXOCKWFGBDJZ-UHFFFAOYSA-N methyl N-cyano-N'-[2-[[5-(diaminomethylideneamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]methylsulfanyl]ethyl]carbamimidothioate Chemical compound N#CN=C(SC)NCCSCC1=NSC(NC(N)=N)=N1 OOQXOCKWFGBDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- QLXYXDYEGPBKGC-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-[2-[[5-(diaminomethylideneamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]methylsulfanyl]ethyl]-2-methylguanidine Chemical compound N#CNC(=NC)NCCSCC1=NSC(N=C(N)N)=N1 QLXYXDYEGPBKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTYGMVDUWOQADZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-aminoethylsulfanylmethyl)-1,2,4-thiadiazol-5-yl]guanidine Chemical compound NCCSCC1=NSC(NC(N)=N)=N1 DTYGMVDUWOQADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 3
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- FFFMIFUBJZBTCG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(chloromethyl)-1,2,4-thiadiazole Chemical compound ClCC1=NSC(Cl)=N1 FFFMIFUBJZBTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 2
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical group C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 1,4,2,3-dioxadithiolan-5-one Chemical compound O=C1OSSO1 BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIDYUOLMGUXGCI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-(diaminomethylideneamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]methylsulfanyl]ethyl]-2-methyl-3-methylsulfonylguanidine Chemical compound CS(=O)(=O)N=C(NC)NCCSCC1=NSC(NC(N)=N)=N1 WIDYUOLMGUXGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFXMNXFVOHZOJO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[5-(diaminomethylideneamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]methylsulfanyl]ethyl]-3-methylthiourea Chemical compound CNC(=S)NCCSCC1=NSC(NC(N)=N)=N1 WFXMNXFVOHZOJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRWJRDFHQMWOOZ-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-[2-[[5-(diaminomethylideneamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]methylsulfanyl]ethyl]-2-(2-hydroxyethyl)guanidine Chemical compound NC(=N)NC1=NC(CSCCNC(NCCO)=NC#N)=NS1 WRWJRDFHQMWOOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOBBBBDJSWHMU-WMBBNPMCSA-N 16,16-dimethylprostaglandin E2 Chemical compound CCCCC(C)(C)[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O QAOBBBBDJSWHMU-WMBBNPMCSA-N 0.000 description 1
- YHGQSSZRJOYWTK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[5-(diaminomethylideneamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-nitroguanidine Chemical compound NC(=N)NC1=NC(CSCCNC(N)=N[N+]([O-])=O)=NS1 YHGQSSZRJOYWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCYVEDVDEJHPMX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-aminoethylsulfanylmethyl)-1,2,4-thiadiazol-5-yl]guanidine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.NCCSCC1=NSC(NC(N)=N)=N1 MCYVEDVDEJHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJOFOTWDXSEJTF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-[[2-(methylamino)-3,4-dioxocyclobuten-1-yl]amino]ethylsulfanylmethyl]-1,2,4-thiadiazol-5-yl]guanidine Chemical compound O=C1C(=O)C(NC)=C1NCCSCC1=NSC(N=C(N)N)=N1 PJOFOTWDXSEJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZBNZTGCAMLMJY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C1=O SZBNZTGCAMLMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMEDUXHKSSWXSL-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylpropylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCCS GMEDUXHKSSWXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILTLLMVRPBXCSX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methyl-1,2,4-thiadiazole Chemical compound CC1=NSC(Cl)=N1 ILTLLMVRPBXCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L Carbenoxolone sodium Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C([O-])=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](OC(=O)CCC([O-])=O)C1(C)C BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- DHUZAAUGHUHIDS-ONEGZZNKSA-N Isomyristicin Chemical compound COC1=CC(\C=C\C)=CC2=C1OCO2 DHUZAAUGHUHIDS-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N Lipstatin Natural products CCCCCCC1C(CC(CC=CCC=CCCCCC)C(=O)OC(CC(C)C)NC=O)OC1=O SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002467 anti-pepsin effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- JUCVMCNRABNRJD-UHFFFAOYSA-N azane;ethyl acetate Chemical compound N.CCOC(C)=O JUCVMCNRABNRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960000530 carbenoxolone Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- NDEMNVPZDAFUKN-UHFFFAOYSA-N guanidine;nitric acid Chemical compound NC(N)=N.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O NDEMNVPZDAFUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013003 healing agent Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 description 1
- OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N lipstatin Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](C\C=C/C\C=C/CCCCC)OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)OC1=O OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- QQHDLHUBMLOUGT-UHFFFAOYSA-N methyl N'-nitrosocarbamimidothioate Chemical compound CS\C(N)=N/N=O QQHDLHUBMLOUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- RYFZYYUIAZYQLC-UHFFFAOYSA-N perchloromethyl mercaptan Chemical compound ClSC(Cl)(Cl)Cl RYFZYYUIAZYQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005439 propantheline bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus hexaoxide Chemical compound O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCPSWAFANXCCOT-UHFFFAOYSA-N trichloromethanesulfonyl chloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)S(Cl)(=O)=O ZCPSWAFANXCCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQYLOOVORNJDQX-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl thiohypochlorite Chemical compound FC(F)(F)SCl RQYLOOVORNJDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (19) POPIS VYNALEZU K PATENTU 2Ο779Ί (11) (12) — (51) Int. Cl.3 C 07 D 285/08// (22) Přihlášeno 22 05 79 A 61 K 31/425 (21) (PV 88Ί0-79) (32) (31) (33) Právo přednosti gd 24 05 73(21737/78) Velká Británie (40) Zveřejněno 15 01 80 OAAO PSO VYNÁLEZY (45} Vydáno 15 03 84 A OBJEVY
[72)
Autor vynálezu (73)
Majitel patentu YELLIN TOBIÁŠ OREGON, WALLINGFORD (Sp. st. a.) aMANT DERRICK MICHAEL, BRAMHALL [Velká Británie) IMPERIÁL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED, LONDÝN (Velká Británie) aICI AMERICAS INC., WILMINGTON, DELAWARE (Sp. st. a.) (54) Způsob výroby derivátů thiadiazolu 1
Vynález se týká způsobu výroby derivátůthiadiazolu, které Jsou H-2 antagonisty his-taminu a inhibují sekreci žaludeční kyseliny. Předpokládá se, že fyziologicky účinná lát-ka histamin, která se přirozeně vyskytujev organismu živočichů, je při projevech svéúčinnosti schopna vázat se na určité speci-fické receptory alespoň dvou rozdílných aodlišných typů. První z těchto receptorů bylpojmenován jako H-l receptor (viz Ash aSchild, Brit. J. Pharmac., 1966, 27, 427) a ú-činek histaminu na tento receptor je bloko-ván (antagonizován) klasickými „antihista-miniky,” jako mepyraminem. Druhý histami-nový receptor byl pojmenován jako H-2 re-ceptor (viz Black a spol., Nátuře, 1972, 236,385) a účinek histaminu na tento receptorje blokován takovými látkami, jako je cime-tidin. Je známo, že jedním z výsledků bloko-vání účinku histaminu na H-2 receptor je in-hibice sekrece žaludeční kyseliny a že slou- 2 čenina vykazující tuto schopnost je tedy u-žitečná při léčbě žaludečních vředů a jinýchstavů způsobených nebo znovu vyvolanýchžaludeční kyselostí. V britských patentových spisech číslo1 338 169 a 1 397 436 jsou popsány antagonis-ty H-2 receptorů histaminu, kterými jsou he-terocyklické deriváty obsahující postrannířetězec, na jehož konec je navázána napří-klad močovina, thiomočovina, guanidin neboN-kyanguanidin.
Nyní bylo zjištěno, že je-li do polohy 5 1,2,4-thiadiazolového kruhu, nesoucího tako-výto postranní řetězec v poloze 3, zavedenguanidinový zbytek, získají se sloučeniny,které jsou silnými antagonisty H-2 receptorůhistaminu. V souhlase s tím popisuje vynález způsobvýroby derivátů thiadiazolu obecného vzorceI, s-n 1 (ll 207791 3 4 ve kterém Y znamená atom kyslíku nebo síry, přímouvazbu nebo methylenovou nebo sulfinylovouSkupinu, m hodnotu 0 až 4 a n má hodnotu 1 až 4, s tím, že znamená-li Y atom síry nebo kyslíku, nebo sulfinylovouskupinu, má m hodnotu 1 až 4, a znamená-li Y atom kyslíku nebo sulfinylovou skupinu,má n hodnotu 2 až 4, R1 představuje atom vodíku nebo methy-lovou skupinu, * A znamená 3,4-dioxocyklobulen-l,2-diylo-vou skupinu, zbytek vzorce C=Z, kde Z před-stavuje atom kyslíku nebo síry nebo zbytekvzorce NCN, NNO2, CHNO2, NCONH2 C(CN)2,NCOR2, NCO2R2, NSO2R2 nebo NR3, kde R2představuje methylovou nebo p-tolylovouskupinu a R3 znamená atom vodíku nebo me-thylovou skupinu, a B představuje methoxy-, ethoxy- nebo me-thylthioskupinu nebo zbytek vzorce NR4R5 6 7,kde každý ze symbolů R4 a R5, které mohoubýt stejné nebo rozdílné, znamená atom vo-díku nebo methylovou, ethylovou, allylovou 2-hydroxyethylovou, 2-aminoethylovou, pro-pargylovou nebo cyklopropylovu skupinu,nebo R4 a R5 společně s atomem dusíku, nakterý jsou navázány, tvoří pyrrolidinový, pi-peridinový, piperazinový nebo; morfolinovýkruh, a jejich farmaceuticky upotřebitelnýchadičních solí s kyselinami.
Je třeba zdůraznit, že i když v obecnémvzorci I jak v popisné části, tak v definicipředmětu vynálezu jsou dvojné vazby v oboupostranních řetězcích lokalizovány v přes-ných polohách, mohou příslušné sloučeninyexistovat v různých jiných tautomerních for-mách, a že vynález zahrnuje všechny tytotautomerní formy.
Zvlášť vhodným zbytkem ve významu sym-bolu R3 je methylová skupina. V následující části je uvedeno 7 výhod-ných významů jednotlivých symbolů v obec-ném vzorci I. Spojí-li se kterýkoli z těchtovýhodných významů, ať už jednotlivě, nebov kombinaci, s dalšími obecnými významyjednotlivých obecných symbolů ve shora u-vedeném obecném vzorci I, definovanými vý-še, získají se výhodné podskupiny slouče-nin spadajících do rozsahu obecného vzor-ce I. 1. Y = atom síry, 2. R1 = atom vodíku, 3. B = zbytek vzorce NR4R5, kde R5 zname-ná atom vodíku, 4. B = methoxy-, ethoxy- nebo methylthio-skupina, 5. A = 3,4-dioxocyklobuten-l,2-diylová sku-pina nebo zbytek vzorce C=Z, kde Z zna-mená atom síry nebo skupinu NCN, NNO2,CHNO2, NCONH2 nebo; NSO2CH3, 6. m = 1 a n = 2, 7. B = zbytek vzorce NR4R5, kde R4 známe- ná atom vodíku nebo methylovou skupinua R5 představuje atom vodíku. | Konkrétní specifické sloučeniny, které je< možno vyrobit způsobem podle vynálezu, jsou uvedeny v příkladech provedení. Výhodnou skupinu sloučenin podle vyná-lezu tvoří následující látky: 3- [ 2- (3-kyan-2-methylisothioureido) ethyl-thiomethyl ]-5-guíanidino-l,2,4-thiadiazol, 3- [ 2 - (2-kyan-3-methylguanidino) ethylthio-methyl]-5-guanidino-l,2,4-thiadiazol, 3- [ 2- (2-kyan-3-ethylguanidino] ethylthio-methyl ]-5-guanidino 1,2,4-thiadiazol, 3- [ 2 - (2-ky an-3-/2-hydr oxyethyl/guanidino) -ethylthiomethyl ] -5-guanidino-l,2,4-thiadia-zol, 3- [ 2- (2-nitroguanidino) ethylthiomethyl ] --5-guanidino-l,2,4-thiadiazol, 3- [ 2- (3-methylthioureido) ethylthiomethyl] --5-guanidino-l, 2,4-thiadiazol, l-[ 2-(/5-guanidino-l,2,4-thiadiazol-3-yl/me- thy lthio ] ethy lamino ] -l~methylamino-2-nit-roethylen, 3 - [ 2 - (2-kyan-3-/2-aminoethyl/guanidino) - ethylthiomethyl]-5-guanidino-l,2,4-thiadia- zol, 3-(2-(2-kyanguanldino ] ethylthiomethyl ] --5-guanidino-l,2,4-thiadiazol, á jejich farmaceuticky upotřebitelné adič-ní soli s kyselinami.
Vhodnými farmaceutickými upotřebitelný-mi adičními solemi derivátů thiadiazolu pod-le vynálezu s kyselinami jsou například solis kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíko-vou, fosforečnou, sírovou, citrónovou nebomaleinovou.
Způsob výroby sloučenin shora uvedené-ho obecného vzorce I se podle vynálezu vy-značuje tím, že se sloučenina obecného vzor-ce III, R*nh hln
C=N
(UĎ ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uve- dený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV, 207791 6 5
R6—A—B (IV) ve kterém R6 znamená alkoxy- nebo alkylthioskupi-nu obsahující vždy 1 až 6 atomů uhlíku, a A a B mají shora uvedený význam.
Pokud při práci způsobem podle vynálezuvznikne sloučenina obecného vzorce I veformě volné báze a má se získat příslušnáadiční sůl s kyselinou, podrobí se sloučeninaobecného vzorce I ve formě volné báze re-akci s kyselinou poskytující farmaceutickyupotřebitelný anion.
Reakci podle vynálezu je možno uskuteč-nit za použití nadbytku sloučeniny obecné-ho vzorce IV v ředidle nebo rozpouštědle,jak v methanolu, ethanolu nebo acetonitrilu.Symbol R6 může znamenat například metho-xyskupinu, ethoxyskupinu nebo methylthio-skupinu. Reakci je možno urychlit nebo u-končit záhřevem, například záhřevem k va-ru ředidla nebo rozpouštědla.
Jestliže Y znamená atom kyslíku nebo sí-ry a R1 představuje atom vodíku, je mož-no výchozí látky obecného vzorce III, použí-vané při práci způsobem podle vynálezu při-pravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V
NH μλΝ- (V)
s trichlormethansulfenylchloridem a násle-dující reakcí vzniklého produktu obecnéhovzorce VI
S~N
ct-ý I N— (vi) ve kterém D znamená atom kyslíku nebo sí-ry, za vzniku sloučeniny obecného vzorceIII. Tento sled reakcí ilustrují příklady 1 a 2.
Jestliže Y znamená přímou vazbu nebomethylenovou skupinu, je možno výchozí lát-ky obecného vzorce III, používané při prá-ci způsobem podle vynálezu, připravit re-akcí sloučeniny obecného vzorce IX,
NH )(~(CHZ )n-N HR 9(IX) ve kterém X znamená přímou vazbu nebo methyle-novou skupinu a R9 představuje chránící skupinu na dusí-ku, s trichlormethansulfonylchloridem a ná-sledující reakcí vzniklého produktu se slou-čeninou shora uvedeného vzorce VII. Finál-ní reakční stupeň tohoto postupu pak spo-čívá v odštěpení chránící skupiny ve význa-mu symbolu R9 za vzniku žádané sloučeni-ny obecného vzorce III.
Jestliže Y znamená sulfinylovou skuinu,je možno výchozí látku obecného vzorce III,používanou při práci způsobem podle vyná-lezu, získat oxidací odpovídající sloučeninyobecného vzorce III, kde Y znamená atomsíry.
Jak již bylo uvedeno výše, jsou derivátythiadiazolu podle vynálezu H-2 antagonistyhistaminu, inhibují sekreci žaludeční kyseli-ny u teplokrevných živočichů a jsou protoužitečné při léčbě žaludečních vředů a jinýchstavů způsobených nebo znovu vyvolanýchžaludeční kyselostí, včetně vředů ze stresua gastrointestinálního krvácení v důsledkuporanění. Účinnost na antagonizování H-2 receptoruhistaminu je možno demonstrovat standard-ními testy, jako například schopností slou-čenin obecného vzorce I inhibovat histami-nem vyvolanou chronotropní odezvu u spon-tánně bijící pravé předsíně morčete nebo je-jich schopností inhibovat histaminem vyvo-lané zvýšení hladiny cyklické adenosinmono-fosforečné kyseliny (v přítomnosti inhibitorufosfodiesterázy) v suspenzi volných buněkzískaných ze žaludeční sliznice psa.
Test na předsíni morčete se provádí ná-sledujícím postupem:
Pravá předsíň morčete se při napětí 1 g(isometricky) suspenduje ve 25 ml termosta-ticky kontrolované (30 °C) tkáňové lázně ob-sahující okysličený (95 % O2, 5 % CO2)Krehs-Hanseleitův pufr (pH 7,4). Tkáň se ne-chá 1 hodinu stabilizovat, během této dobyse dvakrát až čtyřikrát promyje. Individuál-ní stahy se zaznamenávají převodníkem si-lového posunu přes extensometrický vazebníčlen a okamžitá rychlost se sleduje kardio-tachometrem. Zjistí se kontrolní odezva na se sloučeninou obecného vzorce VII.
Rl
HN \
C=NH
Z h2n (VII)
Produkt této reakce se pák podrobí re- akci se sloučeninou obecného vzorce VIII, HD-(CH2) ,-nh2 (VIII) 207791 Ί 8 1 μΜ histamin, načež se tkáň třikrát promyjea nechá se reekvilibrovat na základní hod-notu. Po patnáctiminutové reekvilibraci sepřidává testovaná sloučenina až k dosaženífinální koncentrace. Za 10 minut po přidánítestované sloučeniny se znovu přidá hista-min (1 fiM) a odezva na histamin v přítom-nosti antagonisty se porovná s kontrolní o-dezvou na histamin. Dosažené výsledky sevyjadřují v procentech kontrolní odezvy nahistamin. Standardními postupy se pak sta-noví zjevná disociační konstanta H-2 antago-nisty. Všechny sloučeniny uvedené v tomto tex-tu jako příklady jsou při testu na předsínimorčete účinné při koncentraci lázně 10nebo při koncentraci ještě nižší, přičemžúčinnější z těchto sloučenin vykazují při té- to koncentraci úplnou inhibici odezev.
Inhibici sekrece žaludeční kyseliny je mož-no prokázat standardními testy, jako napří-klad schopností sloučenin obecného vzorceI při intravenózním podání, podání do ža-ludku nebo orálním podání, inhibovat sek-reci kyselých žaludečních šťáv například ukrys, koček nebo psů s žaludeční pištěli, unichž je žaludeční sekrese stimulována po-dáním látky zvyšující sekreci, například pen-tagastrinu nebo histaminu.
Test na psech se provádí následujícímzpůsobem: Čistokrevná fena beagla o hmotnosti 9až 12 kg, s chronickou žaludeční pištěli, senechá přes noc hladovět, přičemž se neome-zuje v příjmu pitné vody. Během pokusu jepes mírně upoután ve třmenech tak, aby bylnucen stát. Při stanovení účinku testovanésloučeniny při itravenózním podání se pištělotevře a po zjištění absence bazální sekre-ce během 30 minut se začne s kontinuálníintravenózní infúzí látky zvyšující sekreci(0,5 μ,ιηοΐ/kg/h histaminu nebo 2 ^g/kg/hpentagastsrinu) v solném roztoku (15 ml/hj.Každých 15 minut se shromažďují vzorkyžaludeční kyseliny. Změří se objem každéhovzorku a podíl o objemu 1 ml se titruje 0,lNhydroxidem sodným až do neutrality, k zjiš-tění koncentrace kyseliny. Po dosažení sta-bilní úrovně sekrece (1 až 2 hodiny) se in-travenózně podá testovaná sloučenina v sol-ném roztoku a vzorky žaludeční kyseliny seodebírají další 2 až 3 hodiny, přičemž seneustále pokračuje v infúzi látky zvyšujícísekreci. Při stanovení účinku testované sloučeninypři podání do žaludku se po zjištění absen-ce bazální sekrece (během 30 minut) za-vede testovaná sloučenina 25 ml 0,5% (hmot-nost/objem) hydroxypropylmethylcelulózy a0,1% (hmotnost/objem) povrchově aktivní-ho činidla „Tween” 80 ve vodě do žaludkuzvířete dávkovacím uzávěrem píštěle. Po 1hodině se pištěl znovu otevře a okamžitě sezačne s intravenózní infúzí látky zvyšujícísekreci, jak je popsáno výše. Shora popsa-ným způsobem se pak odebírají a sledujívzorky žaludeční kyseliny a přiblížení sek- rece kyseliny k stabilní úrovni se porovnáváse stavem u kontrolního zvířete, jemuž bylodo žaludku zavedeno pouze nosné prostředí. Při zjišťování účinnosti při orálním podá-ní se testovaná látka aplikuje ve formě že-latinové kapsle spláchnuté 15 ml vody. Pojedné hodině se pištěl otevře a okamžitě sezačne s intravenózní infúzí látky zvyšujícísekreci. Shora popsaným způsobem se ode-bírají a sledují vzorky žaludeční kyseliny apřiblížení sekrece kyseliny k stabilní úrovnise porovnává se stavem u kontrolního zvířetejemuž nebyla testovaná sloučenina podána. Z výsledků získaných při testu na předsí-ni morčete je možno si učinit úsudek o ú-činnosti při testu na psech. Během testů na psech nebyla pozorovánažádná zřetelná toxicita nebo vedlejší účinky.3-(2-( 2-Kyan-3-methy lguanidino) ethylthio-methyl)-5-guanidino-l,2,4-thiadiazol při orál-ním podání hlodavcům v dávce 300 mg/kgnevykazuje žádnou toxicitu. Tutéž slouče-ninu při orálním podání v dávce 100 mg/kgdobře snášejí i psi.
Deriváty thiadiazolu vyrobené způsobempodle vynálezu je možno používat ve forměfarmaceutických prostředků obsahujících de-riváty thiadiazolu v kombinaci s netoxický-mi, farmaceuticky upotřebitelnými ředidlynebo nosiči.
Tyto farmaceutické prostředky mohou býtnapříklad ve formě vhodné k orálnímu, rek-tálnímu, parenterálnímu nebo místnímu po-dání. K tomuto účelu je možno zmíněné pro-středky upravovat o sobě známým způsobem,například na tablety, kapsle, vodné nebo ole-jové roztoky nebo suspenze, emulze, disper-govatelné prášky, čípky, sterilní injekčnívodné nebo olejové roztoky nebo suspenze,gely, krémy, masti nebo prosředky k omývá-ní.
Kromě derivátu thiadiazolu obecného vzor-ce I mohou tyto farmaceutické prostředky,určené k orální, rektální neboi parenterálníaplikaci, obsahovat rovněž jedno nebo několikznámých léčiv vybraných ze skupiny zahr-nující antacidika, jako například směsi hyd-roxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého,antipepsinové sloučeniny, jako napříkladpeipstatin, jiné H-2 antagonisty histaminu, ja-ko například cimetidin, látky hojící vředy,jako například carbenoxolon neboi soli viz-mutu, protizánětlivá činidla, jako napříkladibuprofen, indomethacin, naproxen nebo as-pirin, prostaglandiny, jako například 16,16--dimethylprostaglandin E2, klasická antihis-taminika (H-l antagonisty histaminu), jakonapříklad mepyramin nebo difenhydramin,anticholinergická činidla, jako například at-ropin nebo propanthelin-bromid, anxiolytic-ká činidla, jako například dlazepam, chlor-diazepoxid nebo fenobarbital.
Farmaceutické prostředky určené k místní aplikaci mohou kromě derivátu thiadiazolu obecného vzorce I obsahovat rovněž jedno nebo několik klasických antihistaminik (H-l antagonisty histaminu), jako jsou například 207791 9 10 mepyramin nebo difenhydramin, nebo/a jed-no nebo několik steroidních protizánětlivýchčinidel, jako jsou například fluoeinolon atriamcinolon.
Prostředky k místní aplikaci mohou obsa-hovat 1 až 10 % (hmotnost/hmotnost j de-rivátu thiadiazolil podle vynálezu. Výhodným farmaceutickým prostředkemje prostředek vhodný k orální aplikaci vjednotkové dávkovači formě, například vtabletě nebo kapsli, obsahující 10 až 500 mgderivátu thiadiazolu, nebo prostředek vhod-ný pro intravenózní, subkutání nebo intra-muskulární injekční aplikaci, například ste-rilní vodný roztok obsahující 0,1 až 10 %(hmotnost/hmotnost) derivátu thiadiazolu.
Farmaceutické prostředky se normálněpodávají lidem k léčbě žaludečních vředůa jiných stavů způsobených nebo znovu vy-volaných žaludeční kyselostí stejným obec-ným způsobem, jaký se používá při aplikacicimetidinu, přičemž, pokud jde o výši dá-vek, je třeba brát v úvahu účinnost derivátuthiadiazolu obecného vzorce I v porovnánís ciímetidinem. Při orální aplikaci se tedykaždému pacientovi bude podávat dávka po-hybující se od 15 mg do 1500 mg, s výhodouod 20 mg do 200 mg derivátu thiadiazolu,při intravenózním, subkutánním nebo intra-muskulárním podání pak dávka pohybujícíse od 1,5 mg do 150 mg, s výhodou od 5 mgdo 20 mg derivátu thiadiazolu, přičemž pří-slušný prostředek se bude podávat dvakrátaž čtyřikrát denně. Rektálně aplikovaná dáv-ka se bude přibližně rovnat orálně podávanédávce. Popisované prostředky je možno vpřípadě, že obsahují dávku derivátu thiadia-zolu představující dvakrát až čtyřikrát den-ně, podávat méně často.
Vynález ilustrují následující příklady pro-vedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žád-ném směru neomezuje. V těchto příkladechjsou všechny teploty udávány ve stupníchCelsia. Příklad 1
Roztok 6 g surového 3-.[ (2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-guanidino-l,2,4-thiadíazol-o-xalátu ve 180 ml vody, 2,1 ml triethylamínua roztok 2,7 g diinethyl-(kyanimido Jdithio-karbonátu ve 180 ml ethanolu se 1,5 hodinymíchá při teplotě 70 °C, načež se rozpouš-tědlo odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek seextrahuje 200 ml vroucího ethanolu. K ex-traktu se přidá nadbytek kyseliny šťavelovév ethanolu a směs se odpaří ve vakuu. Čer-vený olejovitý odparek zkrystaluje po tritu-raci se 40 ml vody. Krystaly se odfiltrují apo vysušení se z nich získá 3-[2-(3-kyan-2--methylisothioureido )ethylthiomethyl ] -5--guanidino-l,2,4-thiadiazoloxalát. 3-{ (2-Atoinoethyi)thiomethylJ-5-guanidi-no-l,2,4-thiadiazoloxalát, používaný jako vý-chozí materiál, je možno připravit následov-ně.
Postupem popsaným Goerdelerem v Chem.
Ber. 1957, 90, 182 pro přípravu 5-chlor-3-me-thyl-l,2,4-thiadiazolu se z chloracetamidu atrichlormethansulfenylchloridu připraví 5--chlor-3-chlormethyl-l,2,4-thiadiazol, vroucípři 54 °C/267 Pa. 4,8 g 50% (hmotnost/hmotnost) disperzenatriumhydridu v oleji, zbavené oleje promy-tím suchým petroletherem (teplota varu 100až 120 °C), ise 30 minut zahřívá za míchánís 200 ml suchého terč.butanolu až do odezně-ní vývoje plynu (30 minut], načež se přidánejprve 9,6 g guanidinhydrochloridu a po10 minutách 8,5 g 5-chlor-3-chlormethyl-l,- 2.4- thiadiazolu. Výsledná suspenze se 20 mi-nut míchá, načež se z ní odstředěním oddělípevný materiál. Získá se roztok surového 3--chlormethyl-5-guanidino-l,2,4-thiadiazolu. 5,8 g methoxidu sodného se rozpustí ve 100ml ethanolu vysušeného hořčíkem a v ar-gonové atmosféře se roztok ochladí na 10 °C.Přidá se 6 g 2-aminoethanthiolhydrochloridu,směs se 10 minut míchá, ochladí se na 5 °Ca během 10 minut se k ní přidá terc.butano-lový roztok 3-chlormethyl-5-guanidino-l,2,4--thiadiazolu za vnějšího chlazení tak, abyteplota nevystoupila nad 15 °C. Po 30 minu-tách se vysrážený pevný produkt odfiltrujea filtrát se okyseluje ethanolickým roztokemkyseliny šťavelové tak dlouho, až se již ne-sráží žádná další pevná látka. Pevný 3-((2--aminoethyl)thiomethyl]-5-guanidino-l,2,4--thiadiazoloxalát se odfiltruje, promyje semalým množstvím ethanolu a vysuší se. Příklad 2
Směs 19,1 g 3-chlormethyl-5-guanidino-l,- 2.4- thiadiazolu a 11,4 g 2-aminoethanthiol-hydrochloridu se rozmíchá ve 200 ml etha-nolu, přidá se 20 ml 10,8N hydroxidu sodné-ho a výsledná směs se míchá ještě 2 hodiny.Vysrážený pevný materiál se odfiltruje, pro-myje se ethanolem (200 ml) a k spojenýmfiltrátům se přidá 17,6 g dimethyl-fkyanimi-do jdithiokarbonátu. Po 10 minutách se začnesrážet produkt. Po 1 hodině se pevný mate-riál odfiltruje a po promytí ethanolem se vy-suší při 25°C/27 Pa. Získá se 3-{2-(3-kyan-2--methylisothioureido) ethylthiomethyl] -5--guanidino-l,2,4-thiadiazol, tající za rozkladupři 178 až 179 °C. K suspenzi 10 g 3-{2-{3-kyan-2-methyliso-thioureido) ethylthiomethyl j -5-guanidino--1,2,4-thiadiazolu ve 200 ml ethanolu se zamíchání a po ochlazení ledem na 10 °C při-dá během 2 hodin 166 g methylaminu tako-vou rychlostí, aby při vnějším chlazení le-dem nevystoupila teplota směsi nad 17 °C.Po přidání 80 g methylaminu přejde směsna roztok. Po 4 hodinách se chladicí lázeňodstraní a nadbytek methylaminu se nechápřes noc odpařit. Finální objem směsi činícca 120 ml. Produkt se odfiltruje, promyje semalým množstvím ethanolu, odsaje se dosucha a vysuší se při 60°C/40 Pa. Po pře-krystalování z vodného ethanolu (1: 3 obj-jem/objem) se získá 3-[2-{2-kyan-3-methyl- 207791 11 12 guanidino ) ethylthiomethyl] -5-guanidino--1,2,4-thiadiazol, tající při 198 až 199 °C. 3-Chlormethyl-5-guanidino-l,2,4-thiadia-zol, .používaný jako výchozí materiál, je mož-no získat následujícím způsobem. 244 g guanidinnitrátu se suspenduje v 500ml dimethylformamidu vysušeného nad mo-lekulárním sítem a k suspenzi se za udržo-vání teploty vnějším chlazením chladicí láz-ní tvořenou pevným kysličníkem uhličitýmv acetonu na 25 až 30 °C přidá během 30minut natriumhydrid ve formě pasty (58 g63% [hmotnost/hmotnost] disperze v olejij.Směs se 30 minut míchá při teplotě 25 °C,pak ise ochladí na 20 °C a za vnějšího chla-zení se k ní během 20 minut při teplotě 5až 10 °C přidá 84,5 g 5-chlor-3-chlormethyl--1,2,4-thiadiazolu. Výsledná směs se 20 minutmíchá při teplotě 25 °C, pak se vylije do 5000ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 5000ml ethylacetátu. Spojené horní vrstvy se ex-trahují dvakrát vždy 500 ml 2N kyselinychlorovodíkové a spojené kyselé extrakty sezalkalizují 2N louhem sodným, Produkt seodfiltruje, promyje se vodou, odsaje se dosucha a pak ise vysuší nad kysličníkem fos-forečným při 133 Pa. Získá se 3-chlormethyl--5-guanidino-l,2,4-thiadiazol. Příklad 3
Roztok 0,6 g 3-[ (2-aminoethyl)thiomethyl]--5-guanidino-l,2,4-thiadiazolu a 0,35 g 2-me-thyl-l-nitrosoisothiomočoviny ve 25 ml etha-nolu se nechá přes noc stát při teplotě míst-nosti, načež se vysrážený pevný produkt od-filtruje a po promytí ethanolem se vysušípři 40°C/13 Pa. Získá se 3-[2-(2-nitroguani-dino j ethylthiomethyl ] -5-guanidino-l,2,4-thia-diazol o teplotě tání 184 až 186 °C. Příklad 4
Do roztoku 1,16 g 3-[ (2-aminoethyl)thio-methyl]-5-guanidinoi-l,24-thiadiazolu a 1,0 gdimethyl (methylsulfonylimido j dithiokarbo-nátu ve 14 ml ethanolu se za míchání po do-bu 4 hodin uvádí proud argonu. Výsledný roz-tok se chromatografuje na 7 preparativníchdeskách s tenkou vrstvou silikagelu (Merck60 F-254; 30 cm X 30 cm) v systému toluen--ethanol-ethylacetátamoniak (hustota 0,880)v objemovém poměru 60 : 40 : 20 : 10. Pásyo Rf 0,6 se extrahují ethanolem, spojené ex-trakty se odpaří k suchu a zbytek se pře-krystaluje z ethylacetátu. Získá se surový 3-- [ 2- (2-metíhylsulf onyl-3-methylisothiourei-doj ethylthiomethyl]-5-guanidino-l,2,4-thia-diazol o teplotě tání 120 až 122 °C. 0,30 g shora připraveného derivátu isothio-močoviny se rozpustí ve směsi 9 ml ethano-lu, 6 ml vody a 9 ml 33% (hmotnost/objem)ethanolického roztoku methylaminu a výsled-ná směs se 24 hodiny míchá při teplotě míst-nosti. Reakční roztok se odpaří ve vakuu naolejovitý zbytek, který se rozpustí v 1,5 mlethanolu, a roztok se ochladí. Získá se 3- - [ 2- (2-methy lsulf onyl-3-methylguanidino) -ethylthiomethyl]-5-guanidino-l,2,4-thiadia-zol, tající při 172 až 173 °C. P ř í k 1 a d 5
Roztok 7,32 g 3-[(2-aminoethyl)thiome-thyl]-5-guanidino-l,2,4-thiadiazolu a 1,14 gdimethyl-(N-kyanimido) karbonátu ve 20 mlmethanolu se nechá 20 hodin reagovat přiteplotě 25 °C. Výsledný roztok se analogickyjako v příkladu 4 chromatografuje na des-kách s tenkou vrstvou silikagelu (Rf = 0,8)a nakonec se izoluje z ethanolu za použitíkyseliny šťavelové. Získá se 3-[2-(3-kyan-2--methylisoureido) ethylthiomethyl ] -5-guani-dino-1,2,4-thiadiazol o teplotě tání 159 až161 °C. Příklad 6 K směsi 1,91 g 3-chlormethyl-5-guanidino--1,2,4-thiadiazolu a 1,28 g 3-aminopropan-thiolhydrochloridu ve 25 ml ethanolu se zamíchání při teplotě místnosti přikape roztok0,8 g hydroxidu sodného ve 3 ml ethanolua 2,5 ml vody. Přikapávání se provádí v du-síkové atmosféře. Výsledná světležlutá sus-penze se 4,5 hodiny míchá, pak se nechástát přes noc, přidá se k ní aktivní uhlí asměs se zfiltruje přes křemelinu. K filtrátuse přidá 1,46 g dimethyl-(N-kyanimidojdi-thiokarbonátu a směs se 5 hodin míchá přiteplotě místnosti. Reakční směs se vylije do50 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 25 mlethylacetátu. Spojené organické extrakty sepromyjí 50 ml vody, vysuší se síranem ho-řečnatým a po filtraci se odpaří k suchu.Pryskyřičnatý zbytek, obsahující 3-(3-(3--kyan-2-methylisothioureido)propylthiome-thyl]-5-guanidino-l,2,4-thiadiazol se rozpustív 15 ml ethanolu a k roztoku se přidá 30 ml30% (hmotnost/objem) ethanolického rozto-ku methylaminu. Směs se 4 hodiny míchá přiteplotě místnosti, pak se nechá 3 dny stát,odpaří se k suchu a zbytek se čistí preparativ-ní chromatografií na deskách s tenkou vr-stvou silikagelu .(Merck 60F-254) v systémuethylacetát-amoniak (hustota 0,88)-ethanolv objemovém poměru 6:1:1. Krystalizacíproduktu z vodného acetonu se získá 3-(3-(3--kyan-2-methylguanidino jpropylthiomethyl ] --5-guanidino-l,2,4-thiadiazol ve formě bílépevné látky, tající při 117 až 120 °C. Příklad 7
Směs 3-[ (2-aminoethyl)thiomethyl]-5-gua-nidino-l,2,4-thiadiazolu (připraven postupempopsaným v příkladu 2 z 1,9 g 3-chlormethyl--5-guanidino-l,2,4-thiadiazolu) ve 20 ml etha-nolu a 1,65 g l,l-di(methylthio)-2-nitroethy-lenu v 50 ml methanolu se 8 hodin zahřívá kvaru pod zpětným chladičem. Reakční směsse odpaří k suchu a zbytek se extrahuje 50ml horkého ethanolu. Ethanolický roztok seochladí, zfiltruje se a filtrát se odpaří k su-chu. Odparek se trituruje s 5 ml methanolu 207791 13 14 a zbytek se podrobí krystalizaci z ethanolu.Získá se 0,33 g l-[2-(/5-guanidino-l,2,4-thia-diazol-3-yl/methylthio) ethylamino j-l-methyl-thio-2-nitroethylenu ve formě světlehnědépevné látky. Tato pevná látka se vnese do10 ml 30% (hmotnost/objem) ethanolickéhoroztoku methylaminu a směs se 16 hodin mí-chá při teplotě 25 °C. Produkt se odfiltrujea po promytí 5 ml ethanolu 0,16 g l-[2-{/5--guanidino-l,2,4-thiadiazol-5-yl/methylthio)-ethylamino]-l-methylamino-2-nitroethylenu,tajícího za rozkladu při 152 až 156 °C. Příklad 8 K roztoku ethoxidu sodného, připravené-mu z 0,384 g natriumhydridu [50% (hmot-nost/hmotnost) disperze v oleji] a 20 mlethanolu se při teplotě 0 °C přidá 0,456 g 2- aminoethanthiol-hydrochloridu a 0,768 g 3- chlormethyl-5-guanidino-l,2,4-thiadiazolu.Směs se v argonové atmosféře 2 hodiny mí-chá při teplotě 0 °C a pak se nechá 3 dnystát při teplotě 4 °C. Reakční směs se zfilt-ruje a vnese se do roztoku 0,568 g 1,2-dime-thoxycyklobuten-3,4-dionu v 10 ml suchéhomethanolu. Výsledný žlutooranžový roztokse zfiltruje, filtrát se odpaří k suchu a zby-tek se několikrát trituruje se suchým petrol-etherem (teplota varu 60 až 80 °C). Získanýsurový pryskyřičnatý l-[2-(/5-guanidino-l,2,- 4- thiadiazol-3-y 1/methylthio j ethylamino ] -2--methoxycyklobuten-3,4-dion se vyjme 10 ml33% (hmotnost/objem) ethanolického rozto-ku methylaminu a směs se přes noc míchápři teplotě místnosti. Vysrážený světležlutýpevný materiál se odfiltruje a vysuší se navzduchu. Získá se 0,65 g l-[2-(/5-guanidino--1,2,4-thiadiazol-3-y 1/methylthio) ethylamino ] --2-methylaminocyklobuten-3,4-dionu, tajícíhoza rozkladu při 238 až 239 °C. Příklad 9 150 g čistého 3-chlormethyl-5-guanidino- -1,2,4-thiadiazolu se při teplotě 10 °C rozmí-chá v 600 ml ethanolu, přidá se 93 g 2-aml-noethanthiolhydrochloridu a k směsi se pakběhem 30 minut přidá při teplotě 10 až 15stupňů Celsia 92 ml 18N hydroxidu sodnéhozředěného 300 ml vody. Po 90 minutách sepřidá dalších 600 ml vody, výsledný roztokse míchá 30 minut, načež se k němu přidá107 g dimethyl-(N-kyanimido) karbonátu.Roztok se 60 minut míchá, načež se k němupřidá 660 ml 40% (hmotnost/hmotnost) vod-ného methylaminu. Reakční směs se 18 hodinmíchá, načež se produkt odfiltruje a promy-je se dvakrát vždy 250 ml směsi stejných ob-jemových dílů vody a ethanolu. Získá se 164gramů (67 %) žádaného produktu. Krystali-zací ze směsi ethanolu a vody (3:1 obje-mově) se získá 3-[2-(2-kyan-3-methylguani-dino) ethylthiomethyl ] -5-guanidino-l,2,4--thiadiazol. Čistý 3-chlormethyl-5-guanidino-l,2,4-thia-diazol, používaný jako výchozí materiál, jemožno připravit následovně. 199 g znečištěného 3-chlormethyl-5-guani-dino-l,2,4-thiadiazolu se 1 hodinu míchá s1 litrem 2N kyseliny chlorovodíkové, načežse hodnota pH upraví 18N hydroxidem sod-ným na 4 a přidá se 60 g infusoriové hlinky.Směs se 1 hodinu míchá, pak se k ní přidá40 g aktivního uhlí, v míchání se pokračujeještě další hodinu, výsledná směs se zfiltru-je a pevný produkt se promyje dvakrát vždy80 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Spojenéfiltráty se 18N hydroxidem sodným zalkali-zují na pH 8, vyloučený čistý 3-chlormethyl--5-guanidino-l,2,4-thiadiazol se odfiltruje apromyje se vodou. Výtěžek produktu činí157 gramů (79 %). Příklad 10 □pakováním postupu popsaného v příkla-dech 1, 2, 3 nebo 8 je možno připravit ná-sledující sloučeniny: n C= H,N A S— N fš/ -—c— q R1 2 C=NCN CH3 2 C=NCN CH2CH3 2 C=NCN CH2CH2OH 2 C=NCN CH2CH2NH2 2 C - NC.\ H 2 C=NCN CH3 2 C=NCN -(CH2)4- 2 C=NCONH2 CH3 2 c=s CH3 2 C=NSO2CH3 CH3 2 C=NCN CH3 3 C—NCN CH3 2 C=CHNO2 CH3 R2 X poznámky H _ 1H - 2H -- 3H — 4H -- 5CH3 — 6 — 7H — 8H — 9H - 10H 0 11H — 12H — 13
Claims (3)
1S lfl X 207781 A Rl poznámky CHa 14 c=O CH3 15 Poznámky: 1 teplota tání 198 až 199 °C 2 teplota tání hydrogenoxalátu 139 až 140 °C 3 teplota tání 1,5 oxalátu 126 až 128 °C 4 teplota tání 1,66 oxalátu s 0,5 mol ethanolu 142 až 144 °C 5 teplota tání 1,25 oxalátu s 0,5 mol ethanolu 137 až 139 °C 6 teplota tání po překrystalování z ethanolu 159 až 161 °C 7 teplota tání volné báze s 0,25 mol ethanolu po prekrystalování z ethanolu 178 až 179°C 8 analýza: pro C9Hi7NgOS.l,75 C2H2O4vypočteno: C 30,7 %, H 4,2 %, N 25,8 %, S 13,1 %;nalezeno: C 31,0 θ/ο, H 4,3 %, N 25,7 %, S 13,5 %. 9 NMR (per deuterodimethylsulf oxid, hodnoty á): 2,76 (2H, triplet), 2,82 (3H, singlet), 3,35 (2H, multiplet), 3,71 (2H, singlet), 7,12 a 7,5 (ΘΗ, multiplet) 10 teplota tání po prekrystalování z ethyla cetátu 120 až 122 °C 11 teplota tání po prekrystalování z methanolu 185 až 186 °C 12 teplota tání po prekrystalování z vodného acetonu 117 až 120°C 13 teplota tání 152 až 156 °C (rozklad) 14 teplota tání 238 až 239 °C (rozklad) 15 teplota tání oxalátu s 0,3 mol ethanolu 169 až 172 °C. PREDMfiT vynalezu
1. Způsob výroby derivátů thiadiazolu 0-becného vzorce I, R'nh HZN C=/v S-N ll N~l-(CHz)-Y- (CHj, )-NH-A-8 ve kterém Y znamená atom kyslíku nebo síry, přímouvazbu nebo methylenovou nebo sulfinylovouskupinu, m má hodnotu 0 až 4 an má hodnotu 1 až 4, s tím, že znamená-li Y atom síry nebo kyslíku nebo sulfinylovouskupinu, má m hodnotu 1 až 4, a znamená-li Y atom kyslíku nebo sulfinylovou skupinu,má n hodnotu 2 až 4, R1 představuje atom vodíku nebo methyl-lovou skupinu, A znamená 3,4-dioxocyklobuten-l,2-diylo-vou skupinu, zbytek vzorce C=Z, kde Z před-stavuje atom kyslíku nebo síry nebo zbytekvzorce NCN, NNO2, CHNO2, NCONH2, C(CN)2, (I) NC0R2, NCO2R2, NSO2R2 nebo NR3, kde R2představuje methylovou nebo p-tolylovouskupinu a R3 znamená atom vodíku nebo me-thylovou skupinu, a B představuje methoxy-, ethoxy- nebo me-thylthioskupinu nebo zbytek vzorce NR4R5,kde každý ze symbolů R4 a R5, které mohoubýt stejné nebo rozdílné, znamená atom vo-díku nebo methylovou, ethylovou, allylovou,2-hydroxyethylovou, 2-aminoethylovou, pro-pargylovpu nebo cyklopropylovou skupinu,nebo R4 a R5 společně s atomem dusíku, nakterý jsou navázány, tvoří pyrrolidinový, pi-peridinový, piperazinový nebo morfolinovýkruh, a jejich farmaceuticky upotřebitelnýchadičních solí s kyselinami, vyznačující setím, že se sloučenina obecného vzorce III, R*NH HjN
(Ul) 207791 17 18 ve kterém jednotlivé obecné symboly mají sbora uve-dený význam, nechá reagovat se sloučeninouobecného vzorce IV, r6_a_b (IV) ve kterém R6 znamená alkoxy- nebo alkylthioskupinu,obsahující vždy 1 až 6 atomů uhlíku, a A a B mají shora uvedený význam, načežse popřípadě získaná sloučenina obecnéhovzorce I ve formě volné báze podrobí reakcis kyselinou poskytující farmaceuticky upo-třebitelný anion, za vzniku farmaceutickyupotřebitelné adiční soli s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, k výrobě derivátůthiadiazolu shora uvedeného obecného vzor-ce I, ve kterém Y, m, n, R1 a A mají význam jako v bodě1 a B představuje methoxy-, ethoxy- nebo me-thylthioskupinu, nebo zbytek vzorce NR4R5,kde každý ze symbolů R4 a R5, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vo-díku, methylovou, ethylovou, allylovou, 2--hydroxyethylovou nebo cyklopropylovouskupinu, nebo* rí a rs společně s atomem du-síku, na který jsou navázány, tvoří pyrro-lidinový, pfperidinový, piperazinový nebomorfolinový kruh, a jejich farmaceuticky u-potřebitelných adičních solí s kyselinami,vyznačující se tím, že se jako výchozí lát-ky použijí sloučeniny shora uvedených obec-ných vzorců III a IV, v nichž Y, m, n, R1, A aR6 mají význam jako v bodu 1 a B má v tom-to bodě uvedený význam.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačujícíse tím, že se použijí výchozí látky shora u-vedených vzorců III a IV, v nichž R1 znamená atom vodíku, Y představuje atom síry,m má hodnotu 1,n má hodnotu 2, A znamená zbytek vzorce C—Z, kde Zpředstavuje skupinu NCN, B znamená zbytek vzorce NR4R5, kde R4představuje methylovou skupinu a R5 zsmmená atom vodíku, a R6 představuje methoxyskupinu. fubovysku-pinu nebo methylthioskupi··:/ severografia, n, p., závod 7, Most
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2173778 | 1978-05-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207791B2 true CS207791B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=10167957
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS798890A CS207791B2 (en) | 1978-05-24 | 1979-05-22 | Method of making the derivatives of the thiadiazole |
| CS793518A CS207790B2 (en) | 1978-05-24 | 1979-05-22 | Method of making the derivatives of the thiadiazole |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS793518A CS207790B2 (en) | 1978-05-24 | 1979-05-22 | Method of making the derivatives of the thiadiazole |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4242350A (cs) |
| EP (1) | EP0006679B1 (cs) |
| JP (1) | JPS54160376A (cs) |
| AT (1) | ATE1353T1 (cs) |
| AU (1) | AU529253B2 (cs) |
| CA (1) | CA1124729A (cs) |
| CS (2) | CS207791B2 (cs) |
| DD (1) | DD143772A5 (cs) |
| DE (1) | DE2963363D1 (cs) |
| DK (1) | DK209079A (cs) |
| ES (3) | ES480894A1 (cs) |
| FI (1) | FI791656A7 (cs) |
| GR (1) | GR73611B (cs) |
| HU (1) | HU179492B (cs) |
| IE (1) | IE48221B1 (cs) |
| IL (1) | IL57388A0 (cs) |
| NO (1) | NO791710L (cs) |
| NZ (1) | NZ190448A (cs) |
| PL (1) | PL118387B1 (cs) |
| PT (1) | PT69651A (cs) |
| SU (1) | SU1037839A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA792202B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2963363D1 (en) * | 1978-05-24 | 1982-09-09 | Ici Plc | Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0014057B1 (en) * | 1979-01-18 | 1985-01-02 | Imperial Chemical Industries Plc | Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| GR71929B (cs) * | 1979-11-13 | 1983-08-19 | Ici Ltd | |
| US4375547A (en) * | 1980-10-02 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine |
| EP0059597B1 (en) * | 1981-02-27 | 1986-04-23 | Imperial Chemical Industries Plc | Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine h-2 antagonist activity |
| CA1209998A (en) * | 1981-03-09 | 1986-08-19 | David J. Gilman | Amide derivatives as histamine h-2 receptor antagonists |
| CA1233818A (en) * | 1981-03-09 | 1988-03-08 | David J. Gilman | Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists |
| US4460584A (en) * | 1981-03-13 | 1984-07-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Nitrogen heterocycles |
| IN158869B (cs) * | 1981-03-18 | 1987-02-07 | Ici Plc | |
| US4463005A (en) * | 1981-03-18 | 1984-07-31 | Imperial Chemical Industries Plc | Bicyclic guanidines |
| US4451463A (en) * | 1981-03-24 | 1984-05-29 | Imperial Chemical Industries Plc | Alcohol derivatives |
| EP0065823A1 (en) * | 1981-05-13 | 1982-12-01 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic guanidines as histamine H-2 antagonists |
| US4607105A (en) * | 1981-05-18 | 1986-08-19 | Bristol-Myers Company | 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates |
| US4526973A (en) * | 1981-05-18 | 1985-07-02 | Bristol-Myers Company | Chemical compounds |
| US4522943A (en) * | 1981-05-18 | 1985-06-11 | Bristol-Myers Company | Chemical compounds |
| US4546188A (en) * | 1981-05-18 | 1985-10-08 | Bristol-Myers Company | Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones |
| US4395553A (en) * | 1981-05-18 | 1983-07-26 | Bristol-Myers Company | Chemical compounds |
| US4390701A (en) * | 1981-05-18 | 1983-06-28 | Bristol-Myers Company | 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione |
| US4539316A (en) * | 1981-05-18 | 1985-09-03 | Bristol-Myers Company | Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones |
| EP0067508B1 (en) * | 1981-05-18 | 1985-10-30 | Imperial Chemical Industries Plc | Amidine derivatives |
| GB8419223D0 (en) * | 1984-07-27 | 1984-08-30 | Hoechst Uk Ltd | Sulphamoylguanidine derivatives |
| JPS60255756A (ja) * | 1984-06-01 | 1985-12-17 | Ikeda Mohandou:Kk | アミノアルキルフエノキシ誘導体 |
| RU2348623C1 (ru) * | 2007-05-21 | 2009-03-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ивановский государственный химико-технологический университет" (ИГХТУ) | Способ получения 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE842346C (de) * | 1950-10-14 | 1952-06-26 | Joachim Dipl-Chem Dr Goerdeler | Verfahren zur Darstellung von 5-Amino-1, 2, 4-thiodiazolen |
| DE955684C (de) * | 1953-10-14 | 1957-01-10 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-1, 2, 4-thiodiazolen |
| NL266116A (cs) | 1960-06-22 | |||
| GB1305549A (cs) | 1969-10-29 | 1973-02-07 | ||
| BE758146A (fr) | 1969-10-29 | 1971-04-28 | Smith Kline French Lab | Derives de l'amidine |
| GB1338169A (en) | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
| GB1400319A (en) | 1972-04-20 | 1975-07-16 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical compositions |
| GB1397436A (en) | 1972-09-05 | 1975-06-11 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic n-cyanoguinidines |
| GB1398426A (en) | 1972-09-05 | 1975-06-18 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic substituted guanidines |
| GB1421999A (en) | 1973-02-08 | 1976-01-21 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic containing sulphoxides |
| GB1419994A (en) | 1973-05-03 | 1976-01-07 | Smith Kline French Lab | Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them |
| GB1421792A (en) | 1973-05-17 | 1976-01-21 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them |
| GB1497260A (en) | 1974-06-28 | 1978-01-05 | Smith Kline French Lab | Guanidine derivatives |
| GB1533380A (en) | 1974-09-02 | 1978-11-22 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines |
| GB1531231A (en) | 1974-09-02 | 1978-11-08 | Smith Kline French Lab | Process for the production of cyanoguanidine derivatives |
| GB1533379A (en) | 1974-09-02 | 1978-11-22 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of heterocyclic substituted ureas |
| GB1574214A (en) | 1976-03-11 | 1980-09-03 | Smith Kline French Lab | Amidines |
| GR62452B (en) * | 1977-04-20 | 1979-04-12 | Ici Ltd | Preparation process of guanidine derivatives |
| US4165378A (en) * | 1977-04-20 | 1979-08-21 | Ici Americas Inc. | Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles |
| DE2963363D1 (en) * | 1978-05-24 | 1982-09-09 | Ici Plc | Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
-
1979
- 1979-05-02 DE DE7979300754T patent/DE2963363D1/de not_active Expired
- 1979-05-02 AT AT79300754T patent/ATE1353T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-02 EP EP79300754A patent/EP0006679B1/en not_active Expired
- 1979-05-07 US US06/036,360 patent/US4242350A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-05-08 ZA ZA792202A patent/ZA792202B/xx unknown
- 1979-05-11 CA CA327,472A patent/CA1124729A/en not_active Expired
- 1979-05-14 NZ NZ190448A patent/NZ190448A/xx unknown
- 1979-05-16 AU AU47114/79A patent/AU529253B2/en not_active Ceased
- 1979-05-22 CS CS798890A patent/CS207791B2/cs unknown
- 1979-05-22 HU HU79IE874A patent/HU179492B/hu unknown
- 1979-05-22 CS CS793518A patent/CS207790B2/cs unknown
- 1979-05-22 PT PT69651A patent/PT69651A/pt unknown
- 1979-05-22 DK DK209079A patent/DK209079A/da unknown
- 1979-05-22 PL PL1979215764A patent/PL118387B1/pl unknown
- 1979-05-23 NO NO791710A patent/NO791710L/no unknown
- 1979-05-23 IL IL57388A patent/IL57388A0/xx unknown
- 1979-05-24 FI FI791656A patent/FI791656A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-05-24 JP JP6330479A patent/JPS54160376A/ja active Pending
- 1979-05-24 ES ES480894A patent/ES480894A1/es not_active Expired
- 1979-05-24 DD DD79213131A patent/DD143772A5/de unknown
- 1979-05-24 SU SU792772852A patent/SU1037839A3/ru active
- 1979-08-08 IE IE902/79A patent/IE48221B1/en unknown
- 1979-09-13 ES ES484150A patent/ES484150A1/es not_active Expired
- 1979-09-13 ES ES484149A patent/ES484149A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-08-01 US US06/174,494 patent/US4332949A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-27 GR GR59132A patent/GR73611B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES484149A1 (es) | 1980-04-16 |
| US4242350A (en) | 1980-12-30 |
| HU179492B (en) | 1982-10-28 |
| IE790902L (en) | 1979-11-24 |
| JPS54160376A (en) | 1979-12-19 |
| NO791710L (no) | 1979-11-27 |
| FI791656A7 (fi) | 1981-01-01 |
| US4332949A (en) | 1982-06-01 |
| EP0006679A1 (en) | 1980-01-09 |
| NZ190448A (en) | 1980-12-19 |
| DE2963363D1 (en) | 1982-09-09 |
| DD143772A5 (de) | 1980-09-10 |
| PL215764A1 (cs) | 1980-06-16 |
| PL118387B1 (en) | 1981-09-30 |
| CS207790B2 (en) | 1981-08-31 |
| ES480894A1 (es) | 1980-02-01 |
| ES484150A1 (es) | 1980-04-16 |
| SU1037839A3 (ru) | 1983-08-23 |
| ATE1353T1 (de) | 1982-08-15 |
| AU529253B2 (en) | 1983-06-02 |
| IL57388A0 (en) | 1979-09-30 |
| GR73611B (cs) | 1984-03-26 |
| CA1124729A (en) | 1982-06-01 |
| PT69651A (en) | 1979-06-01 |
| ZA792202B (en) | 1980-05-28 |
| IE48221B1 (en) | 1984-10-31 |
| DK209079A (da) | 1979-11-25 |
| EP0006679B1 (en) | 1982-07-21 |
| AU4711479A (en) | 1979-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS207791B2 (en) | Method of making the derivatives of the thiadiazole | |
| EP0003640B1 (en) | Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI76795C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanprodukter. | |
| PL113082B1 (en) | Method of guanidine derivatives preparation | |
| US3843668A (en) | Certain 4-substituted amino-2,1,3-benzothiadiozoles | |
| Anglada et al. | Inhibitors of gastric acid secretion: N-sulphonyl formamidines in a series of new histamine H2-receptor antagonists | |
| NZ206614A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4242351A (en) | Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4440933A (en) | Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles | |
| US4891375A (en) | Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds | |
| EP0649843B1 (en) | Thiazoline derivative | |
| KR870000912B1 (ko) | 디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP0010893A1 (en) | Antisecretory branched-chain heterocyclic guanidine derivatives, processes for their manufacture, intermediates, and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| US4338447A (en) | 5-Guanidino-1,2,4-oxadiazoles | |
| US3299082A (en) | Chemical compounds and processes for preparing same | |
| EP0117345B1 (en) | Aminopyrimidinones as histamine h2-antagonists | |
| EP0102026A2 (en) | Thiazole derivatives | |
| SE410460B (sv) | Forfarande for framstellning av imidazoforeningar | |
| US4178451A (en) | 3-(Substituted hydrazino)benzisothiazole-1,1-dioxides | |
| CS197238B2 (en) | Method of producing novel acylated derivatives of 2-amino thiazole | |
| US4166910A (en) | 3-(Nitrogen containing heterocyclic)amino) benzisothiazole-1,1-dioxide | |
| CS250229B2 (en) | Method of 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives' production | |
| CA2040011C (en) | Thiazole and imidazole derivatives and antiulcer composition containing same | |
| EP0074229A1 (en) | Triazole gastric anti-secretory agents | |
| EP0030835B1 (en) | Derivatives of 2-substituted-6-phenyl-3(2h)pyridazinone, their production and pharmaceutical compositions containing them |