CS207791B2 - Method of making the derivatives of the thiadiazole - Google Patents

Description

ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (19) POPIS VYNALEZU K PATENTU 2Ο779Ί (11) (12) — (51) Int. Cl.3 C 07 D 285/08// (22) Přihlášeno 22 05 79 A 61 K 31/425 (21) (PV 88Ί0-79) (32) (31) (33) Právo přednosti gd 24 05 73(21737/78) Velká Británie (40) Zveřejněno 15 01 80 OAAO PSO VYNÁLEZY (45} Vydáno 15 03 84 A OBJEVY

[72)

Autor vynálezu (73)

Majitel patentu YELLIN TOBIÁŠ OREGON, WALLINGFORD (Sp. st. a.) aMANT DERRICK MICHAEL, BRAMHALL [Velká Británie) IMPERIÁL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED, LONDÝN (Velká Británie) aICI AMERICAS INC., WILMINGTON, DELAWARE (Sp. st. a.) (54) Způsob výroby derivátů thiadiazolu 1

Vynález se týká způsobu výroby derivátůthiadiazolu, které Jsou H-2 antagonisty his-taminu a inhibují sekreci žaludeční kyseliny. Předpokládá se, že fyziologicky účinná lát-ka histamin, která se přirozeně vyskytujev organismu živočichů, je při projevech svéúčinnosti schopna vázat se na určité speci-fické receptory alespoň dvou rozdílných aodlišných typů. První z těchto receptorů bylpojmenován jako H-l receptor (viz Ash aSchild, Brit. J. Pharmac., 1966, 27, 427) a ú-činek histaminu na tento receptor je bloko-ván (antagonizován) klasickými „antihista-miniky,” jako mepyraminem. Druhý histami-nový receptor byl pojmenován jako H-2 re-ceptor (viz Black a spol., Nátuře, 1972, 236,385) a účinek histaminu na tento receptorje blokován takovými látkami, jako je cime-tidin. Je známo, že jedním z výsledků bloko-vání účinku histaminu na H-2 receptor je in-hibice sekrece žaludeční kyseliny a že slou- 2 čenina vykazující tuto schopnost je tedy u-žitečná při léčbě žaludečních vředů a jinýchstavů způsobených nebo znovu vyvolanýchžaludeční kyselostí. V britských patentových spisech číslo1 338 169 a 1 397 436 jsou popsány antagonis-ty H-2 receptorů histaminu, kterými jsou he-terocyklické deriváty obsahující postrannířetězec, na jehož konec je navázána napří-klad močovina, thiomočovina, guanidin neboN-kyanguanidin.

Nyní bylo zjištěno, že je-li do polohy 5 1,2,4-thiadiazolového kruhu, nesoucího tako-výto postranní řetězec v poloze 3, zavedenguanidinový zbytek, získají se sloučeniny,které jsou silnými antagonisty H-2 receptorůhistaminu. V souhlase s tím popisuje vynález způsobvýroby derivátů thiadiazolu obecného vzorceI, s-n 1 (ll 207791 3 4 ve kterém Y znamená atom kyslíku nebo síry, přímouvazbu nebo methylenovou nebo sulfinylovouSkupinu, m hodnotu 0 až 4 a n má hodnotu 1 až 4, s tím, že znamená-li Y atom síry nebo kyslíku, nebo sulfinylovouskupinu, má m hodnotu 1 až 4, a znamená-li Y atom kyslíku nebo sulfinylovou skupinu,má n hodnotu 2 až 4, R1 představuje atom vodíku nebo methy-lovou skupinu, * A znamená 3,4-dioxocyklobulen-l,2-diylo-vou skupinu, zbytek vzorce C=Z, kde Z před-stavuje atom kyslíku nebo síry nebo zbytekvzorce NCN, NNO2, CHNO2, NCONH2 C(CN)2,NCOR2, NCO2R2, NSO2R2 nebo NR3, kde R2představuje methylovou nebo p-tolylovouskupinu a R3 znamená atom vodíku nebo me-thylovou skupinu, a B představuje methoxy-, ethoxy- nebo me-thylthioskupinu nebo zbytek vzorce NR4R5 6 7,kde každý ze symbolů R4 a R5, které mohoubýt stejné nebo rozdílné, znamená atom vo-díku nebo methylovou, ethylovou, allylovou 2-hydroxyethylovou, 2-aminoethylovou, pro-pargylovou nebo cyklopropylovu skupinu,nebo R4 a R5 společně s atomem dusíku, nakterý jsou navázány, tvoří pyrrolidinový, pi-peridinový, piperazinový nebo; morfolinovýkruh, a jejich farmaceuticky upotřebitelnýchadičních solí s kyselinami.

Je třeba zdůraznit, že i když v obecnémvzorci I jak v popisné části, tak v definicipředmětu vynálezu jsou dvojné vazby v oboupostranních řetězcích lokalizovány v přes-ných polohách, mohou příslušné sloučeninyexistovat v různých jiných tautomerních for-mách, a že vynález zahrnuje všechny tytotautomerní formy.

Zvlášť vhodným zbytkem ve významu sym-bolu R3 je methylová skupina. V následující části je uvedeno 7 výhod-ných významů jednotlivých symbolů v obec-ném vzorci I. Spojí-li se kterýkoli z těchtovýhodných významů, ať už jednotlivě, nebov kombinaci, s dalšími obecnými významyjednotlivých obecných symbolů ve shora u-vedeném obecném vzorci I, definovanými vý-še, získají se výhodné podskupiny slouče-nin spadajících do rozsahu obecného vzor-ce I. 1. Y = atom síry, 2. R1 = atom vodíku, 3. B = zbytek vzorce NR4R5, kde R5 zname-ná atom vodíku, 4. B = methoxy-, ethoxy- nebo methylthio-skupina, 5. A = 3,4-dioxocyklobuten-l,2-diylová sku-pina nebo zbytek vzorce C=Z, kde Z zna-mená atom síry nebo skupinu NCN, NNO2,CHNO2, NCONH2 nebo; NSO2CH3, 6. m = 1 a n = 2, 7. B = zbytek vzorce NR4R5, kde R4 známe- ná atom vodíku nebo methylovou skupinua R5 představuje atom vodíku. | Konkrétní specifické sloučeniny, které je< možno vyrobit způsobem podle vynálezu, jsou uvedeny v příkladech provedení. Výhodnou skupinu sloučenin podle vyná-lezu tvoří následující látky: 3- [ 2- (3-kyan-2-methylisothioureido) ethyl-thiomethyl ]-5-guíanidino-l,2,4-thiadiazol, 3- [ 2 - (2-kyan-3-methylguanidino) ethylthio-methyl]-5-guanidino-l,2,4-thiadiazol, 3- [ 2- (2-kyan-3-ethylguanidino] ethylthio-methyl ]-5-guanidino 1,2,4-thiadiazol, 3- [ 2 - (2-ky an-3-/2-hydr oxyethyl/guanidino) -ethylthiomethyl ] -5-guanidino-l,2,4-thiadia-zol, 3- [ 2- (2-nitroguanidino) ethylthiomethyl ] --5-guanidino-l,2,4-thiadiazol, 3- [ 2- (3-methylthioureido) ethylthiomethyl] --5-guanidino-l, 2,4-thiadiazol, l-[ 2-(/5-guanidino-l,2,4-thiadiazol-3-yl/me- thy lthio ] ethy lamino ] -l~methylamino-2-nit-roethylen, 3 - [ 2 - (2-kyan-3-/2-aminoethyl/guanidino) - ethylthiomethyl]-5-guanidino-l,2,4-thiadia- zol, 3-(2-(2-kyanguanldino ] ethylthiomethyl ] --5-guanidino-l,2,4-thiadiazol, á jejich farmaceuticky upotřebitelné adič-ní soli s kyselinami.

Vhodnými farmaceutickými upotřebitelný-mi adičními solemi derivátů thiadiazolu pod-le vynálezu s kyselinami jsou například solis kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíko-vou, fosforečnou, sírovou, citrónovou nebomaleinovou.

Způsob výroby sloučenin shora uvedené-ho obecného vzorce I se podle vynálezu vy-značuje tím, že se sloučenina obecného vzor-ce III, R*nh hln

C=N

(UĎ ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uve- dený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV, 207791 6 5

R6—A—B (IV) ve kterém R6 znamená alkoxy- nebo alkylthioskupi-nu obsahující vždy 1 až 6 atomů uhlíku, a A a B mají shora uvedený význam.

Pokud při práci způsobem podle vynálezuvznikne sloučenina obecného vzorce I veformě volné báze a má se získat příslušnáadiční sůl s kyselinou, podrobí se sloučeninaobecného vzorce I ve formě volné báze re-akci s kyselinou poskytující farmaceutickyupotřebitelný anion.

Reakci podle vynálezu je možno uskuteč-nit za použití nadbytku sloučeniny obecné-ho vzorce IV v ředidle nebo rozpouštědle,jak v methanolu, ethanolu nebo acetonitrilu.Symbol R6 může znamenat například metho-xyskupinu, ethoxyskupinu nebo methylthio-skupinu. Reakci je možno urychlit nebo u-končit záhřevem, například záhřevem k va-ru ředidla nebo rozpouštědla.

Jestliže Y znamená atom kyslíku nebo sí-ry a R1 představuje atom vodíku, je mož-no výchozí látky obecného vzorce III, použí-vané při práci způsobem podle vynálezu při-pravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V

NH μλΝ- (V)

s trichlormethansulfenylchloridem a násle-dující reakcí vzniklého produktu obecnéhovzorce VI

S~N

ct-ý I N— (vi) ve kterém D znamená atom kyslíku nebo sí-ry, za vzniku sloučeniny obecného vzorceIII. Tento sled reakcí ilustrují příklady 1 a 2.

Jestliže Y znamená přímou vazbu nebomethylenovou skupinu, je možno výchozí lát-ky obecného vzorce III, používané při prá-ci způsobem podle vynálezu, připravit re-akcí sloučeniny obecného vzorce IX,

NH )(~(CHZ )n-N HR 9(IX) ve kterém X znamená přímou vazbu nebo methyle-novou skupinu a R9 představuje chránící skupinu na dusí-ku, s trichlormethansulfonylchloridem a ná-sledující reakcí vzniklého produktu se slou-čeninou shora uvedeného vzorce VII. Finál-ní reakční stupeň tohoto postupu pak spo-čívá v odštěpení chránící skupiny ve význa-mu symbolu R9 za vzniku žádané sloučeni-ny obecného vzorce III.

Jestliže Y znamená sulfinylovou skuinu,je možno výchozí látku obecného vzorce III,používanou při práci způsobem podle vyná-lezu, získat oxidací odpovídající sloučeninyobecného vzorce III, kde Y znamená atomsíry.

Jak již bylo uvedeno výše, jsou derivátythiadiazolu podle vynálezu H-2 antagonistyhistaminu, inhibují sekreci žaludeční kyseli-ny u teplokrevných živočichů a jsou protoužitečné při léčbě žaludečních vředů a jinýchstavů způsobených nebo znovu vyvolanýchžaludeční kyselostí, včetně vředů ze stresua gastrointestinálního krvácení v důsledkuporanění. Účinnost na antagonizování H-2 receptoruhistaminu je možno demonstrovat standard-ními testy, jako například schopností slou-čenin obecného vzorce I inhibovat histami-nem vyvolanou chronotropní odezvu u spon-tánně bijící pravé předsíně morčete nebo je-jich schopností inhibovat histaminem vyvo-lané zvýšení hladiny cyklické adenosinmono-fosforečné kyseliny (v přítomnosti inhibitorufosfodiesterázy) v suspenzi volných buněkzískaných ze žaludeční sliznice psa.

Test na předsíni morčete se provádí ná-sledujícím postupem:

Pravá předsíň morčete se při napětí 1 g(isometricky) suspenduje ve 25 ml termosta-ticky kontrolované (30 °C) tkáňové lázně ob-sahující okysličený (95 % O2, 5 % CO2)Krehs-Hanseleitův pufr (pH 7,4). Tkáň se ne-chá 1 hodinu stabilizovat, během této dobyse dvakrát až čtyřikrát promyje. Individuál-ní stahy se zaznamenávají převodníkem si-lového posunu přes extensometrický vazebníčlen a okamžitá rychlost se sleduje kardio-tachometrem. Zjistí se kontrolní odezva na se sloučeninou obecného vzorce VII.

Rl

HN \

C=NH

Z h2n (VII)

Produkt této reakce se pák podrobí re- akci se sloučeninou obecného vzorce VIII, HD-(CH2) ,-nh2 (VIII) 207791 Ί 8 1 μΜ histamin, načež se tkáň třikrát promyjea nechá se reekvilibrovat na základní hod-notu. Po patnáctiminutové reekvilibraci sepřidává testovaná sloučenina až k dosaženífinální koncentrace. Za 10 minut po přidánítestované sloučeniny se znovu přidá hista-min (1 fiM) a odezva na histamin v přítom-nosti antagonisty se porovná s kontrolní o-dezvou na histamin. Dosažené výsledky sevyjadřují v procentech kontrolní odezvy nahistamin. Standardními postupy se pak sta-noví zjevná disociační konstanta H-2 antago-nisty. Všechny sloučeniny uvedené v tomto tex-tu jako příklady jsou při testu na předsínimorčete účinné při koncentraci lázně 10nebo při koncentraci ještě nižší, přičemžúčinnější z těchto sloučenin vykazují při té- to koncentraci úplnou inhibici odezev.

Inhibici sekrece žaludeční kyseliny je mož-no prokázat standardními testy, jako napří-klad schopností sloučenin obecného vzorceI při intravenózním podání, podání do ža-ludku nebo orálním podání, inhibovat sek-reci kyselých žaludečních šťáv například ukrys, koček nebo psů s žaludeční pištěli, unichž je žaludeční sekrese stimulována po-dáním látky zvyšující sekreci, například pen-tagastrinu nebo histaminu.

Test na psech se provádí následujícímzpůsobem: Čistokrevná fena beagla o hmotnosti 9až 12 kg, s chronickou žaludeční pištěli, senechá přes noc hladovět, přičemž se neome-zuje v příjmu pitné vody. Během pokusu jepes mírně upoután ve třmenech tak, aby bylnucen stát. Při stanovení účinku testovanésloučeniny při itravenózním podání se pištělotevře a po zjištění absence bazální sekre-ce během 30 minut se začne s kontinuálníintravenózní infúzí látky zvyšující sekreci(0,5 μ,ιηοΐ/kg/h histaminu nebo 2 ^g/kg/hpentagastsrinu) v solném roztoku (15 ml/hj.Každých 15 minut se shromažďují vzorkyžaludeční kyseliny. Změří se objem každéhovzorku a podíl o objemu 1 ml se titruje 0,lNhydroxidem sodným až do neutrality, k zjiš-tění koncentrace kyseliny. Po dosažení sta-bilní úrovně sekrece (1 až 2 hodiny) se in-travenózně podá testovaná sloučenina v sol-ném roztoku a vzorky žaludeční kyseliny seodebírají další 2 až 3 hodiny, přičemž seneustále pokračuje v infúzi látky zvyšujícísekreci. Při stanovení účinku testované sloučeninypři podání do žaludku se po zjištění absen-ce bazální sekrece (během 30 minut) za-vede testovaná sloučenina 25 ml 0,5% (hmot-nost/objem) hydroxypropylmethylcelulózy a0,1% (hmotnost/objem) povrchově aktivní-ho činidla „Tween” 80 ve vodě do žaludkuzvířete dávkovacím uzávěrem píštěle. Po 1hodině se pištěl znovu otevře a okamžitě sezačne s intravenózní infúzí látky zvyšujícísekreci, jak je popsáno výše. Shora popsa-ným způsobem se pak odebírají a sledujívzorky žaludeční kyseliny a přiblížení sek- rece kyseliny k stabilní úrovni se porovnáváse stavem u kontrolního zvířete, jemuž bylodo žaludku zavedeno pouze nosné prostředí. Při zjišťování účinnosti při orálním podá-ní se testovaná látka aplikuje ve formě že-latinové kapsle spláchnuté 15 ml vody. Pojedné hodině se pištěl otevře a okamžitě sezačne s intravenózní infúzí látky zvyšujícísekreci. Shora popsaným způsobem se ode-bírají a sledují vzorky žaludeční kyseliny apřiblížení sekrece kyseliny k stabilní úrovnise porovnává se stavem u kontrolního zvířetejemuž nebyla testovaná sloučenina podána. Z výsledků získaných při testu na předsí-ni morčete je možno si učinit úsudek o ú-činnosti při testu na psech. Během testů na psech nebyla pozorovánažádná zřetelná toxicita nebo vedlejší účinky.3-(2-( 2-Kyan-3-methy lguanidino) ethylthio-methyl)-5-guanidino-l,2,4-thiadiazol při orál-ním podání hlodavcům v dávce 300 mg/kgnevykazuje žádnou toxicitu. Tutéž slouče-ninu při orálním podání v dávce 100 mg/kgdobře snášejí i psi.

Deriváty thiadiazolu vyrobené způsobempodle vynálezu je možno používat ve forměfarmaceutických prostředků obsahujících de-riváty thiadiazolu v kombinaci s netoxický-mi, farmaceuticky upotřebitelnými ředidlynebo nosiči.

Tyto farmaceutické prostředky mohou býtnapříklad ve formě vhodné k orálnímu, rek-tálnímu, parenterálnímu nebo místnímu po-dání. K tomuto účelu je možno zmíněné pro-středky upravovat o sobě známým způsobem,například na tablety, kapsle, vodné nebo ole-jové roztoky nebo suspenze, emulze, disper-govatelné prášky, čípky, sterilní injekčnívodné nebo olejové roztoky nebo suspenze,gely, krémy, masti nebo prosředky k omývá-ní.

Kromě derivátu thiadiazolu obecného vzor-ce I mohou tyto farmaceutické prostředky,určené k orální, rektální neboi parenterálníaplikaci, obsahovat rovněž jedno nebo několikznámých léčiv vybraných ze skupiny zahr-nující antacidika, jako například směsi hyd-roxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého,antipepsinové sloučeniny, jako napříkladpeipstatin, jiné H-2 antagonisty histaminu, ja-ko například cimetidin, látky hojící vředy,jako například carbenoxolon neboi soli viz-mutu, protizánětlivá činidla, jako napříkladibuprofen, indomethacin, naproxen nebo as-pirin, prostaglandiny, jako například 16,16--dimethylprostaglandin E2, klasická antihis-taminika (H-l antagonisty histaminu), jakonapříklad mepyramin nebo difenhydramin,anticholinergická činidla, jako například at-ropin nebo propanthelin-bromid, anxiolytic-ká činidla, jako například dlazepam, chlor-diazepoxid nebo fenobarbital.

Farmaceutické prostředky určené k místní aplikaci mohou kromě derivátu thiadiazolu obecného vzorce I obsahovat rovněž jedno nebo několik klasických antihistaminik (H-l antagonisty histaminu), jako jsou například 207791 9 10 mepyramin nebo difenhydramin, nebo/a jed-no nebo několik steroidních protizánětlivýchčinidel, jako jsou například fluoeinolon atriamcinolon.

Prostředky k místní aplikaci mohou obsa-hovat 1 až 10 % (hmotnost/hmotnost j de-rivátu thiadiazolil podle vynálezu. Výhodným farmaceutickým prostředkemje prostředek vhodný k orální aplikaci vjednotkové dávkovači formě, například vtabletě nebo kapsli, obsahující 10 až 500 mgderivátu thiadiazolu, nebo prostředek vhod-ný pro intravenózní, subkutání nebo intra-muskulární injekční aplikaci, například ste-rilní vodný roztok obsahující 0,1 až 10 %(hmotnost/hmotnost) derivátu thiadiazolu.

Farmaceutické prostředky se normálněpodávají lidem k léčbě žaludečních vředůa jiných stavů způsobených nebo znovu vy-volaných žaludeční kyselostí stejným obec-ným způsobem, jaký se používá při aplikacicimetidinu, přičemž, pokud jde o výši dá-vek, je třeba brát v úvahu účinnost derivátuthiadiazolu obecného vzorce I v porovnánís ciímetidinem. Při orální aplikaci se tedykaždému pacientovi bude podávat dávka po-hybující se od 15 mg do 1500 mg, s výhodouod 20 mg do 200 mg derivátu thiadiazolu,při intravenózním, subkutánním nebo intra-muskulárním podání pak dávka pohybujícíse od 1,5 mg do 150 mg, s výhodou od 5 mgdo 20 mg derivátu thiadiazolu, přičemž pří-slušný prostředek se bude podávat dvakrátaž čtyřikrát denně. Rektálně aplikovaná dáv-ka se bude přibližně rovnat orálně podávanédávce. Popisované prostředky je možno vpřípadě, že obsahují dávku derivátu thiadia-zolu představující dvakrát až čtyřikrát den-ně, podávat méně často.

Vynález ilustrují následující příklady pro-vedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žád-ném směru neomezuje. V těchto příkladechjsou všechny teploty udávány ve stupníchCelsia. Příklad 1

Roztok 6 g surového 3-.[ (2-aminoethyl)-thiomethyl]-5-guanidino-l,2,4-thiadíazol-o-xalátu ve 180 ml vody, 2,1 ml triethylamínua roztok 2,7 g diinethyl-(kyanimido Jdithio-karbonátu ve 180 ml ethanolu se 1,5 hodinymíchá při teplotě 70 °C, načež se rozpouš-tědlo odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek seextrahuje 200 ml vroucího ethanolu. K ex-traktu se přidá nadbytek kyseliny šťavelovév ethanolu a směs se odpaří ve vakuu. Čer-vený olejovitý odparek zkrystaluje po tritu-raci se 40 ml vody. Krystaly se odfiltrují apo vysušení se z nich získá 3-[2-(3-kyan-2--methylisothioureido )ethylthiomethyl ] -5--guanidino-l,2,4-thiadiazoloxalát. 3-{ (2-Atoinoethyi)thiomethylJ-5-guanidi-no-l,2,4-thiadiazoloxalát, používaný jako vý-chozí materiál, je možno připravit následov-ně.

Postupem popsaným Goerdelerem v Chem.

Ber. 1957, 90, 182 pro přípravu 5-chlor-3-me-thyl-l,2,4-thiadiazolu se z chloracetamidu atrichlormethansulfenylchloridu připraví 5--chlor-3-chlormethyl-l,2,4-thiadiazol, vroucípři 54 °C/267 Pa. 4,8 g 50% (hmotnost/hmotnost) disperzenatriumhydridu v oleji, zbavené oleje promy-tím suchým petroletherem (teplota varu 100až 120 °C), ise 30 minut zahřívá za míchánís 200 ml suchého terč.butanolu až do odezně-ní vývoje plynu (30 minut], načež se přidánejprve 9,6 g guanidinhydrochloridu a po10 minutách 8,5 g 5-chlor-3-chlormethyl-l,- 2.4- thiadiazolu. Výsledná suspenze se 20 mi-nut míchá, načež se z ní odstředěním oddělípevný materiál. Získá se roztok surového 3--chlormethyl-5-guanidino-l,2,4-thiadiazolu. 5,8 g methoxidu sodného se rozpustí ve 100ml ethanolu vysušeného hořčíkem a v ar-gonové atmosféře se roztok ochladí na 10 °C.Přidá se 6 g 2-aminoethanthiolhydrochloridu,směs se 10 minut míchá, ochladí se na 5 °Ca během 10 minut se k ní přidá terc.butano-lový roztok 3-chlormethyl-5-guanidino-l,2,4--thiadiazolu za vnějšího chlazení tak, abyteplota nevystoupila nad 15 °C. Po 30 minu-tách se vysrážený pevný produkt odfiltrujea filtrát se okyseluje ethanolickým roztokemkyseliny šťavelové tak dlouho, až se již ne-sráží žádná další pevná látka. Pevný 3-((2--aminoethyl)thiomethyl]-5-guanidino-l,2,4--thiadiazoloxalát se odfiltruje, promyje semalým množstvím ethanolu a vysuší se. Příklad 2

Směs 19,1 g 3-chlormethyl-5-guanidino-l,- 2.4- thiadiazolu a 11,4 g 2-aminoethanthiol-hydrochloridu se rozmíchá ve 200 ml etha-nolu, přidá se 20 ml 10,8N hydroxidu sodné-ho a výsledná směs se míchá ještě 2 hodiny.Vysrážený pevný materiál se odfiltruje, pro-myje se ethanolem (200 ml) a k spojenýmfiltrátům se přidá 17,6 g dimethyl-fkyanimi-do jdithiokarbonátu. Po 10 minutách se začnesrážet produkt. Po 1 hodině se pevný mate-riál odfiltruje a po promytí ethanolem se vy-suší při 25°C/27 Pa. Získá se 3-{2-(3-kyan-2--methylisothioureido) ethylthiomethyl] -5--guanidino-l,2,4-thiadiazol, tající za rozkladupři 178 až 179 °C. K suspenzi 10 g 3-{2-{3-kyan-2-methyliso-thioureido) ethylthiomethyl j -5-guanidino--1,2,4-thiadiazolu ve 200 ml ethanolu se zamíchání a po ochlazení ledem na 10 °C při-dá během 2 hodin 166 g methylaminu tako-vou rychlostí, aby při vnějším chlazení le-dem nevystoupila teplota směsi nad 17 °C.Po přidání 80 g methylaminu přejde směsna roztok. Po 4 hodinách se chladicí lázeňodstraní a nadbytek methylaminu se nechápřes noc odpařit. Finální objem směsi činícca 120 ml. Produkt se odfiltruje, promyje semalým množstvím ethanolu, odsaje se dosucha a vysuší se při 60°C/40 Pa. Po pře-krystalování z vodného ethanolu (1: 3 obj-jem/objem) se získá 3-[2-{2-kyan-3-methyl- 207791 11 12 guanidino ) ethylthiomethyl] -5-guanidino--1,2,4-thiadiazol, tající při 198 až 199 °C. 3-Chlormethyl-5-guanidino-l,2,4-thiadia-zol, .používaný jako výchozí materiál, je mož-no získat následujícím způsobem. 244 g guanidinnitrátu se suspenduje v 500ml dimethylformamidu vysušeného nad mo-lekulárním sítem a k suspenzi se za udržo-vání teploty vnějším chlazením chladicí láz-ní tvořenou pevným kysličníkem uhličitýmv acetonu na 25 až 30 °C přidá během 30minut natriumhydrid ve formě pasty (58 g63% [hmotnost/hmotnost] disperze v olejij.Směs se 30 minut míchá při teplotě 25 °C,pak ise ochladí na 20 °C a za vnějšího chla-zení se k ní během 20 minut při teplotě 5až 10 °C přidá 84,5 g 5-chlor-3-chlormethyl--1,2,4-thiadiazolu. Výsledná směs se 20 minutmíchá při teplotě 25 °C, pak se vylije do 5000ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 5000ml ethylacetátu. Spojené horní vrstvy se ex-trahují dvakrát vždy 500 ml 2N kyselinychlorovodíkové a spojené kyselé extrakty sezalkalizují 2N louhem sodným, Produkt seodfiltruje, promyje se vodou, odsaje se dosucha a pak ise vysuší nad kysličníkem fos-forečným při 133 Pa. Získá se 3-chlormethyl--5-guanidino-l,2,4-thiadiazol. Příklad 3

Roztok 0,6 g 3-[ (2-aminoethyl)thiomethyl]--5-guanidino-l,2,4-thiadiazolu a 0,35 g 2-me-thyl-l-nitrosoisothiomočoviny ve 25 ml etha-nolu se nechá přes noc stát při teplotě míst-nosti, načež se vysrážený pevný produkt od-filtruje a po promytí ethanolem se vysušípři 40°C/13 Pa. Získá se 3-[2-(2-nitroguani-dino j ethylthiomethyl ] -5-guanidino-l,2,4-thia-diazol o teplotě tání 184 až 186 °C. Příklad 4

Do roztoku 1,16 g 3-[ (2-aminoethyl)thio-methyl]-5-guanidinoi-l,24-thiadiazolu a 1,0 gdimethyl (methylsulfonylimido j dithiokarbo-nátu ve 14 ml ethanolu se za míchání po do-bu 4 hodin uvádí proud argonu. Výsledný roz-tok se chromatografuje na 7 preparativníchdeskách s tenkou vrstvou silikagelu (Merck60 F-254; 30 cm X 30 cm) v systému toluen--ethanol-ethylacetátamoniak (hustota 0,880)v objemovém poměru 60 : 40 : 20 : 10. Pásyo Rf 0,6 se extrahují ethanolem, spojené ex-trakty se odpaří k suchu a zbytek se pře-krystaluje z ethylacetátu. Získá se surový 3-- [ 2- (2-metíhylsulf onyl-3-methylisothiourei-doj ethylthiomethyl]-5-guanidino-l,2,4-thia-diazol o teplotě tání 120 až 122 °C. 0,30 g shora připraveného derivátu isothio-močoviny se rozpustí ve směsi 9 ml ethano-lu, 6 ml vody a 9 ml 33% (hmotnost/objem)ethanolického roztoku methylaminu a výsled-ná směs se 24 hodiny míchá při teplotě míst-nosti. Reakční roztok se odpaří ve vakuu naolejovitý zbytek, který se rozpustí v 1,5 mlethanolu, a roztok se ochladí. Získá se 3- - [ 2- (2-methy lsulf onyl-3-methylguanidino) -ethylthiomethyl]-5-guanidino-l,2,4-thiadia-zol, tající při 172 až 173 °C. P ř í k 1 a d 5

Roztok 7,32 g 3-[(2-aminoethyl)thiome-thyl]-5-guanidino-l,2,4-thiadiazolu a 1,14 gdimethyl-(N-kyanimido) karbonátu ve 20 mlmethanolu se nechá 20 hodin reagovat přiteplotě 25 °C. Výsledný roztok se analogickyjako v příkladu 4 chromatografuje na des-kách s tenkou vrstvou silikagelu (Rf = 0,8)a nakonec se izoluje z ethanolu za použitíkyseliny šťavelové. Získá se 3-[2-(3-kyan-2--methylisoureido) ethylthiomethyl ] -5-guani-dino-1,2,4-thiadiazol o teplotě tání 159 až161 °C. Příklad 6 K směsi 1,91 g 3-chlormethyl-5-guanidino--1,2,4-thiadiazolu a 1,28 g 3-aminopropan-thiolhydrochloridu ve 25 ml ethanolu se zamíchání při teplotě místnosti přikape roztok0,8 g hydroxidu sodného ve 3 ml ethanolua 2,5 ml vody. Přikapávání se provádí v du-síkové atmosféře. Výsledná světležlutá sus-penze se 4,5 hodiny míchá, pak se nechástát přes noc, přidá se k ní aktivní uhlí asměs se zfiltruje přes křemelinu. K filtrátuse přidá 1,46 g dimethyl-(N-kyanimidojdi-thiokarbonátu a směs se 5 hodin míchá přiteplotě místnosti. Reakční směs se vylije do50 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 25 mlethylacetátu. Spojené organické extrakty sepromyjí 50 ml vody, vysuší se síranem ho-řečnatým a po filtraci se odpaří k suchu.Pryskyřičnatý zbytek, obsahující 3-(3-(3--kyan-2-methylisothioureido)propylthiome-thyl]-5-guanidino-l,2,4-thiadiazol se rozpustív 15 ml ethanolu a k roztoku se přidá 30 ml30% (hmotnost/objem) ethanolického rozto-ku methylaminu. Směs se 4 hodiny míchá přiteplotě místnosti, pak se nechá 3 dny stát,odpaří se k suchu a zbytek se čistí preparativ-ní chromatografií na deskách s tenkou vr-stvou silikagelu .(Merck 60F-254) v systémuethylacetát-amoniak (hustota 0,88)-ethanolv objemovém poměru 6:1:1. Krystalizacíproduktu z vodného acetonu se získá 3-(3-(3--kyan-2-methylguanidino jpropylthiomethyl ] --5-guanidino-l,2,4-thiadiazol ve formě bílépevné látky, tající při 117 až 120 °C. Příklad 7

Směs 3-[ (2-aminoethyl)thiomethyl]-5-gua-nidino-l,2,4-thiadiazolu (připraven postupempopsaným v příkladu 2 z 1,9 g 3-chlormethyl--5-guanidino-l,2,4-thiadiazolu) ve 20 ml etha-nolu a 1,65 g l,l-di(methylthio)-2-nitroethy-lenu v 50 ml methanolu se 8 hodin zahřívá kvaru pod zpětným chladičem. Reakční směsse odpaří k suchu a zbytek se extrahuje 50ml horkého ethanolu. Ethanolický roztok seochladí, zfiltruje se a filtrát se odpaří k su-chu. Odparek se trituruje s 5 ml methanolu 207791 13 14 a zbytek se podrobí krystalizaci z ethanolu.Získá se 0,33 g l-[2-(/5-guanidino-l,2,4-thia-diazol-3-yl/methylthio) ethylamino j-l-methyl-thio-2-nitroethylenu ve formě světlehnědépevné látky. Tato pevná látka se vnese do10 ml 30% (hmotnost/objem) ethanolickéhoroztoku methylaminu a směs se 16 hodin mí-chá při teplotě 25 °C. Produkt se odfiltrujea po promytí 5 ml ethanolu 0,16 g l-[2-{/5--guanidino-l,2,4-thiadiazol-5-yl/methylthio)-ethylamino]-l-methylamino-2-nitroethylenu,tajícího za rozkladu při 152 až 156 °C. Příklad 8 K roztoku ethoxidu sodného, připravené-mu z 0,384 g natriumhydridu [50% (hmot-nost/hmotnost) disperze v oleji] a 20 mlethanolu se při teplotě 0 °C přidá 0,456 g 2- aminoethanthiol-hydrochloridu a 0,768 g 3- chlormethyl-5-guanidino-l,2,4-thiadiazolu.Směs se v argonové atmosféře 2 hodiny mí-chá při teplotě 0 °C a pak se nechá 3 dnystát při teplotě 4 °C. Reakční směs se zfilt-ruje a vnese se do roztoku 0,568 g 1,2-dime-thoxycyklobuten-3,4-dionu v 10 ml suchéhomethanolu. Výsledný žlutooranžový roztokse zfiltruje, filtrát se odpaří k suchu a zby-tek se několikrát trituruje se suchým petrol-etherem (teplota varu 60 až 80 °C). Získanýsurový pryskyřičnatý l-[2-(/5-guanidino-l,2,- 4- thiadiazol-3-y 1/methylthio j ethylamino ] -2--methoxycyklobuten-3,4-dion se vyjme 10 ml33% (hmotnost/objem) ethanolického rozto-ku methylaminu a směs se přes noc míchápři teplotě místnosti. Vysrážený světležlutýpevný materiál se odfiltruje a vysuší se navzduchu. Získá se 0,65 g l-[2-(/5-guanidino--1,2,4-thiadiazol-3-y 1/methylthio) ethylamino ] --2-methylaminocyklobuten-3,4-dionu, tajícíhoza rozkladu při 238 až 239 °C. Příklad 9 150 g čistého 3-chlormethyl-5-guanidino- -1,2,4-thiadiazolu se při teplotě 10 °C rozmí-chá v 600 ml ethanolu, přidá se 93 g 2-aml-noethanthiolhydrochloridu a k směsi se pakběhem 30 minut přidá při teplotě 10 až 15stupňů Celsia 92 ml 18N hydroxidu sodnéhozředěného 300 ml vody. Po 90 minutách sepřidá dalších 600 ml vody, výsledný roztokse míchá 30 minut, načež se k němu přidá107 g dimethyl-(N-kyanimido) karbonátu.Roztok se 60 minut míchá, načež se k němupřidá 660 ml 40% (hmotnost/hmotnost) vod-ného methylaminu. Reakční směs se 18 hodinmíchá, načež se produkt odfiltruje a promy-je se dvakrát vždy 250 ml směsi stejných ob-jemových dílů vody a ethanolu. Získá se 164gramů (67 %) žádaného produktu. Krystali-zací ze směsi ethanolu a vody (3:1 obje-mově) se získá 3-[2-(2-kyan-3-methylguani-dino) ethylthiomethyl ] -5-guanidino-l,2,4--thiadiazol. Čistý 3-chlormethyl-5-guanidino-l,2,4-thia-diazol, používaný jako výchozí materiál, jemožno připravit následovně. 199 g znečištěného 3-chlormethyl-5-guani-dino-l,2,4-thiadiazolu se 1 hodinu míchá s1 litrem 2N kyseliny chlorovodíkové, načežse hodnota pH upraví 18N hydroxidem sod-ným na 4 a přidá se 60 g infusoriové hlinky.Směs se 1 hodinu míchá, pak se k ní přidá40 g aktivního uhlí, v míchání se pokračujeještě další hodinu, výsledná směs se zfiltru-je a pevný produkt se promyje dvakrát vždy80 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Spojenéfiltráty se 18N hydroxidem sodným zalkali-zují na pH 8, vyloučený čistý 3-chlormethyl--5-guanidino-l,2,4-thiadiazol se odfiltruje apromyje se vodou. Výtěžek produktu činí157 gramů (79 %). Příklad 10 □pakováním postupu popsaného v příkla-dech 1, 2, 3 nebo 8 je možno připravit ná-sledující sloučeniny: n C= H,N A S— N fš/ -—c— q R1 2 C=NCN CH3 2 C=NCN CH2CH3 2 C=NCN CH2CH2OH 2 C=NCN CH2CH2NH2 2 C - NC.\ H 2 C=NCN CH3 2 C=NCN -(CH2)4- 2 C=NCONH2 CH3 2 c=s CH3 2 C=NSO2CH3 CH3 2 C=NCN CH3 3 C—NCN CH3 2 C=CHNO2 CH3 R2 X poznámky H _ 1H - 2H -- 3H — 4H -- 5CH3 — 6 — 7H — 8H — 9H - 10H 0 11H — 12H — 13

Claims (3)

1S lfl X 207781 A Rl poznámky CHa 14 c=O CH3 15 Poznámky: 1 teplota tání 198 až 199 °C 2 teplota tání hydrogenoxalátu 139 až 140 °C 3 teplota tání 1,5 oxalátu 126 až 128 °C 4 teplota tání 1,66 oxalátu s 0,5 mol ethanolu 142 až 144 °C 5 teplota tání 1,25 oxalátu s 0,5 mol ethanolu 137 až 139 °C 6 teplota tání po překrystalování z ethanolu 159 až 161 °C 7 teplota tání volné báze s 0,25 mol ethanolu po prekrystalování z ethanolu 178 až 179°C 8 analýza: pro C9Hi7NgOS.l,75 C2H2O4vypočteno: C 30,7 %, H 4,2 %, N 25,8 %, S 13,1 %;nalezeno: C 31,0 θ/ο, H 4,3 %, N 25,7 %, S 13,5 %. 9 NMR (per deuterodimethylsulf oxid, hodnoty á): 2,76 (2H, triplet), 2,82 (3H, singlet), 3,35 (2H, multiplet), 3,71 (2H, singlet), 7,12 a 7,5 (ΘΗ, multiplet) 10 teplota tání po prekrystalování z ethyla cetátu 120 až 122 °C 11 teplota tání po prekrystalování z methanolu 185 až 186 °C 12 teplota tání po prekrystalování z vodného acetonu 117 až 120°C 13 teplota tání 152 až 156 °C (rozklad) 14 teplota tání 238 až 239 °C (rozklad) 15 teplota tání oxalátu s 0,3 mol ethanolu 169 až 172 °C. PREDMfiT vynalezu

1. Způsob výroby derivátů thiadiazolu 0-becného vzorce I, R'nh HZN C=/v S-N ll N~l-(CHz)-Y- (CHj, )-NH-A-8 ve kterém Y znamená atom kyslíku nebo síry, přímouvazbu nebo methylenovou nebo sulfinylovouskupinu, m má hodnotu 0 až 4 an má hodnotu 1 až 4, s tím, že znamená-li Y atom síry nebo kyslíku nebo sulfinylovouskupinu, má m hodnotu 1 až 4, a znamená-li Y atom kyslíku nebo sulfinylovou skupinu,má n hodnotu 2 až 4, R1 představuje atom vodíku nebo methyl-lovou skupinu, A znamená 3,4-dioxocyklobuten-l,2-diylo-vou skupinu, zbytek vzorce C=Z, kde Z před-stavuje atom kyslíku nebo síry nebo zbytekvzorce NCN, NNO2, CHNO2, NCONH2, C(CN)2, (I) NC0R2, NCO2R2, NSO2R2 nebo NR3, kde R2představuje methylovou nebo p-tolylovouskupinu a R3 znamená atom vodíku nebo me-thylovou skupinu, a B představuje methoxy-, ethoxy- nebo me-thylthioskupinu nebo zbytek vzorce NR4R5,kde každý ze symbolů R4 a R5, které mohoubýt stejné nebo rozdílné, znamená atom vo-díku nebo methylovou, ethylovou, allylovou,2-hydroxyethylovou, 2-aminoethylovou, pro-pargylovpu nebo cyklopropylovou skupinu,nebo R4 a R5 společně s atomem dusíku, nakterý jsou navázány, tvoří pyrrolidinový, pi-peridinový, piperazinový nebo morfolinovýkruh, a jejich farmaceuticky upotřebitelnýchadičních solí s kyselinami, vyznačující setím, že se sloučenina obecného vzorce III, R*NH HjN

(Ul) 207791 17 18 ve kterém jednotlivé obecné symboly mají sbora uve-dený význam, nechá reagovat se sloučeninouobecného vzorce IV, r6_a_b (IV) ve kterém R6 znamená alkoxy- nebo alkylthioskupinu,obsahující vždy 1 až 6 atomů uhlíku, a A a B mají shora uvedený význam, načežse popřípadě získaná sloučenina obecnéhovzorce I ve formě volné báze podrobí reakcis kyselinou poskytující farmaceuticky upo-třebitelný anion, za vzniku farmaceutickyupotřebitelné adiční soli s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, k výrobě derivátůthiadiazolu shora uvedeného obecného vzor-ce I, ve kterém Y, m, n, R1 a A mají význam jako v bodě1 a B představuje methoxy-, ethoxy- nebo me-thylthioskupinu, nebo zbytek vzorce NR4R5,kde každý ze symbolů R4 a R5, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vo-díku, methylovou, ethylovou, allylovou, 2--hydroxyethylovou nebo cyklopropylovouskupinu, nebo* rí a rs společně s atomem du-síku, na který jsou navázány, tvoří pyrro-lidinový, pfperidinový, piperazinový nebomorfolinový kruh, a jejich farmaceuticky u-potřebitelných adičních solí s kyselinami,vyznačující se tím, že se jako výchozí lát-ky použijí sloučeniny shora uvedených obec-ných vzorců III a IV, v nichž Y, m, n, R1, A aR6 mají význam jako v bodu 1 a B má v tom-to bodě uvedený význam.

3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačujícíse tím, že se použijí výchozí látky shora u-vedených vzorců III a IV, v nichž R1 znamená atom vodíku, Y představuje atom síry,m má hodnotu 1,n má hodnotu 2, A znamená zbytek vzorce C—Z, kde Zpředstavuje skupinu NCN, B znamená zbytek vzorce NR4R5, kde R4představuje methylovou skupinu a R5 zsmmená atom vodíku, a R6 představuje methoxyskupinu. fubovysku-pinu nebo methylthioskupi··:/ severografia, n, p., závod 7, Most