SU1037839A3 - Способ получени производных 1,2,4-тиадиазола - Google Patents

Способ получени производных 1,2,4-тиадиазола Download PDF

Info

Publication number
SU1037839A3
SU1037839A3 SU792772852A SU2772852A SU1037839A3 SU 1037839 A3 SU1037839 A3 SU 1037839A3 SU 792772852 A SU792772852 A SU 792772852A SU 2772852 A SU2772852 A SU 2772852A SU 1037839 A3 SU1037839 A3 SU 1037839A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
sub
sup
thiadiazole
guanidino
ethanol
Prior art date
Application number
SU792772852A
Other languages
English (en)
Inventor
Орегон Йеллин Тобиас
Майкл Мант Деррик
Original Assignee
Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма)
Ай-Си-Ай Америказ,Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма), Ай-Си-Ай Америказ,Инк (Фирма) filed Critical Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1037839A3 publication Critical patent/SU1037839A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ Ij yji-ТИАДИАЗОЛА общей формулы 1) Н,Н - I щу N онг-т- (сн2) -в где у представл ет собой атом серы или сульфинил} А- 3,4-диоксациклобутен-1,2-диилили группа формулы С 2, где 2- кислород или сера или группы NCN, NNOg, CHN02, NCONH.,, .где R- низший алкил 2К ,где ft - целое число 1 или 2; 8 - группа формулы , в которой R 2 и R 3- водород, низший алкил, оксиэтил, аминоэтил или Р-и R вместе с атомом азота too образуют пирролидиновое кольцо, или их солей, заключающийс  в том, что соединение общей со имеет указанные значени , с последунжоим выделением целевого дукта в свободном виде или в do со со виде соли.

Description

Изобретение относитс  к получению производных тиадиазола,  вл ющих- с  антагонистами действи  гистамина на рецептор, Н-2 , и эадержив.ают. выделение желудочной кислоты.
Физиологически активное гистаминовое соединение, которое образуетс  естественным образом в организме живот 1ых , в ходе про влени  его активности способно соедин тьс  с некоторыми рецепторами, которые подраздел ютс  на два отдельных типа. Первый тип носит название рецептор Н-1 и действие гистамина на этот рецептор блокируетс  (или антагонизируетс ) классическими антигистаминовыми лекарственными препаратами, такими как мепирамин. Второй тип рецептора гистамина носит название рецептор Н-2 и действие гистамина на этот рецептор блокируетс  такими лекарственными препаратами как циметидин . Одним из результатов такого блокировани , действи  гистамина на рецептор. Н-2,  вл етс  ингибирование секреции желудочной кислоты, и соединение , обладающее такой способностью , используетс  в св зи с этим дл  лечени  пептических  зв и других заболеваний, вызванных или обостр емых кислотностью желудочного сока,
Известен способ получени  гуанидинов , основанный на взаимодействии
-к
где X - кислород или сера;
Y,A и П имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы В-Н, где В имее указанные значени / с последующим выделением-целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
В соединении указанной общей формулы (1) ив последующих соединени х , хот  двойные св зи в обеих боковых цеп х наход тс  в определенных положени х, возможны и другие таутомерные .
Наиболее предпочтительна  группа соединений включает следующее:
(3 циа о-2-метилизотиоуреидо )этилтиометил -5-гуанидино-1,2,4-тиадиаэол;
3 2- (2-циано-З-метилгуанидино) этилтиометил3 5-гуанидино-1,2,4- . -тиадиазол;
ЗС2-(2-циано-З-этилгуанидино)этил тиометил 0-5-гуанидино 1 2,4-тиадиазол; ,
3-С2-С2-циано-3--(2-оксиэтил)гуанидино -этилтиометил -3-гуанидино-1 ,2,4-тиадиазол;
(2-нитрогуанидино)этилтиометил -: 5-гуанидино-- 1,2,4-тиадиазол;
S-алкилизотиурониевых солей с аммиаком или аминами J.
Целью изобретени   вл етс  получение новых производных тиадиазола, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Поставленна  цель достигаетс  способом получени  производных 1,2,4-тиадиазола .общей формулы:
S-N
HI.
х
IT-«-снг ( вн-А-в H,N
15
где Y представл ет собой атом серы
или сульфинил; А - 3,4-диоксациклобутен-1,2-диил или группа формулы С Z, где Z - кислород или сера, или группы NCN, NNO, CHNO2, NCONH2, NSO2R, где Н 1 - низший алкил; п - целое число 1 или 2; В группа формулы ). в которой водород низший алкил, оксиэтил, аминоэтил или R вместе с соседним атомом азота образуют пирролидиновое кольцо, или их солей, заключающийс  в том, что соединение общей формулы:
CHz-T- CH2)rt-RH -Л-Х-СНз
(3-метилтиоуреидо) этилтиометил -5-гуанидино-1 ,2,4-тйадиазол;
1-{2(5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол . -3-ил)метилтио этилaминo -l-мeтилaминo-2-нитpoэ илeн ;
3{2- 2-циано-3-(2-аминоэтил)гуанидино этилтиометил -5 -гуанидино-1 ,2,4-тиадиазол;
3 С2-(2-дианогуанидино)этилтиометил 3-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол; и их кислые аддитивные соли, пригодные дл  фармацевтического использовани .
Пригоднай дл  фармацевтического использовани  кисла  аддитивна  .соль тиадиазольного соединени  предстйвл ет собой соль,, образуемую с с л ной , бро а1стоводородной, фосфорной серной, лимонной или малеиновой кислотами .
Способ может осуществл тьс  с использованием избытка В-Н, т.е. с использованием избытка амина формулы , при желании в присутствии разбавител  или растворител , такого как вода, метанол, этанол или пиридин . Данный процесс может быть ускоре или завершен путем подачи тепла за счет, например, нагрева до точки кипени  разбавител  или растворител Производное тиадиазола получаемо по пре.длагаемому способу  вл етс  антагонистом гистамина .Н-2 (гистами на, действующего на рецептор Н-2), ,оно ингибирует секрецию желудочной кислоты в орранизме теплокровных животных и в св зи с этим используе с  дл  лечени  пептических  зв и других заболеваний, вызванных или обостр емых кислотностью желудочног сока, в том числе  зв на почве йтрё. са и желудочно-кишечных кровотечени вызванных травмсши. Активность данного соединени , как антагониста гистамина Н-2, може быть продемонстрирована с помощью стандартных испытаний/ например, пу тем определени  способности соедине ни  общей формулы (1) ингибировать вызванную гистамином положительную хромотропную реакцию в самопроизвол но сокршцающемс  правом предсердии морских свинок или путем определени способности данного соединени  инги бировать вызванное гистамином увели чение циклического аденозиномонофосфата (AMP) (в присутствии фосфодиэстёразы как ингибитора) во взвеси свобрдных клеток, полученных из сли зистой оболочки желудка собаки. Испыта,ние на предсердии морских свинок проводили следующим образом. Правое предсердие морской свинки подвешивали с нат жением (изометрическим ) 1 г в термр;статически регулируемой ванне () , объемом 25 мл содержащей насыщенный кислородом ( 95% 5i COj) буфер KreEs-HauseCeifc (рН 7,4). Ткань предсерди  стабилизировали в течение одного часа, в ходе чего ее промывали 2-4 раза. Регистрировали отдельные сокращени  посредством датчика силового смещени  с использованием соединительного устройства тензометра и мгновенные скорости сокращени  регистрировали посредством кардиотахометра. Получали контрольную реакцию на 1 мкмоль гистамина, после этого ткань промывали три раза и снова уравновешивали ее до основной скорости. После повторного уравновешивани  в течение 15 мин , вводили испытаемое соединение до желаемой конечной концентрации . Через 10 мин после ввода испытываемого соединени  снова вводили гистамин (1 мкмоль) и ответную реакцию на гистамин в присутствии антагониста (испытываемого соединени ) сравнивали с контрольной ответной реакцией на гистамин. Результат испытани  выражали в процентах контрольной ответной реакции на гистамин После зтого определ ли кажущуюс  константу диссоциации антагониста гистамина Н-2 стандартными способами . Все соединени  про вл ли активность при испытани х на предсердии морской свинки при концентрации, ванны , равной или ниже 10 мкмоль, и бОт лее активные соединени  показывали полное ингибирование ответной реакции при данной концентрации. Ингибирование секреции желу;9ОЧной кислоты может быть продемонстрировано с помощью стандартных испыта-. НИИ, например путем определени  способности соединений общей формулы (1), вводимого путемВнутривенной . или внутрижелудочной инъекции либо через рот, ингибировать секрецию кислотного желудочного сока в организме таких животных как крысы, кошки , или собаки, у которых имеетс  желудочный свищ и у которых секреци  желудочного сока стимулируетс  путем введени  препарата, усиливающего секрецию, такого как пентагастрин или гистамин. : Испытание на собаках проводили следующим образом. Самкам собак чистокровной гончей породы (весом 9-12 кг), имеющим хронический желудочный свищ, подавали в течение ночи натощак воду ad Bibitum. В ходе данного эксперимента собаки удерживались в слегка расслабленном сто чем положении. При изучении действи  испытываемого соеди- ненй у вводимого путем внутривенной инъекции, свищ открывали, и после того, как, было установлено отсутствие основной секреции в течение 30минутного периода, начинали непрерывное вливание путем внутривенной инъекции повышающего секрецию препарата (0,5 мкмоль/кг/ч гистамина или 2 мкг/кг/ч пентагастрийа) в сол ном растворе (15 мл/ч). Пробы желудочной кислоты отбирали каждые 15 мин. Измер ли объем каждой пробы,, и 1 мл этой пробы титровёши 0,1 н. NaOH до нейтрального состо ни  с целью определени  концентрации кислоты . После того как достигалс  посто нный уровень секреции (1-2 ч) вводили испытываемое соединение в сол ном растворе путем внутривенной инъекции, и в течение дальнейших 2-3 ч собирали пробы желудочной кислоты , в процессе чего не прекращали непрерывное вливание усиливающего секрецию препарата. При изучении действи  испытываемого соединени , вводимого путем внутрижелудочной инъекции, устанавливали фактор отсутстви  основной секреции в течение 30-минутного пе-, риода времени, и непосредственно в желудок через дозирующий тампон, вставл емый в свищ, вводили йспытыБаемое соединение, содержащее в 25 мл 0,5%-ного (вес/об) водного раствора оксипропилметилцеллюлозы и 0,1%-ного (вес/об) водного раство ра Твина 80 (Твин - торгова  марка продукта), Спуст  час свищ снова открывалс  и путем внутривенной инъекции быстро начинали вливать ус секрецию препарата/ как описано. Измер ли объем проб и концентрацию желудочной кислоты, анало гично описанному, и достигнутый пос то нный уровень секреции у контроль ного животного, в организм которого вводили лишь инертный растворитель препарата путем внутрижелудочной инъекции, При изучении действи  испытываемого соединени , вводимого через рот, это соединение вводили в виде желатиновой капсулы о 15 мл воды. Спуст  один час открывали свищ и пу тем внутривенной инъекции начинали быстро ввадить усиливающий секреци препарат-. Измер ли объемпроб и кон центрацию желудочной кислоты сравнивали с уровнем секреции кислоты у контролвного животного, в организ которого не вводили данное соединение . Результаты , полученные при испытании- на предсердии, позвол ют пред сказать активность данных соединени определ емую при испытании на собаках . При испытани х на собаках не обн ружено ни  вной токсичности, ни побочных эффектов данных соединений. 3 Г-2{2-Циано-З-метилгуанидино) этилтиометил }-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол- не про вил никакой токсичности . при вводе его через рот в организм грызунов дозой 300 мг/кг. Это же соединение хорошо переносилось собаками при вводе его через , рот дозой 100 мг/кг. Производное ти адиазола, полученное предлагаемым способом, может быть использовано а форме фармацевтической композиции, содержащей тиадиазольное производно в сочетании с нетоксичным разбавите лей или носителем, пригодным дл  фармацевтического использовани . Данна  фармацевтическа  композици  может быть приготовлена в виде пригодном дл  ввода через рот, чере пр мую кишку, парентерально, или дл  локального применени , и дл  та ких применений она может быть изготовлена известными способами в форме , например, таблеток, капсул, рас воров либо суспензий в воде или ма ле, эмульсий, диспергируемых пороше ков,; свечей, стерильных вводимых путем инъекции растворов или суспен зий в виде или масле, гелей, кремов мазей или лосьёнов. Фармацевтическа  композици  предназначенна  дл . ввода через рот, пр мую кишку или парзнтерально, нар ду с тиадиазольным производным общей формулы (1) может содержать также один или более лекарственных препаратов, выбранных из числа нейтрализующих кислоту агентов или быть смешана с зтими лекарственными препаратами , например она может содержать смеси гидрат окиси алюмини  гидрат окиси магни ; антипепсиновые соединени , например пепстатип; другие антагрнисты. гистамина Н-2, такие как циметйдин; заживл ющие  зву препараты , такие как, карбоноксолон или соли висг«1ута противовоспалительные средства, такие как ибюпрофен, индог метацин, напроксен или аспирин; пррстагландины , такие как 16 ,-1б-диметилпростагландин Е ; классические антигистамины (антагонисты гистамина Н-1), такие как мепирамин или дифенгидрамин; антихолинергические агенты , такие как атропин или пропантелинбромид; благопри тствующие растворению вещества, например диазепам, хлордиазепоксид или фенилэтилбарбитурова  кислотна. Фармацевтическа  композици , служаща  дл  локального применени , может содержать нар ду с тиадиазольным производным один или более классических антигистаминов (антагонистов гистамина Н-1), например мепирамин или дифенгидрамин, и/или одна или более сте.роидных противовоспалительных средств, таких как фторцинолон или триамицинолон. Композици , предназначенна  дл  локального применени , может содержать 1-10% (вес/вес) тиадиазольного производного. Предпочтительной фармацевтической композицией  вл ете композици , пригодна  дл  ввода через рот в форме одиночной дозы, например таблетки или капсулы,содержаща  10 - 500 мг тиадиазольного производного, или композици  пригодна  дл  внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции в форме, например, стерильного инъецируемого препарата, содержаща  0., 1-10% (вес/вес) тиадиазольного производного . Фармацевтическа  композици , соответствующа  предлагаемому изобретению , вводитс  в организм человека дл  лечени  от пептических  зв и других заболеваний, вызванных или обостр емых кислотностью желудочного сока, таким же образом, как прин то дл  циметидина, причем дл  определени  -доз принимаетс  во внимание соответственно активность тиадиазольного производного, относительно активности циметидина. Так, например , при вводе препарата через рот каждый пациент должен получать дозу тиадиаэольного производного 15 1500 мг, и предпочтител-ьно 20 200 мг, или при вводе препарата пу тем внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции каждый пациент должен получать дозу данного соединени  1,5-150 мг, и предпочти тельно 5-20 мг, причем этот препарат вводитс  2-4 раза в день. При вводе в организм через пр мую кишку доза тиадиазольного производного почти така  же как при вводе через рот. Данна  композици  может вводит с  в организм менее часто, если со держание в ней тиадиазольного прои водного в несколько раз превышает то количество, которое эффективно при вводе препарата 2-4 раза в день Л р и м е р -1. Ра.створ сырого 3- (2-аминоэтил) тиометил -5-гуанидй но-1,2,4-тиадиазолоксйлата (6 г) в воде (180 мл), триэтиламин (2,1 мл и раствор диметил (цианоимидо) дитикарбоната (2,7 г) в этаноле (180 мл) перемешивают при 70с в те чение полутора часа. -Растворитель выпаривают в вакууме и образующеес  в результате масло экстрагируют кип щим этанолом (200 мл). К экстракту добавл ют избыток раствораща левой кислоты в этаноле и затем его выпаривают-В вакууме, получа  красного цвета масло, которое кристаллизуетс  при смешивании с водой (40 мл). Кристаллы отфильтровывают и высушивают и в результате получае с  3-Г2- (3-циано-2-метилизотиоу,реидо )этилтиометил}-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазолоксалат . 3-(2-Аминоэтил)тиометил -5-гуанидино-1 ,2,4-тиадиазолоксалат), используемый в качестве исходного материала, может быть получен следу щим образом. Из хлррцетамидина и трихлорметан сульфенилхлорида получают 5-хлор-3хлорметил-1 ,2,4-тиадиазол (с т.кип 54 С при 2 мм) , служащий дл  получени  5-хлор-3-метил-1,2,4-тиадиазо ла. Гидрид натри  (4,8 г 50%-ной (вес/вес) дисперсии в масле), освобожденный от масла промывкой обезвоженным петролейным эфиром (ст. кип. -100-1200 перемешивают при нагреве с обезвоженным-трет-бутанолом (200 мл) в течение 30 мин, до тех пор пока не прекращаетс  газовыделение . Добавл ют хлоргидрат гуамидина (9,6 г), после чего через 10 мин добавл ют 5-хлор-З-хлорметил -1,2,4-тиадиазол (8,5 г), и образую щуюс  в результате суспензию переме шивают в течение 20 мин. Твердое вещество удал ют из образующейс  суспензии путем центрифугировани ,в результате чего получаетс  раствор сырого 3-хлорметил-5-гуанидиио-1 ,2,4-тиадиазола . Метилат натри  (5,8 г) раствор ют в высушенном над магнием этаноле (100 мл) и охлаждают до в атмосфере аргона. К раствору добавл ют хлоргидрат (иноэтантиола (,ь г) , смесь пеЕ5емешивают в .течение 10 мин и охлаждают до 5 С. . К этой смеси в течение 10 мин добав-л ют раствор З-хлор-метил-5-гуанидино-1 ,2,4-тиадиазола с внешним охлаждением , так что температура не поднималась выше 15 С. Спуст  30 мин отфильтровывают образующийс  твердый осадок и фильтрат подкисл ют раствором щавелевой кислоты в этаноле до тех пор, пока больше не.происходило образовани  твердого осадка . Этот твердый продукт, 3-(2-аминоэтил ) тиометил -5- уанидино- -1,2,4-тиадиазолоксалат, отфильтровывают , промывают небольшим количеством этанола и высушивают. Пример 2. Смесь, состо щую из (3-циадо-2-метилизотиоуреидо )этилтиометил -5-гуанидино-1,2,4-тиадиазола (2,0 г) и 33%-ного (вес/об) раствора метиламина в этаноле (80 мл) перемешивают при 20°С в течение 18 ч. Эту реакционную смесь фильтруют и- фильтрат выпаривают в вакууме до тех пор, пока не оставалось масло, которое подвергают хроматографическому разделению в наполненной силикагелем колонке, осуществл   элюирование смесью этанол: толуол в соотношении 1:2 (об/об). Продукт 3-С2-(2-циано-З-метилгуанидино )этилтиометил -5-гуанидино-1 ,2 4-тиадиазол, выдел емый на пластине адсорбента ferch 60 F-254 при элюировании смесью этанол: толуол в соотношении 1:2 (об/об), имеют т.пл. 159-1б1°С и величину Sf 0,4. Спектр  дерного магнитного резс нанса в диметилсульфоксиде dg при использовании тетраметилсилана в качестве внутреннего, стандарта () показывает следующие линии (cf) : 7,2 (ВН, мультиплет) , 3,7 (2Н, синглет) , 3,.35 (2Н, мультиплет) и 2,7 (5Н, мультиплет). Пример 3. Смесь, включающа  3-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-з;иадиазол (19,1 г) и хлоргидрат 2-аминоэтантиола (11,4 г), перемешивают в этаноле (200 мл). Добавл ют 10,8 н. NaOH (20 мл), и смесь перемешивают в течение двух ч-асов. Выпавший в осадок твердый порошок отфильтровывают и промывают этанолом (200 мл), и соединенные вместе фильтраты обрабатывают диметил (цианоимидо) дитиокарбонатом (17,б г). Спуст  10 мин начинает выпадать твердый осадок . Через час этот выпавший твердый осадок отфильтровывают, промывают этаНОЛОМ и высушивают при (0,2 мм)
в результате чего получают (3-циано-2-метилизотиоуреидо )этилтиометил 1-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол, имеющий т.пл. 178-179 С (плавление с разложением).
Суспензию (З-циано-2-метилизотиоуреидо )этилтиометил 3-5-гуанидино-1 ,2,4-тиадиазол (10 г) в этаноле /200 мл) перемешивают и охлаждаю до льдом (внешнее охлаждение) , В эту суспензию ввод т метиламин (166 г) в течение 2ч с такой скоростью , что температура.при внешнем охлаждении льдом не поднималась выше 17°С. После введени  80 г метиламина он весь, переходит в раствор . Спуст  четыре часа охлажда1бщую лед ную баню удал ют, в течение ноч осуществл лось испарение избытка метиламина. Конечный объем составл ет примерно 120 мл.- Образующийс  продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола, отсасывают влагу и высушивают при (0,3 мм)-. После перекристаллизации этого продукта из водного раствора этанола (в соотношении (об/об) 1:3) получают (2-циaнo-3-мeтил-гyaнидинo ) зтилтиометил -5-гуанидиНО--1 ,2 , 4-тиадиазол с т.пл. 198199 С .
3-Хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол , используемый в качестве исходного материала, можно получить следующим образом.
Нитрат гуанидина (244 г) суспензируют в диметилформамиде (500 мл), высушенном над молекул рным ситом, ив течение 30 мин добавл ют гидрид натри  в виде густой массы (58 г) (63%-на  (вес/вес).дисперси  в масS-N
Нч. II
С - -JLcH,CH2-S- (CH2)2-NHC-UR2RРезультаты сведены в табл.1. П р и м е р 6. Осуществл ют перемешивание раствора 3-(2-аминоэтил)тиометил 3-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазола (1,16 г) и диметил (метилсульфонилимидо ) дитиокарбоната (1,0 г) в этаноле (14 мл), и через этот раствор пропускаиот струю аргона в течение 4 ч. Образующийс  в результате раствор подвергают хроматографическому разделению с использованием семи препаративных силикагелевы пластин Merch 60 F-254 (30x30 см), осуществл   элюирование смесью толуол :этанол:этилацетат:аммиак (плотностью 0,880) в соотношении 60:40: :20:10 (об./об./об./об.). Отбирают фракции с величиной Sf 0,6 и экстрагируют его этанолом, соединенные экстракты выпаривают досуха и образующийс  в результате твердый продукт перекристаллизовывают из этилле ) при внешнем охлаждении в охлаждающей бане со смесью ацетон:тверда  углекислота, так что температура массы поддерживалась равной 25-30 С. Эту смесь перемешивают в течение 30 мин при 25°С, после чего охлаждают до . К смеси добавл ют 5-хлор-З-хлорметил-1 ,2,4-тиадиазол (84,5 г) при в течение 20 мин с внешним охлаждением 5-10. Далее
0 смесь перемешивают в течение
20 мин при 25с и затем вливают ее в воду (5000 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x5000 мл). Соединенные вместе верхние слои экстрагируют 2 н. сол ной кислотой (2х 5000 мл) и соединенные кислотные экстракты подщелачивают 2 н. NaOH. Продукт отфильтровывают, промывают водой, обезвоживают путем отсасыва-/
ни  и затем высушивают над РлО при давлении 1 мм, в результате чего получалс  З-хлорметил-5-гуанидино-1 ,2,4-тиадиазол.
Пример 4. Осуществл   про , цесс таким же образом, как описано во второй части примера 3, но использу  ВОДНЫЙ раствор этиламина (70%-ный (вес/об) вместо раствора метиламина,получают (2-циано-3-этилгуанидино )этилтиометил3-50 -гуанидино-1,2,4-тиадиазол, извлекаемый в виде соли, образуемой с одной молекулой щавелевой кислоты, т.пл. 139-l4b°C.
Пример 5. Осуществл ют про.5 цесс таким образом, как описано в примере 4, но использу  соответствующий амин вместо этиламина таким образом, получают следующие соединени :
БСН
2t,3
ацетата, в результате чего получалс  сырой 3-С2-(2-метил-сульфонил-З-метилизотиоуреидо ) этилтиометил j-5-гуанидино-1 ,2,4-тиадиазол с т.пл. 120-122°С.
Указанную изотиомочевину (0,30 г) раствор ют в смеси, содержащей этанол (9 мл), воду (6 мл) и раствор метиламина в этаноле (9 мл 33%-ного (вес./об.) раствора и перемешивают в течение 24ч при комнатной температуре . Этот раствор выпаривают в вакууме до образовани  масла, которое раствор ют в гор чем этаноле (1,5 мл) и охлаждают. Таким образом , получгиот (2-метилсульфонил-3-метилгуанидино )этилтиометил -5-гуанидиио-1 ,2,4-тиадиазол с т.пл. 172-173°С.
Пример 7. Раствор гидрата окиси натри  (0,8 г) в этаноле (3 мл и воде (2,5 мл) ввод т по капл м в перемешанную смесь, содержащую 3-хлорметил-5-гуанидино-1 ,2,4-тиад , азол (1,91 г) и хлоргидрат 3-аминопропантиола (1,28 г) в этаноле (25 4п) при комнатной температуре в атмосфере азота. Образующуюс  в результате суспензию бледно желтого цвета перемешивают.в течение 4,5 ч и выдерживают ее в течение ночи. За тем ее обрабатывают древесным углем и фильтруют через диатомовую землю . К фильтрату добавл ют диметил -(N-цианоимидо)-дитиокарбонат (1,46 г)/ и смесь перемешивают при Комнатной температуре в течение 5 ч. Эту смесь вливают в воду (50 м и экстрагируют этилацетатом (3x25 м Смешанные органические экстракты промывают водой (50 мл), высушивают (над сульфатом магни ), фильтруют и выпаривают досуха. Полученную после выпаривани  смолу, представл ющую собой (З-циано-2-метилизотиоур идо)пропилтиометил 3-5-гуанидино-1 ,2,4-тиадиазол, раствор ют в этаноле .(15 мл) и подвергают обработке этанольвым раствором-метиламина, (30 мл 30%-ного (вес./об.) раствора Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и оставл ют выдерживать в течение трех дне Эту смесь выпаривают досуха и оста точный продукт выпаривани  очищают посредством препаративной тонкослой нхЗй хроматографии с использованием пластин Merch 60 F-254, осуществл   .элюирование смесью этилацетат:аммиа i(плотностью 0,88) в соотношении 6:1:1 (об./об./об.). Этот продукт кристаллизуют из водного раствора ацетона, в результате чего получают 3-Сз-(3-циано-2-метилгуанидино)пропилтиометил -5-гуанидино-1,2,4-тиади азол в виде белого твердого вещества с т.пло 117-120 С. Пример 8. Смесь, содержащую 3- С(2-аминоэтил) тиометил 35-гуаниди но-1,2,4-тиадиазол (полученный из 3-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазола (1,9 г). Как описано ) в этаноле (20 мл) к. 1,1-ди-(метилтио)-2-ниТроэтилен (1,65 г) в метаноле (50 мл) , нагревают с обратным стеканием флегмы в течение восьми часов. Эту смесь выпаривают досуха и остаточный продукт выпаривани  экстрагируют гор чим этанолом (50,мл). Этанольный раствор охлаждгиот, фильтруют и фильтрат выпаривсцот досуха. Остаточный продукт выпаривани  смешивают с метанолом (5 мл) и осадок выкристаллизовывают из этанола, в результате чего получают 1-{2-(5-гуанидиво-1 ,2,4-тиaдиaзoл-3-илжeтилтиo2этилaминo3 мeтилтиo-2-нитpoэтилeн в виде бледно коричневого твердого верества (0,33 г). Это твердое вещество добавл ют к 30%-ному (вес./об.) раствору метиламина в этаноле (10 мл) и смесь перемешивают при 25°С в течение 16 ч. Продукт фильтруют и промывают этанолом (5 мл) в результате чего получают 1-{2-Г(5-гуанидино-1 ,2,4-тиадиазол-3-ил)метилтио этиламино J -1 -метиламино-2 -нитроэтилен (0,16 г) с т.пл. 152-156°С (плавление с разложением). Пример 9. К раствору этилата натри , полученного из гидрида натри  (50%-на  (вес/вес) дисперси  в масле 0,384 г) в этаноле (20 мл) при , добавл ют хлоргидрат 2-а1Миноэтантиола (0,456 г) и 3-хлорметил-5-гуанидино-1 ,2,4-тиадиазол (0,768 г). Смесь перемешивают при О. в атмосфере аргона в течение 2 ч и затем ее выдерживают при в течение трех дней. Зачтем эту смесь фильтруют и ввод т в раствор 1,2-диметоксициклобутен-3 ,4-диона (0,568 г) в обезвоженном метаноле :(10 мл). Образующийс  в результате раствор жёлто-оранжевого цвета филыгруют , фильтрат выпаривают досуха и остаточный продукт выпаривани  несколько раз смешивают, с обезвоженным петролейным эфиром (с т.кип. 60- . . Образуемую в результате сырую смолу, представл ющую собой 1-{2- (5-гуанидино-1,2,4,-тнадиазоЛ-3-ил )метилтиоЗэтиламино -2-метоксициклобутен-3 ,4-дион, раствор ют в растворе метиламина в этаноле (33%- ный (вес./об) 10 мп), и перемешивают При комнатной температуре в течение ночи. Выпавшее в осадок твердое вещество бледно-желтого цвета отфильтровывают и высушивают воздухом, в результате чего получгиот 1-{2-15-гуанидино-1 ,2,4-тиадиазол-З-ил)-метилтио этиламино}-2-метилг1Миноциклобутен-3 ,4-дион (0,65 г) с т.пл. (плавление с разложением) 238-239 С, Пример 10. Чистый 3-хлорметил-5-гуанидино-1 ,2,4-тиадиазоЛ .(150 г) перемешивают в этаноле (600 мл) при и к раствору добавл ют хлоргидрат 2-аминоэтантиола (93 г). Затем к этой смеси добавл ют 18 н. NaOH (92 мл), разбавленный водой (300 мл), в течение 30 мин при 10-15 с. Спуст  90 мин йнова добавл ют воду (600 мл) и раствор перемешивают еще в течение 30 мин, после чего добавл ют дкметил-(N-цианоимидо ) -карбонат (107 г). Полученный раствор перемешивают в течение 60 мин и затем добавл ют водный раствор метиламина (40%-ный (вес/вес), 660 мл). Смесь перемешивают в течение 18ч, и продукт отдел ют путем фильтрации и промывают смесью этанол: вода в соотношении 1:1 (об/об), 2x250 мл (164 г, 67%). В результате кристаллизации из смеси этанол:вода в соотношении 3:1 (об./об) получают З-Сз-(2-циано-З-метилгуанидино)этил тиометил -5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол . чистый З-хлорметил-5-гуанидино„ . .°± ГТ± честве исходного материала, можно ПОЛУЧИТЬ следующим образом., Неочищенный З-хлорметил-5-гуанидино-1„2 ,4-тиадиазол (199 г) перемешивают в 2 н. сол ной кислоте (1л) в течение 1 -ч,- Величину рН довод т до 4 путем ввода 18 н. гидра та окиси натри  и добавл ют диато мовую землю (60 г). Смесь перемешивают в течение 1ч, дббавл ют акти вированный уголь (40 г) и оп ть пере мешивают в течение 1ч. Дгшее смесь фильтруют и твердый продукт промывают 2 н. сол ной кислотой (2x80 мл), Величину рН соединенных экстрактов довод т до 8 путем добавлени  18 н. идрата окиси натри  и очи ценный 3-хлорметил-5-гуанидино-1 ,2,4-тиадиазол фильтруют и промывают водой (157 г, 79%). Пример 11. Повтор   способ, описанный в примере 1, можно получить следующие, соединени : , (СН2)2-ЯН-Л-В . результаты приведены в табл. 2, .Таблица
Перекристаллизована из этанола.
римечание: 1 Продукт выделен в виде 1,7
оксалата. N 25,7, S 13,5t N 25,8, S 13;1.
Найдено,%: С 31,0; Н 4,3
C9H NjOS2l,75 02Н204 Вычислено,: С 30,7; Н 4,2;
15 1037839- 2 . Спектр ЯМР в d диметил суль-4. Т.пл. 120-122с после перек:фоксиде , использу  тетраметилсиланристаллизации из этилацетата,
в качестве внутреннего стандарта5-. Т.пл. 159-16lc.
(() имеет следующие резонансы ((f) :6. Т.пл. 185-186°С после перек2 ,76 (2Н, триплет); 2,82 ЗН, синг-ристаллиэации из метанола.
(Пет) ; 3,35 (2Н, мультиплет) ; 3,71
(2R, сииглет); 7,12-и 7,5 (бН, муль-7. Яерекристаллизованный из этатиплеты ) -онола.
3. Т.пл. 184-186 С после перекрис-8. Выделенный в качестве моноокталлизации из этанола. ,салата, 0,3 этанола, т.пл. 169-172 С,

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4-ТИАДИАЗОЛА общей формулы (I) ялГ к /С=1Ч\ I
    H2N N-1- CHf-Y-CCHzIn-liH-A-B где у представляет собой атом серы или сульфинил;
    А- 3,4-диоксациклобутен-1,2-диил или группа формулы С = Z, где Z - кислород или сера, или группы NCN, NNOg, CHNO2, NCONH2, NSO2R1,где R4- низший алкил;
    h - целое число 1 или 2;
    8 - группа формулы NR2R9, в которой R 2 и R3- водород, низший алкил, оксиэтил, аминоэтил или R 2 и R а вместе с атомом образуют пирролидиновое азота кольцо, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы НгЯ/с=н_С1
    Н2В №CH2-Y-(СН2)гГ NH-A-X-CH3 где X - кислород или сера;
    νΥ ,А и П имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы В-Н, где в имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
SU792772852A 1978-05-24 1979-05-24 Способ получени производных 1,2,4-тиадиазола SU1037839A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2173778 1978-05-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1037839A3 true SU1037839A3 (ru) 1983-08-23

Family

ID=10167957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792772852A SU1037839A3 (ru) 1978-05-24 1979-05-24 Способ получени производных 1,2,4-тиадиазола

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4242350A (ru)
EP (1) EP0006679B1 (ru)
JP (1) JPS54160376A (ru)
AT (1) ATE1353T1 (ru)
AU (1) AU529253B2 (ru)
CA (1) CA1124729A (ru)
CS (2) CS207790B2 (ru)
DD (1) DD143772A5 (ru)
DE (1) DE2963363D1 (ru)
DK (1) DK209079A (ru)
ES (3) ES480894A1 (ru)
FI (1) FI791656A (ru)
GR (1) GR73611B (ru)
HU (1) HU179492B (ru)
IE (1) IE48221B1 (ru)
IL (1) IL57388A0 (ru)
NO (1) NO791710L (ru)
NZ (1) NZ190448A (ru)
PL (1) PL118387B1 (ru)
PT (1) PT69651A (ru)
SU (1) SU1037839A3 (ru)
ZA (1) ZA792202B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006679B1 (en) * 1978-05-24 1982-07-21 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
DE3069889D1 (en) * 1979-01-18 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
GR71929B (ru) * 1979-11-13 1983-08-19 Ici Ltd
US4375547A (en) * 1980-10-02 1983-03-01 Eli Lilly And Company N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine
DE3270716D1 (en) * 1981-02-27 1986-05-28 Ici Plc Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine h-2 antagonist activity
CA1233818A (en) * 1981-03-09 1988-03-08 David J. Gilman Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
CA1209998A (en) * 1981-03-09 1986-08-19 David J. Gilman Amide derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
US4460584A (en) * 1981-03-13 1984-07-17 Imperial Chemical Industries Plc Nitrogen heterocycles
IN158869B (ru) * 1981-03-18 1987-02-07 Ici Plc
US4463005A (en) * 1981-03-18 1984-07-31 Imperial Chemical Industries Plc Bicyclic guanidines
US4451463A (en) * 1981-03-24 1984-05-29 Imperial Chemical Industries Plc Alcohol derivatives
EP0065823A1 (en) * 1981-05-13 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic guanidines as histamine H-2 antagonists
US4539316A (en) * 1981-05-18 1985-09-03 Bristol-Myers Company Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US4526973A (en) * 1981-05-18 1985-07-02 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4522943A (en) * 1981-05-18 1985-06-11 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4390701A (en) * 1981-05-18 1983-06-28 Bristol-Myers Company 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
DE3267110D1 (de) * 1981-05-18 1985-12-05 Ici Plc Amidine derivatives
US4607105A (en) * 1981-05-18 1986-08-19 Bristol-Myers Company 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4546188A (en) * 1981-05-18 1985-10-08 Bristol-Myers Company Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US4395553A (en) * 1981-05-18 1983-07-26 Bristol-Myers Company Chemical compounds
GB8419223D0 (en) * 1984-07-27 1984-08-30 Hoechst Uk Ltd Sulphamoylguanidine derivatives
JPS60255756A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Ikeda Mohandou:Kk アミノアルキルフエノキシ誘導体
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE842346C (de) * 1950-10-14 1952-06-26 Joachim Dipl-Chem Dr Goerdeler Verfahren zur Darstellung von 5-Amino-1, 2, 4-thiodiazolen
DE955684C (de) * 1953-10-14 1957-01-10 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-1, 2, 4-thiodiazolen
NL266116A (ru) 1960-06-22
GB1305549A (ru) 1969-10-29 1973-02-07
BE758146A (fr) 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
GB1338169A (en) 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
GB1400319A (en) 1972-04-20 1975-07-16 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
GB1397436A (en) 1972-09-05 1975-06-11 Smith Kline French Lab Heterocyclic n-cyanoguinidines
GB1398426A (en) 1972-09-05 1975-06-18 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted guanidines
GB1421999A (en) 1973-02-08 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic containing sulphoxides
GB1419994A (en) 1973-05-03 1976-01-07 Smith Kline French Lab Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them
GB1421792A (en) 1973-05-17 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them
GB1497260A (en) 1974-06-28 1978-01-05 Smith Kline French Lab Guanidine derivatives
GB1533380A (en) 1974-09-02 1978-11-22 Smith Kline French Lab Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines
GB1531231A (en) 1974-09-02 1978-11-08 Smith Kline French Lab Process for the production of cyanoguanidine derivatives
GB1533379A (en) 1974-09-02 1978-11-22 Smith Kline French Lab Process for the preparation of heterocyclic substituted ureas
GB1574214A (en) 1976-03-11 1980-09-03 Smith Kline French Lab Amidines
IE47044B1 (en) * 1977-04-20 1983-12-14 Ici Ltd Guanidine derivatives
US4165378A (en) * 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
EP0006679B1 (en) * 1978-05-24 1982-07-21 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Вейга д-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М,, Хими , 1968, с. 512. *

Also Published As

Publication number Publication date
IE48221B1 (en) 1984-10-31
PT69651A (en) 1979-06-01
ES484150A1 (es) 1980-04-16
US4332949A (en) 1982-06-01
EP0006679B1 (en) 1982-07-21
GR73611B (ru) 1984-03-26
ZA792202B (en) 1980-05-28
NZ190448A (en) 1980-12-19
ES484149A1 (es) 1980-04-16
DK209079A (da) 1979-11-25
AU4711479A (en) 1979-11-29
IE790902L (en) 1979-11-24
EP0006679A1 (en) 1980-01-09
DD143772A5 (de) 1980-09-10
JPS54160376A (en) 1979-12-19
CS207791B2 (en) 1981-08-31
HU179492B (en) 1982-10-28
AU529253B2 (en) 1983-06-02
PL215764A1 (ru) 1980-06-16
US4242350A (en) 1980-12-30
PL118387B1 (en) 1981-09-30
ES480894A1 (es) 1980-02-01
FI791656A (fi) 1979-11-25
NO791710L (no) 1979-11-27
DE2963363D1 (en) 1982-09-09
CS207790B2 (en) 1981-08-31
IL57388A0 (en) 1979-09-30
ATE1353T1 (de) 1982-08-15
CA1124729A (en) 1982-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1037839A3 (ru) Способ получени производных 1,2,4-тиадиазола
SU1400509A3 (ru) Способ получени N-(4-пиперидинил)-бициклических производных 2-имидазоламина или их кислотно-аддитивных солей
US5463071A (en) 5-membered heterocyclic compounds, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
JPS6335629B2 (ru)
SU1380614A3 (ru) Способ получени производных арилтиазолов или их хлористоводородных или бромистоводородных солей
RU2434851C1 (ru) Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
TW200932221A (en) Imidazole carbonyl compounds
JPS59196877A (ja) チアゾリジン誘導体
US4242351A (en) Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them
US5073574A (en) Tetrazolyl substituted benzonitriles and anti-tumor use thereof
JPS63239281A (ja) イミダゾリジノン誘導体
DE69329385T2 (de) Thiazolin-derivate
SU1266472A3 (ru) Способ получени /1-имидазолил-карбонил/-7-/3-(3-пиридил)-1 @ ,3 @ -пиррол-/1,2- @ /-тиазола
US4141899A (en) 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives
US4338447A (en) 5-Guanidino-1,2,4-oxadiazoles
US5840903A (en) 4-aminomethyl-1-azaadamantane derived benzamides
US5753667A (en) 1-oxo-2- (phenylsulphonylamino) pentylpiperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application
US6060472A (en) Thiadiazole compounds useful as inhibitors of H+ /K+ atpase
SU1151208A3 (ru) Способ получени производных гетероциклсодержащего фениламидина или их кислотно-аддитивных солей
SU1322979A3 (ru) Способ получени производных имидазолилфениламидина или их кислотно-аддитивных солей
PT91198B (pt) Processo para a preparacao de derivados antiulcera da (alquilditio) quinolina
KR850000060B1 (ko) 아미딘의 제조방법
SU1272978A3 (ru) Способ получени гуанидиновых производных или их солей с малеиновой кислотой
JPH0680041B2 (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
US4742055A (en) 3- and 5-amino thiatriazines, and their pharmaceutical uses