Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych tiadiazolu stanowiacych neutralizatory H-2 histaminy i hamujacych wy¬ dzielanie kwasu zoladkowego.Uwaza sie, ie fizjologicznie czynny zwiazek, hi* stamina, wystepujacy w organizmie zwierzecym, zdolny jest do wiazania sie, w czasie wywierania swego dzialania, z pewnymi okreslonymi receptora¬ mi, przy czym istnieja co najmniej dwa odrebne i rózne ich rodzaje. Pierwszy z nich nazwano rece¬ ptorem H-l (Ash i Schild, Brit J. Pharmac, 1966, tom 27, 427). Dzialanie histaminy na ten receptor blokowane jest (antagonizowane) przez klasyczne leki j^zedwhistaminowe", takie jak mepyramina.Drugi sposród receptorów histaminy nazwano re¬ ceptorem H-2 (Black et al., Nature, 1972, tom 236, 3*5). Dzialanie histaminy na ten receptor alokowa¬ ne jest przez takie leki jak cimetidina.Wiadomo, ze jednym z efektów blokady dziala¬ nia histaminy przez receeptor H-2 jest hamowanie wydzielania sie kwasu zoladkowego i zwiazek, któ¬ ry ma taka zdolnosc jest uzyteczny w leczeniu wrzo¬ dów trawiennych i innych schorzen spowodowa¬ nych lub spotegowanych przez kwasowosc zoladka.W brytyjskich opisach patentowych 1338169 i 1397 436 opisano neutralizatory histaminowego receptora H-2 bedace pochodnymi heterocykliczny¬ mi z lancuchem bocznym, do którego konca przy¬ laczony jest np. mocznik, tiomocznik; guanidyna lub N-cyjanoguanidyna.Obecnie nieoczekiwanie stwierdzano, ze jesli gru¬ pe guanidynowa podstawi sie w polozeniu 5 pier¬ scienia 1,2,4-tiadiazolu zawierajacego taki boczny lancuch w polozeniu 3, uzyska sie zwiazki bedace potencjalnymi neutralizatorami histaminowego re¬ ceptora H-2.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaa- ku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym Y ozna¬ cza atom tlenu lub siarki, bezposrednie wiazanie albo grupe metylenowa lub sulfinylowa, m wynosi od 0 do 4, a n wynosi od 1 do 4, z tym, ze w przy¬ padku gdy Y oznacza atom siarki lub tlenu albo grupe sulfinylowa, to m wynosi od 1 do 4, a gdy Y oznacza atom tlenu lub grupe sulfinylowa, to n wynosi od 2 do 4, R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 10 atomów wegla, A oznacza grupe 3,4-dwuketocykkfcuten»-l, 2-diylowa lub grupe o wzorze C—Z* w którym Z oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe o wzo¬ rze NCN, NNOt, CHNOa* NCONH*C(CN)s, NCOIP, NCOtR*, NSOfcR* lub NRS, przy czym R* oznacza grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 6 atomów we¬ gla lub grupe arylowa zawierajaca od 6 do 12 atomów wegla, a R* oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkilowa zawierajaca od 1 do € atomów wegla, B oznacza grupe alkoksylowa lub alkilotio zawie¬ rajaca od 1 do 6 atomów wegla albo grupe o wzo¬ rze NRiRs, w którym RMR* niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe zawie¬ rajace od 1 do 10 atomów wegla, grupy alkenylew* 118 38711S 387 3 4 lub alkinylowe zawierajace od 3 do 6 atomów weg¬ la, w których odpowiednio podwójne lub potrójne wiazanie oddzielone jest od atomu azotu grupy NR*R5 przez co najmniej jeden atom wegla, grupy pierwszorzedowe hydroksyalkilowe lub pierwszo- rzedowe aminoalkilowe zawierajace od 2 do 6 atomów wegla lub grupy cykloalkilowe zawieraja¬ ce od 3 do 6 atomów wegla, albo tez grupy R4 i R* tworza wraz z atomem azotu, do którego sa przy¬ laczone, nasycony pierscien piecio4ub szescioczlo- nowy, ewentualnie zawierajacy dodatkowo atom tlenu lub grupe NH. Wynalazek obejmuje równiez wytwarzanie farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami zwiazków o wzorze 1.Oczywiste jest, ze oprócz miejsc wystepowania wiazan podwójnych w obydwu lancuchach bocz¬ nych, zaznaczonych w konkretnych polozeniach w powyzszym wzorze 1 i w calym opisie, mozliwe sa rózne inne odmiany tautomeryczne i wobec tego wynalazek obejmuje swym zakresem równiez wy¬ twarzanie takich odmian tautomerycznych.Gdy R1 oznacza grupe alkilowa, jest to korzystnie grupa metylowa.Rf korzystnie oznacza grupe metylowa lub p-to- lilowa.R1 korzystnie oznacza grupe metylowa.Gdy B oznacza grupe alkoksylowa lub alkilotio, jest to korzystnie grupa metoksylowa, etoksylowa lub metylotio.Gdy R4 i RB oznaczaja grupy alkilowe, alkenylo- we, alkinylowe, pierwszorzedowe hydroksyalkilowe, pierwszorzedowe aminoalkilowe lub cykloalkilowe, sa to korzystnie grupy metylowe, etylowe, allilo¬ we, propargilowe, 2-hydroksyetylowe, 2-ammoetylo¬ we lub cyklopropylowe.Gdy R* i R* tworza razem pierscien, jest to ko¬ rzystnie pierscien pirolidyny, piperydyny, pipera¬ zyny lub morfoliny.Ponizej podano 7 korzystnych grup podstawni¬ ków we wzorze 1, Podstawniki te same lub w po¬ laczeniu z innymi, wymienionymi wyzej, wskazuja grupy korzystnych zwiazków objetych wzorem 1. 1. Y oznacza atom siarki 2. R1 oznacza atom wodoru 3. B oznacza grupe o wzorze NR4R§, w którym R* oznacza atom wodoru 4. B oznacza grupe alkoksylowa lub alkilotio 5. A oznacza grupe 3,4-dwuketocyklobuten-l,2- -diylowa lub grupe o wzorze C=Z, w którym Z oznacza atom siarki lub grupe o wzorze NCN, NNO«, CHNO,, NCONH, lub RS02CHt 6. m równe jest 1 a n równe jest 2 7. B oznacza grupe o wzorze NR4R§, w której R4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a Rs oznacza atom wodoru Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku zilustrowano w przytoczonych przykladach.Nastepujace zwiazki stanowia korzystna grupe pochodnych tiadiazolu o wzorze 1: 3-[2-(3-cyjano-2-metyloizotioureido)etylotiome- tylo]-5-guanidyno-l,2,4-tiadiazol, 3-[2-(2-cyjano-3-metyloguanidyno)etylotiomety- lo]-5-guanidyno-l,2,4-tiadiazol, 3-[2-(2-cyjano-3-etylóguanidyno)etylotiometylo]- -5-guanidyno-l,2,4-tiadiazol, 3-[2-(2-cyjano-3-[2-hydroksyetylo]guanidyno] etylotio-5-guanidyno-l,2,4-tiadiazol, 3-[2-(2-nitroguanidyno)etylotiometylo]-5-guanidy- no-l,2,4-tiadiazol, 3-[2-(-metylotioureido)etyktiometylo]-5-guanidy- no-l,2,4-tiadiazol, l-(2-[(5-guanidynotiadiazol-l,2,3-ylo-3)metylotio] etyloamino)-1-metyloamino-2-nitroetylen, 3-[2-<2-cyjano-3-[2-aminoetylo]guanidyno)etylo- tiometylo]-5-guanidyno-l,2,4-tiadiazol, 3-[2-(2-cyjanoguanidyno)etylotiometylo]-5-guani- dyno-l,2,4-tiadiazol oraz ich farmaceutycznie dopu¬ szczalne sole addycyjne z kwasami Odpowiednia farmaceutycznie dopuszczalna sola addycyjna pochodnej tiadiazolu o wzorze 1 jest np. sól z kwasem solnym, bromowodorowym, fosforo¬ wym, siarkowym, cytrynowym lub maleinowym.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania pochod¬ nych tiadiazolu o wyzej zdefiniowanym wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 2, w którym R* oznacza grape wymienialna taka jak grupa alkoksy lub alkilotio zawierajaca od 1 do 6 atomów wegla, a pozostaje symbole R1, Y, A, m i n maja wyzej podane zna¬ czenia, ze zwiazkiem o wzorze B-H, w którym B ma wyzej podane znaczenie.Gdy sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady, a po¬ zadanym produktem jest sól addycyjna z kwasem, wówczas zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej za¬ sady poddaje sie reakcji z kwasem dajacym far¬ maceutycznie dopuszczalny anion.Gdy B we wzorze B-H oznacza grupe alkoksy lub alkilotio, a wiec ma znaczenie jak R6 we wzo¬ rze 2, wówczas sposób wedlug wynalazku polega na wymianie grup alkoksy lub alkilotio miedzy reagentami o wzorze 2 i o wzorze B-H.Sposób wedlug wynalazku prowadzi sie przy nad¬ miarze zwiazku B-H, tzn. uzywajac nadmiaru ami¬ ny R4R*NH, ewentualnie w obecnosci rozcienczalni¬ ka lub rozpuszczalnika takiego jak woda, metanol, etanol lub pirydyna, albo stosujac nadmiar zwiaz¬ ku R8-OH lub R<-SH, gdzie R* oznacza grupe alki¬ lowa zawierajaca od 1 do 6 atomów wegla, korzy¬ stnie w postaci soli takiej jak sól sodowa, w tym samym alkoholu lub tiolu jako rozcienczalnika lub rozpuszczalnika.We wzorze 2 zwiazku wyjsciowego R§ korzystnie oznacza np. grupe metoksylowa, etoksylowa lub metylotio. Reakcje mozna przyspieszyc lub zakon¬ czyc przez doprowadzenie ciepla, np. przez ogrze¬ wanie do temperatury wrzenia rozcienczalnika lub rozpuszczalnika.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa nowe i mozna je wytwarzac jak opisano w przykladach I, III i X.Jak wspomniano powyzej, pochodne tiadiazolu o wzorze 1 sa neutralizatorami H-2 histaminy, ha¬ muja wydzielanie kwasu zoladkowego u zwierzat cieplokrwiastych i z tego wzgledu sa uzyteczne w leczeniu wrzodów trawiennych i innych scho¬ rzen spowodowanych lub spotegowanych przez kwasowosc zoladka, takich jak nerwica zoladka i krwawienie zoladkowo-jelitowe na skutek urazu.Aktywnosc neutralizatora H-2 histaminy rootna wykazac w standardowych próbach, np. na pod- 10 15 20 25 30 35 45 50 55 60118 387 5 e stawie zdolnosci zwiazku o wzorze 1 hamowania dodatniej reakcji chronotropowej wywolanej hista¬ mina przy spontanicznym biciu prawego przedsion¬ ka serca swinki morskiej, lub zdolnosci hariiowa- nia wzrostu stezenia wywolanego histamina, pier¬ scieniowego adenozynomonofosforanu (w obecnosci fosfodiesterazy jako inhibitora) w zawiesinie komó¬ rek uzyskanych ze sluzówki zoladka psa.Próbe z przedsionkiem swinki morskiej przepro¬ wadza sie nastepujaco: Prawy przedsionek swinki morskiej zawiesza sie przy naprezeniu 1 g (izometrycznym) w 25 ml ka¬ pieli tkankowej termostatowanej w 30°C zawiera¬ jacej utleniony (95% O* i 5% COa) bufor Krebsa- -Hanseleita o pH 7,4. Tkanke stabilizuje sie przez 1 godzine przemywajac ja W tym czasie 2—4 razy.Za pomoca przetwornika sila—odksztalcenie po¬ przez czujnik tensometryczny rejestruje sie po¬ szczególne skurcze, mierzac chwilowe czestotliwo¬ sci za pomoca kardiotachometru. Mierzy sie reak¬ cje kontrolna na 1 mikromol histaminy, po czym tkanke przemywa trzykrotnie i pozostawia w celu ponownego ustalenia sie równowagi skurczów na poziomie podstawowym. Po ustaleniu sie równo¬ wagi w ciagu 15 minut, dodaje sie badany zwiazek do uzyskania zadanego stezenia ostatecznego W 10 minut po dodaniu zwiazku ponownie dodaje sie 1 mikromol histaminy i reakcje na histamine w obecnosci neutralizatora porówuje sie z kontrol¬ na reakcja histaminowa. Wynik przedstawia sie w formie procentu w stosunku do kontrolnej reak¬ cji histaminowej.Nastepnie oznacza sie standardowa metoda po¬ zorna stala dysocjacji neutralizatora H-2.Wszystkie zwiazki wymienione w opisie sa ak¬ tywne w próbie z przedsionkiem swinki morskiej przy stezeniu w kapieli równym lub mniejszym od 10 mikromolowego. Bardziej aktywne zwiazki przy takich stezeniach calkowicie hamuja reakcje.Hamowanie wydzielania kwasu zoladkowego mozna zademonstrowac w standardowych próbach, wykazujacych np. zdolnosc zwiazku o wzorze 1 po¬ dawanego dozylnie, dozoladkowo lub doustnie, ha¬ mowania wydzielania kwasnego soku zoladkowego, np. u szczurów, kotów lub psów z wystepujaca przetoka zoladkowa, u których wydzieliny zolad¬ ka sa pobudzane przez podawanie srodka pobudza¬ jacego wydzielanie np. pentagastriny lub histami¬ ny .Próbe na psach wykonuje sie nastepujaco: Samice psa gonczego czystej rasy o wadze 9— 12 kg chora na chroniczna przetoke zoladkowa prze¬ trzymuje sie przez noc o wodzie. W czasie do¬ swiadczenia psa przetrzymuje sie lagodnie w po¬ zycji stojacej.Przy badaniu dzialania zwiazku podawanego dozylnie, przetoke otwiera sie 1 po stwierdzeniu braku podstawowego wydzielania przez okres 30 minut rozpoczyna' sie ciagle podawanie dozylne Srodka pobudzajacego wydzielanie soku zoladko¬ wego, 0,5 mikrotoola histaminy (kg/godzine lub 2 [Ag pentagastriny) kg/godzine, w soli fizjologicznej (15 ml/godzine). Co 15 minut zbiera sie próbki kwa- iir zoladkowego. Objetosc kazdej próbki mierzy sie i porcje 1 ml miareczkuje do zobojetnienia 0,1 n NaOH w celu oznaczenia stezenia kwasu.PO osiagnieciu równowagi w wydzielaniu (1—2 godziny) badany zwiazek podaje sie dozylnie w soli fizjologicznej, po czym próbki kwasu zoladkowego zbiera sie jeszcze przez $—3 godziny, nieprzerwa¬ nie wprowadzajac przy tym przez caly czas srodek zwiekszajacy wydzielanie soku zoladkowego.Przy badaniu dzialania zwiazku podawanego do¬ zoladkowo, po stwierdzeniu braku wydzielania pod¬ stawowego przez okres 30 minut, badany zwiazek zawarty w 25 ml 0,5% wagowo (objetosciowego rbz- tworu hydroksypropylowanej metylocelulozy i 0,1% wagowo) objetosciowego roztworu „Tween" 80 (nazwa handlowa) w wodzie, wprowadza sie do zo¬ ladka przez tampon prowadzacy do przetoki. Po godzinie przetoke ponownie otwiera sie, rozpoczy¬ najac równoczesnie dozylne podawanie srodka po¬ budzajacego wydzielanie soku zoladkowego jak opisano powyzej.Pobrane próbki kwasu zoladkowego analizuje sie metoda opisana powyzej i osiagniecie ustalonego wydzielania sie kwasu porównuje sie z wynikiem kontrolnym uzyskanym na zwierzeciu, któremu po¬ dawano dozoladkowo jedynie sam nosnik.Przy badaniu dzialania zwiazku dozowanego do¬ ustnie, podaje sie go w kapsulce zelatynowej da¬ jac do popicia 15 ml wody. Po godzinie przetoke otwiera sie, rozpoczynajac równoczesnie dozylne podawanie srodka pobudzajacego wydzielanie kwa¬ su zoladkowego. Próbki kwasu zoladkowego anali¬ zuje sie jak powyzej i osiagniecie ustalonego wy¬ dzielania sie kwasu porównuje sie z wynikiem uzyskanym w przypadku zwierzecia kontrolnego, któremu nie podano leku.Wyniki uzyskane w próbie na przedsionku daja moznosc przewidywania aktywnosci zwiazku w próbie na psach.W czasie prób na psach nie zaobserwowano jaw¬ nych szkodliwych ani ubocznych objawów. 3-[2-(2- -cyjano-3-metyloguanidyno)-etylotiometylo]-5-gua- nidyno-l,2,4-tiadiazol okazal sie nietoksyczny przy doustnym podawaniu gryzoniowi w dawce 30tf mg/kg. Ten sam zwiazek jest zadawalajaco znoszo¬ ny przez psy przy dawce doustnej 100 mg/kg.Pochodne tiadiazolu o wzorze ogólnym 1 stosuje sie w postaci srodków farmaceutycznych w pola¬ czeniu z nietoksycznym, farmaceutycznie dopusz¬ czalnym rozcienczalnikiem lub nosnikiem.Srodki farmaceutyczne do podawania doustnego, doodbytowego, pozajelitowego lub powierzchniowe¬ go mozna wytwarzac konwencjonalnymi sposoba¬ mi w postaci tabletek, kapsulek, roztworów lub za¬ wiesin w wodzie lub oleju, emulsji,; proszków do dyspergowania, czopków, wyjalowionych roztwo¬ rów lub zawiesin w wodzie lub oleju do wstrzyki- wan, galaretek, kremów, masci lub plynów.Oprócz pochodnej tiadiazolu o wzorze 1 srodek farmaceutyczny do podawania doustnego, doodby¬ towego lub pozajelitowego moze zawierac lub byc podawany lacznie z jednym lub kilkoma znanymi lekami, takimi jak srodek zobojetniajacy kwasy, np, mieszanina wodorotlenku glinu i wodorotlenku magnezu, srodek przeciwpepsynowy, np. pepstatin, inne neutralizatory H-2 histaminy, ftp. ciinetidina, 10 18 20 25 30 35 40 45 50 55 60118 387 7 8 srodek leczacy wrzody, np. carbenoxolone lub sole bizmutu, srodek przeciwzapalny, np. ibuprofen, indomethacin, naproxen lub aspiryna, prostaglan- dyny, np. 16,16-dwumetyloprostaglandyna Et, kla¬ syczny srodek przeciwhistaminowy (neutralizatory H-l histaminy), np. mepyramina lub benzhydrami- nm, srodek przeciwcholinergiczny, np. atropina lub propantheline bromide, srodek uspakajajacy, np. diazepam, chlordiazepoxyd lub luminal.Srodki farmaceutyczne do stosowania powierz¬ chniowego oprócz pochodnej tiadiazolu moga za¬ wierac jeden lub kilka klasycznych srodków prze- ClWhistaminowych (neutralizatorów H-l histaminy) itp. mepyramine lub diphenhydramine i (lub je¬ den lub kuka sterydowych srodków przeciwzapal¬ nych, np* fluoeinolon lub triamcinolon.Srodki do stosowania powierzchniowego moga zawierac 1—16% wagowych pochodnej tiadiazolu o wzorze 1. Korzystnie srodek farmaceutyczny na¬ daje sie do stosowania doustnego w dawkach je¬ dnostkowych, np. W postaci tabletki lub kapsulki zawierajacej od 10 do 500 mg pochodnej tiadiazolu, albo do wstrzykiwania dozylnego, podskórnego lub domiesniowego, np. w postaci wyjalowionego za¬ strzyku zawierajacego od 0,1 do 10% wagowych po¬ chodnej tiadiazolu.Srodek farmaceutyczny zawierajacy zwiazek o wzorze 1 zazwyczaj podaje sie ludziom w celu leczenia wrzodów trawiennych lub innych chorób wywolanych lub spotegowanych kwasowoscia zo¬ ladka, zasadniczo w taki sam sposób, w jaki po¬ daje sie cimetidine, dokonujac odpowiedniej po¬ prawki poziomu dawki ze wzgledu na róznice w skutecznosci dzialania pochodnej tiadiazolu o wzorze 1 i cimetidiny. Tak np. dawka doustna wynosi od 15 do 1500 mg, a korzystnie od 20 do 800 mg pochodnej tiadiazolu, natomiast przy poda¬ waniu dozylnym, podskórnym lub domiesniowym dawka wynosi od 1,5 do 150 mg, a korzystnie od ¦5 do 20 mg pochodnej tiadiazolu.Srodek farmaceutyczny podaje sie 2—4 razy dziennie. Dawka doodbytowa jest zasadniczo taka sama jak dawka doustna. Srodek mozna podawac rzadziej, jesli zawiera pochodna tiadiazolu w ilosci stanowiacej wielokrotnosc dawki, która dziala skutecznie przy 2—4-krotnym podawaniu dzien¬ nie.Wynalazek Ilustruja nastepujace przyklady, w których temperatury podano w stopniach Cel¬ sjusz*.Przyklad I. Roztwór 6 g surowego szczawia¬ nu S-U2-amino-etylo)-tiometylo]-5-guanidyno-l,2,4- -tiadiazolu w 180 ml wody 2,1 ml trójetyloaminy, roztwór 3,7 g {cyjanoimido) dwutioweglanu dwu- metylu w 160 ml etanolu mieszano w 70° przez 1,9 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod obni¬ zonym cisnieniem, a pozostaly olej ekstrahowano 200 ml wrzacego etanolu. Do ekstraktu dodano nad¬ miar kwasu szczawiowego w etanolu i uzyskana mieszanine odparowano pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac czerwony olej, który krystalizuje przy ucieraniu z 40 ml wody. Krysztaly odsaczono i wy¬ suszono, uzyskujac szczawian S-[2-(3-cyjano-2-me- tyloizotioureida)etyloUametylo]-&-guanidyno-l#2l4- Uadiasolu* Szczawian 3-[(2^aminoetylo)tiometylo]-5-guanidy-» no-l„2,4-tiadiazolu stosowany jako zwiazek wyjs* ciowy otrzymano w sposób nastepujacy: 5-chloro-3-chlorometylo-l,2,4-tiadiazol o tempera- * turze wrzenia 54° pod cisnieniem 2 mm slupa rteci otrzymano z chloroacetamidyny i chlorku trójchlo- rometylosulfenylu sposobem opisanym przez Goer- delera (Chem Ber., 1057, t. 90, 182) przy otrzymy¬ waniu 5-chloro-3-metylo-l,2,4-tiadiazolu. « 4,8 g 50% (wagowo) zawiesiny wodorku sodowego w oleju odmyto od oleju suchym eterem naftowym o temperaturze wrzenia 100—120°, po czym przez 30 minut mieszano i ogrzewano w 200 ml suchego IH-rze.-butanolu, do zaniku wydzielania sie gazu. & Dodano 0,6 g chlorowodorku guanidyn/, a po 10 minutach 8,5 g 5-chloro-3-chlorometylo-l,2,4-tiadia- zolu i mieszano przez 20 minut Zawiesine odwiro¬ wano w celu usuniecia osadu, otrzymujac roztwór surowego 3-chlorometylo-5-guanidyno-l^,4-tiadia- ao zolu. 5,8 g Metanolanu sodowego rozpuszczono w 100 ml etanolu wysuszonego magnezem i schlodzono do 10° pod argonem* Dodano 6 g chlorowodorku 2-aminoetantiolu, mieszano przez 10 minut i schlo- » dzono do 5°. W ciagu 10 minut dodano roztwór 2- -chlorometylo-5-guanidyno-l,2,4-tiadiazolu w III- -rzed.-butanolu, przy energicznym chlodzeniu, tak aby temperatura nie wzrosla ponad 15°.Po 30 minutach osad odsaczono, a przesacz za- » kwaszono roztworem kwasu szczawiowego w eta¬ nolu az do calkowitego wytracenia osadu. Osad stanowiacy szczawian 3-[(2-aminoetylo)tiometyloJ- -5-guanidyno-1,2,4-tiazolu, odsaczono, przemyto nie¬ wielka iloscia etanolu i wysuszono. 39 Przyklad II. Mieszanine 2,0 g 3-[2-(3-cyjano- -2-metyloizotioureido)-etylotiometylo]-5-guanidyno- 1,2,4-tiadiazolu i 80 ml 33% wagowo) objetosciowe¬ go roztworu metyloaminy w etanolu mieszano w 20° przez 18 godzin. Mieszanine reakcyjna prze- sb saczono i przesacz odparowano pod obnizonym ci¬ snieniem, otrzymujac olej, który chromatografowa- no na kolumnie z zelem krzemionkowym, stosujae jako eluent mieszanine etanol/toluen w stos. obj. 1:2. Produkt 3-[2-(2-cyjano-3-metyloguanidyno)- « -etylotiometylo]-5-guanidyno-l,2,4-tiadiazol, posia¬ dal temperature topnienia 150—161° i Rf=0,4 na plytce Merck 60 F —254 rozwijanej mieszanina eta¬ nol/toluen 1:2 (obj).W widmie NMR w d«-dwumetylosulfotlenku z za- * stosowaniem czterometylosilanu jako wzorca wew¬ netrznego (5^0) wystepowaly piki (5): 7,2 (6H, mul¬ tiplet), 3,7 {2H, singlet), 3,35 (?H, multiplet) oraz 2,7 (5H, multiplet).Przyklad UL Mieszanine 10,1 g 3-chlorome- » tylo-5-guanidyno-l^,4-tiadiazolu i 11,4 g chlorowo- dorku 2-aminoetanotiolu zmieszano w 200 ml eta¬ nolu. Dodano 20 ml 10,8 n NaOH i mieszanie kon¬ tynuowano przez $ godziny. Wytracony osad odsa¬ czono i przemyto 200 ml etanolu. Polaczone prze- 80 sacze zadano 17,6 g (cyjanoimido) dwutioweglanu dwumetylu. Po 10 minutach zaczal sig wytracac produkt. Po godzinie osad osaczone, przemyto etanolem i wysuszono w 25° pod cisnieniem 0,2 mm slupa rteci, otrzymujac 3-[3HcyJano-2-metyloizo* * ttoureidojetylottow^ 118 387 t 10 zolu o temperaturze topnienia 178—179° (z rozkla¬ dem).Zawiesine 10 g 3-[J-(3-cyjano-2-metyloizotioureido) etylotiometylo]-5-guanidyno-l,2,4-tiadiazolu w 200 ml etanolu mieszano chlodzac do 10° w lazni z la- * dem. Przez zawiesine przepuszczano przez 2 godzi¬ ny 166 g metyloaminy z taka szybkoscia, aby tem¬ peratura nie wzrosla powyzej 17° przy chlodzeniu lodem. Po dodaniu 80 g uzyskano roztwór. Po 4 go* dzinach teznie z lodem usunieto i roztwór pozosta- J* wiono na noc, w celu odparowania nadmiaru me^ tyloaminy. Koncowa objetosc wynosila okolo 120 ml.Produkt odsaczono, przemyto niewielka iloscia etanolu, ponownie odsaczono i wysuszono w 60° » pod cisnieniem 0,3 mm slupa rteci. Po przekrysta* lizowaniu z uwodnionego etanolu (1:3 objetoscio¬ wo) ; uzyskano 3-[2-(2-cyjano-3-metyloguanidyno) etylptiometylo]^5-guanidyno-l,2,4-tiadiazolu o tem¬ peraturze topnienia 198^-199°. 30 3-Chlorometylo-5-guanidyno-l,2,4-tiadiazol, stoso*- wany jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w spo¬ sób nastepujacy: 244 g Azotanu guanidyny ^dyspergowano w 500 ml dwumetyloformamidu wysuszonego na sicie ** molekularnym. W ciagu 30-ininut dodano 58 g pasty w postaci 63% (wagowo) zawiesiny wodorku sodo¬ wego w oleju, stosujac chlodzenie w postaci lazni z acetonem i suchym lodem w celu utrzymania temperatury w zakresie 25—30°. Mieszano przez * 30 minut w 25°, po czym schlodzono do 20°.W 20—25Q dodano w ciagu 20 minut 84,5 g 5- -chloro-3-chlorometylo-l,2,4-4iadiazolu, chlodzac do 5—10°, mieszano 20 minut w 25°, po czym wylano do 5000 ml wody i ekstrahowano octanem etylu * 42X5000 ml). wano 2n HC1 (2X500 ml). Polaczone kwasne eks¬ trakty zalkalizowano 2n KaOH. Produkt odsaczo¬ no, przemyto woda, odsaczono do sucha i wysuszo¬ no nad PaOs pod cisnieniem 1 mm slupa rteci + otrzymujac 3-chloxometylo-5-guanidyno-l,2,4-tia- diazol.Przyklad IV. Postepowano jak w drugiej czesci przykladu III, lecz stosujac 70% wagowo/ob¬ jetosciowy roztwór etyloaminy zamiast metyloami- * ny, i otrzymano 3-[2-(2-cyjano-3-etyloguanidyno) etylotiometylol-S^guanidyno^l^^-tiadiazoJ, wydzie¬ lony w postaci soli z jedna czasteczka kwasu szczawiowego, o temperaturze topnienia 139—140°.Przyklad V. Postepowano jak w przykladzie * Wt stosujac odpowiednia amine zamiast etyloami¬ ny, otrzymujac nastepujace zwiazki o wzorze 3 wymienione w tablicy 1: Przyklad VI. Boztwór 1,16 % 8-t(2-aminoety- lo)tiometylo]-5-guanidyrio-l,2,4-tiadiazolu i 1,0 g * (metylosulfonyloimido)-dwutioweglanu dwumetylu w 14 ml etanolu mieszano w atmosferze argonu przez 4 godziny. Uzyskany roztwór frakcjonowano na 7 plytkach krzemionkowych Merck 60 F-254 (30X30 cm), rozwijanych mieszanina toluen/etanol/ • /octan winylu/amoniak (gestosc 0,880) w stos. obj. 60:40:10. Pasma o Ut okolo 0,6 ekstrahowano eta* nolem, polaczone ekstrakty odparowano do sucha i krystalizowano z octanu etylu. Otrzymano suro* wy 3-[^-(2-metylotuifpnylo-3i-metyloizotiaureido) « Tabela 1 nr«h4 NHCHjCH2OH NHCH,CH^lH, i InHj N(CH,)« J i grupa o wzorze 4 | sól 1,5 szczawian 1,66 szczawian 0,5 etanolu 1,25 szczawian 0,5 etanolu wolna zasada wolna zasada 0,25 etanolu temperatura topnienia | 126—127° 1 142—144* 137—139* 159-461° x) 178—179° x) j x)po przekrysializowaniu z etanolu etylotiometylo]-5-guanidyno-l,2,4-tiadiazol o tem¬ peraturze topnienia 120—122°C. 0,30 g powyzszego zwiazku rozpuszczono w mie¬ szaninie 9 ml etanolu, 6 ml wody i 9 ml 33% wa¬ gowo/objetosciowego roztworu metyloaminy w eta¬ nolu i mieszano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia. Roztwór odparowano pod obnizonym cisnieniem, uzyskujac olej, który rozpuszczono w 1,5 ml goracego etanolu i schlodzono. Otrzyma¬ no 3-[2-(2-metylosulfonylo-3-metyloguanidyno)tIo- metylo]-5-guanidyno-l,2,4*tiadiazol o temperaturze topnienia 172—173°C.Przyklad VII. Roztwór 0,8 g wodorotlenku sodowego w 3 ml etanolu i 2,5 ml wody wkroplo- no do mieszaniny 1,91 g 3-chlorometylo-5-guanidy- no-l,2,4-tiadlazolu i 1,28 g chlorowodorku 3-amino- propahotiolu w 25 ml etanolu, podczas mieszania, w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu, zóltawa zawiesine mieszano przez 4,5 godziny i pozozstawiono na noc.Nastepnie poddano ja obróbce weglem drzewnym i przesaczono przez ziemie okrzemkowa. Do prze¬ saczu dodano 1,46 g (N-cyjanoimido)-dwutiowegla- nu dwumetylu i przez 5 godzin mieszano w tempe¬ raturze pokojowej, po czym wylano do 50 ml wo¬ dy i ekstrahowano octanem etylu (3X25 ml). Pola¬ czone ekstrakty organiczne przemyto 50 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i odparowano do sucha. Otrzymana zywice 3-[3-(3- -cyjano-2-metyloizotioureido)propylotiometyloJ-5- ~guanidyno-l,2,4-tiadiazolu rozpuszczono w 15 ml etanolu, dodano 30 ml 30% wagowo/objetosciowego roztworu metyloaminy w etanolu, mieszano w tem¬ peraturze pokojowej przez 4 godziny i odstawiono ha 3 dni.Po odparowaniu do sucha, pozostalosc oczyszczo¬ no metoda preparatywnej chromotografii cienko¬ warstwowej na plytkach Merck 60 P—264, rozwi¬ janych mieszanina octan etylu/amoniak (gestosc 0£8)/etanol 6:1:1 wano z uwodnionego acetonu, otrzymujac 8-[3-(3- tiomeylo]-5- -guanidyno-l,2,4-tiadiazol w postaci bialego prosz¬ ku o temperaturze topnienia 117—120°.Przyklad VIII. Mieszanine 3-l(2-aminoetylo) tiometylc^<4-guanidyno~l,£,4-tiadiazolu (otrzymane¬ go z 1,9 g 3-chlorometylo-5-guanidyno-l,2,4-tiadla- zolu sposobem opisanym w przykladzie III) w 20 ml etanolu i 1,65 g l,l-dwu(metylotio)-2-nitroetylenu w 50 ml metanolu utrzymywano w temperaturze118 387 11 12 wrzenia przez 8 godzin, a nastepnie odparowano do sucha i pozostalosc ekstrahowano 50 ml goracego etanolu. Roztwór etanolowy schlodzono i przesa¬ czono, po czym przesacz odparowano do sucha.Pozostalosc utarto z 5 ml metanolu i krystalizo¬ wano z etanolu. Otrzymano 0,33 g l-(2-[(5-guanidy- inotiadiazol-l,2,4-ilo-3)-metylotio]-etyloamino(-l-me- :tylotio-2-nitroetylen w postaci jasnobrazowego osadu, który dodano do 10 ml 30% wagowo) obje¬ tosciowego roztworu metyioaminy w etanolu i ca¬ losc przez 16 godzin mieszano w temperaturze 25°.Produkt przesaczono i przemyto 5 ml etanolu, otrzymujac 0,16 g l-2[(5-guanidynotiadiazol-l,2,4- -ilo-3)metylotio]etyloamino)-l-metyloamino-2-ni- troetylenu o temperaturze topnienia 152—156° (z rozkladem).Przyklad K. Do rozworu etanolami sodowe^ go, otrzymanego z 0,384 g 50% (wagowo) zawiesiny wodorku sodowego w oleju i 20 ml etanolu, doda¬ no w temperaturze 0° 0,456 g chlorowodorku 2-ami- noetantiolu i 0,768 g 3-chlorometylo-5-guanidyno- -1,2,4-tiadiazolu. Calosc mieszano przez dwie go¬ dziny w temperaturze 0° i w atmosferze argonu, po czym odstawiono na 3 dni w temperaturze 4°.Roztwór po przesaczeniu dodano do roztworu 0,568 g l,2-dwumetoksycyklobutenodionu-3,4 w 10 ml suchego metanolu. Zóltopomaranczowy roztwór przesaczono, przesacz odparowano do sucha, a po¬ zostalosc ucierano kilka razy z suchym eterem naf¬ towym o temperaturze wrzenia 60—80°. Uzyskana surowa zywice l-(2-[5-guanidynotiadiazol-l,2,4-ilo- -3(metylotiol-etyloam'no)-2-metoksycyklobutenodio nu-3,4, rozpuszczono w 10 ml 33% wagowo) obje¬ tosciowego roztworu metyioaminy w etanolu i mie¬ szano przez noc w temperaturze pokojowej.Wytracony zóltawy osad odsaczono i wysuszono na powietrzu, uzyskujac 0,65 g l-(2-[(5-guanidyno- tiadiazol-l,2,4-ilo-3(metylotio]etyloamino)2-metylo- aminocyklobutenodionu-3,4 o temperaturze topnie¬ nia 238—239° (z rozkladem).Przyklad X. 150 g Czystego 3-chlorometylo- -5-guanidyno-l,2,4-tiadiazolu wymieszano w 600 ml etanolu w temperaturze 10° i dodano najpierw 93 g chlorowodorku 2-aminoetantiolu, a nastepnie w ciagu 30 minut w temperaturze 10—15° 92 ml 18 n NaOH rozcienczonego 300 ml wody. Po 90 mi¬ nutach dodano jeszcze 600 ml wody i mieszanie kontynuowano przez 30 minut, po czym dodano 107 g (N-cyjanoimido) weglanu dwumetylu. Uzy¬ skany roztwór mieszano przez 60 minut i dodano 660 ml 40% wagowo roztworu metyioaminy w wo¬ dzie.. Po nreszaniu przez 18 godzin produkt odsaczono i przemyto mieszanina etanol/woda 1:1 objetoscio¬ wo (2X250 ml) otrzymujac 164 g produktu, co od¬ powiada wydajnosci 67%. Po krystalizacji z mie¬ szaniny etanol/woda w stos. obj. 3:1, otrzymano 3-[2-(2-cyjano-3-metyloguanidyno)etylotiometylo]-5- -guanidyno-1,2,4-tiadiazol.Czysty 3-chlorometylo-5-guanidyno-l,2,4-tiadiazol, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano na¬ stepujaco: 199 g Zanieczyszczonego 3-chlorometylo-5-guani- dyno-l,2,4-tiadiazolu mieszano z 1 litrem 2n HCl przez 1 godzine, pH doprowadzono do 4 za pomo¬ ca 18 n NaOH i dodano 60 g ziemi okrzemkowej.Nastepnie mieszano przez 1 godzine, dodano 40 g wegla aktywnego i mieszanie kontynuowano jesz¬ cze przez godzine. Po przesaczeniu osad przemyto • 2n HCl (2X8d ml), pH polaczonych przesaczy do¬ prowadzono do 8 za pomoca 18n NaOH i odsaczo¬ no czysty 3-chlorometylo-5-guanidynotiadiazol, który przemyto woda. Otrzymano 157 g produktu, co odpowiada wydajnosci 79%. w Przyklad XI. Postepujac podobnie jak opisa¬ no w przykladzie II, otrzymano z odpowiednich substratów ponizsze zwiazki o wzorze 5 wymienio¬ ne w tabeli 2.Tabela 2 1 A C- NCN C=»NCONH, C = S C-NNO, C = NSO,CHi C = NCN C = NCN C = CHNO, C = CHNO, c = o B SCH, NHCH, NHCH, NHCH, SCH, OCH, NHCH, OCH, OC2Hi NHCH, X —i — — — — — 0 — — — Uwagi 1 1 ' 2 3 4 5 6 7 8 9 10 3q Uwagi: 1. Temp. topn. 178—179°C. 2. Produkt wyodrebniono w postaci 1,75 szcza¬ wianu. Znaleziono C 31,0%, H 4,3%, N 25,7%, S 13,5%. Dla C,H17N,OS,-l,75 C,H,04 wyliczo¬ no C 30,7, H 4,2, N 25,8, S 13,1%.M 3. Widmo NMR w d,-dwumetylosulfotlenku, przy uzyciu czterometylosilanu jako wzorca wewnetrznego (5 = 0), wykazalo nastepujace rezonanse (6): 2,76 (2H, tryplet), 2,85 (3H, sin- glet), 3,35 (2H, multiplet), 3,71 (2H, singlet), 7,12 i 7,5 (6H, multiplet). 4. Temp. topn. 184—186° po krystalizacji z eta- 41 nolu. 5. Temp. topn. 120—122° po krystalizacji z octa¬ nu etylu. 6. Temp. topn. 159—161°. 7. Temp. topn. 185—186° po krystalizacji z me¬ tanolu. « 8. Widmo NMR w cU-dwumetylosulfotlenku, przy uzyciu czterometylosilanu jako wzorca wewnetrznego (b =* 0), wykazalo nastepujace rezonanse (6): 2,75 (2H, tryplet), 3,65 (2H, sin¬ glet), 3,8 (3H, singlet), 8,7 (1H, singlet). 9. Widmo NMR w d«-dwumetylosulfotlenku, so przy uzyciu czterometylosilanu jako wzorca wewnetrznego (ft » 0), wykazalo nastepujace rezonanse (6): l,i (3H, tryplet), 2,75 (2:1, try¬ plet), 3,65 (2H, singlet), 4,15 (2H, tryplet), 8,7 (1H, singlet). 10. Wyodrebniono jako monoszczawian 0,3 eta- 55 nol, temp. topn. 169—172°C.Zastrzezenia patentowe : 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tia- 60 diazolu o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, bezposrednie wiazanie albo grupe metylenowa lub sulfinylowa, m wynosi od 0 do 4. n wynosi od 1 do 4, z tym, ze w przypad¬ ku gdy Y oznacza atom tlenu lub siarki albo gru* * pe $ulfinylowa* wówczas m wynosi od 1 do 4, a gdy118 387 1S 14 Y oznacza atom tlenu lub grupe sulfinylowa, to n wynosi od 2 do 4, R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, zawierajaca od 1 do 10 atomów wegla, A oznacza grupe 3,4-dwuketocyklobuteno-l, 2-diylowa lub grupe o wzorze C — Z, w którym Z oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe o wzo¬ rze NCN, NN02, CHNO,, NCONHi, C(CN)«, NCORf, NC02Rf, NSOfR* lub NR*, przy czym Rf oznacza grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 6 atomów wegla lub grupe arylowa zawierajaca od 6 do 12 atomów wegla, a R* oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 6 atomów wegla, B oznacza grupe alkoksylowa lub alkilotio zawierajaca od 1 do 6 atomów wegla, albo grupe p wzorze NR4R*, w którym R4 i Rl niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe za¬ wierajace od 1 do 10 atomów wegla, grupy alkeny- lowe zawierajace od 3 do 6 atomów wegla, w któ¬ rych podwójne wiazanie oddzielone jest od atomu azotu grupy NRW co najmniej jednym atomem wegla, grupy pierwszorzedowe hydroksyalkilowe zawierajace od 3 do 6 atomów wegla lub grupy cykloalkilowe zawierajace od 3 do 6 atomów weg¬ la, albo tez grupy R4 i R5 tworza wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, nasycony piers¬ cien piecio- lub szescioczlonowy, ewentualnie za¬ wierajacy dodatkowo atom tlenu lub grupe NH, oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rf oznacza grupe wymienialna, taka jak grupa alkoksy lub alkilotio zawierajaca od 1 do 6 atomów wegla, a R1, Y, A, m i n maja wyzej podane znaczenia, ze zwiazkiem o wzorze B-H, w którym B ma wyzej podane znaczenie, po czym wytworzony produkt ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem przez poddanie go reakcji z kwasem da¬ jacym farmaceutycznie dopuszczalny anion. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tia- diazolu o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, bezposrednie wiazanie albo grupe metylenowa, m wynosi od 0 do 4, n wynosi od 1 do 4, z tym, ze w przypadku gdy Y oznacza atom siarki lub tlenu albo grupe sulfinylowa, wów¬ czas m wynosi od 1 do 4, a gdy Y oznacza atom tlenu lub grupe sulfinylowa, wówczas n wynosi od 2 do 4, R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 10 atomów wegla, A oznacza grupe 3,4-dwuketocyklobutenol-,2-diylowa lub gru¬ pe o wzorze C = Z, w którym Z oznacza atom tle¬ nu lub siarki albo grupe o wzorze NCN, NNOj, CHNOa, NCONA, C(CN),, NCOR*, NCO«R«, NSOtR« lub NRS, przy czym R* oznacza grupe alkilowa za¬ wierajaca od 1 do 6 atomów wegla, a R* oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 6 atomów wegla, B oznacza grupe o wzorze NR4R*, w którym R4 i R* niezaleznie oznaczaja ato¬ my wodoru, grupy alkinylowe, zawierajace od 3 do 6 atomów wegla, w których potrójne wiazanie od¬ dzielone jest od atomu azotu grupy NR4RB co naj¬ mniej jednym atomem wegla, albo grupy perwszo- rzedowe aminoalkilowe zawierajace od 2 do 6 ato¬ mów wegla, z tym, ze obydwa R4 i Rs nie oznacza¬ ja jednoczesnie atomów wodoru, oraz farmaceuty¬ cznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiaz¬ ków z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 2, w którym R* oznacza grupe wymienialna, taka jak grupa alkoksy lu5 alkilotio zawierajaca od 1 do 6 atomów wegla, a R1, Y, A, min maja wyzej podane znaczenia, ze zwiazkiem o wzorze B—H, w którym B ma wyzej podane znaczenie, po czym wytworzony produkt ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem przez podda¬ nie go reakcji z kwasem dajacym farmaceutycznie dopuszczalny amin. 10 15 20 25 30118 387 R1NH \ S-N N-< || / N-^-tCHJ-Y-fCHJ-NH-A-B h^N 2m 7n WZÓR R1NH \ S-N /C=NKn|l 6 / N-HCHJ -Y- (CHJ-NH-A- R H N 2m 2n '2' WZÓR 2 HoN 2IN\ S-N NCN C=N-<\li H 3^ / n -J-CH -S -CHJ_-NHC-NR RH H2N ' z^ WZÓR 3 O N WZÓR L H0N 2 \ S-N X =N-(v || ! / ftJ]_CH-S-(CHJ -NH-A-B H2N WZÓR 5 ZGK 1566/1100/82 — 90 egz.Cena 100,— zl PL