HU179492B

HU179492B - Process for producing 1,2,4-thiadiasole derivatives

Info

Publication number: HU179492B
Application number: HU79IE874A
Authority: HU
Inventors: Tobias O Yellin; Derrick M Mant
Original assignee: Ici Ltd; Ici America Inc
Priority date: 1978-05-24
Filing date: 1979-05-22
Publication date: 1982-10-28
Also published as: IE48221B1; PT69651A; ES484150A1; US4332949A; EP0006679B1; GR73611B; ZA792202B; NZ190448A; ES484149A1; DK209079A; AU4711479A; IE790902L; EP0006679A1; DD143772A5; JPS54160376A; CS207791B2; AU529253B2; PL215764A1; US4242350A; PL118387B1

Description

A találmány tárgya eljárás hisztamin H-2 antagonista hatással rendelkező új tiadiazol-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek a gyomorsav-szekréció gátlására használ- 5 hatók fel.

Korábbi kísérletek során megállapították, hogy a hisztamin (az állati szervezetekben előforduló, élettani hatással rendelkező vegyület) biológiai hatásának kifejtése során specifikus receptorokhoz képes kap- 10 csolódni. E specifikus receptorok legalább két különböző típusa ismert. A specifikus receptorok j egyikét H-l receptornak nevezik [Ash és Schild: Brit, j J. Pharmac. 27, 427 (1966)]. A hisztaminnak a H-l , receptorra gyakorolt hatása a klasszikus hisztamin-el- 15

I lenes hatóanyagok, például a mepyramin felhasználásával gátolható. A másik ismert hisztamin-receptort H-2 receptornak nevezik [Black és munkatársai: Natúré 236, 385 (1972)]. A hisztamin és a H-2 receptor kölcsönhatása például cimetidinnel gátolható. Ismert, 20 hogy e kölcsönhatás gátlásának egyik következménye a gyomorsav-szekréció gátlása. Ennek megfelelően a hisztamin H-2 antagonista hatással rendelkező vegyületek a gyomorfekély és a túlzott gyomorsav-szekréció által okozott egyéb rendellenességek kezelésére 25 használhatók fel.

Az 1 338 169 és 1 397 436 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás hisztamin H-2 receptor antagonista hatással rendelkező heterociklusos vegyületeket ismertet, amelyek oldalláncához végcso- 30 portonként például karbamido-, tiokarbamido-, guanidsno- vagy N-ciano-guanidino-csoport kapcsolódik. Azt tapasztaltuk, hogy ha a 3-as helyzetben a fenti típusú oldalláncot hordozó 1,2,4-tiadiazol-vegyületek 5-ös helyzetébe guanidino-csoportot építünk be, erős hisztamin H-2 receptor antagonista hatású termékekhez jutunk.

A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű új tiadiazol-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására

- ahol

Y jelentése kénatom vagy szulftnil- (-SO-) csoport, n értéke 2 vagy 3,

A jelentése 3,4-dioxo-ciklobuten-l,2-diil-csoport vagy — C-Z általános képletű csoport, és ez utóbbi csoportban

Z oxigénatomot, kénatomot vagy =NCN, =NN0₂, =NCONH₂, =CHN0₂ vagy =NSO₂(1-4 szénatomos alkil)-csoportot jelent, és

B jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoport vagy -NR⁴R^S általános képletű csoport, amelyben

R⁴ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent, és

R⁵ hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-csoportot, 2-4 szénatomos primer hidroxialkil-csoportot vagy 2-4 szénatomos primer aminoalkil-csoportot jelent, vagy

17949 2

R⁴ és R^s a közbezárt nitrogénatommaJ együtt pirrolidino-csoportot alkothat.

A leírásban és az igénypontsorozatban az egyes képletekben a gyűrűbe zárt és a gyűrűn kívüli kettős kötéseket meghatározott helyzetekben tüntettük fel, és az áttekinthetőség érdekében a példákban a vegyületeket az. (1) általános képletnek megfelelően neveztük el. Ezek a vegyületek azonban számos tautomer vagy tautomer-elegy formájában is előfordulhatnak; így például a vegyületekben az NH₂-C-NH nh₂ ιΊη guanidino-csoport helyén NH₂ —C=N— csoport is állhat. Oltalmi igényünk az összes lehetséges tautomer vagy tautomer-elegy előállítására, illetve reagenskénti felhasználására kiterjed.

Az (I) általános képletű vegyületekben B 1-4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoportként például metoxi-. ctoxi-. metiltio- vagy etiltio-csoportot jelenthet.

A B szubsztituens meghatározásában szereplő R⁴ . illetve R⁵ csoport alkil-. primer hidroxialkil-, illetve primer aminoalkil-csoportként például metil-. etil-. 2-hidroxi-etil- vagy 2-amino-etil-csoportot jelenthet.

Előnyöseknek bizonyultak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben (1) Y kénatomot jelent.

(2) B jelentése -NR‘*R⁵ általános képletű csoport, amelyben R⁵ hidrogénatomot jelent, míg R⁴ jelentése a fenti, 30 (3) B jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltiocsoport.

(4) A jelentése 3.4-dioxo-ciklobuten-l,2-diil-csoport vagy >C=Z általános képletű csoport, amelyben Z 35 kénatomot vagy =NCN, =NNO₂ =CHNO₂. =NCONH₂ vagy =NSO₂CH₃ csoportot jelent, (5) n értéke 2, és/vagy (6) B - NR⁴R⁵ általános képletű csoportot jelent, amelyben R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metil- 40 -csoport, mig R⁵ jelentése hidrogénatom.

Az (I) általános képletű tiadiazol-származékok különösen előnyös képviselői az alábbi vegyületek és azok gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sói: 45

3-[2-(3-ciano-2-metil-izotiokarbamido)-etil-tiometil]-5-guanidino-1,2,4-tiadiazol.

3-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etil-tiometil]-5-guanidino-l ,2,4-tiadiazol, 50

3-[2-(2-ciano-3-etil-guanidino)-etil-tiometilj-5-guanidino-l ,2,4-tiadiazol,

3-/2-[2-eiano-3-(2-hidroxi-etil)-guanidino]-etil-tiometil/-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol,

3-[2-(2-nitro-guanidino)-etil-tiometil]-5- 55

-guanidino- 1,2,4-tiadiazol,

3-[2-(3-metil-tiokarbamido)-etil-tiometilj-5-guanidino-1,2,4-tiadiazol, l-/2-[(5-guanidino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-metil-tio}etil-amino|-1 -metil amino-2- 40

-nitro-etilén,

3-/2-[2-ciano-3-(2-amino-etil)-guanidino]-etil-tiometil/-5-guanidino-l ,2,4-tiadiazol, és

3-[2-(2-ciano-guanidino)-etil-tiometil]-5-guánidino-1.2,4-tiadiazol. 55

Az (I) általános képletű tiadiazol-származékok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói közül példaként a sósavval, hidrogénbromiddal, foszforsavval, kénsawal. citromsavval és maleinsawal képezett sókat említjük meg.

Az (I) általános képletű új vegyületeket önmagukban ismert és a rokonszerkezetű vegyületek szintézisében általánosan alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő. úgy, hogy

a) a (II) általános képletű vegyületeket - ahol Y. A és n jelentése a fenti és R⁶ kilépő csoportot, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoportót jelent - B-H általános képletű vegyületekkel vagy bázissal képezett sóikkal reagáltatjuk - ahol B jelentése a fenti -; vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A sC-Z általános képletű csoportot és ebben Z oxigénatomot vagy kénatomot jelent, B jelentése -NR⁴R^S általános képletű csoport és ebben R⁵ hidrogénatomot. R⁴ pedig hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent, míg Y és n jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű vegyületet - ahol Y és n jelentése a fenti — egy R⁷-N=C=D általános képletű vegyülettcl reagáltatunk - ahol R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, D pedig oxigénatomot vagy kénatomot jelent vagy

c) valamely (111) általános képletű vegyületet - ahol Y és n jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol A és B jelentése a fenti, R⁶ pedig kilépő csoportot, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoportot jelent -;vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására. amelyekben A2c('~Z általános képletű csoportot és ebben Z =NC0NH₂ képletű csoportot jelent, B jelentése pedig -NR⁴R⁵ általános képletű csoport, amelyben R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol Y és n jelentése a fenti, A 27C'Z általános képletű csoportot és ebben Z =NCN csoportot jelent, míg B -NR⁴R⁵ általános képletű csoportot képvisel, amelyben R⁴ és R^s jelentése a fenti - savval, előnyösen híg ásványi savval hidrolizálunk; vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására. amelyekben A, B és n jelentése a fenti, Y pedig szulfinil-csoportot jelent, valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol A, B és n jelentése a fenti és Y kénatomot jelent - szervetlen oxidálószerrel, előnyösen nátrium-metaperjodáttal oxidálunk.

Kívánt esetben az (I) általános képletű bázisokat a megfelelő savakkal reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikká alakíthatjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületek sóiból felszabadíthatjuk az (I) általános képletű bázisokat.

A találmány szerinti a) eljárásváltozat végrehajtása során a B-H általános képletű vegyületeket fölöslegben használhatjuk fel. Amennyiben B-H általános képletű reagensként R⁴R^SNH általános képletű aminokat használunk fel — ahol R⁴ és R⁵ jelentése a fenti a reakciót adott esetben hígítószer vagy oldószer, például víz, metanol, etanol vagy piridin jelenlétében hajthatjuk végre. Ha B-H általános képletű reagensként R -OH vagy R’-SH általános képletű vegyületeket alkalmazunk - ahol R⁸ 1-4 szénatomos alkü-csoportot jelent a reakciót előnyösen a megfelelő vegyületek sóival (például nátriumsóival) hajtjuk végre, és hígító- vagy oldószerként magát az alkoholt vagy tiolt használjuk fel. A (II) általános 5 képletű vegyületekben R⁶ kilépő csoportként célszerűen 1—4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoportot, így metoxi-. metiltio- vagy etoxi-csoportot jelenthet. A reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. A reakció végrehajtása során például 10 az elegyet a felhasznált oldószer vagy hígitószer forráspontjára melegíthetjük.

Ezzel az eljárásváltozattal a kívánt (I) általános képletű vegyületeket rendszerint 85-95%-os hozammal állíthatjuk elő. '5

A találmány szerinti b) eljárásváltozat végrehajtása során az R⁷-N=C=D általános képletű izocianátokat vagy izotiocianátokat fölöslegben használhatjuk fel. Amennyiben reagensként D helyén kénatomot tartalmazó vegyületeket - azaz izotiocianátokat - hasz- 20 nálunk fel, a reakciót előnyösen hígítószerben vagy oldószerben, például metanolban vagy etanolban végezzük. Ha reagensként izocianátokat alkalmazunk, hígitószerként vagy oldószerként nem használhatunk fel alkoholokat. A reakciót az elegy melegítésével 25 gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. A reakció végrehajtása során az elegyet például a felhasznált oldószer vagy hígitószer forráspontjára melegíthetjük.

Ezzel az eljárásváltozattal a kívánt (1) általános ₃q képletű vegyületeket rendszerint 85-95%-os hozammal kapjuk.

A találmány szerinti c) eljárásváltozat végrehajtása során a (IV) általános képletű vegyületeket fölöslegben alkalmazhatjuk. A reakciót hígitószer vagy oldó- 55 szer, például metanol, etanol vagy acetonitril jelenlétében végezhetjük. A (IV) általános képletű vegyületekben R⁶ kilépő csoportként előnyösen 1 -4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoportot jelenthet. A reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy te- 40 hetjük teljessé. A reakció végrehajtása során az elegyet például a felhasznált oldószer vagy hígitószer forráspontjára melegíthetjük.

Ezzel az eljárásváltozattal a kívánt (I) általános képletű vegyületeket általában 20-40% os hozammal 45 kapjuk.

A találmány szerinti d) eljárásváltozat végrehajtása során hidrolizálószerként hig ásványi savat, például híg sósavat használhatunk fel hígitószer vagy oldószer, például víz jelenlétében. A reakciót az elegy melegí- 59 tésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. A reakció végrehajtása során az elegyet például a felhasznált oldószer vagy hígítószer forráspontjára melegíthetjük.

Ezzel az eljárásváltozattal a kívánt (I) általános 55 képletű vegyületeket rendszerint 20-40%-os hozammal állíthatjuk elő.

A találmány szerinti e) eljárásváltozatban enyhe oxidálószereket, például nátrium-metaperjodátot használhatunk fel. A reakciót oldószer vagy hígító- 60 szer, például vizes metanol vagy vizes etanol jelenlétében hajthatjuk végre.

Ezzel az eljárásváltozattal a kívánt (I) általános képletű vegyületeket általában 85-95%-os hozammal kapjuk. 65

Azokat a (III) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben Y kénatomot jelent és n jelentése a fenti, a következőképpen állíthatjuk elő:

Az (V) képletű klóracetamidint triklór-metánszulfenil-kloriddal reagáltatjuk, a kapott (VI) képletű 5-klór-3-klórmetil-l,2.4-tiadiazolt a (VII) képletű guanidinnel reagáltatjuk, végül a kapott terméket egy (VIII) általános, képletű vegyüíettel reagáltatjuk - ahol n értéke a fenti. Ezt a reakciót az 1. és 2. példában részletesebben ismertetjük.

Azokat a (III) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben Y szulfinil-csoportot jelent, míg n jelentése a fenti, a megfelelő, Y helyén kénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek oxidálásával állíthatjuk elő.

A találmány szerinti a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek előállítása során a (III) általános képletű vegyületeket (IX) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - ahol A jelentése a fenti, R⁶ pedig kilépő csoportot, például alkoxi- vagy alkiltio-csoportot jelent. Ezt az eljárástaz 1., 2..9., 10., 12., 13. és 14. példában részletesen ismertetjük.

Miként már közöltük, az (1) általános képletű tiadiazol-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik hisztamin Η-2 receptor antagonista hatással rendelkeznek, és melegvérűckcn gátolják a gyomorsav szekrécióját. Ennek megfelelően ezek az új vegyületek gyomorfekély vagy a túlzott gyomorsavtermeléssel összefüggő egyéb kóros állapotok (például stressz-állapot által keltett fekélyek vagy traumás gyomor- és bélvérzések) kezelésére használhatók fel.

A hisztamin Η 2 receptor antagonista hatást ismert farmakológiai módszerekkel mutathatjuk ki. E módszerekkel például azt vizsgáljuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek spontán verő tengerimalac· -jobbkamrán képesek-e meggátolni a hisztaminnal keltett pozitív kromotróp reakciót, illetve e vegyületek kutyák gyomor-nyálkahártyájából készített szabad sejt szuszpenzióban, foszfodiész.teráz.-inhibitorok jelenlétében képcsek-e meggátolni a hisztaminnal kiváltott gyűrűs AMP-szintnövekedést.

A tengerimalac-jobbkarnrán végzett vizsgálatok során a következőképpen járunk el:

Termosztátba töltött és 30 “C-on tartott 25 ml szövetfürdőbe 1 g izometrikus húzófeszültséggel tengerimalac-jobbkamrát függesztünk. A szövetfürdö oxigénnel kezelt (95% O₂, 5% CO₂), 7,4-es pH-értékű Krebs-Hanseleit pufferoldatot tartalmaz. A szervpreparátumot 1 órán át stabilizálódni hagyjuk, ezalatt 2-4-szer mossuk. Az egyedi lüktetéseket feszültségmérő csatiakoztatóval felszerelt erőátalakitó transzduktorral regisztráljuk, és a pillanatnyi szivfrekvenciát kardiotachométerrel észleljük. 1 mikrontól hisztamin felhasználásával meghatározzuk a kontroli-értéket, majd a szervpreparátumot háromszor mossuk, és a kezdeti szívfrekvencia újbóli eléréséig egyensúlyba hagyjuk jutni. Az egyensúlyi helyzet beállta után 15 perccel beadagoljuk a vizsgálandó vegyületet, majd a fürdőhöz 10 perc elteltével ismét 1 mikrontól hisztamint adunk, és meghatározzuk a szervpreparátum reakcióját. Az így kapott értéket a kontroli-értékhez viszonyítva a vegyület hisztamin H-2 antagonista hatására jellemző százalékos adatot kapunk. Ezután is3 mert módon meghatározzuk a hisztamin H-2 antagonista vegyület látszólagos disszociációs állandóját.

A példákban felsorolt összes vegyület e kísérletben 10 mikromólos vagy annál kisebb koncentrációban hatásosnak bizonyult. A nagyobb hatású vegyületek e koncentrációban teljes mértékben kiküszöbölték a szervpreparátum hisztaminra adott reakcióját.

A gyomorsav-szekréciót gátló hatást ugyancsak önmagukban ismert farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk, például ügy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket intravénás, intragasztrikus vagy orális úton beadjuk az előkészített laboratóriumi állatoknak (így patkányoknak, macskáknak vagy kutyáknak), majd mérjük a gyomorsav-termelés változását. A kísérletekben gyomorfisztulás állatokat használunk fel, és az állatok gyomorsav-termelését szekréciókeltő anyagokkal (például pentagasztrinnal vagy hisztaminnal) fokozzuk. A következőkben a kutyákon végzett kísérleteket ismertetjük.

A kísérleteket krónikus gyomorsipolyban szenvedő, 9—12 kg testsúlyú, tisztafajú nőstény tacskókon végezzük. Az állatokat éjszakán át kikötjük; ezalatt az állatok tetszés szerinti mennyiségű vizet fogyaszthatnak. A kísérlet végrehajtása során az állatokat álló helyzetben lazán kikötjük.

Amennyiben a hatóanyagot intravénásán adagoljuk, akövetkezőképpenjárunk el:

A sipolyt felnyitjuk, és megfigyeljük az állatok gyomorsav-szekrécióját. 30 percig tartó szekréciómentes periódus eltelte után az állatok szervezetébe intravénás infúzió útján szekréciókeltő anyagot (0,5 mikromól/kg/óra hisztamin vagy 2 dg/kg/óra pentagasztrin) vezetünk. Az állatok szervezetébe 1 óra alatt 15 ml infúziós folyadékot (fiziológiás sópldat * szekréciókeltő anyag) juttatunk. Az állatok gyomornedvét 15 percenként összegyűjtjük, az összegyűjtött gyomornedv térfogatát mérjük, majd a minta 1 ml-es alikvot részét 0,1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegességig titráljuk. A szekréció telítési értékének elérésekor (1-2 óra elteltével) az állatoknak intravénás úton, fiziológiás sóoldattal elegyítve beadjuk a vizsgálandó hatóanyagot, majd további 2-3 órán át folytatjuk a gyomornedv gyűjtését. Ezalatt a szekréciókeltő anyagot tartalmazó infúziós folyadékot változatlan sebességgel vezetjük az állatok szervezetébe.

Amennyiben a hatóanyagot intragasztrikus úton adagoljuk, a következőképpen járunk el:

Az állatok gyomornedv-szekrécióját mérjük, és 30 perces szekréciómerites periódus eltelte után megkezdjük a vizsgálandó hatóanyag beadagolását. A hatóanyagot 0,5 vegyes % hidroxipropil-metilcellulózt és 0,1 vegyes % Tween 80^R-t tartalmazó 25 ml vízben oldjuk, és az oldatot a sipolyra helyezett tamponon keresztül csepegtetjük a gyomorba. Egy óra elteltével a sipolyt újból felnyitjuk, és a fenti módon azonnal megindítjuk a szekréciókeltő anyagot tartalmazó infúziós folyadék bevezetését. A termelődött gyomornedvet a fent ismertetett módon gyűjtjük össze és vizsgáljuk. A savszekréció telítési értékét összehasonlítjuk a kontroli-vizsgálatban (csak hordozóanyaggal kezelt állatok esetén) mért értékkel.

Amennyiben a hatóanyagot orálisan adagoljuk, a következőképpen járunk el:

A hatóanyagot zselatin kapszulában adjuk be az állatoknak; beadás előtt a kapszulát 15 ml vízzel mossuk. 1 órával a hatóanyag beadása után a sipolyt felnyitjuk, és azonnal megkezdjük a szekréciókeltő anyagot tartalmazó infúziós folyadék bevezetését. A termelődött gyomornedvet a fent ismertetett módon gyűjtjük össze és vizsgáljuk. A savszekréció telítési értékét összehasonlítjuk a kezeletlen kontrollokon mért értékkel.

A tengerimalac-jobbpitvaron végzett kísérletek eredményei jól jelzik a kutyákon végzett kísérletek várható eredményeit.

A kutyákon végzett kísérletek során toxikus jelenségeket nem tapasztaltunk. A 3-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-eiil-tiometil]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol rágcsálóknak 300 mg/kg-os orális dózisban beadva semmiféle toxikus hatást nem fejt ki. Ugyanezt a vegyületet a kutyák 100 mg/kg-os orális dózisban jól to,· lerálták.

A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására. A gyógyászati készítmények előállítása során az (I) általános képletű tiadiazol-származékokat, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakítjuk.

A gyógyászati készítmények például orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy helyileg adagolható gyógyszerformák, így tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, diszpergálható porkészítmények, kúpok, injektálható steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, gélek, krémek, kenőcsök vagy balzsamok lehetnek.

Az orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyászati készítmények az (I) általános képletű tiadiazol-származékokon, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóin kívül adott esetben egy vagy több egyéb gyógyhatású anyagot, például savmegkötőszert (így alumíniumhidroxid- magnéziumhidroxid-keverékeket), pepszingátló anyagot (így pepsztatint), egyéb hisztamin H-2 antagonista hatóanyagot (így cimetidint), fekélygyógyító anyagot (így karbenoxolont vagy bizmutsókat), gyulladásgátló anyagot (így ibuprofent, indometacint, naproxent vagy aszpirint), prosztaglandin-származékot (így 16,16-dimetíl-prosztaglandin-E₂-t), klasszikus antihisztamin-hatású anyagot (hisztamin H-l antagonista vegyületet, például mepiramint vagy difenhidramint), antikolinerg hatású anyagot (például antropint vagy propantelinbromidot), továbbá szorongásgátló anyagot (így diazepamot, klórdiazepoxidot vagy fenobarbitált) is tartalmazhatnak

A helyi adagolásra szánt gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű tiadiazol-vegyületeken, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóin kívül adott esetben egy vagy több klasszikus antihisztamin-hatású anyagot (hisztamin H-l antagonista vegyületet), például mepiramint vagy difenhidramint és/vagy egy vagy több szteroid-tipusú gyulladásgátló anyagot, például fluocinolont vagy triamcinolont is tartalmazhatnak.

A helyi kezelésre szánt készítmények rendszerint 1-10 súly % tiadiazol-származékot tartalmaznak.

Különösen előnyöseknek bizonyultak az orálisan adagolható, dózisegységek formájában kiszerelt gyógyászati készítmények (például 10-500 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák), továbbá az intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekciók (például 0,1-10 súly % tiadiazol-vegyületet tartalmazó steril injekciós készítmények).

A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban a gyomorfekély és a túlzott gyomorsavtermeléssel összefüggő egyéb rendellenességek kezelésére általában a cimetidinhez hasonlóan használhatjuk fel; e vegyületek adagolási módja és hatáserőssége ugyanis hasonló a cimetidinéhez. Orális kezelés esetén a hatóanyagokat rendszerint 15—1500 mg-os, előnyösen 20—200 mg-os dózisban, intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekciós kezelés esetén pedig a hatóanyagokat rendszerint 1,5-150 mg-os, előnyösen 5-20 mg-os dózisban adjuk be. Az adagolást naponta 2-4-szer végezzük. A fentinél nagyobb hatóanyagtartalmú dózisegységek felhasználása esetén az adagolás gyakoriságát csökkenthetjük.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

1. példa g nyers 3-[(2-amino-etil)-tiometil]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol-oxalát 180 ml vízzel készített oldatához 2,1 ml trietilamint és 2,7 g ciánimido-ditioszénsav-dimetilészter 180 ml etanollal készített oldatát adjuk, és az elegyet 1,5 órán át 70 °C-on keveijük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és az olajos maradékot 200 ml forrásban levő etanollal extraháljuk. Az extraktumhoz fölöslegben vett etanolos oxálsav-oldatot adunk, és a kapott elegyet vákuumban bepároljuk. A vörös, olajos maradékot 40 ml vízzel eldörzsöljük, a kivált kristályokat leszűrjük és szárítjuk. 3-[2-(3-ciano-2-metil-izotiokarbamido)-etil-tiometil]5-guanidino-l ,2,4-tiadiazol-oxalátot kapunk.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-[(2-amino-etil)-tiometil]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazolt a következőképpen állítjuk elő:

Klóracetamidinből és triklórmetánszulfenil-kloridból Goerdeler módszerével [Chem. Bér. 90, 182 (1957); a közlemény 5-klór-3-metil-l,2,4-tiadiazol előállítását ismerteti) 5-klór-3-klórmetil-l,2,4-tiadiazolt állítunk elő; fp.: 54 °C/2 Hgmm.

4.8 g 50 súly %-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót vízmentes petroléterrel (forráspont-tartomány: 100—120 °C) olajmentesre mosunk. A nátriumhidridet 200 ml vízmentes terc-butanolhoz adjuk, és az elegyet a gázfejlődés megszűnéséig (30 percig) melegítés közben l .verjük. Ezután az elegyhez 9,6 g guanidin-hidrokloridot, majd 10 perc elteltével 8,5 g 5-klór-3-klórmetil-l,2,4-tiadiazolt adunk, és a kapott szuszpenziót 20 percig keveijük. A szilárd anyagot centrifugálással elkülönítjük. A folyadékfázis a nyers 3-klórmetil-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol oldata.

5.8 g nátrium-metoxidot 100 ml, előzetesen magnéziumszulfát fölött szárított etanolban oldunk, és az oldatot argon-atmoszférában 10 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 6 g 2-amino-etántíol-hidrokloridot adunk, az elegyet 10 percig keveijük, majd 5 °C-ra hűtjük. Ezután az elegybe külső hűtés közben, 10 perc alatt beadagoljuk a 3-klórmetil-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol terc-butanolos oldatát, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 15 C-nál magasabb értékre. 30 perc elteltével a kivált szilárd csapadékot kiszűijük, és a szűrletet a csapadékkiválás megszűnéséig etanolos oxálsav-oldattal savanyítjuk. A kapott szilárd 3-[(2-amino-etil)-tiometil]-5-guanidino• 1,2,4-tiadiazol-oxalátot leszűrjük, kevés etanollal mossuk és szárítjuk.

2. példa

2,0 g 3-[2-(3-ciano-2-metiI-izotiokarbamido)-etil-tiometü] 5-guanidino-l,2,4-tiadiazol és 80 ml 33 vegyes %-os etanolos metilamin-oldat elegyét 18 órán át 20 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szüljük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk; eluálószerként 1 : 2 térfogatarányú etanol/toluol elegyet használunk. Termékként 159—161 °C-on olvadó 3-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etil-tiometil]- 5-guanidino-l,2,4-tiadiazolt kapunk; R_f = 0,4 (Merek 60 F-254 típusú szilikagél-lemezen 1 :2 térfogatarányú etanol/toluol eleggyel futtatva).

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆, tetrametilszilán belső standard felhasználásával): δ = 7,2 (6H, multiplett). 3,7 (2H, szingulett), 3,35 (2H, multiplett) és 2,7 (5H, multiplett).

3. példa

19,1 g 3-klórmetil-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol, 11,4 g 2-amino-etántiol-hidroklorid és 200 ml etanol elegyéhez keverés közben 20 ml 10,8 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 2 órán át keverjük. A kivált szilárd anyagot leszűijük és 200 ml etanollal mossuk. A szűrletet egyesítjük a mosófolyadékkal, és az elegyhez 17,6 g ciánimido-ditioszénsav-dimetilésztert adunk. 10 perc elteltével megindul a termék kiválása. 1 óra elteltével a kivált szilárd anyagot leszűrjük, etanollal mossuk és 25 “C-on, 0,2 Hgmm nyomáson szárítjuk. 178-179 °C-on bomlás közben olvadó 3-[2-(3-ciano-2-metil-izotiokarbamido>etil-tiometil] 5-guanidino-l,2,4-tiazolt kapunk.

g 3-[2-(3-ciano-2-metil-izotiokarbamido)-etil-tiometil] 5-guanidino-l,2,4-tiadiazol 200 ml etanollal készített szuszpenzióját jégfürdőn, keverés közben 10 °C-ra hűtjük. A szuszpenzióba 2 óra alatt összesen 166 g metilamint vezetünk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 17°C-nál magasabb értékre. 80 g metilamin beadagolása után a szilárd anyag teljes egészében feloldódik. 4 óra elteltével a jégfürdőt eltávolítjuk, és a metilamin fölöslegét éjszakán át elpárologni hagyjuk. A kapott reakcióelegy végtérfogata körülbelül 120 ml. A terméket leszűrjük, kevés etanollal mossuk, leszivatjuk és 60 °C-on, 0,3 Hgmm nyomáson szárítjuk. 1 :3 térfogatarányú vizes etanolból végzett átkristályosítás után 198-199 °C-on olvadó 3-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etil-tiometil]5-guanidino-l ,2,4-tiadiazolt kapunk.

A tennék a 2. példa szerint kapott vegyületnél tisztább.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-klórmetil-5-guanidino-l,2,4-tiadiazolt a következőképpen állíthatjuk elő: ⁵

500 ml, előzetesen molekulaszitán szárított dimetilformamidban 244 g guanidin-nitrátot szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 30 perc alatt 58 g 63 súly%-os ásványolajos nátríumhidrid-diszperziót 10 adunk, miközben az elegyet szárazjég/aceton fürdővel hűtjük. A nátriumhidrid beadagolását olyan ütemben végezzük, hogy az elegy belső hőmérséklete ne haladja meg a 25 -30 °C-ot. Az elegyet 30 percig 25 °C-on keveijük, majd 20 °C-ra hűtjük. Az elegyhez 20 perc 15 alatt, 20-25 °C-on 84,5 g 5-klór-3-klórmetil-l,2,4•tiadiazolt adunk; eközben az elegyet 5-10°C-os hűtőfürdővel hütjük. Az elegyet 20 percig 25 °C-on keverjük, majd 5000 ml vízbe öntjük, és 2 x 5000 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egye- 20 sítjük, 2 x 500 ml 2 n vizes sósavoldattal extraháljuk, majd a savas extraktumokat egyesítjük és 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált terméket leszűgük, vízzel mossuk, leszivatjuk, végül 1 Hgmm nyomáson foszforpentoxid fölött szárítjuk. 25 3-Klórmetil-5-guanidino-l ,2,4-tiadiazolt kapunk.

4. példa

A 3. példa második részében ismertetett eljárást 3₀ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy metilamin helyett 70 vegyes %-os vizes etilamin-oldatot használunk fel. A kapott 3-[2-(2-ciano-3-etil-guanidino)-etil-tiometil]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazolt I mól oxáísawal képezett sója formájában különítjük el; a só ₃₅139-140 °C-on olvad.

5. példa

A 4. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy etilamin helyett az 1. táblázatban ⁴⁰felsorolt aminvegyületeket használjuk fel. A termékeket az 1. táblázatban megadott formában (só, szóivá t. illetve szabad bázis) különítjük el. A kapott 3-[2-(2-ciano-3-szubsztituált guanidino)-etil-tiometil]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazolok fizikai állandóit ugyan- 45 csak az 1. táblázatban közöljük.

1. táblázat
Aminvegyület	Elkülönítési forma	Op. °C
HNHCH₂CH₂OH	1,5 oxalát	126-128
hnhch₂ch₂nh₂	1,66 oxalát x 0,5 etanol	142-144
nh₃	1,25 oxalát x 0,5 etanol	137-139
HN(CH₃)₂	szabad bázis	159-161^x
pirrolidin	szabad bázis x 0,25 etanol	178-179^x

^xetanolos átkristályositás után ¢5

6. példa

0,2 g 3-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etil-tiometil]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol és 50 ml 1 n vizes sósavoldat elegyét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük, majd 6 x 25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A kapott fehér, szilárd maradékot 3 ml etanolban oldjuk, és az oldatot 0,071 g oxálsav 2 ml etanollal készített oldatához adjuk. A kivált szüárd anyagot leszűrjük, etanollal mossuk, és 50°C-on, 0,1 Hgmm nyomáson szárítjuk. 3-[2-(2-K.arbamoil-3-metil-guanidinoj-etiltiometilj- 5-guanidino-l,2,4-tiadiazolt kapunk 1,75 mól oxálsawal képezett sója formájában.

Elemzés alapján:	a C,H₁₇N,OS₂ ·	•1,75 C₂H₂O₄ képlet
számított:	C = 30,7%,	H = 4,2%,
	N = 25,8%,	S =13,1%;
talált:	C =31,0%,	H = 4,3%,
	N =25,7%,	S =13,5%.
7. példa

0,914 g 3-[(2-amino-etil)-tiometil]-5-guanidino-1,2,4-tiadiazol 10 ml etanollal készített oldatához 0,288 g metilizotiocianátot adunk, és az elegyet 20 percig visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot kilenc, egyenként 30 x 30 cm méretű preparativ szilikagél-lemezen (Merc 60 F—254) kromatografáljuk; futtatószerként 60 : 40 :20 :10 térfogatarányú toluol/etanol/etilacetát/ammónia (fajsúly: 0,88) elegyet használunk. A 0,6-os R_f-értéknél megjelenő foltot lekapargatjuk, etanollal extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. A gumiszerű maradékot etilacetátos eldörzsöléssel kristályosítjuk. 3-[2-(3-Metil-tiokarbamido)-etil-tiometil]-5-guanidino-1,2,4-tiadiazolt kapunk.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆, tetrametilsziIán belső standard felhasználásával): δ = -2,76 (2H, triplett), 2,82 (3H, szingulett), 3,35 (2H, multiplett), 3,71 (2H, szingulett), 7,12 és 7,5 (6H, multiplettek).

8. példa

0,6 g3-[(2-amino-etil)-tiometil]-5-guanidino l,2,4-tiadiazol és 0,35 g 2-metil-l-nitro-izotiokarbamid 25 ml etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, etanollal mossuk, végül 40 °C-on,0,l Hgmm nyomáson szárítjuk. 184-186 °C-on olvadó 3-(2-(2-nitro-guanidino)-etil-tiometil]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazolt kapunk.

9. példa

1,16 g 3-[(2-amino-etil)-tiometil]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol és 1,0 g metilszulfonilimido-ditioszénsav-dimetilészter 14 ml etanollal készített oldatába keverés közben 4 órán át argon-gázt vezetünk. A kapott oldatot hét preparatív szilikagél-lemezen (Merek 60 F-254) frakcionáljuk. 30 x 30 cm méretű lemezeket használunk fel, és futtatószerként 60:40:20:10 térfogatarányü toluol/etanol/etilacetát/ammónia (fajsúly: 0,880) elegyet alkalmazunk. A 0,6-os Rf-értéknél megjelenő sávokat etanollal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárazra pároljuk, és a kapott szilárd maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 120-122 °C-on olvadó nyers 3-[2-(3-metilszulfonil-2-metil-izotiokarbamido)-etil-tiometil] 5-guanidino-l,2,4-tiadiazolt kapunk.

0,30 g, a fentiek szerint kapott terméket 9 ml etanol, 6 ml víz és 9 ml 33 vegyes %-os etanolos metilamin-oldat elegyében oldjuk, és a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot 1,5 ml forró etanolban oldjuk. Az oldat lehűtésekor 172 173 °C-on olvadó 3-[2-(2-metilszulfonil-3-metil-guanidino)-etil-tiometil]· 5-guanidino-l,2,4-tiadiazolt különítünk el.

10. példa

7,32 g 3-[(2-ammoetil)-tiometiI]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol és 1,14 g ciánimido-szénsav-dimetilészter 20 ml metanollal készített oldatát 20 órán át 25 °C-on tartjuk. Ezután az oldatot a 9. példában közöltek szerint szilikagél-lemezeken frakcionáljuk. A 0,8-as Rf-értékeknél megjelenő foltokat a 9. példában közöltek szerint dolgozzuk fel; végül a terméket etanolból oxálsawal különítjük el. 159—161 °C-on olvadó 3-[2-(3-ciano-2-metil-izokarbamido)-etil-tiometilj5-guanidino- 1,2,4-tiadiazolt kapunk.

11. példa

0,626 g 3-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino>etil-tiometil] 5-guanidino-l,2,4-tiadiazol, 0,428 g nátrium-metaperjodát, 20 ml metanol és 70 ml víz elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 120 ml abszolút etanollal extraháljuk. Az extraktumot szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot csontszenes derítés közben metanolból kristályosítjuk. Fehér, porszerű termékként 185-186 °C-on olvadó 3-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etil-szulfinilmetil]-5-guanidino-1,2,4-tiadiazolt kapunk.

12. példa

1,91 g 3-klórmetil-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol, 1,28 g 3-amino-propántiol-hidroklorid és 25 ml etanol elegyébe szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában, keverés közben 0,8 g nátriumhidroxid 3 ml etanol és 2,5 ml víz elegyével készített oldatát csepegtetjük. A kapott halványsárga szuszpenziót 4,5 órán át keveijük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az elegyet csontszénnel kezeljük és diatómaföldön keresztül szűrjük. A szűrlethez 1,46 g ciánimido-ditioszénsav-dimetilésztert adunk, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet 50 ml vízbe öntjük, és 3 x 25 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, végül a szűrletet szárazra pároljuk. A gumiszerű maradékként kapott 3-[3-(3-ciano-2-metil-izotiokarbamido)-propil-tiometil]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazolt 15 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz 30 ml 30 vegyes %-os etanolos metilamin-oldatot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 3 napon át állni hagyjuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. Adszorbensként Merek 60 F-254 típusú szilikagél-lemezeket, futtatószerként pedig 6:1:1 térfogatarányü etilacetát/etanoliammónia (fajsúly: 0,88) elegyet használunk. A terméket vizes acetonból kristályosítjuk. Fehér, szilárd anyagként 117-120 °C-on olvadó 3-[3-(3-ciano 2- metil-guanidino)-propil-tiometil]- 5-guanidino-1 2,4 tiadiazolt kapunk.

13. példa

1,9 g 3-klórmetil-5-guanidino-l,2,4-tiadiazolból a 3. példában ismertetett eljárással 3-[(2-amino-etil)-tiometil]-5-guanidino-l ,2,4-tiadiazolt állítunk elő. Ezt a vegyületet 20 ml etanollal elegyítjük, a kapott elegyhez 1,65 g 1 ,l-di-(metiltio)-2-nitro-etilén és 50 ml metanol elegyét adjuk, és a reakcióelegyet 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 50 ml forró etanollal extraháljuk. Az etanolos oldatot lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml metanollal eldőrzsöljük, és az így kapott maradékot etanolból kristályosítjuk. Halványbarna, szilárd anyagként 0,33 g l-/2-[(5-guanidino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-metiltioj- etil-amino/-l-metiltio-2-nitro-etilént kapunk. Ezt a terméket 10 ml 30 vegyes %-os etanolos metilamin-oldathoz adjuk, és az elegyet 16 órán át 25 °Ct?n keveijük. A terméket leszűrjük és 5 ml etanollal mossuk. 0,16g l-/2-((5-guanidino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-metiltio]- etil-aminoj-l-metilamino-2-nitro-etilént kapunk; op.: 152-156 °C (bomlás közben).

14. példa

0,384 g 50 súly %-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzióból és 20 ml etanolból nátriumetoxid-oldatot készítünk, és az oldathoz 0 °C-on 0,456 g 2-amino-etántiol-hidrokloridot és 0,768 g 3-klórmetil-5-guanidino- 1,2,4-tiadiazolt adunk. Az elegyet 2 órán át 0 °C-on, argon-atmoszférában keveijük, majd 3 napon át 4 °C-on állni hagyjuk. Ezután az elegyet szűrjük, és 0,568 g l,2-dimetoxi-ciklobutén-3,4-dion 10 ml vízmentes metanollal készített oldatához adjuk. A kapott narancssárga oldatot szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot vízmentes petroléterrel (forráspont-tartomány: 60-80 °C) többször eldörzsöljük. A kapott nyers, gumiszerű 1-/2-((5-guanidino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-metiltio]-etil-amino/-2-metoxi-ciklobutén-3,4-diont 10 ml 30 vegyes %-os etanolos metilamin-oldathoz adjuk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. A kivált halványsárga szilárd anyagot leszűrjük és levegőn szárítjuk. 0,65 g l-/2-[(5-guanidino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-metiltio]- etil-amino/-2-metilamino-ciklobutén-3,4-diont kapunk; op.: 238-239 °C (bomlás).

15. példa

150 g tiszta 3-klórmetil-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol és 600 ml etanol elegyéhez keverés közben, 10 °C-on 93 g 2-amino-etántiol-hidrokloridot adunk. Ezután az elegyhez 10-15 °C-on, 30 perc alatt 92 ml 18 n vizes nátriumhidroxid-oldat és 300 ml víz elegyét adjuk. 90 perc elteltével az elegyhez további 600 ml vizet adunk, és az oldatot 30 percig keverjük. Ezután az elegyhez 107 g ciánimido-szénsav-dimetilésztert adunk. A kapott oldatot 60 percig keveijük, majd 660 ml 40 súly %-os vizes metilamin-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 18 órán át keverjük. A kivált terméket leszűrjük, és 2 x 250 ml 1 : 1 térfogatarányú vizes etanollal mossuk. 164 g (67%) nyers terméket kapunk. 3 : 1 térfogatarányú etanol'víz elegyből végzett kristályosítás után tisztított 3-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etíl-tiometil]· 5-guanidino-l,2,4-tiadiazolt kapunk.

A kiindulási anyagként felhasznált tiszta 3-klórmetil-5-guanidino-l,2,4-tiadiazolt a következőképpen állíthatjuk elő:

199 g szennyezett 3-klórmetil-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol és 1 liter 2 n vizes sósavoldat elegyet 1 órán át keverjük. Az elegy pH-ját 18 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 4-re állítjuk, és az elegyhez 60 g diatómaföldet adunk. A kapott szuszpenziót 1 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szilárd anyagot 2 x 80 ml 2 n vizes sósavoldattal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és az elegy pH-ját 18 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 8-ra állítjuk. A kivált terméket leszűrjük és vízzel mossuk. 157 g (79%) tiszta 3-klórmetil-5-guanidino-l,2,4-tiadiazolt kapunk.

16. példa

2,3 g 3-[(2-amino-etil)-tiometil]-5-guanidino-l,2,4-tiadiazol 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,6 ml metilizocianátot adunk. 16 óra elteltével a kapott oldatot 20 db, egyenként 40 x 20 cm méretű szilikagél-lemezen (Merek GF-254) kromatografáljuk; futtatószerként 60 : 40 : 20:10 térfogatarányú toluolíetanol'etilacetátíammónia (fajsúly: 0,88) elegyet használunk. A 0,5-es R_f-értékű frakciókat lekapargatjuk és etanollal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és 1,4 g oxálsav 50 ml etanollal készített oldatához adjuk. A kivált csapadékot leszűijük és szárítjuk. 169-172 °C-on olvadó 3-[2-(3-metil-karbamido)-etil-tiometil]- 5-guanidino-1,2,4-tiadiazol-monooxalátot kapunk 0,3 mól etanollal képezett szolvát alakjában.

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás az (I) általános képletű 1,2,4-tiadiazolszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására — ahol

Y jelentése kénatom vagy szulfinil-csoport, n értéke 2 vagy 3,

A jelentése 3,4-dioxo-ciklobuten-l,2-diil-csoport vagy 7c C=Z általános képletű csoport, és ez utóbbi csoportban Z oxigénatomot, kénatomot vagy =NCN, =NNO₂, =NCONH₂, =CHN0₂vagy =NSO₂ (1—4 szénatomos alkil)-csoportot jelent, és

B jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoport vagy -NR⁴R^s általános képletű csoport, amelyben

R⁴ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent, és

R^s hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-csoportot, 2-4 szénatomos primer hidroxialkil-csoportot vagy 2-4 szénatomos primer aminoalkil-csoportot jelent, vagy

R⁴ és R⁵ a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidino-csoportot alkothat —, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Y, A és n jelentése a fenti és R⁶ kilépő csoportot, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoportot jelent - egy B-H általános képletű vegyülettel vagy bázissal képezett sójával reagáltatunk - ahol B jelentése a tárgyi kör szerinti -; vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A—C=Z általános képletű csoportot, és ebben Z oxigénatomot vagy kénatomot jelent, B jelentése -NR⁴ R^s általános képletű csoport és ebben R⁵ hidrogénatomot, R⁴ pedig hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent, míg Y és n jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (III) általános képletű vegyületet - ahol Y és n jelentése a tárgyi kör szerinti - egy R’-N=C=D általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkü-csoport, D pedig oxigénatomot vagy kénatomot jelent -; vagy

c) valamely (III) általános képletű vegyületet

- ahol Y és n jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk

- ahol A és B jelentése a tárgyi kör szerinti, R⁶ pedig kilépő csoportot, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxivagy alkiltio-csoportot jelent vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Y és n jelentése a tárgyi kör szerinti, A 7: C=Z általános képletű csoportot és ebben Z =NC0NH₂ képletű csoportot jelent, B jelentése pedig -NR⁴R^S általános képletű csoport, amelyben R⁴ és R^! jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol Y és n jelentése a tárgyi kör szerinti, A7^C=Z általános képletű csoportot és ebben Z =NCN csoportot jelent, míg B -NR⁴R⁵ általános képletű csoportot képvisel, amelyben R⁴ és R⁵ jelentése a tárgyi kör szerinti - savval, előnyösen híg ásványi savval hidrolizálunk; vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A, B és n jelentése a tárgyi kör szerinti, Y pedig szulfinil-csoportot jelent, valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol A, B és n jelentése a tárgyi kör szerinti és Y kénatomot jelent szervetlen oxidálószerrel, előnyösen nátrium-metaperjodáttal oxidálunk, és kívánt esetben valamely (I) általános képletű bázist gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sójává alakítunk, illetve kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek sóiból felszabadítjuk a bázist. (Elsőbbsége: 1979. V. 22.)
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított valamely (I) általános képletű 1,2,4-tiadiazol-származékot - ahol Y, A, B és n jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatiig alkalmazható savaddiciós sóját a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. V. 22.)
3. Eljárás az (1) általános képletű 1,2,4-tiadiazol-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciős sóik előállítására

- ahol

Y jelentése kénatom vagy szulfinil-csoport.

A jelentése 3,4-dioxo-ciklobuten-l,2-diil-csoport vagy;:: C=Z általános képletű csoport, és ez utóbbi csoportban

Z oxigénatomot, kénatomot vagy =NCN, =NNO₂, =NCONH₂, =CHNO₂ vagy -NSO₂(1 -4 sz.énatomos alkilj-csoportot jelent. és

B jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltiocsoport vagy -NR⁴R^S általános képletű csoport, amelyben

R⁴ hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, és

R^s hidrogénatomot. 1-4 szénatomos alkil-csoportot vagy 2-4 szénatomos primer hidroxialkil-csoportot jelent, vagy

R⁴ és R^s a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidino-csoportot alkothat -, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Y, A és n jelentése a tárgyi kör szerinti és R⁶ kilépő csoportot, előnyösen 1—4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio· csoportot jelent - egy B-H általános képletű vegyülettel vagy bázissal képezett sójával reagáltatunk — ahol B jelentése a tárgyi kör szerinti vagy

b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A25C-Z általános képletű csoportot és ebben Z oxigénatomot vagy kénatomot jelent,

B jelentése -NR⁴R⁵ általános képletű csoport és ebben R^s hidrogénatomot, R⁴ pedig hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent, míg Y és n jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (III) 5 általános képletű vegyületet - ahol Y és n jelentése a tárgyi kör szerinti - egy R⁷-N=C=D általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkil-csoport, D pedig oxigénatomot vagy kénatomot jelent vagy ^,0 c) valamely (III) általános képletű vegyületet

- ahol Y és n jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk

- ahol A és B jelentése a tárgyi kör szerinti. R⁶ pedig kilépő csoportot, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxi- ¹⁵ vagy alkiltio-csoportot jelent -;vagy

d) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Y és n jelentése a tárgyi kör szerinti, A22C=Z általános képletű csoportot és ebben Z =NCONH₂ képletű csoportot jelent, B jelentése pedig -NR⁴R⁵ általános képletű csoport, amelyben R⁴ és R^s jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol Y és n jelentése a tárgyi kör szerinti, A2?C=Z általános képletű csoportot és ebben Z =NCN csoportot jelent, míg B ²⁵ -NR⁴ R⁵ általános képletű csoportot képvisel, amelyben R⁴ és R^s jelentése a tárgyikor szerinti - savval, előnyösen híg ásványi savval hidrolizálunk; vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A. B és n jelentése a tárgyi kör sze- ²⁰ rinti, Y pedig szulfinil-csoportot jelent, valamely (1) álta-ános képletű vegyületet - ahol A, B és n jelentése a tárgyi kör szerinti és Y kénatomot jelent szervetlen oxidálószerrel, előnyösen nátrium-metaperjodáttal oxidálunk, ²⁵ és kívánt esetben valamely (I) általános képletű bázist gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sójává alakítunk, illetve kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek sóiból felszabadítjuk a bázist. (Elsőbbsége: 1978. V. 24.) ⁴⁰ 4 Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerint előállított valamely (I) általános képletű 1,2,4-tiadiazolszármazékot - ahol Y, A, B és n jelentése a 3. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkal⁴⁵ mazható savaddiciós sóját a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. V. 24.)

1 lap képletekkel