CS207790B2

CS207790B2 - Method of making the derivatives of the thiadiazole

Info

Publication number: CS207790B2
Application number: CS793518A
Authority: CS
Inventors: Tobias O Yellin; Derrick M Mant
Original assignee: Ici Ltd; Ici America Inc
Priority date: 1978-05-24
Filing date: 1979-05-22
Publication date: 1981-08-31
Also published as: ES484149A1; US4242350A; HU179492B; IE790902L; JPS54160376A; NO791710L; FI791656A7; US4332949A; EP0006679A1; NZ190448A; DE2963363D1; DD143772A5; PL215764A1; PL118387B1; ES480894A1; ES484150A1; SU1037839A3; ATE1353T1; AU529253B2; IL57388A0

Description

ČESKOSLOVENSKÁ SOCIALISTICKÁ

REPUBLIKA (1S)

MPíS. VYNALEZU

K. PATENTU 207790 (11) 02)

(22 ) Přihlášeno 22 05 79 (21) (PV 3518-79) (32) (31) (33) Právo přednosti od 24 05 78(2 i ?3'7 '78) Velká Británie (51) Int. Cl.3C 07 D 283 08A 61 K 31/425

ÚŘAD PRO VYNÁLEZYA. OBJEVY (40) Zveřejněno 15 03 80(45) Vydáno 15 03 84 (72)

Autor vynálezu YELLIN TOBIÁŠ'OREGON, WALEINEFORD (Sp.st.a.ja MANT DERRICK MICHAEL, BRiAMHALL '(Velká Británie) (73)

Majitel patentu IMPERIÁL CHEMICAL INDUSTRIES LM1TW, LONDÝN; (Velká Británie) aICI AMERICAS INC., WILMINGTON, DELAWARE (Sp. st. a.) (54) Způsob výroby derivátů thiadiazolu í

Vynález se týká způsobu výroby derivátůthiadiazolu, Jsou H-2· aadiaganisty his- taminu ;aiinhibnjí -sekreci žaludeční. kyseliny. Předpokládá se, že fyziologicky účinnálátka histamin, která se přirozeně vyskytu-je v organizmu živočichů, je při projevechsvé účinnosti schopna;· vázat se na určitéspecifické receptory lalespoňdvou; rozdílnýcha odlišných typů. První z těchto receptářůbyl pojmenován jako H-l receptor (viz Asha Schild, Brit. J. Pharxnac., 1906, 27, 427 J aúčinek tťstaminu na tento receptor· je blo-kován (antagonizován) klasickými „antihis-taminiky,” jako mepyr aminem. Druhý, feista-minový receptor byl pojmenován jako H-2receptor (viz Black a spol., Nátuře, 1972,138, 385) a účinek histaminu na tento·recep-tor je blokován takovými látkami, jako jecimetldin. Je známo, že jedním z výsledkůblokování účinku histaminu na H-2 recep-tor je inhibice sekrece žaludeční kyseliny a 2 že. íslončenina výkazu jící: tuto. schopnost jetedy užitečná při léčbě, žaludečních vředůa jiných stavů způsobených něho znovu vy-volaných žaludeční kyselosti. V britských patentových: spisech číslo.1 338 169 a 1 397 436. jsou papsány antago-nisty H-2 recepturu histaminu, kterými jsouheierocyklické .deriváty. .obsahující postran-ní: řetězec, na jehož .konec je navázána na-příklad močovina, thiomočovlna, guanidinnebo Nskyanguanidin.

Nyní. bylo zjištěno, že je-li do polohy 5l,2,4TháadiazoJnvěho .kruhu, nesoucího tako-výto postranní, řetězec v. poloze 3, zavedenguanidinový zbytek, .získají se sloučeniny,které jsou silnými antagonisty H-2 recepto-ru histaminu. V souhlase s tím popisuje vynález způsobvýroby· derivátů .thiadiazolu. obecného vzor-ce I, 207790 s-n xc_ N Λ ích^-nh-a-b Η,Ν * 1 (I) 207790 3 4 ve kterém Y znamená atom kyslíku nebo síry, přímouvazbu nebo methylenovou nebo sulfinylovouskupinu, m má hodnotu 0 až 4 an má hodnotu 1 až 4, s tím, že znamená-li Y atom síry nebo kyslíku nebo sulfinylovouskupinu, má m hodnotu 1 až 4, a znamená--li Y atom kyslíku nebo sulfinylovou skupi-nu, má n hodnotu 2 až 4, R1 představuje atom vodíku nebo methylo-vou skupinu, A znamená 3,4-dioxocyklobuten-l,2-diylo-vou skupinu, zbytek vzorce C=Z, kde Zpředstavuje atom kyslíku nebo síry nebo zby-tek vzorce NCN, NNO2, CHNO2, NCONH2,C(CN)2, NCOR2, NCO2R2, NSO2R2 nebo NR3,kde R2 představuje methylovou nebo p-toly-lovou skupinu a R3 znamená atom vodíkunebo methylovou skupinu, a B představuje methoxy-, ethoxy- nebo me-thylthioskupinu, nebo zbytek vzorce NR4R5,kde každý ze symbolů R4 a R5, které mohoubýt stejné nebo rozdílné, znamená atom vo-díku nebo methylovou, ethylovou, allylovou,2-hydroxyethylovou, 2-aminoethylovou, pro-pargylovou nebo cyklopropylovu skupinu,nebo R4 a R5 společně s atomem dusíku, nakterý jsou navázány, tvoří pyrrolidinový, pi-peridinový, piperazinový nebo morfolinovýkruh, a jejich farmaceuticky upotřebitelnýchadičních solí s kyselinami.

Je třeba zdůraznit, že i když v obecnémvzorci I jak v popisné části, tak v definicipředmětu vynálezu jsou dvojné vazby v oboupostranních řetězcích lokalizovány v přes-ných polohách, mohou příslušné sloučeninyexistovat v různých jiných tautomerních for-mách, a že vynález zahrnuje všechny tytotautomerní formy.

Zvlášť vhodným zbytkem ve významu sym-bolu R3 je methylová skupina. V následující části je uvedeno 7 výhod-ných významů jednotlivých symbolů v obec-ném vzorci I. Spojí-li se kterýkoli z těchtovýhodných významů, ať už jednotlivě, nebov kombinaci, s dalšími obecnými významyjednotlivých obecných symbolů ve shora u-vedeném obecném vzorci I, definovanými vý-še, získají se výhodné podskupiny sloučeninspadajících do rozsahu obecného vzorce I. 1. Y = atom síry, 2. R1 — atom vodíku, 3. B = zbytek vzorce NR4R5, kde R5 zna-mená atom vodíku, 4. B = methoxy-, ethoxy- nebo methylthio- skupina, 5. A = 3,4-dioxocyklobuten-l,2-diylová sku-pina nebo zbytek vzorce C=Z, kde Z zname-ná atom síry nebo skupinu NCN, NNO2,CHNO2, NCONH2 nebo NSO2CH3, 6. m = 1 a n = 2, 7. B = zbytek vzorce NR4R5, kde R4 zna-mená atom vodíku nebo methylovou skupinua R5 představuje atom vodíku.

Konkrétní specifické sloučeniny, které jemožno vyrobit způsobem podle vynálezu,jsou uvedeny v příkladech provedení. Výhodnou skupinu sloučenin podle vyná-lezu tvoří následující látky: 3- [ 2- (3-kyan-2-methylisothioureido Jethyl-thiomethyl ] -5-guanidino-l,2,4-thiadiazol, 3-(2-( 2-kyan-3-methylguanidino) ethylthio-methyl]-5-guanidino-l,2,4-thiadiazol, 3-(2-( 2-kyan-3-ethylguanidino) ethylthio-methyl]-5-guanidino-l,2,4-thiadiazol, 3-(2-( 2-kyan-3-/2-hydroxyethyl/guanidino) -ethylthiomethyl ] -5-guanidino-l,2,4-thiadia-zol, 3-(2-( 2-nitroguanidino) ethylthiomethyl ] - -5-guanidino-l,2,4-thiadiazol, 3-[ 2- (3-methylthioureido) ethylthiome-thyl ]-5-guanidino-l,2,4-thiadiazol, l-[ 2-(/5-guanidino-l,2,4-thiadiazol-3-yl/j-methylthio J -ethylamino ] -l-methylamino-2--nitroethylen, 3-(2-( 2-kyan-3-/2-a,minoethy 1/guanidino J -ethylthiomethyl]-5-guanidino-l,2,4-thiadia-zol, 3-(2-( 2-kyanguanidino J ethylthiomethyl ] --5-guanidino-l,2,4-thiadiazol, a jejich farma-ceuticky upotřebitelné adiční soli s kyseli-nami.

Vhodnými farmaceuticky upotřebitelnýmiadičními solemi darivátů thiadiazolu podlevynálezu s kyselinami jsou například soli skyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou,fosforečnou, sírovou, citrónovou nebo malei-novou.

Způsob výroby sloučenin shora uvedenéhoobecného vzorce I se podle vynálezu vyzna-čuje tím, že se sloučenina obecného vzorceII,

(ID

C-N 207790 5 6 ve kterém R6 znamená alkoxy- nebo alkylthioskupinuobsahující vždy 1 až 6 atomů uhlíku a zbý-vající obecné symboly mají shora uvedenývýznam, nechá reagovat se sloučeninou o-becného vzorce

B—H ve kterém B má shora uvedený význam.

Pokud při práci způsobem podle vynálezu vznikne sloučenina obecného vzorce I veformě volné báze a má se získat příslušnáadiční sůl s kyselinou, podrobí se sloučeni-na obecného vzorce I ve formě volné bázereakci s kyselinou poskytující farmaceutickyupotřebitelný anion.

Reakci ve smyslu způsobu podle vynálezuje možno uskutečnit za použití nadbytkusloučeniny obecného vzorce B—H, tj. za po-užití nadbytku aminu vzorce R4R5NH, popří-padě v přítomnosti ředidla nebo rozpouštěd-la, jako vody, methanolu, ethanolu nebo py-ridinu, nebo za použití nadbytku methanolu,ethanolu nebo methanthiolu, s výhodou veformě soli, jako sodné soli, v tomtéž alko-holu nebo thiolu jako v ředidle nebo roz-pouštědle. Symbol R6 může znamenat napří-klad methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebomethylthioskupinu. Reakci je možno urychlitnebo ukončit záhřevem, například záhřevemk bodu varu ředidla nebo rozpouštědla.

Jestliže Y znamená atom kyslíku nebo sí-rv a R1 představuje atom vodíku, je možnomeziprodukt obecného vzorce III,

S-N

HlN N~ (lil)

ve kterém jednotlivé obecné symboly majíshora uvedený význam, z něhož se získávajívýchozí látky obecného vzorce II, používanépři práci způsobem podle vynálezu, připravitreakcí sloučeniny obecného vzorce V

NH HZN-H-(CH^Ct (V)

s trichlormethansulfenylchloridem a násle-dující reakcí vzniklého produktu obecnéhovzorce VI ve kterém D znamená atom kyslíku nebo sí-ry, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III. Tento sled reakcí ilustrují příklady 1a 3.

Jestliže znamená přímou vazbu nebo me-thylenovou skupinu, je možno meziproduktobecného vzorce III připravit reakcí slouče-niny obecného vzorce IX,

NH N -—-(CHÍ)^~ (CHí NHR9

Í/XJ

S-N

(VI) ve kterém X znamená přímou vazbu nebo methyle-novou skupinu a R9 předtsavuje chránící skupinu na dusí-ku, s trichlormethansulfenylchloridem a ná-sledující reakcí vzniklého produktu se slou-čeninou shora uvedeného vzorce VII. Finál-ní reakční stupeň tohoto postupu pak spo-čívá v odštěpení chránící skupiny ve význa-mu symbolu R9 za vzniku žádané sloučeni-ny obecného vzorce III.

Pokud Y znamená sulfinylovou skupinu,'je možno meziprodukt obecného vzorce IIIzískat oxidací odpovídající sloučeniny obec-ného vzorce III, v němž Y znamená atom sí-ry. Výchozí látky obecného vzorce II použí- vané při práci způsobem podle vynálezu je možno připravit reakcí sloučeniny shora u- vedeného obecného vzorce III se sloučeni- nou obecného vzorce X, se sloučeninou obecného vzorce VII.

Rl

HN \

C=NH

. Z

H2N (VII)

Produkt této reakce se pak podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce VIII, HD-(CH2) ,-NH2 (VIII) 207790 7 R®—A—R® (X) ve kterém R8 má shora uvedený význam, jakje například popsáno v příkladech 1, 2, 6,7, 8, 9 nebo 10.

Jak již bylo uvedeno výše, jsou derivátytbiadiazolu podle vynálezu H-2 antagonistyhistaminu, inhibují sekreci žaludeční kyseli-ny u teplokrevnýeh živočichů a jsou proto u-žitečné při léčbě žaludečních vředů a jinýchstavů způsobených nebo znovu vyvolanýchžaludeční kyselostí, včetně vředů ze stresua gastrointeistinálního krvácení v důsledkuporanění. Účinnost na antagonizování H-2 receptu-ru histaminu je možno demonstrovat stan-dardními testy, jako například schopnostísloučenin obecného vzorce I inhibovat his-taminem vyvolanou chronotropní odezvu uspontánně bijící pravé předsíně morčete ne-bo jejich schopností inhibovat histaminemvyvolané zvýšení hladiny cyklické adenosi-monofosforečné kyseliny (v přítomnosti in-hibitoru fosfodiesterázyj v suspenzi volnýchbuněk získaných ze žaludeční sliznice psa

Test na předsíni morčete se provádí ná-sledujícím postupem:

Pravá předsíň morčete se při napětí 1 g(isometricky j suspenduje ve 25 ml termosta-ticky kontrolované ( 30 °C.) tkáňové lázně ob-sahující dkysličený (95 % O2, 5 % CO2)Knebs-Hanseleitův pufr (pH 7,4j. Tkáň senechám 1 hodinu stabilizovat, během té' dobyse dvakrát až čtyřikrát promyje, Individuál-ní stahy se zaznamenávají převodníkem si-lového posunu přes extensometrický vazeb-ní člen a okamžitá rychlost se sleduje kar-diotachometrem. Zjistí se kontrolní odezvana 1 /uM histaminu, načež se tkáň třikrátpromyje a nechá se reekvilibrovat na zá-kladní hodnotu. Po patnáctiminutové reekvi-libraci se přidává testovaná sloučenina ažk dosažení finální koncentrace. Za 10 minutpo přidání testované sloučeniny se znovupřidá histamin (1 μΜ) a odezva na hista-min v přítomnosti antagonistů se porovná skontrolní odezvou na histamin. Dosažené vý-sledky se vyjadřují v procentech, kontrolníodezvy na histamin. Standardními postupyse pak stanoví zjevná disociační konstantaH-2 antagonistů. Všechny sloučeniny uvedené v tomto tex-tu jako příklady jsou při testu na^ předsínimorčete účinné při koncentraci lázně 10πΜnebo při koncentraci' ještě nižší, přičemž ú-činnější z těchto sloučenin vykazují při té-to koncentraci úplnou inhibici odezev.

Inhibici sekrece žaludeční kyseliny je mož-no prokázat standardními testy, jako napří-klad'schopností sloučenin obecného vzorceI při intravenózním podání, podání do ža-ludku nebo orálním podání, inhibovat sek-reci kyselých žaludečních šťáv například ukrys, koček nebo psů s žaludeční piště-li, u nichž je žaludeční sekrece stimulová-na podáním látky zvyšující sekreci^ napří- 8

Te'st na psech se provádí následujícím způ-sobem. Čistokrevná fena beagla o hmotnosti 9 až12 -kg, s chronickou žaludeční pištěli; se ne-chá přes 110c hladovět, přičemž se neomezujev příjmu pitné vody? Během pokusu je pesmírně upoután ve třmenech tak, aby byl nu-cen stát. Při stanovení účinku testované slou-čeniny při intravenózním podání se pištělotevře a po zjištění absence bazální sekreceběhem 30minut se začne s kontinuální in-stravenózní infúzí látky zvyšující sekreci(0,5 ^mol/kg/h histaminu nebo 2 (Ug/kg/hpentagastrlnu) v solném roztoku (15 ml/hj.Každých 15 minut se shromažďují vzork-y ža-ludeční kyseliny. Změří se objem každéhovzorku a podíl o objemu 1 ml se t-ifruje 0,1N hydroxidem sodným až do neutrality, kzjištění koncentrace kyseliny. Po dosaženístabilní úrovně sekrece (1 až 2 hodiny j seintravenózně podá testovaná sloučenina vsolném roztoku a vzorky žaludeční kyselinyse odebírají další 2 až 3 hodiny, přičemž seneustále pokračuje v infúzi látky zvyšujícísekreci. Při stanovení účinku testované sloučeni-ny při podání do žaludku se po zjištění ab-sence bazální sekrece (během 30 minut) za-vede testovaná sloučenina 25 ml 0,5% (hmot-nost/objem j hydroxypropyl-methylcelulózya 0,1% (hmotnost/objem) povrchově aktivní-ho činidla „Tween” 80 ve vodě do žaludkuzvířete dávkavacím uzávěrem píštěle. Po 1hodině se pištěl znovu otevře a okamžitě sezačne s intravenózní infúzí látky zvyšujícísekreci, jak je popsáno výše. Shora popsanýmzpůsobem se pak odebírají a sledují vzorkyžaludeční kyseliny a přiblížení sekrece ky-seliny k stabilní úrovni se porovnává sestavem u kontrolního zvířete, jemuž bylodo žaludku zavedeno pouze nosné prostředí. Při zjišťování účinnosti pří orálním podáníse testovaná látka aplikuje ve formě' žela-tinové kapsle spláchnuté 15 ml vody. Po jed-né hodině se pištěl otevře & okamžitě se zač-ne s intravenózní infúzí látky zvyšující sek-reci. Shora popsaným, způsobem se odebírajía sledují vzorky žaludeční kyseliny a přiblí-žení sekrece kyseliny k stabilní úrovni seporovnává se stavem u kontrolního zvířete,jemuž nebyla testovaná sloučenina podána. Z výsledků získaných při testu na předsí-ni morčete je možno učinit si úsudek o ú-člnnostl při testu na psech. Během testů na psech nebyla pozorovánažádná zřetelná toxicita nebo vedlejší účinky.3-(2-( 2-kyan-3-methylguanidino) ethylthio-methyl]-5-guanidino-l,2,4-thiadiazol při orál-ním podání hlodavcům v dávce 300 mg/kgnevykazuje žádnou toxicitu? Tutéž sloučeni-nu při orálním podání v dávce 100 mg/kgdobře snášejí i psi.

Deriváty tbiadiazolu vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat ve formě farmaceutických prostředků obsahujících de- riváty thiadiazolu v kombinaci s netoxický- 207790 9 mi, farmaceuticky upotřebitelnými ředidlynebo nosiči.

Tyto farmaceutické prostředky mohou býtnapříklad ve formě vhodné k orálnímu, rek-tálnímu, parenterálnřmu nebo místnímu po-dání. K tomuto účelu je možno zmíněné pro-středky upravovat o sobě známým způsobemnapříklad na tablety, kapsle, vodné nebo ole-jové roztoky nebo suspenze, emulze, disper-govatelné prášky, čípky, sterilní injekčnívodné nebo olejové roztoky nebo suspenze,gely, krémy, masti nebo prostředky k omý-vání.

Kromě derivátu thiadiazolu obecného vzor-ce I mohou tyto farmaceutické prostředky,určené k orální, rektální nebo parenterálníaplikaci, obsahovat rovněž jedno nebo ně-kolik známých léčiv vybraných ze skupinyzahrnující antacidlika, jako například smě-si hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečna-tého, antipepsinové sloučeniny, jako napří-klad pepstatin, jiné H-2 antagonisty histami-nu, jako například cimetidin, látky hojícívředy, jako například carbenoxolon nebo so-li viamutu, protizánětlivá činidla, jako na-příklad ibuprofen, indomethacin, naproxennebo aspirin, prostaglandiny, jako například16,16-dimethylprostaglandin E2, klasická an-tihistaminlka (H-l antagonisty histaminuj,jako například mepyramin nebo difenhydra-min, anticholinergická činidla, jako napří-klad atropin nebo propanthelin-bromid, an-xiolytická činidla, jako například diazepam,chlordiazepoxid nebo fenobarbital.

Farmaceutické prostředky určené k míst-ní aplikaci mohou kromě derivátu thladia-zolu obecného vzorce I obsahovat rovněžjedno nebo několik klasických antihistami-nik (H-l antagonisty histaminuj, jako jsounapříklad mepyramin nebo difenhydramin,nebo/a jedno nebo několik steroidních proti-zánětlivých činidel, jako jsou například fluo-cinolon a triamcinolon.

Prostředky k místní aplikaci mohou obsa-hovat 1 až 10 °/o (hmotnost/hmotnost) deri-vátu thiadiazolu podle vynálezu. Výhodným farmaceutickým prostředkem jeprostředek vhodný k orální aplikaci v jed-notkové dávkovači formě, například tabletanebo kapsle obsahující 10 až 500 mg deri-vátu thiadiazolu, nebo prostředek vhodnýpro intravenózní, subkutánní nebo intramus-kulární injekční aplikaci, například sterilnívodný roztok obsahující 0,1 až 10 % (hmot-nost/hmotnost) derivátu thiadiazolu.

Farmaceutické prostředky se normálně po-dávají lidem k léčbě žaludečních vředů a ji-ných stavů způsobených nebo znovu vyvola-ných žaludeční kyselostí stejným obecnýmzpůsobem, jaký se používá při aplikaci ci-metidinu, přičemž, pokud jde o výši dávek,je třeba brát v úvahu účinnost derivátu thia-diazolu obecného vzorce I v porovnání s ci-metidinem. Při orální aplikaci se tedy každé-mu pacientovi bude podávat dávka pohybují-cí se Od 15 mg do 1500 mg, s výhodou od20 mg do 200 mg derivátu thiadiazolu, při 10 intravenózním, subkutánním nebo intramus-kulárním podání pak dávka pohybující seod 1,5 mg do 150 mg, s výhodou od 5 mg do20 mg derivátu thiadiazolu, přičemž přísluš-ný prostředek se bude podávat dvakrát ažčtyřikrát denně. Rektálně aplikovaná dávkase bude přibližně rovnat orálně podávanédávce. Popisované prostředky je možno vpřípadě, že obsahují dávku derivátu thiadia-zolu představující násobek dávky účinné připodání dvakrát až čtyřikrát denně, podávatméně často.

Vynález iluístrují následující příklady pro-vedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žád-ném směru neomezuje. V těchto příkladechjsou všechny teploty udávány ve stupníchCelsia. Příklad 1 ilustruje přípravu výchozích lá-tek. Přikladl

Roztok 6 g 3-[ (2-aminoethyl) thiomethyl ]--5-guanidino-l,2,4-thiadiazol-oxalátu ve 180ml vody, 2,1 ml triethylaminu a roztok 2,7g dimethyl-(ikyanimido jdithiokarbonátu ve180 ml ethanolu se 1,5 hodiny míchá při tep-lotě 70 °C, načež se rozpouštědlo odpaří vevakuu a olejovitý zbytek se extrahuje 200ml vroucího ethanolu. K extraktu se přidánadbytek kyseliny šťavelové v ethanolu asměs se odpaří ve vakuu. Červený olejovitýodparek zkrystaluje po trituraci se 40 mlvody. Krystaly se odfiltrují a po vysušení sez meh získá 3-[2-(3-kyan-2-methylisothioure-ido )ethylthiomethyl]-5-guanidino-l,2,4-thla-diazol-oxalát. 3- [ (2-Aminoethyl )thiomethyl j -5-guanidi-no-l,2,4-thiadiazoloxalát, používaný jako vý-chozí materiál, je možno připravit následov-ně.

Postupem popsaným Goerdelerem v Chem.Ber. 1957, 90, 182 pro přípravu 5-chlor-3-me-thyl-l,2,4-thiadiazolu se z chloracetamidinua trichlormethansulfenylchloridu připraví 5--chlor-3-chlormethyl-l,2,4-thiad'iazol, vroucípři 547267 Pa. 4,8 g 50% (hmotnost/hmotnost) disperzenatriumhydridu v oleji, zbavené oleje promy-tím suchým petroletherem (teplota varu 100až 120 °C), se 30 minut zahřívá za míchá-ní s 200 ml suchého terč.butanolu až do 0-deznění vývoje plynu (30 minut), načež sepřidá nejprve 9,6 g guanidin-hydrochloridua po 10 minutách 8,5 g 5-chlor-3-chlorme-thyl-l,2,4-thiadiazolu. Výsledná suspenze se20 minut míchá, načež se z ní odstředěnímoddělí pevný materiál. Získá se roztok su-rového 3-chlormethyl-5-guanidino-l,2,4-thia-diazolu. 5,8 g methoxidu sodného se rozpustíve 100 ml ethanolu vysušeného hořčíkem av argonové atmosféře se roztok ochladí na10°. Přidá se 6 g 2-aminoethanthiol-hydro-chloridu, směs se 10 minut míchá, ochladíse na 5° a během 10 minut s k ní přidáterc.butanolový roztok 3-chlormethyl-5-gua-nidino-l,2,4-thiadiazolu za vnějšího chlazení 207790 12 11 tak, aby teplota nevystoupila nad 15°. Po30 minutách se vysrážený pevný produkt od-filtruje a filtrát se okyseluje ethanolickýmroztokem kyseliny šťavelové tak dlouho, ažse již nesráží žádná'další pevná látka. Pevný3-[ (2-aminoethy 1)thiomethyl] -5-guanidino--1,2,4-thiadiazoloxalát se odfiltruje, promyjese malým množsvtím ethanolu a vysuší se.Příklad 2

Směs se 2,0 g 3-[2-(3-kyan-2-methylisothio-ureido) ethylthiomethyl] -5-guanidino-l,2,4--thiadiazolu a 80 ml 33% (hmotnost/objem)roztoku iméthylaminu v ethanolu se 18 hodinmíchá při teplotě 20°, pak se reakční směszfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Olejo-vitý zbytek se chromatografuje na sloupci si-likagelu, který se vymývá směsí ethanolu atoluenu (1:2 objemově). Výsledný produkt,kterým je 3-[2-(2-kyan-3-methylguanidino)-ethylthiomethyl]-5-guanidino-l,2,4-thiadia-zol, taje při 159 ažl61°C a má Rf = 0,4[desky s adsorbentem Merok 60 F-254, sys-tém ethanol-toluen (1:2 objem/objem) ]. NMR spektrum produktu, měřené v per-deuter odimethy lsulfoxidu.za použití tetrame-thylsilanu jako vnitřního stndardu (<S = 0),obsahuje následující 'signály (hodnoty 5): 7,2 (6H, multiplet), 3,7 (;2H, singlet), 3,35(2H, multiplet) a 2,7 (5H, multiplet). Příklad 3

Směs 19,1 g 3-chlormethyl-5-guanidino-l,-2,4-th.iadiazolu a 11,4 g 2-amiwethanthiol--hydrochloridu se rozmíchá ve 200 ml etha-nolu, přidá se 20 ml'10,8N 'hydroxidu sodné-ho a výsledná směs somíohé ještě 2 hodiny.Vysrážený pevný materiál se odfiltruje, pro-myje se ethanolem (200 ml) a k spojenýmfiltrátům se přidá 17,6 g dimethyl-(kyanimi-dojdithiokarbonátu. Po 10 minutách se zač-ne srážet produkt. Po 1-hodině-se pevný' ma-teriál · odfiltruje a· pa promytí ethanolem sevysuší při 259/27 Pa. Získáso 3-[ 2-(3-kyan-2--methylisothioureido)ethylthiomethyl]-5--guanidino-1,2,4-thiadiazo 1, -tající 'za rozkladupři 178 až 179 °C. K suspenzi 10 g 3-[2-(’3^kyan-2-méthyliso-thioureí do) ethylthiomethyl ] -5-guanidino--1,2,4-thtadiazolu ve 200 ml ethanolu se zamíchání a po ochlazení ledem na 10 °G při-dá během 2 hodin 166 g methylaminu tako-vou rychlostí, aby při vnějším chlazení ledem nevystoupila teplota směsi nad 17 °C. Po při-dání 80 g methylaminu přejde směs na roz-tok. Po· 4 hodinách se chladicí lázeň odstranía nadbytek methylaminu se nechá přes · nocodpařit. Finální objem směsi činí cca 120 mlProdukt se odfiltruje, promyje se malýmmnožstvím ethanolu, odsaje se do sucha avysuší se při 60p/40 Pa. Po překrystalováníz vodného ethanolu (1 : 3 objem/objem) sezíská 3- [ 2- (2-kyan-3-methylguanidino) ethyl-thiomethyl ] -5-guanidino-l,2,4-thiadiazol, tají-cí při 198 až 199 °C. 3-Chlormethyl-5-guanidino-l,2,4-thiadiazol,používaný jako výchozí materiál, je možnozískat následujícím způsobem. 244 g guanidinitrátu se suspenduje v 500ml dimethylformamidu, vysušeného nad mo-lekulárním sítem, a k suspenzi se za udržo-vání teploty vnějším chlazením chladící láz-ní, > tvořenou pevným kysličníkem uhličitýmv acetonu, na 25 až 30 °C přidá během 30minut natriumhydridu ve formě pasty (58 g63% (hmotnost/hmotnost) disperze v oleji].Směs se 30 minut míchá při teplotě 25°, pakse ochladí na 20° a za vnějšího chlazení sek ní během 20 minut při teplotě 5 až 10° při-dá 84,5 g 5-chlor-3-chlormethy 1-1,2,4-thiadla-zolu. Výsledná směs se 20 minut míchá přiteplotě 25°, pak se vylije do'5000 ml vody aextrahuje se dvakrát vždy 5000 ml ethylace-tátu. Spojené horní vrstvy se extrahují dva-krát vždy 500 ml 2N kyseliny chlorovodíko-vé a spojené kyselé extrakty se zálkalizují2N louhem sodným. Produkt se odfiltruje,promyje se vodou, odsaje se do sucha a pakse vysuší nad kysličníkem fosforečným při133 Pa. Získá se 3-chlormethyl-5-guanidino--l.Zjádhiadiazol. Příklad 4

Analogickým postupem jako v druhé částipříkladu 3 se za použití 70% (hmotnost/ob-jem ) vodného ethylaminu namísto methyl-aminu získá 3-[2-(2-kyan-3-éthylguanidino)-eťhylthiomethyl ]-5-guanidino-l, Z^thiadia-zol izolovaný ve formě soli s 1 molekuloukyseliny šťavelové, tající při 139 až >140°. Příklad 5

Postup popsaný v příkladu 4 se opakujes tím, že se namísto ethylaminu použije vždypříslušný amin. Získají se následující slou-čeniny:

-N

C-N /

HtN NCNII s j

CH^S-ÍCHj- NHC-NR R 2 0 774)0 13 14 NRiR2 sůl teplota tání

NHCH2CH2OH NHCH2GH2NH2 NHz N(CH3)2 l,5.oxalátls66 oxalát1,25 oxalátvolná báze 0,5 ethanolu 0,5 ethanolu 126 až 128°142 až 144°137 až 139°159 až 1610x)

volná báze . 0,25 ethanolu 178 až.l79ox)

Legenda: x) překrystalování z ethanolu Příklad 6

Do roztoku 1,16 g 3-[(2-aminoethyl)thio-methyl]-5-guanidino-l, 2,4-thiadiazolu a 1,0 gdimethyl- (methylsulf onylimido) dithiokarbo-nátu ve 14 ml ethanolu se za míchání po do-bu 4 hodin uvádí proud argonu. Výslednýroztok se chromatografuje na 7 preparativ-ních deskách s tenkou vrstvou silikagelu(Merck 60 F-254; 30 cm X 30 cm) v systé-mu toluen-ethanol-ethylacetát-amoniak (hus-tota 0,880) v objemovém poměru 60 : 40 : : 20 : 10. Pásy o Rf 0,6 se extrahují ethano-lem, spojené extrakty se odpaří k suchu azbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Zís-ká se surový 3-[2-(2-methylsulfonyl-3-me-thylisothioureido) ethylthiomethyl ] -5-guani-dino-1,2,4-thiadiazol o teplotě tání 120 až122°. 0,30 g shora připraveného derivátu iso-thiomočoviny se rozpustí ve směsi 9 ml etha-nolu, 6 ml vody a 9 ml 33% (hmotnost/ob-jem) ethanolického roztoku methylaminu avýsledná směs se 24 hodiny míchá při teplo-tě místnosti. Reakční roztok se odpaří vevakuu na olejovitý zbytek, který se rozpustív 1,5 ml ethanolu a roztok se ochladí. Zís-ká se 3-[2-(2-methylsulfonyl-3-methylguani-dino) ethylthiomethyl ]-5-guanidino-l, 2,4-thia-diazol, tající při 172 až 173°. Příklad 7 K směsi 1,91 g 3-chlormethyl-5-guanidino--1,2,4-thiadiazolu a 1,28 g 3-aminopropan-thiolhydrochloridu ve 25 ml ethanolu se zamíchání při teplotě místnosti přikape roztok0,8 g hydroxidu sodného ve 3 ml ethanolua 2,5 ml vody. Přikapávání se provádí v du-síkové atmosféře. Výsledná světležlutá sus-penze se 4,5 hodiny míchá, pak se nechá státpřes noc, přidá se k ní aktivní uhlí a směsse zfiltruje přes křemelinu. K filtrátu se při-dá 1,46 g dimethyl- (N-kyanimido) dithiokar-bonátu a směs se 5 hodin míchá při teplotěmístnosti. Reakční ;směs se vylije do 50 mlvody a extrahuje se třikrát vždy 25 ml ethyl-acetátu. Spojené organické extrakty se pro- myjí 50. ml vody, vysuší se sinaném horečna- tým a po filtraci se odpaří k suchu. Prys- kyřičnatý zbytek, obsahující 3-[3-(3-kyan-2--methylisothioureido) propylthiomethy 1) -5--guanidino-1,2,4-thiadiazol, se rozpustí v 15ml ethanolu a k roztoku se přidá 30 ml 30%(hmotnost/objem) ethanolického roztoku me-thylaminu. Směs se 4 hodiny míchá při tep-lotě místnosti, pak se nechá 3 dny stát, od-paří se k suchu a zbytek se čistí preparativ-ní chrclmatografií na deskách s tenkou vrst-vou silikagelu (Merck 60F-254) v systéjmuethylacetát-amoniak (hustota 0,88)-ethanolv objemovém poměru 6:1:1. Krystalizacíproduktu z vodného acetonu se získá 3-[ 3-- (3-kyan-2-methylguanidino) propylthiome-thyl]-5-guanidino-l,2,4-thiadiazol ve .forměbílé pevné látky, tající při 117 až 120p. Příklad 8

Směs 3-[ (2-aminoethyl)thiomethyl]-5-gua-nidino-1,2,4-thiadiazolu (připraven postupempopsaným v příkladu 3 z 1,9 g 3-chlormethyl--5-guanidino-l,2,4-thiadiazolu) ve 20 ml etha-nolu a 1,65 g l,l-di(methylthio)-2-nitroethyl-enu v 50 ml methanolu se 8 hodin zahřívák varu pod zpětným chladičem. Reakční směsse odpaří k suchu a zbytek se extrahuje 50ml horkého ethanolu. Ethanolický roztok seochladí, zfiltruje se a filtrát se odpaří k su-chu. Odparek se trituruje s 5 ml methanolu azbytek se podrobí krystalizací z ethanolu.Získá se 0,33 g l-[2-(/5-guanidino-l,2,4-thia-diazol-3-yl/methylthio) ethylamino ]-l-methyl-thio-2-nitroethylenu ve formě světlehnědépevné látky. Tato pevná látka se vnese do10 ml 30% (hmotnost/objem) ethanolickéhoroztoku methylaminu a směs se 16 hodinmíchá při teplotě 25°. Produkt se-odfiltrujea po promytí 5 ml ethanolu poskytne 0,16 g l-[ 2-(/5-guanidino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl/me-thylthio) ethylamino ] -l-methylamino-2-nitro-ethylenu, tajícího za rozkladu při 152 až156°. Příklad 9 K roztoku ethoxidu sodného, připravenémuz 0,384 g natriumhydridu [50% (hmotnost//hmotnost) disperze v oleji] a 20 ml ethano-lu, se při teplotě 0° přidá 0,456 g 2-amino-ethanthiolhydrochloridu a 0,768 g 3-chlor-methyl-5-guanidino-l,2f4-thiadiazolu. Směs sev argonové atmosféře 2 hodiny míchá přiteplotě 0° a pak se nechá 3 dny stát při tep- 207790 15 lote 4°. Reakční směs se zfiltruje a vnese sedo roztoku 0,568 g 1,2-dimethoxycyklobuten--3,4-dion,u v 10 ml suchého methanoln. Vý-sledný žlutooranžový roztok se zfiltruje, filt-rát se odpaří k suchu a zbytek se několikrátfrituje se suchým petroletherem (teplota va-ru 60 až 80°). Získaný surový pryskyřičnatý l- [ 2- (/5-guanidino-l,2,4-thiadiazol-3-yl/me-thylthio j ethy lamino ] -2-methoxy cyklobuten--3,4-dion se vyjme 10 ml 33% (hmotnost/ob-jeimj ethanolického roztoku methylaminu asměis se přes noc míchá při teplotě místnosti.Vysrážený světležlutý pevný materiál se od-filtruje a vysuší se na vzduchu. Získá se 0,65gramů l-[2-(/5-guanidino-l,2,4-thiadiazol--3-yl/methylthio)ethylamino]-2-methylami-nocyklobuten-3,4-dionu, tajícího za rozkla-du při 238 až 239°. Příklad 10 150 g čistého 3-chlormethyl-5-guanidino--1,2,4-thiadiazolu se při teplotě 10° rozmícháv 600 ml ethanolu, přidá se 93 g 2-amino-ethanthiol-hydrochloridu a k směsi se pakběhem 30 minut přidá při teplotě 10 až 15°92 ml 18N hydroxidu sodného, zředěného 300ml vody. Po 90 minutách se přidá dalších600 ml vody, výsledný roztok se míchá 30minut, načež se k němu přidá 107 g dime-thyl-(N-kyanimido)karboná'tu. Roztok se 60minut míchá, načež se k němu přidá 660 ml40% (hmotnost/hmotnost] vodného methyl-

HjN S-N

um' N

A B C—NCN SCH3 C=--=NCONH2 NHCH3 C==S NHCH3 C=NN02 NHCHs C=NSO2CH3 SCH3 C=NCN OCH3 C=NCN NHCHs C=NCN SCH3 C=CHNO2 SCH3 18 aminu. Reakční směs se 18 hodin míchá, na-čež se produkt odfiltruje a promyje se dva-krát vždy 250 ml směsi stejných objemovýchdílů vody a ethanolu. Získá se 164 g (67 %]žádaného produktu. Krystalizací ze směsiethanolu a vody (3:1 objemově} se získá3-(2-( 2-kyan-3-methylguanidino) ethylthio-methyl]-5-guanidino-l,2,4-thiadiazol. Čistý 3-chlormethyl-5-guanidino-l,2,4-thia-diazol, používaný jako výchozí materiál, jemožno připravit následovně. 199 g znečištěného 3-chlormethyl-5-guani-dino-l,2,4-thiadiazolu se 1 hodinu míchá s1 litrem 2N kyseliny chlorovodíkové, načežse hodnota pH upraví 18N hydroxidem sod-ným na 4 a přidá se 60 g infusoriové hlinky.Směs se 1 hodinu míchá, pak se k ní přidá 40gramů aktivního uhlí, v míchání se pokraču-je ještě další hodinu, výsledná směs se zfilt-ruje a pevný produkt se promyje dvakrátvždy 80 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Spo-jené filtráty se 18N hydroxidem sodným zal-kalizují na pH 8, vyloučený čistý 3-chlorme-thyl-5-guanidino-l,2,4-thiadiazol se odfiltrujea promyje se vodou. Výtěžek produktu činí157 g (79 %). Příklad 11

Opakováním postupu popsaného v příkla-du 1 je možno připravit následující slouče-niny:

X

CHfS- (CHjJf NH'A· B X poznámka - 1 - 2 3 - 4 - 5 0 6 - 7 OCH3 — 8 vypočteno: C 30,7 %, H 4,2 %, N 25,8 %,S 13,1 %; nalezeno: C 31,0 %, H 4,3 %, N 25,7 %, S 13,5 %. C—NCN OCH3 C=O NHCH3

Poznámky: 1 produkt izolován jako 1,75 oxalát

Analýza: pro C9Hi7N9OS2 . 1,74 C2H2O4

Claims

207790 17 18 2 NMR spektrum měřené v perdeuterojdimethylsulfoxidu za použití tetramethylsilanu ja-ko vnitřního standardu (<S = Q) obsahuje následující signály (hodnoty 5): 2,76 (2H, triplet], 2,82 (3H, singlet), 3,35 (2H, multiplet), 3,71 (2H, singlet), 7,12 a 7,5 (6H, multiplety) 3 teplota tání po překrystalování z ethanolu 184 až 186° 4 teplota tání po překrystalování z ethy láce tátu 120 až 122° 5 teplota tání 159 až 161° 6 teplota tání po překrystalování z methanolu 185 až 186° 7 překrystalování z ethanolu 8 iziololváno jako monooxalát s 0,3 ml ethanolu, o teplotě tání 169 až 172° PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob výroby derivátů thiadiazolu o-beoného vzorce I, r'nh HjN C=N

(CH^Y-ÍCH^-NH-A- (I) ve kterém Y znamená atom kyslíku nebo síry, přímouvazbu nebo methylenovou nebo sulfinylovouskupinu, m má hodnotu 0 až 4 a ni má hodnotu 1 až 4, s tím, že znamená-li Y atom síry nebo kyslíku nebo sulfinylovouskupinu, má mi hodnotu 1 až 4, a znamená--li Y atoim kyslíku nebo sulfinylovou sku-pinu, má n hodnotu 2 až 4, R1 představuje atom vodíku nebo methylo-vou skupinu, A znamená 3,4-dioxocyklobuten-l,2-diylo-vou skupinu, zbytek vzorce C=Z, kde Zpředstavuje atom kyslíku nebo síry nebo zby-tek vzorce NCN, NNO2, CHNO2, NCONH2, R*nh. s-nc=n-C I M-fc Ve kterém R6 znamená alkoxy- nebo alkylthioskupinuobsahující vždy 1 až 6 atomů uhlíku, a zbý-vající obecné symboly mají shora uvedenývýznam, nechá reagovat se sloučeninou o-becného vzorce B—H ve kterém B má shora uvedený význam, načež se po-případě získaná sloučenina obecného vzorceI ve formě volné báze podrobí reákci s ky-selinou poskytující farmaceuticky upotřebi-telný aniont, za vzniku farmaceuticky upo-třebitelné adiční soli s kyselinou. C(CN)2, NCOR2, NCO2R2, NSO2R2 nebo NR3,kde R2 představuje methylovou nebo p-toly-lovou skupinu a R3 znamená atom vodíku ne-bo methylovou skupinu, a B představuje methoxy-, ethoxy- nebo me-thylthioskupinu nebo zbytek vzorce NR4R5,kde každý ze symbolů R4 a R5, které mohoubýt stejné nebo rozdílné, znamená atom vo-díku nebo methylovou, ethylovou, allylovou 2-hydroxyethylovou, 2-aminoethylovou, pro-pargylovou, nebo cyklopropylovu skupinu,neb R4 a R5 společně s atomem dusíku, nakterý jsou navázány, tvoří pyrrolidinový, pi-peridinový, piperazinový nebo morfůlinovýkruh, a jejich farmaceuticky upotřebitel-ných adičních solí s kyselinami, vyznačujícíse tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ^-(CH^NH-A-R6 (n)

2. Způsob podle bodu 1 k výrobě derivátůthiadiazolu shora uvedeného obecného vzor-ce I, ve kterém Y, m, n, R1 a A mají význam jako v bodě1 a B představuje methoxy-, ethoxy- nebo me-thylthioskupinu, nebo zbytek vzorce NR4R5,kde každý ze symbolů R4 a R5, které mohoubýt stejné nebo rozdílné, znamená atom vo-díku, methylovou, ethylovou, allylovou, 2--hydroxyethylovou nebo cyklopropylovouskupinu, nebo R4 a R5 společně s atomemdusíku, na který jsou navázány, tvoří pyrro-lidinový, piperidinový, piperazinový nebomorfolinový kruh, a jejich farmaceuticky u-potřebitelných adičních solí s kyselinami;vyznačující se tím, že se jako výchozí lát-ky používají sloučeniny shora uvedeného o- 207790 19 20 becného vzorce II a obecného vzorce B—H,v nichž Y, m, n, R1, A a R6 mají význam jakov bodě 1 a B má v tomto bodě uvedený výz-nam.

3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující setím, že se použijí výchozí látky shora uvede-ného obecného vzorce II a obecného vzorceB—H, v nichž R1 znamená atom vodíku, Y představuje atom síry m má hodnotu 1,n má hodnotu 2, A znamená zbytek vzorce C=Z, kde Zpředstavuje skupinu NCN, B znamená zbytek vzorce NR4R5, kde R4představuje methylovou skupinu a R5 zname-ná atom vodíku, a R6 představuje methoxyskupinu, ethoxy-skupinu nebo methylthioskupinu. saverografia, n. p., závod 7, Most