JPS60161981A - ジヒドロピリジン抗虚血および抗高血圧剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある種のジヒドロピリジン、詳しくは２−位に
結合した側鎖中に複素環式基を有するある種の１．４−
ジヒドロピリジン（ここで、該複素環式基はアミノアル
キル基、置換アミノアルキル基又は複素環式（ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｙｌ）アルキル基によシ置換されている）
、およびかかる化合物を含む薬学的製剤に関する。該化
合物は抗虚血剤および抗高血圧剤としての用途を有する
。

本発明の化合物は、カルシウムが細胞へ移動するのを低
減し、従って、虚血状態下での細胞内カルシウムの蓄積
によシ起ると思われている心臓拘縮を遅られるか或いは
防止することができる。虚血中の過剰のカル７ウム流入
は、虚血心筋症を更に危険にさらす多くの付加的な悪影
響を及はし得る。これらの悪影響には、ＡＴＰ製造のた
めの酸素の利用効率の低下、糸粒体脂肪酸酸化の活性化
および多分細胞壊死の促進が含まれる。従って１本化合
物は多様の心臓病、例えば狭心症、心臓不整脈、心臓発
作および心臓肥大、の治療又は予防に有用である。本化
合物はまた血管組織の細胞中へのカルシウム流入を阻止
できるので、血管拡張活性をも有し、従ってそれらはま
た抗高血圧剤としておよび冠血管けいれんの治療に有用
である。

本出願人による欧州特許出願８６０６７４号明細書によ
ると、：）ヒドロピリジン環の２位がある種のモノ−お
よび：）Ｗｔ換アミノアルコキシメチル基で置換された
。多くのジヒト９０ピリジン抗−虚血および抗高血圧剤
が記載されそしてクレームされている。本出願人による
欧州特許出願公報第１００１８９号には、２位が芳香族
複素環式アルコキクメチル基で置換された関連する化合
物系が記載されそしてクレームされている。本発明者等
は今、２位の鎖中に存在する複素環式基がアミノアルキ
ル、置換アミノアルキル又は窒素含有複素環式アルキル
基を持つ、非常に有益な治療効果を有〔する別の一連の
ジヒドロピリジン化合物を発見した。

従って１本発明により下記式Ｉで表わされる新規なｘ、
４−：）ヒト９０ピリジン誘導体およびそれらの薬学的
に許容される塩が提供される：（式中、Ｒはアリール又
はヘテロアリール基；Ｒ１およびＲ２は夫々独立してＣ
，Ｃ！４アルキル又は２−メトキシエチル基； ｎはｌ又は２； ｍは１．２又は３； Ｘは、その環炭素原子によシ隣接アルコキ７メチル基に
結合された５又は６員芳香族複素環式基；そして Ｚは基−ＮＲ３Ｒ’又は５又は６員窒素含有複素環式基 式中　Ｒ３はＨ又はＣ１−０４アルキル基；Ｒ４はＨ，
Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ０（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基
、　Ｃ０ＣＦ３基％Ｃ０ＮＲ５Ｒ’基、ＳＯ□（Ｃ１〜
Ｃ４アルキル）基又は複素環式又は５０２−複素環式基
（該複素環式基は随意置換されていてよい）を表わし；
そしてＲ５およびＲ６は夫々独立してＨ又は０１〜Ｃ４
アルキル基、或いはそれらが結合している窒素原子と一
緒になってピロリジニル基。

ピペリジル基１モルホリノ基、ピペラジニル基又はＮ−
（０１〜Ｃ４アルキル）ピペラジニル基を表わす〕を表
わす。） 本明細書でＲについて使用される”アリール”の用語は
、フェニルおよび夫々独立してニトロ基。

ハロゲン原子、　Ｃｌ−０４アルキル基、０１〜Ｃ４ア
ルコキク基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基およ
びシアノ基から選ばれた１個又は２個の置換基によりｍ
換されたフェニルを含む。それはまたｌ−および２−す
７チルを含む。

本明細書でＲについて使用される“ヘテロアリール”の
用語は、場合によψシ置換されていてもよい芳香族複素
環式基を意味し、そして例えばベンゾフラニル基；ベン
ゾチェニル基；随意メチル、メチルチオ、シアノ基又は
ハロゲン原子によって置換されてもよいピリジル基；キ
ノリル基；ベンゾオキテゾリル基；ベンズチアゾリル基
；フリル基；ピリミジニル基：チアゾリル基、２，１．
３−ベンゾオキ１：）アゾール−４−イル基；２，１．
３−ベンズチアジアゾール−４−イル基；および随意ｌ
・ロゲン原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基によシモノ置換
されていてもよいチェニル基を含む。

５又は６員芳香族複素環式基Ｘはへテロ原子として、窒
素、酸素又はイオウ原子を含み得、そしてまた３個まで
の別の窒素原子を含み得る。従って、Ｘについて適当な
基の例はテトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、
チェニルおよびフリル基を含む。基Ｘは環炭素原子によ
シ隣接アルコキシメチル基に結合されるが、（ＣＨｚ）
ｍ−２基に対しては環炭素又は環窒素原子によ多結合さ
れ得る。

基２が５又は６員窒素含有複素環式基である場合は、そ
れは飽和又は不飽和であシ得、モしてヘテロ原子として
１個又はそれ以上の窒素原子を含み得、そしてまた酸素
又はイオウ原子を含み得る。

（ＣＨ２）ｍ　−ＺがＸ中の炭素原子に結合している場
合は、Ｚは（ＣＨ２）ｍに環炭素原子又は環窒素原子に
よ多結合され得るが、（ＣＨ２）ｍ−ＺがＸ中の窒素原
子に結合している場合は、２はｍが２又は３の場合の（
ＣＨ２）Ｉｎに環窒素原子によってのみ結合され得る。

２についての適当な複素環式基の例にはピリジル、ピリ
ミジニル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリル。

チアゾリル、チアジアゾリル、オキｔ：）アゾリル。

ピａｌＪジニル、ピペリジル、モルホリノおよびピはラ
ジニルが含まれる。該複素環式環は置換されているか非
置換であシ得る。好ましい置換基はＣｆ−Ｃ４アルキル
、トリフルオロアセチル、アリールアミノ、カルバモイ
ル、メチル力ルノ２モイル、アミン又はジ（Ｃ１〜Ｃ４
アルキル）アミン基である。従って、この観点からＺの
特定の例には２−ピリジル、４−イミダゾリル、モルホ
リノ、１．４−ピペラジニル、４−）！７フルオロアセ
チルーｌ−ピペラジニルおよび４−メチルカルバモイル
−１−ピペラジニルが含まれる。

本発明の他の観点から、基Ｚは好ましくはＮＨ２、ＮＨ
ＣＨ３又はＮ（ＣＨ３）２である。

Ｒ４に関して使用される“複素環式基”の用語は、５又
は６員の窒素段素又はイオウ含有複素環式基でちって、
該複素環式基は飽和又は不飽和であシ得、そして環中に
更に別の１個又は２個の窒素原子を随意含み得、そして
随意ベンゼン湿と融合又は例えばノ・ロゲン原子、Ｃ１
〜Ｃ４アルキル、ヒト９０キシ、アセトアミド、カルノ
ーモイル、メチルカルバモイル、オキソ、　ＮＲ８Ｒ９
又は５ｏ２ＮＲ８Ｒ９基（ここでＲ８およびＲ９は夫々
独立してＨ，Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はフェニルであるか
、或いはそれらが結合している窒素原子と一諸になって
ピロリジニル、ピペリジル、モルホリノ、ピペラジニル
又はＮ−（ＣＩＳ−０４アルキル）ピペラジニル基を形
成する）で置換されていてもよい。Ｒ４に適した複素環
式基の特定例にはピリジル、ピリミジニル、キノリル、
チアゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。

”ハロ（ハロゲン）″の用語はフッ素、塩素、臭素又は
ヨウ素を意味する。３個又はそれ以上の炭素原子を有す
るアルキルおよびアルコキシ基は直鎖又は枝分れ鎖であ
ることができる。不整中心を含む化合物は一対又はそれ
以上の対の鏡像体として存在するであろう。そして本発
明は分離されたｄ−およびｌ−光学活性異性体並びにそ
れらの混合物を含む。

式（Ｉ）の化合物の薬学的許容塩は非毒性酸付加塩を形
成する酸から形成されたもので１例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又は酸性リン酸
塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、
乳酸塩、マレイン酸塩。

コハク酸塩、および酒石酸塩である。ある場合には塩は
塩基と形成され得１例えばナトリウム塩である。

Ｒの好ましい基は２−クロルフェニルおよび２゜３−ジ
クロルフェニルである　Ｒ１およびＲ３は好ましくはＣ
Ｈ３又はＣ２Ｈ５である；Ｒ１がＣＨ３であシそしてＲ
２がＣ２Ｈ５である場合が特に好ましい。ｎが１モして
ｍが２である化合物もまた好ましい。

本発明の化合物は１本発明による多くの種々の方法によ
りｓ造できる。

（ｃＬ）一方法において、基（ＣＨｚ）ｍｚが複素環式
基Ｘの窒素原子に結合した式（Ｉ）の化合物が１次式（
■）：（式中、Ｒ，Ｒ”、　Ｒ２，ｎおよびＸは前に定
義した通）であシ、モして複素環式基圧は環の一部とし
て皿基を含む）で表わされる化合物から、該化合物を次
式〇１）　： ｈａｌ　−（ＣＨ２）ｍ　−Ｚ　−−−（１）（式中１
ｍおよび２は前に定義した通シであシ。

そしてｈａｌは塩素又は臭素原子である）で表わされる
アルキル化剤と反応させることによシ製造し得る。

反応は一般に１反応不活性有機溶媒（例えばアセトニト
リル）中に溶かした反応体を用いて、酸受容体（例えば
炭酸カリウム）の存在下にて行われる。反応は加熱によ
シ促進することができ、そして本発明者等は、還流下に
て２４時間の時間が反応を確実に完了させるのに一般に
十分であることを見出した。

式α）の化合物中の複素環式基圧がＮＨ基に対する一つ
よシ多くの可能な位置を含む場合には、生成物は当然可
能な異性体の混合物として得られる。これらの異性体は
一般に慣用技術１例えばクリカ上のカラムクロマトグラ
フィーによル分離することかできる。従って、式（ｎ）
の化合物中の複素環式差圧が゛５−テトラゾリル基であ
る場合には、反応によｌ−および２−置換異性体の両方
が生成する。

式（Ｉ）のある揮の化合物が式（Ｉ）の他の化合物から
簡単な化学転換反応によシ得られうろことは当然である
。従って１例えば２がＮＲ３Ｒ４そしてＲ３およびＲ４
が夫々水素である化合物は、Ｒ３がＨそしてＲ４がＣ０
ＣＦ３又はｃｏ（ａｔ−ｃ４アルキル）である式（１）
の対応する化合物を加水分解することによシ都合よく製
造し得る。該加水分解は、トリフルオロアセチル誘導体
を希アルカリ水溶液で室温にて数時間処理することによ
シ容易に達成される。

ＺがＮＨ２である得られた化合物は、Ｚが置換アミノ又
は複素環式基である式（１）の他のいくつかの化合物用
の出発材料として使用し得る。従って、ＺがＮＲ３Ｒ’
、Ｒ３がＨそしてＲ４が複素環式基、８０２　（Ｃ１−
Ｃ４７ルキシ）　Ｍ　Ｘｊｄ　５ｏ２−　複素環式基で
ある化合物は単に、２がＮＨＩ２である式（１）の化合
物と適当にハロー置換複素環式化合物又はＣ１〜Ｃ４−
又は複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）−スルホニ
ルハライドとの反応によシ製造し得る。

−１，：ｂ場合、　ＺカＮＲ３Ｒ４，Ｒ３−１ｔｉＨソ
Ｉ、−ＣＲ’カ複素環式基である化合物は、２がＮＨ２
であるアミンからもまた製造し得る。従って、例えばジ
メチルＮ−シアノイミドジチオ−カーボネートとの反応
によシ３−シアノー２−メチルー１−インチオウレアを
生成し、それを更にヒドラジン水和物と反応させて　Ｒ
４が３−アミノ−１，２，４−）リアゾール−５−イル
基である式（１）の対応化合物を生成させ得る。或いは
、ＺがＮＨ２である式（Ｉ）のアミンをチオホスゲンと
反応させ１次いでアンモニアおよびブロム酢酸エチルと
反応させると、Ｒ４が４，５−シヒドロー４−オキソ−
２−チアゾリル基である式Ｉの化合物が生成する。

また、基２が複素環式基である化合物又はＺがＮＲ３Ｒ
’そしてＲ４が複素環式又は５０２−複素環式基である
化合物は、更に慣用の転換反応によって複素環に種々の
置換基を導入することができる。

従って１例えば２が１−ピペラジニル基である化金物と
イソシアン酸メチルとの反応は、２が４−（Ｎ−メチル
カルバモイル）−１−ピペラジニル基である対応する化
合物を生成する。

これらの全ての転換反応は完全に当業者の知識および技
術の範囲内にあ）、そしてこれらの反応を遂行するに適
当な試薬および条件は他の変形および可能性と同じく公
知であろう。

（ｂ）　別の合成法において、Ｘが１．３．４−チアジ
アゾリル基である化合物は、下記式（至）の化合物から
製造される： 式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｍ　および２は前に定義し
た通シである。閉環は二２−メトキシフェニルチオノホ
スフィン〔ラウェソン（Ｌａｖｅｓｓｏｎ）試薬〕との
反応により行われて、基Ｘが５−置換−１゜３．４−チ
アジアゾール−２−イル基である式（１）の化合物が得
られる。

反応は、試薬を室温にて不活性有機溶媒１例えばアセト
ニトリル、中の化合物（ト）の溶液に加えることによシ
便利に行われる。１日又は２日の期間後、溶媒を除去し
そして生成物を必要に応じて単離しそして精製する。

式（ト）の出発化合物は対応する２−カルボキシアルコ
午７メチルジヒｒロピリジンから、式２−（ＣＨ２）ｍ
ＣＯＮＨＮＨ２で表わされる適当に置換されたヒドラジ
ンと反応させることによシ製造される。

この反応は室温で有機溶媒中、慣用のジイミド縮合試薬
を用いて容易に達成される。

■（Ｃ）更に別の方法において、基Ｘが４−置換−チア
ゾール−２−イル基である化合物が、次式（Ｖ）：の化
合物を次式（ＶＤ： （上記式中、　Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，ｎおよびｍｍｆＫ定義
した通シであ）、そしてｚｌは２について定義した通シ
であシ、そして式中全てのアミノ基は随意選択的に除去
可能なアミノ保護基で保護されている）の化合物と反応
させることによシ製造し得る。この方法でアミン基を保
護する好ましい方法は、フタルイミド基とすることであ
る。

弐Ｍの化合物と式（ト）の化合物との間の反応は一般に
１等モルよシ多い又は少ない比率の反応体を反応不活性
有機溶媒１例えばエタノール中で加熱することによシ達
成される。これらの条件下では一般に３ないし６時間の
時間で十分であシ、そして次に所望の生成物を必要に応
じて慣用技術を用いて単離しそして精製する。Ｚｌが保
護されたアミン基である場合、ｚｌがＮＨ２である最終
生成物が保護基を除去することによシ得られる。従って
、ｚｌが７タルイミド基である化合物の場合、例えば水
性メチルアミンとの反応を使用して２がＮＨ２である化
合物を生成し得る。

（ｄ）　他の方法において１式Ｉの化合物はハンプ（Ｈ
ａｎｔｚｓｃｈ）合成法によシ下記の反応機構に従って
製造することができる： （至）　（至） （Ｉ） 典型的な工程においては、ケトエステル（至）およびア
ルデヒド９を適当な有機溶媒１例えばエタノールのよう
な０１〜Ｃ４アルカノール、中で約１５分間還流加熱し
１次にアミノクロトネー）　（ＶＩＤを加える。或いは
、アミノクロトネー）　（ＶＩＩ）、ケトエステル（Ｖ
ＩＤおよびアルデヒドを溶媒中で一緒に加熱することが
できる。好ましくは少量の低級アルカン酸１例えば酢酸
、を添加して溶液を中和する。次に得られた溶液を６０
’−１３０℃で好ましくは還流下にて、反応が本質的に
完了するまで、典型的には２４時間以下、加熱すること
ができる。式（Ｉ）の生成物を次に慣用の方法で１例え
ば溶媒分配、再結晶又はクロマトグラフィーによシ単離
および精製することができる。

ケトエステル（２）は公知の化合物であるか或いは従来
の方法と類似の方法によシ製造できる。同様に、アミノ
−クロトネート（■）およびアルデヒドは公知の化合物
であるか又は文献の先例に従って慣用の方法によシ調製
できる。

本発明化合物の、カルシウムが細胞内に移動するのを阻
止する能力は、生体外（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）においてカ
ルシウムイオン濃度の増加に対する摘出心臓組織の反応
を低減する効力によル示される。試験は、ラットの大動
脈のらせん状切断片を、一端を固定しセして他端を力変
換器に取付けて台に載せることによシ行われる。該組織
を、カリウムイオンを４５ミリモルの濃度にて含みそし
てカルシウムを含まない生理的食塩１トの浴に浸漬する
。塩化カル７ウムをピペットで、最終カルシウムイオン
濃度が２ミリモルとなるように該浴に添加する。

その結果の組織の収縮によシ引起された張力の変化を記
録する。該浴を排水しそして新たな食塩水で置き換えそ
して４５分後、該手順を該食塩水中に試験する特定化合
物を存在させて繰返す。反応を５０％だけ低減するに必
要な化合物の濃度を記　録する。

本発明化合物の降圧活性は、自発性高血圧ラット又は腎
臓性高血圧の犬において経口投与後の血圧降下を測定す
ることによっても評価する。

心臓病および高血圧の治療又は予防処置中の人間に投与
するためには、該化合物の経口投与量は一般に、平均的
成人患者（７［相］）について１日当シ２〜ｉｏｏｗの
範囲であろう。従って、典型的な成人患者に関して１個
々の錠剤又はカプセルは、適当な薬学的に許容されるベ
ヒクル又は担体中に１〜ｌ０ＩＷの活性化合物を含む。

静脈内投与の投薬量は、典型的には必要に応じて一回の
投与量４１〜ｌＯダの範囲内であろう。実際には医師は
１個々の患者に最も適した実際の投薬量を決定するであ
ろう。そしてその投薬量は年令１体重および特定の患者
の反応によシ変化するであろう。上記の投薬量は平均的
ケースの例示であ夛、勿論それよシ高い又は低い投薬量
範囲が良い個々の例もあシ得、それらは本発明の範囲内
にある。

人間への使用に関して１式（Ｉ）の化合物は単独で投与
できるが、一般的には意図する投与経路および標準的な
薬学上の習慣に関連して選択された。

薬学的担体との混合物として投与されるであろう。

例えば該化合物は殿粉又は乳糖のような賦形剤を含む錠
剤の形体で、又は単独又は賦形剤との混合物としてカプ
セル又は小郡（ｏｖｕｌｅｓ）の形で、或いは風味剤又
は着色剤を含むエリキシル又は懸濁液の形体で経口投与
し得る。該化合物は非経口的に、例えば静脈内、筋肉内
又は皮下に注入し得る。

非経口投与には該化合物を、他の物質１例えば溶液を等
浸透圧にするに十分な塩又はぶどう糖、を含み得る殺菌
水溶液の形体で使用するのが最もよい。

従って、別の側面において本発明は、式（Ｉ）の化合物
又はその薬学的に許容される酸付加塩を、薬学的に許容
される希釈剤又は担体と共に含む薬学的組成物を提供す
る。

本発明はまた１人間の心臓病の予防又は処置への使用を
含めた医薬に又は抗高血圧剤として使用するための式（
Ｉ）の化合物又はその薬学的許容酸付加塩を提供する。

本発明の化合物の製造を下記の例により例示する。

ミノ　エチルコテトラゾール アセトニトリル（３０−）中の５−（（４−（２−クロ
ルフェニル）−３−エトキンカルボニル−５−メトキク
カルボニ／Ｉ／−６−メチル−Ｘ、４−：）ヒト９０ピ
リジン−２−イル〕メトキシメチル）−テトラゾール（
０，９５ｇ）、１−ブロム−２−（Ｎ−トリフルオロア
セチルアミノ）エタン（１，１０１９）および炭酸カリ
ウム（０，６９ｇ）の混合物を２４時間還流加熱し、濾
過しそして蒸発させた。薄層クロマトグラフィーで、得
られた油状物が２種類の生成物を含むことが示された。

この混合物をシリカ（１２Ｆ）上のクロマトグラフィで
、溶離剤として酢酸エチル０ないし５０谷量％を添加し
たジクロルメタンを用いて分離した。適当な部分を合せ
そして蒸発させ、そして残留油状物をジエチルエーテル
を用いて磨砕した。得られた固形吻を収集し。

ジエチルエーテルで洗浄しそして乾燥した：（１）極性
が低い方の生成物は２−異性体（０，４５１１）ｍ、ｐ
、１２３〜１２５℃、であることが確認された。

実測値：　Ｃ，４８，９２；Ｈｙ　４．５７　；ＩＪ、
　１４．２１゜Ｃｚ４ＨｚｅＣ１１’ａＮｅＯｓ　（Ｏ
計算値：　Ｃ，４９，１１；Ｈ，４，４６；Ｎ、１４．
３１％。

（１１）極性が高い方の生成物は１−異性体（１７９■
）。

ｍ、ｐ、１５５〜１５６℃、であることが確認された。

実測値：　Ｃ，４９，５６；Ｈ，４，５４；Ｎ、１４．
１６゜ＣｚａＨｚｅＣｊｌＦ３Ｎ６０６の計算値：　Ｃ
；４９．ＩＬ；Ｈ，４Ａ６；Ｎ、１４３１％ｂ 実施例３〜１８ 下記の化合物を、実施例１および２で上述した方法によ
シ、５−（（４−（２，３−ジクロル７エ二ル）−３−
二トキシカルボニル−５−メ）−’Ｆ−／カルボニルー
６−メチルーＸ、４−）ヒｒロピリジンー２−イル〕メ
トキシメチル）テトラゾールおよび適当なアルキル化剤
から炭酸カリウムの存在下にて製造した。各反応から１
−および２−異性体の両方が得られ、これらを実施例　
ｌおよび２で前に述べたクロマトグラフィーによシ分離
した。

実施例　１９ １Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２１Ｌｔ）をジオキチン
（１５ゴ）中の５−（［：４−（２−クロルフェニル）
−３−エトキクカルボニル−５−メトキンカルボニル−
６−メチル−Ｘ、４−：）ヒｒロピリ、ｌンー２−イル
〕メトキシメチル）−２−（２−（Ｎｉトリフルオロア
セチル）アミノエチルコテトラゾール（０，４１！ｌ　
）の溶液に加え、そして混合物を室温にて３時間攪拌し
、次に蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水とに分配し
、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しそ
して蒸発させた。残留油状物をジエチルエーテルを用い
て磨砕しそして得られた固形物を収集し、ジエチルエー
テルで洗浄しそして乾燥させて標題の化合物（１７３ダ
）、融点１２６〜１２７℃、を得た。

実測値：　Ｃ，５２，９２；Ｈ，５，６３；Ｎ、１７．
０９゜Ｃｚ２ＨｚｒＣＩＭ６０ｓの計算値：　Ｃ，５３
，０４；Ｈ，４，４７；Ｎ、１７．１９％。

実施例　２０〜２４ 下記の化合物を、実施例１９で記載した方法によシ、適
当なＮ−トリフルオルアセチル化合物と１Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液とを反応させることによ〕製造した。

および 実施例２５ ジクロルメタン（１０ｄ）中の５−　（Ｃ４−（２゜３
−：）クロルフェニル）−３−エトキ７カルボニに−５
−メ）−？ｚカルボニルー６−メチ＃−１，４−ジヒド
ロピリジン−２−イル〕メトキクメチル）−２（２−（
１−ピペラジニル）エチルコテトラゾール（３ｚ　１ｔ
ｎｙ＞およびイソシアン酸メチル（０，５ｍｊ）の溶液
を室温にて３０分間攪拌しそして蒸発させた。残留油状
物をジエチルエーカヘ隻砕し。

そして得られた固形物を収集し、ジエチルエーテルで洗
浄しそして乾燥して、標題化合物を半水和物（３８３■
）、融点１１２〜１１４℃、として得た。

実測値：　Ｃ，５０，７８；Ｈ，５，５９；Ｎ、１６．
８９゜ＣｚｓＨａａ（ＪｚＨｙＯｓ　、Ｑ、５Ｈ２０）
計算値：Ｃ，５０，９１；Ｈ，５，６０；Ｎ、１６．９
６％。

実施例２に の化合物を実施例２５に記載した方法によシ。

５−（（４−（ｚ、ａ−：）クロルフェニル）−３−エ
トキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチ
ル−１，４−：）ヒト０ロピリジン−２−イル〕メトキ
シメチル）−１−１：２−（１−ピペラジニル）エチル
コテトラゾールから出発して製造した。

生成物はその半水和物、融点９５−９６℃、としての特
性を示した・ 実測値：　Ｃ，５１，１９；Ｈ，５，８１；Ｎ、１６．
６０゜ＣｚｓＨｓｓＣＡ！ｚＮ７０５．０．５Ｈ２０の
計算値：Ｃ，５０，９１；Ｈ，５，６０；”ｔ１６．９
６％。

−イル）アミノコエチル）−５−昏〔４−（２，ｌｅジ
クロル−フェニル　−３−エトキシカルボニル−５−メ
）−？（５）　プロパン−２−オール（１０祷）中の２
−（２−アミノエチル）−５−（（４−（２，３−ジク
ロル−フェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−ｘ、４−：）ヒドロピリ
ジン−２−イル〕メトキ７メチル）テトラゾール（１，
０４９）およびジメチルＮ−シアノイミド９ジチオカー
ボネー）　（０，３０ｇ）の溶液を１６時間還流加熱し
１次に蒸発させた。残留油状物を、少量のメタノールを
含むヘキサンで磨砕し、得られた固形物を収集し、ヘキ
サンで洗浄しそして乾燥させて５−＜ｃ４−（２，３−
：）クロルフェニル）−３−エト中ジカルボニルー５−
メトキシカルボニル−６−メチル−Ｘ、４−：）ヒドロ
ピリジンー２−イル〕メトキシメチル）−２−（Ｚ−（
３−シアノ−２−メチル−１−イソチオウレイド９）エ
チルツーテトラゾール（０，７５ｇ）、融点７８〜８０
℃、を得た。

実測値：　Ｃ，４８，５３；Ｈ，４，９３；Ｎ、１７．
６０゜ＣｚｓＨｚｓＣＪｚＮｓＯｓＳの計算値：　Ｃ，
４８，２３；Ｊ　４．３４　；Ｎ、１８．００％。

に）エタノール（１５ｍＪ）中の上記（５）からの生成
物（０，７２１１）およびヒドラジン永和物（０，２０
１１）の溶液を２時間還流加熱し１次に蒸発させた。残
留物をトルエン中に２回取出し、そして蒸発させた。

残留油状物をジエチルエーテル／ヘキサンで磨砕し、そ
して得られた固形物を収集し、トルエンから２回再結晶
させそして乾燥させて標題化合物（１３９■）、融点８
５℃、を得た。

実測値：　Ｃ，４７，９９；Ｈ，４，９２；Ｎ、２２．
５０゜Ｃｚ４ＨｚｓＣ１ｚＮｘｏＯｓの計算値：　Ｃｔ
　４７．４４　；Ｈ，４−６１；Ｎ、２３．０６％。

２−イル〕メトキシメチル　テト２ゾールこの化合物を
実施例２７に記載した方法にょシ、１−（２−７ミノエ
チル）−５−（（４−（２，３−ジクロルフェニル）−
３−エトキクカルボニル−５−メトキクカルボニル−６
−メｆｋ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メト
キクメチル）テトラゾールから出発して製造した。生成
物は半水和物、融点７０℃、としての特性を示した。

実測値：　Ｃ，４６，８６；Ｈ，５，１５；Ｎ、２２．
１２゜Ｃｚ４ＨｚｙＣＡ’ｚＮ１ｏＯｓ、０，５Ｈ２０
の計算値：Ｃ，４６，７５；Ｈ、４，７１；Ｎ、　２２
．７２％。

エタノール（２０７１１７）中の２−（２−アミノエチ
ル）−ｓ−（（４−（２，３−：）クロルフェニル）−
３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６
−メチル−Ｘ、４−：）ヒｒロピリジンー２−イル〕メ
トキクメチル）テトラゾール（ｏ、ｓｚｇ）。

トリエチルアミン（０，５ｄ）および４，６−ジクロル
ピリミジン（０，１６ｇ）の溶液を２３時間還流加熱し
１次に蒸発させた。残留物を７リカ（８ｇ）上のクロマ
トグラフィーによシ、溶離剤としてジクロルメタンとＯ
〜１００容量％の酢酸エチルとを用いて精製した。適当
な部分を合せそして蒸発させて２−（（６−クロル−４
−ピリミジニル）アミノエチル）−５−（（４−（２，
３−ジクロルフェニル）−３−エトキ／カルボニル−５
−メ）キクカルボニル−６−メチル−１，４−：）ヒド
ロピリジン−２−イル〕メトキクメチル）テトラゾール
（０，５１ｇ）を無色泡体として得た。モルホリン（３
−）中のこの粗製生成物の溶液をスチームバス上で９０
分間加熱し、次に２Ｍ塩酸とジクロルメタンとに分配し
た。酸性層をジクロルメタン中に抽出し、そして合せた
有機層を水および１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させそして蒸発させた。残
留物を７リカ（ｉｏり上のクロマトグラフィーによシ、
溶離剤としてジクロルメタンと０〜ｂ 次いでジクロルメタンと１〜５容量％のメタノールを用
いて精製した。適当な部分を合せそして蒸発させた。残
留油状物をジエチルエーテルで磨砕し、そして得られた
固形物を収集し、：）エチルエーテルで洗浄しそして乾
燥させて、標題化合物（０，５１ＩＩ　）、融点１６０
〜１６２℃、を得た。

実測値：　Ｃ，５２゜２４；Ｈ，５，２０；Ｎ、１８．
２４゜Ｃ！ａｏＨｓｓｃＪｚＮｓｏｓの計算値：　Ｃ，
５２，３３；Ｈ，５，０９；Ｎ、１８．３１％。

この化合物を実施例２９に記載した方法にょシ。

ニー（２−アミノエチル）−５−（（４−（２，３−ジ
クロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒト９０ピリ
ジンー２−イル〕メトキシメチル）テトラゾールから出
発して製造した。生成物はその二水和物、融点１７９〜
１８１’ｃ分解、としての特性を示した。

実測値：　Ｃ，４９，５６；Ｈ，５，２９；Ｎ、１７．
１１００３（ＩＨ３５Ｃ１２Ｎ６０６．２Ｈ２０の計算
値：Ｃ１４９，７ｏ；Ｈ，５，３９；Ｎ、１７．４０％
。

チオホスグｙ（ｉ３８ｒＲｇ）を、水（ｉｏｍｚ）およ
びジクロルメタン（２０ｍ）の混合物中の２−（２−７
ミノエチル）−５−（（ａ−（ｚ、ａ−：）クロルフェ
ニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボ
ニル−６−メチル−１，４−１ヒドロピリジン−２−イ
ル〕メト中ジメチル）テトラゾール（ｏ、ｓｉ）および
炭酸カルシウム（３９０ＦＩＩ９）から成る急速に攪拌
した混合物中に加えた。混合物を室温にて１６時間攪拌
し、ｐ過しそしてｐ液を２Ｍ塩酸および水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発させた。残留物を
飽和エタノール性アンモニア（ｌＯｄ）中をて溶解させ
、そして溶液を３時間還流加熱しセして次に蒸発させた
。残留物をジクロルメタン（ｌ　Ｑｍ）中に溶解し、そ
して溶液をトリエチルアミン（Ｑ、５ｄ）およびブロム
酢酸エチル（０，２［’）で処理し、室温で１６時間攪
拌し、ｐ過しそして蒸発させた。残留物を７リカ（１０
ｇ）上のクロマトグラフィーによシ、溶離剤としてジク
ロルメタンと０〜５容量％のメタノールを使用して精製
した。残留油状物をヘキサノで磨砕し。

得られた固形物を収集し、酢酸エチルから再結晶させそ
して乾燥させて標題化合物（５−の、融点８０〜８２℃
、を得た。

実測値：　Ｃ，４７，９０；Ｈ，４，３２；Ｎ、１５．
０２゜０２５Ｈ２７ＣＡ’２Ｎ７０６Ｓの計算値：　Ｃ
，４８，０７；Ｈ，４，３３；Ｎ、１５．７１％０ ５−（（４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エト
キシクロルメタン（１５ｍ）中の２−（２−アミノエチ
ル）−５−（１：４−（２，３−ジクロルフェニル）−
３−エトキンカルボニル−５−メトキシカルボニル−６
−メチル−１，４−：）ヒドロピリジン−２−イル〕メ
トキ７メチル）テトラゾール（０，３３ＩＩ）。

トリエチルアミン（６５１１９＞およびメタンスルホニ
ルクロ！Ｊ）”（７１１９）の溶液を２時間還流加熱し
、次に蒸発させた。残留物をシリカ（６ｇ）上のクロマ
トグラフィーによシ、溶離剤としてジクロルメタンと０
〜工容量％のメタノールとを用いて精製した。

適当な部分を合せそして蒸発させた。残留固形物を酢酸
エチルから再結晶させそして乾燥させて。

標題化合物（１１１１Ｑ）、融点２４５〜２４７℃、を
水和物として得た。

実測値：　Ｃ！、　４６．２３　；Ｈ，５，０２；Ｎ、
　１３．８２゜Ｃｚ３ＨｚａＣ１２Ｎｅ０７Ｅ３−Ｈｚ
ＯＯ計算値：　Ｃ、４６，２６；Ｈ，５，１９；Ｎ、１
４．０８％。

実施例３３ ５−（（ａ−（２，ａ−：）クロルフェニル）−３−二
）−？ジカルボニルー５−メトキシカルボニル−６−メ
チル−１，４−：）ヒドロピリジン−２−イル〕メトキ
シメチル）−２−（２−（キノリン−８−スルホニルア
ミノ）エチル〕を、実施例３２に記載した方法によシ、
メタンスルホニルクロリｒの代シにΦノリノー８−スル
ホニルクロリド９を使用して製造した。生成物は融点９
８〜ｌｏＯ℃を有していた。

実測値：　Ｃ，５２，２８；Ｈ，４，７３；Ｎ、１３．
４１゜０３１Ｈ３ｘｃ１２Ｎ７０７Ｂの計算値：　Ｃ，
５１，９５；Ｈ，４，３３；Ｎ、１３．６９％。

ジクロルメタン（１５ｍｊ）中の２−（２−アミノエチ
ル）−５−（（４−（ｚ、３−：）クロル７エ二ル）−
３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６
−メチル−ｘ、４−：）ヒドロピリジン−２−イル〕メ
トキシメチル）テトラゾール（０，３３ｇ）、２−クロ
ル−５−（４−モルホリニル−スルホニル）ピリジン（
１４！Ｗ）およびトリエチルアミン（６５η）の溶液を
２時間還流加熱し。

次に室温にて１６時間攪拌し、そして蒸発させた。

残留物を７リカ（６９）上のクロマトグラフィーによシ
、溶離剤としてジクロルメタンと０〜５容量％のメタノ
ールとを使用して精製した。適当な部分を合せそして蒸
発させて、標題化合物（８４１ｖ）。

融点１１２〜１１４℃、を得た。

実測値：　Ｃ，５６，３２；”＊５．９０ｔＮｓ１０．
４５゜Ｏｓ　ｔＨａ　５ｃＪｚＮｓｏｓｓ　Ｏ計算値：
　Ｃ，５６，１３；Ｈ，５，８０；Ｎ、１０．４８％。

アセトニトリル（ｌ（ロ）中の１−＜２−（１：４−（
２，ａ−：）クロルフェニル−３−エトキシカルボニル
−５−メ）キシカルボニル−６−メチル−１゜４−：）
ヒト９０ピリジン−２−イル〕メトキシ）−アセチル）
−２−（２−：）メチルアミノアセチル）ヒｒ２：）ン
（０，２６９）およびラウェノン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）
試薬（０，２２１）の混合物を室温にて４８時間攪拌し
。

欠に蒸発させた。残留物をシリカ（ｓｇＪ）上のクロマ
トグラフィーによシ、溶離剤としてジクロルメタンと０
−１０容量％のメタノールを使用して精製した。適当な
部分を合せそして蒸発させ、そして残留物をメタノール
から再結晶させて、標題化合物を半水和物（４９Ｉｎ？
）、融点１６８〜１７０℃、として得た。

実測値：　Ｃ，５４，３６；Ｈ，５，６１；Ｎ、　１０
．５９゜Ｃ２４Ｈ２９ＣＪＮ４０５Ｓ、０，５Ｈ２０の
計算値：Ｃ！、５４．３９；Ｈ，５，６６；Ｎ、１０．
５７％。

実施例３６〜３９ 下記の化合物を実施例３５に記載した方法によシ、適当
なジアシルヒドラジンとラウエノン試薬とを反応させて
製造した。化合物は下記形体の特性を示した： 実施例４１ （５）エタノール（５Ｑｄ）中の２−（［４−（２−ク
ロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキ
ンカルボニル−６−メチル−ｔ　４　＋＋　：）ヒト９
０ピリジン−２−イル〕メトキシ）−チオアセトアミド
（２，１９９）およびｌ−ブロム−４−７タルイミト９
−２−シタノン（１，４８ｇ）の混合物を４時間還流加
熱し、次に蒸発させた。残留物をエーテル／ヘキサンで
磨砕し、そして得られた固形物を収集し。

メタノールから再結晶させそして乾燥させて、２１［４
−（２−クロルフェニル）−３−エトキクカルボニル−
５−メト中ジカルボニル−６−メチル−Ｘ、４−：）ヒ
ドロピリジンー２−イル〕メトキクメチル）−４−（２
−７タルイミｒエチル）チアゾールを半水和物（１，７
３９）、融点１５６〜１５７℃、として得た。

実測値：　Ｃ，５９，７１；Ｈ，５，０６；Ｎ、６．３
１゜Ｃ３□Ｈ２，Ｃ！Ｎ３０□Ｓ　、０．５ｕ２ｏの計
算値：Ｃ，５９，５８；Ｈ，４，ｇｏ；Ｎ、６．５ｘ％
。

（Ｂ）　２５％メチルアミン水溶液（５ｏｉｕ）中の上
記（８）からの生成物（１，６０ｇ）の溶液を室温にて
１６時間攪拌しそして次に蒸発させた。残留物を酢酸エ
チルと１０％炭酸ナトリウム水溶液中に分配し、そして
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させそして蒸発させた。残留物をジエチルエーテル
に溶解し、そして溶液を過剰の塩化水素エーテル溶液で
処理した。沈殿した油状物をジエチルエーテルで磨砕し
そして得られた固形物を収集し、ジエチルエーテルで洗
浄しそして乾燥させて、標題化合物を二塩酸塩−水和物
（０，９２５’）、融点１６８〜１７０℃、として得た
。

実測値：　Ｃ，４８，３８；Ｈ，５，９５；Ｎ、７．０
０゜Ｃ２４Ｈ２３ＣＩＮ３０ｓＳ、２ＨＣＪ、Ｈ２Ｏの
計算値：Ｃ，４８，２８；Ｈ，５，３６；Ｎ、７．０４
％。

実施例４２ この化合物を、実施例４１に記載した方法によシ、２−
（１：４−（２，３−：）クロルフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカル、ｔｔ＝ルー６−メ
チル−１，４−Ｘヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ
）−チオアセトアミド°を出発材料として使用して製造
した。生成物は塩酸塩−水和物、融点１１０〜１１２℃
、として特性を表わした。

実測値：　Ｃ，４８，４４；Ｈ，４，９９；Ｎ、７．１
５゜ｃ２４ｎ２７ｃ１２Ｎ３ｏ５ｓ、ｕｃｌ、Ｈ２Ｏの
計算値ニーＣ，４Ｂ、４４；Ｈ，５，０４；Ｎ、７．０
６％。

２−イル　メトキシメチル　−１３４−デアジアゾール
この化合物を、実施例４１（至）に記載した方法によシ
、２−（（４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エ
トキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチ
ル−１，４−ジヒト９０ピリジンー２−イル〕メトキ７
メチル）−５−（２−７タルイミドエチル）−１，３，
４−チアジアゾールを使用して製造した。生成物は融点
１３８〜１４０℃を有した。

実測値：　Ｃ，５０，８９；Ｈ，４，９５；Ｎ、１０．
２２゜０２３Ｈ２６Ｃｚ２Ｎ、０５Ｓｏ計に値：　Ｃ，
５１，０２；Ｈ，４，８０；Ｎ、１０．３５％０ 竺世 エタノール（１５ｍ）中のエチル４−＜（５−（（４−
メチル−ピペラジニル）メチルツー２−フリル）メトギ
ア〉アセトアセテ−）（６，７６ｇ）、２−クロルベン
ズアルデヒド（２，８１，９）、メチル・３−アミノク
ロトネート（２，３０Ｆ　）および酢酸（２ｒｒＬｔ）
の溶液を４時間還流加熱した。溶液を蒸発させ、そして
残留物を２Ｍ塩酸とトルエンとに分配した。酸性層を炭
酸ナトリウムで塩基性化しそしてジエチルエーテル中に
抽出した。エーテル抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾
燥させそして蒸発させ、そして残留物を７リカ（１０９
）上のクロマトグラフィーによシ、石油エーテル（佛点
４０〜６０’Ｃ）と５０−１００容量％のジクロルメタ
ンとを溶離剤として使用して精製した。適当な部分を合
せそして蒸発させた。

残留物をジエチルエーテル中に溶解し、溶液をジエチル
エーテル中に過剰のしゅう酸を含む溶液で処理した。得
られた沈殿物を収集しそしてメタノールから再結晶させ
て、標題化合物、融点１９９〜２００℃（分解を伴う）
、を得た。

実測値：　Ｃ！、　５３．６９　；Ｈ，−５，４６；Ｎ
、　５．６９゜Ｃ２９Ｈ３ｅｃ１Ｍ３０ｒｓ　、　（■
ｚＨ）ｚ　＋７）計算値：　Ｃｐ　５３．６０　；Ｈ，
５，２８；Ｎ、５．４３％。

２−　１：４−　２−クロルフェニル）−３−エトキク
力この化合物を、上記実施例４４に記載されたようにし
て、出発材料としてエチル４−（Ｓ−：）メチル−アミ
ノメチル−２−チェニル）メトキシアセトアセテートを
エチル＜（５−（４−メチルビペラジン−１−イル）メ
チル）−２−７リル）メトキ７〉アセトアセテートの代
シに使用して製造した。生成物は遊離塩基、融点８１〜
８３℃、としての特性を表わした。

実測値：　Ｃ，５９，７９；Ｈｐ　６．０１　；Ｎ、　
５．３２゜Ｃ２６Ｈａ　Ｉ　Ｃ＃０５Ｓ　ｏ　計算値：
　Ｃ，６０，１６；Ｈ，６，０２；Ｎ　、　５．４０％
。

−（４−モルホリニル−メチル　７ランこの化合物を上
記実施例４５に記載されたようＫ　Ｌ、テ、エチル、４
−　（５−（４−モルホリニルメチル）−２−フリル〕
メトキシーアセトアセテートを出発材料として使用して
製造した。生成物は遊離塩基、融点８５〜８７℃、とし
ての特性を示した。

実測値：　Ｃ，６１，３３；Ｈ，６，１５；Ｎ、５．１
６゜ＣｚｓＨａａＣＪＮｚＯ７Ｏ計算値：　Ｃ，６１，
７０；Ｈ，６，１０；Ｎ、５．１４％。

ｔｙ ナト２ヒドロフラン（３０ｍ）中の２−　（［，１−（
２−クロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−
メ）−？ジカルボニルー６−メチルーＩ、４−ジヒト９
０ピリジンー２−イル］メトキシ）酢酸（ｔ６９Ｆ）、
ｉ　−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（１，６２Ｆ）およびトリエチルア
ミン（０，５ｍ）の溶液を室温にて１時間攪拌し、次に
２−（４−モルホリニル）アセチルヒト°ラジン（０，
６３９）で処理した。混合物を室温で１６時間攪拌しそ
して蒸発させた。残留物を水と酢酸エチルとに分配し、
有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させそして蒸発さ
せた。残留物をヘキサノで磨砕しそして得られた固形物
を収集し。

トルエンから再結晶させそして乾燥させて、標題化合物
（１，１８ｇ）、融点Ｚｏｏ−１０５℃、を得た。

実測値：　Ｃ，５５，３３；Ｈ，６，２０；Ｎ、９．７
２゜ＣｚｓＨａ３０６Ｎ４０ｓ　ＣＤ計］値：　Ｃ，５
５，２７；Ｈ，５，８５；Ｎ　、　９．９２％。

調製例２〜５ 下記の化合物を、調製例１に記載した方法によシ、適当
な出発材料から製造した。

調製例６ ジクロルメタン（８０祷）中の２−（（４−（２−クロ
ルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキク
カルボニル−６−メチル−ｘ、４−Ｑヒドロピリジン−
２−イル〕メトキシ）−１セチルヒドラジン（４，７０
９）、３−７タルイミドプロピオニルクロリｌ−”（２
，４０ｇ）および炭酸カリウム（１，３８ｇ）の混合物
を２４時間還流加熱し、次に蒸発させた。残留物を酢酸
エチルと１０％炭酸ナトリウム水溶液とに分配し、そし
て有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させそして蒸発
させた。残留物をシリカ（３０ｇ）上のクロマドグ２フ
イーにより、ヘキサンと７０〜ｌＯＯ容量％のジクロル
メタンで溶離し、次いでジクロルメタンとＯ〜２容量％
のメタノールで溶離して精製した。適当な部分を合せそ
して蒸発させた。残留物をジエチルエーテル／ヘキサン
を用いて磨砕し、得られた固形物を集め。

ジエチルエーテルで洗浄しそして乾燥させて、標題化合
物（２，７０ｆ　）を得た。それを直接実施例４゜で使
用した。

：」 ５−（４−メチル−１−ピイラジニル）７ランー２−メ
タノール（１０，０９）を、テトラヒトｃ２７　ラン（
８０ａｔ　）中の水素化ナトリウム（４，４９；油中０
５０％分散液）の攪拌懸濁液に滴加した。混合物をスチ
ームバス上で５分間源ため、室温に冷却しそしてテトラ
ヒドロ７２ン（２０ｄ）中のエチル・４−クロルアセト
アセテ−）（７，８Ｆ）の溶液を２時間にわたって滴加
して処理した。混合物を室温にて１６時間攪拌し、エタ
ノールを用いて急冷しそして氷（１００ｇ）上に注いだ
。ｐＨを濃塩酸にて６に調整し、そして混合物を酢酸エ
チルを用いて３回抽出した。合せた酢酸エチル抽出液を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させそして蒸発させた。

残留物をアセトニトリルと石油エーテル（沸点４０〜６
０℃）とに分配し、セしてアセトニトリル層を蒸発させ
て標題化合物を褐色油状物として得た。

この生成物はＮ、Ｍ、Ｒ，分光によシ本質的に純粋であ
ることが示され、そして直接次の反応に使用された。

調製例８ エチル・４−（５−：）メチルアミノメチル−２−チェ
ニル）メトキシアセトアセテートを、調１１１例７に記
載したようにして５−：）メチルアミノメチルチオフェ
ン−２−メタノールから出発して製造した。

調製例９ エチル・４−（５−（４−モルホリニルメチル）−２−
フリル〕メトキシーアセトアセテートを。

５−（４−モルホリニル）７ランー２−メタノールから
出発して調製例７に記載したように製造した。

調製例１Ｏ ム カルボニルジイミダゾール（９，８０ｇ）を、テトラヒ
ドロフラン（４００ｍ）中の２−（（４−（２−クロル
フェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−Ｘ、４−：）ヒドロピリジン−
２−イル〕メトキ７）酢酸（２５４ｇ）の懸濁液に加え
、そして混合物を室温にて２時間攪拌した。気体アンモ
ニア流を得られた溶液に攪拌しながら反応が完了するま
で（Ｔ、Ｌ、Ｃ，によシ決定）通過させた。反応混合物
を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルと水とに分配し
た。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
そして蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで磨砕し
、得られた固形物を集め、ジエチルエーテル／ｎ−へ＝
？フランら再結晶させそして乾燥させて。

標題化合物（１７，０ｇ）、融点１２７〜１２８℃、を
得た。

実測値：　Ｃｖ　５６．７０　；ｎ、　５．４２　；Ｎ
、　６．６０゜Ｃ２ｏＨｚａ（ｌＪＮｔＯｅの計算値：
　Ｃ，５６，６０；Ｈ，５，４８；Ｎ　、　６．６３％
。

アセトニトリル（３００プ）中の２−（［４−（２−ク
ロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−１，４−：）ヒドロピリジ
ン−２−イル〕メトキシ）−アセトアミｒ（６，８ｇ）
およびラウエソン試薬（６，４ｇ）の混合物を室温にて
２．５時間攪拌し、濾過しそして蒸発させた。残留物を
シリカ（ｓｏｇ）上のクロマトグラフィーによシ、ジク
ロルメタンと０〜ｌＯ容量／容量％の酢酸エチルとを溶
離剤として使用して精製した。適当な部分を合せそして
蒸発させ、そして残留油状物をジエチルエーテルを用い
て磨砕した。

得られた固形物を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そ
して乾燥させて標題化合物（５，９ｇ）、融点１４９〜
１５０”ｃ、を得た。

実測値：Ｃ２５・４．３８；Ｈ，５，２９；Ｎ、６．３
７゜Ｃ２ｏＨｚａ（ＪＮｚＯｓＳの計算値；　Ｃ！、　
５４．７４　；Ｈ，５，２８；Ｎ　、　６．３８％。

（外５名） 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号２５ノ二
〇〇） ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁１ ０発　明　者　ピータ−・ニドワー ド・クロス ｏ発　明　者　サイモン・フレイザ ー・キャンベル 内整理番号 イギリス国ケント州カンタベリー、チェリー・アベニュ
ー１

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）　次式Ｉ： （式中、Ｒはアリール又はヘテロアリール基；Ｒ１およ
   びＲ２は夫々独立してＣＩ”０４アルキル又は２−メト
   キシエチル基； ｎはｌ又は２； ｍは１．２又は３； 又は、その環炭素原子によシ隣接アル コキクメチル基に結合された５又は６員芳香族複素環式
   基：そして ２は基−ＮＲ３Ｒ４又は５又は６員窒素含有複素環式基 〔式中、Ｒ３は水素原子又は０１〜Ｃ４アルキール基；
   Ｗは水素原子、ＣＩ”＝０４アルキル基、Ｇｏ　（Ｃ１
   〜Ｃ４アルキ→基、ＧＯＣＦ’３基。 Ｃ０ＮＲ’Ｒ’　基、　５Ｏ２（０１Ｓ−ｃ４　フルキ
   ル）　基又は複素環式又は５０２−複素環式基（ここで
   該複素環式基は置換されていてよい）を表わし；そして Ｒ５およびＲ６は夫々独立して水素原子又は０１〜Ｃ４
   アルキル基又はそれらが結合している窒素原子と一緒に
   なってピａリジニル基、ピペリジル基１モルホリノ基、
   ビ４ラジニル基又はト（０１〜ｃ４アルキル）ピペラジ
   ニル基を表わす〕を表わす） で表わされる化合物およびその薬学的に許容される塩。
2. （２）Ｒが”アリール”基であシ、そして該”アリール
   Ｎ基がフェニル基又は夫々独立してニトロ基、ハロゲン
   原子、０１〜ｃ４アルキルｉ、　ｃ１〜Ｃ４アルコキシ
   基、ヒｒロキシ基、トリフルオロメチル基およびシアン
   基から選ばれた１個又は２個の置換基によシ置換された
   フェニル基であるか、或いは該“アリール”基が１−又
   は２−す７チル基であるか；又はＲが“ヘテロアリール
   ”基であ）そして該”へテロアリール”基がベンゾフラ
   ニル基：ベンゾチェニル基；メチル、メチルチオ、シア
   ノ基又はハロゲン原子によって置換されてよいピリジル
   基；キノリル基；ベンジオキナゾリル基；ベンズチアゾ
   リル基；フリル基：ピリミジニル基；チアゾリル基；２
   、１．３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル基；２、
   １．３−ベンゾチアジアゾール−４−イル基；又は〜ロ
   ゲン原子又はＣ１−Ｃ４アル午ル基によシモノー置換さ
   れてよいチェニル基である。特許請求の範囲第１項の化
   合物。
3. （３）Ｒが２−／ロルフェニル又はｚ、ａ−：）ｐロル
   フェニル基である特許請求の範囲第２項の化合物。
4. （４）　Ｒ”がＣＨ３基　Ｒ２がＣ２Ｈ５基、ｎが１セ
   してｍが２である特許請求の範囲第１ないし第３項のい
   ずれか１項の化合物。
5. （５）Ｘがテトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル
   、チェニル又はフリル基である特許請求の範囲第１ない
   し第４項のいずれか１項の化合物。
6. （６）ｚがピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピ
   ロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
   チアゾリル、チアジアゾリル、オキｔ：）アゾリル、ピ
   ロリジニル、ピペリジル。 モルホリノ又はピペラジニル基であシ、モして該基は非
   置換であるか或いはＣ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロ
   アセチル、アリールアミノ、カルバモイル、メチルカル
   バモイル、アミノ又はジ（Ｏｘ〜Ｃ４アルキル）アミノ
   基によシ置換されている特許請求の範囲第１ないし第５
   項のいずれか１項の化合物。
7. （７）ｚが２−ピリジル、４−イミダゾリル、モルホリ
   ノ、１．４−ピペラジニル、４−）＋Ｊフルオロアセチ
   ルー１−ピはラジニル又は４−メチルカルバモイル−１
   −ピペラジニル基である特許請求の範囲第６項の化合物
   。
8. （８）　Ｚ　カＮＨ２、ＮＨＣＨ３又ハＮＨ（ＣＨ３）
   ２　テｈ　７）特許請求の範囲第１ないし第５項のいず
   れか１項の化合物。
9. （９）特許請求の範囲第１ないし第８項のいずれか１項
   記載の式■で表わされる化合物又はその薬学的許容塩を
   、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に含む薬学的
   組成物。 （１１人間の心臓病の予防又は治療への使用又は人間の
   抗高血圧剤としての使用を含めた医薬に使用するだめの
   特許請求の範囲第１ないし第８項のいずれか１項記載の
   式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩
   。