HU193918B - Process for preparing dihydropyridine derivatives - Google Patents

Process for preparing dihydropyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU193918B
HU193918B HU85203A HU20385A HU193918B HU 193918 B HU193918 B HU 193918B HU 85203 A HU85203 A HU 85203A HU 20385 A HU20385 A HU 20385A HU 193918 B HU193918 B HU 193918B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
compound
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
HU85203A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37755A (en
Inventor
David Alker
Peter E Cross
Simon F Campbell
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT37755A publication Critical patent/HUT37755A/hu
Publication of HU193918B publication Critical patent/HU193918B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás olyan dihidropiridinek, nevezetesen 1,4-dihidropiridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, melyek a 2-helyezetben kapcsolódó oldalláncúkban amino-alkil-csoporttal, helyettesített amino-alkil-csoporttal vagy heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos gyűrűt tartalmaznak. E vegyületek ischaemia-etlenes és vérnyomáscsökkentő hatásúak.
A találmányban szereplő vegyületek mérséklik a kálciumnak a sejtbe való bejutását, és ezáltal képesek lassítani vagy megakadályozni a szív görcsös összehúzódását, amit hihetőleg az ischaemiás állapotban az intracelluláris kálcium felhalmozódása okoz.
Az ischaemiás állapotban bejutó kálciumfeleslegnek számos egyéb kedvezőtlen hatása lehet, melyek tovább veszélyeztetik az ischaemiás szívizomzatot. Az említett következmények közé tartozik az ATP termelés kevésbé hatékony oxigénfelhasználása, a mitokondriális zsírsavoxidáció aktivációja és feltehetően a fokozódó sejtelhalás. Ezáltal ezek a vegyületek különböző szívbetegségek — angina pectoris, szabálytalan szívverés, szívroham és szívmegnagyobbodás — kezelésében és megelőzésében felhasználhatók. A vegyületeknek értágító hatásuk is van. Minthogy gátolják a kálciumnak a véredény szövetébe való bejutását, vérnyomáscsökkentőként is alkalmazhatók, és a koszorúérgörcs kezelésére is használhatók.
A 60674. számú európai szabadalmi leírásban számos olyan ischaemia-ellenes és vérnyomáscsökkentő dihidropiridint írunk le, melyek a dihidropiridin-gyűrű 2-helyzetében mono- és diszubsztituált amino-alkoxi-metil-csoportokat hordoznak. A 100189. számú európai szabadalmi leírásban olyan vegyületeket ismertetünk, amelyek a 2-helyzetben aromás heterociklusos csoporttal szubsztituált alkoxi-metil-csoporttal helyettesítettek. Most a dihidropiridin vegyületek olyan új,értékes terápiás tulajdonságokkal rendelkező származékait találtuk, melyeknél a 2-helyzetben kapcsolódó oldallánc heterociklusos csoportjához amino-alkil-csoport, szubsztituált amino-alkil-csoport vagy nitrogént tartalmazó heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport kapcsolódik.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű — ahol
R jelentése egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
n jelentése 1 vagy 2;
m jelentése 1, 2 vagy 3;
X jelentése egy oxigén- vagy kénatomot, valamint adott esetben további 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, 5vagy 6-tagú aromás heterociklusos csoport, mely a gyűrűben levő egyik szénatomján keresztül kapcsolódik a szomszédos alkoxi-metil-csoporthoz;
Z jelentése -NR3R4csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénalomszámú alkilcsoport, -COCF3 csoport, -SO2-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, -SO2-Het vagy Hét csoport, ahol Hét egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó hattagú aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben két szomszédos szénatomján egy benzolgyürű vei lehet kondenzálva, vagy dihidro-tiazolilvagy triazolil-csoport, azzal a feltétellel, hogy a heterociklusos csoportok szénatomjukon keresztül kapcsolódnak, és a heterociklusos csoportok adott esetben egy amino-, morfolino-, morfolino-szulfonil- vagy oxocsoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy
Z jelentése piperazino-, morfolino-, ftálimido-, piridil-, imidazolil- vagy triazinilcsoport, melyek egyszeresen vagy kétszeresen amino-, fenil-amino-, 1-4 szénatomszámú alkil-, 1-4 szénatomszámú alkil-amino-karbonil- vagy trifluor-metil-karbonil-csoporttal lehetnek helyettesítve.
— vegyületek vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóik előállítására.
Az 5- vagy 6-tagú aromás, heterociklusos X csoport heteroatomként egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, és ezen kívül még további — maximum három — nitrogénatomot. Az X csoportra példaként említhetjük a tetrazolil-, tia-diazolil-, tiazolil-, tienií- és furilcsoportot. Az X csoport gyűrűjének egyik szénatomjával kapcsolódik a szomszédos alkoxi-metil-csoporthoz, a-(CH2),„-Z csoporthoz kapcsolódhat a gyűrűjében levő szén- vagy nitrogénatomján keresztül is.
A „halogénatom kifejezésen fluor-, klór-, bróm- vagy jódcsoportot értünk. A három vagy több szénatomból álló alkil- vagy alkoxicsoportok lehetnek elágazóak vagy el nem ágazóak. Az aszimmetria központokat tartalmazó vegyületek egy vagy több enantiomer párt alkothatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható sói közé tartoznak a nem toxikus savaddíciós sók. Ilyen például a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, hidrogén-szulfát, foszfát, hidrogén-foszfát, acetát, citrát, fumarát, glükonát, laktát, maleát, szukcinát és tartarát is. Bizonyos esetekben bázisokkal is lehet sót képezni, így kapjuk például a nátriumsókat.
Előnyös R csoport a 2-klór-fenil- és a 2,3-diklór-fenil-csoport. Az R1 és R2 jelentése előnyösen -CH3 vagy -C2H5; különösen előnyös, ha R1 jelentése -CH3 és R2 jelentése
-2193918 előnyösen -C2H5. Előnyösek azok a vegyületek is, ahol n jelentése 1 és m jelentése 2.
A találmány több eljárást nyújt az (I) általános képletű vegyületek előállítására:
a) Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, ahol a -(CH2)m-Z csoport a heterociklusos X-csoport nitrogénatomjához kapcsolódik, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű — ahol R, R1, R2 és n jelentése az előzőek szerint meghatározott, és ahol a heterociklusos XH-csoport a gyűrű részeként egy NH csoportot tartalmaz — vegyületet egy (III) általános képletű — ahol m és Z jelentése az előzőekben meghatározott, „hal“ jelentése klór- vagy brómatom — alkilezőszerrel reagáltatjuk.
A reakciót rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy a reakciópartnereket a reakció szempontjából közömbös oldószerben (pl. acetonitril) oldjuk fel savmegkötő (pl. kálium-karbonát) jelenlétében. Melegítéssel gyorsíthatjuk a reakciót. Ügy találtuk, hogy viszszafolyatós hütő alatt forralva az oldatot, általában 24 óra elég a reakció teljessé tételére.
Ha a (II) általános képletű vegyület heterociklusos XH csoportja egynél több lehetséges helyzetben tartalmazza az NH csoportot, a kapott termék természetesen a lehetséges izomerek keveréke lesz. Az izomereket általában a szokásos eljárásokkal — például szilikagélen történő oszlopkromatografálással — el tudjuk választani. Abban az esetben például, ha a (II) általános képletű vegyület heterociklusos XH-csoportja 5-tetrazolil-csoport, a reakció az 1- és 2-helyzetben szubsztituált izomereket egyaránt eredményezi.
Természetesen bizonyos (1) általános képietü vegyűleteket megkaphatunk más (I) általános képietü vegyületeknek egyszerű kémiai átalakításával. így például, azokat a vegyűleteket ahol Z jelentése NR3R4 csoport, melyen belül R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő, ahol R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése -COCF3 vagy -CO-alkil-csoport (az alkilcsoport 1-4 szénatomszámú). A hidrolízist könnyen elvégezhetjük úgy, hogy pl. a trifluor-acetil származékot híg vizes lúgoldattal reagáltatjuk szobahőmérsékleten néhány órán keresztül.
A kapott vegyűleteket, ahol Z jelentése -NH2 csoport, kiindulási anyagként használhatjuk több más (I) általános képletű vegyület előállításánál, melyekben Z jelentése szubsztituált amínocsoport vagy heterociklusos csoport. Azokat a vegyűleteket, ahol Z jelentése -NR3R4, melyen belül R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése heterociklusos csoport, SO2-alkil-csoport vagy SO2-heterociklusos csoport, egyszerűen előállíthatjuk azokból az (I) általános képietü vegyületekből, ahol Z jelentése -NH2 csoport, oly mó4 dón, hogy a megfelelő, halogénnel szubsztituált heterociklusos vegyülettel, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-halogeniddel vagy heterociklusos-szulfonil-halogeniddel reagáltatjuk azokat.
Bizonyos esetekben az a vegyület, ahol Z jelentése -NR3R4, melyen belül R3 hidrogénatom és R4 egy heterociklusos csoport, két lépésben is előállítható az aminból is, ahol Z jelentése -NH2 csoport. így például, dimetil -N-ciano-imido-ditio-karbonáttal reagáltatva, 3-ciano-2-metil-l-izotioureátot kapunk, amit tovább reagáltathatunk hidrazin-hidráttal, a megfelelő (I) általános képletű vegyü15 lethez jutva, ahol R4 jelentése 3-amino-l,2,4-triazol-5-il-csoport. Az (I) általános képletű amint, ahol Z jelentése -NH2 csoport tio-foszgénnel, majd ezt követően ammóniával és etil-bróm-acetáttal reagáltatva, olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R4 jelentése 4,5-dihidro-4-oxo-2-tiazolil-csoport.
Azokat a vegyűleteket, ahol Z jelentése heterociklusos csoport vagy -NR3R4 csoport, melyen belül R4 egy heterociklusos csoport vagy -SO2-heterociklusos csoport, további szokásos átalakításoknak is alávethetjük, hogy ezáltal különféle szubsztituenseket vigyünk a heterociklusos gyűrűre. így példa30 ul, a vegyületet, ahol Z jelentése 1-piperazinil-csoport metil-izotiocianáttal reagáltatva, a megfelelő vegyületet nyerjük, ahol Z jelentése 4- (N-metil-karbamoil) -1 -piperazinil -csoport.
Mindezek az átalakítások ismertek és használatosak, a reagensek és reakciókörülmények szintén.
b) Egy alternatív eljárásban azokat a vegyüle40 teket, ahol X jelentése 1,3,4-tia-diazol-2,5-ilidén-csoport egy (IV) általános képietü — ahol R, R1 · R2, n, m és Z jelentése az előzőekben meghatározott — vegyületből állítjuk elő. A gyűrűzárást kénatomot leadó ágens, célszerűen p-metoxi-fenil-tiono-foszfinnel 5 (Lawesson-féle reagens) végezzük, az (I) általános képletű vegyületet nyerve, ahol X jelentése 5-helyzetben szubsztituált 1,3,4-tia-diazol-2-il-csoport.
A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a reagenst szobahőmérsékleten hozzáadjuk a (IV) általános képletű vegyület közömbös oldószerben (pl. acetonitril) készült oldatához. Egy-két nap elteltével az oldószert el55 távolítjuk, a terméket kinyerjük és — ha szükséges — tisztítjuk.
A (IV) kiindulási vegyületet a megfelelő 2-karboxi-alkoxi-metil- dihid ropirid innék a kívánt módon szubsztituált, Z-(CH2),„θθ -C0NHNH2 képietü hidrazinnal történő reagáltatásával állítjuk elő. Ezt könnyen elvégezhetjük szobahőmérsékleten, szerves oldószerben, valamelyik szokásos diimid-kondenzálószerrel.
c) Azokat a vegyűleteket, ahol X jelentése 4-helyzetben szubsztituált tiazol-2-il-csoport,
-3193918 előállíthatjuk egy (V) általános képletű és egy (VI) általános képletű vegyület reagáltatásával, ahol a képletekben R, R1: R2, n és m jelentése az előzőekben meghatározott, és bármelyik aminocsoport adott esetben védett valamilyen szelektíven eltávolítható védőcsoporttal. E folyamatban előnyös védőcsoport a ftálimidocsoport.
Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek közötti reakciót általában úgy végezzük, hogy a többé-kevésbé ekvimoláris arányban álló reakciópartnereket a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például etanolban oldva melegítjük. Ilyen körülmények között általában 3-6 óra reakcióidő elegendő. A kívánt terméket kinyerjük, és — ha szükséges — tisztítjuk az ismert módszerek valamelyikével. Abban az esetben, ha Z jelentése védett aminocsoport, a végtermékhez, ahol Z jelentése -NH2 csoport, a védőcsoport eltávolításával jutunk. Így tehát abban az esetben, ha Z jelentése ftálimidocsoport, például vizes metil-aminnal reagáltatva juthatunk a vegyülethez, ahol Z jelentése -NH2.
d) Előállíthatjuk továbbá az (I) általános képletű vegyületeket a Hantzsch szintézissel is, az 1. ábra reakcióvázlata szerint.
A VIII ketoésztert és az aldehidet alkalmas szerves oldószerben, például 1-4 szénatomszámú alkanolban (etanol, stb.) forraljuk kb. 15 percig visszafolyatós hűtő alatt, majd hozzáadjuk az amino-krotonátot (VII). Más változatban eljárhatunk úgy is, hogy az amino-krotonátot (VII), a ketoésztert (VIII) és az aldehidet együtt melegítjük az oldószerben. Előnyös, ha az oldat semlegesítése céljából kevés kis szénatomszámú alkánsavat, például ecetsavat adunk hozzá. Az oldatot azután 60—130°C hőmérsékleten melegítjük, előnyösen visszafolyatós hűtő alatt, amíg a reakció teljes nem lesz, ehhez általában 24 óra vagy ennél rövidebb idő kell. Az (I) általános képletű terméket a szokásos eljárások valamelyikével — megoszlatás, átkristályosítás vagy kromatografálás — kinyerjük.
A ketoészterek (VIII) vagy ismert vegyületek, vagy az irodalmi analógiák alapján előállíthatók.
Az amino-krotonátok (VII) és az aldehidek ugyancsak vagy ismert vegyületek, vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók.
A vegyületek kálciumszállítást gátló hatását in vitro vizsgálhatjuk izolált szívizom-készítményen. A vizsgálatokat egy spirálisan kivágott patkány aorta csikón végezzük, melynek egyik végét rögzítjük, a másikat pedig egy erőátvivő készülékhez kapcsoljuk. A szövet olyan fiziológiás sóoldatba merül, ami 45 millimól koncentrációban káliumiont tartalmaz, kálciumot nem. A fürdőbe pipettával kálcium-klorid oldatot adunk, amíg a kálciumion koncentráció el nem éri a 2 millimól koncentrációt. Feljegyezzük a szövet4 preparátum összehúzódása okozta tenzióváltozást. Ezután a fürdőt friss sóoldattal cseréljük ki, és 45 perc elmúltával megismételjük a vizsgálatot a vizsgálandó vegyü5 let jelenlétében. Meghatározzuk a vegyületnek azt a koncentrációját, ami a válasz 50%-os csökkenését eredményezi.
A vegyületek antihipertenzív hatását spontán hipertenzív patkányok vagy renálisan hipertenzív kutyák vérnyomás-csökkenésén mérjük a vizsgálandó vegyületek szájon keresztül történő beadása után.
Ember esetében a szívbaj és magasvérnyomás kezelésére vagy megelőzésére egy 5 átlagos (70 kg) felnőttnek, szájon keresztül adagolás esetében, általában 2-100 mg a napi adagja. Egy-egy tabletta vagy kapszula 1-10 mg aktív hatóanyagot tartal2o máz a gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyagokban vagy hordozókban. Intravénás adagolásnál egyszeri dózis általában 1-10 mg hatóanyagot kell tartalmazzon. A gyakorlatban az orvos határozza meg azt a kívánt tényleges dózist, amit a beteg kora, súlya és a kezelésre adott reagálása határoz meg. A fenti dózisokat mint tájékoztató példákat adtuk meg, ez egyenként természetesen magasabb vagy alacsonyabb _n lehet, és nem korlátozza a találmány oltalmi körét.
Humán alkalmazásnál az (I) általános képletű vegyületet beadhatjuk önmagában is, de általában gyógyszerészeti kisérőanya35 gokkal elkeverve használjuk. A kisérőanyagokat a beadás módja és a gyógyszerészeti gyakorlat határozza meg. fgy például szájon keresztül történő adagolásnál a tabletta különböző kisérőanyagokat — keményítő, laktóz, stb. — tartalmaz, a kapszulákban a hatóanyag lehet egymaga vagy kisérőanyagokkal elkeverve, de használhatunk ízesítő és színező anyagokat tartalmazó elixíreket vagy szuszpenziókat is. A hatóanyagot paren4g terálisan is befecskendezhetjük, intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután.
A parenterális bevitelhez legjobb steril vizes oldatot használni, ami más anyagokat is tartalmazhat, például az izotóniát biztosí50 tó sókat vagy glükózt.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóit gyógyszerkészítmények előállítására alkal55 mázhatjuk.
Az elmondottak részletesebb szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető jellegűek, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
60 1-2. példa
Az 5-f [4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi-metil}-2- [2-(N-trifluor-acetil-amino)-etil]-tetrazol és az 5-{ [4-(2-klór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metiI-4193918
-1,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi-metil}-l- [2- (N-trifluor-acetil-amino)-etil] -tetrazol előállításához 0,95 g 5-{[4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-kaΓbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil- 1,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metilj-tetrazolból, 1,10 g 1 -bróm-2- (N-trifluor-acetil-amino)-etánból és 0,69 g kálium-karbonátból álló reakciókeveréket 30 ml acetonitrilben forralunk visszafolyatós hűtő alatt 24 órán keresztül, majd a keveréket szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajos maradék a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint két terméket tartalmaz. A keveréket 12 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán/etil-acetát rendszert használva, melyben az etil-acetát arányát O-tól 50 térfogatszázalékig emeljük. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk és az olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk.
1) 0,45 g 2-izomert kapunk a kevésbé poláris termékként.
Op.: 123—125°C.
Elemanalízis a C24H26ClF3N6Oe képlet alapján:
mért: C: 48,92, H: 4,57, N: 14,21%;
számított: C: 49,11, H: 4,46; N: 14,31%.
2) 179 mg 1-izomert kapunk a polárisabb termékként.
Op.: 155—156°C.
Elemanalízis a C24H26C1F3N6O6 képlet-alapján; mért: C:49,56, H: 4,54, N: 14,16%;
számított: C: 49,11, H: 4,46, N: 14,31%.
3-18. példa
Az alábbi vegyületeket az 1. és 2. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő az 5-{ [415 - (2,3-diklór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidro-piridin-2-il] -metoxi-metil[-tetrazolból és a megfelelő alkilezőszerből kálium-karbonát jelenlétében. Mindegyik reakciónál megkapjuk az 1- és
2-izomert [(IX) és (X) általános képletű vegyületek], melyeket az 1-2, példában ismertetett kromatográfiás eljárással választunk el egymástól.
I. TÁBLÁZAT
Példa -(CH2)m-Z izomer Op. (°C) Elemanalízis, % (számított érték zárójelben)
C H N
3 -ch2 ch2 NHCOCFj 2 175-177 46,51 4,14 13,69
(46,39 4,06 13,53)
4 -ch2 ch2 NHCOCFj 1 176-178 46,57 4,23 13,41
(46,39 4,06 13,53)
5 -ch2ch2n(ch3)2 2 151-154 52,29 5,62 15,25
(52,08 5,46 15,19)
6 -ch2ch2n(ch3)2 1 157-^59 52,09 5,52 15,07
(52,08 5,46 15,19)
7 (XI) képletű 2 101-03 52,35 5,49 13,86
csoport (52,44 5,42 14,11)
8 (XI) képletű 1 192-·94 52,28 5,41 13,61
csoport (52,44 5,42 14,11)
9 (XII) képletű 2 112-114 53,03 4,61 19,83
csoport (bomlik) (52,87 4,44 20,55)
10 (XII) képletű 1 121-125 53,42 4,79 19,75
csoport (bomlik) (53,50 4,74 19,82)
11 (XIII) képletű 2 145-147 54,59 4,63 14,73
csoport (54,46 4,57 14,66)
12 (XIII) képletű 1 114-115 54,21 4,67 15,01
csoport (54,46 4,57 14,66)
13 -CÍI2 CH2CH2N(CHj)2 2 117-119 52,60 5,59 14,81
(52,91 5,64 14,81)
14 -CH, CH,CH,N(CH,), 1 176-178 52,65 5,69 14,76
(52,91 5,64 14,81)
15 (XIV) képletű 2 80 50,90 4,69 16,67
csoport (51,24 4,45 17,44)
16 (XIV) képletű 1 85-S0 50,88 4,49 17,69
csoport (51,24 4,45 17,44)
-5193918
I. TÁBLÁZAT (folytatás)
Példa -(CH2)m~Z izomer Op. (°C) Elemanalízis, % (számítót érték zárójelben)
C II N
17 (XV) képletű 2 110-111 47,47 4,63 13,88
csoport (47,45 4,80 13,84)
18 (XV) képletű 1 160-162 48,47 4,86 13,92
csoport (48,70 4,63 14,20)
(1) termék 0,25 mól diizopropil-éterrel kristályosodik (2) termék monohidrát állapotban van.
19. példa
A 2- (2-amino-etil) -5-{ [4- (2-klór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi-metil)-tetrazol előállításához 2 ml IM vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk 0,41 g 5-{ [4-(2-klór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-d ihidropi ridi n-2-il] - metoxi-meti l)-2- [2- (N-trifluor-acetil-amino)-etil]-tetrazol 15 ml dioxánban készült oldatához, az oldatot 3 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A nyert olajos maradékot dietil-éterben eldörzsöljük, a szilárd anyagot összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk, szárítjuk, 173 mg kívánt terméket nyerve.
2 Op.: 126—127°C.
Elemanalízis a C22H27C1N6O5 képlet alapján: mért: C: 52,92, H: 5,63, N: 17,09%;
számított: C: 53,04, H: 4,47, N: 17,19%.
20—24. példák 3θ A példákban szereplő vegyületeket a 19. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő a megfelelő N-trifluor-acetil vegyületet IM vizes nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatva. A reakcióban a (XVI) és (XVII) általa35 nos képletű 1-, illetve 2-izomert egyaránt megkapjuk.
II. TÁBLÁZAT
Példa -(CH4)w-Z
RW izomer a termék Op. (°C) állapota
Elemanalízis, % (számított érték zárójelben)
C Η N
20 21 -CHjCHjNHj -CHzCH2NH2 Η Cl 1 2 szabad bázis szabad bázis 109-110 Nedvszívó; NMR spektrum alapján azonosítva^1)
49,97 (50,29 4,97 4,95 16,06 16,00)
22 -CHjCHjNHj Cl 1 szabad 70-75 49,80 4,89 15,64
bázis (bomlik) (50,29 4,95 16,00)
23 (XVIII) képletű Cl 2 hidrát 103-105 50,80 5,37 16,09
csoport (50,98 5,71 16,01)
24 (XVIII) képletű Cl 1 hemih td- 174-176 51,79 5,60 15,90
csoport rát (51,74 5,64 16,23)
(a) $(CDC13)=7,59 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J=8 és 2Hz) , 7,25 (1H, dd, J-8 és 2Hz) ,
7,17 (IH, dt, J=8 és 2Hz), 7,07 (1H, dt, J=8 és 2Hz) , 5,41 (1H, s), 5,00 (2H, s) , 4,92 (2H, AB rendszer, J=15Hz), 4,48 (2H, t, J=7Hz) , 4,05 (2H, dq, J=7 és 2Hz) ,
3,63 (3H, s), 3,20 - 3,38 (2H, m), 2,34 (3H, s), 1,55 - 1,80 (2H, széles s, D20-val lecserélhető), és 1,22 (3H, t, J=7Hz).
25. példa
Az 5-{ [4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il] - me-toxi-metil}-2-{2 - [4 - (N-metil-karbamoil)-1-piperazinil]-étiIj-tetrazol elő- 65 állításához 321 mg 5-{ [4- (2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi-metil}-2- [2-(l -piperazinil)-etil]-tetrazol, és 0,5 ml metil-izocianát 10 ml diklór-metánban készült
-6193918 oldatát szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül, majd bepároljuk. Az olajos maradékot dietil-éterben eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk, szárítjuk 389 mg kívánt vegyületet nyerve hemihidrát alakiában.
Op.: 112—114°C.
Elemanalízis a C26H33Ct2N7O5-0,5H2O képlet alapján:
mért: C: 50,78, H: 5,59, N: 16,89%;
számított: C: 50,91, H: 5,60, N: 16,96%.
26. példa
Az 5-{ [4- (2,3-diklór-íenil) -3-etoxi-karbon il-5-metoxi-ka rbonil-6-metil -1,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi-metil}-1 -{2- [4- (N-metil-karbamoil)-l-piperazinil] -etilj-tetrazolt a
25. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 5-{ [4-(2,3-diklór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihtdropiridin-2-il] -metoxi-metil)-1 - [2-(1-piperaziníl)-etil]-tetrazolt használva. A kívánt vegyületet hemihidrát alakjában kapjuk meg.
Op.: 95—96°C.
Elemanalízis a C26H33CI2N7O5 0,5H2O képlet alapján:
mért: C: 51,19, H: 5,81, N: 16,60%;
számított: C: 50,91, H: 5,60, N: 16,96%.
27. példa
A 2-{2- ](3-amino-l,2,4-triazol-5-il)-amino] -etil)-5-( [4- (2,3-diklór-fenil )-3-etoxi-ka rboni 1-5-metoxi-karbonil-6-meti 1-1,4-d ihid ropiridin-2-il]-metoxi-metilj-tetrazolt az alábbi két reakciólépésen keresztül állítjuk elő.
A) 1,04 g 2-(2-amino-etil)-5-{ [4-(2,3-diklór-íenil) -3-etoxi-ka rbonil-5-metoxi-ka rbonil-6- meti 1-1,4-dihid ropiridin-2-il] -metoxi-meti 1)-tetrazol és 0,30 g dimetil-N-ciano-imido-ditio-karbonát 10 ml propán-2-olban készült oldatát visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 16 órán keresztül, majd bepároljuk. Az olajos maradékot kevés metanolt tartalmazó hexánban eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, hexánnal mossuk, szárítjuk, 0,75 g 5-] [4- (2,3-diklór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi-metil)-2- [2- (3-ciano-2-metil- l-izotioureido) -etil] -tetrazolt nyerve.
Op.: 78—80°C.
Elemanalízis a C2SH2SC12N8OSS képlet alapján: mért: C: 48,53, H: 4,93, N: 17,60%;
számított: C: 48,23, H: 4,34, N: 18,00%.
B) 0,72 g A) lépésnél kapott termék és 0,20 g hidrazin-hidrát 15 ml etanolban készült oldatát visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 2 órán keresztül, majd bepároljuk. A maradékot toluolban felvesszük és bepároljuk, és ezt mégegyszer megismételjük. A kapott olajos bepárlási maradékot dietil-éter/hexán elegyében eldörzsöljük, a szilárd anyagot összegyűjtjük, kétszer toluolból átkristályosítjuk és szárítjuk, 138 mg kívánt végtermékhez jutva.
Op.: 85°C.
Elemanalízis a C24H28Cl2N10O5 képlet álapján:
mért: C: 47,99, H: 4,92, N: 22,50%;
számított: C: 47,44, H: 4,61, N: 23,06%.
28. példa
Az 1-]2-[ (3-amino-1,2,4-triazol-5;il)-amino] -etil}-5-{ [4- (2,3-diklór-fenil) -3-etoxikarbonil-5-metoxi-ka rbonil-6-metil -1,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metil)-tetrazolt a 27. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő kiindulási anyagként 1-(2-amino-etil)-5-j[4• (2,3-diklór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi-metilj-tetrazolt használva. A terméket hemihidrát alakjában kapjuk meg.
Op.: 70°C.
Elemanalízis a C24H27Cl2N|0O5-0,5H2O képlet c lapján:
mért: C: 46,86, H: 5,15, N: 22,12%;
számított: C: 46,75, H: 4,71, N: 22,72%.
29. példa
Az 5-{ [4- (2,3-diklór-fenil) -3-etoxi-karbon il-5-metoxi-ka rbonil-6-metil -1,4-d ihid ropi r idin-2-il] -metoxi-metil}-2-{2- ]6-(4-morfolinil)-4-pirimidinil-amino] -étil}-tetrázol előállHasához 0,52 g 2-(2-amino-etil)-5-{[4-(2,3-diklór-fenil) -3-etoxi-ka rbonil-5-metoxi-ka rbonil-6- meti l-1,4-dihid ropirí din-2-i l ] -metoxi-metil]-tetrazol, 0,5 ml trietil-amin és 0,16 g 4,6-ciiklór-pirimidin 20 ml etanolban készült oldatát visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 23 órán keresztül, majd bepároljuk. A maradékot 8 g s?ilikagélen kromatografálva tisztítjuk; az eluens diklór-metán/etil-acetát elegye, melyben az etil-acetát arányát O-tól 100 térfogatszázalékig növeljük. A megfelelő frakciókét egyesítjük és bepároljuk, 0,51 g 2-{[(6-klór-4-pirimidinil) - amino] -etil}-5-{ [4-(2,3-diklór-fenil) -3-etoxi-ka rbonil-5-metoxi-ka rbcnil-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi-metil]-tetrazolt kapva színtelen hab alakjában. E nyerstermék 3 ml moríolinben készült oldatát gőzfürdőben melegítjük 90 percen keresztül, majd 2M sósav és diklór-metán között megoszlatjuk. A savas fázist diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel és 10%-os vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kezdetben diklór-metán/etil-acetát elegyét használjuk, melyben az etil-acetát arányát O-tól 50 térfogatszázalékra emeljük, majd O-tól 5 térfogatszázalékig növelt metanol tartalmú diklór-metánt. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Az olajos maradékot dietil-éte'ben eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk es szárítjuk, 0,51 g kívánt végterméket kaova. Op : 160—162°C.
Elemanalizis a C30H35Cl,N<,O,.· képlet alapján: mért: C: 52,24. H: 5%0, N: 18.24%, számított: C: 52,33, H: 5,09. N: 18,31%.
-7193918
30. példa
Az 5-{ [4- (2,3-diklór-fen il) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil- 1,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi-metil}-1 -{2- [6- (4-morfolinil) -pirimidinil-amino]-etilj-tetrazolt a 29. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő kiindulási anyagként l-(2-amino-etil)-5-{[4-(2,3-diklór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi-metil}-tetrazolt használva.
A terméket dihidrát alakjában kapjuk meg. Op.: 179—181°C (bomlik).
Elemanalízis a C30H35CI2N9O6-2H2O képlet alapján:
mért: C: 49,56, H: 5,29, N: 17,11%;
számított: C: 49,70, H: 5,39, N: 17,40%.
31. példa
Az 5-{ [4- (2,3-dik lór-feni 1) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-i 1 ] -metoxi-metil}-2-{2- [ (4,5-dihidro-4-oxo- (4H) -tiazol-2-il) - amino] -etil]-tét rázol előállítása. 138 mg tiofoszgént adunk 0,52 g 2- (2-amino-etil) -5-{ [4- (2,3 - diklór-feni 1) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metilj-tetrazolból és 390 mg kálium-karbonátból álló, 10 ml víz és 20 ml diklór-metán elegyében készült, gyorsan kevertetett reakciókeverékhez. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 16 órán keresztül, leszűrjük és a szűrletet 2M sósavval és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 ml telített etanolos ammóniában oldjuk, az oldatot viszszafolyatós hűtő alatt forraljuk 3 órán keresztül, majd bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol elegyét használva, melyben a matanol arányát O-tól 5 térfogatszázalékig emeljük. A megfelelő frakciókat egyszerűsítjük és bepároljuk. A maradékot hexánban eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, etil-acetátból átkristályositjuk és szárítjuk, 54 mg kívánt vegyülethez jutva. Op.: 80—82°C.
Elemanalízis a C25H27C12N7O6S képlet alapján:
mért: C: 47,90, H: 4,32, N: 15,02%;
számított: C: 48,07, H: 4,33, N: 15,71%.
32. példa
Az 5-{ [4- (2,3-diklór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-ka rbonil-6-metil-1,4-dihidro-piridin-2-il] -metoxi-metil}-2- (2-mezil-amino-etil) -tetrazol előállításához a 0,33 g 2-(2-amino-etil) -5-{ [4- (2,3-diklór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropíridin-2-il]-metoxi-metil]-tetazol, 65 mg trietil-amin és 71 mg metánszulfonil-klorid 15 ml diklór-metánban készült oldatát visszafolyatós hütő alatt forraljuk 2 órán keresztül, majd bepároljuk. A maradékot 6 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol elegyét használva, melyben a metanol arányát O-tól l térfogat8 százalékig növeljük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályositjuk, és megszárítva, 111 mg kívánt vegyületet nyerünk hidráiként.
Op.: 245—247°C.
Elemanalízis a C23H28CI2N6O7S‘H2O képlet alapján:
mért: C: 46,23, H: 5,02, N: 13,82%;
számított: C: 46,26, H: 5,19, N: 14,08%.
33. példa
Az 5-([4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi-metil}-2- [2- (kinolin-8-szulfonil-amino) -etil] -tetrazolt a 32. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő, de a metánszulfonil-klorid helyett kinolin-8-szulfonil-kloridot használunk.
Op.: 98—100°C.
Elemanalízis a C31H3,C12N7O7S képlet alapján:
mért: C: 52,28, H: 4,73, N: 13,41%;
számított: C: 51,95, H: 4,33, N: 13,69%.
34. példa
Az 5-{ [4-(2,3-diklór-fcnil) -3-etoxi karbont-5-metoxi-ka rbonil-6-metil - 1,4-dihidropirid η-2-il] -metoxi-metil}-2-{2- ]5- (4-moríolinil- szül fonil) -2-pir idinil-a minő] -etil]-tét rázol előállításához 0,33 g 2-(2-amino-etil)-5-{ [4- (2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-1* arboni 1-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi-metilj-tetrazol, 145 mg 2-klór-5-(4-morfolinil-szulfonil)-piridin és 65 mg trietil-amin 15 ml diklór-metánban készült oldatát visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 2 órán keresztül, majd 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük és végül bepároljuk. A maradékot 6 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol elegyét használva, melyben a metanol arányát 0-*ól 5 térfogatszázalékig emeljük. A megfe'elő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, 84 mg kívánt vegyületet nyerve.
Op.: 112—114°C.
Elemanalízis a C3,H36C12N8O8S képlet alapján:
mért: C: 56,32, H: 5,90, N: 10,45%;
számított: C: 56,13, H: 5,80, N: 10,48%.
példa
A 2-{ [4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-Í1] -metoxi-metil}-5-dimetil-amino-metil-1,3,4-tiadiazol előállításához a 0,26 g l-<2-{[4 - (2,3-diklór-fenil-3-etoxi-karbonil -5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihídropiridin-2-il] -metoxi]-acetil>-2- (2-dimetil-amino-acetil)-hidrazinból, 0,22 g Lawesson-reagensbol és 10 ml acetonitrilből álló reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 48 órán keresztül, majd bepároljuk. A maradékot 8 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol
-8193918 elegyet használva, melyben a metanol arányát O-tól 10 térfogatszázalékig emeljük. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk, mg kívánt terméket kapunk hemihidrát 5 alakjában.
Op.: 168—170°C.
Elemanalízis a C29H29ClN4O5S:0,5H2O képlet alapján:
mért': C: 54,36, H: 5,61, N: 10,59%;
számított: C: 54,39, H: 5,66, N: 10,57%.
36—40. példa
A 111. táblázatban felsorolt (XIX) általános képletü vegyületeket a 35. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő a megfelelő diacil-hidrazinból és a Lawesson-reagensből.
III. TÁBLÁZAT
Példa R<0 -(CH,)„,-Z a vegyület állapota Op. Cc) Elemanalízis, 2 (számított értékek zárójelben)
C H N
36 H (XX) képletü szabad 134*136 55,41 5,60 10,00
csoport bázis (55,47 5,51 9,96)
37 H -CH,CH,N(CH, ) , szabad 115-116 56,32 5,90 10,45
bázis (56,13 5,80 10,48)
38 Cl (XX) képletü szabad 175-176 52,08 5,22 9,05
csoport bázis ' (52,08 5,34 9,35)
39 Cl -CH,CH,N(CH,), hemihidrát 160-161 51,66 5,26 9,81
(51,72 5,68 9,65)
40 Cl (XXI) képlet hemihidrát 92-93 54,61 4,69 8,06
csoport (54,71 4,26 8,23)
41. példa
A 4- (2-amino-etil) -2-j J4- (2-klór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxí-karbonil-6-metil-1,4-dihidropt ridin-2-it ] -metoxi-metilj-tiazol előállítását az alábbi reakciólépéseken keresztül végezzük:
A) 50 ml etanolban 2,19 g 2-{ [4-(2-klór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi)-tio-acetamidot és 1,48 g l-bróm-4-ftáíimido-2-butanont melegítünk visszafolyatós hütő alatt 4 órán keresztül, majd az oldószert elpároljuk. A maradékot éter/hexán elegyében eldőrzsöljük,. a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, metanolból átkristályosítjuk és szárítjuk, 1,73 g 2-{ (4- (2-klór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridín-2-ilJ -metoxi-metil)-4- (2-ftálimido-etil)-tiazolt nyerve hemihidrátként.
Op.: 156—157°C.
Elemanalízis a C32H29ClN3O7S-0,5H2O képlet alapján:
mért: C: 59,71, H: 5,06, N: 6,31%;
számított: C: 59,58, H: 4,80, N: 6,51 %.
B) Az A) reakciólépés termékéből 1,60 g-ot oldunk 60 ml 25%-os vizes metil-aminban, és az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 16 órán keresztül, majd bepároljuk. A maradékot megoszlatjuk etil-acetát és 10%-os vizes nátrium-karbonát oldat között, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, az oldatot sósav éteres oldatának feleslegével reagáltatjuk. A kicsapódó olajat dietil-éterben eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk, 0,92 g kívánt vegyületet nyerve dihidroklorid monohidrát alakjában.
Op.: 168—170°C.
Elemanalízis a C24H28C1N3O5S-2HCL-H2O képlet alapján:
mért: C: 48,38, H: 5,95, N: 7,00% számított: C: 48,28, H: 5,36, N: 7,04%.
42. példa
A 4-(2-amino-etil) -2-([4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil -1,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi-metilj-tiazolt a 41. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 2-{ [4- (2,3-diklór-f enil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-di h i d ropir i d in - 2-i I ] -metoxij-tio-aceiamidot használva. A terméket hidroklorid monohidrát alakjában kapjuk meg.
Op.: 110—112°C.
Elemanalízis a C24H27C12N3O5S-HC1-H2O képlet alapján:
mért: C: 48,44; H: 4,99, N: 7,15%;
számított: C: 48,44, H: 5,04, N: 7,00%.
43. példa
Az 5-(2-amino-etil)-2-( [4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropi r idin-2-11 ] -metoxi-metilj-1,3,4gQ -tiediazolt a 41. példa B) reakciólépése szerint állítjuk elő, de kiindulási anyagként 2-{[4- (2-3-diklór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxükarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-íl] -metoxí-metilj-5-(2-ftáIimído-etil)-1,3,4-tiadiazolt használunk.
05 Op.: 138—140°C.
-9193918
Elemanalízis a C23H26C12N4O5S képlet alapján:
mért: C: 50,89, H: 4,95, N: 10,22%;
számított: C: 51,02, H: 4,80, N: 10,35%.
f
44. példa
A 2-{ [4- (2-klór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-.
-2-i 1 ] -metoxi-metil}-5- [ (4-metiI-piperazinil) -metil] -furán-oxalát előállításához 6,76 g etil- 1 -4-<(5- [ (4-metil-piperazinil) -metil] -2-fúril)-metoxi>»-acetoacetátot, 2,81 g 2-klór-benz- . aldehidet és 2,30 g metil-3-amino-krotonátot feloldunk 2 ml ecetsav és 15 ml etanol elegyében, és az oldatot visszafolyatós hűtő alatt 1 forraljuk 4 órán keresztül. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot megoszlatjuk 2M sósav és toluol között. A savas fázist nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot víz- 2 mentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 10 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 40— 60°C forrpontú petroléter/diklór-metán elegyét használva, melyben a diklór-metán 2 arányát 50-től 100 térfogatszázalékig emeljük.
A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, és az oldatot oxálsav dietil-éteres oldatának feleslegével reagáltatjuk. A nyert csapa- 3 dékot összegyűjtjük, metanolból átkristályosítjuk, kinyerve a kívánt terméket.
Op.: 199—200°C (bomlik).
Elemanalízis a C29H36C1N3O6· (CO2H2) 2 képlet alapján: 3 mért: C: 53,69, H: 5,46, N:5,69%;
számított: C: 53,60, H: 5,28, N: 5,43%.
45. példa
A 2-{ [4- (2-k lór-fen il)-3-etoxi-ka rbpn i 1 -5- 4
-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihid ropi rí din-2-il] -metoxi-meti l}-5-dimetil-amino-metil-tiofént a 44. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő kiindulási anyagként 4-(5-dimetil-amino-metil-2-tienil) - metoxi-aceto-acetátot használva az etil-4-<{5-(4-metil-piperazin- 4 -1 -il) - metil] -2-furil]-metoxi>-aceto-acetát helyett. A terméket szabad bázis alakjában kapjuk meg.
Op.: 81—83°C.
IV. T Á
Elemanalízis a C26H3IClNO5S képlet alapján: mért: C: 59,79, H: 6,01, N:5,32%;
számított: C: 60,16, H: 6,02, N: 5,40%. f
46. példa ,
A 2-{ [4- (2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihidropiridin2-il] -metoxi-metil}-5- (4-morfolinil-metil) -fu-ánt a 45. példa szerint állítjuk elő kiindulási anyagul 4- [5-(4-morfolinil-metil)-2-furil]-metoxi-aceto-acetátot használva. A terméket szabad bázis alakjában kapjuk meg.
Op.: 85—87°C.
„ Elemanalízis a C.,SH33C1N9O7 képlet alapján: 5 mért: C: 61,33° H: 6,15, N: 5,16%;
számított: C: 61,70, H: 6,10, N: 5,14%.
47. példa
Az l-<2-{[4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil -1,4-dihid ropi ridin-2-il] -metoxi]-acetil>-2- [2- (4-morfolinil) -acetil]-hidrazin előállításához 1,69 g 2-{[4- (2-klór-fenil) -3-etoxi-kar bonil-5-metoxi5 -karbonil-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il ] -metoxij-ecetsavat, 1,62 g 1-(3-dimetil-amino-propil) -3-etil-ka rbodiimid-hidroklori dót és 0,5 ml trietil-amint oldunk 30 ml tetrahidrofuránban, az oldatot 1 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 0,63 g 2-(4-morfolinil)-acetil-hidrazint adunk hozzá. A reakciókeveréket 16 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexánban eldörzsöljük, a nyert szilárd anyagot összegyűjtjük, toluolból átkristályosítjuk és szárítjuk, 1,18 g kívánt vegyülethez jutva.
Op.: 100—105°C.
Elemanalízis a C26H33C1N4O8 képlet alapján: mért; C: 55,33, H: 6,20, N: 9,72%; számított: C:.55,27, H: 5,85, H: 9,92%.
’ 48—51. példa
A IV. táblázatban felsorolt, (XXII) általános képletü vegyületeket a 47. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő.
B L Á Z AT
Példa R1° -(cn2)lv,-z Op. (°C) Elemanalízis, ’ (számított értékek zárójelben)
C H N
48 H -CHjN(CH3) 2
177-178 55,07 6,03 10,83
(55,12 5,93 10,72)
49 H -ch2ch2n(ch3)2 115-117 Spektrumadatok alapján
50 Cl (XX) képietű 105-106 52,58 5,61 8,77
csoport (52,09 5,34 9,35)
51 Cl -CH,CH,N(CH3), 173-175 52,58 5,66 10,02
(52,54 5,60 9,81)
-10193918
52. példa
Az 1 -<2-{ [4- (2-klór-fenil) -3-etoxí-karbonil-5-metoxi-karboni 1-6-metil -1,4-dihidropiridin-2-i 1 ] -metoxi}-acetil>-2- (3-ftálimido-propionil)-hidrazin előállításához 4,70 g 2-{ [4- (2-klór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi- karbonil-6-metil-1,4-dihid ropiridin-2-il] -metoxi)-acetil-hidrazint, 2,40 g 3-ftálimidopropionil-kloridot és 1,38 g kálium-karbonátot 80 ml diklór-metánban melegítünk visszafolyatós hűtő alatt 24 órán keresztül, majd a reakciókeveréket bepároljuk. A maradékot etil-acetát és 10%-os vizes nátrium-karbonát oldat között oszlatjuk meg, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk eluensként először hexán/diklór-metán elegyét használva, melyben a diklór-metán arányát 70-ről 100 térfogatszázalékra növeljük, majd diklór-metán/metanol elegyével eluálunk tovább, melyben a metanol arányát 0-ról 2 térfogatszázalékra emeljük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éter/hexán elegyében eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk, 2,70 g kívánt vegyületet nyerve, amit közvetlenül használunk fel a 40 példában leírt eljárásnál.
53. példa
Az etil-4-<{5- [(4-metil-1 -piperazinil) -metil] -2-furil}-metoxi>-aceto-acetát előállításakor 10,0 g 5-(4-metil-l-piperazinil)-furán-2-metanolt adunk cseppenként 4,4 g nátrium-hidrid (50%-os olajos diszperzió) 80 ml tetrahidrofuránban készült, kevertetett szuszpenziójához. A keveréket gőzfürdőben melegítjük 5 percen keresztül, szobahőmérsékletre hűtjük, és 2 óra alatt 7,8 g 4-klór-aceto-acetát 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket 16 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, etanol hozzáadásával leállítjuk a reakciót és 100 g jégre öntjük. A reakciókeverék kémhatását tömény sósavval pH = 6 értékre állítjuk be, és háromszor etil-acetáttal extrahálunk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, A maradékot aceto-nitril és petroléter (fp: 40—60°C) között megoszlatjuk, az aceto-nitriles fázist bepároljuk, a kívánt vegyületet barna olajos anyagként megkapva. Ez az anyag az NMR spektruma alapján megfelelően tiszta és alkalmas a további reakciókban való felhasználásra.
54. példa
Az etil-4- (5-dimetil-amino-metil-2-tienil) -metoxi-aceto-acetátot az 53. példában leírtak szerint állítjuk elő, 5-dimetil-amino-metil-tiofén-2-metanolból kiindulva.
55. példa
Az etil-4- ]5-(4-morfolinil-metil) -2-furil] -metoxi-aceto-acetátot az 53. példában leírtak szerint állítjuk elő, 5-(4-morfoIinil)-furán-2-metanolból kiindulva.
56. példa
A 2-{ [4- (2-klór-fenil) -3-etoxi-karbonil -5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihidropiridin-2-il]-metoxij-acetamid előállításához 25,4 g 2-{ [4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi- karbonil-6-me til -1,4-dihid ropiridin-2-il ] -metoxij-ecetsavat 400 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, 9,80 g karbonil-diimidazolt adunk hozzá, és a keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán keresztül. A kapott oldatot kevertetve, ammóniagázt vezetünk át rajta, amíg a reakció teljes nem lesz (vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizzük). A reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterben eldörzsöljük és a nyert szilárd anyagot összegyűjtjük, dietil-éter/n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, szárítjuk, 17,0 g kívánt vegyületet nyerve.
Op.: 127-128°C.
Elemanalízis a C20H23ClN2Ofi képlet alapján: mért: C: 56,70° H: 5,42, N: 6.60%;
számított: C: 56,60, H: 5,48, N: 6,63%.
57. példa
A 2-{ [4- (2-klór-fenil) -3-etoxi-karbonil -5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihid ropirid in-2-il]-metoxi]-tio-acetamid előállításához 6,8 g 2-{ [4- (2-klór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihid ropirid in -2-il ] -metoxi]-acetamidot és 6,4 g Lawesson-reagenst 300 ml aceto-nitrilben kevertetünk 2 és fél órán keresztül szobahőmérsékleten, majd a keveréket szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 80 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán/etil-acetát elegyét használva, melyben az etil-acetát arányát O-tól 10 térfogatszázalékig emeljük. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a kapott olajos maradékot dietil-éterben eldörzsöljük. A nyert szilárd anyagot összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk 5,9 g kívánt vegyülethez jutva.
Op.: 149—15O°C.
Elemanalízis a C20H23CIN2O5S képlet alapján: mért: C: 54,38, H: 5,29, N: 6,37%;
számított: C: 54,74, H: 5,28, N: 6,38%.

Claims (6)

1. Eljárás az (I) általános képletű — ahol R jelentése egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkílcsoport;
1 1
-11193918
EX π jelentése 1 vagy 2;
jelentése 1, 2 vagy 3; jelentése egy oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot, valamint adott esetben további 1-3 nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú aromás heterociklusos csoport, mely a gyűrűben levő egyik szénatomján keresztül kapcsolódik a szomszédos alkoxi-metil-csoporthoz;
Z jelentése NR3R4 csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, -COCF3 csoport, -SO2-(l-4 szénatomszámú)-alkil-csoport, -SO2-Het vagy Hét csoport, ahol Hét egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó hattagú aromás heterociklusos* csoport, amely adott esetben két szomszédos szénatomján egy benzolgyűrűvel lehet kondenzálva, vagy dihidro-tiazolil- vagy triazolil-csoport, azzal a feltétellel, hogy a heterociklusos csoportok szénatomjukon keresztül kapcsolódnak, és a heterociklusos csoportok adott esetben egy amino-, morfolino-, morfolino-szulfonil- vagy oxocsoporttal .lehetnek szubsztituálva, vagy
Z jelentése piperazino-, morfolino-, ftálimido-, piridil-, imidazolii- vagy triazinilcsoport, melyek egyszeresen vagy kétszeresen amino-, fenil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonilvagy trifluor-metil-karbonil-csoporttal lehetnek helyettesítve — vegyület és gyógyászati szempontból alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (Π) általános képletü — ahol R, R1, R2, n és X jelentése a tárgyi körben meghatározott, és az XH heterociklusos gyűrű a gyűrű részét képező -NH csoportot tartalmaz — vegyületet egy (III) általános képletü — ahol m jelentése a fenti, hal jelentése halogénatom, Z jelentése -NR3R4 csoport, melyen belül R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése -COCF3 vagy -CO-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomszámú — alkilezőszerrel reagáltatunk; a kapott, X jelentésében N-tartalmú heterogyűrűt — ahol a -(CH2)m-Z csoport a heterogyűrű nitrogénatomjához kapcsolódik—, R3 jelentésében hidrogénatomot, és R4 jelentésében -COCF3 vagy -CO-alkil-csoportot tartalmazó terméket kívánt vagy szükséges esetben hidrolizáljuk, így olyan (I) általános képletü vegyülethez jutunk, ahol Z jelentése -NH2- csoport, majd kívánt esetben a kapott vegyületet egy hal-Het, hal-SO2-Het vagy hal-SO2-(l-4 szénatomszámú alkil) általános képletü — ahol hal és Hét a fenti — vegyülettel reagáltatjuk, olyan (I) általános képletü vegyüle12 tét nyerve, ahol Z jelentése -NR3R4 csoport, melyen belül R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése Hét, -SO2-Het vagy -SO2-(l-4 szénatomszámú alkil)-csoport, és X jelentése a
5 fentiek szerinti, de nitrogénatomot kötelezően tartalmazó heteroaromás csoport, ahol a (CH2) m-Z. csoport a heterogyűrű nitrogénatomjához kapcsolódik;
b) egy (ív) általános képletü — ahol R, R1,
10 R2, n, m és Z jelentése a tárgyi körben meghatározott — vegyületben gyűrűt zárunk kénatomot leadó ágens jelenlétében — célszerűen p-metoxi-fenil-tiono-foszfinnal — (I) altalános képletü — ahol X jelentése 1,3,415 -tia-diazol-2,5-ilidén-csoport — vegyületet nyerve; vagy
c) egy (V) általános képletü vegyületet egy '(VI) általános képletü vegyülettel — ahol a képletekben szereplő R, R , η, Z és m jelen20 tése a tárgyi körben meghatározott, és ahol bármelyik aminocsoport adott esetben szelektíven eltávolítható védőcsoporttal védett — reagáltatunk, majd az adott esetben jelenlevő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, (I) álta25 lános képletü — ahol X jelentése 2,4-tiazoliI dén-csoport — vegyületet nyerve; vagy c) egy (VII), egy (VIII) általános képletü vegyületet és egy RCHO általános képletü sldehidet — ahol a képletekben szereplő
30 R, R', R2, n, m és X, valamint Z jelentése az előzőekben meghatározott — reagáltatunk egymással, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott termékből gyógyászati
35 szempontból elfogadható sót képzünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (1) általános képletü — ahol R jelentése 2-klór-fenil- vagy 2,3-dikiór-fenil-csoport és Rl, R2, m, η, X és Z az 1. igénypontban
40 megadott — vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletü — ahol R1
45 jelentése -CH3 csoport, R2 jelentése -C2H5 csoport, n jelentése 1 és m jelentése 2, és R, X és Z az 1. igénypontban megadott — vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indu50 lunk ki.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (1) általános képletü — ahol X jelentése tetrazolil-, tia-diazolil-, tiazolil-tienil- vagy furilcsoport, és R, R1, R2,
55 m, n és Z az 1. igénypontban megadott — vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az
60 (1) általános képletü — ahol Z jelentése 2-piridil-, 4-imidazolil-, morfolino-, p: perazinil-, 4-trifluor-aceti 1 -1 -piperazinilvagy 4-metil-ka rbamoil-1-piperazinil-csoport, és R, R1, R2, m, n és X az 1. igénypontban megadott — vegyületek előállítására,
-12193918 azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű — ahol Z jelentése -NH2, -NHCH3 vagy
-N(CH3)2 csoport, és R, R\ R2, m, n és X az 1. igénypontban megadott — vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
HU85203A 1984-01-18 1985-01-17 Process for preparing dihydropyridine derivatives HU193918B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848401288A GB8401288D0 (en) 1984-01-18 1984-01-18 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37755A HUT37755A (en) 1986-02-28
HU193918B true HU193918B (en) 1987-12-28

Family

ID=10555153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU85203A HU193918B (en) 1984-01-18 1985-01-17 Process for preparing dihydropyridine derivatives

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4548935A (hu)
EP (1) EP0150939A1 (hu)
JP (1) JPS60161981A (hu)
KR (1) KR870000912B1 (hu)
AU (1) AU556636B2 (hu)
DK (1) DK21785A (hu)
ES (1) ES8604928A1 (hu)
FI (1) FI850199L (hu)
GB (1) GB8401288D0 (hu)
HU (1) HU193918B (hu)
IL (1) IL74071A0 (hu)
PH (1) PH21329A (hu)
PL (1) PL143334B1 (hu)
PT (1) PT79830B (hu)
YU (1) YU7685A (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU199796B (en) * 1985-08-06 1990-03-28 Boehringer Biochemia Srl Process for producing 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
GB8527698D0 (en) * 1985-11-09 1985-12-11 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
IT1197012B (it) * 1986-07-29 1988-11-25 Boehringer Biochemia Srl 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
JPH0688973B2 (ja) * 1987-03-12 1994-11-09 京都薬品工業株式会社 １，４−ジヒドロピリジン誘導体
IE64995B1 (en) * 1987-07-14 1995-09-20 Warner Lambert Co Novel benzothiophenes having antiallergic activity and both novel and other selected benzothiophenes having activity for treating acute respiratory distress syndrome
US6653481B2 (en) * 2000-12-29 2003-11-25 Synthon Bv Process for making amlodipine
GB0610804D0 (en) * 2006-05-31 2006-07-12 Portela & Ca Sa New crystal forms
WO2009072915A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Bial - Portela & Ca., S.A. New salts and crystal forms

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4307103A (en) * 1978-09-08 1981-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
JPS57175166A (en) * 1981-04-23 1982-10-28 Banyu Pharmaceut Co Ltd Carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivative and its preparation
DE3363743D1 (en) * 1982-07-22 1986-07-03 Pfizer Ltd Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES539592A0 (es) 1986-02-16
PT79830A (en) 1985-02-01
EP0150939A1 (en) 1985-08-07
FI850199A0 (fi) 1985-01-16
DK21785D0 (da) 1985-01-17
ES8604928A1 (es) 1986-02-16
PT79830B (en) 1986-12-09
DK21785A (da) 1985-07-19
YU7685A (en) 1987-10-31
KR850005438A (ko) 1985-08-26
GB8401288D0 (en) 1984-02-22
KR870000912B1 (ko) 1987-05-06
PH21329A (en) 1987-10-13
PL143334B1 (en) 1988-02-29
AU556636B2 (en) 1986-11-13
JPS60161981A (ja) 1985-08-23
PL251584A1 (en) 1985-12-03
IL74071A0 (en) 1985-04-30
US4548935A (en) 1985-10-22
FI850199L (fi) 1985-07-19
AU3775185A (en) 1985-07-25
HUT37755A (en) 1986-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0116769B1 (en) Dihydropyridines
JPH072851A (ja) ５員複素環化合物、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
BRPI0212775B1 (pt) composto de 1,2,4-triazol e medicamento
IE904146A1 (en) Indole Derivatives
HU206709B (en) Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU6254294A (en) Inhibitors of hiv reverse transcriptase
JPS6348271B2 (hu)
SK164598A3 (en) 5-phenoxyalkyl-2,4-thiazolidinedione derivative, method for the preparaton thereof, intermediate products for its preparation and pharmaceutical composition containing same
US5276040A (en) 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents
NO873650L (no) Dihydropyridinderivater.
HU193918B (en) Process for preparing dihydropyridine derivatives
JP3086692B2 (ja) 抗炎症剤としてのフエナメート１，３，４‐チアジアゾール類および１，３，４‐オキサジアゾール類
US4618609A (en) Anti-ischaemic and antihypertensive 2-[pyrimidyloxy alhoxymethyl]-1,4-dihydropyridines
HU195200B (en) Process for producing oxo-thiazolidine compounds and pharmaceutical preparations comprising the same
CZ227292A3 (en) Aralkylamino derivatives
RU2030409C1 (ru) Производные амидов тиазолидинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоаллергической и противоастматической активностью и способностью снижать фактор активации тромбоцитов
US4547502A (en) Dihydropyridines and their use in treating cardiac conditions and hypertension
EP0055917B1 (en) New benzothiazine derivatives, processes for preparation thereof and use thereof
US4732895A (en) α-[5-methyl-2-(pyridinyl)-1H-imidazol-4-yl]substituted-1-piperazineethanols useful for treating hypertension
JPH04334373A (ja) 脊髄損傷による反射異常亢進の処置用３−アリール−５−アルキルチオ−４ｈ−１，２，４−トリアゾール類
EP0150463A1 (en) Substituted 4.5-dihydro-6-vinyl-3(2H)-pyridazinones and 6-vinyl-3(2H)-pyridazinones and process for producing the same
EP0232025A2 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
US4022905A (en) Benzylidene hydrazino-1,2,4-triazoles, pharmaceuticals therewith, and method of use
JPH0261475B2 (hu)
JPS617276A (ja) ジヒドロピリジン抗虚血および降圧剤