Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoro- pirydyny, zwlaszcza pewnych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny zawierajacych grupe tetrazoli- lowa o lancuchu bocznym przylaczonym w pozycji 2, która to grupa podstawiona jest grupa aminoalkilowa, podstawiona grupa aminoalkilowa lub grupa heterocykloalkilowa. Zwiazki wyt¬ warzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne jako srodki przeciw niedokrwieniu i przeciw nadcisnieniu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zmniejszaja przemieszczanie sie wapnia do komórek i z tego powodu sa zdolne do opózniania lub zapobiegania przykurczowi serca, który jak sie przyjmuje, jest wywolany nagromadzeniem sie wewnatrzkomórkowego wapnia w warunkach niedokrwienia. Nadmierny naplyw wapnia podczas niedokrwienia moze byc powodem wielu dodatkowych szkodliwych oddzialywan, które dodatkowo moga poglebiac niedokrwienie miesnia sercowego. Do takich oddzialywan nalezy mniej wydajne zuzywanie tlenu do wytwarzania ATP, aktywowanie utleniania mitochondrialnych kwasów tluszczowych i mozliwosc przyspieszonego obumierania komórek. Dlatego tez, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyte¬ czne w leczniu lub zapobieganiu róznym chorobom serca, takim jak dusznica bolesna, arytmia serca, ataki serca i przerost miesnia sercowego. Omawiane zwiazki wykazuja takze dzialanie rozszerzajace naczynia, poniewaz hamuja doplyw wapnia do komórek tkanki naczyniowej i dlatego sa uzyteczne jako srodki przeciwnadcisnieniowe i skuteczne w leczeniu skurczu wienco¬ wych naczyn krwionosnych.W europejskim opisie patentowym nr 60 674 opisano serie dwuwodoropirydynowych srod¬ ków przeciw niedokrwieniu i przeciw nadcisnieniu, w których w pozycji 2 pierscienia dwuwodóro- pirydyny znajduja sie pewne jedno- i dwupodstawione grupy aminoalkoksymetylowe. W równoleg¬ lym, europejskim zgloszeniu patentowym nr 83304150.2 opisane sa i zastrzezone serie pokrewnych zwiazków podstawionych w pozycji 2 aromatyczna grupa heterocykloalkiloksymetylowa.Obecnie znaleziono sposób wytwarzania dalszych zwiazków dwuwodoropirydynowych o cennych wlasciwosciach terapeutycznych, które w pozycji 2 maja grupe aminoalkilowa, podsta¬ wiona grupe aminoalkilowa albo zawierajaca atom azotu grupe heterocykloalkilowa.LUDOWA Patent dodatkowy do patentu nr Zgloszono: 85 0117 (P. 251584) C Z Y i' £ L NI A U/^do Patentowego2 143 334 Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropiry- dyny o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 2-chlorofenylowa lub 2,3-dwuchlorofenylowa, R1 i R2 oznaczaja, niezaleznie od siebie, grupe Ci-C4-alkilowa lub 2-metoksyetylowa, n oznacza 1 lub 2, m oznacza 1,2 lub 3, a Z oznacza grupe o wzorze -NR3R4 lub 5- albo 6-czlonowa grupe heterocykli¬ czna zawierajaca atom azotu, w którym to wzorze R3 oznacza atom wodoru lub grupe C2-C4- alkilowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe Ci-C4-alkilowa, grupe CO/Ci-C4-alkilowa/, grupe COCF3, grupe C02/Ci-C4-alkilowa/, grupe heterocykliczna albo SC2-heterocykliczna, które to grupy heterocykliczne sa ewentualnie podstawione, lub grupe o wzorze CONR5R6, w którym R5 i R6 oznaczaja, niezaleznie od siebie, atom wodoru lub grupe Ci-C4-alkilowa albo razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza grupe pirolidynylowa, piperydylowa, morfolinowa, piperazynylowa lub grupe N-/Ci-C4-alkilo/piperazynylowa i ich dopuszczalnych w farmacji soli.Gdy Z oznacza 5- lub 6-czlonowa grupe heterocykliczna zawierajaca atom azotu, to moze byc to grupa nasycona lub nienasycona i moze zawierac jako heteroatom jeden lub kilka atomów azotu, jak równiez moze zawierac atom tlenu lub siarki. Do odpowiednich grup heterocyklicznych Z naleza np. grupa pirydylowa, pirymidynylowa, triazynylowa, pirolilówa, imidazolilowa, triazoli- lowa, tetrazolilowa, triazolilowa, tiadiazolilowa, oksadiazolilowa, pirolidynylowa, piperydylowa, morfolinowa i piperazynylowa. Pierscien heterocykliczny moze byc podstawiony lub niepodsta- wiony. Korzystnymi podstawnikami sa grupa Ci-C4~alkilowa, trójfluoroacetylowa, aryloami- nowa, karbamylowa, metylokarbamylowa, aminowa lub dwu-/Ci-C4-alkilo/aminowa. Przykla¬ dem takich grup Z sa grupa 2-pirydylowa, 4-imidazolilowa, morfolinowa, 1,4-piperazynylowa, 4-trójfluoroacetylo-l-piperazynylowa i 4-metylokarbamylo-l-piperazynylowa. Grupa Z jest ko zystnie grupa NH2, NHCH3 lub grupa N/CH3/2.Okreslenie „grupa heterocykliczna" oznacza dla R4 5- lub 6-czlonowy pierscien heterocykli¬ czny zawierajacy atom azotu, tlenu lub siarki, nasycony lub nienasycony, i ewentualnie podsta¬ wiony, a takze ewentualnie zawierajacy dalszy jeden lub dwa atomy azotu w pierscieniu. Pierscien ten moze byc skondensowany z benzenem lub zawierac jako podstawniki np. atom chlorowca, grupe Ci-C4-alkilowa, hydroksylowa, acetaminowa, karbamylowa, metylokarbamylowa, grupe keto, grupe o wzorze NR R lub grupe o wzorze SO2NR R , w których to wzorach R i R oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru, grupe Ci-C4-alkilowa lub fenylowa, albo razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza grupe pirolidynylowa, piperydylowa, morfoli¬ nowa, piperazynylowa lub grupe N-/Ci-C4-alkilo/-piperazynylowa. Szczególnymi przykladami odpowiednich heterocyklicznych grup R4 sa grupa pirydylowa, pirymidynylowa, chinolilowa, tiazolilowa i triazolilowa.Grupy alkilowe o 3 lub wiecej atomach wegla moga miec lancuchy proste lub rozgalezione.Zwiazki zawierajace centra asymetryczne moga istniec w postaci jednej lub kilku par enancjome- rów i sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zarówno oddzielne, optycznie czynne izomery d i 1, jak tez ich mieszaniny.Dopuszczalnymi w farmacji solami zwiazków o wzorze 1 sa takie, które tworzy sie z kwasami dajacymi nietoksyczne, addycyjne sole kwasowe. Naleza do nich np. chlorowodorek, bromowodo- rek, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, wodorofosforan, octan, cytrynian, fumaran, glukonian, mleczan, maleinian, bursztynian i winian. W niektórych przypadkach mozna tworzyc sole z zasadami, takie np. jak sól sodowa. Korzystnie R1 i R2 oznaczaja grupe metylowa lub etylowa, szczególnie korzystnie R1 oznacza grupe metylowa a R2 oznacza grupe etylowa, zas n korzystnie oznaczal.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny o wzorze 1, w którym R, R1, R2, n, m i Z maja wyzej podane znaczenie, polega na poddaniu zwiazku o wzorze 2, w którym R, R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, reakcji z czynnikiem alkilujacym o wzorze hal-/CH2/m-Z, w którym m i Z maja wyzej podane znaczenie, a hal oznacza atom chloru lub bromu. Reakcje na ogól prowadzi sie rozpuszczajac reagenty w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, np. w acetonitrylu, w obecnosci srodka wiazacego kwas, np. weglanu potasowego.Reakcje mozna przyspieszyc przez ogrzewanie. Stwierdzono, ze ogrzewanie w ciagu 24 godzin w temperaturze wrzenia jest wystarczajece dla zakonczenia reakcji.Grupa tetrazolilowa w zwiazku o wzorze 2 ma wiecej nizjedna mozliwa pozycje dla grupy NH, a wiec produkt otrzymuje sie oczywiscie w postaci mieszaniny mozliwych izomerów, które roz143334 ^ dziela sie rutynowymi technikami, np. za pomoca chromatografii kolumnowej na zelu krzemion¬ kowym. Tak wiec w przypadku gdy jest to grupa 5-tetrazolilowa, to w reakcji powstaja oba 1-2 i 2-podstawione izomery.Oczywiscie, niektóre ze zwiazków o wzorze 1 mozna otrzymywac na drodze prostej reakcji transformacji chemicznej z innych zwiazków o wzorze 1. Np. zwiazki o wzorze 1, w których Z oznacza grupe o wzorze NR3R4, w którym R3 i R4 oznaczaja atom wodoru, mozna latwo otrzymy¬ wac droga hydrolizy odpowiednich zwiazków o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza grupe COCF3. Hydorlize prowadzi sie latwo traktujac w ciagu kilku godzin pochodna trójfluoroacetylowa rozcienczonym roztworem zasady w pokojowej temperaturze. Otrzymane zwiazki przeksztalca sie, w zaleznosci od potrzeby, w dopuszczalne farmaceutycznie sole.Zdolnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku do hamowania przemie¬ szczania sie wapnia do komórekzostala wykazana in vitro zdolnoscia do skutecznego redukowania przez te zwiezki reakcji izolowanej tkanki sercowej na wzrostjonów wapnia. Testprzeprowadzano stosujac spiralnie pociete paski tetnicy szczura, unieruchomione z jednego konca, a drugim przylaczone do przekaznika mocy. Tkanke zanurzono w kapieli z soli fizjoloficznej zawierajacej jony potasu w stezeniu 45 milimolarnym, a nie zawierajacej jonów wapnia. Do kapieli dodawano pipeta chlorek wapniowy do uzyskania stezenia koncowego jonów wapnia wynoszacego 2 mili- mole. Notowano zmiany napiecia wywolane skurczem tkanki. Kapiel usuwano i zastepowano swiezym roztworem soli fozjoloficznej i po uplywie 45 minut test powtarzano, dodajac do roztworu soli poszczególne zwiazki. Notowano stezenie zwiazku wymagane dla hamowania w 50% reakcji.Badano równiez aktywnosc przeciwnadcisnieniowa zwiazków przy podawaniu doustnym, mierzac spadek cisnienia krwi u samoistnie nadci'oieniowych szczurów lub nerkowo nadcisnie- niowych psów.Doustne dawki dzienne dla ludzi w leczeniu i zapobieganiu niedomogom serca i nadcisnieniu, na ogól moga wynosic 2-100 mg dla przecietnego doroslego pacjenta (70 kg). Stad, dla typowego doroslego pacjenta pojedyncze tabletki lub kapsulki zawieraja 1-10 mg aktywnego zwiazku w odpowiednim dopuszczalnym w farmacji nosniku. Przy podawaniu dozylnym pojedyncza dawka wynosi typowo 1-10 mg. W praktyce, wymagane najbardziej odpowiednie dawkowanie dla indywi¬ dualnego pacjenta ustala lekarz. Moze ono byc rózne w zaleznosci od wieku, ciezaru i reakcji pacjenta. Podane powyzej wielkosci dawek sa wielkosciami przecietnymi, lecz oczywiscie moga wystepowac indywidualne przypadki, w których wymagane sa wieksze lub mniejsze dawki.Zwiazki o wzorze 1 moga byc ludziom podawane same, ale zwykle stosuje sieje w mieszaninie z nosnikiem farmaceutycznym, wybranym w zaleznosci od zamierzonej drogi podawania i typowej praktyki farmaceutycznej. Np. mozna je podawac doustnie w postaci tabletek zawierajacych takie rozcienczalniki,jak skrobia lub laktoza, albo w kapsulkach lub owulkach, same albo w mieszaninie z rozcienczalnikiem, albo w postaci eliksirów lub zawiesin zawierajacych srodki aromatyzujace lub barwiace. Moga one byc wstrzykiwane pozajelitowo, np. dozylnie, domiesniowo lub podskórnie.Do podawania pozajelitowego najpelszy jest jalowy roztwór wodny, który moze takze zawierac inne substancje, np. sól lub glukoze w ilosci wystarczajacej do uzyskania roztworu izotonicznego.Preparat farmaceutyczny zawiera wiec zwykle zwiazek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa oraz dopuszczalny w farmacji rozcienczalnik lub nosnik.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady.PrzykladyliH. 5-{[4-/2-ChlorofenyloA3-etoksykarbonylo-5 -metoksykarbonylo-6-me- tylo-1,4-dwuwodoropirydynylo-2 jmetoksymetylo} -2-[2-/N-trójfluoroacetyloamino/-etylo]tetra- zol i 5-{[4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5 -metoksykarbonylo-6-metylo-l,4-dwuwodoro- pirydynylo-2 jmetoksymetylo} -l-[2-/N-trójfluoroacetyloamino/-etylo]-tetrazol.Mieszanine 0,95 g 5-{[4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5 -metoksykarbonylo-6-metylo- 1,4-dwuwodoropirydynylo-2 ]metoksymetylo}tetrazolu, 1,10 g l-bromo-2-/N-trójfluoroacetylo- amino/etanu i 0,69 g weglanu potasowego w 30 ml acetonitrylu ogrzewano w ciagu 24 godzin w temperaturze wrzenia, po czym przesaczono i odparowano. Chromatografia cienkowarstwowa wykazala, ze otrzymany olej zawieral dwa produkty. Mieszanine rozdzielono chromatograficznie na 12 g zelu krzemionkowego, stosujac do elucji chlorek metylenu z dodatkiem od 0 do 50% objetosciowych octanu etylu. Odpowiednie frakcje polaczono, odparowano i pozostale oleiste produkty ucierano z eterem etylowym. Osady odsaczono, przemyto eterem etylowym i wysuszono.4 143 334 (i) Mniej polarny produkt zidentyfikowano jako 2-izomer (0,45 g) o temperaturze topnienia 123-125°C.Analiza elementarna: dla C24H26CIF3N6O6: Obliczono: C-49,11, H - 4,46, N-14,31; Znaleziono: C - 48,92, H - 4,57, N - 14,21% (ii) Bardziej polarny produkt zidentyfikowano jako 1-izomer (179 mg) o temperaturze topnie¬ nia 155-156°C.Analiza elementarna: dla C24H26CIF3N6O6: Obliczono: C - 49,11, H - 4,46, N - 14,31; Znaleziono: C - 49,56, H - 4,54, N-14,16% Przyklady III-XVIII. Powtarzajac postepowanie opisane w przykladach I i II oraz stosujac 5-{[4-/2,3-dwuchlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5 -metoksykarbobylo-6-metylo-1,4-dwuwodo- Tabela 1 Numer przykladu 1 III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII -/CHa/m-Z 2 -CH2CH2NHCOCF3 -CH2CH2NHCOCF3 -CH2CH2N/CH3/2 -CH2CH2N/CH3/2 wzór 5 wzór 5 wzór 6 wzór 6 wzór 7 wzór 7 -CH2CH2CH2N/CH3/2 XI V -CH2CH2CH2N/CH3/2 XV XVI XVII XVIII wzór 8 wzór 8 wzór 9 wzór 9 Izomer 3 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 Temperatura topnienia (CC) 4 175-177 176-178 151-154 157-159 101-103 192-194 112-114 (z rozkladem) 121-125 (z rozkladem) 145-147 114-115 117-119 176-178 80 85-90 110-111 160-162 Analiza elementarna (Wartosci teoretyczne w nawiasach) C H N 46,51 /46,39 46,57 /46,39 52,59 /52,08 52,09 /52,08 52,35 /52,44 52,28 /52,44 53,03 /52,87 53,42 /53,50 54,59 /54,46 54,21 /54,46 52,60 /52,91 52,65 /52,91 50,90 /51,24 50,88 /51,24 47,44 /47,45 48,47 /48,70 5 4,14 4,06 4,23 4,06 5,62 5,46 5,52 5,46 5,49 5,42 5,41 5,42 4,61 4,44 4,79 4,74 4,63 4,57 4,67 4,57 5,59 5,64 5,69 5,64 4,69 4,45 4,49 4,45 4,63 4,80 4,86 4,63 13,69 13,53/ 13,41 13,53/ 15,25 15,49/ .. 15,07 15,19/ 13,86 14,11/ 13,61 14,11/ 19,83 20,55/ 19,75 19,82/ 14,73 14,66/ 15,01 14,66/ 14,81 14,81/ 14,76 14,81/ 16,67 17,44/ 17,69 17,44/ 13,88 13,84/,2) 13,92 14,20/ (1) Ten produkt charakteryzowano jako solwat z 0,25 mola krystalizacyjnego eteru dwuizopropylowego. (2) Ten produkt charakteryzowano jako jednowodzian.143 334 5 ropirydynylo-2 ]metoksymetylo}tetrazol i odpowiedni srodek alkilujacy w obecnosci weglanu potasowego, otrzymano zwiazek o wzorze 3 odpowiadajacy 1-izomerowi i zwiazek o wzorze 4 odpowiadajacy 2-izomerowi. W kazdej reakcji otrzymywano oba izomery 1 i 2 rozdzielano je chromatograficznie, jak to opisano powyzej w przykladach I i II. Wyniki zestawiono w tabeli 1.Przyklad XIX. 2-/2-Aminoetylo/-5-{ [4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5 -metoksy- karbonylo-6-metylo-l,4-dwuwodoropirydynylo-2 ]metoksymetylo} tetrazol. Do roztworu 0,14 g 5-{[4/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6- metylo-1,4-dwuwodoropirydy ylo-2] metoksymetylo} -2-[2-/N-trójfluoroacetylo/aminoetylo]tetrazolu w 15 ml dioksanu dodano 2 ml 1 molarnego roztworu wodorotlenku sodowego i calosc mieszano w ciagu 3 godzin w pokojowej temperaturze, a nastepnie odparowano. Pozostalosc podzielono pomiedzy octan etylu i wode, warstwe organiczna przemyto woda, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano. Pozostaly olej utarto z eterem etylowym i otrzymany osad odsaczono, przemyto eterem etylowym i wysuszono. Otrzymano 173 mg tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 126-127°C.Analiza elementarna: dla C22H27CIN6O6: Obliczono: C - 53,04, H - 4,47, N - 17,19; Znaleziono: C - 52,92, H - 5,63, N - 17,09% Tabela 2 Numer przykladu 1 XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII -CH2/m-Z 2 -CH2CH2NH2 -CH2CH2NH2 -CH2CH2NH2 wzór 12 wzór 12 wzór 13 wzór 13 wzór 14 wzór 14 wzór 15 wzór 15 wzór 16 -CH2-CH2-NH-SO2-CH3 wzór 17 R10 3 H Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Izomer 4 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 2 2 Charakte¬ ryzowana postac 5 wolna zasada wolna zasada wolna zasada wodzian pólwodzian pólwodzian pólwodzian wolna zasada pólwodzian wolna zasada dwuwodzian wolna zasada wodzian wolna zasada Temperatura Analiza elementarna % topnienia (°C) (Wartosci teoretyczne w nawiasach) C H N 6 — 109-110 70-75 (z roz¬ kladem) 103-105 174-176 112-114 95-96 85 70 160-162 179-181 rozklad 80-82 245-247 98-100 7 hygroskopijna, scharakteryzowana spektroskopia PMR 49,97 /50,29 49,80 /50,29 50,80 /50.98 51,79 /51,74 50,78 /50,91 51,19 /50,91 47,99 /47,44 46,86 /46,75 52,24 /52,33 49,56 /49,70 47,90 /48,07 46,23 /46,26 52,28 /51,95 4,97 4,95 4,89 4,95 5,37 5,71 5,60 5,64 5,59 5,60 5,81 5,60 4,92 4,61 5,15 4,71 5,20 5,09 5,29 5,39 4,32 4,33 5,02 5,19 4,73 4,33 16,06 16,00/ 15,64 16,00/ 16,09 16,01/ 15,90 16,23 16,89 16,96/ 16,60 16,96/ 22,50 23,06/ 22,12 22,72/ 18,24 18,31/ 17,11 17,40/ 15,02 15,71/ 13,82 14,08/ 13,41 13,69/ XXXIV wzór18 Cl 2 wolna zasada 112-114 56,32 5,90 10,45 /56,13 5,80 10,48/6 143334 PrzykladyXX-XXXIX. Powtarzajac postepowanie z przykladu XIX i poddajac odpo¬ wiedni zwiazek N-trójfluoroacetylowy reakcji z 1 molarnmy wodnym roztworem wodorotlenku sodowego otrzymano zwiazek o wzorze 10 odpowiadajacy 1-izomerowi i zwiazek o wzorze 11 odpowiadajacy 2-izomerowi. Wyniki zestawiono w tabeli 2.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 2-chlorofenylowa lub 2,3-dwuchlorofenylowa, R i R oznaczaja, niezaleznie od siebie, grupe Ci-C4-alkilowa lub 2-metoksyetylowa, n oznacza 1 lub 2, m oznacza 1, 2 lub 3, a Z oznacza grupe o wzorze -NR3R4 lub 5- albo 6-czlonowa grupe heterocykliczna zawierajaca atom azotu, w którym to wzorze R3 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-C4-alkilowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe Ci-C4-alkilowa, grupe CO/Ci-C4-alkilowa/, grupa COCF3, grupe SO2/C1-C4- alkilowa/, grupe heterocykliczna albo S02-heterocykliczna, które to grupy heterocykliczne sa ewentualnie podstawione lub grupe o wzorze CONR5R6, w którym R5 i R6 oznaczaja, niezaleznie od siebie, atom wodoru lub grupe Ci-C4-alkilowa albo razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza grupe pirolidynylowa, piperydynylowa, morfolinowa, pieprazynylowa lub grupe N-/Ci-C4-alkilo/piperazynylowa i ich dopuszczalnych w farmacji soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R, R , R i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z czynnikiem alkilujacym o wzorze hal-/CH2/m-Z, w którym m i Z maja wyzej podane znaczenie, a hal oznacza atom chloru lub bromu i ewentualnie, gdy Z oznacza grupe o wzorze NR3R4, w którym R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza grupe COCF3, hyrolizuje sie otrzymany produkt, otrzymu¬ jac zwiazek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe NH2 i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w dopuszczalna farmaceutycznie sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze R1 oznacza grupe metylowa, R2 oznacza grupe etylowa, n oznacza 1, a m oznacza 2. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze Z oznacza grupe pirydylowa, pirymidy- nylowa, triazynylowa, pirolilowa, imidazolilowa, triazolilowa, tetrazolilowa, tiazolilowa, tiadiazo- lilowa, oksadiazolilowa, pirolidynylowa, piperydylowa, morfolinowa lub piperazynylowa, które to grupy sa ewentualnie podstawione grupa Ci-C4-alkilowa, trójfluoroacetylowa, aryloaminowa, karbamylowa, metylokarbamylowa, aminowa lub dwu/Ci-C4-alkilo/aminowa. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze Z oznacza grupe 2-pirydylowa, 4-imidazoli- lowa, 1,4-piperazynylowa, 4-trójfluoroacetylo-l-piperazynylowa lub 4-metylokarbamylo-l-pipera¬ zynylowa. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze Z oznacza grupe NH2, NHCH3 lub N/CH3/2.R'00Cv^C00R2 Wzór / RH^COCCO^ u tlzor2143334 Cl Xl CH»0,C X,CO2CH5 K1 M CH, N^CHtO-CHt^m-N LJ • p (CH2L-Z Wzór i H Xl Xl CHj^N^CHrO-CH-^N^N-CH^L-Z H Wzór 4 -CHCHfN^J) Wzór 5 -CH2YNYNH2 NrN NHC6Hs Wzór 6 Nn H Wzór 9 Wzór 8 Wzór 7 CH,02C a COzC2H5 _ Me^N^CH.-O-CH^N-N (CrU-Z Wzór 10143334 CHAC^^COiCiH* IH^ CH,^N^CH2-0-CH^N^ H Wzór 11 -cH^ay^H Wzór 12 N-KHL-Z - O-fc CH2- r^JJ- CONHCH3 Wzór /3 K/WV/NH2 -CH2-CH2-NH^- ch^-ch2-nh -rfj-rf^o Wzór 15.CHfCHg-NH-ljff] \ O CHzCH2-NH-S02- Wzórl7 CHo-CH^NH^r1^ ^ C^SO,-fs| 0 /Y^Jr / Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL PL PL