KR930011486B1 - 제약상 유효한 2-티오메틸-치환-1,4-디히드로피리딘 - Google Patents

제약상 유효한 2-티오메틸-치환-1,4-디히드로피리딘 Download PDF

Info

Publication number
KR930011486B1
KR930011486B1 KR1019870700295A KR870700295A KR930011486B1 KR 930011486 B1 KR930011486 B1 KR 930011486B1 KR 1019870700295 A KR1019870700295 A KR 1019870700295A KR 870700295 A KR870700295 A KR 870700295A KR 930011486 B1 KR930011486 B1 KR 930011486B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
compound
alkyl
formula
group
Prior art date
Application number
KR1019870700295A
Other languages
English (en)
Other versions
KR870700604A (ko
Inventor
카르멜로 간돌피 에이.
마르코 프리게리오
실바노 스피넬리
오도아르도 토파네티
세르지오 토그넬라
Original Assignee
베링거 만하임 이탈리아 에스.피.에이.
세르지오 토그넬라,마씨밀리아노 판세라
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT8521876A external-priority patent/IT1215299B/it
Priority claimed from IT20965/86A external-priority patent/IT1204421B/it
Priority claimed from IT20966/86A external-priority patent/IT1204422B/it
Application filed by 베링거 만하임 이탈리아 에스.피.에이., 세르지오 토그넬라,마씨밀리아노 판세라 filed Critical 베링거 만하임 이탈리아 에스.피.에이.
Publication of KR870700604A publication Critical patent/KR870700604A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR930011486B1 publication Critical patent/KR930011486B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

내용 없음.

Description

제약상 유효한 2-티오메틸-치환-1,4-디히드로피리딘
본 발명은 2-티오메틸-치환-1,4-디히드로피리딘, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 의한 화합물은 하기 일반식(I)로 표시된다.
Figure kpo00001
상기 식중, R1은 아세틸, 벤조일, 시아노, 니트로기 또는 일반식 CO2R5또는 -CONR6R7의 기이고; R2는 1개 이상의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로-C1-C4알콕시, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6알콕시 카르보닐, C1-C6알킬티오 또는 C1-C6알킬술피닐로 치환되거나 치환되지 않은 페닐고리; 펜타플루오로페닐; α-또는 β-나프틸; 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리; α-벤조[2,3-b]-1,4-디옥산-α-일; 또는 α-벤조푸록사닐이고; R3는 일반식 CO2R5의 기이고; φ는 a) 유리 티올기 또는 C2-C12지방산으로 에스테르화된 티올기, b) 일반식 -S-C(=NR8)NR9R10 +Y-(여기에서, Y-는 제약상 허용되는 음이온이고, R8,R9,R10은 서로 같거나 상이한 것으로서 수소 또는 C1-C4알킬기임)의 티오우로늄염, c) 티오에테르 잔기 -S(O)n-R4[여기에서, n은 0,1 또는 2이고, R4는 a')치환되지 않은 C1-C5알킬, C3-C5알케닐 또는 C3-C5알키닐기, b') C3-C7시클로지방족 잔기, c') 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아세틸, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, C1-C4알콕시카르보닐, P-(이미다졸-1-일), C1-C3-알콕시, C1-C3-알킬티오 및 C1-C12아실아미노기로 이루어지는 군 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의하여 임의로 치환된 아릴기, d') 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로-C1-C6알킬, 알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 카르복시, C1-C4알콕시 카르보닐, -CONR6R7, 아릴옥시알킬 및 아릴기로 이루어지는 군 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의하여 치환되거나 또는 치환되지 않은 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리, e') 1개 이상의 산소 또는 황원자에 의하여 임의로 단속되는 단일 또는 다치환 C2-C12알킬 사슬[여기에서, 치환체는 히드록시, 티오, 시아노, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4아실옥시, C1-C4아실티오, -CO2H, C1-C4알콕시카르보닐, -CONR6O7, C3-C7시클로 지방족 잔기,아릴 잔기 또는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기(여기에서, 잔기는 상기 정의한 바와 같음)로 이루어지는 군 중에서 선택된 것임], f') 일반식 -(CH2)n1-A-(CH2)p-B의 C2-C12산소 첨가 알킬 사슬[여기에서, A는 시스-또는 트랜스-옥시란 고리 및 은폐 또는 은폐되지 않은 카르보닐 부분이고, B는 수소, C1-C4알킬, 시아노, 카르복시, C1-C4알콕시카르보닐, -CONR6R7기, 아미노, 모노알킬아미노, C3-C7시클로 지방족잔기, 아릴 또는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭잔기(여기에서, 잔기는 정의한 바와 같은)임], g') 일반식
Figure kpo00002
의 기[여기에서, P는 수소, C1-C8알킬 및 일반식 -(CH2)P1-W의 기이고, -NP1P2는 일급, 이급 또는 삼급 아미노기, 아미드계 또는 이미드계 잔기이고(여기에서, P1및 P2는 서로 같거나 상이한 것으로서, 수소, C1-C6알킬, -(CH2)P1-W 또는 C1-C6아실기임), P1및 P2는 이들 결합된 질소 원자와 함께 시클릭 아미드 또는
Figure kpo00003
잔기를 형성하고, P는 P2및 P1이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성함]로 되는 군 중에서 선택된 것임]
로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고; W는 수소, 메틸, 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리, C3-C7알콕시 및 -CH2-NP4P5로 이루어지는 군 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리로 이루어지는 군 중에서 선택된 것이고, ×는 -(CH2)P1,O,N-P3이고, P3는 수소, 메틸, C1-C3아실, 디페닐 메탄 또는 비스-(4-플루오로페닐)메탄이고; P4및 P5는 서로 같거나 상이한 것으로서 수소, C1-C4알킬이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께
Figure kpo00004
기(여기에서, ×는 상기 정의한 바와 같음)를 형성하고; R5는 수소, 암모늄 또는 알칼리 금속의 양이온, 또는 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C1-C6알콕시기에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬 사슬, C3-C6알케닐, 임의로 치환된 아릴 또는 C1-C4아랄킬기이고; R6및 R7은 서로 같거나 상이한 것으로서, 각각 수소, C1-C6알킬, 벤질 또는 아릴이고; n1은 1 내지 6의 정수이고, m은 1 내지 3의 정수이고, p는 0 또는 1 내지 6의 정수이고, P1은 0, 또는 1 내지 3의 정수이며, 단
Figure kpo00005
가 일반식 -S(O)n-R4의 티오에테르 치환체이고 R4가 C1-C5알킬기일 경우, n은 0이 아니다.
또한 본 발명의 범주에는 제약상 허용되는 그의 염 및 광학적 대장체(즉, 에난티오머), 가능한 기하 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다.
알킬, 알케닐, 알콕시 및 알카노일옥시기는 직쇄 또는 분지쇄형기이다.
할로-C1-C6알킬기는 트리할로 C1-C6알킬, 더욱 구체적으로 트리플루오로메틸이 적합하다.
할로-C1-C4알콕시기는 -OCHF2가 적합하다.
C1-C6알킬기는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이 적합하다.
C2-C12알카노일기는 아세틸, 프로피오닐, 헥사노일 또는 헵타노일이 적합하다.
아릴기는 페닐이 적합하다.
C3-C5알케닐기는 알릴이 적합하다.
C3-C5알키닐기는 프로파르길이 적합하다.
C3-C7시클로지방족기는 시클로펜틸, 시클로헥실 및 스클로헵틸이 적합하다.
모노알킬 아미노기는 메틸-, 에틸-, 이소프로필- 또는 벤질-아미노기가 적합하다.
디알킬아미노기는 디메틸-, 디에틸- 벤질-, 메틸-아미노기와 같은 선형기 또는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-페닐-피페라진-1-일, 4-디페닐메탄-피페라진-1-일, 4-비스-(p-플루오로페닐)메탄-피페라진-1-일, 4-에틸-피페라진-1-일, 4-(2'-히드록시에틸)피페라진-1-일과 같은 시클릭기가 적합하다.
C1-C4알콕시카르보닐은 메톡시-, 에톡시- 및 ter-부톡시-카르보닐기가 적합하다.
C1-C3알콕시는 메톡시 및 이소프로폭시가 적합하다.
C1-C3알킬티오는 메틸티오 및 이소프로필티오가 적합하다.
은폐된 카르보닐 관능기는 구조식
Figure kpo00006
의 아세틸이 적합하며, 더욱 적합하기로는 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산 고리이고, 여기에서 산소 원자는 1개 또는 2개 모두 황 원자에 의하여 임의로 치환될 수 있다.
R2가 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리일 경우, 이 고리로서, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐이 적합하고, R4가 헤테로시클릭 고리일 경우, 이 고리는 N,S 및 O로 이루어진 군 중에서 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 고리 또는 헤테로비시클릭 고리이다.
헤테로모노시클릭 잔기의 적합한 예로서
Figure kpo00007
,
Figure kpo00008
및
Figure kpo00009
-피리딜, 테트라히드로푸릴, 티에닐,
Figure kpo00010
-피리딜-N-옥시드, 3-히드록시-
Figure kpo00011
-피리딜, 2 및 4-피리미디닐, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 1H-1,2,4-트리아졸-4-일, 2-티아졸릴, 1-메틸-테트라졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일, 5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일, 2-아미노-1,2,4-트리아졸-5-일, 2-히단토이닐, 2-이미다졸리닐, 4-메틸-5-트리플루오로메틸-4H-1,2,4-트리아졸린-3-일, 1-메틸-이미다졸-2-일, 1-페닐-1H-테트라졸-5-일, 4,5-디페닐-4-옥사졸린-2-일, 5,5-이치환-히단토인-2-일, 4-페녹시메틸-5-카르복시-이미다졸-2-일 및 이들 물질의 C1-C4저급 알코올과의 에스테르, 1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일, 4-치환-이미다졸-2-일, 5-카르복시-4-치환-이미다졸-2-일, 피리미딘-2-일 및 피리미딘 고리의 4 및 6지점에서 메틸, 아미노, 옥소 및(또는) 카르복시기를 갖는 그의 유도체, 피리미딘-4-일, 피리미딘-6-일, 2,6-디아미노-피리미딘-4-일, 테트라히드로피란-2-일, (3,4,5-트리아세톡시-6-아세톡시메틸)테트라히드로피란-2-일, 5-카르보에톡시-4-옥소-피리미딘-2-일, 6-프로필-4-히드록시-피리미딘-2-일 및 6-프로필-4-아미노-피리미딘-2-일을 들 수 있다.
헤테로비시클릭 잔기의 적합한 예로서 4-(3H)-퀴나졸린-4-온-2-일, 퀴나졸리닐-2,4-아미노피라졸[3,4-d]피리미딘-2-일, 6-푸리닐, 6,8-디히드록시-2-푸리닐, 벤조티아졸-2-일, 벤즈옥사졸-2-일, 벤즈이미다졸-2-일 및 이들 잔기의 유도체(벤젠 고리가 알콕시 및 할로 치환체로 치환됨), 퀴놀린-2-일, 7-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일을 들 수 있다.
R4의 아릴 및 헤테로시클릭기는 알킬 사슬을 통하여 황 원자에 결합될 수 있으며, 이 알킬 사슬은 C1-C4알킬 사슬이 적합하다.
R4가 1개 이상의 산소 또는 황 원자에 의하여 임의로 단속되는 단일 또는 다치환 C2-C12알킬 사슬이고, 이 사슬은 C2-C12알킬 티올 잔기가 적합하고, 이 티올의 예로서 3-페닐-프로판-1-티올, 3-시클로헥실-프로판-1-티올, 3-시클로펜틸-프로판-1-티올, 2-프로펜-1-티올, 2-프로핀-1-티올, 2-메르캅토-1-에탄올, 및 2-메톡시-에탄-1-티올, 2-에톡시-에탄-1-티올, 2-프로폭시-에탄-1-티올, 2-이소프로폭시-에탄-1-티올, 2-펜톡시-에탄-1-티올, 2-페녹시에탄-1-티올, 3-페녹시-프로판-1-티올, 2-메틸티오-에탄-1-티올, 2-에틸티오-에탄-1-티올 등과 같은 그의 에테르 또는 티오에테르; 3-메르캅토-1,2-프로판디올 및 그의 1,2-아세탈; 2-푸릴-메탄티올, 2-(2-푸릴)에탄-1-티올, 2-(2-티에닐)에탄-1-티올, 2-(3-티에닐)에탄-1-티올, 2-(4-메틸-5-티아졸)에탄-1-티올, 2-(이미다졸-1-일)에탄-1-티올, 2-(
Figure kpo00012
-피리딜)에탄-1-티올, 3-(이미다졸-1-일)프로판-1-티올, 2-(r-피리딜)에탄-1-티올, 2-(피롤-1-일)에탄-티올, 2-(2,5-디메틸-피롤-1-일)에탄-1-티올, 3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)프로판-1-티올; 2-디메틸아미노-에탄-1-티올, 2-디에틸아미노-에탄-1-티올, 2-부틸아미노-에탄-1-티올, 2-(N-모르폴린)에탄-1-티올, 2-(N-피롤리디닐)에탄-1-티올, 2-(N-피페리디닐)에탄-1-티올, 2-(4'-N-치환-피페라진-1-일)에탄-1-티올과 같은 알칼아미노-알킬티올; 시스테아민, 호모시스테아민, 4-아미노부탄-1-티올 및 그의 유도체와 같은 아미노알킬티올(여기에서, 아미노기는 BOC, 아실아미드 또는 시클릭 이미드로서 보호됨); 3-아미노-, 3-모노알킬아미노 및 3-디알킬아미노프로판-1-티올; 메르캅토산, 즉 티오글리콜산, 티오락트산, 티오말산 및, 에스테르, 아미드 및 니트릴과 같은 그의 유도체; 시스테인, 호모시스테인 및 이들 아미노산으로부터 출발하여 얻은 폴리펩티드 및 글루타티온과 같은, 티올기를 함유한
Figure kpo00013
-아미노산을 들 수 있으며, R5는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이 적합하고, R6,R7,R8,R9및 R10은 수소가 적합하다.
P1,P2중 1개가 아실기일 경우, 이것은 C1-C4아실, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, tert-부톡시카르보닐(BOC), 및 니트로 또는 메톡시기에 의하여 임의로 치환된 벤조일이 적합하다.
NP1P2가 시클릭 이미드일 경우, 이것은 숙신산, 글루타르산, 말레인산, 2,3-디페닐말레인산, 프탈산, 헥사히드로 또는 테트라히드로프탈산으로부터 출발하여 얻은 시클릭 이미드가 적합하다.
A가 은폐된 카르보닐 관능기일 경우, 이것은 1,3-디옥솔란 및 디메톡시 또는 디에톡시아세탈이 적합하다.
제약상 허용되는 비독성 염의 예로서 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, (저급)알킬술페이트, (저급)알킬 및 아릴술포네이트, 인산염, 황산염, 말리인산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 시트르산염 및 당 업계에 일반적으로 사용되는 기타 염들을 들 수 있다.
몇가지 경우에 있어서 사용된 산을 변화시켜 얻은 염류는 증가된 안정성 및 용해도, 감소된 용해도, 결정화의 용이성, 불쾌한 맛이 없음 등으로 인하여 특별한 잇점이 있지만, 이들 변화된 특성은 모두 염의 제조에 사용된 산의 특성과는 무관하게, 유리 염기의 주된 생리학적 작용에 대한 보조적인 특성들이다.
본 발명에 의한 적합한 화합물의 구체적인 예로서 6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-2-메틸-술피닐메틸-1,4-디히드로피리딘; 6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(o-니트로페닐)-2-페닐-티오메틸-1,4-디히드로피리딘; 6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-2-[(p-메톡시페닐)-티오페닐]-1,4-디히드로피리딘; 6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-2-[(p-아세트아미도페닐)-티오메틸]-1,4-디히드로피리딘;6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-2-[(p-아미노페닐)-티오메틸]-1,4-디히드로피리딘;6-메틸-5-시아노-3-카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-[(p-클로로페닐)-티오메틸]-1,4-디히드로피리딘; 6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-2-[(1-메틸이미다졸-2-일)-티오메틸]-1,4-디히드로피리딘; 6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-2-[(4-페녹시메틸-5-카르보에톡시-이미다졸-2-일)-티오메틸]-1,4-디히드로피리딘; 6-메틸-3,5-카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-2-(2,3-디히드록시프로필티오)-메틸-1,4-디히드로피리딘; 6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-2-(3-이소프로필아미노-2-히드록시프로필티오)-메틸-1,4-디히드로피리딘;6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-2-(2-아미노-2-카르보에톡시-에틸티오)-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(p-플루오로페닐티오)메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메톡시-1,4-디히드로피리딘; 6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-2-(2-아세트아미도에틸티오)-메틸-1,4-디히드로피리딘; 6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-2-아세틸티오메틸-1,4-디히드로피리딘; 6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-2-메르캅토메틸-1,4-디히드로피리딘;S-[(6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)-메틸]-이소티오우로늄 클로라이드; 6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-2-[(p-메톡시페닐)-술피닐]-메틸-1,4-디히드로피리딘; 6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-2-[(p-플루오로페닐)-술피닐메틸]-1,4-디히드로피리딘; 6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-2-[(4-페녹시메틸-5-카르보에톡시-이미다졸-2-일)-술피닐]메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-메틸-3-니트로-5-카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-(부틸티오)-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-메틸-3-니트로-5-카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-(2,3-디히드록시프로필티오)-메틸-1,4-디히드로피리딘; 6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-2-(2-아미노에틸술피닐)-메틸-1,4-디히드로피리딘; 6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-2-(2-아미노-2-카르보에톡시에틸술포닐)-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(2-아미노에틸티오)메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(2-아미노에틸티오)메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 및 그의 푸마르산염 및 말레산염; 2-(2-아미노에틸티오)메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(2-아미노에틸티오)메틸-3-카르보에톡시-5-크로보메톡시-4-(m-트리플루오로 메틸페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(2-아미노에틸티오)메틸-3-카르보에톡시-5-카르보이소프로폭시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(2-아미노에틸티오)메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-페닐-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(2-아미노에틸티오)메틸-3-카르보에톡시-5-카르보테르부톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(2-아미노에틸티오)메틸-3-카르보에톡시-5-메톡시에톡시카르보닐-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(2-아미노에틸티오)메틸-3-카르보에톡시-5-[2-(N-메틸-N-벤질아미노)에톡시]카르보닐-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(3-아미노프로필티오)메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(4-아미노부틸티오)메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(2-아미노프로필티오)메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(2-N-메틸아미노에틸티오)메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(2-N-부틸아미노에틸티오)메틸-3-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(2-N-n-부틸아미노에틸티오)메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(2-N-벤질아미노에틸티오)메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-[2-N-(2-히드록시-3-N-모르폴리노메틸-5-메톡시벤질)-아미노에틸티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(2-N,N-디메틸아미노에틸티오)메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(2-아미노에틸술피닐)메틸-3-카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(3-피리딜메틸티오)메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(2-N-이소프로필아미노에틸티오)메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(5-아미노-1,2,4-트리아졸-3-일)티오메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(카르보에톡시메틸티오)메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(2-시아노에틸티오)메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(시아노메틸티오)메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(o-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(2-옥소프로필티오)메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(2-페닐-2-옥소-에틸티오)메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-[2-(4-이미다졸-1-일)페닐-2-옥소에틸티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-트리플루오로메틸페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(2,2-디에톡시에틸티오)메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-트리플루오로메틸페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘;2-(옥시란-2-일메틸티오)메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-(옥시란-2-일메틸티오)메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘; 2-[(피롤리딘-2-일)메틸티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 및 이들의 에난티오머, 부분 입체 이성질체 및 부분 입체 이성질체 혼합물을 들 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 다음 방법에 의하여 제조된다. 즉, a) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 티올과 반응시켜서,
Figure kpo00014
가 티올 또는 그의 C2-C12알카노일 에스테르, 티오우로늄염 -S-C(N=R8)NR9R10 +Hal-또는 -S(O)nR4인 상기 일반식(I)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 임의로 산화시켜 n이 1 또는 2인 일반식(I)의 화합물을 얻을 수 있으며, 필요에 따라서 공지된 보호기, 가능하면 R4중에 존재하는 공지된 보호기를 제거한 후, 일반식(I)의 화합물을 또다른 일반식(I)의 화합물로 전환시키고(시키거나 또는), 필요에 따라서 일반식(I)의 화합물을 염화시키고(시키거나 또는), 필요에 따라서 그의 염으로부터 일반식(I)의 유리 화합물을 얻고(얻거나 또는), 필요에 따라서 이성질체들의 혼합물을 분리하여 단일 이성질체를 얻거나,
Figure kpo00015
Figure kpo00016
[상기 식중, R1,R2,R3,R4,R8,R9및 R10은 상기 정의한 바와 같고, Hal은 염소, 브롬, 또는 요오드이고, R4'는 수소, C2-C12알카노일, -C(=NR8)NR9R10또는 R4이고 Hal-는 상기 정의한 바와 같고, n은 0임], b) 하기 일반식(Ia)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜,
Figure kpo00017
가 -S(O)nR4(여기서, R4는 상기 정의한 바와 같고, n은 0임)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 임의로 산화시켜, n이 1 또는 2인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있으며, 필요에 따라서 공지의 보호기, 가능하면 R4중에 존재하는 공지된 보호기를 제거한 후 일반식(Ⅰ)의 화합물을 또다른 일반식(I)의 화합물로 전환시키고(시키거나 또는), 필요에 따라서 일반식(I)의 화합물을 염화시키고(시키거나 또는), 필요에 따라서 그의 염으로부터 일반식(Ⅰ)의 유리 화합물을 얻고, 필요에 따라서 이성질체들의 혼합물을 분리하여 단일 이성질체를 얻거나,
Figure kpo00018
Figure kpo00019
[식중, R1,R2,R3및 R4는 상기 정의한 바와 같고, φ'은 티올, 및 티오-C2-C12알카노일에스테르 또는 티오우로늄염 -S-(C=NR8)NR9R10 +Y-(여기서, R8,R9,R10및 Y-는 상기 정의한 바와 같음)와 같은 은폐된 티올기로 이루어진 군 중에서 선택된 기이고, M은 염소, 브롬, 요오도, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 알킬 또는 아릴술포네이트와 같은 공지된 이탈기임], 또는 c) 하기 일반식(V)의 화합물을 상기 일반식(Ia)의 화합물과 반응시켜, 하기 일반식(Ib)의 화합물을 얻고, 필요에 따라서 이 화합물을 산화시켜 n이 1 또는 2인 일반식(Ib)의 화합물을 얻고, 필요에 따라서 일반식(Ib)의 화합물을 또다른 일반식(Ib)의 화합물로 전환시키고(시키거나 또는), 이성질체들의 혼합물을 분리하여 단일 이성질체를 얻거나,
Figure kpo00020
Figure kpo00021
[식중, R＂4는 시아노, 알콕시카르보닐, -CONR6R7, CO-(CH2)P-B(여기에서, R6,R7,B 및 p는 상기 정의한 바와 같음)로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, R1,R2,R3는 상기 정의한 바와 같고, n은 0임], 또는 d) 하기 일반식(Ⅵ)화합물을 하기 일반식(Ⅶ)의 알킬리덴 화합물과 함께 고리화시켜 하기 일반식(IC)의 화합물을 얻고, 필요에 따라서 공지의 보호기, 가능하다면 R4에 존재하는 공지된 보호기를 제거한 후, 일반식(I)의 화합물을 또다른 일반식(I)의 화합물로 전환시키고(시키거나 또는), 필요에 따라서 일반식(I)의 화합물을 염화시키고(시키거나 또는), 필요에 따라서 그의 염으로부터 일반식(I)의 유리 화합물을 얻고, (또는) 필요에 따라서 이성질체들의 혼합물을 분리하여 단일 이성질체를 얻거나,
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
[상기 식중, R1,R2,R4및 n은 상기 정의한 바와 같고, R'5은 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬 사슬, C3-C6알케닐 사슬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 C1-C4아랄킬임], 또는 e) 하기 일반식(Id)의 화합물을 하기 일반식(Ⅷ)의 암모늄염의 존재하에 알칼리금속 또는 사급 암모늄염의 수소화붕소 및(또는) 수소화시아노붕소로 환원시켜 하기 일반식(Ie)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 황 원자를 산화시키거나, 염화 또는 광학적 분할에 의하여 일반식(I)의 또다른 화합물로 전환시키거나
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
[상기 식중, R1,R2,R3및 m은 상기 정의한 바와 같고, P'는 수소 또는 C1-C8알킬, -(CH2)P1-W(여기서, p1과 W는 상기 정의한 바와 동일함)이고, P'1및 P'2각각은 서로 같거나 상이한 것으로서 수소, C1-C6알킬, (CH2)P1-W이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 잔기
Figure kpo00028
를 형성한다(여기에서 P1,W 및 ×는 상기 정의한 바와 같음], f) 하기 일반식(Ig)의 암모늄염을 수소화붕소 및(또는) 수소화시아노붕소의 알칼리 금속 또는 사급암모늄염과 반응시킴으로써 환원시켜 하기 일반식(Ih)의 화합물을 얻고, 필요에 따라서 부분 입체 이성질체를 임의로 분리시키거나,
Figure kpo00029
(상기 식중, R1,R2,R3,m, 및 P'2는 상기 정의한 바와같고, r은 정수 3 내지 4이고, Y-는 1가 음이온임), 또는 g) 하기 일반식(Ii)의 화합물의 옥시란 고리를 물, C1-C3저급 알코올, C1-C3저급 알킬티올, 암모니아, 모노알킬 또는 디알킬아민으로 이루어진 군 중에서 선택된 친핵성 화합물을 사용하여 개환시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00030
Figure kpo00031
(상기 식중, R1,R2,R3,B,n,n1및 p는 상기 정의한 바와 같고, R11및 R12중 1개는 히드록시이고, 다른 1개는 히드록시, -NH2, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 모노알킬 또는 디알킬아민임).
일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 티올과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키는 것으로 이루어지는 본 발명의 방법 및 일반식(Ia)의 티올 또는 차폐된 티올을 일반식(Ⅳ)의 시약으로 처리하여, φ가 -SR4인 일반식(I)의 또다른 화합물로 전환시키는 것으로 되는 방법은 모두 당 업계에서 이용되는 것으로서, 유기 기질에 티올 및 티오에테르기를 도입하기 위한 통상의 방법이다.
이 방법은 동 몰량 또는 과몰량의 염기 존재 하에서, 균일 또는 불균일 상 중에서, 또는 상 전이 조건 중에서, 물과 혼화할 수 있거나 혼화할수 없는 용매 중에서, 화학양론적 양 또는 약간 과량의 일반식(Ⅲ) 및 일반식(Ⅳ)의 시약과 각각 반응시켜 행한다.
적합한 용매의 예로서 C1-C5알코올; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 케톤 및 아세탈(예, 아세톤, 부타논, 메틸 레이트)와 같은 시클릭 또는 선형 에테르; 에틸아세테이트, 에텔포르미에이트와 같은 에스테르; CCl4, CH2Cl2, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; n-헥산, n-헵탄과 같은 지방족 탄화수소; 시클로헥산과 같은 시클로 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 피리딘과 같은 방향족 탄화수소 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
반응은 약 -30℃ 내지 약 100℃, 적합하기로는 약 -15˚내지 약 60℃, 더욱 적합하기로는 0℃ 내지 실온에서 행한다.
반응 시간은 수분 내지 2일간이나, 일반적으로 실온에서 반응을 행할 경우 2시간을 초과하지 않는다.
적합한 염기의 예로서 알칼리 또는 알칼리토 금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 수소화물, 아미드 예를들면, NaOH, K2CO3, Na2CO3, LiCO3, KHCO3, MeONa, EtONa, ter-buOK, (EtO)2Mg, CaH2, NaH, NaNH2와 같은 무기 염기, 또는 알킬아민(예를들면, 이소프로필아민, 시클로헥실아민, 부틸아민, 트리에틸아민) 또는 방향족 염기(예를들면, 피리딘 또는 알킬치환 피리딘) 또는 시클릭 아민(예를들면, N-메틸-피페리딘 및 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄)과 같은 유기 염기를 들 수 있다.
일반식(Ⅶ)의 화합물과 일반식(V)의 화합물의 반응은 일반식(Ⅶ)의 화합물 몰당 일반식(V)의 화합물을 과량 즉 적어도 1.1몰을 사용하여, 에스테르, 할로겐환 탄화수소, 직쇄 또는 시클릭에테르 또는 방향족 탄화수소, C1-C5알코올과 같은 불활성 용매 중에서 촉매로서 테트라메틸구아니딘의 존재 하에, 바람직하게는 실온에서 행한다.
화합물(I)의 티오에테르 결합을 공지된 방법에 의하여 선택적으로 산화시켜, 술폭시드 또는 술폰을 얻는다. 술피드를 술폭시드로 산화시키는 선택적 산화는 과벤조산, m-Cl-과벤조산, 모노과프탈산, 과아세트산, 과포름산 및 과옥시트리플루오로아세트산과 같은 유기 과산을 1몰 당량 사용하거나, 과요오드산 또는 그의 염을 사용하여 행한다. 일반식(I)(n=0)의 술피드로부터 출발하여 대응하는 술폰을 얻기 위하여 2몰 당량 또는 과량의 상기 과산을 사용하고, 일반식(I)(n=0)의 화합물을 일반식(I)(n=2)의 화합물로 전환시키는 데에는 상기 과산이 1몰 당량 필요하다.
적합한 용매는 산화제에 대하여 불활성인 것이다. 반응 혼합물로부터 환원된 산을 제거하기 위하여, 반응은 Na2CO3, KHCO3, NaHCO3와 같은 불용성 무기 염기 존재 하에서 행한다. 반응은 0℃ 내지 실온에서 행하고, 반응시간은 수분 내지 수시간이 적합하다. 1,4-디히드로피리딘 고리는 상기 반응 조건 하에서 피리딘 고리로 산화되지 않는다.
일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ic)의 화합물을 얻는 고리화 반응은 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, CH2Cl2, CHCl3, 1,2-디클로로에탄, 피리딘, 아세트산, C1-C5저급 알코올 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 용매 중에서, 화학양론적 양 또는 약간 과량의 에나민(Ⅵ)와 반응시켜 행한다.
반응은 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 행하는 것이 적합하다. 반응은 45˚-80℃에서 행하는 것이 적합하며, 그 결과, 반응 시간은 수시간 내지 수일로 다양하지만 일반적으로 4시간을 초과하지 않는다.
반응 시간의 단축은 2-3시간 가열한 후 냉각시킨 반응 혼합물에 촉매량의 무기 또는 유기산 예를 들면, 염산, p-톨루엔술폰산 또는 아세트산을 첨가하여 성취할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물로서 적합한 것은 단일 또는 다치환 티오에테르기를 갖는 일반식(I)의 화합물이다. 치환체의 특히 적합한 예로서 히드록시, 아미노, 카르보닐, 카르복실, 에폭시기를 들 수 있으며, 이들은 온화한 반응 조건 하에서, 선택적으로 제거될 수 있는 보호기에 의하여 임의로 보호될 수 있다.
공지된 보호기의 예로서 아세탈에테르, 에놀에테르, 실릴에테르(이상 알코올계 및 페놀계 기의 보호기임), 아미드 및 3,5-디메틸피롤(이상 일급 아민의 보호기임), 아세탈 및 케탈(이상 카르보닐 화합물의 보호기임), ter-부틸 및 알콕시메틸에스테르(이상 카르복실산의 보호기임)를 들 수 있으며, 이들 보호기 모두는 산 가수분해에 의하여 용이하게 제거될 수 있다.
일급 아미노기를 보호하기 위하여 시클릭 이미드를 사용할 수 있으며, 이들의 제거는 히드라진 또는 기타 아민(예, 부틸아민)으로 처리하여 용이하게 행할 수 있다.
이와 유사하게, 티올기를 보호하기 위하여 이소티오우로늄염 및 알카노일티오에스테르도 사용할 수 있으며, 이들의 제거는 암모니아 또는 저급 알킬 아민으로 용이하게 행할 수 있다. 일반식(Ⅲ),(Ⅳ),(Ⅴ) 및 (Ⅶ)의 화합물 중의 R4,R'4,R＂4기에 임의로 존재하는 아미노, 히드록시, 카르보닐, 티올, 카르복실과 같은 관능기는 유리 형태 또는 보호된 형태로 존재함에 유의하여야 하며, 후자의 경우, 보호기는 합성방법의 임의의 편리한 단계에서 제거할 수 있다.
또 한편으로는, 일반식(I)의 화합물 중에 임의로 존재하는 유리 아미노, 히드록시, 티올, 카르복실기는 임의로 아미드, 쉬프 염기, 에스테르, 실릴 유도체로 전환되어 최종 화합물의 정제 공정을 보다 용이하게 한다.
또 다른 한편으로는, 당 업계에 잘 알려진 방법에 의하여, 예를들면 알칼리 금속의 수소화붕소 또는 수소화시아노붕소 또는 그의 테트라알킬암모늄염을 사용하여 쉬프 염기를 환원시켜 이급 아미노기를 얻고,
Figure kpo00032
-아미노산의 에스테르를 환원시켜
Figure kpo00033
-아미노알코올, 즉 5-디히드로옥사졸-2-온의 중간체를 얻는다. 이와 유사하게, 비시날디올이 R4중에 존재할 경우, 이 비시날디올은 모노알킬(아릴)술포네이트를 경유하여 에폭시드로 전환되고, 이 에폭시드는 분열되어
Figure kpo00034
-히드록시-알킬아민,
Figure kpo00035
-히드록시알킬티올,
Figure kpo00036
-히드록시에테르(또는 티오에테르)를 생성시킨다.
최종적으로, 일반식(Id)의 카르보닐 화합물을 일반식(Ie)의 아미노 화합물로 전환시키기 위하여 환원성 아민화 반응을 사용할 수 있다. 특히 적합한 환원성 아민화 반응은 일반식(Ig)의 2관능성
Figure kpo00037
-(또는
Figure kpo00038
)-아미노케톤의 염을 일반식(Ih)의 시클릭 아민으로 아민화 시키는 것이다.
일반식(Ⅲ),(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ)의 출발물질은 공지된 화합물이며, 시판되고 있으며(또는) 공지된 방법에 의하여 용이하게 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 2-할로메틸-1,4-디히드로피리딘은 본 출원인의 이탈리아공화국 특허출원 제21875A/85호(1985년 8월 6일 출원)에 기재되어 있다.
일반식(Ⅶ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅷ)
R2CHO (Ⅷ)
의 알데히드를 하기 일반식(Ⅸ)
Figure kpo00039
의 β-케토에스테르와 반응시켜 제조한다.
일반식(Ⅸ)의 β-케토에스테르가 공지되지 않은 화합물일 경우, 이들은 공지된 방법에 의하여 하기 일반식(×)
Figure kpo00040
의 공지된 산으로부터 출발하여 제조할 수 있다.
일반식(×)로 표시되는 산의 활성화된 형태(예, 염화물, 이미다졸화물)는 멜드럼산 또는 말론산 에미에스테르의 마그네슘 에놀레이트와 반응시킬 수 있다. β-케토에스테를 합성하기 위한 일반적인 방법이 다음 문헌에 보다 상세히 기재되어 있다. 와이. 오이카와(Y. Oikwa)등의 J. Org. Chem. 제43호, 제2087페이지(1978년), 디. 지. 멜릴로(D. G. Melillo)등의 Tetrah. Lett. 제21호, 제2783페이지(1980년) 및 디. 씨. 브룩스(D.C. Brooks)등의 Angew, Chem. Int. Ed., 제18호, 제72페이지(1979년).
일반식(Ⅰ)의 본 발명에 의한 화합물은 세포막의 산화성 상해 형성을 보호한다. 즉, 쥐의 적혈구막[엠.아이쉬타(M. Aishita)등의 Arch. Intern, Pharmacodyn. 261, 316, 1983년 참조]및 쥐의 뇌균등질[스톡스(Stocks)등의 Clin, Sci, Molec. Med., 제47호, 제215페이지(1974년) 참조]을 본 발명의 화합물과 함께 배양시킨 후, 말론디알데히드 형성이 감소됨이 관찰된다.
아라키돈산 또는 ADP와 콜라겐의 혼합물의 거환제 복용에 의하여 유도된 생쥐와 토끼의 급사는 일반식(I)의 화합물을 미리 경구 및(또는) 복강내 투여에 의해 예방된다.
본 발명에 의한 화합물을 갇프라인드(Godfriaind)법[티. 갇프라인드(T. Godfraind)등의 Arch. Intern. Pharmacol., 제172호, 제235페이지, 1968년 참조]에 의하여 시험하여, CaCl2에 의한 K+-소극 대동맥스트립의 수축에 대한 억제 특성을 니페디핀과 비교하여 평가하였다.
본 발명에 의한 다수의 화합물의 ID50값은 10-7내지 10-10을 나타내었다.(니페디핀의 ID50값 2.7×10-8과 비교할 것).
또한, 본 발명에 의한 화합물의 고혈압 치료 작용을 이 화합물을 의식이 있는 자연발생성 고혈압 쥐(SH 쥐)에게 경구 투여한 후, 상이한 시간에 평균 혈압(B. P.)의 감소를 측정하여 시험하였다.
본 발명에 의한 수개의 화합물은 대응하는 LD50값의 1/10미만의 투여량을 투여할 경우, 기초 평균 B. P. 값을 적어도 15%감소시켰다.
일반적으로 평균 B.P의 15%감소는 유효한 심장혈관 작용을 암시하는 것으로 고려된다.
본 발명에 의한 수개의 화합물을 시험관 내 시험에 의하여 측정한 칼슘 길항제 효능과 생체내 시험에 의하여 나타난 고혈압 치료 작용 사이에는 종종 만족스런 상관 관계가 관찰되지 않음을 유의해야 한다.
다음 표에 대표적인 실시예를 나타내었다.
Figure kpo00041
(*) 장기 지속 작용
또한, a) NSAI 약품에 의하여 유도된 병변에 대한 세포 보호작용 및 b) 토가기-오카베(Togagi-Okabe)법(Japan J. Pharmacol. 제18호, 제9페이지, 1968년 참조)에 의하여 유도된 궤양 예방능을 평가하기 위하여, 본 발명에 의한 화합물의 위장관에 대한 작용을 연구하였다.
2-(3,2-디히드로프로필)티오메틸-6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘은 경구 투여에 의한 ED50값이 1mg/kg 미만인 본 발명에 의한 대표적인 화합물이다.
본 발명에 의한 화합물은 혈소판, 백혈구, 적혈구와 같은 혈액 세포 성분의 막을 통한 전해질 흐름의 조절 및 흥분 자극에 대한 전해질의 변형력 및 반응력의 조절에 더욱 유용하다. 세포 수준에서 볼 때, 본 발명의 화합물은 칼슘 의존성 효소의 활성화 및 억제와 관련있는 효소 과정의 조절에 유용하다.
결과적으로, 본 발명에 의한 화합물은 혈전 색전증 및, 심근, 신장 및 대뇌 허혈을 치료하기 위한 혈관확장제 및 혈압 강하제로서 유용한 것으로 고려된다. 또한, 위 수준에서 볼 때, 본 발명의 화합물은 세포 보호제 및 궤양 치료제로서 유용하다.
0.01 내지 10mg/kg/일, 적합하기로는 0.05 내지 5mg/kg/일의 투여량을 매일 1 내지 2,3회 투여하며, 정확한 투여량은 환자의 나이, 체중 및 상태와 투여 경로에 좌우된다. 예를 들면, 유효 성분의 경구 투여량은 0.05내지 70mg이다.
비경구 투여량은 0.001 내지 5mg/kg/일, 적합하기로는 0.01-2mg/kg/일이다.
2-아미노에틸티오-4-(m-니트로페닐)-3,5-디에톡시카르보닐-6-메틸-1,4-디히드로피리딘과 같은 본 발명에 의한 수개의 단일치환 아미노알킬티오메틸 화합물은 매우 적은 투여량(예, 0.4mg/kg/os)을 의식이 있는 SH 쥐 및 의식이 있는 DOCA-쥐(즉, 데속시코르티 코스테론 아세테이트로 처리하여 고혈압을 갖게 한 쥐)에게 경구 투여하였을 경우, 현저한 장기 지속성 항고혈압 작용과 같은 독특한 특성을 나타낸다.
본 발명에 의한 기타 전형적인 단일 관능성 화합물의 예로서 2-[(2-아미노에틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-m-니트로페닐-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 및 대응하는 4-o-클로로페닐-4-m-트리플루오로메틸-페닐, 4-m-클로로-페닐 유도체; 2-[(2-아미노에틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보이소프로폭시-4-m-니트로페닐-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 염산염; 2-[(2-N-부틸아미노에틸)티오]메틸-3,5-디카르보엑톡시-4-m-니트로페닐-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 및 대응하는 N-메틸 및 N-이소프로필 유도체; 2-[(2-아미노프로필)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-m-니트로-페닐-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 및 2-[(4-아미노부틸)티오]메틸 유도체 및 이들의 염을 들 수 있다.
항고혈압 효과는 조사된 0.1 내지 1.5mg/kg/os의 투여 범위에 있어서, 투여량에 정확히 의존한다. 투여량에 비례하는 최대 항고혈압 효과는 투여 후 6-7시간 지나서 일어나며, 적어도 4-5시간 동안 혈압은 강하된 수준으로 유지된다.
항고혈압 효과의 점차적인 개시는 서로 같은 실험 모델 중에서 히드랄라진 및 다수의 디히드로피리딘과 같은 기타 항고혈압제로 처리한 후 종종 관찰되는 반사성 빈맥과 결부되지 않는다.
이와 반대로, 의식이 있는 정상적인 쥐에게 이들 단일기능성 아미노알킬티오메틸-1,4-디히드로피리딘을 같은 투여 농도(0.1-1.5mg/kg)로 경구 투여한 후, 평균 B.P. 및 심박도수의 변화가 크게 일어나지 않음이 관찰된다. 시험관 내에서 조사한 같은 화합물은 K+-소극 쥐의 대동맥 스트립의 CaCl2-유도 수축에 대하여, 적정 내지 중간의 억제 특성을 나타내며 ID50값의 계산치가 10-6내지 10-7M임을 유의해야 한다. CaCl2자극 수축 전, 이들 화합물 용액과 조직 표본의 접촉 시간을 2-5분(표준) 내지 2-3시간 연장한 후에만 10-8내지 1010M인 ID50값을 계산할 수 있다.
일반식(I)의 화합물, 더욱 구체적으로는 R1이 카르복시에스테르기인 일반식(Ih),(Ie)의 화합물의 독특한 항고혈압 효과, 효과의 점차적인 개시 및 장기 지속 작용은, 원인 및 증세가 상이한 고혈압 질환의 치료를 위한 인체 및 동물 치료에 특히 유용한 것으로 생각된다.
인체 및 동물 치료에 있어서 목적하는 효과를 성취하기 위하여, 본 발명에 의하 일반식(Ie),(Ih)의 화합물은 경구 또는 비경구 경로를 통하여 각종 투여 형태 예를 들면 정제, 캡슐제 또는 액제 형태의 경구 투여, 좌약 형태의 직장 투여, 피하 투여, 근육내 투여 또는 정맥내 투여 또는 응급 상황시 주입 투여에 의해 투여하는 것이 좋다.
경구 투여에 있어서, 유효 성분의 양은 1㎍ 내지 1mg/kg/일, 적합하기로는 1㎍ 내지 0.1mg/kg/일이 좋다. 비경구 투여에 있어서 유효 성분의 양은 0.1㎍ 내지 0.5mg/kg/일, 적합하기로는 0.5㎍ 내지 0.2mg/kg/일이 좋다. 경구 투여에 있어서 유효 성분의 1회 투여량은 50㎍ 내지 5mg이 좋다.
때때로 환자의 연령, 체중 및 상태 및 투여 경로에 따라서 빈도수를 증가시키거나 줄이는 투여가 편리할 수도 있지만, 본 발명에 의한 화합물은 일일 1회 투여하는 것이 좋다.
적합한 제약 제형은 레밍톤(Remington)의 ＂Pharmaceutical Sciences Handbook＂, 해크 퍼블리싱 코.(Hack Publishing co.), U.S.A.에 기재된 것과 같은 통상의 기술에 의하여 제제할 수 있다.
경구 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 캡슐제, 환제, 정제, 분말제, 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제와 같은 고상 또는 액상 제제로 제형하는 것이 좋다. 단위 투여 용량 제형은 윤활제 및 락토오스, 사카로오스 또는 전분과 같은 불활성 부형제를 함유한 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제가 좋다. 또 다른 방법으로서, 본 발명에 의한 화합물은 전분 자체 또는 젤라틴과 같은 결합제, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 붕해재 및 스테아르산 및 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제와 함께 락토오스, 사카로오스 또는 전분과 같은 담체를 사용하여 정제로서 투여하는 것이 좋다.
비경우 투여를 위하여, 본 발명에 의한 화합물은 물 또는 오일과 같은 무균 액체와 같은 제약상 담체를 사용하고, 기타 제약상 허용되는 부형제를 첨가하거나 첨가하지 않고 제약상 허용되는 희석제 중에 용해 또는 현탁시켜 주사용으로 제형하여 투여하는 것이 좋다. 상기 제제에 사용할 수 있는 오일의 예로서 광유, 식물유, 동물유 또는 합성유를 들 수 있다. 일반적으로, 주사용 액제의 담체로서 다음의 물질 즉, 물, 염류, 수용액, 포도당 또는 기타 당류 수용액, 에탄올 및, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 글리콜을 사용할 수 있다.
직장 투여를 위하여, 본 발명에 의한 화합물은 코코아 버터, 왁스, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리옥시에틸렌글리콜 또는 이들의 유도체와 같은 통상의 부형제와 혼합된 좌약 형태로 제형하는 것이 좋다.
일반적으로 투여 경로로서 경구 투여가 적합하며, 약제로는 캡슐제가 적합하다.
본 발명은 다음의 비제한성 실시예에 의하여 구체적으로 설명된다. 이하 실시예에 있어서, 약자 ＂DME＂, ＂Et2O＂, ＂AcOEt＂, ＂EtOH＂, ＂TEA＂, ＂AcOH＂, ＂THF＂, ＂MeOH＂는 각각 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 에틸아세테이트, 에탄올, 트리에틸아민, 테트라히드로푸란 및 메탄올을 나타낸다.
알칼리 금속 알콕시드, 예를들면 에톡시화 나트륨 20g의 교반시킨 에탄올성 용액 200ml를 +10℃에서 건조 황화수소로 포화시키고, -15℃로 냉각시킨 후, 여기에 DME 70ml 중에 용해시킨 2-클로로메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 25g의 용액을 첨가하였다. 1시간후, 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, H2SO4(10% 수용액) 100ml로 산성화시키고, 물 1400ml로 희석시켰다. 침전물을 여과시켜 제거하고, 진공 중에서 건조시키고, Et2O를 사용하여 재결정시켜서 2-메르캅토메틸-3,5-디카르보에톡시-4(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 23g을 얻었다.
융점 145-147℃
[실시예 2]
염화메틸렌 10ml 중에 용해시킨 2-클로로메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 1g 및 황화수소 테트라부틸암모늄 0.7g의 용액을 -10℃에서 20분 동안 교반시키고, AcOH 1방울로 중화시키고, 진공 하에서 증발시킨 후, 잔류물을 Et2O를 사용하여 재결정시켜 2-메르캅토메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 0.7g을 얻었다.
융점 145-147℃
[실시예 3]
아세톤 50ml 중에 용해시킨 2-클로로메틸-3-카르보에톡시-5-시아노-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 5g의 교반 용액에 티오아세트산칼륨 1.5g을 N2분위기 하, 10℃에서 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 건조 증발시키고, 잔류물을 AcOEt 80ml와 물 30ml 사이에 분배시켰다.
유기층을 물(20ml×2회)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 Et2O를 사용하여 재결정시켜서 2-(아세틸티오)메틸-3-카르보에톡시-5-시아노-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 4.9g을 얻었다.
융점 155˚-157℃.
NH3(28%)의 수용액 5.3ml를 N2분위기 하, 0℃에서, DME 20ml 중에 용해시킨 상기 화합물 2g의 교반 용액에 첨가하였다.
30분 후, 용액을 빙수 100ml로 희석시키고, Et2O(30ml×3회)를 사용하여 추출시키고, 통상적인 처리후, 2-메르캅토메틸-3-카르보에톡시-5-시아노-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 오일 1.5g을 얻었다.
NHR(CDCl3)
Figure kpo00042
(TMS) : 1.10-1.20(3H,t), 1.80-2.00(1H,t), 2.20(3H, s), 4.00-4.40(4H,m), 5. 10(1H,s), 7.00-8.20(5H,m).
[실시예 4]
EtOH 60ml 중에 2-클로로메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 6g 및 티오우레아 1.2g의 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 실온에서 냉각시킨 후, 결정상 침전물을 여과시켜 제거하여 S-[(6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]이소티오우로늄 염산염 4.8g을 얻었다.
융점 219-220℃
AcOEt 20ml 중에 현탁시킨 이소티오우로늄염, 예를 들면 1g의 현탁액을 NaHCO3포화 수용액(10ml×2회)으로 처리하여, 유상물로서 유리 이소티오우레아를 제조하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시킨 후, 증발 건조시켰다.
적합한 용매, 예를 들면 AcOEt 중에 용해시킨 유리 염기의 용액을 등몰량의 산, 예를들면 푸마르산 및 아세트산의 용액으로 후속 처리하여, 대응하는 이소티오우로늄염인 푸마르산염(융점 82˚-85℃) 및 아세트산염(융점 69-70℃)을 얻었다.
EtOH 50ml 중에 용해시킨 이소티오우로늄염(예를들면 염산염 4.7g) 및 n-프로필아민 0.7g의 용액을 2시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시키고, AcOH 몇 방울로 산성화시키고, 빙수 500ml로 희석시켰다. 침전물을 여과시켜 제거하고, 진공 중에서 건조시키고, Et2O를 사용하여 재결정시켜서 2-메르캅토메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 3.2g을 얻었다.
융점 145˚-147℃
[실시예 5]
상기 실시예 1-4에 기재된 방법에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 적합한 2-할로메틸-1,4-디히드로피리딘을 사용하여, 다음의 2-메르캅토메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘을 제조하였다. 즉, 3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐); 융점 104˚-107℃; 3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-클로로페닐); 융점 85˚-90℃; 3,5-디카르보에톡시-4-(m-트리플루오로메틸페닐); 융점 102˚-103℃; 3-카르보에톡시-5-카르보이소프로폭시-4-(o-메틸티오페닐); 3,5-디카르보메톡시-4-(o-디플루오로메톡시페닐); 3,5-디카르보메톡시-4-(
Figure kpo00043
-피리딜); 3,5-디카르보에톡시-4-페닐; 3,5-디카르보에톡시-4-(p-플루오로페닐); 3,5-디카르보에톡시-(2-푸라닐); 3-카르보에톡시-5-니트로-4-(m-니트로페닐); 3-카르보에톡시-5-시아노-4-(o-트리플루오로메틸페닐).
[실시예 6]
상기 실시예 3의 방법에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 적합한 2-할로메틸-1,4-디히드로피리딘을 사용하여, 다음의 2-아세틸티오메틸-3,5-치환-4-(치환 페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘을 제조하였다. 즉, 3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐); 융점 113˚-115℃; 3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐); 융점 80˚-82℃; 3,5-디카르보에톡시-4-(m-트리프루오로메틸페닐); 3-카르보에톡시-5-니트로-4-(m-니트로페닐); 3,5-디카르보메톡시-
Figure kpo00044
-티에닐); 3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(o-클로로페닐); 융점 141˚-145℃; 3,5-디카르보에톡시-4-(o-클로로페닐); 융점 104˚-105℃
[실시예 7]
상기 실시예 4의 방법에 있어서, 티오우레아, 1-메틸-2-티오우레아, 1,3-디메틸-2-티오우레아, 2-이미다졸리딘티온 및 3,4,5,6-테트라히드로-2-티오-피리미딘으로 이루어진 군 중에서 선택된 티오노-이미드(-CS-NH-) 화합물 및 적합한 2-클로로메틸-1,4-디히드로피리딘을 사용하여 다음과 같은 화합물을 제조하였다. 즉, S-[(6-메틸-3,5-디카르보메톡시-4-(m-클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]이소티오우로늄 염산염; S-[(6-메틸-3-카르보에톡시-5-시아노-4-(o-트리플루오로메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]이소티오우로늄 푸마레이트; S-[(6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸]-1-메틸이소티오우로늄 염산염; S-[6-메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(p-플루오로페닐)-1,4-디히드로피라딘-2-일)메틸]-1,3-디메틸이소티오우로늄 염산염; 2-[(1,4,5,6-테트라히드로피리미드-2-일)티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-6-메틸-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 염산염; 융점 217˚-219℃; 2-[(4,5-디히드로이미다졸-2-일)티오]메틸-3-카보메톡시-5-카르보에톡시-4-(m-트리플루오로메틸페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 염산염; 융점 190˚-192℃; 2-[(4,5-디히드로이미다졸-2-일)티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 염산염; 융점 211˚-213℃.
[실시예 8]
염화메틸렌 50ml 중의 2-메르캅토메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 4.05g, 염화 프로피오닐 0.88ml 및 TEA 1.4ml의 혼합물을 N2분위기 하, 실온에서 2시간동안 교반시켰다.
반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔류물을 AcOEt 5ml와 물(30ml×2회) 사이에 분배하고, Na2SO4상에서 건조시킨 유기층을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 SiO2컬럼 크로마토그래피(용출제 : 헥산/AcOEt 7/3)로 정제시켜서 2-(프로피오닐티오)메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 오일 3.6g을 얻었다.
NMR(CDCl3)
Figure kpo00045
(TMS) : 1.10-1.40(9H,m), 2.20(3H,s), 2.50(2H,q), 3.80-4.20(6H,m), 5.10(1H,m), 6.90-8.10(5H,m).
[실시예 9]
상기 실시예 8의 방법에 있어서, 염화프로피오닐, 염화헥사노일, 염화헵타노일 및 염화 데카노일로 이루어진 군 중에서 선택된 염화아실 및 적합한 2-메르캅토메틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘을 사용하여 다음의 6-메틸-1,4-디히드로피리딘을 얻었다.
2-(프로피오닐티오)메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(o-클로로페닐), 오일, 2-(헵타노일티오)메틸-3-카르보에톡시-5-카르보이소프로폭시-4-(m-니트로페닐), 오일, 2-(헥사노일티오)메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-클로로페닐), 오일, 2-(데카노일티오메틸)-3,5-디카르보메톡시-4-(p-니트로페닐), 오일.
[실시예 10]
EtOH/DME(5/1) 20ml 중에 용해시킨 2-클로로메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 5.6g의 용액을 N2분위기 하, +10℃에서, 에탄올 10ml 중에 용해시킨 소듐 티오페네이트 1.8g의 교반 용액에 적가하였다. 실온에서 2시간 후, 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 Et2O 100ml와 물 50ml 사이에 분배시켰다. 유기상을 중탄산나트륨 포화 용액(20ml×2회) 및 물(20ml×3회)로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시킨 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 이소프로필에테르를 사용하여 재결정시켜서 2-(페닐티오)메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 5.7g을 얻었다.
융점 92˚-94℃
[실시예 11]
상기 실시예 10의 방법에 있어서, 치환된 티오페놀 및 적합한 2-클로로메틸-1,4-디히드로피리딘을 사용하여, 다음의 표에 기재된 화합물을 제조하였다.
[표 1]
Figure kpo00046
[실시예 12]
2-메르캅토메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 4.8g, 2-브로모에틸벤젠 2.3g, 브롬화 테트라부틸암모늄 0.150g, 톨루엔 50ml 및 수산화나트륨(1N 수용액) 12ml의 혼합물을 N2분위기하, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.
유기상을 분리시키고, NaH2PO4포화수용액(20ml×2회) 및 물(20ml×3회)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 SiO2컬럼 크로마토그래피(150g, 용출제 : 헥산/AcOEt 80/20)로 정제시켜서 2-[(2-페닐에틸)티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 4.4g을 얻었다. 융점 73˚-75℃
[실시예 13]
상기 실시예 12의 방법을 사용하여 다음의 화합물을 제조하였다. 즉, 2-[(페닐메틸)티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 : 융점 91˚-93℃, 2-[(페닐메틸)티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(o-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘, 오일, 2-[(페닐에틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(o-메틸티오페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘, 오일,
[실시예 14]
EtOH, 25ml중에 용해시킨 2-클로로메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6메틸-1,4-디히드로피리딘 2.5g의 용액을 -10℃에서 EtOH 15ml중에 용해시킨 2-메르캅토피리미딘 0.77g 및 수산화나트륨(35% 수용액) 0.84ml의 용액에 적가하였다.
2시간후, 용액을 AcOH 몇 방울로 산성화시키고, 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 AcOEt 50ml 중에 용해시키고, 유기상을 물(10ml×4회)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOH를 사용하여 결정화시켜서 2-[(2-피리미딜)티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 2.7g을 얻었다. 융점 115˚-117℃.
[실시예 15]
상기 실시예 14의 방법에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 적합한 헤테로시클릭 티올을 사용하여, 다음의 표에 기재된 화합물을 제조하였다.
[표 2]
Figure kpo00047
Figure kpo00048
[실시예 16]
AcOEt중에 용해시킨 모노과프탈산의 0.37 M용액 20ml를 0℃에서 AcOEt 20ml중의 2-(페닐티오)메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 3.5g 및 NaHCO33g의 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 여과시키고, 용출물을 소듐 티오술페이트의 1N 용액(10ml×2회), NaHCO3포화용액(20ml×2회) 및 이어서 물(10ml×3회)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 증발 건조시킨 후, 잔류물을 SiO2를 사용하여 크로마토그래피(용출제 : 헥산 AcOEt 85 15)로 정제시켜서, 2-(페닐술피닐)메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 3.5g을 얻었다. 융점 160-162℃
[실시예 17]
상기 실시예 16의 방법을 사용하여, 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
[표 3]
Figure kpo00049
[실시예 18]
THF 15ml중에 용해시킨 1-클로로-2-펜타논 1.6g의 용액을, N2분위기 하, 0℃에서 THF 30ml중에 용해시킨 2-메르캅토메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘의 나트륨염(반응기 자체내에서 대응하는 티올 및 NaH로 부터 제조함) 5.2g의 용액에 첨가하였다.
반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 AcOEt 150ml를 첨가하고, 유기상을 NaH2PO4포화 수용액(20ml×2회)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 Et2O를 사용하여 재결정시켜서 2-[(2-옥소펜틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-m-(니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 4.25g을 얻었다. 융점 128˚-130℃.
[실시예 19]
상기 실시예 1-4의 방법에 의해 제조된 적합한 2-메르캅토메틸-1,4-디히드로피리딘을 브로모아세톤, 에틸-4-클로로아세토아세테이트, 에틸-3-브로모피루베이트, 브롬화펜아실, 1-브로모-3-페닐-2-프로파논, 1-브로모-5-아세틸아미노-2-펜타논 1-브로모-6-아세틸아미노-2-헥사논, 1-브로모-2,2-디에톡시에탄, 1-브로모-2,2-디메톡시에탄, 에틸클로로아세테이트, 에피클로리드린, 에피브로미드린, N-(4-브로모부틸)프탈이미드 및 p-(이미다졸-1-일)-1-브로모아세토페논으로 이루어진 군 중에서 선택된 활성화된 할로 화합물과 반응시키고, 실시예 12 내지 18중의 하나와 동일한 방방법으로 반응을 행하여, 다음과 같은 화합물을 제조하였다. 즉, 2-[(2-옥소프로필)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘(오일), 2-[(3-카르보에톡시-2-옥소프로필)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘(오일), 2-[(2-페닐-2-옥시-에틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘(융점 152˚-154℃), 2-[(3-페닐-2-옥소-프로필)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘(오일), 2-[(3-페닐-2-옥소-프로필)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-트리플루오로메틸페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘(오일), 2-[(5-아세틸아미노-2-옥소-펜틸)티오]메틸-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘(오일),2-[(6-아세틸아미노-2-옥소-헥실)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘(오일), 2-[(2,2-디에톡시에틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐))-6-메틸-1,4-디히드로피리딘(무정형 고상물), 2-[(2,2-디메톡시에틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-트리플루오로메틸페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘(무정형 고상물), 2-[(옥시란-2-일)메틸티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘(융점 107˚-109℃), 2-[(옥시란-2-일)메틸티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘(융점 100˚-103℃), 2-[(옥시란-2-일)메틸티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘(융점 80˚-84℃), 2-[4-(N-프탈이미도)부틸티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘(융점 125˚-127℃), 2-(카르보에톡시메틸티오)메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘(오일), 2-[2-(4-이미다졸-1-일)페닐-2-옥소에틸티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-트리플루오로메틸페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘.
[실시예 20]
에탄올 70ml중에 용해시킨 2-(피롤리딘-1-일)-1-클로로에탄 염산염 2.8g, 2-메르캅토메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 5.4g 및 에톡시화나트륨 2g의 용액을 6시간 동안 가열하여 환류시키고, 이어서 AcOH로 중화시키고, 감압하에서 증발시켰다. 통상의 처리후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 210g, 용출제 : AcOH/MeOH=99/1)로 정제시켜서, 유상물로서 2-[2-(피롤리딘-1-일)-에틸티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 2.8g을 얻고, 이것을 푸마르산으로 처리한 후, 대응하는 염을 얻었다. 융점 192˚-194℃.
[실시예 21]
상기 실시예 20의 방법에 있어서, 2-(피롤리딘-1-일)-1-클로로에탄 대신, 2-(피페리딘-1-일)-1-클로로에탄, 2-(모르폴린-4-일)-1-클로로에탄 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-클로로에탄으로 이루어진 군 중에서 선택된 클로로 화합물을 사용하여, 다음과 같은 3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘을 얻었다. 즉, 2-[2-(모르폴린-4-일)-에틸티오]메틸 염산염(융점 204˚-208℃), 2-[(2-피페리딘-1-일)에틸티오]메틸, 2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸티오]메틸.
[실시예 22]
2-[(2,2-디에톡시에틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 5g, 히드로퀴논 0.5g 및 옥살산(1N 수용액) 10ml의 THF 용액 25ml를 N2분위기하에서, 1시간 동안 가열하여 환류시키고, 이어서 THF를 진공 중에서 증발시키고, 수층을 AcOEt(20ml×3회)로 추출시켰다. 유기상을 물(5ml×2회), NaHCO3포화용액(5ml×2회) 및 물(5ml×3회)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2120g, 용출제 : 헥산/이소프로필 에테르=70/30)로 정제시킨 후, 유상물로서 순수한 2-[(포르밀메틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 3.8g을 얻었다.
NMR(CDCl3)
Figure kpo00050
(TMS) : 1.10-1.40(3H,t), 2.40(3H,s), 3.35(2H,d), 3.70(3H,s), 3.80-4.30(4H,m), 5.10(1H,s), 7.20-8.20(5H,m), 9.50(1H,m).]
상기한 것과 같은 방법을 사용하여 다음의 화합물을 제조하였다. 즉, 2-[(포르밀메틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-트리플루오로메틸페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘(오일).
[실시예 23]
EtOH/DME (5/1) 25ml중에 용해시킨 2-클로로메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 10g을 용액을 질소 분위기 하, -10℃에서 EtOH 60ml중에 용해시킨 시스테아민 염산염 3.1g 및 수산화나트륨(20% 수용액) 8.6ml의 용액에 적가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, AcOH로 산성화(pH
Figure kpo00051
4.5)시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, Et2O(30ml×3회)로 세척하였다. 에테르성 추출물을 버리고, 수층에 Na2CO3용액을 첨가하여 염기성으로 만들고, AcOEt/Et2O(1/1, 50ml×5회)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발 건조시켜서 2-[(2-아미노에틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 C20H25N3O6S 10.5g을 얻었다.
상기 화합물 10.5g을 40℃에서 AcOEt 180ml중에 용해시키고, 메탄올 30ml중에 용해시킨 푸마르산 2.8g의 용액을 60℃에서 가열한 후 첨가하고, 냉각시킨 후, 대응하는 푸마레이트 C20H25N3O6SㆍC4H4O412g을 얻었다. 융점 170˚-172℃.
[실시예 24]
상기 실시예 23의 방법에 있어서, 시스테아민 염산염 및 2-클로로메틸-3,5-디카르복시에스테르-4-치환-6-메틸-1,4-디히드로피리딘을 사용하여, 다음의 표에 기재된 화합물을 제조하였다.
[표 4]
Figure kpo00052
[실시예 25]
상기 실시예 24에 있어서,, 2-클로로메틸-3,5-디카르복시에스테르-4-치환페닐-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 및, N,N-디메틸시스테아민, N-메틸시스테아민, N-부틸시스테아민, 3-N-프탈이미도 프로필메르캅탄, N-아세틸시스테아민, 2-메르캅토에탄올, 3-메르캅토, 1,2-프로판디올, L-시스테인, L-시스테인 에틸 에스테르, 글루타티온, D-시스테인 메틸에스테르 및 글루타티온 디에틸 에스테르로 이루어진 군 중에서 선택된 티올을 사용하여 다음 표에 기재된 화합물을 제조하였다.
[표 5]
Figure kpo00053
[실시예 26]
EtOH 15ml 중에 용해시킨 2-클로로메틸-3-카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-5-니트로-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 1.5g의 용액을 질소분위기 하, 0℃에서 EtOH 45ml 중에 용해시킨 시스테아민 염산염 0.9g 및 수산화나트륨 0.32g을 용액에 적가하였다. 2시간 후, 용액을 AcOH로 산성화(pH 4)시키고, 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물 50ml 중에 용해시킨 후 Et2O(20ml×2회)로 추출시켰다. 에테르성 추출물을 버리고, 수층을 NaHCO3로 염기성화시킨 후, AcOEt(20ml×2회)로 추출하고, 유기츠을 물(10ml×3회)로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, MeOH 15ml 중에 용해시킨 푸마르산 0.45g의 용액에 첨가하고, 이어서 증발, 건조시켰다. 잔류물을 AcOEt를 사용하여 결정화시켜서 2-[(2-아미노에틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-5-니트로-6-메틸-1,4-디히드로피리딘푸마르산염(C18H22N4O6S,C4H4O4) 1.9g을 얻었다. 융점(182˚-185℃)
상기 방법에 의하여 다음의 화합물을 제조하였다. 2-[(2-(N-n-부틸아미노에틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-5-니트로-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 푸마르산염, 융점 198˚-200℃, 2-[(2-아미노에틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-4-(m-트리플루오로메틸페닐)-5-니트로-6-메틸-1, 4-디히드로피리딘 푸마르산염, 융점 152˚-155℃, 2-[(2-아미노에틸)티오]메틸-3-카프보에톡시-4-(m-니트로페닐)-5-시아노-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 푸마르산염, 융점 181˚-183℃, 2-[(2-(N-n-부틸아미노에틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-5-시아노-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 푸마르산염, 융점 172˚-175℃, 2-[(2-아미노에틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-5-아세틸-6-메틸-1,4-디히드로피리딘, 오일, 2-[(2-아미노에틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-5-벤조일-6-메틸-1,4-디히드로피리딘, 오일.
[실시예 27]
피리딘 25ml 중에 용해시킨 2-[(2,3-디히드록시프로필)티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 5g 및 염화토실 2g의 용액을 0℃에서 2시간동안 교반시키고, 이어서 빙수 250ml 중에 붓고, Et2O 100ml로 추출하였다. 에테르성 용액을 2N H2SO4수용액(20ml×2회) 및 물(30ml×2회)로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 이어서 증발 건조시켰다.
잔류물 6g을 실온에서 THF 60ml 및 수산화나트륨(4N 수용액) 2.5ml 중에 용해시키고, 4시간 후, 용액을 AcOH로 중화시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 통상적인 처리 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2,240g, 용출제 : 헥산/AcOEt=70/30)로 정제하여 2-[(옥시란-2-일)메틸티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 3.2g을 얻었다. 융점 107-109℃
[실시예 28]
DME 20ml 중에 용해시킨 2-[(옥시란-2-일)메틸티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 2.5g 및 이소프로필아민 5.5ml의 용액을 2시간 동안 가열하여 환류시키고, 이어서 증발 건조시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO275g, 용출제 : CHCl3/MeOH=95/5)로 정제하여 순수한 2-[(3-N-이소프로필아미노-2-히드록시프로필)티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 무정형 고상물 2.3g을 얻었다.
NMR(CDCl3) _(TMS) : 0.8-1.30(12H,m), 2.25(3H,s), 2.45-3.00(4H,m), 3.20-3.80(4H,m), 3.80-4.30(6H,m), 5.10(1H,s), 6.90-8.30(5H,m).
[실시예 29]
상기 실시예 28에 기재된 방법에 있어서, 암모니아, 1-[비스(p-플루오로페닐)]메틸-피페라진 및 적합한 2-[(옥시란-2-일)메틸티오]메틸-1,4-디히드로피리딘을 사용하여, 다음의 화합물들을 얻었다. 2-[(3-아미노-2-히드록시프로필)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히디로피리딘, 오일, 2-[3-(4-비스-p-플루오로페닐메틸-피페라진-1-일)-2-히드록시프로필티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘, 오일.
[실시예 30]
95% EtOH 50ml 중의 2-[(2-카르보에톡시-2-아미노에틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 염산염 3.7g 및 수소화붕소나트륨 1.3g의 혼합물을 N2분위기 하에서 18시간 동안 교반시키고, 이어서 AcOH로 산성화(pH=4)시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 물 50ml중에 용해시키고, Et2O(20ml×3회)로 세척하였다. 유기상을 버리고, 수용액상의 1N NaOH용액 수 방울로 염기성을 만들고, AcOEt(20ml×3회)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발 건조시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2,120g, 용출제 : AcOEt/MeOH=80/20)로 정제해서 유상물로서 순수한 2-[(3-히드록시-2-아미노-프로필티오)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 2.8g을 얻었다. 염화후, 대응하는 푸마르산염(융점 68-71℃) 2.8g을 얻었다.
[실시예 31]
EtOH 60ml 중에 용해시킨 2-메르캅토메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 5g, 아크릴로니트릴 0.66g 및 1,1,3,3,-테트라메틸구아니딘 0.1g의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 이어서 증발 건조시켰다. 통상적인 처리 후, 잔류물을 Et2O을 사용하여 재결정시켜서 2-[(2-시아노에틸)티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 5.2g을 얻었다. 융점 102-104℃.
[실시예 32]
상기 실시예 31의 방법에 있어서, 신남알데히드, 에틸아크릴레이트, 아크릴아미드, 1-페닐-1-옥소-2-프로펜, 1-(p-이미다졸-1-일)페닐-1-옥소-2-프로펜, 2-시크로헥센-1-온과2-메르캅토메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 중에서 선택된
Figure kpo00054
,
Figure kpo00055
-불포화 옥소 화합물을 사용하여 다음의 3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘을 제조하였다. 2-[(3-옥소-1-페닐프로필)티오]메틸, 2-[(2-카르보에톡시에틸)티오]메틸, 2-[(3-옥소-3-페닐프로필)티오]메틸, 2-[(3-옥소-3-(p-이미다졸릴)페닐프로필)티오]메틸, 2-[(3-옥소-시클로헥센-1-일)티오]메틸, 2-[(2-카르바모일에틸)티오]메틸,
[실시예 33]
MeOH/1,2-디클로로에탄(3/1) 20ml중의 2-[(2-옥소프로필)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 3g, 아사테산 암모늄 6g 및 수소화시아노 붕소나트륨 0.45g의 혼합물을 N2분위기 하에서 48시간 동안 교반시키고, 이어서 AcOH로 산성화시키고, 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 통상적인 처리후, AcOEt 25ml 중에 용해시킨 후 약 60℃에서 MeOH 8ml 중에 용해시킨 푸마르산 0.78g의 용액에 첨가하고, 냉각시킨 후 2-[(2-아미노프로필)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 푸마르산염 3.2g을 얻었다. 융점 127˚-130℃.
상기 방법을 사용하여 다음 화합물들을 제조하였다. 2-[(2-아미노-2-페닐에틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘-푸마르산염, 융점 182˚-184℃, 2-[(2-아미노프로필)티오]메틸-3-카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-5-니트로-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 푸마르산염, 융점 148˚-152℃
[실시예 34]
EtOH 30ml 중의 2-[(2-아미노에틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 3.5g, 아세톤 12ml, AcOH 0.7ml, 수소화시아노 붕소나트륨 0.6g 및 분자체 4Å의 혼합물을 N2분위기 하에서 24시간 동안 교반시켰다. 통상적인 처리 후, 잔류물을 AcOEt 중에서 용해시키고, HCl 가스로 포화시켜서 2-[(2-N-이소프로필아미노에틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 염산염 2.8g을 얻었다. 융점 184˚-186℃.
같은 방법에 있어서, 2-[(5-아미노-2-옥소펜틸)티오]메틸 및 2-[(6-아미노-2-옥소헥실)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘의 염(예, 아세트산 염 또는 푸마르산염)을 사용하고, 분자내 환원성 아민화 반응에 의하여 다음의 3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘을 각각 얻었다.
2-[(피롤리딘-2-일)메틸티오]메틸, 오일,
NMR(CDCl3)_(TMS) : 1.00-1.25(3H,t), 1.50-2.00(4H,m), 2.25(3H, s), 2.40-3.00(6H,m), 3.70(3H,s), 3.80-4.10(4H,m), 5.05(1H,s), 7.20-8.10(4H,m), 9.00-9.10(1H,m),
2-[(피페리딘-2-일)-메틸티오]메틸, 오일,
NMR(CDCl3)_(TMS) : 1.00-1.20(3H,t), 1.50-2.20(6H,m), 2.25(3H,s), 2.50-3.10(6H,m), 3.80-4.20(7H,m), 5.10(1H,s), 7.20-8.20(5H,m).
[실시예 35]
EtOH 40ml 중에 용해시킨 2-[(2-아미노에틸)티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 1.35g 및 2-히드록시-3-메톡시-5-모르폴리노메틸벤즈알데히드 0.76g의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켜서 대응하는 쉬프 염기를 얻었다. 이어서, 여기에 수소화붕소나트륨 0.12g을 첨가하고, 30분 후 혼합물을 AcOH로 중화시키고, 통상적으로 처리한 후, 2-[2-[N-(2-히드록시-3-메톡시-5-모르폴리노메틸)벤질아미노]에틸티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 1.7g을 얻고, 이것을 푸마르산으로 처리하여 대응하는 염 C34H44N4SO92C4H4O4H2O(융점 168-170℃)을 얻었다.
[실시예 36]
상기 실시예 35에 기재된 방법에 의해 다음 화합물들을 제조하였다. 2-[2-(N-(2-히드록시-5-메톡시-3-모르폴리노메틸벤질)아미노]에틸티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 이푸마르산염 수화물, 융점 102-105℃, 2-[2-[N-(4-히드록시-3-메톡시-5-모르폴리노메틸벤질)아미노]에틸티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 이푸마르산염 수화물, 융점 175-178℃, 2-[4-(N-벤질아미노)부틸티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-트리플루오로메틸페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘, 2-[2-(p-NO2-벤질아미노)에틸티오]메틸-3,5-디카르보메톡시-4-(o-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 말레인산염.
[실시예 37]
40% 히드라진 수용액 1.6ml를 70℃에서 EtOH 35ml 중에 용해시킨 2-[3-(N-프탈아미도)프로필티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 3.3g의 용액에 적가하였다. 1시간 후, 이것을 실온에서 냉각시키고, 프탈히드라지드를 여과하여 제거시키고, 용출액을 증발 건조시키고, 통상적인 처리 후, 2-[(3-아미노프로필)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 2.5g을 얻었다. 상기 실시예 23에 기재된 염화방법에 의해 대응하는 푸마르산염 2.6g을 얻었다. 융점 142-145℃.
상기 방법에 의해 2-[(4-아미노부틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 푸마르산염(융점 109-111℃)을 얻었다.
[실시예 38]
1,2-디클로로에탄 15ml 중에 용해시킨 m-클로로과벤조산 1.3g(1몰당량)의 용액을 -10℃에서, 1,2-디클로로에탄 30ml 중에 용해시킨 2-[(2-아미노에틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 염산염 3.5g의 용액에 첨가하였다.
30분 후, 용액을 여과시키고, 5% 티오황산나트륨 수용액(5ml×3회), 포화 중탄산나트륨 수용액(10ml×3회) 물(10ml×3회)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시켜서 2-[(2-아미노에틸)술피닐]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 3.2g을 얻고, 이것을 상기 실시예 23의 방법에 의하여 푸마르산으로 처리하여 대응하는 푸마르산염을 얻었다. 융점 170-172℃
[실시예 39]
상기 실시예 38에 기재된 방법에 의하여 다음 화합물들을 제조하였다.
2-(메틸술피닐)메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘, 융점 167˚-169℃, 2-(에틸술피닐)메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘, 융점 128˚-130℃, 2-[(2-아미노에틸)술피닐]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘, 융점 140˚-142℃.
[실시예 40]
MeOH 30ml 중에 용해시킨 m-클로로과벤조산 3.76g(2몰당량)의 용액을 10℃에서, MeOH 100ml 중에 용해시킨 2-[(2-아미노에틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 푸마르산염 5g의 용액에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 +15℃로 가온하고, 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 메탄올을 감압하게 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 80ml와 물 30ml 사이에 분배시켰다. 유기상을 5% 티오황산 나트륨 수용액(10ml×2회), 포화 NaHCO3수용액(20ml×3회), 물 20ml×3회 로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시킨후 증발건조시켜서 2-[(2-아미노에틸)술포닐]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 3.8g을 얻고, 이것을 푸마르산으로 염화시켜서 대응하는 푸마르산염 4.3g을 얻었다. 융점 147-149℃.
[실시예 41]
EtOH 20ml 중에 용해시킨 tert-부틸-4-클로로아세토아세테이트 7g의 용액을 0℃에서, N2분위기하 EtOH 중에 용해시킨 2-(N-프탈이미도)에틸메르캅탄의 나트륨염 7.5g의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 용액을 AcOH로 중화시키고, 증발시키고, 통상적인 처리 후, tert-부틸-4-[2-(N-프탈이미도)에틸]티오아세토아세테이트 9.3g을 얻었다. 융점 74˚-77℃.
벤젠 90ml 중에 용해시킨 상기 화합물 8.8g m-니트로벤즈알데히드 3.7g, AcOH 0.6ml 및 피페리딘 0.2ml의 용액을 딘-스타크 장치 중에서 4시간 동안 가열하여 환류시켜, 통상적인 처리 후, 오일상의 tert-부틸-2-(m-니트로페닐메틸렌)-4-[2-(N-프탈이미도)에틸]티오아세토아세테이트 11.2g을 얻었다.
EtOH 150ml 중에 용해시킨 상기 화합물 10g 및 메틸 3-아미노크로토네이트 2.4g의 용액을 2시간 동안 가열하여 환류시키고, 이어서 진한 염산 수용액 0.5ml로 산성화(pH 1)시키고, 실온에서 냉각시키고, 이어서 증발 건조시키기 전에 1시간 동안 교반시켰다. 잔류물을 통상적으로 처리한 후, 2-[2-(N-프탈아미도)에틸티오]메틸-3-카르보-tert-부톡시-5-카르보메톡시-4-m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 7g을 얻었다. 융점 65˚-70℃.
상기 화합물 0.2g을 0℃에서 디클로로메탄 4ml 및 트리프루오로아세트산 4ml중에 용해시켰다. 6시간후, 혼합물을 증발 건조시키고, 통상적인 처리 후, 대응하는 3-카르복실산 유도체 0.08g을 얻었다.
[실시예 42]
피리딘 25ml 중에 용해시킨 2-(2-아미노에틸티오)메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 4.35g 및 아세트산 무수물 10ml의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 빙수 250ml 중에 붓고, AcOEt(30ml×3회)로 추출시켰다.
유기상을 2N H2SO4(10ml×2회), 물(25ml×4회)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 Et2O를 사용하여 결정화시켜서 2-[(2-N-아세틸아미노에틸)티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 4.6g을 얻었다. 융점 68˚-71℃.
같은 방법을 사용하여, 대응하는 2-[(2-히드록시에틸)티오]메틸-디히드로피리딘으로부터 출발하여, 2-[(2-아세톡시에틸)-티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘(융점 84˚-86℃)을 얻었다.
[실시예 43]
S-(N-tert-부톡시카르보닐)프롤리놀 4.0g을 피리딘 20ml 중의 염화토실 4.5g과 반응시켜서 S-(N-tert-부톡시카르보닐)프롤리놀-토실레이트 6g으로 전환시켰다. EtOH 60ml 중에 용해시킨 상기 화합물 6g의 용액을 환류온도에서 40분 동안 티오아세트산 칼륨 6g과 반응시키고, 통상적인 처리 후, S-2-아세틸티오메틸-1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘 3.2g을 얻었다.
EtOH 30ml 및 1N 수산화나트륨 14ml 중에 용해시킨 상기 화합물 3.2g의 용액을 질소분위기하, 0℃에서 교반시키고, 20분 후, 여기에 EtOH/DME(1/1) 40ml 중에 용해시킨 4-R, S-2-클로로메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 4.5g의 용액을 적가하였다. 1시간 후, 혼합물을 AcOH로 중화시키고, 증발 건조시키고, 통상적인 철 및 컬럼 크로마토그래피(SiO2250g, 용출제 : 헥산/AcOEt=75/25)에 의한 정제 후, 2'-(S)-4-(R,S)-2-[(1'-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2'-일)메틸티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘(오일) 4.3g을 얻었다.
NMR(CDCl3) _(TMS) : 1.10-1.70(12H,m), 1.70-2.10(4H,m), 2.30(3H,s), 3.20-4.30(12H,m), 5.10(1H,s), 7.10-8.20(5H,m).
tert-부톡시카르보닐 보호기를 1,2-디클로로에탄 20ml 중에 용해시킨 상기 화합물 3.6g의 용액을 0℃에서 2시간 동안 트리플루오로아세트산 20ml로 처리하여 제거시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔류물을 물 50ml 중에 용해시키고, Et2O(20ml×3회)로 세척하였다. 수용액상을 NaHCO3로 염기성화시키고, Et2O(60ml×3회)로 추출시켰다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 증발 건조시켜서 유상물로서 2'-(S)-4-(R,S)-2-[(피롤리딘-2'-일)메틸티오]메틸-3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 2.75g을 얻었다.
부분입체 이성질체 혼합물을 AcOEt를 사용하여 분별 결정화시켜서 1개의 부분입체 이성질체[융점 154-155℃,[
Figure kpo00056
]D=-88˚(c=1%, CHCl3)]를 얻었다. 모액을 AcOEt/Et2O(1/1)를 사용하여 추가로 재결정시켜서 다른 부분 입체 이성질체[융점 114˚-116℃, [
Figure kpo00057
]D=-14˚(c=1%, CHCl3)]를 얻었다.
상기 방법에 있어서, (R)-(N-tert-부톡시카르보닐)프롤리놀을 사용하여 다음의 3-카르보에톡시-5-카르보메톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 유도체를 얻었다. 2'(R)-4(R)-2-[(피롤리딘-2'-일)메틸티오]메틸, 2'(S)-4(S)-2[(피롤리딘-2-'일)메틸티오]메틸.
[실시예 44]
톨루엔 중에 용해시킨 메틸아세토아세테이트 7g, 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에탄올 3g 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 2g의 용액을 16시간 동안 환류온도로 가열시키고, 통상적인 처리 및 컬럼 크로마토그래피(SiO22.0g, 용출제 : 염화메틸렌)에 의한 정제 후 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 아세토아세테이트 3g을 얻었다. 융점 45˚-47℃.
EtOH 30ml 중에 용해시킨 상기 화합물 3g 및 암모늄 아세테이트 2g의 용액을 1시간 동안 가열하여 환류시키고, 이어서 여기에 에틸 2-(m-니트로페닐메틸렌)-4-클로로-3-옥소-부타노에이트 3.4g을 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl 수용액 0.2ml로 산성화시키고 (pH 1), 1시간 동안 교반시키고, NaHCO3로 중화시키고, 감압하게 증발시키고, 통상적인 처리 후, 유상물로서 2-클로로메틸-3-카르보에톡시-5-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에톡시]카르보닐-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 2.5g을 얻었다.
NMR(CDCl3) _(TMS) : 1.00-1.25(3H,t), 2.10-2.20(6H,m), 2.50-2.80(4H,m), 3.30-3.50(2H,s), 3.80-4.40(2H,q), 4.60-5.10(2H,dd), 5.20(1H,s), 6.80-8.20(10H,m).
상기 실시예 23의 방법에 의하여 상기 화합물 1.9g의 에탄올 용액 10ml를 에탄올 20ml 중에 용해시킨 시스테아민 염산염 0.43g 및 20% 수산화나트륨 수용액 0.6ml의 용액에 첨가하고, 통상적인 처리 후, 유상물로서 2-[(2-아미노에틸)티오]메틸-3-카르보에톡시-5-[(2-(N-벤질-N-메틸아미노)에톡시]카르보닐-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 1.5g을 얻었다.
NMR(CDCl3) _(TMS) : 1.10-1.25(3H,t), 2.10-2.20(6H,m), 2.30-3.20(10H,m), 3.30-3.50(2H,s), 3.80-4.40(4H,m), 5.10(1H,s), 6.80-8.20(10H,m).
[실시예 45]
EtOH 60ml 중에 용해시킨 2-[(2-아미노에틸)티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-페닐-1,4-디히드로피리딘 4.3g 및 아크릴로니트릴 0.8g의 용액을 2시간 동안 가열하여 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 증발, 건조시키고, 통상적인 처리 후, 2-[2-N-(2-시아노에틸)아미노에틸티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 4.2g을 얻고, 이것을 실시예 23에 기재된 염화 방법에 의하여 푸마르산으로 처리하여 대응하는 푸마르산염 4g을 얻었다. 융점 105˚-107℃
상기 방법에 있어서, 에틸 아크릴레이트 및 아크릴아미드를 사용하여 다음의 3,5-디카르보에톡시-6-메틸-1,4-디히드로피리딘을 얻었다.
2-[2-N-(2-카르보에톡시에틸)아미노에틸티오]-4-(o-클로로페닐), 2-[2-N-(2-카르바모일에틸)아미노에틸티오]4-(
Figure kpo00058
-피리딜).
[실시예 46]
2-[2-아미노에틸티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 1g, 2-클로로아세트아미드 0.26g 및 트리에틸아민 0.28g의 용액을 24시간 동안 환류시키고, 실온에서 냉각시키고, 증발 건조시키고, 통상적인 처리 후, 컬럼 크로마토그래피 (SiO230g, 용출제 : CHCl3/MeOH 95/5)로 정제하여 무정형 고상물로서 2-[2-N-(카르바모일메틸)아미노에틸티오]메틸-3,5-디카르보에톡시-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 0.5g을 얻었다.
NMR(CDCl3) _ : 1.0-1.30(6H,t), 2.30(3H,s), 2.50-2.85(5H,m), 3.20(2H,s), 3.85-4.25(6H,m), 5.10(1H,s), 6.30(1H,m), 7.00-8.2(6H,m).
[실시예 47]
EtOH 30ml 중에 용해시킨 2-메르캅토메틸-3-카르보에톡시-5-시아노-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 3g, 2-클로로아세토니트릴 1g 및 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥타 0.8g의 용액을 환류온도에서 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 통상적인 처리 후, 컬럼 크로마토그래피 (SiO290g, 용출제 : Et2O/AcOEt=90/10)로 정제하여 2-(시아노메틸티오)메틸-3-카르보에톡시-5-시아노-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 1.8g을 얻었다.
[실시예 48]
상기 실시예 47의 방법에 있어서, 적합한 2-메르캅토메틸-1,4-디히드로피리딘 및 활성 염소 화합물을 사용하여 다음 화합물들을 제조하였다.
2-(2-시아노메틸)-3-카르보에톡시-5-니트로-4-(m-니트로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘, 2-(2-에톡시카르보닐메틸티오)메틸-3-카르보에톡시-5-시아노-4-(m-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘.

Claims (1)

  1. a) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜서,
    Figure kpo00059
    가 티올 또는 그의 C2-C12알카노일 에스테르, 티오우로늄염 -S-C(N=R8)NR9R10+Hal-또는 -S(O)nR4(여기에서, R4,R8,R9,R10및 Hal은 하기 정의한 바와 같고, n은 0이다)인 일반식(I)의 화합물을 얻거나, b) 하기 일반식 (Ia)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜서,
    Figure kpo00060
    가 -S(O)nR4(여기에서, R4는 하기 정의한 바와 같고, n은 0이다)인 일반식(I)의 화합물을 얻거나, c) 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 하기 일반식(Ia)의 화합물과 반응시켜, n이 0인 하기 일반식(Ib)의 화합물을 얻거나, d) 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅶ)의 알킬리덴 화합물과 함께 고리화시켜 하기 일반식(Ic)의 화합물을 얻거나, e) 하기 일반식(Id)의 화합물을 하기 일반식(Ⅷ)의 암모늄염의 존재하에 수소화붕소 및(또는) 수소화시아노붕소의 알칼리 금속 또는 사급 암모늄염으로 환원시켜 하기 일반식(Ie)의 화합물을 얻거나, f) 하기 일반식(Ig)의 암모늄염을 수소화붕소 및(또는) 수소화시아노붕소의 알칼리 금속 또는 사급 암모늄염과 반응시킴으로써 환원시켜 하기 일반식(Ih)의 화합물을 얻거나, g) 하기 일반식(Ii)의 화합물을 옥시란 고리를 물, C1-C3저급 알코올, C1-C3저급 알킬티올, 암모니아, 모노알킬 또는 디알킬아민으로 이루어지는 군 중에서 선택된 친핵성 화합물을 사용하여 개환시켜 하기 일반식(I1)의 화합물을 얻거나, h) 임의로, 상기 단계 a) 내지 g) 에 의하여 얻은 화합물을 산호, 보호기제거, 가수분해, 아실화, 염 형성 및(또는) 이성질체 분리시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 그의 혼합물의 제조 방법.
    Figure kpo00061
    Figure kpo00062
    Figure kpo00063
    Figure kpo00064
    Figure kpo00065
    Figure kpo00066
    Figure kpo00067
    Figure kpo00068
    Figure kpo00069
    Figure kpo00070
    Figure kpo00071
    Figure kpo00072
    Figure kpo00073
    Figure kpo00074
    Figure kpo00075
    Figure kpo00076
    상기 식중, R1은 아세틸, 벤조일, 시아노, 니트로, 또는 일반식 CO2R5의 유리 또는 에스테르화 카르복시기, 또는 일반식 -CONR6R7의 아미드로 이루어지는 군 중에서 선택된 것이고, R2는 1개 이상의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로-C1-C4알콕시, 할로-C1-C6알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬티오 또는 C1-C6알킬술피닐로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리; 펜타플루오로페닐;
    Figure kpo00077
    -또는 _-나프틸; 5원 또는 6원 헤테르시클릭 고리; α-벤조[2,3-b]-1,4-디옥산-α-일; 또는 α-벤조푸록사닐이고, R3는 일반식 CO2R5의 기이고, φ는 a) 유리 티올기 또는 C2-C12지방산으로 에스테르화된 티올기, b) 일반식 -S-C(=NR8)NR9R10 (+)Y(-)(여기에서, Y(-)는 제약상 허용되는 음이온이고, R8,R9,R10은 서로 같거나 상이한 것으로서 수소 또는 C1-C4알킬기임)의 티오우로늄염, c) 티오에테르 잔기 -S(O)n-R4[여기에서, n은 0,1 또는 2이고, R4는 a') 치환되지 않은 C1-C5알킬, C3-C5알케닐 또는 C3-C5알키닐기, b') C3-C7시클로지방족 잔기, c') 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아세틸, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, C1-C4알콕시카르보닐, p-(이미다졸-1-일), C1-C3-알콕시, C1-C3-알킬티오 및 C1-C12아실아미노기로 이루어지는 군 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의하여 임의로 치환된 아릴기, d') 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로-C1-C6알킬, 알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 카르복시, C1-C4알콕시카르보닐, -CONR6R7, 아릴옥시알킬 및 아릴기로 이루어지는 군 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의하여 치환되거나 또는 치환되지 않은 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리, e') 1개 이상의 산소 또는 황원자에 의하여 임의로 단속되는 단일 또는 다치환 C2-C12알킬 사슬[여기에서, 치환체는 히드록시, 티오, 시아노, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4아실옥시, C1-C4아실티오, CO2H, C1-C4알콕시카르보닐, -CONR6R7, C3-C7시클로 지방족 잔기, 아릴 잔기 또는 포화 또는 불포화 헤테로시킬릭 잔기(여기에서, 잔기는 상기 정의한 바와 같음)로 이루어지는 군 중에서 선택된 것임], f') 일반식 -(CH2)n1-A-(CH2)P-B의 산소 첨가된 C2-C12알킬 사슬[여기에서, A는 시스-또는 트랜스-옥시란 고리 및 은폐 또는 은폐되지 않은 카르보닐 부분이고, B는 수소, C1-C4알킬, 시아노, 카르복시, C1-C4알콕시카르보닐, -CONR6R7기, 아미노, 모노알킬아미노, C3-C7시클로지방족 잔기, 아릴 또는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기(여기에서, 잔기는 상기 정의한 바와 같음)임], g')
    Figure kpo00078
    의 기[여기에서, P는 수소, C1-C8알킬 및 일반식 -(CH2)P1-W의 기이고, -NP1P2는 일급, 이급 또는 삼급 아미노기, 아미드계 또는 이미드계 잔기이고(여기에서, P1및 P2는 서로 같거나 상이한 것으로서, 수소, C1-C6알킬, -(CH2)P1-W 또는 C1-C6아실기임), P1및 P2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 시클릭 아미드 또는
    Figure kpo00079
    잔기를 형성하고, P는 P2및 P1이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성함]로 이루어지는 군 중에서 선택된 것임]로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고; W는 수소, 메틸, 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리, C3-C7시클로 알킬 고리, 및 할로겐, 니트로, p-이미다졸-1-일, 히드록시, C1-C3알콕시 및 -CH2-NP4P5로 이루어지는 군 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리로 이루어지는 군 중에서 선택된 것이고; ×는 -(CH2)P1, O, N-P3이고, P3는 수소, 메틸, C1-C3아실, 디페닐메탄 또는 비스-(4-플루오로페닐)메탄이고, P4및 P5는 서로 같거나 상이한 것으로서 수소, C1-C4알킬이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께
    Figure kpo00080
    (여기에서, ×는 상기 정의한 바와 같음)을 형성하고; R5는 수소, 암모늄 또는 알칼리금속의 양이온, 또는 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C1-C6알콕시기에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬 사슬, C3-C6알케닐, 임의로 치환된 아릴 또는 C1-C4아랄킬기이고; R6및 R7은 서로 같거나 상이한 것으로서, 각각 수소, C1-C6알킬, 벤질 또는 아릴이고; n1은 1 내지 6의 정수이고, m은 1 내지 3의 정수이고, p는 0, 또는 1 내지 6의 정수이고, P1은 0, 또는 1 내지 3의 정수이며; 단
    Figure kpo00081
    가 일반식 -S(O)n-R4의 티오에테로 치환체이고 R4가 C1-C5알킬기일 경우, n은 0이 아니며, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이고, R'4는 수소, C2-C12알카노일, -C(=NR8)NR9R10또는 R4이고, φ은 티올, 및 티오-C2-C12알카노일에스테르 또는 티오우로늄염-S-(C=NR8)NR9R10 (+)Y(-)와 같은 은폐된 티올기로 이루어지는 군 중에서 선택된 것이고, M은 염소, 브롬, 요오드, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 알킬 또는 아릴술포네이트와 같은 공지된 이탈기이고, R＂4은 시아노, 알콕시카르보닐, -CONR6R7, CO-(CH2)P-B로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것이고, R'5는 치환 또는 비치환 C1-C6알킬 사슬, C3-C6알케닐 사슬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C4아랄킬이고, P'는 수소 또는 C1-C8알킬, -(CH2)P1-W이고, P'1및 P'2각각은 서로 같거나 상이한 것으로서 수소, C1-C6알킬, -(CH2)P1-W이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 잔기
    Figure kpo00082
    를 형성하고, r은 3 내지 4의 정수이고, Y-는 1가 음이온이고, R11및 R12중 1개는 히드록시이고, 다른 1개는 히드록시, -NH2, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 모노알킬 또는 디알킬아민이다.
KR1019870700295A 1985-08-06 1986-07-29 제약상 유효한 2-티오메틸-치환-1,4-디히드로피리딘 KR930011486B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT21876A/85 1985-08-06
IT8521876A IT1215299B (it) 1985-08-06 1985-08-06 Diidropiridine 2-tiosostituite, metodo per la loro preparazione e composizione farmaceutiche che le contengono.
IT20965A/86 1986-06-27
IT20965/86A IT1204421B (it) 1986-06-27 1986-06-27 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
IT20966A/86 1986-06-27
IT20966/86A IT1204422B (it) 1986-06-27 1986-06-27 2-((alchilsostituite) tio) metil-1,4-diidropiridine,processo per la loro preparazione e composizioni che le contengono
PCT/EP1986/000445 WO1987000836A1 (en) 1985-08-06 1986-07-29 Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR870700604A KR870700604A (ko) 1987-12-30
KR930011486B1 true KR930011486B1 (ko) 1993-12-08

Family

ID=27273117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019870700295A KR930011486B1 (ko) 1985-08-06 1986-07-29 제약상 유효한 2-티오메틸-치환-1,4-디히드로피리딘

Country Status (14)

Country Link
US (2) US4999362A (ko)
EP (1) EP0233228A1 (ko)
KR (1) KR930011486B1 (ko)
CN (1) CN86106242A (ko)
AU (1) AU593278B2 (ko)
DK (1) DK175487A (ko)
ES (1) ES2009136A6 (ko)
FI (1) FI92194C (ko)
HU (1) HU199796B (ko)
IE (1) IE862066L (ko)
IL (1) IL79572A0 (ko)
NO (1) NO173544C (ko)
PT (1) PT83143B (ko)
WO (1) WO1987000836A1 (ko)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5137889A (en) * 1983-12-02 1992-08-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same
GB8601382D0 (en) * 1986-01-21 1986-02-26 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
IT1204421B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Boehringer Biochemia Srl 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
GB8527698D0 (en) * 1985-11-09 1985-12-11 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
IT1197012B (it) * 1986-07-29 1988-11-25 Boehringer Biochemia Srl 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
NO874194L (no) * 1986-11-07 1988-05-09 Pfizer Ltd Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
US4723014A (en) * 1986-11-19 1988-02-02 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 2-substituted-1,4-dihydropyridines
IT1213555B (it) * 1986-12-11 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
IT1215381B (it) * 1987-03-12 1990-02-08 Boehringer Biochemia Srl Farmaceutiche che le contengono. carbonil- e solfonil- derivati di 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine, un metodo per la loro preparazione e composizioni
IT1205114B (it) * 1987-05-29 1989-03-15 Boehringer Biochemia Srl 2-selenometil-1,4-diidropiridine,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
IT1230752B (it) * 1989-02-17 1991-10-29 Boehringer Biochemia Srl Processo per la preparazione di 1,4 diidropiridine polisostituite in forma enantiomericamente pura.
IT1249210B (it) * 1990-06-08 1995-02-20 Boehringer Mannheim Italia ¬3h,7h| tiazolo-¬3,4-a| piridine ad attivita' antiasmatica e antiinfiammatoria delle vie aeree
IT1252627B (it) * 1991-12-06 1995-06-19 Boehringer Mannehim Italia S P ¬3h,7h| tiazolo ¬3,4-a| piridine ad attivita' antiasmatica e antiinfiammatoria delle vie aeree
IT1252626B (it) * 1991-12-06 1995-06-19 Boehringer Mannheim Italia ¬3h, 7h| tiazolo ¬3,4a| piridine ad attivita' antiasmatica ed antiinfiammatoria delle vie aeree
JPH0770083A (ja) * 1993-07-05 1995-03-14 Nippon Chemiphar Co Ltd イミダゾール誘導体を有効成分とする血圧降下剤
US5576439A (en) * 1994-10-28 1996-11-19 Ciba-Geigy Corporation Dihydropyridinecarboxylic acid anhydrides
WO2000078720A1 (fr) 1999-06-23 2000-12-28 Ajinomoto Co., Inc. Derive de la dihydropyridine
ES2177409B1 (es) * 2000-08-02 2003-08-01 Liconsa Liberacion Controlada Procedimiento para la obtencion de 1,4-dihidropiridinas substituida utiles para el tratamiento de la hipertension.
ITMI20031333A1 (it) * 2003-06-30 2005-01-01 Erregierre Spa Processo di preparazione di raloxifene cloridrato.
EP1796746B1 (en) 2004-10-07 2011-05-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Polysaccharide-based polymer tissue adhesive for medical use
AR057909A1 (es) * 2005-11-18 2007-12-26 Synthon Bv Proceso para preparar montelukast y compuestos relacionados, que utiliza un compuesto intermediario derivado de un ester sulfonico.
EP1960395A4 (en) * 2005-12-07 2009-12-02 American Diagnostica Inc INHIBITORS OF PLASMINOGENACTIVATORINHIBITOR-1
CN101541857B (zh) 2006-11-27 2012-12-12 阿克塔马克斯手术器材有限责任公司 多官能聚环氧烷、水凝胶和组织粘合剂
EP2214731B1 (en) 2007-11-14 2014-05-14 Actamax Surgical Materials LLC Oxidized cationic polysaccharide-based polymer tissue adhesive for medical use
US8551136B2 (en) 2008-07-17 2013-10-08 Actamax Surgical Materials, Llc High swell, long-lived hydrogel sealant
US8466327B2 (en) 2008-11-19 2013-06-18 Actamax Surgical Materials, Llc Aldehyde-functionalized polyethers and method of making same
WO2010059279A2 (en) 2008-11-19 2010-05-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Hydrogel tissue adhesive formed from aminated polysaccharide and aldehyde-functionalized multi-arm polyether
EP2416811B1 (en) 2009-04-09 2015-09-09 Actamax Surgical Materials LLC Hydrogel tissue adhesive having reduced degradation time
US8580950B2 (en) 2009-07-02 2013-11-12 Actamax Surgical Materials, Llc Aldehyde-functionalized polysaccharides
US8580951B2 (en) 2009-07-02 2013-11-12 Actamax Surgical Materials, Llc Aldehyde-functionalized polysaccharides
US8859705B2 (en) 2012-11-19 2014-10-14 Actamax Surgical Materials Llc Hydrogel tissue adhesive having decreased gelation time and decreased degradation time
EP3027659B1 (en) 2013-07-29 2020-12-09 Actamax Surgical Materials LLC Low swell tissue adhesive and sealant formulations

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658183A1 (de) * 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
IL68604A0 (en) * 1982-05-21 1983-09-30 Haessle Ab Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes
US4515799A (en) * 1983-02-02 1985-05-07 Pfizer Inc. Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
GB8306666D0 (en) * 1983-03-10 1983-04-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4686217A (en) * 1983-04-27 1987-08-11 Fisons Plc Calcium antagonist 2-fluoroalkyl-1,4-dihydropyridines
US4568677A (en) * 1983-07-23 1986-02-04 Pfizer Inc. 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
GB8401288D0 (en) * 1984-01-18 1984-02-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8412208D0 (en) * 1984-05-12 1984-06-20 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
EP0164247B1 (en) * 1984-06-07 1989-01-11 Pfizer Limited Dihydropyridines
IL78642A0 (en) * 1985-05-03 1986-08-31 Pfizer Dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them
GB8527698D0 (en) * 1985-11-09 1985-12-11 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
IT1213555B (it) * 1986-12-11 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.

Also Published As

Publication number Publication date
KR870700604A (ko) 1987-12-30
FI92194B (fi) 1994-06-30
PT83143B (pt) 1988-07-29
DK175487D0 (da) 1987-04-06
HU199796B (en) 1990-03-28
US5021436A (en) 1991-06-04
PT83143A (en) 1986-09-01
FI871492A (fi) 1987-04-06
IL79572A0 (en) 1986-10-31
FI92194C (fi) 1994-10-10
AU593278B2 (en) 1990-02-08
US4999362A (en) 1991-03-12
DK175487A (da) 1987-04-06
NO173544C (no) 1993-12-29
HUT44499A (en) 1988-03-28
ES2009136A6 (es) 1989-09-01
NO871445L (no) 1987-06-05
AU6224586A (en) 1987-03-05
EP0233228A1 (en) 1987-08-26
NO173544B (no) 1993-09-20
NO871445D0 (no) 1987-04-06
WO1987000836A1 (en) 1987-02-12
CN86106242A (zh) 1987-05-13
FI871492A0 (fi) 1987-04-06
IE862066L (en) 1987-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR930011486B1 (ko) 제약상 유효한 2-티오메틸-치환-1,4-디히드로피리딘
KR880002357B1 (ko) 디히드로피리딘 유도체의 제조방법
EP0116769B1 (en) Dihydropyridines
KR880002704B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법
EP0164247B1 (en) Dihydropyridines
US4971984A (en) 2-methylthiomethyl-dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them
KR950014868B1 (ko) 치환된 티아시클로알케노[3,2-b]피리딘, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US4992451A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
EP0150939A1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
US4918087A (en) 2-thiomethyl-substituted-pyridine and -3,5-dicarboxylates having anti-hypertensive activity
US4179512A (en) 4-Substituted-2-arylimidazoles
EP0221720B1 (en) Dihydropyridines
KR950002154B1 (ko) 2-(아미노알킬티오)메틸-1,4-디히드로피리딘의 제조방법
JPS63500379A (ja) ２−チオメチル−置換−１，４−ジヒドロピリジン、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物
US4956369A (en) 2-dithioalkyl-dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them
EP0265947B1 (en) Dihydropyridine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition and use
JPH06157483A (ja) １，３，４−ベンゾトリアゼピン−５（４ｈ）−オン誘導体およびその製造法
SK73693A3 (en) Thiazinone derivatives, process for their preparing and their pharmaceutical compositions
HU194170B (en) Process for production of derivatives of dihydropiridin with positive inotrop influence and medical compounds containing thereof
JPH01110679A (ja) １，５−ベンゾチアゼピン誘導体
IE56384B1 (en) Dihydropyridines

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee