KR880002704B1 - 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법 - Google Patents

1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 우수한 관상 및 척추 혈관 확장작용과 혈압억제 및 항고 혈압작용을 하며 다음의 일반식(I)로 표시되는 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
여기서 R은 2-혹은 3-니트로페닐기이고, R1은 1개 내지 4개의 탄소원자를 보유하는 직쇄 알킬기이며, R2는 수소 혹은 메틸기이고, X는 산소원자 혹은 에틸렌디옥시기, 프로필렌디옥시기, 에틸렌디티오기, 프로필렌티오기 혹은 에틸렌기이며 n은 1 혹은 2의 정수이다.
지금까지 2,6-디메틸-4-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트 화합물이 예컨대 Naturwissens Chaften,58,578(1972)과 J. Pharm. pharmacol., 24,917 (1972)과 Arzneim. -Forsch., 22, 1(1972)과 Arzneim. -Forsch., 30,2144(1980)과 J.Pharm.Sci., 62, 580(1973)과J.Med. Chen., 17,956(1974)과 벨기에 특허 제 689,377호 및 미국특허 제 3,485,847호에서 공지된 바와 같이 혈관 확장과 혈압억제 작용등의 흥미로운 약학적 작용을 나타낸다는 것은 주지하는 바이다.
전기한 공지의 화합물들중 미국특허 제 3,485,847호에 개시된 디메틸 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트는 지금 관상 혈관 확장제로서 니페디핀(nifedipine)이란 이름으로 상업적으로 유용하게 되었다. 그러나 니페디핀은 혈관 확장 작용과정과 부작용으로 인해 아직도 만족스럽지 못하다.
더구나 니페디핀은 빛에 극히 불안정하며 이러한 결점때문에 Kiso To Rinsho(Tokyo), 6,259(1972)과 Arzneim.-Forsch., 28,2188(1978)과 Yakugaku Zasshi,101,1149(1981) 등에서 발표된 바와 같이 니페디핀을 보유한 약제를 제조하는 데는 많은 문제가 있다.
이러한 상황하에 높은 약학작용과 내광성과 낮은 부작용을 나타내는 1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트 유도체를 개발하려는 노력이 이루어져 왔으며 서독 OLS 제2,747,513, 2,841,667, 2,847,237, 2,921,429, 2,847,236, 1,963,188, 1,923,990, 2,117,571, 2,117,573, 2,005,116, 2,218,644 및 2,549,568호와 일본 특허공보 (미심사) 제84576/75,101365/75,131970/75,40579/75,12632/76,95976/78,9083/80,40678/80,127356/81호 등이 그 예들이다.
그러나 이러한 선행 기술에서 공지된 화합물의 거의 모두가 여전히, 위장장애오 부작용, 독성, 혹은 내광성을 흡수, 없애버리는 약학작용의 개발을 요한다.
이러한 공지의 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 결점을 타개하려는 끈질긴 연구결과 본 발명의 발명자들은 전기의 일반적(I)로 표시되는 1,4-디하이드로피리딘 화합물이 모든 면에서 훌륭하고 놀라운 특성을 보여준다는 것을 알아내어 본 발명을 완성했다.
놀랍게도 본 발명에 의한 일반식(I)의 1,4-디하이드로피리딘 화합물은 강한 관상 및 척추동맥의 혈관확장 작용과 혈압억제작용, 항고 혈압작용을 나타내며 이로 인해 저혈 심부전증 뇌혈액 순환장애, 고혈압과, 혹은 이러한 질병들의 합병증에 대한 예방과 치료위 약재로 유용하다. 더우기 전기한 화합물은 낮은 독성과 내광성을 보유한 것이다.
또한 2,6-디메틸-4-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트 유도체가 Hantzsch reaction 혹은 그 변형에 의해, 예컨대 벤질리딘아세토테이프 유도체와 β - 아미노크로토네이트 유도체와의 반응이나 벤질리덴아세토아세테이트 및 아세토아세테이트 유도체와 암모니아와의 반응으로 제조될 수 있을며, Ann., 215, 1(1882)와 Ber., 15, 2914(1882)와 동(同), 17, 1521(1884)와 동, 17,2903(1884)와 동, 20,1338(1887)과 동,31, 743(1898)과 J. Chem. Soc., 413(1943)과 J. Amer. Shem. Soc., 71, 4003(1949)와 J. Org. Chem., 30, 1914(1965)에서 그 예들이 공지되어 있다.
일반식(I)의 1,4-하이드로피리딘 화합물 역시 후술될 입수가능한 출발물질로부터 종래 방법으로 제조가능하다.
이하 본 발명을 더 상세히 설명하면, 전기한 일반식(I)의 1,4-디하이드로피리딘 화합물은 후술되는 선택적인 과정을 통해 제조된다. X가 에틸렌디옥시기 혹은 프로필렌 디옥시기이거나 에틸렌디티오가, 프로필렌디티오기 혹은 에틸렌기인 일반식(I)의 화합물은, R이 2-혹은 3-니트로페닐기이며, R'이 1개 내지 4개의 탄소원자를 보유한 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 일반식
Figure kpo00002
로 표시되는 벤질리덴 아세토아세테이트 화합물과 R2가 수소 혹은 메틸기이며 X는 산소원자인 경우를 제외하고는 전기한 바와 같은 기이며 n이 정수 1 혹은 2인 일반식
Figure kpo00003
으로 표시되는 아미노 크로네이트와 함께, 1개 내지 4개의 탄소원자를 보유한 메타놀, 에타놀, 이소프로파놀, 부타놀 등의 불활성 유기 용매내에서 전기한 일반(II)와 (III)의 각 반응물이 동일분자량 사용되어 약 50-150℃ 온도로 약 1 내지 20시간 동안 반응하여 제조된다.
또한, X가 산소원자일 경우를 제외하고 전기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 2- 혹은 3-니트로벤즈 알데히드와 R'이 전기한 바와 같은 일반식
Figure kpo00004
으로 표시되는 아미노크로토네이트와, R2는 전기한 바와 같으며 X가 산소윈자일 경우를 제외하고는 전기한 바와 같은 개인 일반식
Figure kpo00005
으로 표시되는 아세토아세테이트와 함께, 벤즈 알데히드와 아미노크로토네이트(IV)의 분자량 비가 약 1 : 1이며 아세토아세테이트의 분자량이 약간 초과한 분자량비, 즉 벤즈알데히드 : 아미노크로토네이트(IV) : 아세토크로토네이트(V)가 약 0.7 : 0.7 : 1이 되게하여 약 50℃ 내지 150℃ 온도에서 약 1시간 내지 20시간 동안 반응하여 제조할 수 있다.
또한 X가 산소원자일 경우을 제외하고는 전기한 바와 같은 기인 일반식(I)의 화합물은 또한, R과 R2가 전기한 바와 같으며 X는 산소원자일 경우를 제외하고는 전기한 바와 같은 일반식
Figure kpo00006
로 표시되는 벤질리덴 아세토아세테이트와, 전기한 일반식(IV)으로 표시되는 아미노크로토네이트와 함께, 메타놀, 에타놀, 이소프로필 알콜, 이소프로필, 에테르 등의 유기용매 내에서 거의 같은 비율로 약 50℃ 내지 10℃하에 약 2 시간 내지 10시간동안 반응하여 제조할 수 있다.
또 X가 산소원자 일반식(I)의 화합물은, X가 에틸렌디옥시기이거나 프로필렌디옥시기인 일반식(I)이 화합물과 함께, 물과 메타놀, 에타놀, 이소프로페놀, 아세톤 등으로 구성되며 염산과 황산등의 산을 10wt% 농도로 함유한 혼합용매 등의 용액내에서 약 50℃ 내지 100℃하에 약 1 시간 내지 10시간 동안 반응하여 제조할 수 있다.
한편으로 X가 에틸렌디옥시기 혹은 프로필렌디옥시기이거나 에틸렌디티오기 혹은 프로필렌디티오기인 일반식(I)의 화합물은 X가 산소원자인 일반식(I)의 화합물과, 1,2-에탄디올이나 1,3-프로판디올 혹은 1,2-에탄디티올이나 1,3-프로판디티올과 함께, P-톨루엔 설폰산, 보론 트리플루오라이드 등의 산 존재하에 일반식(I) (X=O)의 화합물 1몰당 디올 혹은 디티올 약 3몰 내지 10몰의 분자량비로 약 0℃ 내지 150℃에서 약 1시간 내지 24시간 동안 반응하여 제조할 수 있다.
출발물질로 사용된 일반식(II)의 몇 화합물은 신규 화합물이며 이러한 신규 화합물은 아래의 Organic Recation 204(1967)에 기재된 바와 같은 종래의 방법으로 쉽게 제조된다.
Figure kpo00007
출발물질로 사용된 전기한 일반식(III)의 아미노크로토네이트는 암모니아 가스를 어름 냉각하에 메타놀,에타놀, 디에틸에테르, 디옥산 등의 용매 내에 있는 일반식(V)의 아세토아세테이트 화합물 용액 안으로 통과시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(IV)의 아미노크로토네이트와일반식(VI)의 벤질리덴아세토아세테이트 등의 다른 출발물질들도 전기한 방법으로 제조가능하다.
본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물은 정제 혹은 원형정제나 환제, 혹은 미립자체, 분말 , 캡슐, 주사제, 좌제 등의 조제형태로 단독 혹은 부형제, 바인더, 윤활제 등의 약물 캐리어와 함께 구강 혹은 직장내 혹은 비경구로 투여 가능하다.
전기한 조제형태를 형성하는 적절한 캐리어, 부형제, 바인더, 윤활제 등의 예로는 녹말, 덱스트린, 수크로즈, 락토즈, 규산, 카복시메틸 셀룰로우즈, 셀룰로우즈,젤라틴,폴리비닐 피롤디돈, 글리세린, 한천 ,칼슘보네이트 소듐 바이카보네이트, 파라핀, 세틸알콜, 스테아린산 에스테르, 카올린, 벤토나이트, 탈크, 포스타슘스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 워터 에타놀, 이소프로필 알콜, 프로필렌 글리콜 등이다.
일반식(I)의 화합물의 구강 투여량은 보통 하루에 체중 kg당 약 0.005mg 내지 20mg 정도이나 처방해야할 상태의 경·중·과 환자의 나이, 그외 많은 요인들에 따라 적절히 가감될 수 있다.
이하 참고실시예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
[참고실시예 (1)]
2,2-에틸렌디옥시프로페놀 20g과 벤젠 100㎖의 혼합물에 50%의 수소화나트륨 100mg을 혼합하여 생성된 혼합물을 환류하면서 디케렌 20g을 한방울씩 떨어뜨린다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 용매를 증발시킨 다음 그 잔여물을 감압하게 다시 증발시켜 용융점 90℃(6mmHg)의 무색 유상(油狀)의 2,2-에틸렌디옥시프로필 아세토 아세테이트 21.5g(수율 70%)을 얻는다.
NMR(CDCl3)δ : 1.40(3H,s), 2.30(3H,s),3.50(2H,s),3.99(4H,s),4.01(2H,s) .
[참고실시예 (2)]
암모니아 가스를 얼음 냉각 교빈하에 2시간 30분동안 2,2-에틸렌디옥시 프로필 아세토아세테이트 19g과 메타놀 100ml의 혼합물에 통과시킨다.
그런후 용매를 증발시키고 그 잔여물을 감압하에 증발시켜 용융점 120℃ (5mmHg)의 연노랑 유상의 2,2-에틸렌디옥시프로필. 3-아미노크로토네이트 16g(수율80%)를 얻는다.
NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,s),1.97(3H,s),4.00(4H,s),4.03(2H,s),4.57(1H,s),6.50(1H,br).
출발물질인 아래의 화합물(참고실시예(3) (4))들은 참고실시예(1)과 (2)에 기재된것과 똑같은 방법으로 제조된다.
[참고실시예 (3)]
용융점 120℃ 5mmHg의 무색 유상의 3,3-에틸렌디옥시부틸 아세토아세테이트
NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,s),2.05(2H,t,J=7.0Hz),2.60(3H,s),3.53(2H,s),3.53(2H,s),3.98(4H,s),4.30(2H,t,J=7.0Hz)
[참고실시예 (5)]
수소화나트륨(50%) 0.1g을 싸이클로프로필메타놀 25g에 첨가한다음 50℃ 내지 60℃ 온도하에 디케텐 29g을 한방울씩 교반 첨가한다. 첨가가 끝난후 혼합물을 상기의 온도에서 한시간동안 가열한다. 생성된 오일을 감압하에 증발시켜 용융점 78℃ (4mmHg)의 무색 유상의 싸이클로 프로필메틸 아세토아세테이트 50g(수율 93%)을 얻는다.
NMR(CDCl3)δ:0.13-0.74(4H,m),1.16(1H,m),2.28(3H,s),3.50(2H,s),3.99(2H,d,J=7.5Hz.)
[참고실시예 (6)]
싸이클로프로필메틸 아세토아세테이트 21g을 메타놀 100ml에 용해시키고 암모니아 가스를 얼음냉각하에 5시간동안 혼합용매에 투입시킨다음 용내를 증발시켜 생성된 결정을 헥산으로부터 재결정하여 용융점55-58℃의 무색침상인 싸이클로프로필메틸 3-아미노크로토네이트 17.8g(수율 85%)을 얻는다.
NMR(CDCl3)δ:0.15-0.73(4H,m),0.82-1.40(1H,m),1.90(3H,s),4.90(2H,d,J=6.7Hz), 3.55(1H,s), 6.37(2H,br).
[실시예 (1)]
메틸 3'-니트로벤질리덴 아세토아세테이트 10g과 2,2-에틸렌디옥시프로필 3-아미노크로토네이트 7.5g과 에타놀 120m의 혼합물을 10시간 동안 환류시킨다.
생성된 반응액을 하룻밤동안 방치하여 침전된 결정체를 여과 채집한 다음 에탄올로 재결정하여 용융점143℃의 노란침상 메틸 2,2-에틸렌디옥시프로필 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트 11.0g(수율 63%)을 얻는다.
NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,s), 2.29(6H,s), 3.59(3H,s), 3.90(4H,s), 3.98(2H,s), 5.11(1H,s), 6.48(41,br s), 7.23-8.20(4H,m)
[실시예 (2)]
메틸 2,2-에틸렌디옥시프로필 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트 8.2g을 10%의 염산 5ml을 함유한 에탄올 용액 35ml에서 6시간 동안 환류시킨다. 그럼다음 용매를 증발시켜 잔재물을 디에틸에테르로 결정시킨다.
생성된 결정체들을 에틸아세테이트와 헥산의 혼합물을 재결정하여 용융점 139℃의 노란 프리즘상 메틸 2-옥소프로필 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트 4.8g(수율 65%)을 얻는다.
NMR(CDCl3)δ:2.10(3H,s),2.37(6H,s), 3.67(3H,s), 4.67(2H,s), 5.17(1H,s), 7.03-8.23(5H,m).
[실시예 (3)]
에틸2니트로벤질리덴 아세토아세테이트 15g과 3-아미노크로토네이트 13g과 에타놀 100ml의 혼합물을 8시간 동안 환류시킨다음 용매를 증발시킨다. 생성된 오일을 용리액으로서 디엘틸 에테르를 사용하여 실리카겔 색충분석에 의해 정화시켜 노란 오일인 에틸 2,2-에틸렌디옥시프로필 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트 19.5g(수율 77%)을 얻는다.
NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,t,J=7.1Hz), 1.26(3H,s), 2.30(6H,s), 3.77-433(4H,m), 3.88(4H,s), 5.81(1H,s), 6.26(1H,br s), 7.00-7.80(H,m)
후술되는 화합물 실시예(4) 내지 (18)들은 실시예(1) 내지 (3)에 기재된 것과 똑같은 방법으로 제조가능하다.
[실시예 (4)]
용융점 156℃의 노란 프리즘상이며 이소프로필 알콜과 헥산의 혼합물로 재결정된 메틸 2,2-에틸렌디옥시프로필 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트
[실시예 (5)]
용융점 115℃의 노란 프리즘상이며 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 재결정된 메틸 2,2-에틸렌디옥시프로필 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트.
[실시예 (6)]
용융점 115℃의 노란 프리즘상이며 이소프로필 알콜과 헥산의 혼합물로 재결정된 프로필 2,2-에틸렌디옥시프로필 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트.
[실시예 (7)]
용융점 136℃의 노란 프리즘상이며 에타놀과 디에틸 에테르로 재결정된 에틸 2,2-에틸렌디옥시프로필 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트.
[실시예 (8)]
용융점 153℃의 노란 침상이며 에타놀로 재결정된 에틸 2,2-에틸렌디옥시프로필 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트.
[실시예 (9)]
노란 오일인 메틸 3,3-에틸렌디옥시프로필 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트.
NCR(CDCl3)δ: 1.25(3H,s), 1.82-2.17(2H,m), 2.26(3H,s), 2.31(3H,s), 3.84-4.40(6H,m 3.87(4H,s)),5.76(H,m), 6.20(1H,br s), 7.06-7.85(4H,m) .
[실시예 (10)]
용융점 128℃의 노란 프리즘상이며 이소프로필 알콜과 이소프로필 에테르의 혼합물로 재결정된 이소프로필 3,3-에틸렌디옥시프로필 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트.
[실시예 (11)]
용융점 126℃의 노란 침상이며 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 재결정되 이소프로필 2,2-에틸렌디옥시프로필 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트.
[실시예 (12)]
노란 오일인 이소프로필 2-옥소프로필 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디항드로피리딘-3,5-디카복실레이트.
NMR(CDCl3)δ: 1.5(3H,d,J=6.0Hz), 1.25(3H,d,J=6.0Hz), 2.05(3H,s), 2.33(6H,s), 4.66(2H,s), 4.97(1H,m), 5.13(1H,s), 6.83(1H,br s), 7.23-8.30(4H,m).
[실시예 (13)]
노란 오일인 메틸 3-옥소부틸 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트.
NMR(CDCl3)δ: 2.15(3H,s), 2.35(6H,s), 2.75(2H,t,J=6.0Hz), 3.66(3H,s), 4.33(2H,t,J=6.0Hz), 5.06(1H,s), 6.50(1H,br s), 7.20-8.20(4H,m).
[실시예 (14)]
노란 오일인 에틸 3-옥소부틸 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트.
NMR(CDCl3)δ: 1.20(3H,t,J=7.0Hz), 2.12(3H,s), 2.32(6H,s), 2.70(2H,t,J=6.0Hz), 4.08(2H,q,J=7.0Hz), 4.29(2H,t,J=6.0Hz), 5.03(1H,s), 6.26(1H,br s), 7.17-8.22(4H,m).
[실시예 (15)]
노란 유상의 이소프로필 3-옥소부틸 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트.
NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,d,J=6.0Hz),1.30(3H,d,J=6.0Hz), 2.15(3H,s), 2.35(6H,s), 2.76(2H,t,J=6.0Hz), 4.31(2H,t,J=6.0Hz), 4.95(1H,m), 5.05(1H,s), 6.89(1H,br s), 7.23-8.20(4H,m).
[실시예 (16)]
용융점 156℃의 연노랑 침상이며 이소프로필 알콜 재결정된 에틸 2-옥소부틸 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트.
[실시예 (17)]
용융점 101℃의 연노랑 침상이며 디클로메탄-디에틸 에테르의 혼합물로 재결정된 프로필 2-옥소프로필 2,6-디메틸-4-[3-니트로페닐]-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트.
[실시예 (18)]
용융점 156℃의 노랑 프리즘상이며 에탄놀과 디에틸에테르로 재결정된 메틸 3,3-에틸렌디옥시부틸 2,6-디메틸-4-[3-니트로페닐]-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트.
[실시예 (19)]
메틸 2-옥소프로필 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트 5g과 1,3-프로판디올 4g과 p-톨루엔설폰산 50mg과 벤젠 50ml의 혼합물을 워터트랩하에 20시간동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시킨 후 수세하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 후 용매를 증발 시켜 기름진 잔여물을 이소프로필 에테르로 결정화한다. 얻어진 결정체를 에탄올과 이소프로필 에테르의 혼합물로 재결정하여 용융점 131℃ 내지 134 ℃의 연노랑 프리즘상인 메탈 2,2-트리메틸렌 디옥시프로필 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트 4.2g(수율 74%)를 얻는다.
NMR(CDCl3)δ: 1.33(3H,s), 1.47-2.00(2H,m), 2.33(3H,s), 2.35(4H,m), 3.27-4.30(4H,m), 3.62(3H,s), 4.13(2H,s), 5.15(1H,s), 6.78(1H,br s), 7.25-8.28(4H,m).
[실시예 (20)]
프로필 2-옥소프로필 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트 5g과 1,3-프로판디올 5g과 메탄설폰산 100mg과 벤젠 50ml의 혼합물을 워터트랩하에 20시간동안 환류시킨다. 혼합물 냉각한 후 수세하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 그런 후 용매를 증발시켜 생성된 기름진 잔여물을 실리카겔색층분석에 의해 정화하여(이때 에틸 아세테이트-헥산과 함께 체적비 1 : 1로 용출된다) 노란 오일인 프로필 2,2-트리메틸렌디옥시프로필 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트 3.2g(슈율 56%)을 얻는다.
NMR(CDCl3)δ: 0.90(3H,t,J=6.8Hz), 1.19-1.97(4H,m), 1.34(3H,s), 2.36(6H,s), 3.65-4.26(8H,m, 4.13(2H,s)), 5.14(1H,s), 6.10(1H,br s), 7.18-8.25(4H,m).
[실시예 (21)]
브론 트리플루오라이드 에테레이트 4ml를 얼음 냉각하에 메틸 2-옥소프로필 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트 6g과 1,2-에틸렌디티올 5g과 클로로포르메이트 50ml의 용액에 첨가하여 생성된 혼합물을 얼음 냉각하에 3시간동안 교반한다. 반응이 끝난후 반응혼합물을 물과 탄산나트륨 수용액으로 계속하여 씻어내고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다.
그런 후 얻어낸 용매를 증발시켜 유상 잔여물을 실리카 겔 색층분석에 의해 정화한다(이때 디에틸 에테르와 함께 용출된다). 얻어낸 유상 생성물을 이소프로필 에테르로 결정시키고 에타놀과 디에틸 에테르의 혼합물로 재결정하여 용융점 139℃ 내지 144℃의 연노랑 침상인 메틸 2,2-에틸렌 디티오프로필 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트 2.5g(수율 35%)을 얻는다.
NMR(CDCl3)δ: 1.70(3H,s), 2.38(3H,s), 2.43(3H,s), 3.33(4H,s), 3.72(3H,s), 4.22(2H,s), 5.20(1H,s), 6.33(1H,br s), 7.23-8.25(4H,m)
후술되는 화합물들(실시예 22 내지 25) 역시 실시예 19 내지 21에 개재된 것과 똑같은 방법으로 제조 가능하다.
[실시예 (22)]
용융점 120℃ 내지 122℃ 의 연노랑 프리즘상이며 이소프로필 알콜과 헥산의 혼합물로 재결정된 에틸 2,2-트리메틸렌디옥시프로필 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트.
[실시예 (23)]
용융점 143℃ 내지 145℃의 노란 침상이며 디클로로메탄과 디에틸 에테르의 혼합물로 재결정된 에틸 2,2-에틸렌디옥시프로필 2,6디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트.
[실시예 (24)]
용융점 124℃ 내지 127℃의 노란 침상이며 디클로로메탄과 디에틸 에테르의 혼합물로 재결정된 프로필 2,2-에틸렌디옥시프로필 2,6디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트.
[실시예 (25)]
연노랑 오일인 2,2-트리메틸렌디옥시프로필 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트.
NMR(CDCl3)δ: 0.98,(3H,t,J=7.0Hz) 1.23-2.20(4H,m), 1.46(3H,s), 2.40(3H,s), 2.45(3H,s), 2.55-3.13(4H,m), 4.07(2H,t,J=6.5Hz), 4.26(1H,d,J=11Hz), 4.52(1H,d,J=11Hz), 5.22(1H,s), 6.35(1H,br s), 7.23-8.27(4H,m).
[실시예 (26)]
메틸 3'-니트로벤질리덴아세토테이트 15g과 싸이클로프로필메틸 3-아미노크로토네이트 9.4g과 에타놀80ml의 혼합물을 8시간동안 환류시킨 다음 용매를 증발시켜 얻어낸 결정체를 에타놀과 이소프로필 에테르의 혼합물로 재결정하여 용융점 160℃ 내지 163℃의 연노랑 침상인 싸이클로프로필메틸 메틸 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트 15.2g(수율65%)을 얻는다.
NMR(CDCl3)δ:0.13-0.76(4H,m), 1.13(1H,m), 2.37(6H,s), 3.66(3H,s), 3.90(2H,d),(J=6.5Hz), 5.15(1H,s), 6.26(1H,br s), 7.22-8.25(4H,m)
[실시예 (27)]
싸이클로프로필메틸 아세토아세테이트 7.0g과 3-니트로벤즈알데히드 9.0g과 에타놀 80ml의 혼합물을 8시간 동안 환류시킨 다음 용매를 증발시켜 얻은 결정체를 에타놀과 이소프로필 에테르의 혼합물로 재결정하여 용융점 160 내지 163의 연노랑 침상인 싸이클로 프로필메틸 2,6- 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트 13.0g(수율 56%)을 얻는다.
[실시예 (28)]
에틸 3'-니트로벤질리덴아세토아세테이트 8.0g과 싸이클로프로필메틸 3-아미노크로토네이트 5.0g과 에타놀 600ml의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 다음 용매를 증발시켜 얻은 잔여물을 이소프로필 에테르로 결정시킨 후 에타놀-이소프로필 에테르로 재결정하여 용융점 169C 내지 170C의 연노랑 침상인 싸이클로프로피메틸 에틸 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트 7.6g과 (수율 59%)을 얻어낸다.
NMR(CDCl3)δ: 0.12-0.68(4H,m), 0.77-1.43(1H,m), 1.25(1H,t,J=7.0Hz), 2.37(6H,s), 3.89(2H,d,J=6.5Hz), 4.11(2H,q,J=7.0Hz), 5.15(1H,s), 6.28(1H,br s), 7.23-8.26(4H,m)
[실시예 (29)]
프로필 3'-니트로벤질리덴아세토아세테이트 8.9g과 싸이클로프로필 메틸 3-아미노크로토네이트5.0g과 에탄60ml의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 다음 용매를 증발시킨 잔여물을 아소프로필 에테르로 결정화한 후 에타놀과 이소프로필 에테르의 혼합물로 재결정시켜 요융점 167C내지 168C의 연노랑 프리즘상인 싸이클로프로필메틸 프로필 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트 8.0g과 (수율80%)을 얻는다.
NMR(CDCl3)δ: 0.13-2.12(10H,m), 2.37(6H,s), 3.90(2H,d,J=7.0Hz), 4.03(2H,q,J=6.0Hz), 5.18(1H,s), 6.40(1H,br s), 7.23-8.33(4H,m)
[비교실시예]
본 발명에 의한 화합물(I)의 몇 화합물들에 대한 약물학적 작용과 유독성, 내광성이 아래의 공지된 화합물들과 비교하여 실험되었다.
화합물(A) : 메틸 2,2-에틸렌디옥시프로필 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트(실시예 (1)에서 제조됨)
화합물(B) : 메틸 2-옥소프로필 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트(실시예 (5)에서 제조됨)
화합물(C) : 싸이클로프로필메틸 메틸 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트(실시예 (26)과(27)에서 제조됨)
화합물(D) : 싸이클로프로필메틸 에틸 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트(실시예 (28)에서 제조됨)
화합물(E) : 싸이클로프로필메틸 프로필 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트(실시예 (29)에서 제조됨)
화합물(F) : 이소부틸메틸 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디카복실레이트(서독 OLS 제 2,579,568호에 공지됨)
화합물(G) : 디메틸 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카실레이트(J. Amer.Chem.Soc., 71, 4003(1949)에 기재됨)
화합물(H) : 디메틸 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트(일반명칭은 "니페디핀"으로 미국특허 제 3,485,847호에서 공지됨)
관상 및 척추와 대퇴동맥에서의 유혈량 증가작용
체중 1Kg당 30mg의 펜토바리탈나트륨을 직장내 주사하여 개를 마취시킨 다음 인공호흡하에 관상 및 척추와 대퇴동맥내의 유혈량을 전자기 유혈측정기로 측정함과 동시에 측정했다.
실화합물을 화합물의 질량에 따라 1%의 농도로 에타놀에 용해시킨 다음 80%농도의 폴리에틸렌 글리콜 400수용액을 써서 10배로 희석시켰다.
생성된 용액을 0.9%의 약용식염수로 다시 희석시켜 아래 표(1)과 (2)에 기재된 양만큼 대퇴혈관으로 정맥내 투여했다.
두 가지 실험을 분리 실험했으며, 얻어진 결과를 표(1)과 (2)에 각각 기재하였다.
[표 1]
Figure kpo00008
[표 2]
Figure kpo00009
표(1)과 (2)의 결과에서 명백한 바와 같이 본 발명에 의한 실험화합물 각각은 척추와 대퇴동맥내 유혈량 증가작용과 그 작용 지속시간의 양면에서 모두 니페디핀(화합물H)보다 우수하다.
특히, 표(2)에서 나타난 바와 같이 본 발명의 화합물(C)는 혈관확장 효과와 그 지속시간이 매우 강한 혈관확장 작용을 가진 것으로 발표되어 있는 (예컨데 서독 OLS 2,529,568 및 Arzneim. -Forsch., 30,2144(1980)등) 화합물(F)보다 훨씬 월등함을 보여준다. 반면에, 화학적 구조는 화합물(C)와 유사하나 싸이클로프로필기를 보유하지 않는 화합물(G)는 매우 약한 작용을 보여주었다. 또한 화합물(A) 내지 (F)와 니페디핀 역시 혈압 억제 작용을 보여주었다.
그의 아주 유사한, 예컨데 서독 OLS 2,117,573에 발표된 싸이클로헥실에틸 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트 화합물도 약한 작용을 가진 것으로 보고된바 있다.
[기네아 돼지의 적출된 심장에서의 효과]
기네아 돼지의 적출된 심장에서의 심장수축(heart systole)과 관상동맥에의 투여량(perfusion volume)에 대한 본 발명 화합물의 효과를 란겐도르프법(Langendort Method)에 의해 측정했다. 얻어진 결과를 아래 표(3)에 기재하였다.
[표 3]
Figure kpo00010
*급성독성 (Acute Toxicity)
실험화합물 각각 액상의 아라비아고무에서 현탄시켜 만든 현탄액을 체중 22g 내지 26g의 ddy male mice에 구강 투여했다. 투여 일주일 후에 죽자 Behrens-Karber Method(Arch. exp. Path. Pharmak.,177,379(1935)에 의해 LD50을 측정했으며 얻어진 결과를 아래 표(4)에 기재하였다.
[표 4]
Figure kpo00011
표 (4)에서 명백한 바와 같이 본 발명의 화합물들(화합물(C) 내지 (E)는 공지의 화합물들(화합물(F)와 (H))보다 낮은 급성독성을 보여주었다. 따라서, 매우 높은 안정성을 보유하는 것을 알 수 있다.
[*내광성]
실험 화합물들의 각 50mg씩을 접시에 높고 햇빛에 아래의 표(5)에서 기재된 시간(총 8시간)동안 노출시킨 다음 노출된 화합물의 외부 변화를 육안으로 관측했다. 얻어진 결과를 표(5)에 기재했다.
결과에서 명백한 바와같이 비교 화합물(F)와 화합물(H)(니페디핀)은 노출후 불과 5분만에 색상이 약간 변했으며, 그 후에는 현저히 변했다. 그러나 본 발명의 화합물들(화합물 (D)와 (D)와 (E))은 노출후 총 8시간 동안에도 전혀 변하지 않으므로써 본 발명의 화합물들이 빛에 대한 안정성이 매우 높다는 것을 보여주었다.
[표 5]
Figure kpo00012
주의 : (-)표시는 무변화임
[조제 실시예]
[캡슐]
아래의 각 성분으로 구성되는 캡슐은 종래 방법으로 조제된다.
Figure kpo00013
[정제]
아래의 각 성분으로 구성되는 정제는 종래 방법으로 조제된다.
Figure kpo00014
[미립자제]
아래의 각 성분으로 구성된는 미립자제는 종래 방법으로 조제되며 통상의 두 쪽(fwin-shell) 캡슐안에 충전된다.
Figure kpo00015

Claims (9)

  1. 일반식
    Figure kpo00016
    으로 표시되는 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법.(식중 R이 2-혹은 3-니트로페닐기이며, R1이 1개 내지 4개 탄소원를 보유한 직쇄 혹은 측쇄알킬기이고,R2가
    수소 혹은 메틸기이며, X가 산소원자 혹은 에틸렌디옥시기이거나 프로펠렌 디옥시기 혹은 에틸렌디티오기이거나 프로필렌디티오기 혹은 에틸렌기이며, n은 정수 1 혹은 2이다.)
  2. 제 1항에 있어서, R이 2-혹은 3-니트로페닐기이며, R1이 1개 내지 4개 탄소원자를 보유한 직쇄 혹은 측쇄 알킬이며, R2는 메틸기이며, X는 에틸렌디옥시기이고, n이 1인 것을 특징으로 하는 1,4-디하드로피리딘 화합물의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, R이 2-혹은 3-니트로페닐기이고, R1이 1개 내지 4개 탄소원자를 보유한 직쇄 혹은 측쇄 알킬이며, R2는 메틸기이고, X가 산소원자이며, n이 1인 것을 특징으로 하는 1,4-디하드로피리딘 화합물의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, R이 2-혹은 3-니트로페닐기이고, R1이 1개 내지 4개 탄소원자를 보유한 직쇄 혹은 측쇄 알킬이며, R2는 수소이고, X가 에틸렌기이며, n이 1인 것을 특징으로 하는 1,4-디하드로피리딘 화합물의 제조방법.
  5. 제 2 항에 있어서, R이 3-니트로페닐기이며, R1과 R2가 각각 메틸기이고, X는 에틸렌디옥시기이며, n이 1인 것을 특징으로 하는 1,4-디하이드로피리딘 화합물 제조방법.
  6. 제 3 항에 있어서, R이 2-니트로페닐기이며, R1과 R2가 각각 메틸기이고, X는 산소원자이며, n이 1인 것을 특징으로 하는 1,4-디하이드로피리딘 화합물 제조방법.
  7. 제 4 항에 있어서, R이 3-니트로페닐기이며, R1이 메틸기이고, R2가 수소이고, X는 에틸렌기이며, n이 1인 것을 특징으로 하는 1,4-디하이드로피리딘 화합물 제조방법.
  8. 제 4 항에 있어서, R이 3-니트로페닐기이며, R1이 에틸기이고,R2가 수소이며, X는 에틸렌기이며, n이 1인 것을 특징으로 하는 1,4-디하이드로피리딘 화합물 제조방법.
  9. 제 4 항에 있어서, R이 3-니트로페닐기이며, R1이 프로필기이며,R2가 수소이고, X는 에틸렌기이며, n이 1인 것을 특징으로 하는 1,4-디하이드로피리딘 화합물 제조방법.
KR8204705A 1981-10-19 1982-10-19 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법 KR880002704B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

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JP16696381A JPS5867668A (ja) 1981-10-19 1981-10-19 １，４−ジヒドロピリジン誘導体
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