JPS5867668A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
１，４−ジヒドロピリジン誘導体Info
- Publication number
- JPS5867668A JPS5867668A JP16696381A JP16696381A JPS5867668A JP S5867668 A JPS5867668 A JP S5867668A JP 16696381 A JP16696381 A JP 16696381A JP 16696381 A JP16696381 A JP 16696381A JP S5867668 A JPS5867668 A JP S5867668A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dicarboxylate
- dihydropyridine
- nitrophenyl
- group
- acid ester
- Prior art date
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- Granted
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
（式中Ｒは直鎖状または分枝状の低級アルキル基を、Ｒ
１は２または３−ニドＰフェニル基を、Ｘはエチレンジ
オキシ基またはオキソ基を、ｎは１または２をそれぞれ
示す）で表わされる５位カルボン酸エステル残基中にカ
ルボニル基または環状ケタール基を含有する１、４−ジ
ヒドロピリジン誘導体に関する。
１は２または３−ニドＰフェニル基を、Ｘはエチレンジ
オキシ基またはオキソ基を、ｎは１または２をそれぞれ
示す）で表わされる５位カルボン酸エステル残基中にカ
ルボニル基または環状ケタール基を含有する１、４−ジ
ヒドロピリジン誘導体に関する。
前記の直鎖状または分校状の低級アルキル基としては、
メチル基、エチル基、トヴロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル基などが適当である。
メチル基、エチル基、トヴロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル基などが適当である。
ジメチル ２．６−ジメチル・・４−（２−ニトロフェ
ニル）−Ｌ４−ジ、ヒドロピリジンー４５−ジカルボキ
シレート（一般名、ニフェジピン；特公昭４６−１７！
＋４９）に強い冠血管拡張作用のあることが見出されて
以来ｔ４−ジヒドロピリジン誘導体に関する研究は、さ
かんに行われ、幾つかの特許出願（−特公昭４８−１１
ｆ０２、特公昭４９−４５２７７ 、特開ｗ３４９−１
０９！８４、特開昭５０−１０１５６５ 、特開昭５０
−１３１９７０など）がなされている。
ニル）−Ｌ４−ジ、ヒドロピリジンー４５−ジカルボキ
シレート（一般名、ニフェジピン；特公昭４６−１７！
＋４９）に強い冠血管拡張作用のあることが見出されて
以来ｔ４−ジヒドロピリジン誘導体に関する研究は、さ
かんに行われ、幾つかの特許出願（−特公昭４８−１１
ｆ０２、特公昭４９−４５２７７ 、特開ｗ３４９−１
０９！８４、特開昭５０−１０１５６５ 、特開昭５０
−１３１９７０など）がなされている。
本発明者らは、ニフェジピンの作用がＯａ”＋拮抗作用
に基づくことに興味を持ち、より優れた医薬品を創製す
る目的で、鋭意に研究を重ねた結果、５位カルボン酸エ
ステル残基中にカルボニル基または環状ケタール基を導
入する仁とにより、強力な冠および椎骨動脈血流増加作
用を有する本鵬発明物質Ｉを得ることに成功した。
に基づくことに興味を持ち、より優れた医薬品を創製す
る目的で、鋭意に研究を重ねた結果、５位カルボン酸エ
ステル残基中にカルボニル基または環状ケタール基を導
入する仁とにより、強力な冠および椎骨動脈血流増加作
用を有する本鵬発明物質Ｉを得ることに成功した。
本発明物質Ｉは次のように製造するＣとができる。即ち
、一般式 （式中Ａ、Ｒｔは前記せると同し意味）で表わされるペ
ン°ジリデンアセト酢酸エステル＜ｎ＞と、一般（式中
ｘはエチレンジオキシ基を示し、ｎは前記せると同じ意
味）で表わされるアミノクロトン酸エステル（ＩＩＩ）
とを、各原料に不活性な有機溶媒、例えばメタノー
ル、エタノールなどの溶媒中、あるいは無溶媒下に５０
〜１５０℃で１〜２０時間反応させることにより、一般
式 （式中Ｘはエチレンジオキシ基を示し、８％Ｒ１、ｎは
前記せると同じ意味）で表わされる５位カルボン酸エス
テル残基中に環状ケタール基を含有する本発明′物質Ｉ
を得ることができる。
、一般式 （式中Ａ、Ｒｔは前記せると同し意味）で表わされるペ
ン°ジリデンアセト酢酸エステル＜ｎ＞と、一般（式中
ｘはエチレンジオキシ基を示し、ｎは前記せると同じ意
味）で表わされるアミノクロトン酸エステル（ＩＩＩ）
とを、各原料に不活性な有機溶媒、例えばメタノー
ル、エタノールなどの溶媒中、あるいは無溶媒下に５０
〜１５０℃で１〜２０時間反応させることにより、一般
式 （式中Ｘはエチレンジオキシ基を示し、８％Ｒ１、ｎは
前記せると同じ意味）で表わされる５位カルボン酸エス
テル残基中に環状ケタール基を含有する本発明′物質Ｉ
を得ることができる。
さらに、一般式
（式中ａ％ｌｂ、ｎは前記せると同じ意味）で表わされ
る５位カルボン酸エステル残基中にカルボニル基を含有
する本発明物質ｌの製造は、を記のようにして得られる
５位カルボン酸エステル残基中に環状ケタール基を含有
する本発明物質Ｉを、塩酸、硫酸などの鉱酸を含有する
水性溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、アセトンなど）中で、室温または加熱下に１〜
１０時間攪拌することにより得るＣとができる。
る５位カルボン酸エステル残基中にカルボニル基を含有
する本発明物質ｌの製造は、を記のようにして得られる
５位カルボン酸エステル残基中に環状ケタール基を含有
する本発明物質Ｉを、塩酸、硫酸などの鉱酸を含有する
水性溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、アセトンなど）中で、室温または加熱下に１〜
１０時間攪拌することにより得るＣとができる。
なお、原料アミノクロトン酸エステＪＩ／（Ｉｌ［）は
、一般式 （式中ｘはエチレンジオキシ基を示し、ｎは前記せると
同じ意味）で表わされるアセト酢酸エステル（ＩＶ）に
、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ジオキ
サンなどの溶媒中、冷却下にアンモニアガスを導通する
ことにより得られる。
、一般式 （式中ｘはエチレンジオキシ基を示し、ｎは前記せると
同じ意味）で表わされるアセト酢酸エステル（ＩＶ）に
、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ジオキ
サンなどの溶媒中、冷却下にアンモニアガスを導通する
ことにより得られる。
このようにして得られる本発明の目的物質■は、ニフェ
ジピンと較べ、強い冠および椎骨動脈血流増加作用を有
し、持続時間も長く、且つ、心臓の負担が軽いなど医薬
品として優れた特性を有するので産業上有用である。
ジピンと較べ、強い冠および椎骨動脈血流増加作用を有
し、持続時間も長く、且つ、心臓の負担が軽いなど医薬
品として優れた特性を有するので産業上有用である。
つぎに、本発明物質の合成例およびこれによって合成さ
れた化合物の薬理作用について、更に詳細に説明する。
れた化合物の薬理作用について、更に詳細に説明する。
実施例１
メチル ６′−ニトロベンジリデンアセトアセテート１
０ｐ 、 ２．２−エチレンジオキシプロビル ６−ア
ミノクロトネート７、５９およびエタノール１２ｏｔｔ
ｔｌからなろ混液を、１０時間還流オろ。反応液を一夜
放置し、析出する結晶をｐ取、エタノールから再結晶す
る。黄色針状晶、熔融点１４６℃の６−メチル５−（２
，２−エチレンジオキシプロビル） ２．６−シメチ
ルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジシー３．５−ジカルボキシレート１１．０１（６３
％）を得ろ。
０ｐ 、 ２．２−エチレンジオキシプロビル ６−ア
ミノクロトネート７、５９およびエタノール１２ｏｔｔ
ｔｌからなろ混液を、１０時間還流オろ。反応液を一夜
放置し、析出する結晶をｐ取、エタノールから再結晶す
る。黄色針状晶、熔融点１４６℃の６−メチル５−（２
，２−エチレンジオキシプロビル） ２．６−シメチ
ルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジシー３．５−ジカルボキシレート１１．０１（６３
％）を得ろ。
ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ ） ： １．２２ （Ｓ、 −
Ｃ−Ｃ−ＣＩＬ、 ） 。
Ｃ−Ｃ−ＣＩＬ、 ） 。
２．２９（Ｓ、 ２．６−ｄｉｃＨ６）、 ３．５９（
Ｓ、 ＣｏｏＣ■Ｉｓ）。
Ｓ、 ＣｏｏＣ■Ｉｓ）。
３．９０ （８，−０ＣＨ２ＣＨ２０−）、 ３．９８
（８，０００ＣＨ２）。
（８，０００ＣＨ２）。
５．１１ （８，Ｃ４−Ｈ）、 ６．４８（ｂｒｓ、
ＮＨ）。
ＮＨ）。
７．２３〜８．２０ （ｍ 、 ｂｅｎｚｅｎｅ環Ｈ）
。
。
なお、原料の２，２−エチレンジオキシプロピル６−ア
ミノクロトネートは、つぎのようにして合成した。
ミノクロトネートは、つぎのようにして合成した。
２．２−エチレンジオキシプロパノール２０ｙとベンゼ
ン１ｏ ｏ ｍｌの混液に、５０％水素化ナトリウム１
００■ヲ加え、ついで還流下にジケテン２［］ＦＩを滴
下する。２時間還流後、溶媒を留去し、残留物を減卯蒸
留する。無色油状、沸点９０℃（６ｍｍＨｆ ）の２．
２−エチレンジオキシプロピル アセトアセテート２１
．５Ｆ（７０％）を得る。
ン１ｏ ｏ ｍｌの混液に、５０％水素化ナトリウム１
００■ヲ加え、ついで還流下にジケテン２［］ＦＩを滴
下する。２時間還流後、溶媒を留去し、残留物を減卯蒸
留する。無色油状、沸点９０℃（６ｍｍＨｆ ）の２．
２−エチレンジオキシプロピル アセトアセテート２１
．５Ｆ（７０％）を得る。
ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ） ： ｔａｎ（ｓ、 ＬＨ）、
２．３０（８，ＡＨ）。
２．３０（８，ＡＨ）。
３．５０（Ｓ、 ２Ｈ）、 ３．９９（Ｓ、 ４Ｈ）、
４．０１ （Ｓ、 ２Ｈ）。
４．０１ （Ｓ、 ２Ｈ）。
つぎに、このようにして得た２、２−エチレンジオキシ
プロピル アセトアセテート１９ｇとメタノール１００
１ｓ／の混液に、氷冷攪拌下、アンモニアガスを２．５
時間導通する。のち溶媒を留去し、残留物を減壬蒸留す
る。淡黄色油状、沸点１２０″ｃ、 （５ｗＨｙ）の２
，２−エチレンジオキシプロピル ６−アミノクロトネ
ート１６１ｉ＋（８４％）を得る。
プロピル アセトアセテート１９ｇとメタノール１００
１ｓ／の混液に、氷冷攪拌下、アンモニアガスを２．５
時間導通する。のち溶媒を留去し、残留物を減壬蒸留す
る。淡黄色油状、沸点１２０″ｃ、 （５ｗＨｙ）の２
，２−エチレンジオキシプロピル ６−アミノクロトネ
ート１６１ｉ＋（８４％）を得る。
ＮＭＲδ（ＣＤＣＩろ）： ｔ４３（８，３Ｈ）、 ｔ
９７（Ｓ、ｇＨ）。
９７（Ｓ、ｇＨ）。
４．００（８，４Ｈ）、４．０３（Ｓ、２Ｈ）、４．５
７（ｇ １ｉｋｅ、ＩＨ）。
７（ｇ １ｉｋｅ、ＩＨ）。
実施例２
３−メチル ５−（２，２−エチレンジオキシプロピル
）２．６−シメチルー４−（３−二トロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー）
４ｊｌｉＦを、１０％塩酸５胃ｌを含むエタノール溶液
５５ｍ１と共に６時間還流する。のち溶媒を留去し、残
留物を塩化メチレンにとかす、水洗後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。のち溶媒を留去し、残留物を酢酸エチノ
Ｉ／−ｎ−ヘキサン混液から再結晶する。黄色プリズム
晶、熔融、９１．ｓ ９℃の３−メチル ５−（２−オ
キソプロピル）２．６−シメチルー４−（３−ニトロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカル
ボキシレート４．８ｇ（６５％）を得る。
）２．６−シメチルー４−（３−二トロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー）
４ｊｌｉＦを、１０％塩酸５胃ｌを含むエタノール溶液
５５ｍ１と共に６時間還流する。のち溶媒を留去し、残
留物を塩化メチレンにとかす、水洗後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。のち溶媒を留去し、残留物を酢酸エチノ
Ｉ／−ｎ−ヘキサン混液から再結晶する。黄色プリズム
晶、熔融、９１．ｓ ９℃の３−メチル ５−（２−オ
キソプロピル）２．６−シメチルー４−（３−ニトロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカル
ボキシレート４．８ｇ（６５％）を得る。
ＮＭＲδ（ＣＤＣ１５）： ２．１０（Ｓ、ＣＯＣＨ２
）、２．３７（Ｓ、２．６−ｄｉＣＨｓ）、！１．６７
（Ｓ、 Ｃ０Ｑ（ＥＨ５）、４．６７（Ｓ、０ＯＯＣＨ
２）、５．１７（Ｓ、 Ｃ４−Ｈ）、７．０３〜８．２
６（ｍ、 Ｎｕ、 ｂｅｎｚｅｎｅ環Ｈ）。
）、２．３７（Ｓ、２．６−ｄｉＣＨｓ）、！１．６７
（Ｓ、 Ｃ０Ｑ（ＥＨ５）、４．６７（Ｓ、０ＯＯＣＨ
２）、５．１７（Ｓ、 Ｃ４−Ｈ）、７．０３〜８．２
６（ｍ、 Ｎｕ、 ｂｅｎｚｅｎｅ環Ｈ）。
実施例３
エチル ２／−二トロペンジリデンアセトアセテート１
５ｆ、２．２−エチレンジオキシプロピル ３−アミノ
クロトネート１３ｇおよびエタノール１００．／からな
る混液を８時間還流する。のち溶媒を留去し、得られる
油吠物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテ
ル）にて精製する。黄色油状の３−エチル ５−（２，
２−エチレンジオキシプロピル）２．６−シメチルー４
−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート１９．５Ｆ（７７％）を
得る。
５ｆ、２．２−エチレンジオキシプロピル ３−アミノ
クロトネート１３ｇおよびエタノール１００．／からな
る混液を８時間還流する。のち溶媒を留去し、得られる
油吠物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテ
ル）にて精製する。黄色油状の３−エチル ５−（２，
２−エチレンジオキシプロピル）２．６−シメチルー４
−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート１９．５Ｆ（７７％）を
得る。
ＮＭＲδ（ＣＤＣ／３ ） ： １．１５ （ｔｏ、Ｊ
＝７．１Ｈｚ 、Ｃ００ＣＨ２（厖ｓ）。
＝７．１Ｈｚ 、Ｃ００ＣＨ２（厖ｓ）。
１．２６（Ｓ、 −Ｃ−Ｃ−ＣＲ２）、 ２．３０（Ｓ
、 ２．６−ｄｉｃＨ３）。
、 ２．６−ｄｉｃＨ３）。
５．７７〜４．３３ （ｍ、 ００００旦２０Ｈｓ、
０ＯＯＣｔＩ２Ｃ−） 、 ３．８８（Ｓ、 −０ＣＨ
＋ＣＨ＋０−）、 ５．８１ （８，Ｃ４−）１）、
６．２６実施例１〜乙に準じて以下の化合物を合成した
。
０ＯＯＣｔＩ２Ｃ−） 、 ３．８８（Ｓ、 −０ＣＨ
＋ＣＨ＋０−）、 ５．８１ （８，Ｃ４−）１）、
６．２６実施例１〜乙に準じて以下の化合物を合成した
。
実施例４
３−メチル ５−（２，２−エチレンジオキシプロピル
）２，６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート イソプロビルアルコール−ｎ−ヘキサン混液から再結晶
、黄色プリズム晶、熔融４１５６’Ｃ０実施例５ ３−メチル ５−（２−オキソプロピル） ２．６−
シメチルー４−（２−ニトロフェニル） −１，４−ジ
ヒドロピリジン−６，５−ジカルボキシレート酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶。黄色プリズム品、熔
融点１５８℃。
）２，６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート イソプロビルアルコール−ｎ−ヘキサン混液から再結晶
、黄色プリズム晶、熔融４１５６’Ｃ０実施例５ ３−メチル ５−（２−オキソプロピル） ２．６−
シメチルー４−（２−ニトロフェニル） −１，４−ジ
ヒドロピリジン−６，５−ジカルボキシレート酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶。黄色プリズム品、熔
融点１５８℃。
実施例７
ローエチル ５−（６，６−ニチレンジオキシブチル）
２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボキシレートエ
タノール−エーテル混液から再結晶。無色プリ実施例８ ６−エチル ５−（２，２−エチレンジ、オキシプロピ
ル）２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト エタノールから再結晶。黄、針状晶、熔融点１５３’Ｃ
０ 実施例９ ３−メチル ５−（５，３−エチレンジオキシブチル）
２．６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）−１，
ａ−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート黄
色油状物。ＮＭＲδ（ＣＤＣ１５） ： １．２５（Ｓ
。
２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボキシレートエ
タノール−エーテル混液から再結晶。無色プリ実施例８ ６−エチル ５−（２，２−エチレンジ、オキシプロピ
ル）２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト エタノールから再結晶。黄、針状晶、熔融点１５３’Ｃ
０ 実施例９ ３−メチル ５−（５，３−エチレンジオキシブチル）
２．６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）−１，
ａ−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート黄
色油状物。ＮＭＲδ（ＣＤＣ１５） ： １．２５（Ｓ
。
−Ｃ−Ｃ−ＣＨ３） 、 １．９８ （ｔ 、 Ｊ＝’
７Ｈｚ 、 −ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２）。
７Ｈｚ 、 −ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２）。
２．２６（Ｓ、 Ｃ２−ＣＨ５）、２．ｓｔ （Ｓ、
Ｃ６−ＣＨ５）、５．５７（８゜Ｃ００ＣＨｓ ） 、
３．８８ （８，−０ＣＨ２ＣＨ２０−） 、’ ４
．１５（ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ 、（ＥＯＯＯＨ２） 、
５．７６ （Ｓ、 Ｃ４，−ｆ（） 、 ６．２０ （
ｂｒｓ、 ＮＨ） 。
Ｃ６−ＣＨ５）、５．５７（８゜Ｃ００ＣＨｓ ） 、
３．８８ （８，−０ＣＨ２ＣＨ２０−） 、’ ４
．１５（ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ 、（ＥＯＯＯＨ２） 、
５．７６ （Ｓ、 Ｃ４，−ｆ（） 、 ６．２０ （
ｂｒｓ、 ＮＨ） 。
７．０６〜７８５（ｍ、 ｂｅｎｚｅｎｅ環Ｈ）。
実施例１０
６−イソプロピル ５−（３，５−エチレンジオキシブ
チル） ２．６−シメチルーａ −（５−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボ
キシレート イソブロピルアルコーＪＬ／−イソプロピルエーテル混
液から再結晶。黄色プリズム晶、熔融点１２８°ｃ０実
施例１１ ３−イソプロピル ５−（２，２−エチレンジオキシプ
ロピル）２，６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル
）−ｔ４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボキシレ
ート 酢酸エチ＃−ｎ−”’ｓキサン混液から再結晶。黄色針
状晶、熔融点１２６ｔ＊ 実施例１２ ６−イソプロピル ５−（２−オキソプロピル）２．６
−シメチルー４−（６−ニトロフェニル） −１，ａ−
ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボキシレート黄色油
状物、 ＮＭＲＪ（ＣＤＣ１５）：１．１５（ｄ、Ｊ−
＝６Ｈｚ。
チル） ２．６−シメチルーａ −（５−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボ
キシレート イソブロピルアルコーＪＬ／−イソプロピルエーテル混
液から再結晶。黄色プリズム晶、熔融点１２８°ｃ０実
施例１１ ３−イソプロピル ５−（２，２−エチレンジオキシプ
ロピル）２，６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル
）−ｔ４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボキシレ
ート 酢酸エチ＃−ｎ−”’ｓキサン混液から再結晶。黄色針
状晶、熔融点１２６ｔ＊ 実施例１２ ６−イソプロピル ５−（２−オキソプロピル）２．６
−シメチルー４−（６−ニトロフェニル） −１，ａ−
ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボキシレート黄色油
状物、 ＮＭＲＪ（ＣＤＣ１５）：１．１５（ｄ、Ｊ−
＝６Ｈｚ。
Ｃ００ＯＨＣｆｉ３）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６ｆ（ｚ、
Ｃ００Ｃ：ＨＯＥ（５）、２．（］５（８゜Ｃ０ＣＨ
ｓ ） 、 ２．３５（Ｓ、 ２．６−ｄ １ＣＨ５）
、 ４．６６（８，００００Ｈ２） 、 ４．９７（
ｍ、 Ｃ００ＣＨＯ、５，１３（Ｓ、 Ｃ４−Ｈ） 、
６．８５（ｂｒｓ 、ＮＴ（） 、 ７．２３〜８．
３０ （ｍ、 ｂｅｎｚｅｎｅ環Ｈ）。
Ｃ００Ｃ：ＨＯＥ（５）、２．（］５（８゜Ｃ０ＣＨ
ｓ ） 、 ２．３５（Ｓ、 ２．６−ｄ １ＣＨ５）
、 ４．６６（８，００００Ｈ２） 、 ４．９７（
ｍ、 Ｃ００ＣＨＯ、５，１３（Ｓ、 Ｃ４−Ｈ） 、
６．８５（ｂｒｓ 、ＮＴ（） 、 ７．２３〜８．
３０ （ｍ、 ｂｅｎｚｅｎｅ環Ｈ）。
実施例１３
３−メチル ５−（３−オキソブチルレ）２．６−シメ
チルー４−（３−ニトロフェニル） −１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 黄色油状物、ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） ： ２．１５（
Ｓ、 Ｃ０ＣＨ５） 。
チルー４−（３−ニトロフェニル） −１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 黄色油状物、ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） ： ２．１５（
Ｓ、 Ｃ０ＣＨ５） 。
２．３５ （８，２，６−ｄｉＣＨ３） 、 ２．７５
（ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ 、−ＣＨ２Ｃ０ＣＨ３） 。
（ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ 、−ＣＨ２Ｃ０ＣＨ３） 。
３．６６（８，Ｃｏ０ＣＨ３）、４．３５（ｔ４ Ｊ＝
＝６Ｈｚ、Ｃ００ＣＨ２）、。
＝６Ｈｚ、Ｃ００ＣＨ２）、。
５．０６（Ｓ、 ０４−Ｈ） 、 ６．’５０ （ｂｒ
ｓ、ＮＨ） 、 ７．２０〜８．２０ （ｍ。
ｓ、ＮＨ） 、 ７．２０〜８．２０ （ｍ。
ｂｅｎｚｅｎｅ環Ｈ）。
実施例１４
３−エチル ５−（６−オキソブチル）２，６−シメチ
ルー４−（６−ニトロフェニル）、−１，４−ジヒドロ
ピリジン−６，５−ジカルボキシレート 黄色油状物。ＮＭＲδ（ＣＤ０１５ ） ： １．２０
（ｔ 、−０Ｏ０ＣＨ２（Ｊｊ２．１２（Ｓ、 Ｃｏ
ＣＨｓ）、２．３２（Ｓ、 ２．６−ｄｉＣＨｘ）、２
．７０（ｔ。
ルー４−（６−ニトロフェニル）、−１，４−ジヒドロ
ピリジン−６，５−ジカルボキシレート 黄色油状物。ＮＭＲδ（ＣＤ０１５ ） ： １．２０
（ｔ 、−０Ｏ０ＣＨ２（Ｊｊ２．１２（Ｓ、 Ｃｏ
ＣＨｓ）、２．３２（Ｓ、 ２．６−ｄｉＣＨｘ）、２
．７０（ｔ。
−ＣＨ２Ｃ０ＣＨ３） 、４．０８（ｑ、 −０Ｏ０Ｃ
Ｈ２０Ｈ５） 、４．２９（ｔ。
Ｈ２０Ｈ５） 、４．２９（ｔ。
Ｃ００ＣＨ２） ＋ ５．０５ （Ｓ 、Ｃ４Ｈ） ｓ
６．２６（ｂｒ ｓ、 ＮＨ） 。
６．２６（ｂｒ ｓ、 ＮＨ） 。
７、１７〜８．２２ （ｍ、 ｂｅｎｚｅｎｅ環Ｈ）。
実施例１５
３−イソプロピル ５−（６−オキソブチル） ２．
６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル） −１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（Ｓ
、 ＣＯＣＨ３） 、 ２．Ｓ ５ （８，２，６−ｄ
ｉｃｅ５） 、 ２．７６ （ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ。
６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル） −１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（Ｓ
、 ＣＯＣＨ３） 、 ２．Ｓ ５ （８，２，６−ｄ
ｉｃｅ５） 、 ２．７６ （ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ。
−ＣＨ２Ｃ０ＣＨ５）、４．５１ （ｔ、Ｊ＝６Ｈ２，
Ｃ００ＣＨ２）、４．９５（ｍ。
Ｃ００ＣＨ２）、４．９５（ｍ。
Ｊ＝６Ｈｚ、 ＣｏｏＣＨＣ，）、５．０５（８，Ｃ４
−Ｈ） 、６．８９（ｂｒｓ、ＮＨ） 。
−Ｈ） 、６．８９（ｂｒｓ、ＮＨ） 。
７．２５〜８．２０（ｍ、 ｂｅｎｚｅｎｅ環Ｈ）。
つぎに、このようにして得られる本発明物質工の一部シ
こつき、薬理作用および急性毒性試験を例示する。
こつき、薬理作用および急性毒性試験を例示する。
化合物Ａ ： ３−メチル ５−（２，２−エチレンジ
オキ３）゛ ジプロピル）２，６−シメ
チルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ
ビリジン−６，５−ジカルボキシレート（実施例１） 化合物Ｂ：３−メチル ５−（２−オキソプロピル）２
．６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（実
施例５） 化合物Ｃニジメチル ２．６−シメチルー４−（２−ニ
トロフェニル）、−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボキシレート（一般名。
オキ３）゛ ジプロピル）２，６−シメ
チルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ
ビリジン−６，５−ジカルボキシレート（実施例１） 化合物Ｂ：３−メチル ５−（２−オキソプロピル）２
．６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（実
施例５） 化合物Ｃニジメチル ２．６−シメチルー４−（２−ニ
トロフェニル）、−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボキシレート（一般名。
ニフェジピン）
冠、椎骨及び大腿動脈血流におよぼす作用穴をベンドパ
ルビタールで麻酔し、人工呼吸下に冠、椎骨及び大腿動
脈血流量ならびにその持続時間を電磁流量計にて測定し
た。また、同時に心拍数及び血圧を測定した。薬物は大
腿静脈内に投与した。
ルビタールで麻酔し、人工呼吸下に冠、椎骨及び大腿動
脈血流量ならびにその持続時間を電磁流量計にて測定し
た。また、同時に心拍数及び血圧を測定した。薬物は大
腿静脈内に投与した。
その結果は第１表に示すとおり、冠及び椎骨血流量にお
いて、化合物Ａ、Ｂは３μｙ７ｔｃｇ投与で、対照のニ
フェジピン（化合物Ｃ）に較べ、明らかな増加を認め、
その作用時間も長かった。また各薬物とも心拍数には影
響を与えず、血圧においては持続性の降圧作用を示した
。
いて、化合物Ａ、Ｂは３μｙ７ｔｃｇ投与で、対照のニ
フェジピン（化合物Ｃ）に較べ、明らかな増加を認め、
その作用時間も長かった。また各薬物とも心拍数には影
響を与えず、血圧においては持続性の降圧作用を示した
。
第１表
ランゲンドルアの摘出モルモット心臓を用いて、心収縮
力及び冠血管潅流量を測定した。
力及び冠血管潅流量を測定した。
その結果は第２表に示すとおり、化合物Ａは同濃度にお
いて、対照のニフェジピンに較べ、心臓に対する抑制が
少なく、五層流量の明らかな増加を示した。
いて、対照のニフェジピンに較べ、心臓に対する抑制が
少なく、五層流量の明らかな増加を示した。
第２表
急性毒性試験
マウスで測定したＬＤ５０値を第３表に示す。
第３表
手続補正書（自発）
昭和５６年１２月２日
特許庁長官 島 １）春 樹殿
１、事件の表示
昭和５６年特許願第１６６９６５号
２発明の名称
１．４−ジヒドロピリジン誘導体
３、補正をする者
事件との関係 特許出願人
住所 愛知県名古屋市西区児玉−丁目５番１７号
明細書
５、補正の内容
明細書全文を別紙のとおり訂正する。
明 細 書
を発明の名称
ｔ４−４ヒドロピリジン誘導体
２特許請求の範囲
一般式
（式中Ｒは直鎖状または分校状の低級アルキル基を、Ｒ
′は２または３＜トロフェニル基を、Ｘはエチレンジオ
キシ基ｔ′ＩＩ−は酸素原子を、ｎは１または２をそれ
ぞれ示す、）で表わされるエステル残基中に環状ケタ−
〜基または力〃ボニμ基を含有するｔ４−ジヒドロピリ
ジン誘導体。
′は２または３＜トロフェニル基を、Ｘはエチレンジオ
キシ基ｔ′ＩＩ−は酸素原子を、ｎは１または２をそれ
ぞれ示す、）で表わされるエステル残基中に環状ケタ−
〜基または力〃ボニμ基を含有するｔ４−ジヒドロピリ
ジン誘導体。
３、発明の詳細な説明
本発明は、一般式
（式中孔は直鎖状または分枝状の低級アルキル基を、Ｒ
′は２または５−ニトロフェニル基を、Ｘはエチレンジ
オキシ基または酸素原子を、ｎは１または２をそれぞれ
示す。）で表わされるエステル残基中に環状ケクール基
またはカルボニル基を含有する１、４−ジヒドロピリノ
ン誘導体に関する。
′は２または５−ニトロフェニル基を、Ｘはエチレンジ
オキシ基または酸素原子を、ｎは１または２をそれぞれ
示す。）で表わされるエステル残基中に環状ケクール基
またはカルボニル基を含有する１、４−ジヒドロピリノ
ン誘導体に関する。
前記の直鎖状または分枝状の低級アルキル基としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル基などが適当である。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル基などが適当である。
ジメチル ２．６−シメチノＬＡ−４−（２シトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート（一般名、ニフェジピン９特公昭４６−３７
５４９）に強い冠血管拡張作用のあることが見出されて
以来、１．４ ＝ジヒドロピリジン誘導体に関する研究
は、さかんに行われ、幾つかの特許出願（特公昭４８−
１１ｊ０２、特公昭４９−３５２７７、特開昭４９−１
０９５８４ 、特開昭５０−１０１３６５、特開昭５０
−１３１９７０など）がなされている。
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート（一般名、ニフェジピン９特公昭４６−３７
５４９）に強い冠血管拡張作用のあることが見出されて
以来、１．４ ＝ジヒドロピリジン誘導体に関する研究
は、さかんに行われ、幾つかの特許出願（特公昭４８−
１１ｊ０２、特公昭４９−３５２７７、特開昭４９−１
０９５８４ 、特開昭５０−１０１３６５、特開昭５０
−１３１９７０など）がなされている。
本発明者らは、ニフェジピンの作用がＣ，−１−＋−拮
抗作用に基づくことに興味を持ち、より優れた医薬品を
創製する目的で、鋭意に研究を重ねた結果、エステ／Ｉ
／Ｊ！Ｉ基中に環状ケタ−μ基または力ｐボエμ基を導
入することによシ、強力な冠および椎骨動脈血流増加作
用を有する本願発明物質（１）を得ることに成功した。
抗作用に基づくことに興味を持ち、より優れた医薬品を
創製する目的で、鋭意に研究を重ねた結果、エステ／Ｉ
／Ｊ！Ｉ基中に環状ケタ−μ基または力ｐボエμ基を導
入することによシ、強力な冠および椎骨動脈血流増加作
用を有する本願発明物質（１）を得ることに成功した。
本発明物質（Ｉ）は次のように製造することができる。
即ち、一般式
（式中８、Ｒ′は前記せると同じ意味）で表わされるベ
ンジリデンアセト酢酸エステ〜と、一般式（式中ｎは前
記せると同じ意味）で表わされるアミノクロトン酸エス
テルを、メタノ−μ、エタノ−Ａ／、イソプロピルアル
コ−ｐなどの反応に不活性な有機溶媒中、あるいは無溶
媒下に５０〜１５０℃で１〜２０時間反応させるととＫ
よシュステ１ｖＪ４基中に環状ケタ−〜基を含有する本
発明物質（Ｉ） （Ｘはエチレンジオキシ基を示し、Ｒ
，Ｒ’、ｎは前記せると同じ意味）を得ることができる
。
ンジリデンアセト酢酸エステ〜と、一般式（式中ｎは前
記せると同じ意味）で表わされるアミノクロトン酸エス
テルを、メタノ−μ、エタノ−Ａ／、イソプロピルアル
コ−ｐなどの反応に不活性な有機溶媒中、あるいは無溶
媒下に５０〜１５０℃で１〜２０時間反応させるととＫ
よシュステ１ｖＪ４基中に環状ケタ−〜基を含有する本
発明物質（Ｉ） （Ｘはエチレンジオキシ基を示し、Ｒ
，Ｒ’、ｎは前記せると同じ意味）を得ることができる
。
さらに、ここに得られた化合物（Ｉ）（Ｘはエチレンジ
オキシ基を示し、Ｒ，Ｒ’、ｎは前記せると同じ意味）
を、塩酸、硫酸などの酸を含有する水性ａｌｌ（メタノ
−μ、エタノール、イソゾロｅ、４／アμコーμ、アセ
トンなど）中で、室温または加熱下に１〜１０時間攪拌
することによシ、エステル残基中にカμポニｆｉ／′１
＆を含有する本発明物質σＸＩは酸素原子を示し、１％
Ｋ’Ｘ ｎＦｉ前起前記と同じ意味）を得ることがで
きる。
オキシ基を示し、Ｒ，Ｒ’、ｎは前記せると同じ意味）
を、塩酸、硫酸などの酸を含有する水性ａｌｌ（メタノ
−μ、エタノール、イソゾロｅ、４／アμコーμ、アセ
トンなど）中で、室温または加熱下に１〜１０時間攪拌
することによシ、エステル残基中にカμポニｆｉ／′１
＆を含有する本発明物質σＸＩは酸素原子を示し、１％
Ｋ’Ｘ ｎＦｉ前起前記と同じ意味）を得ることがで
きる。
なお、原料のアミノクロトン酸エステ〜（ｍ）は一般式
（式中ｉは前記せると同じ意味）で表わされるアセト酢
酸エステ〜に、メタノ−μ、エタノ−Ｊ４／１ジエチル
エーテル、ジオキサンなどの溶媒中、冷却下にアンモニ
アガスを導通することにより得られる。
酸エステ〜に、メタノ−μ、エタノ−Ｊ４／１ジエチル
エーテル、ジオキサンなどの溶媒中、冷却下にアンモニ
アガスを導通することにより得られる。
このようにして得られる本発明の目的物質（Ｉ）はニフ
ェジピンと較べ、強い冠および椎骨動脈血流増加作用を
有し、持続時間も長く、且つ、心臓抑制が弱いなど医薬
品として優れた特性を有するので産業上有用である。
ェジピンと較べ、強い冠および椎骨動脈血流増加作用を
有し、持続時間も長く、且つ、心臓抑制が弱いなど医薬
品として優れた特性を有するので産業上有用である。
つぎに、本発明物質の合成例および薬理作用について、
更に詳細に説明する。
更に詳細に説明する。
実施例１
メチル ３′シトロベンジリデンアセトアセテ−） １
０（／ 、２．２−エチレンジオキシプロピ／Ｌ／
５−アミノクロトネートＺ５ｇおよびエタノール１２０
１７！からなる混液を、１０時間還流。反応液を一夜放
置し、析出する結晶をｐ取、エタノールから再結晶して
、黄色針状晶、融点１４３’Ｃのメチ／Ｌ’ ２．２
−エチレンジオキシプロピル ２，６−ジメチノ＋、−
４−（５−トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５４カルボキシレート１１．０ＩＦ （６５％）
を得た。
０（／ 、２．２−エチレンジオキシプロピ／Ｌ／
５−アミノクロトネートＺ５ｇおよびエタノール１２０
１７！からなる混液を、１０時間還流。反応液を一夜放
置し、析出する結晶をｐ取、エタノールから再結晶して
、黄色針状晶、融点１４３’Ｃのメチ／Ｌ’ ２．２
−エチレンジオキシプロピル ２，６−ジメチノ＋、−
４−（５−トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５４カルボキシレート１１．０ＩＦ （６５％）
を得た。
ＮＭＲＪ（ＣＤＣ１５） ： １２２（３Ｉ（、ｓ）、
２．２９（６Ｈ，８）、３．５９（３１（，８）、３．
９０ （４Ｈ，ｓ ）、３．９８（２Ｈ，ｓ）、５．１
１（ＩＨ，８）、６．４８（ＩＨ，ｂｒ ｓ ）、７．
２５−８．２０（４Ｈ，ｍ）。
２．２９（６Ｈ，８）、３．５９（３１（，８）、３．
９０ （４Ｈ，ｓ ）、３．９８（２Ｈ，ｓ）、５．１
１（ＩＨ，８）、６．４８（ＩＨ，ｂｒ ｓ ）、７．
２５−８．２０（４Ｈ，ｍ）。
実施例２
メチ／Ｉ／２．２−エチレンジオキシプロピ／ｌ／
２．６−ジメチノＬ−４−（３−ニトロフェニ／Ｌ／）
−ｔ４−ジヒドロピリジン−３，５−シカルポキシレー
）８．２ｆを、１０％塩酸５ｔｘｌを含むエタノール溶
Ｉｖ５５ｍｌと共に６時間還流。
２．６−ジメチノＬ−４−（３−ニトロフェニ／Ｌ／）
−ｔ４−ジヒドロピリジン−３，５−シカルポキシレー
）８．２ｆを、１０％塩酸５ｔｘｌを含むエタノール溶
Ｉｖ５５ｍｌと共に６時間還流。
のち溶媒留去。残留物をエーテルで結晶化。酢酸エチル
−ヘキサン混液から再結晶して、黄色プリズム晶、融点
１３９テのメチル ２−オキソプロピｌし２．６−ジメ
チＩＶ−４−（３−、＝トＣ” ７ ｘ Ｌ−’／ｖ）
１，４ ：） ヒドロピリジン−６，５−ジカルボキ
シレート４．８ｊ’（６ｓ％）を得だ。
−ヘキサン混液から再結晶して、黄色プリズム晶、融点
１３９テのメチル ２−オキソプロピｌし２．６−ジメ
チＩＶ−４−（３−、＝トＣ” ７ ｘ Ｌ−’／ｖ）
１，４ ：） ヒドロピリジン−６，５−ジカルボキ
シレート４．８ｊ’（６ｓ％）を得だ。
ＮＭ−１’ｔδ（ＣＤＣｌ２）： ２．１０（３Ｈ，ｓ
）、２．３７（６Ｊ（、ｓ）、６．６７（５Ｈ，ｓ）、
４．６７（２Ｈ，ｓ）、５．１７（ＩＨｌＳ）、７．０
３−８．２＋（５，ｔＬｍ）。
）、２．３７（６Ｊ（、ｓ）、６．６７（５Ｈ，ｓ）、
４．６７（２Ｈ，ｓ）、５．１７（ＩＨｌＳ）、７．０
３−８．２＋（５，ｔＬｍ）。
実施例３
エチル ２′シトロベンジリデンアセトアセテート１５
Ｆ、 ２．２−：ｃチレンジオキシプロピ／Ｌ’ ３
−７ミノクロトネート１３ｙおよびエタノ−／Ｌ／１０
０ｚｔからなる混液を８時間還流。のち溶媒留去し、得
られた油状物ヲシリカゲルクロマトグラフィー（エーテ
ル）にて精製。黄色油状のエチル ２，２−エチレンジ
オキシプロピ／ｌ／２１６−ジメチ／＋７−４−（２シ
トロフエニル）−ｊ、４−Ｊヒドロピリジと６，５４カ
ルボキシレート１９．５ｙ（７７％）を得た。
Ｆ、 ２．２−：ｃチレンジオキシプロピ／Ｌ’ ３
−７ミノクロトネート１３ｙおよびエタノ−／Ｌ／１０
０ｚｔからなる混液を８時間還流。のち溶媒留去し、得
られた油状物ヲシリカゲルクロマトグラフィー（エーテ
ル）にて精製。黄色油状のエチル ２，２−エチレンジ
オキシプロピ／ｌ／２１６−ジメチ／＋７−４−（２シ
トロフエニル）−ｊ、４−Ｊヒドロピリジと６，５４カ
ルボキシレート１９．５ｙ（７７％）を得た。
ＮＭＲＪ（ＣＤＣｌ１５）：１．１５（３Ｈ，ｔ、 Ｊ
＝７．１Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ，ｓ）、２．３０（６
Ｈ，ｓ）、５．７７−４．５５ （４Ｆｆ、 ｍ）、３
．８８（４Ｈ，ｓ）、５．８１（ＩＨｌＳ）、６．２６
（ＩＨ，ｂｒ ｓ）、７００−７．８０（４Ｈ，、ｍ）
。
＝７．１Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ，ｓ）、２．３０（６
Ｈ，ｓ）、５．７７−４．５５ （４Ｆｆ、 ｍ）、３
．８８（４Ｈ，ｓ）、５．８１（ＩＨｌＳ）、６．２６
（ＩＨ，ｂｒ ｓ）、７００−７．８０（４Ｈ，、ｍ）
。
実施例１〜３に準じて以下の化合物を合成した。
実施例４
メチ）ｖ ２，２−エチレンジオキシプロピ）Ｖ
２，６−ジメチ７ｔ！−（２シトロフエニル）−１，ａ
−”ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボキシレート イソプロピルアノｖコール−ヘキサン混液から再結晶、
黄色プリズム晶、融点１５６′ｃ。
２，６−ジメチ７ｔ！−（２シトロフエニル）−１，ａ
−”ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボキシレート イソプロピルアノｖコール−ヘキサン混液から再結晶、
黄色プリズム晶、融点１５６′ｃ。
実施例５
メチ／Ｌ／２−オキソプロピ／Ｌ／ ２．６−ジメチ
ノド４−（２シトロフエニル）−１，４−＃ヒドロ上０
リジと３，５タカルポキシレーを 酢酸エチ／１／植キサン混液から再結晶、黄色プリズム
晶、融々、１５５℃。
ノド４−（２シトロフエニル）−１，４−＃ヒドロ上０
リジと３，５タカルポキシレーを 酢酸エチ／１／植キサン混液から再結晶、黄色プリズム
晶、融々、１５５℃。
実施例６
プロピ／Ｉ／２．２−エチレンジオキシプロピｌｖ２，
６−ジメチノμ４−（３−トロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジ冶５，５−ジカルボキシレート イソプロビルアルコール−＾・キサン混液から再結晶、
黄色プリズム晶、融へ１１５で。
６−ジメチノμ４−（３−トロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジ冶５，５−ジカルボキシレート イソプロビルアルコール−＾・キサン混液から再結晶、
黄色プリズム晶、融へ１１５で。
実施例７
エｆ−／Ｌ’ ６．３−エチレンジオキンブチ／ｌ／
２．６−１メチノμ４−（３−ニトロフェニ／ｌ／
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート エタノ−に征−チル混液から再結晶、黄色プリズム晶、
融つ、１３６℃。
２．６−１メチノμ４−（３−ニトロフェニ／ｌ／
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート エタノ−に征−チル混液から再結晶、黄色プリズム晶、
融つ、１３６℃。
実施例８
エチ／Ｌ’ ２．２−エチレンジオキノプロビル ２
．６−ジメチノμ４−（５＜トロフェニ／Ｌ／ ）−１
，４−Ｊヒドロピリジン−６，５−ジカルボキシレート エタノールから再結晶、黄色針状晶、融点１５３℃。
．６−ジメチノμ４−（５＜トロフェニ／Ｌ／ ）−１
，４−Ｊヒドロピリジン−６，５−ジカルボキシレート エタノールから再結晶、黄色針状晶、融点１５３℃。
実施例９
メチル ３．３−エチレンジオキシブチル ２，６−ジ
メチ）Ｌ＆−４−（２−トロフェニｙｖ ）−ｔ←４ヒ
ドロピリジ７−３．５−ジカルボキシレート 黄色油状物。ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） ： １．２５
（汎Ｓ）、ｊ、８２−２．１７（２Ｈ，ｍ）、２．２６
（３Ｈ，ｓ ）、２．３１ （３Ｉ（、ｓ ）、３．８
４−４．４０（６Ｈ，ｍ、 ３．８７（４Ｈ，ｓ））、
５．７６（１）Ｌ、 ８）、６．２０ （１Ｈ，ｂｒ
ｓ ）、７．０６−７．８５（４Ｈ。
メチ）Ｌ＆−４−（２−トロフェニｙｖ ）−ｔ←４ヒ
ドロピリジ７−３．５−ジカルボキシレート 黄色油状物。ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） ： １．２５
（汎Ｓ）、ｊ、８２−２．１７（２Ｈ，ｍ）、２．２６
（３Ｈ，ｓ ）、２．３１ （３Ｉ（、ｓ ）、３．８
４−４．４０（６Ｈ，ｍ、 ３．８７（４Ｈ，ｓ））、
５．７６（１）Ｌ、 ８）、６．２０ （１Ｈ，ｂｒ
ｓ ）、７．０６−７．８５（４Ｈ。
ｍ）。
実施例１０
イソプロピ／Ｌ’ ３．３−ｒ−チレンジオキシプチ
ル ２，６−シメチルーー（３＝ ）ロフェニ／ｌ／
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−）カルボキシ
レート イソプロビルアルコール−イソプロビルエーテル混液か
ら再結晶、黄色プリズム晶、融慨１２８’（：。
ル ２，６−シメチルーー（３＝ ）ロフェニ／ｌ／
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−）カルボキシ
レート イソプロビルアルコール−イソプロビルエーテル混液か
ら再結晶、黄色プリズム晶、融慨１２８’（：。
実施例１１
イソプロピ／ｌ／ ２．２−エチレンジオキシプロピ
ル２．６−シメチ／ＬＡ−４−（３−トロフェニ／ｌ／
）−１，４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボキ
シレート酢酸エチル−ヘキサン混液から再結晶、黄色針
状晶、融点１２６℃。
ル２．６−シメチ／ＬＡ−４−（３−トロフェニ／ｌ／
）−１，４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボキ
シレート酢酸エチル−ヘキサン混液から再結晶、黄色針
状晶、融点１２６℃。
実施例１２
イソプロピ）Ｖ ２−オキソプロピ／Ｌ／ ２；Ｉ
Ｓ−ジメチノＬ４−４−（５−＝トロフｘ ＝ ｉｖ
）−１，４−ジヒドロピリジ７−５．５−ジカルボキシ
レート 黄色油状物。ＮＭＲａ（ＣＤＣ１３） ： １．１５
（３Ｉ（ｄ、 Ｊ＝６．０Ｈｚ ）、１．２５ （３Ｈ
ＳｄＳＪ＝６．０Ｈｚ ）、２．０５（３Ｈ，ｓ ）、
２．３３（６ＨＸｓ）、４．６６ （２Ｈ。
Ｓ−ジメチノＬ４−４−（５−＝トロフｘ ＝ ｉｖ
）−１，４−ジヒドロピリジ７−５．５−ジカルボキシ
レート 黄色油状物。ＮＭＲａ（ＣＤＣ１３） ： １．１５
（３Ｉ（ｄ、 Ｊ＝６．０Ｈｚ ）、１．２５ （３Ｈ
ＳｄＳＪ＝６．０Ｈｚ ）、２．０５（３Ｈ，ｓ ）、
２．３３（６ＨＸｓ）、４．６６ （２Ｈ。
Ｓ）、４．９７（ＩＨ，ｍ）、５．１３（、ＩＦＬ８）
、６．８３（ＩＨ，ｂｒ ｓ）、Ｚ２５−８．３０（４
艮ｍ）。
、６．８３（ＩＨ，ｂｒ ｓ）、Ｚ２５−８．３０（４
艮ｍ）。
実施例１３
）ｆ−／ｌ／３−、ｔキ”／フー／−／Ｌ／ ２．６
−ジメチ／ＬＡ−４−（３−ニトロフェニ／Ｌ／ ）−
１，４−ジヒドロピリジ許へ５−Ｊカルボキシレート 黄色油状物。ＮＭＲδ（ＣＤＣ１ｘ）：２．１５（３鳳
ｓ）、２．５５（６Ｈ。
−ジメチ／ＬＡ−４−（３−ニトロフェニ／Ｌ／ ）−
１，４−ジヒドロピリジ許へ５−Ｊカルボキシレート 黄色油状物。ＮＭＲδ（ＣＤＣ１ｘ）：２．１５（３鳳
ｓ）、２．５５（６Ｈ。
Ｓ）、２．７５ （２ＨＳｔ 、 Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ
）、’！ｓ、６６ （３Ｈ，’ｓ ）、４．５３ （
２１４ｔ、 Ｊ ＝６．０Ｈｚ）、５．０６（１Ｈ，８
）、６．５０（１８，ｂｒ ｓ）、７．２０−８．２０
（４Ｈ，ｍ）。
）、’！ｓ、６６ （３Ｈ，’ｓ ）、４．５３ （
２１４ｔ、 Ｊ ＝６．０Ｈｚ）、５．０６（１Ｈ，８
）、６．５０（１８，ｂｒ ｓ）、７．２０−８．２０
（４Ｈ，ｍ）。
実施例１４
エチル ５−オキソブチ／Ｌ’ ２．６−ジメチノド
４−１：３−ニトロフェニ／ｌ／ ）−１，４−ジヒド
ロピリジ：／ｃ−３，５−ジカルボキシレート 黄色伸状物、 ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）： ｊ、２０（
３ｆ（、ｔ、 Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．１２（３）Ｌ８
）、２．３２（６ｆ（、ｓ）、２．７０ （２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝６．０ Ｈｚ ）、４．０８（２１（。
４−１：３−ニトロフェニ／ｌ／ ）−１，４−ジヒド
ロピリジ：／ｃ−３，５−ジカルボキシレート 黄色伸状物、 ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）： ｊ、２０（
３ｆ（、ｔ、 Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．１２（３）Ｌ８
）、２．３２（６ｆ（、ｓ）、２．７０ （２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝６．０ Ｈｚ ）、４．０８（２１（。
ｑＳＪ＝７．０Ｈｚ ）、４．２９ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ
＝６．０Ｈｚ ）、５．０３ （Ｉ Ｉ（、ｓ ）、６
．２６（１Ｈ。
＝６．０Ｈｚ ）、５．０３ （Ｉ Ｉ（、ｓ ）、６
．２６（１Ｈ。
ｂｒ ｓ）、７１７−８．２２（４Ｈ，ｍ）。
実施例１５
イソプロピル ３−オキソブチル−２，６−シメチルー
４−（３−）ロフェニル）−ｔ４−ジヒドロピリジμ３
，５−ジカルボキシレート 黄色油吠物。ＮＭＲａ（ＣＤＣ１３） ： １１５（３
Ｈ，ｄＸＪ＝６．０Ｈｚ ）、１．３０（３１（、ｄ、
Ｊ＝６．０Ｈｚ ）、２４５ （５１１，ｓ ”）、
２．３５（６Ｈ，ｓ ）、２．７６（２Ｈ１ｔ、 Ｊ＝
６．０Ｈｚ ）、４．３１ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．Ｏ
Ｈｚ ）、４．９５（Ｌ［ｍ）、ｓ、ｏ ｓ Ｃ１ｒＬ
Ｓ）、６．８９ （ＩＨ，ｂｒ ｓ ）、７．２３−８
．２０（４Ｈ，ｍ）。
４−（３−）ロフェニル）−ｔ４−ジヒドロピリジμ３
，５−ジカルボキシレート 黄色油吠物。ＮＭＲａ（ＣＤＣ１３） ： １１５（３
Ｈ，ｄＸＪ＝６．０Ｈｚ ）、１．３０（３１（、ｄ、
Ｊ＝６．０Ｈｚ ）、２４５ （５１１，ｓ ”）、
２．３５（６Ｈ，ｓ ）、２．７６（２Ｈ１ｔ、 Ｊ＝
６．０Ｈｚ ）、４．３１ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．Ｏ
Ｈｚ ）、４．９５（Ｌ［ｍ）、ｓ、ｏ ｓ Ｃ１ｒＬ
Ｓ）、６．８９ （ＩＨ，ｂｒ ｓ ）、７．２３−８
．２０（４Ｈ，ｍ）。
実施例１６
エチル ２−オキソプロピ／Ｌ／ ２．６−ジメチノ
ト４−（３シトロフエニル）−１，４−５７ヒドロピリ
シた３、５−ジカルボキシレート イソプロビルアルコールから再結晶、淡黄色針状晶、融
点１５６℃。
ト４−（３シトロフエニル）−１，４−５７ヒドロピリ
シた３、５−ジカルボキシレート イソプロビルアルコールから再結晶、淡黄色針状晶、融
点１５６℃。
実施例１７
プロピル ２−オキソプロピ／Ｌ’ ２．６−ジメチ
ノＬ４−４−（３シ）ロフェニル）−１，４−７ヒドロ
ピリジンー６．５−ジカルボキシレート ジクロルメタとエーテル混液から再結晶、淡黄色針状晶
、融点１０１′Ｃ０ 実施例１８ メチ）Ｌ’ ６．３−エチレンジオキシフチル ２，
６−ジメチ／ＬＡ−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボキシレート エルツー１ｖ−ｘ−チル混液から再結晶、黄色プリズム
晶、融点１５６℃。
ノＬ４−４−（３シ）ロフェニル）−１，４−７ヒドロ
ピリジンー６．５−ジカルボキシレート ジクロルメタとエーテル混液から再結晶、淡黄色針状晶
、融点１０１′Ｃ０ 実施例１８ メチ）Ｌ’ ６．３−エチレンジオキシフチル ２，
６−ジメチ／ＬＡ−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボキシレート エルツー１ｖ−ｘ−チル混液から再結晶、黄色プリズム
晶、融点１５６℃。
なお、原料の２．２−エチレンジオキシプロピルおよび
３．３−エチレンジオキシブチ／Ｌ／３−アミノクロト
ネートは、参考例の方法で合成した。
３．３−エチレンジオキシブチ／Ｌ／３−アミノクロト
ネートは、参考例の方法で合成した。
参考例１
２．２−エチレンジオキシブレパノール２０ｙトヘンゼ
ン１００＃Ｉ／の混液に、５０％水素化ナトリウム１０
０ｑを加え、ついで還流下にジケテン２０ｐを滴下、２
時間還流後、溶媒を留去し、残留物を減圧蒸留して、無
色油状、洲点９０’ｃ（６ｆ１ｍＨｆ ）の２．２−エ
チレンジオキシプロピル アセトアセテート２１．５
ｆ （７’０％）を得た。
ン１００＃Ｉ／の混液に、５０％水素化ナトリウム１０
０ｑを加え、ついで還流下にジケテン２０ｐを滴下、２
時間還流後、溶媒を留去し、残留物を減圧蒸留して、無
色油状、洲点９０’ｃ（６ｆ１ｍＨｆ ）の２．２−エ
チレンジオキシプロピル アセトアセテート２１．５
ｆ （７’０％）を得た。
ＮＭＲＪ（（Ｊ）Ｃ１ｓ）：１．４０（３Ｈ，ｓ）、２
．３０．（３）−１、Ｓ）、３．５０ （２Ｈ，ｓ ）
、５．９９ （４Ｈ，ｓ ）、４．０１ （２ＨＳｓ
）。
．３０．（３）−１、Ｓ）、３．５０ （２Ｈ，ｓ ）
、５．９９ （４Ｈ，ｓ ）、４．０１ （２ＨＳｓ
）。
つぎに、２．２−エチレンジオキシプロピル アセトア
セテート１９ｇとメタノール１００肩ｌのＵ腋Ｋ、氷冷
攪拌下、アンモニアガスを２．５詩間導通。のち溶媒留
去、残留物を減子蒸留して、淡黄円油状、沸点１２０℃
（５ｍｍＨｇ）の２．２−エチレンジオキシプロピル
５−アミノクロトネート１６ｆＩ（８４％）を得た。
セテート１９ｇとメタノール１００肩ｌのＵ腋Ｋ、氷冷
攪拌下、アンモニアガスを２．５詩間導通。のち溶媒留
去、残留物を減子蒸留して、淡黄円油状、沸点１２０℃
（５ｍｍＨｇ）の２．２−エチレンジオキシプロピル
５−アミノクロトネート１６ｆＩ（８４％）を得た。
ＮＭＲδ（ＣＤＣ１５）：１．４３（３Ｈ，ｓ）、１．
９７ （３１（、ｓ ）、４．００（ａｌｌ、、 ｓ）
、４．０３（２１（、ｓ）、４．ｓ；’（ＩＨ，ｓ ｌ
ｉｋｅ ）、６．５０（ＩＨ，ｂｒ）。
９７ （３１（、ｓ ）、４．００（ａｌｌ、、 ｓ）
、４．０３（２１（、ｓ）、４．ｓ；’（ＩＨ，ｓ ｌ
ｉｋｅ ）、６．５０（ＩＨ，ｂｒ）。
参考例２
参考例１と同ようにして以下の化合物を合成した。
６．６−エチレンジオキシグチル アセトアセテート
無色油状物、沸点１２０′ｃ（５ｇｕｎＨｆ ）。
ＮＭＲδ（ＣＩ）Ｃ１５）： １．３５（３Ｈ，８）、
２．［１５（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝＝７．Ｑ Ｈｚ ）、２
．６０（５Ｈ，ｓ ）、３．５５（２鳳Ｓ）、３．９８
（４塊Ｓ）、４，５’０ （２Ｉ（、ｔ、 Ｊ＝ｌＱ
ｒ−ｉｚ ）。
２．［１５（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝＝７．Ｑ Ｈｚ ）、２
．６０（５Ｈ，ｓ ）、３．５５（２鳳Ｓ）、３．９８
（４塊Ｓ）、４，５’０ （２Ｉ（、ｔ、 Ｊ＝ｌＱ
ｒ−ｉｚ ）。
６．３−エチレンジオキシグチル ３−アミノクロトネ
ート 淡黄色油状物、沸点１４４℃（４ＩＨｇ）。
ート 淡黄色油状物、沸点１４４℃（４ＩＨｇ）。
ＮＭ Ｒδ（ＣＩ）Ｃ１５） ： １．４０ （５ＦＬ
、 ｓ ）、１．９３（３Ｈ，ｓ）、２’、０４ （２
Ｈ，ｔ。
、 ｓ ）、１．９３（３Ｈ，ｓ）、２’、０４ （２
Ｈ，ｔ。
Ｊ＝ＺＯｆ１ｇ ）、＆９４（４Ｈ，Ｉ）、４．１６
（２ａ、 ｔ、 Ｊ＝７．０Ｈｚ ）、４４４（ＩＨ，
，１１１１ｏｅ ）、６．５０（２１４ｂｒ）。
（２ａ、 ｔ、 Ｊ＝７．０Ｈｚ ）、４４４（ＩＨ，
，１１１１ｏｅ ）、６．５０（２１４ｂｒ）。
つぎに、このようにして得られた本発明物質（Ｉ）の一
部につき、薬理試験および急性毒性試験の結果を例示す
る。
部につき、薬理試験および急性毒性試験の結果を例示す
る。
化合物ム：メチ／′ｖ２．２−エチレンジオキＶプロピ
ル ２．６−ジメチＰ−４−４，３−トロｙ 、 ＝ｉ
ｖ ） −１，４−’）ヒドロビリジｙ−４ｓ−ｉカμ
ボキ￥Ｖ−）（実施例１） 化合物Ｂ：メチ／Ｌ／２−オキソプロピＡ／ ２，４
−ジメチＰ−４−（２り）ロフェニル）−一４イヒドロ
ビリジ７−１．５−’、）カルボキンレート（実施例５
）化合物Ｃニジメチ／ｌ／ ２．６−ジメチ／Ｌ４−
４べ２シトロフエニＡ／）−１，４−ジヒドロビリジ：
／−４５９カρボキシレート（一般名、ニフェジピン） 冠、椎骨及び大腿動脈血流におよほず作用犬ヲベントバ
ルビター〃で麻酔し、人工呼吸下に冠、椎骨及び大腿動
脈血流量ならびにその持続時間を電磁流量針にて測定し
た。また、開時に心拍数及び血圧を測定した。薬物は大
腿静脈内に投与した。
ル ２．６−ジメチＰ−４−４，３−トロｙ 、 ＝ｉ
ｖ ） −１，４−’）ヒドロビリジｙ−４ｓ−ｉカμ
ボキ￥Ｖ−）（実施例１） 化合物Ｂ：メチ／Ｌ／２−オキソプロピＡ／ ２，４
−ジメチＰ−４−（２り）ロフェニル）−一４イヒドロ
ビリジ７−１．５−’、）カルボキンレート（実施例５
）化合物Ｃニジメチ／ｌ／ ２．６−ジメチ／Ｌ４−
４べ２シトロフエニＡ／）−１，４−ジヒドロビリジ：
／−４５９カρボキシレート（一般名、ニフェジピン） 冠、椎骨及び大腿動脈血流におよほず作用犬ヲベントバ
ルビター〃で麻酔し、人工呼吸下に冠、椎骨及び大腿動
脈血流量ならびにその持続時間を電磁流量針にて測定し
た。また、開時に心拍数及び血圧を測定した。薬物は大
腿静脈内に投与した。
その結果は第１表に示すとおシ、冠及び椎骨血流量にお
いて、化合物ム、Ｂは５ｐＩＡ投与で、対照のニアニジ
ビン（化金物Ｃ）に較べ、明らかな増加を認め、その作
用時間も長かつ丸、また各薬物とも血圧においては持続
性の降圧作用を示した。
いて、化合物ム、Ｂは５ｐＩＡ投与で、対照のニアニジ
ビン（化金物Ｃ）に較べ、明らかな増加を認め、その作
用時間も長かつ丸、また各薬物とも血圧においては持続
性の降圧作用を示した。
第１表
４μモツト摘出心臓に対する作用
フンゲンドμフ法にしたがって摘出七μモット心臓を用
いて、心収縮力及び冠血管潅流量を測定し九。
いて、心収縮力及び冠血管潅流量を測定し九。
その結果は第２表に示すとおシ、化合物ムは同濃度にお
いて、対照のニアニジビンに較べ、心臓に対する抑制が
弱く、冠部流量の明らかな増加を示し九。
いて、対照のニアニジビンに較べ、心臓に対する抑制が
弱く、冠部流量の明らかな増加を示し九。
第２表
急性毒性試験
マウスで測定した１１）ｓｏ値を第辱表Ｋｉす。
第５表
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 （式中８は直鎖状または分校状の低級アルキル基を、Ｒ
１は２または５＜）ロフェニル基を、Ｘはエチレンジオ
キシ基またはオキソ基を、ｎは１または２をそれぞれ示
す）で表わされる５位カルボン酸エステル残基中にカル
ボニル基または環状ケタール基を含有するｔ４−ジヒド
ロピリジンｍ４ｔｌＦ。
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16696381A JPS5867668A (ja) | 1981-10-19 | 1981-10-19 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| GB08229020A GB2111978B (en) | 1981-10-19 | 1982-10-11 | 1 4-dihydropyridine compounds |
| AU89317/82A AU555036B2 (en) | 1981-10-19 | 1982-10-13 | 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine derivatives |
| CH6058/82A CH650498A5 (de) | 1981-10-19 | 1982-10-18 | 1,4-dihydropyridinverbindungen. |
| IT49295/82A IT1189393B (it) | 1981-10-19 | 1982-10-18 | Composti di 1,4-diidropiridina |
| NL8204014A NL194203C (nl) | 1981-10-19 | 1982-10-18 | 1,4-dihydropyridineverbindingen en farmaceutisch preparaat dat ÚÚn of meer van deze bevat. |
| SE8205905A SE442864B (sv) | 1981-10-19 | 1982-10-18 | 1,4-dihydropyridinforeningar |
| FR8217497A FR2514761B1 (fr) | 1981-10-19 | 1982-10-19 | Nouvelles 1,4-dihydropyridines, utiles notamment comme hypotenseurs |
| DE19823238705 DE3238705A1 (de) | 1981-10-19 | 1982-10-19 | 1,4-dihydropyridine und diese enthaltende arzneimittel |
| US06/435,183 US4446325A (en) | 1981-10-19 | 1982-10-19 | 1,4-Dihydropyridine compounds |
| KR8204705A KR880002704B1 (ko) | 1981-10-19 | 1982-10-19 | 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법 |
| CA000413717A CA1177079A (en) | 1981-10-19 | 1982-10-19 | 1,4-dihydropyridene compounds |
| ES517022A ES8406439A1 (es) | 1981-10-19 | 1982-10-19 | Procedimiento de preparar compuestos 1,4-dihidropiridinicos. |
| ES527980A ES527980A0 (es) | 1981-10-19 | 1983-11-30 | Procedimiento de preparar compuestos 1,4-dihidropiridinicos. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16696381A JPS5867668A (ja) | 1981-10-19 | 1981-10-19 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5867668A true JPS5867668A (ja) | 1983-04-22 |
| JPS611066B2 JPS611066B2 (ja) | 1986-01-13 |
Family
ID=15840861
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16696381A Granted JPS5867668A (ja) | 1981-10-19 | 1981-10-19 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5867668A (ja) |
-
1981
- 1981-10-19 JP JP16696381A patent/JPS5867668A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS611066B2 (ja) | 1986-01-13 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |