CH650498A5

CH650498A5 - 1,4-dihydropyridinverbindungen.

Info

Publication number: CH650498A5
Application number: CH6058/82A
Authority: CH
Inventors: Sachio Ohno; Kiyoshi Mizukoshi; Osamu Komatsu; Kenzi Ichihara; Takashi Morishima
Original assignee: Maruko Pharmaceutical Co
Priority date: 1981-10-19
Filing date: 1982-10-18
Publication date: 1985-07-31
Also published as: GB2111978A; US4446325A; GB2111978B; KR840001954A; IT1189393B; DE3238705A1; NL8204014A; ES8504127A1; AU555036B2; FR2514761B1; AU8931782A; IT8249295A0; ES517022A0; SE442864B; ES8406439A1; SE8205905L; KR880002704B1; CA1177079A; NL194203B; DE3238705C2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 1,4-Dihydropyridinverbindungen, die hervorragende gefässerweiternde Wirkung, insbesondere auf Coronar-, Vertebral- und Femo-ralarterien, sowie blutdrucksenkende und antihypertensive Wirksamkeit aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten 1,4-Dihydropyridinverbindungen der Formel I.

Bisher war es bekannt, dass 2,6-Dimethyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylatverbindungen interessante pharmakologische Wirksamkeiten aufweisen, wie gefässerweiternde und blutdrucksenkende Wirksamkeit, wie beispielsweise beschrieben in «Naturwissenschaften», 58, S. 578 (1972); «J. Pharm. Pharmacol.», 24 S. 917 (1972); Forsch.»,22, S. 1 (1971); «Arzneim.-Forsch.», 30, S. 2144 (1980); «J. Pharm. Sei.», 62, S. 580 (1973); «J. Med. Chem.», 17, S. 956 (1974); BE-PS 689 377; US-PS 3 485 847. Von diesen bekannten Verbindungen ist das in der genannten US-PS 3 485 847 beschriebene Dimethyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitro-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat nun unter der Handelsbezeichnung «Nifedipine» als Kranzarterien erweiterndes Mittel im Handel erhältlich. Diese Verbindung ist jedoch hinsichtlich der Dauer der gefasserweiternden Wirksamkeit und seinen Nebenwirkungen immer noch unbefriedigend.

Ausserdem ist «Nifedipine» äusserst unstabil gegen Lichteinwirkung und dieser Nachteil führt zu zahlreichen Problemen bei der Herstellung von diese Verbindung enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen, wie beschrieben in «Kiso To Rinsho» (Tokyo), 6, S. 259 (1972); «Arzneim.-

Forsch.», 28, S. 2188 (1978); «Yakugaku Zasshi», 101, S. 1149 (1981), etc.

Unter diesen Umständen wurden verschiedene Bestrebungen unternommen, l,4-Dihydropyridin-3,5-dicarboxy-5 lat-Derivate mit höherer pharmakologischer Wirksamkeit und Stabilität gegen Licht und geringeren Nebenwirkungen zu entwickeln und derartige Derivate sind beispielsweise beschrieben in den DE-OS 2 747 513,2 841 667,2 847 237, 2 921 429,2 847 236,1 963 188,1 923 990,2 117 571,

io 2 117 573,2 005 116,2 218 644 und 2 549 568; und in den JP-OS 84 576/75,101 365/75,131 970/75,40 576/75,12 632/76, 95 976/78,9083/80,40 678/80,127 356/81, etc.

Die meisten dieser in den vorstehend angeführten Vorveröffentlichungen beschriebenen Verbindungen verlangen 15 jedoch noch weitere Verbesserungen hinsichtlich deren pharmakologischer Wirksamkeit, Absorption im Verdauungstrakt, Nebenwirkungen, Toxicität und/oder Lichtstabilität.

Als Resultat ausgedehnter Forschungen zur Behebung der Nachteile dieser bekannten 1,4-Dihydropyridinverbin-20 düngen, wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen 1,4-Dihydropyridinverbindungen der Formel I ausgesprochen hervorragende Eigenschaften in jeder Hinsicht aufweisen.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemässen 1,4-Dihydropyridinverbindungen der Formel I ausgesprochen 25 starke Kranzarterien und Vertebralarterien erweiternde, blutdrucksenkende und antihypertensive Wirksamkeit und sind somit nützliche pharmazeutische Mittel zur Verhinderung und Behandlung von ischämischem Herzversagen, zerebralen Zirkulationsstörungen, Hypertension und/oder 30 Komplikationen dieser Störungen. Ausserdem sind diese Verbindungen von geringer Toxicität und stabil gegen Lichteinwirkung.

Es war ebenfalls bekannt, dass 2,6-Dimethyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat-Derivate nach der soge-35 nannten Hantzsch-Reaktion oder Modifikationen davon hergestellt werden können, d.vh. durch Reaktion eines Ben-zylidinacetoacetat-Derivats und eines ß-Aminocrotonat-Derivats oder eines Benzylidenacetoacetats, eines Acetoace-tat-Derivats und Ammoniak, wie beispielsweise beschrieben 40 in «Ann.», 215, S. 1, (1882); «Ber.», 15, S. 2914 (1882); «ibid», 17, S. 1521 (1884); «ibid», 17, S. 2903 (1884); «ibid», 20, S. 1338 (1887); «ibid», 31, S. 743 (1898); «J. Chem. Soc.», S. 413 (1943); «J. Amer. Chem. Soc.», 71, S. 4003 (1949); «J. Org. Chem.», 30, S. 1914 (1965). Die 1,4-Dihydropyridinver-45 bindungen der Formel I können aus handelsüblichen Ausgangsmaterialien leicht nach konventionellen Methoden hergestellt werden, wie nachstehend im einzelnen beschrieben.

Die erfindungsgemässen 1,4-Dihydropyridinverbindun-gen der Formel I können nach den nachstehenden alternati-50 ven Methoden hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I, worin X Ethylendioxy, Trimethylendioxy, Ethylendithio, Trimethylendithio oder Ethylen bedeutet, können hergestellt werden durch Reaktion eines Benzyliden-acetoacetats der Formel

55 2.

RCH=CC0oR

I 2 "

COCH3

60

worin R 2- oder 3-Nitrophenyl, und R1 gerade- oder ver-zweigtkettiges Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeuten, mit einem Aminocrotonat der Formel x

II 2

ss CH,C=CHCOO (CH~) C-RÄ

| 1 n III

NH2

3

650 498

worin R2 Wasserstoff oder Methyl, X eine wie vorstehend definierte Gruppe jedoch nicht Sauerstoff, und n die ganze Zahl 1 oder 2 bedeuten, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkanol mit 1-4 C-Atomen, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol und dgl., bei 50-150 °C während 1-20 h, unter Einsatz equimola-rer Mengenanteile der Reaktanten der Formeln II und III.

Die Verbindungen der Formel I, worin X eine der vorstehend definierten Gruppen, jedoch nicht Sauerstoff bedeutet, können auch hergestellt werden durch Reaktion von 2- oder 3-Nitrobenzaldehyd, einem Aminocrotonat der Formel

CHjOCHCOJR IV

nh2

worin R1 die vorstehend definierte Bedeutung hat, und einem Acetoacetat der Formel

X

R 2

ch3coch2co2(ch2)nC-R y worin R2 die vorstehend definierte Bedeutung hat, und X eine der vorstehend definierten Gruppen, jedoch nicht Sauerstoff bedeutet, bei 50-150 °C während 1-20 h in einem Molverhältnis des Benzaldehyds zum Aminocrotonat der Formel IV von 1:1 und einem geringfügigen molaren Über-schuss des Acetoacetats, beispielsweise in einem Molverhältnis von Benzaldehyd: Aminocrotonat (IV): Acetoacetat (V) von 0,7:0,7:1. Die Verbindungen der Formel I, worin X eine der vorstehend definierten Gruppen, jedoch nicht Sauerstoff bedeutet, können auch hergestellt werden durch Reaktion von Benzyliden-acetoacetat der Formel

X

» 2

RCH=CCO~(CH-) C-R

| 2 2 Ii VI

coch3

worin R und R2 die vorstehend definierte Bedeutung haben, und X eine der vorstehend definierten Gruppen jedoch nicht Sauerstoff bedeutet, mit einem Aminocrotonat der vorstehenden Formel IV in ungefähr equimolaren Mengenanteilen in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Isopropylether, etc. bei 50-150 °C während 2-10 h.

Die Verbindungen der Formel I, worin X Sauerstoff bedeutet, können hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel I, worin X Ethylendioxy oder Trimethylendioxy bedeutet, in einem wässrigen Medium, beispielsweise einem gemischten Lösungsmittelsystem, enthaltend Wasser und Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton oder dgl., das eine Säure, wie Salz-, Schwefelsäure oder dgl. in einer Konzentration von etwa 10 Gew.-% enthält, bei 50-100 °C während 1-10 h.

Alternativ können die Verbindungen der Formel I, worin X Ethylendioxy, Trimethylendioxy, Ethylendithio oder Trimethylendithio bedeutet, hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel I, worin X Sauerstoff bedeutet, mit 1,2-Ethandiol, 1,3-Propandiol, 1,2-Ethandithiol oder 1,3-Propandithiol in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluol-sulfonsäure, Bortrifluorid, etc., bei 0-150 °C während 1-24 h in einem Molverhältnis von 3-10 mol des Diols oder Di-thiols/mol der Verbindung der Formel I, worin X Sauerstoff bedeutet.

Einige der als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel II sind neu und diese neuen Verbindungen können leicht nach konventionellen Methoden hergestellt werden, wie beispielsweise beschrieben in «Organic Reactions XV», S. 204 (1967) nach dem Reaktionsschema:

10

15

20

25

30

<°> CHO + CH3C0CH2C02Et > <

Das als Ausgangsmaterial verwendete Aminocrotonat der vorstehenden Formel III kann hergestellt werden durch Einleiten von gasförmigem Ammoniak in eine Lösung einer bekannten Acetoacetatverbindung der Formel V in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Diethylether, Di-oxan und dgl. unter Kühlung, beispielsweise mittels Eis.

Andere Ausgangsmaterialien, d. h. Aminocrotonate der Formel IV und Benzyliden-acetoacetate der Formel VI, können nach der vorstehend beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können oral, intrarectal oder parenteral, allein oder in Mischung mit anderen pharmazeutischen Trägern, Streck-, Binde-, Gleitmitteln und dergleichen, in Dosierungsformen, wie Tabletten, Pastillen, Pillen, Granulat, Pulver, Kapseln, Ampullen-Zubereitungen, Suppositorien und dgl., verabreicht werden. Geeignete Träger, Streck-, Binde-, Gleitmittel und dergleichen, für die Formulierung der vorstehend angeführten Dosierungsformen, sind beispielsweise Stärke, Dextrin, Sucrose, Lactose, Kieselsäure, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Glycerin, Agar, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Paraffin, Cetylalko-hol, Stearinsäureester, Kaolin, Bentonit, Talkum, Kalium-

2/ CH=CC02Et coch3

und Magnesiumstearat, Polyethylenglykol, Wasser, Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol und dgl.

Die Dosierung von Verbindungen der Formel I bei oraler Verabreichung liegt üblicherweise im Bereich von so 0,005-20 mg/kg Körpergewicht/d, die jedoch in Abhängigkeit der Ernsthaftigkeit des zu behandelnden Zustandes, des Alters des Patienten und anderen variierenden Faktoren zweckentsprechend herab- oder heraufgesetzt werden kann.

In den nachstehenden Bezugsbeispielen und Beispielen 55 wird die Erfindung weiterhin erläutert. Prozentuale Konzentrationsangaben sind gewichtsmässig, wenn nichts anderes angegeben ist.

Bezugsbeispiel 1 60 100 mg 50%iges Natriumhydrid wurden einem Gemisch von 20 g 2,2-Ethylendioxypropanol und 100 ml Benzol zugesetzt und in das Gemisch wurden bei Rückflusstemperatur 20 g Diketen eingetropft. Nach Einhaltung der Rückflusstemperatur während 2 h wurde das Lösungsmittel aus dem 65 Gemisch abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei mit 70% Ausbeute 21,5 g 2,2-Ethylendioxypropylacetoacetat in Form eines farblosen Öls mit Kp. 90 °C/8 mbar erhalten wurden.

650 498

4

NMR (CDC13)5:1,40 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,99 (4H, s), 4,01 (2H, s)

Bezugsbeispiel 2 Durch ein Gemisch von 19 g 2,2-Ethylendioxypropyl-acetoacetat und 100 ml Methanol wurde unter Eiskühlung und Rühren während 2,5 h Ammoniakgas geleitet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei mit 84% Ausbeute 16 g 2,2-Ethylen-dioxypropyl-3-aminocrotonat in Form eines hellgelben Öls mit Kp. 120 °C/6,6 mbar erhalten wurden.

NMR (CDC13) 5:1,43 (3H, s), 1,97 (3H, s), 4,00 (4H, s), 4,03 (2H, s), 4,57 (1H, s ähnlich) 6,50 (1H, br)

Die folgenden Verbindungen der Bezugsbeispiele 3 und 4 als Ausgangsmaterialien wurden auf gleiche Art hergestellt, wie in den Bezugsbeispielen 1 und 2 beschrieben.

Bezugsbeispiel 3 3,3-Ethylendiöxybutyl-acetoacetat in Form eines farblosen Öls mit Kp. 120 °C/6,6 mbar.

NMR (CDC13) 8:1,33 (3H, s), 2,05 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,60 (3H, s), 3,53 (2H, s), 3,98 (4H, s), 4,30 (2H, t,

J = 7,0 Hz)

Bezugsbeispiel 4 3,3-Ethylendioxybutyl-3-aminocrotonat in Form eines hellgelben Öls mit Kp. 144 °C/5,3 mbar.

NMR (CDCI3) 5: 1,40 (3H, s), 1,93 (3H, s), 2,04 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,94 (4H, s), 4,16 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,46 (1H, s ähnlich), 6,50 (2H, br)

Bezugsbeispiel 5 0,1 g 50%iges Natriumhydrid wurde zu 25 g Cyclopro-pylmethanol gegeben und dann wurden unter Rühren bei 50-60 °C 29 g Diketen in das Gemisch eingetropft. Nach Ab-schluss der Zugabe wurde das Gemisch während 1 h bei der gleichen Temperatur gehalten. Das gebildete Öl wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei mit 93% Ausbeute 50 g Cyclopropylmethyl-acetoacetat in Form eines farblosen Öls mit Kp. 78 °C/5,3 mbar erhalten wurden.

NMR (CDCI3) S: 0,13-0,74 (4H, m), 1,16 (1H, m), 2,28 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,99 (2H, d, J=7,5 Hz)

Bezugsbeispiel 6 21g Cyclopropylmethyl-acetoacetat wurden in 100 ml Methanol gelöst und in die Lösung wurde unter Eiskühlung während 5 h Ammoniakgas eingeperlt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei Kristalle erhalten wurden, die nach Umkristallisation aus Hexan mit 85% Ausbeute 17,8 g Cyclopropylmethyl-3-aminocrotonat in Form von farblosen Nadeln mit F. 55-58 °C ergaben.

NMR (CDCI3) 5: 0,15-0,73 (4H, m), 0,82-1,40 (1H, m), 1,90 (3H, s), 4,90 (2H, d, J = 6,7 Hz), 3,55 (1H, s), 6,37 (2H, br)

Beispiel 1

Ein Gemisch von 10 g Methyl-3'-nitrobenzyliden-aceto-acetat, 7,5 g 2,2-Ethylendioxypropyl-3-aminocrotonat und 120 ml Ethanol wurde während 10 h auf Rückflusstempera-tur erwärmt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde über Nacht stehen gelassen und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wobei mit 63% Ausbeute 11,0 gMethyl-2,2-ethylendioxypropyl-2,6-dime-thyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form von gelben Nadeln mit F. 143 °C erhalten wurden.

NMR (CDCI3) 5: 1,22 (3H, s), 2,29 (6H, s), 3,59 (3H, s), 3,90 (4H, s), 3,98 (3H, s), 5,11 (1H, s), 6,48 (1H, br, s), 7,23-8,20 (4H, m)

Beispiel 2

8,2 g Methyl-2,2-ethylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat wurde in 35 ml einer 5 ml 10%ige Salzsäure enthaltenden Ethanollö-5 sung während 6 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Diethylether kristallisiert. Umkristallisation der erhaltenen Kristalle aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan ergaben mit 65% Ausbeute 4,8 g Methyl-2-oxopropyl-2,6-10 dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarb-oxylat in Form gelber Prismen mit F. 139 °C.

NMR (CDCI3) 5: 2,10 (3H, s), 2,37 (6H, s), 3,67 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,17 (1H, s), 7,03-8,23 (5H, m)

15 Beispiel 3

Ein Gemisch von 15 g Ethyl-2-nitrobenzyliden-acetoace-tat, 13 g 2,2-Ethylendioxypropyl-3-aminocrotonat und 100 ml Ethanol wurde während 8 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und 20 das erhaltene Öl durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether als Elutionsmittel gereinigt, wobei mit 77% Ausbeute 19,5 g Ethyl-2,2-ethylen-dioxypro-pyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form eines gelben Öls erhalten wurden. 25 NMR (CDCI3) 5:1,15 (3H, t, J = 7,l Hz), 1,26 (3H, s), 2,30 (6H, s), 3,77-4,33 (4H, m) 3,88 (4H, s), 5,81 (1H, s), 6,26 (1H, br s), 7,00-7,80 (4H, m)

Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 4-18 wurden auf gleiche Art hergestellt, wie in den Beispielen 1-3 30 beschrieben.

Beispiel 4

Methyl-2,2-ethylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitro-35 phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Isopropanol und Hexan. Gelbe Prismen mit F. 156 °C.

Beispiel 5

40 Methyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-l ,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan. Gelbe Prismen mit F. 155 °C.

45 Beispiel 6

Propyl-2,2-ethylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Isopropanol und Hexan. Gelbe Prismen mit F. 115 °C.

50

Beispiel 7

Ethyl-3,3-ethylendioxybutyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe-nyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch aus Ethanol und Diethylether. Gelbe 53 Prismen mit F. 136 °C.

Beispiel 8

Ethyl-2,2-ethylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristalli-60 siert aus Ethanol. Gelbe Nadeln mit F. 153 °C.

Beispiel 9

Methyl-3,3-ethylendioxybutyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitro-65 phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Gelbes Öl.

NMR (CDCI3) 5:1,25 (3H, s), 1,82-2,17 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,84-4,40 (6H, m, 3,87 (4H, s)), 5,76 (1H, s), 6,20 (1H, br s), 7,06-7,85 (4H, m)

5

650498

Beispiel 10

Isopropyl-3,3-ethylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Isopropanol und Isopro-pylether. Gelbe Prismen mit F. 128 °C.

Beispiel 11

Isopropyl-2,2-ethylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan. Gelbe Nadeln mit F. 126 °C.

Beispiel 12

Isopropyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Gelbes Öl.

NMR (CDC13) 5: 1,15 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,25 (3H, d/ J = 6,0 Hz), 2,05 (3H, s), 2,33 (6H, s), 4,66 (2H, s), 4,97 (1H, m), 5,13 (1H, s), 6,83 (1H, br s), 7,23-8,30 (4H, m)

Beispiel 13

Methyl-3-oxobutyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Gelbes Öl.

NMR (CDCI3) 5:2,15 (3H, s), 2,35 (6H, s), 2,75 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,66 (3H, s), 4,33 (2H, t, J= 6,0 Hz), 5,06 (1H, s), 6,50 (1H, br s), 7,20-8,20 (4H, m)

Beispiel 14

Ethyl-3-oxobutyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Gelbes Öl.

NMR (CDCI3) S: 1,20 (3H, t, J= 7,0 Hz, 2,12 (3H, s), 2,32 (6H, s), 2,70 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,08 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,29 (2H, t, J=6,0 Hz), 5,03 (1H, s), 6,26 (1H, br s),

7,17-8,22 (4H, m)

Beispiel 15

Isopropyl-3-oxobutyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Gelbes Öl.

NMR (CDCI3) §: 1,15 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,15 (3H, s), 2,35 (6H, s), 2,76 (2H, t,

J = 6,0 Hz), 4,31 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,95 (1H, m), 5,05 (1H, s), 6,89 (1H, br s), 7,23-8,20 (4H, m)

Beispiel 16

Ethyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus Isopropanol. Hellgelbe Nadeln mit F. 156 °C.

Beispiel 17

Propyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Dichlormethan und Diethylether. Hellgelbe Nadeln mit gross F. 101 °C.

Beispiel 18

Methyl-3,3-ethylendioxybutyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Ethanol und Diethylether. Gelbe Prismen mit F. 156 °C.

Beispiel 19

Ein Gemisch von 5 g Methyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 4 g 1,3-Propandiol, 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 50 ml Benzol wurde unter einer Wasserfalle während 20 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach Abkühlung des Gemischs wurde dieses mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand aus Isopropylether kristallisiert. Umkristallisation aus einem Gemisch aus Ethanol und Isopropylether ergab mit 74% Ausbeute 4,2 g Me-thyl-2,2-trimethylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe-nyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form von hellgelben Prismen mit F. 131-134 °C.

NMR (CDCI3) 5: 1,33 (3H, s), 1,47-2,00 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,27-4,30 (4H, m), 3,62 (3H, s), 4,13 (2H, s), 5,15 (1H, s) 6,78 (1H, br s), 7,25-8,28 (4H, m)

Beispiel 20

Ein Gemisch von 5 g Propyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 5 g 1,3-Propandiol, 100 mg Methansulfonsäure und 50 ml Benzol wurde unter einer Wasserfalle während 20 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene ölige Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 1:1 Vol.-Gemischs von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei mit 56% Ausbeute 3,2 g Propyl-2,2-trimethy-lendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat in Form eines gelben Öls erhalten wurden.

NMR (CDCI3) 5: 0,90 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,19-1,97 (4H, m), 1,34 (3H, s), 2,36 (6H, s), 3,65-4,26 (8H, m, 4,13 (2H, s)), 5,14 (1H, s), 6,10 (1H, br s), 7,18-8,25 (4H, m)

Beispiel 21

Einer Lösung von 6 g Methyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und 5 g 1,2-Ethylendithiol in 50 ml Chlorformiat wurden unter Eiskühlung 4 ml Bortrifluorid-etherat zugesetzt und das Gemisch wurde unter fortgesetzter Eiskühlung während 3 h gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit einer wässrigen Lösung von Na-triumcarbonat und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether als Elutionsmittel gereinigt. Das erhaltene ölige Produkt wurde aus Isopropylether kristallisiert und dann aus einem Gemisch von Ethanol und Diethylether umkristallisiert, wobei mit 35% Ausbeute 2,5 g Methyl-2,2-ethylendithiopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form von hellgelben Nadeln mit F.

139-144 °C erhalten wurden.

NMR (CDCI3) 5: 1,70 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,33 (4H, s), 3,72 (3H, s), 4,22 (2H, s), 5,20 (IH, s), 6,33 (1H, br s), 7,23-8,25 (4H, m)

Die folgenden Verbindungen der Beispiele 22-25 wurden auf gleiche Art hergestellt, wie in den Beispielen 19-21 beschrieben.

Beispiel 22

Ethyl-2,2-trimethylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Isopropanol und Hexan. Hellgelbe Prismen mit F. 120-122 °C.

Beispiel 23

Ethyl-2,2-ethylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Dichlormethan und Diethylether. Gelbe Nadeln mit F. 143-145 °C.

Beispiel 24

Propyl-2,2-ethylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristalli5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

650498

6

siert aus einem Gemisch von Dichlormethan und Diethylether. Gelbe Nadeln mit F. 124-127 °C.

Beispiel 25

Methyl-2,2-trimethylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Hellgelbes Öl.

NMR (CDC13) 8: 0,98 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,23-2,20 (4H, m), 1,46 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,55-3,13 (4H, m), 4,07 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,26 (1H, d, J= 11 Hz), 4,52 (1H, d, J = 11 Hz), 5,22 (1H, s), 6,35 (1H, br s), 7,23-8,27 (4H, m)

Beispiel 26

Ein Gemisch von 15 g Methyl-3'-nitrobenzyliden-aceto-acetat, 9,4 g Cyclopropylmethyl-3-aminocrotonat und 80 ml Ethanol wurde während 8 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und die erhaltenen Kristalle wurden aus einem Gemisch von Ethanol und Isopropylether umkristallisiert, wobei mit 65% Ausbeute 15,2 g Cyclopropylmethyl-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form von gelben Nadeln mit F. 160-163 °C erhalten wurden.

NMR (CDCI3) 8:0,13-0,76 (4H, m), 1,13 (1H, m), 2,37 (6H, s), 3,66 (3H, s), 3,90 (2H, d, J = 6,5 Hz), 5,15 (1H, s), 6,26 (1H, br s), 7,22-8,25 (4H, m)

Beispiel 27

Ein Gemisch von 9,4 g Cyclopropylmethyl-acetoacetat, 7,0 g Methyl-3-aminocrotonat, 9,0 g 3-Nitrobenzaldehyd und 80 ml Ethanol wurde während 8 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und die erhaltenen Kristalle wurden aus einem Gemisch von Ethanol und Isopropylether umkristallisiert, wobei mit 56% Ausbeute 13,0 g Cyclopropylmethyl-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l ,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form von hellgelben Nadeln mit F. 160-163 °C erhalten wurden.

Beispiel 28

Ein Gemisch von 8,5 g Ethyl-3'-nitrobenzyliden-aceto-acetat, 5,0 g Cyclopropylmethyl-3-aminocrotonat und 60 ml Ethanol wurde während 5 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Isopropylether kristallisiert und dann aus einem Gemisch von Ethanol und Isopropylether umkristallisiert, wobei mit 59% Ausbeute 7,6 g Cyclopropylmethyl-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form von hellgelben Nadeln mit F.

169-170 °C erhalten wurden.

NMR (CDCI3) 8: 0,12-0,68 (4H, m), 0,77-1,43 (1H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,37 (6H, s), 3,89 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,15 (1H, s), 6,28 (1H, br s), 7,23-8,26 (4H, m)

Beispiel 29

Ein Gemisch von 8,9 g Propyl-3'-nitrobenzyliden-aceto-acetat, 5,0 g Cyclopropylmethyl-3-aminocrotonat und 60 ml Ethanol wurde während 5 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Isopropylether kristallisiert und dann aus einem Gemisch aus Ethanol und Isopropylether umkristallisiert, wobei mit 60% Ausbeute 8,0 g Cyclopropylmethyl-propyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form von hellgelben Prismen mit F. 167-168 °C erhalten wurden.

NMR (CDCI3) 8: 0,13-2,12 (10H, m), 2,37 (6H, s), 3,90 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,03 (2H, q, J = 6,0 Hz), 5,18 (1H, s), 6,40 (1H, br s), 7,22-8,33 (4H, m)

Vergleichsversuch Die pharmakologische Wirkung, Toxicität und Stabilität gegen Lichteinwirkung von einigen typischen erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I wurden im Vergleich zu 5 bekannten Verbindungen ermittelt. In diesen Tests wurden die nachstehenden Verbindungen eingesetzt:

Verbindung A:

Methyl-2,2-ethylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, hergestellt ge-10 mäss Beispiel 1 >

Verbindimg B:

Methyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, hergestellt gemäss Beispiel 5

15 Verbindung C:

Cyclopropylmethyl-methyl-2,6,dimethyl-4-(3-nitrophe-nyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, hergestellt gemäss den Beispielen 26 und 27 Verbindung D:

20 Cyclopropylmethyl-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, hergestellt gemäss Beispiel 28 Verbindung E:

Cyclopropylmethyl-propyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe-25 nyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, hergestellt gemäss Beispiel 29 Verbindung F:

Isobutyl-methyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-l,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarboxylat, offenbart in DE-OS 2 549 568 30 Verbindung G:

Dimethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat, beschrieben in «J. Amer. Chem. Soc.», 71, S. 4003 (1949)

Verbindung H: 35 Dimethyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat, offenbart in US-PS 3 485 847, Handelsbezeichnung «Nifedipine»

Wirkung der Steigerung des Blutdurchflusses 40 in coronaren, vertebralen und femoralen Arterien

Ein Hund wurde durch intravenöse Injektion von Pento-barbital-Natrium in einer Dosierung von 30 mg/kg Lebendgewicht anesthetisiert und unter künstlicher Beatmung wurde unter Verwendung eines elektromagnetischen Blutfluss-45 Messgeräts der Blutdurchfluss in den coronaren, vertebralen und femoralen Arterien und gleichzeitig der Blutdruck gemessen. Die zu prüfende Verbindung wurde in einer Konzentration von 1 % in Ethanol gelöst und dann mit einer 80%igen wässrigen Lösung von Polyethylenglykol 400 auf 50 das 10-fache Volumen verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde mit einer 0,9%igen physiologischen Kochsalzlösung wei-terverdünnt und in der in den Tabellen 1 und 2 angegebenen Dosierung intravenös in die femorale Vene eingespritzt. Es wurden jeweils 2 separate Tests ausgeführt und die dabei er-55 haltenen Resultate sind in den Tabellen 1 bzw. 2 angeführt.

Aus den Tabellen 1 und 2 geht hervor, dass jede geprüfte Ausführungsform der erfindungsgemässen Verbindungen der Vergleichsverbindung H «Nifedipine» sowohl in der den 60 Blutdurchfluss in der Coronar-, Vertebral- und Femoralarte-rie steigernden Wirkung wie auch der Dauer der Wirksamkeit überlegen ist. Insbesondere sind, wie in Tabelle 2 dargestellt, die gefasserweiternde Wirkung wie auch die Dauer der Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindung C signifi-65 kant höher als diejenigen der Vergleichsverbindung F, von welcher, beispielsweise in der DE-OS 2 529 568; in «Arzneim.-Forsch.», 30, S. 2144 (1980); etc., berichtet wird, dass sie eine sehr stark gefasserweiternde Wirkung habe. Ande-

7

Tabelle 1

650 498

Geprüfte Dosierung Gesamtsteigerung des Blutdurch- Dauer der Wirksamkeit, min

Verbin- Hg/kg flusses, ml dung

Coronar

Vertebral-

Femoral-

Coronar

Vertebral-

Fémoral-

arterie arterie arterie arterie arterie arterie

A

1

22

64

104

5,5

11,7

9,0

A

3

164

288

316

17,5

27,3

19,3

B

1

37

29

20

10,0

7,5

4,0

B

3

392

309

774

35,0

35,5

58,5

H

1

30

66

34

3,9

8,0

6,0

H

3

107

190

618

9,3

16,0

21,5

Tabelle 2

Geprüfte Dosierung Gesamtsteigerung des Blutdurch- Dauer der Wirksamkeit, min

Verbindung Hg/kg flusses, ml

Coronar

Vertebral-

Femoral-

Coronar

Vertebral-

Femoral-

arterie arterie arterie arterie arteriè

arterie

C

3

580

463

367

49

37

26

C

10

2772

1691

811

66

78

60

D

3

308

212

173

32

17

16

E

3

148

262

285

22

19

20

F

3

353

347

365

31

34

27

F

10

863

-

874

55

58

G

3

-

50

30

4

3

H

3

146

131

119

11

15

12

H

10

536

640

825

40

46

54

rerseits zeigt die Vergleichsverbindung G die eine der erfindungsgemässen Verbindung C ähnliche chemische Struktur, jedoch keine Cyclopropylgruppe aufweist, nur sehr schwache Wirksamkeit. Des weiteren zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen A-E und die Vergleichsverbindungen F und H eine blutdrucksenkende Wirksamkeit.

Weiteren, nahe verwandten Verbindungen, beispielsweise dem in den DE-OS 2117 571 und 2 117 573 beschriebenen Cyclohexyl-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarboxylat, wurde schwache Wirksamkeit attestiert.

Auswirkung auf das enucleierte Herz eines 35 Meerschweinchens

Die Auswirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I auf die Herz-Systole und das Perfusionsvolumen in der Coronararterie des enucleierten Herzens eines Meerschweinchens wurden nach der Langendorf-Methode 40 bestimmt.

Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 3 angeführt.

Tabelle 3

Geprüfte

Dosierung, g

Auswirkung auf Herz-Systole

Auswirkung auf Coronararterie

Verbindung

Veränderungen

Dauer der Wir

Gesamt-Perfusions-

Dauer der

der Systole, %

kung, min volumen, Tropfen

Wirkung, min

A

1 x 10-6

-32.9

4.6

737.8

34.6

A

1 X 10-7

-5.3

1.3

165.0

15.6

H

1 x 10-6

-56.6

14.5

192.8

21.3

H

1 x 10-7

-19.8

2.9

91.2

17.2

Akute Toxicität Jede der zu prüfenden Verbindungen wurde in wässrigem Gummi-Arabicum suspendiert und die jeweilige Suspension wurde oral an männliche ddy-Mäuse mit einem Lebendgewicht von 22-26 g verabreicht. Aus der Mortalität nach einer Woche nach der Verabreichung wurde die LDS0 nach der in «Arch. exp. Path. Pharmak.», 177, S. 379 (1935) beschriebenen Behrens-Kärber-Methode errechnet. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 4 angeführt.

Tabelle 4

60

65

Geprüfte Verbindung

LDS0, mg/kg

C D E F H

1450 2000 2000 465 550

650 498

Aus Tabelle 4 ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen C, D und E eine geringere akute Toxicität aufweisen als die bekannten Vergleichsverbindungen F und H und somit eine sehr hohe Sicherheitsmarge aufweisen.

Stabilität gegen Lichteinwirkung 50 mg jeder der zu prüfenden Verbindungen wurden in

Aus Tabelle 5 geht hervor, dass die Vergleichsverbindungen F und H bereits nach 5 min Belichtungsdauer geringe Farbveränderung und danach auch deutliche Veränderungen aufweisen, während die erfindungsgemässen Verbindungen A, C, D und E selbst nach einer Gesamtbelichtungsdauer von 8 h keinerlei Veränderungen aufweisen, was daraufhinweist, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I gegen Lichteinwirkung sehr stabil sind.

Formulierungsbeispiele:

Kapseln

Auf konventionelle Art wurden Kapseln des nachstehenden Inhalts pro Kapsel hergestellt.

Verbindung C 2,5 mg

Glycerin 10 mg

Polyethylenglykol 160 mg

Wasser 16,5 mg

Total 189 mg

Tabletten

Auf konventionelle Art wurden Tabletten der nachstehenden Formulierung pro Tablette hergestellt:

eine Quarzschale eingewogen und bei einer Gesamtbelichtungsdauer von 8 h der Einwirkung von Sonnenlicht ausgesetzt. In den in Tabelle 5 angegebenen Zeitabständen wurden Veränderungen des Aussehens der belichteten Prüfverbin-5 düngen visuell beurteilt. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 5 angeführt.

3h

8h

(-)

deutliche Farbveränderung, deutliche Verflüssigung

Verbindung A 10 mg

Lactose 102,5 mg

Stärke 27 mg

Kristalline Cellulose 27 mg

35 Polyvinylpyrrolidon 12 mg

Polysolvat 0,6 mg

Wasser 40 mg

Magnesiumstearat 0,9 mg

Total 220 mg

40

Granulat

Auf konventionelle Art wurde Granulat der nachstehenden Formulierung hergestellt und im angegebenen Mengenanteil in übliche Doppelschalenkapseln eingefüllt:

45 Verbindung D 5 mg

Lactose 51 mg

Stärke 14 mg

Kristalline Cellulose 14 mg

Polyvinylpyrrolidon 0,5 mg so Polysolvat 20 mg

Wasser 20 mg

Total 110,5 mg/Kapsel

Tabelle 5

Geprüfte 5 min Verbindung

Belichtungsdauer lh

2h

A C D E

H

(-)*

(-)

geringe Farbveränderung geringe Farbveränderung

(-)

geringe Farbveränderung, deutliche Verflüssigung deutliche Farbveränderung

(-)

deutliche Farbveränderung, deutliche Verflüssigung deutliche Farbveränderung, geringe Verflüssigung

Anmerkung: *das Zeichen (-) bedeutet: keine Veränderung

60

65

Claims

650 498

PATENTANSPRÜCHE 1.1,4-Dihydropyridinverbindungen der Formel

R

worin R 2- oder 3-Nitrophenyl, R1 gerad- oder verzweigtket-tiges Alkyl mit 1-4 C-Atomen, R2 Wasserstoff oder Methyl, X Sauerstoff, Ethylendioxy, Trimethylendioxy, Ethylendi-thio, Trimethylendithio oder Ethylen, und n die Zani 1 oder 2 bedeuten.
2-Nitrophenyl, und R1 Methyl bedeuten.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I, worin R2 Methyl, X Ethylendioxy, und n die Zahl 1 bedeuten.
3-Nitrophenyl, und R1 Methyl bedeuten.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I, worin R2 Methyl, X Sauerstoff, und n die Zahl 1 bedeuten.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I, worin R2 Wasserstoff, X Ethylen, und n die Zahl 1 bedeuten.
5. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel I, worin R 3-Nitrophenyl, und R1 Methyl bedeuten.
6. Verbindung nach Anspruch 3 der Formel I, worin R
7. Verbindung nach Anspruch 4 der Formel I, worin R
8. Verbindung nach Anspruch 4 der Formel I, worin R 3-Nitrophenyl, und R1 Ethyl bedeuten.
9. Verbindung nach Anspruch 4 der Formel I, worin R 3-Nitrophenyl, und R1 Propyl bedeuten.