NL8204014A

NL8204014A - 1,4-dihydropyridineverbindingen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen.

Info

Publication number: NL8204014A
Application number: NL8204014A
Authority: NL
Original assignee: Maruko Pharmaceutical Co
Priority date: 1981-10-19
Filing date: 1982-10-18
Publication date: 1983-05-16
Also published as: KR880002704B1; CA1177079A; AU8931782A; IT8249295A0; AU555036B2; ES527980A0; DE3238705A1; ES8504127A1; DE3238705C2; NL194203C; ES8406439A1; SE8205905D0; ES517022A0; GB2111978B; FR2514761A1; SE8205905L; GB2111978A; CH650498A5; IT1189393B; US4446325A

Description

mtm----- r « < ' -1- 1,4-Dihydropyridineverbindingen en werkwijzen voor het bereiden en toe-pas sen van deze verbindingen.

De uitvinding heeft betrekking op 1,4-dihydropyridine-verbindingen met een uitstekende coronaire en vertebrate vasodilatatie, bloeddrukverlaging en antihypertensieve eigenschappen. De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking 5 op 1,4-dihydropyridineverbindingen met formule 1, waarin R

een 2- of 3-nitrofenylgroep, een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1 - 4 koolstofatomen, B^ een waterstofatoom of een methylgroep, X een zuurstofatoom, een ethyleendioxy-groep, een propyleendioxygroep, een ethyleendithiogroep, een 10 propyleendithiogroep of een ethyleengroep voorstellen en n het gehele getal 1 of 2 is.

Het was tot nu toe bekend dat 2,6-dimethyl-4-fenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaatverbindingen interessante farmacologische eigenschappen, zoals vasodilatatie en bloed-15 drukverlagende eigenschappen hebben, zoals bijvoorbeeld be- schreven is in Naturwissenschaften, !58, 578 (1972); J.Pharm. Pharmacol., 24, 917 (1972); Arzneim.-Forsch. , 22,, 1 (1971); Arzneim.-Forsch., 3£» 2144 (1980); J.Pharm.Sci., £2, 580 (1973); J.Med.Chem., V7, 956 (1974); het Belgische octrooi-20 schrift 689.377; het Amerikaanse octrooischrift 3.485.847.

Van deze bekende verbindingen is dimethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, be-schreven in het hiervoor genoemde Amerikaanse octrooischrift 3.485.847, nu in de handel verkrijgbaar onder de algemene naam 25 "nifedipine" als coronaire vasodilatator. Nifedipine is echter nog onbevredigend wat betreft de duur van zijn vasodilatateren-de werking en zijn bij-effeeten.

8204014 -2- T j· ? \β

Bovendien is nifedipine uiterst instabiel voor licht en dergelijke nadelen veroorzaken talrijke problemen bij het bereiden van farmaceutische preparaten die nifedipine bevatten, zoals bijvoorbeeld vermeld is in Kiso To Rinsho 5 (Tokyo), 6^, 259 (1972); Arzneim.-Forsch., 2jJ, 2188 (1978); Yakugaku Zasshi, 101 , 1149 (1981), enz.

Onder dergelijke omstandigheden zijn talrijke pogingen gedaan 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaatderivaten met krachtige farmacologische werkingen en 10 stabiliteit voor licht en geringere bij-effecten te vinden en dergelijke derivaten zijn bijvoorbeeld voorgesteld in de Duitse Offenlegungsschriften 2.747.513, 2.841.667, 2.847.237, 2.921.429, 2.847.236, 1.963.188, 1.923.990, 2.117.571, 2.117.573, 2.005.116, 2.218.644 en 2.549.568 an de Japanse 15 octrooipublikaties (niet vooronderzocht) met de nummers 84576/75, 101365/75, 131970/75, 40576/75, 12632/76, 95976/78, 9083/80, 40678/80, 127356/81 enz.

De meeste verbindingen beschreven in de hiervoor genoemde stand der techniek vereisen echter nog verdere verbeteringen 20 wat hun farmacologische eigenschappen, absorptie uit het maag-darmstelsel, bij-effecten, toxiciteit en/of licht-stabiliteit, betreft.

Als resultaat van uitvoerige onderzoekingen met als doel de nadelen van deze bekende 1,4-dihydropyridineverbindingen 25 weg te nemen, heeft men nu gevonden dat de 1 ,4-dihydropyridineverbindingen met de hiervoor genoemde formule 1 in elk opzicht opmerkelijke en uitstekende eigenschappen bezitten.

Verrassenderwijze heeft men gevonden dat de 1,4-dihydro-pyridineverbindingen met formule 1 volgens de onderhavige 30 uitvinding een opmerkelijke vasodilataterende werking op de coronaire en vertebrale arterien, bloeddrukverlagende werking en anti-hypertensieve werking uitoefenen en dus bruikbaar zijn als geneesmiddel ter voorkoming en behandeling van ischemische hartkwalen, bloedsomloopstooraissen in de hersenen, hyperten-35 sie en/of de complicaties van deze aandoeningen. Bovendien 8204014 r-M:: .., ... , ..... _______ ................ .

.. ·· · \ -3- bezitten deze verbindingen een geringe toxiciteit en zijn stabiel voor licht.

Het was eveneens bekend dat 2,6-dimethy1-4-fenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaatderivaten bereid kunnen 5 worden volgens de zogenaamde synthese van Hantzsch of modificaties daarvan, dat wil zeggen door reaktie van een benzylideenacetoacetaatderivaat en een -j -aminocrotonaat-derivaat of van benzylideenacetoacetaat, een acetoacetaat-derivaat en ammoniak, zoals bijvoorbeeld beschreven in: 10 Ann., 2JL5, 1 (1882), Ber., j5, 2914 (1882); ibid, J7_, 1521 (1884); ibid, J_7, 2903 (1884); ibid, 20, 1338 (1887); ibid, 31 , 743 (1898); J.Chem.Soc., 413 (1943); J.Amer.Shem.Soc., 71, 4003 (1949); J.Org. Chem., 30, 1914 (1965). De 1,4-dihydro-pyridineverbindingen met formule 1 kunnen eveneens gemakkelijk 15 volgens een gebruikelijke methode uit in de handel verkrijg-bare materialen, zoals hiema uitvoeriger zal worden beschreven, worden verkregen.

De 1,4-dihydropyridineverbindingen met formule 1 kunnen eveneens volgens de volgende altematieve werkwijzen worden 20 verkregen:

De verbindingen met formule 1, waarin X een ethyleendioxy-groep, een propyleendioxygroep, een ethyleendithiogroep, een propyleendithiogroep of een ethyleengroep voorstelt, kunnen worden bereid door reaktie van een benzylideenacetoacetaat met 25 formule 2, waarin R een 2- of 3-nitrofenylgroep en Rj een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1 - 4 koolstof-atomen voorstellen, met een aminocrotonaat met formule 3, waarin R2 een waterstofatoom of een methylgroep, X een hier-voor gedefinieerde groep, met uitzondering van een zuurstof-30 atoom en n het gehele getal 1 of 2 voorstellen, in een inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een alkanol met 1 - 4 koolstofatomen, zoals methanol, ethanol, isopropanol, butanol enz., bij een temperatuur van ongeveer 50°C tot ongeveer 150°C, gedurende ongeveer 1 tot ongeveer 20 uren, onder toe-35 passing van een equimolaire hoeveelheid van de reagentia met 8204014 > * -4- fonnules 2 en 3.

De verbindingen met formule 1, waarin X een hiervoor gedefinieerde groep, met uitzondering van een zuurstofatoom, voorstelt, kunnen eveneens worden bereid door reaktie van een 5 2- of 3-nitrobenzaldehyde, een aminocrotonaat met formule 4, waarin een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, en een acetoacetaat met formule 5, waarin een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft en X een hiervoor gedefinieerde groep, met uitzondering van een zuurstofatoom, voorstelt, bij een 10 temperatuur van ongeveer 50(tot ongeveer 150°C, gedurende ongeveer 1 tot ongeveer 20 uren, met een molaire verhouding van ongeveer 1:1 van het benzaldehyde tot het aminocrotonaat met formule 4 en een geringe molaire overmaat van het acetoacetaat, bijvoorbeeld een molverhouding van ongeveer 0,7:0,7:1 15 van benzaldehyde:aminocrotonaat met formule 4 :acetoacetaat met formule 5.

De verbindingen met formule 1 waarin X een hiervoor gedefinieerde groep, met uitzondering van een zuurstofatoom, voorstelt, kunnen eveneens worden bereid door reaktie van een 20 benzylideenacetoacetaat met formule 6, waarin R en R2 de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en X een hiervoor gedefinieerde groep, met uitzondering van een zuurstofatoom, voorstelt, met een aminocrotonaat met de hiervoor gegeven formule 4, in een ongeveer equimolaire hoeveelheid en in een 25 organisch oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, isopropyl- alcohol, isopropylether enz., bij een temperatuur van ongeveer 50 tot ongeveer 100°C en gedurende ongeveer 2 tot ongeveer 10 uren.

De verbindingen met formule 1 waarin X een zuurstofatoom 30 voorstelt, kunnen worden bereid door reaktie van een ver- binding met formule 1, waarin X een ethyleendioxygroep of een propyleendioxygroep voorstelt, in een waterig milieu, bijvoorbeeld een gemengd oplosmiddelsysteem waarin water en methanol, ethanol, isopropanol, aceton of een overeenkomstig 35 oplosmiddel, zijn opgenomen en dat een zuur, zoals waterstof- 8204014 \ -5- chloride, zwavelzuur enz., bevat, in een concentratie van ongeveer 10 gev.%, bij een temperatuur van ongeveer 50 tot ongeveer 100°C en gedurende ongeveer 1 tot ongeveer 10 uren.

Het is ook mogelijk de. verbindingen met formule 1, waarin 5 X een ethyleendioxygroep, een propyleendioxygroep, een ethyleendithiogroep of een propyleendithiogroep voorstelt, te bereiden door een verbinding met formule 1, waarin X een zuurstofatoom voorstelt, in aanwezigheid van een zuur, zoals p-tolueensulfonzuur, boriumtrifluoride enz., bij een tempera-10 tuur van ongeveer 0°C tot ongeveer 150°C, gedurende ongeveer 1 tot ongeveer 24 uren, te laten reageren met 1,2-ethaandiol, 1,3-propaandiol, 1,2-ethaandithiol of 1,3-propaandithiol, bij een molverhouding van ongeveer 3 tot ongeveer 10 mol diol of dithiol per mol verbinding met formule 1 (X = 0).

15 Enkele verbindingen met formule 2 die als uitgangsmateriaal worden toegepast zijn nieuwe verbindingen en deze nieuwe verbindingen kunnen gemakkelijk volgens gebruikelijke methoden, zoals bijvoorbeeld beschreven in Organic Reactions XV, 204 (1967), toegelicht door reaktievergelijking A, worden bereid.

20 Het aminocrotonaat met formule 3 dat hiervoor als uitgangs materiaal wordt toegepast kan worden bereid door ammoniakgas onder koelen, bijvoorbeeld koelen met ijs, te leiden in een oplossing van een bekende acetoacetaatverbinding met formule 5, in een oplosmiddel zoals methanol, ethanol,diethylether, 25 dioxan enz..

Andere uitgangsmaterialen, dat wil zeggen aminocrotonaten met formule 4 en benzylideenacetoacetaten met formule 6, kunnen volgens de hiervoor beschreven methode worden verkregen.

De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 kunnen 30 oraal, intrarectaal of parenteraal, alleen of gemengd met andere farmaceutische dragers, excipienten, bindmiddelen, smeermiddelen enz., in doseringsvormen zoals tabletten, zuigtabletten, pillen, korrels, poeders, capsules, ampullen, zetpillen enz., worden toegediend. Voorbeelden van geschikte 35 dragers, excipienten, bindmiddelen, smeermiddelen enz. voor 8204014 i -6- het verwerken tot de hiervoor genoemde doseringsvormen om-vatten zetmeel, dextrine, sucrose, lactose, kiezelzuur, carboxymethylcellulose, cellulose, gelatine, polyvinyl-pyrrolidon, glycerol, agar, calciumcarbonaat, natrium-5 bicarbonaat, paraffine, cetylalcohol, esters van stearine-zuur, kaoline, bentoniet, talk, kaliumstearaat, magnesium-stearaat, polyethyleenglycol, water, ethanol, isopropyl-alcohol , propyleenglycol enz..

De dosering van de verbindingen met formule 1 bij orale 10 toediening ligt gewoonlijk tussen ongeveer 0,005 en ongeveer 20 mg/kg lichaamsgewicht per dag, doch deze dosering kan natuurlijk geschikt worden verlaagd of verhoogd, afhankelijk van de emst van de te behandelen aandoening, de leeftijd van de patienten en andere verschillende factoren.

15

Referentie-voorbeeld 1

Men voegde 100 mg 50%'s natriumhydride toe aan een mengsel van 20g 2,2-ethyleendioxypropanol en 100 ml benzeen en druppelde, tervijl het mengsel terugvloeide, 20g diketeen 20 aan het mengsel toe. Nadat men het mengsel 2 uren onder terugvloeiing had verhit, destilleerde men het oplosmiddel af en destilleerde het verkregen residu onder verminderde druk, waardoor men 21,5g (70% opbrengst) 2,2-ethyleendioxypropyl-acetoacetaat als een kleurloze olie met een kookpunt van 25 90°C (6 mm Hg) verkreeg.

NMR (CDC13) £: 1,40 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3.99 (4H, s), 4,01 (2H, s)

Referentie-voorbeeld 2 30 Men leidde ammoniakgas door een mengsel van 19g 2,2- ethyleendioxypropylacetoacetaat en 100 ml methanol gedurende 2 uren onder koelen met ijs en roeren. Daarna destilleerde men het oplosmiddel af en destilleerde het residu onder verminderde druk, waardoor men 16g (84% opbrengst) 2,2-ethyleen-35 dioxypropyl 3-aminocrotonaat als een lichtgele olie met een 8204014 -7- wrr*~~ - . —-------- . -......* . ..... .....------ . .

kookpunt van 120°C (5 mm Hg) verkreeg.

NMR (CDCl^)S : 1,43 (3H, s), 1,97 (3H, s), 4,00 (4H, s), 4,03 (2H, s), 4,57 (1H, s achtig) 6.50 (1H, br)..

5

De volgende verbindingen (referentie-voorbeelden 3 en 4) werden als uitgangsmateriaal op dezelfde wijze bereid als beschreven in referentie-voorbeelden 1 en 2.

10 Referentie-voorbeeld 3 3.3- Ethyleendioxybutylacetoacetaat als een kleurloze olie, met een kookpunt van 120°C (5 mmHg).

NMR (CDC13) 8 : 1,33 (3H, s), 2,05 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,60 (3H, s), 3,53 (2H, s), 3,98 15 (4H, s), 4,30 (2H, t, J=7,0 Hz)

Referentie-voorbeeld 4 3.3- Ethyleendioxybutyl 3-aminocrotonaat als een lichtgele olie met een kookpunt van 144°C (4 mmHg).

20 NMR (CDC13) 8: 1,40 (3H, s), 1,93 (3H, s) , 2,04 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,94 (4H, s), 4,16 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,46 (1H, s achtig) 6.50 (2H, br) 25 Referentie-voorbeeld 5

Men voegde 0,1g natriumhydride (50%) toe aan 25g cyclo-propylmethanol en druppelde daama onder roeren en bij een temperatuur van 50 tot 60°C 29g diketeen hieraan toe. Na afloop van het toevoegen verhitte men het mengsel 1 uur op deze 30 temperatuur. De verkregen olie werd onder verminderde druk gedestilleerd, waardoor men 50g (93% opbrengst) cyclopropyl-methylacetoacetaat als een kleurloze olie met een kookpunt van 78°C (4 mmHg) verkreeg.

8204014 -8- NMR (CDC13) £ x 0,13-0,74 (4H, m), 1,16 (1H, m) 2,28 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,99 (2H, d, J-7,5 Hz) 5 Referentie~voorbeeld 6

Men loste 21g cyclopropylmethylacetoacetaat op in 100 ml methanol en borrelde gedurende 5 uren en onder koelen met ijs ammoniakgas door deze oplossing. Daama destilleerde men het oplosmiddel af,. waardoor men kristallen verkreeg, die 10 daama uit hexaan werden herkristalliseerd, waardoor men 17,8g (85% opbrengst) cyclopropylmethy1 3-aminocrotonaat als kleur-loze naalden met een smeltpunt van 55 - 58°C verkreeg.

NMR (CDC13) £ : 0,15-0,73 (4H, m), 0,82-1,40 (1H, m), 1.90 (3H, s), 4,90 (2H, d, J=6,7 Hz), 15 3,55 (1H, s), 6,37 (2H, br)

Voorbeeld I

Een mengsel van 10g methyl 3'-nitrobenzylideenacetoacetaat, 7,5g 2,2-ethyleendioxypropyl 3-aminocrotonaat en 120 ml 20 ethanol werd 10 uren onder terugvloeiing verhit. Daama liet men de verkregen oplossing een nacht staan, filtreerde de neergeslagen kristallen af en herkristalliseerde ze uit ethanol, waardoor men 11,Og (63% opbrengst) methyl 2,2-ethyleendioxypropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-25 3,5-dicarboxylaat als gele naalden met een smeltpunt van 143°C verkreeg.

NMR (CDC13) S: 1,22 (3H, s), 2,29 (6H, s), 3,59 (3H, s), 3.90 (4H, s), 3,98 (2H, s), 5,11 (1H, s), 6,48 (1H, br s), 7,23-8,20 (4H, m) 30

Voorbeeld II

Men verhitte 8,2g methyl 2,2-ethyleendioxypropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat 6 uren in 35 ml van een oplossing van 5 mlJ0%'s waterstof-35 chloride in ethanol. Daama destilleerde men het oplosmiddel 8204014 p;.. .............--—.....

-9- af en kristalliseerde het residu uit diethylether. Door herkristalliseren van de kristallen uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan verkreeg men 4,8g (65%'s opbrengst) methyl 2-oxopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-5 dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat als gele prisma's met een smeltpunt van 139°C.

NMR (CDC13) i : 2,10 (3H, s), 2,37 (6H, s), 3,67 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,17 (1H, s), 7,03-8,23 (5H, m) 10

Voorbeeld III

Men verhitte een mengsel van 15g ethyl 2-nitro-benzylideenacetoacetaat, 13g 3-aminocrotonaat en 100 ml ethanol 8 uren onder terugvloeiing. Daama destilleerde men het oplos- 15 middel af en zuiverde de verkregen olie door chromatograferen over silicagel onder toepassing van diethylether als elutie-middel, waardoor men 19,5g (77%) ethyl 2,2-ethyleendioxy-propyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat als een gele olie verkreeg.

20 NMR (CDC13) £ : 1,15 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,26 (3H, s), 2,30 (6H, s), 3,77-4,33 (4H, m), 3,88 (4H, s), 5,81 (1H, s), 6,26 (1H, br s) , 7,00-7,80 (4H, m) 25 De volgende verbindingen (voorbeelden IV - XVIII) werden eveneens op dezelfde wijze als beschreven in de voorbeelden I - III bereid.

Voorbeeld IV

30 Methyl 2,2-ethyleendioxypropyl 2,6-dimethyl-4-(2- nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Her-gekristalliseerd uit een mengsel van isopropylalcohol en hexaan.

Gele prisma's, smeltpunt: 156°C.

8204014 v -10-

Voorbeeld V

Methyl 2-oxopropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Her kristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan. Gele prisma's, 5 smeltpunt: 155°C.

Voorbeeld VI

Propyl 2,2-ethyleendioxypropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat.

10 Herkristalliseerd uit een mengsel van isopropylalcohol en hexaan. Gele prisma's, smeltpunt: 115°C.

Voorbeeld VII

Ethyl 3,3-ethyleendioxybutyl 2,6-dimethy1-4-(3- 15 nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Her kristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diethylether.

Geleprisma's , smeltpunt: 136°C.

/

Voorbeeld VIII

20 Ethyl 2,2-ethyleendioxypropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Herkristalliseerd uit ethanol. Gele naalden, smeltpunt: 153°C.

Voorbeeld IX

25 Methyl 3,5-ethyleendioxybutyl 2,6-dimethy1-4-(2- nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Gele olie.

NMR (CDC13)/: 1,25 (3H, s), 1,82-2,17 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,84-4,40 (6H, m, 3,87 (4H, s)), 5,76 (1H, s), 30 6,20 (1H, br s), 7,06-7,85 (4H, m) .

Voorbeeld X

Isopropyl 3,3-ethyleendioxypropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat.

35 Herkristalliseerd uit een mengsel van isopropylalcohol en 8204014 -11- isopropylether. Gele prisma’s, smeltpunt: 128°C.

Voorbeeld XI

Isopropyl 2,2-ethyleendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-5 (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat.

Herkristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan. Gele naalden, smeltpunt: 126°C.

Voorbeeld XII

10 Isopropyl 2-oxopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Gele olie.

NMR (CDC13) S : 1,15 (3H, d, J-6,0 Hz), 1,25 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,05 (3H, s), 2,33 (6H, s), 4,66 (2H, s), 4,97 (1H, m), 5,13 (1H, s), 15 6.83 (1H, br s), 7,23-8,30 (4H, m)

Voorbeeld XIII

Methyl 3-oxobutyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Gele olie.

20 NMR (CDC13) S : 2,15 (3H, s), 2,35 (6H, s), 2,75 (2H, t, J*6,0 Hz), 3,66 (3H, s), 4,33 (2H, t, J=6,0 Hz), 5,06 (1H, s), 6,50 (1H, br s), 7,20-8,20 (4H, m)

25 Voorbeeld XIV

Ethyl 3-oxobutyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyrimidine-3,5-dicarboxylaat. Gele olie.

NMR (CDC13) S : 1,20 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,12 (3H, s), 2,32 (6H, s), 2,70 (2H, t, J=6,0 Hz), 30 4,08 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,29 (2H, t, J=6,0 Hz), 5,03 (1H, s), 6,26 (1H, br, s), 7,17-8,22 (4H, m)

Voorbeeld XV

35 Isopropyl 3-oxobutyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)- 8204014 -12- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Gele olie.

NMR (CDC13) /: 1,15 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,30 (3H, d, J*6,0 Hz), 2,15 (3H, s), 2,35 (6H, s), 2,76 (2H, t, J*6,0 Hz), 4,31 (2H, t, 5 J-6,0 Hz), 4,95 (1H, m), 5,05 (1H, s), 6,89 (1H, br s), 7,23-8,20 (4H, m)

Voorbeeld XVI

Ethyl 2-oxopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-10 dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat· Herkristalliseerd uit isopropylalcohol. Lichtgele naalden, smeltpunt: 156°C.

Voorbeeld XVII

Propyl 2-oxopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-.15 dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Herkristalliseerd uit een mengsel van dichloormethaan en diethylether. Lichtgele naalden, smeltpunt: 101°C.

Voorbeeld XVIII

20 Methyl 3,3-ethyleendioxybutyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diethylether. Gele prisma's, smeltpunt: 156°C.

25 Voorbeeld XIX

Een mengsel van 5g methyl 2-oxopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 4g 1,3-propaandiol, 50mg p-tolueensulfonzuur en 50 ml benzeen werd 20 uren onder toepassing van een waterval onder terug-30 vloeiing verhit. Na afkoelen van het mengsel waste men het mengsel met water en droogde boven watervrije magnesium-sulfaat. Daama werd het oplosmiddel afgedestilleerd en het olieachtige residu werd gekristalliseerd uit isopropylether. Herkristallisatie uit een mengsel van ethanol en isopropyl-35 ether gaf 4,2g (74%) methyl 2,2-trimethyleendioxypropyl 2,6- 8204014 -13- dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat als lichtgele prisma's met een smeltpunt van 131 - 134°C.

NMR (CDC13) (f : 1,33 (3H, s), 1,47-2,00 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,27-4,30 5 (4H, m), 3,62 (3H, s), 4,13 (2H, s), 5,15 (1H, s), 6,78 (1H, br s) , 7,25-8,28 (4H, m)

Voorbeeld XX

Een mengsel van 5g propyl 2-oxopropyl 2,6-dimethyl-10 4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 5g 1,3-propaandiol„ 100 mg methaansulfonzuur en 50 ml benzeen werd onder toepassing van een waterval 20 uren onder terugvloeiing verhit. Nadat men het mengsel had laten afkoelen waste men het mengsel met water en droogde boven 15 watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd afge- destilleerd en het verkregen, olieachtige residu werd ge-zuiverd door chromatograferen over silicagel (elutie met een mengsel van gelijke volumedelen ethylacetaat en hexaan) , waardoor men 3,2g (56%) propyl 2,2-trimethyleendioxypropyl 20 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylaat als een gele olie verkreeg.

NMR (CDC13) S : 0,90 (3H, t, J-6,8 Hz), 1,19-1,97 (4H, m), 1,34 (3H, s) , 2,36 (6H, s), 3,65-4,26 (8H, m, 4,13 (2H, s)), 5,14 25 (1H, s), 6,10 (1H, br s), 7,18-8,25 (4H, m)

Voorbeeld XXI

4 ml Boriumtrifluorideetheraat werden onder koelen met ijs 30 toegevoegd aan een oplossing van 6g methyl 2-oxopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat , 5g 1,2-ethyleendithiol en 50 ml chloorformiaat en dit mengsel werd onder koelen met ijs 3 uren geroerd. Na voltooiing van de reaktie werd het reaktiemengsel achtereen-35 volgens gewassen met een oplossing van natriumcarbonaat in 8204014 v -14- water en water en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en het olieachtige residu werd gezuiverd door chromatograferen over silicagel (elutie met diethylether). Het verkregen olieachtige produkt 5 werd gekristalliseerd uit isopropylether en herkristalliseerd

uit een mengsel van ethanol en diethylether, waardoor men 2,5g (35% opbrengst) methyl 2,2-ethyleendithiolpropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat als lichtgele naalden met een smeltpunt van 139 - 144°C

10 verkreeg.

NMR (CDC13) 6 : 1,70 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,33 (4H, s), 3,72 (3H, s) , 4,22 (2H, s), 5,20 (1H, s), 6,33 (1H, br s) , 7,23-8,25 (4H, m) 15

De volgende verbindingen (de voorbeelden XXII - XXV) werden eveneens bereid op de wijze beschreven in de voorbeelden XIX - XXI.

20 Voorbeeld XXII

Ethyl 2,2-trimethyleendioxypropyl 2,6-dimethy1-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Herkristalliseerd uit een mengsel van isopropylalcohol en hexaan. Lichtgele prisma's, smeltpunt: 120 - 122dC.

25

Voorbeeld XXIII

Ethyl 2,2-ethyleendioxypropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitro-fenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Herkristalliseerd uit een mengsel van dichloormethaan en diethylether.

30 Gele naalden, smeltpunt: 143 - 145°C.

Voorbeeld XXIV

Propyl 2,2-ethyleendioxypropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitro-fenyl)-1 ,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Herkristalli- 35 seerd uit een mengsel van dichloormethaan en diethylether.

Gele naalden, smeltpunt: 124 - 127°C.

8204014

V

- -15- »

Voorbeeld XXV

Methyl 2f2-trimethyleendioxypropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Lichtgele olie.

5 NMR (CDC13) S : 0,98 (3H, t, J-7,0 Hz), 1,23-2,20 (4H, m), 1,46 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,55-3,15 (4H, m), 4,07 (2H, t, J»6,5 Hz), 4,26 (1H, d, J-11 Hz), 4,52 (1H, d, J=11 Hz), 5,22 (1H, s) , 6,35 (1H, br s), 10 7,23-8,27 (4H, m)

Voorbeeld XXVI

Een mengsel van 15g methyl S’-nitrobenzylideenacetoacetaat, 9,4g cyclopropylmethyl 3-aminocrotonaat en 80 ml ethanol werd 15 8 uren onder terugvloeiing verhit. Daarna werd het oplosmiddel afgedestilleerd en de verkregen kristallen werden her-kristalliseerd uit een mengsel van ethanol en isopropylether, waardoor men 15,2g (65% opbrengst) cyclopropylmethyl methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-' 20 dicarboxylaat als lichtgele naalden met een smeltpunt van 160 - 163°C verkreeg.

NMR (CDC13) £ : 0,13-0,76 (4H, m), 1,13 (1H, m), 2,37 (6H, s), 3,66 (3H, s), 3,90 (2H, d, J=6,5 Hz), 5,15 (1H, s) , 6,26 (1H, br s), 25 7,22-8,25 (4H, m)

Voorbeeld XXVII

Een mengsel van 7,0g cyclopropylmethylacetoacetaat, 9,0g 3-nitrobenzaldehyde en 80 ml ethanol werd 8 uren onder 30 terugvloeiing verhit. Daarna werd het oplosmiddel afge destilleerd en de verkregen kristallen werden herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en isopropylether, waardoor men 13,0g (56% opbrengst) cyclopropylmethyl methyl 2,6-dimethyl- 4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat als 35 lichtgele naalden met een smeltpunt van 160 - 163°C verkreeg.

8204014 λ

V

-16-

Voorbeeld XXVIII

Een mengsel van 8,5g ethyl 3'-nitrobenzylideenacetoacetaat, 5,0g cyclopropylmethyl 3-aminocrotonaat en 60 ml ethanol werd 5 uren onder terugvloeiing verhit. Daarna werd het 5 oplosmiddel afgedestilleerd en het residu werd gekristalli-seerd uit isopropy1ether en daarna herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en isopropylether, waardoor men 7,6g (59% opbrengst) cyclopropylmethyl ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat als 10 lichtgele naalden met een smeltpunt van 169 - 170°C verkreeg.

NMR (CDC13) & : 0,12-0,68 (4H, m) , 0,77-1 ,43 (1H, m) , 1,25 (3H, t, J*7,0 Hz), 2,37 (6H, s), 3,89 (2H, d, J=6,5 Hz), 4,11 (2H, q, J-7,0 Hz), 5,15 (1H, s), 6,28 (1H, br s), 15 7,23-8,26 (4H, m)

Voorbeeld XXIX

Een mengsel van 8,9g propyl 3'-nitrobenzylideenacetoacetaat, 5,0g cyclopropylmethyl 3-aminocrotonaat en 20 60 ml ethanol werd 5 uren onder terugvloeiing verhit. Daarna werd het oplosmiddel afgedestilleerd en het residu werd gekristalliseerd uit isopropylether en daarna herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en isopropylether, waardoor men 8,0g (60% opbrengst) cyclopropylmethyl propyl 2,6-25 dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat als lichtgele prisma's met een smeltpunt van 167 - 168°C verkreeg.

NMR (CDC13) £ : 0,13-2,12 (10H, m), 2,37 (6H, s), 3,90 (2H, d, J=7,0 Hz), 4,03 (2H, q, J*6,0 Hz), 30 5,18 (1H, s), 6,40 (1H, br s), 7,22- 8,33 (4H, m)

Vergelijkend voorbeeld

De farmacologische werkingen, toxiciteit en stabiliteit 35 voor licht van enkele voorbeelden van verbindingen volgens de 8204014 · , -17- uitvinding met formule 1 werden onderzocht en vergeleken met bekende verbindingen. De bij deze proeven toegepaste ver-bindingen waren:

Verbinding A: methyl 2,2-ethyleendioxypropyl 2,6-dimethyl-4-5 (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylaat (bereid in voorbeeld I)

Verbinding B: methyl 2-oxopropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)- 1.4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat (bereid in voorbeeld V) 10 Verbinding C: eyelopropylmethyl methyl 2,6-dimethyl-4-(3- nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat (bereid in de voorbeelden XXVI en XXVII)

Verbinding D: eyelopropylmethyl ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-15 nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylaat (bereid in voorbeeld XXVIII) Verbinding E: eyelopropylmethyl propyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitro-fenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat (bereid in voorbeeld XXIX) 20 Verbinding F: isobutyl methyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)- 1.4- dicarboxylaat (beschreven in het Duitse Offenlegungsschrift 2.549.568)

Verbinding G: dimethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-

dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat ^vermeld in 25 J.Amer.Chem. Soc., 7j_» ^003 (1949) J

Verbinding H: dimethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat (algemene naam '’nifedipine'*, beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.485.847).

30

De toeneming van de bloedstroom in kransslagaderen, arteria vertibralis en arteria femoralis.

Een hond werd met pentobarbital natrium in een dosis van 35 30 mg/kg (intraveneuze injectie) geanesthetiseerd en, onder 8204014 ► -18- kunstmatige ademhaling, werd met behulp van een elektro-magnetische bloedstroommeter de bloedstroom in de kransslag-aderen, arteria vertibralis en arteria femoralis gemeten. Gelijktijdig daarmee werd de bloeddruk gemeten. De te onder-5 zoeken verbinding was in een concentratie van 1 gew.% van de verbinding opgelost in ethanol en daama tot een volume van tien malen verdund met een 80%'s oplossing van polyethyleen-glycol 400 in water. De verkregen oplossing was verder verdund met een 0,9%'s fysiologische zoutoplossing en 10 intraveneus in een dosis vermeld in de tabellen A en B toege-diend aan de vena femoralis. De proeven werden afzonderlijk uitgevoerd en de bij deze proeven verkregen resultaten zijn opgenomen in respectievelijk de tabellen A en B.

8204014 ψ*' " ' .....

-19- 1.

to CO •ι-Ι ·Η Μ α)« ο οι ο m ο ui | 1 μ ****** μ O ji } 03 Ό ^

CO g *- IT) CN

oo oi β

•H

U 03

^ ·η h r^comiAOO

V4€d Λ Λ * * * *»

φ φ ^ Γ--. Γ"» ΙΛ CO vO

^ 4J JD <— CN CH

U ·Η emu CO n > 4) > U 1 , 3 to I _ „ _ 3 C oo μ ui in ο ο σ' oi Ό t8 tB 4) * * * * * * μ r-l Ό U1 Ο ^ Ol O' CO to »— »*· Ol /—»

HUM g ·μ ·Η w μ rH

4) CO

g μ μ <ί vC O <f Ό ® ο μ Ο o <- n n n »- 0 to g »-oi ο» Ό μ a) μ (M CO Ό 4)

O

.O

co 0) -ft fl Λ H •H ¢0 ¢1 μ μ _, co a) .a ^ co φ ί Ο > μ ·μ Ό 00 04 Ο Ό θ' μ μ (Ν C1 — <υ to μ «5 Β « C0 > r-l β <υ <υ -Ο ο to μ Η I 4) 00 r-l cO to ι—ι μ μ co 4) _ Ο CO Ό Ν Ό Ν Ν Ο Is» μ ό ιο C4 Ό ΟΙ θ' ΟΙ Ο to Ί- οι »- Μ ,ϋ /—\ co 00 •W ^ to ^ »— οι»— οι»— 01 Ο 00 Ό & β jS <j <J pa Ρ3 Κ * 4) 00 ο β 00 '

Ν ·Η C

μ 13 ·μ 4) β 'Ό 13 ·*4 β β Λ ·Η on Λ : : : : : β μ tu > β Η > 8204014 -20- « •Η CO Μ ·Η ΟΙ ι-ι μ (0 μ μ cBO vOOOOr^oOCOCN-O· g Ν ifi fi Ν Ν IT ι-ιη 3 <Μ 60 β •Η Μ μ co ο ce -μ ·Η r—4 Μ Π) 3 4) μ Ό μ ,Ο μ--( h· οο γ» ο\ >ί ιηνο C ce μ ce )-1 > 3 >

U

a 3

Q I

00 cd i—( co μ co 3

Ε3Ό O' Ο M CS 1- Ifl I «— O

to eg ^ vo cn n n in *— <r μ cd co s ·μ ·μ t—i μ r-i S <u ce _ w μ μ sr-cnmin-iOOim μ o vOT-r^coOr-cn'— cs g cog n to »- n n to «- oo o o ο μ pa μ μ i-( co 3 T3

Xi 0) co ce o p) ·ι-ι £-( i—( ·η μ γΠ μ ce 3 μ οι u m-i-cMcsr^ ο »- ο •β μ ·μ ίο ο» ι- ό -ί I m cn ό- cd μ -<r νο cn cn co —- ό C μ ce ο) > > 4) § .

3 Μ> 4) ce Ο Γ-( μ co μ co 3 ο ν oo oo cn η ό ό 4) CO 00 I— Ο Ό" cn Ό I >ΐ cn r-( edee m ν cn r- tn oo —· cn ce μ <n μ 4«! - O μ CO /—·> •μ oo co^i coococoroocoino o --. *- *- *- Τ3 60 e ν—/ c 3 ji60 ouowcuCtiOas o c ο ·η oo nt) β μ 3 -r-i 3 ·μ τ3 TJ -o 3=: = = = = = = 3 μ ·μ 0 3 X) S> μ 3 3 Η > 8204014 1^-“ . . .... ,......... . .

-21-

Zoals uit de resultaten vermeld in de tabellen A en B blijkt zijn elk van de onderzochte verbindingen volgens de uitvinding beter dan nifedipine (verbinding H), zowel wat de toegenomen bloedstroom in de kransslagaderen, arteria 5 vertibralis en arteria femoralis als de duur van de werking betreft. Zoals uit tabel B blijkt, vertoont in het bijzonder verbinding C volgens de uitvinding een vasodilatatore werking en de duur ervan is aanzienlijk hoger dan die van verbinding F, waarvan vermeld was dat deze verbinding een zeer krachtige 10 vasodilatatore werking had (bijvoorbeeld het Duitse

Offenlegungsschrift 2.529.568; Arzneim.-Forsch., 3(), 2144 (1980); enz,). Aan de andere kant bezit verbinding G, die wat chemische struktuur betreft gelijkt op die van verbinding C, doch geen cyclopropylgroep bevat, slechts een zeer zwakke werking. 15 Verder bleken de verbindingen A - F en nefidipine een bloed-drukverlagende werking te bezitten.

Andere nauwverwante verbindingen, bijvoorbeeld cyclohexyl ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylaat, beschreven in de Duitse 20 Offenlegungsschriften 2.117.571 en 2.117.573f/zwal3ee werkingen te bezitten.

Werking op het gelsoleerde hart van een guinees biggetje.

De werking van de verbindingen volgens de uitvinding op een systolisch hart en het doorstromingsvolume in de kransslag-25 aderen van een geisoleerd hart van een guinees biggetje werden bepaald volgens de methode van Langendorf.

De verkregen resultaten zijn opgenomen in de hiema volgende tabel C.

8204014 -22- S3 φ ·γ-Ι Ό β C β νο \ο en cm φ te οθ ·* ·» * ·> μ > C >ί m T- r» 0) ·μ en y- cm *-

T3 n .X

Φ 3 1-·

00 3 <U

t« 3 3

r—I CO CO

c to μ

.X I

μ ω Φ Ο β Τ3 0 3 T3 r-l /-Ν Ο, Ο 03 Ο r-l > Γ-4

«0) 00 Ο 00 CM

00 0} φ Q* «»««

β μ Β Ο, Γ-» ιΓι CM

•η ο 6 3 cο νο σ' θ' ,Χ μ Ο μ I" *- *- μ Ο Π Φ μ μ 'μ a φ μ j3 to /«-> υ 3 μ φ ·μ •μ Ό β μ μ- ο β ο μ ce οο νο cn m σ\ to ►> β « * « « r-l ·Η Ί ^ Μ (Ν a) to μ ,χ *- ,α 3 >< 10 C 3 2 Ε-ι <U μ Τ) 5 φ μ «

α X

Ο β φ /μ ΟΟ 00 S'? C β '«μ •μ ·μ Φ χ μ 3 μ οι η « οο μ aj ο ·>*·<« Φ Ό β Ο S β to μ CO I ιη *-

Λ > CO I II

μ ^ Φ to > οο νώ Ό γ^.

w I I ι ι ο ο ο ο to *- 1- r-

’w «XXX

ο Β ▼— r- r- r-

<J < X EC

00 00 β β *Η ·Η Τ3 Τ3 •μ .S - - - Χ> 'χ μ μ Φ Φ > > 8204014 -23- w- JIJ' .

Acute toxiciteit

Elk van de te onderzoeken verbindingen werd gesuspendeerd in waterige arabische gom en deze suspensie werd oraal toege-diend aan mannetjes-muizen met een lichaamsgewicht tussen 5 22 en 26g. De LD^-waarden werden berekend volgens/Behrens-

Kiirber methode /_Arch. exp. Path. Pharmak., 177, 379 (1935) uit de mortaliteit 1 week na de toediening. De verkregen resultaten zijn opgenomen in de hierna volgende tabel D.

Tabel D

10 te onderzoeken verbinding ^50 verbinding C 1450 " D 2000 " E 2000 15 ” F 465 " H 550

Zoals uit de resultaten vermeld in tabel D blijkt, hebben de verbindingen volgens de uitvinding (de verbindingen C -E) 20 een lagere acute toxiciteit dan de bekende verbindingen (verbindingen F en H) en bezitten daardoor een zeer hoog veiligheidstraj ect.

Stabiliteit voor licht.

25 50 mg Van elk van de te onderzoeken verbindingen werd in een kwartsschaaf gebracht en gedurende de tijdsperioden vermeld in de hierna volgende tabel E blootgesteld aan zonlicht (totaal 8 uren) en de veranderingen van het uiterlijk van de blootgestelde, te onderzoeken, verbinding werd visueel waarge-30 nomen. De verkregen resultaten zijn opgenomen in de hierna volgende tabel E.

Uit deze resultaten blijkt, dat de vergelijkingsverbindingen F en H (nifedipine) zelfs na 5 minuten blootstellen al geringe kleurveranderingen en eveneens daama opmerkelijke kleurver-35 anderingen vertoonden, terwijl de verbindingen volgens de uit- 8204014 t· -24- vinding (de verbindingen A, C, D en E) zelfs na blootstellen gedurende in totaal 8 uren geen enkele verandering vertoonden, hetgeen er op wijst dat de verbindingen volgens de uitvinding zeer stabiel voor licht zijn.

% 8204014 jjr' -25- c 3 μ

3 I I I I

w w w 00

I I I

<U Ο. μ C μ o <u « « •r-l | > > id •η μ « Λ r-i iu so a) oo to a) > e Ό 3 0 c ϋ i ή c μ h S μ μ μ 3 μ ο- μ 3 3 3.-13 0 ¾ 3 I I I I ε 1) 3 η *J μ 3 ύ ν ν ύ B.r-1 C td 3 3 3 rr, O ^ d) >333 I I 03 i οι ό I <u o <υ^ί<υ·Η ω 0 *j h ·ομμ3,ΜΜ3θ.

® vevg|3-nl 30 3 3t|uh μ(ι *μ g dhbOd Γΐ«Ι)0«β3 g 33θμίβ3>Β>«·μ

Sc r-ι > eoja^il·^ ><u ,3 S r^u - 03 UUUOiXi Έ μ ^ ^ id 3 MJi 0 « 3« 5p op μ S)3 I I I I > ο βΉΗ B «3 β C « 00 \-z \_z >-z ο,ι-ι·μ·Η3. p, η β μ ή ο u N Ο^Μ^ΟΟ^ιΰμνζ^ Λ μ 1

Pd ” I I μ ^ μ 0 « r-l - 3 “ μ «d HI 5 (DM MJ3

Λ 2 r^ C « 3 I

cd”5 ,ΜΉΌΟ Ό μ „ H μ 3 3 3 ω

2 3 3 3ft. 3 > C

μ M 3 i—l Ο ,-ι1·ι-Ι «3 ί SH r-ι μ μ 33 ζ-χζ-ΝΖ--ζ-Ν·μί033'Ο id 3 3 5 l i i i μμ>μ-μ>3Ό JL T- >«/v^zwv-z t v (μ v 41 0·«-μ 3 ep oc>od3 o

O

2 l 1 *" u u 3 3

φ $£ φ tO OC

c r-l c <-* 3 3 a) ,ϋ -μ ·μ *rj μι μ μ g 3 * 3d) <u 3 a> C z~v z-\ z-> z-. ΜΌ oots "g •μ i i i i c c eg g

P 'w' >«✓ >-/ v—/ ·Η P ·ι^ P

μ μ μ 4-i *-· u-l Ο) 3 3 3 3 Μ > M > > e 3 3

M

<J U Q W Pm W

mm 00 1 e c s w •μ ·μ "jj - Ό Ό *v * 33= = = = 3 •μ -μ ·μ -Ο Λ -3 g

Li Jj U O

¢)0) Q) O

> > > £ 8204014 -26-

Bereidingsvoorbeelden.

Capsules

Capsules die elk de volgende samenstelling hadden werden 5 op een gebruikelijke wijze verkregen:

Verbinding C 2,5 mg glycerol 10 mg polyethyleenglycol 160 mg water 16,5 mg 10 totaal 189 mg

Tabletten

Tabletten die elk de volgende samenstelling hadden werden op een gebruikelijke wijze verkregen: 15 verbinding A 10 mg lactose 102,5 mg zetmeel 27 mg kristallijne cellulose 27 mg polyvinylpyrrolidon 12 mg 20 polysolvaat 0,6 mg water 40 mg magnesiumstearaat 0,9 mg totaal 220 mg 25 Korrels.

Korrels met de volgende samenstelling werden op een gebruikelijke wijze verkregen en gebracht in de gebruikelijke uit twee delen bestaande capsules.

8204014 > -27-

Verbinding D 5 mg lactose 51 mg zetmeel 14 mg kristallijne cellulose 14 mg 5 polyvinylpyrrolldon 0,5 mg polysolvaat 20 mg water 20 mg totaal 110,5 mg / capsule.

8204014

Claims

2. Verbindingen volgens conclusie 1v waarin R een 10 2- of 3-nitrofenylgroep, R1 een alkylgroep met rechte of ver takte keten en 1 - 4 koolstofatomen, R2 een methylgroep en X een ethyleendioxygroep voorstellen en n = 1.
3. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R een 2- of 3-nitrofenylgroep, R^ een alkylgroep met rechte of ver-15 takte keten en 1 - 4 koolstofatomen, R2 een methylgroep en X een zuurstofatoom voorstellen en n * 1.
4. Verbindingen volgens conclusie 1 waarin R een 2- of 3-nitrofenylgroep, R^ een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1 - 4 koolstofatomen, R2 een waterstofatoom en X een 20 ethyleengroep voorstellen en n = 1.
5. Verbindingen volgens conclusie 2, waarin R een 3-nitrofenylgroep, R.j en R2 elk een methylgroep en X een ethyleendioxygroep voorstellen en n = 1.
6. Verbindingen volgens conclusie 3, waarin R een 2-nitro-25 fenylgroep, R^ en R2 elk een methylgroep en X een zuurstofatoom voorstellen en n = 1.
7. Verbindingen volgens conclusie 4, waarin R een 3-nitrofenylgroep, R^ een methylgroep, R2 een waterstofatoom en X een ethyleengroep voorstellen en n = 1.
8. Verbindingen volgens conclusie 4, waarin R een 3-nitro fenylgroep, Rj een ethylgroep, R2 een waterstofatoom en X een ethyleengroep voorstellen en n * 1.
9. Verbindingen volgens conclusie 4, waarin R een 3-nitrofenylgroep, Rj een propylgroep, R2 een waterstofatoom en X een 35 ethyleengroep voorstellen en n « 1. 8204014 w^' : ' : -29- , . ** 10« Farmaceutische preparaten die een of een aantal verbindingen als gedefinieerd in de conclusies 1 - 9 bevatten.
11. Werkwijze als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. k"' k 8204014