DE3238705A1 - 1,4-dihydropyridine und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

1,4-dihydropyridine und diese enthaltende arzneimittel

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DE3238705A1
DE3238705A1 DE19823238705 DE3238705A DE3238705A1 DE 3238705 A1 DE3238705 A1 DE 3238705A1 DE 19823238705 DE19823238705 DE 19823238705 DE 3238705 A DE3238705 A DE 3238705A DE 3238705 A1 DE3238705 A1 DE 3238705A1
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Kiyoshi Iwakura Aichi Mizukoshi
Takashi Nagoya Aichi Morishima
Sachio Aichi Ohno
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Maruko Pharmaceutical Co Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft 1,4-Dihydropyridine, die sich durch besonders gute koronare und vertebrale gefäßerweiternde und blutdrucksenkende Wirkung auszeichnen.
Die gefäßerweiternde und blutdrucksenkende Wirkung von 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylaten ist bekannt (vgl. beispielsweise Naturwissenschaften, Bd. 58 (1972), S. 578; J. Pharm. Pharmacol., Bd. 24 (1972), S. 917; Arzneim.-Forsch., Bd. 22 (1971), S. 1; Arzneim. Forsch., Bd. 30 (1980), S. 2144; J. Pharm. Sei., Bd. 62 (1973), S. 580; J.Med. Chem. Bd. 17, (1974), S. 956; BE-PS 689 377; US-PS 3 485 847) . Von diesen Verbindungen ist der 2,6-Di- '" methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester in der US-PS 3 485 847 beschrieben, der im Handel unter dem Namen "Nifedipin" als gefäßerweiterndes Mittel erhältlich ist. Jedoch ist das Nifedipin bezüglich der Dauer seiner vasodilatorisehen Wirkung und aufgrund seiner Nebenwirkungen nicht voll zufriedenstellend.
Darüberhinaus ist Nifedipin gegenüber Licht extrem unstabil, was zu einer Vielzahl von Problemen bei der Konfektionierung von pharmazeutischen Präparaten führt, die Nifedipin enthalten (vgl. Kiso To Rinsho (Tokyo), Bd. 6 (1972), S. 259; Arzneim.-Forsch., Bd. 28 (1978), S. 2188; Yakugaku Zasshi, Bd. 101 (1981), S. 1149 usw.)..
Aus den genannten Gründen wurden zahlreiche Versuche unternommen, 1 ^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester zu entwickeln, die bei verbesserten pharmakologischen Eigenschaften eine höhere Lichtstabilität und geringere Nebenwirkungen aufweisen; solche Verbindungen wurden beispielsweise vorgeschlagen in den DE-OSen 2 747 513, 2 841 667, 2 847 237, .
L J
1 2 921 429, 2 847 236, 1 963 188, 1 923 990, 2 117 571,
2 117 573, 2 005 116, 2 218 644 und 2 549 569 sowie in den JP-OSen 84 576/75/ 101 365/75, 131 970/75, 40 576/75, 12 632/76, 95 976/78, 9083/80, 40 678/80 und 127 356/81
5 usw. ." .
Die meisten der in den vorstehend genannten Literaturstel-, len offenbarten Verbindungen bedürfen jedoch weiterer,Verbesserungen bezüglich ihrer pharmakologisehen Eigenschaften, ^0 wie der Absorption aus dem gastroonbastinalen Traktus, den Nebenwirkungen, der Toxizität und/oder der.Lichtstabilität.
Als. Ergebnis von eingehenden Untersuchungen zur Überwindung der verschiedenen Nachteile der bekannten 1,4-Dihydropyridine wurde nunmehr überraschenderweise festgestellt, daß die 1,4-Dihydropyridine der Erfindung bemerkenswert gute · Eigenschaften in jeder Richtung besitzen.
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die 1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel I der Erfindung besitzen bemerkenswert starke koronare und vertebrale arterielle vasodilatorische Wirkung, blutdruckerniedrigende *5 und antihypertonische' Wirkung. Sie stellen daher wertvolle Wirkstoffe zur Vorbeugung und Behandlung von ischämischem Herzversagen, Herzinsuffizienz, zerebralen Zirkulationsstörun gen, Hypertonie und/oder Komplikationen dieser Störungen dar. Darüberhinaus besitzen diese Verbindungen eine niedrige
Toxizität Und sind gegenüber Licht beständig.
Es ist bekannt, daß 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylate nach der sogenannten Hantzsch'en
Reaktion oder davon abgewandelten Reaktionen hergestellt
werden können, d.h. durch die Reaktion zwischen einem
Benzylidinacetoacetat und'einem ß-Aminocrotonat oder zwischen
einem Benzylidenacetoacetat, einem Acetoacetatderivat und Ammoniak; vgl. Ann., Bd. 215 (1882), S. 1; Ber., Bd. 15 (1882), S. 2914; ibid. Bd. 17 (1884), S. 1521; ibid. Bd. (1884) S. 2903; ibid. Bd. 20 (1887), S. 1338; ibid. Bd. 31 (1898), S. 743; J. Chem. Soc. (1943), S. 413; J. Am. Chem. Soc. Bd. 71 (1949), S. 4003; J. Org. Chem., Bd. 30 (1965), S. 1914. Die 1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel I können auch auf einfache bekannte Weise aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien wie nachstehend beschrieben 1^ hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Äthylendioxy-, Propylendioxy-, Äthylendithio-, Propylendithio- oder Sthylengruppe bedeutet, können durch Umsetzung eines Benzalacetoacetats der allgemeinen Formel II
RCH=CCO9R1 I L
COCH3
in der R eine 2- oder 3-Nitrophenylgruppe und R einen geradkettiqen oder verzweigten C-.-Alkylrest bedeuten, mit einem Aminocrotonsäureester der allgemeinen Formel III
25 X
CH,C=CHCOO(CH7) C-R2 (III)
J ι L· Π
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, jedoch kein Sauerstoffatom darstellt, und η eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, bei Temperaturen von etwa 500C bis etwa 1500C und einer Reaktionsdauer
L ■ . ' J
von etwa 1 bis etwa 20 Stunden hergestellt werden, wobei man die Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formeln II und III in äguimolaren Mengen einsetzt.
S Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die vorstehend genannte Bedeutung hat, jedoch kein Sauerstoffatom bedeutet, können auch durch Umsetzung von .2- oder 3-Nitrobenzaldehyd, einem Aminocrotonsäureester der allgemeinen Formel IV · ' ·
CH^C=CHCO9R1'
5I l (IV)
NH2 · ·
in der R . die vorstehend genannte Bedeutung hat, und einem Acetoacetat der allgemeinen Formel V ·
QUCOCH9CO9(Ch9) C-R2 (V)
2 '
in der R und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben, wobei X kein Sauerstoffatom bedeutet, bei Temperaturen von etwa.50 bis etwa 1500C und einer Reaktionsdauer von etwa 1 bis etwa 20 Stunden hergestellt werden, wobei das molare Verhältnis von Benzaldehyd zum Äminocrotonsäureester (IV) etwa 1 :. 1 beträgt und das Acetoacetat in leichtem molaren Überschuß vorliegt; das molare Verhältnis von Benzaldehyd zu Äminocrotonsäureester (IV) zu Acetoacetat (V) kann bei-
30 spielsweise etwa 0,7 : 0,7 : 1 betragen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die vorstehend genannte Bedeutung hat, jedoch kein Sauerstoffatom bedeutet, können auch durch Umsetzung eines Benzalacetoacetats der allgemeinen Formel VI
. RCH=CCO2(CH2)nC-R2 (VI)
COCH3
in der R, R und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, X jedoch kein Sauerstoffatom bedeutet, mit einem Aminocrotonsäureester der allgemeinen Formel IV in ungefähr äguimolaren Mengen in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol oder Isopropyläther, hergestellt werden, wobei die Reaktionstemperatur etwa 50 bis etwa 1000C beträgt und die Reaktionsdauer bei etwa 2 bis etwa 10 Stunden liegt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, können durch Behandlung einer Ver*- bindung der allgemeinen Formel I, in der. X eine Äthylendioxy- oder Propylendioxygruppe bedeutet, in wäßrigem Medium, beispielsweise einem Lösungsmittelsystem aus Wasser und Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Aceton, in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, bei Konzentrationen von etwa 10 Gewichtsprozent, Temperaturen von etwa 50 bis etwa 1000C und einer Reaktionsdauer von etwa 1 bis etwa 10 Stunden hergestellt werden.
Wahlweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Äthylendioxy-, Propylendioxy-, Äthylendithio- oder Propylendithiogruppe bedeutet, durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, mit 1,2-Äthandiol, 1,3-Propandiol, 1,2-Äthandithiol oder 1,3-Propandithiol in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluorid, bei Temperaturen von etwa 00C bis etwa 1500C und einer Reaktionsdauer von etwa 1 bis etwa 24 Stunden hergestellt werden, wobei das Molverhältnis bei etwa 3 bis etwa 10 Mol des Diols oder Dithiols pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel I (X = O) liegt.
L J
Einige der als Ausgangsverbindungen eingesetzten Verhindun-. gen der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen? diese können leicht auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise wie in Organic Reactions XV (1967),
S. 204 nach dem folgenden Reaktionsschema beschrieben:
CHO + CH3COCH2CO2Et —* /O/CH-CCOjEt ·
^-/ COCH3
' .
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Aminocrotonsäureester der allgemeinen Formel III können dadurch hergestellt werden, daß man gasförmiges Ammoniak in eine Lösung eines, bekannten Acetoacetats der allgemeinen Formel V in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Diäthyläther oder Dioxan, unter Kühlen, beispielsweise unter eisgekühlten Bedingungen, einleitet.
Die anderen Ausgangsverbindungen, d.h. die Aminocrotonsäureester der allgemeinen Formel IV und die Benzalacetoacetate der allgemeinen Formel VI können nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. .
■ Die Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I >5 können oral, intrarektal oder parenteral für sich oder als Mischung mit anderen pharmazeutischen Trägerstoffen, Bindemitteln oder Gleitmitteln in Verabreichungsformen, wie Tabletten, Pastillen, Pillen, Körnchen, Pulver, Kapseln,. Ampullen oder Suppositorien verabfolgt, werden. Beispiele für geeignete Trägerstoffe,vBindemittel oder Gleitmittel zur Konfektionierung der vorstehenden Verabreichungsformen sind Stärke, Dextrin, Rohrzucker, Lactose, Kieselsäure, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Glycerin, Agar, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Paraffin, Cetylalkohol, Stearinsäureester, Kaolin, Bentonit, Talkum, Kaliumstearat, Magnesiumstearat, Poly-
äthylenglykol, Wasser, Äthanol, Isopropylalkohol und Propylenglykol.
Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 liegt bei der oralen Gabe im allgemeinen im Bereich von etwa 0,005 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag; die Dosierung kann jedoch natürlich auch reduziert oder erhöht werden je nach Schwere der zu behandelnden Krankheitsformen, dem Alter der Patienten und anderen Faktoren. .
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel I
100 mg 50prozentiges Natriumhydrid wird zu einem Gemisch von 20-g 2,2-Äthylendioxypropanol und 100 ml Benzol gegeben; anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Erhitzen am Rückfluß tropfenweise mit 20 g Diketon versetzt. Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter vermindertem •Druck destilliert. Es werden 21,5 g (70 % Ausbeute) 2,2-Äthylendioxypropylacetoacetat als farbloses öl vom K. 900C (6 mm Hg) erhalten.
NMR (CDCl3)^T: 1,40 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,50 (2H, s),
25 3,99 (4H, s), 4,01 (2H, s).
Beispiel II
Gasförmiges Ammoniak wird durch ein Gemisch von 19g 2,2-Äthylendioxypropyl-acetoacetat und 100 ml Methanol während 2,5 Stunden eingeleitet, wobei das Gemisch gerührt und eisgekühlt wird. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 16g (84 % Ausbeute) 2,2-Äthylendioxypropyl-3-aminocrotonat als schwachgelbes öl vom K. 1200C (5 mm Hg) erhalten.
L J
NMR (CDCl3)CT: 1,43 (3H, s) , 1,97 (3H, s),.4,00- (4H, s) ,
4,03 (2H, s)-, 4,57 (1H, s-artig) , 6,50 (IH, br).
5 Gemäß den in den Beispielen I und II beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen (Beispiele III und IV) als Ausgangsverbindungen hergestellt.
Beispiel III 10
3,3-Äthylendioxybutyl-acetoacetat als farbloses öl vom
K. 1200C (5 mmHg). .
NMR (CDCl3) <f: 1,33 (3H, s), 2,o5 (2H, t, J= 7,0 Hz), 2,60 (3H, s), 3,53 (2H, s) , 3,98 (4H, s), ' 4,30 (2H, t, J=7,0 Hz).
Beispiel IV
SiS-Äthylendioxybutyl-S-aminocrot'onat als blaßgelbes öl vom K. 144°C (4 mmHg) .
NMR (CDC13)<T: 1,40 (3H, s) , .1,93 -(3H, s), 2,04 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,94 (4H, s), 4,16 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,46 (1H, s-artig), 6,50 (2H, br.
.· ·■■ Beispiel V
0,1 g 50prozentiges Natronhydrid werden zu 25 g Cyclopropylmethanol gegeben und anschließend tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur von 50 bis 600C mit 29 g Diketen versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch
1 Stunde erhitzt. Das erhaltene öl wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 50 g (93 % Ausbeute) Cyclopropylmethyl-acetoacetat als farbloses öl vom K. 780C (4 mmHg) erhalten.
NMR (CDCl3) cf: 0,13-0,74 (4H, m) , 1,16 (1H, m), 2,28
(3H, s), 3,50 (2H, s), 3,99 (2H, d, J=7,5 Hz)
L J
1 Beispiel VI
21 g Cyclopropylmethyl-acetoacetat werden in 100 ml Methanol gelöst. In die Lösung wird 5 Stunden lang unter Eiskühlung gasförmiges Ammoniak eingeleitet. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert; es hinterbleiben Kristalle, die aus Hexan umkristallisiert werden. Es werden 17,8 g (85 % Ausbeute) Cyclopropylmethylr-S-aminocrotonat als farblose Nadeln vom F. 55 bis 58°Cerhalten. NMR (CDCl3)/: 0,15 - 0,73 (4H, m), 0,82 - 1,40 (1H, m),
1,90 (3H, s), 4,90 (2H, d, J=6,7 Hz), 3,55 (1H, s), 6,37 (2H, br)
Beispiel 1
Ein Gemisch von 10 g Methyl-3'-nitrobenzylidenacetoacetat, 7,5 g 2,2-Äthylendioxypropyl-3-aminocrotonat und 120 ml Äthanol werden 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung wird über Nacht stehengelassen, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 11,0 g (63 %) Methyl-2,2-äthylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat als gelbe Nadeln vom F. 143°C erhalten. NMR (CDCl3) <f: 1,22 (3H, s), 2,29 (6H, s) , 3,59 (3H, s) , 3,90 (4H, s) , 3,98 (2H, s) 5,11 (1H, s) ,
6,48. (1H, br s) , 7,23-8,20 (4H, m) .
Beispiel 2
8,2 g Methyl-2,2-äthylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat werden 6 Stunden in 35 ml Äthanol, das 5 ml lOprozentige Salzsäure enthält,unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Diäthyläther umkristallisiert. Nach dem Umkristallisieren der Kristalle aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan werden 4,8 g (65 % Aus
L · J
beute (Methyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S^-dicarboxylafc als gelbe Prismen vom F. 139-01C-erhalten.
NMR (CDCl3) : 2,10 (3H, s)., 2,37 (6H, s) , 3,67 (3H, s) ,
5 4,67 (2H/-S), 5,17 (IH, s) 7,03-8,23 (5H, m)
Beispiels
Ein Gemisch von 15 g Äthyl-2-nitrobenzylidenacetaaeetat, 13 g 2,2-Äthylendioxypropyl-3—aminocrotonat und .100 ml Äthanol werden 8 Stunden unter Rückfluß erhitz. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und das hinterbleibende öl durch Chromatographie an Kieselgel mit Diäthyläther als Eluierungsmittel gereinigt. Es werden 19,5 g (77 % Ausbeute) Äthyl-2,2-äthylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl) -1',4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat als gelbes öl erhalten. NMR (CDCl3) cT: 1,15 (3H,t, J=7,1 Hz), 1,26 (3H, s), .
2^30 (6H, s), 3,.7.7-4,33 (4H, m) , 3,88 (4H, 's), . 5,81 (1H, s), 6,26 (1H, br s), 7,0-7,80 (4H, m). 20
Gemäß den in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen (Beispiele 4 bis 18) hergestellt. .
25 " B e i s ρ i e 1 4 "..-.-·
Methyl-2,2-äthylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. ümkristallisiert aus einem Gemisch von Isopropy!alkohol und Hexan. Gelbe Prismen, F.: 156°C. .
Beispiel 5
Methyl-2-oxopropy1-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. ümkristallisiert aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan. Gelbe Prismen, F.: 155°C.
1 Beispiel6
Propyl-2,2-äthylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1^-dihydropyridin-S,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Hexan. Gelbe Prismen, F.: 115°C.
Beispiel. 7
Äthyl-3,3-äthylendioxybutyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch aus Äthanol und Diäthyläther. Gelbe Prismen, F.: 136°C.
15 Beispiele
Äthyl-2,2-äthylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin,3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus Äthanol. Gelbe Nadeln, F. 1530C.
Beispiel 9
' Methyl-3,3-äthylendioxybutyl-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl)·-
1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Gelbes öl.
NMR (CDCl3) <f: 1,25 (3H, s) , 1,82-2,17 (2H, m) , 2,26 (3H, s) ,
2,31 (3H, s), 3,84-4,40 (6H, m 3,87 (4H, s)), 5,76 (1H, s.) , 6,20 (1H, br s) , 7,06-7,85 (4H, m)
Beispiel 10
Isopropyl-3,3-äthylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -1^-dihydropyridin-S,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Isopropylalkohold und Isopropyläther. Gelbe Prismen, F.: 128°C.
L J
1 Beispiel 11
Isopropyl-2,2-äthylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1^-dihydropyridin-S^-dicarboxylat. Umkristallisiert 5 aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan. Gelbe Nadeln, F.: 126°C.
Beispiel 12
10 Isopropyl-2-oxopropyl~2,6-dimethyl-.4-( 3-nitrophenyl) -1 ,A-dihydrqpyridin-3,5-dicarboxylat. Gelbes öl.
NMR (CDCl3) S-. 1,15 (3Hf d, J=6,0 Hz), 1,25 (3H, d, J=6,Ö Hz) t
2,05 (3H7 s), 2,33 (6H, s), 4,66 (2H, s), 4,97 (1H, m), 5,13 (1H, s), 6,83 (1H, br. s), 15 7,23 - 8,30 (4H, m)'.
Beispiel 13
Methyl-3-oxobutyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-20 pyridin-3^5-dicarboxylat. Gelbes öl. ·
NMR (CDCl3) ^: 2,15 (3H, s) , 2,35 (6H, s) , 2,75 (2H, t
J=6,0 Hz), 3,66 (3H, s), 4,33 (2H, t, J=6,0 Hz), 5,06 (1H, s) , 6,50 -(1H-, br s) , 7,20-8,20 (4H, m) . ■
Beispiel 14
Äthyl-3-oxobutyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-di-
hydropyridin—r-3,5-dicarboxylat. Gelbes öl. 30 NMR (CDCl3) /*: 1,20 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,12 (3H, s) , 2,32
(6H, s), 2,70 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,08 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,29 (2H, t, J=6,0 Hz), 5,03 (1H, s) , 6,26 (1H, br S) .
1 Beispiel 15
Isopropyl-3-oxobutyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Gelbes öl. NMR (CDCl3) θΓ: 1,15 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,30 (3H, d,
J=6,0Hz), 2,15 (3H, s), 2,35 (6H, s), 2,76 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,31 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,95 (1H, m) , 5,05 (1h, s) , 6,89 (IH, br s), 7,23-8,20 (4H, m) . 10
Beispiel 16
Äthyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin-3,5~dicarboxylat. Umkristallisiert aus Isopropylalkohol. Blaßgelbe Nadeln, F.: 1560C.
Beispiel -17
Propyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro pyridin-Sfö-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Dichlormethan und Diäthylather. Blaßgelbe Nadeln, F.: 1010C.
Beispiel 18
Methyl-3,3-äthylendioxybutyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1^-dihydropyridin-S^-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Äthyläther» Gelbe Prismen, F.: 156°C. *
Beispiel 19
Ein Gemisch von 5 g Methyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1^-dihydropyridin-SjS-dicarboxylat, 4 g 1,3-Propandiol, 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 50 ml Benzol wird 20 Stunden unter Rückfluß und einem Wasserabscheider
L . ■ ■ . J
1 erhitzt. Anschließend wird das Gemisch zum Abkühlen stehengelassen, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der ölige Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. 5 Nach erneutem Umkristallisieren aus einem Gemisch von -Äthanol und Isopropyläther werden 4,2 g (74 % Ausbeute) Methyl-2,2-trimethylen;jd_ioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat als schwach gelbe Prismen vom F.. 131 bis 134°C erhalten.
10 NMR (CDCl3) δ'- 1/33 (3H, s) , T,47-2,oo (2H, m) 2,33 (3H, s) ,
2,35 (3H, s), 3,27-4,30 (4H, m), 3,62 (3H, a), 4,13 (2H, s), 5,15 (TH, s) , 6,78 (TH, br s), 7,25 - 8,24 (4H, m).
15 Beispiel 20 .
Ein Gemisch von 5 g Propyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1^-dihydropyridin-SiS-dicarboxylat, 5 g 1,3-Propandiol, 100 mg Methansulfonsäure und 50 ml Benzol
20 wird 20 Stunden unter Rückluß und einem Wasserabscheider erhitzt. Das Gemisch wird zum Abkühlen stehengelassen, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der ölige Rückstand an Kieselsäure zur Reinigung chromatogra-
phiert und mit Äthylacetat und Hexan im Volumenverhältnis 1 : 1 eluiert. Es werden 3,2 g (56 % Ausbeute) Propyl-2,2-trimethylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4~{3-nitrophenyl)-1,A-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat als gelbes öl erhalten. NMR (CDCl3) cT: 0,90 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,19-1,97 (4H, m) ,
30 1,34 (3H/ s), 2,36 (6H, s), 3,65-4,26 (8H, m,
4,13 (2H, s)), 5,14 (1H, s) , 6,10 (1H, br s), 7,18-8,25 (4H, m).
Beispiel 21 35
4 ml Bortrifluoridätherat werden zu einer Lösung von 6 g Methyl-2-oxopropyl-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-1,4—di-
L J
hydropyridin-3,5-dicarboxylat, 5 g 1,2-Äthylendithiol und 50 ml Chloroform unter Eiskühlung gegeben. Das
Gemisch wird 3 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch nacheinander1 fllit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der ölige Rückstand an Silikagel durch Chromatographie gereinigt und mit Diäthyläther eluiert. Das ölige Produkt wird aus Isopropyläther und anschließend aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 2,5 g (35 % Ausbeute) Methyl-2,2-äthylendithiopropy1-2 r6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat als blaßgelbe Nadelm vom F. 139 bis 144°C erhalten.
NMR (CDCl3) (f: 1,70 (3H, s) , 2,38 (3H, s) , 2,43 (3H> s) ,
3,33 (4H, s), 3,72 (3H, s), 4,22 (2H, s) , 5,20 (1H, s), 6,33 (1H, br s), 7,23 - 8,25 (4H, m)
Gemäß den in den Beispielen 19 bis 21 beschriebenen Verfahrensweisen werden die folgenden Verbindungen (Beispiele bis 25) hergestellt.
Beispiel 22 25
Äthyl^^-trimethylendioxypropyl^^-dimethyl^- (3-nitrophenyl)-1 ,4-*dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Hexan. Blaßgelbe Pr smen, F.: 120 bis 122°C.
30
Beispiel 23
Äthyl-2,2-äthylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Dichlormethan und Diäthyläther. Gelbe Nadeln, F.: 143 bis 145°C.
L J
1 B e i S ρ i e 1 24 .
Propyl-2,2-äthylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Dichlorm.ethan und Diäthyläther. Gelbe Nadeln, F.: 124 bis 127°C.
Beispiel 25.
Methyl-2,2-trimethyle■ndioxyproρyl-2,^6-dimethyl-4- (3-nitrophenyi)-1^-dihydropyridin-S^S-dicarböxylat. Blaßgelbes öl. NMR (CDCl3)(T: 0,98 (3H, t, J=7,0 Hz) , 1 ,23-2,20 (4H, m) ,
1,46 (3Hf s), 2,40 (3H, s) , 2,45. ('3H, s) , 2,55-3,13 (4H, m), 4,07 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,26 (1H, d, J=H Hz), 4,52 (1H, d J=11 Hz),
5,22 (TH, s), 6,35-(1H,. br s) , 7,23-8,27 (4H, m).
Beispiel 26 . .
Ein Gemisch von 15 g Methyl-3'-nitrobenzyliden-acetoacetat, 9,4 g Cyclopropylmethyl-S-aminocrotonat und 80 ml Äthanol wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschließend .abdestilliert und die hinterbleibenden Kristalle aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropyläther
umkristallisiert. Es werden 15,2 g (65 % Ausbeute) Cyclopropylmethyl-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat als blaßgelbe Nadeln vom F. 160 bis 1630C erhalten.
30 NMR (CDCl ) (f: 0,13-0,76 (4-H, m) , 1,13 (1H, m), 2,37 (6H, s) ,
3,66 (3H, s), 3,90 (2H, d, J=6,5Hz), 5,15 (1H, s), 6,26 (TH, br s), 7,22r8,25 (4H, m).
1 Beispiel 27
Ein Gemisch von 7,0 g Cyclopropylmethyl-acetoacetat, 9,0 g 3-Nitrobenzaldehyd und 80 ml Äthanol wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert; die hinterbleibenden Kristalle werden aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropylather umkristallisiert. Es werden 13,0 g (56 % Ausbeute) Cyclopropylmethyl-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat als blaßgelbe Nadeln vom F. 160 bis 163°C erhalten.
Beispiel 28
Ein Gemisch von 8,5 g Äthyl-3'-nitrobenzylidenacetoacetat, 5,0 g Cyclopropylmethyl-S-aminocrotonat und 60 ml Äthanol wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitz . Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand aus Isopropylather und anschließend aus Äthanol-Isopropylather umkristallisiert. Es werden 7,6 g (59 % Ausbeute) Cyclopropylmethyl-äthyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4~dihydropyridin-3,5-dicar boxylat als blaßgelbe Nadelm vom F. 169 bis 1700C erhalten.
NMR (CDCl3) <f : 0,12-0,68 (4H, m) , 0,77-1,43 (1H, m) ,
1,25 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,37 (6H, s), 3,89 (2H, d, J=6,5 Hz), 4,11 (2H, Q,
J=7,0 Hz), 5,15 (1H, s) , 6,28 (1H, br s) t 7,23-8,26 (4H, m). .
Beispiel 29
30 .
Ein Gemisch von 8,9 g Propyl-31-nitrobenzylidenacetoacetat, 5,0 g Cyclopropylmethyl-3-aminocrotonat und 60 ml Äthanol wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus Isopropylather und anschließend aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropyläther umkristallisiert. Es werden 8,0 g (60 % Ausbeute)
L J
BAD ORIGINAL
- 21 -
Cyclopropylmethyl-pr opy 1-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)—1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat als blaßgelbe Prismen vom bis 168°C erhalten.
NMR (CDCl3) cf: 0,13-2,12 (10H, m) , 2,37 (6H, s) , 3,90 (2H, d, J=7,0 Hz), 4,03 (2H, q, J=6,0 Hz),
5,18 (1H, s), 6,40 (1H, br s), 7,22-8,33 (4H, m) ' .
Vergleichsversuche .
Einige typische Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I wurden im Hinblick auf ihre pharmakologischen Eigenschaften, ihre Toxizität und Lichtstabilität im Vergleich mit bekannten Verbindungen untersucht. Die in den Vergleichsversuchen getesteten Verbindungen sind die folgenden:
20
Verbindung A:
Verbindung B:
Methyl-2,2-äthylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (hergestellt gemäß Beispiel 1)
Methyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (hergestellt gemäß Beispiel 5)
Verbindung Ci
Cyclopropylmethyl -methyl-2,6-dimethyl^-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-diearboxylat (hergestellt gemäß den Beispielen 26 und 27)
30
Verbindung D:
Cyclopropylmethyl-äthyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (hergestellt gemäß Beispiel 28)
35
Verbindung E:
Cyclopropylmethyl-propyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (hergestellt gemäß Beispiel 29).
ORSGJNAL
Verbindung Fi
-'22'-
~1
Isobutyl-methyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dicarboxylat (DE-OS 2 549 568)
Verbindung G: Dimethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1#4-dihydropyridin-S/o-dicarboxylat
(J. Amer. Chem. Soc. Bd. 71 (1949) S. 4003)
Verbindung H: Dimethyl-2f6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-
dihydropyridin-3,5-dicarboxylat IQ ("Nifedipin", US-PS 3 485 847).
Beschleunigende Wirkung auf die Durchblutung von coronaren, vertebralen und femoralen Arterien .
15 20 25 30
Ein Hund wird mit einer Dosis von 30 mg/kg Natriumpentobarbital durch intravenöse Injektion anästhesiert und, unter künstlicher Beatmung, die Durchblutung der coronaren, vertebralen und femoralen Arterien mit einem elektromagnetischen Durchfluß-Meßgerät bestimmt. Gleichzeitig wird auch der Blutdruck gemessen. Die Testverbindung wird in Äthanol in einer Konzentration von 1 Gewichtsprozent der Verbindung gelöst und anschließend mit einer 80prozentigen wäßrigen Lösung von Polyäthylenglykol 400 auf das 10fache des Volumens verdünnt. Die erhaltene Lösung wird weiter mit einer 0,9prozentigen physiologischen Kochsalzlösung verdünnt und in der in den Tabellen 1 und 2 aufgeführten Dosis intravenös in die femorale Vene gegeben. Es werden zwei getrennte Versuche durchgeführt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen I und II zusammengefaßt.
35
. Tabelle I
Dosis,
(mg/kg)		 Gesamtzunahme der
Durchblutung, ml		 Vertebrale'
Arterie ■		 Femorale
Aiterie		 Wirkungsdauer , Min. Vertebrale
.Arterie		 Femorale.
Arterie		 . I
Testr
Verbindung		 ' 1. koronare
Arterie		 64 104 ■ •Koronare
Arterie·		 11I7 ■9,0 to
Verbindung A 3 . 22 . 2S8 316 . . S1S ■ 27,3- 19,3
.Verbindung A 1 164 29 20 17,5 v . •4,0
Verbindung B 3 37 309 774 'Z-r 1O1O 3Sf5 58,5 .
Verbindung B 1' 392 • 66 34 35,0 8,0 6,0
Verbindung H . 3 30 190^ 618 3,9 16,0 21,5
Verbindung H 107 9,3
Tabelle II
Gesamtzunahme der Durchblutung, mg
• Wirkungsdauer, Min.
Test-
ver±)indung		 Dosis koronare
Arterie		 Vertebrale
Arteri,e		 Femorale
Arterie		 Koronare
' Arterie .		 Vertebrale.
Arterie		 Femorale
Arteri§		 I
NJ
-.U 		1 *
Ι,* Γ · Q ·		 3238-
Verbindung C
Verbindung C		 3 ·
10		 580
2772		 463
1691		 367 .
• 811		 49
66		 37
78		 26
60		 1 4 «
I <
< « I * 		O
cn
Verbindung D 3 308 212 173 32 17 16 t 9
Verbindung E 3 148 262 285 22 19 20 t
f- i < <
<
t
Verbindung F 3 353 347 365 31 34 27 ' t 1 * *
t
• t i
t f
Verbindung.F 10 863 - 874 55 - 58
Verbindung G 3 - 50 30 - 4 3
Verbindung H 3 146 131 119 11 15 12
, Verbindung H 10 536 640 825 40 46 54
Wie aus den in den Tabellen I und II aufgeführten Ergebnissen hervorgeht, ist jede der Testverbindungen der Erfindung, dem Nifedipin (Verbinduna H) sowohl in ihrer Wirkung auf die Durchblutung als auch in ihrer Wirkungsdauer überlegen. Insbesondere zeigt die erfindungsgemäße Verbindung C (siehe Tabelle II) einen vasodilatorischen Effekt und eine Wirkungsdauer, die deutlich über der Verbindung F liegt, deren starke vasodilatorische Wirkung in der Literatur beschrieben ist (vgl. DE-OS 2 529 568; Arzneim.-Forsch,, Bd. 30 (1980), 2144). Die Verbindung G, deren chemische Struktur derjenigen : der Verbindung C ähnlich ist, die jedoch keine Cyclopropylgruppe enthält, zeigt lediglich eine sehr schwache Aktivität. Weiter wurde gefunden, daß die Verbindungen A bis F
und Nifedipin blutdrucksenkende Wirkung haben» 15
Andere strukturell verwandte Verbindungen, wie das Cyclohexyl-äthyl-2,6-dirnethyl-4-(3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,4-dicärboxylat, haben gemäß den DE-OSen 2 117 571 und
2 117 573 lediglich schwache Wirkungen, 20 .
Wirkung beim enukleierten Herz von Meerschweinchen
Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Systole des Herzens und das Durchströmungsvolumen in der ^5 Koronararterie in enukleierten Herzen von Meerschweinchen wurde nach der Langendorf'sehen Methode bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle.III zusammengefaßt. 30
L J
co cn
CO O
cn
A Dosis (g) ίο"6 Wirkung Tabelle III • Wirkung auf die Koronararterie Wirkungs
dauer
(Min.)
A 1 χ ίο"7 Änderung
Systole		 auf die Systole des Herzens Totale Durch
strömung,
Volumen (Tropfen)		 34,6
Verbindung H 1 χ ίο"6 -32,9 der Wirkungsdauer
(%) (Min·.)		 737,8 15,6
Verbindung H 1 χ io"7 - 5,3 4,6 165,0 21,3
Verbindung 1 χ -56,6 1,3 192,8 17,2
Verbindung -19,8 14,5 . 91,2
Verbindung 2,9
J: '
Akute Toxizität:
Jede der Testverbindungen wurde in wäßrigem Gummi arabicum suspendiert. Die Suspension wurde männlichen DDY-Mäusen mit einem Körpergewicht von 22 bis 26 g oral verabreicht. Die LDC--Werte wurden nach der Behrens-Kärber-Methode errechnet (s. Arch. exp. Path.. Pharmak.,. Bd. 177 (1935), S. 379), aufgrund der Mortalität eine Woche nach der oralen Gabe. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt. 10
Testverbindung
Tabelle IV LDCrt (mg/kg)
1450
2000
20.00
465
550
j5 Verbindung C
Verbindung D
Verbindung E
Verbindung F
Verbindung H
Wie aus den in Tabelle IV zusammengefaßten Ergebnissen hervorgeht, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen (Verbindungen C bis E) eine akute Toxizität, die niedriger liegt, als die der bekannten Verbindungen (Verbindungen F und H). Sie besitzen daher einen großen Sicherheitsspielraum.
Lichtstabilität .
50 mg der Testverbindungen wurden jeweils in eine Quarzschale gegeben und für die in Tabelle V aufgeführte Zeitspanne dem Sonnenlicht ausgesetzt (insgesamt für 8 Stunden). Die Änderungen im Aussehen der Testverbindung wurde visuell beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengefaßt.
j Aus den in Tabelle V zusammengefaßten Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Vergleichsverbindungen F und H (Nifedipin) nach 5minütiger Belichtung eine leichte Verfär-
BAD ORIGINAL ·
bung zeigten, die sich bei längerer Belichtung verstärkte, wogegen bei den Verbindungen der Erfindung (Verbindungen A, C,
D und E) selbst nach einer Belichtungszeit von insgesamt
8 Stunden keine Veränderungen beobachtet wurden; dies ist
ein Anzeichen dafür, daß die Verbindungen der Erfindung gegenüber Licht sehr stabil sind.
L · J
cn
cn
~1
Tabelle V
Verbindung 5 Min. 1 Std.
Verbindung A (-)* (-)
Verbindung C (-) ■ ·· (-)
Verbindung D (-) ■(-)
Verbindung E <->
BAD Verbindung F leichte. Ver
färbung		 leichte Verfär
bung, deutliches
Solubilisieren
O
33
.Q		 Verbindung H leichte Ver- ·
färbung		 deutliche Ver-
. färbung
. Belichtungszeit
2 Std.
deutliche Verfärbung, deutliches Solubilisieren
deutliche Verfärbung, leichtes Solubilisieren
3 Std.
8 Std.
deutliche Verfärbung,
deutliches
Solubilisieren
I to
Note.: * (-) : Keine Veränderung Ca) OO
1 Präparate
Kapseln
Es wurden Kapseln auf übliche Weise der folgenden Zusammen-5 setzung hergestellt:
Verbindung C 2,5 mg
Glycerin 10 mg
Polyäthylenglykol 160 mg
10 Wasser 16/5 mg
Summe 189 mg
Tabletten
Es wurden Tabletten auf übliche Weise der folgenden Zusammen-
setzung hergestellt:
Verbindung A
Lactose
Stärke
Kristalline Cellulose
Polyvinylpyrrolidon
Polysorbat
Wasser
Magnesiumstearat
25 Summe 220 mg
Granulat .
Es wurden Körnchen auf die übliche Weise der folgenden Zusammensetzung hergestellt und iri die üblichen Zweifach-30 hülsen abgefüllt.
10 '5 mg
102 mg·
27 mg
27 mg
12 ,6 mg
0 mg
40 ,9 mg
0 mg
L · J
' BAD ORIGINAL
Verbindung D Lactose Stärke Kristalline Cellulose Polyvinylpyrrolidon Polysorbat Wasser
5 mg
51 mg
14 mg
14 mg
0,5 mg
20 mg
20 mg
Summe 110,5 mg /Kapsel
BAD ORiGJNAL

Claims (10)

VOSSlUS . VOSSIUS -TAUQH-NEFi ;H:Eti*tHp:M AN N · RAUH PATENTANWÄLTE EUROPEAN PATENT ATTORNEYS 5 u.Z.; S 135 (DV/kä) Case: M - 49 19, Okt. 1982 MARUKO SEIYAKU CO., LTD., Nagoya-shi, Aichi, Japan .1, ^Dihydropyridine und diese enthaltende Arzneimittel " Patentansprüche
1.) 1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel I
R1OOC
COO(CH2)nC-R2
(I)
in der .
R eine 2- öder 3-Nitrophenylgruppe,
1 ■
R einen geradkettigen oder verzweigten C, 4~Alkyl-
rest,
2 '
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und X ein Sauerstoffatom, eine Äthylendioxy-, Propylendioxy-, Äthylendithio-, Propylendithio- oder Äthylengruppe bedeuten und
η die ganze Zahl 1 oder 2 ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine 2- oder 3-Nitrophenylgruppe, R einen geradket-
tigen oder verzweigten C-.-Alkylrest, R eine Methylgruppe und X eine Äthylendioxygruppe bedeuten und η die ganze Zahl 1 ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen. Formel I, in der R eine 2- oder 3-Nitrophenylgruppe, R einen gerad-
2
kettigen oder verzweigten C.. .-Alkylrest, R eine Methylgruppe und X ein Sauerstoffatom bedeuten und η die ganze Zahl 1 ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in
ι
der R eine 2- oder 3-Nitrophenylgruppe, R einen geradkettigen oder verzweigten C ,-Alkylrest, R ein Wasserstoffatom und X eine Äthylengruppe bedeuten und η die
ganze Zahl 1 ist.
5. Verbindung nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in
1 2
der R eine 3-Nitrophenylgruppe, R und R je eine Methylgruppe und X eine Äthylendioxygruppe bedeuten und η die ganze Zahl 1 ist.
6. Verbindung nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, in
12
der R eine 2-Nxtrophenylgruppe, R und R je eine Methylgruppe und X ein Sauerstoffatom bedeuten, und η die ganze Zahl 1 ist.
7. Verbindung nach Anspruch 4 der allgemeinen Formel 1, in
1
der R eine 3-Nitrophenylgruppe, R eine Methylgruppe, R ein Wasserstoffatom und X eine Äthylengruppe bedeuten
und η die ganze Zahl 1 ist.
8. Verbindung nach Anspruch 4 der allgemeinen Formel I, in
1 2
der R eine 3-Nitrophenylgruppe, R eine Äthylgruppe, R
ein Wasserstoffatom und X eine Äthylengruppe bedeuten
und η die ganze Zahl 1 ist.
L J
1
9. Verbindung nach Anspruch 4 der aligemeinen Formel Χ«
1
in der R eine 3-Nitrophenylgrüppe, R eine Propy!gruppe,
2
R ein Wasserstoffatom und X eine Äthylengruppe bedeuten
und η die ganze Zahl 1 ist.
10.. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 9. ' "
• . BAD ORIGINAL
DE19823238705 1981-10-19 1982-10-19 1,4-dihydropyridine und diese enthaltende arzneimittel Granted DE3238705A1 (de)

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