DE3238705C2 - - Google Patents

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DE3238705C2
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Osamu Kasugai Aichi Jp Komatsu
Kenzi Tajimi Gifu Jp Ichihara
Takashi Nagoya Aichi Jp Morishima
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Description

Die Erfindung betrifft 1,4-Dihydropyridine, die sich durch besonders gute koronare und vertebrale gefäßerweiternde und blutdrucksenkende Wirkung auszeichnen.
Die gefäßerweiternde und blutdrucksenkende Wirkung von 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylaten ist bekannt (vgl. beispielsweise Naturwissenschaften, Bd. 58 (1972), S. 578; J. Pharm. Pharmacol., Bd. 24 (1972), S. 917; Arzneim.-Forsch., Bd. 22 (1971), S. 1; Arzneim. Forsch., Bd. 30 (1980), S. 2144; J. Pharm. Sci., Bd. 62 (1973), S. 580; J. Med. Chem. Bd. 17, (1974), S. 956; BE-PS 6 89 377; US-PS 34 85 847). Von diesen Verbindungen ist der 2,6-Di­ methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethy-lester in der US-PS 34 85 847 beschrieben, der im Handel unter dem Namen "Nifedipin" als gefäßerweiterndes Mittel erhältlich ist. Jedoch ist das Nifedipin bezüglich der Dauer seiner vasodilatorischen Wirkung und aufgrund seiner Nebenwirkungen nicht voll zufriedenstellend.
Darüber hinaus ist Nifedipin gegenüber Licht extrem unstabil, was zu einer Vielzahl von Problemen bei der Konfektionierung von pharmazeutischen Präparaten führt, die Nefedipin enthalten (vgl. Kiso To Rinsho (Tokyo), Bd. 6 (1972), S. 259; Arzneim.-Forsch., Bd. 28 (1978), S. 2188; Yakugaku Zasshi, Bd. 101 (1981), S. 1149 usw.).
Aus den genannten Gründen wurden zahlreiche Versuche unternommen, 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester zu entwickeln, die bei verbesserten pharmakologischen Eigenschaften eine höhere Lichtstabilität und geringere Nebenwirkungen aufweisen; solche Verbindungen wurden beispielsweise vorgeschlagen in den DE-OS 27 47 513, 28 41 667, 28 47 237, 29 21 429, 28 47 236, 19 63 188, 19 23 990, 21 17 571, 21 17 573, 20 05 116, 22 18 644, und 25 49 569 sowie in den JP-OS 84 576/75, 1 01 365/75, 1 31 970/75, 40 576/75, 12 632/76, 95 976/78, 9 083/80, 40 678/80 und 1 27 356/81 usw.
Die meisten der in den vorstehend genannten Literaturstellen offenbarten Verbindungen bedürfen jedoch weiterer Verbesserungen bezüglich ihrer pharmakologischen Eigenschaften, wie der Absorption aus dem gastrointestinalen Traktus, den Nebenwirkungen, der Toxizität und/oder der Lichtstabilität.
Als Ergebnis von eingehenden Untersuchungen zur Überwindung der verschiedenen Nachteile der bekannten 1,4-Dihydropyridine wurde nunmehr überraschenderweise festgestellt, daß die 1,4-Dihydropyridine der Erfindung bemerkenswert gute Eigenschaften in jeder Richtung besitzen.
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die 1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel I der Erfindung besitzen bemerkenswert starke koronare und vertebrale arterielle vasodilatorische Wirkung, blutdruckerniedrigende und antihypertonische Wirkung. Sie stellen daher wertvolle Wirkstoffe zur Vorbeugung und Behandlung von ischämischem Herzversagen, Herzinsuffizienz, zerebralen Zirkulationsstörungen, Hypertonie und/oder Komplikationen dieser Störungen dar. Darüberhinaus besitzen diese Verbindungen eine niedrige Toxizität und sind gegenüber Licht beständig.
Es ist bekannt, daß 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyri­ din-3,5-dicarboxylate nach der sogenannten Hantzsch′en Reaktion oder davon abgewandelten Reaktionen hergestellt werden können, d. h. durch die Reaktion zwischen einem Benzylidinacetoacetat und einem β-Aminocrotonat oder zwischen einem Benzylidenacetoacetat, einem Acetoacetatderivat und Ammoniak; vgl. Ann., Bd. 215 (1882), S. 1; Ber., Bd. 15 (1882), S. 2914; ibid. Bd. 17 (1884), S. 1521; ibid. Bd. 17 (1884) S. 2903; ibid. Bd.20 (1887), S. 1338; ibid. Bd. 31 (1898), S. 743; J. Chem. Soc. (1943), S. 413; J. Am. Chem. Soc. Bd. 71 (1949), S. 4003; J. Org. Chem., Bd. 30 (1965), S. 1914. Die 1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel I können auch auf einfache bekannte Weise aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien wie nachstehend beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Äthylendioxy-, Propylendioxy-, Äthylendithio-, Propylendithio- oder Äthylengruppe bedeutet, können durch Umsetzung eines Benzalacetoacetats der allgemeinen Formel II
in der R eine 2- oder 3-Nitrophenylgruppe und R¹ einen geradkettigen oder verzweigten C1-4-Alkylrest bedeuten, mit einem Aminocrotonsäureester der allgemeinen Formel III
in der R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, jedoch kein Sauerstoffatom darstellt, und n 1 oder 2 ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, bei Temperaturen von 50°C bis 150°C und einer Reaktionsdauer von 1 bis 20 Stunden hergestellt werden, wobei man die Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formeln II und III in äquimolaren Mengen einsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die vorstehend genannte Bedeutung hat, jedoch kein Sauerstoffatom bedeutet, können auch durch Umsetzung von 2- oder 3-Nitrobenzaldehyd, einem Aminocrotonsäureester der allgemeinen Formel IV
in der R¹ die vorstehend genannte Bedeutung hat, und einem Acetoacetat der allgemeinen Formel V
in der R² und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben, wobei X kein Sauerstoffatom bedeutet, bei Temperaturen von 50 bis 150°C und einer Reaktionsdauer von 1 bis 20 Stunden hergestellt werden, wobei das molare Verhältnis von Benzaldehyd zum Aminocrotonsäureester (IV) etwa 1 : 1 beträgt und das Acetoacetat in leichtem molaren Überschuß vorliegt; das molare Verhältnis von Benzaldehyd zu Aminocrotonsäureester (IV) zu Acetoacetat (V) kann beispielsweise 0,7 : 0,7 : 1 betragen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die vorstehend genannte Bedeutung hat, jedoch kein Sauerstoffatom bedeutet, können auch durch Umsetzung eines Benzalacetoacetats der allgemeinen Formel VI
in der R, R² und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, X jedoch kein Sauerstoffatom bedeutet, mit einem Aminocrotonsäureester der allgemeinen Formel IV in ungefähr äquimolaren Mengen in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol oder Isopropyläther, hergestellt werden, wobei die Reaktionstemperatur 50 bis 100°C beträgt und die Reaktionsdauer bei 2 bis 10 Stunden liegt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, können durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X eine Äthylendioxy- oder Propylendioxygruppe bedeutet, in wäßrigem Medium, beispielsweise einem Lösungsmittelsystem aus Wasser und Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Aceton, in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, bei Konzentrationen von etwa 10 Gewichtsprozent, Temperaturen von 50 bis 100°C und einer Reaktionsdauer von 1 bis 10 Stunden hergestellt werden.
Wahlweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Äthylendioxy-, Propylendioxy-, Äthylendithio- oder Propylendithiogruppe bedeutet, durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, mit 1,2-Äthandiol, 1,3-Propandiol, 1,2-Äthandithiol oder 1,3-Propandithiol in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluorid, bei Temperaturen von 0°C bis 150°C und einer Reaktionsdauer von 1 bis 24 Stunden hergestellt werden, wobei das Molverhältnis bei 3 bis 10 Mol des Diols oder Dithiols pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel I (X=O) liegt.
Einige der als Ausgangsverbindungen eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen; diese können leicht auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise wie in Organic Reactions XV (1967), S. 204 nach dem folgenden Reaktionsschema beschrieben:
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Aminocrotonsäureester der allgemeinen Formel III können dadurch hergestellt werden, daß man gasförmiges Ammoniak in eine Lösung eines bekannten Acetoacetats der allgemeinen Formel V in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Diäthyläther oder Dioxan, unter Kühlen, beispielsweise unter eisgekühlten Bedingungen, einleitet.
Die anderen Ausgangsverbindungen, d. h. die Aminocrotonsäureester der allgemeinen Formel IV und die Benzalacetoacetate der allgemeinen Formel VI können nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I können oral, intrarektal oder parenteral für sich oder als Mischung mit anderen pharmazeutischen Trägerstoffen, Bindemitteln oder Gleitmitteln in Verabreichungsformen, wie Tabletten, Pastillen, Pillen, Körnchen, Pulver, Kapseln, Ampullen oder Suppositorien verabfolgt werden. Beispiele für geeignete Trägerstoffe, Bindemittel oder Gleitmittel zur Konfektionierung der vorstehenden Verabreichungsformen sind Stärke, Dextrin, Rohrzucker, Lactose, Kieselsäure, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Glycerin, Agar, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Paraffin, Cetylalkohol, Stearinsäureester, Kaolin, Bentonit, Talkum, Kaliumstearat, Magnesiumstearat, Polyäthylenglykol, Wasser, Äthanol, Isopropylalkohol und Pro­ pylenglykol.
Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I liegt bei der oralen Gabe im allgemeinen im Bereich von 0,005 bis 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag; die Dosierung kann jedoch natürlich auch reduziert oder erhöht werden je nach Schwere der zu behandelnden Krankheitsformen, dem Alter der Patienten und anderen Faktoren.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel I
100 mg 50prozentiges Natriumhydrid wird zu einem Gemisch von 20 g 2,2-Äthylendioxypropanol und 100 ml Benzol gegeben; anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Erhitzen am Rückfluß tropfenweise mit 20 g Diketon versetzt. Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 21,5 g (70% Ausbeute) 2,2-Äthy­ lendioxypropylacetoacetat als farbloses Öl vom Sdp 90°C 8 hPa erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 1,40 (3 H, s), 2,30 (3 H, s), 3,50 (2 H, s), 3,99 (4 H, s), 4,01 (2 H, s).
Beispiel II
Gasförmiges Ammoniak wird durch ein Gemisch von 19 g 2,2-Äthylendioxypropyl-acetoacetat und 100 ml Methanol während 2,5 Stunden eingeleitet, wobei das Gemisch gerührt und eisgekühlt wird. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 16 g (84% Ausbeute) 2,2-Äthylendioxypropyl-3- aminocrotonat als schwachgelbes Öl vom Sdp 120°C 6,65 hPa erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 1,43 (3 H, s), 1,97 (3 H, s), 4,00 (4 H, s), 4,03 (2 H, s), 4,57 (1 H, s-artig), 6,50 (1 H, br).
Gemäß den in den Beispielen I und II beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen (Beispiele III und IV) als Ausgangsverbindungen hergestellt.
Beispiel III
3,3-Äthylendioxybutyl-acetoacetat als farbloses Öl vom Sdp 120°C/6,65 hPa.
NMR (CDCl₃) δ: 1,33 (3 H, s), 2,05 (2 H, t, J=7,0 Hz), 2,60 (3 H, s), 3,53 (2 H, s), 3,98 (4 H, s), 4,30 (2 H, t, J=7,0 Hz).
Beispiel IV
3,3-Äthylendioxybutyl-3-aminocrotonat als blaßgelbes Öl vom Sdp 144°C/5,3 hPa.
NMR (CDCl₃) δ: 1,40 (3 H, s), 1,93 (3 H, s), 2,04 (2 H, t, J=7,0 Hz), 3,94 (4 H, s), 4,16 (2 H, t, J=7,0 Hz), 4,46 (1 H, s-artig), 6,50 (2 H, br).
Beispiel V
0,1 g 50prozentiges Natronhydrid werden zu 25 g Cyclopropylmethanol gegeben und anschließend tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur von 50 bis 60°C mit 29 g Diketen versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde erhitzt. Das erhaltene Öl wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 50 g (93% Ausbeute) Cyclo­ propylmethyl-acetoacetat als farbloses Öl vom Sdp 78°C /5,3 hPa erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 0,13-0,74 (4 H, m), 1,16 (1 H, m), 2,28 (3 H, s), 3,50 (2 H, s), 3,99 (2 H, d, J=7,5 Hz).
Beispiel VI
21 g Cyclopropylmethyl-acetoacetat werden in 100 ml Methanol gelöst. In die Lösung wird 5 Stunden lang unter Eiskühlung gasförmiges Ammoniak eingeleitet. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert; es hinterbleiben Kristalle, die aus Hexan umkristallisiert werden. Es werden 17,8 g (85% Ausbeute) Cyclopropylmethyl-3-aminocrotonat als farblose Nadeln vom Fp. 55 bis 58°C erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 0,15-0,73 (4 H, m), 0,82-1,40 (1 H, m), 1,90 (3 H, s), 4,90 (2 H, d, J=6,7 Hz), 3,55 (1 H, s), 6,37 (2 H, br).
Beispiel 1
Ein Gemisch von 10 g Methyl-3′-nitrobenzylidenacetoacetat, 7,5 g 2,2-Äthylendioxypropyl-3-aminocrotonat und 120 ml Äthanol werden 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung wird über Nacht stehengelassen, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 11,0 g (63%) Methyl-2,2-äthylendioxy­ propyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat als gelbe Nadeln vom Fp. 143°C erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 1,22 (3 H, s), 2,29 (6 H, s), 3,59 (3 H, s), 3,90 (4 H, s), 3,98 (2 H, s), 5,11 (1 H, s), 6,48 (1 H, br s), 7,23-8,20 (4 H, m).
Beispiel 2
8,2 g Methyl-2,2-äthylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat werden 6 Stunden in 35 ml Äthanol, das 5 ml 10prozentige Salzsäure enthält, unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Diäthyläther umkristallisiert. Nach dem Umkristallisieren der Kristalle aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan werden 4,8 g (65% Ausbeute) (Methyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat als gelbe Prismen vom Fp. 139°C erhalten.
NMR (CDCl₃): 2,10 (3 H, s), 2,37 (6 H, s), 3,67 (3 H, s), 4,67 (2 H, s), 5,17 (1 H, s) 7,03-8,23 (5 H, m).
Beispiel 3
Ein Gemisch von 15 g Äthyl-2-nitrobenzylidenacetoacetat, 13 g 2,2-Äthylendioxypropyl-3-aminocrotonat und 100 ml Äthanol werden 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und das hinterbleibende Öl durch Chromatographie an Kieselgel mit Diäthyläther als Eluierungsmittel gereinigt. Es werden 19,5 g (77% Ausbeute) Äthyl-2,2- äthylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-di­ hydropyridin-3,5-dicarboxylat als gelbes Öl erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 1,15 (3 H, t, J=7,1 Hz), 1,26 (3 H, s), 2,30 (6 H, s), 3,77-4,33 (4 H, m), 3,88 (4 H, s), 5,81 (1 H, s), 6,26 (1 H, br s), 7,0-7,80 (4 H, m).
Gemäß den in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen (Beispiele 4 bis 18) her­ gestellt.
Beispiel 4
Methyl-2,2-äthylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Hexan. Gelbe Prismen, Fp.: 156°C.
Beispiel 5
Methyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-di­ hydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan. Gelbe Prismen, Fp: 155°C.
Beispiel 6
Propyl-2,2-äthylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Hexan. Gelbe Prismen, Fp.: 115°C.
Beispiel 7
Äthyl-3,3-äthylendioxybutyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch aus Äthanol und Diäthyläther. Gelbe Prismen, Fp.: 136°C.
Beispiel 8
Äthyl-2,2-äthylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus Äthanol. Gelbe Nadeln, Fp.: 153°C.
Beispiel 9
Methyl-3,3-äthylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Gelbes Öl.
NMR (CDCl₃) δ: 1,25 (3 H, s), 1,82-2,17 (2 H, m), 2,26 (3 H, s), 2,31 (3 H, s), 3,84-4,40 (6 H, m, 3,87 (4 H, s)), 5,76 (1 H, s), 6,20 (1 H, br s), 7,06-7,85 (4 H, m).
Beispiel 10
Isopropyl-3,3-äthylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Isopropyläther. Gelbe Prismen, Fp.: 128°C.
Beispiel 11
Isopropyl-2,2-äthylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe­ nyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan. Gelbe Nadeln, Fp.: 126°C.
Beispiel 12
Isopropyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Gelbes Öl.
NMR (CDCl₃) δ: 1,15 (3 H, d, J=6,0 Hz), 1,25 (3 H, d, J=6,0 Hz), 2,05 (3 H, s), 2,33 (6 H, s), 4,66 (2 H, s), 4,97 (1 H, m), 5,13 (1 H, s), 6,83 (1 H, br. s), 7,23-8,30 (4 H, m).
Beispiel 13
Methyl-3-oxobutyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro­ pyridin-3,5-dicarboxylat. Gelbes Öl.
NMR (CDCl₃) δ: 2,15 (3 H, s), 2,35 (6 H, s), 2,75 (2 H, t, J=6,0 Hz), 3,66 (3 H, s), 4,33 (2 H, t, J=6,0 Hz), 5,06 (1 H, s), 6,50 (1 H, br s), 7,20-8,20 (4 H, m).
Beispiel 14
Äthyl-3-oxobutyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-di­ hydropyridin-3,5-dicarboxylat. Gelbes Öl.
NMR (CDCl₃) δ: 1,20 (3 H, t, J=7,0 Hz), 2,12 (3 H, s), 2,32 (6 H, s), 2,70 (2 H, t, J=6,0 Hz), 4,08 (2 H, q, J=7,0 Hz), 4,29 (2 H, t, J=6,0 Hz), 5,03 (1 H, s), 6,26 (1 H, br S).
Beispiel 15
Isopropyl-3-oxobutyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Gelbes Öl.
NMR (CDCl₃) δ: 1,15 (3 H, d, J=6,0 Hz), 1,30 (3 H, d, J=6,0 Hz), 2,15 (3 H, s), 2,35 (6 H, s), 2,76 (2 H, t, J=6,0 Hz), 4,31 (2 H, t, J=6,0 Hz), 4,95 (1 H, m), 5,05 (1 H, s), 6,89 (1 H, br s), 7,23-8,20 (4 H, m).
Beispiel 16
Äthyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro­ pyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus Isopropylalkohol. Blaßgelbe Nadeln, Fp.: 156°C.
Beispiel 17
Propyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro­ pyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Dichlormethan und Diäthyläther. Blaßgelbe Nadeln, Fp.: 101°C.
Beispiel 18
Methyl-3,3-äthylendioxybutyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther. Gelbe Prismen, Fp.: 156°C.
Beispiel 19
Ein Gemisch von 5 g Methyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 4 g 1,3-Propandiol, 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 50 ml Benzol wird 20 Stunden unter Rückfluß und einem Wasserabscheider erhitzt. Anschließend wird das Gemisch zum Abkühlen stehengelassen, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der ölige Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. Nach erneutem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropyläther werden 4,2 g (74% Ausbeute) Methyl- 2,2-trimethylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat als schwach gelbe Prismen vom Fp.: 131 bis 134°C erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 1,33 (3 H, s), 1,47-2,00 (2 H, m), 2,33 (3 H, s), 2,35 (3 H, s), 3,27-4,30 (4 H, m), 3,62 (3 H, s), 4,13 (2 H, s), 5,15 (1 H, s), 6,78 (1 H, br s), 7,25-8,24 (4 H, m).
Beispiel 20
Ein Gemisch von 5 g Propyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 5 g 1,3-Propandiol, 100 mg Methansulfonsäure und 50 ml Benzol wird 20 Stunden unter Rückfluß und einem Wasserabscheider erhitzt. Das Gemisch zum Abkühlen stehengelassen, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der ölige Rückstand an Kieselsäure zur Reinigung chromatographiert und mit Äthylacetat und Hexan im Volumenverhältnis 1 : 1 eluiert. Es werden 3,2 g (56% Ausbeute) Propyl-2,2- trimethylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat als gelbes Öl erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 0,90 (3 H, t, J=6,8 Hz), 1,19-1,97 (4 H, m), 1,34 (3 H, s), 2,36 (6 H, s), 3,65-4,26 (8 H, m, 4,13 (2 H, s)), 5,14 (1 H, s), 6,10 (1 H, br s), 7,18-8,25 (4 H, m).
Beispiel 21
4 ml Bortrifluoridätherat werden zu einer Lösung von 6 g Methyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-di­ hydropyridin-3,5-dicarboxylat, 5 g 1,2-Äthylendithiol und 50 ml Chloroform unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch nacheinander mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der ölige Rückstand an Silikagel durch Chromatographie gereinigt und mit Diäthyläther eluiert. Das ölige Produkt wird aus Isopropyläther und anschließend aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 2,5 g (35% Ausbeute) Methyl-2,2- äthylendithiopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-di­ hydropyridin-3,5-dicarboxylat als blaßgelbe Nadeln vom Fp.: 139 bis 144°C erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 1,70 (3 H, s), 2,38 (3 H, s), 2,43 (3 H, s), 3,33 (4 H, s), 3,72 (3 H, s), 4,22 (2 H, s), 5,20 (1 H, s), 6,33 (1 H, br s), 7,23-8,25 (4 H, m)
Gemäß den in den Beispielen 19 bis 21 beschriebenen Verfahrensweisen werden die folgenden Verbindungen (Beispiele 22 bis 25) hergestellt.
Beispiel 22
Äthyl-2,2-trimethylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Hexan. Blaßgelbe Prismen, Fp.: 120 bis 122°C.
Beispiel 23
Äthyl-2,2-äthylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Dichlormethan und Diäthyläther. Gelbe Nadeln, Fp.: 143 bis 145°C.
Beispiel 24
Propyl-2,2-äthylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe­ nyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Dichlormethan und Diäthyläther. Gelbe Nadeln, Fp.: 124 bis 127°C.
Beispiel 25
Methyl-2,2-trimethylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro­ phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. Blaßgelbes Öl.
NMR (CDCl₃) δ: 0,98 (3 H, t, J=7,0 Hz), 1,23-2,20 (4 H, m), 1,46 (3 H, s), 2,40 (3 H, s), 2,45 (3 H, s), 2,55-3,13 (4 H, m), 4,07 (2 H, t, J=6,5 Hz), 4,26 (1 H, d, J=11 Hz), 4,52 (1 H, d J=11 Hz), 5,22 (1 H, s), 6,35 (1 H, br s), 7,23-8,27 (4 H, m).
Beispiel 26
Ein Gemisch von 15 g Methyl-3′-nitrobenzyliden-acetoacetat, 9,4 g Cyclopropylmethyl-3-aminocrotonat und 80 ml Äthanol wird 80 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschließend abdestilliert und die hinterbliebenen Kristalle aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropyläther umkristallisiert. Es werden 15,2 g (65% Ausbeute) Cyclopropyl­ methyl-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro­ pyridin-3,5-dicarboxylat als blaßgelbe Nadeln vom Fp.: 160 bis 163°C erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 0,13-0,76 (4 H, m), 1,13 (1 H, m), 2,37 (6 H, s), 3,66 (3 H, s), 3,90 (2 H, d, J=6,5 Hz), 5,15 (1 H, s), 6,26 (1 H, br s), 7,22-8,25 (4 H, m).
Beispiel 27
Ein Gemisch von 7,0 g Cyclopropylmethyl-acetoacetat, 9,0 g 3-Nitrobenzaldehyd und 80 ml Äthanol wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert; die hinterbleibenden Kristalle werden aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropyläther umkristallisiert. Es werden 13,0 g (56% Ausbeute) Cyclopropylmethyl-methyl-2,6-dimethyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat als blaßgelbe Nadeln vom Fp.: 160 bis 163°C erhalten.
Beispiel 28
Ein Gemisch von 8,5 g Äthyl-3′-nitrobenzylidenacetoacetat, 5,0 g Cyclopropylmethyl-3-aminocrotonat und 60 ml Äthanol wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand aus Isopropyläther und anschließend aus Äthanol-Isopropyläther umkristallisiert. Es werden 7,6 g (59% Ausbeute) Cyclopropylmethyl-äthyl- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat als blaßgelbe Nadeln vom Fp.: 169 bis 170°C erhal­ ten.
NMR (CDCl₃) δ: 0,12-0,68 (4 H, m), 0,77-1,43 (1 H, m), 1,25 (3 H, t, J=7,0 Hz), 2,37 (6 H, s), 3,89 (2 H, d, J=6,5 Hz), 4,11 (2 H, Q, J=7,0 Hz), 5,15 (1 H, s), 6,28 (1 H, br s), 7,23-8,26 (4 H, m).
Beispiel 29
Ein Gemisch von 8,9 g Propyl-3′-nitrobenzylidenacetoacetat, 5,0 g Cyclopropylmethyl-3-aminocrotonat und 60 ml Äthanol wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus Isopropyläther und anschließend aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropyläther umkristallisiert. Es werden 8,0 g (60% Ausbeute) Cyclopropylmethyl-propyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat als blaßgelbe Prismen vom Fp. 167 bis 168°C erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 0,13-2,12 (10 H, m), 2,37 (6 H, s), 3,90 (2 H, d, J=7,0 Hz), 4,03 (2 H, q, J=6,0 Hz), 5,18 (1 H, s), 6,40 (1 H, br s), 7,22-8,33 (4 H, m).
Vergleichsversuche
Einige typische Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I wurden im Hinblick auf ihre pharmakologischen Eigenschaften, ihre Toxizität und Lichtstabilität im Vergleich mit bekannten Verbindungen untersucht. Die in den Vergleichsversuchen getesteten Verbindungen sind die folgenden:
Verbindung A:
Methyl-2,2-äthylendioxypropyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (hergestellt gemäß Beispiel 1)
Verbindung B:
Methyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitro­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (hergestellt gemäß Beispiel 5)
Verbindung C:
Cyclopropylmethyl-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro­ phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (hergestellt gemäß den Beispielen 26 und 27)
Verbindung D:
Cyclopropylmethyl-äthyl-2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicar­ boxylat (hergestellt gemäß Beispiel 28)
Verbindung E:
Cyclopropylmethyl-propyl-2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicar­ boxylat (hergestellt gemäß Beispiel 29)
Verbindung F:
Isobutyl-methyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)- 1,4-dicarboxylat (DE-OS 25 49 568)
Verbindung G:
Dimethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (J. Amer. Chem. Soc. Bd. 71 (1949) S. 4003)
Verbindung H:
Dimethyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat ("Nifedipin", US-PS 34 85 847).
Beschleunigende Wirkung auf die Durchblutung von coronaren, vertebralen und femoralen Arterien
Ein Hund wird mit einer Dosis von 30 mg/kg Natriumpentobarbital durch intravenöse Injektion anästhesiert und, unter künstlicher Beatmung, die Durchblutung der coronaren, vertebralen und femoralen Arterien mit einem elektromagnetischen Durchfluß-Meßgerät bestimmt. Gleichzeitig wird auch der Blutdruck gemessen. Die Testverbindung wird in Äthanol in einer Konzentration von 1 Gewichtsprozent der Verbindung gelöst und anschließend mit einer 80prozentigen wäßrigen Lösung von Polyäthylenglykol 400 auf das 10fache des Volumens verdünnt. Die erhaltene Lösung wird weiter mit einer 0,9prozentigen physiologischen Kochsalzlösung verdünnt und in der in den Tabellen 1 und 2 aufgeführten Dosis intravenös in die femorale Vene gegeben. Es werden zwei getrennte Versuche durchgeführt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen I und II zusammengefaßt.
Tabelle I
Tabelle II
Wie aus den in den Tabellen I und II aufgeführten Ergebnissen hervorgeht, ist jede der Testverbindungen der Erfindung dem Nifedipin (Verbindung H) sowohl in ihrer Wirkung auf die Durchblutung als auch in ihrer Wirkungsdauer überlegen. Insbesondere zeigt die erfindungsgemäße Verbindung C (siehe Tabelle II) einen vasodilatorischen Effekt und eine Wirkungsdauer, die deutlich über der Verbindung F liegt, deren starke vasodilatorische Wirkung in der Literatur beschrieben ist (vgl. DE-OS 25 29 568; Arzneim.-Forsch., Bd. 30 (1980), 2144). Die Verbindung G, deren chemische Struktur derjenigen der Verbindung C ähnlich ist, die jedoch keine Cyclopropylgruppe enthält, zeigt lediglich eine sehr schwache Aktivität. Weiter wurde gefunden, daß die Verbindungen A bis F und Nifedipin blutdrucksenkende Wirkung haben.
Andere strukturell verwandte Verbindungen, wie das Cyclo­ hexyl-äthyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,4-dicarboxylat, haben gemäß den DE-OS 21 17 571 und 21 17 573 lediglich schwache Wirkungen.
Wirkung beim enukleierten Herz von Meerschweinchen
Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Systole des Herzens und das Durchströmungsvolumen in der Koronararterie in enukleierten Herzen von Meerschweinchen wurde nach der Langendorf′schen Methode bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle III zusammengefaßt.
Weitere pharmakologische Ergebnisse sind der folgenden Literaturstelle zu entnehmen: Chem. Pharm. Bull. 34 (4), S. 1589-1606 (1986).
Tabelle III
Akute Toxizität
Jede der Testverbindungen wurde in wäßrigem Gummi arabicum suspendiert. Die Suspension wurde männlichen DDY-Mäusen mit einem Körpergewicht von 22 bis 26 g oral verabreicht. Die LD₅₀-Werte wurden nach der Behrens-Kärber-Methode errechnet (s. Arch. exp. Path. Pharmak., Bd. 177 (1935), S. 379), aufgrund der Mortalität eine Woche nach der oralen Gabe. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt.
Testverbindung
LD₅₀ (mg/kg)
Verbindung C
1450
Verbindung D 2000
Verbindung E 2000
Verbindung F 465
Verbindung H 550
Wie aus den in Tabelle IV zusammengefaßten Ergebnissen hervorgeht, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen (Verbindungen C bis E) eine akute Toxizität, die niedriger liegt, als die der bekannten Verbindungen (Verbindungen F und H). Sie besitzen daher einen großen Sicherheitsspielraum.
Lichtstabilität
50 mg der Testverbindungen wurden jeweils in eine Quarzschale gegeben und für die in Tabelle V aufgeführte Zeitspanne dem Sonnenlicht ausgesetzt (insgesamt für 8 Stunden). Die Änderungen im Aussehen der Testverbindung wurde visuell beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengefaßt.
Aus den in Tabelle V zusammengefaßten Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Vergleichsverbindungen F und H (Nifedipin) nach 5minütiger Belichtung eine leichte Verfärbung zeigten, die sich bei längerer Belichtung verstärkte, wogegen bei den Verbindungen der Erfindung (Verbindungen A, C, D und E) selbst nach einer Belichtungszeit von insgesamt 8 Stunden keine Veränderungen beobachtet wurden; dies ist ein Anzeichen dafür, daß die Verbindungen der Erfindung gegenüber Licht sehr stabil sind.
Tabelle V
Präparate Kapseln
Es wurden Kapseln auf übliche Weise der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Verbindung C|2,5 mg
Glycerin 10 mg
Polyäthylenglykol 160 mg
Wasser 16,5 mg
Summe 189 mg
Tabletten
Es wurden Tabletten auf übliche Weise der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Verbindung A|10 mg
Lactose 102,5 mg
Stärke 27 mg
Kristalline Cellulose 27 mg
Polyvinylpyrrolidon 12 mg
Polysorbat 0,6 mg
Wasser 40 mg
Magnesiumstearat 0,9 mg
Summe 220 mg
Granulat
Es wurden Körnchen auf die übliche Weise der folgenden Zusammensetzung hergestellt und in die üblichen Zweifachhülsen abgefüllt.
Verbindung D|5 mg
Lactose 51 mg
Stärke 14 mg
Kristalline Cellulose 14 mg
Polyvinylpyrrolidon 0,5 mg
Polysorbat 20 mg
Wasser 20 mg
110,5 mg/Kapsel

Claims (10)

1. 2,6-Dimethyl-4-(nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureest-er der allgemeinen Formel I in derR eine 2- oder 3-Nitrogruppe,
R¹ einen geradkettigen oder verzweigten C1-4-Alkyl­ rest,
R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
X ein Sauerstoffatom, eine Äthylendioxy-, Propylendioxy-, Äthylendithio-, Propylendithio- oder Äthylengruppe bedeuten und
n 1 oder 2 ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine 2- oder 3-Nitrogruppe, R¹ einen geradkettigen oder verzweigten C1-4-Alkylrest, R² eine Methylgruppe und X eine Äthylendioxygruppe bedeuten und n 1 ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine 2- oder 3-Nitrogruppe, R¹ einen geradkettigen oder verzweigten C1-4-Alkylrest, R² eine Methylgruppe und X ein Sauerstoffatom bedeuten und n 1 ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine 2- oder 3-Nitrogruppe, R¹ einen geradkettigen oder verzweigten C1-4-Alkylrest, R² ein Wasserstoffatom und X eine Äthylengruppe bedeuten und n 1 ist.
5. Verbindung nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der R eine 3-Nitrogruppe, R¹ und R² je eine Methylgruppe und X eine Äthylendioxygruppe bedeuten und n 1 ist.
6. Verbindung nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, in der R eine 2-Nitrogruppe, R¹ und R² je eine Methylgruppe und X ein Sauerstoffatom bedeuten und n 1 ist.
7. Verbindung nach Anspruch 4 der allgemeinen Formel I, in der R eine 3-Nitrogruppe, R¹ eine Methylgruppe, R² ein Wasserstoffatom und X eine Äthylengruppe bedeuten und n 1 ist.
8. Verbindung nach Anspruch 4 der allgemeinen Formel I, in der R eine 3-Nitrogruppe, R¹ eine Äthylgruppe, R² ein Wasserstoffatom und X eine Äthylengruppe bedeuten und n 1 ist.
9. Verbindung nach Anspruch 4 der allgemeinen Formel I, in der R eine 3-Nitrogruppe, R¹ eine Propylgruppe, R² ein Wasserstoffatom und X eine Äthylengruppe bedeuten und n 1 ist.
10. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 9.
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