AT360539B

AT360539B - Verfahren zur herstellung neuer 1,4-dihydro- pyridinderivate

Info

Publication number: AT360539B
Application number: AT569879A
Authority: AT
Inventors: Yoshinari Sato
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1975-07-02
Filing date: 1979-08-24
Publication date: 1981-01-12
Also published as: ATA569879A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 4-Dihydropyridinderivaten, insbesondere solchen, die eine vasodilatatorische und antihypertensive Wirksamkeit aufweisen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können für die Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen und Bluthochdruck beim Menschen eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 1,4-Dihydropyridinderivate können durch die allgemeine Formel dargestellt werden :
EMI1.1

EMI1.2

EMI2.1
(nied.) alkyl,Ra gleich oder voneinander verschieden sein.

Eine geschützte Carbonylgruppe im oxosubstituierten nied. Alkyl, wobei die so gebildete Carbonylgruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt ist, bedeutet eine Gruppe, in der das Carbonyl durch eine üblicherweise zum Schützen einer Carbonylgruppe verwendete Schutzgruppe geschützt ist. Geeignete Beispiele für solche geschützten Carbonylgruppen sind Acetal, cyclisches Acetal, Thioacetal, cyclisches Thioacetal, cyclisches Monothioacetal oder Gruppen vom Acylal-Typ. Beispiele für nied.

Alkyl, das eine solche geschützte Carbonylgruppe enthält, sind gem-Di (nied.) alk- oxy (nied.) alkyl (wie Dimethoxymethyl, 1, I-Dimethoxyäthyl, Diäthoxymethyl, Dipropoxymethyl, 2, 2-Diäthoxyäthyl oder 2, 2-Diäthoxypropyl) ; gem- (Nied.) alkylendioxy (nied.) alkyl [wie 1, 3-Dioxolan- 2-yl, 2-Methyl-l, 3-dioxolan-2-yl, 4-Methyl-I, 3-dioxolan-2-yl, 4, 5-Dimethyl-1, 3-dioxolan-2-yl, 1,3-
EMI2.2

EMI2.3

EMI2.4
ist, und R 5a oxosubstituiertes nied. Alkyl, wobei die so gebildete Carbonylgruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt ist, bedeuten, hydrolysiert.

Dabei wird (werden) die Schutzgruppe (n) der Carbonylgruppe an der Alkylgruppe, die durch R 4a und/oder R5a in der Verbindung (II) repräsentiert wird, durch Hydrolyse entfernt.

Die Hydrolyse kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden und die Entfernung der Schutzgruppen vom Acetal- und cyclischen Acetal-Typ wird vorzugsweise durch saure Hydrolyse, d. h. in Gegenwart einer Säure, wie z. B. einer anorganischen Säure (wie Salzsäure oder Schwefelsäure) oder einer organischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure) durchgeführt ; die Entfernung der Schutzgruppen vom Thioacetal-, cyclischen Thioacetal- und cyclischen Monothioacetal-Typ erfolgt vorzugsweise durch Hydrolyse in Gegenwart eines Schwermetallsalzes, wie Quecksilber (II) chlorid oder Kupferchlorid ; und die Entfernung der Schutzgruppe vom Acylal-Typ erfolgt vorzugsweise unter Anwendung der vorstehend beschriebenen sauren Hydrolyse oder einer basischen Hydrolyse, d. h. in Gegenwart einer Base, wie z.

B. einer anorganischen Base (wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat) oder einer organischen Base (wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Kaliumäthylat,

Pyridin oder Picolin). Diese Hydrolysereaktionen können in einem geeigneten konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Äthanol, Methanol, N, N-Dimethylform- amid, N-Methylmorpholin oder Dimethylsulfoxyd, einer beliebigen Mischung mit Wasser oder einer Pufferlösung davon durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen (II) können dadurch hergestellt werden, dass man eine der nachfolgenden Reaktionen durchführt, die darin bestehen, dass man
1. eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.1
worin R1, R3 und R5a die obige Bedeutung haben, mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel
EMI3.2
worin RundR die obige Bedeutung haben, umsetzt.

2. eine Mischung einer Aldehydverbindung der allgemeinen Formel R.-CM, (IID worin R, die obige Bedeutung hat, und eines Esters einer ss-Ketonsäure der allgemeinen Formel Rg-COCH,-Rs,, (III") worin R3 und R5a die obige Bedeutung haben, mit einer Aminoverbindung der Formel (IV) umsetzt, oder
3. eine Acetylenverbindung der allgemeinen Formel R2 - C#C - R4a , (IV') worin R2 und R4a die obige Bedeutung haben, mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz und einer Verbindung der Formel (III) umsetzt.

Die in den Reaktionen (1) und (3) verwendete Ausgangsverbindung der Formel (III) kann neu sein und durch Umsetzung des Aldehyds der Formel (III' mit dem ss-Ketosäureester der Formel (III") auf an sich bekannte Weise hergestellt werden ; bei dem in Reaktion (3) verwendeten Ammoniumsalz kann es sich um ein anorganisches Ammoniumsalz, wie Ammoniumchlorid oder Ammoniumsulfat, oder ein organisches Ammoniumsalz, wie Ammoniumacetat, handeln.
EMI3.3
gleichen Gruppen bedeuten und R2 und Rg die gleichen Gruppen darstellen.

In der Reaktion (1) und (2) umfasst die Ausgangsverbindung der Formel (III) auch die geometrischen Isomeren, wie z. B. die cis-trans-Isomeren, da diese Verbindung eine Doppelbindung in ihrem Molekül aufweist. Diese cis-trans-Isomeren können äquilibriert sein und deshalb kann jedes einzelne Isomere oder eine Mischung der Isomeren der Formel (III) als Ausgangsmaterial

zur Herstellung der gleichen Verbindung der Formel (II) verwendet werden.

Die Reaktionen (1), (2) und (3) können bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder unter Erhitzen mit oder ohne geeignetes Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Methanol, Propanol, Butanol, Wasser oder andere konventionelle Lösungsmittel, durchgeführt werden. Die Reaktionen können gewöhnlich in Gegenwart z. B. einer Säure (wie Essigsäure), einer Base (wie Pyridin oder Picolin) oder in einer konventionellen Pufferlösung gefördert werden. Diese Agentien können als Reaktionspromotor wirken und auch als Lösungsmittel fungieren, wenn sie flüssig sind. Die Reaktionen können auch durch Erhitzen beschleunigt werden. Die Reaktionsbedingungen können je nach Art der verwendeten Reaktanten variieren.

Erfindungsgemäss wird das während der Umsetzung erhaltene Produkt unter Anwendung von Verfahren, wie sie üblicherweise für diesen Zweck angewendet werden, abgetrennt und von der Reaktionsmischung isoliert und es kann routinemässig angewendeten Reinigungsverfahren, z. B. Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung solcher Lösungsmittel, unterworfen werden.

Die so erhaltene Verbindung der Formel (I), worin mindestens einer der Reste R : und R3 oder
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sie kann in Form jedes optischen Isomeren oder in Form einer racemischen Mischung vorliegen. Ausserdem können einige Verbindungen der Formel (I), die nicht weniger als 2 asymmetrische C-Atome in ihrem Molekül aufweisen, in Form jedes Diastereoisomeren oder in Form der Mischung hievon vorliegen.

Die Mischung der Diastereoisomeren kann unter Anwendung konventioneller Auftrennungsverfahren, beispielsweise durch Chromatographie oder durch fraktionierte Umkristallisation u. dgl., in jede racemische Verbindung aufgetrennt werden, und die racemische Verbindung kann nach einem konventionellen Verfahren für die racemische Aufspaltung (in die optischen Antipoden), beispielsweise durch Aufspaltung durch fraktionierte Umkristallisation eines Salzes der racemischen Verbindung mit einer optisch aktiven Säure (wie Weinsäure oder Kampfersulfonsäure) in die jeweiligen optischen Isomeren aufgetrennt werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) weisen vasodilatatorische Wirksamkeit auf und eignen sich für die therapeutische Behandlung von Hochdruck (Hypertension) und cardiovaskulären Erkrankungen, wie z. B. der Coronarinsuffizienz, von Angina pectoris oder des Myocardinfarkts.

Sie sind weiterhin wertvolle Ausgangsverbindungen zur Herstellung anderer vasodilatatorischer Mittel ; z. B. kann die im nachfolgenden gezeigte Verbindung (C) durch Reduzieren der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung (B) hergestellt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden in Arzneimitteln verwendet, die als Wirkstoff mindestens ein 1,4-Dihydropyridinderivat der Formel (I) in einer Menge von etwa 5 bis etwa 500, vorzugsweise von etwa 25 bis etwa 250 mg pro Dosierungseinheit, gegebenenfalls in Kombination mit einem üblichen Träger- oder Hilfsstoff, enthalten.

Es ist klar, dass zur Bestimmung der Menge des Wirkstoffs in der Dosierungseinheitsform die Wirksamkeit des Wirkstoffs sowie die Grösse des behandelten Patienten (Tieres) berücksichtigt werden müssen. Das heisst, die Menge des Wirkstoffs in den Arzneimitteln beträgt etwa 1 pg/kg bis etwa LO mg/kg, vorzugsweise etwa 0, 6 bis etwa 5 mg/kg. Für die Verabreichung des Wirkstoffs kann die pharmazeutische Zubereitung in der Regel in Form von Tabletten, Körnchen, eines Pulvers, von Kapseln, Suppositorien, Suspensionen, Lösungen u. dgl. vorliegen. Beispiele für geeignete pharmazeutische Träger oder Verdünnungsmittel sind feste oder flüssige nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Substanzen.

Feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel sind Lactose, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Maisstärke, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Erdnussöl, Olivenöl oder Sesamöl, Kakaobutter od. dgl. Der Träger oder das Verdünlungsmittel kann auch ein Abgabeverzögerungsmittel, wie z. B. Glycerylmonostearat oder Glyceryllistearat allein oder zusammen mit einem Wachs, enthalten.

Es können die verschiedensten pharmazeutischen Formen verwendet werden. Wenn beispielsweise ein fester Träger verwendet wird, kann das Präparat zu Tabletten gepresst, in eine harte

Gelatinekapsel eingebettet oder in Form von Plätzchen oder Pastillen vorliegen.

Die pharmazeutische Wirksamkeit der 1, 4-Dihydropyridine der Formel (I) kann durch Standardverfahren gezeigt werden, d. h. durch intravenöse Verabreichung der nachfolgend angegebenen
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tenen Testergebnisse sind nachfolgend angegeben :
EMI5.2

Tabelle :
Erhöhung der Coronarblutdurchflussmenge (%) Die Werte geben die Prozentsätze im Vergleich zu der Kontroll- probe [29, 5 : t 5, 5 ml/min] an.
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Dosis <SEP> g/kg
<tb> untersuchte <SEP> 64 <SEP> 250 <SEP> 1000
<tb> Verbindung
<tb> A <SEP> 169 <SEP> 118 <SEP> tot
<tb> B <SEP> 190 <SEP> 174 <SEP> 155
<tb> C <SEP> 214 <SEP> 168 <SEP> 175
<tb>

Die Verbindung A ist unter dem Handelsnamen"Nifedipine"bekannt und als Coronarvasodilatator bereits auf dem Markt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne dass diese jedoch darauf beschränkt sein soll.

Beispiel 1 : a) Eine Lösung von 1, 0543 g 2-Chlorbenzaldehyd, 1, 6477 g Äthyl-4, 4-diäthoxyacetoacetat und 1 bis 3 Tropfen Piperidin in 30 ml Benzol wurde 4 1/2 h lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von der Lösung entfernt, wobei man 2, 7196 g Äthyl-2- (2-chlorbenzyli- den)-4, 4-diäthoxyacetoacetat in Form eines orangefarbenen Öls erhielt. Eine Mischung der so hergestellten Verbindung und 1, 6580 g Äthyl-3-amino-4, 4-diäthoxycrotonat wurde 1 1/2 h lang unter Rühren auf etwa 100 C und 8 h lang auf etwa 120 C erhitzt.

Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel aus der Lösung entfernt, wobei man 4, 21 g Diäthyl-2, 6-bis- (diäthoxy- methyl) -4- (2-chlorphenyl) -I, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat in Form eines orangefarbenen Öls erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (10/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man das reine Produkt erhielt.

IR-Spektrum (Film) : \I (cm-1) : 3430,1695, 1610, 1487, 1472,1368,
1273,1200, 1093, 1059, 755.
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CDC13) TpM : 1, 22 (18H,6, 9 bis 7, 5 (4H, m), 7, 90 (1H, breites s). b) Zu einer Lösung von 1, 7 g Diäthyl-2, 6-bis- (diäthoxymethyl)-4- (2-chlorphenyl)-1, 4-dihydro- pyridin-3, 5-dicarboxylat in 17 ml Aceton wurden 1, 5 ml 6 n Salzsäure zugegeben und es wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt entfernt, wobei man 1, 35 g Diäthyl-2, 6-diformyl-4- (2-chlorphenyl) -I, 4-
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Beispiel 2 : al) Eine Lösung von 14, 0570 g 2-Chlorbenzaldehyd, 21, 8240 g Äthyl-4, 4-diäthoxyacetoacetat und 1 ml Piperidin in 100 ml Benzol wurde 4 h lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man Äthyl-2-(2-chlorbenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat in Form eines Öls erhielt. Eine Mischung der oben erhaltenen Verbindung und 12, 92 g Äthyl-3-aminocrotonat wurde 8 h lang in einem Ölbad (von etwa 100 C) erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei man 52, 4 g eines rohen Öls erhielt.

Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Äthylacetat (20/1)
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von 20, 2445 g der reinen Kristalle, Fp. 75 bis 77 C. a2) Eine Lösung von 1, 4057 g 2-Chlorbenzaldehyd, 1, 3014 g Äthylacetat und 5 Tropfen Piperidin in 10 ml Benzol wurde 5 h lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde zu der erhaltenen Lösung Benzol zugegeben und die Lösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der dabei erhaltenen Lösung entfernt und man erhielt 2, 7351 g Äthyl-2- (2-chlorbenzyliden)-acetoacetat in Form eines gelblichen Öls.

Eine Mischung der oben erhaltenen Verbindung und 2, 17 g Äthyl-3-amino-4, 4-diäthoxycrotonat wurde 4 h lang unter Rühren auf etwa 120 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das dabei erhaltene Öl in Diäthyläther gelöst, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 4, 5133 g eines rötlichen Öls erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Äthylacetat (20/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 2, 25 g Diäthyl- 2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form eines gelblichen Öls erhielt.

Das Produkt wurde in n-Hexan kristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit der authentischen Probe identifiziert. b) Zu einer Lösung von 452 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-diäthoxymethyl-1,4-di- hydropyridin-3, 5-dicarboxylat in 5 ml Aceton wurden 0, 2 bis 0, 3 ml 6 n Salzsäure zugegeben und

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(2-chlorphenyl)-dihydropyridin-3-carboxylat erhalten wurden.

NMR-Spektrum (s, CDCI,) TpM : 6, 07 (1H, s), 10, 43 (1H, s)
Beispiel 13 : Auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 6 wurde eine Mischung aus 1, 5 g Benzyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3carboxylat in 15 ml Aceton und 1, 5 ml 6 n Salzsäure behandelt, wobei man ein rotbraunes Öl erhielt, das kristallisierte und mit n-Hexan gewaschen wurde ; es wurden 1, 30 g Benzyl-2-methyl- 4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form von Kristallen erhalten.
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v (cm-1) :5, 07 (2H, s), 6, 01 (IH, s), 6, 9 (IH, breites s),
7, 25 bis 7, 8 (9H, m), 10, 33 (1H, s).

Beispiel 14 : Ausgehend von einer Mischung aus 2, 5 g 2-Benzyloxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form eines Öls in 25 ml Aceton und 2 ml 6 n Salzsäure erhielt man auf praktisch die gleiche Weise wie in Bei-
EMI9.3
05(1H, s), 10, 40 (lH, s).

Beispiel 15 : Ausgehend von einer Mischung aus 1, 24 g 2-Phenoxyäthyl-2-methyl-4- (2-nitro- phenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat in 12 ml Aceton und
1, 2 ml 6 n Salzsäure erhielt man auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 6 1, 1 g 2-Phen- oxyäthyl-2-methyl-4- (2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-l, 4-dihydropyridin-3-carboxylat in
Form eines Öls.

IR-Spektrum (Film) v (cm-'3400, 1700, 1640,1600, 1530, 1480,
1350, 1240, 1200, 1100,860, 785,755, 692.

NMR-Spektrum (ô, CDCI.) TpM : 1, 2 (3H, t, J=7Hz), 2, 4 (3H, s), 3, 98 bis 4, 46 (6H, m), 6, 03 (lH, s), 6, 71 bis 7, 76 (9H, m), 10, 4 (IH, s).

Beispiel 16 : Zu einer Lösung von 5, 85 g 2-Äthoxyäthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat in 60 ml Aceton wurden 3 ml 6 n Salzsäure zugegeben und die erhaltene Mischung etwa 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und zum Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die Mischung wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 5, 7 g eines rötlichen Öls erhielt, das sich in Kristalle umwandelte. Diese Kristalle wurden mit einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch pulverisiert und das dabei erhaltene Pulver (4, 81 g) wurde durch Filtrieren gesammelt.

Das Pulver (1, 81 g) wurde aus einem Diäthyläther/Äthylacetat-Gemisch umkristallisiert und man erhielt 1, 2 g 2-Äthoxyäthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6formyl-1, 4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form von orangegelben Körnchen, Fp. 100 bis lql'c.

Beispiel 17 : Zu einer Lösung von 7, 25 g 2-(N-Methyl-N-benzylamino)-äthyl-2-methyl-4-(3-nitro- phenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-l, 4-dihydropyridin-3-carboxylat in 70 ml Aceton wurden 7 ml 6 n Salzsäure zugegeben und die dabei erhaltene Mischung 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurde Wasser zugegeben, wobei eine ölige Substanz erhalten wurde. Die wässerige Mischung wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonatpulver alkalisch gemacht und dann mit Äthylacetat extrahiert.

Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 5, 8 g 2-(N-Methyl-N-benzylamino)-äthyl-2-methyl-4-(3-nitro-

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-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-I, 4-dihydropyridin-3-carboxylat6-dimethoxymethyl-1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat in 110 ml Aceton und 10 ml 6 n Salzsäure wurde 3 h lang bei 250C gerührt, worauf mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert wurde.

Die erhaltenen rötlichgelben öligen Niederschläge wurden verfestigt, fein zerbrochen, durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Nacht an der Luft getrocknet, wobei 9, 33 g rohes kristallförmiges Dimethyl- 2-methyl-4- (2-nitrophenyl)-6-formyl-l, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat erhalten wurden.

NMR 6 TpM (CDCIJ : 2, 41 (3H, s), 3, 58 (3H, s), 3, 71 (3H, s), 5, 86 (1H. s),
7, 10 (lH, breites s), 7, 2 bis 7, 9 (4H, m), 10, 43 (lH, s).

Beispiel 23 : Zu einer Lösung von 10, 5 g Isopropyl-2-methyl-4- (2-nitrophenyl)-5-methoxy- carbonyl-6-dimethoxymethyl-1, 4-dihydropyridin-3-carboxylat in 105 ml Aceton wurden 15, 5 ml 6 n Salzsäure zugesetzt und die Mischung 2 h lang bei 250C gerührt. Nach Entfernung des Acetons wurde die erhaltene Lösung mit 50 ml Wasser verdünnt, mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

Der rötlichgelbe ölige Rückstand (11, 08 g) wurde mit einer Mischung aus Diäthyläther und n-Hexan zerrieben, wobei ein gelbliches kristallines Pulver von Isopropyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat (8, 94 g) erhalten wurde.
EMI11.1

Beispiel 24 : Zu einer Lösung von 7, 5 g Dimethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-dimethoxymethyl- 1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat in 75 ml Aceton wurden 7, 5 ml 6 n Salzsäure zugesetzt und die Mischung 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die während der Reaktion abgeschiedenen Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei 2, 26 g Dimethyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl)- 6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form gelblicher Kristalle erhalten wurden ; das Filtrat wurde mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf einen PH-Wert von 7, 5 bis 8 eingestellt und das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei eine weitere Ausbeute von 3, 84 g des gleichen Produkts in Form orangegelber Kristalle erhalten wurde ; Gesamtausbeute 6, 1 g.

Ein kleiner Teil der ersten Ausbeute wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei reine Kristalle erhalten wurden, Fp. 157 bis 157, 5 C.

NMR6TpM (CDCI,) : 2, 48 (3H, s), 3, 7 (3H, s), 3, 81 (3H, s), 5, 3 (1H, s),
7, 13 bis 8, 17 (5H. m), 10, 5 (lH, s).

Beispiel 25 : Zu einer Lösung von 6, 0 g 2-Benzyloxyäthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat in 60 ml Aceton wurden 6 ml 6 n Salzsäure zugesetzt und die Mischung 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung auf einen p -Wert von 7, 5 bis 8 eingestellt und das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Die erhaltene Lösung wurde mit 150 ml Wasser verdünnt, um ölige Niederschläge auszufällen, die zweimal mit Äthylacetat (100 bzw. 50 ml) extrahiert wurden.

Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 5, 02 g öliges 2-Benzyloxyäthyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-l, 4-dihydropyridin-3-carboxylat erhalten wurden.

NMR 6 TpM (CDCI) : t, 25 (3H, t, J=7Hz), 2, 41 (3H, s), 4, 5 (4H, s), 3, 5 bis ' ;, 4 (6H, m), 5, 29 (1H, s), 7, 3 bis 8,15 (1OH, m),
10, 45 (lH, s).

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 4-Dihydropyridinderivaten der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 worin R, Aryl, das ein-oder mehrfach durch Halogen, Nitro, Hydroxy, Halogen (nied.) alkyl, nied. Alkoxy und nied. Alkenyloxy substituiert sein kann, Thienyl, Furyl oder Pyridyl, Rund R EMI12.2 Alkoxycarbonyl, Halogen (nied.) alkoxycarbonyl, Hydroxy (nied.) alkoxycarbonyl, nied. Alk-oxycarbonyl, Aryloxy(nied.)alkoxycarbonyl, N- oder N,N-(Di)-(nied.)alkylamino(nied.)alkoxycarbonyl oder N-nied. Alkyl-N-ar(nied.)alkylamino(nied.)alkoxycarbonyl, R4b Wasserstoff, nied. Alkyl oder oxosubstituiertes nied. Alkyl und R5b oxosubstituiertes nied.

Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI12.3 EMI12.4 <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 tes nied. Alkyl bedeuten, hydrolysiert.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung (II), worin R R. und R5a die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben und R2 und R3 jeweils nied. Alkoxycarbonyl, Halogen (nied.) alkoxycarbonyl, nied. Alkoxy (nied.) alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Ar (nied.) alkoxycarbonyl bedeuten, einsetzt. EMI13.2 carbonyl bedeutet, einsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung (II), worin R, Aryl, das ein-oder mehrfach durch Halogen, Nitro, Hydroxy, Halogen (nied.) alkyl und nied. Alkoxy substituiert sein kann, R : und R3 jeweils nied. Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Ar- (nied.)alkoxycarbonyl, N- oder N,N-Di(nied.)alkylamino(nied.)alkoxycarbonyl oder N-nied. AlkylN-ar(nied.)alkylamino(nied.)alkoxycarbonyl, oder mit Oxo an einer beliebigen Stellung, ausgenommen der R4a nied. Alkyl$#-Stellung, substituiertes nied. Alkyl, wobei die so gebildete Carbonylgruppe mit gem-Di (nied.) alkoxy geschützt ist und R 5a mit Oxo an einer beliebigen Stellung, ausgenommen der w-Stellung, substituiertes nied.

Alkyl bedeuten, zu einer Verbindung (I), worin Ri, Round R. die obige Bedeutung haben und R 4b nied. Alkyl oder mit Oxo an einer beliebigen Stellung, ausgenommen der -Stellung, substituiertes nied. Alkyl und R5b mit Oxo an einer beliebigen Stellung, EMI13.3 carbonyl bedeutet, einsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung (II), EMI13.4

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung (II), worin Rl, R4a und R 5a die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung haben und R2 und Rs jeweils nied. Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Ar (nied.) alkoxycarbonyl bedeuten, einsetzt. EMI13.5 äthoxymethyl bedeuten, zu einer Verbindung (I), worin Rl, R2 und Radis obige Bedeutung haben und R 4b Wasserstoff und R 5b Formyl bedeuten, hydrolysiert.