FR2511370A1 - Derives de 1,4-dihydropyridine a activite vasodilatatrice et d'hypotension - Google Patents

Abstract

DERIVES DE 1,4-DIHYDROPYRIDINE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES A PROPRIETES VASODILATATRICES ET D'HYPOTENSION RENFERMANT EN TANT QU'INGREDIENT ACTIF, AU MOINS UN DERIVE DE FORMULE I.

Description

15113 Vt La présente invention se rapporta X nouveauxdérivés

de 1,4-dihydropyridine ayant un effet d'hypotension.

Jusqu'à présent, on connaissait, en tant que dérivé

de 1,4-dihydropyridine, l'ester diméthylique d'acide 4-( 2-

nitrophényl)-2,6-diméthyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxy-

lique (brevet américain N 3 644 627; désigné ci-après sous

le nom de Nifedipine), le chlorhydrated'ester 5-8-(N-benzyl-

N-méthylamino) éthylique ester 3-méthylique d'ester 4-( 3-

nitrophényl)-2,6-diméthyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxy-

lique (demande de brevet japonais publiée N 45075/1980; ci-

après désigné sous le nom de Nicardipine) etc qui sont uti-

les comme agentsthérapeutiquespour améliorer la circulation

coronaire ou la circulation cérébrale.

Cependant, on a indiqué, en se basant sur un test réalisé sur les animauxque l'effet de vasodilatation et 1 '

effet d'hypotension résultant de l'effet de ces composés dis-

paraissent dans une courte période de temps telle que 30-40

minutes ou à peu près, à la dose intraveineuse efficace à la-

quelle ilsdeviennent importants/par exemple, 10 gg/kg, et également que ces composés ont un effet pour augmenter le taux de battementsdu coeur ce qui signifie qu'un de ces éléments augmente la charge imposée à la fonction du coeur, en d'autres

termes on peut également dire que c'est un genre d'effet se-

condaire (Arzneimittel-Forschung, Vol 22, N 1, p 33, 1972; ibid, Vol 26, N 12, p,2172, 1976; Toho Ig k"kai Zasshi, vol. 26, N O 2, p 48, 1972) En conséquence, quand ces composés doivent être employés comme remèdespour l'hypertension, des maladies cardio-vasculaires etc qui exigent l'utilisation continue du produit pharmaceutique pendant une période de

temps prolongée,l'amélioration de la préparation, par exem-

ple, en l'amenant à être libéréelentement, etc, l'adminis-

tration fréquente ou l'utilisation en combinaison avec d'

autres produits pharmaceutiques est nécessaire.

13 ? O

La présente invention se rapporte à des dérivés de 1,4-dihydropyridinee qui possèdent un effet d'hypotension à longue durée, résultant de l'effet de vasodilatation, ayant

une très faible aptitude à changer le taux de battements car-

diaques. Selon la présente invention, on prévoit des dérivés de 1,4dihydropyridine ayant la formule générale (I): o o

0 -

pjc I '3

o R 1 représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de car-

bone ou un groupe altoxyalkyleayant 3 à 6 atomes de carbone, R 2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène,

3 2

R 3 représente un groupe nitro quand R est un atome d'hydro-

gène ou un atome d'halog Anest un atome d'halogène, R re-

présente un groupe alkyle ayant 1 à 8 atomes de carbone, un groe pyridyle, un groupe phéné 4 y le,un groupe benzylequi

peusubstitué de manière facultative par au moins un mem-

bre choisi dans le groupe se composant d'un groupe alkylein-

férieur, d'un groupe altoxy inférieur, d'un groupe méthylène-

dioxy et d'un atome d'halogène ou un groupe phénylequi peut être substitué de manière facultative par au moins un membre

choisi dans le groupe se composant d'un groupe alky Ieinfé-

rieur, d'un groupe alloxy inférieur, d'un groupe trifluoromn-

thyle, d'un groupe nitro, d'un groupe cy ' no, d'un groupe ami-

no, d'un groupe monoalkyl (inférieur) amino, d'un groupe divalkyl (inférieur) amino, d'un groupe acétylamino, d'un

groupe benzoylamino, d'un groupe methylènedioxy et d'un ato-

me d'halogène, et A représente un groupe hexaméthylène qui peut être substitué d'une manière facultative par un ou

deux groupesalkyles, ayant I à 3 atomes de carbone.

Les dérivés de la présente invention (I) compren-

nent également les tautomères ayant la formule généralé'(II):

R 12 3 4

o,R,R 3,R et A sont tels que définis ci-dessus, ainsi que les isomères optiques par suite de l'atome dé carbone

asymétrique à la position 4 du noyau de 1,4-dihydropyridine.

Dans la définition de la formule générale (), 1 l expression "alkyle inférieur", signifie méthyle, éthyle ou

propyle, et l'expression "atome d'halogène" signifie un ato-

me de fluor, de chlore;de brome ou d'iode, sauf indication contraire Bien sûr, les termes "alkyle" et "alkoxyalkyle" comprennent les radicaux à la fois à chaîne droite et à

chalne ramifiée.

Les dérivés de la présente invention ( 1) peuvent

être produits par l'un quelconque des procédés décrits ci-

dessous. (Procédé 1) Les dérivés de la présente invention ( 1) peuvent

être produits par réaction de 1,0 mole d'un dérivé de ben-

zylideneacetoacetate ayant la formule générale (III) o R 2 et R sont comme définis ci-dessus et R 5 représente Rl

comme défini ci-dessus ou un groupe pyrazolyloxyhexylesubsti-

4 f tué ayant la formule générale suivante (IV): o A et R sont comme définis ci-dessus, avec un 1,0-2,0 moles/ de préférence 1,0 mole, d'un dérivé d'énaminocarboxylate ayant la formule générale suivante (V):

C 3 CH C OR 6

6 i 2

o R 6 représente R 1 comme défini ci-dessus ou un groupe pyra-

zolyloxyhexyle substitué ayant la formule générale (IV) ci-

dessus, en prévoyant que lorsque R 5 est R 1, R 6 est alors un groupe pyrazolyloxyhexyle substitué (IV), et)c R est un groupe pyrazolyloxyhexyle substitué (IV), R 6 est alors R 1, en présence ou en l'absence d'un solvant de réaction à

une température de réaction de 5-200 C, de préférence 50-150 C.

Comme solant de réaction, on préfère les alcools, tels que le méthano $, I Psopropanol, le butanol, etc,des diols tels que l'éthylène glycol le propylèneglycol etc, des cellosolves

tels que le méthy Mpellosolve, l'éthylÉpellosolve, le propylt.

cellosolve, etc le nitro Qbenzèn, le N,N-diméthylacétamide, la N,Ndiméthylformamide, X<hexaméthylphosphorique, l'acide acétique, l'eau > un mélange de deux ou davantage de ces produits Dans le procédé 1 ci-dessus, si c'est nécessaire, une quantité appropriée;par exemple de tamis moléculaire, I

du piperidine, de diéthylamine, de triéthylamine, de N,N-

diméthylaniline, N,N-diét X aniline, etc peut être employé&_

comme produit accélérant la réaction.

(Procédé 2) Les dérivés de la présente invention (I) peuvent

être également produits en faisant réagir 1,0 mole d'un dé-

rivé de benzaldehyde ayant la formule génér VI): 1376 CH O o R 2 et R 3 sont comme définis ci-dessus, avec 1,0-2,0 moles, de préférence 1,0 mole, d'un dérivé d enaminocarboxylate ayant la formule générale ci-dessus (V) et 1,0-2,0 moles, de préférence 1,0 mole, d'un dérivé d'acétoacétate ayant la formule générale suivante (VII):

CH 3 C CH 2 C-OR 5

il il (VII)

O O

o R 5 est comme défini ci-dessus, en présence ou-l'absence d' un solvant de réaction à une température de réaction -200 C, de préférence 50-150 C Comme solvant de réaction et comme accélérateur de réaction employé de manière facultative, on

peut utiliser ceux décrits dans le procédé 1.

(Procédé 3) En outre, les dérivés de la présente invention (I) peuvent être aussi produits par réaction de 1,0 mole d'un dérivé de benzylideneacetoacetate ayant la formule générale ci-dessus (III) avec 1, 0 mole d'un dérivé d' acétoacétate ayant la formule générale suivante (VIII): CH 3 -C-CH C-OR ( 6 t)

0 O

o R 6 est comme défini ci-dessus et 1,0 mole ou plus de préfé-

rence 1,0-3,0 moles,d'ammoniac en présence ou en l'absence d' un solvant de réaction à une température de réaction de 5-200 C,

de préférence 50-150 C Comme solvant de réaction et accéléra-

teur de réaction employé de manière facultative, on peut em-

ployer ceux décrits dans le procédé 1.

(Procédé 4) En outre lesdérivésde la présente invention (I) peuvent être aussi produits par réaction de 1,0 mole d'un

dérivé de dihydropyridine ayant la formule générale suivan-

te (l X):

$ 1370

o v c

-C H CH

i 2 3 7

o R, R, R et A sont comme définis ci-dessus, et R repré-

sente un atome d'halogène, un groupe mésyloxy, un groupe tosyloxy ou un groupe benzénesulfonyloxy, avec 1,0-6,0 moles, de préférence 1,0-Qv moles) d'un dérivé de pyrazolone ayant la formule générale suivante (X) H < q 4 (i) 4 \

o R 4 est comme défini ci-dessus en présence d'un réactif d W-

anionisation et, si c'est nécessaire, d'un iodure de métal

alcalin dans un solvant de réaction à une température de réac-

tion de 0-180 C, de préférence 15-100 C La réaction de ce procédé 4 se déroule avantageusement en faisant réagir d'abord le dérivé de pyrazolone (X) avec l'agent d'anionisation, et en ajoutant au mélange réactionnel résultant le dérivé de dihydropyridine (IX) et également, si c'est nécessaire, 1 '

iodure de métal alcalin.

Comme réactif d'anionisation convenable, il y a

des métaux alcalins, tels que le sodium métallique, le po-

tassium métallique, etc, des métaux alcalino tére tels que le calcium métallique, le magnésium métallique etc, des hydrures de métauxalcalins tels que l'hydrure de sodium,

l'hydrure de potassium, l'hydrure de lithium, etc, des sar-

bonates, tels que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium etc, Mes alkylaes de sodium ou de potassium avec des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le t 11370

butanol etc, Àl amines tertiaires telles que latriéthylami-

ne, la pyridine VN,N-diméthylaniline, etc Lorsqu'on emploie

un alkylade de sodium ou de potassium comme réactif d'anioni-

sation, il est avantageux de retirer autant que possible 1 '

alcool produit au cours de la réaction Dans le présent pro-

cédé, la quantité du réactif d'anionisation, quand ce réac-

tif est autre qu'une amine tertiaire, est convenablement tel-

le qu'l tombe dans la gamme de 1,0 à 6,0 moles,de préféren-

ce 1,0 à 2,0 moles, eten outre, dans une telle limite, i-t _

est toujours équimolaire par rapport à la quantité de dé-

rivé de pyrazolone (X) ou en quantité inférieure à cette

quantité équimolaire D'autre part, lorsque qu'une amine ter-

tiaire est employée, elle est employée convenablement en quan-

tité de 1,0 mole ou plus L'iodure de métal alcalin favorise

la réaction du présent procédé lorsqu'un dérivé de dihydropy-

%_ 7 ridine ou R dans la formule générale (IX) indiquée ci-dessus

est un atome d'halogène autre qu'un atome d Liode est employé.

Comme solvant de réaction convenable, il y a le

diméthylsulfoxide, N,N-diméthylactamide NN-dimthylforma-

mide, la pyridine, le dioxane 'liaméthylphosphorique, la Nméthylmorpholine A 11,2-diméthoxyéthane ou un mélange de deux

ou 4 davantage de ces produits.

En outre, dans le procédé 4, on peut aussi fournir comme sous-produit un composé de formule générale suivante (XI): 3 R RdN oo ^ c G ti oh R 1,R 2, R 3,R 4 et A sont comme définir ci-dessus, le composé ayant un effet d'hypotension et un effet de vasodilatation à

longue durée.

(Procéde pour produire les matières de départ principales dans les procédés 1-4)

Les dérivés d'acétoacétate ayant les formules géné-

rales indiquées ci-dessus (VII) et (VIII) peuvent être pro-

duits en utilisant du dicétène et un alcool ayant la formule générale suivante (XII):

R 1 OH (XII)

o R 1 est comme défini ci-dessus ou un dérivé de pyrazolyloxy-

hexanol ayant la formule générale suivante (XIII): goAi ( o R 4 et A sont comme définis ci-dessus, par un procédé selon les procédés connus pour produire des dérivés d'ètate, par exemple le procédé décrit dans Journal of the Chemical Society,

Vol 97, p 1978 ( 1910).

Ensuite, le dérivé d'enaminocarboxylate ayant la formule générale cidessus (V) peut être produit en utilisant

le dérivé d'acétoacétate (VIII)ee l'ammoniac pour un procé-

dé selon les procédés connus pour produire des dérivés d'ena-

minocarboxylate, par exemple le procédé décrit dans Journal

of the American Chemical Society, Vol 67, P 1017 ( 1945).

De plus, le dérivé de benzylidèneacétoacétate ayant la formule générale ci-dessus (III) peut être produit en utilisant le dérivé de benzaldehyde (VI) et le dérivé d' acétoacétate (VII) par un procédé selon les procédés connus pour produire des dérivés de benzylideneacétoacétate, par exemple/le procédé décrit dans Organic Syntesis Collective

Volume, Vol 4, p 408 ( 1963).

Alors que dans les procédés-ci-dessus 1-4, on a une explication se référant à la quantité de chaque

composé de départ employé par rapport à la quantité unitai-

re, c'est-à-dire 1,0 mole, pour plus de commodité, il est

inutile de dire que cette quantité employée peut être éta-

* 2511370

blie librement tant que le rapport molaire relatif entre les

composés respectifs est compris dans la -limite spécifiée.

Les dérivés de la présente invention (I) produits par les procédés 1-4 peuvent être purifiés par un procédé de purification tel que l'extraction avec un solvant approprié, L chromatographie sur colonne en utilisant l'alumine, du

gel de silice,1 U ie&axeugd'ions} etc comme support, la cris-

tallisation par concentration etc, la précipitation fraction-

née, la recristallisation, ou une combinaison appropriée-1 e L

ces procédés.

Des exemples expérimentaux de l'activité pharmacolo-

gique de composés représentatifs des dérivés de la présente in-

vention ( 1), qui ont été produits par les procédés décrits ci-

dessus, sont donnés ci-dessous.

(Effet d'hypotension) Le test a été réalisé en utilisant des groupes de 6 chiens adultes dans chaque groupe et en mesurant le taux de battements du coeur et la pression sanguine dans l'artère fémorale droite ainsi que la durée de l'effet d'hypotension après injection de 3 gg/kg ou l Oim/kg de chaque composé dans la veine fémorale Les chiens utilisés avaient été anesthésiés auparavant par administration intraveineuse de 30 mr/kg de pentobarbital sodique Les instruments de mesure étaient un transducteur à pression dit MPU-0,5 et un tachymètre à taux de pulsations dit RT-2 (tous deux fabriqués par la société dite Nippon Koden Co) et l'appareil d'enregistrement était un oscillographe dit WI-380 (fabriqué par la société dite Nippon Koden Co) La durée a été obtenue en mesurant le temps à partir du moment o l'effet se manifestait jusqu'au moment o l'effet s L 4 eije 4 t L'administration de chaque composé a été réalisée en injectant chaque composé dissouy dans une solution aqueuse à 10 % de polyéthylène_,lycol

dans la veine fémorale.

Les résultats sont présentés dans le tableau 1.

Le taux de battements cardiaques et l'effet d'hypotension sont exprimés sous forme d'augmentation ou de diminution du

? 511370

taux de battements cardiaques (par minute) et de la différence de la pression moyenne du sangirespectivement avant et après l'administration de chaque composé, et la durée est exprimée en unité de minute En outre, les effets de la Nifedipine

et de la Nicardipine mesurés par la demanderesse sont égale-

ment présentés dans léableau.

Tableau i

Composé vo ve Nifedipine Nicardipine

ester 6-( 5-méthyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'aci-

de i 1,4-Lihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-

méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique (exemple 1) ester 6-( 5-isopropyl3-pyrazolyloxy) hexylique dl

acide 1,4-êihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-

méthoxycarbonylpyridine-5 carboxyl ique (exemple 3) ester 6-( 5-méthyl-3pyrazolyloxy)hexylique d'acide

i 1,4-L hydro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl)-3-eethoxy-

carbonylpyridine-5-carboxylique (exemple 4)'

ester 6-( 5-miéthyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d 'aci-

de 1,4 àihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-

isopropoxycarbonylpyridine-5-carboxylique (exemple 7) Dose mg/kg

Taux de bat-

tements car-

diaques

J.Le taux de bat-

ie intra tements cardia-

ineuse ques/mn i S E. (écart standard)

3 5 1 + 0 6

9 0 + 1 2

3 19 O + 3 5

23 0 + 4 5

0.8 + 0 4

1.0 + 2 6

3 -1 2 + 1 9

-3 6 + 1 0

u

3,2 0 8

c.1 + 3 5

1.4 + 1,7

2.2 + 1 6

Effet d'hypotension

Pression moyen-

ne du sang Anim Hg S E. -20 1 -43 0

-13 3

-23 5 + + + + 1.4 3.9 2.5 2.8

-14 5 + 1 3

-24 3 + 1 8

-18 6 + 1 2

-29 1 + 2 4

-14,9 + 1,4

-27 4 + 2 7

-12 5 + 2 8

Durée mn + S E.

19.0 + 1 3

40.6 + 3 3

20.1 + 5 0

32.5 + 6 9

46.5 + 2 8

103 6 + 4 3

73.5 + 5 3

-*f

53.5 + 5 2

141 0 + 6 7

43.4 3 2

-25 7 + 2,6 136 2 + 5 3

-14

Tableau 1 (z

Composé Dose

Taux de bat-

tements car-

diaques

mg/kg Aie taux de bat-

voie intra tements cardia-

veineuse ques/min + S E. (écart standard)

ester 6-(,5-méthyl-3-',-pyrazolyloxy) hexylique d'aci-

de I,4-4 ihydro-2,6-diméthy 1-4-( 3-nitrophényl)-3-( 2-

méthoxydthoxycarbonyl) pyridine-5-carboxylique (exem-

ple 10) ester 6-( 5 'iméthyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide

1, 4-dihydro-2,6- iméthyl-4-( 2-nitrophényl)-3-méthoxy-

carbonylpyridine-5-carboxylique (exemple 12) ester 6-0 (-i orp 13 prazolyloxy) hexylique 4 'ai

de 1,44 i'hydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)3-ethoxy-

carbonylpyridine-5-carboxylique (exemple 14)

ester 6 ( 5-isopropyl-3-pyrazolyl Q-xy)hexylique d'laci-

* de i 1,4-thydro-2,6-diméthyl-4-( 3)nitrophényl)-3)iso-

propoxycarbonylpyridine-5-carboxylique (exemple 16)

ester 6 < 5-éthyl-3-pyrazolyloxy) hexyl iqued' acide 1,4-

lihydro-2,6-dimdthyl-4 ( 3-nitrophènyl) -3-isobutoxycar-

bonylpyridine-5 carboxylique (exemple 18)

3 1 3 + 1 2

3 4 + 1 8

3 8 + 1 0

7 3 + 2 1

3 2 8 + 1 3

5 8 + 1 7

3 1 7 + 1,6

3 5 + 1 4

-3.0 + 2,5

-7,2 3 8

Effet d'hypotension

Pression moyen-

ne, du sang Lnun Hg i E S E.

-15 5 + 1 6.

-25 9 + 2 1

-16 1 + 1 7

-27 9 + 1 4

-13 1 + 1 6

-26 6 + 2,2

-14 6 + 2 6

-26 1 + 2 3

O

-17 5 + 2; 2

-27 2 + 3 1

Durée mn + S E. 57.4 j: 3 3

127 3 + 3 7

51.5 + 3 1

9 + 2 6

117 6 + 3 9

-O-4 -ei

67.1 + 3 8

161 0 + 2 1

86.6 + 6 7

O-r 1-Gn g eai.

-.& Tableau i (L 3: Dose composé

Taux de bat-

tements car-

diaques Effet d'hypotension

Pression moyen-

ne du sang pjg/kg

voie intra-

veineuse este 6 (étyl-3-pyrazolyloxy):,hexylique d'acide

i 4 iydr-26-diméthyl-4-( 3-nitrophény L)-3-( 2-

ZB oxthoxycarbonyl) pyridine-5-carboxyli-

que (exemple 21)

ester 6 ( 5-méthyl-3-jpyrazolyloxy Y-hexylique d'aci-

de i,4 qlihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-( 2-)-

isobutoxyéthoxycarbonyl)pyridine-5-carboxyl ique

(exemple 23)

ester 6-( 5 t -pyrazo lyloxy) hexylique d'

acide 1,4 ihydro-2,6-diméthyl-4-( 2-nitrophényl)-3-

isopropoxycarbonylpyr idine-5-carboxylique (Exemple 28) AJe taux de bat-'

tements cardia-

queslxnn + S E. (écart standard)

-3.7 + 1 3

-6.5 + 2 5

2.4 + 1 3

3.6 + 1 4

3 2 7 + 1 8

ester 6-( 5 utl 3-pyrazolyloxy) hexylique d'

acide i 1,4 ii hydro -2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophétyl)-3-

methoxycarbonylpyridine-5-carboxyliaue (Exemple 33)

7.9 + 2 8

3 -3 5 + 2 4

-8 2 + 1,6

ester 6 ( 5-isopropyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d' aci-

de 1, 4-Jh dro 2,6-diméthy 1-4-( 3-nitrophény'l)-3-uet-

%, Irop r nylpyridine-5-carboxylique (exemple ) Yu

1.7 *+ 1 1

3.9 + 1 0

àmmllg + S E.

-18 1 + 2 9

-30 6 + 3 2

-15 0 + 2 0

-29 2 + 2 1

-19 1 + 2 0

-31 4 + 3 3

-17 1 + 2 8

-28 8 + 2 4

-15 6 + 2 8

-29 0 + 3 0

ma + S E.

73.2 + 4 2

eq 4 _ef T

48.9 + 351

91.2 + 5 8

82.0 + 3 1

-e= 4 nger

82.5 +,

163 2 +, 4 3

73.5 + 5 3

e Durée w -.1 -14

Tableau 1i u

composé Dose Taux de batte-

Composé Dose ments cardia-

ques Effet d'hypotension Pression moyen Durée ne du sang

voie intra-

veineuse

ester 6-( 5-octyl-3-pyrazolyloxy) hexlique d' aci-

1,4 hydro-2,6-diméthyl-4-( 2-nitrophézryl)-3- methoxycarbonylpyrid ine-5carboxyl ique (Exemple 37)

ester 6-(,5-éthyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'aci-

de i,4-Lihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-

méthoxycarbonylpyridine-5-carboxy 1 lique (exemple 39)

ester 6-( 5-méthyl 1-3-pyrazolyloxy)-l-méthylhexyli-

que d'acide? i,4-dlihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitro-

phényl) -3-methoxycarbonylpyridine-5-carboxylique

(Exemple 40)

Lj.e taux de bat-

tements cardia-

queshnn + S E. (écart standard)

8 + 3 7

8.2 + 1 7

3 -6 0 + 3 2

-11 0 + 2 9

14.8 + 2 1

7.5 + 3 6

Lmm Hg + S E.

-24 3 + 1 4

-39 4 + 2 0

-19 6 + 3 7

-31 8 + 3 4

-13 0 + 3 6

-23 3 + 2 9

mn + S E.

149 1 : 1 4

98.3 + 6 2

r

44.1 + 3 6

108 6 + 4 5

este 6 ( 5-hexyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d' acide

1,4-dihydro-2, 6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-métho-

xycarbonylpyridine-5-carboxylique (exemple 42) 2.8 + 6.1 + 1,7 3.5,

-20 2 + 3 7

-36 4 + 3 l.

139 1 + j; 4: -4 ne r

ester 6-,( 5-méthyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d' aci-

de 1,4- 4 i hydr Q-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-

( 2-isopropoxyéthoxycarbonyl)pyridine-5-carboxyl i-

que (exemple 47)

1.7 + 1 3

4.9 + 1 4

-14 7 + 1 7

-26 5 + 2 3 s

64.4 + 3 7

152 1 + 4 * 3

PO VI -.14 Tableau 1 Ut Dose lpg/kg

voie intra-

veineuse ester 6-( 5-phényl-3-pyrazolyloxy) hexylique dl

acide i 1,4 4 ihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-

3-methoxycarbonylpyr idine-5-carboxyl ique (exem ple 49) ester 6 ( 5-m-f luorophényl-3-pyrazolyloxy)hexylique d' acide 1, 4 -Uhydro-2,6-diméthyl-4( 3-nitrophényl) 10

*-3-methoxycarbonylpyridine-5-carboxylique (exem-

ple 50)

ester 6 ( 5-phényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'aci-

de 1,i iyr dmty 2 nirpêy)3 -10 me/thoxycarbonylpyridine-5-carboxyl ique (exemple 51)

ester 6-( 4-p 1 ényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'aci-

de i 1,4-Jiihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3 10 methoxycarbonylpyridine-5-carboxylique (exemple 57) ester 6-( 5-o-chl orophényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 4 e 1,4-dihydro-2,6-diméthyl4-( 3-nitrophényl) 10) -3-mnethoxycarbonylpyridine-5-carboxyl ique (exemple 58)

Taux de batte-

ments cardia-

que s

Mie taux de bat-

tements cardila-

queslrnn + S E. (écart standard)

4 3 + 0 8

9.2 + 1 2

4.1 + 1 7

8.5 + 2 4

2.9 + 1 3

9.8 + 2 9

7 + 11,6

13,6 + 2 8

-2.0 + 1 3

-7.0 + 1 8

Effet d'hypotension Pression moyen Durée ne du sang Anmm Hg + S E.

-12 9 + 2 1

-27 0 + 2 6

-13 2 + 2 2

-22 6 + 1 9

-14 5 + 1 6

-25 9 + 2 4

-14 7 + 1 8

-25 2 + 1 7

-14 2 + 2 6

-20 9 + 2 7

mn + S E.

151 0 + 5 9

50.3 + 3 8

103 5 + 4 9

113 2 + 7 5

_ i 1

63.5 + 3 8

6 + 5 7

87.3 + 4 6

Composé U> t') J' LU p 14 Tableau i (- %r)

-faux de batte-

Dose ments cardia-

que s composé Effet d'hypotension Pression moyen Durée ne du sang pjg/kg

voie intra-

veineuse

ester 6 ( 5-o-chlorophényl-3-pyrazolyloxyl)hexyli-

que d'acide 1 l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 2-nitro-

phényl) -3-methoxycarbonylpyridine-5-carboxylique

(exemple 59)

Ajk taux de bat-

tements cardia-

ques/mn + S E. (Ecart standard)

3 ' -5 6 2 5

-10 1 + 3 O

ànmmlrg + S E.

-21 7 + 2 1

-37 8 + 3 2

mn + S E.

136 3 + 9 2

"

ester 6-1 Z 5-( 2,4-dich 11 orophényl)-3-pyrazolyloxy 3 he-

xylique d'acide i 4-11 ih daro-2,6-diméthyl-4-( 3-ni-

trophényl)-31 iorma robp-oxy *arbonylpyridine-5-car-

boxylique (exemple 65)

ester 6 ( 5-o-mè 4thoxyphényl-3 pyrazolyloxy) hexyli-

que d'acide il,4 qiihydro-2,6-eimé 1th Yl-4-( 3-nitrophé-.

nyl)-3-methoxycarbonylpyridine-5-carboxyl ique

<exemple 67)

* 10

1.5 + 0 3

-4.1 + 2 7

2.0 + 1 1

2.8 + 1 9

-10 9 1 4

-18 6 + 2 3

-15 7 + 1 8

-25 3 + 2 7

102 4 +f 7 5

159 6 + 4 8

34.0 + 3 6

89.5 3 8

ester 6 ( 5-o-nitrophényl-3,jp Xrazolyloxy)-3,4-di-

méthylhexyllique d'aciqe 1,4-pihydro-2,6-diméthyl-

4 ( 3-nitrophényl)-3-methoxycarbonylpyridine-5-

carboxylique (exemple 76)

ester 6-( 5-m _ lluorophényl-3-pyrazolyloxy) hexyli-

que d'acidp 7 1 hci,-, àmty 3 ntoh 6 nyl)-3-isobutoxycarboriylp yridine-5carboxyl ique

(exemple 80 >

*4,2: 18

9.5 + '2 7

3 10,3 + 2 3

1614 + 4 3

-16 6 + 1 6

-28 2 + 2 4

-14,6 j 1 3

-22,4 + 2 1

146 6 + 4 3

O e 1 t O nge-r

52.1 + 2 0

82.5 + 4 8

c' No VI ua Q

Tableau i)k

Dose Taux de batte-

ments cardia-

ques composé Effet d'hypotension Pression moyen Durée ne du sang pjglkg

voie intra-

veineuse

ester 6-( 5-m-fluorophényl-3-pyrazolyloxy) hexIi-

que d'acide Tf,4-ôihy>fro-2,6-diméthyl$ 4 ( 3-nitrophé-

nyl)-3 ( 2-Lsobutoxyethoxycarbonyl)pyridine-5-carbo-

xylique (Exemple 81)

ester 6-( 5-o-totyl-3-pyrazolyloxy) hexyrlique d'aci-

de i 1,4 dihyd-ro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-

methoxycarbonylpyridine-5-carboxylique (exemple 83)

ester 6-( 5-o-totyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d 'aci-

de i 1,4-4 ihyjro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-( 2-

isopropoxyéthoxycarbonyl) pyridine-5-carboxylique

(exemple 84)

ester 6 ( 5-m cyanophényl-3-pyrazolyloxy)hexylique d'

acide 1,41 eihydro -2,6-dîméthyl-4-( 3-nitrophéx fl> 13-

xn 6thoxycarbonylpyridine-5-carboxylique (exempl% 87) estr 5-(otrifluorométhylphényl)-3-pyrazolylox

hexylique d'aicide 1,i;-, ihydro-2,6-diméthyl-4-( 2-ni-

trophényl)-3-methoxyc arbonylpyrid ine-5-carboxylique

(exemple 89)

A j taux de bat-

tements cardia-

ques/mn + S E. (écart standard)

8.8 4 + 3 6

10 3 + 3 3

0.0 + 0 0

-2 3 + 1 1

1.0 + O 3

-2 0 + 0 8

5.8 + 2 6

8.9 + 3 4

7.7 + 4 8

12 1 + 5 3

Amm Hg + S E.

-1.9 5 + 1 4

-29 9 + 2 2

-12 6 + 2 0

-21 0 + 2 1

-13 8 + 1 7

-25 2 + 2 0

-12 9 + 1 6

-21,4 + 1 9

-20 1 + 1 3

-32 5 + 2 7

mn + S E.

57.2 2: 4 6

98.0 + -5 2

124 4 f 7 4

102 8 + 4 7

0 + 6 5

60.8 + 2 9

96.3 + 4 3

2 + 7 7

4 Wx Jt Dg r.

-J W.1

Taux de batte-

ments cardia-

ques Effet d'hypotension Pression moyen Durée ne du sang voije veine' ester 6-175 ( 2-pyridyl)-3-pyrazolyloxylhexylique d'acide 1,4-dihydro-2,6diméthyl-4 ( 3-nitrophé 10 nyl) -3-m/ethoxycarbonylpyridine-5carboxylique (exemp le 91)

ester 6-( 5-benzy 1-3-pyrazolyloxy) hexylique d'aci-

de 1,44 ihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3 10 methoxycarbonylpyridine-5-carboxylique (exemple 94) ester 6-( 5-pchlorophényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide i 1,4-iihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl) 10 3-méethoxycarbonylpyridine-5-carboxylique (exemple 96) ester 6-( 5-p 7-chlorophényl-3-pyrazolyloxy) hexy-lique d'acide i 1,4dihydro-2,6-di méthyl-4-( 3-nitrophényl) 10 3-mttoxycarbonylpyrid ine-5carboxylique (exemple 97) ester 6-I,5-( 3,4-méthylnedioxphényl)-3pyrazolyloxy j hexylique d'acide 1,4-aihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-ni 10 trophényl) -3-m'ethoxycarbonylpyridine-5-carboxyl ique

(exemple 98)

kg

intra-

use Aae taux de bat Amm H Rg +S E.

tements cardia-

ques/mn + S E. (écart standard)

2.4 + 0 8

7.8 + 3,1

1 5 + 2 4

-3 0 + 4 2

0.0 + 0 0

-1.0 + 2 0

0.0 + 0 0

-1 0 + 0 8

1,8 + 0 9

2.4 f-1 2

-23 6 + 2 1

-44 3 + 3 4

-14 3 + 1 8

-22 6 + 2 7

-14 5 + 1 6

-25 0 + 2 3

-13 8 + 1 8

-24,3 + 2 2

-13 5 + 2 4

-23 7 + 2,6

min + S E.

48.5 + 2 4

93.7 2: 5 8

132 8 + 9 3

76.8 + 2 8

137 2 + 4 1

78.6 + 3 6

129 0 + 5 0

58.6 + 3

104 3 + 5 2

Composé

Tableau i

Do se ru -4 Tableau 1 (&t)i

Taux de bat-

Dose tements car-

diaques mg/kg

voiu intra-

veineuse Effet d'hypertension

Pression moyen-

ne du sang Làe taux de bat àimm Hg S E.

tements cardia-

ques/nn + S E. (écart standard mm + S E.

ester 6 ( 5-phényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'aci-

de 1,4 uihydro-2,6-diméthyl-4 ( 2,3-dichl Orophényl)-

3-omethoxycarbonylpyridile-5-carboxylique (exemple ) ester 6 ( 5-ochlorophényl-3-pyraz Olyloxy) hexylique

d'acide 1,47-ihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-

3-4thoxycarbonylpyridifle-5 carboxylique (exemple 101) ester 6 { 5 N-acét> <ylqminlophényl) -3-pyrazolyloxy

hexylique d acide 1 'ihydry Or-2,6 diméthyl-4-( 3-

nitrophényl) -3-metho'xycarbonylpyridine-5-carboxy-

lique (exetplpe 110) ester 6-( 5-phênyl-3-pyrazolyloxy) hexylique dl'/acide

i 4-ihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-n trophén Yl)-3 ethoxy-

carbonylpyridine-5 carbo xylique (exemple 113 >

eater 6-( 5-1)7 metloxyphenyl -3- pyrazolyloxy) hexyli-

qtj Lt 1,4-dihydro-2,6-diméthyl -4-2,3 -dichlo-

roph * vy I 3 i tt yc-aioiylpyridine-5 carboxylique

1.5 + 0 8

3.1 + 1 2

2.0 + 4 2

-5 3 1 8

1.2 2: 0 8

-1,5 + 2 9

9.3: 3 7

15,7 + 2 3

1.5 + O 18

2.6 1 1 3

-14 5 + 1 5

-22 8 + 2 1.

-17 2 + 2 2

-26 7 + 2 4

-13 2 + 1 7

-24,8 + 2 3

-10 5 2: 2 1

-31 2 + 2 t 7

-12 4,+ 1 7

-25,6 + 2 3

124 7 + 7 3

e*-*eex

98.6 +'3 8

om=:tanex

51.2 + 2 9

106,8 + 3 5

98.2 + 6 2

156 1 +

80.1 + 4 2

-145 2 + 4 6

composé Durée 25113 o Comme cela apparaît clairement d'après le tableau 1, on observe avec chaque composé qu'un effet d'hypotension estconservé pendant environ 1,0 heure même dans le cas le plus brefjusqu'à une durée aussi longue 3 heuresou plus

dans les cas plus longs pour une quantité équivalant au do-

sage, par exemple, 10 gg/kg et que le changement de taux de

battements cardiaques est léger Dans le test conduit sépa-

rément sur l'effet d'hypotension sur l'artère vertébrale, on a observé que chaque composé avait un effet de vasodilatation

à longue durée En outre, dans le test de toxicité, on a con-

firmé que chaque composé a seulement un faible degré de toxi-

cité En conséquence, lesdérivésde la présente invention (I} sont utiles comme produits pharmaceutiques pour traiter 1 ' hypertension. La présente invention est plus particulièrement décrite par les exemples suivantsl

EXEMPLE 1

On a mis en suspension 0,24 g ( 1 Moles:)d'hydrure de sodium dans 10 ml de diméthylsulfox de, daas auxquels on

a ajouté peu à peu 1,00 g ( 10 moles) d 3-méthyl-5-pyrazolo-

ne avec agitation à la température ambiante Apres que le

dégagement d'hydrogène a cessé, dans cette solution, on a a-

jouté goutte-à-goutte 30 t 4 d'une solution de 5,87 g ( 10 m-

moles) d'ester 6-tosyloxyhexylique d'acide 1,4-yihydro-2,6-

diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-methoxycarbonylpyridine-5-car-

boxylique dans du diméthylsulfoxrde, et le mélange a été

agité à la température ambiante pendant 2 heures Le mr lan-

ge réactionnel résultanta été déversé dans 200 ml d'eau et de glace, et le produit séparé a été extrait avec 100 ml de chloroforme Cette solution chloroform été lavée avec 50 ml d'4 t I 5 fois, séchée sur C sulfate de sodium

anhydre, et puis concentrée sous pression réduite pour ob-

tenir un liquide résiduel huileux marron Ce liquide rési-

duel a été purifié par chromatographie sur W colonne de

gel de silice en utilisant une solution mélangée de benzène-

acétat thyle (rapport en volume 1:1) comme éluant pour ob-

tenir 3,20 g (rendement 62,4 %) d'une poudre jaune pâle d'

11570

ester 6-( 5-méthyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1,4-&lhy-

dro-2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-mêthoxycarbonylpyridine-

-carboxy ligue. Spectre IR (CHC f 3) cm 1 J

3490, 3460, 2940, 1690, 1520, 1340, 1220, 1118

Spectre RMP <CDC 1 13 +D 20) c S 1,10 1,19 ( 8 H,m), 2,20 ( 3 H,s), 2,33 < 6 H,s>, 31,60 ( 3 H,s), 4,00 ( 4 H,t), 5,0 02 (l H,s), 5,p 37 (l H,S), 7,00 8,10 ( 4 H,m) Analyse pour C 26 HN 47 Calculée- (%): C 60,193 H 6,29 N-10,93 Trouvé (%) C 61,r 13 H 6, 43 N-10175 Des modes opératoires semblables à celui indiqué ci-dessus ont été répétés, sauf que la 3méthyl 5-pyrazolone

et l'ester 6-tosyloxy hexylique d'acide 1, 4-d ihydro-2, 6-dimé-

thyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-methecarbonylpyridine-5-carboxyli-

que ont été remplacés par les composés correspondant S et en

outre l'hydrure de sodium a été remplacé, si cela est néces-

saire, par d'autres réactifs d 'anionisation appropriés, pour

obtenir les composés dans les exemples 2-13 ci-dessous.

EXEMPLE 2

Ester 6 ( 5-mét&yl-3-pyrazolyloxy) -1,6-diisopropy Jjiexylique

d'acide 1, 4-d ihydro-2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl>)-3-me/tho-

xycarbonylpyridine 5-carboxyl ique.

Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CH C 13) cm

3490,3460,2940,1690,1520,1340

Spectre RMP (CDC 13) c 5 3.,60 ( 3 H,s), 5,10 (l H,s>, 5,40 (l H,s) Analyse pour C 32 H 44 N 407 Calculée I(%): C 64,P 41 H 7 P 43 N 9,39 Trouvé (%:C 644,81 H 7,r 76 N 9,P 05

EXEMPLE 3

Ester 6-( 5-isopropyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1-4-

dihydro-2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl>)-3-methoxycarbonylpyri-

dine 5-carboxy ligue Aspect: poudre jaune pâle t 511370 Spectre IR (CHC&r 3) cm 1:

3490,3460,2940,1690,1520,1340,1220

Spectre RMP (CDC 13 +D 20) <S: li,oo 1,90 ( 8 H,mn) et 1,20 ( 6 H,d); 14 H 1 totall, 2,30 ( 6 H 1,s), 2,155 3,00 ( 1 H,m), 3,57 ( 3 H,s), 4,00 < 4 H,t), 5,01 (l H,s), 5,38 (l H,s), 7,05 8,07 ( 4 H,m) Analyse pour C 28 H 3 N 07 Calculée-(%): C-62,21 H 1671 N 10,36 Trouvé (%): C 62 135 H 1 6,82 N-10,* 35

EXEMPLE 4

Ester 6-( 5-méthyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1,4-h-

dro-2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-éthoxycarbonyl&pyridine-

-carboxylique

Aspect: poudre jaune pâle-

Spectre IR ( O CHC 13) cm

3490,3470,2980,2940,4695,1520

Spectre RMP (CDC 13 +D 20) <S 1,07 1,87 ( 8 H,m>, 1,22 ( 3 H,t), 2,18 ( 3 H,s), 2,30 ( 6 H,s), 3,80 4,23 ( 6 H,m), 5,00 (l H,s),5,35 il H,s>, 7,15 8,07 ( 4 H,m) Analyse pour C 27 H 34 N 407: Calculée(%): C 61,58 11 6,51 N,10,64 Trouvé (%>: C 61,71 H 16,49 N 10,49

EXEMPLE 5

Ester 6 ( 5-isopropyl-3-pyrazolyloxy)-3,4-dimnéthyljxexylique

d'acide 1, 4-Ijihydro-2, 6-diméthyl-4 < 3-nitrophénI) -3-ethoxy-

carbony 1 lfyr idine 5-carboxyl ique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR < O H 013 > cm

3490,3460,2940,1690,1520,1340

Spectre M 4 P (CDC 13 +D 20) <S 0,* 65 1,95-( 21 H,m), 2,30 ( 6 H,s>, 2, 55 3,00 (l H,m>,

3,.80 4,21 ( 6 H,m), 5,09 (l H,s), 5,38 (l H,s) 7,02 -

8,107 < 4 H,m)

11370

Analyse pour C 3 H 42 N 4 O Calculée <%): C 63,90 H 7,27 N 9,62 Trouvé <%) : C 64,27 H-7,58 N-9,90

EXEMPLE 6

Ester 6-( 5-hexyl 4 qq Qie-3-pyrazolyloxy> hexylique d'acide 1,4 -

à.ihydro-2, 6-dimêthyl-4 < 3-nitrophényl) -3-éthoxycarbonyl-:-py-

ridirne 5-carboxyl ique Aspect:poudre jaune pâle

Spectre IR (CHC 13 >) cmà-1:-

3490,3460,1685,1340

Spectre RMP (CDC 13 +D 20) ô 5 0,P 55 2 Y',00 ( 22 H,m), l 29,30 ( 6 H,s) et 2,p 30 2/70 ( 2 H); 8 H totall, 3,P 80 41,23 ( 6 H,m), 5,,10 (l H,s), 5,,37 (l H,s), 7 02 8 05 ( 4 Hm) Analyse pour C 32 H 44 N 407: Calculée-( %): C 64,41 H 7,? 43 11 9,,39 Trouvé () C 64,89 H-7,22 N 9 p 68

EXEMPLE 7

Ester 6-( 5-méthyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1,4-Ldihy-

dro-2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophény))-3-isopropoxycarbony'lpyridine-

-carboxylique. Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CH Cl 3) cm-1

*3490,3460,2940,4690,1520,1340,1220

Spectre RMP (CDC 1 13 +D 20): fl,10 ( 3 H,d), 1,25 < 3 H,d) et 1,00 1,95 < 8 H,m); 14 H totall, 2,20 ( 3 H,s), 2,30 ( 6 H,s), 3,97 ( 4 H,t), f 4, 60 5,05 < 1 H,m) et 5,00 (l H,s); 2 H totaflj ,,00 { 1 H,s), 5,37 < 1 H,s) , 7,05 8, 07 ( 4 H-,m) Analyse pour C 28 H 36 N 407: Calculée-(%): C 62,, 21 H 6,71 N 10, 36 Trouvé (%): C 62,040 H 6,92 N 1 O,44

EXEMPLE 8

Ester 6 ( 5-octy 11-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1, 4-dihy-

dro-2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-isopropoxycarbonylpyri-

dine 5-carboxylique -

Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR ( O HC 13) cm 1

3490,3460,1690,1520,1340

Spectre PRMP (CDC 13) 6 0,55 2,03 < 29 H,m), 2,30 ( 6 H,s), 2,30 2,70 ( 2 H), 3,70 4,23 ( 4 H-,m), 4,60 5, 05 (l H,m), 5,10 ( 1 H,s) Analyse pour C 5 H 50 N 07 Calculée_(%): C 65,-81 H 7,p 89 N 88,77 Trouvé <%): C 65,98 H8,05 N 81 36

EXEMPLE 9

Ester 6 ( 5-isopropyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide

1, 4-4 ihydro-2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-isobutoxycar-

bonylpyridine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CH Cl) cm 1

3490, 3460,2940,1340,1220

Spectre RMP (CD Cl 3 +D 20) 6: LI 0-,77 ( 6 IH,dd), 1,20 ( 6 H,d) et 1,, 00 2, 00 < 9 H,m); 21 H totall, 2,30 ( 6 H,s), 2,50 3,07 ( 1 H,m), E 3.p 67 ( 2 E,d) et 3,53 4,13 ( 411,m); 6 H totall, ,-03 (l H,s), 5,33 (l H,s), 7,05 8#007 ( 4 H,m) Analyse pour C 31 H 42 N 407: Calculéf (%): C 63,90 H 77,27 N 94 P 62 Trouvé (%: C 64,35 H-7, 51 N 99,42

EXEMPLE 10

Ester 6-( 5-méthyl 3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1,4-4 hy-

dro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3 ( 2-méthoxy_thoxycarbo-

nyl)*pyridine 5-carboxylique.

Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR ( O HC 13) cm 1

3490,3460,2940,1690,1340

Spectre RMP (CDC 13)6: 1; 00 2,00 ( 8 H,m>, 2,20 ( 3 H,s), 2,33 (J H,s), 3,32 ( 3 H,s), 3,50 ( 2 H,t), 3,73 4,34 ( 6 H,m), 5,,07 (l H,s), 5,40 (l H,s), 6,93 (l H,s), 7,107 -8,16 ( 4 H,m), 8,83 (l H, large)

Analyse pour C 2,H 36 N 407.

Z 5113 " 70

Calculée-(%): C 60,? 42 H 6,52 N 10, 07 Trouvé (%) O -60, 51 H-6, 71 N 101,26

EXEMPLE il

Ester 6-( 5-octyl-3-pyrazolyloxy> h-exylique d'acide 14-i

hydro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl>)-3 ( 2-isopropoxy thoxy-

carbonyl >yridine-5-carboxyl ique.

Aspect: poudre jaune pâle

Spectre IR (CHC 1) cm-

3490,3460,1690,1520,1340

Spectre RMP <CDC 13 +D 20) < 5 0,57 2,00 ( 29 H,m), 2,30 ( 6 H,s), 2,30 2, 70 ( 2 H),

3,20 4,,45 < 9 H,m), 5,101 d I Hs), 5,38 ( 1 H,s), 7,05-

8 >,07 { 4 H,m) Analyse pour C 3 P 54 N 408: Calculé (%): C 65,08 H 7 j, 97 N 80 P 21 Trouvé (%: C 65,49 H 8,128 N 8,02

EXEMPLE 12

Ester 6-( 5-méthyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 14-i

hydro-2,6-diméthyl-4 < 2-nitrophényl) -3-methoxycarbo)nylipyri-

dine-5-carboxylique Aspect: poudre jaune pale Spectre IR ( O H 013 > cm

3490,3455,1685,1515,1345

Spectre RMP <CDC 13 +D 20) < 5: 1,10 2,00 ( 8 H,m), 2,04 2, 40 ( 9 H), 3, 55 ( 3 H,s),

3,176 4,16 ( 4 H), 5,37 ( 1 H,s), 5, 67 (l H,s), 6,92 -

7,70 ( 4 H,m) Analyse pour C 26 H 32 N 40: Calculée_(%): O 60,93 H 6,29 N 104 P 93 Trouvé %): C 60,P 85 H 6,43 N 10 P 86

EXEMPLE 13

Ester 6-( 5-méthyl-3-pyrazolyloxy> hexylique d'acide 14-i hydro-2, 6diméthyl-4 ( 2-nitrophényl) -3 ( 2-isopropoxyet oxy carbonyl) pyridine 5carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR < O H 013) cm 1

3485,3460,1690,1520

Spectre RMP (CD C 13 +D 20) 6: f 1,13 ( 6 H,d) et 0,90 1; 95 ( 8 H,m); 14 H totall, 2,05 2 41 ( 9 H), 3,22 4,48 ( 9 H,m), 5,40 ( 1 H,s), t 70 ( 1 H, s), 6,93 7,70 ( 4 H,m) Analyse pour C 30 H 40 N 408: Calculée(%): C 61163 H 6,90 N 9,58 Trouvé (%): C-6196 H 7,06 N 9/89

EXEMPLE 14

A 15 ml d suspension de 0,36 g ( 15 mmoles) d' hydrure de sodium dans,Ndiméthylformamide;on a ajouté peqe àfpeu 2,52 g ( 20 mmoles) de 3isopropyl-5-pyrazolone avec agitation à la température ambiante, et on a laissé reposer

le mélange jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cesse.

Dans cette solution on a ajouté goutte-à-goutte 15 ml d'une solution de 6, 01 g ( 10 mmoles) d'ester 6-tosyloxyhexylique

d'acide 1,4-i'hydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-étho-

xycarbonylpyridine-5-carboxylique dans de la N,N-dinéthyl-

formamide, et le mélange a été agité à 68 C pendant 2 heu-

res Le mélange réactionnel résultant a été déversé dans ml d'eau et de glace, le produit séparé a été extrait

avec 100 ml d'acétate d'éthyle et cette solution, 'lacéta-

te d'éthyle a été lavée avec 50 ml d'eau deux fois, séchée sur e sulfate de sodium anhydre, et puis concentrée sous

pression réduite pour obtenir un liquide résiduel huileux.

Ce liquide a été soumis à la chromatographie sur colonne en utilisant du gel de silice, les fractions exemptes d'

impuretés dans la phase fixe ont été éle A avec une so-

lution mélangée de chloroforme-méthanol (rapport en volu-

me 160:1), et l'éluant a été concentré à sec sous pression réduite pour obtenir 2,55 g (rendement 46,0 %) d'une poudre jaune pâle d'ester 6-( 5isopropyl-3-pyrazolyloxy) hexylique

d'acide 1,4 ihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-éthoxy-

carbonylpyridine-5-carboxylique. -1 Spectre IR (CH C 13) cm

3490,3465,2940,1690,1520

2511 '370

Spectre RMP (CDC 1 +D 0) '5 l 1,p 21 < 6 H,d), 1,00 2,,00 <llu,m); 17 H 1 totalil, 2,30 ( 6 H,S), 2,56 3,00 O( 1 H 1), 3,7 4,27 ( 611,m), ,O 00 ( 1 H, S),, 5 37 { 1 H, s), 7,00 8, 07 ( 4 H,M)

Analyse pour C 29 H 38 N 407:-

Calculée-<%: C-62,80 H 1 6,91 N-10,,10 Trouvé (%: O 63,10 H 17,07 N 9,* 82 Des modes opératoires semblables à celui indiqué

ci-dessus ont été répétés, sauf que la 3-isopropyl-5 pyra-

zolone et l'ester 6-tosyloxyhexylique d'acide 1,4-dihydro-

2,6 -diméthyl-4 < 3-nitrophényl) -3-ethoxycarbonylpyridine-5-

carboxylique ont été remplacés par les composés correspon-

dant, et en outre l'hydrure de sodium ou d'autres réactifs dl

anionisation ou d'autres solvants ont été choisis de maniè-

re appropriée et utilisés pour obtenir les composés dans

les exemples 15 38 ci-dessous.

, EXEMPLE 15

Ester 6 ( 5-,*butyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1, 4-di P

hydro-2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-ethoxycarbonylpyridine-

-carboxyl ique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CHC 1) cm 1

3490,3460,2940,1690,1525

Spectre RMP <CDC 13) '5 0,? 68 1,11 <( 3 H), Ci,22 ( 3 H,t) et 1,05 2,00 ( 12 H 1,m); H 1 totall, 2,30 ( 6 H 1,s), 2,30 2,f 75 < 211), 3,83 4,21

< 6 H,m), 51,01 (l H,s), 5,35 (l H,s), 6,80 ( 1 l H,s), 7,O 05 -

8,10 ( 4 H,m>, 8,92 (l H,large) Analyse pour C 30 H 40 N 407: Calculé&-%) : C 63,,36 11 7,09 N 9,p 85 Trouvé (%: O 63,p 81 H 1 7,48 N 9,,71

EXEMPLE 16

Ester 6 ( 5-isopropyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1, 4-

dihydro-2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-isopropoxycarbonyl-

pyridine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle

* 25 11370

Spectre IR (CHC 13) cma

3490, 3465, 2940, 1690, 1520

Spectre IRMP (CDC 13 +D 20) 6 0,91 1,8 ( 2 H,),230 ( 6 H,s), 2 >* 53 3, 13 ( 1 H,m), 3, 80 4, 17 ( 4 H,m), l 4,P 63 5, 10 ( 1 H,m) et 5, 00 ( 1 H, s); 2 H totall, 4,,38 (l H,s), 7,,13 8,07 ( 4 H,m) Analyse pour C 30 H 40 N 407: CalculéQj%): C 63,36 H 7,? 09 N 99,85 Trouvé <%): C 6 3 rà H,7,28 N 9,98

EXEMPLE 17

Ester 6-< 5-méthyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1,4-4 Ihy-

dro-2, 6-diméthyl-4 < 3-nitrophényl) -3-isobutoxycarbonylpyridi-

ne 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CH Cl) cm

3490, 3460, 2970, 2940, 1690, 1340

Spectre RMP (CDC 13 +D 20) 3 0,77 ( 6 H,dd), 1,00 2,07 ( 9 H,m), 2,12 ( 3 H,s>, 2,23 ( 6 H,s), l 3,P 70 ( 2 H,d) et 3, 70 4,13 ( 4 H); 6 H total TI ,02 ( 1 H, s), 5,32 ( 1 H,s), 7,00 8,06 ( 4 H,r) Analyse pour C 2 H 38 N 4 7 Calculé(%): C 62,80 H 6 e 9 l N-10,10 Trouvé (%): C -63 e,1-5 H 7,126 N 10,41

EXEMPLE 18

Ester 6-i 5-éthyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1,4-4 ihy-

dro-2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-isobutoxycarbonylpyridi-

ne 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectr IR <CHC 13) cm-1

3490,3465,2940,1695,1520,1340,1220,1120

Spectre RMP (CDC 13 +D 20)c S: 0,78 ( 6 H,dd), l 1,20 ( 3 H,t) et 1,00 2, 09 ( 9 H,m); 12 H totall, 21,30 < 6 H,s), 2,53 ( 2 H,q), _t 3,70 ( 2 H,d) et 3,,52 4/14 ( 4 H,m); 6 H total 1, 5,00 (l H,s), ,,30 (l H,s), 7,00 -8 e 10 ( 4 H,m) Analyse pour C 3 H 40 N 407:

11370

Calculé&(%): C 63,36 H 7,09 N 9,85 Trouvé <%: C 63,54 H 7,23 N 9,68

A? EXEMPLE 19

Ester 6 ( 5-e bxtyl 3 pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1, 4-

dihydro-2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3 ( 2-méthoxyéthoxycar-

bonyl) pyridine-5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle

Spectre IR (CH Cl 3) cm-

3495,3460,2940,1690, 1525,1340,1220

Spectre RMP <CD C 13 +D 0) 6: 0,67 1,08 ( 3 H>, 1,08 2,00 < 12 H,m), 2,33 ( 6 H,s), 2,53 ( 2 H,t), 3,30 ( 3 H,s), 3,52 ( 2 H,t), 3,76 4,32 ( 6 H,In) , ,07 ( 1 H,s), 5,40 (l H,s), 7,05 8,10 < 4 H;M) Analyre pour C 31 H 424 Calculée(%): C 62,19 H 7,07 N 9,36 Trouvé (%): C 62,54 H 7,38 N 9,02

EXEMPLE 20

Ester 6 ( 5-isopropyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1, 4-Ah-

hydro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3 ( 2-méthoxyethoxycarbo-

nyl) pyridine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle

Spectre IR (CH C 13) cm-

3490,3460,2940,1 690,1520,1340

Spectre RMP(CDC 13 +D 20) ôS l 0,83 2,00 ( 8 H,m) et 1,23 < 6 H,d); 14 H totall, 1,23 ( 6 H,d), 2,33 ( 6 H,s), 2,50 3,13 (l H,m), 3,30 < 3 H,s), 3, 51 < 2 H,t), 3,70 4,27 ( 6 H,m), ,07 ( 1 H,s), 5,43 (l H,s), 7,10 8,13 ( 4 H,m) Analyse pour C 30 H 40 N 4 08: Calculée(%): C 61,63 H- 6,90 N 9,58 Trouvé (%): C 61,99 H 7,38 N 9,25

EXEMPLE 21

Ester 6-( 5-éthyl-3-pyrazolylox-') hexylique d'acide 1,4 i

hydro-2,6-dimnéthyl-4 < 3-nitrophényl) -3 ( 2->*propox thoxy-

carbonyl) pyridine-5-carboxylique

25.11370

Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CHCI 3 >) cm

3495, 3460, 1687, 1458, 1342

Spectre RMP {CDC 13) i S 0,86 ( 3 H,t), l 1,20 < 3 H,t> et 1,00 1,90 ( 10 H,mn); 13 H -totall, 2,30 ( 6 H,S), 2,57 ( 2 H,q), 3,21 3,73 ( 4 H,m), 3, 73 4,29 ( 6 H,m), 5,07 (l H,s), 5,40 (l H,s), 6,80 (l H,s) Analyse pour C 31 H 43 N 408: Calculée_(%): C 62,19 H 7 i 07 N 9,36 Trouvé (%): C 62,28 H 7,16 N 9,50

EXEMPLE 22

Ester 6-< 5-isopropyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide i 4-

ltihydro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3 ( 2-*propoiWÈXY-

carbonyl) pyridine-5-carboxylique Aspect: Poudre jaune pâle Spectre IR (CH C 13) cm

3490,3460,1690,1460,1340

Spectre RMP(CDC 13) 6 0,86 ( 3 H,t), l 1,20 ( 6 H,d) et 1,00 1,90 ( 10 H, xn); 16 H totalli, 2,30 ( 6 H,s), 2,55 3,05 (l H,m), 3,20 3,73 < 4 H,m), 3,73 4,30 ( 6 H,m>, 5,05 < 1 H,s), ,38 ( 1 H,s), 6,75 ( 1 H,s) Analyse pour C 32 H 44 N 408: Calculée-): C 62,73 H 7,24 N 9,14 Trouvé (%>: C 63, 14 H 7,65 N 9,38

EXEMPLE 23

Ester 6 ( 5-méthyl-3-pyrazolyloxy> hexylique d'acide 1, 4-c L hydro-

2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl-)-3 ( 2-isobutoxyéthoxycarboflyl) py-

ridine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle -1 Spectre IR (CHC 1 13) cm

3490,3460,3000,2950,2860,1690,1515

Spectre RMP (CDC 13) t S 0,87 ( 6 H,d), 1,13 2,00 ( 9 H,m>, 2,19 ( 3 H,s),

2,33 ( 6 H,s), 3,15 ( 2 H 1,d), 3,36 3,73 ( 2 H), 3,83 -

4,26 ( 6 H,m), 5,03 < 1 H,s), 5,36 (l H,s) Analyse pour C 31 H 42 N 4 O* Calculée_ (%)': C 62,19 H 7107 N 9,36 Trouvé (%): C 62,33 H 7,31 N 9,55

EXEMPLE 24

Ester 6 < 5-muéthyl-3-pyrazolyloxy) -2, 5-diméthylhexylique d 'aci-

de 1, 4-d Lihydro-2,6-diméthyl 4 ( 2-nitrophényl) -3 ( 2-méthoxyétho-

xycarbonyl) pyridine-5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CHC 13) cm-':

3490,3455,1685,1515,1345

Spectre RMP (CD Cl 3) c 5 0,55 1,95 ( 12 H,m), 2,04 2,41 ( 9 H), 3,32 ( 3 H,s), 3,50 ( 2 H,t), 3,82 4,20 ( 6 H,m), 5,38 (l H;s), 5,70 (l H,s) Analyse pour C 30 H 40 N 408 Calculé (%): O 61,63 H 6,90 N 9,58 Trouvé <%) : O 61,92 H 7,34 N 9,77

EXEMPLE 25

Ester 6 ( 5-éthyl-3-pyrazolyloxy) -1,6-diméthylhexylique d'acide

1, 4-dihydro-2,6-diméthyl-4 < 2-nitrophényl) -3-méthoxycarbonyl-

pyridïne 5-carboxylique Aspect'poudre jaune, pâle -1 Spectre IR (CHC 13) cm

3490, 3455, 1680, 1520, 1345

Spectre RMP (CDC 1 13) ô 0,85 1,90 < 17 H,m), 2,23 ( 3 H,s), 2,30 ( 3 H,s) , 2,56 < 2 H,q), 3,57 ( 3 H,s), 5,40 (l H,s>, 5,73 (l H,s) Analyse pour C 2 H 3 N 7 Calculée_ <%): O 62,80 H 6,91 N 10,10 Trouvé (%): O 62,98 H 7, 05 N 10,4 Q.

EXEMPLE 26

Ester 6 < 5-isopropyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 14-i

hydro-2, 6-diméthyl-4 ( 2-nitrophényl) -3-méthoxycarbonylpyridi-

ne 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CH Cl 3) cm:

3490,3460,1685,1520,1340

Spectre RMP (CD C 11 l 1,00 1,90 ( 8 Hm) et 1,20 ( 6 H,d); 14 H totaij, 2, 21 ( 3 H,S>, 2,27 ( 3 H,s), 2,55 3,00 (l H,m>, 3,55 < 3 H,s), 3,76 4,15 ( 4 H), 5,38 ( 1 H,s), 5,72 (l H,S) Analyse pour C 28 H 36 N 407: Calculée(%): C 62,21 H 6,71 N 10,36 Trouvé (%:C 62,60 H 6,98 N 10,75

EXEMPLE 27

krio

Ester 6 ( 5-méthyl-3-pyrazolyloxy) -2, 5-diepropylhexylique d'aci-

de i 1,4-d Iihydro-2, 6-dimnéthyl-4 ( 2-nitrophényl) -3-éthoxycarbonyl-

pyridine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR(CH Cl 3) cm 1:

3490,3460,1685,1520,1345

Spectre RMP(CDC 13) 6: 0,57 2,00 ( 23 H,m), 2,04 2,50 ( 9 H), 3,78 4,22 ( 6 H,m), 5,37 (l H,s), 5,70 (l H,s) Analyse pour C 33 H 46 N 407 * Calculée_(%): O 64,89 H 7,59 N 9,17 Trouvé <%): C 65,26 H,7,95 N 9,01

EXEMPLE 28

Ester 6 ( 5-"butyl-3-pvrazolyloxy) hexylique d'acide i 1,4-rh Jhy-

dro 2 fr-dimuéthyl-4 ( 2-nitrophényl) -3-isopropoxycarbonylpyridi-

ne 5-carboxylique Aspectzpoudre jaune pâle Spectre IR (CHC 1) cm 1:

3490,3455, 685,1345

Spectre RMP (CDC 13) < 5:

2,20 ( 3 H,s), 2,25 < 3 H,s), 2,30 2,70 ( 2 H), 3,80 -

4,20 ( 6 H,M), 4,55 5,05 (l H,m>, 5,40 (l H,s), 5,70 (IH,s) Analyse pour C 31 H 42 N 407 CalculéPEI%): C 63 i 90 H 7,27 N 9,62 Trouvé M%: O 63,99 H 7,46 N 9,68

EXEMPLE 29

Ester 6 ( 5-méthyl-3-pyrazolyloxy) -1,6-diéthylhexylique d' aci-

de 1, 44 ihydro-2,6-diméthyl-4 < 2-nitrophényl) -3-methoxycarbo-

nylpyridine 5-carboxylique 25113 't Oe Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CHC 13) cm-1

3485,1685,1520

Spectre RMP (CD C 13) S: 0,58 1,95 ( 18 h,m), 2,04 ,40 < 1 H,s), 5,70 (l H,s) Analyse pour C 30 Pd 407: 2,40 ( 9 H,Mn), 3,60 ( 3 H,s), Calculée(%: C 63,36 H 7,09 N 9,85 Trouvé (% C 63,75 H 7,42 N 9,98

EXEMPLE 30

Ester 6 < 5-isopropyl-3-pyrazolyloxy) -1,6-diméthylhexylique dl

acide 1, 4-Uihydro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-ethoxycar-

bonylpyridine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR ( O H 013) cmà'

3490,3460,1690,1 520,1342

Spectre RMP(CDC 13) 5: 0,65 2,00 ( 23 H,m), 2,30 ( 6 H,S), 2,56 -3,00 (l H,m), 4,00 ( 2 H,t), 5,10 < 1 H,s), 5,40 (l H,s) Analyse pour C 31 H 42 N 4 07: Calculée_(%): C 63,90 H 7,27 N 9,62 Trouvé (%): C 64,35 H 7,65 N 9, 91

EXEMPLE 31

Ester 6 ( 5-éthyl-3-pyrazolyloxy)hexylique d'acide 1,4,4 ihydro-

2, 6-diméthyl-4 ( 2-n itrophényl) -37-( 2-méthoxyéthoxycarbonyl) py-

ridine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pale

Spectre IR (CHC 13) cm-

3485,3455,1685,1220

Spectre RMP (,0 DC 13) 'S:.

3,32 < 3 H,s), 3,50 ( 2 H,t), 3,70 4,32 ( 6 H,mn), 5,40 (l H,E ,70 (l H,S) . Analyse pour C 29 H 38 N 408: Calculée-(%): C 61,04 H 6,71 N 9,82 Trouvé (%>: C 61,35 11 6,40 N 9,53

511310

34-

EXEMPLE 32

Ester 6 ( 5-éLhyl-3-pyrazolvloxylhexylique d'acide 1,4-dihydro-

2,6-dimnéthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-écrnoxy-'; -=<nypyridine-5- car-

boxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CH C 13) cm

3490,3460,2940,1695,1520,1340

Spectre RMP (CDC 13 > ô 3 2,33 ( 6 H,s), 2,56 ( 2 H,q), 3,80 4 25 ( 6 H,m) , 5,00 ( 1 H,s>, ,40 (l H,s), 6,710 (H,s) Analyse pour C 28 H 36 N 407; 1 Calculée_(%): C 62,21 H 6,71 N 10,36 Trouvé <%): C 62,60 H 6,33 N 10,12

, EXEMPLE 33

Ester 6 ( 5-ebutyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d' acide i 1,4-di-

hydro-2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-méthoxycarbonylpyri-

dine 5-carboxylique Aspect: Poudre jaune pâle Spectre IR(CH Cl) cm 1

3490,3460,2940,1690,1520,1340,1220

Spectre RMP(CD Cl 3 +D 20) 6: 0,70 1,10 ( 3 H 1), 1,10 2,00 ( 12 H,m), 2, 30 ( 6 H,s), 2,30 2,70 ( 2 H), 3,57 ( 3 H,s), 3,70 4,17 ( 4 H), 5,00 (l H, s), 5,34 ( 1 l H,s), 7,02 8,10 ( 4 H,m) Analyse pour C 029 H 38 N 407: Calculée-(%): C 62,80 H 6,91 N 10,10 Trouvé (%>: C 62,97 11 6,76 N 10,21

EXEMPLE 34

Ester 6-5 éh 13 przllxheyiu d'agide 1,4-dihydro-

2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-?*-Opox-y arbony lpyridine 5-

carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR ( O CH 013) cm

3490,3460,2940,1690

Spectre RMP (CDC 1 13) 6: 2,30 ( 6 H,s), 2,55 ( 2 H 1), 3,83 4,22 ( 6 H,m) , 5,00 (l H,s), ,35 (l H,s>, 6,64 (l H,s)

Analyse pour C 9 H 38 N O -

Calculéq -%: C 62,80 H 6,91 N 10,10 Trouvé <%: O 63,14 H 6,76 N 10,41

EXEMPLE 35

Ester 6-( 5-isopropyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1,4-

dihydro-2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl)-3 -rooyeïonl pyridine 5carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CHC 1 i 3) cm-'

3490,3465,2940,1690,1520

Spectre RMP <CDC 13) & 2,30 < 6 H,s), 2,50 3,00 (l H,m), 3,83 4,25 ( 6 H, m), ,01 ( 1 H,s), 5,40 (l H,s), 6,81 (l H,s) Analyse pour C H 4 N O: Calculée-M%: C 63,36 q- 7,09 N 9,85 Trouvé (%:C 63,47 H 7,18 N 9,68

EXEMPLE 36

Ester 6-< 5-éthyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1 ',4-dihydro-

2, 6-diméthyl-4 ( 2-nitrophényl) -3-éthoxycarbonylpyridine-5-car-

boxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR < O H 013) cm

3490,3455,1685

Spectre PRMP {CDC 13) 2,20 ( 3 H,s), 2,27 ( 3 H,s), 2,56 ( 2 H,q), 3,80 4, 20 ( 6 H,m) ,40 ( 1 H,s), 5,70 (l H,s) Analyse pour C 2 H 3 N 47 Calculée(%): O 62,21 H 6,71 N 10,36 Trouvé (%): O 62,46 H 6,44 N 10,75

EXEMPLE 37

Ester 6 < 5-octyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide i 1,4-'dîhydro-

2, 6-dlméthyl -4 ( 2-nitrophényl) -3-mnéthoxycarbonylpyridine-5-

carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR ( O H 013 >) cm

3485,3455,1690

il

251 1370

Spectre RMP (CD C 13) d:

0,57 2,00 ( 23 H,m), 2,21 ( 3 H,s), 2,28 ( 3 H,s), 2,30 -

2,70 ( 2 H), 3,56 ( 3 H,s), 3,76 4,16 ( 4 H,m), 5,40 ( 1 H,s) ,70 ( 1 H,s) Analyse pour C 33 H 46 N 407: Calculée-(%): C 64,90 H 7,59 H 9,17 Trouvé (%): C 64,78 H 7,71 H 9,36

EXEMPLE 38

Ester 6-( 5-méthyl-3-pyrazolyloxy-5,5-diméthylhexylique d'aci-

l

de 1,4-Uihydro-2,r 6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl) -3-methoxycarbo-

nylpyridine-5-carboxylique Aspect: poudre jaune pale _ 1 Spectre IR (CH C 13) cm:3490,3460,1690,1520

Spectre RMP(CD C 13) 6 0,64 1,95 ( 12 H,m), 2,20 ( 3 H,s), 2,30 ( 6 H,s), 3,60 ( 3 H,s), 3,80 4,23 ( 4 H,m), 5,10 ( 1 H,s), 5,40 ( 1 H,s) Analyse pour C 28 H 36 N 407: Calculée 4 %): C 62,21 H 6,71 N 10,36 Trouvé (%): C 62,58 H 6,99 N 10,15

EXEMPLE 39

* 0,72 g ( 30 mmoles) d'hydrure de sodium a été mis en suspension dans 60 ml de N,N-diméthylformamide dans laquelle on a ajouté

peu à peu 5,60 g ( 50 mmoles) de 3-éthyl-5-pyrazoloneavec agita-

tion à la température ambiante, et on a laissé reposer le mé-

lange jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cesse Dans cet-

te solution/on a ajouté peu-à peu 40 ml d'une solution de

4,91 g ( 10 mmoles) d'ester 6-chlorohexylique d'acide 1,4-Jihy-

dro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-méthoxycarbonylpyridine-

-carboxylique dans de N-diméthylformamide, le mélange a été

chauffé à 90-100 C pendant 3 heures et puis on l'a laissé re-

posé à la température ambiante Après refroidissement, le mé-

lange réactionnel a été déversé dans 400 ml d'eau et de glace,

le produit résultant séparé a été extrait avec 100 ml d'acéta-

te d'éthyle, et le produit a été lavé avec de l'eau,séché et

concentré sous pression réduite pour obtenir un liquide rési-

duel huileux marron Ce liquide résiduel a été purifié en le

11370

soumettant à une chromatographie sur colonne de gel de silice

en utilisant une solution mélangée de chloroforme-éthanol(rap-

port en volume 20:1) comme éluant pour obtenir 1,79 g (rende-

ment 34,0 %) d'une poudre jaune pâle de l'ester 6-( 5-éthyl-3-

pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-

nitrophényl)-3-méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique. Spectre IR (CH C 13) cm 1:

3490,3465,2940,1690,1520

Spectre RMP(CD C 13 +D 20) d: l 1,20 ( 3 H,t), 1,00 1,89 ( 8 H,m), 11 H totall, 2,33 ( 6 H,s), 2,56 ( 2 H,q), 3,60 ( 3 H,s), 4,00 ( 4 H,t), 5,05 ( 1 H,s), 5,40 ( 1 H,s), 7,07-8,08 ( 4 H,m) Analyse pour C 27 H 34 N 407:

27 34 N 4 07:

Calculé'(%): C 61,58 H 6,51 N 10,64 Trouvé (%): C 61,74 H 6,80 N 10,42 Des modes opératoires semblables à celui indiqué ci-dessus ont

été répétés, sauf que la 3-éthyl-5-pyrazolone et l'ester 6-chlo-

rohexylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-

3-méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique ont été remplacés par les composés correspondant, et en outre l'hydrure de sodium ou d'autres réactifs d'anionisation ou d'autres solvants ont été

choisisde manière appropriée et utilisés pour obtenir des com-

posés dans les exemples 40-47 ci-dessous.

EXEMPLE 40

Ester 6-( 5-méthyl-3-pyrazolyloxy)-1-méthylhexylique d'acide

1, 4-ihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-méthoxycarbonyl-

pyridine-5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CHC 13) cml

3490,3460,1690,1520

Spectre RMP (CD C 13) d: 0,92 1,95 ( 11 H,m), 2,20 ( 3 H,s), 2,27 ( 6 H,s) , 3,60 ( 3 H,s), 3,80 4,18 ( 2 H,t), 4,60 5,06 ( 1 H,m), 5,09 ( 1 H,s) , 38 ( 1 H,s) Analyse pour C 27 H 34 N 407 Calculées%): Co 61,58 H 6,51 N 10,64 Trouvé (%): C 61,71 H 6,79 N 10,85

EXEMPLE 41

Ester 6 ( 5-isopropyl-3-pyrazolyloxy) -l-méthylhexylique d' aci-

de i 1,4-dihydro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-méthoxycarbo-

nylpyridine 5-carboxyl ique Aspect:poudre jaune pâle Spectre IR (CH Ci 3) cm

3490,3460,2940,169011520

Spectre RMP (CDC 1 13) 6 0,95 1,95 ( 17 H,mx), 2,30 ( 6 H,s), 2,55 3,00 <l H,mn), 3,57 < 3 H,S), 3,75 4,23 ( 2 H), 4,50 5,16 (l H,m), ,38 < 1 H,s) , 5,69 (l H,s) Analyse pour C 29 H 3 N 4 7 O Calculée %): C 62,80 H 6,91 N 10,10 Trouvé (%): C 62,99 H 7,30 N 10,39

EXEMPLE 42

Ester 6 ( 5-hexyl"q e 3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1, 4-

dj.hydro-2, 6-diméthy'l-4 ( 3-nitrophényl) -3-méthoxycarbonylpy-

ridine 5-carboxy lique Aspect: poudre jaune pâle

Spectre IR (CE Cl 3) cm -

3490,3460,1690,1340,1220

Spectre RMP (CDC 1 13 +D 20) 6 0,55 2,00 ( 19 H,m), 2,30 ( 6 H,s), 2,30 2, 70 ( 2 E), 3,56 ( 3 H,s), 3,73 4,21 ( 4 H), 5,04 (l H,s), 5,38 < 1 H,s), 7,02 8,09 ( 4 H,m) Analyse pour C 31 H 42 N 40 7 Calculé<j %): C 63,90 H 7,27 N 9,62 Trouvé (%): C 63,81 H 7,48 N 9,83

EXEMPLE * 43

Ester 6 ( 5-éthyl-3-pyrazolyloxy) -5-méthylhexylique d'acide

i 1,4-JJ hydro-2, 6-diméthyl-4 ( 2-nitrophényl) -3-éthoxycarbonyl-

pyridine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CEC 13) cm 1

3490,3455,1690

Spectre RMP (CDC 13 +D 20: 0,66 1,95 ( 16 H,m), 2,21 < 3 H,s), 2,28 ( 3 H, s), 2,56 < 2 H,q>, 3,83 4,20 ( 6 H,m), 5,40 (l H,s), 5,70 { 1 H,s),

6,93 7,70 ( 4 H,M)

Analyse pour C 29 H 38 NO 07 Calculée (%): C 62,80 H 6,91 N 10,10 Trouvé (%: C 63,20 H 7,25 N 10,03

EXEMPLE 44

Ester 6-( 5-méthyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1,4-Jlihy-

dro-2,6-diméthyl-4 3-nitrophényl) -3-;popoxy'Earbonyprd-

ne 5-carboxyl ique Aspect:poudre jaune pâle Spectre IR (CH Cl 3) cm

3490, 3465, 2940, 1695, 1520

Spectre RMP (CDC 13) 6: 0,90 ( 3 H,t), 1,00 2,00 < 10 H,m), 2,18 ( 3 H,s), 2,30 < 6 H,s), 3,80 4,25 < 6 H,M), 5,00 (l H,S), 5,40 (l H,s) Arnalyse pour C 28 H 36 NO* 7 CalculéL-(%): C 62,21 H 6,71 N 10,36 Trouvé <%): C 62,52 H 6,98 N 10,21

EXEMPLE 45

Ester 6 ( 5-éthyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1, 4-Àlhydro-

2, 6-dimnéthyl-4 < 3-nitrophényl>)-3-isopropoxycarbonylpyridine-

-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CHC 13) cm-1

3490, 3465, 2940, 1695 1520

Spectre RMP (CDC 1 13) c S:

1,00 2,00 ( 17 H,m), 2,33 ( 6 H-,s), 2,56 < 2 H,q), 3,80-

4,15 ( 4 H), 4,60 5,00 { 1 H,m), 5,03 (l Hs)r 5,40 (l H,s), 6,30 (l H,s) Analyse pour C 029 H 38 N 407 Calculé"_(%):C 62,80 H 6,91 N 10,10 Trouvé (%): C 62,98 H 7,05 NAO 0,45

251 I 1370

EXEMPLE 46

Ester 6 ( 5-éthyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1, 4-Dihy-

dro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3 ( 2-méthoxyéthoxycarbony 1) pyridine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CH C 13) cm

3490, 3460, 2940, 1690, 1340

Spectre RMP <CDC 1 13)c S: 1,20 ( 3 H,t), 1,00 2,00 ( 8 H,m), 2,30 ( 6 H, s), 2,56

( 2 H,q), 3,30 ( 3 H,s), 3,50 ( 2 HI,t), 3,73 4,25 ( 6 H,m),-

,04 ( 1 H,s), 5,40 ( 1 H,s), 6,80 ( 1 H,s) Analyse pour C 29 H 38 N 4 08 Calculée_(%): C 61,04 H 6,71 N 9,82 Trouvé (%): C 61,43 H 1 6,98 N 9,61

EXEMPLE 47

Ester 6 ( 5-méthyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1, 4-Edihydro-

2, 6-diméthyl-4 < 3-nitrophényl> -3 ( 2-isopropoxyéthoxycarbonyl) py-

ridine-5 '-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle c-1 Spectre IR <CH Cl 3) c

3495,3460,1690,1520,1455

Spectre RMP (CDC 1 13) 5: 1,13 ( 6 H,d>,0,83 2,00 ( 8 H,m), 2,18 < 3 H,s), 2,30 ( 6 H,s), 3,23 4,50 ( 9 H,m), 5; 09 (l H,s) 5,37 (l Hs) Analyse pour C 30 H O N 4 8, Calculéei%): C 61,63 H 1 6,90 N 9,58 Trouvé (%): C 61,85 H 1 6,77 N 9,61

EXEMPLE 48

A 15 ml d'une suspension de 0,36 g ( 15 mnmoles) d'hydmure de sodium dans J eàN,N-diméthylformamide, on a ajouté peu-à

peu 2,00 g ( 20 mmioles) de 3-méthyl-5-pyrazoloxmavec agita-

tion à la température ambiante, et on a laissé reposer le mé-

lange jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cesse A cètte solutionon a ajouté goutte-à-goutte une solution de 5,87 g

( 10 mmoles) d'ester 6-tosyloxyhexylique d'acide 1,4-Jihydro-

2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-méthoxycarbonylpyridine-5-

carboxylique dissous dans 15 ml de N,N-diméthylformamide.

Apres achèvement de l'addition, le mélange a été agité à 100 C pendant 1 heure, le mélange réactionnel a été déversé dans 200

ml d'eau et de glace, et extrait avec 100 ml d'acétated'éthyle.

L'extrait d'acétate d'éthyle a été lavé avec de l'eau, séché et puis concentré sous pression réduite avant de le soumettre

à une chromatographie sur colonne de gel de silice Les sub-

stances adsorbées sur la face fixe ont été surveillées par chromatographie sur couche mince et soigneusement élu ae Q el À utilisant une solution mélangeéde benzène-acétate d'éthyle

(rapport en volume 1:1) pour obtenir deux genres de frac-

tions éluées, chacune contenant une substance unique dif-

férant de l'autre La première fraction éluée a été concen-

trée à sec sous pression réduite pour obtenir 2,95 g (ren-

dement 57,5 %) udre jaune pâle d'ester 6-( 5-méthyl-3-py-

razolyloxy) hexylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-

( 3-nitrophényl)-3-méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique.

Analyse pour C 26 H 32 N 407: Calculée J%): C 60,93 H 6,29 N 10,93 Trouvé (%): C 61,20 H 6,41 N 10,69 Les spectres IR et RMP étaient en accord avec ceux obtenus

dans l'exemple 1.

Ensuite, la fraction éluée en dernier lieu a été concentrée à sec sous pression réduite pour obtenir 0,49 g

(rendement 7,8 %) d'une huile jaune pâle d'ester 6-( 3-hydro-

xy-5-méthyl-1-pyrazolyl)hexylique d'acide 1,44 ihydro-2,6-

diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-méthoxycarbonylpyridine-5-car-

boxylique. Spectre IR (CH Cl 3) cm 1

3460,2490,1690,1520,1340,1220

Spectre RMP(CDC 13 +D 20) 6 1,00 1,90 ( 8 H,m), 2,13 ( 3 H,s), 3,60 ( 3 H, s), 3,73 ( 2 H,t), 3,96 ( 2 H,t), 5,00 ( 1 H,s), 5,17 ( 1 H,s), 7-,00 8, 10 ( 4 H,m) Analyse pour C 26 H 32 N 407: Calculé (%): C 60,93 H,6,29 N 10,93 Trouvé (%): C 61,18 H 6,42 N 10,73

EXEMPLE 49

4,98 g ( 20 mmoles) de 3-nitrobenzylidèneacétoacétate

de méthyle, 6,86 g ( 20 nmoles) d'ester 6-( 5-phényl-3-pyrazoly-

loxy) hexylique d'acide 3-aminocrotoniqcj: 7 ml d'éthanol ont

été mélangés et chauffés au reflux pendant 5 heures Le mélan-

ge réactionnel a été concentré sous pression réduite pour ob-

tenir un résidu huileux jaune Ce résidu huileux a été chroma-

tographié sur une colonne de gel de silice en utilisant une solution mélangée de chloroforme-méthanol (rapport en volume

:1) comme éluant et les fractions d'éluat contenant le com-

posé recherché ont été concentrées sous pression réduite pour obtenir une huile jaune à laquelle on a ajouté 10 ml d'6thanol, et on a laissé reposer le mélange toute la nuit lorsque les cristaux jaunes pâleçsont séparés Ces cristaux ont été séparés par filtration et recristallisés dans l'éthanol pour obtenir

7,35 g (rendement 64,0 %) des cristaux jaune 5 pâle S d'ester 6-

( 5-phényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-

diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-méthoxycarbonylpyridine-5-car-

boxylique. Point de fusion: 151-150 C Spectre IR (CH C 13) cm-1

3500, 3460, 1695, 1520, 1345

Spectre RMP (CD C 13) 6

0,95 1,90 ( 9 H,m), 2,31 ( 6 H,s), 3,59 ( 3 H,s), 3,80 -

4,23 ( 4 H,m), 5,05 ( 1 H,s), 5,89 ( 1 H,s), 6,78 ( 1 H,s), 7,03 8,25 ( 10 H,m)

EXEMPLE 50

4,98 g ( 20 mmoles) de 3-nitrobenzylidèneacétoacétate

de méthyle, 7,23 g ( 20 mmoles) d'ester 6-( 5-m-fluorophényl-3-

pyrazolyloxy) hexylique d'acide 3 -aminocrot 4 nique et 10 ml d'isopropanol ont été mélangés et chauffés au reflux pendant 3 heures Ce mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux jaune Cette huile a été purifiée par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant une solution mixte de benzèneacétate d' éthyle (rapport en volume 3:1) comme éluant pour obtenir des fractions d'éluat contenant le composé recherché, qui ont été 51 i 370 concentrée S sec sous pression réduite pour obtenir 6,52 g (rendement 55, 0 %) d'ester 6-( 5-,p-fluorophényl-3-pyrazolyl'oxy) hexylique d'acide 1, 44 ihydro 2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl)

-3-méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique sous forme de pou-

dre jaune pâle.

Spectre IR (CH Cl) cm-

3500, 3460, 1693, 1520, 1345

Spectre RMP (CDC 1 +D 0) S

1,00 1,90 ( 8 H,m), 2,33 ( 6 H,s), 3,57 ( 3 H,s), 3,76 -

4,21 ( 4 H,m), 5,04 (l H,s), 5,87 (l H,s), 7,00 8,10 ( 8 H 1,m)

Analyse pour C 31 H 3 FN O -

CalculéL(%): C 62,83 H 5,61 N 9,45 Trouvé (%): O 62,91 H 5,83 N 9,26 Les composés dans les exemples 51-95 ci-dessous

ont été produits par des modes opératoires semblables à ce-

lui indiqué dans l'exemple 50 ci-dessus sauf que les matiè-

res de départ, le solvant de réaction et d'autres conditions

ont été changées de manière appropriée.

EXEMPLE 51

Ester 6 < 5-phényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1, 4-J ihy-

dro-2, 6-dimtéthyl-4 ( 2-nitrophényl) -3-méthoxycarbonylpyridine carboxylique

Aspect:cristaux jaunespâloe.

Point de fusion: 198-201 o C (dans du toluène) Spectre IR (K Br> cm

3320,2950,1690,1520,1350,1210

Spectre RMP (DMSO-d 6) i S M 1 0,90 1,90 < 8 H,yp), 2,23 ( 3 H,s), 2,29 ( 3 H,s), 3,42 ( 3 H 1,s),

3,89 ( 2 H,t), 4,00 ( 2 H,t), 5,53 (l H,s), 6,04 (l H,s>, 6,96 -

7,81 ( 9 H,m>, 8,84 (l H,s) Analyse pour C H N O

31 34 4 7

Calculée(%): C 64,80 H 5,96 N 9,75 Trouvé (%): C 64,67 H 6,09 N 9,59

EXEMPLE 52

Ester 6 ( 5-phényl-3-pyrazoly Jloxy) -1,6-diméthylhexylique d' aci-

de 1, 4-j A hydro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-méthoxycarbo-

nylpyridine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle

Spectre IR (CHCI > cm-

3500, 3465, 1693, 1522, 1345

-Spectre RMP (CDC 13) 6 0,81-2,00 ( 14 H,m), 2,30 ( 6 H,s), 3,56 ( 3 H,s), 5,04 < 1 H,s), ,89 (l H,s), 6,89 (l H,s) Analyse pour C 33 H 38 N 4 07 Calculéqj%): C 65,77 H 6,36 N 9,30 Trouvé <%): C 65,83 H 6,70 N 9,13

EXEMPLE 53

Ester 6 ( 5-phényl-3-pyrazolyloxy) -6-isopropylhexylique d 'aci-

de 1, 4-dihydro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-méthoxycarbo-

nylpyridine 5-carboxylique Aspect: huile jaune pâle

Spectre IR (CHC 13) cm-

3500, 3460, 1690, 1520, 1345

Spectre RMP (CDC 1) 6:-

2,28 ( 6 H,s, groupe 2,6-diméthyle sur le noyau de dihy-

dropyridine), 3,56 ( 3 H,s-, ester méthylique), 3,97 ( 2 H,t), ,06 (l H,s) , 5,89 (l H,s), 6,85 (l H,large>

Analyse pour C 34 H 4 N 4 O -

Calculée(%): C 66,22 H 6,54 N 9,08 Trouvé (%): C 66,50 H 6,73 N 8,88

EXEMPLE 54

Ester 6 < 5-phényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide i 1,4-e ihy-

dro-2, 6-diméthyl-4 ( 2-ni trophényl) -3-éthoxycarbonylpyridine-

-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle

Spectre IR (CHC 1) cm-

3500, 3465, 1695, 1522, 1350

Spectre Ii MP (DMSO-d 6) 6:

0,95 1,90 ( 11 H,m), 2,22 ( 3 H 1,s), 2,28 ( 3 H 1,s), 3,71-

4,23 < 6 H,m), 5,52 ( 1 H,s), 6,04 (l H,s) Analyse pour C 32 H 3 N 40 O Calculée-(%): O 65,29 H 1 6,16 N 9,52 Trouvé (%): C 65,49 11 6,03 N 9,37

EXEMPLE 55

Ester 6 < 5-pi 4-n-l-3-pyrazo 3 y-1 oxvr' ixylique d'acide i 1,4-di-

hydro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-ni-tophényl) -3-ibopropoxycarbonyl-

pyridine 5-carboxylique Aspect: cristaux jaunes pâles Point de fusion: 157-1600 C <dans du toluène)

Spectre IR ( O H 013) cm-.

3500, 3460, 1693, 1520, 1345

Spectre RMP (CDC 1 13) à: 0,95 1,90 < 14 H,m), 2,32 ( 6 H,s), 3,76 4,23 ( 4 H,m), 4,61 5,07 < 1 H,m), 5,05 (l H,s), 5,89 (l H,s), 6,80 (l H, large> Analyse pour C H N O

33 38 4 7

Calcul&_(%): O 65,77 H 6,36 N 9,30 Trouvé (%: C 65,55 H 6,42 N 9,60

EXEMPLE 56

Ester 6 < 5-phényl-3 pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1, 4-dihy-

dro-2, 6-diméthyl-4 < 3-nitrophényl) -3 < 2-methoxyéthoxycarbo-

nyl) pyridine-5-carboxylique Aspect: cristaux jaunes pâles Point de fusion: 161-164 o C (dans de l'éthanol) Spectre IR < O H 013) cm

3500 3460, 1695, 1520, 1345

Spectre ffl P (CDC 13 +DM Mt S -6

1,00 1,87 < 8 H,m), 2,31 ( 6 H,s), 3,27 ( 6 H,s), 3,31-

3,67 ( 2 H,m), 3,73 4,28 < 6 H,m), 5,04 < 1 H,s), ,86 < 1 H,s), 7,00 8,07 < 9 H,m) Analyse pour C 33 H 3 N O 7: Calculée(%): O 64 07 H 6,19 N 9,06 Trouvé (%): C 64,20 H 6,27 N 8,89

EXEMPLE 57

Ester 6 ( 4-phényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1, 4-dihy-

dro-2, 6-diméthyl-4 < 3-nitrophényl) -3-méthoxycarbonylpyridine-

-carboxylique Aspect: poudre jaune É 1 i 370 * 46

Spectre IR (CHC 1) cm-

3500, 3460, 1695, 1520, 1345

Spectre RMP (CDC 1 13) S

0,96 1,97 ( 8 H,m), 2,30 ( 6 H,s), 3,56 ( 3 H,s), 3,68 -

4,20 < 4 H,m), 5,04 (l H,s), 6,80 < 1 H,large), 7,00 -

8,10 ( 9 H,m) Analyse pour C H N O

31 34 4 7 '

CalculéeÀ%>: C 64 80 H 5,96 N 9,75 Trouvé (%): C 64,93 H 6,20 N 9,66

EXEMPLE 58

Ester 6 ( 5-o-chlorophényl-3 pyrazolyloxy) hexylique d'acide

1, 4-Jihydro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-méthoxycarbonyl-

pyridine 5-carboxyl ique Aspect: cristaux jaunes Point de fusion: 159-161 'C <dans l'éthanol) Spectre IR (K Br) cm

3360, 1700, 1520, 1340, 1207

Spectre RMP (DMSO-d 6) 5: 1,00 1,90 ( 8 H,m), 2,29-( 6 H,s>, 3,53 < 3 H,s) , 3,97 < 2 H,t), 4,05 < 2 H,t), 4,99 (l H,s), 6,00 (l H,s), 7,10 8,05 ( 8 H,m>), 8,93 (l H,s) Analyse pour C 31 H 33 CUN 407: Calculéi?_%): C 61,13 H 5,46 N 9,20 Trouvé (%): C 61,38 H 5,61 N 8,92

EXEMPLE 59

Ester 6 < 5-o-chlorophényl-3-pyrazolyloxy)hexylique d'acide

1, 4-Iihydro-2, 6-diméthyl-4 < 2-nitrophényl) -3-méthocarbonyl-

pyridine 5-carboxylique Aspect:cristaux jaunes pâles Point de fusion: 1891920 C <dans de l'éthanol)

Spectre IR (K Br) cm 1.

3450, 1685, 1522, 1350, 1210

Spectre RMP (DMSO-d 6) 5: 0,93 1,86 ( 8 H,m>, 2,23 ( 3 H,s), 2,30 ( 3 H,s> , 3,43 ( 3 H,s), 3,90 < 2 H,t), 4,00 < 2 H,t), 5,55 (l H,s), 6,07 (l H,s>, 7,13 7,77 < 8 H,m), 8,83 (l H,large)

I-1370

Analyse po;r C H Cl

31 33 C 1407:

Calc L, {%)è-: C 61,13 H 5,46 N 9,20 Trouvé (%;C 61,21 H 5,70 N 8,89

EXEMPLE 60

Ester 6 ( 5-m-chlorophényl-3-pyrazolyloxy),Ohexylique d'acide

1, 4-dhhydro-2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-méthoxycarbonyl-

pyridine 5-carboxy ligue Aspect: cristaux-jaunes pâles Point de fusion: 147-1490 C (dans de l'éthanol) Spectre IR (K Br) cm-1

3377, 2950, 1700, 1515, 1340

Spectre RMP (DMSO-d 6) 65

0,93 1,86 ( 8 H,m), Z,30 < 6 H,s), 3,51 ( 3 H,s), 3,67 -

4,17 ( 4 H,m), 4,95 (l H,s), 6,11 (l H,s), 7,00 7,99 ( 8 H,m) Analyse pour C 3 H 33 CN 7 Calculée %): C 61,13 H 5,46 N 9,20 Trouvé (%): C 61,47 H 5,60 N 9,02

EXEMPLE 61

Ester 6 ( 5-p-chlorophényl-3-pyrazolyloxy)-l-méthylhexylique

d'acide 1, 4-dihydro-2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-éthoxy-

carbony lpyridine-5-carboxyl ique Aspect: poudre jaune pâle

*Spectre IR (CH C 13) cm-

3500, 3460, 1692, 1520, 1345

Spectre RMP (DMSO-d 6) & 0,87 1,96 ( 14 H,m), 2,31 < 6 H,s), 3,72 4,20 ( 4 H,m), 4,53 5,06 ( 2 H,m), 6,07 (l H,s>, 7,05 8,06 ( 8 H,m), 8,04 (l H,s) Analyse pour C 33 H 37 Cl N 407: Calculée-(%): C 62,21 H 5,85 N 8,79 Trouvé (%: C 62,37 H 6,00 N 8,63

EXEMPLE 62

Ester 6-( 5-2-chlorophényl-3-pyrazolyloxy) hiexylique d'acide

1, 4-dihydro-2, 6-diméthyl-4 ( 2-nitrophényl) -3-méthoxycarbonyl-

pyridine 5-carboxylique Aspect: cristaux jaunes pâles

I-1370

Point de fusion: 192-194 a C (dans du benzène) Spectre IR (K Br) cm

3310,1690,1675,1525,1350,1215

Spectre RMP (DMSO-d 6): 0,95 2,00 ( 8 H,m), 2,22 ( 3 H,S), 2,29 < 3 H,s), 3,43 ( 3 H,s), 3,90 ( 2 H,s), 4,00 ( 2 H-,t), 5,53 (l H,s>, 6,09 (l H,s>, 7,06 -7,86 ( 8 H,m), 8,83 (l H,s), 12,20 (l H,s), Analyse pour C 3 H 3 Ci N 4 07 Calculé <%:C 61,13 H 5,46 N 9,20 Trouvé (%:C 61,25 11 5,70 N 9,23

EXEMPLE 63

Ester 6 ls-( 2,6-dichloro>phényl) -3-pyrazolyloxyj hexylique dl

acide 1, 4-rdihydro-2,6-diméthyl-4 < 3-nitrophényl) -3-méthciar-

bonylpyridine 5-ca rboxy lique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CHCI) cm 1

3500, 3465, 1695, 1522, 1345

Spectre RMP (DMSO-d 6) 5: 0,97 1,90 ( 8 H 1,m), 2,27 ( 6 H,s>, 3,54 ( 3 H, s), 4,99 (l H,s), 6,03 < 1 H,s), 7,00 8,05 ( 7 H,m) Analyse pour C 31 H 3 Ci 2 N O 7 Calculéei-(%): C 571,86 H 5,01 N 8,71 Trouvé (%): C 51,64 H,5, 29 N,8,63

EXEMPLE 64

Ester 6 (S-o chlorophényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide

1, 4-dihydro-2, 6-diméthyl-4 ( 2-nitrophényl) -3-isopropoxycarbo-

nylpyridine 5-carboxy ligue Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CHC 13) cm-1

3500,3465 ',1695,1520,1345

Spectre RMP <DMSO-d 6) 5: 0,95 1,90 ( 14 H,m), 3,80 4,21 ( 4 H,m), 4,57 5, 05 ( 1 H,m), 5,51 (l H,s), 6,00 (l Hs), 7,00 8,03 ( 8 H,M) Analyse pour C 33 H 37 C 1 N 407 Calculé (%: O 62,21 H 5,85 N 8,79 Trouvé (%: O 62,07 H 5,92 N 8,59

EXEMPLE 65

Ester 6-l < 2, 4-dichlorophényl) -3-pyrazolyloxy 3 hexylique d' aci-

de 1, 4-dihydro-2, 6-diméthyl-4 < 3-nitrophényl) -3-t-'propoxeta-r-: bonylpyr idine 5-carboxyl ique Aspect: poudre jaune pâle

Spectre IR (CHC 13) cm-

3500,3460,1695,1520,1345

Spectre RMP (CDC 1) 5: 1,02 2,00 < 10 H,m), 2,31 <SH,s), 3,78 4,23 < 6 H, m), ,05 <l H,s), 6,01 (l H,s) Analyse pour C 33 H 36 ci 2 N 407: Calcu I&LI%): C 59,02 H 5,40 N 8,34 Trouvé <%)z C 58,71 H 5,22 N 8,50

EXEMPLE 36

Ester 6 { 5-< 3, 4-dichlorophényl) -3-pyrazolyloxy 3 hexylique d' aci-

de 1, 4-dihydro-2,6-diméthyl-4 < 2-nitrophényl) -3-mnéthoxycarbonyl-

pyridine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR <CH Cl 3) cm'

3500,3463,1695,1520,1345

Spectre 9 U(CDC 13) 5: 0,95 1,90 ( 8 H,m), 2,22 < 3 H,s), 2,28 ( 3 H,s), 3,53 < 3 H,s) 3,80 4,23 < 4 H,m), 5,67 (l H,s) Analyse pour C 3 H 3 C 12 N 407: Calculée-(%): C 57,86 H 5,01 N 8,71 Trouvé (%: C 57,69 H 5,08 N 8, 54

EXEMPLE 67

Ester 6 < 5-o-méthoxyphényl-3-pyrazolyl Oy)hexylique d'acide

1, 4-rt Lhydro-2, 6-diméthyl-4 (a,43-d 4 hényl) -3-méthoxycar-

bonylpyridine 5-carboxylique Aspect: pe&idr-e Sbrene YQ OLQ Point de fusion: 154 1560 C (dans de l'éthanol) Spectre IR <CHC 13) cm

3380,2950,1690,1520,1345

Spectre RMP (DMSO-d 6) 5: 0,90 1,88 ( 8 H,ni>, 2,30 ( 6 H,s), 3,53 < 3 H, s), 3,86 ( 3 H,s),

3,38 4,17 < 4 H,m), 4,95 (l H,s), 6,03 (l H,s), 6,73 -

8,00 ( 8 H,m), 8,80 (l H,large) Analyse pour C 32 H 36 N 40 8 * Calculéf<%>: C 63,56 H 6,00 N 9,27 Trouvé (%>: C 63,70 H-L 6,27 N 9,11

EXEMPLE 68

Ester 6 < 5-o-méthoxyphényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide

1, 4-lhhydro-2, 6-diméthyl-4 < 2, 3-dichlorophényl) -3-méthoxy-

carbonylpyridine 5-carboxylique Aspect:poudre blanche_ Spectre IR <CH Cl 3 CM

3500,3467,1690,1460

Spectre RMP (DMSO-d 6) 6:

0,85 1,90 < 8 H,m>, 2,24 ( 6 H,s), 3,48 < 311,s), 3,67 -

4,26 ( 4 H,m), 3,87 ( 3 H,s), 5,30 (l H,s), 6,03 (l H,s), 6,73 8,05 ( 7 H, m>, 8,73 <l H,s)

Analyse pour C 32 H 3 Cl N 30 -

Calculé L <%): C 61,15 H 5,61 N 6,69 Trouvé <%): C 61,18 H 5,87 N 6,54

EXEMPLE 69

Ester 6 ( 5-o-méthoxyphényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide

i 1,4-Ihhydro-2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl)-3- *propox'-

xycarbonylpyridine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CE Ci 3) cm

3500, 3460, 1690, 1520, 1345

Spectre RMP (CDC 1 13 +DMSO-d 6) 5:

0,89 ( 3 H,t>, 1,00 2,00 < 10 H,m), 2,30 ( 6 H,s>, 3,18-

3,75 { 4 H,m), 3,75 4,25 ( 6 H,m), 3,87 ( 3 H 1,s), 5,04 (l H,s>, ,95 < 1 H,s), 6,70 8,17 < 8 H,m) Analyse pour C 36 H 44 N 409: Calculée_ 4 %):C 63,89 H 6,55 N 8,28 Trouvé (%):C 63,98 H 6,32 N 8,41

251 1370

EXEMPLE 70

Ester 6-V 5 ni-:a -éthoxyphényl-3-pyrazolyloxy) t}exylique d'acide

i /4-Jihydro-2, 6-diméthyl 4 ( 2-nitrophényl) -3-mnéthoxycarbonyl-

pyridine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle

Spectre IR (CHC 13) cm-

3500, 3460, 1690, 1520, 1345

Spectre RMP (DMSO-d)ôc: 0,95 1,90 ( 8 H,mn), 2,21 ( 3 H,s), 2,28 < 3 H,S), 3,43 < 3 H,s),

6,70 8,07 ( 8 H,IT"

Analyse pour C 32 H 36 N 408: Calculé" J_%>: C 63,56 H 6,00 N 9,27 Trouvé <%:C 63,48 H 5,92 N 9,40

EXEMPLE 71

Ester 6 < 5-E-méthoxyphényl-3-pyrazolyoxy) hexylique d'acide

1, 4-&hydro-2, 6-diméthyl-4 < 3-nitrophényl) -3-isopropoxycar-

bonylpyridine 5-carboxyl ique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CH C 13) cm

3500, 3460, 1695, 1520, 1345

Spectre R MP (DMSO-d 6) 65: 11, 06 ( 3 H,d), 1,20 ( 3 H,d) et 0,95 1,90 ( 8 H,m); 1 Htotall,2,31 ( 6 H,s), 3,72 ( 3 Hs), 3,73 4,21 ( 4 H,mn), 4,58 5,03 < 1 H,m), 5,02 (l H,s), 5,97 (l H,s), 6,93 ( 2 H,d>, 7,23 8,03 ( 6 H, m), 8,91 < 1 H,s), 12,05 (l H,s) Analyse Four C 34 H 40 N 4 O* Calculée(%): C 64,54 H 6,37 N 8,86 Trouvé (%): C 6,63 H 6,04 N 8,56

EXEMPLE 72

Ester 6 is ( 2, 3-diméthoxyphéflyl) -3-pyrazolyloxyl hexylique d'

acide 1, 4-rlihydro-2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-mêéthoxycar-

bonylpyridine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle

Spectre IR ( O H 013) cm-

3500,3460,1693,1522,1345

Spectre RMP(CD Cl) S:

2-5 I 1370

0, 95 -

6,65 -

Analyse pour 2,00 ( 8 H,m), 2,28 (C-H,5), 3,59 < 3 H,s), 3,85 ( 6 H,s), 8, 13 ( 7 H,m)

C 33138 N 409:

Calculé (%): C 62,45 H 6,04 N 8,83 Trouvé (%: C b% 2,53 H 6,27 N 8,55

EXEMPLE 73

Ester 6 {-_ ( 3, 4-diméthoxyphényl) -3-pyrazolylo,y hexylique d' aci-

de 1, 4-aihydro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-méthoxycarbonyl-

pyridine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CHC 13) cm

3500,3460,4695,1520,1345

Spectre RMP <CD Cl 3) 6:

0,96 1,90 ( 8 H,m), 2,30 < 6 H,s), 3,56 < 3 H,s), 3,70 -

4,21 ( 4 H,m), 3,88 ( 6 H,s), 5,05 (l H,s), 5,85 (l H,s) Analyse pour C 3 H 3 N O Calculée-(%): C 62,45 H 6,04 N 8,83 Trouvé (%): C 62,54 H 6,18 N 8,62

EXEMPLE 74

Ester 6-l 5 ( 3, 4-mnéthylènedioxyphényl) -3-pyrazolylox $hexylique

d'acide 1, 4 aihydro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-éthoxycar-

bonylpyridine 5-carboxylique Aspect:poudre jaune pâle Spectre IR (CH Cl) cm 1:

3500, 3465, 1695, 1520, 1345

Spectre RMP (DMSO-d 6): 0,89 1,90 < 8 H,m), 1,16 ( 3 IH,t), 2,28 ( 6 H,s), 3,73 à 4,23 < 6 H,m), 4,97 (l H,s), 5,95 ( 3 H 1,s), 6,94 8,04 ( 7 H,m), 8,97 (l H,large), 11,90 (l H,large) Analyse pour C 33 H 36 N 409: Calculée_%): C 62,65 H 5,74 N 8,86 Trouvé (%): C 62,79 H 1 5,81 N 8,59

EXEMPLE 75

Ester 6-fis ( 3,4, 5-triméthoxyphényl) -3-pyrazoly 1 oxyijhexylique

d 'acide 1, 4-Jihydro-2, 6-dimnéthyl-'4 ( 3-nitrophényl) -3-méthoxy-

carbonylpyridine 5-carboxylique Aspect: pou<ce jaune pàle Spectre;R (CHC 13) cm 1:

3500, 3460, 1692, 1521, 1345

Spectre RMP (CDC 13) S:

1,00 1,95 ( 8 H,m), 2,33 ( 6 H,s), 3,61 ( 3 H,s)j, 3,,71-

4,22 ( 4 H,m), 3,79 { 3 H,s), 3,81 ( 6 H,s>, 5,03 (l H,s), ,83 (l H,s), 6, 50 < 1 H,s), 6,75 ( 2 H,s), 7,10 8,13 ( 4 H,mn),

Analyse pour C 34 H O N 4 010-

Calculéo L(%): C 61,44 H 6,07 N 8,43 Trouvé (%>: O 61,21 H 6,00 N 8,56

EXEMPLE 76

Ester 6 < 5-o-nitrophényl-3-pyrazolyloxy) 3,4-diméthylhexylique

d'acide 1, 4-dihydro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényi)- 3-mnéthoxy-

carbonylpyridine 5-carboxyl ique Aspect:poudre jaune pâle Spectre IR (CH Cl) cm

3500, 3460, 1693, 1520, 1345

Spectre RMP (DMSO-d 6) S: 2,28 ( 6 H,s), 3,53 ( 3 H,s), 3,75 4,21 ( 4 H,m) , 5,01 { 1 H,s) Analyse pour C 33 H 37 N 5 09: Calculé (%: C 61,20 H 5,76 N 10,81 Trouvé <%: C 61,53 H 5,77 N 10,60

EXEMPLE 77

Ester 6 ( 5-m-nitrophényl-3-pyrazolyloxy>hexyi ique d'acide 1,4-_aihydro2,6-diméthyl-4 ( 3-ni Ltrophényl)-3-iee Qrg:)xycar-= bonylpyridire-5carboxyl ique Aspect:oristaux jaunes Point de fusion: 96-99 o C (dans de l'éthanol) Spectre Il K (K Br) cm

3440, 1690, 1520, 1342, 1210

Spectre RMP<DMSO-d 6) t S:

1,00 1,90 < 8 H,m), 2,26 < 6 H,s), 3,56 ( 3 H,s), 3,70 -

4,22 ( 4 H,m), 4,97 < 1 H,s), 6,27 < 1 H,S), 7,25 8,52 ( 8 H,m), 8,78 (l H,s) Analyse pour C 31 H 33 N 509: Calculé <%): O 60,09 H 5,37 N 11,30 Trouvé (%): C 60,03 H 5,48 N 11,11

11370

EXEMPLE 78

Ester 6 ( 5-m-nitrophényl-3-pyrazolvloxy) hexylique d'acide i 1,4-Aihydro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl>)-3-isopropoxycar-

bonylpyridine-5-carboxyl ique Aspect: poudre jaune Spectre IR 5 CH Cl 3) cm

3500, 3463, 2950, 1696, 1520

Spectre RMP (DMSO-d 6) 5: l 1, 07 (d), 1,22 (d) et 0,90 1,95 (mn); 14 H totalj, 2,31 ( 6 H,s), 3,75 4,23 ( 4 H,m), 4,55 5,05 (l H,m), 4,99 (l H,s) , 6,27 < 1 H,s), 7,25 8,50 < 8 H,m) Analyse pour C 33 H 37 N 509 Calculée(%): C 61,20 H 5,76 N 10,81 Trouvé (%): C 61,26 H 5,97 N 10,63

EXEMPLE 79

Ester 6 < 5-o-fluorophényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1, 4-tihydro2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-méthoxycarbo nylpyridine-5carboxylique Aspect: solide vitreux jaune pâle Spectre IR (CHCI 3) cm

3500, 3460, 1695, 1520, 1345

Spectre RMP (CDC 13) 5:

1,00 1,90 ( 8 R-,mn), 2,30 ( 6 H,s), 3,57 ( 3 H,s), 3,73 -

4,21 ( 4 H,m), 5,05 <l H,s), 5,86 (l H,s) Analyse pour C 31 H 3 FN 4 O Calculée- (%: C 62,83 H 5,61 N 9,45 Trouvé <%>: C 62,94 H 5,56 N 19,62

EXEMPLE 80

Ester 6 ( 5-m-fluorophényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide

1, 4-d Jihydlro-2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-isobutoxycar-

bonylpyridine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle

Spectre IR (CH C 13) cm -

3500, 3460, 1695, 1520, 1345

Spectre RMP (CL C 13) 5: 0,80 ( 6 H,dd), 1,00 2,05 ( 9 H,m), 2,28 ( 6 H,s) , 3,76 ( 2 H,d), 3,74 4,22 ( 4 H,m), 5,03 (l H,s), 5,85 (l H,s), 6,30 (l H,s),

7,00 8,13 ( 8 H,M)

Analyse pour C 34 H 3 PN O -

Calculée,(%): C 64,34 H 6,19 N 8,83 Trouvé (%): C 64,08 H 6,24 N 8,99

EXEMPLE 81

Ester 6 ( 5-m-f luorophényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide

1, 4-Lihydro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-'( 2-isobutoxy-

éthoxycarbonyl) pyridine-5-carboxylique Aspect:poudre jaune pâle Spectre IR (CH 013) cm

35001 3460, 1695, 1520, 1345

Spectre RMP (CD C 13): 0,87 < 6 H,d), 1,05 2,07 < 9 H,m), 2,28 ( 6 H,s), 3,13 ( 2 H,d), 3,35 3,71 ( 2 I),3,77 4,24 ( 6 H,m), 5,03 (l H,s) ,88 (l H, s), 7,02 8,13 ( 8 H,m), Analyse pour C 36 H 43 FPN 408: Calculéc-j%): C 63,70 H 6,39 N 8,25 Trouvé <%): C 63,88 H 6,62 N 8,10

EXEMPLE 82

Ester 6 ( 5-p-fluorophényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide

1, 4-Aihydro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-méthoxycarbo-

nylj,yridine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR ( O H 013) cm:

3500, 3460, 1695, 1520, 1 _ 345

Spectre RMP (CDC 13 +D 20) 65:

1,00 1,90 ( 8 H,m), 2,30 ( 6 H,s), 3,56 ( 3 H,s), 3,73-

4,21 { 4 H,ni), 5,03 (l H,s), 6,90 8,10 ( 8 H,m) Analyse pour C 03 H 3 FN O: Calculée- (%): O 62,83 H 5,61}H 9,45 Trouvé (%: C 62,92 H 5,48 H 9,46

EXEMPLE 83

Ester 6 ( 5-o-totyl-3-pyrazolyloxy) hexylique dl-acide 1,4-i

hydro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-méthoxycarbonylpyridi-

ne 5-carboxyl ique

11370

Aspect: cristaux jaunes pâles Point de fusion: 135 1370 C (dans de l'isopropanol) Spectre IR (K Br) cm

3360, 2950, 1702, 1520, 1342, 1210

Spectre RMP (DMSO-d 6) à: 1,00 1,91 ( 8 H,m), 2,31 ( 6 H,s>, 2,35 ( 3 H,s) , 3,53 < 3 H,s), 3,78 4,22 ( 4 H,m), 4,99 (l H,s), 5,87 (l H,s), 7,00 8, 05 ( 8 H,m) Analyse pour C 32 H 36 N 407: Calculée_(%): C 65,29 H 6,16 N 9,52 Trouvé (%>: C 65,38 H 6,31 N 9,27

EXEMPLE 84

Ester 6-< 5-o -tolyl-pyrazolyloxy)hexylique d'acide 1,4-Dihydro-

2, 6-diméthyl-4 < 3-nitrophényl) -3 ( 2-isopropoxyéthoxycarbonyl) pyridine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle

Spectre IR (CHC 1) cm-

3500, 3460, 1695, 1520, 1345

Spectre RMP (CDC 13) 65: 11,94 1,90 ( 8 H,m> et 1,13 ( 6 H,d); 14 H 1 totall, 2,30 ( 6 H,s), 2,34 < 3 H,s), 3,21 4,31 ( 9 H,m), 5,04 (l H,s), , 72 (l H,s), 6,48 (l H,s), 7,05 8,05 ( 8 H,m) Analyse pour C 36 H 48 N 408: Calculé (%): C 65,44 H 6,71 N 8,48 Trouvé (:C 65,60 H 6,85 N 8,31

EXEMPLE 85

Ester 6 ( 5-o-tolyl-3-py'razolyloxy) hextylique d'acide l-,4-dihy-

dro-2,6-diméthyl-4 ( 2-nitrophényl) -3-méthoxycarbonylpyridine-

-carboxylique Aspect: poudre jaune

Spectre IR (CHC 13) cm-

3500, 3460, 1693, 1522, 1345

Spectre RMP (DMSO-d 6)S 0,95 1,97 ( 8 H,m), 2,22 ( 3 H,s), 2,29 ( 311,s), 2,35 ( 3 H,s),_ 3,45 ( 3 H,s), 3,74 4,22 ( 4 H 1,m), 5,51 (l H,s), 5,85 (l H,s), 6,96 8,10 < 8 H 1,m), 8,90 (l H,large' Analyse pour C 32 H 3 N 47 ca.Lculée_(%): C 65,29 H 6,1 E N 9,52 Trouvé <%) C 65,03 H 6,31 N 9,49

EXEMPLE 86

Ester 6 < 5-o-cyanophényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1, 4-àihydro2, 6-diméthyl-4 ( 2-nitrophénxyl) -3-méthoxycarbo-* nylpyridine 5carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CHC 1 13)CM,

3500, 3460, 2230, 1696, 1520, 1345

Spectre RMP <DMSO-d 6) 6: 0,96 1,90 ( 8 H,M), 2,20 ( 3 H,s), 2,27 ( 3 H,s) , 3,43 <:1 3,75 4,22 < 4 H,M), 5,520 (H,s) Analyse pour C 3 H 3 N 5 Q 7 Calculée,(%): O 64,10 H 5,55 N 11,68 Trouvé (%): O 63,88 H 5,67 N 11,83

EXEMPLE 87

Ester 6 ( 5-m-cyanophényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide

1, 4-dihydro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) 3-méthoxycarbo-

nylpyridine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR ( O H 013 cm 1

3500, 3460, 2227, 1695, 1520, 1345

Spectre RMP<CDC 13) 6:

1,00 1,95 ( 8 H,m), 2,30 < 6 H,s), 3,57 < 3 H,S), 3,75-

4,22 ( 4 H,m), 5,06 (l H,s), 6,12 (l H,s) Analyse pour C 3 H 33 N O 7 Calculée-(%): C 64,10 H 5,55 N 11,68 Trouvé <%: C 63,87 H 5,71 N 11,49

EXEMPLE 88

Ester 6 < 5-2-cyanophényl-3-pyrazolyloxy> hexylique d'acide

1, 4-dihydro-2,6-diméthyl-4 < 3-nitrophényl) -3-méthoxycarbo-

nylpyridine-5-carboxyl ique Aspect: poudre jaune pâle

Spectre IR <CHC 13 > cm-

3500, 3460, 2230, 2695, 1520, 1345

M, S),

2511 70

Spectre RMP (CDC 13) S:

1,00 1,92 ( 8 H,m>, 2,30 ( 6 H,s), 3,57 ( 3 H,s>, 3,75 -

4,21 < 4 H,M), 5,03 (l H,s), 5,82 (l H,s), 6,10 (l H,s), 7,07 8,10 < 8 H, m) Analyse pour C 3 H 33 N O O Calculé#_(%): C 64,10 H 5,55 N 11,68 Trouvé <%): C 63,94 H 1 5,80 N 11,57

EXEMPLE 89

Ester 6 5 (o-trifluoromn>ét lphényl) -3-pyrazolyloxyhexylique d'acide i 1, 4-k Ljhydro-2,6-diméthyl-4-(< 2 -nitrophényl) -3-métho xycarbonylpyridine5-carboxy lique -1

Spectre IR (CH Cl) cm -

3500, 3460, 1696, 1520, 1345

Spectre RMP <CDC 13) 5:

0,96 1,90 ( 8 H,m), 2,30 < 6 H,s), 3,55-( 3 H,S), 3,76 -

4,27 ( 4 H,m), 5,73 ( 1 H,s) Analyse pour C 3 H 33 FN O Calculée-(%): C 59,81 11 5,18 N 8,72 Trouvé <%): C 59,80 H 5,34 N 8,60

EXEMPLE 90

Ester 6-115 (m-trifluorométhylphényl) -3-pyrazolyloxy 3 hexylique

d'acide 1, 4-ihydro-2, 6-diméthyl-4 ( 2-nitrophényl) -3-méthoxy-

carbonylpyridine-5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CHU 13) cm '

3500,3460,1695,1520,1345

Spectre RMP(CD C 13) 6 t: 0,93 1,90 ( 8 H,m), 2,31 ( 6 H,s), 3,56 ( 3 H,S> , 3,75 4,28 < 4 H,m), 5,75 ( 1 H,s) Analyse pour C 32 H 33 F 3 N 407: CalculéL_(%): C 59,81 H 1 5,18 N 8,72 Trouvé <%>: C 59,97 H 5,32 N 8,47

EXEMPLE 91

Ester 6-l 5 ( 2-pyridyl) -3-pyrazolyloxyjhexylique d'acide 1,4-

Liihydro-2,6-dîméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-méthoxycarbonyl Wy ri dine-5 Qarboxylique

11370

Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CFC 3 > cm

3500, 3460, 1695, 1520, 1345

S Pec-l'-e RMP (CDC 13) c S:

0,97 2,00 ( 8 H,m), 2,30 ( 6 H 11,s), 3,57 < 3 H,s), 3,73 -

4,22 ( 4 H,m), 5,03 < 1 H,s), 6,,01 (l H,s) Analyse pour C HN

33 N 507:

Calculée-(%): O 62,60 H 5,78 N 12,17 Trouvé <%): C 62,26 H 5,83 N 12,36

EXEMPLE 92

Ester 6 t ( 3-pyridyl)-3-pyrazolyloxyl hexyliqoe d'acide 1,4-

diihydro-2,6-diméthyl 4 ( 3-nitrophényl) -3-méthoxycarbonyl pyridine 5carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR ( O HC 13) cm-1

3500, 3460, 1694, 1520, 1345

Spectre RMP (CDC 1 13) 5:

1,00 2,00 ( 8 H,m), 2,30 ( 6 H,s), 3,58 ( 3 H,s), 3,78-

4,32 ( 4 H,m), 5,03 (l H,s), 5,90 (l H,s), 7,00 8,10 ( 8 H,m), 8,17 8,53 (l H,m), 8,75 (Àk I, 5) Analyse pour C 30 H 3 '507: Calculée_(%): C 62,60 H 5,78 N 12,17 Trouvé M%: O 62,71 H 5,80 N 512,32

EXEMPLE 93

Ester 6-l 5 l ( 4-pyridyl)-3-pyrazolyloxy 3 hexylique d'acide 1,4-

dihydro-2,6-diméthyl 4 ( 3-nitrophényl) -3 méthoxycarbonylpy

ridine 5-carboxylique.

Aspect: cristaux jaunes pâles Point de fusion: 165-168 'C (dans de l'éthanol) Spectre IR ( O H 013) cm

3500, 3465, 1695, 1523, 1345

Spectre RMP (DMSO-d 6) S: 1,00 1,92 ( 8 H,m), 2,30 ( 6 H,s), 3,56 ( 3 H,s) , 3,77, 4,24 { 4 H,mn>, 5,01 (l H,s), 6,36 (l H,s), 7,05 8,15 < 6 H,m)i 8, 48 8,74 < 2 H,m) Analyse pour C H NO

3 5 7

Calculée-(%): O 62,60 H 5,78 N 12,17 Trouvé M%: C 62,57 H 5,99 N 12,25

*EXEMPLE 94

Ester 6-( 5-benzyl-3-pyrazolyloxy)hexylique d'acide 1,4-dihydro-

2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-méthoxycarbonylpyridine-5-

carboxylique Aspect: huile jaune pâle Spectre IR (CH C 13) cm 1:

3500, 3460, 1693, 1520, 1345

Spectre RMP(CD Cl 3) d: 0,97 2,00 ( 8 H,m), 2,31 ( 6 H,s), 3,56 ( 3 H,s), 3,85 ( 2 H,s) 3,74 4,2114 H,m), 5,08 ( 1 H,s), 5,42 ( 1 H,s), 6,62 ( 1 H, s) 7,00 8,40 ( 10 H,m) Analyse pour C 32 H 36 N 407

C 32 36 4 7 '

Calculée(%): C 65,29 H 6,16 N 9,52 Trouvé (%): C 65,07 H 6,33 N- 9,50

EXEMPLE 95

Ester 6-( 5-o-chlorobenzyl-3-pyrazolyloxy)' hexylique d'acide

1,4-cihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-méthoxycarbonyl-

pyridine-5-carboxylique Aspect:huile jaune pâle Spectre IR (CH C 13) cm1:

3500, 3460, 1693, 1522, 1345

Spectre RMP (CDC 13 +D 20) d:

0,95 1,90 ( 8 H,m), 2,30 ( 6 H,s), 3,57 ( 3 H,s), 3,73-

4,20 ( 4 H,m), 3,82 ( 2 H,s), 5,07 ( 1 H,s), 5,43 ( 1 H,s), 6,90 -

8,10 ( 8 H,m) Analyse pour C 32 H 35 C 1 N 407 CalctléL(%): C 61,68 H 5, 66 N 8,99 Trouvé (%): C 61,60 H 5,78 N 9,14

EXEMPLE 96

4,98 g ( 20 mmoles) de 3-nitrobenzylidèneacétoacétate de méthyl_ 7, 55 g ( 20 mmoles) d'ester 6-( 5-p-chlorophényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 3-aminocrotonique et 10 ml d'éthanolont été

mélangés et chauffés au reflux pendant 6 heures Ce mélange réac-

tionnel a été concentré sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux jaune qui, après addition de 2 ml d'acétate d'

éthyle, a été agité toute la nuit Ensuite, les cristaux sé-

parés ont été retirés par filtration et recristallisés dans

l'i -_<upanol pour obtenir 8,65 g (rendement 71,0 %) de cris-

taux jaunes pales d'ester 6-( 5-p-chlorophényl-3-pyrazolyloxy)

hexylique d'acide 1,4-aihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-

3-méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique. Point de fusion: 187-1880 C Spectre IR (Br) cm-1:

3380, 1705, 1690, 1515, 1345

Spectre RMP (DMSO-d 6) 6:

1,00 1,91 ( 8 H,m), 2,31 ( 6 H,s), 3,52 ( 3 H,s), 3,77 -

4,20 ( 4 H,m), 4,97 ( 1 H,s), 6,07 ( 1 H,s), 7,05 8,06 ( 7 H,m), 8,94 ( 1 H,s) Analyse pour C 31 H 33 Cl N 407 Calculée(%): C 61,13 H 5,46 No 9,20 Trouvé (%): C 61,33 H 5,57 N 9,02

EXEMPLE 97

1,51 g ( 10 mmoles) de 3-nitrobenzaldéhyde, 1,15 g ( 10 mmoles)

de 3-aminocrotonate de méthyle,3,74 g ( 10 mmoles) d'ester 6-

( 5-p-méthoxyphényl-3-pyrazolyloxy)hexylique d'acide acétoacé-

tique et 20 ml d'éthanol ont été mélangés et chauffés au re-

flux pendant 5 heures Ce mélange réactionnel a été concen-

tré sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux jaune Ce résidu a été chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant, et les fractions purifiées contenant le composé recherché ont

été concentréSsous pression réduite pour obtenir des cris-

taux jaunes Ces cristaux ont été recristallisés dans 1 '

isopropanol pour obtenir 1,39 g (rendement 23,0 %) de cris-

taux jaunes pales d'ester 6-( 5-p-méthoxyphényl)-3-pyrazoly-=

loxvexylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitro-

phényl)-3-méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique. Point de fusion: 160163 C -1 Spectre IR (K Br) cm 1:

3398, 1700, 1508, 1345, 1210

Spectre RMP (DMSO-d 6) ': 1,00 1,91 ( 8 H,m), 2,31 ( 6 H,s), 3,51 ( 3 H,s) , 3,71 ( 3 H,s), 3,78 4,18 ( 4 H,m), 5,01 ( 1 H,s), 5,97 ( 1 H,s), 6,92 ( 2 H,d), 7,22 8,00 ( 6 H,m), 8,93 ( 1 H,s) Analyse pour C 32 H 3: 8: Cmlculé (%): C c' t,56 H 6,00 N 9,27 Trouvé (%): C 63 > 68 H 6,21 N 9,15

EXEMPLE 98

0,24 g ( 10 mmoles) d'hydrure de sodium ont été mis en suspen-

sion dans 10 ml de N,N-diméthylformamide dans laquelle on a

ajouté 10,45 g ( 12 mmoles) de 3-( 3,4-méthylènedioxyphényl)-5-

pyrazolone avec agitation à la température ambiante Après que le dégagement d'hydrogène a cessé, on a ajouté à cette solution goutte-àgoutte 10 ml d'une solution de 5,87 g ( 10

mmoles) d'ester 6-tosyloxyhexylique d'acide 1,4-Lihydro-2,6-

diméthyl-4-( 3-nitrophényl -3-méthoxycarbonylpyridine-5-car-

boxylique dans de la N,N-diméthylformamide, et le mélange

a été agité et chauffé à 90 C pendant une heure Le mélan-

ge réactionnel résultant a été déversé dans 200 ml d'eau et

de glace et le solide séparé a été épespar filtration.

Ce solide a été recristallisé dans de l'acétate d'éthylepour

obtenir 3,21 g (rendement 51,9 %) d'ester 6-15-( 3-,4-méthylè-

nedioxyphényl)-3-pyrazolyloxyl hexylique d'acide 1, 4-ihydro-

2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-méthoxycarbonylpyridine-5-

carboxylique Aspect: cristaux jaunespâles Point de fusion: 167-169 C Spectre IR (K Br) cm:

3380, 1694, 1520, 1345

Spectre RMP (DMSO-d 6) d:

0,97 1,85 ( 8 H,m), 2,28 ( 6 H,s), 3,52 ( 3 H,s), 3,72 -

4,18 ( 4 H,m), 4,96 ( 1 H,s), 5,97 ( 3 H,s), 6,76 8,02 ( 7 H,m), 8,90 ( 1 H,s), 11,97 ( 1 H,s) Analyse pour C 32 H 34 N 409: CalculéU (%): C 62,13 H 5,54 N 9,06 Trouvé (%): C 61,85 H 5,46 N 9,29

Le composé dans l'exemple 99 ci-dessous a été produit de maniè-

re semblable à l'exemple 98, sauf que les matières de départ

ont été changées.

EXEMPLE 99

Ester 6-( 5-E-nitrophényl 3-pyrazolyloxy)hexylique d'acide

1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-méthoxycarbonyl-

pyridine-5-carboxylique Aspect: cristaux jaunes Point de fusion: 208-210 C (dans de l'acide acétique) Spectre IR (K Br) cm 1:

3425, 1696, 1505, 1340, 1208

Spectre RMP (DMSO-d 6) d:

1,00 1,90 ( 8 H,m), 2,29 ( 6 H,s), 3,56 ( 3 H,s), 3,77 -

4,23 ( 4 H,m), 4,98 ( 1 H,s), 6,28 ( 1 H,s), 7,38 8,30 ( 8 H,m), 8,86 ( 1 H,s), 12,40 ( 1 H,s) Analyse pour C 31 H 33 N 509: Calculée_(%): C 60,09 H 5,37 N 11,30 Trouvé (%): C 60,25 H 5,54 N 11,17

EXEMPLE 100

(Etape i) ( 35,0 g> ( 0,20 mmoles) de 2,3-dichlorobenzaldéhyde,23,0 g ( 0, 20 mole) de 3-aminocrotonate de méthyle, 40,0 g ( 0,20 mole) d'

ester 6-hydroeexylique d'acide acétoacétique et 100 ml d'é-

thanol ont été mélangés et chauffés au reflux pendant 6 heures, et le produit résultant a été chromatographié sur une colonne de gel de silice pour obtenir 34,7 g (rendement 38,0 %)

d'ester 6-hydrohexylique d'acide 1,4 ihydro-2,6-diméthyl-4-

( 2,3-dichlorophényl)-3-méthoxycarbonylpyridine-5-carboxyli que sous forme d'huile 13,7 g( 0,03 mole) de cette huile ont été dissout avec 11,4 g ( 0,06 mole) de chlorure de tosylet,

dans 100 ml de chloroforme auxquels on a ajouté goutte-à-gout-

te 7,1 g ( 0,09 mole) de pyridine en 1-a-refroidissant par de la glace avec agitation On a laissé reposer le mélange à la température ambiante pendant 2 heures 1 puis 100 ml d'eau ont

été ajoutés, et l'agitation a été poursuivie pendant 3 heu-

res La couche chloroformique du mélange xractionnel résul-

tant a été séparée,f'avec 100 ml d'acide sulfurique 0,02 N,

ml d'eau, 100 ml de bicarbonate de sodium saturé en so-

lution aqueuse successivement et séchéesur ïesulfate de

sodium anhydre Cette solution a été concentrée et le rési-

du résultant a ôté chromatographié sur une colonne de gel de

silice er utilisant une solution mélangée de chloroforme-

méthanol (rapport en volume 150: 1) comme éluant pour ob-

tenir 16,3 g (rendement 89,0 %) d'ester 6-tosyloxy e qyli'ue

d'acide 1,4-Jihydro-2,6-diméthyl-4-( 2,3-dichlorophényl)-3-

méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique Les spectres IR et RMP de ce produit étaient comme suit: Spectre IR (K Br) cm:

3340, 1675, 1475, 1345, 1205

Spectre RMP (CD C 13) 6: 0,83 1,83 ( 8 H,m), 2,23 ( 6 H,s), 2,37 ( 3 H,s), 3,53 ( 3 H,s),

3,73 4,17 ( 4 H,m), 5,36 ( 1 H,s), 6,53 ( 1 H,s), 6,83 -

7,36 ( 5 H,m), 7,50 7,83 ( 2 H,d) (étape ii) 0,51 g ( 12 mmoles) d'hydrure de sodium à 55 % dans de l'huile

minérale a été mis en suspension dans 10 ml de N,N-diméthyl-

formamide, à laquelle on a ajouté peu àpeu 2,40 g ( 15 mmoles)

de 3-phényl-5-pyrazolone avec agitation à la température am-

biante Après que le dégagement d'hydrogène a cessé, dans cet-

te solution 1 on a ajouté goutte-à-goutte 20 ml d'une solu-

tion de 6,10 g ( 10 mmoles) d'ester 6-tosyloxyhexylique d'aci-

de 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 2,3-dichlorophényl)-3-méthoxy-

carbonylpyridine-5-carboxylique obtenu dans l'étape i ci-des-

sus dans le-N,N-diméthylformamide, et l'agitation avec chauf-

fage à 60 C, a été poursuivie pendant 4 heures Le mélange réactionnel résultant a été déversé dans 150 ml d'eau et de

glace, et le produit séparé a été extrait avec 50 ml d'acé-

tate d'éthyle Cette solution J 'acétate d'éthyle a été la-

vée avec 50 ml d'eau 3 fois, séchée sur i sulfabe de sodium

anhydre et puis concentrée sous pression réduite pour obte-

nir un résidu huileux marron Ce résidu a été chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant une solution

mélangée de chloroforme-méthanol comme éluant, et les frac-

tions d'éluat contenant le composé recherché ont été concen-

trées sous pression réduite pour obtenir des cristaux Ces cristaux ont recristallisés dans une solution mélangée de benzène-hexane pour obtenir 2,63 g (rendement 43,9 %) d'ester -

6-{ 5-phényl-3-pyrazolyloxy)hexylique d'acide 1,4-'ihydro-2,6-

diméthyl-4-( 2,3-dichlorophényl)-3-méthoxycarbonylpyridine-5-

carboxylique. Aspect: cristaux incolores Point de fusion: 68-71 C Spectre IR (CH C 13) cm 1

3499, 3470, 1690, 1460

Spectre RMP (CDC 13 +D 20) 6:

0,93 1,90 ( 8 H,m), 2,25 ( 6 H,s), 3,58 ( 3 H,s), 3,74 -

4,25 ( 4 H,m), 5,43 ( 1 H,s), 5,89 ( 1 H,s), 6,80 7,72 ( 8 H,m) Analyse pour C 31 H 33 C 2 N 305: Calculée 4 %): C 62,21 H 5,56 H 7,02 Trouvé (%) : C 62,18 H 5,78 H 6,77

1 ^ EXEMPLE 101

a 0,24 g ( 10 mmoles) d'hydrure de sodium a été mis en suspension dans 10 ml de diméthylsulfoxte, auxquels on a ajouté peu-à-peu

1,95 g ( 10 mmoles) de 3-o-chlorophényl-5-pyrazolone avec agi-

tation à la température ambiante Après que le dégagement d' hydrogène a cessé dans cette solution on a ajouté 10 ml d'une solution de 6,01 g ( 10 mmnoles) d'ester 6-toxyloxyhexylique d'

acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-éthoxycar-

bonylpyridine-5-carboxylique dans du diméthylsulfoxde, et l'agitation avec chauffage à 80 C a été poursuivie pendant 1 heure Le mélange réactionnel résultant a été déversé dans -450 ml d'eau et de glace et le produit séparé a été extrait avec 50 ml de chloroforme Cette solution chloroformé a été

lavée avec 50 ml 4 fois, puis séchée sur sulfate de so-

dium anhydre et concentrée sous pression réduite pour obtenir

un résidu huileux marron Ce résidu a été purifié par chroma-

tographie sur une colonne de gel de silice en utilisant une solution mélangée de chloroforme-méthanol (rapport en volume :1) comme éluant, et en outre par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec une solution mélangée

de toluène-acétate d'éthyle, et les fractions d'éluat zonte-

nant le composé recherché purifié ont été concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir 2,55 g (rendement 40,9 %) de l'es L er 6-( 5-ochlorophényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'

acide 1,4-dihydro 2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-éthoxy-

carbonylpyridine-5-carboxylique sous forme de/b Eeà jaune pâle. Spectre IR (CH C 13) cm 1

3500, 3460, 1695, 1520,1345

Spectre RMP(DMSO-d 6) c S:

0,89 1,90 ( 8 H,m), 1,16 < 3 Ht), 2,27 ( 6 H,s), 3,73 -

4,21 ( 6 H,m), 5,01 ( 1 H,s), 6 ',01 (l H,s),, 7,05 8,05 ( 811,mw), 8,83 (l H,large), 12,07 (l H,large) Analyse pour C 32 H 35 C 1 N 407: Calculéej%): C 61,68 H 5,66 NQ 8,99 Trouvé (%): C 61,78 H 5,83 N 8,84 C Lesclomposés dans les exemples 102-115 ci-dessous ont été

produits par aes modes opératoires semblables à celui indi-

qué dans l'exemple 101 ci-dessus, sauf que les matières de départ, le solvant de réaction, et d'autres conditions ont

été changés de manière appropriée.

EXEMPLE 102

Ester 6 ( 5-p-trifluorométhylphényl-3-pyrazolyloxy) hexylique

d'acide 1, 4-ihydro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-métho-

xycarbonylpyridine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR <CH Cl) cm 1

3500, 3460, 1693, 1520, 1345

Spectre RMP <DMSO-d 6) 6:

0,90 1,91 < 8 H,m), 2,29 ( 6 H,s), 3,51 ( 3 H,s), 3,72-

4,20 ( 4 H,m), 5,00 (l H,s) Analyse pour C 323 F 347 Calcul&oj%): C 59,81 H 5,18 N 8,72 Trouvé (%): C 59,76 H 5,42 N 8,59

EXEMPLE 103

Ester 6 {s J, _ 3-pyrazolyloxy)hexylique d'acide 1,4-4 ihy-

dro-2, 6-diméthyl-4-( ei 14 n Fhnnyl) 32 zhoxycarbonylpyridine-

-carboxylique Aspect: poudre incolore

;cre IR (CH Cl) cm -

3500, 3460, 1693

Spectre RMP (CDC 13) 6:

0,95 1,97 < 8 H,M), 2,27 ( 6 H,s), 3,57 ( 3 H,s), 3,70 -

4,21 ( 4 H,m>, 5,44 (l H,s), 6,75 7,80 ( 8 H 1,m)

Analyse pour C 31 H 3 Cl N O 5-

Calculée_(%): C 62,21 H 5,66 N 7,02 Trouvé (%O: C 62,33 H 5,80 N 7,01

EXEMPLE 104

Ester 6 ( 5-o-tolyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1, 4-diúhy-

dro-2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-éthoxycarbonylpyridine-

-carboxyl ique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CH Cl 3) cm

3500, 3453, 1692, 1520, 1345

Spectre RMP (DMSO-d 6) 6: 0,90 1,95 ( 8 H,M), 1,17 < 3 H,t), 2,30 ( 6 H,s) , 2,35 ( 3 H,s), 3,74 4,21 ( 6 H,M), 5,00 (l H,s), 5,87 (l H,s), 7,00 8, 08 ( 8 H,xn), 8,90 (l H,s), 11,83 (l H,large)

Analyse pour C 3 H 3 N 4 O -

Calculé 4 j%: C 65,77 H 6,36 N 9,30 Trouvé (%: C 65,89 H 6,40 N 9,16

EXEMPLE 105

Ester 6 { 5-o-tolyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1, 4-{ihy-

dro-2,6-diméthyl-4 ( 2-nitrophényl) -3-éthoxycarbonylpyridine-

-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CHC 13) cm-1

3500, 3462, 1693, 1520, 1345

Spectre RMP (DMSO-d 6) t 3: 0,97 2,00 ( 11 H,rni, 2,22 ( 3 H,s), 2,28 ( 3 H,s), 2,35 ( 3 H,s}, 3,72 4,21 ( 6 H,m), 5,53 ( 1 H,s>, 5,86 ( 1 H,s), 7, 00 8,03 ( 8 H,m), 8, 80 ( 1 H, large) Analyse pour C 3 H 3 N 7 Calculé&%) :C 65,77 H 6,36 N 9,30 Trouvé (%):C 65,93 H 6,58 N 9,17

EXEMPLE 106

Ester 6 ( 5-2-chlorophényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide

-1, 4-lihydro-2, 6-diméthyl-4 < 2-nitrophényl) -3-éthoxycarbonyl-

pyridine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR <CHC 1) cm 1:

3500, 3460, 1692, 1520, 1345

Spectre RMP (DMSO-d 6)à-:

0,90 2,00 ( 11 H,m), 2,23 ( 3 H,s), 2,29 ( 3 H,s), 3,72 -

4,21 ( 6 H,m), 5,53 (l H,s), 6,05 (l H,s), 7,03 8,05 < 8 H,xn) 8,900 (H,s) Analyse pour C 32 H 35 Cl N 4 Q 7: Calculée_(%) C 61,68 H 5,66 N 8,99 Trouvé (%:C 61,47 H 5,75 N 9,20

EXEMPLE 107

Ester 6 ( 5-p 7 chlorophényl-3-pyrazolyloxy)-5-éthylhexylique d'acide 1, 4-dihydro-2, 6-dimnéthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-étho xycarbonylpyridine 5carboxylique Aspect: poudre jaune pale Spectre IR (CH Cl 9-1 cm 1

3500, 3460, 1695, 1522, 1345

Spectre RMP (DMSO-d 6-) i 5: 2,29 ( 6 H,s), 3,73 4,22 < 6 H,m), 4,99 (l H, s), 6,07 (l H,s) 7,05 8,06 ( 8 H,m), 8,85 (l H,s), 12,24 (l H,s) Analyse pour C 34 H 39 CIN 407 * Calculéú,(%): C 62,71 H 6,04 N 8,60 Trouvé <%): C 62,99 H 6,21 N 8,47

EXEMPLE 108

Ester 6 ( 5-2 nitrophényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1, 4-

r Lihydro-2,6-diméthyl-4 ( 2, 3-dichlorophényl>)-3-méthoxycarbonyl-

pyridine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle

Spectre IR (CHC 13) cm-

3500, 3468, 1690

Spectre IRMP (DMSO-d) 6:

0,95 2,00 ( 8 H,m), -2,25 ( 6 H,s), 3,48 ( 3 H,s), 3,70 -

4,20 ( 4 H,m>, 5,32 (l H,s), 6,26 { 1 H,s), 6,87 8,30 ( 8 H,m), 8, 76 ( 1 H, large) Analyse pour C 31 H 32 ci 2 N 407: CalculéL(->: O 57,86 H 5,01 N 8,71 Trouvé (%: C 57,84 H 5,20 N 8,63

EXEMPLE 109

Ester 6 ( 5-p-méthoxyphényl-3-pyrazolyloxy) -hexylique d'acide

i 1,4-dihydro-2, 6-diméthyl-4 ( 2-nitrophényl) -3-rnéthoxycarbonyl-

pyrîdine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune Spectre IR (CHC 1 i 3) cm

3500, 3465, 1695, 1520, 1345

Spectre RMP (DMSO-d) ô: 0,96 2,00 < 8 H,m), 2,23 ( 3 H,s), 2,29 ( 3 H,s), 3,44 ( 3 H,s), 3,73 ( 3 H,s), 3,73 4,20 < 4 H,m), 5,53 ( 1 H,s), 5,98 (ll H,s), 6,73 8,10 ( 8 H,m), 8,80 (l H,s) Analyse pour C 32 H 3 NO-8 Calculê 13 (%): C 63,56 H 6,00 N 9,27

Trouvé (%): C 63,70 H 6,02 N 9,09 -

EXEMPLE 110

Ester 6-US (p N-acétylaminophényl) -3-pyrazolylox EJ hexy 1 ic 1 ue d'

acide 1, 4-clihydro-2, 6-dliméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-méthoxycar-

bonylpyridine 5-carboxy ligue Aspect: poudre jaune pâle

Spectre IR (CHC 13) cm-

3500, 3460, 3420, 1695, 1520, 1345

Spectre RMP (CDC 13 +D 20) 6: 0,95 2,00 ( 8 H,m), 2,13 ( 3 H,s), 2,30 ( 6 H,s), 3,55 ( 3 H,s), 3,74 4,22 ( 4 H,m), 5,07 (l H,s), 5,91 (l H,s), 7,00 8,07 ( 8 H,m) Analyse pour C 33 H 37 N 5 08: CalculéL (%: C 62,75 H 5,90 N 11,09 Trouvé <%: O 62,89 H 5,74 N 11,20

EXEMPLE 111

Ester 6 ( 5-m-tolyl-3-pyrazolyloxy)hexylique d'acide 14 Ài

hydro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-méthoxycarbonylpyridi-

ne-5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle

Spectre IR (CH Cl) cm -

3500, 3460, 1690, 1520, 1345

Spectre RMP (CDC 1 13) ôSm 0,90 1,92 ( 8 H,m), 2,30 ( 6 H#s>, 2,35 ( 3 H, s>, 3,57 ( 3 H,s), 3,70 4,21 ( 4 H,m), 5,05 (l H,s), 5,88 (l H,s), 6,90 8, 07 ( 8 H,m) Analyse pour C 32 H 3 N 407 Calculée 4 %): C 65,29 11 6,16 N 9,52 Trouvé <%:C 65,33 H 1 6,01 N 9,76

EXEMPLE 112

Ester 6 < 5-p 7 tolyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1, 4-dihydro-

2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-mnéthoxycarbonylpyridine 5-car-

boxylique Aspect:poudre jaune pâle Spectre IR (CH C 13) cm-1

3500, 3463, 1692, 1521, 1345

Spectre RMP (CDC 1) 6: 0,96 1-,95 < 8 H,m), 2,30 ( 6 H,s), 2,34 ( 311,s), 3,56 ( 3 H,s), 3174 4,20 ( 4 H,m), 5,04 < 1 Hs>,58 (Hs, 6,89 8,05

( 8 H,M)

Analyse pour C 32 H 3 N 407 Calcul&-(%): C 65,29 H 1 6,16 N 9,52 Trouvé (%:C 65,43 11 6,31 N 9,44

EXEMPLE 113

Ester 6 ( 5-phénvl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1, 4-dihydro-

2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl>)-3-éthoxycarbonylpyridine 5-car-

boxylique Aspect: cristaux jaunes pâles Point de fusion: 156-159 o C (dans de l'éthanol) Spectre IR (CH C 13) cm

3500, 3460, 1693, 1520, 1345

11370

Spectre RMP (CDC 1 +D 0) 65:

0,90 1,90 ( 8 H,M), 1,17 ( 3 H,t), 2,32 ( 6 H,s), 3,72 -

4,22 ( 6 H,mn), 5,04 (l H,s), 5,87 < 1 H,s), 6,92 8,06 ( 8 H,mn) Analyse pour C 3 H 3 N O Calculé (%: C 65,29 H 6,16 N 9,52 Trouvé (%:C 65,32 H 6, 27 NY 9,40

EXEMPLE 114

Ester 6-L 5 (Q-N,N-diméthylaminophényl) -3-pyrazolyloxylhexyli-

que d'acide i 1,4-r Lhydlro-2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-mié-

thoxycarbony lpyridine 5-carboxylique Aspect: poudre jaune pâle Spectre IR (CH Cl 3) cml

3500, 3460, 1695, 1520, 1345

Spectre RMP (CDC 13) S: 0,90 1,90 < 8 H,m), 2,30 ( 6 H,s), 2,90 ( 6 H,s),3,55 { 3 H,s), 3,71 4,20 < 4 H,mn), 5,07 (l H,s) Analyse pour C 3 H 3 N 50 O Calculé&,%): C 64,17 H 6,36 N 11,34 Trouvé <%: C 64,10 H 6,54 N 11,20

EXEMPLE 115

* Ester 6 { 5- (rn-N-éthylaminophényl) -3-pyrazolyloxyj hexylique d'

acide 1, 4-àihydro-2, 6-diméthyl-4 < 3-nitrophényl) -3-méthoxycar-

bonylpyridine -5-ca 3 rboxylique.

Aspect: poudre jaune pâle Spectre IA(CHC 13) cm

3500, 3460, 1695, 1520, 1345

Spectre 'RMP <CDC 1 13 +D 20) à: 0,90 1,97 ( 11 H,m), 2,02 < 2 H,q), 2,31 ( 6 H,s), 3,56 < 3 H,s)-, 3,72 4,20 < 4 H,m), 5,05 < 1 H,s), 5,83 < 1 H,s) Analyse pour C 33 H 3 à 9 N 07 % Calculée-(%): C 64,17 H 6,36 H 11,34 Trouvé (%): C 64,03 H 6,47 H 11,46

EXEMPLE 116

( 112,86 a ( 20 mimoles) d'ester 6-< 5-2-nitrophényl-3-pyrazolyloxy)

hexylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4 ( 2,3-dichlorophé-

nyl) -3-méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique (exemple 108) a été dissou 5 dans 100 nil d'éthanol dans lequel on a ajouté ml de nickel de Raney, et l'hydrogénation catalytique a été

effectuée à la température ambiante et sous la pression atmo-

sphérique et de ce 50 ml ( 60 mmoles) d'hydrogène ont été ab-

sorbés Le nickel de Raney a été séparé par filtration à par-

tir du mélange réactionnel, et le filtrat a été concentré sous

pression réduite pour obtenir un résidu huileux jaune pâle.

Ce résidu a été purifié par chromatographie sur une colonne

de gel de silice en utilisant une solution mélangée de chloro-

forme-méthanol (rapport en volume 3:1) comme éluant;et les fractions contenant le composé recherché ont été concentrées

sous pression réduite pour obtenir un résidu"uile jaune pâle.

Ce résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle et, après addition de 5 g de charbon activé, bien agité et filtré Le

filtrat a été concentré à sec sous pression réduite pour obte-

nir 6,63 g (rendement 54,0 %) de l'ester 6-( 5-2-aminophényl-3-

pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4 j 2, 3dichlorophényl)-3-méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique

sous forme de poudre jaune pâle.

Spectre IR (CH C 13) cm

3500, 3460, 1695

Spectre RMP (CD C 13 +D 20) 6:

0,95 1,95 ( 8 H,m), 2,26 ( 6 H,s), 3,58 ( 3 H,s), 3,74 -

4,21 ( 4 H,m), 5,43 ( 1 H,s), 5,86 ( 1 H,s) Analyse pour C 31 H 34 C 12 N 405 Calculé-(%): C 60,69 H 5,59 N 9,13 Trouvé (%): C 60,55 H 5,76 N 9,01

EXEMPLE 117

CD-anlune suspension de 0,262 g d'hydrure de sodium (dispersion

à 55 % dans l'huile minérale) dans 10 ml de N,N-diméthylforma-

mide, on a ajouté par partie avec agitation en refroidissant

par de la glace 1,33 g ( 7 mmoles) de 3-E-méthoxyphényl-5-pyra-

zolone Dans le mélange ci-dessus on a ajouté goutte-à-goutte une solution de 3,eg ( 5 mmoles) d'ester 6-tosyloxyhexylique

d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 2,3-dichlorophényl)-3-

méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique dans 7 ml de N,N-dimé-

thylformamide entre O et 10 C avec agitation et puis le mélan-

ge a été chauffé à 80 C pendant 3 heures Le mélange réaction-

251 137 O

nel résultant a été déversé dans de l'eau et de la glace et le précipité a été extrait avec de l'acétate d'éthyle La couche

organique a été lavée avec de la saumure, séchée sur du sulfa-

te de sodium anhydre, et évaporéesous vide pour obtenir un ré-

sidu huileux Le résidu a été purifié par chromatographi

sur colonne de gel de silice en utilisant une solution mélan-

gée de chloroforme hanol (rapport en volume 100:1) comme éluant et les fractions contenant le composé désiré ont été

rassemblées et évaporées sous vide à sec pour donner un rési-

du cristallin blanc Le résidu a été recristallisé dans une solution mélangée d'acétate d'éthyl Chexane pour donner 1,87 g (rendement 59,0 %) d'ester 6-( 5-R-méthoxyphényl-3-pyrazalyloxy)

hexylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 2,3-dichlorophé-

nyl)-3-méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique sous forme d'une

huile incolore.

Point de fusion: 146-148 C Spectre IR (CH C 13) cm-:

3500, 3475, 1695, 1615

Spectre RMP (DMSQ-d 6) 6: 0,91 1,91 ( 8 H,m), 2,20 ( 3 H,s), 2,23 ( 3 H,s) , 3,44 ( 3 H,s), 3,67 4,19 ( 4 H,m), 3,70 ( 3 H,s), 5,25 ( 1 H,s), 5,87 ( 1 H,s), 6,70 7,83 ( 4 H,m), 8,64 ( 1 H,large) Analyse pour C 32 H 35 C 12 N 30

323512 N 3 6 '

Calculée(%): C 61,15 H 5,61 N 6,69 Trouvé (%): C 61,30 H 5,65 N 6,62

EXEMPLE 118

Ester 6-( 5-méth 3-pyrazolyloxy)hexylique d'acide 1,4-dihydro-

2,6-diméthyl-4-( 2,3-dichlorophényl)-3-méthoxycarbonypyridine-5-

carboxylique Aspect: poudre incolore Spectre IR (CH C 13) cm 1 3500, 3480, 1695, 1690 (épaulement), 1615 Spectre RMP (CD C 13) 6: 1,06 1,92 ( 8 H,m) , 2,18 ( 3 H,s), 2,27 ( 6 H,s), 3,55 ( 3 H,s), 3,83 4,16 ( 4 H,m), 5,36 ( 2 H,s), 5,86 ( 1 H,large), 6,87 7,30 ( 3 H,m) M 4. Arnalyse pour C 26 H 31 ci 2 N O 5: Calculée -(%): C 58,21 H 5,82 N 7,83 Trouvé M%): C 58,45 H 5 j,79 N 7,71

EXEMPLE 119

Ester 6 ( 5-i 3 'sopropyl-3-pyrazolyloxy)hexylique d'acide i 1,4-

diïhydro-2, 6-diméthyl-4 ( 2, 3-dichlorophényl> -3-méthoxycarbo nylpyridine 5-carboxy'lique Aspect: poudre incolore pectre IR (CHC 13) cmni

3500, 3475, 1690, 1610

Spectre RMP <CDC 1 13) 6: 1,06 1,97 { 8 H,m), 1,23 ( 6 H,d), 2,26 ( 6 H 1, s), 2,80 (l H,q-)t 3,56 <-3 H,s>, 3,83 4,20 ( 4 H,m), 5,40 ( 2 H,large), 5,86 (l H,,large), 6,86 7,30 ( 3 H,m) Analyse pour C 28 H 35 ci 2 N 305: CalculéL(%): C 59,58 H 6,25 N 7,44 Trouvé (%>: C 59,72 H -6,21 N 71,51 pus des exemples ci-dessus, les composés suivants ont été également produits de manière semblable Ester 6 < 5-E-chlorophén'il-3-pyrazolyloxy> hexylique d'acide

1, 44 ih ydro-2, 6-diméthyl-4 < 3-nitrophényl>)-3 ( 2-éthoxyéthoxy-

carbonyl) pyridine-5-carboxylique.

Ester 6 ( 5-phényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1 T,4-dihydro-

2,6-dimnéthyl-4 ( 2-bromoph 6 nyl) -3-méthoxycarbonylpyridine-5 car-

boxy ligue

Ester 6 ( 5-m-iodophényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1, 4-

rtihydro-2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-méthoxycarbonylpyri-

dine 5-carboxy ligue.

Ester 6 < 5-phényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1, 4-4 ihydro-

2, 6-diméthyl-4 ( 2,6-dichlorophényl) -3-méthoxycarbonylpyridine-

-carboxylique.

Ester 6 ( 5-phényl -3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1, 4-dihydro-

2, 6-diméthyl-4 ( 3, 4-dichlorophényl) -3-méthoxycarbonylpyridine-

-carboxylique.

Ester 6 l 5-( 2,4-dimnéthylphényl)-3-pyrazolyloxy 3 jhexylique d'aci-

de i 1,4 jihydro-2,6-diméthyl-4 ( 3-rnitrophényl) -3-mxéthoxycarbo-

nylpyridine-5-carboxylique. Esto E 6-E 5 (p-N-benzoylaminophényl)-3pyrazolyloxjhexylique d'

acide i 1,4-4 ihydro-2,6-dimnéthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-méthoxycar-

bonylpyrid ire-5-c arboxyliique, Ester 6-l-& (p-N,N-diéthylaminophényl) 3-pyrazoiyloxy}exylique

d'acide 1,4- ihydro-2,6-dimnéthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-miéthoxy-

carbonvlpyridine-5-carboxylique. Ester 6 < 5-p-éthoxyphényl-3pyrazolyloxy) hexylique d'acide

1, 4-ihydro-2,6-diméthyl-4 < 3-nitrophérnyl) -3-mwéthoxycarbonyl-

pyridine-5-carboxylique. Ester 6 ( 5-p-méthoxybenzyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide 1, 4-4 ihydro-2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3méthoxycarbonyl

pyridine 5-carboxylique.

Ester 6-l 5 ( 2,6-diméthylphényl) -3-pyrazolyloxyl hexylique d'

acide 1, 4-tlihydro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-mnéthoxy-

carbonylpyridine-5-carboxylique.

Ester 6 ( 5-a-phénéthyl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide i 1 4-

dihydro-2,6-dimnéthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-mnéthoxvcarbonylpyri-

dirne-5-carboxylique.

Ester 6 ( 5--phénéthyl-3-pyrazolyloxy)hexyligue d'acide 1,4-

Ltihydro-2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-m:éthoxycarbonylpyri-

dine 5-carboxylique.

Ester 6 l 4 ( 3,4-xméthylènedioxyphényl) -3-pyrazo 1 y 1 oxyj hexyli-

que d'acide i 1,4-4 ihydro-2,6-diméthyl-4 ( 3-rnitrophényl) -3-mé-

thoxycarbonylpyridine-5-carboxylique. Ester 6-l 4 ( 2,6-dimiéthoxyphényl) -3-pyrazolyloxy 31 hexylique dl

acide i 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4 ( 3-ni Ltrophényl) -3-mnéthoxy-

carbonylpyridine-5-carboxylique.

Ester 6-E 4 ( 2,6-diméthylphényl) -3-pyrazolyloxyj hexylique d'a-

cide 1, 4-4 ihydro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl')-3-méthoxycar

bonylpyridine-5-carboxylique -

Ester 6-( 4-p-méthoxyphényl-3-pyrazolyloxy)-hexylique d'acide

1,4-&ihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-méthoxycarbonyl-

pyridine-5-carboxylique. Ester 6-( 4-o-chlorophényl-3-pyrazolyloxy) hexylique d'acide

1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-méthoxycarbonyl-

pyridine-5-carboxylique.

Ester 6 5-( 3,4-méthylènedioxybenzyl) -3-pyrazolylox hexyli-

que d'acide 1,4-Jihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-

méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique.

La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réa-

lisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront

à l'homme de l'art.

Claims (7)

REVENDICATIONS

1 Dérivé de 1,4-Dihydropyridine caractérisé en ce qu'il a la formule générale 4 LLW, (): Cq Y

o R 1 représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de car-

bone ou un groupe alloxyalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, R 2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R 3 représente un groupe nitro quand R 2 est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène quand R 2 est un atome d'halogène, R 4 représente un groupe alkyle ayant 1 à 8 atomes de carbone, un groupe pyridyle, un groupe phéné#le, un groupe benzyle qui peut être substitué de manière facultative par au moins un membre choisi dans le groupe se composantyun groupe alkyle

inférieur, d'un groupe altoxy inférieur, d'un groupe méthylè-

nedioxy et d'un atome d'halogène ou un groupe phénylequi peut être substitué de manière facultative par au moins un membre

choisi dans le groupe se composant d'un groupe alkyle infé-

rieur, d'un groupe altoxy inférieur, d'un groupe trifluoro-

méthyle, d'un groupe nitro, d'un groupe cyano, d'un groupe amino, d'un groupe monoal Lyl (inférieur) amino, d'un groupe d',alkyl (inférieur) amino, d'un groupe acétylamino, d'un

groupe benzoylamino, d'un groupe méthylènedioxy et d'un ato-

me d'halogène, et A représente un groupe hexaméthylène qui peut être substitué de manière facultative par un ou deux

groupesalkyles ayant 1 à 3 atomes de carbone.

2 Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en

ce que R 1 représente un membre choisi dans le groupe se com-

posant de groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, métho-

xyéthyle et 4 e butoxyéthyle, R 4 représente un membre choisi

dans le groupe se composant des groupes méthyle, éthyle, pro-

pyle, hexyle, octyl, phényle, fluorophényle, chlorophényle, tolyle, méthoxyphényle, dichlorophényle, méthylènedioxyphényle,

benzyle et pyridyle et A est le groupe hexaméthylène.

3 Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en

ce qu'il est formé par l'ester 6-( 5-méthyl-3-pyrazolyloxy)hexy-

lique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diinéthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-mé-

thoxycarbonylpyridine-5-carboxylique. 4 Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est formé par l'ester 6-( 5-isopropyl-3pyrazolyloxy)

hexylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-

3-méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique. Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en

ce qu'il est formé par l'ester 6-( 5-méthyl-3-pyrazolyloxy)hexy-

lique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-

éthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique. 6 Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en

ce qu'il est formé par l'ester 6-( 5-méthyl-3-pyrazolyloxy)he-

xylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-

( 2-méthoxyéthoxycarbonyl)pyridine-5-carboxylique.

7 Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en

ce qu'il est formé par l'ester 6-( 5-éthyl-3-pyrazolyloxy)hexy-

lique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-iso-

butoxycarbonylpyridine-5-carboxylique. 8 Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en

ce qu'il est formé par l'ester 6-( 5-octyl-3-pyrazolyloxy)hexy-

lique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 2-nitrophényl)-3-mé-

thoxycarbonylpyridine-5-carboxylique. 9 Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en

ce qu'il est formé par l'ester 6-( 5-hexyl 3-pyrazolyloxy)he-

xylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-

méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique. Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en

ce qu'il est formé par l'ester 6-( 5-phényl-3-pyrazolyloxy)hexy-

lique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-mé-

thoxycarbonylpyridine-5-carboxylique. 11 Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en

ce qu'il est formé par l'ester 6-( 5-m-fluorophényl-3-pyrazoly-

loxy)hexylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophé-

ny 3-méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique.

12 Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en

ce qu'il est formé par l'ester 6-( 5-phényl-3-pyrazolyloxy)hexy-

lique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 27 nitrophényl)-3-

méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique. 13 Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en

ce qu'il est formé par l'ester 6-( 4 phényl-3-pyrazolyloxy)hexy-

lique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-

méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique. 14 Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en

ce qu'il est formé par l'ester 6-( 5-o-chlorophényl-3-pyrazo-

lyloxy) hexylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitro-

phényl)-3-méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique. Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en

ce qu'il est formé par l'ester 6-l 5-( 2,4-dichlorophényl)-3-py-

razolyloxy hexylique d'aciçe 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-ni-

trophényl)-3->propoxearonylpyridine-5-carboxylique. 16 Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en

ce qu'il est formé par l'ester 6-( 5-m fluorophényl-3-pyrazoly-

loxy)hexylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophé-

nyl)-3-( 2-isobutoxyéthoxycarbonyl)pyridine-5-carboxylique.

17 Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est formé par l'ester 6-( 5-o-tolyl-3-pyrazolyloxy)

hexylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-

3-méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique. 18 Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en

ce qu'il est formé par l'ester 6-5-( 2-pyridyl)-3-pyrazolylo-

xylhexylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-

3-méthoxycarbonylpyridine-5-carbox-'lique. 19 Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en

ce qu'il est formé par l'ester 6-( 5-benzyl-3-pyrazolyloxy)he-

xylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-

méthoxycarboxylpyridine-5-carboxylique. Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en

ce qu'il est formé par l'ester 6-( 5-E-méthoxyphényl-3-pyrazo-

lyloxy) hexylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitro-

phényl)-3-méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique. 21 Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en

ce qu'il est formé par l'ester 6-l 5-( 3,4-méthylènedioxyphényl)-

3-pyrazolyloxy hexylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-

( 3-nitrophényl)-3-méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique.

22 Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en

ce qu'il est formé par l'ester 6-( 5-phényl-3-pyrazolyloxy)he-

xylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 2,3-dichlorophényl)-

3-méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique. 23 Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en

ce qu'il est formé par l'ester 6-( 5-o-chlorophényl-3-pyrazoly-

loxy)-hexylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitro-

phényl)-3-éthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique. 24 Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en

ce qu'il est formé par l'ester 6-( 5-n-méthoxyphényl-3-pyrazo-

lyloxy)hexylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 2,3-di-

chlorophényl)-3-méthoxycarbonylpyridine-5-carboxylique.

Composition pharmaceutique à propriétés vasodi-

latatrice Set d'hypotension caractérisé#n ce qu'elle renferme,

en tant qu'ingrédient actif au moins des dérivés\ 1,4-dihydro-

pyridine indiqués dans la revendication 1.